ES2759010T3 - Derivados de piperidina como agonistas del GPR119 - Google Patents

Derivados de piperidina como agonistas del GPR119 Download PDF

Info

Publication number
ES2759010T3
ES2759010T3 ES13804551T ES13804551T ES2759010T3 ES 2759010 T3 ES2759010 T3 ES 2759010T3 ES 13804551 T ES13804551 T ES 13804551T ES 13804551 T ES13804551 T ES 13804551T ES 2759010 T3 ES2759010 T3 ES 2759010T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
piperidin
fluoro
methoxy
carboxamide
methylpropyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES13804551T
Other languages
English (en)
Inventor
Changsik Lee
Taegsu Jang
Daekyu Choi
Moosung Ko
Dohoon Kim
Soyoung Kim
Jaeki Min
Woosik Kim
Youngtae Lim
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Chong Kun Dang Corp
Original Assignee
Chong Kun Dang Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chong Kun Dang Corp filed Critical Chong Kun Dang Corp
Application granted granted Critical
Publication of ES2759010T3 publication Critical patent/ES2759010T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/452—Piperidinium derivatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/42—Oxygen atoms attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Abstract

Un derivado de piperidina de la fórmula 1 siguiente, estereoisómeros del mismo o sales farmacéuticamente aceptables del mismo:**Fórmula** en donde W es O; Ra y Rb son cada uno independientemente H; Rc es -F o -CF3; cada uno de Rd y Re se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en -CH3 y -CH2CH3;**Fórmula** se selecciona entre el grupo que consiste en:**Fórmula** en donde Rf1 y Rf2 son cada uno independientemente H, -F o -CN;**Fórmula** se selecciona entre el grupo que consiste en:**Fórmula** en donde Rk1 y Rk2 son cada uno independientemente H, -F o -CN;**Fórmula** es**Fórmula** Q se selecciona entre el grupo que consiste en:**Fórmula** en donde Rx1 es -C(O)NH2; y Rx2 es H, OH, -F, -CN, -CF3, -CH2OH o -C(O)NH2.

