KR101535954B1 - Ｇｐｒ１１９ 활성의 효능제로서의 피페리딘 유도체 - Google Patents

Ｇｐｒ１１９ 활성의 효능제로서의 피페리딘 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 [화학식 1]의 피페리딘 유도체 또는 이의 입체 이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 이들의 염, 이의 제조방법 및 이를 활성성분으로 함유하는 약학 조성물에 관한 것으로, 본 발명의 [화학식 1]의 화합물은 GPR119 활성 효능제 효과를 갖고, 대사 질환, 특히 당뇨병 (예를 들면 II형 당뇨병) 및 관련된 질환을 치료하는 용도에 관한 것이다.
[화학식 1]

Description

ＧＰＲ１１９ 활성의 효능제로서의 피페리딘 유도체{Piperidine Derivatives for GPR119 agonist}
본 발명은 당뇨병 (제 I형 및 제 II형) 및 관련된 질환을 포함하는 대사 질환의 치료에 유용한 신규 화합물, 이 화합물을 함유하는 약제학적 조성물 및 이러한 화합물의 치료학적 용도에 관한 것이다.
당뇨병은 전 세계적으로 점점 더 많은 수의 사람들에게 영향을 미치는 심각한 질병이다. 국제 당뇨병 협회의 예측은 2025년까지 전 세계적으로 당뇨병을 앓는 사람이 총 3억 8천만 명일 것임을 암시한다. 많은 국가에서 당뇨병의 발병률은 비만의 증가 추세와 동시에 상승하고 있다. 당뇨병의 심각한 결과는 증가된 졸중 위험, 심장 질환, 신장 손상, 시력 상실 및 절단을 포함한다. 심혈관 질환은 II형 당뇨병(T2DM) 환자의 70% 이상의 사망 원인이다 [B. Pourcet et al. Expert Opin. Emerging Drugs 2006, 11, 379-401].
당뇨병은 혈장 당 농도를 증가시키는 감소된 인슐린 분비 및/또는 말초 조직의 손상된 인슐린 반응 능력을 특징으로 한다. 2가지 형태의 당뇨병, 즉 인슐린-의존성 당뇨병 및 비-인슐린-의존성 당뇨병이 존재하고, 당뇨병환자의 대다수는 II형 당뇨병 또는 비-인슐린-의존성 당뇨병(NIDDM)으로도 공지되어 있는 비-인슐린-의존성 형태의 당뇨병을 앓는다. 당뇨병의 심각한 결과 때문에 당뇨병을 제어할 절박한 필요성이 있다.
NIDDM의 치료는 일반적으로 체중 감소, 건강 식이요법 및 운동 프로그램으로 시작된다. 이 인자들은 당뇨병과 관련된 증가된 심혈관 위험을 해결함에 있어서 특히 중요하지만, 당뇨병 자체를 제어함에 있어서는 일반적으로 비효과적이다. 인슐린, 메트포르민, 설포닐우레아, 아카보스, 티아졸리딘다이온, GLP-1 유사체 및 DPP IV 억제제를 포함하는 이용가능한 다수의 약물 치료가 존재한다. 그러나, 이러한 치료제들 중 몇몇은 저혈당증, 체중 증가, 장 불쾌감 및 시간 경과에 따른 효능 상실 중 1종 이상의 단점을 포함할 수 있는 문제점을 가진다.
다수의 다양한 기작을 이용하여 당뇨병을 치료하기 위한 약물들이 승인되어 있지만, 많은 다른 약물들이 임상적으로 평가되고 있고, 당뇨병의 치료를 위한 신규 화합물을 발명할 필요성이 여전히 존재한다. 최근에, 당뇨병 환자가 식이요법, 설포닐우레아, 메트포르민 또는 인슐린으로 치료되는지와 관계없이 당뇨병 환자의 베타 세포 기능이 시간의 경과에 따라 쇠퇴함이 관찰됨을 보여주는 영국 전향적 연구의 결과가 개시된 바 있다[R. R. Holman Metabolism 2006, 55, S2-S5].
GPR119는 췌장섬의 베타 세포[Z.-L. Chu et al., Endocrinol. 2007, J 48, 2601-2609] 및 위장관[Z.-L. Chu etal. Endocrinol. 2008, 149, 2038-2047]에서 발현되는 335개의 아미노산으로 구성된 단백질이다. 상기 단백질은 G-단백질에 커플링된 수용체 패밀리에 속하고, 올레오일에탄올아마이드(OEA), N-올레오일도파민 및 올바닐(olvanil)을 포함하는 몇몇 후보물질들은 내재성 리간드로서 제안되었다[H. A. Overton et al. Brit. J.Pharmacol. 2007, 1-6].
GPR119는 인슐린의 당-의존성 분비에 있어서 일정한 역할을 수행하고, 당뇨병의 치료를 위한 GPR119 수용체의 표적화가능성은 세포주 및 동물에서의 다수의 연구에 의해 지지된다. 라이소포스파티딜콜린에 의한 GPR119 수용체의 활성화는 마우스 췌장 베타 세포주에서 당-의존성 인슐린 분비를 상승시키고, 이 인슐린 분비는 GPR119-특이적 siRNA를 사용하여 차단할 수 있다[T. Soga et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2005, 326].
따라서, 당뇨병과 같은 질환의 치료를 위한 GPR119 수용체의 활성화제가 필요하다.
1. B. Pourcet et al. Expert Opin. Emerging Drugs 2006, 11, 379-401 2. R. R. Holman Metabolism 2006, 55, S2-S5 3. Z.-L. Chu et al., Endocrinol. 2007, J 48, 2601-2609 4. Z.-L. Chu etal. Endocrinol. 2008, 149, 2038-2047 5. H. A. Overton et al. Brit. J.Pharmacol. 2007, 1-6 6. T. Soga et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2005, 326
본 발명의 목적은 신규한 피페리딘 유도체 또는 이의 입체 이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 이들의 염, 이의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 부작용이 적고 효과적으로 GPR119 활성의 조절 할 수 있는 신규한 피페리딘 유도체 또는 이의 입체 이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 이들의 염 및 이의 제조방법을 제공하는 것이다.
상기 목적에 따라 본 발명에서는, 하기 화학식 1의 피페리딘 유도체 또는 이의 입체 이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 이들의 염을 제공한다.
Figure 112013051473211-pat00001
상기 식에서,
W는 O 또는 N-Rh
Ra, Rb, Rh는 각각 독립적으로 수소 또는 C1 - 3알킬,
Rc는 -F 또는 -C1 - 3과불소화알킬,
Rd, Re는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -C1 - 5알킬, -C3 - 7시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며 ;
상기에서 -C1 - 5알킬, -C3 - 7시클로알킬은 각각 독립적으로 비치환되거나, 할로겐, -CN, -OC1 - 5알킬, 또는 -C1 - 5알킬로 치환이 가능하고,
또는 Rd 및 Re는 서로 연결되어 -C3 - 7시클로알킬을 형성할 수 있다. (이때 상기 -C3 - 7시클로알킬는 비치환되거나 할로겐, -OC1 - 5알킬 또는 -C1 - 5알킬로 치환될 수 있다);
Figure 112013051473211-pat00002
는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되며:
Figure 112013051473211-pat00003
, 여기에서 Rf1, Rf2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -C1 - 5알킬, -C1 - 5알킬(OH), -OC1 - 5알킬 또는 -CN 이고;
Figure 112013051473211-pat00004
는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되며:
Figure 112013051473211-pat00005
, 여기에서 Rk1, Rk2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -C1 - 5알킬, -C1 - 5알킬(OH), -OC1 - 5알킬 또는 -CN 이고;
Figure 112013051473211-pat00006
는
Figure 112013051473211-pat00007
이고;
Q는 수소, -S(O)R1, -S(O)2R1, -C(O)R1, -C(O)OR1, -C(O)NHR1, -C(O)NR2R3, -S(O)2NHR1, -S(O)2NR2R3 또는
Figure 112013051473211-pat00008
이고,
여기에서 R1은 수소, -CF3, -C1 - 5알킬, 3 내지 7원 헤테로시클릭고리, C3 - 7시클로알킬, 또는 Ar이며,
R2, R3은 각각 독립적으로 C1 - 5알킬, C3 - 7시클로알킬, 3 내지 7원 헤테로시클릭고리 또는 Ar이고 (상기 R1, R2 및 R3에서 -C1 - 5알킬, 3 내지 7원 헤테로시클릭고리, C3-7시클로알킬, Ar은 각각 독립적으로 Rx1 및 Rx2로 치환될 수 있다),
또는 R2와 R3은 이들이 결합된 질소원자와 함께 N, O, S 및 C(O)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 구성원을 추가로 포함하면서 5 내지 6원의 헤테로방향족 또는 비방향족 고리화합물을 형성할 수 있고 (이때 상기 헤테로 방향족 또는 비방향족 고리화합물은 Rx1 및 Rx2로 치환될 수 있다),
여기서 Ar은 C6인 1환계 방향족 화합물 또는 N, O, S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 구성원을 포함하는 5원 또는 6원의 헤테로아릴기이고,
Rx1 및 Rx2는 각각 독립적으로 수소, -OH, 할로겐, -CN, -CF3, 3원 내지 7원의 헤테로시클릭고리, -C1 - 5알킬, -C3 - 7시클로알킬, -C1 - 5알킬(OH), -C1 - 5알킬(OR4), -C1 -5알킬(할로겐), -C(O)NR4R5, -C(O)R4, -C(O)OR4, -S(O)2R4, -OR4,
Figure 112013051473211-pat00009
,
Figure 112013051473211-pat00010
,
Figure 112013051473211-pat00011
또는
Figure 112013051473211-pat00012
이고,
R4, R5는 각각 독립적으로 수소, -C1 - 5알킬 또는 -C3 - 7시클로알킬이다.
또한 바람직하게는, 상기에 있어서,
W는 O 이고
Ra, Rb는 각각 독립적으로 수소이고,
Rc는 -F 또는 -CF3이고,
Rd, Re는 각각 독립적으로 -C1 - 5알킬이며,
또는 Rd 및 Re는 서로 연결되어 -C3 - 7시클로알킬을 형성할 수 있다. (이때 상기 -C3 - 7시클로알킬는 비치환되거나 할로겐, -OC1 - 5알킬 또는 -C1 - 5알킬로 치환될 수 있다);
Figure 112013051473211-pat00013
는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되며:
Figure 112013051473211-pat00014
, 여기에서 Rf1, Rf2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -C1 - 5알킬, -C1 - 5알킬(OH), -OC1 - 5알킬 또는 -CN 이고;
Figure 112013051473211-pat00015
는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되며:
Figure 112013051473211-pat00016
, 여기에서 Rk1, Rk2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -C1 - 5알킬, -C1 - 5알킬(OH), -OC1 - 5알킬 또는 -CN 이고;
Figure 112013051473211-pat00017
는
Figure 112013051473211-pat00018
이고;
Q는 -S(O)2R1,-C(O)NR2R3 또는 -S(O)2NR2R3 이고,
R1, R2, R3은 각각 독립적으로 Rx1 및 Rx2 치환된 C1 - 5알킬이고,
또는 R2와 R3은 이들이 결합된 질소원자와 함께 N, O, S 및 C(O)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 구성원을 추가로 포함하면서 5 내지 6원의 헤테로방향족 또는 비방향족 고리화합물을 형성할 수 있고(이때 상기 헤테로 방향족 또는 비방향족 고리화합물은 Rx1 및 Rx2로 치환될 수 있다);
Rx1 및 Rx2는 각각 독립적으로 수소, -OH, 할로겐, -CN, -CF3, 3원 내지 7원의 헤테로시클릭고리, -C1 - 5알킬, -C3 - 7시클로알킬, -C1 - 5알킬(OH), -C1 - 5알킬(OR4), -C1 - 5알킬(할로겐), -C(O)NR4R5, -C(O)R4, -C(O)OR4, -S(O)2R4 또는 -OR4이고,
R4, R5는 각각 독립적으로 수소, -C1 - 5알킬 또는 -C3 - 7시클로알킬이다.
또한 더욱 바람직하게는, 상기에 있어서,
W는 O 이고
Ra, Rb는 각각 독립적으로 수소이고,
Rc는 -F 또는 -CF3이고,
Rd, Re는 각각 독립적으로 -C1 - 5알킬이며,
또는 Rd 및 Re는 서로 연결되어 -C3 - 7시클로알킬을 형성할 수 있다. (이때 상기 -C3 - 7시클로알킬는 비치환되거나 할로겐, -OC1 - 5알킬 또는 -C1 - 5알킬로 치환될 수 있다);
Figure 112013051473211-pat00019
는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되며:
Figure 112013051473211-pat00020
, 여기에서 Rf1, Rf2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -C1-5알킬, -C1 - 5알킬(OH), -OC1 - 5알킬 또는 -CN 이고;
Figure 112013051473211-pat00021
는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되며:
Figure 112013051473211-pat00022
, 여기에서 Rk1, Rk2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -C1 - 5알킬, -C1 - 5알킬(OH), -OC1 - 5알킬 또는 -CN 이고;
Figure 112013051473211-pat00023
는
Figure 112013051473211-pat00024
이고;
Q는 -C(O)NR2R3 이고,
R2와 R3은 이들이 결합된 질소원자와 함께 N, O, S 및 C(O)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 구성원을 추가로 포함하면서 5 내지 6원의 헤테로방향족 또는 비방향족 고리화합물을 형성할 수 있고(이때 상기 헤테로 방향족 또는 비방향족 고리화합물은 Rx1 및 Rx2로 치환될 수 있다);
여기서 Rx1 및 Rx2는 각각 독립적으로 수소, -OH, 할로겐, -CN, -CF3, 3원 내지 7원의 헤테로시클릭고리, -C1 - 5알킬, -C3 - 7시클로알킬, -C1 - 5알킬(OH), -C1 -5알킬(OR4), -C1 - 5알킬(할로겐), -C(O)NR4R5, -C(O)R4, -C(O)OR4, -S(O)2R4 또는 -OR4이고,
R4, R5는 각각 독립적으로 수소, -C1 - 5알킬 또는 -C3 - 7시클로알킬이다.
또한, 상기에 있어서,
W는 O 이고
Ra, Rb는 각각 독립적으로 수소이고,
Rc는 -F 또는 -CF3이고,
Rd, Re는 각각 독립적으로 -CH3 및 -CH2CH3 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
Figure 112013051473211-pat00025
는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되며:
Figure 112013051473211-pat00026
, Rf1, Rf2는 각각 독립적으로 수소, -F 또는 -CN 이고;
Figure 112013051473211-pat00027
는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되며:
Figure 112013051473211-pat00028
, Rk1, Rk2는 각각 독립적으로 수소, -F 또는 -CN 이고;
Figure 112013051473211-pat00029
는
Figure 112013051473211-pat00030
이고;
Q는 하기에서 선택되며:
Figure 112013051473211-pat00031
, 여기서 Rx1 및 Rx2는 각각 독립적으로 수소, OH, -F, -CN, -CF3, -CH2OH 또는 -C(O)NH2 이다.
화학식 1의 상기 기술된 화합물은 대개 약제학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용된다. 약제학적으로 허용 가능한 염은 적합할 경우, 약제학적으로 허용 가능한 염기 부가염 및 산성 부가염, 예를 들면, 금속 염, 예로서, 알칼리 및 알칼리토 금속 염, 암모늄 염, 유기 아민 부가염 및 아미노 산 부가염 및 설포네이트 염을 포함한다. 산 부가염은 무기산 부가염, 예로서, 염화수소염, 황산염 및 인산염; 및 유기산 부가염, 예로서, 알킬 설포네이트, 아릴설포네이트, 아세테이트, 말레이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 시트레이트 및 락테이트를 포함한다. 금속 염의 일례로 알칼리 금속 염, 예로서, 리튬염, 나트륨염, 및 칼륨염; 알칼리토 금속 염, 예로서, 마그네슘염, 및 칼슘염, 알루미늄염, 및 아연염을 포함한다. 암모늄염의 일례로, 암모늄염 및 테트라메틸암모늄염이다. 유기아민 부가염의 일례로는 모르폴린 및 피페리딘과의 염이다. 아미노 산 부가염의 일례는 글리신, 페닐알라닌, 글루탐산, 및 리신과의 염이다. 설포네이트 염은 메실레이트, 토실레이트, 및 벤젠 설폰산 염을 포함한다.
입체 이성질체 (stereoisomer)라 함은 분자식 및 구성원자의 연결 방법도 같으나 원자 사이의 공간적 배치가 다른 것을 말한다.