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de piperidina como agonistas del GPR119
Campo técnico
La presente invención se refiere a nuevos compuestos que son útiles en el tratamiento de trastornos metabólicos, incluyendo diabetes mellitus (tipos I y II) y trastornos relacionados, composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos y usos terapéuticos para los compuestos.
Antecedentes de la técnica
La diabetes mellitus es un trastorno grave que afecta cada vez a más seres humanos en el mundo. El pronóstico de la Federación Internacional de Diabetes alude a que el número total mundial de seres humanos con diabetes mellitus será de 380.000.000 (trescientos ochenta millones) hasta 2025. La tasa de incidencia de diabetes mellitus está aumentando junto con una tendencia creciente de obesidad en muchos países. El efecto severo de la diabetes mellitus incluye el mayor riesgo de accidente cerebrovascular, cardiopatía, insuficiencia renal, ceguera y amputación. Los trastornos cardiovasculares son más del 70 % de las principales causas de muerte en seres humanos con diabetes tipo II (DMT2) [B. Pourcet et al. Expert Opin. Emerging Drugs 2006, 11, 379-401].
La diabetes mellitus se caracteriza por la secreción de insulina y/o la alteración de la reacción de la señal de insulina en los tejidos periféricos. Hay dos tipos de diabetes mellitus, es decir, diabetes mellitus insulinodependiente y diabetes mellitus no insulinodependiente. La mayoría de los pacientes con diabetes mellitus padecen diabetes mellitus no insulinodependiente, que se conoce como diabetes tipo II o DMNID. Debido a la grave consecuencia de la diabetes mellitus, el control de la diabetes mellitus es necesario desesperadamente.
El tratamiento de DMNID generalmente comienza con pérdida de peso, dieta saludable y un programa de ejercicios. Aunque estos factores son importantes, especialmente para disolver el mayor riesgo de trastornos cardiovasculares relacionados con la diabetes mellitus, por lo general, no son eficaces para el control de la diabetes mellitus. Existen muchos medicamentos útiles para el tratamiento de la diabetes mellitus, incluyendo insulina, metformina, sulfonilureas, acarbosa, tiazolidinediona, análogo de GLP-1 e inhibidor de DPP IV. Sin embargo, Algunos de estos agentes de tratamiento tienen un problema que incluye más de una desventaja de los episodios de hipoglucemia, aumento de peso, problemas gastrointestinales y pérdida de la capacidad de respuesta a la terapia con el tiempo.
Aunque se aprueban muchos medicamentos para el tratamiento de la diabetes mellitus a través de los diversos mecanismos, muchos medicamentos todavía están bajo evaluación clínica, y aún es necesario desarrollar un compuesto nuevo para el tratamiento de la diabetes mellitus. Recientemente, el resultado de la investigación que muestra la observación de que la función de las células beta del paciente con diabetes disminuye con el tiempo, independientemente del éxito o el fracaso del tratamiento con la dieta, sulfonilureas, metformina o insulina se ha publicado [R. R. Holman Metabolism 2006, 55, S2-S5].
GPR119 es una proteína que consta de 335 aminoácidos expresados en células beta del islote pancreático [Z.-L. Chu et al., Endocrinol. 2007, J 48, 2601-2609] y el tracto gastrointestinal [Z.-L. Chu et al. Endocrinol. 2008, 149, 2038­ 2047]. Dicha proteína pertenece a la familia de receptores acoplados a la proteína G, y algunos candidatos que incluyen oleoiletanolamida (OEA), N-oleoildopamina y olvanil se sugieren como ligando intrínseco [H. A. Overton et al. Brit. J. Pharmacol. 2008, 513, S76-81].
Muchas investigaciones que utilizan la línea celular y el animal respaldan que GPR119 puede realizar una determinada función en la secreción de insulina dependiente de glucosa, y que el direccionamiento al receptor GPR119 puede ser eficaz para el tratamiento de la diabetes mellitus. La activación del receptor GPR119 por lisofosfatidilcolina aumenta la secreción dependiente de glucosa en la línea de células beta del páncreas de ratones, y la secreción de insulina puede ser bloqueada por el ARNip específico de GPR119 [T. Soga et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2005, 326]
Por lo tanto, el activador del receptor GPR119 es necesario para el tratamiento de trastornos, tales como la diabetes mellitus.
El documento WO 2011/008663 A1 divulga compuestos agonistas del GPR119, que comprenden un anillo 1,2,3,6-tetrahidropiridina.
El documento WO 2009/106561 A1 divulga compuestos agonistas del GPR119, que comprenden diferentes sustituyentes en el resto piperidilo.
Divulgación
Problema técnico
El objeto de esta invención es proporcionar un nuevo derivado de piperidina, estereoisómeros del mismo, sales farmacéuticamente aceptables del mismo y un método para prepararlo.
El otro objeto de esta invención es proporcionar un nuevo derivado de piperidina que sea capaz de controlar la actividad del GPR119 con pocos efectos adversos, estereoisómeros del mismo, sales farmacéuticamente aceptables del mismo y un método para prepararlo.
Solución técnica
Para alcanzar los objetivos anteriores, la presente invención proporciona un nuevo derivado de piperidina de la siguiente fórmula 1, estereoisómeros del mismo y sales farmacéuticamente aceptables del mismo:
[Fórmula 1]
Figure imgf000003_0001
en donde
W es O;
cada uno de Ra y Rb es independientemente H;
Rc es -F o -CF3;
cada uno de Rd y Re se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en -CH3 y - CH2CH3.
Figure imgf000003_0002
se selecciona entre el grupo que consiste en:
Figure imgf000003_0003
en donde cada uno de R f y Rf2 es independientemente H, -F o -CN;
Figure imgf000003_0004
se selecciona entre el grupo que consiste en
Figure imgf000004_0001
en donde cada uno de Rki y Rk2 es independientemente H, -F o -CN;
Figure imgf000004_0002
es
Figure imgf000004_0003
Q se selecciona entre el grupo que consiste en:
Figure imgf000004_0004
en donde Rx1 es -C(O)NH2 y Rx2 es H, OH, -F, -CN, -CF3, -CH2OH o -C(O)NH2.
El compuesto de fórmula 1 se puede usar habitualmente como una forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Las sales farmacéuticamente aceptables del mismo incluyen sales de adición de base y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, sales de metales, tales como sales de metales alcalinos y alcalinotérreos, sal de amonio, sal de adición de amina orgánica, sal de adición de aminoácido y sal de sulfonato. Las sales de adición de ácido incluyen sales de adición de ácido inorgánico, tal como sal de cloruro de hidrógeno, sal de ácido sulfónico y sal de ácido fosfórico; y sales de adición de ácido orgánico, tales como alquil sulfonato, aril sulfonato, acetato, malato, fumarato, tartrato, citrato y lactato. Los ejemplos de sales de metal incluyen sales de metales alcalinos, tales como sal de litio, sal de sodio y sal de potasio; sales de metales alcalinotérreos, tales como sal de magnesio, sal de calcio, sal de aluminio y sal de cinc. Los ejemplos de sal amonio incluyen sal de amonio y sal de tetrametilamonio. Los ejemplos de sales de adición de amina orgánica incluyen sales con morfolina y piperidina. Los ejemplos de sales de adición de aminoácidos incluyen sales con glicina, fenilalanina, ácido glutámico y lisina. Los ejemplos de sal de sulfonato incluyen sales de mesilato, tosilato y ácido bencenosulfónico.
El término de "estereoisómero" significa las moléculas de isómero que tienen la misma fórmula molecular y enlaces, pero difieren en su orientación tridimensional.
Los ejemplos específicos de compuestos preferidos de fórmula 1 de acuerdo con la presente invención incluyen:
Compuesto 565: (S)-1-(4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenilcarbonil)pirrolidin-2-carboxamida Compuesto 581: (S)-1-(4-(6-((1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-3-il)benzoil)pirrolidin-2-carboxamida
Compuesto 586: (S)-1-(4-(6-((1-((1-(trifluorometil)ciclopropil)metil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-3-il)benzoil)pirrolidin-2-carboxamida
Compuesto 635: (S)-1-(4'-((1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metoxi)bifenilcarbonil)pirrolidin-2-carboxamida
Compuesto 644: (S)-1-(3-fluoro-4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenilcarbonil)pirrolidin-2-carboxamida
Compuesto 653: (S)-1-(4-(6-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-3-il)benzoil)pirrolidin-2-carboxamida
Compuesto 658: (S)-1-(2-fluoro-4-(6-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-3-il)benzoil)pirrolidin-2-carboxamida
Compuesto 671: (R)-1-(4-(6-((1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-3-il)benzoil)pirrolidin-2-carboxamida
Compuesto 682: (R)-1-(4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenilcarbonil)pirrolidin-2-carboxamida Compuesto 691: (S)-1-(4-(5-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-2-il)benzoil)pirrolidin-2-carboxamida
Compuesto 696: (S)-1-(3-fluoro-4-(5-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-2-il)benzoil)pirrolidin-2-carboxamida
Compuesto 705: (2S)-1-(2,2'-difluoro-4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenilcarbonil)pirrolidin-2-carboxamida
Compuesto 706: (S)-1-(2'-fluoro-4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenilcarbonil)pirrolidin-2-carboxamida
Compuesto 710: (S)-1-(2',3-difluoro-4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenilcarbonil)pirrolidin-2-carboxamida
Compuesto 717: (S)-1-(3-fluoro-4-(6-((1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-3-il)benzoil)pirrolidin-2-carboxamida
Compuesto 722: (S)-1-(2-fluoro-4-(6-((1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-3-il)benzoil)pirrolidin-2-carboxamida
Compuesto 730: (S)-1-(3,3'-difluoro-4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenilcarbonil)pirrolidin-2-carboxamida
Compuesto 750: (S)-1-(2-fluoro-4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenilcarbonil)pirrolidin-2-carboxamida
Compuesto 753: (S)-1-(2,3'-difluoro-4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenilcarbonil)pirrolidin-2-carboxamida
Compuesto 755: 1-(4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenilcarbonil)piperidin-3-carboxamida Compuesto 756: 1-(4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenilcarbonil)piperidin-4-carboxamida Compuesto 757: 1-(4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenilcarbonil)piperidin-2-carboxamida Compuesto 760: (S)-1-(4'-((1-((1-fluorociclohexil)metil)piperidin-4-il)metoxi)bifenilcarbonil)pirrolidin-2-carboxamida Compuesto 770: (S)-1-(2-fluoro-4-(5-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-2-il)benzoil)pirrolidin-2-carboxamida
Compuesto 774: (S)-1-(4-(6-((1-((1-(trifluorometil)ciclopentil)metil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-3-il)benzoil)pirrolidin-2-carboxamida
Compuesto 778: (S)-1-(4-(6-((1-((1-(trifluorometil)ciclohexil)metil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-3-il)benzoil)pirrolidin-2-carboxamida
Compuesto 782: (S)-1-(5-(3-fluoro-4-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)picolinoil)pirrolidin-2-carboxamida
Compuesto 792: 1-(3-fluoro-4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenilcarbonil)piperidin-4-carboxamida
Compuesto 798: 1-(4'-((1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metoxi)bifenilcarbonil)piperidin-4-carboxamida
Compuesto 799: 1-(3'-fluoro-4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenilcarbonil)piperidin-4-carboxamida
Compuesto 800: 1-(3,3'-difluoro-4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenilcarbonil)piperidin-4-carboxamida
Compuesto 801: 1-(2'-fluoro-4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenilcarbonil)piperidin-4-carboxamida
Compuesto 802: 1-(2',3-difluoro-4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenilcarbonil)piperidin-4-carboxamida
Compuesto 803: 1-(2,2'-difluoro-4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenilcarbonil)piperidin-4-carboxamida
Compuesto 804: 1-(4-(5-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-2-il)benzoil)piperidin-4-carboxamida Compuesto 805: 1-(2-fluoro-4-(5-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-2-il)benzoil)piperidin-4 carboxamida
Compuesto 806: (R)-1-(3'-fluoro-4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenilcarbonil)piperidin-2-carboxamida
Compuesto 807: (S)-1-(3'-fluoro-4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenilcarbonil)piperidin-2-carboxamida
Compuesto 813: 1-(3-fluoro-4-(5-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-2-il)benzoil)piperidin-4-carboxamida
Compuesto 814: 1-(4'-((1-(2-etil-2-fluorobutil)piperidin-4-il)metoxi)-3-fluorobifenilcarbonil)piperidin-4-carboxamida Compuesto 816: (R)-1-(3,3'-difluoro-4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenilcarbonil)piperidin-2-carboxamida
Compuesto 817: (S)-1-(3,3'-difluoro-4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenilcarbonil)piperidin-2-carboxamida
Compuesto 818: 1-(2,3'-difluoro-4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenilcarbonil)piperidin-4-carboxamida
Compuesto 819: (R)-1-(2,3'-difluoro-4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenilcarbonil)piperidin-2-carboxamida
Compuesto 820: (S)-1-(2,3'-difluoro-4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenilcarbonil)piperidin-2-carboxamida
Compuesto 821: (R)-1-(4-(5-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-2-il)benzoil)piperidin-2-carboxamida
Compuesto 822: (R)-1-(2-fluoro-4-(5-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-2-il)benzoil)piperidin-2-carboxamida
Compuesto 823: (R)-1-(2',3-difluoro-4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenilcarbonil)piperidin-2-carboxamida
Compuesto 824: (S)-1-(2-fluoro-4-(5 -((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-2-il)benzoil)piperidin-2-carboxamida
Compuesto 825: (2R)-1-(2,2'-difluoro-4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenilcarbonil)piperidin-2-carboxamida
Compuesto 828: (S)-1-(4-(6-((1-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-3-il)benzoil)pirrolidin-2-carboxamida
Compuesto 831: (R)-1-(4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenilcarbonil)piperidin-2-carboxamida Compuesto 832: (S)-1-(4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenilcarbonil)piperidin-2-carboxamida Compuesto 833: (S)-1-(2'-fluoro-4'-((1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metoxi)bifenilcarbonil)pirrolidin-2-carboxamida
Compuesto 837: (S)-1-(3'-fluoro-4'-((1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metoxi)bifenilcarbonil)pirrolidin-2-carboxamida
Compuesto 843: (S)-1-(3-fluoro-4'-((1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metoxi)bifenilcarbonil)pirrolidin-2-carboxamida
Compuesto 847: (S)-1-(2,3'-difluoro-4'-((1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metoxi)bifenilcarbonil)pirrolidin-2-carboxamida
Compuesto 854: (R)-1-(2-fluoro-4-(6-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-3-il)benzoil)piperidin-2-carboxamida
Compuesto 855: (S)-1-(2-fluoro-4-(6-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-3-il)benzoil)piperidin-2-carboxamida
Compuesto 856: 1-(2-fluoro-4-(6-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-3-il)benzoil)piperidin-4-carboxamida
Compuesto 860: (2S)-1-(2,6'-difluoro-4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenilcarbonil)piperidin-2-carboxamida
Compuesto 861: (S)-1-(3,6'-difluoro-4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenilcarbonil)piperidin-2-carboxamida
Compuesto 862: (R)-1-(3-fluoro-4-(6-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-3-il)benzoil)piperidin-2-carboxamida
Compuesto 863: (S)-1-(3-fluoro-4-(6-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-3-il)benzoil)piperidin-2-carboxamida
Compuesto 864: 1-(3-fluoro-4-(6-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-3-il)benzoil)piperidin-4-carboxamida
Compuesto 866: (S)-1-(4'-((1-(2-etil-2-fluorobutil)piperidin-4-il)metoxi)-3-fluorobifenilcarbonil)pirrolidin-2-carboxamida
Compuesto 872: (R)-1-(3-fluoro-4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenilcarbonil)piperidin-2-carboxamida
Compuesto 873: (R)-1-(2'-fluoro-4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenilcarbonil)piperidin-2-carboxamida
Compuesto 874: (S)-1-(4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenilcarbonil)piperidin-3-carboxamida Compuesto 875: (S)-1-(3-fluoro-4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenilcarbonil)piperidin-2-carboxamida
Compuesto 876: (S)-1-(2'-fluoro-4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenilcarbonil)piperidin-2carboxamida
Compuesto 877: (R)-1-(2-fluoro-4-((1-((1-(tnfluorometil)cidobutil)metil)piperidin-4-il)metoxi)bifenilcarbonil)piperidin-2-carboxamida
Compuesto 878: (S)-1-(2-fluoro-4-((1-((1-(trifluorometil)ddobutil)metil)piperidm-4-il)metoxi)bifenilcarbonil)piperidin-2-carboxamida
Compuesto 879: (R)-1-(4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenilcarbonil)piperidin-3-carboxamida Compuesto 880: (R)-1-(3-fluoro-4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenilcarbonil)piperidin-3-carboxamida
Compuesto 881: (R)-1-(2'-fluoro-4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenilcarbonil)piperidin-3-carboxamida
Compuesto 882: (R)-1-(2-fluoro-4-((1-((1-(tnfluorometil)ddobutil)metil)piperidin-4-il)metoxi)bifenilcarbonil)piperidin-3-carboxamida
Compuesto 884: (S)-1-(3-fluoro-4-((1-((1-(trifluorometil)ddobutil)metil)piperidm-4-il)metoxi)bifenilcarbonil)piperidin-3-carboxamida
Compuesto 885: (R)-1-(3-fluoro-4-((1-((1-(tnfluorometil)ddobutil)metil)piperidin-4-il)metoxi)bifenilcarbonil)piperidin-3-carboxamida
Compuesto 886: (R)-1-(3-fluoro-4-((1-((1-(tnfluorometil)ddobutil)metil)piperidin-4-il)metoxi)bifenilcarbonil)piperidin-2-carboxamida
Compuesto 887: (S)-1-(3-fluoro-4-((1-((1-(trifluorometil)ddobutil)metil)piperidm-4-il)metoxi)bifenilcarbonil)piperidin-2-carboxamida
Compuesto 891: (S)-1-(4'-((1-(2-etil-2-fluorobutil)piperidin-4-il)metoxi)bifenilcarbonil)pirrolidin-2-carboxamida Compuesto 895: (S)-1-(4-((1-(2-etil-2-fluorobutil)pipendm-4-il)metoxi)-2-fluorobifemlcarboml)pin'olidm-2-carboxamida
Compuesto 896: (S)-1-(4-(5-((1-(2-etil-2-fluorobutil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-2-il)benzoil)pirrolidin-2-carboxamida Compuesto 898: (S)-1-(4-(5-((1-(2-etil-2-fluorobutil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-2-il)-2-fluorobenzoil)pirrolidin-2-carboxamida
Compuesto 901: (S)-1-(3,3-difluoro-4-((1-((1-(tnfluorometil)ddobutil)metil)pipendm-4-il)metoxi)bifemlcarbonil)pirrolidin-2-carboxamida
Compuesto 906: (S)-1-(5-(3-fluoro-4-((1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)picolinoil)pirrolidin-2-carboxamida
Compuesto 909: (2S)-1-(2,2-difluoro-4-((1-((1-(tnfluorometil)ddobutil)metil)pipendin-4-il)metoxi)bifenilcarbonil)pirrolidin-2-carboxamida
Compuesto 913: (S)-1-(2',3-difluoro-4-((1-((1-(trifluorometil)ddobutil)metil)piperidm-4-il)metoxi)bifenilcarbonil)pirrolidin-2-carboxamida
Compuesto 918: (S)-1-(2-fluoro-4-((1-((1-(trifluorometil)ddobutil)metil)piperidm-4-il)metoxi)bifenilcarbonil)pirrolidin-2-carboxamida
Compuesto 922: (S)-1-(4'-((1-((1-fluorociclobutil)metil)piperidin-4-il)metoxi)bifenilcarbonil)pirrolidin-2-carboxamida Compuesto 933: (2S,4R)-4-hidroxi-1-(4-(6-((1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-3-il)benzoil)pirrolidin-2-carboxamida
Compuesto 934: (2S,4R)-1-(4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenilcarbonil)-4-hidroxipirrolidin-2-carboxamida
Compuesto 935: (S)-1-(5-(2-fluoro-4-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)picolinoil)pirrolidin-2-carboxamida
Compuesto 937: (S)-1-(4'-((1-(2-etil-2-fluorobutil)piperidin-4-il)metoxi)-2,3'-difluorobifenilcarbonil)pirrolidin-2-carboxamida
Compuesto 938: (S)-1-(3'-ciano-3-fluoro-4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenilcarbonil)pirrolidin-2-carboxamida
Compuesto 965: (S)-1-(3'-ciano-4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenilcarbonil)pirrolidin-2-carboxamida
Compuesto 969: (S)-1-(3'-ciano-2-fluoro-4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenilcarbonil)pirrolidin-2-carboxamida
Compuesto 973: (S)-1-(4-(2-((1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metoxi)pirimidin-5-il)benzoil)pirrolidin-2-carboxamida
Compuesto 977: (S)-1-(3-fluoro-4-(2-((1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metoxi)pirimidin-5-il)benzoil)pirrolidin-2-carboxamida
Compuesto 981: (S)-1-(2-fluoro-4-(2-((1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metoxi)pirimidin-5-il)benzoil)pirrolidin-2-carboxamida
Compuesto 1000: (S)-1-(3'-ciano-4'-((1-(2-etil-2-fluorobutil)piperidin-4-il)metoxi)-3-fluorobifenilcarbonil)pirrolidin-2-carboxamida
Compuesto 1004: (S)-1-(3'-ciano-4'-((1-(2-etil-2-fluorobutil)piperidin-4-il)metoxi)bifenilcarbonil)pirrolidin-2-carboxamida
Compuesto 1015: (R)-1-(3-dano-3-fluoro-4-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidm-4-il)metoxi)bifenilcarbonil)piperidin-2-carboxamida
Compuesto 1028: (S)-1-(2-dano-3-fluoro-4-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)pipendin-4-il)metoxi)bifenilcarbonil)pirrolidin-2-carboxamida
Compuesto 1030: (R)-1-(2'-ciano-3-fluoro-4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4il)metoxi)bifenilcarbonil)piperidin-2-carboxamida
Compuesto 1031: (S)-1-(2'-ciano-4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenilcarbonil)pirrolidin-2-carboxamida
Compuesto 1032: (S)-1-(2-fluoro-4-(5-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)pirimidin-2-il)benzoil)pirrolidin-2-carboxamida
Compuesto 1036: (S)-1-(5-(3-ciano-4-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)picolinoil)pirrolidin-2-carboxamida
Compuesto 1037: (R)-1-(2-fluoro-4-(5-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)pirimidin-2-il)benzoil)piperidin-2-carboxamida
Compuesto 1051: (S)-1-(4-(5-((1-(2-etil-2-fluorobutil)piperidin-4-il)metoxi)pirimidin-2-il)benzoil)pirrolidin-2-carboxamida
Compuesto 1053: (R)-1-(4-(5-((1-(2-etil-2-fluorobutil)piperidin-4-il)metoxi)pirimidin-2-il)benzoil)piperidin-2-carboxamida
Compuesto 1054: (S)-1-(4-(5-((1-(2-etil-2-fluorobutil)piperidin-4-il)metoxi)pirimidin-2-il)-2-fluorobenzoil)pirrolidin-2-carboxamida
Compuesto 1055: (R)-1-(4-(5-((1-(2-etil-2-fluorobutil)piperidin-4-il)metoxi)pirimidin-2-il)-2-fluorobenzoil)piperidin-2-carboxamida
Compuesto 1057: (R)-1-(4-(5-((1-(2-etil-2-fluorobutil)piperidin-4-il)metoxi)pirimidin-2-il)-3-fluorobenzoil)piperidin-2-carboxamida
Compuesto 1067: (2S,4R)-1-(2-fluoro-4-(5-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-2-il)benzoil)-4-hidroxipirrolidin-2-carboxamida
Compuesto 1076: (R)-1-(4-(6-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-3-il)benzoil)piperidin-2-carboxamida
Compuesto 1079: (S)-1-(4-(6-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-3-il)benzoil)piperidin-2-carboxamida
Compuesto 1082: (S)-1-(5-(2-fluoro-4-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)pirazin-2-carbonil)pirrolidin-2-carboxamida
Compuesto 1099: (2S,4S)-4-fluoro-1-(3-fluoro-4-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenilcarbonil)pirrolidin-2-carboxamida
Compuesto 1100: (2S,4R)-1-(3-fluoro-4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenilcarbonil)-4-hidroxipirrolidin-2-carboxamida
Compuesto 1119: (S)-1-(3'-ciano-4'-((1-(2-etil-2-fluorobutil)piperidin-4-il)metoxi)-2-fluorobifenilcarbonil)pirrolidin-2-carboxamida
Compuesto 1120: (R)-1-(3'-ciano-4'-((1-(2-etil-2-fluorobutil)piperidin-4-il)metoxi)-2-fluorobifenilcarbonil)piperidin-2-carboxamida
Compuesto 1124: (S)-1-(2-ciano-4-((1-(2-etil-2-fluorobutil)piperidin-4-il)metoxi)bifenilcarbonil)pirrolidin-2-carboxamida y
Compuesto 1125: (R)-1-(2-ciano-4-((1-(2-etil-2-fluorobutil)piperidin-4-il)metoxi)bifenilcarbonil)piperidin-2-carboxamida.
Los ejemplos específicos de compuestos más preferidos de fórmula 1 de acuerdo con la presente invención incluyen:
Compuesto 770: (S)-1-(2-fluoro-4-(5-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-2-il)benzoil)pirrolidin-2-carboxamida;
Compuesto 896: (S)-1-(4-(5-((1-(2-etil-2-fluorobutil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-2-il)benzoil)pirrolidin-2-carboxamida;
Compuesto 938: (S)-1-(3'-ciano-3-fluoro-4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenilcarbonil)pirrolidin-2-carboxamida;
Compuesto 1028: (S)-1-(2-ciano-3-fluoro-4-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenilcarbonil)pirrolidin-2-carboxamida y
Compuesto 1032: (S)-1-(2-fluoro-4-(5-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)pirimidin-2-il)benzoil)pirrolidin-2-carboxamida.
La presente invención proporciona también una composición farmacéutica que comprende el derivado de piperidina de la fórmula 1, estereoisómeros del mismo o sales farmacéuticamente aceptables del mismo y vehículos farmacéuticamente aceptables del mismo.
Preferentemente, la composición se usa para el tratamiento de una enfermedad asociada con agonista del GPR119.
Preferentemente, dicha enfermedad asociada con agonista del GPR119 es diabetes mellitus y más preferentemente, diabetes mellitus tipo II.
Efectos ventajosos
La presente invención puede proporcionar un nuevo derivado de piperidina, estereoisómeros del mismo y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
Además, la presente invención puede proporcionar un nuevo derivado de piperidina que es capaz de controlar la actividad del GPR119 con pocos efectos adversos, estereoisómeros del mismo y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
Esquemas sintéticos
Se puede sintetizar el intermedio 5 de acuerdo con los esquemas de reacción 1 y 2 siguientes.
[Esquema de reacción 1]
Figure imgf000009_0001
T al como se muestra en el esquema de reacción 1, se introduce un grupo protector Boc en la amina del compuesto 1. El grupo hidroxilo se activa con MsCl y se sustituye con el alcohol arílico de fórmula 4 para sintetizar el compuesto deseado de fórmula 5.
[Esquema de reacción 2]
Figure imgf000009_0002
Tal como se muestra en el esquema de reacción 2, el compuesto 6 de bromo o cloro se sustituye con el compuesto 2 para preparar el compuesto 5.
Se puede sintetizar el intermedio 8 de acuerdo con el esquema de reacción 3 siguiente.
[Esquema de reacción 3]
Figure imgf000009_0003
Tal como se muestra en el esquema de reacción 3, el compuesto 8 se prepara a través de la reacción de oxidación del compuesto 7.
Se puede sintetizar el intermedio 13 de acuerdo con los esquemas de reacción 4, 5 y 6 siguientes.
[Esquema de reacción 4]
Figure imgf000010_0001
Tal como se muestra en el esquema de reacción 4, el compuesto 11 se prepara mediante formación de enlace amida del compuesto 9 con el compuesto 10 y después se somete a reducción para obtener el compuesto 12. Finalmente, el intermedio 13 se prepara mediante la reacción de sustitución del compuesto 12.
[Esquema de reacción 5]
Figure imgf000010_0002
Tal como se muestra en el esquema de reacción 5, el grupo protector del compuesto 5 se elimina y se somete a la formación dl enlace amida con el compuesto 10 para preparar el compuesto 15. Finalmente, se prepara el compuesto 13 mediante reducción.
[Esquema de reacción 6]
Figure imgf000011_0001
Tal como se muestra en el esquema de reacción 6, se prepara el compuesto 16 usando el compuesto 14 y el compuesto 8 oxirano y después se sustituye el grupo hidroxilo del compuesto 16 con fluoruro para preparar el compuesto 13.
Se puede sintetizar el intermedio 46 de acuerdo con los esquemas de reacción 17, 18, 19 y 20 siguientes.
[Esquema de reacción 17]
Figure imgf000011_0002
Tal como se muestra en el esquema de reacción 17, el compuesto 13 se somete a reacción de acoplamiento Suzuki con el compuesto 45 de ácido borónico para preparar el compuesto 46.
[Esquema de reacción 18]
Tal como se muestra en el esquema de reacción 18, el compuesto 5 se somete a reacción de acoplamiento Suzuki con el compuesto 31 de ácido borónico para preparar el compuesto 47. El grupo protector se elimina usando ácido, seguido de la formación del enlace amida con el compuesto 10 para preparar el compuesto 49. Mediante la reducción, la eliminación del grupo carbonilo de la amida y la reducción del grupo éster se realizan al mismo tiempo y después el grupo hidroxilo formado se activa con triflato para preparar el compuesto 51. Finalmente, se sintetiza el compuesto 46 usando catalizador de paladio y gas CO.
[Esquema de reacción 19]
Figure imgf000012_0001
Tal como se muestra en el esquema de reacción 19, el compuesto 52 se somete a reacción de acoplamiento Suzuki con el compuesto 31 de ácido borónico para preparar el compuesto 53. El compuesto 53 se somete a la reacción de sustitución con el compuesto 3 para preparar el compuesto 54. El grupo protector del compuesto 54 se elimina. El compuesto 55 obtenido se hace reaccionar con el compuesto 8 de oxirano para preparar el compuesto 56. El grupo hidroxilo del compuesto 56 se sustituye con fluoruro para obtener el compuesto 46.
[Esquema de reacción 20]
Figure imgf000013_0001
Tal como se muestra en el esquema de reacción 20, el compuesto 52 se somete a reacción de acoplamiento Suzuki con el compuesto 57 de ácido borónico para preparar el compuesto 58. Usando paladio e hidrógeno, se sintetiza el compuesto 53 y después se somete a la reacción de sustitución con el compuesto 3 para preparar el compuesto 54. Después de eliminar el grupo protector del compuesto 54, el compuesto 55 se hace reaccionar con el compuesto 8 de oxirano para preparar el compuesto 56. El grupo hidroxilo del compuesto 56 se sustituye con fluoruro para obtener el compuesto 46.
El compuesto 61, que Q es -C(O)NR2R3 en la fórmula 1, se puede sintetizar de acuerdo con el esquema de reacción 21 siguiente.
[Esquema de reacción 21]
Figure imgf000013_0002
Tal como se muestra en el esquema de reacción 21, el compuesto 46 se hidroliza para preparar el compuesto 59. Finalmente, el compuesto 59 se somete a la formación del enlace amida con el compuesto 60 de amida para preparar el compuesto 61b.
El compuesto 77, que Q o -C(O)NR2R3 en la fórmula 1, se puede sintetizar de acuerdo con el esquema de reacción 26 siguiente
[Esquema de reacción 26]
Figure imgf000014_0001
Tal como se muestra en el esquema de reacción 26, el compuesto 59 se somete a la formación del enlace amida con el compuesto 74 de amina para preparar el compuesto 75. El compuesto 75 se hidroliza para preparar el compuesto 76. Y el compuesto 76 se somete a la formación del enlace amida con el compuesto 60 de amina para preparar el compuesto 77.
Abreviaturas
Las abreviaturas y términos siguientes tienen los significados indicados a continuación:
Ac = acetilo
Boc = t-butoxicarbonilo
BOP = hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tris(dimetilamino)fosfonio
Bu = butilo
DAST = trifluoruro de dietilaminoazufre
DCM = diclorometano = cloruro de metileno = MC = CH2O 2
DIPEA = N,N-diisopropiletilamina
DME = dimetoxietano
DMF = N,N-dimetilformamida
DMSO = dimetilsulfóxido
dppp = 1,3-bis(difenilfosfino)propano
EDC = 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida = EDCI
Et = etilo
EtOAc = acetato de etilo = EA
EtOH = etanol
HOBt = 1-hidroxibenzotriazol
HX = hexano
LAH = hidruro de litio y aluminio
m-CPBA = ácido meta-cloroperoxibenzoico
Me = metilo
MeCN = cianuro de metilo = acetonitrilo = ACN
MeOH = metanol
MsCl = cloruro de metanosulfonilo
Pd(dbpf)Cl2 = [1,1'-bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II)
Pd(dppf)Cl2 = [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II)
PyBOP = hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxitripirrolidinofosfonio
t- o terc- = terciario
TEA = trietilamina
TFA = ácido trifluoroacético
THF = tetrahidrofurano
Mejor modo de realizar la invención
Preparación de compuestos y métodos de preparación de los compuestos
El compuesto de fórmula 1 se puede preparar por los métodos conocidos a partir de diversas referencias. De aquí en adelante, el método de preparación del compuesto de fórmula 1 y compuestos comparativos se describirán con más detalle con el esquema de reacción.
Ejemplo 1. Compuesto comparativo 431: 1-(2-fluoro-2-metilpropil)-4-((4'-(metilsulfonil)bifenil-4-iloxi)metil)piperidina
Figure imgf000015_0001
Etapa 1.4-(hidroximetil)piperidin-1-carboxilato de t-butilo: se disolvió 4-piperidinametanol (10,00 g, 86,83 mmol) en CH2O 2200 ml y después se enfrió en un baño helado. Se le añadió dicarbonato de di-t-butilo, seguido de elevación lenta de la temperatura y agitación durante 3 horas. La mezcla de reacción obtenida se lavó en orden con agua, solución acuosa saturada de NH4Cl y solución acuosa saturada de salmuera. La mezcla de reacción lavada se secó sobre MgSO4 y se filtró. Después de eliminar el material sólido, el disolvente orgánico se eliminó del filtrado a presión reducida para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (18,35 g, 98 %) Etapa 2. 4-((metilsulfoniloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de t-butilo: se disolvió 4-(hidroximetil)piperidin-1-carboxilato de t-butilo (18,35 g, 85,24 mmol) en CH2O 2 200 ml. Se le añadió Et3N (35,45 ml, 255,71 mmol) y después la mezcla se enfrió con un baño helado. Se añadió MsCl (9,83 ml, 127,86 mmol) gota a gota lentamente a la misma, seguido de elevación lenta de la temperatura y agitación durante 15 horas. La mezcla de reacción obtenida se lavó en orden con HCl 1 N, solución acuosa saturada de NaHCO3 y solución acuosa saturada de salmuera. La mezcla de reacción lavada se secó sobre MgSO4 y se filtró. Después de eliminar el material sólido, el disolvente orgánico se eliminó del filtrado a presión reducida para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (24,80 g, 99 %).
Etapa 3. 4-((4-bromofenoxi)metil)piperidin-1-carboxilato de t-butilo: se disolvieron 4-((metilsulfoniloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de t-butilo (13,63 g, 46,46 mmol) y 4-bromofenol (8,34 g, 46,46 mmol) en DMF 100 ml y después se le añadió K2CO3 (19,26 g, 139,38 mmol), seguido de agitación a 80 °C durante 15 horas. Se le añadió una cantidad suficiente de agua, seguido de filtración para obtener un sólido. El sólido obtenido se volvió a cristalizar con MeOH para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (11,31 g, 66 %). El filtrado obtenido se concentró a presión reducida. El concentrado obtenido se volvió a purificar mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc al 10 %/hexano) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (2,38 g, 14 %).
Etapa 4. 4-((4'-(metilsulfonil)bifenil-4-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de t-butilo: se disolvieron 4-((4-bromofenoxi)metil)piperidin-1-carboxilato de t-butilo (3,00 g, 8,10 mmol) y ácido 4-(metilsulfonil)fenilborónico (1,78 g, 8,91 mmol) en DME 15 ml y después se le añadió agua 5 ml. Se le añadió Pd(dbpf)Cl2 (528 mg, 0,81 mmol) y Cs2CO3 (3,96 g, 12,15 mmol) y se sometió a reflujo con calentamiento a 80 °C durante un día. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc tres veces. La capa orgánica obtenida se secó sobre MgSO4 y después se concentró a presión reducida. El concentrado obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc al 50 %/hexano) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (2,50 g, 69 %).
Etapa 5. 2,2,2-trifluoroacetato de 4-((4'-(metilsulfonil)bifenil-4-iloxi)metil)piperidina: se disolvió 4-((4'-(metilsulfonil)bifenil-4-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de t-butilo (2,50 g, 5,61 mmol) en CH2O 28 ml y después se le añadió TFA 644 pl, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción obtenida se filtró para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (2,40 g, 96 %). Como alternativa, se disolvió 2,2,2-trifluoroacetato de 4-((4'-(metilsulfonil)bifenil-4-iloxi)metil)piperidina (3,78 g, 8,48 mmol) en dioxano 20 ml y después se le añadió solución 4 M de HCl (14,85 ml, 59,39 mmol), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se suspendió en EtOAc y después se filtró para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (3,15 g, 97 %).
Etapa 6. 2-metil-1-(4-((4'-(metilsulfonil)bifenil-4-iloxi)metil)piperidin-1-il)propan-2-ol: se suspendió 2,2,2-trifluoroacetato de 4-((4'-(metilsulfonil)bifenil-4-iloxi)metil)piperidina (100 mg, 0,22 mmol) y K2CO3 (15 mg, 0,11 mmol) en EtOH 1 ml. Se le añadió agua 0,5 ml y después se suspendió con calentamiento. Se le añadió 2,2-dimetil oxirano (0,19 ml, 2,18 mmol) y después la reacción se realizó a 110 °C durante 20 minutos con la radiación de rayos microondas. Se le añadió una pequeña cantidad de agua y se filtró para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (90 mg, 99 %).
Etapa 7. Compuesto comparativo 431: se disolvió 2-metil-1-(4-((4'-(metilsulfonil)bifenil-4-iloxi)metil)piperidin-1-il)propan-2-ol (50 mg, 0,12 mmol) en CH2O 22 ml y después se le añadió Deoxo-Fluor (24 pl, 0,13 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 horas, se le añadió una solución acuosa saturada de NaHCO3 y la mezcla se extrajo con CH2O 2. La capa orgánica obtenida se secó sobre MgSO4 y después se filtró para eliminar los materiales sólidos. El filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH al 10 %/CH2Cl2) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (40 mg, 79 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 58,02 - 7,96 (m, 2H), 7,78 - 7,71 (m, 2H), 7,59 - 7,54 (m, 2H), 7,04 - 6,98 (m, 2H), 3,86 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 3,10 (s, 3H), 3,00 (d, 2H, J = 11,5 Hz), 2,48 (s, 1H), 2,43 (s, 1H), 2,23 - 2,13 (m, 2H), 1,88 -1,75 (m, 3H), 1,48 - 1,40 (m, 2H), 1,41 (s, 3H), 1,35 (s, 3H); MS (ESI) m/z 420 (M+ H).
Ejemplo 2. Compuesto comparativo 596: 2-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)-5-(4-(metilsulfonil)fenil)piridina
Figure imgf000016_0001
Etapa 1. 4-((5-bromopiridin-2-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de t-butilo: se disolvió W-Boc-4-piperidinametanol (500 mg, 2,32 mmol) en DMF 10 ml. Se le añadió lentamente 2,5-bromopiridina (600 mg, 2,55 mmol) y NaH al 95 % (83 mg, 3,48 mmol) a 0 °C, seguido de aumento de la temperatura y agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. Tras finalizar la reacción, la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc. La capa orgánica obtenida se lavó tres veces con solución acuosa saturada de NH4Cl y solución acuosa saturada de salmuera. La capa orgánica obtenida se secó sobre Na2SO4 y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc al 0-20 %/hexano) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (67 mg, 78 %).
Etapa 2. 4-((5-(4-(metilsulfonil)fenil)piridin-2-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de t-butilo: se disolvió 4-((5-bromopiridin-2-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de t-butilo (0,65 g, 1,80 mmol) en dioxano 20 ml y H2O 5 ml. Se le añadió ácido 4-metilsulfonilfenilborónico (0,36 g, 1,80 mmol), Pd(dbpf)Cl2 (59 mg, 0,09 mmol) y Cs2CO3 (1,17 g, 3,61 mmol) y se sometió a reflujo con agitación durante 2 horas. Tras finalizar la reacción, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite. El filtrado obtenido se concentró a presión reducida. El concentrado obtenido se disolvió en CH2O 2, se lavó con solución acuosa saturada de salmuera tres veces. La capa orgánica obtenida se secó sobre Na2SO4 y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc al 0-50 %/hexano) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,67 g, 83 %).
Etapa 3. Clorhidrato de 5-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-(piperidin-4-ilmetoxi)piridina: se disolvió 4-((5-(4-(metilsulfonil)fenil)piridin-2-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de t-butilo (0,2 g, 0,45 mmol) en MeOH. Se le añadió HCl 1,25 M en MeOH (2,24 mmol, 1,8 ml). El disolvente se eliminó por completo y el residuo se lavó con éter para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,15 g, 88 %). El producto se utilizó sin más purificación.
Etapa 4. 2-metil-1-(4-((5-(4-(metilsulfonil)fenil)piridin-2-iloxi)metil)piperidin-1-il)propan-2-ol: se disolvió clorhidrato de 5-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-(piperidin-4-ilmetoxi)piridina (0,20 g, 0,58 mmol) en EtOH 3 ml y H2O 3 ml. Se le añadió lentamente óxido de isobutileno (0,42 g, 5,77 mmol) y K2CO3 (0,40 g, 2,89 mmol). La mezcla se calentó a 110 °C con radiación microondas durante 20 minutos. Tras finalizar la reacción, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El concentrado se disolvió en CH2O 2 y se lavó con agua tres veces. La capa orgánica obtenida se secó sobre Na2SO4 y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH al 0-5 %/CH2Cl2) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,15 g, 62 %).
Etapa 5. Compuesto comparativo 596: se disolvió 2-metil-1-(4-((5-(4-(metilsulfonil)fenil)piridin-2-iloxi)metil)piperidin-1-il)propan-2-ol (0,15 g, 0,36 mmol) en CH2O 22 ml y después se le añadió Deoxo-Fluor (0,34 ml, 1,80 mmol) lentamente, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Tras finalizar la reacción, la capa de CH2O 2 obtenida se lavó varias veces con agua. La capa orgánica se concentró a presión reducida. La capa orgánica se destiló a presión reducida. El concentrado obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc al 0-30 %/hexano) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,1 g, 66 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 58,41 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 8,02 (d, 2H, J = 12,0 Hz), 7,82 (dd, 1H, J = 8,6, 2,6 Hz), 7,72 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,86 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 4,22 - 4,20 (m, 2H), 3,10 (s, 3H), 3,0 (s a, 2H), 2,45 (d, 2H, J = 24,0 Hz), 2,17 (s a, 2H), 1,81 (s a, 3H), 1,40 - 1,25 (m, 8H); MS (ESI) m/z 421 (M+ H).
Ejemplo 3. Compuesto comparativo 597: 5-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)-2-(4(metilsulfonM)fe nil)piridina
Figure imgf000017_0001
Etapa 1. 4-((6-cloropiridin-3-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de t-butilo: se disolvió N-Boc-4-piperidinametanol (0,50 g, 2,32 mmol) en CH2O 25 ml y después se le añadió Et3N (0,48 ml, 3,48 mmol) y MsCl (0,32 g, 2,79 mmol) gota a gota lentamente a 0 °C. La mezcla se agitó durante 30 minutos, seguido de aumento de la temperatura y agitación a temperatura ambiente durante 12 horas. Tras finalizar la reacción, la mezcla de reacción se lavó con exceso de agua tres veces. La capa orgánica obtenida se secó sobre Na2SO4 y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,68 g, 100 %). El producto se disolvió en DMF 10 ml. Se añadió lentamente K2CO3 (1,13 g, 3,48 mmol) y 2-cloro-5-hidroxipiridina (0,3 g, 2,32 mmol) al mismo. Después de elevar la temperatura, la mezcla se agitó con calentamiento a 100 °C durante 3 horas. Tras finalizar la reacción, la mezcla de reacción se lavó tres veces con solución acuosa saturada de salmuera. La capa orgánica obtenida se secó sobre Na2SO4 y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc al 0­ 30 %/hexano) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,45 g, 59 %).
Etapa 2. 4-((6-(4-(metilsulfonil)fenil)piridin-3-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de t-butilo: se disolvió 4-((6-cloropiridin-3-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de t-butilo (0,45 g, 1,37 mmol) en dioxano 20 ml y H2O 5 ml. Se le añadió ácido 4-metilsulfonilfenilborónico (0,28 g, 1,38 mmol) y Pd(dbpf)Cl2 (45 mg, 0,07 mmol), Cs2CO3 (0,89 g, 2,75 mmol) y se sometió a reflujo con agitación durante 2 horas. Tras finalizar la reacción, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite. El filtrado obtenido se lavó con solución acuosa saturada de salmuera tres veces. La capa orgánica obtenida se secó sobre Na2SO4 y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc al 0-50 %/hexano) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,45 g, 73 %).
Etapa 3. Clorhidrato de 2-(4-(metilsulfonil)fenil)-5-(piperidin-4-ilmetoxi)piridina: se disolvió 4-((6-(4-(metilsulfonil)fenil)piridin-3-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de t-butilo (0,45 g, 1,0 mmol) en dioxano 10 ml. Se le añadió HCl 4 M en MeOH (1,26 ml, 5,0 mmol). El disolvente se eliminó por completo y el residuo se lavó con éter para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,36 g, 93 %). El producto se utilizó sin más purificación.
Etapa 4. 2-metil-1-(4-((6-(4-(metilsulfonil)phenil)piridin-3-iloxi)metil)piperidin-1-il)propan-2-ol: se disolvió clorhidrato de 2-(4-(metilsulfonil)fenil)-5-(piperidin-4-ilmetoxi)piridina (0,15 g, 0,39 mmol) en EtOH 5 ml y H2O 5 ml. Se le añadió lentamente óxido de isobutileno (0,28 g, 3,92 mmol) y K2CO3 (0,27 g, 1,96 mmol). La mezcla se calentó a 110 °C con radiación microondas durante 20 minutos. Tras finalizar la reacción, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El concentrado se disolvió en CH2O 2 y se lavó con agua tres veces. La capa orgánica obtenida se secó sobre Na2SO4 y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH al 0-5 %/CH2Cl2) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,15 g, 92 %).
Etapa 5. Compuesto comparativo 597: se disolvió 2-metil-1-(4-((6-(4-(metilsulfonil)fenil)piridin-3-iloxi)metil)piperidin-1-il)propan-2-ol (0,15 g, 0,36 mmol) en CH2O 2 10 ml. Se le añadió Deoxo-Fluor (0,34 ml, 1,79 mmol) lentamente, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Tras finalizar la reacción, la capa de CH2Cl2 obtenida se lavó varias veces con agua. La capa orgánica se destiló a presión reducida. El concentrado obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc al 0-30 %/hexano) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,1 g, 66 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 58,42 (d, 1H, J = 12,0 Hz), 8,16 (d, 2H, J = 1,6 Hz), 8,02 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,74 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,30 (s, 1H), 3,91 (d, 2H, J = 5,5 Hz), 3,09 (s, 3H), 3,0 (s a, 2H), 2,48 - 2,42 (m, 2H), 2,25 - 2,15 (m, 2H), 1,93 - 1,78 (m, 3H), 1,47 - 1,35 (m, 8H); MS (ESI) m/z 421 (M+ H).
Ejemplo 4. Compuesto comparativo 789: 1-((1-fluorociclohexil)metil)-4-((4'-(metilsulfonil)bifenil-4-iloxi)metil)piperidina
Figure imgf000017_0002
Etapa 1. 1-((4-((4'-(metilsulfonil)bifenil-4-iloxi)metil)piperidin-1-il)metil)ciclohexanol: se suspendió clorhidrato de 4-((4'-(metilsulfonil)bifenil-4-iloxi)metil)piperidina (0,04 g, 0,11 mmol) y K2CO3 (0,01 g, 0,06 mmol) en EtOH (1 ml). Se le añadió agua (0,5 ml) y la mezcla se suspendió con un poco de calentamiento. Se le añadió 1-oxaespiro[2,5]octano (0,13 g, 1,18 mmol). La reacción se realizó en un microondas a 110 °C durante 20 minutos. Se le añadió una pequeña cantidad de agua y se filtró para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,05 g, 87 %).
Etapa 2. Compuesto comparativo 789: se disolvió 1 -((4-((4'-(metilsulfonil)bifenil-4-iloxi)metil)piperidin-1il)metil)cidohexanol (0,05 g, 0,10 mmol) en CH2CI2 (2 ml) y después la temperatura se enfrió con hielo seco/acetona. Se le añadió DAST (0,02 ml, 0,10 mmol) poco a poco y se agitó durante 4 horas y después se agitó más a temperatura ambiente durante 1 hora. Se le añadió una solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo con CH2O 2. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró para eliminar el residuo sólido y el filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna (4 g, cartucho de gel de sílice ISU, MeOH al 10 %/CH2Cl2) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color pardo (0,01 g, 27 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 57,97 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,72 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,55 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,99 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 3,85 (d, 2H, J = 5,8 Hz), 3,08 (s, 3H), 2,98 (d, 2H, J = 10,0 Hz), 2,48 (s, 1H), 2,42 (s, 1H), 2,16 (t, 2H, J = 11,3 Hz), 1,92 - 1,74 (m, 5H), 1,68 - 1,55 (m, 4H), 1,55 - 1,35 (m, 6H); MS (ESI) m/z 460 (M+ H).
Ejemplo 5. Compuesto comparativo 500: 4-((4'-(metilsulfonil)bifenil-4-iloxi)metil)-1-((1-(trifluorometil)ciclopropil)metil)piperidina
Figure imgf000018_0001
Etapa 1. (4-((4'-(metilsulfonil)bifenil-4-iloxi)metil)piperidin-1-il)(1-(trifluorometil)ciclopropil)metanona: clorhidrato de 4-((4'-(metilsulfonil)bifenil-4-iloxi)metil)piperidina [el producto de la etapa de síntesis 5 del compuesto 431; 74 mg, 0,20 mmol], se disolvieron ácido 1-(trifluorometil)ciclopropan-1-carboxílico (30 mg, 0,20 mmol) y EDC (74 mg, 0,39 mmol) y HOBt (52 mg, 0,39 mmol) en DMF 3 ml y después se le añadió DIPEA (173 pl, 0,97 mmol). La reacción se realizó a 80 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se añadió con CH2O 2 y se lavó con solución acuosa saturada de NH4CL La capa orgánica obtenida se secó sobre MgSO4 y se filtró para eliminar un sólido. El filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc al 10-70 %/hexano) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (30 mg, 32 %).
Etapa 2. Compuesto comparativo 500: se disolvió (4-((4'-(metilsulfonil)bifenil-4-iloxi)metil)piperidin-1-il)(1-(trifluorometil)ciclopropil)metanona (50 mg, 0,10 mmol) en THF seco 2 ml y después se enfrió con un baño de hielo. Se le añadió LAH (1 M en THF, 0,21 ml, 0,21 mmol) gota a gota lentamente, seguido de elevación de la temperatura a temperatura ambiente lentamente y agitación durante 4 horas. Se vertió agua en la mezcla de reacción. El sólido formado se eliminó por filtración y el filtrado se extrajo con EtOAc tres veces. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró para eliminar el residuo sólido y el filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc al 20-40 %/hexano) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (26 mg, 54 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 57,99 - 7,96 (m, 2H), 7,74 - 7,71 (m, 2H), 7,56 - 7,52 (m, 2H), 7,01 - 6,98 (m, 2H), 3,86 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 3,09 (s, 3H), 3,06 - 2,96 (m, 4H), 2,41 (t, 2H, J = 10,9 Hz), 1,87 - 1,81 (m, 3H), 1,56 (s, 2H), 1,52 - 1,43 (m, 2H); MS (ESI) m/z 468 (M+ H).
Ejemplo 6. Compuesto comparativo 542: 4-((4'-(metilsulfonil)bifenil-4-iloxi)metil)-1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidina
Figure imgf000018_0002
Etapa 1. (4-((4'-(metilsulfonil)bifenil-4-iloxi)metil)piperidin-1-il)(1-(trifluorometil)ciclobutil)metanona: 2,2,2-trifluoroacetato de 4-((4'-(metilsulfonil)bifenil-4-iloxi)metil)piperidina [el producto de la etapa de síntesis 5 del compuesto comparativo 431; 140 mg, 0,37 mmol], ácido 1-(trifluorometil)ciclobutanocarboxílico (92 mg, 0,55 mmol), EDC (141 mg, 0,73 mmol) y HOBt (99 mg, 0,73 mmol) se disolvieron en DMF 2 ml y después se le añadió DIPEA (95 mg, 0,73 mmol). La reacción se realizó a 60 °C durante 10 horas. La mezcla de reacción se añadió con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica obtenida se secó sobre MgSO4 y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc al 50-60 %/hexano) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (105 mg, 57 %).
Etapa 2. Compuesto comparativo 542: se disolvió (4-((4'-(metilsulfonil)bifenil-4-iloxi)metil)piperidin-1-il)(1-(trifluorometil)ciclobutil)metanona (80 mg, 0,16 mmol) en THF seco 6 ml y después se enfrió con un baño de hielo. Se le añadió LAH (1 M en THF, 0,18 ml, 0,18 mmol) gota a gota lentamente, seguido de elevación de la temperatura a temperatura ambiente lentamente y agitación durante 1 hora. Se vertió agua en la mezcla de reacción. El sólido formado se eliminó por filtración y el filtrado se extrajo con EtOAc tres veces. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró para eliminar el residuo sólido y el filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc al 50 %/hexano) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (9 mg, 11 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 57,97 (dd, 2H, J = 6,7, 1,9 Hz), 7,73 (dd, 1H, J = 6,7, 1,8 Hz), 7,55 (dd, 2H, J = 6,8, 2,0 Hz), 7,00 (dd, 2H, J = 6,3, 2,0 Hz), 3,85 (d, 2H, J = 6,1 Hz), 3,08 (s, 3H), 2,09 (m, 2H), 2,53 (s, 2H), 2,23 (m, 4H), 1,92 (m, 7H), 1,45 (m, 2H).; MS (ESI) m/z 482 (M+ H).
Ejemplo 7. Compuesto comparativo 546: 4-((4'-(metilsulfonil)bifenil-4-Moxi)metil)-1-((1-(trifluorometil)ciclopentil)metil)piperidina
Figure imgf000019_0001
Etapa 1. (4-((4'-(metilsulfonil)bifenil-4-iloxi)metil)piperidin-1-il)(1-(trifluorometil)ciclopentil)metanona: 2,2,2-trifluoroacetato de 4-((4'-(metilsulfonil)bifenil-4-iloxi)metil)piperidina [el producto de la etapa de síntesis 5 del compuesto comparativo 431; 150 mg, 0,39 mmol], ácido 1-(trifluorometil)ciclopentanocarboxílico (107 mg, 0,59 mmol), EDC (151 mg, 0,79 mmol) y HOBt (106 mg, 0,79 mmol) se disolvieron en DMF 2 ml y después se le añadió DIPEA (101 mg, 0,79 mmol). La reacción se realizó a 60 °C durante 10 horas. La mezcla de reacción se añadió con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica obtenida se secó sobre MgSO4 y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc al 50-60 %/hexano) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (90 mg, 45 %).
Etapa 2. Compuesto comparativo 546: se disolvió (4-((4'-(metilsulfonil)bifenil-4-iloxi)metil)piperidin-1-il)(1-(trifluorometil)ciclopentil)metanona (35 mg, 0,07 mmol) en THF seco 4 ml y después se enfrió con un baño de hielo. Se le añadió LAH (1 M en THF, 0,18 ml, 0,18 mmol) gota a gota lentamente, seguido de elevación de la temperatura a 60 °C lentamente y con agitación durante un día. Se vertió agua en la mezcla de reacción. El sólido formado se eliminó por filtración y el filtrado se extrajo con EtOAc tres veces. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró para eliminar el residuo sólido y el filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado se purificó por TLC prep. (EtOAc al 40 %/hexano) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (5 mg, 14 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 57,97 (dd, 2H, J = 6,8, 1,9 Hz), 7,72 (dd, 2H, J = 6,8, 1,9 Hz), 7,54 (dd, 2H, J = 6,8, 2,0 Hz), 6,99 (dd, 2H, J = 6,8, 2,0 Hz), 3,84 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 3,08 (s, 3H), 2,46 (s, 2H), 2,26 (m, 2H), 2,17 (s, 4H), 1,81 (m, 4H), 1,67 (m, 5H), 1,40 (m, 2H); MS (ESI) m/z 496 (M+ H).
Ejemplo 8. Compuesto comparativo 547: 1-(2,2-difluoropropil)-4-((4'-(metilsulfonil)bifenil-4-iloxi)metil)pi peridina
Figure imgf000019_0002
Etapa 1. 2,2,2-trifluoroacetato de 1-(4-((4'-(metilsulfonil)bifenil-4-iloxi)metil)piperidin-1-il)propan-2-ona 4-((4'-(metilsulfonil)bifenil-4-iloxi)metil)piperidina (el producto de la etapa de síntesis 5 del compuesto comparativo 431; 50 mg, 0,11 mmol) y 1-cloropropan-2-ona (13 pl, 0,16 mmol) se disolvieron en MeCN 2 ml. Se le añadió K2CO3 (53 mg, 0,38 mmol), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con CH2O 2 tres veces. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró para eliminar el residuo sólido y el filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH al 0-5 %/CH2Cl2) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color gris claro (30 mg, 68 %).
Etapa 2. Compuesto comparativo 547: se disolvió 1-(4-((4'-(metilsulfonil)bifenil-4-iloxi)metil)piperidin-1-il)propan-2-ona (32 mg, 0,08 mmol) en CH2O 20,5 ml y después se le añadió Deoxo-Fluor (29 pl, 0,16 mmol). Se le añadió EtOH (1 pl, 0,02 mmol), seguido de aumento de la temperatura a temperatura ambiente y agitación durante 15 horas. La mezcla de reacción se añadió con solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo con CH2O 2. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró para eliminar el residuo sólido y el filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH al 0­ 5 %/CH2Cl2) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. El producto obtenido se purificó otra vez por cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc al 0-50 %/Hexano) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (7 mg, 20 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 57,95 - 8,01 (m, 2H), 7,77 - 7,69 (m, 2H), 7,59 - 7,53 (m, 2H), 7,03 - 6,97 (m, 2H), 3,85 (d, 2H, J = 5,8 Hz), 3,09 (s, 3H), 3,00 (d, 2H, J = 11,8 Hz), 2,68 (t, 2H, J = 13,8 Hz), 2,26 (td, 2H, J = 11,7, 1,9 Hz), 1,88 - 1,77 (m, 3H), 1,65 (t, 3H, J = 18,7 Hz), 1,46 - 1,42 (m, 2H); MS (ESI) m/z 424 (M+ H).
Ejemplo 9. Compuesto comparativo 589: 5-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-((1-((1-(trifluorometil)ciclopropil)metil)piperidin-4il)metoxi)piridina
Figure imgf000020_0001
Etapa 1. 1-(1-(trifluorometil)cidopropanocarbonil)piperidin-4-carboxilato de etilo: se disolvieron ácido 1-(trifluorometil)cidopropanocarboxílico (500 mg, 3,25 mmol), piperidin-4-carboxilato de etilo (561 mg, 3,57 mmol), EDC (1,24 g, 6,49 mmol) y HOBt (877 mg, 6,49 mmol) en CH2O 2 10 ml y después se le añadió DIPEA (114 pl, 6,49 mmol). La reacción se realizó a temperatura ambiente durante 8 horas. La mezcla de reacción se añadió con solución acuosa saturada de NH4Cl y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica obtenida se secó sobre MgSO4 y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc al 10-70 %/hexano) para producir el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (800 mg, 84 %).
Etapa_____ 2. (1-((1-(trifluorometil)ciclopropil)metil)piperidin-4-il)metanol: se disolvió 1-(1-(trifluorometil)ciclopropanocarbonil)piperidin-4-carboxilato de etilo (818 mg, 2,79 mmol) en THF seco 20 ml. A 0 °C, se le añadió La H (1 M en THF, 13,94 ml, 13,94 mmol) lentamente. A 50 °C, la reacción se realizó durante 10 horas. La reacción se interrumpió mediante la adición lenta de MeOH a 0 °C. La mezcla de reacción se añadió con agua y después se extrajo con EtOAc. La capa orgánica extraída obtenida se secó sobre MgSO4 y después se filtró para producir el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (577 mg, 87 %).
Etapa 3. 5-bromo-2-((1-((1-(trifluorometil)ciclopropil)metil)piperidin-4-il)metoxi)piridina: se disolvió (1-((1-(trifluorometil)ciclopropil)metil)piperidin-4-il)metanol (577 mg, 2,43 mmol) en THF 10 ml. A 0 °C, se le añadió NaH (87 mg, 3,65 mmol) lentamente. La reacción se realizó a temperatura ambiente durante 20 minutos. A 0 °C, se le añadió 2,5-dibromopiridina (0,57 g, 2,43 mmol) en THF 5 ml lentamente. A 50 °C, la reacción se realizó durante 10 horas. Tras finalizar la reacción, la mezcla de reacción se añadió con agua enfriada con hielo y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica extraída obtenida se secó sobre MgSO4 y después se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc al 10-70 %/hexano) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (500 mg, 52 %).
Etapa 4. Compuesto comparativo 589: 5-bromo-2-((1-((1-(trifluorometil)ciclopropil)metil)piperidin-4-il)metoxi)piridina (100 mg, 0,25 mmol), ácido 4-(metilsulfonil)fenilborónico (76 mg, 0,38 mmol), Pd(dbpf)Cl2 (5 mg, 0,01 mmol), Cs2COa (247 mg, 0,76 mmol) se añadieron en un reactor de microondas y después se le añadió dioxano 6 ml y agua 3 ml. La reacción se realizó a 110 °C con radiación microondas durante 30 minutos. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite. El filtrado se añadió con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc al 10-50 %/hexano) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (38 mg, 32 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 58,40 (m, 1H), 8,02 (dd, 2H, J = 5,2, 3,4 Hz), 7,83 (dd, 1H, J = 8,6, 2,6 Hz), 7,72 (dt, 2H, J = 8,6, 1,9 Hz), 6,86 (dd, 1H, J = 8,6, 0,6 Hz), 4,21 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 3,10 (s, 3H), 2,98 (d, 2H, J = 10,1 Hz), 2,54 (s, 2H), 1,99 (m, 2H), 1,81 (d, 2H, J = 10,0 Hz), 1,41 (m, 2H), 0,98 (s, 2H), 0,65 (s, 2H); MS (ESI) m/z 469 (M+ H).
Ejemplo 10. Compuesto comparativo 676: 5-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-((1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metoxi)piridina
Figure imgf000020_0002
Etapa 1. 1-(1-(trifluorometil)ciclobutanocarbonil)piperidin-4-carboxilato de etilo: se disolvió ácido 1-(trifluorometil)ciclobutanocarboxílico (500 mg, 2,97 mmol), piperidin-4-carboxilato de etilo (514 mg, 3,27 mmol), EDC (1,14 g, 5,94 mmol) y HOBt (803 mg, 5,95 mmol) en CH2O 210 ml. Se le añadió DIPEA (1,05 ml, 5,95 mmol). La reacción se realizó a temperatura ambiente durante 8 horas. La mezcla de reacción se añadió con solución acuosa saturada de NH4Cl y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y después se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc al 10-70 %/hexano) para producir el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (750 mg, 82 %).
Etapa______2 (1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metanol: se disolvió 1-(1-(trifluorometil)ciclobutanocarbonil)piperidin-4-carboxilato de etilo (759 mg, 2,47 mmol) en THF seco 20 ml. A 0 °C, se le añadió La H (1 M en THF, 12,34 ml, 12,34 mmol) lentamente. A 50 °C, la reacción se realizó durante 10 horas. La reacción se interrumpió mediante la adición lenta de MeOH a 0 °C. La mezcla de reacción se añadió con agua y después se extrajo con EtOAc. La capa orgánica extraída obtenida se secó sobre MgSO4 y después se filtró para producir el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (581 mg, 94 %).
Etapa 3. 5-bromo-2-((1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metM)piperidin-4-M)metoxi)piridina: se disolvió (1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-M)metanol (581 mg, 2,31 mmol) en THF 10 ml. A 0 °C, se le añadió NaH (83 mg, 3,47 mmol) lentamente. La reacción se realizó a temperatura ambiente durante 20 minutos. A 0 °C, se añadió 2,5-dibromopiridina (547 mg, 2,31 mmol) en THF 5 ml lentamente a la misma. A 50 °C, la reacción se realizó durante 10 horas. Tras finalizar la reacción, la mezcla de reacción se añadió con agua enfriada con hielo y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica obtenida se secó sobre MgSO4 y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc al 10­ 70 %/hexano) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (500 mg, 53 %).
Etapa 4. Compuesto comparativo 676: 5-bromo-2-((1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metoxi)piridina (500 mg, 0,12 mmol), ácido 4-(metilsulfonil)fenilborónico (27 mg, 0,13 mmol), Pd(dbpf)Cl2 (2 mg, 0,01 mmol), Cs2COa (119 mg, 0,37 mmol) se añadieron en un reactor de microondas y después se le añadió dioxano 2 ml y agua 1 ml. La reacción se realizó a 110 °C con radiación microondas durante 30 minutos. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite. El filtrado se añadió con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc al 10-50 %/hexano) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (20 mg, 34 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 58,41 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 8,02 (dd, 2H, J = 8,5, 1,8 Hz), 7,83 (dd, 1H, J = 8,7, 2,6 Hz), 7,72 (dd, 2H, J = 6,6, 1,7 Hz), 6,87 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 4,22 (d, 2H, J = 6,2 Hz), 3,10 (s, 3H), 2,90 (d, 2H, J = 11,4 Hz), 2,53 (s, 2H), 2,24 - 2,18 (m, 4H), 2,10 - 1,79 (m, 7H), 1,47 - 1,43 (m, 2H); MS (ESI) m/z 483 (M+ H).
Ejemplo 11. Compuesto comparativo 714: 1-(2-fluoro-2-metilpropil)-4-((2-fluoro-4'-(metilsulfonil)bifenil-4-iloxi)metil)piperidina
Figure imgf000021_0001
4-((4-bromo-3-fluorofenoxi)metil)-1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidina (el producto de la etapa de síntesis 4 del compuesto comparativo 704; 850 mg, 2,35 mmol), ácido 4-(metilsulfonil)fenilborónico (563 mg, 2,82 mmol), Pd(dbpf)Cl2 (77 mg, 0,12 mmol) y Cs2CO3 (1,53 g, 4,69 mmol) se añadieron a agua (2 ml)/1,4-dioxano (6 ml). La mezcla se calentó a 110 °C con radiación microondas durante 15 minutos y después se enfrió a temperatura ambiente. Se vertió agua a la misma y la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc, la capa orgánica se secó sobre MgSO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El concentrado obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc/hexano = 1/7) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (390 mg, 38 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 58,01 - 7,98 (m, 2H), 7,73 - 7,70 (m, 2H), 7,39 - 7,27 (m, 1H), 6,82 - 6,72 (m, 2H), 3,84 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 3,10 (s, 3H), 3,02 (s a, 2H), 2,49 - 2,44 (m, 2H), 2,19 (s a, 2H), 1,82 - 1,79 (m, 3H), 1,45 - 1,36 (m, 8H); MS (ESI) m/z 438 (M+ H).
Ejemplo 12. Compuesto comparativo 617: 2-(4-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)-5-(metilsulfonil)piridina
Figure imgf000021_0002
Etapa 1. Ácido 4-((1-(2-fluoro-2-met¡lprop¡l)p¡perid¡n-4-¡l)metox¡)fen¡lborón¡co: se disolvió 4-((4-bromofenoxi)met¡l)-1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidina (el producto de la etapa de síntesis 3 del compuesto comparativo 498; 0,54 g, 1,57 mmol) en THF seco 10 ml. A -78 °C, se le añadió n-BuLi (1,6 M en hexano, 1,17 ml, 1,88 mmol) lentamente. La reacción se realizó a -78 °C durante 30 minutos. A -78 °C, se añadió borato de triisopropilo (0,47 ml, 2,04 mmol) a la misma. La reacción se realizó a temperatura ambiente durante 4 horas. A 0 °C, se añadió HCl 1 M 5 ml a la misma y la reacción se realizó durante 1 hora. La mezcla de reacción se añadió con EtOAc y se agitó. El precipitado resultante se filtró para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,40 g, 83 %). Etapa 2. Compuesto comparativo 617: ácido 4-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)fenilborónico (50 mg, 0,16 mmol), 2-bromo-5-(metilsulfonil)piridina (42 mg, 0,18 mmol), Pd(dbpf)Cl2 (3 mg, 0,01 mmol), Cs2CO3 (104 mg, 0,32 mmol) se añadieron en un reactor de microondas y después se le añadió dioxano 2 ml y agua 1 ml. La reacción se realizó a 110 °C con radiación microondas durante 30 minutos. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite. El filtrado se añadió con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica obtenida se secó sobre MgSO4 y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc al 10-50 %/hexano) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (30 mg, 44 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 89,14 (m, 1H), 8,21 (dd, 1H, J = 8,5, 2,4 Hz), 8,05 (dt, 2H, J = 9,0, 2,5 Hz), 7,85 (dd, 1H, J = 8,5, 0,8 Hz), 7,02 (dt, 2H, J = 8,9, 2,4 Hz), 3,88 (d, 2H, J = 5,9 Hz), 3,14 (s, 3H), 3,07 (m, 2H), 2,60 - 2,40 (m, 2H), 2,22 (m, 2H), 1,85 - 1,82 (m, 3H), 1,47 - 1,37 (m, 8H); MS (ESI) m/z 421 (M+ H).
De acuerdo con el proceso de síntesis del compuesto comparativo 617 descrito anteriormente (Etapa 2), los compuestos de la tabla 2 se sintetizaron usando ácido 4-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)fenilborónico y el reactivo de la tabla 1.
Tabla 1. * marca el com uesto com arativo
Figure imgf000022_0001
Tabla 2. * marca el com uesto com arativo
Figure imgf000022_0002
continuación
Figure imgf000023_0003
Ejemplo 13. Compuesto comparativo 499: 4-((4'-(metilsulfonil)bifenil-4-iloxi)metil)-1-(2,2,2-trifluoroetM)pi peridina
Figure imgf000023_0001
se disolvió clorhidrato de 4-((4'-(metilsulfonil)bifenil-4-iloxi)metil)piperidina (el producto de la etapa de síntesis 5 del compuesto comparativo 431; 50 mg, 0,13 mmol) en DMSO 2 ml. Se le añadió trifluorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (30 mg, 0,13 mmol) y K2CO3 (91 mg, 0,66 mmol), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla de reacción se añadió con EtOAc y se lavó con agua tres veces. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró para eliminar el residuo sólido y el filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc al 20-40 %/hexano) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (23 mg, 41 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 57,99 - 7,96 (m, 2H), 7,74 - 7,71 (m, 2H), 7,56 - 7,52 (m, 2H), 7,01 - 6,98 (m, 2H), 3,86 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 3,09 (s, 3H), 3,06 - 2,96 (m, 4H), 2,41 (t, 2H, J = 10,9 Hz), 1,87 - 1,81 (m, 3H), 1,56 (s, 2H), 1,52 - 1,43 (m, 2H); MS (ESI) m/z 428 (M+ H).
Ejemplo 14. Compuesto comparativo 524: 4-((4'-(metilsulfonil)bifenil-4-iloxi)metil)-1-(3,3,3-trifluoropropil)piperidina
Figure imgf000023_0002
Etapa 1. 3,3,3-trifluoro-1-(4-((4'-(metilsulfonil)bifenil-4-iloxi)metil)piperidin-1-il)propan-1 -ona: se disolvieron clorhidrato de 4-((4'-(metilsulfonil)bifenil-4-iloxi)metil)piperidina (el producto de la etapa de síntesis 5 del compuesto comparativo 431; 40 mg, 0,11 mol) y CF3CH2COQ (16 pl, 0 ,16 mmol) en CH2O 22 ml. Se le añadió Et3N (44 pl, 0,31 mmol), seguido de agitación durante 5 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se añadió con agua y se extrajo con CH2O 2. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró para eliminar el sólido y después se concentró a presión reducida El concentrado obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc al 20 %/hexano) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (54 mg, 113 %).
Etapa 2. Compuesto comparativo 524: se disolvió 3,3,3-trifluoro-1-(4-((4'-(metilsulfonM)bifenil-4-iloxi)metil)piperidin-1-il)propan-1-ona (46 mg, 0,10 mmol) en THF seco 2 ml y después se enfrió con un baño de hielo. Se le añadió LAH 1 M en THF (0,20 ml, 0,20 mmol) gota a gota lentamente, seguido de elevación de la temperatura a temperatura ambiente lentamente y agitación durante 4 horas. Se vertió agua en la mezcla de reacción. El sólido formado se eliminó por filtración y el filtrado se extrajo con EtOAc tres veces. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró para eliminar el residuo sólido y el filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc al 20-40 %/hexano) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (9 mg, 19 %). RMN 1H (400 MHz, CüCb) 58,00 - 7,93 (m, 2H), 7,77 - 7,69 (m, 2H), 7,59 - 7,52 (m, 2H), 7,03 - 6,95 (m, 2H), 3,86 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 3,08 (s, 3H), 2,95 (d, 2H, J = 11,5 Hz), 2,66 - 2,57 (m, 2H), 2,41 - 2,26 (m, 2H), 2,11 - 2,01 (m, 2H), 1,93 - 1,81 (m, 3H), 1,50 - 1,36 (m, 2H); MS (ESI) m/z 468 (M+ H).
Ejemplo 15. Compuesto comparativo 470: 1,1 -dióxido de 5-(4-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)-2,3-dihidrobenzo[b]tiofeno
Figure imgf000024_0001
Etapa 1. 4-(benzo[b]tiofen-5-il)fenol: se disolvieron 5-bromobenzo[b]tiofeno (3,0 g, 14,08 mmol) y ácido 4-hidroxifenilborónico (2,91 g, 21,11 mmol) en DME 40 ml. Se le añadió agua 10 ml. Se le añadió Pd(dbpf)Cl2 (459 mg, 0,70 mmol) y CS2CO3 (13,68 g, 42,24 mmol) y se sometió a reflujo con calentamiento a 90 °C durante un día. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite. El filtrado obtenido se extrajo con EtOAc tres veces, se secó sobre MgSO4 y después se concentró a presión reducida. El concentrado obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc al 15-20 %/hexano) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (2,30 g, 72 %).
Etapa 2. 4-((4-(benzo[b]tiofen-5-il)fenoxi)metil)piperidin-1-carboxilato de t-butilo: se disolvieron 4-(benzo[b]tiofen-5-il)fenol (1,30 g, 5,74 mmol) y 4-((metilsulfoniloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de t-butilo (el producto de la etapa de síntesis 2 del compuesto 431; 2,02 g, 6,89 mmol) en a Cn 10 ml. Se le añadió CS2CO3 (3,74 g, 11,49 mmol) y se sometió a reflujo con calentamiento durante un día. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se concentró a presión reducida. El concentrado obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc al 20-30 %/hexano) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (1,81 g, 74 %).
Etapa 3. 4-((4-(1,1-dióxidobenzo[b]tiofen-5-il)fenoxi)metil)piperidin-1-carboxilato de t-butilo: se disolvió 4-((4-(benzo[b]tiofen-5-il)fenoxi)metil)piperidin-1-carboxilato de t-butilo (1,8 g, 4,28 mmol) en CHCb 30 ml. Se le añadió m-CPBA (1,85 g, 10,70 mmol), seguido de agitación durante 1 hora. Se le añadió una solución acuosa saturada de NaHCO3 y después se extrajo con CH2Cl2. El concentrado obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc al 10-20 %/CH2Cl2) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (1,50 g, 77 %).
Etapa 4. 4-((4-(1,1-dióxido-2,3-dihidrobenzo[b]tiofen-5-il)fenoxi)metil)piperidin-1-carboxilato de t-butilo: se disolvió 4-((4-(1,1-dióxidobenzo[b]tiofen-5-il)fenoxi)metil)piperidin-1-carboxilato de t-butilo (700 mg, 1,54 mmol) en THF 10 ml y EtOH 10 ml. Se le añadió Pd al 10 % en peso/C (70 mg), seguido de corriente de gas hidrógeno y agitación a temperatura ambiente durante dos días. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite para eliminar un sólido. El filtrado obtenido se concentró. El concentrado obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc al 20-30 %/CH2Cl2) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (680 mg, 96 %).
Etapa 5. 1,1-dióxido 2,2,2-trifluoroacetato de 5-(4-(piperidin-4-ilmetoxi)fenil)-2,3-dihidrobenzo[b]tiofeno: se disolvió 4-((4-(1,1-dióxido-2,3-dihidrobenzo[b]tiofen-5-il)fenoxi)metil)piperidin-1-carboxilato de t-butilo (800 mg, 1,75 mmol) en CH2Cl26 ml. Se le añadió TFA 161 pl, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró y se realizó una recristalización con éter para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (740 mg, 93 %).
Etapa 6. 1,1-dióxido de 5-(4-((1-(2-hidroxi-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)-2,3-dihidrobenzo[b]tiofeno: se suspendió 1,1-dióxido 2,2,2-trifluoroacetato de 5-(4-(piperidin-4-ilmetoxi)fenil)-2,3-dihidrobenzo[b]tiofeno (50 mg, 0,13 mmol) y K2CO3 (35 mg, 0,25 mmol) en EtOH 0,5 ml. Se le añadió agua 0,5 ml y la mezcla se suspendió con un poco de calentamiento. Se le añadió 2,2-dimetil oxirano (35 mg, 1,27 mmol). La reacción se realizó a 110 °C con radiación microondas durante 20 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. El concentrado obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc al 50­ 60 %/Hexano) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (31 mg, 57 %).
Etapa 7. Compuesto comparativo 470: se suspendió 1,1-dióxido de 5-(4-((1-(2-hidroxi-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)-2,3-dihidrobenzo[b]tiofeno (14 mg, 0,03 mmol) en CH2O 2 1 ml. Se le añadió Deoxo-Fluor (8 mg, 0,04 mmol) a 0 °C, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. Se le añadió una solución acuosa saturada de NaHCO3 y la mezcla se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró para eliminar el sólido y después se concentró a presión reducida. El concentrado obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc al 50-60 %/Hexano) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (11 mg, 78 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 57,76 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,63 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,49 (m, 3H), 6,98 (dd, 2H, J = 9,2, 2,4 Hz), 3,84 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 3,53 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 2,98 (m, 2H), 2,47 (s, 1H), 2,41 (s, 1H), 2,17 (td, 2H, J = 11,7, 1,6 Hz), 1,80 (m, 3H), 1,40 (m, 5H), 1,33 (s, 3H); MS (ESI) m/z 432 (M+ H).
Ejemplo 16. Compuesto comparativo 540: 1,1-dióxido de 5-(4-((1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)-2,3-dihidrobenzo[b]tiofeno
Figure imgf000025_0001
se disolvió 1,1-dióxido 2,2,2-trifluoroacetato de 5-(4-(piperidin-4-ilmetoxi)fenil)-2,3-dihidrobenzo[b]tiofeno (el producto de la etapa de síntesis 5 del compuesto comparativo 470; 50 mg, 0,11 mmol) en DMSO 1 ml. Se le añadió trifluorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (26 mg, 0,11 mmol) y K2CO3 (76 mg, 0,55 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla de reacción se añadió con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró para eliminar el sólido y después se concentró a presión reducida. El concentrado obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc al 40-60 %/Hexano) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (9 mg, 18 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 57,77 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,64 (m, 1H), 7,51 (m, 3H), 6,98 (dd, 2H, J = 6,8, 2,0 Hz), 3,85 (d, 2H, J = 5,9 Hz), 3,53 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 3,00 (m, 4H), 2,40 (m, 2H), 1,85 (m, 3H), 1,31 (m, 2H); MS (ESI) m/z 440 (M+ H).
Ejemplo 17. Compuesto comparativo 574: ácido 4-(6-((1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-3-il)benzoico
Figure imgf000025_0002
Etapa 1. 4-(6-((1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-3-il)benzoato de metilo: 5-bromo-2-((1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metoxi)piridina (el producto de la etapa de síntesis 3 del compuesto comparativo 676; 0,34 g, 0,85 mmol), ácido 4-(metoxicarbonil)fenilborónico (306 mg, 1,70 mmol), Pd(dbpf)Cl2 (55 mg, 0,09 mmol), Cs2CO3 (1,19 g, 3,68 mmol) se añadieron en un reactor de microondas y después se le añadió dioxano 5 ml y agua 2 ml. La reacción se realizó a 120 °C con radiación microondas durante 20 minutos. La mezcla de reacción se añadió con una solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica obtenida se secó sobre MgSO4 y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc al 15­ 20 %/hexano) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (80 mg, 20 %).
Etapa 2. Compuesto comparativo 574: se disolvió 4-(6-((1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-3-il)benzoato de metilo (135 mg, 0,29 mmol) en la mezcla de disolventes de THF 2 ml/MeOH 1 ml/agua 0,5 ml. Se le añadió UOHH 2O (24 mg, 0,58 mmol) y se sometió a reflujo con calentamiento y agitación durante 4 horas. El disolvente se concentró a presión reducida. Después de la adición de HCl 1 M 5 ml al mismo, el precipitado resultante se filtró. El sólido obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc al 30-80 %/hexano) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (80 mg, 62 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 5 8,53 (s, 1H), 8,07 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,99 (d, 2H, J = 7,6 Hz), 7,78 (d, 2H, J = 7,7 Hz), 6,92 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 4,15 (m, 2H), 2,94 (m, 2H), 2,51 (m, 2H), 2,12 (m, 7H), 1,90 (m, 2H), 1,71 (m, 2H), 1,28 (m, 2H); MS (ESI) m/z 449 (M+ H).
Ejemplo 18. Compuesto comparativo 575: 1-(4'-((1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-4-il)etanona
Figure imgf000026_0001
Etapa 1. 4-((4'-acetilbifenil-4-iloxi)metil)piperidin-1-carboxMato de t-butilo: se disolvieron 4-((4-bromofenoxi)metil)piperidin-1-carboxilato de t-butilo (el producto de la etapa de síntesis 3 del compuesto comparativo 431; 500 mg, 1,35 mmol) y ácido 4-acetilfenilborónico (244 mg, 1,49 mmol) en dioxano 4 ml. Se le añadió agua 1,5 ml. Se le añadió Pd(dbpf)Cl2 (88 mg, 0,14 mmol) y CS2CO3 (660 mg, 2,03 mmol). La reacción se realizó a 120 °C con radiación microondas durante 20 minutos. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y el filtrado se disolvió en EtOAc. La solución se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO3 y agua, se secó sobre MgSO4 y después se concentró a presión reducida. El concentrado obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc al 30-40 %/hexano) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (400 mg, 72 %).
Etapa 2. Clorhidrato de 1-(4'-(pi peridin-4-ilmetoxi)bifenil-4-il)etanona: se disolvió 4-((4'-acetilbifenil-4-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de t-butilo (400 mg, 0,98 mmol) en CH2O 24 ml. Se le añadió HCl 4 M 488 pl, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción obtenida se filtró para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (330 mg, 97 %).
Etapa 3. 1-(4'-((1-(1-(trifluorometil)ciclobutanocarbonil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-4-il)etanona: se disolvieron clorhidrato de 1-(4'-(piperidin-4-ilmetoxi)bifenil-4-il)etanona (380 mg, 1,10 mmol), ácido 1-(trifluorometil)ciclobutanocarboxílico (185 mg, 1,10 mmol), EDC (421 mg, 2,20 mmol) y HOBt (270 mg, 2,20 mmol) en DMF 6 ml. Se le añadió DIPEA (284 mg, 2,20 mmol) y la reacción se realizó a 60 °C durante 3 horas. La mezcla de reacción se añadió con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica obtenida se secó sobre MgSO4 y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc al 40-50 %/ hexano) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (350 mg, 69 %).
Etapa 4. 1-(4'-((1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-4-il)etanol: se disolvió 1-(4'-((1-(1-(trifluorometil)ciclobutanocarbonil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-4-il)etanona (193 mg, 0,42 mmol) en THF seco 10 ml y después se enfrió con un baño de hielo. Se le añadió LAH (1 M en THF, 0,13 ml, 0,13 mmol) gota a gota lentamente, seguido de aumento de la temperatura a 50 °C y agitación durante un día. Se vertió agua en la mezcla de reacción. El sólido formado se eliminó por filtración y el filtrado se extrajo con EtOAc tres veces. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se filtró para eliminar un sólido. El filtrado se concentró a presión reducida para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (90 mg, 48 %).
Etapa 5. Compuesto comparativo 575: se disolvió 1-(4'-((1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)pi peridin-4-il)metoxi)bifenil-4-il)etanol (27 mg, 0,06 mmol) en CH2O 2 ml. Se le añadió peryodinano de Dess-Martin (38 mg, 0,09 mmol). La reacción se realizó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se le añadió una solución acuosa saturada de NaHCO3 y la mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica obtenida se lavó con solución acuosa saturada de salmuera, se secó sobre MgSO4 y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc/hexano) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (16 mg, 59 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5 8,02 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,66 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,58 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,00 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 3,86 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 2,91 (d, 2H, J = 11,3 Hz), 2,64 (s, 3H), 2,54 (s, 2H), 2,22 (m, 4H), 2,01 (m, 4H), 1,82 (m, 3H), 1,43 (m, 2H); MS (ESI) m/z 446 (M+ H).
Ejemplo 19. Compuesto comparativo 593: 1-(4-(5-((1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-2-il)fenil)etanona
Figure imgf000026_0002
Etapa 1. 4-((6-(4-acetilfenil)piridin-3-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de t-butilo: se disolvieron 4-((6-cloropiridin-3-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de t-butilo (el producto de la etapa de síntesis 1 del compuesto comparativo 597; 500 mg, 1,53 mmol) y ácido 4-acetilfenilborónico (276 mg, 1,68 mmol) en dioxano 4 ml, se le añadió agua 1 ml. Se le añadió Pd(dppf)Cl2 (63 mg, 0,08 mmol) y Na2CO3 (660 mg, 2,03 mmol). La reacción se realizó a 120 °C con radiación microondas durante 20 minutos. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y la capa orgánica obtenida se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO3 y agua, se secó sobre MgSO4 y después se concentró a presión reducida. El concentrado obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc al 30-40 %/CH2Cl2) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (300 mg, 47 %).
Etapa 2. Clorhidrato de 1-(4-(5-(piperidin-4-ilmetoxi)piridin-2-il)fenil)etanona: se disolvió 4-((6-(4-acetilfenil)piridin-3-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de t-butilo (300 mg, 0,73 mmol) en CH2O 23 ml. Se le añadió HCl 4 M 201 ml, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción obtenida se filtró para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (250 mg, 98 %).
Etapa 3. 1-(4-(5-((1-(1-(trifluorometil)cidobutanocarbonil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-2-il)fenil)etanona: se disolvieron clorhidrato de 1-(4-(5-(piperidin-4-ilmetoxi)piridin-2-il)fenil)etanona (250 mg, 0,72 mmol), ácido 1-(trifluorometil)ciclobutanocarboxílico (145 mg, 0,87 mmol), EDC (276 mg, 1,44 mmol) y HOBt (195 mg, 1,44 mmol) en DMF 2 ml. Se le añadió DIPEA (186 mg, 1,44 mmol). A 50 °C, la reacción se realizó durante un día. La mezcla de reacción se añadió con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc al 40-50 %/hexano) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (158 mg, 47 %).
Etapa 4. 1-(4-(5-((1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-2-il)fenil)etanol: se disolvió 1-(4-(5-((1-(1-(trifluorometil)ciclobutanocarbonil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-2-il)fenil)etanona (148 mg, 0,32 mmol) en THF seco 7 ml y después se enfrió con un baño de hielo. Se le añadió LAH (1 M en THF, 0,96 ml, 0,96 mmol) gota a gota lentamente, seguido de aumento de la temperatura a 50 °C y agitación durante 6 horas. Se vertió agua en la mezcla de reacción. El sólido formado se eliminó por filtración y el filtrado se extrajo con EtOAc tres veces. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se filtró para eliminar un sólido. El filtrado se concentró a presión reducida para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (110 mg, 76 %).
Etapa 5. Compuesto comparativo 593: se disolvió 1-(4-(5-((1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-2-il)fenil)etanol (96 mg, 0,21 mmol) en CH2O 22 ml. Se le añadió Dm P (118 mg, 0,28 mmol). La reacción se realizó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se le añadió una solución acuosa saturada de NaHCO3 y la mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica obtenida se lavó con solución acuosa saturada de salmuera, se secó sobre MgSO4 y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc/hexano) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (78 mg, 81 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 58,42 (d, 1H, J = 2,9 Hz), 8,02 (s, 4H), 7,74 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,29 (dd, 1H, J = 8,8, 3,0 Hz), 3,91 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 2,94 (d, 2H, J = 11,4 Hz), 2,65 (s, 3H), 2,57 (s, 2H), 2,21 (m, 4H), 2,08 (m, 2H), 1,99 (m, 1H), 1,94 (m, 1H), 1,89 (m, 3H), 1,49 (m, 2H); MS (ESI) m/z 447 (M+ H).
Ejemplo 20. Compuesto comparativo 498: 4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000027_0001
Etapa 1. Clorhidrato de 4-((4-bromofenoxi)metil)piperidina: se disolvió 4-((4-bromofenoxil)metil)piperidin-1-carboxilato de t-butilo (el producto de la etapa de síntesis 3 del compuesto 431; 5,00 g, 13,50 mmol) en EtOAc 10 ml. Se le añadió HCl 1 M 30 ml, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 15 horas y se sometió a reflujo con calentamiento y agitación durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (4,01 g, 97 %).
Etapa 2. 1-(4-((4-bromofenoxi)metil)piperidin-1-il)-2-metilpropan-2-ol: se suspendió clorhidrato de 4-((4-bromofenoxi)metil)piperidina (1,00 g, 3,26 mmol) y K2CO3 (0,23 g, 1,63 mmol) en EtOH 10 ml. Se le añadió agua 5 ml para hacer una solución. Se le añadió 2,2-dimetil oxirano (2,90 ml, 32,61 mmol). La reacción se realizó a 110 °C con radiación microondas durante 20 minutos. Se le añadió un poco de agua, seguido de eliminación de EtOH a presión reducida y extracción con CH2O 2. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se filtró para eliminar un sólido. El filtrado se concentró a presión reducida para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (1,10 g, 98 %).
Etapa 3. 4-((4-bromofenoxi)metil)-1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidina: se disolvió 1-(4-((4-bromofenoxi)metil)piperidin-1-il)-2-metilpropan-2-ol(1,10 g, 3,21 mmol) en CH2O 210 ml. Se le añadió DAST (0,43 ml, 3,21 mmol), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Se le añadió una solución acuosa saturada de NaHCO3 y la mezcla se extrajo con CH2Cl2. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se filtró para eliminar un sólido. El filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH al 0-5 %/CH2Cl2) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,77 g, 70 %).
Etapa 4. Compuesto comparativo 498: se disolvieron 4-((4-bromofenoxi)metil)-1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidina (770 mg, 2,24 mmol) y ácido 4-(metoxicarbonil)fenilborónico (483 mg, 2,68 mmol) en dioxano 3 ml. Se le añadió agua 1 ml. Se le añadió Pd(dbpf)Cl2 (44 mg, 0,07 mmol) y CS2CO3 (2,18 g, 6,71 mmol). La reacción se realizó a 140 °C con radiación microondas durante 15 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc tres veces. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y después se concentró a presión reducida. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc al 20 %/hexano) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (682 mg, 76 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 58,11 - 8,04 (m, 2H), 7,66 - 7,60 (m, 2H), 7,59 - 7,53 (m, 2H), 7,02 - 6,94 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,84 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 2,99 (d, 2H, J = 11,0 Hz), 2,47 (s, 1H), 2,42 (s, 1H), 2,22 - 2,12 (m, 2H), 1,82 -1,79 (m, 3H), 1,49 - 1,37 (m, 1H), 1,39 (s, 3H), 1,34 (s, 3H); MS (ESI) m/z 400 (M+ H).
Ejemplo 21. Compuesto comparativo 548: ácido 4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)pi peridin-4-il)metoxi)bifenil-4-carboxílico
Figure imgf000028_0001
se disolvió 4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-4-carboxilato de metilo (Compuesto comparativo 498; 682 mg, 1,71 mmol) en THF 6 ml. Se le añadió MeOH 2 ml y H2O 2 ml. Se le añadió LiOH (358 mg, 8,53 mmol), seguido de agitación a temperatura ambiente y se sometió a reflujo con calentamiento y agitación durante 15 horas. Después de acidificar con HCl 1 N, el precipitado resultante se filtró. El sólido obtenido se disolvió en MeOH, seguido de filtración para eliminar el material insoluble y concentración a presión reducida para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color gris claro (625 mg, 95,1 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 57,95 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,72 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,65 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,02 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 3,85 (d, 2H, J = 5,8 Hz), 2,90 (d, 2H, J = 11,2 Hz), 2,42 (s, 1H), 2,36 (s, 1H), 2,06 (t, 2H, J = 11,4 Hz), 1,72 - 1,69 (m, 3H), 1,30 (m, 2H), 1,30 (s, 3H), 1,25 (s, 3H); MS (ESI) m/z 486 (M+ H).
Ejemplo 22. Compuesto comparativo 515: 4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-4-carboxamida
Figure imgf000028_0002
Se disolvieron ácido 4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-4-carboxílico (compuesto 548, 15 mg, 0,04 mmol) y NH4Cl (4 mg, 0,08 mmol) en Dm F 1 ml. Se le añadió EDC (15 mg, 0,08 mmol) y HOBt (11 mg, 0,08 mmol). Finalmente, se le añadió DIPEA (34 pl, 0,20 mmol), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 15 horas. El disolvente se concentró a presión reducida. El concentrado obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH al 10 %/CH2Cl2) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (7 mg, 48 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 57,81 - 7,87 (m, 2H), 7,64 - 7,58 (m, 2H), 7,56 - 7,50 (m, 2H), 6,99 - 6,93 (m, 2H), 3,82 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 2,97 (d, 2H, J = 11,8 Hz), 2,46 (s, 1H), 2,40 (s, 1H), 2,20 - 2,04 (m, 6H), 1,84 - 1,72 (m, 3H), 1,49 -1,35 (m, 2H), 1,38 (s, 3H), 1,32 (s, 3H); MS (ESI) m/z 385 (M+ H).
Ejemplo 23. Compuesto comparativo 612: (R)-(4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-4-il)(3-hidroxipiperidin-1-il)metanona
Figure imgf000028_0003
Se suspendió ácido 4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-4-carboxílico (compuesto comparativo 548, 50 mg, 0,13 mmol) en CH2O 21 ml y después se añadió con EDC (50 mg, 0,26 mmol), HoBt (35 mg, 0,26 mmol) y DIPEA (113 pl, 0,65 mmol), disolviéndose así por completo. Finalmente, se le añadió clorhidrato de (R)-hidroxipiperidina (36 mg, 0,26 mmol), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se disolvió en un poco de MeOH y después se añadió con agua. El precipitado resultante se filtró para obtener un sólido. El sólido obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH al 0-10 %/CH2Cl2) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (45 mg, 73 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 57,61 - 7,56 (m, 2H), 7,56 - 7,50 (m, 2H), 7,50 - 7,46 (m, 2H), 7,02 - 6,95 (m, 2H), 3,94 (s a, 1H), 3,85 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 3,47 (a, 4H), 3,00 (d, 2H, J = 11,3 Hz), 2,48 (s, 1H), 2,43 (s, 1H), 2,18 (t, 2H, J = 11,2 Hz), 1,97 (a, 2H), 1,83 - 1,80 (m, 3H), 1,67 (a, 2H), 1,52 - 1,38 (m, 2H), 1,41 (s, 3H), 1,35 (s, 3H); MS (ESI) m/z 469 (M+ H).
De acuerdo con el proceso de síntesis del compuesto comparativo 515 descrito anteriormente, los compuestos de la tabla 4 se sintetizaron usando ácido 4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-4-carboxílico y el reactivo de la tabla 3.
Tabla 3. * marca el com uesto com arativo
Figure imgf000029_0001
continuación
Figure imgf000030_0001
Tabla 4. * marca el com uesto com arativo
Figure imgf000030_0002
continuación
Figure imgf000031_0001
continuación
Figure imgf000032_0001
continuación
Figure imgf000033_0001
continuación
Figure imgf000034_0001
continuación
Figure imgf000035_0001
___________________________________________________________________________________ continuación
Figure imgf000036_0001
continuación
Figure imgf000037_0002
Ejemplo 24. Compuesto comparativo 620: ácido (R)-1-(4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenilcarbonil)pirrolidin-2 -carboxílico
Figure imgf000037_0001
se disolvió 1-(4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenilcarbonil)pirrolidin-2-carboxilato de (R)-metilo (compuesto comparativo 619, 53 mg, 0,11 mmol) en THF 1,5 ml, H2O 0,5 ml y MeOH 0,5 ml. Se le añadió ÚOHH 2O (25 mg, 0,53 mmol) lentamente, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Tras finalizar la reacción, la mezcla de reacción se acidificó a pH 5 mediante la adición de HCl 1 N, seguido de adición de una cantidad en exceso de agua. El precipitado resultante se filtró para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (41 mg, 80 %). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 57,55 (d, 2H, J = 10,2 Hz), 7,37 - 7,23 (m, 4H), 6,65 (d, 2H, J = 7,6 Hz), 3,82 (d, 2H, J = 5,8 Hz), 3,72 - 3,50 (m, 6 H), 3,32 - 3,16 (m, 2H), 2,70 (s a, 2H), 2,32 (m, 1H), 2,18 -2,14 (m, 2H), 2,02 - 2,00 (m, 2H), 1,96 (s a, 1H), 1,79 (d, 3H, J = 10,5 Hz), 1,38 - 1,33 (m, 8H); MS (ESI) m/z 483 (M+ H).
Ejemplo 25. Compuesto comparativo 621: ácido 2-(4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)-N-metilbifenil-4-ilcarboxamido)acético
Figure imgf000038_0001
Se disolvieron ácido 4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-4-carboxílico (compuesto comparativo 548, 0,12 g, 0,31 mmol) y 2-(metilamino)acetato de metilo (29 mg, 0,28 mmol) en DMF 1 ml. Se le añadió EDC (0,12 g, 0,62 mmol) y HOBt (84 mg, 0,62 mmol). Finalmente, se le añadió DIPEA (0,27 ml, 1,56 mmol), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla de reacción se añadió con EtOAc y se lavó tres veces con agua. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró para eliminar el residuo sólido y el filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna (MeOH al 10 %/CH2Ch) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,12 g, 82 %). El producto obtenido (90 mg, 0,19 mmol) se disolvió en THF 1,5 ml, H2O 0,5 ml y MeOH 0,5 ml. Se le añadió UOHH 2O (40 mg, 0,96 mmol) lentamente, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Tras finalizar la reacción, la mezcla de reacción se acidificó a pH 5 mediante la adición de HCl 1 N. Se le añadió una cantidad en exceso de agua. El precipitado resultante se filtró para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (16 mg, 18 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 57,51 - 7,42 (m, 6 H), 6,92 - 6,89 (m, 2H), 4,03 - 3,85 (m, 2H), 3,80 - 3,79 (m, 2H), 2,83 (s a, 5H), 2,51 - 2,44 (m, 2H), 2,20 - 2,18 (m, 2H), 1,80 - 1,78 (m, 3H), 1,45 - 1,42 (m, 2H), 1,38 (s, 3H), 1,33 (s, 3H); MS (ESI) m/z 457 (M+ H).
Ejemplo 26. Compuesto comparativo 630: (4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-4-il)(piperazin-1-il)metanona
Figure imgf000038_0002
se disolvió 4-(4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenilcarbonil)piperazin-1-carboxilato de t-butilo (compuesto comparativo 626, 20 mg, 0,04 mmol) en MeOH. Se le añadió ácido trifluoroacético (8 pl, 0,11 mmol) lentamente, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Tras finalizar la reacción, La mezcla de reacción obtenida se alcalinizó con solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo con CH2O 2, La capa orgánica obtenida se lavó tres veces con solución acuosa saturada de salmuera. La capa orgánica obtenida se secó sobre MgSO4 para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (5 mg, 31 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 57,59 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 7,53 (d, 2H, J = 6,5 Hz), 7,46 (d, 2H, J = 6,2 Hz), 6,98 (d, 2H, J = 6,5 Hz), 3,85 (d, 2H, J = 4,2 Hz), 3,79 (s a, 4H), 3,01 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 2,93 (s a, 4H), 2,50 - 2,44 (m, 2H), 2,19 (t, 2H, J = 8,3 Hz), 1,83 - 1,80 (m, 3H). 1,49 - 1,40 (m, 2H), 1,35 (s, 3H), 1,26 (s, 3H); MS (ESI) m/z 454 (M+ H).
Ejemplo 27. Compuesto 682: (R)-1-(4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenilcarbonil)pirrolidin-2-carboxamida
Figure imgf000038_0003
Se disolvieron ácido (R)-1-(4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenilcarbonil)pirrolidin-2-carboxílico (compuesto comparativo 620, 40 mg, 0,084 mmol) y NH4Cl (6 mg, 0,12 mmol) en DMF 1 ml. Se le añadió EDC (31 mg, 0,17 mmol) y HOBt (22 mg, 0,17 mmol). Finalmente, se le añadió DIPEA (72 ul, 0,42 mmol), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla de reacción se añadió con EtOAc y se lavó tres veces con agua. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró para eliminar el residuo sólido y el filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH al 10 %/CH2Cl2) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (15 mg, 37 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 57,60 (s, 4H), 7,53 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 6,98 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 5,53 (s, 1H), 4,83 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 3,85 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 3,66 - 3,58 (m, 2H), 2,50 - 2,47 (m, 2H), 2,20 - 2,06 (m, 4H), 1,88 - 1,81 (m, 5H), 1,42 - 1,26 (m, 8H); MS (ESI) m/z 482 (M+ H).