본 발명에 따른 화학식 1의 바람직한 화합물의 구체적인 예는 하기를 포함한다:
431 :
1-(2-플루오로-2-메틸프로필)-4-((4'-(메틸설포닐)비페닐-4-일옥시)메틸)피페리딘
470 :
5-(4-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)-2,3-디히드로벤조[b]티오펜 1,1-디옥시드
498 :
메틸 4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복실레이트
499 :
4-((4'-(메틸설포닐)비페닐-4-일옥시)메틸)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘
500 :
4-((4'-(메틸설포닐)비페닐-4-일옥시)메틸)-1-((1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)메틸)피페리딘
515 :
4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복스아미드
516 :
4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)-N,N-디메틸비페닐-4-카르복스아미드
517 :
(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(몰포리노)메탄온
524 :
4-((4'-(메틸설포닐)비페닐-4-일옥시)메틸)-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페리딘
526 :
N-시클로프로필-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복스아미드
527 :
N-시클로부틸-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복스아미드
528 :
N-시클로펜틸-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복스아미드
529 :
N-시클로헥실-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복스아미드
530 :
(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(피롤리딘-1-일)메탄온
531 :
(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(피페리딘-1-일)메탄온
533 :
4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)-N-(4-히드록시부틸)비페닐-4-카르복스아미드
534 :
4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)-N-메틸비페닐-4-카르복스아미드
540 :
5-(4-((1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)-2,3-디히드로벤조[b]티오펜 1,1-디옥시드
542 :
4-((4'-(메틸설포닐)비페닐-4-일옥시)메틸)-1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘
546 :
4-((4'-(메틸설포닐)비페닐-4-일옥시)메틸)-1-((1-(트리플루오로메틸)시클로펜틸)메틸)피페리딘
547 :
1-(2,2-디플루오로프로필)-4-((4'-(메틸설포닐)비페닐-4-일옥시)메틸)피페리딘
548 :
4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복실릭 산
549 :
4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)-N-(2-히드록시에틸)비페닐-4-카르복스아미드
550 :
4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)-N-(3-히드록시프로필)비페닐-4-카르복스아미드
551 :
4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸비페닐-4-카르복스아미드
552 :
N,N-디메틸-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복스아미드
553 :
(R)-(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(3-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온
554 :
(S)-(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(3-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온
555 :
(R)-(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)메탄온
556 :
(S)-(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)메탄온
557 :
(R)-(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)메탄온
558 :
(S)-(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)메탄온
559 :
N-부틸-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)-N-(2-히드록시에틸)비페닐-4-카르복스아미드
560 :
4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)-N-(퓨란-2-일메틸)비페닐-4-카르복스아미드
561 :
4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)-N-프로필비페닐-4-카르복스아미드
562 :
4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)-N-프로필비페닐-4-카르복스아미드
563 :
N-벤질-N-에틸-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복스아미드
564 :
(S)-(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(2-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일)메탄온
565 :
(S)-1-(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피롤리딘-2-카르복스아미드
566 :
(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(3-플루오로피롤리딘-1-일)메탄온
567 :
(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)메탄온
568 :
(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(4-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
569 :
(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
570 :
(R)-(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(3-플루오로피롤리딘-1-일)메탄온
571 :
(S)-(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(3-플루오로피롤리딘-1-일)메탄온
574 :
4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조익 산
575 :
1-(4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)에탄온
576 :
N,N-디메틸-4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤즈아미드
578 :
(S)-(3-히드록시피롤리딘-1-일)(4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)페닐)메탄온
579 :
(R)-(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)(4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)페닐)메탄온
580 :
N,N-디메틸-4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤즈아미드
581 :
(S)-1-(4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조일)피롤리딘-2-카르복스아미드
582 :
몰포리노(4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)페닐)메탄온
583 :
피페리딘-1-일(4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)페닐)메탄온
584 :
피롤리딘-1-일(4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)페닐)메탄온
585 :
(S)-(3-히드록시피롤리딘-1-일)(4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)페닐)메탄온
586 :
(S)-1-(4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조일)피롤리딘-2-카르복스아미드
587 :
(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)(4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)페닐)메탄온
588 :
(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)(4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)페닐)메탄온
589 :
5-(4-(메틸설포닐)페닐)-2-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘
593 :
1-(4-(5-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)페닐)에탄온
594 :
(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(3-(트리플루오로메틸)-5,6-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일)메탄온
595 :
(3-(트리플루오로메틸)-5,6-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일)(4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)페닐)메탄온
596 :
2-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)-5-(4-(메틸설포닐)페닐)피리딘
597 :
5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)-2-(4-(메틸설포닐)페닐)피리딘
598 :
N-에틸-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)-N-메틸비페닐-4-카르복스아미드
599 :
4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)-N-이소프로필-N-메틸비페닐-4-카르복스아미드
600 :
(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(3-히드록시아제티딘-1-일)메탄온
601 :
(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)메탄온
602 :
N-터트-부틸-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복스아미드
603 :
4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)-N-이소프로필비페닐-4-카르복스아미드
604 :
N,N-디에틸-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복스아미드
605 :
4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)-N-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)비페닐-4-카르복스아미드
606 :
(S)-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)-N-(1-히드록시프로판-2-일)비페닐-4-카르복스아미드
607 :
(R)-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)-N-(1-히드록시부탄-2-일)비페닐-4-카르복스아미드
608 :
(R)-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)-N-(1-히드록시-3-메틸부탄-2-일)비페닐-4-카르복스아미드
609 :
(S)-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)-N-(1-히드록시-3-메틸부탄-2-일)비페닐-4-카르복스아미드
610 :
N-(1,3-디히드록시프로판-2-일)-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복스아미드
611 :
N-(2,3-디히드록시프로필)-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복스아미드
612 :
(R)-(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
613 :
(S)-(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
614 :
4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)-N,N-디메틸비페닐-4-설폰아미드
615 :
1-(2-플루오로-2-메틸프로필)-4-((4'-(피롤리딘-1-일설포닐)비페닐-4-일옥시)메틸)피페리딘
616 :
1-(2-플루오로-2-메틸프로필)-4-((4'-(피페리딘-1-일설포닐)비페닐-4-일옥시)메틸)피페리딘
617 :
2-(4-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)-5-(메틸설포닐)피리딘
618 :
5-(4-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)-2-(메틸설포닐)피리딘
619 :
(R)-메틸 1-(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피롤리딘-2-카르복실레이트
620 :
(R)-1-(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피롤리딘-2-카르복실릭 산
621 :
2-(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)-N-메틸비페닐-4-일카르복스아미도)아세틱 산
622 :
(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(티아졸리딘-3-일)메탄온
623 :
(4-(시클로프로판카르보닐)피페라진-1-일)(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)메탄온
624 :
(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메탄온
625 :
(S)-메틸 1-(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피롤리딘-2-카르복실레이트
626 :
터트-부틸 4-(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피페라진-1-카르복실레이트
627 :
(4-벤질피페라진-1-일)(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)메탄온
628 :
1-(4-(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피페라진-1-일)에탄온
629 :
(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)메탄온
630 :
(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(피페라진-1-일)메탄온
631 :
N,N-디메틸-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복스아미드
632 :
(S)-(3-히드록시피롤리딘-1-일)(4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)메탄온
633 :
(R)-(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)(4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)메탄온
634 :
(3-히드록시피페리딘-1-일)(4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)메탄온
635 :
(S)-1-(4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피롤리딘-2-카르복스아미드
636 :
N-(2-히드록시에틸)-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복스아미드
637 :
N-(2-히드록시에틸)-N-메틸-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복스아미드
638 :
3-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)-N,N-디메틸비페닐-4-카르복스아미드
639 :
N,N-디에틸-3-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복스아미드
640 :
(S)-(3-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(3-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온
641 :
(R)-(3-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)메탄온
642 :
(3-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
643 :
3-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)-N-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)비페닐-4-카르복스아미드
644 :
(S)-1-(3-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피롤리딘-2-카르복스아미드
645 :
메틸 2-(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일카르복스아미도)아세테이트
646 :
4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)-N-(옥세탄-3-일)비페닐-4-카르복스아미드
647 :
메틸 3-(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일카르복스아미도)프로파노에이트
648 :
(R)-메틸 2-(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일카르복스아미도)-3-히드록시프로파노에이트
649 :
(S)-메틸 2-(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일카르복스아미도)-3-히드록시프로파노에이트
650 :
에틸 4-(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일카르복스아미도)피페리딘-1-카르복실레이트
651 :
4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)-N-펜틸비페닐-4-카르복스아미드
652 :
(R)-(4-(6-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)페닐)(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)메탄온
653 :
(S)-1-(4-(6-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조일)피롤리딘-2-카르복스아미드
654 :
(S)-(4-(6-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)페닐)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
655:
(R)-(4'-((1-(2-플루오로펜틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)메탄온
656:
(S)-1-(4'-((1-(2-플루오로펜틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피롤리딘-2-카르복스아미드
657:
(R)-(2-플루오로-4-(6-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)페닐)(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)메탄온
658 :
(S)-1-(2-플루오로-4-(6-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조일)피롤리딘-2-카르복스아미드
659:
(S)-(2-플루오로-4-(6-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)페닐)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
666:
(S)-1-(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일설포닐)피롤리딘-3-올
667:
(R)-(1-(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일설포닐)피롤리딘-2-일)메탄올
668:
(S)-1-(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일설포닐)피롤리딘-2-카르복스아미드
669:
(R)-1-(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일설포닐)피페리딘-3-올
670:
(S)-1-(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일설포닐)피페리딘-3-올
671:
(R)-1-(4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조일)피롤리딘-2-카르복스아미드
672:
(R)-(3-히드록시피페리딘-1-일)(4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)페닐)메탄온
673:
(S)-(3-히드록시피페리딘-1-일)(4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)페닐)메탄온
674:
4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-설폰아미드
675:
4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)-N-메틸비페닐-4-설폰아미드
676:
5-(4-(메틸설포닐)페닐)-2-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘
677 :
에틸 1-(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피페리딘-3-카르복실레이트
678 :
에틸 1-(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피페리딘-4-카르복실레이트
679 :
에틸 1-(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피페리딘-2-카르복실레이트
680:
(4-에틸피페라진-1-일)(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)메탄온
681:
(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(4-이소프로필피페라진-1-일)메탄온
682:
(R)-1-(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피롤리딘-2-카르복스아미드
683:
(R)-1-(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)-N,N-디메틸피롤리딘-2-카르복스아미드
684:
(R)-1-(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)-N-메틸피롤리딘-2-카르복스아미드
685:
(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(4-메틸피페라진-1-일)메탄온
686 :
(3,5-디메틸피페라진-1-일)(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)메탄온
687 :
(2,6-디메틸몰포리노)(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)메탄온
688 :
4'-((1-(2-플루오로프로필)피페리딘-4-일)메톡시)-N,N-디메틸비페닐-4-카르복스아미드
689 :
(4'-((1-(2-플루오로프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
690 :
(4'-((1-(2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
691 :
(S)-1-(4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조일)피롤리딘-2-카르복스아미드
692 :
(R)-(4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)페닐)(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)메탄온
693 :
(S)-(4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)페닐)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
694 :
(R)-(2-플루오로-4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)페닐)(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)메탄온
695 :
(S)-(2-플루오로-4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)페닐)(3-(히드록시피롤리딘-1-일)메탄온
696 :
(S)-1-(3-플루오로-4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조일)피롤리딘-2-카르복스아미드
697 :
(R)-(3-플루오로-4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)페닐)(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)메탄온
698:
(R)-(3-플루오로-4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)페닐)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
699 :
(S)-(3-플루오로-4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)페닐)(3-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온
700 :
(R)-(3-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
701 :
(S)-(3-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
702 :
(R)-(3-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(3-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온
703 :
(S)-(3-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)메탄온
704 :
(2,2'-디플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)((R)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)메탄온
705 :
(2S)-1-(2,2'-디플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피롤리딘-2-카르복스아미드
706 :
(S)-1-(2'-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피롤리딘-2-카르복스아미드
707 :
(R)-(2'-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)메탄온
708 :
(R)-(2'-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(3-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온
709 :
(R)-(2'-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
710 :
(S)-1-(2',3-디플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피롤리딘-2-카르복스아미드
711 :
(R)-(2',3-디플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)메탄온
712 :
(R)-(2',3-디플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(3-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온
713 :
(R)-(2',3-디플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
714 :
1-(2-플루오로-2-메틸프로필)-4-((2-플루오로-4'-(메틸설포닐)비페닐-4-일옥시)메틸)피페리딘
715 :
(S)-(3-플루오로-4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘 -4-일)메톡시)피리딘-3-일)페닐)(3-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온
716 :
(R)-(3-플루오로-4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘 -4-일)메톡시)피리딘-3-일)페닐)(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)메탄온
717 :
(S)-1-(3-플루오로-4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조일)피롤리딘-2-카르복스아미드
718 :
(R)-(3-플루오로-4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘 -4-일)메톡시)피리딘-3-일)페닐)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
719 :
(S)-(3-플루오로-4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘 -4-일)메톡시)피리딘-3-일)페닐)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
720 :
(S)-(2-플루오로-4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘 -4-일)메톡시)피리딘-3-일)페닐)(3-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온
721 :
(R)-(2-플루오로-4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘 -4-일)메톡시)피리딘-3-일)페닐)(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)메탄온
722 :
(S)-1-(2-플루오로-4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조일)피롤리딘-2-카르복스아미드
723 :
(R)-(2-플루오로-4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘 -4-일)메톡시)피리딘-3-일)페닐)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
724 :
(S)-(2-플루오로-4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘 -4-일)메톡시)피리딘-3-일)페닐)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
725 :
(S)-(3'-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
726 :
(R)-(3'-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
727 :
(R)-(3'-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)메탄온
728 :
(S)-(3'-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)메탄온
729 :
(R)-(3'-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(3-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온
730 :
(S)-1-(3,3'-디플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피롤리딘-2-카르복스아미드
731 :
(S)-(3,3'-디플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
732 :
(S)-(3,3'-디플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(3-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온
733 :
(R)-(3,3'-디플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(3-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온
734 :
(R)-(3,3'-디플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
735 :
(S)-(2,3'-디플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
736 :
(R)-(2,3'-디플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(3-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온
737 :
(S)-(2,3'-디플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(3-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온
738 :
(S)-(2'-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
739 :
(S)-(2'-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(3-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온
740 :
(S)-(2'-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)메탄온
741 :
(2,2'-디플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)((S)-3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
742 :
(2,2'-디플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)((R)-3-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온
743 :
(2,2'-디플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)((S)-3-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온
744 :
(2,2'-디플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)((S)-2-(히드록시메틸)피롤리틴-1-일)메탄온
745 :
(2,2'-디플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)((R)-3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
746 :
(S)-(2',3-디플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
747 :
(S)-(2',3-디플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(3-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온
748 :
(S)-(2',3-디플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)메탄온
749 :
(R)-(2-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
750 :
(S)-1-(2-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피롤리딘-2-카르복스아미드
751 :
(R)-(2,3'-디플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)메탄온
752 :
(S)-(2,3'-디플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)메탄온
753 :
(S)-1-(2,3'-디플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피롤리딘-2-카르복스아미드
754 :
(R)-(2,3'-디플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
755 :
1-(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피페리딘-3-카르복스아미드
756 :
1-(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피페리딘-4-카르복스아미드
757 :
1-(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피페리딘-2-카르복스아미드
758 :
(R)-(6-(4-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)피리딘-3-일)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
759 :
(R)-(5-(4-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)피리딘-2-일)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
760 :
(S)-1-(4'-((1-((1-플루오로시클로헥실)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피롤리딘-2-카르복스아미드
761 :　
(R)-(4'-((1-((1-플루오로시클로헥실)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
763 :
(R)-(4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)페닐)(3-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온
764 :
(S)-(4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)페닐)(3-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온
765 :
(S)-(4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)페닐)(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)메탄온
766 :
(R)-(4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)페닐)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
767 :
(S)-(2-플루오로-4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)페닐)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
768 :
(R)-(2-플루오로-4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)페닐)(3-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온
769 :
(S)-(2-플루오로-4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)페닐)(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)메탄온
770 :
(S)-1-(2-플루오로-4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조일)피롤리딘-2-카르복스아미드
771 :
(R)-(2-플루오로-4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)페닐)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
772 :　
(S)-(3-히드록시피롤리딘-1-일)(4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로펜틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)페닐)메탄온
773 :
(R)-(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)(4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로펜틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)페닐)메탄온
774 :
(S)-1-(4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로펜틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조일)피롤리딘-2-카르복스아미드
775 :
(R)-(3-히드록시피페리딘-1-일)(4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로펜틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)페닐)메탄온
776 :
(S)-(3-히드록시피롤리딘-1-일)(4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로헥실)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)페닐)메탄온
777 :
(R)-(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)(4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로헥실)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)페닐)메탄온
778 :
(S)-1-(4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로헥실)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조일)피롤리딘-2-카르복스아미드
779 :
(R)-(3-히드록시피페리딘-1-일)(4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로헥실)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)페닐)메탄온
782 :
(S)-1-(5-(3-플루오로-4-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)피콜리노일)피롤리딘-2-카르복스아미드
783 :
(R)-(5-(3-플루오로-4-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)피리딘-2-일)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
784 :
(R)-(2-플루오로-4-(6-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)페닐)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
785 :
(R)-(2-플루오로-4-(6-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)페닐)(3-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온
786 :
(S)-(2-플루오로-4-(6-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)페닐)(3-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온
787 :
(S)-(2-플루오로-4-(6-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)페닐)(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)메탄온
789 :
1-((1-플루오로시클로헥실)메틸)-4-((4'-(메틸설포닐)비페닐-4-일옥시)메틸)피페리딘
790 :
4-(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피페라진-2-온
791 :
1-(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피페리딘-4-카르보니트릴
792 :
1-(3-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피페리딘-4-카르복스아미드
793 :
(3-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(3-(트리플루오로메틸)-5,6-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일)메탄온
794 :
(R)-(3-히드록시피페리딘-1-일)(4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)메탄온
795 :
(S)-(3-히드록시피페리딘-1-일)(4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)메탄온
796 :
(R)-(3-히드록시피롤리딘-1-일)(4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)메탄온
797 :
(S)-(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)(4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)메탄온
798 :
1-(4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피페리딘-4-카르복스아미드
799 :
1-(3'-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피페리딘-4-카르복스아미드
800 :
1-(3,3'-디플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피페리딘-4-카르복스아미드
801 :
1-(2'-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피페리딘-4-카르복스아미드
802 :
1-(2',3-디플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피페리딘-4-카르복스아미드
803 :
1-(2,2'-디플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피페리딘-4-카르복스아미드
804 :
1-(4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조일)피페리딘-4-카르복스아미드
805 :
:1-(2-플루오로-4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조일)피페리딘-4-카르복스아미드
806 :
(R)-1-(3'-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피페리딘-2-카르복스아미드
807 :
(S)-1-(3'-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피페리딘-2-카르복스아미드
809 :
(R)-(4'-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
810 :
(R)-(4'-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)-3-플루오로비페닐-4-일)(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)메탄온
811 :
(R)-(4'-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)-2-플루오로비페닐-4-일)(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)메탄온
812 :
(R)-(4'-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)-2-플루오로비페닐-4-일)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
813 :
1-(3-플루오로-4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조일)피페리딘-4-카르복스아미드
814 :
1-(4'-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)-3-플루오로비페닐카르보닐)피페리딘-4-카르복스아미드