De acuerdo con el proceso de síntesis del compuesto 682 descrito anteriormente, los compuestos de la tabla 6 se sintetizaron usando ácido 4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-4-carboxílico y el reactivo de la tabla 5.
Tabla 5. * marca el com uesto com arativo
Figure imgf000039_0003
Tabla 6. * marca el com uesto com arativo
Figure imgf000039_0002
Ejemplo 28. Compuesto 755: 1-(4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenilcarbonil)piperidin-3-carboxamida
Figure imgf000039_0001
Etapa 1. Ácido 1 -(4’-((1 -(2-fluoro-2-metil propil)piperidi n-4-il)metoxi)bifenilcarbonil)pi peridin-3-carboxílico: se disolvió 1-(4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi) bifenilcarbonil)piperidi n-3-carboxilato de etilo (compuesto comparativo 677, 0,07 g, 0,14 mmol) en Th F (1,5 ml). Se le vertió MeOH (0,5 ml) y H2O (0,5 ml). Se le añadió LiOH (0,3 g, 0,70 mmol) y se sometió a reflujo con calentamiento y agitación durante 4 horas. La mezcla de reacción se acidificó con HCl 1 N y se extrajo con EtOAc y CH2Cl2. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se filtró para eliminar un sólido. El filtrado se concentró a presión reducida para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (0,070 g, 100 %).
Etapa 2. Compuesto 755: ácido 1-(4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenilcarbonil)piperidin-3-carboxílico (0,07 g, 0,14 mmol), EDC (0,05 g, 0,28 mmol), HOBt (0,05 g, 0,28 mmol) y DIPEA (0,12 ml, 0,70 mmol) se disolvieron en DMF (21 ml) por completo. Finalmente, se le añadió NH4Cl (0,02 g, 0,28 mmol), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 15 horas. Se añadió agua (10 ml) con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de NH4Cl, se secó sobre MgSO4 y se filtró para eliminar un sólido. El filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna (4 g, cartucho de gel de sílice ISCO, MeOH al 0-10 %/CH2Cl2) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (0,03 g, 51 %). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 57,57 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,51 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,43 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 6,96 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,84 - 6,67 (m, 1H), 5,65 (s, 1H), 4,09 (s, 1H), 3,83 (d, 2H, J = 5,8 Hz), 3,69 - 3,80 (m, 1H), 3,49 - 3,63 (m, 1H), 3,47 - 3,32 (m, 1H), 2,98 (d, 2H, J = 11,3 Hz), 2,57 (s, 1H), 2,47 (s, 1H), 2,41 (s, 1H), 2,17 (t, 2H, J = 11,0 Hz), 2,11 - 2,05 (m, 1H), 1,92 (s, 1H), 1,85 - 1,72 (m, 1H), 1,61 (s, 1H), 1,50 - 1,37 (m, 2H), 1,39 (s, 3H), 1,34 (s, 3H); MS (ESI) m/z 496 (M+ H).
E je m p lo 29. C o m p u e s to 756 : 1 -(4 '-( (1 -(2 - f lu o ro -2 -m e t i lp ro p il)p ip e r id in -4 - i l)m e to x i)b ife n ilc a rb o n il)p ip e r id in -4 -c a rb o x a m id a
Figure imgf000040_0001
Etapa 1. Ácido 1 -(4’-((1 -(2-fluoro-2-metil propil)piperidi n-4-il)metoxi)bifenilcarbonil)pi peridin-4-carboxílico: se disolvió 1-(4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi) bifenilcarbonil)piperidi n-4-carboxilato de etilo (compuesto comparativo 678, 0,09 g, 0,17 mmol) en THF (1,5 ml). Se le vertió MeOH (0,5 ml) y H2O (0,5 ml). Se le añadió LiOH (0,4 g, 0,87 mmol) y se sometió a reflujo con calentamiento y agitación durante 4 horas. La mezcla de reacción se acidificó con HCl 1 N y se extrajo con EtOAc y CH2Ch. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se filtró para eliminar un sólido. El filtrado se concentró a presión reducida para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (0,087 g, 100 %).
Etapa 2. Compuesto 756: ácido 1-(4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenilcarbonil)piperidin-4-carboxílico (0,08 g, 0,17 mmol), EDC (0,06 g, 0,35 mmol), HOBt (0,05 g, 0,35 mmol) y DIPEA (0,11 ml, 0,87 mmol) se disolvieron en DMF (21 ml) por completo. Finalmente, se le añadió NH4Cl (0,02 g, 0,35 mmol), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 15 horas. Se añadió agua (10 ml) con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de NH4Cl, se secó sobre MgSO4 y se filtró para eliminar un sólido. El filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna (4 g, cartucho de gel de sílice ISCO, MeOH al 0-10 %/CH2Cl2) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (0,06 g, 70 %). RMN 1H (400 MHz, CDCb) 57,59 - 7,54 (m, 2H), 7,50 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,42 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 6,96 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 5,82 (d, 2H, J = 15,6 Hz), 4,78 - 4,55 (m, 1H), 3,99 - 3,85 (m, 1H), 3,83 (d, 2H, J = 5,8 Hz), 3,11 - 2,83 (m, 2H), 2,98 (d, 2H, J = 11,3 Hz), 2,48 - 2,40 (m, 1H), 2,49 - 2,37 (m, 1H), 2,47 (s, 1H), 2,41 (s, 1H), 2,16 (t, 2H, J = 11,0 Hz), 2,05 - 1,84 (m, 2H), 1,84 - 1,65 (m,
Figure imgf000040_0002
6 H), 1,50 - 1,36 (m, 2H), 1,39 (s, 3H), 1,33 (s, 3H); MS (ESI) m/z 496 (M+ H).
Ejemplo 30. Compuesto 757: 1-(4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenilcarbonil)piperidin-2-carboxamida
Figure imgf000040_0003
Etapa 1. Ácido 1-(4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenilcarbonil)piperidin-2-carboxílico: se disolvió 1-(4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi) bifenilcarbonil)piperidi n-2-carboxilato de etilo (compuesto comparativo 679, 0,09 g, 0,16 mmol) en Th F (1,5 ml). Se le vertió MeOH (0,5 ml) y H2O (0,5 ml). Se le añadió LiOH (0,3 g, 0,83 mmol) y se sometió a reflujo con calentamiento y agitación durante 4 horas. La mezcla de reacción se acidificó con HCl 1 N y se extrajo con EtOAc y CH2Cb. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se filtró para eliminar un sólido. El filtrado se concentró a presión reducida para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (0,082 g, 100 %).
Etapa 2. Compuesto 757: ácido 1-(4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenilcarbonil)piperidin-2-carboxílico (0,08 g, 0,17 mmol), EDC (0,06 g, 0,33 mmol), HOBt (0,05 g, 0,33 mmol) y DIPEA (0,11 ml, 0,83 mmol) se disolvieron en DMF (21 ml) por completo. Finalmente, se le añadió NH4Cl (0,02 g, 0,33 mmol), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 15 horas. Se añadió agua (10 ml) con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de NH4Cl, se secó sobre MgSO4 y se filtró para eliminar un sólido. El filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna (4 g, cartucho de gel de sílice ISCO, MeOH al 0-10 %/CH2Cb) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (0,04 g, 46 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 57,64 - 7,40 (m, 6 H), 6,97 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 6,54 (s, 1H), 3,84 (d, 2H, J = 5,8 Hz), 3,79 (s, 1H), 3,12 (t, 1H, J = 13,8 Hz), 2,99 (d, 2H, J = 11,0 Hz), 2,48 (s, 1H), 2,42 (s, 1H), 2,33 (d, 1H, J = 12,3 Hz), 2,17 (t, 2H, J = 11,2 Hz), 1,89 - 1,72 (m, 5H), 1,64 (s, 2H), 1,61 - 1,51 (m, 2H), 1,49 - 1,37 (m, 2H), 1,39 (s, 3H), 1,34 (s, 3H); MS (ESI) m/z 496 (M+ H).
E je m p lo 31. C o m p u e s to c o m p a ra t iv o 932 : 1 -(4 '-( (1 -(2 - f lu o ro -2 -m e t i lp ro p il)p ip e r id in -4 - i l)m e to x i)b ife n ilc a rb o n il) -4 -h id ro x ip ir ro l id in -2 -c a rb o x ila to d e (2 S ,4 R )-m e t ilo
Figure imgf000041_0001
se disolvieron ácido 4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-M)metoxi)bifenil-4-carboxílico (compuesto comparativo 548; 300 mg, 0,78 mmol), clorhidrato de 4-hidroxipirrolidin-2-carboxilato de (2S,4R)-metilo (212 mg, 1,17 mmol), EDC (298 mg, 1,56 mmol), HOBt (210 mg, 1,56 mmol) y DIPEA (0,28 ml, 1,56 mmol) en Dm F (5 ml) a temperatura ambiente. Después de agitar a 80 °C durante 12 horas, la mezcla de reacción se añadió con solución acuosa saturada de NH4Cl y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica obtenida se lavó con solución acuosa saturada de salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, cartucho de 40 g; EtOAc/hexano = 5 % a 80 %) y se concentró para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (240 mg, 60 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 57,63 - 7,50 (m, 6H), 6,97 (m, 2H), 4,87 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 3,89 - 3,79 (m, 5H), 3,62 (m, 1H), 3,11 (m, 2H), 2,59 - 2,13 (m, 7H), 1,86 (m, 4H), 1,58 (m, 2H), 1,41 (m, 6H); MS (ESI) m/z 513 (M++H).
Ejemplo 32. Compuesto 934: (2S,4R)-1-(4'-((10-(2-fluoro-2-metilpropil)pi peridi n-4-il)metoxi)bifenilcarbonil)-4-hidroxipirrolidin-2-carboxamida
Figure imgf000041_0002
Etaoa 1. Ácido (2S,4R)-1-(4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenilcarbonil)-4-hidroxipirrolidin-2-carboxílico: se disolvieron 1-(4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenilcarbonil)-4-hidroxipirrolidin-2-carboxilato de (2S,4R)-metilo (compuesto comparativo 932; 400 mg, 0,78 mmol) y UOHH 2O (65 mg, 1,56 mmol) en THF (10 ml)/H2O (5 ml) a temperatura ambiente. La solución se agitó a 60 °C durante 10 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para eliminar el disolvente. El concentrado obtenido se añadió con solución acuosa 1 M de HCl y se concentró a presión reducida. El material obtenido se usó sin más proceso de purificación.
Etapa 2. Compuesto 934: se disolvieron ácido (2S,4R)-1-(4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenilcarbonil)-4-hidroxipirrolidi n-2-carboxílico (400 mg, 0,80 mmol), cloruro de amonio (64 mg, 1,20 mmol), EDC (231 mg, 1,20 mmol), HOBt (163 mg, 1,20 mmol) y DIPEA (21 mg, 1,61 mmol) en DMF (10 ml) a temperatura ambiente. La solución se agitó a 60 °C durante 10 horas, la mezcla de reacción se añadió con agua (10 ml) y se agitó. El precipitado resultante se filtró y se secó para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color pardo (100 mg, 25 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCls MeOD) 57,58 - 7,46 (m, 6H), 7,22 (s a, 1H), 6,91 (m, 2H), 6,07 (a, 1H), 4,76 (m, 1H), 4,37 (m, 1H), 3,81 - 3,73 (m, 3H), 3,51 (m, 1H), 3,95 (m, 2H), 2,49 - 2,11 (m, 6H), 1,76 (m, 3H), 1,41 - 1,31 (m, 8H); MS (ESI) m/z 498 (M+ H).
Ejemplo 33. Compuesto comparativo 749: (R)-(2-fluoro-4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-4-il)(3-hidroxipiperidin-1-il)metanona
Figure imgf000041_0003
0,05 mmol) y CS2CO3 (341 mg, 1,05 mmol) se añadieron a agua (2 ml)/1,4-dioxano (6 ml). La mezcla se calentó a 110 °C con radiación microondas durante 15 minutos y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se añadió con agua y se extrajo con EtOAc. la capa orgánica se secó sobre MgSO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El concentrado obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc al 30 %/hexano) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (114 mg, 52 %).
Etapa 2. Ácido 2-fluoro-4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-4-carboxílico: se disolvió 2-fluoro-4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-4-carboxilato de metilo (114 mg, 0,27 mmol) en THF (10 ml)/agua (5 ml). A temperatura ambiente, se le añadió UOHH 2O (57 mg, 1,36 mmol), seguido de agitación a la misma temperatura durante 1 hora. La mezcla de reacción se acidificó mediante la adición de HCl 1 N. El precipitado resultante se filtró y se secó para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (90 mg, 81 %).
Etapa 3. Compuesto comparativo 749: se disolvieron ácido 2-fluoro-4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-4-carboxílico (45 mg, 0,11 mmol), clorhidrato de (R)-piperidin-3-ol (13 mg, 0,13 mmol), BOP (94 mg, 0,21 mmol) y Et3N (30 pl, 0,21 mmol) en DMF (1 ml). A 60 °C, la reacción se realizó durante un día. Tras finalizar la reacción, la mezcla de reacción se añadió con una solución acuosa saturada de NH4Cl y se extrajo con EtOAc. la capa orgánica se secó sobre MgSO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH al 10 %/CH2Cl2) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (18 mg, 33 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 57,50 - 7,43 (m, 3H), 7,27 - 7,22 (m, 2H), 7,00 - 6,96 (m, 2H), 3,96 (s a, 1H), 3,85 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 3,68 - 3,39 (m, 3H), 3,04 - 3,02 (m, 2H), 2,52 - 2,46 (m, 2H), 2,35 - 2,21 (m, 2H), 2,20 - 1,95 (m, 2H), 1,84 - 1,82 (m, 4H), 1,69 (s a, 2H), 1,42 (m, 2H), 1,42 (s, 3H), 1,37 (s, 3H); MS (ESI) m/z 487 (M+ H).
De acuerdo con el proceso de síntesis del compuesto comparativo 749 descrito anteriormente, los compuestos de la tabla 8 se sintetizaron usando ácido 2-fluoro-4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-4-carboxílico y el reactivo de la tabla 7.
Tabla 7.
Figure imgf000042_0003
Tabla 8.
Figure imgf000042_0002
Ejemplo 34. Compuesto comparativo 638: 3-fluoro-4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)-N,N-dimetilbifenil-4-carboxamida
Figure imgf000042_0001
Etapa 1.3-fluoro-4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-4-carboxilato de etilo: se disolvieron 4-((4-bromofenoxi)metil)-1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidina (el producto de la etapa de síntesis 3 del compuesto 498; 450 mg, 1,31 mmol) y ácido 4-(etoxicarbonil)-3-fluorofenilborónico (305 mg, 1,44 mmol) en dioxano 6 ml. Se le añadió agua 2 ml. Se le añadió Pd(dbpf)Cl2 (43 mg, 0,07 mmol) y CS2CO3 (851 mg, 2,61 mmol). La reacción se realizó a 120 °C con radiación microondas durante 20 minutos. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite. El filtrado se añadió con una solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y después se concentró a presión reducida. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH/CH2Ch) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (350 mg, 62 %).
Etapa 2. Ácido 3-fluoro-4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-4-carboxílico: se disolvió 3-fluoro-4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-4-carboxilato de etilo (350 mg, 0,84 mmol) en THF 2 ml. Se le añadió MeOH 1 ml y H2O 0,5 ml. Se le añadió LiOH(70 mg, 1,68 mmol) y se sometió a reflujo con calentamiento y agitación durante 5 horas. Después de acidificar con HCl 1 N, el precipitado resultante se filtró para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (300 mg, 88 %).
Etapa 3. Compuesto comparativo 638: se disolvieron ácido 3-fluoro-4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-4-carboxílico (30 mg, 0,07 mmol), clorhidrato de dimetilamina (9 mg, 0,11 mmol) y PyBOP (58 mg, 0,11 mmol) en CH2O 21 ml. Se le añadió DIPEA (19 mg, 0,15 mmol). La reacción se realizó a temperatura ambiente durante 8 horas. La mezcla de reacción se añadió con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica obtenida se secó sobre MgSO4 y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH/CH2Ch) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (15 mg, 47 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 57,50 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,39 (m, 2H), 7,27 (s, 1H), 6,97 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 3,84 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 3,15 (m, 3H), 2,99 (m, 5H), 2,52 (s, 1H), 2,47 (s, 1H), 2,22 (m, 2H), 1,82 (m, 3H), 1,44 (m, 5H), 1,27 (m, 3H); MS (ESI) m/z 431 (M+ H).
Ejemplo 35. Compuesto comparativo 640: (S)-(3-fluoro-4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-4-M)(3-hidroxipirrolidi n-1 -il)metanona
Figure imgf000043_0001
ácido 3-fluoro-4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-4-carboxílico (30 mg, 0,07 mmol), (S)-3-pirrolidinol (10 mg, 0,11 mmol) y PyBOP (58 mg, 0,11 mmol) se disolvieron en CH2O 2 1 ml, seguido de agitación durante 10 minutos. Se le añadió DIPEA (19 mg, 0,15 mmol), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 8 horas. La mezcla de reacción se añadió con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica obtenida se lavó con solución acuosa saturada de salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró para eliminar un sólido y después se concentró a presión reducida. El concentrado obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH/CH2Cl2) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (18 mg, 51 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 57,46 (m, 3H), 7,35 (m, 1H), 7,24 (m, 1H), 6,96 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 4,57 (m, 0,5H), 4,44 (m, 0,5H), 3,83 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 3,78 (m, 1H), 3,75 (m, 2H), 3,53 (m, 2H), 3,13 (m, 2H), 3,01 (m, 2H), 2,50 (s, 1H), 2,44 (s, 1H), 2,20 (m, 2H), 1,98 (m, 1H), 1,40 (m, 5H), 1,25 (s, 3H); MS (ESI) m/z 473 (M+ H).
De acuerdo con el proceso de síntesis del compuesto comparativo 638 descrito anteriormente (Etapa 3), los compuestos de la tabla 10 se sintetizaron usando ácido 3-fluoro-4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-4-carboxílico y el reactivo de la tabla 9.
Tabla 9. * marca el com uesto com arativo
Figure imgf000043_0003
Tabla 10. * marca el com uesto com arativo
Figure imgf000043_0002
continuación
enil-
Figure imgf000044_0001
continuación
Figure imgf000045_0002
Ejemplo 36. Compuesto 1099: (2S,4S)-4-fluoro-1-(3-fluoro-4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenilcarbonil)pirrolidin-2 -carboxamida
Figure imgf000045_0001
Etapa 1.4-fluoro-1-(3-fluoro-4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenilcarbonM)pirrolidin-2-carboxilato de (2S,4S)-metilo: ácido 3-fluoro-4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-4-carboxílico (150 mg, 0,37 mmol), 4-fluoropirrolidin-2-carboxilato de (2S,4S)-metilo (55 mg, 0,37 mmol), EDC (107 mg, 0,56 mmol), HOBt (75 mg, 0,56 mmol) y DIPEA (0,13 ml, 0,74 mmol) se disolvieron en DMF (4 ml) a temperatura ambiente. La solución se agitó a 80 °C durante 12 horas, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna (SiO3, cartucho de 4 g; acetato de etilo/hexano = 10 % a 50 %) y se concentró para producir el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (0 ,12 g, 61 %).
Etapa______ 2. Ácido (2S,4S)-4-fluoro-1-(3-fluoro-4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi) bifenilcarbonil)pirrolidin-2-carboxílico: 4-fluoro-1-(3-fluoro-4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenilcarbonil)pirrolidin-2-carboxilato de (2S,4S)-metilo (120 mg, 0,23 mmol) y UOHH 2O (19 mg, 0,45 mmol) se disolvieron en THF (10 ml) / H2O (5 ml) a temperatura ambiente. La solución se agitó a 60 °C durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El material obtenido se usó sin más proceso de purificación.
Etapa 3. Compuesto 1099: ácido (2S,4S)-4-fluoro-1-(3-fluoro-4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenilcarbonil)pirrolidin-2-carboxílico (200 mg, 0,39 mmol), cloruro de amonio (31 mg, 0,58 mmol), EDC (111 mg, 0,58 mmol), HoBt (78 mg, 0,58 mmol) y DIPEA (0,14 ml, 0,77 mmol) se disolvieron en DMF (6 ml) a temperatura ambiente. La solución se agitó a 80 °C durante 12 horas, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etilo/hexano = 10 % a 90 %) y se concentró para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color rojo claro (30 mg, 15 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 57,53 - 7,28 (m, 5H), 7,00 - 6,96 (m, 2H), 6,68 (s, 0,78H), 6,35 (s, 0,16H), 5,70 (m, 1H), 5,33 - 5,20 (m, 1H), 5,00 (m, 1H), 3,92 - 3,83 (m, 3H), 3,74 - 3,62 (m, 1H), 3,18 - 2,89 (m, 3H), 2,58 - 2,18 (m, 5H), 1,85 (m, 3H), 1,43 - 1,27 (m, 8H); MS (ESI) m/z 518,2 (M+ H).
E je m p lo 37. C o m p u e s to 1100 : (2 S ,4 R ) -1 -(3 - f lu o ro -4 '-( (1 -(2 - f lu o ro -2 -m e t i lp ro p il)p ip e r id in -4 - i l)m e to x i)b ife n ilc a rb o n il) -4 -h id ro x ip ir ro l id in -2 -c a rb o x a m id a
Figure imgf000046_0001
Etapa 1. 1 -(3-fluoro-4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenilcarbonil)-4-hidroxi pirrolidi n-2-carboxilato de (2S,4R)-metilo: ácido 3-fluoro-4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-4-carboxílico (100 mg, 0,25 mmol), clorhidrato de 4-hidroxipirrolidin-2-carboxilato de (2S,4R)-metilo (45 mg, 0,25 mmol), EDC (71 mg, 0,37 mmol), HOBt (50 mg, 0,37 mmol) y DIPEA (0,09 ml, 0,50 mmol) se disolvieron en DMF (4 ml) a temperatura ambiente. La solución se agitó a 80 °C durante 12 horas, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etilo/hexano = 10 % a 80 %) y se concentró para producir el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (70 mg, 53 %).
Etapa 2. Ácido (2S,4R)-1-(3-fluoro-4'-((1-(2-fluoro-2-metNpropN)piperidin-4-N)metoxi)bifenNcarbonN)-4-hidroxipirrolidin-2-carboxílico: 1 -(3-fluoro-4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)pi peridin-4-il)metoxi)bifenilcarbonil)-4-hidroxipirrolidin-2 -carboxilato de (2S,4R)-metilo (70 mg, 0,13 mmol) y UOH-H2O (11 mg, 0,26 mmol) se disolvieron en THF (6 ml)/H2O (3 ml) a temperatura ambiente. La solución se agitó a 60 °C durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El material obtenido se usó sin más proceso de purificación.
Etapa 3. Compuesto 1100: ácido (2S,4R)-1-(3-fluoro-4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenilcarbonil)-4-hidroxipirrolidi n-2-carboxílico (100 mg, 0,19 mmol), cloruro de amonio (16 mg, 0,29 mmol), EDC (56 mg, 0,29 mmol), HOBt (39 mg, 0,29 mmol) y DIPEA (0,07 ml, 0,39 mmol) se disolvieron en DMF (5 ml) a temperatura ambiente. La solución se agitó a 80 °C durante 12 horas, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol/diclorometano = 0 % a 10 %) y se concentró para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color rojo claro (15 mg, 15 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla+MeOD) 57,57 - 7,44 (m, 3H), 7,38 - 7,31 (m, 1H), 7,28 - 7,27 (m, 1H), 6,93 (m, 2H), 4,79 (t, 1H, J = 8,2 Hz), 4,41 (m, 1H), 3,86 (m, 2H), 3,72 - 3,68 (m, 2H), 3,41 - 3,37 (m, 2H), 2,34 - 2,25 (m, 3H), 2,01 - 1,90 (m, 4H), 1,47 - 1,38 (m, 6H), 1,37 - 1,21 (m, 4H); MS (ESI) m/z 516,2 (M+ H).
Ejemplo 38. Compuesto comparativo 758: (R)-(6-(4-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)piridi n-3-il)(3-hidroxipiperidin-1 -il)metanona
Figure imgf000046_0002
Etapa 1.6-(4-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)nicotinato de metilo: se disolvió 6-bromonicotinato de metilo (0,07 g, 46 %) en 1,4-dioxano 2 ml y H2O 1 ml. Se le añadió ácido 4-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)fenilborónico (el producto de la etapa de síntesis 1 del compuesto comparativo 617; 0,1 g, 0,32 mmol), Pd(dbpf)Cl2 (0,01 g, 0,02 mmol) y CS2CO3 (0 ,21 g, 0,65 mmol). La mezcla se agitó en un microondas a 110 °C durante 30 minutos. T ras finalizar la reacción, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite. El filtrado se añadió con agua y se extrajo con CH2O 2. La capa orgánica obtenida se lavó con solución acuosa saturada de salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró a presión reducida. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna (cartucho de gel de sílice ISCO de 12 g, EtOAc al 0-20 %/Hexano) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (0,06 g, 46 %).
Etapa 2. Ácido 6-(4-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)pi peridin-4-il)metoxi)fenil)nicotínico: 6-(4-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)nicotinato de metilo (0,06 g, 0,15 mmol) se disolvió en THF 10 ml, H2O 3 ml y MeOH 3 ml. Se le añadió UOH-H2O (0,03 g, 0,75 mmol), seguido de aumento de la temperatura lentamente. La mezcla se calentó a reflujo con agitación durante 3 horas. Tras finalizar la reacción, se le añadió HCl para acidificar a pH 5. El precipitado resultante se filtró para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro (0,03 g, 55 %).
Etapa 3. Compuesto comparativo 758: ácido 6-(4-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)nicotínico (0,03 g, 0,08 mmol) y (R)-piperidin-3-ol (0,02 g, 0,15 mmol) se disolvieron en d Mf 2 ml. Se le añadieron DIPEA (0,05 g, 0,38 mmol), Ed C i (0,03 g, 0,15 mmol) y HOBt (0,02 g, 0,15 mmol) lentamente, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se añadió con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica obtenida se lavó con solución acuosa saturada de NH4Cl, se secó sobre MgSO4 y se concentró a presión reducida. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna (cartucho de gel de sílice ISCO de 12 g, MeOH al 0-20 %/CH2Cl2) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color pardo (0,02 g, 61 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 58,70 (s, 1H), 7,96 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,82 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 7,71 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,00 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 3,99 - 3,57 (m, 7H), 3,00 (d, 2H, J = 10,4 Hz), 2,48 - 2,43 (m, 2H), 2,19 (t, 2H, J = 11,2 Hz), 2,05 - 1,67 (m, 7H), 1,55 - 1,35 (m, 8H).
Ejemplo 39. Compuesto comparativo 759: (R)-(5-(4-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)fenM)piridi n-2-il)(3-hidroxipiperidin-1 -il)metanona
Figure imgf000047_0002
0,42 mmol), Pd(dbpf)Cl2 (0,01 g, 0,02 mmol) y CS2CO3 (0,27 g, 0,84 mmol). La mezcla se agitó en un microondas a 110 °C durante 30 minutos. Tras finalizar la reacción, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite. El filtrado se añadió con agua y se extrajo con CH2Cl2. La capa orgánica obtenida se lavó con solución acuosa saturada de salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró a presión reducida. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna (cartucho de gel de sílice ISCO de 12 g, EtOAc al 0-20 %/Hex) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro (0,03 g, 18 %).
Etapa 2. Ácido 5-(4-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)picolínico: se disolvió 5-(4-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)picolinato de metilo (0,03 g, 0,08 mmol) en THF 10 ml, H2O 3 ml, MeOH 3 ml. Se le añadió UO HH 2O (0,02 g, 0,38 mmol), seguido de incremento de la temperatura lentamente y después se sometió a reflujo con agitación durante 3 horas. Tras finalizar la reacción, la mezcla de reacción se acidificó a pH 5 mediante la adición de HCl. El precipitado resultante se filtró para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,03 g, 97 %).
Etapa 3. Compuesto comparativo 759: se disolvieron ácido 5-(4-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)picolínico (0,03 g, 0,07 mmol) y (R)-piperidin-3-ol (0,01 g, 0,08 mmol) en DMF. Se le añadió DIPEA (0,05 g, 0,36 mmol), EDCI (0,03 g, 0,15 mmol) y HOBt (0,02 g, 0,15 mmol) lentamente, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se añadió con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica obtenida se lavó con solución acuosa saturada de NH4Cl, se secó sobre MgSO4 y se concentró a presión reducida. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna (cartucho de gel de sílice ISCO de 12 g, Me-OH al 0-20 %/CH2Cl2) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro (0,01 g, 38 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 58,72 (s, 1H), 8,00 (d, 1H, J = 6,1 Hz), 7,84 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,53 (d, 2H, J = 7,7 Hz), 7,02 (d, 2H, J = 7,6 Hz), 5,84 (s, 1H), 4,61 (d, 1H, J = 12,8 Hz), 4,10 - 4,03 (m, 2H), 3,86 (d, 2H, J = 5,4 Hz), 3,27 (d, 1H, J = 14,0 Hz), 3,01 - 2,91 (m, 3H), 2,48 - 2,43 (m, 2H), 2,21 - 1,98 (m, 4H), 1,82 - 1,48 (m, 5H), 1,46 - 1,26 (m, 8H); MS (ESI) m/z 470 (M+ H).
Ejemplo 40. Compuesto comparativo 1038: (S)-1-(5-(4-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)pirazin-2-carbonil)pirrolidin-2 -carboxamida
Figure imgf000047_0001
Etapa 1. 5-(4-hidroximetil)pirazin-2-carboxilato de metilo: 5-bromopirazin-2-carboxilato de metilo (500 mg, 2,30 mmol), ácido 4-hidroxifenilborónico (381 mg, 2,77 mmol), 5-bromopirazin-2-carboxilato de metilo, Pd(dppf)Ch (188 mg, 0,23 mmol) y CS2CO3 (1,50 g, 4,61 mmol) se añadieron a agua (2 ml)/DME (6 ml). La mezcla se calentó a 110 °C con radiación microondas durante 15 minutos y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se añadió con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica obtenida se lavó con solución acuosa saturada de salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El concentrado obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc al 30 %/hexano) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color pardo (210 mg, 40 %).
Etapa 2. 5-(4-((1-(t-butoxicarbonil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)pirazin-2-carboxilato de metilo: 5-(4-hidroximetil)pirazin-2-carboxilato de metilo (150 mg, 0,65 mmol) se disolvió en DMF(10 ml). A temperatura ambiente, se le añadió K2CO3 (318 mg, 0,98 mmol). Después de 5 minutos, se le añadió 4-(hidroximetil)piperidin-1-carboxilato de t-butilo (229 mg, 0,78 mmol), seguido de agitación a 80 °C durante 5 horas. La mezcla de reacción se añadió con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica obtenida se lavó con solución acuosa saturada de salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El material obtenido se usó sin más proceso de purificación. (170 mg, 61 %).
Etapa 3. clorhidrato de 5-(4-(piperidin-4-ilmetoxi)fenil)pirazin-2-carboxilato de metilo: se disolvió 5-(4-((1-(tbutoxicarbonil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)pirazin-2-carboxilato de metilo (170 mg, 0,39 mmol) en CH2Ch (10 ml). A temperatura ambiente, se le añadió HCl 4 M en 1,4-dioxano (1,99 ml, 7,95 mmol), seguido de agitación a la misma temperatura durante 1 hora. El precipitado resultante se filtró y se secó para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (142 mg, 98 %).
Etapa 4. 5-(4-((1-(2-hidroxi-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)pirazin-2-carboxilato de metilo: clorhidrato de 5-(4-(piperidin-4-ilmetoxi)fenil)pirazin-2-carboxilato de metilo (142 mg, 0,39 mmol), 2,2-dimetiloxirano (352 pl, 0,28 mmol) y K2CO3 (27 mg, 0,19 mmol) se disolvieron en etanol (10 ml), La mezcla se calentó a 110 °C con radiación microondas durante 15 minutos y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se añadió con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El material obtenido se usó sin más proceso de purificación (117 mg, 100 %).
Etapa 5. 5-(4-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)pirazin-2-carboxilato de metilo: se disolvió 5-(4-((1-(2-hidroxi-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)pirazin-2-carboxilato de metilo (117 mg, 0,29 mmol) en CH2Cl2 (15 ml). A temperatura ambiente, se le añadió DAST (39 pl, 0,29 mmol), seguido de agitación a la misma temperatura durante 1 hora. La mezcla de reacción se añadió con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica obtenida se lavó con solución acuosa saturada de salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El material obtenido se usó sin más proceso de purificación (100 mg, 85 %).
Etapa 6. Ácido 5-(4-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)pirazin-2-carboxílico: se disolvió 5-(4-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)pirazin-2-carboxilato de metilo (100 mg, 0,24 mmol) en THF (10 ml)/agua (5 ml). A temperatura ambiente, se le añadió LOH-H2O (52 mg, 1,24 mmol), seguido de agitación a la misma temperatura durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El sólido obtenido se filtró y se secó para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (75 mg, 78 %).
Etapa 7. Compuesto comparativo 1038: ácido 5-(4-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)pirazin-2-carboxílico (35 mg, 0,09 mmol), (S)-pirrolidin-2-carboxamida (21 mg, 0 ,18 mmol), EDC (35 mg, 0,18 mmol), HOBt (24 mg, 0,18 mmol) y DIPEA (32 pl, 0,18 mmol) se disolvieron en CH2Cl2 (1 ml), seguido de agitación a temperatura ambiente durante a día. La mezcla de reacción se añadió con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica obtenida se lavó con solución acuosa saturada de salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH al 10 %/CH2Cb) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (19 mg, 44 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 89,25 - 9,15 (m, 1H), 8,93 - 8,87 (m, 1H), 8,05 - 7,99 (m, 2H), 7,05 - 6,99 (m, 2H), 5,48 (s a, 1H), 5,04 - 4,85 (m, 1H), 4,12 - 4,06 (m, 1H), 3,95 - 3,84 (m, 3H), 3,04 (s a, 2H), 2,50 - 2,41 (m, 3H), 2,39 -2,20 (m, 3H), 2,18 - 1,97 (m, 3H), 1,83 (s a, 3H), 1,61 - 1,22 (m, 8H); MS (ESI) m/z 484 (M+ H).
Ejemplo 41. Compuesto comparativo 725: (S)-(3'-fluoro-4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-4-il)(3-hidroxipiperidin-1 -il)metanona
Etapa 1.
Figure imgf000048_0001
se disolvió 4-((metilsulfoniloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de t-butilo (el producto de la etapa de síntesis 2 del compuesto 431; 4,50 g, 15,34 mmol) en DMF. K2CO3 (4,24 g, 30,67 mmol) y se le añadió 2-fluoro-4-bromofenol (1,85 ml, 16,87 mmol) lentamente, seguido de aumento de la temperatura y agitación a 60 °C durante 3 horas. Tras finalizar la reacción, la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc. La capa orgánica obtenida se lavó con solución acuosa saturada de salmuera tres veces, se secó sobre MgSO4 y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna (cartucho de gel de sílice de 4 g de ISCO, EtOAc al 0-20 %/Hex) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (5,10 g, 86 %).
Etapa 2. clorhidrato de 4-((4-bromo-2-fluorofenoxi)metil)piperidina: se disolvió 4-((4-bromo-2-fluorofenoxi)metil)piperidin-1-carboxilato de t-butilo (5,60 g, 14,42 mmol) en MeOH. Y se le añadió HCl 1,25 M en MeOH (57,69 ml, 72,12 mmol). Después de eliminar el disolvente por completo mediante destilación, el residuo se lavó con éter para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (4,1 g, 99 %).
Etapa 3. 1-(4-((4-bromo-2-fluorofenoxi)metil)piperidin-1-il)-2-metilpropan-2-ol: se disolvió clorhidrato de 4-((4-bromo-2-fluorofenoxi)metil)piperidina (2,30 g, 7,98 mmol) en EtOH 50 ml y H2O 50 ml. Y se le añadió 1,2-epoxi-2-metilpropano (5,76 g, 79,82 mmol) y K2CO3 (5,52 g, 39,91 mmol) lentamente. La mezcla se agitó en un microondas a 120 °C durante 20 minutos. Tras finalizar la reacción, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. Se le añadió una cantidad en exceso de H2O y después se le añadió un poco de MeOH. El precipitado resultante se filtró para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (2,4 g, 86 %).
Etapa 4. 4-((4-bromo-2-fluorofenoxi)metil)-1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidina: se disolvió 1-(4-((4-bromo-2-fluorofenoxi)metil)piperidin-1-il)-2-metilpropan-2-ol (4,88 g, 13,55 mmol) en CH2Cl2. A 0 °C, Se le añadió DAST (1,97 ml, 14,90 mmol) lentamente, seguido de agitación a 0 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se neutralizó con solución acuosa saturada de NaHCO3 a pH 7 y después se lavó con solución acuosa saturada de salmuera tres veces. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna (cartucho de gel de sílice de 40 g de ISCO, EtOAc al 0~40 %/Hex) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro (3,3 g, 67 %). Etapa 5. 3'-fluoro-4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-4-carboxilato de metilo: se disolvió 4-((4-bromo-2-fluorofenoxi)metil)-1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidina (0,62 g, 1,71 mmol) en 1,4-dioxano 12 ml y H2O 3 ml. Y después, se le añadió ácido 4-(metoxicarbonil)fenilborónico (0,31 g, 1,71 mmol), Pd(dbpf)Cb (0,056 g, 0,086 mmol) y CS2CO3 (1,12 g, 3,42 mmol), seguido de aumento de la temperatura lentamente y agitación a 120 °C durante 3 horas. Tras finalizar la reacción, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite. El filtrado se añadió con solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo con CH2Cb. La capa orgánica obtenida se lavó tres veces con solución acuosa saturada de salmuera. La capa orgánica obtenida se secó sobre Na2SO4 y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. Se le añadió MeOH. El precipitado resultante se filtró para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,23 g, 32 %).
Etapa 6. Ácido 3'-fluoro-4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-4-carboxílico: se disolvió 3'-fluoro-4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-4-carboxilato de metilo (0,32 g, 0,77 mmol) en THF 10 ml, H2O 3 ml y MeOH 3 ml. Se le añadió LOH-H2O (0,26 g, 6,13 mmol), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 12 horas. Tras finalizar la reacción, La mezcla de reacción se acidificó a pH 5 mediante la adición de HCl. La mezcla de reacción se extrajo con CH2Cl2, La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de salmuera tres veces, se secó sobre Na2SO4 y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,12 g, 39 %).
Etapa 7. Compuesto comparativo 725: se disolvieron ácido 3'-fluoro-4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-4-carboxílico (0,04 g, 0 ,10 mmol) y (S)-piperidin-3-ol (0,02 g, 0,20 mmol) en DMF 2 ml. Se le añadió DIPEA (0,06 g, 0,50 mmol), EDCI (0,04 g, 0,20 mmol) y HOBt (0,03 g, 0,20 mmol) lentamente, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. Tras finalizar la reacción, se añadió una cantidad en exceso de agua a la mezcla de reacción. El precipitado resultante se filtró y después se disolvió en CH2Cl2. La solución se concentró a presión reducida. El concentrado obtenido se purificó mediante cromatografía en columna (cartucho de gel de sílice de 40 g de ISCO, MeOH al 0-20 %/CH2Cb) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro (0,032 g, 68 %). RMN 1H (400 MHz, CDCb) 67,50 (m, 4H), 7,32 - 7,24 (m, 2H), 7,00 (t, 1H, J = 8,5 Hz), 3,89 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 3,44 - 2,98 (m, 6 H), 2,47 (s, 1H), 2,41 (s, 1H), 2,17 - 1,65 (m, 9H), 1,38 - 1,23 (m, 8H); MS (ESI) m/z 487 (M+ H).
De acuerdo con el proceso de síntesis del compuesto comparativo 725 descrito anteriormente, los compuestos de la tabla 12 se sintetizaron usando ácido 3'-fluoro-4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-4-carboxílico y el reactivo de la tabla 11.
Tabla 11. * marca el com uesto com arativo
Figure imgf000049_0002
Tabla 12. * marca el com uesto com arativo
Figure imgf000049_0001
continuación
Figure imgf000050_0002
Ejemplo 42. Compuesto 730: (S)-1(3,3'-difluoro-4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenilcarbonil)pirrolidin-2 -carboxamida
Figure imgf000050_0001
Etapa 1. 3,3'-difluoro-4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-4-carboxilato de metilo: se disolvió 4-((4-bromo-2-fluorofenoxi)metil)-1-(2-fluoro-2-metilpropil) piperidina (el producto de la etapa de síntesis 4 del compuesto 725; 0,6 g, 1,66 mmol) en 1,4-dioxano 12 ml y H2O 3 ml. Se le añadió ácido 4-(etoxicarbonil)-3-fluorofenilborónico, Pd(dbpf)Cl2 (0,05 g, 0,08 mmol) y CS2CO3 (1,07 g, 3,13 mmol), seguido de aumento de la temperatura, lentamente y agitación a 120 °C durante horas. Tras finalizar la reacción, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite. El filtrado se añadió con solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo con CH2Cl2. La capa orgánica obtenida se lavó tres veces con solución acuosa saturada de salmuera. La capa orgánica obtenida se secó sobre Na2SO4 y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. Se le añadió MeOH. El precipitado resultante se filtró para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color pardo (0,5 g, 69 %).
Etapa 2. Ácido 3,3'-difluoro-4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-4-carboxílico: se disolvió 3,3'-difluoro-4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-4-carboxilato de metilo (0,5 g, 1,15 mmol) en THF 10 ml, H2O 3 ml y MeOH 3 ml. Se le añadió L O H H 2O (0,24 g, 5,74 mmol), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 12 horas. Tras finalizar la reacción, La mezcla de reacción se acidificó a pH 5 mediante la adición de HCl. La mezcla de reacción se extrajo con CH2Cl2. La capa orgánica obtenida se lavó tres veces con solución acuosa saturada de salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,37 g, 77 %).
Etapa 3. Compuesto 730: se disolvieron ácido 3,3'-difluoro-4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-4-carboxílico (0,04 g, 0,10 mmol) y (S)-pirrolidin-2-carboxamida (0,02 g, 0,19 mmol) en DMF 1 ml. Se le añadió DIPEA (0,08 ml, 0,47 mmol), EDCI (0,04 g, 0,19 mmol) y HOBt (0,03 g, 0,19 mmol) lentamente, seguido de agitación a 60 °C durante 3 horas. T ras finalizar la reacción, se añadió una cantidad en exceso de agua a la mezcla de reacción. El precipitado resultante se filtró para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color pardo (0,04 g, 75 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 87,24 - 7,21 (m, 5H), 7,00 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 6,89 (s a, 1H), 5,41 (s a, 1H), 4,81 - 4,80 (m, 1H), 3,91 (s a, 2H), 3,53 - 3,41 (m, 2H), 3,13 - 2,43 (m, 4H), 2,21 - 1,86 (m, 3H), 1,71 - 1,23 (m, 10H); MS (ESI) m/z 518 (M+ H).
De acuerdo con el proceso de síntesis del compuesto 730 descrito anteriormente, los compuestos de la tabla 14 se sintetizaron usando ácido 3,3'-difluoro-4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-4-carboxílico y el reactivo de la tabla 13.
Tabla 13. * marca el com uesto com arativo
Figure imgf000051_0002
Tabla 14. * marca el com uesto com arativo
Figure imgf000051_0001
Ejemplo 43. Compuesto comparativo 735: (S)-(2,3'-difluoro-4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-4il)(3-hidroxipiperidi n-1-il)metanona
Figure imgf000052_0001
Etapa 1.2,3'-difluoro-4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-4-carboxilato de metilo: se disolvió 4-((4-bromo-2-fluorofenoxi)metil)-1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidina (el producto de la etapa de síntesis 4 del compuesto 725; 0,60 g, 1,66 mmol) en 1,4-dioxano 12 ml y H2O 3 ml. Se le añadió ácido 2-fluoro-4-(metoxicarbonil)fenilborónico (0,33 g, 1,66 mmol), Pd(dbpf)Cl2 (0,05 g, 0,08 mmol) y CS2CO3 (1,07 g, 3,31 mmol). La mezcla se agitó en un microondas a 120 °C durante 30 minutos. Tras finalizar la reacción, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite. El filtrado se añadió con solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo con CH2O 2. La capa orgánica obtenida se lavó tres veces con solución acuosa saturada de salmuera. La capa orgánica obtenida se secó sobre Na2SO4 y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. Se le añadió MeOH. El precipitado resultante se filtró para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro (0,35 g, 49 %).
Etapa 2. Ácido 2,3'-difluoro-4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-4-carboxílico: se disolvió 2,3'-difluoro-4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-4-carboxilato de metilo (0,35 g, 0,80 mmol) en THF 10 ml, H2O 3 ml y MeOH 3 ml. Se le añadió UOHH 2O (0,17 g, 4,02 mmol), seguido de incremento de la temperatura lentamente y después se sometió a reflujo con agitación durante 3 horas. Tras finalizar la reacción, La mezcla de reacción se acidificó a pH 5 mediante la adición de HCl. La mezcla de reacción se extrajo con CH2O 2. La capa orgánica obtenida se lavó tres veces con solución acuosa saturada de salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,33 g, 97 %).
Etapa 3. Compuesto 735: se disolvieron ácido 2,3'-difluoro-4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-4-carboxílico (0,04 g, 0 ,10 mmol) y (S)-piperidin-3-ol (0,02 g, 0,19 mmol) en Dm F 2 ml. Se le añadió DIPEA (0,08 ml, 0,48 mmol), EDCI (0,04 g, 0,19 mmol) y HOBt (0,03 g, 0,19 mmol) lentamente, seguido de agitación a 60 °C durante 3 horas. Tras finalizar la reacción, se añadió una cantidad en exceso de agua a la mezcla de reacción. El precipitado resultante se filtró y se disolvió en CH2Q 2. La solución se concentró a presión reducida. El concentrado obtenido se purificó mediante cromatografía en columna (cartucho de gel de sílice de 40 g de ISCO, MeOH al 0­ 20 %/CH2Cl2) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro (0,02 g, 42 %). RMN 1H (400 MHz, CDCb) 57,40 (t, 1H, J = 5,8 Hz), 7,29 - 7,21 (m, 4H), 6,99 (t, 1H, J = 6,4 Hz), 3,88 (d, 2H, J = 4,6 Hz), 3,78 - 3,27 (m, 4H), 2,97 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 2,45 (s, 1H), 2,40 (s, 1H), 2,16 (t, 2H, J = 8,5 Hz), 1,91 - 1,65 (m, 7H), 1,45 ~ 1,23 (m, 8H); MS (ESI) m/z 505 (M+ H).
De acuerdo con el proceso de síntesis del compuesto 735 descrito anteriormente, los compuestos de la tabla 16 se sintetizaron usando ácido 2,3'-difluoro-4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-4-carboxílico y el reactivo de la tabla 15.
Tabla 15. * marca el com uesto com arativo
Figure imgf000052_0002
Tabla 16. (* marca el compuesto comparativo)
Figure imgf000053_0001
Ejemplo 44. Compuesto 782: (S)-1-(5-(3-fluoro-4-((1-(2-fluoro-2-metNpropN)piperidin-4-il)metoxi)fenil)picolinoil)pirrolidin-2 -carboxamida
Figure imgf000054_0001
Etapa 1. 5-(3-fluoro-4-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)picolinato de metilo: se disolvió 4-((4-bromo-2-fluorofenoxi)metil)-1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidina (el producto de la etapa de síntesis 4 del compuesto 725; 1,0 g, 2,76 mmol) en 1,4-dioxano 8 ml y H2O 2 ml. Se le añadió ácido 6-(metoxicarbonil)piridin-3-ilborónico (0,50 g, 2,76 mmol), Pd(dbpf)Cl2 (0 ,22 g, 0,28 mmol) y CS2CO3 (1,80 g, 5,52 mmol). La mezcla se agitó en un microondas a 110 °C durante 30 minutos. Tras finalizar la reacción, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite. El filtrado se añadió con solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo con CH2O 2. La capa orgánica se lavó tres veces con solución acuosa saturada de salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. Se le añadió MeOH. El precipitado resultante se filtró para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color pardo oscuro (0,1 g, 9 %).
Etapa 2. Ácido 5-(3-fluoro-4-(( 1 -(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)picolínico: se disolvió 5-(3-fluoro-4-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)picolinato de metilo (0,12 g, 0,29 mmol) en THF 10 ml, H2O 3 ml y MeOH 3 ml. Se le añadió UOHH 2O (0,06 g, 1,43 mmol), seguido de incremento de la temperatura lentamente y después se sometió a reflujo con agitación durante 3 horas. Tras finalizar la reacción, La mezcla de reacción se acidificó a pH 5 mediante la adición de HCl y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica obtenida se lavó tres veces con solución acuosa saturada de NaHCO3, se secó sobre Na2SO4 y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color pardo oscuro (0,08 g, 69 %).
Etapa 3. Compuesto 782: se disolvió ácido 5-(3-fluoro-4-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)picolínico (0,03 g, 0,07 mmol) y (S)-pirrolidin-2-carboxamida (0,02 g, 0,15 mmol) en DMF 1 ml. Se le añadió DIPeA (0,05 g, 0,37 mmol, EDCI (0,03 g, 0,15 mmol) y HOBt (0,02 g, 0,15 mmol) lentamente, seguido de agitación a 60 °C durante 3 horas. T ras finalizar la reacción, se añadió una cantidad en exceso de agua a la mezcla de reacción. El precipitado resultante se filtró y se disolvió otra vez en CH2O 2. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna (cartucho de gel de sílice de 40 g de ISCO, 0 - 20 % MeOH/CH2Cb) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro (0,01 g, 38 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 58,77 (s a, 1H), 8,14 - 7,93 (m, 2H), 7,37 - 7,29 (m, 2H), 7,07 - 7,05 (m, 1H), 5,50 (s a, 1H), 5,16 - 4,82 (m, 1H), 3,93-3,89 (m, 5H), 3,02 (d, 2H, J = 12,5 Hz), 2,50 - 1,78 (m, 11H), 1,47 - 1,26 (m, 8H); MS (ESI) m/z 501 (M+ H).
De acuerdo con el proceso de síntesis del compuesto 782 descrito anteriormente, los compuestos de la tabla 18 se sintetizaron usando ácido 5-(3-fluoro-4-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)picolínico y el reactivo de la tabla 17.
Tabla 17. * marca el com uesto com arativo
Figure imgf000054_0004
Tabla 18. * marca el com uesto com arativo
Figure imgf000054_0003
Ejemplo 45. Compuesto 706: (S)-1-(2'-fluoro-4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenilcarbonil)pirrolidin-2 -carboxamida
Figure imgf000054_0002
Etapa 1. 2'-fluoro-4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-4-carboxilato de metilo: 4-((4-bromo-3-fluorofenoxi)metil)-1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidina (el producto de la etapa de síntesis 4 del compuesto comparativo 704; 500 mg, 1,38 mmol), ácido 4-(metoxicarbonil) fenilborónico (298 mg, 1,57 mmol), Pd(dppf)Cl2 (56 mg, 0,07 mmol) y Cs2CO3 (341 mg, 1,05 mmol) se añadieron a agua (2 ml)/1,4-dioxano (6 ml). La mezcla se calentó a 110 °C con radiación microondas durante 15 minutos y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se añadió con agua y se extrajo con EtOAc. la capa orgánica se secó sobre MgSO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El concentrado obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc/hexano = 1/7) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (210 mg, 36 %).
Etapa 2. Ácido 2'-fluoro-4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-4-carboxílico: se disolvió 2'-fluoro-4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-4-carboxilato de metilo (210 mg, 0,50 mmol) en THF (10 ml) y agua (5 ml). Se le añadió LOH-H2O (106 mg, 2,52 mmol) poco a poco a temperatura ambiente, seguido de agitación durante 1 hora. Tras finalizar la reacción, la mezcla de reacción se acidificó mediante la adición de HCl 1 N. El precipitado resultante se filtró para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (200 mg, 98 %).
Etapa 3. Compuesto 706: ácido 2'-fluoro-4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-4-carboxílico (50 mg, 0,12 mmol), (S)-pirrolidin-2-carboxamida (17 mg, 0,15 mmol), Bop (110 mg, 0,248 mmol) y Et3N (34 pl, O, 25 mmol) se disolvieron en DMF. La reacción se realizó a 60 °C durante un día. Tras finalizar la reacción, la mezcla de reacción se añadió con una solución acuosa saturada de NH4Cl y se extrajo con EtOAc. la capa orgánica se secó sobre MgSO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El concentrado obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (CH3Cl3/MeOH = 10 / 1 ) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (23 mg, 37 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 87,61 - 7,53 (m, 4H), 7,37 - 7,27 (m, 1H), 7,04 (s a, 1H), 6,79 - 6,70 (m, 2H), 5,53 (s a, 1H), 4,85 - 4,82 (m, 1H), 3,83 (d, 2H, J = 5,8 Hz), 3,67 - 3,56 (m, 2H), 3,01 (s a, 1H), 2,50 - 2,39 (m, 2H), 2,20 -2,12 (m, 2H), 2,10 - 2,06 (m, 2H), 1,89 - 1,80 (m, 4H), 1,42 - 1,37 (m, 8H), 1,29 - 1,21 (m, 2H); MS (ESI) m/z 500 (M+ H).
De acuerdo con el proceso de síntesis del compuesto 706 descrito anteriormente, los compuestos de la tabla 20 se sintetizaron usando ácido 2'-fluoro-4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-4-carboxílico y el reactivo de la tabla 19.
Tabla 19. * marca el com uesto com arativo
Figure imgf000055_0002
Tabla 20. * marca el com uesto com arativo
Figure imgf000055_0001
(continuación)
Figure imgf000056_0002
Ejemplo 46. Compuesto comparativo 704: (2,2'-difluoro-4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-M)metoxi)bifenil-4-il)((R)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)metanona
Figure imgf000056_0001
Etapa 1. 4-((4-bromo-3-fluorofenoxi)metil)piperidin-1-carboxilato de t-butilo: se disolvió 4-((metilsulfoniloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de t-butilo (el producto de la etapa de síntesis 2 del compuesto 431; 6,0 g, 20,45 mmol) en DMF (60 ml). Se le añadió 4-bromo-3-fluorofenol (3,91 g, 20,45 mmol) y K2CO3 (8,48 g, 61,35 mmol) lentamente, seguido de agitación a 80 °C durante 5 horas. Tras finalizar la reacción, la mezcla de reacción se añadió con una solución acuosa saturada de NH4Cl y se extrajo con EtOAc. la capa orgánica se secó sobre MgSO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El concentrado obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc/hexano 1/10) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (6,27 g, 79 %).
Etapa 2. clorhidrato de 4-((4-bromo-3-fluorofenoxi)metil)piperidina: se disolvió 4-((4-bromo-3-fluorofenoxi)metil)piperidin-1-carboxilato de t-butilo (6,27 g, 16,15 mmol) en CH2O 2 (70 ml). se le añadió HCl 4 M en 1,4-dioxano (80,74 ml, 322,97 mmol), seguido de agitación durante 1 hora. El precipitado resultante se filtró para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (5,03 g, 96 %).
Etapa 3. 1-(4-((4-bromo-3-fluorofenoxi)metil)piperidin-1-il)-2-metilpropan-2-ol: se disolvió clorhidrato de 4-((4-bromo-3-fluorofenoxi)metil)piperidina (5,32 g, 16,39 mmol) en EtOH (5 ml) y H2O (5 ml). Se le añadió 2,2-dimetiloxirano (14,59 ml, 163,88 mmol) y K2CO3 (1,13 g, 8,19 mmol) lentamente. La mezcla se calentó a 110 °C con radiación microondas durante 20 minutos y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se añadió con una solución acuosa saturada de NH4Cl y se extrajo con EtOAc. la capa orgánica se secó sobre MgSO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El concentrado obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc/hexano = 1/4) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (5,2 g, 88 %).
Etapa 4. 4-((4-bromo-3-fluorofenoxi)metil)-1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidina: se disolvió 1-(4-((4-bromo-3-fluorofenoxi)metil)piperidin-1 -il)-2 -metilpropan-2 -ol (5,2 g, 14,43 mmol) en CH2Cl2 (15 ml). A 0 °C, se le añadió DAST (1,91 ml, 14,43 mmol) lentamente. Después de agitar durante 1 hora a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se añadió con una solución acuosa saturada de NH4Cl y se extrajo con EtOAc. la capa orgánica se secó sobre MgSO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El concentrado obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc/hexano = 1/7) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (2,50 g, 48 %).
Etapa 5. 2,2'-difluoro-4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-4-carboxilato de metilo: 4-((4-bromo-3- fluorofenoxi)metil)-1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidina (200 mg, 0,55 mmol), ácido 2-fluoro-4-(metoxicarbonil)fenilborónico (131 mg, 0,06 mmol), Pd(dppf)Cb (22 mg, 0,03 mmol) y Cs2CO3 (360 mg, 1 ,10 mmol) se añadieron a agua (2 ml)/1,4-dioxano (6 ml). La mezcla se calentó a 110 °C con radiación microondas durante 15 minutos y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se añadió con agua y se extrajo con EtOAc. la capa orgánica se secó sobre MgSO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El concentrado obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc/hexano = 1/7) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (81 mg, 34 %).
Etapa 6. Ácido 2,2'-difluoro-4'-(1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-4-carboxílico: se disolvió 2,2'-difluoro-4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-4-carboxilato de metilo (81 mg, 0,19 mmol) en THF (10 ml) y agua (5 ml). Se le añadió L Ó H H 2O (39 mg, 0,93 mmol) poco a poco a temperatura ambiente, seguido de agitación durante 1 hora. Tras finalizar la reacción, la mezcla de reacción se acidificó mediante la adición de HCl 1 N. El precipitado resultante se filtró para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (60 mg, 77 %).
Etapa 7. Compuesto comparativo 704: ácido 2,2'-difluoro-4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-4- carboxílico (30 mg, 0,07 mmol),(R)-pirrolidin-2-ilmetanol (9 mg, 0,09 mmol), Bop (63 mg, 0,14 mmol) y Et3N (20 |jl, 0,14 mmol) se disolvieron en DMF y a 60 °C. La reacción se realizó en un día. Tras finalizar la reacción, la mezcla de reacción se añadió con una solución acuosa saturada de NH4Cl y se extrajo con EtOAc. la capa orgánica se secó sobre MgSO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El concentrado obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (CH2Cl2/MeOH = 10 / 1 ) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (17 mg, 47 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 87,44 - 7,27 (m, 4H), 6,77 - 6,70 (m, 2H), 4,43 - 3,83 (m, 1H), 4,12 - 3,83 (m, 3H), 3,78 - 3,47 (m, 4H), 3,05 - 2,81 (m, 2H), 2,67 - 2,49 (m, 2H), 2,22 - 2,21 (m, 1H), 2,20 (s, 1H), 2,06 - 1,85 (m, 5H), 1,57 (s, 3H), 1,51 (s, 3H), 1,36 - 1,31 (m, 3H); MS (ESI) m/z 505 (M+ H).
De acuerdo con el proceso de síntesis del compuesto 704 descrito anteriormente, los compuestos de la tabla 22 se sintetizaron usando ácido 2,2'-difluoro-4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-4-carboxílico y el reactivo de la tabla 21.
Tabla 21. * marca el com uesto com arativo
Figure imgf000057_0001
741* RMN 1H (400 MHz, CDCb) 87,40 (t, 1H, J = 7,4 Hz), 7,30 - 7,22 (m, 3H), 6,79 - 6,70 (m,
2H), 3,97 - 3,95 (m, 1H), 3,84 - 3,82 (m, 3H), 3,57 (s a, 1H), 3,46 (s a, 1H), 3,04 - 3,01 (m, 2H), 2,51 - 2,45 (m, 2H), 2,20 (t, 2H, J = 11,5 Hz), 1,94 (s a, 2H), 1,89 - 1,79 (m, 3H), 1,68 (s a, 2H), 1,47 - 1,44 (m, 3H), 1,41 (s, 3H), 1,36 (s, 3H); MS (ESI) m/z 505 (M+ H).
continuación
Figure imgf000058_0002
Ejemplo 47. Compuesto 710: (S)-1-(2\3-difluoro-4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenilcarbonil)pirrolidin-2 -carboxamida
Figure imgf000058_0001
Etapa 1. 2',3-difluoro-4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-4-carboxilato de etilo: 4-((4-bromo-3-fluorofenoxi)metil)-1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidina (el producto de la etapa de síntesis 4 del compuesto 704; 500 mg, 1,38 mmol), ácido 4-(etoxicarbonil)-3-fluorofenilborónico (351 mg, 1,66 mmol), Pd(dppf)Cl2 (56 mg, 0,07 mmol) y Cs2CO3 (899 mg, 2,76 mmol) se añadieron a agua (2 ml)/1,4-dioxano (6 ml). La mezcla se calentó a 110 °C con radiación microondas durante 15 minutos y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se añadió con agua y se extrajo con EtOAc. la capa orgánica se secó sobre MgSO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El concentrado obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc/hexano = 1/7) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (287 mg, 46 %). Etapa 2. Ácido 2',3-difluoro-4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-4-carboxílico: se disolvió 2',3 difluoro-4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-4-carboxilato de etilo (287 mg, 0,64 mmol) en THF (10 ml) y agua (5 ml). Se le añadió UOHH 2O (134 mg, 3,19 mmol) poco a poco a temperatura ambiente, seguido de agitación durante 1 hora. Tras finalizar la reacción, la mezcla de reacción se acidificó mediante la adición de HCl 1 N. El precipitado resultante se filtró para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (220 mg, 82 %).
Etapa 3. Compuesto 710: ácido 2',3-difluoro-4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-4-carboxílico (50 mg, 0,12 mmol), (S)-pirrolidin-2-carboxamida (16 mg, 0,14 mmol), Bop (105 mg, 0,24 mmol) y Et3N (33 pl, 0,24 mmol) se disolvieron en DMF. La reacción se realizó a 60 °C durante un día. Tras finalizar la reacción, la mezcla de reacción se añadió con una solución acuosa saturada de NH4Cl y se extrajo con EtOAc. la capa orgánica se secó sobre MgSO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El concentrado obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (CH2Cl2/MeOH = 10 / 1 ) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (19 mg, 31 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 87,49 - 7,45 (m, 1H), 7,39 - 7,32 (m, 3H), 6,95 (s a, 1H), 6,80 - 6,70 (m, 2H), 5,56 (s a, 1H), 4,84 - 4,81 (m, 1H), 3,83 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 3,58 - 3,51 (m, 1H), 3,47 - 3,52 (m, 1H), 3,00 (s a, 2H), 2,51 -2,43 (m, 3H), 2,20 (s a, 2H), 2,18 - 2,04 (m, 2H), 1,94 - 1,91 (m, 1H), 1,89 - 1,82 (m, 3H), 1,80 - 1,42 (m, 8H); MS (ESI) m/z 518 (M+ H).
De acuerdo con el proceso de síntesis del compuesto 710 descrito anteriormente, los compuestos de la tabla 24 se sintetizaron usando ácido 2',3-difluoro-4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-4-carboxílico y el reactivo de la tabla 23.
Tabla 23. * marca el com uesto com arativo
Figure imgf000059_0002
Tabla 24. * marca el com uesto com arativo
Figure imgf000059_0001
continuación
Figure imgf000060_0002
Ejemplo 48. Compuesto 1082: (S)-1-(5-(2-fluoro-4-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)pirazin-2-carbonil)pirrolidin-2 -carboxamida
Figure imgf000060_0001
Etapa 1. 5-(4-(benzoxi)-2-fluorofenil)pirazin-2-carboxilato de metilo: se añadió DME (8 ml)/H2O (2 ml) a ácido 4-(benzoxi)-2-fluorofenilborónico (1,00 g, 4,06 mmol), 5-bromopirazin-2-carboxilato de metilo (0,77 g, 4,47 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0,16 g, 0,20 mmol) y Cs2CO3 (2,64 g, 8,12 mmol). La mezcla se calentó a 110 °C con radiación microondas durante 25 minutos y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Celite para eliminar un sólido. El filtrado se añadió con solución acuosa saturada de NH4Cl y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etilo/hexano = 0 % a 30 %) y se concentró para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,75 g, 54 %).
Etapa 2. 5-(2-fluoro-4-hidroxifenil)pirazin-2-carboxilato de metilo: se disolvió 5-(4-(benzoxi)-2-fluorofenil)pirazin-2-carboxilato de metilo (0,750 g, 2,21 mmol) en MeOH (10 ml)/THF (10 ml) a temperatura ambiente. Se le añadió Pd al 10 % en peso/C (150 mg) lentamente y después seguido de agitación a la misma temperatura durante 1 hora en atmósfera de gas hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Celite para eliminar un sólido. El filtrado obtenido se concentró a presión reducida. El concentrado obtenido, se le añadió metanol (5 ml) y hexano (20 ml), seguido de agitación. El precipitado resultante se filtró y se secó para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color verde (0,19 g, 34 %).
Etapa 3. 5-(4-((1-(t-butoxicarbonil)piperidin-4-il)metoxi)-2-fluorofenil)pirazin-2-carboxilato de metilo: 5-(2-fluoro-4-hidroxifenil)pirazin-2-carboxilato de metilo (0,19 g, 0,76 mmol), 4-((metilsulfoniloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de t-butilo (0,22 g, 0,76 mmol) y K2CO3 (0,15 g, 1,14 mmol) se disolvieron en 70 °C de DMf (10 ml), seguido de agitación a la misma temperatura durante 18 horas. La mezcla de reacción se añadió con solución acuosa saturada de NH4Cl y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre MgSO4 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El material obtenido se usó sin más proceso de purificación (0,28 g, 82 %, sólido de color blanco).
Etapa 4. Clorhidrato de 5-(2-fluoro-4-(piperidin-4-ilmetoxi)fenil)pirazin-2-carboxilato de metilo: se disolvió 5-(4-((1-(t-butoxicarbonil)piperidin-4-il)metoxi)-2-fluorofenil)pirazin-2-carboxilato de metilo (0,28 g, 0,62 mmol) en DCM (10 ml). A temperatura ambiente, se le añadió HCl (solución 4,00 M en dioxano, 0,62 ml, 2,51 mmol), seguido de agitación a la misma temperatura durante 18 horas. El precipitado resultante se filtró y se secó para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,14 g, 59 %).
Etapa 5. 5-(2-fluoro-4-((1-(2-hidroxi-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)pirazin-2-carboxilato de metilo: se añadió EtOH (10 ml) a clorhidrato de 5-(2-fluoro-4-(piperidin-4-ilmetoxi)fenil)pirazin-2-carboxilato de metilo (0,14 g, 0,29 mmol), 2,2-dimetil oxirano (0,26 ml, 2,96 mmol) y K2CO3 (0,20 g, 1,48 mmol). La mezcla se calentó a 110 °C con radiación microondas durante 20 minutos y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se añadió con solución acuosa saturada de NH4Cl y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre MgSO4 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El material obtenido se usó sin más proceso de purificación (0,12 g, 96 %, sólido de color rojo).
Etapa 6. 5-(2-fluoro-4-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)pirazin-2-carboxilato de metilo: se disolvieron 5-(2-fluoro-4-((1-(2-hidroxi-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)pirazin-2-carboxilato de metilo (0,12 g, 0,28 mmol) y DAST (0,05 ml, 0,34 mmol) en DCm (10 ml) a temperatura ambiente. La solución se agitó a la misma temperatura durante 4 horas. La mezcla de reacción se añadió con solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre MgSO4 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El material obtenido se usó sin más proceso de purificación (0,09 g, 73 %, sólido de color amarillo).
Etapa 7. Ácido 5-(2-fluoro-4-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)pirazin-2-carboxílico: se disolvieron 5-(2-fluoro-4-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)pirazin-2-carboxilato de metilo (0,09 g, 0,21 mmol) y UO HH 2O (0,04 g, 1,04 mmol) en THF/MeOH (8 ml)/H2O (1 ml) a temperatura ambiente. La solución se agitó a la misma temperatura durante 18 horas, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El concentrado se añadió con agua (10 ml) y se agitó. El precipitado resultante se filtró y se secó para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,06 g, 76 %).
Etapa 8. Compuesto 1082: ácido 5-(2-fluoro-4-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)pirazin-2-carboxílico (0,06 g, 0,14 mmol), (S)-pirrolidin-2-carboxamida (0,01 g, 0,17 mmol), HOBt (0,04 g, 0,29 mmol), EDC (0,05 g, 0,29 mmol) y iPr2NEt (0,05 ml, 0,29 mmol) se disolvieron en DCM (2 ml) a temperatura ambiente. La solución se agitó a la misma temperatura durante 18 horas. La mezcla de reacción se añadió con solución acuosa saturada de NH4Cl y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol/diclorometano = 0 % a 30 %) y se concentró para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,02 g, 35 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 59,18 - 9,19 (m, 1H), 8,95 - 9,02 (m, 1H), 8,06 (td, 1H, J = 8,9, 2,5 Hz), 6,85 (td, 1H, J = 8,4, 2,2 Hz), 6,68 - 6,74 (m, 1H), 6,19 (s, 1H), 5,44 (s, 1H), 5,04 - 4,83 (m, 1H), 4,83 - 4,86 (m, 1H), 4,06 - 4,11 (m, 1H), 3,88 - 3,96 (m, 1H), 3,83 - 3,86 (m, 2H), 2,97 - 3,00 (m, 2H), 2,41 - 2,47 (m, 3H), 2,13 - 2,21 (m, 3H), 1,97 - 2,06 (m, 2H), 1,77 - 1,80 (m, 3H), 1,41 - 1,47 (m, 2H), 1,39 (s, 3H), 1,33 (s, 3H); MS (ESI) m/z 502,3 (M+ H).
Ejemplo 49. Compuesto 935: (S)-1-(5-(2-fluoro-4-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)picolinoil)pirrolidin-2-carboxamida
Figure imgf000061_0001
Etapa 1. 5-(2-fluoro-4-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)picolinato de metilo: 4-((4-bromo-3-fluorofenoxi)metil)-1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidina (el producto de la etapa de síntesis 4 del compuesto comparativo 704; 1,00 g, 2,76 mmol), ácido 6-(metoxicarbonil)piridin-3-ilborónico (600 mg, 3,31 mmol), Pd(dppf)Cl2 (113 mg, 0,14 mmol) y Cs2CO3 (1,80 g, 5,52 mmol) se añadieron a agua (2 ml)/1,4-dioxano (6 ml). La mezcla se calentó a 110 °C con radiación microondas durante 15 minutos y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se añadió con agua y se extrajo con EtOAc. la capa orgánica se secó sobre MgSO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El concentrado obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc/hexano = 1/7) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (200 g, 17 %).
Etapa 2. Ácido 5-(2-fluoro-4-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)picolínico: se disolvió 5-(2-fluoro-4-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)picolinato de metilo (200 mg, 0,48 mmol) en THF (10 ml) y agua (5 ml). Se le añadió LiOHH2O (100 g, 2,39 mmol) poco a poco a temperatura ambiente, seguido de agitación durante 1 hora. Tras finalizar la reacción, la mezcla de reacción se acidificó mediante la adición de HCl 1 N. El precipitado resultante se filtró para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (145 mg, 75 %).
Etapa 3. Compuesto 935: ácido 5-(2-fluoro-4-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)picolínico (30 mg, 0,07 mmol), se le añadió EDC (28 mg, 0,15 mmol) y HOBt (20 mg, 0,15 mmol), se disolvió DIPEA (26 pl, 0,15 mmol) en CH2O 2 (1 ml). A temperatura ambiente, se le añadió (S)-pirrolidin-2-carboxamida (17 mg, 0,15 mmol), seguido de agitación a la misma temperatura durante un día. La mezcla de reacción se añadió con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de NH4Cl, se secó sobre MgSO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El concentrado obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (CH2O 2 /MeOH = 95 % ~ 5 %) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (19 mg, 51 %). RMN 1H (400 MHz, CDCls) 58,75 - 8,70 (m, 1H), 8,10 - 7,91 (m, 2H), 7,40 -7,34 (m, 1H), 6,95 (s a, 0,5H), 6,84 - 6,73 (m, 2H), 5,44 (s a, 0,5H), 5,07 (d, 0,5H, J = 7,1 Hz), 4,88 - 4,85 (m, 0,5H), 3,84 (d, 2H, J = 5,9 Hz), 3,01 (d, 2H, J = 10,4 Hz), 2,49 - 2,41 (m, 2H), 2,21 - 1,95 (m, 5H), 1,82 - 1,61 (m, 7H), 1,49 - 1,46 (m, 2H), 1,41 (s, 3H), 1,35 (s, 3H); MS (ESI) m/z 501 (M+ H).
Ejemplo 50. Compuesto comparativo 963: (R)-4-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)-4'-(3-hidroxipiperidin-1-carbonil)bifenil-3-carbonitrilo
Figure imgf000062_0001
Etapa 1. 3'-ciano-4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-4-carboxilato de metilo: se añadió DME (4 ml)/H2O (1 ml) a 5-bromo-2-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)benzonitrilo (el producto de la etapa de síntesis 4 del compuesto 938; 0,25 g, 0,67 mmol), ácido 4-(metoxicarbonil)fenilborónico (0,14 g, 0,81 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0,02 g, 0,03 mmol) y Cs2CO3 (0,44 g, 1,35 mmol). La mezcla se calentó a 110 °C con radiación microondas durante 20 minutos y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Celite para eliminar un sólido. El filtrado obtenido se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de NH4Cl, se secó sobre MgSO4 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, cartucho de 12 g; EtOAc/hexano = 0 % a 30 %) y se concentró para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,22 g, 78 %).
Etapa 2. Ácido 3'-ciano-4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-4-carboxílico: se disolvieron 3'-ciano-4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-4-carboxilato de metilo (0,22 g, 0,53 mmol) y UOHH 2O (0 ,11 g, 2,65 mmol) en THF/MeOH (8 ml)/H2O (2 ml) a temperatura ambiente. La solución se agitó a la misma temperatura durante 2 horas, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El precipitado resultante se filtró y se secó para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,18 g, 86 %).
Etapa 3. Compuesto comparativo 963: ácido 3'-ciano-4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-4-carboxílico (0,04 g, 0,09 mmol), (R)-piperidin-3-ol (0,01 g, 0,11 mmol), HOBt (0,02 g, 0,19 mmol), Ed C (0,03 g, 0,19 mmol) y DIPEA (0,02 g, 0,19 mmol) se disolvieron en CH2O 2 (1 ml) a temperatura ambiente. La solución se agitó a la misma temperatura durante 18 horas, la mezcla de reacción se añadió con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de NH4Cl, se secó sobre MgSO4 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, cartucho de 4 g; diclorometano/metanol = 0 % a 10 %) y se concentró para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color rojo (0,02 g, 49 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 57,72 - 7,74 (m, 2H), 7,53 (dd, 4H, J = 14,7, 8,5 Hz), 7,04 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 3,95 -4,01 (m, 3H), 3,43 - 3,94 (m, 4H), 2,99 - 3,02 (m, 2H), 2,49 (s, 1H), 2,44 (s, 1H), 2,17 - 2,23 (m, 2H), 1,86 - 1,95 (m, 6 H), 1,63 - 1,72 (m, 2H), 1,42 - 1,56 (m, 2H), 1,40 (s, 3H), 1,35 (s, 3H); MS (ESI) m/z 494,3 (M+ H).
De acuerdo con el proceso de síntesis del compuesto comparativo 963 descrito anteriormente, los compuestos de la tabla 26 se sintetizaron usando ácido 3'-ciano-4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-4-carboxílico y el reactivo de la tabla 25.
Tabla 25. * marca el com uesto com arativo
Figure imgf000062_0003
Tabla 26. * marca el com uesto com arativo
Figure imgf000062_0002
continuación
Figure imgf000063_0002
Ejemplo 51. Compuesto comparativo 967: (R)-2'-fluoro-4-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)-4'-(3-hidroxipiperidin-1-carbonil)bifenil-3-carbonitrilo
Figure imgf000063_0001
Etapa 1. 3'-ciano-2-fluoro-4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-4-carboxilato de metilo: se añadió DME (4 ml)/H2O (1 ml) a 5-bromo-2-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)benzonitrilo (el producto de la etapa de síntesis 4 del compuesto 938; 0,25 g, 0,67 mmol), ácido 2-fluoro-4-(metoxicarbonil)fenilborónico (0,14 g, 0,81 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0,02 g, 0,03 mmol) y Cs2CO3 (0,44 g, 1,35 mmol). La mezcla se calentó a 110 °C con radiación microondas durante 20 minutos y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Celite para eliminar un sólido. El filtrado obtenido se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de NH4Cl, se secó sobre MgSO4 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, cartucho de 12 g; EtOAc/hexano = 0 % a 30 %) y se concentró para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,14 g, 49 %).
Etapa 2. Ácido 3'-ciano-2-fluoro-4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-4-carboxílico: se disolvieron 3'-ciano-2-fluoro-4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-4-carboxilato de metilo (0,14 g, 0,32 mmol) y UO HH 2O (0,06 g, 1,63 mmol) en THF/MeOH (8 ml)/H2O (2 ml) a temperatura ambiente. La solución se agitó a la misma temperatura durante 2 horas, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El precipitado resultante se filtró y se secó para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,13 g, 95 %).
Etapa 3. Compuesto comparativo 967: ácido 3'-ciano-2-fluoro-4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-4-carboxílico (0,04 g, 0,093 mmol), (R)-piperidin-3-ol (0,01 g, 0,11 mmol), HOBt (0,02 g, 0,18 mmol), EDC (0,03 g, 0,18 mmol) y DIPEA (0,03 ml, 0,18 mmol) se disolvieron en CH2O 2 (1 ml) a temperatura ambiente. La solución se agitó a la misma temperatura durante 18 horas, la mezcla de reacción se añadió con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de NH4Cl, se secó sobre MgSO4 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, cartucho de 4 g; diclorometano/metanol = 0 % a 10 %) y se concentró para producir el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (0,02 g, 46 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5 7,69 - 7,70 (m, 2H), 7,42 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,24 - 7,30 (m, 2H), 7,04 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 3,95 (d, 2H, J = 6,4 Hz), 3,38 - 3,78 (m, 4H), 2,99 - 3,02 (m, 2H), 2,49 (s, 1H), 2,43 (s, 1H), 2,17 - 2,27 (m, 3H), 1,85 - 1,95 (m, 5H), 1,63 - 1,71 (m, 1H), 1,42 - 1,56 (m, 3H), 1,40 (s, 3H), 1,35 (s, 3H); MS (ESI) m/z 512,3 (M+ H).
De acuerdo con el proceso de síntesis del compuesto comparativo 967 descrito anteriormente, los compuestos de la tabla 28 se sintetizaron usando ácido 3'-ciano-2-fluoro-4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-4-carboxílico y el reactivo de la tabla 27.
Tabla 27. * marca el com uesto com arativo
Figure imgf000064_0003
Tabla 28. * marca el com uesto com arativo
Figure imgf000064_0002
Ejemplo 52. Compuesto 938: (S)-1-(3'-ciano-3-fluoro-4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenilcarbonil)pirrolidin-2 -carboxamida
Figure imgf000064_0001
Etapa 1. 4-((4-bromo-2-cianofenoxi)metil)piperidin-1-carboxilato de t-butilo: se disolvió 4-((metilsulfoniloxi)metil)piperidin-1 -carboxilato de t-butilo (el producto de la etapa de síntesis 2 del compuesto comparativo 431; 800 mg, 2,73 mmol) en ACN (80 ml). A temperatura ambiente, se le añadió 5-bromo-2-hidroxibenzonitrilo (540 mg, 2,73 mmol) y se agitó durante 5 minutos. Se le añadió Cs2CO3 (1,33 g, 4,09 mmol), seguido de agitación a 80 °C durante 5 horas. La mezcla de reacción se añadió con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica obtenida se lavó con solución acuosa saturada de salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, cartucho de 12 g; EtOAc/hexano = 30 % ~ 70 %) y se concentró para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (655 mg, 60 %).
Etapa 2. hidroxicloruro de 5-bromo-2-(piperidin-4-ilmetoxi)benzonitrilo: se disolvió 4-((4-bromo-2-cianofenoxi)metil)piperidin-1-carboxilato de t-butilo (655 mg, 1,66 mmol) en CH2O 2 (10 ml). Se le añadió solución 4 M de HCl en 1,4-dioxano (414 pl, 1,66 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. El precipitado resultante se filtró y se secó para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (540 mg, 98 %).
Etapa 3. 5-bromo-2-((1-(2-hidroxi-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)benzonitrilo: A hidroxicloruro de 5-bromo-2-(piperidin-4-ilmetoxi)benzonitrilo (540 mg, 1,63 mmol), 2,2-dimetil oxirano (1,45 ml, 16,3 mmol) y K2CO3 (112 mg, 0,81 mmol), se le añadió EtOH (5 ml)/H2O (5 ml). La mezcla se calentó a 110 °C con radiación microondas durante 20 minutos y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se añadió con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica obtenida se lavó con solución acuosa saturada de salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El material obtenido, que es el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (440 mg, 73 %), se usó sin más purificación.
Etapa 4. 5-bromo-2-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)benzonitrilo: se disolvió 5-bromo-2-((1-(2-hidroxi-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)benzonitrilo (440 mg, 1,20 mmol) en CH2O 2 (10 ml). A 0 °C, se le añadió DAST (158 pl, 1,20 mmol), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se añadió con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica obtenida se lavó con solución acuosa saturada de salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, cartucho de 12 g; EtOAc/hexano = 30 % ~ 70 %) y se concentró para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (254 mg, 57 %).
Etapa 5. 3'-ciano-3-fluoro-4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-4-carboxilato de etilo: 5-bromo-2-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)benzonitrilo (el producto de la etapa de síntesis 4 del compuesto 963; 254 mg, 0,69 mmol), ácido 4-(etoxicarbonil)-3-fluorofenilborónico (160 mg, 0,76 mmol), Pd(dppt)Cl2 (56 mg, 0,07 mmol) y Cs2CO3 (448 mg, 1,38 mmol) se añadieron a agua (2 ml)/DME (6 ml). La mezcla se calentó a 110 °C con radiación microondas durante 15 minutos y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se añadió con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica obtenida se lavó con solución acuosa saturada de salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El concentrado obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc/hexano = 30 % ~ 70 %) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (205 mg, 65 %).
Etapa 6. Ácido 3'-ciano-3-fluoro-4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)pipendin-4-il)metoxi)bifenil-4-carboxílico: se disolvió 3'-ciano-3-fluoro-4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-4-carboxilato de etilo (205 mg, 0,45 mmol) en THF (10 ml) y agua (5 ml). Se le añadió LOH-H2O (94 mg, 2,25 mmol) poco a poco a temperatura ambiente, seguido de agitación durante 1 hora. Tras finalizar la reacción, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El precipitado resultante se filtró y se secó para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (120 mg, 62 %).
Etapa 7. Compuesto 938: ácido 3'-ciano-3-fluoro-4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-4-carboxílico (30 mg, 0,07 mmol), se le añadió EDC (27 mg, 0,14 mmol) y HOBt ( l9 mg, 0,14 mmol), se disolvió DIPEA (25 |jl, 0,14 mmol) en CH2Cl2 (1 ml). A temperatura ambiente, se le añadió (S)-pirrolidin-2-carboxamida (16 mg, 0,14 mmol), seguido de agitación a la misma temperatura durante un día. La mezcla de reacción se añadió con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de NH4Cl, se secó sobre MgSO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El concentrado obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (CH2Ch/MeOH = 95 % ~ 5 %) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (21 mg, 57 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 87,77 - 7,71 (m, 2H), 7,52 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,44 - 7,39 (m, 1H), 7,37 - 7,23 (m, 1H), 7,06 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 6,89 (s a, 1H), 5,50 (s a, 1H), 4,83 - 4,80 (m, 1H), 3,96 (d, 2H, J = 6,4 Hz), 3,56 - 3,39 (m, 2H), 3,03 (s a, 2H), 2,52 - 2,41 (m, 2H), 2,22 - 2,14 (m, 2H), 2,12 - 2,01 (m, 2H), 1,94 - 1,87 (m, 4H), 1,67 (s a, 2H), 1,57 - 1,45 (s a, 1H), 1,42 (s, 3H), 1,36 (s, 3H); MS (ESI) m/z 525 (M+ H).
De acuerdo con el proceso de síntesis del compuesto 938 descrito anteriormente, los compuestos de la tabla 30 se sintetizaron usando ácido 3'-ciano-3-fluoro-4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-4-carboxílico y el reactivo de la tabla 29.
Tabla 29. * marca el com uesto com arativo
Figure imgf000065_0002
Tabla 30. * marca el com uesto com arativo
Figure imgf000065_0001
Ejemplo 53. Compuesto 1036: (S)-5-(3-ciano-4-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)picoMnoil)pirrolidin-2 -carboxamida
Figure imgf000066_0001
Etapa 1. 5-(3-ciano-4-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)picolinato de metilo: se sintetizaron 5-bromo-2-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)benzonitrilo (el producto de la etapa de síntesis 4 del compuesto 938; 673 mg, 1,82 mmol), ácido 6-(metoxicarbonil)piridin-3-ilborónico (330 mg, 1,82 mmol), Pd(dppf)Cl2 (59 mg, 0,09 mmol) y Cs2CO3 (1,19 g, 3,65 mmol) a agua (2 ml)/1,4-dioxano (6 ml). La mezcla se calentó a 110 °C con radiación microondas durante 15 minutos y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se añadió con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica obtenida se lavó con solución acuosa saturada de salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El concentrado obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc/hexano = 30 % ~ 70 %) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color pardo (150 mg, 19 %).
Etapa 2. Ácido 5-(3-ciano-4-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)picolínico: 5-(3-ciano-4-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)picolinato de metilo (150 mg, 0.35 mmol) se disolvió en THF (10 ml) y agua (5 ml). Se le añadió UOHH 2O (74 mg, 1,76 mmol) poco a poco a temperatura ambiente, seguido de agitación durante 1 hora. Tras finalizar la reacción, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El precipitado resultante se filtró y se secó para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (41 mg, 28 %).
Etapa 3. Compuesto 1036: se disolvieron ácido 5-(3-ciano-4-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)picolínico (30 mg, 0,07 mmol), (S)-pirrolidin-2-carboxamida (22 mg, 0,19 mmol), EDC (37 mg, 0,19 mmol), HoBt (26 mg, 0,19 mmol) y DiPeA (34 pl, 0,19 mmol) en CH2O 2 (1 ml), seguido de agitación a la misma temperatura durante un día. La mezcla de reacción se añadió con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica obtenida se lavó con solución acuosa saturada de salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El concentrado obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (CH2O 2 /MeOH = 95 % ~ 5 %) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (21 mg, 42 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 58,77 - 8,72 (m, 1H), 8,14 - 8,12 (m, 0,4H), 7,99 - 7,93 (m, 1,6H), 7,82 - 7,75 (m, 2H), 7,11 - 7,08 (m, 1H), 6,39 (s a, 0,5H), 6,39 (s a, 0,5H), 5,43 (s a, 1H), 4,87 - 4,86 (m, 0,5H), 4,85 - 4,84 (m, 0,5H), 4,06 - 3,87 (m, 4H), 3,05 (s a, 2H), 2,46 - 2,36 (m, 2H), 2,21 - 2,15 (m, 2H), 2,13 - 1,97 (m, 5H), 1,64 (s a, 2H), 1,58 - 1,39 (m, 6 H), 1,36 - 1,25 (m, 2H); MS (ESI) m/z 508 (M+ H).
Ejemplo 54. Compuesto 1031: (S)-1-(2'-ciano-4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenilcarbonil)pirrolidin-2 -carboxamida
Figure imgf000066_0002
Etapa 1. metil 2'-ciano-4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-4-carboxilato: se añadió DME (4 ml)/H2O (1 ml) a 2-bromo-5-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)benzonitrilo (el producto de la etapa de síntesis 4 del compuesto 1028; 0,30 g, 0,81 mmol), ácido 4-(metoxicarbonil)fenilborónico (0,17 g, 0,97 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0,03 g, 0,04 mmol) y Cs2CO3 (0,52 g, 1,62 mmol). La mezcla se calentó a 110 °C con radiación microondas durante 20 minutos y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Celite para eliminar un sólido. El filtrado obtenido se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de NH4Cl, se secó sobre MgSO4 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, cartucho de 4 g; EtOAc/hexano = 0 % a 40 %) y se concentró para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,05 g, 14 %).
Etapa 2. Ácido 2'-ciano-4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-4-carboxílico: se disolvió 2'-ciano-4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-4-carboxilato de metilo (0,05 g, 0,11 mmol) y UOHH 2O (0,02 g, 0,58 mmol) en THF/MeOH (8 ml)/H2O (2 ml) a temperatura ambiente. La solución se agitó a la misma temperatura durante 12 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El concentrado se añadió con agua (10 ml) y se agitó. El precipitado resultante se filtró y se secó para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,01 g, 20 %).
Etapa 3. Compuesto 1031: se disolvió ácido 2'-ciano-4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-4-carboxílico (0,03 g, 0,08 mmol), L-prolinamida (0,01 g, 0,10 mmol), HOBt (0,02 g, 0,17 mmol), EDC (0,03 g, 0,17 mmol) y DIPEA (0,02 ml, 0,17 mmol) en CH2Cl2 (1 ml) a temperatura ambiente. La solución se agitó a la misma temperatura durante 18 horas, se añadió con solución acuosa saturada de NH4Cl y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre MgSO4 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol/diclorometano = 0 % a 15 %) y se concentró para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,02 g, 64 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 8 7,65 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,59 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,42 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,25 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 7,19 (dd, 1H, J = 8,7, 2,6 Hz), 7,01 (s, 1H), 5,59 (s, 1H), 4,83 (dd, 1H, J = 7,4, 5,2 Hz), 3,86 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 3,57 - 3,68 (m, 2H), 2,99 - 3,02 (m, 2H), 2,43 - 2,50 (m, 3H), 2,05 - 2,21 (m, 4H), 1,78 - 1,92 (m, 4H), 1,43 - 1,49 (m, 2H), 1,40 (s, 3H), 1,35 (s, 3H); MS (ESI) m/z 507,3 (M+ H).
Ejemplo 55. Compuesto 1028: (S)-1-(2'-ciano-3-fluoro-4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenilcarbonil)pirrolidin-2 -carboxamida
Figure imgf000067_0001
Etapa 1. 4-(hidroximetil)piperidin-1-carboxilato de t-butilo: Se disolvió piperidin-4-ilmetanol (10,0 g, 86,8 mmol), (Boc)2O (21,9 ml, 95,5 mmol) y TEA (14,4 ml, 104,1 mmol) en DCM (50 ml) a temperatura ambiente. La solución se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. La mezcla de reacción se añadió con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de NH4Cl, se secó sobre MgSO4 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado se recristalizó con acetato de etilo (10 ml) y hexano (150 ml) a 25 °C para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (18,0 g, 96 %). Etapa 2. 4-((metilsulfoniloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de t-butilo: se disolvió 4-(hidroximetil)piperidin-1-carboxilato de t-butilo (18,0 g, 83,6 mmol), MsCl (7,16 ml, 91,9 mmol) y TEA (13,9 ml, 100,3 mmol) en DCM (50 ml) a 0 °C, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se añadió con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado se recristalizó con acetato de etilo (10 ml) y hexano (150 ml) a 25 °C para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (16,0 g, 65 %).
Etapa 3. 4-((4-bromo-3-cianofenoxi)metil)piperidin-1-carboxilato de t-butilo: se disolvió 4-((metilsulfoniloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de t-butilo (2,00 g, 6,81 mmol), 2-bromo-5-hidroxibenzonitrilo (1,35 g, 6,87 mmol) y K2CO3 (1,88 g, 13,63 mmol) en DMF (50 ml) a 80 °C, seguido de agitación a la misma temperatura durante 5 horas. La mezcla de reacción se añadió con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de NH4Cl, se secó sobre MgSO4 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, cartucho de 12 g; EtOAc/hexano = 0 % a 30 %) y se concentró para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (1,90 g, 70 %).
Etapa 4. Clorhidrato de 2-bromo-5-(piperidin-4-ilmetoxi)benzonitrilo: se disolvió 4-((4-bromo-3-cianofenoxi)metil)piperidin-1-carboxilato de t-butilo (1,90 g, 4,80 mmol) y solución 4 M de HCl en 1,4-dioxano (6,00 ml, 24,03 mmol) en CH2Cl2 (15 ml) a temperatura ambiente. La solución se agitó a la misma temperatura durante 2 horas. El precipitado resultante se filtró y se secó para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (1,52 g, 95 %).
Etapa 5. 2-bromo-5-((1-(2-hidroxi-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)benzonitrilo: se añadió EtOH (8 ml)/H2O (2 ml) a clorhidrato de 2-bromo-5-(piperidin-4-ilmetoxi)benzonitrilo (1,72 g, 5,18 mmol), 2,2-dimetil oxirano (4,61 ml, 51,86 mmol) y K2CO3 (3,58 g, 25,93 mmol). La mezcla se calentó a 110 °C con radiación microondas durante 20 minutos y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se añadió con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica obtenida se lavó con solución acuosa saturada de salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El producto obtenido se usó sin más proceso de purificación (1,70 g, 89 %, sólido de color blanco).
Etapa 6. 2-bromo-5-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)benzonitrilo: se disolvió 2-bromo-5-((1-(2-hidroxi-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)benzonitrilo (1,70 g, 4,62 mmol) en CH2Cl2 (20 ml). A 0 °C, se le añadió DAST (0,72 ml, 5,55 mmol), seguido de agitación a la misma temperatura durante 2 horas. La mezcla de reacción se añadió con solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO3. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, cartucho de 12 g; EtOAc/hexano = 0 % a 30 %) y se concentró para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (1,10 g, 64 %).
Etapa 7. 2'-ciano-3-fluoro-4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-4-carboxilato de etilo: se añadió DME (4 ml)/H2O (1 ml) a 2-bromo-5-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)benzonitrilo (0,30 g, 0,81 mmol), ácido 4-(etoxicarbonil)-3-fluorofenilborónico (0,17 g, 0,97 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0,03 g, 0,04 mmol) y CS2CO3 (0,52 g, 1,62 mmol). La mezcla se calentó a 110 °C con radiación microondas durante 20 minutos y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Celite para eliminar un sólido. El filtrado obtenido se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de NH4Cl, se secó sobre MgSO4 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, cartucho de 4 g; EtOAc/hexano = 0 % a 40 %) y se concentró para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,16 g, 43 %).
Etapa 8. Ácido 2'-ciano-3-fluoro-4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-4-carboxílico: se disolvió 2'-ciano-3-fluoro-4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-4-carboxilato de etilo (0,16 g, 0,35 mmol) y LO H H 2O (0,07 g, 1,75 mmol) en THF/MeOH (8 ml)/H2O (2 ml) a temperatura ambiente. La solución se agitó a la misma temperatura durante 12 horas, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El concentrado se añadió con agua (15 ml) y se agitó. El precipitado resultante se filtró y se secó para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,15 g, 93 %).
Etapa 9. Compuesto 1028: se disolvió ácido 2'-ciano-3-fluoro-4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-4-carboxílico (0,04 g, 0,10 mmol), L-prolinamida (0,01 g, 0,12 mmol), HOBt (0,02 g, 0,21 mmol), EDC (0,04 g, 0,21 mmol) y DIPEA (0,03 ml, 0,21 mmol) en CH2Cb (1 ml) a temperatura ambiente. La solución se agitó a la misma temperatura durante 18 horas, se añadió con solución acuosa saturada de NH4Cl y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre MgSO4 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol/diclorometano = 0 % a 15 %) y se concentró para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,05 g, 92 %). RMN 1H (400 MHz, CDCls) 8 7,52 - 7,56 (m, 1H), 7,41 (dd, 2H, J = 8,0, 1,7 Hz), 7,30 - 7,33 (m, 2H), 7,19 - 7,22 (m, 1H), 6,91 (s, 1H), 5,45 (s, 1H), 4,83 (dd, 1H, J = 7,6, 3,9 Hz), 3,87 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 3,44 - 3,56 (m, 2H), 2,99 - 3,02 (m, 2H), 2,48 - 2,52 (m, 2H), 2,43 (s, 1H), 2,06 - 2,21 (m, 4H), 1,91 - 1,94 (m, 2H), 1,79 - 1,81 (m, 2H), 1,635 (s, 2H), 1,41 (s, 3H), 1,35 (s, 3H); MS (ESI) m/z 525,3 (M+ H).
De acuerdo con el proceso de síntesis del compuesto 1028 descrito anteriormente, los compuestos de la tabla 32 se sintetizaron usando ácido 2'-ciano-3-fluoro-4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-4-carboxílico y el reactivo de la tabla 31.
Tabla 31. * marca el com uesto com arativo
Figure imgf000068_0002
Tabla 32. * marca el com uesto com arativo
Figure imgf000068_0001
E je m p lo 56. C o m p u e s to 691 : (S ) -1 -(4 -(5 -( (1 -(2 - f lu o ro -2 -m e t i lp ro p il)p ip e r id in -4 - i l)m e to x i)p ir id in -2 - i l)b e n z o il)p ir ro l id in -2 -c a rb o x a m id a
Etapa 1.
Figure imgf000069_0001
disolvió 4-((metilsulfoniloxi)metil)piperidin-1 -carboxilato de t-butilo (el producto de la etapa de síntesis 2 del compuesto comparativo 431; 2,0 g, 6,82 mmol) en ACN 10 ml. Se le añadió 6-cloropiridin-3-ol (1,06 g, 8,18 mmol), Cs2CO3 (3,33 g, 10,23 mmol) y se calentó a reflujo con calentamiento durante un día. La mezcla de reacción se añadió con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica obtenida se lavó con solución acuosa saturada de salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró para retirar el residuo sólido y el filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna (cartucho de gel de sílice ISCO, EtOAc/Hexano) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (1,6 g, 72 %).
Etapa 2. Clorhidrato de 2-cloro-5-(piperidin-4-ilmetoxi)piridina: Se disolvió 4-((6-cloropiridin-3-iloxi)metil)piperidin-1- carboxilato de t-butilo (1,6 g, 4,90 mmol) en CH2Cl28 ml. Se le añadió HCl 4 M, 1,47 ml, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró, se lavó con hexano y se evaporó a presión reducida para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (1,25 g, 97 %).
Etapa 3. 1-(4-((6-cloropiridin-3-iloxi)metil)piperidin-1-il)-2-metilpropan-2-ol: se disolvió clorhidrato de 2-cloro-5-(piperidin-4-ilmetoxi)piridina (1,25 g, 4,75 mmol) en EtOH 6 ml. Se le añadieron 2,2-dimetiloxirano (3,42 g, 47,5 mmol), K2CO3 (1,31 g, 9,5 mmol) y agua 3 ml. La mezcla se agitó a 110 °C con radiación microondas durante 20 minutos. Tras finalizar la reacción, el EtOH se evaporó de la mezcla de reacción a presión reducida y después se añadió un poco de agua a la misma. El precipitado resultante se filtró y se secó a presión reducida para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (980 g, 69 %).
Etapa 4. 2-cloro-5-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)piridina: se disolvió 1-(4-((6-cloropiridin-3-iloxi)metil)piperidin-1-il)-2-metilpropan-2-ol (980 mg, 3,28 mmol) en CH2O 26 ml. Y a continuación, se le añadió DAST (793 mg, 4,92 mmol), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. Tras finalizar la reacción, la mezcla de reacción se añadió con una solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo con CH2Cl2. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de salmuera, se secó sobre MgSO4 y se filtró para retirar el residuo sólido. El filtrado se concentró a presión reducida para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (460 mg, 46 %).
Etapa 5. 4-(5-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-2-il)benzoato de metilo: 2-cloro-5-((1-(2-fluoro-2- metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)piridina (230 mg, 0,77 mmol), ácido 4-(metoxicarbonil)fenilborónico (165 mg, 0,92 mmol), Pd(dppf)Cl2 (62 mg, 0,08 mmol) y Na2CO3 (162 mg, 1,53 mmol) se disolvieron en DME 6 ml y agua 2 ml y después se sometieron a reflujo con calentamiento durante un día. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite. El filtrado se añadió con solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró para eliminar el residuo sólido y el filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna (cartucho de gel de sílice ISCO, MeOH/CH2Cb) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (220 mg, 71 %).
Etapa 6. Ácido 4-(5-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-2-il)benzoico: se disolvió 4-(5-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-2-il)benzoato de metilo (220 mg, 0,55 mmol) en THF:Me-OH:agua = 2/1/0,5 ml. Se le añadió UOHH 2O (46 mg, 1,10 mmol). Y a continuación, la mezcla se calentó a reflujo con calentamiento durante 3 horas. Tras finalizar la reacción, el disolvente se secó a presión reducida para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (210 mg, 98 %).
Etapa 7. Compuesto 691: ácido 4-(5-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-2-il)benzoico (40 mg, 0,10 mmol), (S)-pirrolidin-2-carboxamida (24 mg, 0,20 mmol) y BOP (91 mg, 0,21 mmol) se disolvieron en DMF 1 ml. Después de agitar durante 10 minutos a temperatura ambiente, se le añadió TEA (31 mg, 0,31 mmol), seguido de agitación a 50 °C durante 8 horas. La mezcla de reacción se añadió con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de salmuera, se secó sobre MgSO4 y se filtró para eliminar el residuo sólido. El filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna (cartucho de gel de sílice ISCO, MeOH/CH2Cb) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (19 mg, 38 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5 8,39 (d, 1H, J = 2,9 Hz), 7,97 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,68 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,52 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 3,90 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 3,14 (m, 3H), 3,02 (m, 5H), 2,46 (m, 2H), 2,04 (m, 2H), 1,73 (m, 2H), 1,46 (m, 2H), 1,36 (m, 8H); MS (ESI) m/z 469 (M H).
De acuerdo con el proceso de síntesis del compuesto 691 descrito anteriormente, los compuestos de la tabla 34 se sintetizaron usando ácido 4-(5-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-2-il)benzoico y el reactivo de la tabla 33.
Tabla 33. * marca el com uesto com arativo
Figure imgf000069_0002
continuación
Figure imgf000070_0002
Tabla 34. * marca el com uesto com arativo
Figure imgf000070_0001
Ejemplo 57. Compuesto 696: (S)-1 -(3-fluoro-4-(5-((1-(2-fluoro-2-metMpropil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-2-il)benzoil)pirrolidin-2 -carboxamida
Figure imgf000071_0001
Etapa 1. 3-fluoro-4-(5-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)pipendin-4-il)metoxi)piridin-2-il)benzoato de metilo: 2-cloro-5-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)piridina (el producto de la etapa de síntesis 5 del compuesto 691; 366 mg, 1,06 mmol), ácido 2-fluoro-4-(metoxicarbonil)fenilborónico (231 mg, 1,17 mmol), Pd(dppf)Cl2 (87 mg, 0,11 mmol), Na3CO3 (225 mg, 2,12 mmol) se disolvieron en DME 6 ml y agua 2 ml y después se sometieron a reflujo con calentamiento durante un día. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite. El filtrado se añadió con solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró para eliminar el residuo sólido y el filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna (cartucho de gel de sílice ISCO, MeOH/CH2Cb) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (210 mg, 47 %).
Etapa 2. Ácido 3-fluoro-4-(5-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-2-il)benzoico: se disolvió 3-fluoro-4-(5-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-2-il)benzoato de metilo (220 mg, 0,53 mmol) en THF/MeOH/H2O = 2/1/0,5 ml. Se le añadió UOH-H2O (44 mg, 1,05 mmol) y se sometió a reflujo con calentamiento durante 3 horas. Tras finalizar la reacción, el disolvente se secó a presión reducida, seguido de ajuste del pH por debajo de 6 usando HCl 1 N. El precipitado resultante se filtró para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (195 mg, 91 %).
Etapa 3. Compuesto 696: ácido 3-fluoro-4-(5-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-2-il)benzoico (40 mg, 0,10 mmol), Se disolvió (R)-pirrolidin-2-ilmetanol (23 mg, 0,20 mmol) y BOP (88 mg, 0,20 mmol) en DMF 1 ml, seguido de agitación durante 10 minutos a temperatura ambiente. se le añadió TEA (30 mg, 0,30 mmol), seguido de agitación a 50 °C durante 8 horas. La mezcla de reacción se añadió con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró para eliminar el residuo sólido y el filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna (cartucho de gel de sílice ISCO, MeOH/CF2Cb) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (20 mg, 40 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5 8,42 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 8,05 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,78 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,38 (m, 2H), 7,27 (m, 2H), 6,92 (s, 1H), 5,51 (s, 1H), 4,79 (m, 1H), 3,91 (d, 2H, J = 5,9 Hz), 3,55 (m, 2H), 3,01 (m, 2H), 2,46 (m, 3H), 2,13 (m, 2H), 2,06 (m, 2H), 1,92 (m, 4H), 1,35 (m, 5H), 1,26 (s, 3H); MS (ESI) m/z 501 (M H).
De acuerdo con el proceso de síntesis del compuesto 696 descrito anteriormente, los compuestos de la tabla 36 se sintetizaron usando ácido 2-fluoro-4-(5-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-2-il)benzoico y el reactivo de la tabla 35.
Tabla 35. * marca el com uesto com arativo
Figure imgf000071_0003
Tabla 36. * marca el com uesto com arativo
Figure imgf000071_0002
roxpper n- - me anona 698* RMN 1H (400 MHz, CDCb) 58,41 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 8,00 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,74 (m, 1H),
7,25 (m, 3H), 3,86 (m, 4H), 3,33 (m, 3H), 3,01 (m, 2H), 2,50 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,20 (m, 2H), 1,80 (m, 6H), 1,66 (m, 2H), 1,43 (m, 5H), 1,31 (s, 3H); MS (ESI) m/z 488 (M H).
continuación
Figure imgf000072_0002
Ejemplo 58. Compuesto 770: (S)-1-(2-fluoro-4-(5-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-2-il)benzoil)pirrolidin-2 -carboxamida
Figure imgf000072_0001
Etapa 1. 4-(hidroximetil)piperidin-1-carboxilato de t-butilo: se disolvió piperidin-4-ilmetanol (33,0 g, 286,53 mmol) en DCM (400 ml). Se le añadió TEA (47,9 ml, 343,84 mmol), se le añadió (Boc)2O (68,79 g, 315,18 mmol), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Tras finalizar la reacción, la mezcla de reacción se añadió con una solución acuosa saturada de NH4Cl y se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El concentrado se volvió a cristalizar con HX:EA = (4:1) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (59,0 g, 96 %).
Etapa 2. 4-((metilsulfoniloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de t-butilo: se disolvió 4-(hidroximetil)piperidin-1-carboxilato de t-butilo (59,0 g, 274,05 mmol) en DCM (400 ml). Se le añadió TEA (45,84 ml, 328,86 mmol). A 0 °C, se le añadió MsCl (23,4 ml, 301,45 mmol), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Tras finalizar la reacción, la mezcla de reacción se añadió con agua y se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado se recristalizó con HX:EA = (4:1) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (70,0 g, 87 %).
Etapa 3. 4-((6-cloropiridin-3-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de t-butilo: se disolvió 4-((metilsulfoniloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de t-butilo (3,00 g, 10,23 mmol) en ACN (50 ml). Se le añadió CS2CO3 (4,99 g, 15,34 mmol). Y a continuación, se le añadió 6-cloropiridin-3-ol (1,32 g, 10,23 mmol), seguido de agitación durante 5 horas a temperatura de reflujo. Tras finalizar la reacción, la mezcla de reacción se añadió con agua y después se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna (SO 2; hexano/EtOAc = 5/1) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (2,8 g, 83 %).
Etapa 4. Clorhidrato de 2-cloro-5-(piperidin-4-ilmetoxi)piridina: se disolvió 4-((6-cloropiridin-3-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de t-butilo (2,80 g, 8,57 mmol) en DCM (70 ml) se le añadió, seguido de agitación durante 5 minutos. Y a continuación, se le añadió solución 4 M de HCl en 1,4-dioxano (42,84 ml, 171,35 mmol) gota a gota lentamente, seguido de agitación durante 1 hora a temperatura ambiente. Tras finalizar la reacción, la mezcla de reacción se filtró para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (1,50 g, 77 %).
Etapa 5. 1-(4-((6-cloropiridin-3-iloxi)metil)piperidin-1-il)-2-metilpropan-2-ol: se disolvieron clorhidrato de 2-cloro-5-(piperidin-4-ilmetoxi)piridina (1,50 g, 5,70 mmol), 2,2-dimetil oxirano (5,07 ml, 57,0 mmol) y K2CO3 (0,39 g, 2,85 mmol) en EtOH (5 ml)/H2O (5 ml). La mezcla se calentó a 110 °C con radiación microondas durante 20 minutos. Tras finalizar la reacción, la mezcla de reacción se añadió con una solución acuosa saturada de NH4Cl y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna (SO 2; hexano/EtOAc = 4/1) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (1,3 g, 76 %).
Etapa 6. 2-cloro-5-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)piridina: se disolvió 1-(4-((6-cloropiridin-3-iloxi)metil)piperidin-1-il)-2-metilpropan-2-ol (1,30 g, 4,35 mmol) en CH2Cl2 (15 ml). A 0 °C, se le añadió DAST (0,57 ml, 4,35 mmol) poco a poco. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Tras finalizar la reacción, la mezcla de reacción se añadió con una solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2; hexano/EtOAc = 7/1) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (1,20 g, 92 %).
Etapa 7. 2-fluoro-4-(5-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-2-il)benzoato de etilo: 2-cloro-5-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)piridina (0,60 g, 1,99 mmol), ácido 4-(etoxicarbonil)-3-fluorofenilborónico (0,51 g, 2,39 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0,08 g, 0 ,10 mmol) y CS2CO3 (1,29 g, 3,98 mmol) se añadieron a 1,4-dioxano (6 ml)/H2O (2 ml). La reacción se realizó a 110 °C con radiación microondas durante 15 minutos. Tras finalizar la reacción, la mezcla de reacción se añadió con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2; hexano/EtOAc = 7/1) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,66 g, 76 %).
Etapa 8. Ácido 2-fluoro-4-(5-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-2-il)benzoico: se disolvió 2-fluoro-4-(5-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-2-il)benzoato de etilo (0,66 g, 0,35 mmol) en THF (10 ml)/MeOH (10 ml)/H2O (5 ml). Se le añadió UOH-H2O (0,32 g, 7,64 mmol) poco a poco a temperatura ambiente, seguido de agitación durante 1 hora. Tras finalizar la reacción, la mezcla de reacción se acidificó mediante la adición de HCl 1 N. El precipitado resultante se filtró para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,60 g, 97 %).
Etapa 9. Compuesto 770: ácido 2-fluoro-4-(5-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-2-il)benzoico (0,08 g, 0,19 mmol), L-prolinamida (0,03 g, 0,24 mmol), BOP (0,17 g, 0,39 mmol) y TEA (0,06 ml, 0,39 mmol) se disolvieron en DMF (1 ml). La reacción se realizó a 60 °C durante un día. Tras finalizar la reacción, la mezcla de reacción se añadió con una solución acuosa saturada de NH4Cl y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2; MC/MeOH = 10/1) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (0,03 g, 35 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 58,39 (m, 1H), 7,78 - 7,75 (m, 2H), 7,68 - 7,66 (m, 1H), 7,50 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,29 -7,26 (m, 1H), 6,93 (s a, 1H), 5,50 (s a, 1H), 4,84 - 4,81 (m, 1H), 3,90 (d, 2H, J = 5,8 Hz), 3,55 - 3,40 (m, 2H), 3,03 (s a, 2H), 2,51 - 2,45 (m, 3H), 2,21 - 2,19 (m, 2H), 2,16 - 2,01 (m, 2H), 1,93 - 1,90 (m, 1H), 1,89 - 1,81 (m, 3H), 1,57 - 1,48 (m, 2H), 1,41 (s, 3H), 1,36 (s, 3H); MS (ESI) m/z 501 (M+ H).
Ejemplo 59. Compuesto comparativo 694: (R)-(2-fluoro-4-(5-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-2-il)fenil)(2 -(hidroximetil)pirrolidin-1 -il)metanona
Figure imgf000073_0001
Etapa 1. 2-fluoro-4-(5-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-2-il)benzoato de etilo: 2-cloro-5-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)piridina (el producto de la etapa de síntesis 5 del compuesto 691; 230 mg, 0,77 mmol), ácido 4-(etoxicarbonil)-3-fluorofenilborónico (195 mg, 0,92 mmol), Pd(dppf)Cl2 (62 mg, 0,08 mmol) y Na3CO3 (162 mg, 1,35 mmol) se disolvieron en DME 6 ml y agua 2 ml y después se sometieron a reflujo con calentamiento durante un día. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite. El filtrado se añadió con solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró para eliminar el residuo sólido y el filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna (cartucho de gel de sílice ISCO, MeOH/CH2Ch) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (210 mg, 68 %).
Etapa 2. Ácido 2-fluoro-4-(5-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-2-il)benzoico: se disolvió 2-fluoro-4-(5-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-2-il)benzoato de etilo (210 mg, 0,49 mmol) en THF/MeOH/H2O = 2/1/0,5 ml. Se le añadió UOH-H2O (41 mg, 0,97 mmol) y se sometió a reflujo con calentamiento y agitación durante 3 horas. Tras finalizar la reacción, el disolvente se secó a presión reducida para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (195 mg, 99 %).
Etapa 3. Compuesto comparativo 694: ácido 2-fluoro-4-(5-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-2-il)benzoico (40 mg, 0,10 mmol), (R)-pirrolidin-2-ilmetanol (20 mg, 0,20 mmol) y Bo P (88 mg, 0,20 mmol) se disolvieron en DMF 1 ml. Después de agitar durante 10 minutos a temperatura ambiente, se le añadió TEA (30 mg, 0,30 mmol), seguido de agitación a 50 °C durante 8 horas. La mezcla de reacción se añadió con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró para eliminar el residuo sólido y el filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna (cartucho de gel de sílice ISCO, MeOH/CH2Ch) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (22 mg, 45 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 58,38 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 7,75 (m, 2H), 7,65 (m, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,26 (m, 1H), 4,78 (s, 1H), 4,40 (m, 2H), 3,90 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 3,77 (m, 2H), 3,43 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 3,00 (m, 2H), 2,49 (s, 1H), 2,43 (s, 1H), 2,19 (m, 2H), 1,81 (m, 3H), 1,68 (m, 1H), 1,47 (m, 5H), 1,34 (s, 3H)
De acuerdo con el proceso de síntesis del compuesto comparativo 694 descrito anteriormente, los compuestos de la tabla 38 se sintetizaron usando ácido 2-fluoro-4-(5-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-2-il)benzoico y el reactivo de la tabla 37.
Tabla 37. * marca el com uesto com arativo
Figure imgf000074_0002
Tabla 38. * marca el com uesto com arativo
Figure imgf000074_0001
continuación
Figure imgf000075_0003
Ejemplo 60. Compuesto 1067: (2S,4R)-1-(2-fluoro-4-(5-((1-(2-fluoro-2-metMpropM)piperidin-4-il)metoxi)piridin-2-il)benzoil)-4-hidroxipirrolidin-2-carboxamida
Figure imgf000075_0001
Etapa 1. 1-(2-fluoro-4-(5-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-2-il)benzoil)-4-hidroxipirrolidin-2-carboxilato de (2S,4R)-metilo: ácido 2-fluoro-4-(5-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-2-il)benzoico (el producto de la etapa de síntesis 2 del compuesto comparativo 694; 200 mg, 0,49 mmol), clorhidrato de 4-hidroxipirrolidin-2-carboxilato de (2S,4R)-metilo (135 mg, 0,74 mmol), EDC (190 mg, 0,99 mmol), HOBt (134 mg, 0,99 mmol) y DIPEA (0,18 ml, 0,99 mmol) se disolvieron en DMF (10 ml) a temperatura ambiente. La solución se agitó a 80 °C durante 14 horas. La mezcla de reacción se añadió con agua (20 ml) y se agitó. El precipitado resultante se filtró y se secó para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color rojo (230 mg, 88 %).
Etapa 2. Ácido (2S,4R)-1-(2-fluoro-4-(5-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-2-il)benzoil)-4-hidroxipirrolidin-2-carboxílico: se disolvió 1 -(2-fluoro-4-(5-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-2-il)benzoil)-4-hidroxipirrolidin-2-carboxilato de (2S,4R)-metilo (230 mg, 0,43 mmol) y UO HH 2O (36 mg, 0,86 mmol) en THF (20 ml)/H2O (5 ml) a temperatura ambiente. La solución se agitó a 60 °C durante 14 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El material obtenido se usó sin más proceso de purificación.
Etapa 3. Compuesto 1067: Ácido (2S,4R)-1-(2-fluoro-4-(5-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-2-il)benzoil)-4-hidroxipirrolidin-2-carboxílico (290 mg, 0,56 mmol), cloruro de amonio (45 mg, 0,84 mmol), EDC (161 mg, 0,84 mmol), HOBt (114 mg, 0,84 mmol) y DIPEA (0,20 ml, 1,12 mmol) se disolvieron en DMF (10 ml) a temperatura ambiente. La solución se agitó a 80 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se añadió con solución acuosa saturada de NH4Cl y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica obtenida se lavó con solución acuosa saturada de salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol/diclorometano = 0 % a 15 %) y se concentró para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (10 mg, 3 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCls MeOD) 58,33 (m, 1H), 7,72 - 7,64 (m, 3H), 7,54 (m, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,01 (a, 1H), 5,99 (a, 1H), 4,84 (m, 1H), 4,42 (m, 1H), 3,89 (m, 2H), 3,68 (m, 1H), 3,38 (m, 1H), 2,99 (m, 2H), 2,51 - 2,01 (m, 7H), 1,80 (m, 2H), 1,63 - 1,25 (m, 9H); MS (ESI) m/z 517 (M+ H).
Ejemplo 61. Síntesis del compuesto comparativo 652: (R)-(4-(6-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-3-il)fenil)(2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)metanona
Figure imgf000075_0002
Etapa 1. Clorhidrato de 5-bromo-2-(piperidin-4-ilmetoxi)piridina: se disolvió 4-((5-bromopiridin-2-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de t-butilo (el producto de la etapa de síntesis 1 del compuesto comparativo 596; 710 mg, 1,91 mmol) en CH2O 25 ml. Se le añadió HCl 4 M 526 pl. Y a continuación, la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción obtenida se filtró para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (580 mg, 98 %).
Etapa 2. 1-(4-((5-bromopiridin-2-iloxi)metil)piperidin-1-il)-2-metilpropan-2-ol: se suspendió clorhidrato de 5-bromo-2-(piperidin-4-ilmetoxi)piridina (500 mg, 1,63 mmol) y K2CO3 (450 mg, 3,25 mmol) en EtOH 2 ml. Se le añadió agua 2 ml y la mezcla se suspendió con un poco de calentamiento. Se le añadió 2,2-dimetil oxirano (1,17 g, 16,25 mmol). La reacción se realizó a 110 °C con radiación microondas durante 20 minutos. La mezcla de reacción se añadió con agua y el precipitado resultante se filtró para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (490 mg, 88 %).
Etapa 3. 5-bromo-2-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)piridina: se disolvió 1-(4-((5-bromopiridin-2-iloxi)metil)piperidin-1-il)-2-metilpropan-2-ol (490 mg, 1,43 mmol) en CH2Cb 4 ml. Se le añadió Deoxo-Fluor (347 mg, 1,57 mmol). Después de agitar durante 3 horas a temperatura ambiente, se le añadió una solución acuosa saturada de NaHCO3 y la mezcla se extrajo con CH2O 2. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se filtró para eliminar un sólido. El filtrado se concentró a presión reducida para producir el compuesto del título en forma de un líquido de color amarillo (470 mg, 95 %).
Etapa 4. 4-(6-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-3-il)benzoato de metilo: se disolvió 5-bromo-2-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)piridina (270 mg, 0,78 mmol) y ácido 4-(metoxicarbonil)fenilborónico (169 mg, 0,94 mmol) en dioxano 2 ml. Se le añadió agua 0,5 ml. Se le añadió Pd(dbpf)Cb (26 mg, 0,04 mmol) y CS2CO3 (510 mg, 1,56 mmol). La reacción se realizó a 120 °C con radiación microondas durante 20 minutos. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite. se le añadió una solución acuosa saturada de NaHCO3 y la mezcla se extrajo con CH2Cb. La capa orgánica obtenida se secó sobre MgSO4 y después se concentró a presión reducida. El concentrado obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH/CH2Cb) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (210 mg, 67 %).
Etapa 5. Ácido 4-(6-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-3-il)benzoico: se disolvió 4-(6-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-3-il)benzoato de metilo (210 mg, 0,52 mmol) en THF 2 ml. Se le vertió MeOH 1 ml y H2O 0,5 ml. Se le añadió LiOH (44 mg, 1,05 mmol) y se sometió a reflujo con calentamiento y agitación durante un día. Después de acidificar con HCl 1 N, el precipitado resultante se filtró para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (110 mg, 54 %).
Etapa 6. Compuesto comparativo 652: ácido 4-(6-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-3-il)benzoico (35 mg, 0,09 mmol), (R)-pirrolidin-2-ilmetanol (14 mg, 0,14 mmol) y PyBOP (71 mg, 0,14 mmol) se disolvieron en DMF 1 ml. Se le añadió DIPEA (23 mg, 0,18 mmol). La reacción se realizó a temperatura ambiente durante 10 horas. La mezcla de reacción se añadió con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica obtenida se secó sobre MgSO4 y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH/CH2Cb) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (23 mg, 54 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 88,36 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,78 (dd, 1H, J = 8 ,6 , 2,3 Hz), 7,56 (m, 4H), 6,80 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 4,94 (s, 1H), 4,41 (m, 2H), 4,17 (d, 2H, J = 6,1 Hz), 3,74 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 2,97 (d, 2H, J = 11,2 Hz), 2,46 (s, 1H), 2,40 (s, 1H), 2,15 (m, 3H), 1,76 (m, 5H), 1,40 (m, 5H), 1,23 (s, 3H); MS (ESI) m/z 470 (M+ H).
De acuerdo con el proceso de síntesis del compuesto comparativo 652 descrito anteriormente, los compuestos de la tabla 40 se sintetizaron usando ácido 4-(6-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-3-il)benzoico y el reactivo de la tabla 39.
Tabla 39. * marca el com uesto com arativo
Figure imgf000076_0002
Tabla 40. * marca el com uesto com arativo
Figure imgf000076_0001
(continuación)
Figure imgf000077_0002
Ejemplo 62. Compuesto 862: (R)-1-(3-fluoro-4-(6-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-M)metoxi)piridi n-3-il)benzoil)piperidin-2 -carboxamida
Figure imgf000077_0001
Etapa 1. 3-fluoro-4-(6-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-3-il)benzoato de metilo: se disolvió 5-bromo-2-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)piridina (el producto de la etapa de síntesis 4 del compuesto comparativo 784; 0,5 g, 1,45 mmol) en 1,4-dioxano 12 ml y H2O 3 ml. Se le añadió ácido 2-fluoro-4-(metoxicarbonil)fenilborónico (0,29 g, 1,45 mmol), Pd(dbpf)Cl2 (0,05 g, 0,07 mmol) y CS2CO3 (0,94 g, 2,90 mmol). La mezcla se calentó a 120 °C con radiación microondas durante 45 minutos. Tras finalizar la reacción, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite. El filtrado se añadió con solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo con CH2O 2. La capa orgánica obtenida se lavó tres veces con solución acuosa saturada de salmuera. La capa orgánica obtenida se secó sobre Na2SO4 y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. Se añadió MeOH y el precipitado resultante se filtró para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro (0,48 g, 79 %).
Etapa 2. Ácido 3-fluoro-4-(6-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-M)metoxi)piridin-3-il)benzoico: se disolvió 3-fluoro-4-(6-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-3-il)benzoato de metilo (0,47 g, 1,12 mmol) en THF 3 ml, H2O 1 ml y MeOH 1 ml. Se le añadió UOH-H2O (0,24 g, 5,62 mmol), seguido de un incremento lento de la temperatura y agitación a 50 °C durante un día. Tras finalizar la reacción, el disolvente se destiló a presión reducida. Se le añadió una cantidad en exceso de agua y el precipitado resultante se filtró para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,45 g, 99 %).
Etapa 3. Compuesto 862: se disolvió ácido 3-fluoro-4-(6-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-3-il)benzoico (0,05 g, 0,12 mmol) y (R)-piperidin-2-carboxamida (0,032 g, 0,25 mmol) en DMF 2 ml. Se le añadió DIPEA (0,10 ml, 0,62 mmol), EDCI (0,05 g, 0,25 mmol) y HOBt (0,03 g, 0,25 mmol) lentamente, seguido de agitación a 60 °C durante 3 horas. T ras finalizar la reacción, se añadió una cantidad en exceso de agua a la mezcla de reacción. El precipitado resultante se filtró y se disolvió otra vez en CH2O 2. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna (40 g cartucho de gel de sílice ISCO, MeOH al 0 - 20 %/CH2Cl2) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro (0,016 g, 25 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 58,33 (s, 1H), 7,79 - 7,77 (m, 1H), 7,49 - 7,45 (m, 1H), 7,32 - 7,27 (m, 2H), 6,84 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,40 (s a, 1H), 5,26 (s a, 1H), 4,20 (d, 2H, J = 6,4 Hz), 3,78 (d, 1H, J = 12,8 Hz), 3,19 - 3,17 (m, 1H), 2,99 (d, 2H, J = 9,6 Hz), 2,48 (s, 1H), 2,42 (s, 1H), 2,34 (d, 1H, J = 13,2 Hz), 2,17 (t, 2H, J = 11,2 Hz), 2,05 -1,54 (m, 8H), 1,48 - 1,24 (m, 8H)
De acuerdo con el proceso de síntesis del compuesto 862 descrito anteriormente, los compuestos de la tabla 42 se sintetizaron usando ácido 3-fluoro-4-(6-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-3-il)benzoico y el reactivo de la tabla 41.
Tabla 41.
Figure imgf000078_0003
Tabla 42.
Figure imgf000078_0002
Ejemplo 63. Compuesto comparativo 784: (R)-(2-fluoro-4-(6-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-3-il)fenil)(3-hidroxipiperidin-1-il)metanona
Figure imgf000078_0001
Etapa 1. 4-((5-bromopiridin-2-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de t-butilo: se disolvió 4-(hidroximetil)piperidin-1-carboxilato de t-butilo (el producto de la etapa de síntesis 1 del compuesto comparativo 431; 7,0 g, 32,51 mmol) en DMF. Se le añadió 2,5-bromopiridina (8,47 g, 35,77 mmol) y NaH (1,23 g, 48,77 mmol) lentamente, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. Tras finalizar la reacción, la mezcla de reacción se lavó tres veces con solución acuosa saturada de salmuera. La capa orgánica obtenida se secó sobre Na2SO4 y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna (4 g cartucho de gel de sílice ISCO, EtOAc al 0-20 %/hexano) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (11,8 g, 98 %).
Etapa 2. Clorhidrato de 5-bromo-2-(piperidin-4-ilmetoxi)piridina: se disolvió 4-((5-bromopiridin-2-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de t-butilo (22,0 g, 59,26 mmol) en 1,4-dioxano 300 ml. Se le añadió HCl 4 M en 1,4-dioxano (74,0 ml, 296,28 mmol). Después disolvente se eliminó por completo mediante destilación, el residuo se lavó con éter para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (17,0 g, 93 %). Etapa 3. 1-(4-((5-bromopiridin-2-iloxi)metil)piperidin-1-il)-2-metilpropan-2-ol: se disolvió clorhidrato de 5-bromo-2-(piperidin-4-ilmetoxi)piridina (4,5 g, 14,63 mmol) en EtOH 50 ml y H2O 50 ml. Se le añadió 1,2-epoxi-2-metilpropano (10,55 g, 146,29 mmol) y K2CO3 (10,11 g, 73,15 mmol) lentamente. La mezcla se agitó en un microondas a 110 °C durante 20 minutos. Tras finalizar la reacción, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida, seguido de lavado con H2O tres veces. La capa orgánica obtenida se secó sobre Na2SO4 y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (5,00 g, 99 %). Etapa 4. 5-bromo-2-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)piridina: se disolvió 1-(4-((5-bromopiridin-2-iloxi)metil)piperidin-1-il)-2-metilpropan-2-ol (10,20 g, 29,71 mmol) en CH2O 2200 ml. Se le añadió DAST (4,32 ml, 32,69 mmol) gota a gota lentamente a 0 °C, seguido de agitación a 0 °C durante 2 horas. T ras finalizar la reacción, la mezcla de reacción se lavó varias veces con una solución acuosa saturada de NaHCO3. La capa de CH2CL2 se destiló a presión reducida. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna (4 g cartucho de gel de sílice ISCO, EtOAc al 0-10 %/hexano) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (5,80 g, 57 %).
Etapa 5. 2-fluoro-4-(6-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-3-il)benzoato de etilo: se disolvió 5-bromo-2-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)piridina (0,5 g, 1,45 mmol) en 1,4-dioxano 12 ml y H2O 3 ml. Se le añadió ácido 4-(etoxicarbonil)-3-fluorofenilborónico (0,31 g, 1,45 mmol), Pd(dbpf)Cl2 (0,05 g, 0,07 mmol) y CS2CO3 (0,94 g, 2,90 mmol). La mezcla se agitó en un microondas a 110 °C durante 45 minutos. Tras finalizar la reacción, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite. El filtrado se añadió con solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo con CH2Cl2. La capa orgánica obtenida se lavó tres veces con solución acuosa saturada de salmuera. La capa orgánica obtenida se secó sobre Na2SO4 y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. Se añadió MeOH al mismo. El precipitado resultante se filtró para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite transparente (0,17 g, 27 %).
Etapa 6. Ácido 2-fluoro-4-(6-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-3-il)benzoico: se disolvió 2-fluoro-4-(6-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-3-il)benzoato de etilo (0,17 g, 0,39 mmol) en THF (3 ml)/H2O (1 ml)/MeOH (1 ml). Se le añadió LOR-H2O (0,08 g, 1,97 mmol), seguido de aumento lento de la temperatura y después se sometió a reflujo con agitación a 80 °C durante 30 minutos. Tras finalizar la reacción, el disolvente se destiló a presión reducida. Se le añadió una cantidad en exceso de agua y el precipitado resultante se filtró para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (0,12 g, 76 %).
Etapa 7. Compuesto comparativo 784: se disolvió ácido 2-fluoro-4-(6-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-3-il)benzoico (0,04 g, 0 ,10 mmol) y (R)-piperidin-3-ol(0,02 g, 0,19 mmol) en DMF 2 ml. Se le añadió DIPEA (0,06 g, 0,47 mmol), EDCI (0,04 g, 0,19 mmol) y HOBt (0,03 g, 0,19 mmol) lentamente, seguido de agitación a 60 °C durante 3 horas. Tras finalizar la reacción, se añadió una cantidad en exceso de agua a la mezcla de reacción. El precipitado resultante se filtró y se disolvió otra vez en CH2Cl2. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna (40 g cartucho de gel de sílice ISCO, MeOH al 0-20 %/CH2Cl2) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color pardo (0,02 g, 47 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 8,36 (s, 1H), 7,78 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,49 - 7,24 (m, 4H), 6,83 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 4,20 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 4,10 - 3,11 (m, 5H), 3,01 (s a, 2H), 2,49 - 2,44 (m, 2H), 2,18 - 1,61 (m, 9H), 1,41 - 1,26 (m, 8H); MS (ESI) m/z 488 (M+ H).
De acuerdo con el proceso de síntesis del compuesto comparativo 784 descrito anteriormente, los compuestos de la tabla 44 se sintetizaron usando ácido 2-fluoro-4-(6-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-3-il)benzoico y el reactivo de la tabla 43.
Tabla 43. * marca el com uesto com arativo
Figure imgf000079_0002
Tabla 44. * marca el com uesto com arativo
Figure imgf000079_0001
(continuación)
Figure imgf000080_0002
Ejemplo 64. Compuesto comparativo 946: (S)-1-(3-fluoro-4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)-3'-(hidroximetil)bifenilcarbonil)pirrolidin-2 -carboxamida
Figure imgf000080_0001
Etapa 1. 4-((4-bromo-2-form¡lfenox¡)met¡l)piper¡d¡n-1-carbox¡lato de t-butilo: se disolvió 4-((metilsulfoniloxi)metil)piperidin-1 -carboxilato de t-butilo (el producto de la etapa de síntesis 2 del compuesto comparativo 431; 1,00 g, 3,41 mmol) en DMF (80 ml). Se le añadió K2CO3 (1,67 g, 5,11 mmol) y se agitó durante 5 minutos. Se le añadió 5-bromo-2-hidroxibenzaldehído (685 mg, 3,41 mmol), seguido de agitación a 80 °C durante un día. La mezcla de reacción se añadió con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de NH4CL La capa orgánica se secó sobre MgSO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El concentrado obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc/hexano = 30 % ~ 70 %) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (840 mg, 61 %).
Etapa 2. Clorhidrato de 5-bromo-2-(piperidin-4-ilmetoxi)benzaldehído: se disolvió 4-((4-bromo-2-formilfenoxi)metil)piperidin-1-carboxilato de t-butilo (840 mg, 2,11 mmol) en CH2Cl2 (20 ml). Se le añadió HCl 4 M en 1,4-dioxano (1,06 ml, 4,22 mmol), seguido de agitación durante 1 hora. El precipitado resultante se filtró para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (500 mg, 70 %).
Etapa 3. 5-bromo-2-((1-2-hidroxi-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)benzaldehído: se disolvió clorhidrato de 5-bromo-2-(piperidin-4-ilmetoxi)benzaldehído (500 mg, 1,68 mmol) en EtOH (5 ml) y H2O (5 ml). Se le añadió 2,2-dimetiloxirano (1,49 ml, 16,77 mmol) y K2CO3 (116 mg, 0,84 mmol) lentamente. La mezcla se calentó a 110 °C con radiación microondas durante 15 minutos y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se añadió con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica obtenida se lavó con solución acuosa saturada de salmuera y después, la capa orgánica se secó sobre MgSO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El material obtenido, que es el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (620 mg, 99 %), se usó sin más purificación.
Etapa 4. 5-bromo-2-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)benzaldehído: se disolvió 5-bromo-2-((1-2-hidroxi-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)benzaldehído (620 mg, 1,67 mmol) en CH2Ch (10 ml). A 0 °C, se le añadió DAST (221 pl, 1,67 mmol) lentamente. Después de agitar durante 1 hora a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se añadió con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica obtenida se lavó con solución acuosa saturada de salmuera y después, la capa orgánica se secó sobre MgSO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El concentrado obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc/hexano = 40 % ~ 60 %) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (310 mg, 49 %).
Etapa 5. (5-bromo-2-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)metanol: se disolvió 5-bromo-2-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)benzaldehído (310 mg, 0,83 mmol) en THF (10 ml). A temperatura ambiente, se le añadió NaBH4 (95 mg, 2,50 mmol), seguido de agitación a la misma temperatura durante 1 hora. La mezcla de reacción se añadió con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica obtenida se lavó con solución acuosa saturada de salmuera y después, la capa orgánica se secó sobre MgSO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El concentrado obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc/hexano = 50 %) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (200 mg, 64 %).
Etapa 6. 3-fluoro-4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)-3'-(hidroximetil)bifenil-4-carboxilato de etilo: (5-bromo-2-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)metanol (200 mg, 0,534 mmol), ácido 4-(etoxicarbonil)-3-fluorofenilborónico (125 mg, 0,59 mmol), Pd(dppf)Cl2 (44 mg, 0,05 mmol) y Cs2CO3 (348 mg, 1,07 mmol) se añadieron a agua (2 ml)/DME (6 ml). La mezcla se calentó a 110 °C con radiación microondas durante 15 minutos y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se añadió con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica obtenida se lavó con solución acuosa saturada de salmuera y después, la capa orgánica se secó sobre MgSO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El concentrado obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc/hexano = 40 % ~ 60 %) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (146 mg, 59 %).
Etapa 7. Ácido 3-fluoro-4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)-3'-(hidroximetil)bifenil-4-carboxílico: se disolvió 3-fluoro-4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)-3' -(hidroximetil)bifenil-4-carboxilato de etilo (146 mg, 0,32 mmol) en THF (10 ml) y agua (5 ml). Se le añadió LOH-H2O (66 mg, 1,58 mmol) poco a poco a temperatura ambiente, seguido de agitación durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El precipitado resultante se filtró para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (120 mg, 87 %).
Etapa 8. Compuesto comparativo 946: ácido 3-fluoro-4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)-3'-(hidroximetil)bifenil-4-carboxílico (30 mg, 0,07 mmol), (S)-pirrolidin-2-carboxamida (16 mg, 0,14 mmol), EDC (27 mg, 0,14 mmol), HOBt (19 mg, 0,14 mmol) y DIPeA (25 pl, 0,14 mmol) se disolvieron en CH2Cl2 (1 ml), seguido de agitación a la misma temperatura durante un día. La mezcla de reacción se añadió con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de NH4CL La capa orgánica se secó sobre MgSO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El concentrado obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (CH2Cl2 /MeOH = 95 % ~ 5 %) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (21 mg, 42 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 87,56 - 7,55 (m, 1H), 7,49 - 7,41 (m, 3H), 7,33 - 7,27 (m, 1H), 6,96 - 6,94 (m, 1H), 5,50 (s a, 1H), 5,31 - 4,81 (m, 3H), 3,93 (d, 2H, J = 5,4 Hz), 3,57 - 3,40 (m, 2H), 3,03 (s a, 1H), 2,51 - 2,43 (m, 3H), 2,23 - 2,21 (m, 2H), 2,16 - 2,03 (m, 3H), 1,94 - 1,80 (m, 4H), 1,69 (s a, 2H), 1,43 (s, 3H), 1,38 (s, 3H), 1,32 - 1,28 (m, 2H); MS (ESI) m/z 530 (M+ H).
De acuerdo con el proceso de síntesis del compuesto comparativo 946 descrito anteriormente, los compuestos de la tabla 46 se sintetizaron usando ácido 3-fluoro-4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)-3'-(hidroximetil)bifenil-4-carboxílico y el reactivo de la tabla 45.
Tabla 45. * marca el com uesto com arativo
Figure imgf000081_0001
Tabla 46. * marca el compuesto comparativo)
Figure imgf000081_0002
Figure imgf000082_0002
Ejemplo 65. Compuesto comparativo 948: (R)-(4-(5-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)pirazin-2-il)fenil)(3-hidroxipiperidin-1 -il)metanona
Figure imgf000082_0001
0,04 mmol) y Cs2CO3 (0,58 g, 1,78 mmol), se le añadió DME (9 ml)/H2O (3 ml). La mezcla se calentó a 110 °C con radiación microondas durante 20 minutos y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se añadió con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de NH4Cl, se secó sobre MgSO4 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, EtOAc/hexano = 0 % a 15 %) y se concentró para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,21 g, 59 %).
Etapa 2. Ácido 4-(5-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)pirazin-2-il)benzoico: se disolvió 4-(5-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)pirazin-2-il)benzoato de metilo (0,21 g, 0,52 mmol) y LiOHH 2O (0,11 g, 2,62 mmol) en THF (2 ml)/H2O/MeOH (3 ml) a temperatura ambiente. La solución se agitó a la misma temperatura durante 12 horas, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El concentrado se añadió con agua (10 ml) para suspenderlo y se filtró. El sólido obtenido se secó para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,16 g, 78 %).
Etapa 3. Compuesto comparativo 948: ácido 4-(5-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)pirazin-2-il)benzoico (0,04 g, 0,10 mmol), EDCI (0,04 g, 0,20 mmol), HOBt (0,02 g, 0,20 mmol) y DIPEA (0,09 ml, 0,51 mmol) se disolvieron en DMF (2 ml). A temperatura ambiente, se le añadió (R)-piperidin-3-ol (0,02 g, 0,20 mmol), seguido de agitación a 60 °C durante 12 horas. El concentrado se añadió con agua (10 ml) para suspenderlo y se filtró. El sólido obtenido se secó y se purificó mediante cromatografía en columna (SO 2, cartucho de 4 g; metanol/diclorometano = 0 % a 10 %) y se concentró para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (0,02 g, 49 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 88,48 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,93 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,51 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 4,20 (d, 2H, J = 6,1 Hz), 3,98 - 3,25 (m, 5H), 2,97 (d, 2H, J = 11,2 Hz), 2,45 (s, 1H), 2,39 (s, 1H), 2,18 - 1,67 (m, 9H), 1,44 - 1,32 (m, 8H); MS (ESI) m/z 471 (M+ H). De acuerdo con el proceso de síntesis del compuesto comparativo 948 descrito anteriormente, los compuestos de la tabla 48 se sintetizaron usando ácido 4-(5-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)pirazin-2-il)benzoico y el reactivo de la tabla 47.
Tabla 47. * marca el com uesto com arativo
Figure imgf000082_0004
Tabla 48. * marca el com uesto com arativo
Figure imgf000082_0003
continuación
Figure imgf000083_0002
Ejemplo 66. Compuesto comparativo 982: (R)-(3-fluoro-4-(5-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)pirazin-2-il)fenil)(3-hidroxipiperidin-1-il)metanona
Figure imgf000083_0001
Etapa 1. 3-fluoro-4-(5-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)pirazin-2-il)benzoato de metilo: A 2-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)-5-yodopirazina (el producto de la etapa de síntesis 4 del compuesto comparativo 944; 0,50 g, 1,27 mmol), ácido 2-fluoro-4-(metoxicarbonil)fenilborónico (0,29 g, 1,39 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0,05 g, 0,06 mmol) y Cs2CÜ3 (0,82 g, 2,54 mmol), se le añadió DME (9 ml)/H2O (3 ml). La mezcla se calentó a 110 °C con radiación microondas durante 20 minutos y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Celite para eliminar un sólido. El filtrado obtenido se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de NH4Cl, se secó sobre MgSÜ4 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, cartucho de 4 g; EtOAc/hexano = 0 % a 30 %) y se concentró para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,24 g, 45 %).
Etapa 2. Ácido 3-fluoro-4-(5-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)pirazin-2-il)benzoico: se disolvió 3-fluoro-4-(5-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)pirazin-2-il)benzoato de metilo (0,24 g, 0,57 mmol) y Li-O H H 2O (0,12 g, 2,86 mmol) en THF/MeOH (16 ml)/H2O (4 ml) a temperatura ambiente. La solución se agitó a la misma temperatura durante 2 horas, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El precipitado resultante se filtró y se secó para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,20 g, 86 %).
Etapa 3. Compuesto comparativo 982: ácido 3-fluoro-4-(5-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi) pirazin-2-il)benzoico (0,04 g, 0,09 mmol), (R)-piperidin-3-ol (0,01 g, 0,11 mmol), HOBt (0,02 g, 0,19 mmol), EDC (0,03 g, 0,19 mmol) y DIPEA (0,03 ml, 0,19 mmol) se disolvieron en CH2Cl2 (1 ml) a temperatura ambiente. La solución se agitó a la misma temperatura durante 18 horas, la mezcla de reacción se añadió con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de NH4Cl, se secó sobre MgSO4 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, cartucho de 4 g; diclorometano/metanol = 0 % a 30 %) y se concentró para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,02 g, 41 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 88,61 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,00 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,26 - 7,32 (m, 2H), 4,23 (d, 2H, J = 6,2 Hz), 3,27 - 3,95 (m, 5H), 2,98 - 3,01 (m, 2H), 2,42 - 2,48 (m, 2H), 2,14-2,22 (m, 3H), 1,77 - 2,05 (m, 4H), 1,43 - 1,67 (m, 5H), 1,40 (s, 3H), 1,34 (s, 3H); MS (ESI) m/z 489,2 (M+ H).
De acuerdo con el proceso de síntesis del compuesto comparativo 982 descrito anteriormente, los compuestos de la tabla 50 se sintetizaron usando ácido 3-fluoro-4-(5-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)pirazin-2-il)benzoico y el reactivo de la tabla 49.
Tabla 49. * marca el com uesto com arativo
Figure imgf000084_0003
Tabla 50. * marca el com uesto com arativo
Figure imgf000084_0002
___________________________________________________________________________
Ejemplo 67. Compuesto comparativo 944: (S)-1-(2-fluoro-4-(5-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)pirazin-2-il)benzoil)pirrolidin-2 -carboxamida
Figure imgf000084_0001
Etapa 1. 4-((5-yodopirazin-2-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de t-butilo: se disolvió 4-(hidroximetil)piperidin-1-carboxilato de t-butilo (el producto de la etapa de síntesis 1 del compuesto comparativo 431; 2,70 g, 12,54 mmol), 2-bromo-5-yodopirazina (3,57 g, 12,54 mmol) y NaH (0,36 g, 15,05 mmol) en THF a 70 °C (30 ml), seguido de agitación a la misma temperatura durante 6 horas. La mezcla de reacción se añadió con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de NH4Cl, se secó sobre MgSO4 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, cartucho de 12 g; EtOAc/hexano = 0 % a 20 %) y se concentró para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (4,04 g, 76 %).
Etapa 2. Clorhidrato de 2-yodo-5-(piperidin-4-ilmetoxi)pirazina: se disolvió 4-((5-yodopirazin-2-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de t-butilo (4,00 g, 9,54 mmol) en CH2Cl2 (30 ml). A temperatura ambiente, se le añadió solución 4 M de HCl en 1,4-dioxano (11,92 ml, 47,70 mmol), seguido de agitación a la misma temperatura durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El precipitado resultante se filtró y se secó para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (3,20 g, 94 %).
Etapa 3. 1-(4-((5-yodopirazin-2-iloxi)metil)piperidin-1-il)-2-metilpropan-2-ol: A clorhidrato de 2-yodo-5-(piperidin-4-ilmetoxi)pirazina (1,20 g, 3,37 mmol), 2,2-dimetil oxirano (3,00 ml, 33,74 mmol) y K2CO3 (2,33 g, 16,87 mmol), se le añadió EtOH (8 ml)/H2O (2 ml). La mezcla se calentó a 110 °C con radiación microondas durante 20 minutos y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se añadió con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de NH4Cl, se secó sobre MgSO4 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El precipitado resultante se filtró y se secó para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (1,30 g, 98 %).
Etapa 4. 2-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)-5-yodopirazina: se disolvió 1-(4-((5-yodopirazin-2-iloxi)metil)piperidin-1-il)-2-metilpropan-2-ol (1,30 g, 3,32 mmol) y dAs T (0,53 ml, 3,98 mmol) en CH2Cl2 (20 ml) a 0 °C, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se añadió con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de NH4Cl, se secó sobre MgSO4 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, cartucho de 12 g; EtOAc/hexano = 0 % a 20 %) y se concentró para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,81 g, 62 %).
Etapa 5. 2-fluoro-4-(5-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)pirazin-2-il)benzoato de etilo: A 2-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)-5-yodopirazina (250 mg, 0,64 mmol), ácido 4-(etoxicarbonil)-3-fluorofenilborónico (162 mg, 0,76 mmol), Pd(dppf)Cl2 (26 mg, 0,03 mmol) y Cs2CO3 (414 mg, 1,27 mmol), se le añadió DME (9 ml)/H2O (3 ml). La mezcla se calentó a 110 °C con radiación microondas durante 20 minutos y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se añadió con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de NH4Cl, se secó sobre MgSO4 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc/hexano = 0 % ~ 15 %) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (162 mg, 58 %).
Etapa 6. Ácido 2-fluoro-4-(5-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)pirazin-2-il)benzoico: se disolvió 2-fluoro-4-(5-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)pirazin-2-il)benzoato de etilo (158 mg, 0,36 mmol) en THF (10 ml) y H2O (5 ml). A temperatura ambiente, se le añadió LO H H 2O (77 mg, 1,82 mmol), seguido de agitación durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El precipitado resultante se filtró y se secó para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (120 mg, 81 %).
Etapa 7. Compuesto comparativo 944: se le añadió ácido 2-fluoro-4-(5-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)pirazin-2-il)benzoico (30 mg, 0,07 mmol), EDC (28 mg, 0,15 mmol) y HOBt (20 mg, 0,15 mmol), se disolvió DIPEA (26 pl, 0,15 mmol) en CH2O 2 (1 ml). A temperatura ambiente, se le añadió (S)-pirrolidin-2-carboxamida (17 mg, 0,15 mmol), seguido de agitación durante un día. La mezcla de reacción se añadió con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de NH4Cl, se secó sobre MgSO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El concentrado obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (CH2Cl2 /MeOH = 95 % ~ 5 %) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (20 mg, 53 %). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 8,50 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,78 - 7,51 (m, 2H), 7,53 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 6,91 (s, 1H), 5,54 (s, 1H), 4,84 - 4,81 (m, 1H), 4,33 (d, 2H, J = 5,6 Hz), 3,85 - 3,81 (m, 2H), 3,56 -3,38 (m, 2H), 3,26 - 3,21 (m, 2H), 2,92 - 2,85 (m, 2H), 2,51 - 2,46 (m, 1H), 2,27 - 2,26 (m, 2H), 2,18 - 2,06 (m, 6 H), 1,66 (s, 3H), 1,60 (s, 3H); MS (ESI) m/z 502 (M+ H).
De acuerdo con el proceso de síntesis del compuesto comparativo 944 descrito anteriormente, los compuestos de la tabla 52 se sintetizaron usando ácido 2-fluoro-4-(5-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)pirazin-2-il)benzoico y el reactivo de la tabla 51.
Tabla 51. * marca el com uesto com arativo
Figure imgf000085_0001
____________________________ Tabla 52. (* marca el compuesto comparativo)
N.° de compuesto | Nombre del compuesto,' RMN 1H, MS (ESI)
continuación
Figure imgf000086_0002
Ejemplo 68. Compuesto comparativo 989: (S)-1-(4-(6-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)piridazin-3-il)benzoil)pirrolidin-2 -carboxamida
Figure imgf000086_0001
Etapa 1. 4-((6-cloropiridazin-3-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de t-butilo: se disolvió 4-(hidroximetil)piperidin-1-carboxilato de t-butilo (el producto de la etapa de síntesis 1 del compuesto comparativo 431; 3,00 g, 13,94 mmol) y NaH (0,50 g, 20,90 mmol) en DMF (100 ml). A 0 °C, se le añadió 3,6-dicloropiridazina (2,49 g, 16,72 mmol), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción se añadió con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de NH4Cl, se secó sobre MgSO4 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, cartucho de 40 g; EtOAc/hexano = 0 % a 50 %) y se concentró para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (2,60 g, 56 %).
Etapa 2. Clorhidrato de 3-cloro-6-(piperidin-4-ilmetoxi)piridazina: se disolvió 4-((6-cloropiridazin-3-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de t-butilo (2,60 g, 7,93 mmol) y solución 4,0 M en 1,4-dioxano (9,91 ml, 39,66 mmol) en MeOH (30 ml) a temperatura ambiente. La solución se agitó a la misma temperatura durante 3 horas, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El precipitado resultante se filtró y se secó para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (1,80 g, 85 %).
Etapa 3. 1-(4-((6-cloropiridazin-3-iloxi)metil)piperidin-1-il)-2-metilpropan-2-ol: A clorhidrato de 3-cloro-6-(piperidin-4-ilmetoxi)piridazina (0,60 g, 2,27 mmol), 2,2-dimetiloxirano (1,64 g, 22,71 mmol) y K2CO3 (0,63 g, 4,54 mmol), se le añadió EtOH (4 ml)/H2O (4 ml). La mezcla se calentó a 110 °C con radiación microondas durante 20 minutos y después se enfrió a temperatura ambiente, seguido de concentración a presión reducida. El concentrado se añadió con agua (10 ml) para suspenderlo y se filtró. El sólido obtenido se secó para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,44 g, 64 %).
Etapa 4. 3-cloro-6-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)piridazina: se disolvió 1-(4-((6-cloropiridazin-3-iloxi)metil)piperidin-1-il)-2-metilpropan-2-ol (0,55 g, 1,84 mmol) en CH2Cl2 (8 ml). A 0 °C, se le añadió DAST (0,26 ml, 2,02 mmol), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla de reacción se añadió con agua y se extrajo con CH2Cl2. La capa orgánica obtenida se lavó con solución acuosa saturada de salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El material obtenido se usó sin más proceso de purificación (0,40 g, 72 %, aceite de color amarillo).
Etapa 5. 4-(6-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)piridazin-3-il)benzoato de metilo: A 3-cloro-6-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)piridazina (0,20 g, 0,66 mmol), ácido 4-(metoxicarbonil)fenilborónico (0,13 g, 0,73 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0,05 g, 0,07 mmol) y Na2CO3 (0,14 g, 1,33 mmol), se le añadió DME ( 12 ml)/agua (3 ml). La mezcla se calentó a 120 °C con radiación microondas durante 20 minutos y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Celite para eliminar un sólido. El filtrado obtenido se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica obtenida se lavó con solución acuosa saturada de salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, cartucho de 12 g; EtOAc/hexano = 20 % a 30 %) y se concentró para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,17 g, 63 %). Etapa 6. Ácido 4-(6-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)piridazin-3-il)benzoico: se añadió 4-(6-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)piridazin-3-il)benzoato de metilo (0,17 g, 0,42 mmol) y UOHH 2O (0,04 g, 0,85 mmol) en THF/MeOH (6/3 ml)/agua (2 ml). La mezcla se calentó a reflujo con calentamiento durante 8 horas y después se enfrió a temperatura ambiente, seguido de concentración a presión reducida. El concentrado se añadió con agua (2 ml) y se agitó. El precipitado resultante se filtró y se secó para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (0,12 g, 73 %).
Etapa 7. Compuesto comparativo 989: ácido 4-(6-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)piridazin-3-il)benzoico (0,03 g, 0,08 mmol), EDC (0,03 g, 0,16 mmol), HOBt (0,02 g, 0 ,16 mmol) y DIPEA (0,04 ml, 0,23 mmol) se disolvieron en DMF (1 ml). A temperatura ambiente, se le añadió (S)-pirrolidin-2-carboxamida (0,01 g, 0,12 mmol), seguido de agitación a 50 °C durante 8 horas. La mezcla de reacción se añadió con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica obtenida se lavó con solución acuosa saturada de salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol/diclorometano = 0 % a 5 %) y se concentró para producir el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (2 mg, 5 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 8,07 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,82 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 7,67 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,09 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 6,97 (s, 1H), 5,52 (s, 1H), 4,82 (m, 1H), 4,48 (d, 2H, J = 6,3 Hz), 3,60 (m, 3H), 3,07 (m, 1H), 2,44 (m, 4H), 1,62 (m, 4H), 1,45 (m, 9H).
De acuerdo con el proceso de síntesis del compuesto comparativo 989 descrito anteriormente, los compuestos de la tabla 54 se sintetizaron usando ácido 4-(6-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)piridazin-3-il)benzoico y el reactivo de la tabla 53.
Tabla 53. * marca el com uesto com arativo
Figure imgf000087_0003
Tabla 54. * marca el com uesto com arativo
Figure imgf000087_0002
Ejemplo 69. Compuesto comparativo 991: (S)-1-(2-fluoro-4-(6-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)piridazin-3-il) benzoil)pirrolidin-2-carboxamida
Figure imgf000087_0001
Etapa 1. 2-fluoro-4-(6-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)piridazin-3-il)benzoato de etilo: se disolvió 3-cloro-6-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)piridazina (el producto de la etapa de síntesis 4 del compuesto comparativo 989; 0,20 g, 0,66 mmol), ácido 4-(etoxicarbonil)-3-fluorofenilborónico (0,16 g, 0,73 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0,05 g, 0,06 mmol) y Na2CO3 (0,14 g, 1,33 mmol) en DME (12 ml)/agua (3 ml) a 120 °C, seguido de agitación a la misma temperatura durante 20 minutos. La mezcla de reacción se añadió con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica obtenida se lavó con solución acuosa saturada de salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, cartucho de 12 g; EtOAc/hexano = 20 % a 30 %) y se concentró para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,17 g, 59 %).
Etapa 2. Ácido 2-fluoro-4-(6-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)piridazin-3-il)benzoico: se añadió 2-fluoro-4-(6-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)piridazin-3-il)benzoato de etilo (0,17 g, 0,39 mmol) y LO H H 2O (0,03 g, 0,78 mmol) a THF/MeOH (6/3 ml)/agua (2 ml). La mezcla se calentó a reflujo con calentamiento durante 8 horas y después se enfrió a temperatura ambiente, seguido de concentración a presión reducida. El concentrado se añadió con agua (2 ml) y se agitó. El precipitado resultante se filtró y se secó para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (0,13 g, 81 %).
Etapa 3. Compuesto comparativo 991: ácido 2-fluoro-4-(6-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)piridazin-3-il)benzoico (0,03 g, 0,07 mmol), EDC (0,03 g, 0,15 mmol), HOBt (0,02 g, 0,15 mmol) y DIPEA (0,03 g, 0,22 mmol) se disolvieron en DMF (1 ml). A temperatura ambiente, se le añadió (S)-pirrolidin-2-carboxamida (0,01 g, 0,11 mmol), seguido de agitación a 50 °C durante 8 horas. La mezcla de reacción se añadió con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica obtenida se lavó con solución acuosa saturada de salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol/diclorometano = 0 % a 5 %) y se concentró para producir el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (2 mg, 5 %).
De acuerdo con el proceso de síntesis del compuesto comparativo 991 descrito anteriormente, los compuestos de la tabla 56 se sintetizaron usando ácido 2-fluoro-4-(6-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)piridazin-3-il)benzoico y el reactivo de la tabla 55.
Tabla 55. * marca el com uesto com arativo
Figure imgf000088_0003
Tabla 56. * marca el com uesto com arativo
Figure imgf000088_0002
Ejemplo 70. Compuesto 1032: (S)-1-(2-fluoro-4-(5-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)pirimidin-2-il)benzoil)pirrolidin-2 -carboxamida
Figure imgf000088_0001
Etapa 1. 4-((2-cloropirimidin-5-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de t-butilo: se disolvió 4-((metilsulfoniloxi)metil)piperidin-1 -carboxilato de t-butilo (el producto de la etapa de síntesis 2 del compuesto comparativo 431; 2,00 g, 6,82 mmol) en DMF (80 ml). Se le añadió K2CO3 (3,33 g, 10,23 mmol) y se agitó durante 5 minutos. Se le añadió 2-cloropirimidin-5-ol (890 mg, 6,82 mmol), seguido de agitación a 80 °C durante 5 horas. La mezcla de reacción se añadió con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de NH4Cl, se secó sobre MgSO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El concentrado obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc/hexano = 30 % ~ 70 %) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (2,10 g, 94 %).
Etapa 2. Clorhidrato de 2-cloro-5-(piperidin-4-ilmetoxi)pirimidina: se disolvió 4-((2-cloropirimidin-5-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de t-butilo (2,10 g, 6,41 mmol) en CH2Cl2 (50 ml). Se le añadió HCl 4 M en 1,4-dioxano (32,03 ml, 128,12 mmol), seguido de agitación durante 1 hora. El precipitado resultante se filtró para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (1,50 g, 88 %).
Etapa 3. 1-(4-((2-cloropirimidin-5-iloxi)metil)piperidin-1-il)-2-metilpropan-2-ol: se disolvió clorhidrato de 2-cloro-5-(piperidin-4-ilmetoxi)pirimidina (1,50 g, 5,68 mmol), 2,2-dimetiloxirano (5,06 ml, 56,79 mmol) y K2CO3 (392 mg, 2,84 mmol) en EtOH (5 ml) y H2O (5 ml). La mezcla se calentó a 110 °C con radiación microondas durante 15 minutos y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se añadió con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica obtenida se lavó con solución acuosa saturada de salmuera y después, La capa orgánica se secó sobre MgSO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El material obtenido, que es el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (1,70 g, 99 %), se usó sin más purificación.
Etapa 4. 2-cloro-5-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)pirimidina: se disolvió 1-(4-((2-cloropirimidin-5-iloxi)metil)piperidin-1-il)-2-metilpropan-2-ol (1,70 g, 5,67 mmol) en CH2Cl2 (15 ml). A 0 °C, se le añadió DAST (749 pl, 5,67 mmol) lentamente. Después de agitar durante 1 hora a temperatura ambiente, La mezcla de reacción se añadió con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica obtenida se lavó con solución acuosa saturada de salmuera y después, La capa orgánica se secó sobre MgSO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El material obtenido, que es el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (1,20 g, 70 %), se usó sin más purificación.
Etapa 5. 2-fluoro-4-(5-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)pirimidin-2-il)benzoato de etilo: se añadió 2-cloro-5-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)pirimidina (600 mg, 1,99 mmol), ácido 4-(etoxicarbonil)-3-fluorofenilborónico (421 mg, 1,99 mmol), Pd(dppf)Cl2 (81 mg, 0,10 mmol) y Cs2CO3 (1,30 g, 3,98 mmol) a agua (2 ml)/DME (6 ml). La mezcla se calentó a 110 °C con radiación microondas durante 15 minutos y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se añadió con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica obtenida se lavó con solución acuosa saturada de salmuera y después, La capa orgánica se secó sobre MgSO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El concentrado obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc/hexano = 30 % ~ 70 %) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (480 mg, 55 %).
Etapa 6. Ácido 2-fluoro-4-(5-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)pirimidin-2-il)benzoico: se disolvió 2-fluoro-4-(5-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)pirimidin-2-il)benzoato de etilo (480 mg, 1,11 mmol) en THF (10 ml) y agua (5 ml). Se le añadió UOHH 2O (232 mg, 5,54 mmol) poco a poco a temperatura ambiente, seguido de agitación durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El precipitado resultante se filtró para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (360 mg, 80 %). Etapa 7. Compuesto 1032: se le añadió ácido 2-fluoro-4-(5-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)pirimidin-2-il)benzoico (40 mg, 0,10 mmol), (S)-pirrolidin-2-carboxamida (23 mg, 0,20 mmol), EDC (38 mg, 0,20 mmol) y HOBt (27 mg, 0,20 mmol), se disolvió DIPEA (35 pl, 0,20 mmol) en CH2Cl2 (1 ml), seguido de agitación a la misma temperatura durante un día. La mezcla de reacción se añadió con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica obtenida se lavó con solución acuosa saturada de salmuera y después, La capa orgánica se secó sobre MgSO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El concentrado obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (CH2Ch/MeOH = 95 % ~ 5 %) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (21 mg, 42 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 8,46 (s, 2H), 8,23 (d, 1H, J = 6,6 Hz), 8,16 (d, 1H, J = 10,2 Hz), 7,51 (t, 1H, J = 7,4 Hz), 6,94 (s a, 1H), 5,56 (s a, 1H), 4,84 - 4,81 (m, 1H), 3,96 (d, 2H, J = 5,9 Hz), 3,55 - 3,49 (m, 1H), 3,43 - 3,37 (m, 1H), 3,03 (s a, 2H), 2,51 - 2,45 (m, 2H), 2,19 (s a, 2H), 2,16 - 2,01 (m, 3H), 1,96 - 1,81 (m, 4H), 1,70 - 1,36 (m, 8H); MS (ESI) m/z 502 (M+ H).
De acuerdo con el proceso de síntesis del compuesto 1032 descrito anteriormente, los compuestos de la tabla 58 se sintetizaron usando ácido 2-fluoro-4-(5-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)pirimidin-2-il)benzoico y el reactivo de la tabla 57.
Tabla 57. * marca el com uesto com arativo
Figure imgf000089_0002
Tabla 58. * marca el com uesto com arativo
Figure imgf000089_0001
Ejemplo 71. Compuesto comparativo 631: N,N-dimetil-4'-((1-((1-(trifluorometil)ciclobutM)metil)piperidi n-4-il)metoxi)bifenil-4-carboxamida
Figure imgf000090_0001
Etapa 1. 4-((4'-hidroxibifenil-4-iloxi)metil)piperidi n-1-carboxilato de t-butilo: se disolvió 4-((4-bromofenoxi)metil)piperidin-1-carboxilato de t-butilo (el producto de la etapa de síntesis 3 del compuesto comparativo 431; 3,45 g, 9,32 mmol) y ácido 4-hidroxifenilborónico (1,41 g, 10,25 mmol) en dioxano 12 ml. Se le añadió agua 3 ml. Se le añadió Pd(dbpf)Cl2 (607 mg, 0,93 mmol) y Cs2CO3 (6,07 g, 18,64 mmol) y se sometió a reflujo con calentamiento durante un día. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y la capa orgánica obtenida se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO3 y agua, se secó sobre MgSO4 y después se concentró a presión reducida. El concentrado obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc/CH2Cl2) y después se volvió a cristalizar con CH2O 2 y hexano para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (2,50 g, 70 %).
Etapa 2. Clorhidrato de 4'-(piperidin-4-ilmetoxi)bifenil-4-ol: se disolvió 4-((4'-hidroxibifenil-4-iloxi)metil)piperidin-1 -carboxilato de t-butilo (2,50 g, 6,51 mmol) en CH2O 26 ml. Se le añadió HCl 4 M, 1,79 ml, seguido de agitación durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción obtenida se filtró para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (2,00 g, 96 %).
Etapa 3. 1-(trifluorometil)ciclobutanocarboxilato de 4'-((1-(1-(trifluorometil)ciclobutanocarbonil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-4-ilo: se disolvió clorhidrato de 4'-(piperidin-4-ilmetoxi)bifenil-4-ol (1,50 g, 4,69 mmol), ácido 1-(trifluorometil)ciclobutanocarboxílico (946 mg, 5,63 mmol) y PyBOP (3,66 g, 7,04 mmol) en DMF 4 ml. Se le añadió DIPEA (3,63 g, 28,14 mmol). A 50 °C, la reacción se realizó durante 8 horas. La mezcla de reacción se añadió con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica obtenida se secó sobre MgSO4 y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc/CH2Cl2) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (1,16 g, 42 %). Etapa 4. 4'-((1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-4-ol: se disolvió 1-(trifluorometil)ciclobutanocarboxilato de 4'-((1-(1-(trifluorometil)ciclobutanocarbonil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-4-ilo (1,16 g, 2,67 mmol) en THF seco 15 ml y después se enfrió con un baño de hielo. Se le añadió LAH (1 M en THF, 8,03 ml, 8,03 mmol) a gota lentamente, seguido de elevación de la temperatura a 50 °C y agitación durante un día. Se vertió agua en la mezcla de reacción. El sólido formado se eliminó por filtración y el filtrado se extrajo con EtOAc tres veces. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró para eliminar el residuo sólido y el filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc/Hexano) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (640 mg, 57 %). Etapa 5. trifluorometanosulfonato de 4'-((1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-4-ilo: se disolvió 4'-((1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-4-ol (640 mg, 1,53 mmol) en CH2O 2 6 ml. A 0 °C, se le añadió piridina (181 mg, 2,29 mmol) y anhídrido trifluorometanosulfónico (560 mg, 1,98 mmol), La reacción se realizó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se añadió con agua y se extrajo con CH2O 2. La capa orgánica obtenida se secó sobre MgSO4 y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc/Hexano) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (590 mg, 70 %).
Etapa 6. 4'-((1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-4-carboxilato de metilo: se disolvió trifluorometanosulfonato de 4'-((1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-4-ilo (200 mg, 0,36 mmol), Pd(OAc)2 (4 mg, 0,02 mmol) y dppp (9 mg, 0,02) en DMs O 3 ml. Se le añadió MeOH 3 ml, seguido de un flujo suficiente de gas CO. Finalmente, se le añadió TEA (184 mg, 1,81 mmol), seguido de agitación a 120 °C durante 4 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite. El filtrado se añadió con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica obtenida se concentró a presión reducida y se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc/CH2Ch) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color rosa (105 mg, 62 %).
Etapa 7. Ácido 4'-((1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-4-carboxílico: se disolvió 4'-((1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-4-carboxilato de metilo (105 mg, 0,23 mmol) en THF 2 ml. Se le vertió MeOH 1 ml y H2O 0,5 ml. Se le añadió LiOH (19 mg, 0,46 mmol) y se sometió a reflujo con calentamiento y agitación durante 5 horas. Después de acidificar con HCl 1 N, el precipitado resultante se filtró para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (98 mg, 96 %).
Etapa 8. Compuesto comparativo 631: se disolvió ácido 4'-((1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)-piperidin-4-il)metoxi)bifenil-4-carboxílico (30 mg, 0,07 mmol), clorhidrato de dimetilamina (11 mg, 0,13 mmol) y PyBOP (52 mg, 0,10 mmol) en DMF 0,5 ml. Se le añadió DIPEA (43 mg, 0,34 mmol). La reacción se realizó a temperatura ambiente durante 8 horas. La mezcla de reacción se añadió con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica obtenida se secó sobre MgSO4 y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH/CH2Ch) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (16 mg, 50 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 57,52 (m, 6H), 6,98 (d, 2H, J = 6,8 Hz), 3,85 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 3,14 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 2,85 (m, 2H), 2,53 (s, 2H), 2,19 (m, 4H), 2,01 (m, 3H), 1,96 (m, 1H), 1,83 (m, 3H), 1,46 (m, 2H); MS (ESI) m/z 475 (M+ H).
Ejemplo 72. Compuesto comparativo 633: (R)-(2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)(4’-(( 1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-4-il)metanona
Figure imgf000091_0001
Se disolvió ácido 4'-((1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-4-carboxílico (30 mg, 0,07 mmol), (R)-prolinol (14 mg, 0,13 mmol) y PyBOP (52 mg, 0,10 mmol) en DMF 0,5 ml, seguido de agitación durante 10 minutos a temperatura ambiente. Se le añadió DIPEA (43 mg, 0,34 mmol), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 8 horas. Se vertió agua en la mezcla de reacción. El sólido formado se filtró y se secó para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (17 mg, 47 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 57,56 (m, 6H), 6,99 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 5,01 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 4,46 (m, 1H), 3,77 (m, 4H), 3,53 (m, 2H), 2,90 (m, 2H), 2,54 (s, 2H), 2,22 (m, 5H), 2,11 (m, 3H), 1,92 (m, 6H), 1,64 (m, 2H), 1,48 (m, 2H); MS (ESI) m/z 531 (M+ H).
De acuerdo con el proceso de síntesis del compuesto comparativo 631 mencionado anteriormente (Etapa 8), los compuestos de la tabla 60 se sintetizaron usando ácido 4'-((1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-4-carboxílico y el reactivo de la tabla 59.
Tabla 59. * marca el com uesto com arativo
Figure imgf000091_0003
Tabla 60. * marca el com uesto com arativo
Figure imgf000091_0002
(continuación)
Figure imgf000092_0002
Ejemplo 73. Compuesto comparativo 917: (R)-(2-fluoro-4'-((1-((1 -(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-4-il)(2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)metanona
Figure imgf000092_0001
Etapa 1. 2-fluoro-4'-((1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-4-carboxilato de metilo: A 4-((4-bromofenoxi)metil)-1 -((1 -(trifluorometil)cidobutil)metil)piperidina (el producto de la etapa de síntesis 2 del compuesto comparativo 842; 0,78 g, 1,92 mmol), ácido 2-fluoro-4-(metoxicarbonil)fenilborónico (0,45 g, 2,30 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0,07 g, 0,09 mmol) y Cs2CO3 (1,25 g, 3,84 mmol), se le añadió DME (9 ml)/H2O (3 ml). La mezcla se calentó a 110 °C con radiación microondas durante 20 minutos y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se añadió con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de NH4Cl, se secó sobre MgSO4 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, EtOAc/hexano = 0 % a 100 %) y se concentró para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,54 g, 59 %).
Etapa 2. Ácido 2-fluoro-4'-((1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-4-carboxílico: se disolvió 2-fluoro-4'-((1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-4-carboxilato de metilo (0,54 g, 1,13 mmol) y UOHH 2O (0,23 g, 5,68 mmol) en THF/MeOH (16 ml)/H2O (4 ml) a temperatura ambiente. La solución se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. El precipitado resultante se filtró y se secó para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,50 g, 94 %).
Etapa 3. Compuesto 917: ácido 2-fluoro-4'-((1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-4-carboxílico (0,07 g, 0,15 mmol), (R)-pirrolidin-2-ilmetanol (0,01 g, 0,18 mmol), HOBt (0,04 g, 0,30 mmol), EDC (0,05 g, 0,30 mmol) y DIPEA (0,05 ml, 0,30 mmol) se disolvieron en CH2O 2 (1 ml) a temperatura ambiente. La solución se agitó a la misma temperatura durante 18 horas, la mezcla de reacción se añadió con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de NH4Cl, se secó sobre MgSO4 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, diclorometano/metanol = 0 % a 15 %) y se concentró para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,05 g, 69 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 57,45 - 7,51 (m, 3H), 7,31 - 7,37 (m, 2H), 6,99 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 4,75 (s, 1H), 4,40 -4,45 (m, 1H), 3,74 - 3,87 (m, 4H), 3,51 - 3,65 (m, 2H), 2,89 - 2,92 (m, 2H), 2,54 (s, 2H), 2,20 - 2,28 (m, 5H), 1,87 -2,11 (m, 6 H), 1,72 - 183 (m, 4H), 1,43 - 1,49 (m, 2H); MS (ESI) m/z 549,2 (M+ H).
De acuerdo con el proceso de síntesis del compuesto comparativo 917 descrito anteriormente, los compuestos de la tabla 62 se sintetizaron usando ácido 2-fluoro-4'-((1-((1-(trifluorometM)ciclobutil)metM)pi peridi n-4-il)metoxi)bifenM-4-carboxílico y el reactivo de la tabla 61.
Tabla 61. * marca el com uesto com arativo
Figure imgf000093_0003
Tabla 62. * marca el com uesto com arativo
Figure imgf000093_0002
Ejemplo 74. Compuesto comparativo 842: (S)-(3-fluoro-4'-((1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-4-il)(3-hidroxi piperidi n-1-il)metanona
Figure imgf000093_0001
Etapa 1. (4-((4-bromofenoxi)metil)piperidin-1-il)(1-(trifluorometil)ciclobutil)metanona: se disolvió clorhidrato de 4-((4-bromofenoxi)metil)piperidina (el producto de la etapa de síntesis 1 del compuesto comparativo 498; 2,00 g, 6,52 mmol) en CH2O 2 (40 ml). Se le añadió EDC (2,50 g, 13,05 mmol), HOBt (1,76 g, 13,05 mmol), DIPEA (2,31 ml, 13,05 mmol), ácido 1-(trifluorometil)ciclobutanocarboxílico (1,09 g, 6,52 mmol), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 12 horas. Tras finalizar la reacción, la mezcla de reacción se añadió con una solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo con CH2O 2. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El concentrado obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc/hexano = 1/4) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (2,10 g, 76 %).
Etapa 2. 4-((4-bromofenoxi)metil)-1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidina: se disolvió (4-((4-bromofenoxi)metil)piperidin-1-il)(1-(trifluorometil)ciclobutil)metanona (812 mg, 1,93 mmol) en THF (10 ml). Se le añadió solución 2,0 M de complejo borano dimetil sulfuro en THF (4,83 ml, 9,66 mmol), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Tras finalizar la reacción, la mezcla de reacción se añadió con una solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El concentrado obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc/hexano = 1/8) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (480 mg, 61 %).
Etapa 3. 3-fluoro-4'-((1-((1-(trifluorometil)cidobutil)metil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-4-carboxilato de metilo: A 4-((4-bromofenoxi)metil)-1-((1-(trifluorometil) ciclobutil)metil)piperidina (480 mg, 1,18 mmol), ácido 4-(etoxicarbonil)-3-fluorofenilborónico (300 mg, 1,42 mmol), Pd(dppf)Cl2 (97 mg, 1,42 mmol) y Cs2CO3 (770 mg, 2,36 mmol), se le añadió DME (6 ml)/ H2O (2 ml) y se sometió a reflujo con calentamiento durante un día. Tras finalizar la reacción, la mezcla de reacción se añadió con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc/hexano = 1/7) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (250 mg, 42 %).
Etapa 4. Ácido 3-fluoro-4'-((1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-4-carboxílico: se disolvió 3- fluoro-4'-((1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-4-carboxilato de metilo (250 mg, 0,51 mmol) en THF (10 ml) y H2O (5 ml). A temperatura ambiente, se le añadió LiOH-H2O (106 mg, 2,53 mmol), seguido de agitación durante 1 hora. Tras finalizar la reacción, la mezcla de reacción se acidificó con HCl 1 N. El precipitado resultante se filtró y se secó para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (201 mg, 85 %).
Etapa 5. Compuesto comparativo 842: se le añadió ácido 3-fluoro-4'-((1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4- il)metoxi)bifenil-4-carboxílico (40 mg, 0,09 mmol), EDC (33 mg, 0,17 mmol) y HOBt (23 mg, 0,17 mmol), se disolvió DIPEA (30 pl, 0,17 mmol) en clorhidrato de (S)-piperidin-3-ol (24 mg, 0,17 mmol) en CH2Cl2 (1 ml), seguido de agitación durante un día. La mezcla de reacción se añadió con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de NH4Cl, se secó sobre MgSO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El concentrado obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (CH2Ch/MeOH = 95 % ~ 5 %) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (24 mg, 50 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 7,51 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,45 - 7,38 (m, 2H), 7,27 - 7,26 (m, 1H), 6,98 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 4,11 - 3,94 (m, 1H), 3,85 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 3,62 - 3,50 (m, 1H), 3,40 - 3,27 (m, 1H), 2,90 (d, 2H, J = 10,9 Hz), 2,54 (s, 2H), 2,28 - 2,20 (m, 4H), 2,11 - 2,01 (m, 10H), 1,99 - 1,63 (m, 3H), 1,49 - 1,34 (m, 3H); MS (ESI) m/z 549 (M+ H).
De acuerdo con el proceso de síntesis del compuesto comparativo 842 descrito anteriormente, los compuestos de la tabla 64 se sintetizaron usando ácido 3-fluoro-4'-((1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-4-carboxílico y el reactivo de la tabla 63.
Tabla 63. * marca el com uesto com arativo
Figure imgf000094_0002
Tabla 64. * marca el com uesto com arativo
Figure imgf000094_0001
continuación
Figure imgf000095_0002
Ejemplo 75. Compuesto 833: (S)-1-(2'-fluoro-4'-((1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)pi peridi n-4-il)metoxi)bifenilcarbonil)pirrolidin-2 -carboxamida
Figure imgf000095_0001
Etapa 1. 4-((2-fluoro-4'-hidroxibifenil-4-iloxi)metil)piperidin-1 -carboxilato de t-butilo: se disolvió 4-((4-bromo-3-fluorofenoxi)metil)piperidin-1 -carboxilato de t-butilo (el producto de la etapa de síntesis 1 del compuesto comparativo 704; 3,7 g, 9,53 mmol), ácido 4-hidroxifenilborónico (1,31 g, 9,53 mmol), Pd(dppf)Cl2 (778 mg, 0,95 mmol), Na2CO3 (2,02 g, 19,06 mmol) en DME 15 ml y agua 5 ml y después se sometió a reflujo con calentamiento durante un día. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite. El filtrado se añadió con solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró para eliminar el residuo sólido y el filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna (cartucho de gel de sílice ISCO, EtOAc/Hexano) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (2,8 g, 73 %).
Etapa 2. Clorhidrato de 2'-fluoro-4'-(piperidin-4-ilmetoxi)bifenil-4-ol: se disolvió 4-((2-fluoro-4'-hidroxibifenil-4-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de t-butilo (2,8 g, 6,97 mmol) en CH2O 2 15 ml. Se le añadió HCl 4 M, 2,09 ml, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró, se lavó con EtOAc y se evaporó a presión reducida para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (2,3 g, 97 %).
Etapa 3. 1-(trifluorometil)ciclobutanocarboxilato de 2'-fluoro-4'-((1-(1-(trifluorometil)ciclobutanocarbonil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-4-ilo: se disolvió clorhidrato de 2'-fluoro-4'-(piperidin-4-ilmetoxi)bifenil-4-ol (1,5 g, 4,44 mmol), ácido 1-(trifluorometil)ciclobutanocarboxílico (1,12 g, 6,66 mmol) y BOP (3,93 g, 8,88 mmol) en DMF 6 ml. Después de agitar durante 10 minutos a temperatura ambiente, se le añadió TEA (1,35 g, 13,32 mmol), seguido de agitación a 50 °C durante 8 horas. La mezcla de reacción se añadió con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró para eliminar el residuo sólido y el filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna (40 g cartucho de gel de sílice ISCO, EtOAc/hexano) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (580 mg, 29 %).
Etapa 4. 2'-fluoro-4'-((1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-4-ol: se disolvió 1-(trifluorometil)ciclobutanocarboxilato de 2'-fluoro-4'-((1-(1-(trifluorometil)ciclobutanocarbonil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-4-ilo (1,38 g, 2,23 mmol) en THF seco 20 ml. A 0 °C, se le añadió LAH (6,88 mmol), seguido de agitación a 60 °C durante un día. Tras finalizar la reacción, la mezcla de reacción se añadió con un poco de agua y después se extrajo con una cantidad en exceso de EtOAc. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró para eliminar el residuo sólido y el filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna (12 g cartucho de gel de sílice ISCO, EtOAc al 15-20 %/hexano) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (980 mg, 97 %).
Etapa 5. Trifluorometanosulfonato de 2'-fluoro-4'-((1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-4-ilo: se disolvió 2'-fluoro-4'-((1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-4-ol (980 mg, 2,24 mmol) en CH2O 2 seco 6 ml. Se le añadió piridina (266 mg, 3,36 mmol). Y a continuación, se le añadió anhídrido trifluorometanosulfónico (266 mg, 3,36 mmol) a 0 °C, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se añadió con agua y se extrajo dos veces con CH2O 2. La capa orgánica obtenida se lavó con solución acuosa saturada de salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró para retirar el residuo sólido y el filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna (cartucho de gel de sílice ISCO, EtOAc/Hexano) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (880 mg, 69 %).
Etapa 6. 2'-fluoro-4'-((1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-4-carboxilato de metilo: se disolvió trifluorometanosulfonato de 2'-fluoro-4'-((1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-4-ilo (880 mg, 1,55 mmol), Pd(OAc)2 (17 mg, 0,08 mmol) y dppp (40 mg, 0,09 mmol) en DMSO 6 ml. Se le añadió MeOH 6 ml, seguido de suficiente infusión de monóxido de carbono (CO). Y a continuación, se le añadió TEA (782 mg, 7,73 mmol), seguido de agitación a 120 °C durante 6 horas. Después de filtrar a través de Celite, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica obtenida se lavó con solución acuosa saturada de salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró para retirar el residuo sólido y el filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna (cartucho de gel de sílice ISCO, EtOAc/Hexano) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (470 mg, 63 %). Etapa 7. Ácido 2'-fluoro-4'-((1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-4-carboxílico: se disolvió 2'-fluoro-4'-((1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-4-carboxilato de metilo (470 mg, 0,98 mmol) en THF/MeOH/H2O = 6/3/2 ml. Se le añadió LiOHH2O (82 mg, 1,96 mmol) y se sometió a reflujo con calentamiento durante 3 horas. Tras finalizar la reacción, el disolvente se evaporó a presión reducida, seguido de ajuste del pH a menos de 6 usando HCl 1 N. El precipitado resultante se filtró para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (410 mg, 89 %).
Etapa 8. Compuesto 833: ácido 2-fluoro-4-((1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-4-carboxílico (40 mg, 0,09 mmol), (S)-pirrolidin-2-carboxamida (15 mg, 0,13 mmol) y BOP (76 mg, 0,17 mmol) se disolvieron en DMF 1 ml. Después de agitar durante 10 minutos a temperatura ambiente, se le añadió TEA (26 mg, 0,26 mmol), seguido de agitación a 50 °C durante 8 horas. La mezcla de reacción se añadió con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró para eliminar el residuo sólido y el filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna (cartucho de gel de sílice ISCO, MeOH/CH2Ch) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (22 mg, 45 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 87,54 (m, 4H), 7,35 (t, 1H, J = 4,8 Hz), 6,99 (s, 1H), 6,73 (m, 2H), 5,50 (s, 1H), 4,82 (t, 2H, J = 2,1 Hz), 3,83 (d, 2H, J = 5,9 Hz), 3,58 (m, 2H), 2,90 (m, 2H), 2,49 (m, 3H), 2,30 (m, 4H), 2,09 (m, 5H), 1,89 (m, 5H), 0,98 (m, 2H)
De acuerdo con el proceso de síntesis del compuesto 833 descrito anteriormente, los compuestos de la tabla 66 se sintetizaron usando ácido 2'-fluoro-4'-((1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-4-carboxílico y el reactivo de la tabla 65.
Tabla 65. * marca el com uesto com arativo
Figure imgf000096_0002
Tabla 66. * marca el com uesto com arativo
Figure imgf000096_0001
(continuación)
Tabla 67. (* marca el compuesto comparativo)
Figure imgf000097_0002
Ejemplo 76. Compuesto comparativo 908: (2,2'-difluoro-4'-((1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-4-il)((R)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)metanona
Figure imgf000097_0001
Etapa 1. (4-((4-bromo-3-fluorofenoxi)metil)piperidin-1-il)(1-(trifluorometil)ciclobutil)metanona: se disolvió clorhidrato de 4-((4-bromo-3-fluorofenoxi)metil)piperidina (el producto de la etapa de síntesis 2 del compuesto comparativo 704; 2,60 g, 8,00 mmol), DIPEA (2,77 ml, 16,01 mmol), HOBt (2,16 g, 16,01 mmol), EDC (3,07 g, 16,01 mmol) y ácido 1-(trifluorometil)ciclobutanocarboxílico (1,61 g, 9,61 mmol) en DMF (30 ml) a 60 °C, seguido de agitación a la misma temperatura durante 18 horas. La mezcla de reacción se añadió con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica obtenida se lavó con solución acuosa saturada de salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, EtOAc/hexano = 0 % a 20 %) y se concentró para producir el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (2,83 g, 80 %).
Etapa 2. 4-((4-bromo-3-fluorofenoxi)metil)-1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil) piperidina: se disolvió (4-((4-bromo-3- fluorofenoxi)metil)piperidin-1-il)(1-(trifluorometil)ciclobutil)metanona (1,40 g, 3,33 mmol) en THF (30 ml). A 0 °C, se le añadió BH3 sMe22,0 M en THF (8,3 ml, 16,66 mmol), seguido de agitación a 60 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se añadió con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de NH4Cl, se secó sobre MgSO4 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, EtOAc/hexano = 5 % a 20 %) y se concentró para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (1,84 g, 67 %).
Etapa 3. 2,2'-difluoro-4'-((4-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-4-carboxilato de metilo: A 4- ((4-bromo-3-fluorofenoxi)metil)-1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidina (0,80 g, 1,89 mmol), ácido 2-fluoro-4-(metoxicarbonil)fenilborónico (0,44 g, 2,26 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0,07 g, 0,09 mmol) y Cs2CO3 (1,23 g, 3,78 mmol), se le añadió DME (9 ml)/H2O (3 ml). La mezcla se calentó a 110 °C con radiación microondas durante 20 minutos y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se añadió con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica obtenida se lavó con solución acuosa saturada de salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, EtOAc/hexano = 0 % a 10 %) y se concentró para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,39 g, 42 %).
Etapa 4. Ácido 2,2'-difluoro-4'-((1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-4-carboxílico: se disolvió 2,2'-difluoro-4'-((4-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-4-carboxilato de metilo (0,39 g, 0,78 mmol) y UO HH 2O (0,16 g, 3,92 mmol) en THF/MeOH (20 ml)/H2O (5 ml) a temperatura ambiente. La solución se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. El precipitado resultante se filtró y se secó para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,21 g, 55 %).
Etapa 5. Compuesto comparativo 908: ácido 2,2'-difluoro-4'-((1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-4-carboxílico (0,04 g, 0,08 mmol), (R)-pirrolidin-2-ilmetanol (0,01 g, 0,09 mmol), HOBt (0,02 g, 0,16 mmol), EDC (0,03 g, 0,16 mmol) y DIPEA (0,02 ml, 0,16 mmol) se disolvieron en CH2O 2 (1 ml) a temperatura ambiente. La solución se agitó a la misma temperatura durante 18 horas, la mezcla de reacción se añadió con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de NH4Cl, se secó sobre MgSO4 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, 4 g, metanol/diclorometano = 0 % a 15 %) y se concentró para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,02 g, 57 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 57,43 (t, 1H, J = 7,3 Hz), 7,27 - 7,37 (m, 3H), 6,78 (dd, 1H, J = 8,5, 2,5 Hz), 6,73 (dd, 1H, J = 11,9, 2,4 Hz), 4,40 - 4,44 (m, 1H), 3,74 - 3,84 (m, 4H), 3,53 - 3,64 (m, 2H), 2,89 -2,92 (m, 2H), 2,54 (s, 2H), 2,20 - 2,28 (m, 4H), 1,65 - 2,11 (m, 10H), 1,40 - 1,48 (m, 2H), 1,25 - 1,26 (m, 2H); MS (ESI) m/z 567,2 (M+ H).
De acuerdo con el proceso de síntesis del compuesto comparativo 908 descrito anteriormente, los compuestos de la tabla 68 se sintetizaron usando ácido 2,2'-difluoro-4'-((1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-4-carboxílico y el reactivo de la tabla 67.
Figure imgf000098_0003
Tabla 68. * marca el com uesto com arativo
Figure imgf000098_0002
Ejemplo 77. Compuesto comparativo 912: (R)-(2',3-difluoro-4'-((1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-4-il)(2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)metanona
Figure imgf000098_0001
Etapa 1. 2',3-difluoro-4'-((1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-4-carboxilato de etilo: A 4-((4-bromo-3-fluorofenoxi)metil)-1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidina (el producto de la etapa de síntesis 2 del compuesto comparativo 908; 0,80 g, 1,89 mmol), ácido 4-(etoxicarbonil)-3-fluorofenilborónico (0,48 g, 2,26 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0,07 g, 0,09 mmol) y Cs2CO3 (1,23 g, 3,78 mmol), se le añadió DME (9 ml)/H2O (3 ml). La mezcla se calentó a 110 °C con radiación microondas durante 20 minutos y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se añadió con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica obtenida se lavó con solución acuosa saturada de salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, EtOAc/hexano = 0 % a 10 %) y se concentró para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,70 g, 75 %). Etapa 2. Ácido 2',3-difluoro-4'-((1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-4-carboxílico: se disolvió 2',3-difluoro-4'-((1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-4-carboxilato de etilo (0,70 g, 1,36 mmol) y U0 H-H2O (0,28 g, 6,84 mmol) en THF/MeOH (20 ml)/H2O (5 ml) a temperatura ambiente. La solución se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. El precipitado resultante se filtró y se secó para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,66 g, 99 %).
Etapa 3. Compuesto comparativo 912: ácido 2',3-difluoro-4'-((1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-4-carboxílico (0,07 g, 0,14 mmol), (R)-pirrolidin-2-ilmetanol (0,01 g, 0,17 mmol), HOBt (0,03 g, 0,29 mmol), EDC (0,05 g, 0,29 mmol) y DIPEA (0,05 ml, 0,29 mmol) se disolvieron en CH2O 2 (1 ml) a temperatura ambiente. La solución se agitó a la misma temperatura durante 18 horas, la mezcla de reacción se añadió con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica obtenida se lavó con solución acuosa saturada de salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, metanol/diclorometano = 0 % a 15 %) y se concentró para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,07 g, 90 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 57,48 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,27 - 7,38 (m, 2H), 6,78 (dd, 1H, J = 8 ,6 , 2,4 Hz), 6,72 (dd, 1H, J = 12,7, 2,3 Hz), 4,78 - 4,79 (s, 1H), 4,40 - 4,44 (m, 1H), 3,75 - 3,84 (m, 4H), 3,46 - 3,50 (m, 2H), 2,89 - 2,92 (m, 2H), 2,54 (s, 2H), 2,19 - 2,28 (m, 5H), 2,01 - 2,11 (m, 3H), 1,90 - 1,99 (m, 2H), 1,82 - 1,89 (m, 4H), 1,64 - 1,79 (m, 2H), 1,42 - 1,48 (m, 2H); MS (ESI) m/z 567,3 (M+ H).
De acuerdo con el proceso de síntesis del compuesto comparativo 912 descrito anteriormente, los compuestos de la tabla 70 se sintetizaron usando ácido 2',3-difluoro-4'-((1-((1-(trifluorometil)ciclobutM)metil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-4-carboxílico y el reactivo de la tabla 69.
Tabla 69. * marca el com uesto com arativo
Figure imgf000099_0003
Tabla 70. * marca el com uesto com arativo
Figure imgf000099_0002
Ejemplo 78. Compuesto comparativo 883: (S)-(3'-fluoro-4'-((1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-4-il)(3-hidroxi piperidi n-1-il)metanona
Figure imgf000099_0001
Etapa 1. 4-((3-fluoro-4'-hidroxibifenil-4-iloxi)metil)piperidin-1 -carboxilato de t-butilo: se disolvió 4-((4-bromo-2-fluorofenoxi)metil)piperidin-1 -carboxilato de t-butilo (el producto de la etapa de síntesis 1 del compuesto comparativo 725; 3,75 g, 9,67 mmol), ácido 4-hidroxifenilborónico (1,33 g, 9,67 mmol), Pd(dppf)Cl2 (789 mg, 0,97 mmol) y Na2CO3 (2,04 g, 19,32 mmol) en DME 15 ml y agua 5 ml y después se sometió a reflujo con calentamiento durante un día. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite. El filtrado se añadió con solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró para eliminar el residuo sólido y el filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna (cartucho de gel de sílice ISCO, EtOAc/Hexano) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (2,90 g, 75 %).
Etapa 2. Clorhidrato de 3'-fluoro-4'-(piperidin-4-ilmetoxi)bifenil-4-ol: se disolvió 4-((3-fluoro-4'-hidroxibifenil-4-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de t-butilo (2,90 g, 7,22 mmol) en CH2O 2 15 ml. Se le añadió HCl 4 M, 2,17 ml, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró, se lavó con EtOAc y se evaporó a presión reducida para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (2,40 g, 98 %).
Etapa 3. 1-(trifluorometil)ciclobutanocarboxilato de 3-fluoro-4'-((1-(1-(trifluorometil)ciclobutanocarbonil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-4-ilo: se disolvió clorhidrato de 3'-fluoro-4'-(piperidin-4-ilmetoxi)bifenil-4-ol (0,83 g, 2,46 mmol), ácido 1-(trifluorometil)cidobutanocarboxílico (0,62 g, 3,69 mmol) y BOP (2,17 g, 4,93 mmol) en DMF 6 ml. Después de agitar durante 10 minutos a temperatura ambiente, se le añadió TEA (0,75 g, 7,39 mmol), seguido de agitación a 50 °C durante 8 horas. La mezcla de reacción se añadió con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró para eliminar el residuo sólido y el filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna (40 g cartucho de gel de sílice ISCO, EtOAc/hexano) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (500 mg, 45 %).
Etapa 4. 3'-fluoro-4'-((1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-4-ol: se disolvió 1-(trifluorometil)ciclobutanocarboxilato de 3-fluoro-4-((1-(1-(trifluorometil)ciclobutanocarbonil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-4-ilo (672 mg, 1, 12 mmol) en THF seco 15 ml. A 0 °C, se le añadió LAH (3,35 mmol), seguido de agitación a 60 °C durante un día. Tras finalizar la reacción, la mezcla de reacción se añadió con un poco de agua y después se extrajo con una cantidad en exceso de EtOAc. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró para eliminar el residuo sólido y el filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna (12 g cartucho de gel de sílice ISCO, EtOAc al 15-20 %/hexano) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (485 mg, 99 %).
Etapa 5. Trifluorometanosulfonato de 3-fluoro-4-((1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-4-ilo: se disolvió 3'-fluoro-4'-((1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-4-ol (485 mg, 1,11 mmol) en CH2Cl2 seco 6 ml. Se le añadió piridina (132 mg, 1,66 mmol). Y a continuación, se le añadió anhídrido trifluorometanosulfónico (401 mg, 1,44 mmol) a 0 °C, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se añadió con agua y se extrajo dos veces con CH2Cl2. La capa orgánica obtenida se lavó con solución acuosa saturada de salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró para retirar el residuo sólido y el filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna (cartucho de gel de sílice ISCO, EtOAc/Hexano) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (395 mg, 62 %).
Etapa 6. 3'-fluoro-4'-((1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-4-carboxilato de metilo: se disolvió trifluorometanosulfonato de 3-fluoro-4-((1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-4-ilo (785 mg, 1,38 mmol), Pd(OAc)2 (16 mg, 0,07 mmol) y dppp (35 mg, 0,08 mmol) en DMSO 3 ml. Se le añadió MeOH 2 ml, seguido de suficiente infusión de monóxido de carbono (CO). se le añadió TEA (697 mg, 6,89 mmol), seguido de agitación a 120 °C durante 4 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica obtenida se lavó con solución acuosa saturada de salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró para retirar el residuo sólido y el filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna (cartucho de gel de sílice ISCO, EtOAc/CH2Ch) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (380 mg, 57 %).
Etapa 7. Ácido 2'-fluoro-4'-((1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-4-carboxílico: se disolvió 3'-fluoro-4'-((1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-4-carboxilato de metilo (420 mg, 0,88 mmol) en THF/MeOH/H2O = 6/3/2 ml. Se le añadió Lío H h2O (73 mg, 1,75 mmol). Y a continuación, la mezcla se calentó a reflujo con calentamiento durante 3 horas. Tras finalizar la reacción, el disolvente se secó a presión reducida, seguido de ajuste del pH por debajo de 6 usando HCl 1 N. El precipitado resultante se filtró para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (380 mg, 93 %).
Etapa 8. Compuesto comparativo 883: ácido 2'-fluoro-4'-((1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-4-carboxílico (50 mg, 0,11 mmol), EDC (33 mg, 0,22 mmol), HOBt (29 mg, 0,22 mmol) y DIPEA (42 mg, 32 mmol) se disolvieron en DMF 1 ml. Después de agitar durante 10 minutos a temperatura ambiente, se le añadió (S)-piperidin-3-ol (16 mg, 0,16 mmol), seguido de agitación a 50 °C durante 8 horas. La mezcla de reacción se añadió con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró para eliminar el residuo sólido y el filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna (4 g cartucho de gel de sílice ISCO, MeOH/CH2Ch) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (35 mg, 59 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 87,49 (m, 4H), 7,29 (m, 2H), 7,00 (t, 1H, J = 8,5 Hz), 3,90 (m, 4H), 3,59 (m, 3H), 2,88 (m, 2H), 2,53 (s, 2H), 2,21 (m, 4H), 1,98 (m, 10H), 1,24 (m, 3H); MS (ESI) m/z 549 (M H).