815 :
(S)-(3-플루오로-4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)페닐)(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)메탄온
816 :
(R)-1-(3,3'-디플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피페리딘-2-카르복스아미드
817 :
(S)-1-(3,3'-디플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피페리딘-2-카르복스아미드
818 :
1-(2,3'-디플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피페리딘-4-카르복스아미드
819 :
(R)-1-(2,3'-디플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피페리딘-2-카르복스아미드
820 :
(S)-1-(2,3'-디플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피페리딘-2-카르복스아미드
821 :
(R)-1-(4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조일)피페리딘-2-카르복스아미드
822 :
(R)-1-(2-플루오로-4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조일)피페리딘-2-카르복스아미드
823 :
(R)-1-(2',3-디플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피페리딘-2-카르복스아미드
824 :
(S)-1-(2-플루오로-4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조일)피페리딘-2-카르복스아미드
825 :
(2R)-1-(2,2'-디플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피페리딘-2-카르복스아미드
828 :
(S)-1-(4-(6-((1-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조일)피롤리딘-2-카르복스아미드
829 :
(R)-(3-히드록시피페리딘-1-일)(4-(6-((1-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)페닐)메탄온
830 :
N-(3,4-디히드록시펜에틸)-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복스아미드
831 :
(R)-1-(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피페리딘-2-카르복스아미드
832 :
(S)-1-(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피페리딘-2-카르복스아미드
833 :
(S)-1-(2'-플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피롤리딘-2-카르복스아미드
834 :
(R)-(2'-플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘 -4-일)메톡시)비페닐-4-일)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
835 :
(S)-(2'-플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘 -4-일)메톡시)비페닐-4-일)(3-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온
836 :
(S)-(2'-플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘 -4-일)메톡시)비페닐-4-일)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
837 :
(S)-1-(3'-플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피롤리딘-2-카르복스아미드
838 :
(R)-(3'-플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘 -4-일)메톡시)비페닐-4-일)(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)메탄온
839 :
(S)-(3'-플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘 -4-일)메톡시)비페닐-4-일)(3-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온
840 :
(R)-(3'-플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘 -4-일)메톡시)비페닐-4-일)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
842 :
(S)-(3-플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘 -4-일)메톡시)비페닐-4-일)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
843 :
(S)-1-(3-플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘 -4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피롤리딘-2-카르복스아미드
844 :
(R)-(3-플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘 -4-일)메톡시)비페닐-4-일)(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)메탄온
845 :
(S)-(3-플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘 -4-일)메톡시)비페닐-4-일)(3-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온
846 :
(R)-(3-플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘 -4-일)메톡시)비페닐-4-일)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
847 :
(S)-1-(2,3'-디플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피롤리딘-2-카르복스아미드
848 :
(R)-(2,3'-디플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
849 :
(R)-(2,3'-디플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)메탄온
850 :
(S)-(2,3'-디플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
851 :
(S)-(2,3'-디플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(3-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온
852 :
(R)-(4'-(((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸)(메틸)아미노)비페닐-4-일)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
853 :
(R)-(4'-(에틸((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸)아미노)비페닐-4-일)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
854 :
(R)-1-(2-플루오로-4-(6-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조일)피페리딘-2-카르복스아미드
855 :
(S)-1-(2-플루오로-4-(6-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조일)피페리딘-2-카르복스아미드
856 :
1-(2-플루오로-4-(6-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조일)피페리딘-4-카르복스아미드
857 :
(R)-1-(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸아미노)비페닐카르보닐)피페리딘-2-카르복스아미드
858 :
(S)-(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸아미노)비페닐-4-일)(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)메탄온
859 :
(R)-(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸아미노)비페닐-4-일)(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)메탄온
860 :
(2S)-1-(2,6'-디플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피페리딘-2-카르복스아미드
861 :
(S)-1-(3,6'-디플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피페리딘-2-카르복스아미드
862 :
(R)-1-(3-플루오로-4-(6-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조일)피페리딘-2-카르복스아미드
863 :
(S)-1-(3-플루오로-4-(6-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조일)피페리딘-2-카르복스아미드
864 :
1-(3-플루오로-4-(6-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조일)피페리딘-4-카르복스아미드
866 :
(S)-1-(4'-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)-3-플루오로비페닐카르보닐)피롤리딘-2-카르복스아미드
867 :
(R)-(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸아미노)비페닐-4-일)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
868 :
(S)-1-(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸아미노)비페닐카르보닐)피롤리딘-2-카르복스아미드
869 :
(S)-(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸아미노)비페닐-4-일)(3-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온
870 :
(S)-1-(3-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸아미노)비페닐카르보닐)피롤리딘-2-카르복스아미드
871 :
(R)-1-(3-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸아미노)비페닐카르보닐)피페리딘-3-카르복스아미드
872 :
(R)-1-(3-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피페리딘-2-카르복스아미드
873 :
(R)-1-(2'-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피페리딘-2-카르복스아미드
874 :
(S)-1-(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피페리딘-3-카르복스아미드
875 :
(S)-1-(3-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피페리딘-2-카르복스아미드
876 :
(S)-1-(2'-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피페리딘-2-카르복스아미드
877 :
(R)-1-(2'-플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피페리딘-2-카르복스아미드
878 :
(S)-1-(2'-플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피페리딘-2-카르복스아미드
879 :
(R)-1-(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피페리딘-3-카르복스아미드
880 :
(R)-1-(3-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피페리딘-3-카르복스아미드
881 :
(R)-1-(2'-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피페리딘-3-카르복스아미드
882 :
(R)-1-(2'-플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피페리딘-3-카르복스아미드
883 :
(S)-(3'-플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘 -4-일)메톡시)비페닐-4-일)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
884 :
(S)-1-(3'-플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피페리딘-3-카르복스아미드
885 :
(R)-1-(3'-플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피페리딘-3-카르복스아미드
886 :
(R)-1-(3'-플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피페리딘-2-카르복스아미드
887 :
(S)-1-(3'-플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피페리딘-2-카르복스아미드
888 :
(S)-(4'-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)-3-플루오로비페닐-4-일)(3-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온
889 :
(S)-(4'-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)-3-플루오로비페닐-4-일)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
890 :
(R)-(4'-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)-3-플루오로비페닐-4-일)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
891 :
(S)-1-(4'-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피롤리딘-2-카르복스아미드
892 :
(R)-(4'-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)메탄온
893 :
(S)-(4'-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(3-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온
894 :
(S)-(4'-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
895 :
(S)-1-(4'-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)-2-플루오로비페닐카르보닐)피롤리딘-2-카르복스아미드
896 :
(S)-1-(4-(5-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조일)피롤리딘-2-카르복스아미드
897 :
(R)-(4-(5-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)페닐)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
898 :
(S)-1-(4-(5-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤조일)피롤리딘-2-카르복스아미드
899 :
(S)-(4-(5-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)-2-플루오로페닐)(3-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온
900 :
(R)-(4-(5-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)-2-플루오로페닐)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
901 :
(S)-1-(3,3'-디플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피롤리딘-2-카르복스아미드
902 :
(R)-(3,3'-디플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
903 :
(R)-(3,3'-디플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)메탄온
904 :
(S)-(3,3'-디플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
905 :
(S)-(3,3'-디플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(3-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온
906 :
(S)-1-(5-(3-플루오로-4-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)피콜리노일)피롤리딘-2-카르복스아미드
907 :
(R)-(5-(3-플루오로-4-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘 -4-일)메톡시)페닐)피리딘-2-일)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
908 :
(2,2'-디플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)((R)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)메탄온
909 :
(2S)-1-(2,2'-디플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피롤리딘-2-카르복스아미드
910 :
(2,2'-디플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘 -4-일)메톡시)비페닐-4-일)((R)-3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
911 :
(2,2'-디플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘 -4-일)메톡시)비페닐-4-일)((S)-3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
912 :
(R)-(2',3-디플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)메탄온
913 :
(S)-1-(2',3-디플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피롤리딘-2-카르복스아미드
914 :
(R)-(2',3-디플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
915 :
(S)-(2',3-디플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
916 :
(S)-(2',3-디플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(3-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온
917 :
(R)-(2-플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘 -4-일)메톡시)비페닐-4-일)(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)메탄온
918 :
(S)-1-(2-플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘 -4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피롤리딘-2-카르복스아미드
919 :
(R)-(2-플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘 -4-일)메톡시)비페닐-4-일)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
920 :
(S)-(2-플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘 -4-일)메톡시)비페닐-4-일)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
921 :
(S)-(2-플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘 -4-일)메톡시)비페닐-4-일)(3-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온
922 :
(S)-1-(4'-((1-((1-플루오로시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피롤리딘-2-카르복스아미드
923 :
(R)-(4'-((1-((1-플루오로시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)메탄온
924 :
(S)-(4'-((1-((1-플루오로시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(3-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온
925 :
(R)-(4'-((1-((1-플루오로시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
926 :
(R)-(3-히드록시피페리딘-1-일)(4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메틸아미노)비페닐-4-일)메탄온
927 :
(R)-(3-히드록시피페리딘-1-일)(4'-((1-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸아미노)비페닐-4-일)메탄온
928 :
(R)-(3-히드록시피페리딘-1-일)(4'-(메틸((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메틸)아미노)비페닐-4-일)메탄온
929 :
(R)-(4'-(에틸((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메틸)아미노)비페닐-4-일)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
930 :
(R)-(3-히드록시피페리딘-1-일)(4'-(메틸((1-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸)아미노)비페닐-4-일)메탄온
931 :
(2S,4R)-메틸 4-히드록시-1-(4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조일)피롤리딘-2-카르복실레이트
932 :
(2S,4R)-메틸 1-(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복실레이트
933 :
(2S,4R)-4-히드록시-1-(4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조일)피롤리딘-2-카르복스아미드
934 :
(2S,4R)-1-(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복스아미드
935 :
(S)-1-(5-(2-플루오로-4-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)피콜리노일)피롤리딘-2-카르복스아미드
936 :
1-(4-(3,3'-디플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피페라진-1-일)에탄온
937 :
(S)-1-(4'-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)-2,3'-디플루오로비페닐카르보닐)피롤리딘-2-카르복스아미드
938 :
(S)-1-(3'-시아노-3-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피롤리딘-2-카르복스아미드
939 :
(R)-3'-플루오로-4-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)-4'-(3-히드록시피페리딘-1-카르보닐)비페닐-3-카르보니트릴
940 :
(R)-(4'-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)-2,3'-디플루오로비페닐-4-일)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
941 :