De acuerdo con el proceso de síntesis del compuesto comparativo 883 descrito anteriormente, los compuestos de la tabla 72 se sintetizaron usando ácido 2'-fluoro-4'-((1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-4-carboxílico y el reactivo de la tabla 71.
Tabla 71. * marca el com uesto com arativo
Figure imgf000100_0001
(continuación)
Figure imgf000101_0003
Tabla 72. * marca el com uesto com arativo
Figure imgf000101_0002
Ejemplo 79. Compuesto 847: (S)-1-(2,3'-difluoro-4'-((1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metoxi)bifenilcarbonil)pirrolidin-2-carboxamida
Figure imgf000101_0001
Etapa 1. (4-((4-bromo-2-fluorofenoxi)metil)piperidin-1-il)(1-(trifluorometil)ciclobutil)metanona: se disolvió clorhidrato de 4-((4-bromofenoxi)metil)piperidina (el producto de la etapa de síntesis 2 del compuesto comparativo 725; 3,90 g, 12,01 mmol) en CH2O 2 (50 ml). Se le añadió EDC (4,61 g, 24,03 mmol), HOBt (3,25 g, 24,03 mmol), DIPEA (4,25 ml, 24,03 mmol), ácido 1-(trifluorometil)ciclobutanocarboxílico (2,02 g, 12,01 mmol), seguido de agitación a temperatura ambiente durante un día. Tras finalizar la reacción, la mezcla de reacción se añadió con agua y se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica obtenida se extrajo con solución acuosa saturada de salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El concentrado obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc/hexano = 30 % ~ 70 %) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (3,10 g, 58 %).
Etapa 2. 4-((4-bromo-2-fluorofenoxi)metil)-1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil) piperidina: se disolvió (4-((4-bromo-2-fluorofenoxi)metil)piperidin-1-il)(1-(trifluorometil) ciclobutil)metanona (2,28 g, 5,20 mmol) en THF (50 ml). A 0 °C, Se le añadió solución 2,0 M de complejo borano dimetil sulfuro en THF (13,01 ml, 26,01 mmol), seguido de agitación a 50 °C durante 5 horas. Tras finalizar la reacción, la mezcla de reacción se añadió con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica obtenida se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO3. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El concentrado obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc/hexano = 20 % ~ 80 %) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (1,50 g, 68 %).
Etapa 3. 2,3'-difluoro-4'-((1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-4-carboxilato de metilo: A 4-((4-bromo-2-fluorofenoxi)metil)-1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidina (800 mg, 1,89 mmol), ácido 2-fluoro-4-(metoxicarbonil)fenilborónico (448 mg, 2,26 mmol), Pd(dppf)Cl2 (154 mg, 0,19 mmol) y CS2CO3 (1,23 g, 3,77 mmol), se le añadió DME (6 ml)/H2O (2 ml), La mezcla se calentó a 110 °C con radiación microondas durante 15 minutos y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se añadió con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica obtenida se lavó con solución acuosa saturada de salmuera y después, La capa orgánica se secó sobre MgSO4 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc/hexano = 30 % ~ 70 %) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (535 mg, 57 %).
Etapa 4. Ácido 2,3'-difluoro-4'-((1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-4-carboxílico: se disolvió 2,3'-difluoro-4'-((1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-4-carboxilato de metilo (535 mg, 1,08 mmol) en Th F (10 ml) y H2O (5 ml). A temperatura ambiente, se le añadió UOHH 2O (226 mg, 5,38 mmol), seguido de agitación durante 1 hora. Tras finalizar la reacción, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El precipitado resultante se filtró y se secó para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (400 mg, 76 %).
Etapa 5. Compuesto 847: ácido 2,3'-difluoro-4'-((1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-4-carboxílico (50 mg, 0,10 mmol), EDC (40 mg, 0,21 mmol), HOBt (28 mg, 0,21 mmol) y DIPEA (37 pl, 0,21 mmol) se disolvieron en CH2Cl2 (1 ml). Se le añadió (S)-pirrolidin-2-carboxamida (24 mg, 0,21 mmol), seguido de agitación durante un día. La mezcla de reacción se añadió con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de NH4Cl, se secó sobre MgSO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (CH2Cl2 /MeOH = 95 % ~ 5 %) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (43 mg, 71 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 87,48 - 7,45 (m, 1H), 7,40 - 7,27 (m, 4H), 7,03 (t, 1H, J = 8,6 Hz), 6,91 (s a, 1H), 5,60 (s a, 1H), 4,81 - 4,78 (m, 1H), 3,92 (d, 2H, J = 6,2 Hz), 3,68 - 3,54 (m, 2H), 2,90 (d, 2H, J = 11,3 Hz), 2,54 (s, 2H), 2,49 - 2,42 (m, 1H), 2,27 - 2,20 (m, 4H), 2,16 - 1,98 (m, 5H), 1,96 - 1,91 (m, 4H), 1,90 - 1,73 (s a, 1H), 1,48 - 1,42 (m, 2H); MS (ESI) m/z 580(M+ H).
De acuerdo con el proceso de síntesis del compuesto 847 descrito anteriormente, los compuestos de la tabla 74 se sintetizaron usando ácido 2,3'-difluoro-4'-((1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-4-carboxílico y el reactivo de la tabla 73.
Tabla 73. * marca el com uesto com arativo
Figure imgf000102_0002
Tabla 74. * marca el com uesto com arativo
Figure imgf000102_0001
continuación
Figure imgf000103_0002
Ejemplo 80. Compuesto 901: (S)-1-(3,3'-difluoro-4'-((1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metoxi)bifenilcarbonil)pirrolidin-2 -carboxamida
Figure imgf000103_0001
Etapa 1. 3,3'-difluoro-4'-((1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-4-carboxilato de etilo: A 4-((4-bromo-2-fluorofenoxi)metil)-1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidina (el producto de la etapa de síntesis 2 del compuesto 847; 627 mg, 1,48 mmol), ácido 4-(etoxicarbonil)-3-fluorofenilborónico (345 mg, 1,63 mmol), Pd(dppf)Cl2 (121 mg, 0,15 mmol) y Cs2CO3 (963 mg, 2,96 mmol), se le añadió DME (6 ml)/H2O (2 ml), La mezcla se calentó a 110 °C con radiación microondas durante 15 minutos y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se añadió con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica obtenida se lavó con solución acuosa saturada de salmuera y después, La capa orgánica se secó sobre MgSO4 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc/hexano = 30 % ~ 70 %) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (580 mg, 76 %).
Etapa 2. Ácido 3,3'-difluoro-4'-((1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-4-carboxílico: se disolvió 3,3'-difluoro-4'-((1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-4-carboxilato de etilo (580 mg, 1,13 mmol) en THF (10 ml) y H2O (5 ml). A temperatura ambiente, se le añadió UOHH 2O (238 mg, 5,67 mmol), seguido de agitación durante 1 hora. Tras finalizar la reacción, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El precipitado resultante se filtró y se secó para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (500 mg, 91 %).
Etapa 3. Compuesto 901: ácido 3,3'-difluoro-4'-((1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-4-carboxílico (60 mg, 0,12 mmol), EDC (48 mg, 0,25 mmol), HOBt (34 mg, 0,25 mmol) y DIPEA (44 pl, 0,25 mmol) se disolvieron en CH2O 2 (1 ml). Se le añadió (S)-pirrolidin-2-carboxamida (28 mg, 0,25 mmol), seguido de agitación durante un día. La mezcla de reacción se añadió con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de NH4Cl, se secó sobre MgSO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El concentrado obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (CH2Cl2 /MeOH = 95 % ~ 5 %) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (46 mg, 64 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 57,48 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,41 - 7,27 (m, 4H), 7,03 (t, 1H, J = 8,5 Hz), 6,93 (s a, 1H), 5,65 (s a, 1H), 4,83 - 4,80 (m, 1H), 3,91 (d, 2H, J = 6,3 Hz), 3,55 - 3,53 (m, 1H), 3,44 - 3,41 (m, 1H), 2,90 (d, 2H, J = 11,4 Hz), 2,54 (s, 2H), 2,47 - 2,44 (m, 1H), 2,27 - 2,19 (m, 4H), 2,15 - 1,82 (m, 10H), 1,46 - 1,42 (m, 2H); MS (ESI) m/z 580 (M+ H).
De acuerdo con el proceso de síntesis del compuesto 901 descrito anteriormente, los compuestos de la tabla 76 se sintetizaron usando ácido 3,3'-difluoro-4'-((1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-4-carboxílico y el reactivo de la tabla 75.
Tabla 75. (* marca el compuesto comparativo)
Figure imgf000104_0003
Tabla 76. * marca el com uesto com arativo
Figure imgf000104_0002
Ejemplo 81. Compuesto 906: (S)-1-(5-(3-fluoro-4-((1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)picolinoil)pirrolidin-2-carboxamida
Figure imgf000104_0001
Etapa 1. 5-(3-fluoro-4-((1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)picolinato de metilo: A 4-((4-bromo-2 -fluorofenoxi)metil)-1 -((1 -(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidina (el producto de la etapa de síntesis 2 del compuesto 847; 856 mg, 2,02 mmol), ácido 6-metoxicarbonil)piridin-3-ilborónico (402 mg, 2,22 mmol), Pd(dppf)Cl2 (165 mg, 0,20 mmol) y Cs2CO3 (1,31 g, 4,04 mmol), se le añadió DME (6 ml)/H2O (2 ml), La mezcla se calentó a 110 °C con radiación microondas durante 15 minutos y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se añadió con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica obtenida se lavó con solución acuosa saturada de salmuera y después, La capa orgánica se secó sobre MgSO4 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc/hexano = 30 % ~ 70 %) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (80 mg, 8 %).
Etapa 2. Ácido 5-(3-fluoro-4-((1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)picolínico: se disolvió 5­ (3-fluoro-4-((1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)picolinato de metilo (80 mg, 0,17 mmol) en THF (10 ml) y H2O (5 ml). A temperatura ambiente, se le añadió UOHH 2O (35 mg, 0,83 mmol), seguido de agitación durante 1 hora. Tras finalizar la reacción, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El precipitado resultante se filtró y se secó para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (60 mg, 77 %).
Etapa 3. Compuesto 906: ácido 5-(3-fluoro-4-((1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)picolínico (60 mg, 0,12 mmol), EDC (48 mg, 0,25 mmol), HOBt (34 mg, 0,25 mmol) y DIp Ea (44 pl, 0,25 mmol) se disolvieron en CH2O 2 (1 ml). Se le añadió (S)-pirrolidin-2-carboxamida (28 mg, 0,25 mmol), seguido de agitación durante un día. La mezcla de reacción se añadió con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de NH4Cl, se secó sobre MgSO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (CH2O 2 /MeOH = 95 % ~ 5 %) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (46 mg, 64 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 58,77 - 8,72 (m, 1H), 8,09 - 7,91 (m, 2H), 7,37 - 7,27 (m, 2H), 7,07 (t, 1H, J = 8,7 Hz), 6,94 (s a, 0,5H), 6,53 (s a, 0,5H), 5,53 (s a, 1H), 5,06 - 5,05 (m, 0,5H), 4,86 - 4,83 (m, 0,5H), 4,07 - 3,82 (m, 3H), 2,90 (d, 2H, J = 11,4 Hz), 2,54 (s, 2H), 2,41 - 2,37 (m, 1H), 2,36 - 1,78 (m, 15H), 1,48 - 1,40 (m, 2H); MS (ESI) m/z 563 (M+ H).
De acuerdo con el proceso de síntesis del compuesto 906 descrito anteriormente, los compuestos de la tabla 78 se sintetizaron usando ácido 5-(3-fluoro-4-((1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)picolínico y el reactivo de la tabla 77.
Tabla 77. * marca el com uesto com arativo
Figure imgf000105_0003
Tabla 78. * marca el com uesto com arativo
Figure imgf000105_0002
Ejemplo 82. Compuesto comparativo 576: N,N-dimetil-4-(6-((1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-3-il)benzamida
Figure imgf000105_0001
se disolvió ácido 4-(6-((1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-3-il)benzoico (el producto de la etapa de síntesis 2 del compuesto comparativo 574; 20 mg, 0,05 mmol), dimetilamina (4 mg, 0,09 mmol), EDC (17 mg, 0,09 mmol) y HOBt (12 mg, 0,09 mmol) en DMF 1 ml. Se le añadió DlpEA (11 mg, 0,09 mmol). La reacción se realizó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se añadió con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc al 20-70 %/hexano) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (9 mg, 42 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5 8,38 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,80 (dd, 1H, J = 8 ,6 , 2,6 Hz), 7,52 (m, 4H), 6,83 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 4,20 (d, 2H, J = 6,2 Hz), 3,14 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 2,88 (m, 2H), 2,26 (s, 2H), 2,06 (m, 4H), 1,90 (m, 7H), 1,43 (m, 2H); MS (ESI) m/z 476 (M+ H).
Ejemplo 83. Compuesto comparativo 578:(S)-(3-hidroxipirrolidin-1-il)(4-(6-((1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-3-il)fenil)metanona
Figure imgf000106_0001
se disolvió ácido 4-(6-((1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-M)metoxi)piridin-3-il)benzoico (el producto de la etapa de síntesis 2 del compuesto comparativo 574; 30 mg, 0,07 mmol), (S)-pirrolidin-3-ol (11 mg, 0,13 mmol) y BOP (59 mg, 0,13 mmol) en DMF 1 ml. Se le añadió (13 mg, 0,13 mmol). A 50 °C, la reacción se realizó durante 16 horas. La mezcla de reacción se añadió con agua y se extrajo con CH2O 2. La capa orgánica obtenida se secó sobre MgSO4 y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH al 5-10 %/CH2Ch) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (13 mg, 38 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 58,37 (s, 1H), 7,79 (m, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,54 (m, 2H), 6,82 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 4,58 (m, 1H), 4,19 (d, 2H, J = 6,2 Hz), 3,81 (m, 2H), 3,63 (m, 1H), 3,57 (m, 1H), 2,99 (m, 2H), 2,66 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 2,26 (s, 2H), 2,20 (m, 2H), 2,04 (m, 3H), 1,79 (m, 2H), 1,43 (m, 2H); MS (ESI) m/z 518 (M+ H).
Ejemplo 84. Compuesto 581: (S)-1-(4-(6-((1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-3-il)benzoil)pirrolidin-2 -carboxamida
Figure imgf000106_0002
Se disolvieron ácido 4-(6-((1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-3-il)benzoico (el producto de la etapa de síntesis 2 del compuesto comparativo 574; 50 mg, 0,11 mmol), L-prolinamida (26 mg, 0,22 mmol), EDC (43 mg, 0,22 mmol) y HOBt (30 mg, 0,22 mmol) en DMF 1 ml. Se le añadió DIPEA (29 mg, 0,22 mmol). A 60 °C, la reacción se realizó durante 10 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió con agua. El sólido formado se filtró, se lavó con agua y se secó para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (40 mg, 66 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 58,38 (s, 1H), 7,80 (dd, 1H, J = 8,4, 2,3 Hz), 7,60 (dd, 4H, J = 19,3, 8,3 Hz), 7,00 (m, 1H), 6,83 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 5,54 (m, 1H), 4,84 (m, 1H), 4,21 (m, 2H), 3,65 - 3,54 (m, 2H), 2,88 - 2,65 (m, 2H), 2,52 - 2,47 (m, 2H), 2,22 - 1,79 (m, 15H), 1,46 (m, 2H); MS (ESI) m/z 545 (M+ H).
De acuerdo con el proceso de síntesis del compuesto 581 descrito anteriormente, los compuestos de la tabla 80 se sintetizaron usando ácido 4-(6-((1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-3-il)benzoico y el reactivo de la tabla 79.
Tabla 79. * marca el com uesto com arativo
Figure imgf000106_0004
Tabla 80. * marca el com uesto com arativo
Figure imgf000106_0003
continuación
Figure imgf000107_0002
Ejemplo 85. Compuesto comparativo 931: 4-hidroxi-1-(4-(6-((1 -((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)pi peridi n-4-il)metoxi)piridin-3-M)benzoil)pirrolidin-2-carboxMato de (2S,4R)-metilo
Figure imgf000107_0001
Ácido 4-(6-((1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-3-il)benzoico (el producto de la etapa de síntesis 2 del compuesto comparativo 574; 300 mg, 0,67 mmol), clorhidrato de 4-hidroxipirrolidin-2-carboxilato de (2S,4R)-metilo (182 mg, 1,00 mmol), EDC (257 mg, 1,34 mmol), HOBt (181 mg, 1,34 mmol) y DIPEA (0,24 ml, 1,34 mmol) se disolvieron en DMF (5 ml) a temperatura ambiente. La solución se agitó a 80 °C durante 12 horas. La mezcla de reacción se añadió con solución acuosa saturada de NH4Cl y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica obtenida se lavó con solución acuosa saturada de salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, cartucho de 40 g; EtOAc/hexano = 5% a 80 %) y se concentró para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (250 mg, 65 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 58,34 (m, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,63 (m, 2H), 7,52 (m, 2H), 6,80 (m, 1H), 4,86 (m, 1H), 4,55 (m, 1H), 4,18 (m, 2H), 3,85 - 3,61 (m, 6H), 3,02 (m, 2H), 2,68 (m, 2H), 2,40 - 2,11 (m, 8H), 2,10 - 1,79 (m, 5H), 1,57 (m, 2H); MS (ESI) m/z 576 (M+ H).
Ejemplo 86. Compuesto 933: (2S,4R)-4-hidroxi-1-(4-(6-((1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-3-il)benzoil)pirrolidin-2-carboxamida
Figure imgf000108_0001
Etapa 1. Ácido (2S,4R)-4-hidroxi-1-(4-(6-((1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-3-il)benzoil)pirrolidin-2-carboxílico: se disolvieron 4-hidroxi-1 -(4-(6-((1-((1-(trifluorometil)ciclobutM)metil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-3-il)benzoil)pirrolidin-2-carboxilato de (2S,4R)-metilo (400 mg, 0,70 mmol) y LÍOH H2O (58 mg, 1,39 mmol) en THF (10 ml)/H2O (5 ml) a temperatura ambiente. La solución se agitó a 60 °C durante 10 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para eliminar el disolvente. El concentrado se añadió con solución acuosa 1 M de HCl y se concentró a presión reducida. El material obtenido se usó sin más proceso de purificación.
Etapa 2. Compuesto 933: Se disolvieron ácido (2S,4R)-4-hidroxi-1-(4-(6-((1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-3-il)benzoil)pirrolidin-2-carboxílico (400 mg, 0,71 mmol), cloruro de amonio (57 mg, 1,07 mmol), Ed C (205 mg, 1,07 mmol), HOBt (144 mg, 1,07 mmol) y DIPEA (18 mg, 1,43 mmol) en DMF (10 ml) a temperatura ambiente. La solución se agitó a 60 °C durante 10 horas. La mezcla de reacción se añadió con agua (10 ml) y se agitó. El precipitado resultante se filtró y se secó para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color pardo ( 110 mg, 28 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla MeOD) 58,33 (m, 1H), 7,79 (m, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,54 (m, 2H), 7,22 (a, 1H), 6,80 (m, 1H), 5,97 (a, 1H), 4,86 (m, 1H), 4,41 (m, 1H), 4,18 (m, 2H), 3,78 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 2,78 (m, 2H), 2,60 -1,65 (m, 16H), 1,42 (m, 2H); MS (ESI) m/z 561 (M+ H),
Ejemplo 87. Compuesto comparativo 715: (S)-(3-fluoro-4-(6-((1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-3-il)fenil)(3-hidroxipirrolidin-1-il)metanona
Figure imgf000108_0002
Etapa 1. 1-(1-(trifluorometil)ciclobutanocarbonil)piperidin-4-carboxilato de etilo: ácido 1-(trifluorometil)ciclobutanocarboxílico (500 mg, 2,97 mmol), piperidin-4-carboxilato de etilo (514 mg, 3,27 mmol), EDC (1,14 g, 5,94 mmol) y HOBt (803 mg, 5,95 mmol) se disolvieron en CH2Ch 10 ml. Se le añadió DIPEA (1,05 ml, 5,95 mmol). La reacción se realizó a temperatura ambiente durante 8 horas. La mezcla de reacción se añadió con solución acuosa saturada de NH4Cl y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica extraída se secó sobre MgSO4 y después se filtró. El filtrado se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc al 10-30 %/hexano) para producir el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (850 mg, 93 %).
Etapa______2. (1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metanol: se disolvió 1-(1-(trifluorometil)ciclobutanocarbonil)piperidin-4-carboxilato de etilo (1,73 g, 5,63 mmol) en THF seco 40 ml. A 0 °C, se le añadió LAH (1 M en THF, 28,15 ml, 28,15 mmol) lentamente. A 50 °C, la reacción se realizó durante 10 horas. La reacción se interrumpió mediante la adición de MeOH lentamente a 0 °C. La mezcla de reacción se añadió con agua y después se extrajo con EtOAc. La capa orgánica extraída obtenida se secó sobre MgSO4 y después se filtró para producir el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (1,4 g, 99 %).
Etapa 3. 5-bromo-2-((1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metoxi)piridina: se disolvió (1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metanol (760 mg, 3,02 mmol) en THF 10 ml. A 0 °C, se le añadió NaH (109 mg, 4,54 mmol) lentamente. La reacción se realizó a temperatura ambiente durante 20 minutos. A 0 °C, se le añadió 2,5-dibromopiridina (788 mg, 3,32 mmol) en THF lentamente. A 50 °C, la reacción se realizó durante 10 horas. Tras finalizar la reacción, la mezcla de reacción se añadió con agua enfriada con hielo y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica obtenida se secó sobre MgSO4 y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc al 10-70 %/hexano) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (1,10 g, 89 %).
Etapa 4. 3-fluoro-4-(6-(( 1-((1 -(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-3-il)benzoato de metilo: 5-bromo-2-((1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metoxi)piridina (550 mg, 1,35 mmol), ácido 2-fluoro-4-(metoxicarbonil)fenilborónico (294 mg, 1,48 mmol), Pd(dbpf)Cl2 (26 mg, 0,04 mmol), CS2CO3 (1,31 g, 4,05 mmol) se añadieron en un reactor de microondas y después se le añadió 1,4-dioxano 4 ml y agua 2 ml. La reacción se realizó con radiación microondas durante 30 minutos a 110 °C. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Celite. El filtrado se añadió con agua y después se extrajo con EtOAc. La capa orgánica obtenida se secó sobre MgSO4 y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc al 20-70 %/hexano) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (300 mg, 46 %).
Etapa 5. Ácido 3-fluoro-4-(6-((1 -((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-M)metoxi)piridin-3-M)benzoico: se disolvió 3-fluoro-4-(6-((1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-3-il)benzoato de metilo (488 mg, 1,02 mmol) en la mezcla de disolventes de THF 10 ml/agua 10 ml. Se le añadió UOHH 2O (85 mg, 2,03 mmol) y la reacción se realizó a 60 °C durante 4 horas. El disolvente se concentró a presión reducida. Después de la adición de HCl 1 M al mismo, el precipitado resultante se filtró para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (410 mg, 86 %).
Etapa 6. Compuesto comparativo 715: ácido 3-fluoro-4-(6-((1-((1 -(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-3-il)benzoico (50 mg, 0,11 mmol), (S)-pirrolidin-3-ol (14 mg, 0,16 mmol), EDC (41 mg, 0,21 mmol) y HOBt (29 mg, 0,21 mmol) se disolvieron en d Mf 2 ml. Se le añadió DIPEA (0,04 ml, 0,21 mmol), la reacción se realizó a 60 °C durante 10 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió con agua. El sólido formado se filtró, se lavó a fondo con agua y se secó para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (25 mg, 43 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5 8,33 (s, 1H), 7,79 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,47 - 7,33 (m, 3H), 6,83 (dd, 1H, J = 10,2, 3,6 Hz), 4,62 - 6,51 (m, 1H), 4,21 (d, 2H, J = 5,5 Hz), 3,87 - 3,49 (m, 4H), 2,90 (m, 2H), 2,54 (s, 2H), 2,22 - 1,80 (m, 15H), 1,26 (m, 2H); MS (ESI) m/z 536 (M+ H).
De acuerdo con el proceso de síntesis del compuesto comparativo 715 descrito anteriormente, los compuestos de la tabla 82 se sintetizaron usando ácido 3-fluoro-4-(6-((1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metoxi)piridi n-3-il)benzoico y el reactivo de la tabla 81.
Tabla 81. * marca el com uesto com arativo
Figure imgf000109_0003
Tabla 82. * marca el com uesto com arativo
Figure imgf000109_0002
Ejemplo 88. Compuesto comparativo 720: (S)-(2-fluoro-4-(6-((1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)pi peridi n-4-il)metoxi)piridin-3-il)fenil)(3-hidroxipirrolidin-1-il)metanona
Figure imgf000109_0001
Etapa 1. 2-fluoro-4-(6-((1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-3-il)benzoato de etilo: 5-bromo-2-((1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metoxi)piridina (el producto de la etapa de síntesis 3 del compuesto comparativo 715; 250 mg, 0,61 mmol), ácido 3-fluoro-4-(etoxicarbonil)fenilborónico (143 mg, 0,68 mmol), Pd(dbpf)Cl2 (12 mg, 0,02 mmol), CS2CO3 (596 mg, 1,84 mmol) se añadieron en un reactor de microondas y después se le añadió 1,4-dioxano 3 ml y agua 2 ml. La reacción se realizó a 110 °C con radiación microondas durante 30 minutos. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Celite. El filtrado se añadió con agua y después se extrajo con EtOAc. La capa orgánica obtenida se secó sobre MgSO4 y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc al 20-70 %/hexano) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (200 mg, 66 _%).
Etapa 2. Ácido 2-fluoro-4-(6-((1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-3-il)benzoico: se disolvió 2-fluoro-4-(6-((1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-3-il)benzoato de etilo (533 mg, 1,08 mmol) en la mezcla de disolventes de THF 10 ml/agua 10 ml. Se le añadió LO H H 2O (90 mg, 2,16 mmol) y la reacción se realizó a 60 °C durante 4 horas. El disolvente se concentró a presión reducida. Después de la adición de HCl 1 M al mismo, el precipitado resultante se filtró para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (350 mg, 70 %).
Etapa 3. Compuesto comparativo 720: ácido 2-fluoro-4-(6-((1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-3-il)benzoico (50 mg, 0,11 mmol), (S)-pirrolidin-3-ol (14 mg, 0,16 mmol), EDC (41 mg, 0,21 mmol) y HOBt (29 mg, 0,21 mmol) se disolvieron en DMF 2 ml. Se le añadió DIPEA (0,04 ml, 0,21 mmol) y la reacción se realizó a 60 °C durante 10 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió con agua. El sólido formado se filtró, se lavó a fondo con agua y se secó para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (21 mg, 37 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 88,36 (t, 1H, J = 1,8 Hz), 7,78 (dt, 1H, J = 8 ,6 , 1,3 Hz), 7,51 (m, 1H), 7,37 (dd, 1H, J = 10,2, 3,6 Hz), 7,27 (m, 1H), 6,83 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 4,60 (m, 1H), 4,21 (d, 2H, J = 5,8 Hz), 3,84 - 3,25 (m, 5H), 2,88 (m, 2H), 2,53 (m, 2H), 2,21 - 1,79 (m, 14H), 1,42 (m, 2H); MS (ESI) m/z 536,1 (M+ H).
De acuerdo con el proceso de síntesis del compuesto comparativo 720 descrito anteriormente, los compuestos de la tabla 84 se sintetizaron usando ácido 2-fluoro-4-(6-((1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-3-il)benzoico y el reactivo de la tabla 83.
Tabla 83. * marca el com uesto com arativo
Figure imgf000110_0002
Tabla 84. * marca el com uesto com arativo
Figure imgf000110_0001
___________________________________________________________________________________
Ejemplo 89. Compuesto comparativo 970:(S)-(3-hidroxipirrolidin-1-il)(4-(2-((1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metoxi)pirimidin-5-il)fenil)metanona
Figure imgf000111_0001
Etapa 1. 5-bromo-2-((1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metM)piperidin-4-il)metoxi)pirimidina: se disolvió (1-((1-(trifluorometM)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metanol (760 mg, 3,02 mmol) en THF (40 ml). A 0 °C, se le añadió NaH (143 mg, 5,97 mmol) y se agitó durante 30 minutos. Se le añadió 5-bromo-2-yodopirimidina (1,25 g, 4,38 mmol), seguido de agitación a 55 °C durante 10 horas. La mezcla de reacción se añadió con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El material obtenido se usó sin más proceso de purificación.
Etapa 2. 4-(2-((1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metoxi)pirimidin-5-il)benzoato de metilo: 5-bromo-2-((1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metoxi)pirimidina (450 mg, 1,10 mmol), ácido 4-(metoxicarbonil)fenilborónico (218 mg, 1,21 mmol), Pd(dbpf)Cl2 (22 mg, 0,03 mmol) y CS2CO3 (1,07 g, 3,31 mmol) se añadieron a 1,4-dioxano (10 ml)/agua (5 ml). La mezcla se calentó a 110 °C con radiación microondas durante 45 minutos y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se añadió con agua y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, cartucho de 12 g; EtOAc/hexano = 5% a 25 %) y se concentró para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (300 mg, 59 %).
Etapa 3. Ácido 4-(2-((1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metoxi)pirimidin-5-il)benzoico: se disolvieron 4-(2-((1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metoxi)pirimidin-5-il)benzoato de metilo (300 mg, 0,65 mmol) y UOHH 2O (27 mg, 0,65 mmol) en THF (10 ml)/agua (5 ml) a temperatura ambiente. La solución se agitó a 60 °C durante 6 horas, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El concentrado se añadió con solución acuosa de HCl 1 M (10 ml) para suspenderlo y se filtró. El sólido obtenido se secó para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (290 mg, 99 %).
Etapa 4. Compuesto comparativo 970: ácido 4-(2-((1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metoxi)pirimidin-5-il)benzoico (50 mg, 0,11 mmol), (S)-pirrolidin-3-ol (15 mg, 0,17 mmol), EDC (32 mg, 0,17 mmol), HOBt (23 mg, 0,17 mmol) y DIPEA (0,04 ml, 0,22 mmol) se disolvieron en DMF (4 ml) a temperatura ambiente. La solución se agitó a 60 °C durante 16 horas, se añadió con solución acuosa saturada de NH4Cl y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica obtenida se lavó con solución acuosa saturada de salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol/diclorometano = 0 % a 10 %) y se concentró para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (20 mg, 35 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 58,72 (s, 2H), 7,69 - 7,55 (m, 4H), 4,63 - 4,48 (m, 1H), 4,28 (m, 2H), 3,88 - 3,45 (m, 4H), 2,90 (m, 2H), 2,52 (s, 2H), 2,22 - 1,83 (m, 14H), 1,46 (m, 2H); MS (ESI) m/z 519 (M+ H).
De acuerdo con el proceso de síntesis del compuesto comparativo 970 descrito anteriormente, los compuestos de la tabla 86 se sintetizaron usando ácido 4-(2-((1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)-metil)piperidin-4-il)metoxi)pirimidin-5-il)benzoico y el reactivo de la tabla 85.
Tabla 85. * marca el com uesto com arativo
Figure imgf000111_0003
Tabla 86. * marca el com uesto com arativo
Figure imgf000111_0002
continuación
Figure imgf000112_0002
Ejemplo 90. Compuesto comparativo 974: (S)-(3-fluoro-4-(2-((1-((1-(trifluorometM)ciclobutil)metM)pi peridi n-4-il)metoxi)pirimidin-5-il)fenil)(3-hidroxipirrolidin-1-il)metanona
Figure imgf000112_0001
Etapa 1. 3-fluoro-4-(2-((1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metoxi)pirimidin-5-il)benzoato de metilo: 5-bromo-2-((1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metoxi)pirimidina (el producto de la etapa de síntesis 1 del compuesto comparativo 970; 450 mg, 1,10 mmol), ácido 2-fluoro-4-(metoxicarbonil)fenilborónico (240 mg, 1,21 mmol), Pd(dbpf)Cl2 (22 mg, 0,03 mmol) y CS2CO3 (1,07 mg, 3,31 mmol) se añadieron a 1,4-dioxano (10 ml)/agua (5 ml). La mezcla se calentó a 110 °C con radiación microondas durante 45 minutos y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se añadió con agua y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica obtenida se lavó con solución acuosa saturada de salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, cartucho de 12 g; EtOAc/hexano = 5% a 25 %) y se concentró para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (300 mg, 57 %).
Etapa 2. Ácido 3-fluoro-4-(2-((1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metoxi)pirimidin-5-il)benzoico: se disolvieron 3-fluoro-4-(2-((1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metoxi)pirimidin-5-il)benzoato de metilo (300 mg, 0,62 mmol) y UOHH 2O (52 mg, 1,25 mmol) en THF (10 ml)/agua (5 ml) a temperatura ambiente. La solución se agitó a 60 °C durante 6 horas, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El concentrado se añadió con solución acuosa de HCl 1 M (10 ml) para suspenderlo y se filtró. El sólido obtenido se secó para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (250 mg, 86 %).
Etapa 3. Compuesto comparativo 974: ácido 3-fluoro-4-(2-((1-((1 -(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metoxi)pirimidin-5-il)benzoico (50 mg, 0,11 mmol), (S)-pirrolidin-3-ol (14 mg, 0,16 mmol), EDC (31 mg, 0,16 mmol), HOBt (22 mg, 0,16 mmol) y DIPEA (0,04 ml, 0,21 mmol) se disolvieron en DMF (4 ml) a temperatura ambiente. La solución se agitó a 60 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se añadió con solución acuosa saturada de NH4Cl y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica obtenida se lavó con solución acuosa saturada de salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol/diclorometano = 0 % a 10 %) y se concentró para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (20 mg, 35 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 58,71 (s, 2H), 7,46 - 7,37 (m, 3H), 4,63 - 4,52 (m, 1H), 4,28 (m, 2H), 3,88 - 3,47 (m, 4H), 2,88 (m, 2H), 2,52 (s, 2H), 2,25 - 1,78 (m, 14H), 1,47 (m, 2H); MS (ESI) m/z 537 (M+ H).
De acuerdo con el proceso de síntesis del compuesto comparativo 974 descrito anteriormente, los compuestos de la tabla 88 se sintetizaron usando ácido 3-fluoro-4-(2-((1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metoxi)pirimidin-5-il)benzoico y el reactivo de la tabla 87.
Tabla 87. * marca el com uesto com arativo
Figure imgf000112_0004
Tabla 88. * marca el com uesto com arativo
Figure imgf000112_0003
continuación
Figure imgf000113_0002
Ejemplo 91. Compuesto comparativo 978: (S)-(2-fluoro-4-(2-((1-((1-(trifluorometM)ciclobutil)metM)pi peridi n-4-il)metoxi)pirimidin-5-il)fenil)(3-hidroxipirrolidin-1-il)metanona
Figure imgf000113_0001
Etapa 1. 2-fluoro-4-(2-((1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metoxi)pirimidin-5-il)benzoato de etilo: 5-bromo-2-((1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metoxi)pirimidina (el producto de la etapa de síntesis 1 del compuesto comparativo 970; 450 mg, 1,10 mmol), ácido 4-(etoxicarbonil)-3-fluorofenilborónico (257 mg, 1,21 mmol), Pd(dbpf)Cl2 (22 mg, 0,03 mmol) y CS2CO3 (1,07 mg, 3,31 mmol) se añadieron a 1,4-dioxano (10 ml)/agua (5 ml). La mezcla se calentó a 110 °C con radiación microondas durante 45 minutos y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se añadió con agua y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica obtenida se lavó con solución acuosa saturada de salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, cartucho de 12 g; EtOAc/hexano = 5% a 25 %) y se concentró para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (300 mg, 55 %).
Etapa 2. Ácido 2-fluoro-4-(2-((1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metoxi)pirimidin-5-il)benzoico: se disolvieron 2-fluoro-4-(2-((1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metoxi)pirimidin-5-il)benzoato de etilo (300 mg, 0,61 mmol) y UOH-H2O (51 mg, 1,21 mmol) en t Hf (10 ml)/agua (5 ml) a temperatura ambiente. La solución se agitó a 60 °C durante 6 horas, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El concentrado se añadió con solución acuosa de HCl 1 M (10 ml) para suspenderlo y se filtró. El sólido obtenido se secó para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (280 mg, 99 %).
Etapa 3. Compuesto comparativo 978: ácido 2-fluoro-4-(2-((1-((1 -(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metoxi)pirimidin-5-il)benzoico (50 mg, 0,11 mmol), (S)-pirrolidin-3-ol (14 mg, 0,16 mmol), EDC (31 mg, 0,16 mmol), HOBt (22 mg, 0,16 mmol) y DIPEA (0,04 ml, 0,21 mmol) se disolvieron en DMF (4 ml) a temperatura ambiente. Después de agitar a 60 °C durante 16 horas, la mezcla de reacción se añadió con solución acuosa saturada de NH4O y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica obtenida se lavó con solución acuosa saturada de salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol/diclorometano = 0 % a 10 %) y se concentró para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (20 mg, 35 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 58,71 (m, 2H), 7,55 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,26 (m, 1H), 4,62 - 4,51 (m, 1H), 4,29 (m, 2H), 3,84 - 3,32 (m, 4H), 2,89 (m, 2H), 2,53 (m, 2H), 2,35 - 1,62 (m, 14H), 1,48 (m, 2H); MS (ESI) m/z 537 (M+ H).
De acuerdo con el proceso de síntesis del compuesto comparativo 978 descrito anteriormente, los compuestos de la tabla 90 se sintetizaron usando ácido 2-fluoro-4-(2-((1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metoxi)pirimidin-5-il)benzoico y el reactivo de la tabla 89.
Tabla 89. * marca el com uesto com arativo
Figure imgf000113_0004
Tabla 90. * marca el com uesto com arativo
Figure imgf000113_0003
continuación
Figure imgf000114_0002
Ejemplo 92. Compuesto comparativo 1007: (R)-(2-(hidroximetil)pi rrolidin-1 -il)(4-(5-((1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metoxi)pirazin-2-il)fenil)metanona
Figure imgf000114_0001
Etapa 1. 2-yodo-5-((1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metoxi)pirazina: se disolvió (1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metanol (880 mg, 3,50 mmol) en THF (30 ml). A 0 °C, se le añadió NaH (126 mg, 5,25 mmol) y se agitó durante 30 minutos. Se le añadió 2-bromo-5-yodopirazina (1,09 g, 3,85 mmol), seguido de agitación a 55 °C durante 10 horas. La mezcla de reacción se añadió con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica obtenida se lavó con solución acuosa saturada de salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El material obtenido se usó sin más proceso de purificación. Etapa 2. 4-(5-((1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metoxi)pirazin-2-il)benzoato de metilo: 2-yodo-5-((1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metoxi)pirazina (350 mg, 0,77 mmol), ácido 4-(metoxicarbonil)fenilborónico (152 mg, 0,85 mmol), Pd(dbpf)Cl2 (15 mg, 0,02 mmol) y CS2CO3 (747 mg, 2,31 mmol) se añadieron a 1,4-dioxano (10 ml)/agua (5 ml). La mezcla se calentó a 110 °C con radiación microondas durante 45 minutos y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se añadió con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica obtenida se lavó con solución acuosa saturada de salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, cartucho de 12 g; EtOAc/hexano = 5% a 25 %) y se concentró para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (210 mg, 59 %).
Etapa 3. Ácido 4-(5-((1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metoxi)pirazin-2-il)benzoico: se disolvieron 4-(5-((1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metoxi)pirazin-2-il)benzoato de metilo (210 mg, 0,45 mmol) y UOHH 2O (38 mg, 0,91 mmol) en THF (10 ml)/agua (5 ml) a temperatura ambiente. La solución se agitó a 60 °C durante 4 horas, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El concentrado se añadió con solución acuosa de HCl 1 M (10 ml) para suspenderlo y se filtró. El sólido obtenido se secó para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (200 mg, 98 %).
Etapa 4. Compuesto comparativo 1007: ácido 4-(5-((1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metoxi)pirazin-2-il)benzoico (50 mg, 0,11 mmol), (R)-pirrolidin-2-ilmetanol (17 mg, 0,17 mmol), EDC (32 mg, 0,17 mmol), HOBt (23 mg, 0,17 mmol) y DIPEA (0,04 ml, 0,22 mmol) se disolvieron en DMF (2 ml) a temperatura ambiente. La solución se agitó a 60 °C durante 16 horas. El concentrado se añadió con agua (4 ml) para suspenderlo y se filtró. El sólido obtenido se secó para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color beis (25 mg, 42 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 58,52 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,98 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,63 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 4,91 (d, 1H, J = 6,7 Hz), 4,44 (c, 1H, J = 7,2 Hz), 4,24 (d, 2H, J = 5,4 Hz), 3,81 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 2,89 (m, 2H), 2,53 (s, 2H), 2,25 - 1,62 (m, 15H), 1,45 (m, 2H); MS (ESI) m/z 533 (M+ H).
De acuerdo con el proceso de síntesis del compuesto comparativo 1007 descrito anteriormente, los compuestos de la tabla 92 se sintetizaron usando ácido 4-(5-((1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metoxi)pirazin-2-il)benzoico y el reactivo de la tabla 91.
Tabla 91. (* marca el compuesto comparativo)
Figure imgf000115_0004
Tabla 92. * marca el com uesto com arativo
Figure imgf000115_0002
Ejemplo 93. Compuesto comparativo 1010: (R)-(3-fluoro-4-(5-((1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metoxi)pirazin-2-il)fenil)(3-hidroxipiperidin-1-il)metanona
Figure imgf000115_0001
Etapa 1. 3-fluoro-4-(5-((1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metoxi)pirazin-2-il)benzoato de metilo: 2-yodo-5-((1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)-metil)piperidin-4-il)metoxi)pirazina (el producto de la etapa de síntesis 1 del compuesto comparativo 1007; 350 mg, 0,77 mmol), ácido 2-fluoro-4-(metoxicarbonil)fenilborónico (167 mg, 0,85 mmol), Pd(dbpf)Cl2 (15 mg, 0,02 mmol) y Cs2CO3 (747 mg, 2,31 mmol) se añadieron a 1,4-dioxano (10 ml)/agua (5 ml). La mezcla se calentó a 110 °C con radiación microondas durante 45 minutos y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se añadió con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica obtenida se lavó con solución acuosa saturada de salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, cartucho de 12 g; EtOAc/hexano = 5% a 25 %) y se concentró para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (210 mg, 57 %).
Etapa 2. Ácido 3-fluoro-4-(5-((1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metoxi)pirazin-2-il)benzoico: se disolvieron 3-fluoro-4-(5-((1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metoxi)pirazin-2-il)benzoato de metilo (210 mg, 0,44 mmol) y L O H H 2O (37 mg, 0,87 mmol) en t Hf (10 ml)/agua (5 ml) a temperatura ambiente. La solución se agitó a 60 °C durante 4 horas, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El concentrado se añadió con solución acuosa de HCl 1 M (10 ml) para suspenderlo y se filtró. El sólido obtenido se secó para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (200 mg, 98 %).
Etapa 3. Compuesto comparativo 1010: ácido 3-fluoro-4-(5-((1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metoxi)pirazin-2-il)benzoico (50 mg, 0,11 mmol), clorhidrato de (R)-piperidin-3-ol (22 mg, 0,16 mmol), EDC (31 mg, 0,16 mmol), HOBt (22 mg, 0,16 mmol) y DIPEA (0,04 ml, 0,21 mmol) se disolvieron en DMF (2 ml) a temperatura ambiente. La solución se agitó a 60 °C durante 16 horas. El concentrado se añadió con agua (4 ml) para suspenderlo y se filtró. El sólido obtenido se secó para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color beis (21 mg, 36 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 68,62 (s, 1H), 8,33 (m, 1H), 8,02 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,32 (m, 2H), 4,33 (m, 2H), 4,04 -3,21 (m, 7H), 2,90 (m, 2H), 2,54 (s, 2H), 2,35 - 1,44 (m, 16H); MS (ESI) m/z 551 (M+ H).
De acuerdo con el proceso de síntesis del compuesto comparativo 1010 descrito anteriormente, los compuestos de la tabla 94 se sintetizaron usando ácido 3-fluoro-4-(5-((1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metoxi)pirazin-2-il)benzoico y el reactivo de la tabla 93.
Tabla 93.
Figure imgf000115_0005
Tabla 94.
Figure imgf000115_0003
(continuación)
Figure imgf000116_0002
Ejemplo 94. Compuesto comparativo 1012: (R)-(2-fluoro-4-(5-((1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metoxi)pirazin-2-il)fenil)(2-(hidroximetM)pirrolidin-1-M)metanona
Figure imgf000116_0001
Etapa 1. 2-fluoro-4-(5-((1-((1-(trifluorometil)cidobutil)metil)piperidin-4-il)metoxi)pirazin-2-il)benzoato de etilo: 2-yodo-5-((1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metoxi)pirazina (el producto de la etapa de síntesis 1 del compuesto comparativo 1007; 350 mg, 0,77 mmol), ácido 4-(etoxicarbonil)-3-fluorofenilborónico (179 mg, 0,85 mmol), Pd(dbpf)Cl2 (15 mg, 0,02 mmol) y Cs2CÜ3 (747 mg, 2,31 mmol) se añadieron a 1,4-dioxano (10 ml)/agua (5 ml). La mezcla se calentó a 110 °C con radiación microondas durante 45 minutos y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se añadió con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica obtenida se lavó con solución acuosa saturada de salmuera, se secó sobre MgSÜ4 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna (SiÜ2, cartucho de 12 g; EtOAc/hexano = 5 % a 25 %) y se concentró para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (300 mg, 79 %).
Etapa 2. Ácido 2-fluoro-4-(5-((1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metoxi)pirazin-2-il)benzoico: se disolvieron 2-fluoro-4-(5-((1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metoxi)pirazin-2-il)benzoato de etilo (300 mg, 0,61 mmol) y UÜH-H2Ü (51 mg, 1,21 mmol) en t Hf (10 ml)/agua (5 ml) a temperatura ambiente. La solución se agitó a 60 °C durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El concentrado se añadió con solución acuosa de HCl 1 M (10 ml) para suspenderlo y se filtró. El sólido obtenido se secó para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (280 mg, 99 %).
Etapa 3. Compuesto comparativo 1012: ácido 2-fluoro-4-(5-((1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metN)piperidin-4-il)metoxi)pirazin-2-il)benzoico (50 mg, 0,11 mmol), (R)-pirrolidin-2-ilmetanol (16 mg, 0,16 mmol), EDC (31 mg, 0,16 mmol), HOBt (22 mg, 0 ,16 mmol) y DIPEA (0,04 ml, 0,21 mmol) se disolvieron en DMF (2 ml) a temperatura ambiente. La solución se agitó a 60 °C durante 16 horas. El concentrado se añadió con agua (4 ml) para suspenderlo y se filtró. El sólido obtenido se secó para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color beis (24 mg, 41 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 58,52 (m, 1H), 8,29 (m, 1H), 7,75 (m, 2H), 7,53 (m, 1H), 4,72 (m, 1H), 4,40 (m, 1H), 4,23 (d, 2H, J = 5,4 Hz), 3,84 - 3,78 (m, 2H), 3,45 (m, 2H), 2,89 (m, 2H), 2,54 (s, 2H), 2,24 - 1,64 (m, 15H), 1,45 (m, 2H); MS (ESI) m/z 551 (M+ H).
De acuerdo con el proceso de síntesis del compuesto comparativo 1012 descrito anteriormente, los compuestos de la tabla 96 se sintetizaron usando ácido 2-fluoro-4-(5-((1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metoxi)pirazin-2-il)benzoico y el reactivo de la tabla 95.
Tabla 95. * marca el com uesto com arativo
Figure imgf000116_0004
Tabla 96. * marca el com uesto com arativo
Figure imgf000116_0003
continuación
Figure imgf000117_0002
Ejemplo 95. Compuesto comparativo 772: (S)-(3-hidroxipirrolidin-1-il)(4-(6-((1-((1-(trifluorometil)ciclopentil)metil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-3-il)fenil)metanona
Figure imgf000117_0001
Etapa 1. 1-(1-(trifluorometil)ciclopentanocarbonil)piperidin-4-carboxilato de etilo: se disolvieron ácido 1-(trifluorometil)ciclopentanocarboxílico (500 mg, 2,74 mmol), piperidin-4-carboxilato de etilo (518 mg, 3,29 mmol), EDC (1,05 g, 5,49 mmol) y HOBt (742 mg, 5,49 mmol) en Dm F 5 ml. Se le añadió DIPEA (0,97 ml, 5,49 mmol) y la reacción se realizó a 60 °C durante 8 horas. La mezcla de reacción se añadió con solución acuosa saturada de NH4Cl y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica extraída se secó sobre MgSO4 y después se filtró. El filtrado se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc al 10-30 %/hexano) para producir el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (400 mg, 45 %).
Etapa_____ 2. (1-((1-(trifluorometil)ciclopentil)metil)piperidin-4-il)metanol: se disolvió 1-(1-(trifluorometil)ciclopentanocarbonil)piperidin-4-carboxilato de etilo (1,06 g, 3,30 mmol) en THF seco 20 ml. A 0 °C, se le añadió LAH (1 M en THF, 16,49 ml, 16,49 mmol) lentamente. La reacción se realizó a 50 °C durante 10 horas. La reacción se interrumpió mediante la adición lenta de MeOH a 0 °C. La mezcla de reacción se añadió con agua y después se extrajo con EtOAc. La capa orgánica extraída obtenida se secó sobre MgSO4 y después se filtró para producir el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (844 mg, 96 %).
Etapa 3. 5-bromo-2-((1-((1-(trifluorometil)ciclopentil)metil)piperidin-4-il)metoxi)piridina: se disolvió (1-((1-(trifluorometil)ciclopentil)metil)piperidin-4-il)metanol (844 mg, 3,18 mmol) en THF 10 ml. A 0 °C, se le añadió NaH (115 mg, 4,77 mmol) lentamente. La reacción se realizó a temperatura ambiente durante 20 minutos. A 0 °C, se le añadió 2,5-dibromopiridina (829 mg, 3,50 mmol) en THF lentamente. La reacción se realizó a 50 °C durante 10 horas. Tras finalizar la reacción, la mezcla de reacción se añadió con agua enfriada con hielo y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica obtenida se secó sobre MgSO4 y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc al 10-70 %/hexano) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (900 mg, 67 %).
Etapa 4. 4-(6-((1-((1-(trifluorometil)ciclopentil)metil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-3-il)benzoato de metilo: 5-bromo-2-((1-((1-(trifluorometil)ciclopentil)metil)piperidin-4-il)metoxi)piridina (400 mg, 0,95 mmol), ácido 4-(metoxicarbonil)fenilborónico (188 mg, 1,04 mmol), Pd(dbpf)Cl2 (19 mg, 0,03 mmol), Cs2CO3 (922 mg, 2,85 mmol) se añadieron en un reactor de microondas y después se le añadió 1,4-dioxano 4 ml y agua 2 ml. La reacción se realizó a 110 °C con radiación microondas durante 30 minutos. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Celite. El filtrado se añadió con agua y después se extrajo con EtOAc. La capa orgánica obtenida se secó sobre MgSO4 y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc al 20-70 %/hexano) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (330 mg, 73 %).
Etapa 5. Ácido 4-(6-((1-((1-(trifluorometil)ciclopentil)metil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-3-il)benzoico: se disolvió 4-(6-((1-((1-(trifluorometil)ciclopentil)metil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-3-il)benzoato de metilo (330 mg, 0,69 mmol) en la mezcla de disolventes de THF 4 ml/agua 4 ml. Se le añadió LO H H 2O (58 mg, 1,38 mmol) y la reacción se realizó a 60 °C durante 4 horas. El disolvente se concentró a presión reducida. Después de la adición de HCl 1 M al mismo, el precipitado resultante se filtró para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (300 mg, 94 %).
Etapa 6. Compuesto comparativo 772: ácido 4-(6-((1-((1-(trifluorometil)ciclopentil)metil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-3-il)benzoico (50 mg, 0,11 mmol), (S)-pirrolidin-3-ol (14 mg, 0,16 mmol), e Dc (41 mg, 0,22 mmol) y HOBt (29 mg, 0,22 mmol) se disolvieron en DMF 2 ml. Se le añadió DIPEA (0,04 ml, 0,22 mmol) y la reacción se realizó a 60 °C durante 10 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió con agua. El sólido formado se filtró, se lavó a fondo con agua y se secó para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (21 mg, 37 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 8,37 (s, 1H), 7,80 (dd, 1H, J = 10,2, 3,6 Hz), 7,65 - 7,53 (m, 4H), 6,83 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 4,62 - 4,50 (m, 1H), 4,29 - 4,18 (m, 2H), 3,87 - 3,48 (m, 5H), 2,89 (m, 2H), 2,47 (s, 2H), 2,30 (t, 2H, J = 11,2 Hz), 2,20 - 1,96 (m, 3H), 1,87 - 1,76 (m, 10H), 1,45 (m, 2H); MS (ESI) m/z 532 (M+ H).
De acuerdo con el proceso de síntesis del compuesto comparativo 772 descrito anteriormente, los compuestos de la tabla 98 se sintetizaron usando ácido 4-(6-((1-((1-(trifluorometil)ciclopentil)metil)piperidin-4-M)metoxi)piridin-3-il)benzoico y el reactivo de la tabla 97.
Tabla 97. * marca el com uesto com arativo
Figure imgf000118_0003
Tabla 98. * marca el com uesto com arativo
Figure imgf000118_0002
Ejemplo 96. Compuesto comparativo 776: (S)-(3-hidroxipirrolidin-1-il)(4-(6-((1-((1-(trifluorometil)ciclohexil)metil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-3-il)fenil)metanona
Figure imgf000118_0001
Etapa 1. 1-(1-(trifluorometil)ciclohexanocarbonil)piperidin-4-carboxilato de etilo: se disolvieron ácido 1-(trifluorometil)ciclohexanocarboxílico (500 mg, 2,55 mmol), piperidin-4-carboxilato de etilo (481 mg, 3,06 mmol), EDC (977 mg, 5,09 mmol) y HOBt (689 mg, 5,09 mmol) en DMF 5 ml. Se le añadió DIPEA (0,90 ml, 5,09 mmol). La reacción se realizó a 60 °C durante 8 horas. La mezcla de reacción se añadió con solución acuosa saturada de NH4Cl y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica extraída se secó sobre MgSO4 y después se filtró. El filtrado se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc al 10-30 %/hexano) para producir el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (250 mg, 29 %).
Etapa_____ 2. (1-((1-(trifluorometil)ciclohexil)metil)piperidin-4-il)metanol: se disolvió 1-(1-(trifluorometil)ciclohexanocarbonil)piperidin-4-carboxilato de etilo (576 mg, 1,72 mmol) en THF seco 10 ml. A 0 °C, se le añadió LAH (1 M en THF, 8,59 ml, 8,59 mmol) lentamente. La reacción se realizó a 50 °C durante 10 horas. La reacción se interrumpió mediante la adición lenta de MeOH a 0 °C. La mezcla de reacción se añadió con agua y después se extrajo con EtOAc. La capa orgánica extraída obtenida se secó sobre MgSO4 y después se filtró para producir el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (430 mg, 90 %).
Etapa 3. 5-bromo-2-((1-((1-(trifluorometil)ciclohexil)metil)piperidin-4-il)metoxi)piridina: se disolvió (1-((1-(trifluorometil)ciclohexil)metil)piperidin-4-il)metanol (430 mg, 1,54 mmol) en THF 10 ml. A 0 °C, se le añadió NaH (55 mg, 2,31 mmol) lentamente. La reacción se realizó a temperatura ambiente durante 20 minutos. A 0 °C, se le añadió 2,5-dibromopiridina (401 mg, 1,69 mmol) en THF lentamente. La reacción se realizó a 50 °C durante 10 horas. Tras finalizar la reacción, la mezcla de reacción se añadió con agua enfriada con hielo y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica obtenida se secó sobre MgSO4 y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc al 10­ 70 %/hexano) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (380 mg, 57 %).
Etapa 4. 4-(6-((1-((1-(trifluorometil)ciclohexil)metil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-3-il)benzoato de metilo: 5-bromo-2-((1-((1-(trifluorometil)ciclohexil)metil)piperidin-4-il)metoxi)piridina (380 mg, 0,87 mmol), ácido 4-(metoxicarbonil)fenilborónico (173 mg, 0,96 mmol), Pd(dbpf)Cl2 (17 mg, 0,03 mmol), Cs2CO3 (848 mg, 2,62 mmol) se añadieron en un reactor de microondas y después se le añadió 1,4-dioxano 4 ml y agua 2 ml. La reacción se realizó a 110 °C con radiación microondas durante 30 minutos. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Celite. El filtrado se añadió con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc al 20-70 %/hexano) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (250 mg, 58 %).
Etapa 5. Ácido 4-(6-((1-((1-(trifluorometil)ciclohexil)metil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-3-il)benzoico: se disolvió 4-(6-((1-((1-(trifluorometil)ciclohexil)metil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-3-il)benzoato de metilo (250 mg, 0,51 mmol) en la mezcla de disolventes de THF 4 ml/agua 4 ml. Se le añadió UOHH 2O (43 mg, 1,02 mmol) y la reacción se realizó a 60 °C durante 4 horas. El disolvente se concentró a presión reducida. Después de la adición de HCl 1 M al mismo, el precipitado resultante se filtró para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (210 mg, 87 %).
Etapa 6. Compuesto comparativo 776: ácido 4-(6-((1-((1-(trifluorometil)ciclohexil)metil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-3-il)benzoico (45 mg, 0,09 mmol), (S)-pirrolidin-3-ol (12 mg, 0,14 mmol), EDC (36 mg, 0,19 mmol) y HOBt (26 mg, 0,19 mmol) se disolvieron en d Mf 2 ml. Se le añadió DIPEA (0,03 ml, 0,19 mmol), la reacción se realizó a 60 °C durante 10 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió con agua. El sólido formado se filtró, se lavó a fondo con agua y se secó para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (24 mg, 47 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 58,37 (s, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,67 - 7,54 (m, 4H), 6,81 (m, 1H), 4,61 - 4,45 (m, 1H), 4,28 - 4,17 (m, 2H), 3,84 - 3,48 (m, 4H), 2,87 (m, 2H), 2,48 (s, 2H), 2,32 - 2,00 (m, 5H), 1,88 - 1,35 (m, 15H); MS (ESI) m/z 546 (M+ H).
De acuerdo con el proceso de síntesis del compuesto comparativo 776 descrito anteriormente, los compuestos de la tabla 100 se sintetizaron usando ácido 4-(6-((1-((1-(trifluorometil)ciclohexil)metil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-3-il)benzoico y el reactivo de la tabla 99.
Tabla 99. * marca el com uesto com arativo
Figure imgf000119_0003
Tabla 100. * marca el com uesto com arativo
Figure imgf000119_0002
Ejemplo 97. Compuesto 828: (S)-1-(4-(6-((1-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-3-il)benzoil)pirrolidin-2 -carboxamida
Figure imgf000119_0001
Etapa 1. 1-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropanoil)piperidin-4-carboxilato de etilo: se disolvieron ácido 3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropanoico (500 mg, 3,20 mmol), piperidin-4-carboxilato de etilo (604 mg, 3,84 mmol), EDC (1,23 g, 6,41 mmol) y HOBt (866 mg, 6,41 mmol) en DMF 15 ml. Se le añadió DIPEA (1,13 ml, 6,41 mmol) y la reacción se realizó a 60 °C durante 8 horas. La mezcla de reacción se añadió con solución acuosa saturada de NH4Cl y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica extraída se secó sobre MgSO4 y después se filtró. El filtrado se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc al 10-30 %/hexano) para producir el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (300 mg, 36 %).
Etapa 2. (1-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)piperidin-4-il)metanol: se disolvió 1-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropanoil)piperidin-4-carboxilato de etilo (260 mg, 0,88 mmol) en THF seco 20 ml. A 0 °C, se le añadió LAH (1 M en THF, 4,40 ml, 4,40 mmol) lentamente y la reacción se realizó a 50 °C durante 10 horas. La reacción se interrumpió mediante la adición lenta de MeOH a 0 °C. La mezcla de reacción se añadió con agua y después se extrajo con EtOAc. La capa orgánica extraída obtenida se secó sobre MgSO4 y después se filtró para producir el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (170 mg, 81 %).
Etapa 3. 5-bromo-2-((1-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)piperidin-4-il)metoxi)piridina: se disolvió (1-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)piperidin-4-il)metanol (170 mg, 0,71 mmol) en Th F 10 ml. A 0 °C, se le añadió NaH (26 mg, 1,07 mmol) lentamente. La reacción se realizó a temperatura ambiente durante 20 minutos. A 0 °C, se le añadió 2,5-dibromopiridina (185 mg, 0,78 mmol) en THF lentamente y la reacción se realizó a 50 °C durante 10 horas. Tras finalizar la reacción, la mezcla de reacción se añadió con agua enfriada con hielo y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica obtenida se secó sobre MgSO4 y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc al 10-70 %/hexano) para producir el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (260 mg, 93 %).
Etapa 4. 4-(6-((1-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-3-il)benzoato de metilo: 5-bromo-2-((1-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)piperidin-4-il)metoxi)piridina (260 mg, 0,66 mmol), ácido 4-(metoxicarbonil)fenilborónico (130 mg, 0,72 mmol), Pd(dbpf)Cl2 (13 mg, 0,02 mmol), Cs2CO3 (640 mg, 1,97 mmol) se añadieron en un reactor de microondas y después se le añadió 1,4-dioxano 6 ml y agua 3 ml. La reacción se realizó a 110 °C con radiación microondas durante 30 minutos. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Celite. El filtrado se añadió con agua y después se extrajo con EtOAc. La capa orgánica obtenida se secó sobre MgSO4 y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc al 20-70 %/hexano) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (200 mg, 68 %).
Etapa 5. Ácido 4-(6-((1-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-3-il)benzoico: se disolvió 4-(6-((1-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-3-il)benzoato de metilo (200 mg, 0,44 mmol) en la mezcla de disolventes de t Hf 10 ml/agua 10 ml. Se le añadió UO HH 2O (37 mg, 0,89 mmol) y la reacción se realizó a 60 °C durante 4 horas. El disolvente se concentró a presión reducida. Después de la adición de HCl 1 M al mismo, el precipitado resultante se filtró para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (150 mg, 77 %).
Etapa 6. Compuesto 828: ácido 4-(6-((1-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-3-il)benzoico (40 mg, 0,09 mmol), L-prolinamida (16 mg, 0,14 mmol), EDC (35 mg, 0,18 mmol) y HOBt (25 mg, 0,18 mmol) se disolvieron en DMF 2 ml. Se le añadió DIPEA (24 mg, 0,18 mmol) y la reacción se realizó a 60 °C durante 10 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió con agua. El sólido formado se filtró, se lavó a fondo con agua y se secó para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (20 mg, 41 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 88,38 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,81 (dd, 1H, J = 10,2, 3,6 Hz), 7,64 - 7,56 (m, 4H), 6,99 (s, 1H), 6,83 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 5,56 (s, 1H), 4,82 (dd, 1H, J = 10,2, 3,6 Hz), 4,19 (d, 2H, J = 4,8 Hz), 3,66 - 3,56 (m, 2H), 2,83 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 2,47 - 2,30 (m, 4H), 2,10 (m, 2H), 1,90 - 1,70 (m, 5H), 1,42 (m, 2H), 1,11 (m, 6 H); MS (ESI) m/z 423 (M+ H).
De acuerdo con el proceso de síntesis del compuesto 828 descrito anteriormente, los compuestos de la tabla 102 se sintetizaron usando ácido 4-(6-((1-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-3-il)benzoico y el reactivo de la tabla 101.
Tabla 101. * marca el com uesto com arativo
Figure imgf000120_0002
Tabla 102. * marca el com uesto com arativo
Figure imgf000120_0001
____________________________________________________________________________
Ejemplo 98. Compuesto comparativo 809: (R)-(4'-((1-(2-etil-2-fluorobutil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-4-il)(3-hidroxipiperidin-1 -il)metanona
Figure imgf000121_0001
Etapa 1. 2,2-dietiloxirano: se disolvieron 3-metilenopentano (2 g, 23,76 mmol) y m-CPBA (6,56 g, 38,02 mmol) en CH2CI230 ml. A 0 °C, la reacción se realizó durante un día. La mezcla de reacción se añadió con solución acuosa saturada de Na2SO3 y se extrajo con CH2O 2. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró para eliminar el residuo sólido y el filtrado se concentró a presión reducida para producir el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (1,8 g, 75 %).
Etapa 2. 3-((4-((4-bromofenoxi)metil)piperidin-1-il)metil)pentan-3-ol: clorhidrato de 4-((4-bromofenoxi)metil)piperidina (el producto de la etapa de síntesis 4 del compuesto comparativo 686 ; 500 mg, 1,85 mmol) se disolvió en EtOH 4 ml. Se le añadió 2,2-dietiloxirano (el producto de la etapa de síntesis 1 del compuesto 809; 930 mg, 9,25 mmol), K2CO3 (512 mg, 3,70 mmol) y agua 2 ml. La mezcla se agitó a 110 °C con radiación microondas durante 20 minutos. Tras finalizar la reacción, el EtOH se evaporó de la mezcla de reacción a presión reducida y después se añadió un poco de agua a la misma. El precipitado resultante se filtró y se secó a presión reducida para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (600 mg, 87 %). Etapa 3. 4-((4-bromofenoxi)metil)-1-(2-etil-2-fluorobutil)piperidina: se disolvió 3-((4-((4-bromofenoxi)metil)piperidin-1-il)metil)pentan-3-ol (596 mg, 1,61 mmol) en CH2O 25 ml. se le añadió DAST (285 mg, 1,77 mmol), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. Tras finalizar la reacción, la mezcla de reacción se añadió con una solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo con CH2O 2. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de salmuera, se secó sobre MgSO4 y se filtró para retirar el residuo sólido. El filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna (cartucho de gel de sílice de 40 g de ISCO, EtOAc al 15-20 %/hexano) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (520 mg, 87 %).
Etapa 4. 4'-((1-(2-etil-2-fluorobutil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-4-carboxilato de metilo: 4-((4-bromofenoxi)metil)-1-(2-etil-2-fluorobutil)piperidina (130 mg, 0,35 mmol), ácido 4-(metoxicarbonil)fenilborónico (69 mg, 0,38 mmol), Pd(dbpf)Cl2 (11 mg, 0,02 mmol) y Cs2CO3 (228 mg, 0,70 mmol) se disolvieron en 1,4-dioxano 4 ml y agua 1 ml. La reacción se realizó a 120 °C con radiación microondas durante 15 minutos. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite. El filtrado se añadió con solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró para eliminar el residuo sólido y el filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna (cartucho de gel de sílice ISCO, EtOAc/Hexano) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (105 mg, 70 %).
Etapa 5. Ácido 4'-((1-(2-etil-2-fluorobutil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-4-carboxílico: se disolvió 4'-((1-(2-etil-2-fluorobutil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-4-carboxilato de metilo (105 mg, 0,25 mmol) en THF:MeOH:agua = 3/1,5/1 ml. Se le añadió UOHH 2O (21 mg, 0,49 mmol). Y a continuación, la mezcla se calentó a reflujo con calentamiento durante 3 horas. Tras finalizar la reacción, el disolvente se secó a presión reducida, seguido de ajuste del pH a menos de 6 usando HCl 1 N. El precipitado resultante se filtró para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (72 mg, 71 %).
Etapa 6. Compuesto comparativo 809: ácido 4'-((1-(2-etil-2-fluorobutil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-4-carboxílico (35 mg, 0,09 mmol), (R)-piperidin-3-ol (13 mg, 0,13 mmol) y BOP (75 mg, 0,17 mmol) se disolvieron en DMF 1 ml. Después de agitar durante 10 minutos a temperatura ambiente, se le añadió TEA (26 mg, 0,26 mmol), seguido de agitación a 50 °C durante 8 horas. La mezcla de reacción se añadió con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró para eliminar el residuo sólido y el filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna (cartucho de gel de sílice ISCO, MeOH/CH2Ch) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (17 mg, 40 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 57,49 (m, 6 H), 6,96 (d, 2H, J = 6,8 Hz), 3,82 (m, 4H), 3,42 (m, 3H), 2,99 (m, 2H), 2,49 (s, 1H), 2,43 (s, 1H), 2,15 (m, 2H), 1,71 (m, 11H), 1,64 (m, 2H), 0,89 (t, 6 H, J = 7,5 Hz); MS (ESI) m/z 497 (M H).
De acuerdo con el proceso de síntesis del compuesto comparativo 809 descrito anteriormente, los compuestos de la tabla 104 se sintetizaron usando ácido 4'-((1-(2-etil-2-fluorobutil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-4-carboxílico y el reactivo de la tabla 103.
Tabla 103. * marca el com uesto com arativo
Figure imgf000121_0002
____________________________Tabla 104. (* marca el compuesto comparativo)
N.° de compuesto | Nombre del compuesto, Rm N 1H, MS (e S i)
Figure imgf000122_0002
Ejemplo 99. Compuesto comparativo 888: (S)-(4'-((1-(2-etil-2-fluorobutil)piperidin-4-il)metoxi)-3-fluorobifenil-4-M)(3-hidroxipirrolidin-1 -il)metanona
Figure imgf000122_0001
Etapa 1. 4'-((1-(2-etil-2-fluorobutil)piperidin-4-il)metoxi)-3-fluorobifenil-4-carboxilato de etilo: se disolvieron 4-((4-bromofenoxi)metil)-1-(2-etil-2-fluorobutil)piperidina (el producto de la etapa de síntesis 3 del compuesto comparativo 809; 130 mg, 0,35 mmol), ácido 4-(etoxicarbonil)-3-fluorofenilborónico (345 mg, 1,63 mmol), Pd(dppf)Cl2 (60 mg, 0,07 mmol) y Na2CO3 (313 mg, 2,95 mmol) en DME 12 ml y agua 3 ml y después se sometió a reflujo con calentamiento durante un día. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite. El filtrado se añadió con solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró para eliminar el residuo sólido y el filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna (cartucho de gel de sílice ISCO, EtOAc/Hexano) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (390 mg, 54 %).
Etapa 2. Ácido 4'-((1-(2-etil-2-fluorobutil)piperidin-4-il)metoxi)-3-fluorobifenil-4-carboxílico: se disolvió 4'-((1-(2-etil-2-fluorobutil)piperidin-4-il)metoxi)-3-fluorobifenil-4-carboxilato de etilo (390 mg, 0,85 mmol) en THF/Me-OH/agua = 6/3/2 ml. Se le añadió UOHH 2O (71 mg, 1,70 mmol). Y a continuación, la mezcla se calentó a reflujo con calentamiento durante 3 horas. Tras finalizar la reacción, el disolvente se secó a presión reducida, seguido de ajuste del pH a menos de 6 usando HCl 1 N. El precipitado resultante se filtró para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (340 mg, 92 %).
Etapa 3. Compuesto comparativo 888: ácido 4'-((1-(2-etil-2-fluorobutil)piperidin-4-il)metoxi)-3-fluorobifenil-4-carboxílico (0,03 g, 0,07 mmol), EDC (0,03 g, 0,14 mmol), HOBt (0,02 g, 0,14 mmol) y DlPEA (0,036 ml, 0,209 mmol) se disolvieron en DMF (1 ml). A temperatura ambiente, se le añadió (S)-pirrolidin-3-ol (0,01 g, 0,10 mmol), seguido de agitación a 50 °C durante un día. La mezcla de reacción se añadió con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica obtenida se lavó con solución acuosa saturada de salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, metanol/diclorometano = 2 % a 5 %) y se concentró para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (22 mg, 63 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 57,49 (m, 3H), 7,39 (m, 1H), 7,28 (m, 1H), 6,98 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 4,62 (s, 0,5H), 4,49 (s, 0,5H), 3,86 (m, 2H), 3,70 (m, 2H), 3,46 (m, 1H), 2,96 (m, 2H), 2,43 (m, 2H), 1,97 - 1,65 (m, 11H), 0,91 (t, 6 H, J = 7,4 Hz); MS (ESI) m/z 501 (M H).
De acuerdo con el proceso de síntesis del compuesto comparativo 888 descrito anteriormente, los compuestos de la tabla 106 se sintetizaron usando ácido 4'-((1-(2-etil-2-fluorobutil)piperidin-4-il)metoxi)-3-fluorobifenil-4-carboxílico y el reactivo de la tabla 105.
Tabla 105. * marca el com uesto com arativo
Figure imgf000122_0003
continuación
Figure imgf000123_0003
Tabla 106. * marca el com uesto com arativo
Figure imgf000123_0002
Ejemplo 100. Compuesto 895: (S)-1-(4'-((1-(2-etil-2-fluorobutil)piperidin-4-il)metoxi)-2-fluorobifenilcarbonil)pirrolidin-2-carboxamida
Figure imgf000123_0001
Etapa 1. 4'-((1-(2-etil-2-fluorobutil)piperidin-4-il)metoxi)-2-fluorobifenil-4-carboxilato de metilo: se disolvieron 4-((4-bromofenoxi)metil)-1-(2-etil-2-fluorobutil)piperidina (el producto de la etapa de síntesis 3 del compuesto comparativo 809; 550 mg, 1,48 mmol), ácido 2-fluoro-4-(metoxicarbonil)fenilborónico (322 mg, 1,63 mmol), Pd(dppf)Cl2 (60 mg, 0,07 mmol), Na2CO3 (313 mg, 2,95 mmol) en DME 12 ml y agua 3 ml y después se sometió a reflujo con calentamiento durante un día. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite. El filtrado se añadió con solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró para eliminar el residuo sólido y el filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna (cartucho de gel de sílice ISCO, EtOAc/Hexano) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (350 mg, 53 %).
Etapa 2. Ácido 4'-((1-(2-etil-2-fluorobutil)piperidin-4-il)metoxi)-2-fluorobifenil-4-carboxílico: se disolvió 4'-((1-(2-etil-2-fluorobutil)piperidin-4-il)metoxi)-2-fluorobifenil-4-carboxilato de metilo (350 mg, 0,79 mmol) en THF/MeOH/agua = 6/3/2 ml. Se le añadió UO HH 2O (66 mg, 1,57 mmol). Y a continuación, la mezcla se calentó a reflujo con calentamiento durante 3 horas. Tras finalizar la reacción, el disolvente se secó a presión reducida, seguido de ajuste del pH a menos de 6 usando HCl 1 N. El precipitado resultante se filtró para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (310 mg, 91 %).
Etapa 3. Compuesto 895: ácido 4'-((1-(2-etil-2-fluorobutil)piperidin-4-il)metoxi)-2-fluorobifenil-4-carboxílico (0,03 g, 0,07 mmol), EDC (0,03 g, 0,14 mmol), HOBt (0,02 g, 0,14 mmol) y DIPEA (0,04 ml, 0,21 mmol) se disolvieron en DMF (1 ml). A temperatura ambiente, Se le añadió (S)-pirrolidin-2-carboxamida (12 mg, 0,10 mmol), seguido de agitación a 50 °C durante un día. La mezcla de reacción se añadió con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica obtenida se lavó con solución acuosa saturada de salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, metanol/diclorometano = 2 % a 5 %) y se concentró para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (23 mg, 62 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 57,48 (m, 3H), 7,35 (m, 2H), 6,97 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,91 (s, 1H), 5,56 (s, 1H), 4,78 (m, 1H), 3,84 (d, 2H, J = 5,9 Hz), 3,61 (m, 2H), 3,00 (m, 2H), 2,44 (m, 2H), 2,03 (m, 4H), 1,89 - 1,44 (m, 12H), 0,89 (t, 6H, J = 7,5 Hz); MS (ESI) m/z 528 (M H).
De acuerdo con el proceso de síntesis del compuesto 895 descrito anteriormente, los compuestos de la tabla 108 se sintetizaron usando ácido 4'-((1-(2-etil-2-fluorobutil)piperidin-4-il)metoxi)-2-fluorobifenil-4-carboxílico y el reactivo de la tabla 107.
Tabla 107. * marca el com uesto com arativo
Figure imgf000124_0003
Tabla 108. * marca el com uesto com arativo
Figure imgf000124_0002
Ejemplo 101. Compuesto 896: (S)-1-(4-(5-((1-(2-etil-2-fluorobutil)piperidin-4-il)metoxi)pi ridin-2-il)benzoil)pirrolidin-2-carboxamida
Figure imgf000124_0001
Etapa 1. 3-((4-((6-cloropiridin-3-iloxi)metil)piperidin-1-il)metil)pentan-3-ol: se disolvió clorhidrato de 2-cloro-5-(piperidin-4-ilmetoxi)piridina (el producto de la etapa de síntesis 2 del compuesto 691; 1,4 g, 5,32 mmol) en EtOH 6 ml. Se le añadieron 2,2-dietiloxirano (el producto de la etapa de síntesis 1 del compuesto 809; 1,60 g, 15,96 mmol), K2CO3 (1,47 g, 10,64 mmol) y agua 3 ml. La mezcla se agitó a 110 °C con radiación microondas durante 20 minutos. Se evaporó el etanol de la mezcla de reacción a presión reducida y se le añadió agua. El precipitado resultante se filtró y se secó a presión reducida para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (1,61 g, 92 %).
Etapa 2. 2-cloro-5-((1-(2-etil-2-fluorobutil)piperidin-4-il)metoxi)piridina: se disolvió 3-((4-((6-cloropiridin-3-iloxi)metil)piperidin-1-il)metil)pentan-3-ol (1,61 g, 4,93 mmol) en CH2O 2 10 ml. se le añadió DAST (873 mg, 5,42 mmol), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. Tras finalizar la reacción, la mezcla de reacción se añadió con una solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo con CH2Cl2. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de salmuera, se secó sobre MgSO4 y se filtró para retirar el residuo sólido. El filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna (cartucho de gel de sílice de 40 g de ISCO, hexano al 15-20 %/EtOAc) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (1,24 g, 76 %).
Etapa 3. 4-(5-((1-(2-etil-2-fluorobutil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-2-il)benzoato de metilo: se disolvieron 2-cloro-5-((1-(2-etil-2-fluorobutil)piperidin-4-il)metoxi)piridina (550 mg, 1,67 mmol), ácido 4-(metoxicarbonil)fenilborónico (331 mg, 1,84 mmol), pd(dppf)Cl2 (68 mg, 0,08 mmol) y Na3CO3 (354 mg, 3,35 mmol) en DME 12 ml y agua 3 ml y después con calentamiento y agitación durante un día. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite. El filtrado se añadió con solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró para eliminar el residuo sólido y el filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna (cartucho de gel de sílice ISCO, EtOAc/Hexano) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (310 mg, 43 %).
Etapa 4. Ácido 4-(5-((1-(2-etil-2-fluorobutil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-2-il)benzoico: se disolvió 4-(5-((1-(2-etil-2-fluorobutil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-2-il)benzoato de metilo (310 mg, 0,98 mmol) en THF/MeOH/agua = 6/3/2 ml. Se le añadió UOHH 2O (61 mg, 1,45 mmol). Y a continuación, la mezcla se calentó a reflujo con calentamiento durante 3 horas. Tras finalizar la reacción, el disolvente se secó a presión reducida, seguido de ajuste del pH a menos de 6 usando HCl 1 N. El precipitado resultante se filtró para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (210 mg, 70 %).
Etapa 5. Compuesto 896: ácido 4-(5-((1-(2-etil-2-fluorobutM)piperidin-4-il)metoxi)piridin-2-il)benzoico (0,05 g, 0 ,12 mmol), EDC (0,05 g, 0,24 mmol), HoBt (0,03 g, 0,24 mmol) y DIPEA (0,06 ml, 0,36 mmol) se disolvieron en CH2O 2 (3 ml). A temperatura ambiente, se le añadió (S)-pirrolidin-2-carboxamida (0,02 g, 0,18 mmol), seguido de agitación a la misma temperatura durante un día. La mezcla de reacción se añadió con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica obtenida se lavó con solución acuosa saturada de salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, metanol/diclorometano = 2 % a 5 %) y se concentró para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,04 g, 61 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 58,37 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 7,97 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,62 (m, 3H), 7,26 (m, 1H), 7,06 (s, 1H), 5,78 (s, 1H), 4,78 (m, 1H), 3,88 (d, 2H, J = 5,9 Hz), 3,61 (m, 2H), 3,00 (d, 2H, J = 10,7 Hz), 2,49 - 2,43 (m, 2H), 2,38 (m, 1H), 2,08 (m, 4H), 1,80 (m, 8H), 1,42 (m, 2H), 0,88 (t, 6 H, J = 7,5 Hz); MS (ESI) m/z 511 (M H).
De acuerdo con el proceso de síntesis del compuesto 896 descrito anteriormente, los compuestos de la tabla 110 se sintetizaron usando ácido 4-(5-((1-(2-etil-2-fluorobutil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-2-il)benzoico y el reactivo de la tabla 109.
Tabla 109. * marca el com uesto com arativo
Figure imgf000125_0003
Tabla 110. * marca el com uesto com arativo
Figure imgf000125_0002
Ejemplo 102. Compuesto 898: (S)-1-(4-(5-((1-(2-etil-2-fluorobutil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-2-il)-2-fluorobenzoil)pirrolidin-2 -carboxamida
Figure imgf000125_0001
Etapa 1. 4-(5-((1-(2-etil-2-fluorobutil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-2-il)-2-fluorobenzoato de etilo: se disolvieron 2-cloro-5-((1-(2-etil-2-fluorobutil)piperidin-4-il)metoxi)piridina (el producto de la etapa de síntesis 2 del compuesto 896; 550 mg, 1,67 mmol), ácido 4-(etoxicarbonil)-3-fluorofenilborónico (390 mg, 1,84 mmol), Pd(dppf)Cl2 (68 mg, 0,08 mmol) y Na2CO3 (354 mg, 3,35 mmol) en DME 12 ml y agua 3 ml y después se sometió a reflujo con calentamiento durante un día. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite. El filtrado se añadió con solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró para eliminar el residuo sólido y el filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna (cartucho de gel de sílice ISCO, EtOAc/Hexano) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (290 mg, 37 %).
Etapa 2. Ácido 4-(5-((1-(2-etil-2-fluorobutil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-2-il)-2-fluorobenzoico: se disolvió 4-(5-((1-(2-etil-2-fluorobutil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-2-il)-2-fluorobenzoato de etilo (290 mg, 0,63 mmol) en THF/MeOH/agua = 6/3/2 ml. Se le añadió UOHH 2O (53 mg, 1,26 mmol). Y a continuación, la mezcla se calentó a reflujo con calentamiento durante 3 horas. Tras finalizar la reacción, el disolvente se secó a presión reducida, seguido de ajuste del pH a menos de 6 usando HCl 1 N. El precipitado resultante se filtró para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (220 mg, 80 %).
Etapa 3. Compuesto 898: ácido 4-(5-((1-(2-etil-2-fluorobutil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-2-il)-2-fluorobenzoico (0,05 g, 0,12 mmol), EDC (0,05 g, 0,24 mmol), HOBt (0,03 g, 0,24 mmol) y DIPEA (0,06 ml, 0,36 mmol) se disolvieron en CH2Cl2 (3 ml). A temperatura ambiente, se le añadió (S)-pirrolidin-2-carboxamida (0,02 g, 0,18 mmol), seguido de agitación a la misma temperatura durante un día. La mezcla de reacción se añadió con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica obtenida se lavó con solución acuosa saturada de salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, metanol/diclorometano = 2 % a 5 %) y se concentró para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,04 g, 61 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 58,37 (d, 1H, J = 2,9 Hz), 7,75 (m, 2H), 7,67 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,49 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,27 (dd, 1H, J = 8,5, 3,1 Hz), 6,93 (s, 1H), 5,64 (s, 1H), 4,81 (m, 1H), 3,89 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 3,50 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 3,00 (m, 2H), 2,43 (m, 3H), 2,08 (m, 4H), 1,92 - 1,46 (m, 10H), 0,89 (t, 6 H, J = 7,5 Hz); MS (ESI) m/z 529 (M H).
De acuerdo con el proceso de síntesis del compuesto 898 descrito anteriormente, los compuestos de la tabla 112 se sintetizaron usando ácido 4-(5-((1-(2-etil-2-fluorobutil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-2-M)-2-fluorobenzoico y el reactivo de la tabla 111.
Tabla 111. * marca el com uesto com arativo
Figure imgf000126_0003
Tabla 112. * marca el com uesto com arativo
Figure imgf000126_0002
Ejemplo 103. Compuesto comparativo 954: (R)-(4-(6-((1-(2-etil-2-fluorobutil)pi peridi n-4-il)metoxi)piridi n-3-il)fenil)(3-hidroxipiperidin-1 -il)metanona
Etapa 1. 3 il-metoxi)p
Figure imgf000126_0001
dietiloxirano (el producto de la etapa de síntesis 1 del compuesto 809; 4,39 g, 43,88 mmol) y K2CO3 (2,42 g, 17,55 mmol), se le añadió EtOH (6 ml)/H2O (3 ml). La mezcla se calentó a 115 °C con radiación microondas durante 20 minutos y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se añadió con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica obtenida se lavó con solución acuosa saturada de salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El material obtenido se usó sin más proceso de purificación (1,50 g, 46 %, aceite de color amarillo).
Etapa 2. 5-bromo-2-((1-(2-etil-2-fluorobutil)piperidin-4-il)metoxi)piridina: se disolvió 3-((4-((5-bromopiridin-2-iloxi)metil)piperidin-1-il)metil)pentan-3-ol (1,50 g, 4,04 mmol) en CH2O 2 (8 ml). A 0 °C, se le añadió DAST (0,58 ml, 4,44 mmol), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. Tras finalizar la reacción, la mezcla de reacción se añadió con solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica obtenida se lavó con solución acuosa saturada de salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El material obtenido se usó sin más proceso de purificación (0,95 g, 63 %, aceite de color amarillo).
Etapa 3. 4-(6-((1-(2-etil-2-fluorobutil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-3-il)benzoato de metilo: se disolvieron 5-bromo-2-((1-(2-etil-2-fluorobutil)piperidin-4-il)metoxi)piridina (0,30 g, 0,80 mmol), ácido 4-(metoxicarbonil)fenilborónico (0,17 g, 0,96 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0,06 g, 0,08 mmol) y Na3CO3 (0,17 g, 1,60 mmol) en DME ( 12 ml)/agua (3 ml). La mezcla se calentó a 120 °C con radiación microondas durante 20 minutos y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Celite para eliminar un sólido. El filtrado se añadió con solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, cartucho de 12 g; EtOAc/hexano = 20 % a 30 %) y se concentró para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,21 g, 61 %). Etapa 4. Ácido 4-(6-((1-(2-etil-2-fluorobutil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-3-il)-2-fluorobenzoico: se disolvieron 4-(6-((1-(2-etil-2-fluorobutil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-3-il)benzoato de metilo (0,18 g, 0,39 mmol) y UOHH 2O (0,03 g, 0,78 mmol) en THF/MeOH (6 ml/3 ml)/agua (2 ml). La mezcla se calentó a reflujo con calentamiento durante 10 horas y después se enfrió a temperatura ambiente, seguido de concentración a presión reducida. Después de la adición de agua al concentrado, el precipitado resultante se filtró y se secó para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (0,15 g, 88 %).
Etapa 5. Compuesto comparativo 954: ácido 4-(6-((1-(2-etil-2-fluorobutM)piperidin-4-il)metoxi)piridin-3-il)-2-fluorobenzoico (0,04 g, 0,09 mmol), EDC (0,03 g, 0,19 mmol), HOBt (0,02 g, 0,19 mmol) y DIPEA (0,03 g, 0,28 mmol) se disolvieron en DMF (1 ml). A temperatura ambiente, se le añadió (R)-piperidin-3-ol (0,02 g, 0,15 mmol), seguido de agitación a 50 °C durante 8 horas. La mezcla de reacción se añadió con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica obtenida se lavó con solución acuosa saturada de salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, cartucho de 4 g; diclorometano/metanol = 0 % a 5 %) y se concentró para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,02 g, 31 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 58,36 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,78 (dd, 1H, J = 8 ,6 , 2,6 Hz), 7,52 (m, 4H), 6,81 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 4,17 (d, 2H, J = 6,2 Hz), 3,98 - 3,05 (m, 6 H), 2,96 (m, 2H), 2,46 - 2,39 (m, 2H), 2,11 (m, 2H), 1,95 (m, 3H), 1,69 (m, 8H), 1,43 (m, 3H), 0,88 (t, 6 H, J = 7,5 Hz); MS (ESI) m/z 498 (M H).
De acuerdo con el proceso de síntesis del compuesto comparativo 954 descrito anteriormente, los compuestos de la tabla 114 se sintetizaron usando ácido 4-(6-((1-(2-etil-2-fluorobutil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-3-il)-2-fluorobenzoico y el reactivo de la tabla 113.
Tabla 113. * marca el com uesto com arativo
Figure imgf000127_0003
Tabla 114. * marca el com uesto com arativo
Figure imgf000127_0002
Ejemplo 104. Compuesto comparativo 956: (R)-(4-(6-((1-(2-etil-2-fluorobutil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-3-il)-2-fluorofenil)(3-hidroxipiperidin-1-il)metanona
Figure imgf000127_0001
Etapa 1. 4-(6-((1-(2-etil-2-fluorobutil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-3-il)-2-fluorobenzoato de etilo: A 5-bromo-2-((1-(2-etil-2-fluorobutil)piperidin-4-il)metoxi)piridina (el producto de la etapa de síntesis 2 del compuesto comparativo 954; 0,30 g, 0,80 mmol), ácido 4-(etoxicarbonil)-3-fluorofenilborónico (0,18 g, 0,88 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0,06 g, 0,08 mmol) y Na2cOa (0,17 g, 1,60 mmol), se le añadió DME (12 ml)/agua (3 ml). La mezcla se calentó a 120 °C con radiación microondas durante 20 minutos y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Celite para eliminar un sólido. El filtrado se añadió con solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica obtenida se lavó con solución acuosa saturada de salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, cartucho de 12 g; EtOAc/hexano = 20 % a 30 %) y se concentró para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,18 g, 48 %).
Etapa 2. Ácido 4-(6-((1-(2-etil-2-fluorobutil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-3-il)-2-fluorobenzoico: se disolvieron 4-(6-((1-(2-etil-2-fluorobutil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-3-il)-2-fluorobenzoato de etilo (0,18 g, 0,39 mmol) y UOHH 2O (0,03 g, 0,78 mmol) en THF/MeOH (6 ml/3 ml)/agua (2 ml). La mezcla se calentó a reflujo con calentamiento durante 10 horas y después se enfrió a temperatura ambiente, seguido de concentración a presión reducida. Después de la adición de agua al concentrado, el precipitado resultante se filtró y se secó para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (0,15 g, 88 %).
Etapa 3. Compuesto comparativo 956: ácido 4-(6-((1-(2-etil-2-fluorobutil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-3-il)-2-fluorobenzoico (0,04 g, 0,08 mmol), EDC (0,03 g, 0,16 mmol), HOBt (0,02 g, 0,16 mmol) y DIPEA (0,03 g, 0,24 mmol) se disolvieron en DMF (1 ml). A temperatura ambiente, se le añadió (R)-piperidin-3-ol (0,01 g, 0,12 mmol), seguido de agitación a 50 °C durante 8 horas. La mezcla de reacción se añadió con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica obtenida se lavó con solución acuosa saturada de salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, cartucho de 4 g; diclorometano/metanol = 0 % a 5 %) y se concentró para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (17 mg, 40 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 88,34 (s, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,24 (m, 1H), 6,81 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 4,17 (d, 2H, J = 6,1 Hz), 3,92 (m, 2H), 3,33 (m, 3H), 2,96 (m, 2H), 2,46 - 2,40 (m, 2H), 1,96 (m, 6 H), 1,69 (m, 8H), 1,39 (m, 2H), 0,88 (t, 6 H, J = 7,5 Hz); MS (ESI) m/z 516 (M H).
De acuerdo con el proceso de síntesis del compuesto comparativo 956 descrito anteriormente, los compuestos de la tabla 116 se sintetizaron usando ácido 4-(6-((1-(2-etil-2-fluorobutil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-3-il)-2-fluorobenzoico y el reactivo de la tabla 115.
Tabla 115. * marca el com uesto com arativo
Figure imgf000128_0003
Tabla 116. * marca el com uesto com arativo
Figure imgf000128_0002
Ejemplo 105. Compuesto comparativo 953: (S)-1-(4-(6-((1-(2-etil-2-fluorobutil)piperidin-4-il)metoxi)piridazin-3-il)benzoil)pirrolidin-2 -carboxamida
Figure imgf000128_0001
Etapa 1. 4-((6-cloropiridazin-3-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de t-butilo: se disolvieron 4-(hidroximetil)piperidin-1 -carboxilato de t-butilo (el producto de la etapa de síntesis 1 del compuesto comparativo 686; 3,00 g, 13,94 mmol) y NaH (0,50 g, 20,90 mmol) en DMF (100 ml). A 0 °C, se le añadió 3,6-dicloropiridazina (2,49 g, 16,72 mmol), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción se añadió con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de NH4Cl, se secó sobre MgSO4 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, cartucho de 40 g; EtOAc/hexano = 0 % a 50 %) y se concentró para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (2,60 g, 56 %).
Etapa 2. 3-cloro-6-(piperidin-4-ilmetoxi)piridazina: se disolvieron 4-((6-cloropiridazin-3-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de t-butilo (2,60 g, 7,93 mmol) y HCl en 1,4-dioxano (solución 4 M en 1,4-dioxano, 9,91 ml, 39,66 mmol) en MeOH (30 ml) a temperatura ambiente. La solución se agitó a la misma temperatura durante 3 horas, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El precipitado resultante se filtró y se secó para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (1,80 g, 85 %).
Etapa 3. 3-((4-((6-cloropiridazin-3-iloxi)metil)piperidin-1-il)metil)pentan-3-ol: se disolvieron 3-cloro-6-(piperidin-4-ilmetoxi)piridazina (1,20 g, 5,27 mmol) y Et3N (7,31 ml, 52,70 mmol) en EtOH (10 ml). Se le añadió 2,2-dietiloxirano (el producto de la etapa de síntesis 1 del compuesto 809; 1,06 g, 10,54 mmol). La mezcla se calentó a 110 °C con radiación microondas durante 20 minutos y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se añadió con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica obtenida se lavó con solución acuosa saturada de salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El producto obtenido se usó sin más proceso de purificación (0,30 g, 17 %, sólido de color blanco).
Etapa 4. 3-cloro-6-((1-(2-etil-2-fluorobutil)piperidin-4-il)metoxi)piridazina: se disolvió 3-((4-((6-cloropiridazin-3-iloxi)metil)piperidin-1-il)metil)pentan-3-ol (0,30 g, 0,91 mmol) en diclorometano (20 ml). A 0 °C, se le añadió DAST (0,16 g, 1,00 mmol), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se añadió con agua y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica obtenida se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO3. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, cartucho de 12 g; EtOAc/hexano = 0 % a 50 %) y se concentró para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (0,14 g, 46 %).
Etapa 5. 4-(6-((1-(2-etil-2-fluorobutil)piperidin-4-il)metoxi)piridazin-3-il)benzoato de metilo: 3-cloro-6-((1-(2-etil-2-fluorobutil)piperidin-4-il)metoxi)piridazina (0,14 g, 0,42 mmol), ácido 4-(metoxicarbonil)fenilborónico (0,08 g, 0,42 mmol), Pd(dbpf)Cl2 (0,01 g, 0,02 mmol) y Cs2CO3 (0,27 g, 0,85 mmol) se añadieron a 1,4-dioxano (12 ml)/H2O (3 ml). La mezcla se calentó a 115 °C con radiación microondas durante 20 minutos y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Celite para eliminar un sólido. El filtrado obtenido se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica obtenida se lavó con solución acuosa saturada de salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna (SO 2, cartucho de 12 g; EtOAc/hexano = 0 % a 80 %) y se concentró para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,05 g, 37 %). Etapa 6. Ácido 4-(6-((1-(2-etil-2-fluorobutil)piperidin-4-il)metoxi)piridazin-3-il)benzoico: se disolvieron 4-(6-((1-(2-etil-2-fluorobutil)piperidin-4-il)metoxi)piridazin-3-il)benzoato de metilo (0,05 g, 0,12 mmol) y LiOHH 2O (0,02 g, 0,58 mmol) en THF (2 ml)/H2O/MeOH (3 ml) a temperatura ambiente. La solución se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El concentrado se añadió con agua (10 ml) para suspenderlo y se filtró. El sólido obtenido se secó para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (0,05 g, 93 %).
Etapa 7. Compuesto comparativo 953: ácido 4-(6-((1-(2-etil-2-fluorobutil)piperidin-4-il)metoxi)piridazin-3-il)benzoico (0,02 g, 0,05 mmol), EDCI (0,02 g, 0,10 mmol), HOBt (0,01 g, 0,10 mmol) y DIPEA (0,03 g, 0,24 mmol) se disolvieron en DMF (2 ml). A temperatura ambiente, se le añadió (S)-pirrolidin-2-carboxamida (0,01 g, 0,10 mmol), seguido de agitación a 60 °C durante 12 horas. El concentrado se añadió con agua (10 ml) para suspenderlo y se filtró. El sólido obtenido se secó y se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol/diclorometano = 0 % a 10 %) y el concentrado proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro (0,01 g, 44 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 88,05 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,79 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 7,64 (d, 2H, J = 10,0 Hz), 7,04 (d, 2H, J = 9,3 Hz), 6,95 (s a, 1H), 4,81 - 4,80 (m, 1H), 4,42 (d, 2H, J = 6,4 Hz), 3,59 - 3,53 (m, 2H), 2,96 (d, 2H, J = 11,2 Hz), 2,44 - 2,38 (m, 3H), 2,13 - 1,62 (m, 11H), 1,46 - 1,23 (m, 3H), 0,87 (t, 6 H, J = 7,4 Hz); MS (ESI) m/z 512 (M+ H).
Ejemplo 106. Compuesto 1004: (S)-1-(3'-ciano-4'-((1-(2-etil-2-fluorobutil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-carbonil)pirrolidin-2 -carboxamida
Figure imgf000129_0001
Etapa 1. 3'-ciano-4'-((1-(2-etil-2-fluorobutil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-4-carboxilato de metilo: 5-bromo-2-((1-(2-etil-2-fluorobutil)piperidin-4-il)metoxi)benzonitrilo (el producto de la etapa de síntesis 4 del compuesto 1000; 400 mg, 1,01 mmol), ácido 4-(metoxicarbonil)fenilborónico (199 mg, 1,11 mmol), Pd(dppf)Cl2 (82 mg, 0,10 mmol) y Cs2COa (656 mg, 2,01 mmol) se añadieron a agua (2 ml)/DME (6 ml). La mezcla se calentó a 110 °C con radiación microondas durante 15 minutos y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se añadió con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica obtenida se lavó con solución acuosa saturada de salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El concentrado obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc/hexano = 30 % ~ 70 %) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (184 mg, 40 %).
Etapa 2. Ácido 3'-ciano-4'-((1-(2-etil-2-fluorobutil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-4-carboxílico: se disolvió 3'-ciano-4'-((1-(2-etil-2-fluorobutil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-4-carboxilato de metilo (184 mg, 0,41 mmol) en THF (10 ml) y agua (5 ml). Se le añadió L O H H 2O (85 mg, 2,03 mmol) poco a poco a temperatura ambiente, seguido de agitación durante 1 hora. Tras finalizar la reacción, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El precipitado resultante se filtró y se secó para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (158 mg, 88 %).
Etapa 3. Compuesto 1004: se le añadió ácido 3'-ciano-4'-((1-(2-etil-2-fluorobutil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-4-carboxílico (35 mg, 0,08 mmol), (S)-pirrolidin-2-carboxamida (18 mg, 0,16 mmol), EDC (31 mg, 0,16 mmol) y HOBt (22 mg, 0,16 mmol), se disolvió DlpEA (28 pl, 0,16 mmol) en CH2Cl2 (1 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante un día, la mezcla de reacción se añadió con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica obtenida se lavó con solución acuosa saturada de salmuera y después, La capa orgánica se secó sobre MgSO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El concentrado obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (CH2Cl2 /MeOH = 95 % ~ 5 %) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (22 mg, 51 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 87,79 - 7,70 (m, 2H), 7,63 - 7,60 (m, 2H), 7,54 - 7,52 (m, 2H), 7,34 - 7,27 (m, 1H), 7,02 - 6,99 (m, 1H), 5,72 (s a, 1H), 4,80 - 4,78 (m, 1H), 3,94 (d, 2H, J = 6,3 Hz), 3,66 - 3,63 (m, 1H), 3,52 - 3,48 (m, 3H), 3,00 (s, 1H), 2,95 (s, 1H), 2,71 - 2,60 (m, 2H), 2,48 - 2,37 (m, 1H), 2,10 - 1,99 (m, 5H), 1,82 - 1,69 (m, 7H), 0,87 -0,83 (m, 6 H); MS (ESI) m/z 535 (M+ H).
De acuerdo con el proceso de síntesis del compuesto 1004 descrito anteriormente, los compuestos de la tabla 118 se sintetizaron usando ácido 3'-ciano-4'-((1-(2-etil-2-fluorobutil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-4-carboxílico y el reactivo de la tabla 117.
Tabla 117. * marca el com uesto com arativo
Figure imgf000129_0002
Figure imgf000130_0001
Tabla 118. * marca el com uesto com arativo
Figure imgf000130_0003
Ejemplo 107. Compuesto 1000: (S)-1-(3'-c¡ano-4'-((1-(2-et¡l-2-fluorobut¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)metox¡)-3-fluorobifenilcarboni^pirrolidin^-carboxamida
Etapa 1. 5-bromo-
Figure imgf000130_0002