(R)-(4'-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)-2,3'-디플루오로비페닐-4-일)(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)메탄온
942 :
(S)-(4'-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)-2,3'-디플루오로비페닐-4-일)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
943 :
(S)-(4'-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)-2,3'-디플루오로비페닐-4-일)(3-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온
944 :
(S)-1-(2-플루오로-4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피라진-2-일)벤조일)피롤리딘-2-카르복스아미드
945 :
(R)-(2-플루오로-4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피라진-2-일)페닐)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
946 :
(S)-1-(3-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)-3'-(히드록시메틸)비페닐카르보닐)피롤리딘-2-카르복스아미드
947 :
(S)-(3-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)-5'-(히드록시메틸)비페닐-4-일)(3-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온
948 :
(R)-(4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피라진-2-일)페닐)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
949 :
(S)-(4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피라진-2-일)페닐)(3-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온
950 :
(S)-1-(4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피라진-2-일)벤조일)피롤리딘-2-카르복스아미드
951 :
(S)-(4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피라진-2-일)페닐)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
953 :
(S)-1-(4-(6-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리다진-3-일)벤조일)피롤리딘-2-카르복스아미드
954 :
(R)-(4-(6-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)페닐)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
955 :
(S)-(4-(6-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)페닐)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
956 :
(R)-(4-(6-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
957 :
(S)-(4-(6-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
963 :
(R)-4-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)-4'-(3-히드록시피페리딘-1-카르보닐)비페닐-3-카르보니트릴
964 :
(S)-4-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)-4'-(3-히드록시피페리딘-1-카르보닐)비페닐-3-카르보니트릴
965 :
(S)-1-(3'-시아노-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피롤리딘-2-카르복스아미드
966 :
(S)-4-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)-4'-(3-히드록시피롤리딘-1-카르보닐)비페닐-3-카르보니트릴
967 :
(R)-2'-플루오로-4-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)-4'-(3-히드록시피페리딘-1-카르보닐)비페닐-3-카르보니트릴
968 :
(S)-2'-플루오로-4-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)-4'-(3-히드록시피페리딘-1-카르보닐)비페닐-3-카르보니트릴
969 :
(S)-1-(3'-시아노-2-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피롤리딘-2-카르복스아미드
970 :
(S)-(3-히드록시피롤리딘-1-일)(4-(2-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸 )메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-5-일)페닐)메탄온
971 :
(R)-(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)(4-(2-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-5-일)페닐)메탄온
972 :
(R)-(3-히드록시피페리딘-1-일)(4-(2-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸 )메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-5-일)페닐)메탄온
973 :
(S)-1-(4-(2-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-5-일)벤조일)피롤리딘-2-카르복스아미드
974 :
(S)-(3-플루오로-4-(2-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘 -4-일)메톡시)피리미딘-5-일)페닐)(3-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온
975 :
(R)-(3-플루오로-4-(2-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘 -4-일)메톡시)피리미딘-5-일)페닐)(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)메탄온
976 :
(R)-(3-플루오로-4-(2-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘 -4-일)메톡시)피리미딘-5-일)페닐)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
977 :
(S)-1-(3-플루오로-4-(2-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-5-일)벤조일)피롤리딘-2-카르복스아미드
978 :
(S)-(2-플루오로-4-(2-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘 -4-일)메톡시)피리미딘-5-일)페닐)(3-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온
979 :
(R)-(2-플루오로-4-(2-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘 -4-일)메톡시)피리미딘-5-일)페닐)(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)메탄온
980 :
(R)-(2-플루오로-4-(2-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘 -4-일)메톡시)피리미딘-5-일)페닐)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
981 :
(S)-1-(2-플루오로-4-(2-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-5-일)벤조일)피롤리딘-2-카르복스아미드
982 :
(R)-(3-플루오로-4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피라진-2-일)페닐)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
983 :
(S)-(3-플루오로-4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피라진-2-일)페닐)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
984 :
(S)-(3-플루오로-4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피라진-2-일)페닐)(3-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온
985 :
(R)-(3-플루오로-4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피라진-2-일)페닐)(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)메탄온
986 :
(S)-(2-플루오로-4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피라진-2-일)페닐)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
987 :
(S)-(2-플루오로-4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피라진-2-일)페닐)(3-히드록시피롤리딘-1-일)메탄올
988 :
(R)-(2-플루오로-4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피라진-2-일)페닐)(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)메탄온
989 :
(S)-1-(4-(6-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리다진-3-일)벤조일)피롤리딘-2-카르복스아미드
990 :
(R)-(4-(6-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리다진-3-일)페닐)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
991 :
(S)-1-(2-플루오로-4-(6-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리다진-3-일)벤조일)피롤리딘-2-카르복스아미드
992 :
(R)-(2-플루오로-4-(6-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리다진-3-일)페닐)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
1000 :
(S)-1-(3'-시아노-4'-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)-3-플루오로비페닐카르보닐)피롤리딘-2-카르복스아미드
1001 :
(R)-4-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)-3'-플루오로-4'-(3-히드록시피페리딘-1-카르보닐)비페닐-3-카르보니트릴
1002 :
(R)-4-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)-3'-플루오로-4'-(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르보닐)비페닐-3-카르보니트릴
1003 :
(S)-4-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)-3'-플루오로-4'-(3-히드록시피롤리딘-1-카르보닐)비페닐-3-카르보니트릴
1004 :
(S)-1-(3'-시아노-4'-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피롤리딘-2-카르복스아미드
1005 :
(R)-4-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)-4'-(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르보닐)비페닐-3-카르보니트릴
1006 :
(S)-4-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)-4'-(3-히드록시피롤리딘-1-카르보닐)비페닐-3-카르보니트릴
1007 :
(R)-(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)(4-(5-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피라진-2-일)페닐)메탄온
1008 :
(R)-(3-히드록시피페리딘-1-일)(4-(5-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피라진-2-일)페닐)메탄온
1009 :
(S)-1-(4-(5-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피라진-2-일)벤조일)피롤리딘-2-카르복스아미드
1010 :
(R)-(3-플루오로-4-(5-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘 -4-일)메톡시)피라진-2-일)페닐)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
1011 :
(S)-1-(3-플루오로-4-(5-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피라진-2-일)벤조일)피롤리딘-2-카르복스아미드
1012 :
(R)-(2-플루오로-4-(5-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘 -4-일)메톡시)피라진-2-일)페닐)(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)메탄온
1013 :
(R)-(2-플루오로-4-(5-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘 -4-일)메톡시)피라진-2-일)페닐)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
1014 :
(S)-1-(2-플루오로-4-(5-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피라진-2-일)벤조일)피롤리딘-2-카르복스아미드
1015 :
(R)-1-(3'-시아노-3-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피페리딘-2-카르복스아미드
1016 :
(S)-3'-플루오로-4-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)-4'-(3-히드록시피페리딘-1-카르보닐)비페닐-3-카르보니트릴
1017 :
(S)-3'-플루오로-4-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)-4'-(3-히드록시피롤리딘-1-카르보닐)비페닐-3-카르보니트릴
1018 :
(S)-1-(4-(5-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피라진-2-일)벤조일)피롤리딘-2-카르복스아미드
1020 :
(S)-(3-히드록시피롤리딘-1-일)(4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메틸아미노)비페닐-4-일)메탄온
1021 :
(S)-1-(4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메틸아미노)비페닐카르보닐)피롤리딘-2-카르복스아미드
1022 :
(S)-(3-히드록시피페리딘-1-일)(4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메틸아미노)비페닐-4-일)메탄온
1023 :
(R)-1-(4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메틸아미노)비페닐카르보닐)피페리딘-2-카르복스아미드
1024 :
(S)-(3-히드록시피롤리딘-1-일)(4'-((1-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸아미노)비페닐-4-일)메탄온
1025 :
(S)-1-(4'-((1-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸아미노)비페닐카르보닐)피롤리딘-2-카르복스아미드
1026 :
(S)-(3-히드록시피페리딘-1-일)(4'-((1-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸아미노)비페닐-4-일)메탄온
1028 :
(S)-1-(2'-시아노-3-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피롤리딘-2-카르복스아미드
1029 :
(R)-3'-플루오로-4-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)-4'-(3-히드록시피페리딘-1-카르보닐)비페닐-2-카르보니트릴
1030 :
(R)-1-(2'-시아노-3-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피페리딘-2-카르복스아미드
1031 :
(S)-1-(2'-시아노-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피롤리딘-2-카르복스아미드
1032 :
(S)-1-(2-플루오로-4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤조일)피롤리딘-2-카르복스아미드
1033 :
(R)-(2-플루오로-4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)페닐)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
1034 :
(S)-(2-플루오로-4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)페닐)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
1035 :
(R)-(2-플루오로-4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)페닐)(3-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온
1036 :
(S)-1-(5-(3-시아노-4-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)피콜리노일)피롤리딘-2-카르복스아미드
1037 :
(R)-1-(2-플루오로-4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤조일)피페리딘-2-카르복스아미드
1038 :
(S)-1-(5-(4-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)피라진-2-카르보닐)피롤리딘-2-카르복스아미드
1051 :
(S)-1-(4-(5-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤조일)피롤리딘-2-카르복스아미드
1052 :
(R)-(4-(5-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)페닐)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
1053 :
(R)-1-(4-(5-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤조일)피페리딘-2-카르복스아미드
1054 :
(S)-1-(4-(5-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)-2-플루오로벤조일)피롤리딘-2-카르복스아미드
1055 :
(R)-1-(4-(5-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)-2-플루오로벤조일)피페리딘-2-카르복스아미드
1056 :
(R)-(4-(5-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)-3-플루오로페닐)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
1057 :
(R)-1-(4-(5-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)-3-플루오로벤조일)피페리딘-2-카르복스아미드
1067 :
(2S,4R)-1-(2-플루오로-4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조일)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복스아미드
1072 :
(S)-1-(3-플루오로-4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피라진-2-일)벤조일)피롤리딘-2-카르복스아미드
1073 :
(R)-1-(3-플루오로-4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피라진-2-일)벤조일)피페리딘-2-카르복스아미드
1076:
(R)-1-(4-(6-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조일)피페리딘-2-카르복스아미드
1077:
(R)-(4-(6-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)페닐)(3-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온
1078 :
(S)-(4-(6-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)페닐)(3-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온
1079 :
(S)-1-(4-(6-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조일)피페리딘-2-카르복스아미드
1080 :
(R)-1-(4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피라진-2-일)벤조일)피페리딘-2-카르복스아미드
1081 :
(S)-1-(4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피라진-2-일)벤조일)피페리딘-2-카르복스아미드
1082 :
(S)-1-(5-(2-플루오로-4-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)피라진-2-카르보닐)피롤리딘-2-카르복스아미드
1097 :
(2S,4S)-4-플루오로-1-(3-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피롤리딘-2-카르보니트릴
1098 :
(2S,4R)-1-(3-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)-4-히드록시피롤리딘-2-카르보니트릴
1099 :
(2S,4S)-4-플루오로-1-(3-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피롤리딘-2-카르복스아미드
1100 :
(2S,4R)-1-(3-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복스아미드
1115 :
3'-플루오로-4-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)-4'-(4-히드록시피페리딘-1-카르보닐)비페닐-2-카르보니트릴
1119 :
(S)-1-(3'-시아노-4'-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)-2-플루오로비페닐카르보닐)피롤리딘-2-카르복스아미드
1120 :
(R)-1-(3'-시아노-4'-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)-2-플루오로비페닐카르보닐)피페리딘-2-카르복스아미드
1121 :
(S)-4-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)-2'-플루오로-4'-(3-히드록시피롤리딘-1-카르보닐)비페닐-3-카르보니트릴
1123 :
(R)-4-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)-2'-플루오로-4'-(3-히드록시피페리딘-1-카르보닐)비페닐-3-카르보니트릴
1124 :
(S)-1-(2'-시아노-4'-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피롤리딘-2-카르복스아미드
1125 :
(R)-1-(2'-시아노-4'-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피페리딘-2-카르복스아미드; 그리고
1126 :
(R)-4-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)-4'-(3-히드록시피페리딘-1-카르보닐)비페닐-2-카르보니트릴.