-bromo-2-(p¡per¡d¡n-4-¡lmetox¡)benzon¡tr¡lo (el producto de la etapa de síntesis 2 del compuesto 938; 1,00 g, 3,39 mmol), 2,2-dietiloxirano (1,70 g, 16,94 mmol) y K2CO3 (937 mg, 6,78 mmol), se le añadió EtOH (5 ml)/H2O (5 ml). La mezcla se calentó a 110 °C con radiación microondas durante 20 minutos y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se añadió con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica obtenida se lavó con solución acuosa saturada de salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El material obtenido, que es el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (1,33 g, 99 %), se usó sin más purificación.
Etapa 2. 5-bromo-2-((1-(2-et¡l-2-fluorobut¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)metox¡)benzon¡tr¡lo: se disolvió 5-bromo-2-((1-(2-etil-2-hidroxibutiOpipendin^-i^metoxObenzonitrilo (1,33 g, 3,36 mmol) en CH2O 2 (10 ml). A 0 °C, se le añadió DAST (444 |jl, 3,36 mmol), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se añadió con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica obtenida se lavó con solución acuosa saturada de salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El material obtenido, que es el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (800 mg, 59 %), se usó sin más purificación. Etapa 3. 3'-c¡ano-4'-((1-(2-et¡l-2-fluorobut¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)metox¡)-3-fluorob¡fen¡l-4-carbox¡lato de etilo: 5-bromo-2-((1-(2-et¡l-2-fluorobut¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)metox¡)benzon¡tr¡lo (400 mg, 1,01 mmol), ácido 4-(etoxicarbonil)-3-fluorofenilborónico (235 mg, 1,11 mmol), Pd(dppf)Cl2 (82 mg, 0,10 mmol) y Cs2CO3 (656 mg, 2,01 mmol) se añadieron a agua (2 ml)/DME (6 ml). La mezcla se calentó a 110 °C con radiación microondas durante 15 minutos y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se añadió con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica obtenida se lavó con solución acuosa saturada de salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El concentrado obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc/hexano = 30 % ~ 70 %) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (189 mg, 38 %).
Etapa 4. Ácido 3'-c¡ano-4'-((1-(2-et¡l-2-fluorobut¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)metox¡)-3-fluorob¡fen¡l-4-carboxíl¡co: Se disolvió 3'-c¡ano-4'-((1-(2-et¡l-2-fluorobut¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)metox¡)-3-fluorob¡fen¡l-4-carbox¡lato de etilo (189 mg, 0,39 mmol) en THF (10 ml) y agua (5 ml). Se le añadió UO HH 2O (82 mg, 1,95 mmol) poco a poco a temperatura ambiente, seguido de agitación durante 1 hora. Tras finalizar la reacción, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El precipitado resultante se filtró y se secó para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (161 mg, 90 %).
Etapa 5. Compuesto 1000: ácido 3'-c¡ano-4'-((1-(2-et¡l-2-fluorobut¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)metox¡)-3-fluorob¡fen¡l-4-carboxílico (35 mg, 0,08 mmol), (S^pirrolidin^-carboxamida (18 mg, 0,15 mmol), EDC (29 mg, 0,15 mmol) y HOBt (21 mg, 0,15 mmol) se le añadió, se disolvió DIPEA (27 jl, 0.15 mmol) en CH2O 2 (1 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante un día, la mezcla de reacción se añadió con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica obtenida se lavó con solución acuosa saturada de salmuera y después, la capa orgánica se secó sobre MgSO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El concentrado obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (CH2Ch/MeOH = 95 % ~ 5 %) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (25 mg, 59 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 87,77 - 7,71 (m, 2H), 7,51 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,38 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,30 - 7,26 (m, 1H), 7,05 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,90 (s a, 1H), 5,57 (s a, 1H), 4,83 - 4,80 (m, 1H), 3,96 (d, 2H, J = 6,2 Hz), 3,56 - 3,39 (m, 2H), 3,02 (s a, 2H), 2,50 - 2,43 (m, 2H), 2,18 - 2,03 (m, 4H), 1,95 - 1,87 (m, 4H), 1,74 - 1,68 (m, 5H), 1,45 (s a, 2H), 0,92 - 0,88 (m, 6H); MS (ESI) m/z 553 (M+ H).
De acuerdo con el proceso de síntesis del compuesto 1000 descrito anteriormente, los compuestos de la tabla 120 se sintetizaron usando ácido 3'-ciano-4'-((1-(2-etil-2-fluorobutil)piperidin-4-il)metoxi)-3-fluorobifenil-4-carboxílico y el reactivo de la tabla 119.
Tabla 119. * marca el com uesto com arativo
Figure imgf000131_0003
Tabla 120. * marca el com uesto com arativo
Figure imgf000131_0002
Ejemplo 108. Compuesto 1124: (S)-1-(2'-ciano-4'-((1-(2-etil-2-fluorobutil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-carbonil)pirrolidin-2-carboxamida
Figure imgf000131_0001
Etapa 1.2-bromo-5-((1-(2-etil-2-hidroxibutil)piperidin-4-il)metoxi)benzonitrilo: se disolvió hidroxicloruro de 5-bromo-2-(piperidin-4-ilmetoxi)benzonitrilo (el producto de la etapa de síntesis 2 del compuesto 1028; 3,00 g, 9,05 mmol) en EtOH 6 ml. Se le añadieron 2,2-dietiloxirano (el producto de la etapa de síntesis 1 del compuesto 809; 2,72 g, 27,14 mmol), K2CO3 (2,50 g, 18,09 mmol) y agua 3 ml, La mezcla se agitó a 110 °C con radiación microondas durante 15 minutos. El etanol se evaporó de la mezcla de reacción a presión reducida. Después de la adición de agua a la misma, el precipitado resultante se filtró y se secó a presión reducida para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (2.9 g, 81 %).
Etapa 2. 2-bromo-5-((1-(2-etil-2-fluorobutil)piperidin-4-il)metoxi)benzonitrilo: se disolvió 2-bromo-5-((1-(2-etil-2-hidroxibutil)piperidin-4-il)metoxi)benzonitrilo (2,90 g, 7,34 mmol) en CH2Cl2 (10 ml). Se le añadió Da St (1,30 g, 8,07 mmol) a temperatura ambiente, seguido de agitación a la misma temperatura durante 3 horas. La mezcla de reacción se añadió con solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El material obtenido (aceite de color amarillo) se usó sin más proceso de purificación (2,20 g, 75 %).
Etapa 3. 2'-ciano-4'-((1-(2-etil-2-fluorobutil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-4-carboxilato de metilo: 2-bromo-5-((1-(2-etil-2-fluorobutil)piperidin-4-il)metoxi)benzonitrilo (700 mg, 1,76 mmol), ácido 4-(metoxicarbonil)fenilborónico (381 mg, 2,11 mmol), Pd(dbpf)Cl2 (57 mg, 0,09 mmol) y CS2CO3 (1,15 g, 3,52 mmol) se disolvieron en 1,4-dioxano (3 ml)/H2O (1 ml). La mezcla se agitó a 120 °C, durante 15 minutos. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Celite para eliminar un sólido. El filtrado obtenido se añadió con solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, cartucho de 40 g; acetato de etilo/hexano = 20 % a 30 %) y se concentró para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0.52 g, 65 %).
Etapa 4. Ácido 2'-ciano-4'-((1-(2-etil-2-fluorobutil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-4-carboxílico: se disolvieron 2'-ciano-4'-((1-(2-etil-2-fluorobutil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-4-carboxilato de metilo (0,52 g, 1,15 mmol) y UOHH 2O (0,10 g, 2,30 mmol) en THF/MeOH (6 ml/3 ml)/agua (2 ml) a temperatura ambiente. La solución se agitó a la misma temperatura durante 12 horas, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El concentrado se añadió con un poco de HCl conc. para suspenderlo y se filtró. El sólido obtenido se secó para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0.45 g, 89 %).
Etapa 5. Compuesto 1124: ácido 2'-ciano-4'-((1-(2-etil-2-fluorobutil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-4-carboxílico (0,60 g, 0,14 mmol), EDC (0,05 g, 0,27 mmol), HOBt (0,04 g, 0,27 mmol) y DIPEA (0,05 g, 0,41 mmol) se disolvieron en CH2O 2 (1 ml). Se le añadió (S)-pirrolidin-2-carboxamida (0,02 g, 0,16 mmol) a temperatura ambiente, seguido de agitación a la misma temperatura durante 8 horas. La mezcla de reacción se añadió con agua y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol/diclorometano = 2 % a 5 %) y se concentró para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,05 g, 61 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 57,66 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,58 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,41 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,20 (m, 2 Hz), 7,07 (s, 1H), 5,82 (s, 1H), 4,80 (m, 1H), 3,85 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 3,66 (m, 2H), 3,01 - 2,98 (m, 2H), 2,48 (s, 1H), 2,42 (s, 1H), 2,40 (m, 1H), 2,09 (m, 4H), 1,88 - 1,65 (m, 8H), 1,41 (m, 2H), 0,90 (t, 6H, J = 7,5 Hz)
De acuerdo con el proceso de síntesis del compuesto 1124 descrito anteriormente, los compuestos de la tabla 122 se sintetizaron usando ácido 2'-ciano-4'-((1-(2-etil-2-fluorobutil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-4-carboxílico y el reactivo de la tabla 121.
Tabla 121. * marca el com uesto com arativo
Figure imgf000132_0003
Tabla 122. * marca el com uesto com arativo
Figure imgf000132_0002
Ejemplo 109. Compuesto 1119: (S)-1-(3'-ciano-4'-((1-(2-etil-2-fluorobutil)piperidin-4-il)metoxi)-2-fluorobifenilcarbonil)pirrolidin-2-carboxamida
Figure imgf000132_0001
Etapa 1. 3'-ciano-4'-((1-(2-etil-2-fluorobutil)piperidin-4-il)metoxi)2-fluorobifenil-4-carboxilato de metilo: 5-bromo-2-((1-(2-etil-2-fluorobutil)piperidin-4-il)metoxi)benzonitrilo(el producto de la etapa de síntesis 4 del compuesto 1000; 850 mg, 2,14 mmol), ácido 2-fluoro-4-(metoxicarbonil)fenilborónico (508 mg, 2,57 mmol), Pd(dbpf)Cl2 (70 mg, 0,11 mmol) y Cs2CO3 (1,39 g, 4,28 mmol) se añadieron a 1,4-dioxano (3 ml)/H2O (1 ml). La mezcla se calentó a 120 °C con radiación microondas durante 15 minutos y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Celite para eliminar un sólido. El filtrado obtenido se añadió con solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, cartucho de 40 g; acetato de etilo/hexano = 20 % a 30 %) y se concentró para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,71 g, 70 %).
Etapa 2. Ácido 3'-ciano-4'-((1-(2-etil-2-fluorobutil)piperidin-4-il)metoxi)-2-fluorobifenil-4-carboxílico: se disolvieron 3'-ciano-4'-((1-(2-etil-2-fluorobutil)piperidin-4-il)metoxi)2-fluorobifenil-4-carboxilato de metilo (710 mg, 1,51 mmol) y LO H H 2O (0,13 g, 3,02 mmol) en THF/MeOH (6 ml/3 ml)/agua (2 ml) a temperatura ambiente. La solución se agitó a la misma temperatura durante 12 horas, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El concentrado se añadió con un poco de HCl conc. para suspenderlo y se filtró. El sólido obtenido se secó para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0.62 g, 90 %).
Etapa 3. Compuesto 1119: ácido 3'-ciano-4'-((1-(2-etil-2-fluorobutil)piperidin-4-il)metoxi)-2-fluorobifenil-4-carboxílico (0,06 g, 0,13 mmol), EDC (0,05 g, 0,26 mmol), HOBt (0,04 g, 0,26 mmol) y DIPEA (0,05 g, 0,39 mmol) se disolvieron en CH2Cl2 (1 ml). Se le añadió (S)-pirrolidin-2-carboxamida (0,02 g, 0,16 mmol) a temperatura ambiente, seguido de agitación a la misma temperatura durante 8 horas. La mezcla de reacción se añadió con agua y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol/diclorometano = 2 % a 5 %) y se concentró para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,04 g, 53 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 87,72 (s, 1H), 7,70 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 7,38 (m, 3H), 7,03 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,90 (s, 1H), 5,75 (s, 1H), 4,75 (m, 1H), 3,93 (d, 2H, J = 6,4 Hz), 3,62 (m, 2H), 3,54 (m, 2H), 2,98 - 2,95 (m, 2H), 2,38 (m, 2H), 2,06 (m, 5H), 1,88 (m, 4H), 1,70 (m, 4H), 1,41 (m, 2H), 0,90 (t, 6 H, J = 7,5 Hz); MS (ESI) m/z 553 (M+ H).
De acuerdo con el proceso de síntesis del compuesto 1119 descrito anteriormente, los compuestos de la tabla 124 se sintetizaron usando ácido 3'-ciano-4'-((1-(2-etil-2-fluorobutil)piperidin-4-il)metoxi)-2-fluorobifenil-4-carboxílico y el reactivo de la tabla 123.
Tabla 123. * marca el com uesto com arativo
Figure imgf000133_0003
Tabla 124. * marca el com uesto com arativo
Figure imgf000133_0002
Ejemplo 110. Compuesto comparativo 1018: (S)-1-(4-(5-((1-(2-etil-2-fluorobutil)piperidin-4-il)metoxi)pirazin-2-il)benzoil)pirrolidin-2 -carboxamida
Figure imgf000133_0001
Etapa 1. 3-((4-((5-yodopirazin-2-iloxi)metil)piperidin-1-il)metil)pentano-3-ol: A clorhidrato de 2-yodo-5-(piperidin-4ilmetoxi)pirazina (el producto de la etapa de síntesis 2 del compuesto comparativo 944; 1,00 g, 2,81 mmol), 2,2-dietiloxirano (1,01 g, 14,06 mmol) y K2CO3 (1,94 g, 14,06 mmol), se le añadió EtOH (8 ml)/H2O (2 ml). La mezcla se calentó a 110 °C con radiación microondas durante 20 minutos y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se añadió con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de NH4Cl, se secó sobre MgSO4 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El precipitado resultante se filtró y se secó para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (1,15 g, 97 %).
Etapa 2. 2-((1-(2-etil-2-fluorobutil)piperidin-4-il)metoxi)-5-yodopirazina: se disolvió 3-((4-((5-yodopirazin-2-iloxi)metil)piperidin-1-il)metil)pentano-3-ol (2,00 g, 5,44 mmol) en CH2Cl2 (20 ml). Se le añadió dAs T (0,87 ml, 6,53 mmol) a 0 °C, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Tras finalizar la reacción, la mezcla de reacción se añadió con solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica obtenida se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO3. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, cartucho de 12 g; EtOAc/hexano = 0 % a 10 %) y se concentró para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,41 g, 17 %).
Etapa 3. 4-(5-((1-(2-etil-2-fluorobutil)piperidin-4-il)metoxi)pirazin-2-il)benzoato de metilo: A 2-((1-(2-etil-2-fluorobutil)piperidin-4-il)metoxi)-5-yodopirazina (0,40 g, 0,94 mmol), ácido 4-(metoxicarbonil)fenilborónico (0,20 g, 1,13 mmol), Pd(dppf)CÍ2 (0,03 g, 0,04 mmol) y Cs2CO3 (0,61 g, 1,89 mmol), se le añadió DME (3 ml)/H2O (1 ml). La mezcla se calentó a 110 °C con radiación microondas durante 20 minutos y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Celite para eliminar un sólido. El filtrado obtenido se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de NH4Cl, se secó sobre MgSO4 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, cartucho de 12 g; EtOAc/hexano = 0 % a 30 %) y se concentró para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,08 g, 19 %).
Etapa 4. Ácido 4-(5-((1-(2-etil-2-fluorobutil)piperidin-4-il)metoxi)pirazin-2-il)benzoico: se disolvieron 4-(5-((1-(2-etil-2-fluorobutil)piperidin-4-il)metoxi)pirazin-2-il)benzoato de metilo (0,08 g, 0,18 mmol) y LO H H 2O (0,03 g, 0,93 mmol) en THF/MeOH (8 ml)/H2O (1 ml) a 60 °C, seguido de agitación a la misma temperatura durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El precipitado resultante se filtró y se secó para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,04 g, 54 %).
Etapa 5. Compuesto comparativo 1018: ácido 4-(5-((1-(2-etil-2-fluorobutil)piperidin-4-il)metoxi)pirazin-2-il)benzoico (0,04 g, 0,10 mmol), L-prolinamida (0,01 g, 0,12 mmol), HOBt (0,02 g, 0,20 mmol), EDC (0,03 g, 0,20 mmol) y DIPEA (0,03 ml, 0,20 mmol) se disolvieron en CH2O 2 (1 ml) a temperatura ambiente. La solución se agitó a la misma temperatura durante 18 horas, la mezcla de reacción se añadió con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de NH4Cl, se secó sobre MgSO4 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, cartucho de 4 g; diclorometano/metanol = 0 % a 15 %) y se concentró para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,01 g, 34 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 8,53 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,98 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,65 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 6,69 (s, 1H), 5,46 (s, 1H), 4,83 (dd, 1H, J = 7,4, 4,7 Hz), 4,22 (d, 2H, J = 6,2 Hz), 3,54 - 4,03 (m, 2H), 2,98 - 3,00 (m, 2H), 2,48 - 2,51 (m, 2H), 2,43 (s, 1H), 2,03 - 2,16 (m, 3H), 1,65 - 1,89 (m, 7H), 1,39 - 1,48 (m, 2H), 1,26 - 1,31 (m, 2H), 0,90 (t, 6 H, J = 7,5 Hz); MS (ESI) m/z 512,3 (M+ H).
Ejemplo 111. Compuesto 1051: (S)-1-(4-(5-((1-(2-etil-2-fluorobutil)piperidin-4-il)metoxi)pirimidin-2-il)benzoil)pirrolidin-2 -carboxamida
Figure imgf000134_0001
Etapa 1. 3-((4-((2-cloropirimidin-5-iloxi)metil)piperidin-1-il)metil)pentan-3-ol: se añadió EtOH (4 ml)/H2O (1 ml) a clorhidrato de 2-cloro-5-(piperidin-4-ilmetoxi)pirimidina (el producto de la etapa de síntesis 2 del compuesto 1032; 1,20 g, 4,54 mmol), 2,2-dietiloxirano (3,18 g, 31,80 mmol) y K2CO3 (1,25 g, 9,08 mmol). La mezcla se calentó a 110 °C con radiación microondas durante 20 minutos y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se añadió con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de NH4Cl, se secó sobre MgSO4 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El material obtenido se usó sin más proceso de purificación (1,47 g, 98 %, sólido de color blanco).
Etapa 2. 2-cloro-5-((1-(2-etil-2-fluorobutil)piperidin-4-il)metoxi)pirimidina: se disolvió 3-((4-((2-cloropirimidin-5-iloxi)metil)piperidin-1-il)metil)pentan-3-ol (1,47 g, 4,48 mmol) en CH2Cl2 (20 ml). A 0 °C, se le añadió Da ST (0,70 ml, 5,38 mmol), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se añadió con solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica obtenida se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO3, se secó sobre MgSO4 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, cartucho de 12 g; EtOAc/hexano = 0 % a 30 %) y se concentró para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,71 g, 48 %).
Etapa 3. 4-(5-((1-(2-etil-2-fluorobutil)piperidin-4-il)metoxi)pirimidin-2-il)benzoato de metilo: se añadió DME (4 ml)/H2O (1 ml) a 2-cloro-5-((1-(2-etil-2-fluorobutil)piperidin-4-il)metoxi)pirimidina (0,20 g, 0,60 mmol), ácido 4-(metoxicarbonil)fenilborónico (0,13 g, 0,72 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0,02 g, 0,03 mmol) y Cs2CO3 (0,39 g, 1,21 mmol). La mezcla se calentó a 120 °C con radiación microondas durante 20 minutos y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Celite para eliminar un sólido. El filtrado se añadió con solución acuosa saturada de NH4Cl y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica obtenida se lavó con solución acuosa saturada de salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, cartucho de 4 g; EtOAc/hexano = 0 % a 30 %) y se concentró para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,20 g, 76 %). Etapa 4. Ácido 4-(5-((1-(2-etil-2-fluorobutil)pipendin-4-il)metiloxi)pirimidin-2-il)benzoico: se disolvieron 4-(5-((1-(2-etil-2-fluorobutil)piperidin-4-il)metoxi)pirimidin-2-il)benzoato de metilo (0,20 g, 0,46 mmol) y UOHH 2O (0,09 g, 2,32 mmol) en THf (4 ml)/MeOH (4 ml)/H2O (1 ml) a temperatura ambiente. La solución se agitó a la misma temperatura durante 5 horas, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El concentrado se añadió con agua (20 ml) y se agitó. El precipitado resultante se filtró y se secó para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,15 g, 77 %).
Etapa 5. Compuesto 1051: ácido 4-(5-((1-(2-etil-2-fluorobutil)piperidin-4-il)metiloxi)pirimidin-2-il)benzoico (0,04 g, 0,10 mmol), L-prolinamida (0,01 g, 0,13 mmol), HOBt (0,02 g, 0,21 mmol), EDC (0,04 g, 0,21 mmol) y DIPEA (0,03 ml, 0,21 mmol) se disolvieron en CH2O 2 (1 ml) a temperatura ambiente. La solución se agitó a la misma temperatura durante 18 horas. La mezcla de reacción se añadió con solución acuosa saturada de NH4Cl y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre MgSO4 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol/diclorometano = 0 % a 15 %) y se concentró para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,05 g, 93 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 58,48 (s, 2H), 8,41 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,64 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,08 (s, 1H), 5,71 (s, 1H), 4,82 (dd, 1H, J = 7,3, 5,1 Hz), 3,95 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 3,50 - 3,66 (m, 2H), 2,99 - 3,02 (m, 2H), 2,40 - 2,49 (m, 3H), 2,05 - 2,17 (m, 4H), 1,65 - 1,91 (m, 4H), 1,41 - 1,49 (m, 4H), 1,20 - 1,26 (m, 2H), 0,91 (t, 6H, J = 7,5 Hz); MS (ESI) m/z 512,3 (M+ H).
De acuerdo con el proceso de síntesis del compuesto 1051 descrito anteriormente, los compuestos de la tabla 126 se sintetizaron usando ácido 4-(5-((1-(2-etil-2-fluorobutil)piperidin-4-il)metiloxi)pirimidin-2-il)benzoico y el reactivo de la tabla 125.
Tabla 125. * marca el com uesto com arativo
Figure imgf000135_0003
Tabla 126. * marca el com uesto com arativo
Figure imgf000135_0002
Ejemplo 112. Compuesto comparativo 1056: (R)-(4-(5-((1-(2-etil-2-fluorobutil)piperidin-4-il)metoxi)pirimidin-2-il)-3-fluorofenil)(3-hidroxipiperidin-1-il)metanona
Figure imgf000135_0001
Etapa 1. 4-(5-((1-(2-etil-2-fluorobutil)piperidin-4-il)metoxi)pirimidin-2-il)-3-fluorobenzoato de metilo: A 2-cloro-5-((1-(2-etil-2-fluorobutil)piperidin-4-il)metoxi)pirimidina (el producto de la etapa de síntesis 2 del compuesto 1051; 0,25 g, 0,75 mmol), ácido 2-fluoro-4-(metoxicarbonil)fenilborónico (0,16 g, 0,83 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0,03 g, 0,03 mmol) y CS2CO3 (0,49 g, 1,51 mmol), se le añadió DME (4 ml)/H2O (1 ml). La mezcla se calentó a 120 °C con radiación microondas durante 20 minutos y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Celite para eliminar un sólido. El filtrado se añadió con solución acuosa saturada de NH4Cl y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica obtenida se lavó con solución acuosa saturada de salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, cartucho de 4 g; EtOAc/hexano = 0 % a 30 %) y se concentró para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0 ,21 g, 61 %).
Etapa 2. Ácido 4-(5-((1-(2-etil-2-fluorobutil)piperidin-4-il)metoxi)pirimidin-2-il)-3-fluorobenzoico: se disolvieron 4-(5-((1-(2-etil-2-fluorobutil)piperidin-4-il)metoxi)pirimidin-2-il)-3-fluorobenzoato de metilo (0,21 g, 0,46 mmol) y Li-O H H 2O (0,09 g, 2,34 mmol) en THF (4 ml)/MeOH (4 ml)/H2O (1 ml) a temperatura ambiente. La solución se agitó a la misma temperatura durante 5 horas, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El concentrado se añadió con agua (30 ml) y se agitó. El precipitado resultante se filtró y se secó para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,14 g, 71 %).
Etapa 3. Compuesto comparativo 1056: ácido 4-(5-((1-(2-etil-2-fluorobutil)piperidin-4-il)metoxi)pirimidin-2-il)-3-fluorobenzoico (0,04 g, 0,10 mmol), clorhidrato de (R)-piperidin-3-ol (0,01 g, 0,12 mmol), HOBt (0,02 g, 0,20 mmol), EDC (0,04 g, 0,20 mmol) y DIPEA (0,02 g, 0,20 mmol) se disolvieron en CH2O 2 (1 ml) a temperatura ambiente. La solución se agitó a la misma temperatura durante 18 horas. La mezcla de reacción se añadió con solución acuosa saturada de NH4Cl y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre MgSO4 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna (SiOa, cartucho de 4 g; metanol/diclorometano = 0 % a 15 %) y se concentró para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,02 g, 42 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 58,53 (s, 2H), 8,06 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,24 - 7,33 (m, 2H), 3,97 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 3,29 - 3,79 (m, 4H), 3,00 - 3,02 (m, 2H), 2,49 (s, 1H), 2,43 (s, 1H), 2,15 (t, 2H, J = 11,0 Hz), 1,27-2,06 (m, 15H), 0,91 (t, 6 H, J = 7,5 Hz); MS (ESI) m/z 517,3 (M+ H).
De acuerdo con el proceso de síntesis del compuesto comparativo 1056 descrito anteriormente, los compuestos de la tabla 128 se sintetizaron usando ácido 4-(5-((1-(2-etil-2-fluorobutil)piperidin-4-il)metoxi)pirimidin-2-il)-3-fluorobenzoico y el reactivo de la tabla 127.
Tabla 127.
Figure imgf000136_0003
Tabla 128.
Figure imgf000136_0002
Ejemplo 113. Compuesto 1054: (S)-1-(4-(5-((1-(2-etil-2-fluorobutil)piperidin-4-il)metoxi)pyNmidm-2-il)-2-fluorobenzoil)pirrolidin-2 -carboxamida
Figure imgf000136_0001
Etapa 1.4-(5-((1-(2-etil-2-fluorobutil)piperidin-4-il)metoxi)pirimidin-2-il)-2-fluorobenzoato de etilo: se le añadió DME (4 ml)/H2O (1 ml) a 2-cloro-5-((1-(2-etil-2-fluorobutil)piperidin-4-il)metoxi)pirimidina (el producto de la etapa de síntesis 2 del compuesto 1051; 0,25 g, 0,75 mmol), ácido 4-(etoxicarbonil)-3-fluorofenilborónico (0,17 g, 0,83 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0,03 g, 0,03 mmol) y Cs2CO3 (0,49 g, 1,51 mmol). La mezcla se calentó a 120 °C con radiación microondas durante 20 minutos y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Celite para eliminar un sólido. El filtrado se añadió con solución acuosa saturada de NH4Cl y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica obtenida se lavó con solución acuosa saturada de salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, cartucho de 4 g; EtOAc/hexano = 0 % a 30 %) y se concentró para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,26 g, 74 %).
Etapa 2. Ácido 4-(5-((1-(2-etil-2-fluorobutil)piperidin-4-il)metoxi)pirimidin-2-il)-2-fluorobenzoico: se disolvieron 4-(5-((1-(2-etil-2-fluorobutil)piperidin-4-il)metoxi)pirimidin-2-il)-2-fluorobenzoato de etilo (0,26 g, 0,60 mmol) y UOHH 2O (0,12 g, 3,02 mmol) en THF (4 ml)/MeOH (4 ml)/H2O (1 ml) a temperatura ambiente. La solución se agitó a la misma temperatura durante 5 horas, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El concentrado se añadió con agua (20 ml) y se agitó. El precipitado resultante se filtró y se secó para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,19 g, 72 %).
Etapa 3. Compuesto 1054: ácido 4-(5-((1-(2-etil-2-fluorobutil)piperidin-4-il)metoxi)pirimidin-2-il)-2-fluorobenzoico (0,04 g, 0,10 mmol), L-prolinamida (0,01 g, 0,12 mmol), HOBt (0,02 g, 0,20 mmol), EDC (0,04 g, 0,20 mmol) y DIPEA (0,03 ml, 0,20 mmol) se disolvieron en CH2Cl2 (1 ml) a temperatura ambiente. La solución se agitó a la misma temperatura durante 18 horas. La mezcla de reacción se añadió con solución acuosa saturada de NH4Cl y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre MgSO4 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol/diclorometano = 0 % a 15 %) y se concentró para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,05 g, 90 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5 8,47 (s, 2H), 8,23 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 8,14 (d, 1H, J = 11,1 Hz), 7,52 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 6,96 (s, 1H), 5,71 (s, 1H), 4,81 - 4,84 (m, 1H), 3,96 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 3,38 - 3,56 (m, 2H), 3,03 - 3,00 (m, 2H), 2,44 - 2,50 (m, 3H), 1,26 - 2,18 (m, 14H), 0,90 (t, 6H, J = 7,5 Hz); MS (ESI) m/z 530,3 (M+ H).
De acuerdo con el proceso de síntesis del compuesto 1054 descrito anteriormente, los compuestos de la tabla 130 se sintetizaron usando ácido 4-(5-((1-(2-etil-2-fluorobutil)piperidin-4-il)metoxi)pirimidin-2-il)-2-fluorobenzoico y el reactivo de la tabla 129.
Tabla 129.
Figure imgf000137_0003
Tabla 130.
Figure imgf000137_0002
Ejemplo 114. Compuesto 937:(S)-1-(4'-((1-(2-etil-2-fluorobutil)piperidin-4-il)metoxi)-2,3'-difluorobifenilcarbonil)pirrolidin-2-carboxamida
Figure imgf000137_0001
Etapa 1. 3-((4-((4-bromo-2-fluorofenoxi)metil)piperidin-1-il)metil)pentano-3-ol: se añadió EtOH (5 ml)/H2O (5 ml) a clorhidrato de 4-((4-bromo-2-fluorofenoxi)metil)piperidina (el producto de la etapa de síntesis 2 del compuesto comparativo 725; 500 mg, 1,54 mmol), 2,2-dietiloxirano (771 mg, 7,70 mmol) y K2CO3 (426 mg, 3,08 mmol). La mezcla se calentó a 110 °C con radiación microondas durante 20 minutos y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se añadió con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica obtenida se lavó con solución acuosa saturada de salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El material obtenido, que es el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (542 mg, 90 %), se usó sin más purificación.
Etapa 2. 4-((bromo-2-fluorofenoxi)metil)-1-(2-etil-2-fluorobutil)piperidina: se disolvió 3-((4-((4-bromo-2-fluorofenoxi)metil)piperidin-1-il)metil)pentano-3-ol (524 mg, 1,40 mmol) en CH2O 2 (10 ml). A 0 °C, se le añadió DAST (184 |jl, 1,40 mmol), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se añadió con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica obtenida se lavó con solución acuosa saturada de salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc/hexano = 30 % ~ 70 %) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (371 mg, 68 %).
Etapa 3. 4'-((1-(2-etil-2-fluorobutil)piperidin-4-il)metoxi)-2,3'-difluorobifenil-4-carboxilato de etilo: 4-((bromo-2-fluorofenoxi)metil)-1-(2-etil-2-fluorobutil)piperidina (371 mg, 0,95 mmol), ácido 2-fluoro-4-(metoxicarbonil)fenilborónico (188 mg, 0,95 mmol), Pd(dppf)Cl2 (78 mg, 0,10 mmol) y Cs2CO3 (619 mg, 1,90 mmol) se añadieron a agua (2 ml)/DME (6 ml). La mezcla se calentó a 110 °C con radiación microondas durante 15 minutos y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se añadió con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica obtenida se lavó con solución acuosa saturada de salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El concentrado obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc/hexano = 30 % ~ 70 %) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (242 mg, 53 %).
Etapa 4. Ácido 4'-((1-(2-etil-2-fluorobutil)piperidin-4-il)metoxi)-2,3'-difluorobifenil-4-carboxílico: se disolvió 4'-((1-(2-etil-2-fluorobutil)piperidin-4-il)metoxi)-2,3'-difluorobifenil-4-carboxilato de etilo(242 mg, 0,51 mmol) en THF (10 ml) y agua (5 ml). Se le añadió LOH-H2O (106 mg, 2,53 mmol) poco a poco a temperatura ambiente, seguido de agitación durante 1 hora. Tras finalizar la reacción, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El precipitado resultante se filtró y se secó para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (200 mg, 87 %).
Etapa 5. Compuesto 937: ácido 4'-((1-(2-etil-2-fluorobutil)piperidin-4-il)metoxi)-2,3'-difluorobifenil-4-carboxílico (40 mg, 0,09 mmol), EDC (34 mg, 0,18 mmol) y HOBt (24 mg, 0,18 mmol) se le añadió, se disolvió DIPEA (32 pl, 0.18 mmol) en CH2Ch (1 ml). Se le añadió (S)-pirrolidin-2-carboxamida (20 mg, 0,18 mmol) a temperatura ambiente, seguido de agitación durante un día. La mezcla de reacción se añadió con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica obtenida se lavó con solución acuosa saturada de salmuera y después, la capa orgánica se secó sobre MgSO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El concentrado se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (C^Cb/MeOH = 95 % ~ 5 %) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (35 mg, 87 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 87,47 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,40 - 7,27 (m, 4H), 7,03 (t, 1H, J = 8,6 Hz), 6,89 (s a, 0,5H), 5,47 (s a, 0,5H), 4,82 - 4,79 (m, 1H), 3,92 (d, 2H, J = 6,2 Hz), 3,66 - 3,57 (m, 2H), 3,00 (d, 2H, J = 10,4 Hz), 2,49 -2,43 (m, 2H), 2,18 - 2,06 (m, 4H), 1,92 - 1,66 (m, 10H), 1,47 - 1,41 (m, 2H), 0,92 (s, 3H), 0,88 (s, 3H); MS (ESI) m/z 546 (M+ H).
De acuerdo con el proceso de síntesis del compuesto 937 descrito anteriormente, los compuestos de la tabla 132 se sintetizaron usando ácido 4'-((1-(2-etil-2-fluorobutil)piperidin-4-il)metoxi)-2,3'-difluorobifenil-4-carboxílico y el reactivo de la tabla 131.
Tabla 131. * marca el com uesto com arativo
Figure imgf000138_0002
Tabla 132. * marca el com uesto com arativo
Figure imgf000138_0001
continuación
Figure imgf000139_0002
Ejemplo 115. Compuesto 922: (S)-1-(4'-((1-((1-fluorociclobutil)metM)piperidin-4-il)metoxi)bifenMcarbonil)pirrolidin-2-carboxamida
Figure imgf000139_0001
Etapa 1. 1-((4-((4-bromofenoxi)metil)piperidin-1-il)metil)ciclobutanol: 4-((4-bromofenoxi)metil)piperidina (el producto de la etapa de síntesis 4 del compuesto comparativo 686; 0,10 g, 0,33 mmol), 1-oxaespiro[2,3]hexano (55 mg, 0,65 mmol) y Et3N (0,23 pl, 1,63 mmol) se disolvieron en EtOH 2 ml. La reacción se realizó a 110 °C con radiación microondas durante 20 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con CH2O 2. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se filtró para eliminar un sólido. El filtrado se concentró a presión reducida para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (90 mg, 78 %).
Etapa 2. 4-((4-bromofenoxi)metil)-1-((1-fluorociclobutil)metil)piperidina: se disolvió 1-((4-((4-bromofenoxi)metil)piperidin-1-il)metil)ciclobutanol (0,61 g, 1,72 mmol) en CH2O 2 10 ml. Se le añadió DAST (0,23 pl, 1,72 mmol). Después de agitar durante 1 hora a temperatura ambiente, se le añadió una solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo con CH2O 2. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se filtró para eliminar un sólido. El filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado se purificó por cromatografía en columna (12 g, cartucho de gel de sílice ISU, MeOH al 0-5 %/CH2Cl2) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (234 mg, 38 %).
Etapa 3. 4'-((1-((1-fluorociclobutil)metil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-4-carboxilato de metilo: 4-((4-bromofenoxi)metil)-1-((1-fluorociclobutil)metil)piperidina (234 mg, 0,66 mmol), ácido 4-(metoxicarbonil)fenilborónico (0,14 g, 0,79 mmol), Pd(dbpf)Cl2 (13 mg, 0,02 mmol) y Cs2CO3 (0,64 g, 1,97 mmol) se añadieron a los disolventes mezclados de 1,4-dioxano/H2O 3 ml/l ml. La mezcla se calentó a 140 °C con radiación microondas durante 15 minutos y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se añadió con agua y se extrajo con CH2Cl2. La capa orgánica obtenida se lavó con solución acuosa saturada de salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró a través de Celite para eliminar un sólido y después se concentró a presión reducida. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, metanol/diclorometano = 0 % a 5 %) y se concentró para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro (194 mg, 72 %).
Etapa 4. Ácido 4'-((1-((1-fluorociclobutil)metil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-4-carboxílico: Se disolvieron 4'-((1-((1-fluorociclobutil)metil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-4-carboxilato de metilo (0,19 g, 0,47 mmol) y UO HH 2O (0,1 g, 2,35 mmol) en THF/MeOH/H2O 6 ml/2 ml/2 ml y después se sometió a reflujo con calentamiento y agitación durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió con agua. El precipitado resultante se filtró y se secó para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color pardo claro (0,18 g, 94 %). Etapa 5. Compuesto 922: ácido 4'-((1-((1-fluorociclobutil)metil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-4-carboxílico (0,04 g, 0,10 mmol), e Dc I (0,04 g, 0,20 mmol), HOBt (0,03 g, 0,20 mmol) y DIPEA (0,09 ml, 0,50 mmol) se disolvieron en DMF (2 ml). A temperatura ambiente, se le añadió (0,02 g, 0,20 mmol), seguido de agitación a 60 °C durante 12 horas. El concentrado se añadió con agua (10 ml) para suspenderlo y se filtró. El sólido obtenido se secó y se purificó por cromatografía en columna (SiO2; metanol/diclorometano = 0 % a 10 %) y concentrado proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro (0,03 g, 58 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 57,59 (s, 4H), 7,53 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,04 (s a, 1H), 6,98 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 5,65 (s a, 1H), 4,81 (s a, 1H), 3,85 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 3,63 - 3,59 (m, 2H), 3,01 (d, 2H, J = 11,4 Hz), 2,66 (s, 1H), 2,60 (s, 1H), 2,28 - 2,00 (m, 10H), 1,87 - 1,81 (m, 3H), 1,50 - 1,44 (m, 4H); MS (ESI) m/z 494 (M+ H).
De acuerdo con el proceso de síntesis del compuesto 922 descrito anteriormente, los compuestos de la tabla 134 se sintetizaron usando ácido 4'-((1-((1-fluorociclobutil)metil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-4-carboxílico y el reactivo de la tabla 133.
Tabla 133. (* marca el compuesto comparativo)
N.° de compuesto Reactivo Rendimiento (%)
Figure imgf000140_0003
Tabla 134. * marca el com uesto com arativo
Figure imgf000140_0002
Ejemplo 116. Compuesto 760: (S)-1-(4'-((1-((1-fluorociclohexil)metil)piperidin-4-il)metoxi)bifenilcarbonil)pirrolidin-2-carboxamida
Etapa 1.
Figure imgf000140_0001
de 4-((4-bromofenoxi)metil)piperidina (500 mg, 1,63 mmol), 1-oxaespiro[2.5]octano (274 mg, 2,45 mmol) y K2CO3 (113 mg, 0,82 mmol) se añadieron en un reactor de microondas y después se añadieron etanol 4 ml y agua 2 ml al mismo. La reacción se realizó a 110 °C con radiación microondas durante 30 minutos. Después de eliminar el etanol, se añadió un poco de agua a la mezcla de reacción. El precipitado resultante se lavó a fondo con agua y se secó para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (520 mg, 83 %).
Etapa 2. 4-((4-bromofenoxi)metil)-1-((1-fluorociclohexil)metil)piperidina: se disolvió 1-((4-((4-bromofenoxi)metil)piperidin-1-il)metil)ciclohexanol (400 mg, 1,05 mmol) en CH2Cl2 10 ml. Se le añadió Deoxo-Fluor® (0,23 ml, 1,26 mmol), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 5 horas. Se le añadió una solución acuosa saturada de NaHCO3 y la mezcla se extrajo con CH2Cl2. La capa orgánica obtenida se secó sobre MgSO4 y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc al 10-50 % /hexano) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (100 mg, 25 %).
Etapa 3. 4'-((1-((1-fluorociclohexil)metil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-4-carboxilato de metilo: 4-((4-bromofenoxi)metil)-1-((1-fluorociclohexil)metil)piperidina (115 mg, 0,30 mmol), ácido 4-(metoxicarbonil)fenilborónico (60 mg, 0,33 mmol), Pd(dbpf)Cl2 (6 mg, 0,01 mmol), Cs2CO3 (291 mg, 0,90 mmol) se añadieron en un reactor de microondas y después se le añadió 1,4-dioxano 4 ml y agua 2 ml. La reacción se realizó a 110 °C con radiación microondas durante 30 minutos. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Celite. El filtrado se añadió con agua y después se extrajo con EtOAc. La capa orgánica obtenida se secó sobre MgSO4 y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc al 20-70 % /hexano) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (100 mg, 76 %).
Etapa 4. Ácido 4'-((1-((1-fluorociclohexil)metil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-4-carboxílico: se disolvió 4'-((1-((1-fluorociclohexil)metil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-4-carboxilato de metilo (100 mg, 0,23 mmol) en los disolventes mezclados de THF 2 ml/agua 2 ml. Se le añadió LOH-H2O (20 mg, 0,46 mmol) y la reacción se realizó a 60 °C durante 4 horas. El disolvente se concentró a presión reducida. Después de la adición de HCl 1 M a la misma, el precipitado resultante se filtró para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (95 mg, 98 %).
Etapa 5. Compuesto 760: ácido 4'-((1-((1-fluorociclohexil)metil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-4-carboxílico (50 mg, 0,12 mmol), L-prolinamida (20 mg, 0,18 mmol), EDC (45 mg, 0,24 mmol) y HOBt (32 mg, 0,24 mmol) se disolvieron en DMF 2 ml. Se le añadió DIPEA (30 mg, 0,24 mmol) y la reacción se realizó a 60 °C durante 10 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió con agua. El sólido formado se filtró, se lavó con agua a fondo y se secó para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (15 mg, 25 %). RMN 1H (400 MHz, CDCb) 87,62 - 7,52 (m, 5H), 7,02 - 6,97 (m, 3H), 5,42 (s, 1H), 4,85 (t, 1H, J = 6,2 Hz), 3,86 (s, 2H), 3,61 (m, 2H), 3,01 (m, 2H), 2,53 (m, 3H), 2,21 - 2,04 (m, 4H), 1,85 (m, 6H), 1,65 - 1,24 (m, 11H); MS (ESI) m/z 522 (M+ H).
De acuerdo con el proceso de síntesis del compuesto 760 descrito anteriormente, los compuestos de la tabla 136 se sintetizaron usando ácido 4'-((1-((1-fluorociclohexil)metil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-4-carboxílico y el reactivo de la tabla 135.
Tabla 135. * marca el com uesto com arativo
Figure imgf000141_0003
Tabla 136. * marca el com uesto com arativo
Figure imgf000141_0002
Ejemplo 117. Compuesto comparativo 857: (R)-1-(4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metilammo)bifenilcarbonil)piperidin-2-carboxamida
Figure imgf000141_0001
Etapa 1.4-((4-bromofenilamino)metil)piperidin-1-carboxilato de t-butilo: se disolvió 4-bromobencenoamina (4,00 g, 18,76 mmol) en MeOH 100 ml. Se le añadió ácido acético (1,03 ml, 18,76 mmol) y 4-formilpiperidin-1-carboxilato de t-butilo (3,38 g, 19,69 mmol), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 5 horas. Se le añadió lentamente NaCNBH3 (1,17 g, 18,75 mmol) a 0 °C, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 3 horas y se extrajo con CH2Cl2. La capa orgánica obtenida se lavó con solución acuosa saturada de salmuera tres veces. La capa orgánica obtenida se secó sobre Na2SO4 y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado se purificó por cromatografía en columna (cartucho de gel de sílice de 4 g de ISCO, EtOAc al 0 -30 %/hexano) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro (3,00 g, 43 %). Etapa 2. 4-((bencil(4-bromofenil)amino)metil)piperidin-1-carboxilato de t-butilo: se disolvieron 4-((4-bromofenilamino)metil)piperidin-1-carboxilato de t-butilo (3,00 g, 8,12 mmol) y NaH (0,39 g, 16,24 mmol) en d Mf (100 ml). A 0 °C, se le añadió bromuro de bencilo (2,08 g, 12,18 mmol), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción se añadió con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de NH4Cl, se secó sobre MgSO4 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, EtOAc/hexano = 0 % a 20 %) y se concentró para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (2,70 g, 72 %). Etapa 3. Clorhidrato de N-bencil-4-bromo-N-(piperidin-4-ilmetil)bencenoamina: se disolvió 4-((bencil(4-bromofenil)amino)metil)piperidin-1-carboxilato de t-butilo (5,20 g, 14,08 mmol) en EtOAc (100 ml). A temperatura ambiente, se le añadió HCl en 1,4-dioxano (17,60 ml, 70,40 mmol), seguido de agitación a la misma temperatura durante 2 horas. El precipitado resultante se filtró y se secó para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (4,80 g, 86 %).
Etapa 4. 1-(4-((bencil(4-bromofenil)amino)metil)piperidin-1-il)-2 metilpropan-2-ol: se disolvieron clorhidrato de N-bencil-4-bromo-N-(piperidin-4-ilmetil)bencenoamina (2,40 g, 6,70 mmol) y K2CO3 (4,63 g, 33,51 mmol) en EtOH (10 ml)/H2O (10 ml). Se le añadió 1,2-epoxi-2-metilpropano (5,95 ml, 67,02 mmol). La mezcla se calentó a 110 °C con radiación microondas durante 20 minutos y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se añadió con agua y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica obtenida se lavó con solución acuosa saturada de salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado se usó sin más purificación en la etapa siguiente (2,00 g, 69 %, aceite incoloro).
Etapa 5. N-bencil-4-bromo-N-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-2-il)metil)bencenoamina: se disolvió 1-(4-((bencil(4-bromofenil)amino)metil)piperidin-1-il)-2 metilpropan-2-ol (4,00 g, 9,27 mmol) en CH2Cl2 (100 ml). A 0 °C, se le añadió DAST (1,64 g, 10,19 mmol). Seguido de agitación a la misma temperatura durante 1 hora. La mezcla de reacción se añadió con agua y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica obtenida se lavó con solución acuosa saturada de salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna (SO 2, EtOAc/hexano = 0 % a 20 %) y se concentró para producir el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (2,87 g, 71 %).
Etapa 6. 4'-(bencil((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metil)amino)bifenil-4-carboxilato de metilo: N-bencil-4-bromo-N-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-2-il)metil)bencenoamina (1,00 g, 2,30 mmol), ácido 4-(metoxicarbonil)fenilborónico (0,41 g, 2,30 mmol), Pd(dbpf)Cl2 (0,07 g, 0,11 mmol) y Cs2CO3 (1,50 g, 4,61 mmol) se añadieron a 1,4-dioxano (12 ml)/H2O (3 ml). La mezcla se calentó a 120 °C con radiación microondas durante 20 minutos y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Celite para eliminar un sólido. El filtrado obtenido se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, EtOAc/hexano = 0 % a 20 %) y se concentró para producir el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (0,89 g, 78 %). Etapa 7. 4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metilamino)bifenil-4-carboxilato de metilo: se disolvió 4'-(bencil((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metil)amino)bifenil-4-carboxilato de metilo (0,89 g, 1,82 mmol) en MeOH (3 ml)/EtOAc (5 ml). A temperatura ambiente, se le añadió NH4COOH (1,14 g, 18,21 mmol), seguido de agitación a 80 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Celite para eliminar un sólido. El filtrado obtenido se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica obtenida se lavó con solución acuosa saturada de salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, EtOAc/hexano =
0 % a 30 %)y el concentrado proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro (0,40 g, 55 %).
Etapa 8. Ácido 4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metilamino)bifenil-4-carboxílico: se disolvió 4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metilamino)bifenil-4-carboxilato de metilo (0,40 g, 1,0 mmol) en THF (3 ml)/H2O/MeOH (2 ml). A temperatura ambiente, se le añadió UOHH 2O (0,21 g, 5,01 mmol), seguido de agitación a la misma temperatura durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El concentrado se añadió con agua (10 ml) y se agitó. El precipitado resultante se filtró y se secó para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,32 g, 84 %).
Etapa 9. Compuesto comparativo 857: ácido 4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metilamino)bifenil-4-carboxílico (0,10 g, 0,23 mmol), EDCI (0,09 g, 0,47 mmol), HOBt (0,06 g, 0,47 mmol) y DIPeA (0,15 g, 1,18 mmol) se disolvieron en DMF (2 ml). A temperatura ambiente, se le añadió (R)-piperidin-2-carboxamida (0,06 g, 0,47 mmol), seguido de agitación a 60 °C durante 5 horas. El concentrado se añadió con agua (6 ml) y se agitó. El precipitado resultante se filtró, se secó y se purificó por cromatografía en columna (SiO2, diclorometano/metanol = 0 % a 5 %) y se concentró para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro (0,06 g, 51 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 87,56 - 7,27 (m, 6H), 6,67 - 6,61 (m, 3H), 5,92 (s a, 1H), 5,28 (s a, 1H), 3,83 (d, 1H, J = 12,0 Hz), 3,13 - 2,94 (m, 5H), 2,45 (s, 1H), 2,39 (s, 1H), 2,33 (d, 1H, J = 12,0 Hz), 2,12 (t, 2H, J = 11,4 Hz), 1,75 - 1,55 (m, 8H), 1,38 - 1,23 (m, 8H); MS (ESI) m/z 495 (M+ H)
De acuerdo con el proceso de síntesis del compuesto comparativo 857 descrito anteriormente, los compuestos de la tabla 138 se sintetizaron usando ácido 4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metilamino)bifenil-4-carboxílico y el reactivo de la tabla 137.
Tabla 137. * marca el com uesto com arativo
Figure imgf000142_0002
Tabla 138. * marca el com uesto com arativo
Figure imgf000142_0001
continuación
Figure imgf000143_0002
Ejemplo 118. Compuesto comparativo 870: (S)-1-(3-fluoro-4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metilamino)bifenilcarbonil)pirrolidin-2-carboxamida
Figure imgf000143_0001
Etapa 1. 4'-(bencil((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metil)amino)-3-fluorobifenil-4-carboxilato de etilo: N-bencil-4-bromo-N-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metil)bencenoamina (0,80 g, 1,84 mmol), ácido 4-(etoxicarbonil)-3-fluorofenilborónico (0,36 g, 1,84 mmol), Pd(dbpf)Cl2 (0,06 g, 0,09 mmol) y Cs2CO3 (1,20 g, 3,69 mmol) se añadieron a 1,4-dioxano (12 ml)/H2O (3 ml). La mezcla se calentó a 120 °C con radiación microondas durante 20 minutos y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Celite para eliminar un sólido. El filtrado obtenido se añadió con solución acuosa saturada de salmuera y después se extrajo con diclorometano. La capa orgánica obtenida se lavó con solución acuosa saturada de salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, EtOAc/hexano = 0 % a 20 %) y se concentró para producir el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (0,74 g, 79 %).
Etapa 2. 3-fluoro-4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metilamino)bifenil-4-carboxilato de etilo: se disolvió 4'-(bencil((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metil)amino)-3-fluorobifenil-4-carboxilato de etilo (0,74 g, 1,41 mmol) en MeOH (3 ml)/EtOAc (5 ml). A temperatura ambiente, se le añadió NH4COOH (0,89 g, 14,15 mmol), seguido de agitación a 80 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Celite para eliminar un sólido. El filtrado obtenido se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica obtenida se lavó con solución acuosa saturada de salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna (SO 2, EtOAc/hexano = 0 % a 20 %) y se concentró para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro (0,40 g, 67 %).
Etapa 3. Ácido 3-fluoro-4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metilamino)bifenil-4-carboxílico: se disolvió 3-fluoro-4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metilamino)bifenil-4-carboxilato de etilo (0,37 g, 0,88 mmol) en THF (3 ml)/H2O/MeOH (2 ml). A temperatura ambiente, se le añadió LOH-H2O (0,18 g, 4,44 mmol), seguido de agitación a la misma temperatura durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El concentrado se añadió con agua (10 ml) y se agitó. El precipitado resultante se filtró y se secó para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,35 g, 97 %).
Etapa 4. Compuesto comparativo 870: ácido 3-fluoro-4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metilamino)bifenil-4-carboxílico (0,06 g, 0,14 mmol), EDCI (0,05 g, 0,29 mmol), HOBt (0,04 g, 0,29 mmol) y DIPEA (0,13 ml, 0,74 mmol) se disolvieron en DMF (2 ml). A temperatura ambiente, se le añadió (S)-pirrolidin-2-carboxamida (0,03 g, 0,29 mmol), seguido de agitación a 60 °C durante 5 horas. El concentrado se añadió con agua (5 ml) para suspenderlo y se filtró. El sólido obtenido se secó y se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, diclorometano/metanol = 0 % a 10 %) y se concentró para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro (0,04 g, 61 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 67,57 - 7,37 (m, 4H), 7,27 (t, 1H, J = 5,6 Hz), 6,95 (s a, 1H), 6,67 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 5,59 (s a, 1H), 4,83 - 4,80 (m, 1H), 3,55 - 3,42 (m, 2H), 3,06 (d, 2H, J = 6,8 Hz), 2,98 (d, 2H, J = 11,2 Hz), 2,46 -2,40 (m, 3H), 2,15 - 1,86 (m, 5H), 1,74 (d, 2H, J = 12,4 Hz), 1,60 - 1,56 (m, 1H), 1,39 - 1,26 (m, 8H); MS (ESI) m/z 499 (M+ H).
De acuerdo con el proceso de síntesis del compuesto comparativo 870 descrito anteriormente, los compuestos de la tabla 140 se sintetizaron usando ácido 3-fluoro-4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metilamino)bifenil-4-carboxílico y el reactivo de la tabla 139.
Tabla 139.
Figure imgf000144_0003
Tabla 140.
Figure imgf000144_0002
Ejemplo 119. Compuesto comparativo 1020: (S)-(3-hidroxipirrolidin-1-il)(4'-((1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metilamino)bifenil-4-il)metanona
Figure imgf000144_0001
Etapa 1. (4-((bencil(4-bromofenil)amino)metil)piperidin-1-il)(1-(trifluorometil)ciclobutil)metanona: clorhidrato de N-bencil-4-bromo-N-(piperidin-4-ilmetil)bencenoamina (el producto de la etapa de síntesis 3 del compuesto comparativo 857; 0,80 g, 4,75 mmol), EDCI (1,82 g, 9,51 mmol), HOBt (1,28 g, 9,51 mmol) y DIPEA (4,15 ml, 23,79 mmol) se disolvieron en DMF (20 ml). A temperatura ambiente, se le añadió ácido 1-(trifluorometil)ciclobutanocarboxílico (1,97 g, 4,99 mmol), seguido de agitación a la misma temperatura durante 12 horas. La mezcla de reacción se añadió con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de NH4Cl, se secó sobre MgSO4 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, cartucho de 12 g; EtOAc/hexano = 0 % a 20 %) y se concentró para producir el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (1,30 g, 53 %). Etapa 2. N-bencil-4-bromo-N-((1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metil)bencenoamina: se disolvió (4-((bencil(4-bromofenil)amino)metil)piperidin-1-il)(1-(trifluorometil)ciclobutil)metanona (1,30 g, 2,55 mmol) en THF (15 ml) y después se enfrió a temperatura ambiente, seguido de concentración a presión reducida. El concentrado con calentamiento y agitación durante 1 hora y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se añadió con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica obtenida se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO3. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, cartucho de 40 g; EtOAc/hexano = 0 % a 10 %) y se concentró para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,96 g, 75 %).
Etapa 3. 4'-(bencil((1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metil)amino)bifenil-4-carboxilato de metilo: N-bencil-4-bromo-N-((1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metil)bencenoamina (0,96 g, 1,93 mmol), ácido 4-(metoxicarbonil)fenilborónico (0,34 g, 1,93 mmol), Pd(dbpf)Cl2 (0,06 g, 0,09 mmol) y Cs2CO3 (1,26 g, 3,87 mmol) se añadieron a 1,4-dioxano (12 ml)/H2O (3 ml). La mezcla se calentó a 115 °C con radiación microondas durante 20 minutos y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se añadió con agua y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica obtenida se lavó con solución acuosa saturada de salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, cartucho de 12 g; EtOAc/hexano = 0 % a 20 %) y se concentró para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,80 g, 75 %).
Etapa 4. 4'-((1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metilamino)bifenil-4-carboxilato de metilo: 4'-(bencil((1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metil)amino)bifenil-4-carboxilato de metilo (0,80 g, 1,45 mmol) y Pd al 10 % en peso/C (0,3 g), NH4COOH (0,91 g, 14,52 mmol) se disolvieron en MeOH (6 ml)/EtOAc (12 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo con calentamiento durante 3 horas y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Celite para eliminar un sólido. El filtrado obtenido se concentró a presión reducida para eliminar el disolvente. El concentrado se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna (SÍO2, cartucho de 12 g; EtOAc/hexano = 0 % a 20 %) y se concentró para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,44 g, 65 %).
Etapa 5. Ácido 4'-((1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metilamino)bifenil-4-carboxílico: se disolvieron 4'-((1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metilamino)bifenil-4-carboxilato de metilo (0,44 g, 0,95 mmol) y LO H H 2O (0,20 g, 4,77 mmol) en Th F (2 ml)/H2O/MeOH (3 ml) a temperatura ambiente. La solución se agitó a la misma temperatura durante 12 horas, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El concentrado se añadió con agua (20 ml) para suspenderlo y se filtró. El sólido obtenido se secó para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0.42 g, 98 %).
Etapa 6. Compuesto comparativo 1020: ácido 4'-((1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metilamino)bifenil-4-carboxílico (0,05 g, 0,11 mmol), EDCI (0,04 g, 0,22 mmol), HOBt (0,03 g, 0,22 mmol) y DIPEA (0,09 ml, 0,56 mmol) se disolvieron en DMF (2 ml). A temperatura ambiente, se le añadió (S)-pirrolidin-3-ol (0,02 g, 0,22 mmol), seguido de agitación a 60 °C durante 12 horas. La mezcla de reacción se añadió con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de NH4Cl, se secó sobre MgSO4 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna (SO 2, cartucho de 12 g; metanol/diclorometano = 0 % a 10 %) y se concentró para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (0,03 g, 64 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 87,56 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 7,45 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,67 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 4,62 (s a, 0,5H), 4,41 (s a, 0,5H), 3,81 - 3,43 (m, 5H), 3,07 (d, 2H, J = 6,6 Hz), 2,88 (d, 2H, J = 11,6 Hz), 2,23 - 1,73 (m, 12H), 1,39 - 1,35 (m, 3H)); MS (ESI) m/z 516 (M+ H).
De acuerdo con el proceso de síntesis del compuesto 1020 descrito anteriormente, los compuestos de la tabla 142 se sintetizaron usando ácido 4'-((1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metilamino)bifenil-4-carboxílico y el reactivo de la tabla 141.
Tabla 141. * marca el com uesto com arativo
Figure imgf000145_0003
Tabla 142. * marca el com uesto com arativo
Figure imgf000145_0002
Ejemplo 120. Compuesto comparativo 1024: (S)-(3-hidroxipirrolidin-1-il)(4'-((1-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)piperidin-4-il)metilamino)bifenil-4-il)metanona
Figure imgf000145_0001
Etapa 1. 1-(4-((bencil(4-bromofenil)amino)metil)piperidin-1-il)-3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropan-1-ona: clorhidrato de N-bencil-4-bromo-N-(piperidin-4-ilmetil)bencenoamina (el producto de la etapa de síntesis 3 del compuesto comparativo 857; 0,80 g, 5,12 mmol), EDCI (1,96 g, 10,25 mmol), HOBt (1,38 g, 10,25 mmol) y DIPEA (4,47 ml, 25,62 mmol) se disolvieron en DMF (20 ml). A temperatura ambiente, se le añadió ácido 3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropanoico (2,13 g, 5,38 mmol), seguido de agitación a la misma temperatura durante 12 horas. La mezcla de reacción se añadió con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de NH4Cl, se secó sobre MgSO4 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, cartucho de 12 g; EtOAc/hexano = 0 % a 20 %) y se concentró para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro (1,54 g, 60 %).
Etapa 2. N-bencil-4-bromo-N-((1-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)piperidin-4-il)metil)bencenoamina: se disolvió 1-(4-((bencil(4-bromofenil)amino)metil)piperidin-1-il)-3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropan-1-ona (1,54 g, 3,09 mmol) en THF (15 ml) y después se enfrió a temperatura ambiente, seguido de concentración a presión reducida. El concentrado con calentamiento durante 1 hora y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se añadió con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica obtenida se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO3. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, cartucho de 40 g; EtOAc/hexano = 0 % a 10 %) y se concentró para producir el compuesto del título en forma de un aceite transparente (0,42 g, 28 %).
Etapa 3. 4'-(bencil((1-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)piperidin-4-il)metil)amino)bifenil-4-carboxilato de metilo: N-bencil-4-bromo-N-((1-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)piperidin-4-il)metil)bencenoamina (0,42 g, 0,86 mmol), ácido 4-(metoxicarbonil)fenilborónico (0,15 g, 0,86 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0,02 g, 0,04 mmol) y Cs2CO3 (0,56 g, 1,73 mmol) se añadieron a 1,4-dioxano (12 ml)/H2O (3 ml). La mezcla se calentó a 115 °C con radiación microondas durante 20 minutos y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se añadió con agua y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica obtenida se lavó con solución acuosa saturada de salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, cartucho de 12 g; EtOAc/hexano = 0 % a 20 %) y se concentró para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,37 g, 79 %).
Etapa 4. 4'-((1-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)piperidin-4-il)metilamino)bifenil-4-carboxilato de metilo: se añadió 4'-(bencil((1-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)piperidin-4-il)metil)amino)bifenil-4-carboxilato de metilo (0,37 g, 0,68 mmol), Pd al 10 %/C (0,15 g) y NH4COOH (0,43 g, 6,86 mmol) a MeOH (3 ml)/EtOAc (6 ml). La mezcla se calentó a reflujo con calentamiento durante 5 horas y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Celite para eliminar un sólido. El filtrado obtenido se concentró a presión reducida. El concentrado obtenido se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica obtenida se lavó con solución acuosa saturada de salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, cartucho de 12 g; EtOAc/hexano = 0 % a 20 %) y se concentró para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,24 g, 77 %).
Etapa 5. Ácido 4'-((1-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)piperidin-4-il)metilamino)bifenil-4-carboxílico: se disolvieron 4'-((1-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)piperidin-4-il)metilamino)bifenil-4-carboxilato de metilo (0,24 g, 0,53 mmol) y LO H H 2O (0,11 g, 2,67 mmol) en Th F (2 ml)/H2O/MeOH (3 ml) a temperatura ambiente. La solución se agitó a la misma temperatura durante 12 horas, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El concentrado se añadió con agua (20 ml) para suspenderlo y se filtró. El sólido obtenido se secó para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0.22 g, 94 %).
Etapa 6. Compuesto comparativo 1024: ácido 4'-((1-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)piperidin-4-il)metilamino)bifenil-4-carboxílico (0,06 g, 0,13 mmol), EDCI (0,05 g, 0,27 mmol), HOBt (0,03 g, 0,27 mmol) y DIPEA (0,12 ml, 0,69 mmol) se disolvieron en DMF (2 ml). A temperatura ambiente, se le añadió (S)-pirrolidin-3-ol (0,02 g, 0,27 mmol), seguido de agitación a 60 °C durante 12 horas. La mezcla de reacción se añadió con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de NH4Cl, se secó sobre MgSO4 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol/diclorometano = 0 % a 10 %) y se concentró para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (0,04 g, 67 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 87,55 - 7,53 (m, 4H), 7,44 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,66 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 4,58 (s a, 0,5H), 4,41 (s a, 0,5H), 3,82 - 3,43 (m, 5H), 3,05 (d, 2H, J = 6,4 Hz), 2,82 (d, 2H, J = 11,6 Hz), 2,39 (s, 2H), 2,29 (t, 2H, J = 11,0 Hz), 1,95 - 1,70 (m, 5H), 1,37 - 1,31 (m, 2H), 1,10 (s, 6H); MS (ESI) m/z 504 (M+ H).
De acuerdo con el proceso de síntesis del compuesto comparativo 1024 descrito anteriormente, los compuestos de la tabla 144 se sintetizaron usando ácido 4'-((1-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)piperidin-4-il)metilamino)bifenil-4-carboxílico y el reactivo de la tabla 143.
Tabla 143. * marca el com uesto com arativo
Figure imgf000146_0001
Tabla 144. * marca el compuesto comparativo
Figure imgf000147_0002
_________________________________________________________________________________
Ejemplo 121. Compuesto comparativo 852: (R)-(4'-(((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metil)(metil)amino)bifenil-4-il)(3-hidroxipiperidin-1-il)metanona
Figure imgf000147_0001
se disolvió (R)-(4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metilamino)bifenil-4-il)(3-hidroxipiperidin-1-il)metanona (compuesto comparativo 867, 0,02 g, 0,05 mmol) se disolvió en acetonitrilo 5 ml. Se le añadió formaldehído (0,01 ml, 0,27 mmol) y ácido acético (0,30 ml, 0,05 mmol), seguido de agitación durante un día y después se enfrió la temperatura. A 0 °C, se le añadió NaCNBH3 (0,30 mg, 0,05 mmol) lentamente, seguido de aumento de la temperatura y agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Después la reacción se interrumpió mediante la adición de un poco de agua, la mezcla de reacción se añadió con agua y después se extrajo con CH2Cl2. La capa orgánica obtenida se lavó varias veces con H2O, se secó sobre MgSO4 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (0,01 g, 62 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 67,57 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,47 (dd, 4H, J = 20,7, 8,7 Hz), 6,74 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 3,98 (s a, 2H), 3,24 (d, 2H, J = 6,8 Hz), 3,02 - 2,96 (m, 5H), 2,50 - 2,41 (m, 5H), 2,13 - 1,65 (m, 9H), 1,39 - 1,26 (m, 8H); MS (ESI) m/z 482 (M+ H).
De acuerdo con el proceso de síntesis del compuesto comparativo 852 descrito anteriormente, los compuestos de la tabla 146 se sintetizaron usando (R)-(4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metilamino)bifenil-4-il)(3-hidroxipiperidin-1-il)metanona y el reactivo de la tabla 145.
Tabla 145. * marca el com uesto com arativo
Figure imgf000147_0004
Tabla 146. * marca el com uesto com arativo
Figure imgf000147_0003
continuación
Figure imgf000148_0004
Ejemplo 122. Compuesto comparativo 928: (R)-(3-hidroxipiperidin-1-il)(4'-(metil((1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)pi peridi n-4-il)metil)amino)bifenil-4-il)metanona
Figure imgf000148_0001
Se disolvieron (R)-(3-hidroxipi peridin-1-il)(4'-((1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metilamino)bifenil-4-il)metanona (compuesto comparativo 926, 0,03 g, 0,05 mmol), formaldehído (8 pl, 0,28 mmol) y AcOH (3 pl, 0,05 mmol) en acetonitrilo (3 ml), seguido de agitación durante 12 horas a temperatura ambiente y enfriando la temperatura lentamente a 0 °C. Se le añadió NaCNBH3 (4 mg, 0,05 mmol) a 0 °C, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. El concentrado se añadió con agua (10 ml) para suspenderlo y se filtró. El sólido obtenido se secó y se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol/diclorometano = 0 % a 10 %) y se concentró para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,02 g, 81 %). RMN 1H (400 MHz, CDCb) 57,58 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,51 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,45 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 6,75 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,03 - 3,42 (m, 5H), 3,25 (d, 2H, J = 7,1 Hz), 3,02 (s, 3H), 2,86 (d, 2H, J = 11,2 Hz), 2,51 (s, 2H), 2,24 - 1,65 (m, 15H), 1,38 - 1,34 (m, 2H); MS (ESI) m/z 544 (M+ H).
De acuerdo con el proceso de síntesis del compuesto comparativo 928 descrito anteriormente, los compuestos de la tabla 148 se sintetizaron usando (R)-(3-hidroxipiperidin-1-il)(4'-((1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metilamino)bifenil-4-il)metanona y el reactivo de la tabla 147.
Tabla 147. * marca el com uesto com arativo
Figure imgf000148_0005
__________ _________________ Tabla 148. (* marca el compuesto comparativo)
N.° de compuesto Nombre del compuesto, RMN 1H, MS (ESI)
Figure imgf000148_0002
(R)-(4'-(etil((1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metil)amino)bifenil-4-il)(3-hidroxipiperidin-1-il)metanona
929* RMN 1H (400 MHz, CDCla) 57,56 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,48 - 7,42 (m, 4H), 6,72 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 3,98 - 3,67 (m, 2H), 3,45 - 3,39 (m, 5H), 3,17 (d, 2H, J = 6,6 Hz), 2,86 (d, 2H, J = 11,2 Hz), 2,500 (s, 2H), 2,25 - 1,67 (m, 15H), 1,43 - 1,17 (m, 5H); MS (ESI) m/z 558 (M+ H).
Ejemplo 123. Compuesto comparativo 930: (R)-(3-hidroxipiperidin-1-il)(4'-(metil((1-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)piperidin-4-il)metil)amino)bifenil-4-il)metanona
Figure imgf000148_0003
(R)-(3-hidroxipiperidin-1-il)(4'-((1-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)piperidin-4-il)metilamino)bifenil-4-il)metanona (el producto de síntesis del compuesto comparativo 927; 0,03 g, 0,05 mmol), formaldehído (8 pl, 0,29 mmol) y AcOH (3 pl, 0,05 mmol) se disolvieron en acetonitrilo (3 ml). A 0 °C, se le añadió NaCNBH3 (4,00 mg, 0,05 mmol), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. El concentrado se añadió con agua (8 ml) para suspenderlo y se filtró. El sólido obtenido se secó y se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol/diclorometano = 0 % a 10 %) y se concentró para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,01 g, 48 %). RMN 1H (400 MHz, CDCls) 57,58 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,48 (dd, 4H, J = 20,3, 8,5 Hz), 6,74 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 4,17 - 3,42 (m, 5H), 3,24 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 3,02 (s, 3H), 2,80 (d, 2H, J = 11,4 Hz), 2,37 (s, 2H), 2,27 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,23 - 1,50 (m, 7H), 1,37 - 1,24 (m, 2H), 1,51 (s, 6H); MS (ESI) m/z 532 (M+ H).
Ejemplo 124. Compuesto comparativo 552: N,N-dimetil-4'-((1-((1-(trifluorometil)ciclopropil)metil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-4-carboxamida
Figure imgf000149_0001
Etapa 1. (4-((4-bromofenoxi)metil)piperidin-1-il)(1-(trifluorometil)ciclopropil)metanona: se disolvieron clorhidrato de 4-((4-bromofenoxi)metil)piperidina (el producto de la etapa de síntesis 1 del compuesto comparativo 498; 200 mg, 0,65 mmol) y ácido 1-(trifluorometil)ciclopropanocarboxílico (101 mg, 0,65 mmol) en CH2O 24 ml. Se le añadió EDC (250 mg, 1,31 mmol) y HOBt (176 mg, 1,31 mmol). Finalmente, se le añadió DIPEA (0,57 ml, 3,26 mmol), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con CH2O 2 tres veces. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró para eliminar el residuo sólido y el filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc al 0-50 %/Hexano) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (239 mg, 90 %).
Etapa 2. 4-((4-bromofenoxi)metil)-1-((1-(trifluorometil)ciclopropil)metil)piperidina: se disolvió (4-((4-bromofenoxi)metil)piperidin-1-il)(1-(trifluorometil)ciclopropil)metanona (239 mg, 0,59 mmol) en THF seco 10 ml y después se enfrió con un baño de hielo. Se le añadió La H 1 M en THF (1,77 ml, 1,77 mmol) gota a gota lentamente, seguido de aumento de la temperatura a temperatura ambiente lentamente y agitación durante 1 hora. La reacción se interrumpió mediante la adición de agua. Después de la adición de EtOAc a la misma, el precipitado resultante se filtró y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró para eliminar el residuo sólido y el filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc al 0-40 %/hexano) para producir el compuesto del título en forma de un líquido incoloro (64 mg, 28 %).
Etapa 3. 4'-((1-((1-(trifluorometil)ciclopropil)metil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-4-carboxilato de metilo: se disolvieron 4-((4-bromofenoxi)metil)-1-((1-(trifluorometil)ciclopropil)metil)piperidina (50 mg, 0,127 mmol) y ácido 4-(metoxicarbonil)fenilborónico (28 mg, 0,15 mmol) en dioxano 1 ml. Se le añadió agua 0,3 ml. Se le añadió Pd(dbpf)Cl2 (30 |jg, 0,01 mmol) y Cs2CO3 (125 mg, 0,38 mmol). La reacción se realizó a 140 °C con radiación microondas durante 15 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con CH2Cl2 tres veces. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró a través de Celite para eliminar el sólido y después se concentró a presión reducida. El concentrado obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc al 0-40 %/Hexano) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro (30 mg, 53 %).
Etapa 4. Ácido 4'-((1-((1-(trifluorometil)ciclopropil)metil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-4-carboxílico: se disolvió 4'-((1-((1-(trifluorometil)ciclopropil)metil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-4-carboxilato de metilo (30 mg, 0,07 mmol) en THF 2 ml. Se le añadió MeOH 1 ml y H2O 1 ml. Se le añadió LiOH (14 mg, 0,34 mmol), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 15 horas. Después de acidificar con HCl 1 N, el precipitado resultante se filtró para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (28 mg, 97 %).
Etapa 5. Compuesto comparativo 552: se disolvieron ácido 4'-((1-((1-(trifluorometil)ciclopropil)metil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-4-carboxílico (28 mg, 0,07 mmol) y clorhidrato de dimetilamina (11 mg, 0,13 mmol) en DMF 1 ml. Se le añadió EDC (25 mg, 0,13 mmol) y HOBt (18 mg, 0,13 mmol). Finalmente, se le añadió DIPEA (57 jl, 0,26 mmol), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 15 horas. Se le añadió agua 5 ml y se filtró para dar un sólido. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH al 0-5 %/CH2Cl2) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (23 mg, 76 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 57,60 - 7,55 (m, 2H), 7,55 - 7,50 (m, 2H), 7,50 - 7,45 (m, 2H), 7,00 - 6,93 (m, 2H), 3,83 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 3,13 (s, 3H), 3,04 (s, 3H), 2,98 (d, 2H, J = 11,3 Hz), 2,54 (s, 2H), 2,03 - 1,94 (m, 2H), 1,86 -1,74 (m, 3H), 1,40 (dd, 2H, J = 12,2, 2,6 Hz), 1,02 - 0,95 (m, 2H), 0,65 (s, 2H); MS (ESI) m/z 461 (M+ H).
Ejemplo 125. Compuesto comparativo 580: N,N-dimetil-4-(6-((1-((1-(trifluorometil)ciclopropil)metil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-3-il)benzamida
Figure imgf000150_0001
Etapa 1. 4-(6-((1-((1-(trifluorometil)ciclopropM)metil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-3-il)benzoato de metilo: 5-bromo-2-((1-((1-(trifluorometil)ciclopropil)metil)piperidin-4-il)metoxi)piridina (el producto de la etapa de síntesis 3 del compuesto comparativo 589; 0,50 g, 1,27 mmol), ácido 4-(metoxicarbonil)fenilborónico (0,25 g, 1,40 mmol), Pd(dbpf)Cl2 (24 mg, 0,04 mmol), Cs2CO3 (1,24 g, 3,81 mmol) se añadieron en un reactor microondas y después se le añadió dioxano 6 ml y agua 3 ml. La reacción se realizó a 100 °C con radiación microondas durante 30 minutos. La mezcla de reacción se añadió con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica obtenida se secó sobre MgSO4 y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc al 20-70 %/hexano) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,40 g, 70 %).
Etapa 2. Ácido 4-(6-((1-((1-(trifluorometil)ciclopropil)metil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-3-il)benzoico: se disolvió 4-(6-((1-((1-(trifluorometil)ciclopropil)metil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-3-il)benzoato de metilo (0,40 g, 0,89 mmol) en THF 10 ml. Se le añadió LiOHHiO (0,07 g, 1,78 mmol) en agua 10 ml y la reacción se realizó a 60 °C durante 4 horas. El disolvente se concentró a presión reducida. Después de la adición de HCl 1 M 5 ml al mismo, el precipitado resultante se filtró para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,37 g, 96 %). Etapa 3. Compuesto comparativo 580: ácido 4-(6-((1-((1-(trifluorometil)ciclopropil)metil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-3-il)benzoico (0,05 g, 0,12 mmol), clorhidrato de dimetilamina (0,02 g, 0,23 mmol), EDC (0,04 g, 0,23 mmol) y HOBt (0,03 g, 0,23 mmol) se disolvieron en DMF 2 ml. se le añadió DIPEA (0,04 ml, 0,23 mmol), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 10 horas. La mezcla de reacción se añadió con solución acuosa saturada de NH4Cl y se extrajo con CH2O 2. La capa orgánica obtenida se secó sobre MgSO4 y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc al 10-70 %/hexano) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,01 g, 19 %). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 58,37 (s, 1H), 7,80 (dd, 1H, J = 8,4, 2,3 Hz), 7,54 (dd, 4H, J = 19,3, 8,3 Hz), 6,83 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 4,26 - 4,19 (m, 2H), 3,14 - 2,98 (m, 8H), 2,54 (m, 2H), 2,19 - 1,80 (m, 5H), 1,52 - 1,26 (m, 2H), 1,03 (m, 2H), 0,66 (m, 2H); MS (ESI) m/z 462,2 (M+ H); MS (ESI) m/z 462 (M+ H).
De acuerdo con el proceso de síntesis del compuesto comparativo 580 descrito anteriormente (Etapa 3), los compuestos de la tabla 150 se sintetizaron usando ácido 4-(6-(( 1-((1-(trifluorometil)ciclopropil)metil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-3-il)benzoico y el reactivo de la tabla 149.
Tabla 149. * marca el com uesto com arativo
Figure imgf000150_0003
Tabla 150. * marca el com uesto com arativo
Figure imgf000150_0002
continuación
Figure imgf000151_0002
Ejemplo 126. Compuesto comparativo 688: 4'-((1-(2-fluoropropil)piperidin-4-il)metoxi)-N,N-dimetilbifenil-4-carboxamida
Figure imgf000151_0001
Etapa 1. 1-(4-((4-bromofenoxi)metil)piperidin-1-il)propan-2-ol: se disolvió clorhidrato de 4-((4-bromofenoxi)metil)piperidina (el producto de la etapa de síntesis 2 del compuesto comparativo 686; 200 mg, 0,65 mmol) en EtOH 1 ml. Se le añadió 2-metiloxirano (379 mg, 6,52 mmol), K2CO3 (180 mg, 1,31 mmol) y agua 1 ml. La mezcla se agitó a 110 °C con radiación microondas durante 20 minutos. Tras finalizar la reacción, el EtOH se evaporó de la mezcla de reacción a presión reducida y después se añadió a la misma una pequeña cantidad de agua. El precipitado resultante se filtró y se secó a presión reducida para producir el compuesto del título en forma de un aceite de color rojo (190 mg, 88 %).
Etapa 2. 4-((4-bromofenoxi)metil)-1-(2-fluoropropil)piperidina: se disolvió 1-(4-((4-bromofenoxi)metil)piperidin-1-il)propan-2-ol (190 mg, 0,58 mmol) en CH2O 22 ml. Se le añadió Deoxo-fluor (141 mg, 0,64 mmol), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. Tras finalizar la reacción, la mezcla de reacción se añadió con una solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo con CH2O 2. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de salmuera, se secó sobre MgSO4 y se filtró para eliminar el residuo sólido. El filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado se purificó por cromatografía en columna (cartucho de gel de sílice ISCO, EtOAc/Hexano) para producir el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (180 mg, 94 %). Etapa 3. 4'-((1-(2-fluoropropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-4-carboxilato de metilo: se disolvieron 4-((4-bromofenoxi)metil)-1-(2-fluoropropil)piperidina (190 mg, 0,58 mmol), ácido 4-(metoxicarbonil)fenilborónico (124 mg, 0,69 mmol), Pd(dbpf)Cl2 (19 mg, 0,03 mmol) y Cs2CO3 (375 mg, 1,15 mmol) en 1,4-dioxano 2 ml y agua 0,5 ml. La mezcla se agitó a 120 °C con radiación microondas durante 20 minutos. La mezcla de reacción se añadió con solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo con CH2Cl2. La capa orgánica obtenida se secó sobre MgSO4 y se filtró para eliminar el residuo sólido. El filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna (cartucho de gel de sílice ISCo , MeOH/CH2Ch) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (87 mg, 39 %).
Etapa 4. Ácido 4'-((1-(2-fluoropropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-4-carboxílico: se disolvió 4'-((1-(2-fluoropropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-4-carboxilato de metilo (87 mg, 0,23 mmol) en THF:MeOH:agua =4:2:1. Se le añadió UOH-H2O (19 mg, 0,45 mmol) y se sometió a reflujo con calentamiento durante 7 horas. Después de que se completara la reacción, el disolvente se evaporó a presión reducida. Después de ajustar el pH a menos de 6 usando HCl 1 N, el precipitado resultante se lavó a fondo con EtOAc y se filtró para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color gris (80 mg, 95 %).
Etapa 5. Compuesto comparativo 688: se disolvieron ácido 4'-((1-(2-fluoropropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-4-carboxílico (40 mg, 0,11 mmol), clorhidrato de dimetilamina (18 mg, 0,22 mmol) y PyBOP (84 mg, 0,16 mmol) en CH2O 2 1 ml. Después de agitar a temperatura ambiente durante 10 minutos, se le añadió DIPEA (28 mg, 0,22 mmol), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 8 horas. La mezcla de reacción se añadió con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró para eliminar el residuo sólido y el filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna (cartucho de gel de sílice ISCO, EA) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (17 mg, 45 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 57,52 (m, 6H), 6,98 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,71 (m, 0,5H), 4,58 (m, 0,5H), 3,86 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 3,01 (m, 6H), 2,66 (m, 1H), 2,47 (m, 1H), 2,14 (m, 2H), 1,81 (m, 3H), 1,66 (m, 2H), 1,57 (m, 2H), 1,01 (t, 3H, J = 7,5 Hz); MS (ESI) m/z 413 (M+ H).
De acuerdo con el proceso de síntesis del compuesto comparativo 688 descrito anteriormente, los compuestos de la tabla 152 se sintetizaron usando ácido 4'-((1-(2-fluoropropil)piperidin-4-M)metoxi)bifenil-4-carboxílico y el reactivo de la tabla 151.
Tabla 151. * marca el com uesto com arativo
Figure imgf000152_0003
Tabla 152. * marca el com uesto com arativo
Figure imgf000152_0002
Ejemplo 127. Compuesto comparativo 690: (4'-((1-(2-fluorobutil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-4-il)(3-hidroxipiperidin-1-il)metanona
Figure imgf000152_0001
Etapa 1. 1-(4-((4-bromofenoxi)metil)piperidin-1-il)butan-2-ol: se disolvió clorhidrato de 4-((4-bromofenoxi)metil)piperidina (el producto de la etapa de síntesis 2 del compuesto comparativo 686; 200 mg, 0,65 mmol) en EtOH 1 ml. Se le añadió 2-etiloxirano (470 mg, 6,52 mmol), K2CO3 (180 mg, 1,31 mmol) y agua 1 ml. La mezcla se agitó a 110 °C con radiación microondas durante 20 minutos. Tras finalizar la reacción, el EtOH se evaporó de la mezcla de reacción a presión reducida y después se añadió a la misma una pequeña cantidad de agua. El precipitado resultante se filtró y se secó a presión reducida para producir el compuesto del título en forma de un aceite de color rojo (134 mg, 88 %).
Etapa 2. 4-((4-bromofenoxi)metil)-1-(2-fluorobutil)piperidina: se disolvió 1-(4-((4-bromofenoxi)metil)piperidin-1-il)butan-2-ol (134 mg, 0,39 mmol) en CH2Cl2 2 ml. Se le añadió Deoxo-fluor (95 mg, 0,43 mmol), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. Tras finalizar la reacción, la mezcla de reacción se añadió con una solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo con CH2Cl2. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de salmuera, se secó sobre MgSO4 y se filtró para eliminar el residuo sólido. El filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado se purificó por cromatografía en columna (cartucho de gel de sílice ISCO, EtOAc/Hexano) para producir el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (120 mg, 89 %). Etapa 3. 4'-((1-(2-fluorobutil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-4-carboxilato de metilo: se disolvió 4-((4-bromofenoxi)metil)-1-(2-fluorobutil)piperidina (150 mg, 0,44 mmol), ácido 4-(metoxicarbonil)fenil borónico (94 mg, 0,52 mmol), Pd(dbpf)Cl2 (14 mg, 0,02 mmol), Cs2CO3 (284 mg, 0,87 mmol) en 1,4-dioxano 2 ml y agua 0,5 ml. La mezcla se agitó a 120 °C con radiación microondas durante 20 minutos. La mezcla de reacción se añadió con solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo con CH2O 2. La capa orgánica obtenida se secó sobre MgSO4 y se filtró para eliminar el residuo sólido. El filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna (cartucho de gel de sílice ISCO, MeOH/CHaCb) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (30 mg, 17 %).
Etapa 4. Ácido 4'-((1-(2-fluorobutil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-4-carboxílico: se disolvió 4'-((1-(2-fluorobutil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-4-carboxilato de metilo (30 mg, 0,08 mmol) en THF:MeOH:agua =4:2:1. Se le añadió UOHH 2O (6 mg, 0,15 mmol) y se sometió a reflujo con calentamiento durante 7 horas. Después de que se completara la reacción, el disolvente se evaporó a presión reducida. Después de ajustar el pH a menos de 6 usando HCl 1 N, el precipitado resultante se lavó a fondo con EtOAc y se filtró para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color gris (21 mg, 72 %).
Etapa 5. Compuesto comparativo 690: se disolvieron ácido 4'-((1-(2-fluorobutil)piperidin-4-il)metoxi)-bifenil-4-carboxílico (21 mg, 0,05 mmol), piperidin-3-ol (11 mg, 0,11 mmol) y PyBOP (43 mg, 0,08 mmol) en CH2O 2 1 ml. Después de agitar a temperatura ambiente durante 10 minutos, se le añadió DIPEA (14 mg, 0,11 mmol), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 8 horas. La mezcla de reacción se añadió con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró para eliminar el residuo sólido y el filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna (cartucho de gel de sílice ISCO, MeOH/CH2Ch) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (14 mg, 54 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 57,53 (m, 6H), 6,97 (d, 2H, J = 6,8 Hz), 4,60 (m, 0,5H), 3,86 (m, 0,5H), 3,08 (m, 4H), 3,45 (m, 2H), 2,66 (m, 2H), 2,53 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 2,13 (m, 2H), 1,82 (m, 6H), 1,64 (m, 3H), 1,59 (m, 3H), 1,01 (t, 3H, J = 7,4 Hz); MS (ESI) m/z 469 (M+ H).
Ejemplo 128. Compuesto comparativo 655: (R)-(4'-((1-(2-fluoropentil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-4-il)(2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)metanona
Figure imgf000153_0001
Etapa 1. 1-(4-((4-bromofenoxi)metil)piperidin-1-il)pentano-2-ol: se suspendió clorhidrato de 4-((4-bromofenoxi)metil)piperidina (el producto de la etapa de síntesis 1 del compuesto comparativo 498; 500 mg, 1,63 mmol) y K2CO3 (450 mg, 3,26 mmol) en EtOH 2 ml. Se le añadió agua 2 ml y la mezcla se suspendió con un poco de calentamiento. Se le añadió 2-propiloxirano (1,40 g, 16,31 mmol). La reacción se realizó a 110 °C con radiación microondas durante 20 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica obtenida se secó sobre MgSO4 y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (510 mg, 88 %).
Etapa 2. 4-((4-bromofenoxi)metil)-1-(2-fluoropentil)piperidina: se disolvió 1-(4-((4-bromofenoxi)metil)piperidin-1-il)pentano-2-ol (510 mg, 1,43 mmol) en CH2Ch 4 ml. Se le añadió Deoxo-Fluor (348 mg, 1,58 mmol). Después de agitar durante 3 horas a temperatura ambiente, Se le añadió una solución acuosa saturada de NaHCO3 y la mezcla se extrajo con CH2O 2. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se filtró para eliminar un sólido. El filtrado se concentró a presión reducida para producir el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (395 mg, 77 %).
Etapa 3. 4'-((1-(2-fluoropentil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-4-carboxilato de metilo: se disolvieron 4-((4-bromofenoxi)metil)-1-(2-fluoropentil)piperidina (250 mg, 0,70 mmol) y ácido 4-(metoxicarbonil)fenilborónico (151 mg, 0,84 mmol) en dioxano 2 ml. Se le añadió agua 0,5 ml. Se le añadió Pd(dbpf)Cl2 (23 mg, 0,04 mmol) y Cs2COa (455 mg, 1,40 mmol). La reacción se realizó a 120 °C con radiación microondas durante 20 minutos. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite. El filtrado se añadió con una solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo con CH2O 2. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y después se concentró a presión reducida. El concentrado obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH/CH2Ch) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (115 mg, 40 %).
Etapa 4. Ácido 4'-((1-(2-fluoropentil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-4-carboxílico: se disolvió 4'-((1-(2-fluoropentil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-4-carboxilato de metilo (115 mg, 0,28 mmol) en THF 2 ml. Se le añadió MeOH 1 ml y H2O 0,5 ml. La mezcla se añadió con U O HH 2O (23 mg, 0,56 mmol) y después se sometió a reflujo con calentamiento y agitación durante un día. Después de acidificar con HCl 1 N, el precipitado resultante se filtró para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (100 mg, 90 %).
Etapa 5. Compuesto comparativo 655: ácido 4'-((1-(2-fluoropentii)piperidin-4-il)metoxi)-bifenil-4-carboxílico (40 mg, 0,10 mmol), (R)-pirrolidin-2-ilmetanol (15 mg, 0,15 mmol) y PyBOP (78 mg, 0,15 mmol) se disolvieron en DMF 1 ml. Se le añadió DIPEA (26 mg, 0,20 mmol). La reacción se realizó a temperatura ambiente durante 8 horas. La mezcla de reacción se añadió con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica obtenida se secó sobre MgSO4 y se filtró. El concentrado obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (Me-OH/CH2O 2) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro (21 mg, 43 %). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 57,57 (m, 4H), 7,52 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,97 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 4,78 (m, 0,5H), 4,64 (m, 0,5H), 4,42 (m, 1H), 3,75 (m, 4H), 3,55 (m, 2H), 3,16 (m, 2H), 2,62 (m, 1H), 2,53 (m, 1H), 2,17 (m, 3H), 1,80 (m, 5H), 1,63 (m, 2H), 1,47 (m, 3H), 0,95 (t, 3H, J = 7,1 Hz); MS (ESI) m/z 483 (M+ H).
De acuerdo con el proceso de síntesis del compuesto comparativo 655 descrito anteriormente (Etapa 5), los compuestos de la tabla 154 se sintetizaron usando ácido 4'-((1-(2-fluoropentil)piperidin-4-il)metoxi)bifenil-4-carboxílico y el reactivo de la tabla 153.
Tabla 153.
Figure imgf000153_0003
Tabla 154.
Figure imgf000153_0002
(continuación)
Figure imgf000154_0001
Las fórmulas estructurales son las de las tablas 155-180 siguientes
Figure imgf000155_0001
Figure imgf000156_0001
Ċ
Figure imgf000157_0001
Figure imgf000158_0001
Figure imgf000159_0001
Figure imgf000160_0001
Figure imgf000161_0001
Figure imgf000162_0001
Figure imgf000163_0001
Figure imgf000164_0001
Figure imgf000165_0001
Ċ
Figure imgf000166_0001
Figure imgf000167_0001
Figure imgf000168_0001
Ċ
Figure imgf000169_0001
Figure imgf000170_0001
Figure imgf000171_0001
Figure imgf000172_0001
Figure imgf000173_0001
Figure imgf000174_0001
Figure imgf000175_0001
Figure imgf000176_0001
Figure imgf000177_0001
Figure imgf000178_0001
Figure imgf000179_0001
Figure imgf000180_0001
Ċ
Figure imgf000181_0001
Figure imgf000182_0001
Ċ
Figure imgf000183_0001
Ċ
Figure imgf000184_0001
Figure imgf000185_0001
Figure imgf000186_0001
Figure imgf000187_0001
Figure imgf000188_0001
Figure imgf000189_0001
Figure imgf000190_0001
Figure imgf000191_0001
Figure imgf000192_0001
Figure imgf000193_0001
Figure imgf000194_0001
Figure imgf000195_0001
Figure imgf000196_0001
Figure imgf000197_0001
Figure imgf000198_0001
Figure imgf000199_0001
Figure imgf000200_0001
Figure imgf000201_0001
Figure imgf000202_0001
Figure imgf000203_0001
Ċ
Figure imgf000204_0001
Figure imgf000205_0001
Protocolo de experimento: Ensayo de actividad del compuesto de la presente invención
Usando el producto comercial como grupo de control, se probaron las actividades de tratamiento de los compuestos de fórmula 1 según la presente invención para la diabetes tipo II, y también se probó la seguridad del compuesto de fórmula 1.
Ejemplo experimental 1. Prueba de actividad para el receptor GPR 119 (in vitro)
1. Célula del receptor humano GPR119
Como célula de expresión del receptor humano GPR119 para esta prueba, se usó la línea celular de "células GeneBLAzerTM T-Rex GPR 119 CHO-K1 DA" que está disponible comercialmente de Invitrogen. La célula se incubó en el medio DMEM que contenía suero bovino fetal dializado al 1 %, etc. La incubadora celular se mantuvo a temperatura constante y humedad constante de 37 °C, con un 5 % de CO2.
2. Prueba de actividad para el receptor humano GPR119
La célula que expresa el receptor humano GPR119 se usó para esta prueba. Cada uno de los compuestos de prueba se añadieron para obtener concentraciones finales de 0,1, 1, 10 pM en 96 pocillos y se probaron por duplicado. Se añadió una cantidad fija de células a cada pocillo de los 96 pocillos por separado, y luego se trató con el compuesto de prueba durante 5 horas. Después del tratamiento del agente de desarrollo de color durante 2 horas, el valor de fluorescencia se determinó con un lector de placas. A la longitud de onda luminosa del pocillo de control, que no se trató con la muestra de agonista, pero en el que solo estaba contenido un vehículo (es decir, una célula), la proporción de la longitud de onda luminosa del pocillo de prueba, que fue tratado con la muestra de agonista, se calculó y luego se convirtió para obtener el valor en %.
3. Procesamiento estadístico
Todos los resultados se expresaron como media ± DT, y cada grupo de prueba y el grupo de control se compararon usando la prueba de la t de Student para determinar los efectos de cada uno de los grupos de prueba.
4. Resultado de la prueba de actividad para GPR119 humano
Tabla 181.^ R l l r ivi r PR11 h m n * m r l m mparativo)
Figure imgf000206_0001
continuación
Figure imgf000207_0001
continuación
Figure imgf000208_0001
En la Tabla 181, el "% de activación" muestra el grado en que el receptor humano GPR119 se activa mediante los compuestos de prueba de cada concentración. El valor más alto del % de activación significa la actividad más excelente. El máximo % de activación del compuesto de control (MBX-2982) es 200, y la mayoría de los compuestos de la presente invención muestran más del 200 % de activación. Los compuestos 1013 y 1028 muestran la excelente actividad con el 490 y el 402 % de activación respectivamente.
Ejemplo experimental 2. Prueba de actividad en animales para el receptor GPR 119 en ratón normal (in vivo)
1. Método de prueba de tolerancia a la glucosa
Los ratones machos C57/6J Jms de 6-7 semanas de vida estuvieron en ayunas durante 16 horas antes del inicio de la prueba de tolerancia a la glucosa. Los grupos de animales experimentales consisten en:
A. un grupo de vehículo (EtOH al 10 %, HPBCD al 20 % en solución salina),
B. un grupo de control positivo administrado con MBX-2982 (10 mg/kg), y
C. grupos de prueba administrados con el compuesto 516, 581, 586, 612, 640, 644 o etc. (10 mg/kg). Antes de la administración del compuesto, es decir, a las 0 horas, se determinó el nivel de glucosa en sangre completa usando un glucómetro (ACCU-CHEK, Roche). A los 30 minutos después de la administración del compuesto, se determinó nuevamente el nivel de glucosa en sangre completa y se administró por vía oral glucosa al 20 % (2 g/kg/10 ml). El nivel de glucosa en sangre completa se determinó a los 20, 40, 60, 80 y 120 minutos después de la administración de glucosa al 20 %. El área bajo la curva (ABC) del nivel de glucosa en sangre completa se obtuvo usando GraphPad Prism 5.0. El efecto de la tolerancia a la glucosa se adjudicó con el área corregida bajo la curva (cABC), en la que se excluyó el valor de glucosa basal del área bajo la curva.
2. Resultado de la prueba de tolerancia a la glucosa
En la Tabla 182, "Disminución del % del ABC" muestra el grado en que el nivel de glucosa en sangre total disminuye por los compuestos de prueba administrados después de la administración oral de glucosa en ratones normales. Un mayor valor de disminución del % del ABC significa el efecto de caída más excelente en el nivel de glucosa en sangre. El compuesto de control (MBX-2982) muestra solo el 24 % del excelente efecto de caída en el nivel de glucosa en sangre, y algunos de los compuestos de la presente invención muestran más del 40 % del excelente efecto de caída en el nivel de glucosa en sangre. Los compuestos 612 y 1028 muestran el excelente efecto de caída en el nivel de glucosa en sangre con el 50 y el 46 %, respectivamente.
Tabla 1 2. R l l r l r n i l l * m r l m m arativo)
Figure imgf000208_0002
continuación
Figure imgf000209_0002
Ejemplo experimental 3. Prueba de actividad del receptor GPR 119 en modelo animal de enfermedad (ratón con OID)
1. Método de prueba de tolerancia a la glucosa
Se tomaron ratones C57BL/6J machos de 6,5 semanas de vida con una dieta rica en grasas (60 % kcal, Research Diets) durante 12 semanas. Los ratones C57BL/6J machos con obesidad inducida por la dieta (OID) obtenidos de 18,5 semanas de vida estuvieron en ayunas durante 16 horas antes del inicio de la prueba de tolerancia a la glucosa. Los grupos de animales experimentales consisten en:
A. un grupo de vehículo (EtOH al 10 %, HPBCD al 20 % en A.D.),
B. un grupo de control positivo administrado con Sitagliptina (30 mg/kg), y
C. grupos de prueba administrados con el compuesto 770 y el Compuesto 1028 (10, 30 mg/kg y administración combinada con sitagliptina 30 mg/kg).
Cada uno de los compuestos de prueba se administró a la misma hora de cada día durante 2 semanas. Antes de la administración del compuesto, se determinó el nivel de glucosa en sangre completa usando un glucómetro (ACCU-CHEK, Roche). A los 30 minutos después de la administración del compuesto, se determinó nuevamente el nivel de glucosa en sangre completa y se administró por vía oral glucosa al 20 % (2 g/kg/10 ml). El nivel de glucosa en sangre completa se determinó a los 20, 40, 60, 80 y 120 minutos después de la administración de glucosa al 20 %. El área bajo la curva (ABC) del nivel de glucosa en sangre completa se obtuvo usando GraphPad Prism 5.0. El efecto de la tolerancia a la glucosa se adjudicó con el área corregida bajo la curva (cABC), en la que se excluyó el valor de glucosa basal del área bajo la curva.
2. Medición del cambio del nivel de glucosa en sangre completa
El nivel de glucosa en sangre completa se midió aproximadamente 1 hora después de la administración del compuesto de prueba desde la vena caudal de ratones usando un glucómetro. El nivel de glucosa en sangre completa se determinó tres veces en total, es decir, (1) antes del inicio de la administración del fármaco, (2) después de 1 semana desde el inicio de la administración del fármaco de 2 semanas, y (3) después de la finalización de la administración del fármaco de 2 semanas. Cada determinación se inició con una administración de glucosa al 20 %, y luego se realizó a los 20, 40, 60, 80 y 120 minutos después de la administración de glucosa al 20 %.
3. Resultado de la prueba de tolerancia a la glucosa (OID)
La Tabla 183 muestra el grado en que el nivel de glucosa en sangre completa disminuye por los compuestos de prueba administrados después de la administración oral de glucosa al ratón modelo de enfermedad (ratón con OID). El valor más alto significa el efecto de caída más excelente en el nivel de glucosa en sangre. El efecto se probó, por separado, después de la administración del compuesto de prueba solo y después de la administración conjunta del compuesto de prueba con Sitagliptina, que es un inhibidor de DPP IV. Como resultado, los compuestos solos de la presente invención muestran más del 20 % del excelente efecto de caída en el nivel de glucosa en sangre, y la administración conjunta del compuesto de la presente invención con Sitagliptina muestra también el excelente efecto. El compuesto 1028 muestra el 28,5 % para la administración sola y el 32,3 % para la administración conjunta.
Tabla 183.
Figure imgf000209_0001
Figure imgf000210_0001

Claims (7)

REIVINDICACIONES
1. Un derivado de piperidina de la fórmula 1 siguiente, estereoisómeros del mismo o sales farmacéuticamente aceptables del mismo:
[Fórmula 1]
Figure imgf000211_0001
en donde
W es O;
Ra y Rb son cada uno independientemente H;
Rc es -F o -CF3;
cada uno de Rd y Re se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en -CH3 y -CH2CH3;
Figure imgf000211_0002
se selecciona entre el grupo que consiste en:
Figure imgf000211_0003
en donde Rfi y Rf2 son cada uno independientemente H, -F o -CN;
Figure imgf000211_0004
se selecciona entre el grupo que consiste en
Figure imgf000211_0005
Figure imgf000212_0001
en donde Rki y Rk2 son cada uno independientemente H, -F o -CN;
Figure imgf000212_0002
es
Figure imgf000212_0003
Q se selecciona entre el grupo que consiste en:
Figure imgf000212_0004
en donde Rx1 es -C(O)NH2; y
Rx2 es H, OH, -F, -CN, -CFa, -CH2OH o -C(O)NH2.
2. El derivado de piperidina, estereoisómeros del mismo, sales farmacéuticamente aceptables del mismos de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el derivado de piperidina se selecciona entre el grupo que consiste en:
(S)-1-(4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenilcarbonil)pirrolidin-2-carboxamida;
(S)-1-(3-fluoro-4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenilcarbonil)pirrolidin-2-carboxamida;
(S)-1-(4-(6-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-3-il)benzoil)pirrolidin-2-carboxamida;
(S)-1-(2-fluoro-4-(6-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-3-il)benzoil)pirrolidin-2-carboxamida; (R) -1-(4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenilcarbonil)pirrolidin-2-carboxamida;
(S) -1-(4-(5-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-2-il)benzoil)pirrolidin-2-carboxamida;
(S)-1-(3-fluoro-4-(5-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-2-il)benzoil)pirrolidin-2-carboxamida; (2S)-1-(2,2'-difluoro-4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenilcarbonil)pirrolidin-2-carboxamida; (S)-1-(2'-fluoro-4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenilcarbonil)pirrolidin-2-carboxamida;
(S)-1-(2',3-difluoro-4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenilcarbonil)pirrolidin-2-carboxamida; (S)-1-(3,3'-difluoro-4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenilcarbonil)pirrolidin-2-carboxamida; (S)-1-(2-fluoro-4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenilcarbonil)pirrolidin-2-carboxamida;
(S)-1-(2,3'-difluoro-4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenilcarbonil)pirrolidin-2-carboxamida; 1-(4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenilcarbonil)piperidin-3-carboxamida;
1-(4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenilcarbonil)piperidin-4-carboxamida;
1-(4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenilcarbonil)piperidin-2-carboxamida;
(S)-1-(2-fluoro-4-(5-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-2-il)benzoil)pirrolidin-2-carboxamida; (S)-1-(5-(3-fluoro-4-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)picolinoil)pirrolidin-2-carboxamida;
1-(3-fluoro-4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenilcarbonil)piperidin-4-carboxamida;
1-(3'-fluoro-4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenilcarbonil)piperidin-4-carboxamida;
1-(3,3'-difluoro-4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenilcarbonil)piperidin-4-carboxamida;
1-(2'-fluoro-4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenilcarbonil)piperidin-4-carboxamida; 1-(2',3-difluoro-4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenilcarbonil)piperidin-4-carboxamida;
1-(2,2'-difluoro-4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenilcarbonil)piperidin-4-carboxamida;
1-(4-(5-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-2-il)benzoil)piperidin-4-carboxamida;
1-(2-fluoro-4-(5-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-2-il)benzoil)piperidin-4-carboxamida;
(R) -1-(3'-fluoro-4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenilcarbonil)piperidin-2-carboxamida;
(S) -1-(3'-fluoro-4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenilcarbonil)piperidin-2-carboxamida;
1-(3-fluoro-4-(5-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-2-il)benzoil)piperidin-4-carboxamida;
1-(4'-((1-(2-etil-2-fluorobutil)piperidin-4-il)metoxi)-3-fluorobifenilcarbonil)piperidin-4-carboxamida;
(R) -1-(3,3'-difluoro-4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenilcarbonil)piperidin-2-carboxamida; (S) -1-(3,3'-difluoro-4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenilcarbonil)piperidin-2-carboxamida; 1-(2,3'-difluoro-4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenilcarbonil)piperidin-4-carboxamida;
(R) -1-(2,3'-difluoro-4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenilcarbonil)piperidin-2-carboxamida; (S) -1-(2,3'-difluoro-4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenilcarbonil)piperidin-2-carboxamida; (R)-1-(4-(5-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-2-il)benzoil)piperidin-2-carboxamida;
(R)-1-(2-fluoro-4-(5-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-2-il)benzoil)piperidin-2-carboxamida; (R) -1-(2',3-difluoro-4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenilcarbonil)piperidin-2-carboxamida; (S) -1-(2-fluoro-4-(5-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-2-il)benzoil)piperidin-2-carboxamida; (2R)-1-(2,2'-difluoro-4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenilcarbonil)piperidin-2-carboxamida; (S)-1-(4-(6-((1-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-3-il)benzoil)pirrolidin-2-carboxamida; (R) -1-(4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenilcarbonil)piperidin-2-carboxamida;
(S) -1-(4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenilcarbonil)piperidin-2-carboxamida;
(R) -1-(2-fluoro-4-(6-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-3-il)benzoil)piperidin-2-carboxamida; (S) -1-(2-fluoro-4-(6-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-3-il)benzoil)piperidin-2-carboxamida; 1-(2-fluoro-4-(6-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-3-il)benzoil)piperidin-4-carboxamida;
(2S)-1-(2,6'-difluoro-4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenilcarbonil)piperidin-2-carboxamida; (S)-1-(3,6'-difluoro-4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenilcarbonil)piperidin-2-carboxamida; (R) -1-(3-fluoro-4-(6-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-3-il)benzoil)piperidin-2-carboxamida; (S) -1-(3-fluoro-4-(6-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-3-il)benzoil)piperidin-2-carboxamida; 1-(3-fluoro-4-(6-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-3-il)benzoil)piperidin-4-carboxamida;
(S)-1-(4'-((1-(2-etil-2-fluorobutil)piperidin-4-il)metoxi)-3-fluorobifenilcarbonil)pirrolidin-2-carboxamida;
(R)-1-(3-fluoro-4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenilcarbonil)piperidin-2-carboxamida;
(R) -1-(2'-fluoro-4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenilcarbonil)piperidin-2-carboxamida;
(S) -1-(4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenilcarbonil)piperidin-3-carboxamida;
(S)-1-(3-fluoro-4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenilcarbonil)piperidin-2-carboxamida;
(S)-1-(2'-fluoro-4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenilcarbonil)piperidin-2-carboxamida;
(R)-1-(4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenilcarbonil)piperidin-3-carboxamida;
(R)-1-(3-fluoro-4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenilcarbonil)piperidin-3-carboxamida;
(R) -1-(2'-fluoro-4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenilcarbonil)piperidin-3-carboxamida;
(S) -1-(4'-((1-(2-etil-2-fluorobutil)piperidin-4-il)metoxi)bifenilcarbonil)pirrolidin-2-carboxamida;
(S)-1-(4'-((1-(2-etil-2-fluorobutil)piperidin-4-il)metoxi)-2-fluorobifenilcarbonil)pirrolidin-2-carboxamida;
(S)-1-(4-(5-((1-(2-etil-2-fluorobutil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-2-il)benzoil)pirrolidin-2-carboxamida;
(S)-1-(4-(5-((1-(2-etil-2-fluorobutil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-2-il)-2-fluorobenzoil)pirrolidin-2-carboxamida;
(2S,4R)-1-(4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenilcarbonil)-4-hidroxipirrolidin-2-carboxamida; (S)-1-(5-(2-fluoro-4-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)picolinoil)pirrolidin-2-carboxamida;
(S)-1-(4'-((1-(2-etil-2-fluorobutil)piperidin-4-il)metoxi)-2,3'-difluorobifenilcarbonil)pirrolidin-2-carboxamida;
(S)-1-(3'-ciano-3-fluoro-4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenilcarbonil)pirrolidin-2-carboxamida; (S)-1-(3'-ciano-4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenilcarbonil)pirrolidin-2-carboxmide;
(S)-1-(3'-ciano-2-fluoro-4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenilcarbonil)pirrolidin-2-carboxamida; (S)-1-(3'-ciano-4'-((1-(2-etil-2-fluorobutil)piperidin-4-il)metoxi)-3-fluorobifenilcarbonil)pirrolidin-2-carboxamida; (S)-1-(3'-ciano-4'-((1-(2-etil-2-fluorobutil)piperidin-4-il)metoxi)bifenilcarbonil)pirrolidin-2-carboxamida;
(R) -1-(3'-ciano-3-fluoro-4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenilcarbonil)piperidin-2-carboxamida; (S) -1-(2'-ciano-3-fluoro-4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenilcarbonil)pirrolidin-2-carboxamida; (R) -1-(2'-ciano-3-fluoro-4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenilcarbonil)piperidin-2-carboxamida; (S) -1-(2'-ciano-4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenilcarbonil)pirrolidin-2-carboxamida;
(S)-1-(2-ffuoro-4-(5-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)pirimidin-2-il)benzoil)pirrolidin-2-carboxamida; (S)-1-(5-(3-ciano-4-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)picolinoil)pirrolidin-2-carboxamida;
(R)-1-(2-fluoro-4-(5-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)pirimidin-2-il)benzoil)piperidin-2-carboxamida; (s)-1-(4-(5-((1-(2-etil-2-fluorobutil)piperidin-4-il)metoxi)pirimidin-2-il)benzoil)pirrolidin-2-carboxamida;
(R) -1-(4-(5-((1-(2-etil-2-fluorobutil)piperidin-4-il)metoxi)pirimidin-2-il)benzoil)piperidin-2-carboxamida;
(S) -1-(4-(5-((1-(2-etil-2-fluorobutil)piperidin-4-il)metoxi)pirimidin-2-il)-2-fluorobenzoil)pirrolidin-2-carboxamida; (R)-1-(4-(5-((l-(2-etil-2-fluorobutil)piperidin-4-il)metoxi)pirimidin-2-il)-2-fluorobenzoil)piperidin-2-carboxamida; (R)-1-(4-(5-((1-(2-etil-2-fluorobutil)piperidin-4-il)metoxi)pirimidin-2-il)-3-fluorobenzoil)piperidin-2-carboxamida; (2S,4R)-1-(2-fluoro-4-(5-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-2-il)benzoil)-4-hidroxipirrolidin-2-carboxamida;
(R) -1-(4-(6-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-3-il)benzoil)piperidin-2-carboxamida;
(S) -1-(4-(6-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-3-il)benzoil)piperidin-2-carboxamida; (S)-1-(5-(2-fluoro-4-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)pirazin-2-carbonil)pirrolidin-2-carboxamida; (2S,4S)-4-fluoro-1-(3-fluoro-4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenilcarbonil)pirrolidin-2-carboxamida;
(2S,4R)-1-(3-fluoro-4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenilcarbonil)-4-hidroxipirrolidin-2-carboxamida;
(S)-1-(3'-ciano-4'-((1-(2-etil-2-fluorobutil)piperidin-4-il)metoxi)-2-fluorobifenilcarbonil)pirrolidin-2-carboxamida;
(R) -1-(3'-ciano-4'-((l-(2-etil-2-fluorobutil)piperidin-4-il)metoxi)-2-fluorobifenilcarbonil)piperidin-2-carboxamida; (S) -1-(2'-ciano-4'-((1-(2-etil-2-fluorobutil)piperidin-4-il)metoxi)bifenilcarbonil)pirrolidin-2-carboxamida y
(R) -1-(2'-ciano-4'-((l-(2-etil-2-fluorobutil)piperidin-4-il)metoxi)bifenilcarbonil)piperidin-2-carboxamida.
3. El derivado de piperidina, estereoisómeros del mismo o sales farmacéuticamente aceptables del mismo de acuerdo con la reivindicación 2, en donde el derivado de piperidina se selecciona entre el grupo que consiste en:
(S) -1-(2-fluoro-4-(5-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-2-il)benzoil)pirrolidin-2-carboxamida; (S)-1-(4-(5-((1-(2-etil-2-fluorobutil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-2-il)benzoil)pirrolidin-2-carboxamida;
(S)-1-(3'-ciano-3-fluoro-4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenilcarbonil)pirrolidin-2-carboxamida; (S)-1-(2'-ciano-3-fluoro-4'-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)bifenilcarbonil)pirrolidin-2-carboxamida; y (S)-1-(2-ffuoro-4-(5-((1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)metoxi)pirimidin-2-il)benzoil)pirrolidin-2-carboxamida.
4. Un derivado de piperidina, estereoisómeros del mismo o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde el derivado de piperidina se selecciona entre el grupo que consiste en:
(S)-1-(4-(6-((1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-3-il)benzoil)pirrolidin-2-carboxamida; (S)-1-(4-(6-((1-((1-(trifluorometil)ciclopropil)metil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-3-il)benzoil)pirrolidin-2-carboxamida; (S)-1-(4'-((1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metoxi)bifenilcarbonil)pirrolidin-2-carboxamida;
(R) -1-(4-(6-((1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-3-il)benzoil)pirrolidin-2-carboxamida; (S) -1-(3-fluoro-4-(6-((1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-3-il)benzoil)pirrolidin-2-carboxamida;
(S)-1-(2-fluoro-4-(6-((1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-3-il)benzoil)pirrolidin-2-carboxamida;
(S)-1-(4'-((1-((1-fluorociclohexil)metil)piperidin-4-il)metoxi)bifenilcarbonil)pirrolidin-2-carboxamida;
(S)-1-(4-(6-((1-((1-(trifluorometil)ciclopentil)metil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-3-il)benzoil)pirrolidin-2-carboxamida; (S)-1-(4-(6-((1-((1-(trifluorometil)ciclohexil)metil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-3-il)benzoil)pirrolidin-2-carboxamida; 1-(4'-((1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metoxi)bifenilcarbonil)piperidin-4-carboxamida;
(S)-1-(2'-fluoro-4'-((1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metoxi)bifenilcarbonil)pirrolidin-2-carboxamida; (S)-1-(3'-fluoro-4'-((1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metoxi)bifenilcarbonil)pirrolidin-2-carboxamida; (S)-1-(3-fluoro-4'-((1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metoxi)bifenilcarbonil)pirrolidin-2-carboxamida; (S)-1-(2,3'-difluoro-4'-((1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metoxi)bifenilcarbonil)pirrolidin-2-carboxamida;
(R) -1-(2'-fluoro-4'-((1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metoxi)bifenilcarbonil)piperidin-2-carboxamida; (S) -1-(2'-fluoro-4'-((1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metoxi)bifenilcarbonil)piperidin-2-carboxamida; (R) -1-(2'-fluoro-4'-((1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metoxi)bifenilcarbonil)piperidin-3-carboxamida; (S) -1-(3'-fluoro-4'-((1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metoxi)bifenilcarbonil)piperidin-3-carboxamida; (R)-1-(3'-fluoro-4'-((1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metoxi)bifenilcarbonil)piperidin-3-carboxamida; (R) -1-(3'-fluoro-4'-((1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metoxi)bifenilcarbonil)piperidin-2-carboxamida; (S) -1-(3'-fluoro-4'-((1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperid'n-4-il)metoxi)bifenilcarbonil)piperidin-2-carboxamida; (S)-1-(3,3'-difluoro-4'-((1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metoxi)bifenilcarbonil)pirrolidin-2-carboxamida;
(S)-1-(5-(3-fluoro-4-((1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)picolinoil)pirrolidin-2-carboxamida;
(2S)-1-(2,2'-difluoro-4'-((1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metoxi)bifenilcarbonil)pirrolidin-2-carboxamida;
(S)-1-(2',3-difluoro-4'-((1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metoxi)bifenilcarbonil)pirrolidin-2-carboxamida;
(S)-1-(2-fluoro-4'-((1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metoxi)bifenilcarbonil)pirrolidin-2-carboxamida; (S)-1-(4'-((1-((1-fluorociclobutil)metil)piperidin-4-il)metoxi)bifenilcarbonil)pirrolidin-2-carboxamida;
(2S,4R)-4-hidroxi-1-(4-(6-((1-((1-(triffuorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-3-il)benzoil)pirrolidin-2-carboxamida;
(S)-1-(4-(2-((1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metoxi)pirimidin-5-il)benzoil)pirrolidin-2-carboxamida; (S)-1-(3-fluoro-4-(2-((1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metoxi)pirimidin-5-il)benzoil)pirrolidin-2-carboxamida;
(S)-1-(2-fluoro-4-(2-((1-((1-(trifluorometil)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)metoxi)pirimidin-5-il)benzoil)pirrolidin-2-carboxamida;
5. Una composición farmacéutica que comprende el derivado de piperidina, estereoisómeros del mismo o sales farmacéuticamente aceptables del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y vehículos farmacéuticamente aceptables.
6. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 5 para su uso en el tratamiento de una enfermedad asociada con agonista de GPR119.
7. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 6, en donde dicha enfermedad asociada con agonista de GPR119 es diabetes mellitus.
ES13804551T 2012-06-12 2013-06-11 Derivados de piperidina como agonistas del GPR119 Active ES2759010T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR20120062784 2012-06-12
PCT/KR2013/005096 WO2013187646A1 (en) 2012-06-12 2013-06-11 Piperidine derivatives for gpr119 agonist