본 발명에 따른 화학식 1의 더욱 바람직한 화합물의 구체적인 예는 하기를 포함한다:
770 :
(S)-1-(2-플루오로-4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조일)피롤리딘-2-카르복스아미드;
896 :
(S)-1-(4-(5-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조일)피롤리딘-2-카르복스아미드;
938 :
(S)-1-(3'-시아노-3-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피롤리딘-2-카르복스아미드;
1028 :
(S)-1-(2'-시아노-3-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피롤리딘-2-카르복스아미드; 그리고
1032 :
(S)-1-(2-플루오로-4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤조일)피롤리딘-2-카르복스아미드.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1의 피페리딘 유도체 또는 이의 입체 이성질체, 혹은 약제학적으로 허용 가능한 이들의 염; 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
바람직하게는, 상기 약제학적 조성물은 GPR119 활성 효능제 관련 질병의 치료를 위하여 사용된다.
바람직하게는, 상기의 GPR119 활성 효능제 관련 질병이 당뇨병이며, 더욱 바람직하게는 제II형 당뇨병이다.
본 발명에 따라, 신규한 피페리딘 유도체 또는 이의 입체 이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 이들의 염을 얻을 수 있다.
또한, 부작용이 적고 효과적으로 GPR119 활성의 조절 할 수 있는 신규한 피페리딘 유도체 또는 이의 입체 이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 이들의 염을 얻을 수 있다.
화합물의 제조
중간체 화합물 (5)은 하기의 반응식 1과 2에 의해 제조할 수 있다.
[반응식 1]
Figure 112013051473211-pat00032
반응식 1에서와 같이, 화합물 (1)의 아민에 Boc 보호기를 도입하고 MsCl로 히드록시기를 활성화시킨 후 아릴알코올 (4)로 치환하여 화합물 (5)를 제조한다.
[반응식 2]
Figure 112013051473211-pat00033
브로모 또는 클로로 화합물 (6)를 화합물 (2)로 치환하여 제조한다.
중간체 화합물 (8)은 하기의 반응식 3에 의해 제조할 수 있다.
[반응식 3]
Figure 112013051473211-pat00034
화합물 (7)을 산화 반응을 통해 화합물 (8)을 제조한다.
중간체 화합물 (13)은 하기의 반응식 4, 5와 6에 의해 제조할 수 있다.
[반응식 4]
Figure 112013051473211-pat00035
화합물 (9)과 화합물 (10)를 사용하여 아미드 결합을 형성하여 화합물 (11)를 제조하고 환원 반응을 통해 화합물 (12)을 제조한다. 마지막으로 치환 반응을 통해 중간체 화합물 (13)을 제조한다.
[반응식 5]
Figure 112013051473211-pat00036
화합물 (5)의 보호기를 제거하고 화합물 (10)과 아미드 결합을 진행하여 화합물 (15)을 제조한다. 마지막으로 환원 반응을 진행하여 화합물 (13)을 제조한다.
[반응식 6]
Figure 112013051473211-pat00037
화합물 (14)와 옥시란 화합물 (8)을 사용하여 화합물 (16)을 제조하고 히드록시기를 플루오라이드로 치환하여 화합물 (13)을 제조한다.
화학식 1에서 Q가 -S(O)2R1일 경우인 화합물 (21) 및 (23)은 하기의 반응식 7, 8, 9, 10, 11, 12에 의해 제조할 수 있다.
[반응식 7]
Figure 112013051473211-pat00038
화합물 (5)와 보론산 화합물 (17)의 스즈키 커플링에 의해 화합물 (18)를 제조하고 산을 사용하여 보호기를 제거하고 옥시란 화합물 (8)과 반응하여 화합물 (20)를 제조한다. 마지막으로 히드록시기를 플루오라이드로 치환하여 화합물 (21)를 제조한다.
[반응식 8]
Figure 112013051473211-pat00039
화합물 (19)과 화합물 (10)을 사용하여 아미드 결합을 형성하고 환원반응을 진행하여 화합물 (21)를 제조한다.
[반응식 9]
Figure 112013051473211-pat00040
화합물 (19)를 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트를 사용하여 화합물 (23)을 제조한다.
[반응식 10]
Figure 112013051473211-pat00041
화합물 (19)과 화합물 (24)을 사용하여 아미드 결합을 형성하고 환원반응을 진행하여 화합물 (21)를 제조한다.
[반응식 11]
Figure 112013051473211-pat00042
화합물 (13)과 보론산 화합물 (17)을 스즈키 커플링하여 화합물 (21)를 제조한다.
[반응식 12]
Figure 112013051473211-pat00043
화합물 (13)을 사용하여 보론산 화합물 (26)을 제조하고 화합물 (27)과 스즈키 커플링을 통해 화합물 (21)를 제조한다.
화학식 1에서 Q가 -S(O)2NHR1 또는 -S(O)2NR2R3일 경우인 화합물 (29)는 하기의 반응식 13에 의해 제조할 수 있다.
[반응식 13]
Figure 112013051473211-pat00044
화합물 (26)과 화합물 (28)를 스즈키 커플링 반응을 통해 화합물 (29)를 제조한다.
화학식 1에서 A 고리가
Figure 112013051473211-pat00045
일 경우인 화합물 (38)은 하기의 반응식 14, 15에 의해 제조할 수 있다.
[반응식 14]
Figure 112013051473211-pat00046
화합물 (30)와 화합물 (31)로부터 스즈키 커플링 반응에 의해 화합물 (32)을 제조하고 화합물 (3)과의 치환 반응을 통해 화합물 (33)을 제조한다. 산화 반응과 수소화 반응을 진행하여 화합물 (35)을 제조하고 산을 사용하여 보호기를 제거한 후,옥시란 화합물 (8)과 반응하여 화합물 (37)를 제조한다. 마지막으로 히드록시기를 플루오라이드로 치환하여 화합물 (38)을 제조한다.
[반응식 15]
Figure 112013051473211-pat00047
화합물 (36)을 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트를 사용하여 화합물 (38)을 제조한다.
화학식 1에서 Q가 -C(O)R1일 경우인 화합물 (44)는 하기의 반응식 16에 의해 제조할 수 있다.
[반응식 16]
Figure 112013051473211-pat00048
화합물 (5)와 화합물 (39)을 스즈키 커플링 반응을 통해 화합물 (40)를 합성하고 산을 사용하여 보호기를 제거하고 화합물 (10)과 아미드 결합을 생성하여 화합물 (42)을 제조한다. 환원 반응을 통해 아미드의 카르보닐기를 제거하고 이때 동시에 환원된 케톤기를 다시 도입하기 위해 산화 반응을 통해 화합물 (44)을 제조한다.