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2759010T3 true ES2759010T3 (es) 2020-05-07

Family

ID=49758419

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES13804551T Active ES2759010T3 (es) 2012-06-12 2013-06-11 Derivados de piperidina como agonistas del GPR119

Country Status (18)

Country Link
US (1) US9944600B2 (es)
EP (1) EP2858986B1 (es)
JP (3) JP2015522559A (es)
KR (1) KR101535954B1 (es)
CN (1) CN104364246B (es)
BR (1) BR112014031091A2 (es)
CA (1) CA2867114C (es)
DK (1) DK2858986T3 (es)
ES (1) ES2759010T3 (es)
HR (1) HRP20200141T1 (es)
IN (1) IN2014MN02380A (es)
MX (1) MX365108B (es)
NZ (1) NZ630488A (es)
PH (1) PH12014502567A1 (es)
PL (1) PL2858986T3 (es)
PT (1) PT2858986T (es)
RU (1) RU2603346C2 (es)
WO (1) WO2013187646A1 (es)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2858986B1 (en) 2012-06-12 2019-10-30 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. Piperidine derivatives as gpr119 agonists
MX366297B (es) * 2013-11-26 2019-07-04 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp Derivados de amida como agonistas del receptor 119 acoplado a proteina g (gpr119).
KR101651505B1 (ko) * 2014-05-02 2016-08-29 현대약품 주식회사 싸이클로 헥센 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
WO2015167309A1 (ko) * 2014-05-02 2015-11-05 현대약품 주식회사 싸이클로 헥센 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
EP3352750A4 (en) * 2015-11-04 2018-08-01 Hyundai Pharm Co., Ltd. Cyclohexene derivative, preparation method thereof, and pharmaceutical composition for preventing or treating metabolic disease comprising the same as active ingredient
US10526345B2 (en) 2016-04-08 2020-01-07 Mankind Pharma Ltd. Compounds as GPR119 agonists
US10954229B2 (en) 2016-04-08 2021-03-23 Mankind Pharma Ltd. GPR119 agonist compounds
US10208030B2 (en) 2016-04-08 2019-02-19 Mankind Pharma Ltd. GPR119 agonist compounds
AU2017276837B2 (en) * 2016-06-09 2021-09-16 Pramana Pharmaceuticals Inc. Compounds containing benzo[d][1,3]oxathiole, benzo[d][1,3]oxathiole 3-oxide or benzo[d][1,3]oxathiole 3,3-dioxide and methods/uses thereof as agonists of G protein-coupled receptor 119
KR102112173B1 (ko) * 2017-02-28 2020-05-19 한국화학연구원 피페리딘-아릴 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 제조방법, 및 이를 유효성분으로 함유하는 약제학적 조성물
WO2019104418A1 (en) 2017-11-30 2019-06-06 Pramana Pharmaceuticals Inc. Compounds containing polysubstituted benzo[d][1,3]oxathiole, benzo[d][1,3]oxathiole 3-oxide or benzo[d][1,3]oxathiole 3,3-dioxide and methods/uses thereof as agonists of g protein-coupled receptor 119
AR114237A1 (es) * 2018-02-01 2020-08-05 Japan Tobacco Inc Compuesto de amida heterocíclica que contiene nitrógeno y su uso farmacéutico
GB201905520D0 (en) 2019-04-18 2019-06-05 Modern Biosciences Ltd Compounds and their therapeutic use

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5109002A (en) 1989-09-08 1992-04-28 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Antipsychotic 1-cycloalkylpiperidines
ATE247612T1 (de) 2000-06-26 2003-09-15 Saudi Basic Ind Corp Dimerisierung von olefinen
US7060331B2 (en) 2000-07-13 2006-06-13 Merck Patent Gmbh Chiral compounds 1
AU2002212282A1 (en) * 2000-10-20 2002-05-06 Merck Patent G.M.B.H Chiral binaphthol derivatives
DE102004037515A1 (de) 2003-08-22 2005-03-17 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung von Aldehyden
US20080058339A1 (en) * 2006-08-30 2008-03-06 Biovitrum New compounds
CN101657471B (zh) 2006-12-06 2013-07-03 史密丝克莱恩比彻姆公司 二环化合物及其作为抗糖尿病药的用途
PL2114933T3 (pl) 2007-01-04 2012-02-29 Prosidion Ltd Piperydyny jako agoniści GPCR
JP5489997B2 (ja) 2007-07-19 2014-05-14 シマベイ セラピューティクス， インコーポレーテッド 糖尿病および代謝疾患の治療のためのＲＵＰ３またはＧＰＲｌ１９受容体のアゴニストとしてのＮ−アザ環状置換ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾールおよびテトラゾール誘導体
JP5465177B2 (ja) 2007-09-20 2014-04-09 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー Ｇｐｒ１１９活性のモジュレーターとしての化合物および組成物
WO2009106561A1 (en) 2008-02-27 2009-09-03 Biovitrum Ab (Publ) Pyrazine compounds for treating gpr119 related disorders
WO2009106565A1 (en) 2008-02-27 2009-09-03 Biovitrum Ab (Publ) Agonists of gpr119
JP5309216B2 (ja) 2008-07-11 2013-10-09 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー Ｇｐｒ１１９活性のモジュレーターとしての４−フェノキシメチルピペリジン類
WO2010048149A2 (en) 2008-10-20 2010-04-29 Kalypsys, Inc. Heterocyclic modulators of gpr119 for treatment of disease
AR077642A1 (es) 2009-07-09 2011-09-14 Arena Pharm Inc Moduladores del metabolismo y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo
AR077638A1 (es) * 2009-07-15 2011-09-14 Lilly Co Eli Compuesto de (metanosulfonil -piperidin )-( alcoxi-aril) -tetrahidro- piridina , composicion farmaceutica que lo comprende y su uso para preparar un medicamento util para el tratamiento de diabetes u obesidad
CA2795513A1 (en) * 2010-04-06 2011-10-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2011145718A1 (ja) 2010-05-21 2011-11-24 田辺三菱製薬株式会社 新規ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン化合物
TW201202230A (en) 2010-05-24 2012-01-16 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Novel quinazoline compound
CN102432598A (zh) * 2010-09-29 2012-05-02 江苏恒瑞医药股份有限公司 三环化合物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2012069917A1 (en) * 2010-11-26 2012-05-31 Lupin Limited Bicyclic gpr119 modulators
WO2012077655A1 (ja) 2010-12-07 2012-06-14 塩野義製薬株式会社 Ｇｐｒ１１９アゴニスト活性を有するスピロ誘導体
JP2014159376A (ja) 2011-06-17 2014-09-04 Taisho Pharmaceutical Co Ltd アザスピロアルカン化合物
EP2858986B1 (en) 2012-06-12 2019-10-30 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. Piperidine derivatives as gpr119 agonists

Also Published As

Publication number Publication date
CN104364246B (zh) 2018-05-22
EP2858986B1 (en) 2019-10-30
PH12014502567B1 (en) 2015-01-21
PL2858986T3 (pl) 2020-03-31
PH12014502567A1 (en) 2015-01-21
AU2013275090A1 (en) 2014-09-25
US20150166480A1 (en) 2015-06-18
US9944600B2 (en) 2018-04-17
CA2867114A1 (en) 2013-12-19
DK2858986T3 (da) 2019-11-25
BR112014031091A2 (pt) 2017-08-22
HRP20200141T1 (hr) 2020-04-03
RU2014142328A (ru) 2016-07-27
RU2603346C2 (ru) 2016-11-27
KR101535954B1 (ko) 2015-07-10
KR20130139176A (ko) 2013-12-20
CN104364246A (zh) 2015-02-18
EP2858986A1 (en) 2015-04-15
NZ630488A (en) 2016-07-29
CA2867114C (en) 2016-02-23
PT2858986T (pt) 2019-11-29
EP2858986A4 (en) 2015-11-11
JP2015522559A (ja) 2015-08-06
JP2017105785A (ja) 2017-06-15
MX2014015057A (es) 2015-06-05
IN2014MN02380A (es) 2015-08-14
JP2019104741A (ja) 2019-06-27
MX365108B (es) 2019-05-23
WO2013187646A1 (en) 2013-12-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2759010T3 (es) Derivados de piperidina como agonistas del GPR119
AU2020349451B2 (en) BRD9 bifunctional degraders and their methods of use
KR102204804B1 (ko) 디히드로피라졸 gpr40 조절제
MX2015006038A (es) Moduladores de pirrolidina del receptor acoplado a la proteina g (gpr40).
KR20220113773A (ko) 사이클린 의존성 키나아제 9 억제제로서의 화합물 및 그의 용도
WO2022194269A1 (zh) 新型egfr降解剂
JP6182269B2 (ja) Ｇｐｒ１１９アゴニストとしてのアミド誘導体
CN107428682B (zh) 酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途
TWI762100B (zh) 新穎胺基芳基衍生物及其作為針對二醯基甘油醯基轉移酶２之抑制劑之用途
WO2018192461A1 (zh) 哌啶类ampk激动剂及其医药用途
AU2013275090B2 (en) Piperidine derivatives for GPR119 agonist
KR102183666B1 (ko) Ｔ-형 칼슘 채널에 활성을 가지는 피롤리딘 또는 피페리딘 화합물
TW202308998A (zh) 經甲基取代的吡啶及嗒𠯤化合物、其衍生物及其使用方法
TW202333663A (zh) Rxfp1促效劑