중간체 화합물 (46)은 하기의 반응식 17, 18, 19, 20에 의해 제조할 수 있다.
[반응식 17]
Figure 112013051473211-pat00049
화합물 (13)과 보론산 화합물 (45)을 스즈키 커플링 반응을 통해 화합물 (46)을 제조한다.
[반응식 18]
Figure 112013051473211-pat00050
화합물 (5)와 보론산 화합물 (31)을 스즈키 커플링 반응을 통해 화합물 (47)을 제조하고 산으로 보호기를 제거한 후, 화합물 (10)과 아미드 결합을 형성하여 화합물 (49)을 제조한다. 환원 반응을 이용하여 아미드기의 카르보닐기 제거와 에스테르기의 환원 반응을 동시에 진행하고 생성된 히드록시기를 트리플레이트기로 활성화시켜 화합물 (51)을 제조한다. 마지막으로 팔라듐 촉매와 일산화탄소 가스를 사용하여 화합물 (46)를 제조한다.
[반응식 19]
Figure 112013051473211-pat00051
화합물 (52)과 보론산 화합물 (31)을 스즈키 커플링 반응을 통해 화합물 (53)을 제조하고 화합물 (3)과 치환하여 화합물 (54)를 제조한다. 화합물 (54)의 보호기를 제거하고 화합물 (55)와 옥시란 화합물 (8)을 사용하여 화합물 (56)을 제조하고 히드록시기를 플루오라이드로 치환하여 화합물 (46)을 제조한다.
[반응식 20]
Figure 112013051473211-pat00052
화합물 (52)과 보론산 화합물 (57)을 스즈키 커플링 반응을 통해 화합물 (58)을 제조하고 팔라듐과 수소를 사용하여 화합물 (53)을 제조한 후에, 화합물 (3)과 치환하여 화합물 (54)를 제조한다. 화합물 (54)의 보호기를 제거하고 화합물 (55)와 옥시란 화합물 (8)을 사용하여 화합물 (56)을 제조하고 히드록시기를 플루오라이드로 치환하여 화합물 (46)을 제조한다.
화학식 1에서 Q가 -C(O)NHR1 또는 -C(O)NR2R3일 경우인 화합물 (61)은 하기의 반응식 21에 의해 제조할 수 있다.
[반응식 21]
Figure 112013051473211-pat00053
화합물 (46)의 가수분해 반응을 통해 화합물 (59)를 제조한다. 마지막으로 아민 화합물 (60)과 아미드 결합을 형성하여 화합물 (61a) 또는 화합물 (61b)를 제조한다.
중간체 화합물 (68)은 하기의 반응식 22와 23에 의해 제조할 수 있다.
[반응식 22]
Figure 112013051473211-pat00054
화합물 (62)를 화합물 (63)과 환원 아미노화 반응을 통해 화합물 (64)을 제조하고, 2차 아민에 보호기를 도입하여 화합물 (65)를 제조한다. 화합물 (65)의 보호기를 제거하고 옥시란 화합물 (8)을 사용하여 화합물 (67)을 제조한다. 마지막으로, 히드록시기를 플루오라이드로 치환하여 화합물 (68)을 제조한다.
[반응식 23]
Figure 112013051473211-pat00055
화합물 (66)을 화합물 (10)과 아미드 결합을 진행하여 화합물 (69)을 제조하고 환원 반응을 진행하여 화합물 (68)을 제조한다.
화학식 1에서 Q가 -C(O)NHR1 또는 -C(O)NR2R3일 경우인 화합물 (72) 및 (73)은 하기의 반응식 24, 25에 의해 제조할 수 있다.
[반응식 24]
Figure 112013051473211-pat00056
화합물 (68)과 보론산 화합물 (45)을 스즈키 커플링하여 화합물 (69)을 제조하고 2차 아민의 보호기를 제거하여 화합물 (70)을 제조한다. 가수분해 반응을 통해 화합물 (71)을 제조하고 아민 화합물 (60)과 아미드 결합을 형성하여 화합물 (72)을 제조한다.
[반응식 25]
Figure 112013051473211-pat00057
화합물 (72)는 알데히드를 이용하여 환원 아미노화 반응을 통해 화합물 (73)를 제조한다.
화학식 1에서 Q가 -C(O)NR2R3일 경우인 화합물 (77)은 하기의 반응식 26에 의해 제조할 수 있다.
[반응식 26]
Figure 112013051473211-pat00058
화합물 (59)와 화합물 (74)을 사용하여 아미드 결합을 진행하여 화합물 (75)를 제조하고, 가수 분해 반응을 통해 화합물 (76)을 제조한 후, 아민 화합물 (60)과 아미드 결합을 형성하여 화합물 (77)을 제조한다.
약어
명세서 전체에서 하기의 약어 및 용어들은 아래에 설명된 의미를 갖는다:
Ac = 아세틸
Boc = t-부톡시 카르보닐
BOP = 벤조트라이아졸-1-일옥시-트리스(다이메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트
Bu = 부틸
DAST = 다이에틸아미노설퍼 트리플루오라이드
DCM = 다이클로로메탄 = 염화 메틸렌 = 메틸렌클로라이드 = MC = CH2Cl2
DIPEA = N,N-다이이소프로필에틸아민
DME = 디메톡시에탄
DMF = N,N-다이메틸폼아미드
DMSO = 다이메틸 설폭사이드
dppp = 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판
EDC = 1-에틸-3-(3-디메킬아미노프로필)카보디이미드 = EDCI
Et = 에틸
EtOAc = 에틸 아세테이트 = 아세트산 에틸 = EA
EtOH = 에탄올
HOBt = 1-히드록시벤조트리아졸
HX = 헥산
LAH = 리튬 알루미늄 하이드라이드
m-CPBA = 메타-클로로퍼옥시벤조익산
Me = 메틸
MeCN = 시안화메틸 =아세토니트릴 = ACN
MeOH = 메탄올
MsCl = 메탄설포닐 클로라이드
Pd(dbpf)Cl2 = [1,1'-비스(디-터트-부틸포스피노)페로센]디클로팔라듐(II)
Pd(dppf)Cl2 = [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)
PyBOP = 벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트
t- 또는 tert- = 3차
TEA = 트리에틸아민
TFA = 트라이플루오로아세트산
THF = 테트라하이드로퓨란
실시예
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 각종 문헌에 알려져 있는 방법으로 제조할 수 있다. 화학식 1 화합물의 제조 방법을 반응식과 함께 구체적으로 설명한다.
화합물 431의 합성: 1-(2-플루오로-2-메틸프로필)-4-((4'-(메틸설포닐)비페닐-4-일옥시)메틸)피페리딘
Figure 112013051473211-pat00059
단계 1, 터트-부틸 4-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성 : 4-피페리딘메탄올 (10.00 g, 86.83 mmol)을 CH2Cl2 200 mL에 녹이고 얼음물로 온도를 낮춘다. 디-터트-부틸 디카르보네이트를 첨가한 후 온도를 실온으로 천천히 올리며 3 시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 물, NH4Cl 포화수용액, 포화 브라인으로 차례대로 씻어주었다. MgSO4로 수분을 제거하고 고체를 여과하여 제거한 다음 유기용매를 감압 제거하여 백색 고체 (18.35 g, 98%)를 얻었다.
단계 2, 터트-부틸 4-((메틸설포닐옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성 : 터트-부틸 4-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (18.35 g, 85.24 mmol)을 CH2Cl2 200 mL에 녹이고 Et3N (35.45 mL, 255.71 mmol)을 첨가한 후 얼음물로 온도를 낮춘다. MsCl (9.83 mL, 127.86 mmol)을 천천히 적가한 후 온도를 실온으로 천천히 올리며 15 시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 1 N HCl, NaHCO3 포화수용액, 포화 브라인으로 차례대로 씻어주었다. MgSO4로 수분을 제거하고 고체를 여과하여 제거한 다음 유기용매를 감압 제거하여 황색 고체 (24.80 g, 99%)를 얻었다.
단계 3, 터트-부틸 4-((4-브로모펜옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성 : 터트-부틸 4-((메틸설포닐옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (13.63 g, 46.46 mmol)과 4-브로모페놀 (8.34 g, 46.46 mmol)를 DMF 100 mL에 녹이고 K2CO3 (19.26 g, 139.38 mmol)를 첨가한 후 80 ℃에 15 시간 동안 교반하였다. 충분한 양의 물을 붓고 생성된 고체를 여과하여 얻었다. 얻어진 여과물을 MeOH로 재결정하여 백색 고체 (11.31 g, 66%)를 얻고 남은 여액을 감압농축 하였다. 농축물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피법 (10 % EtOAc/hexane)으로 정제하여 백색 고체 (2.38 g, 14%)를 추가로 얻었다.
단계 4, 터트-부틸 4-((4'-(메틸설포닐)비페닐-4-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성 : 터트-부틸 4-((4-브로모펜옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (3.00 g, 8.10 mmol)과 4-(메틸설포닐)페닐보로닉 산 (1.78 g, 8.91 mmol)를 DME 15 mL에 녹이고 물 5 mL를 부었다. Pd(dbpf)Cl2 (528 mg, 0.81 mmol)과 Cs2CO3 (3.96 g, 12.15 mmol)를 첨가하고 80 ℃에서 하루 동안 가열 환류하였다. 반응혼합물에 물을 붓고 EtOAc로 세 번 추출하고 MgSO4로 유기층의 수분을 제거한 후 감압농축 하였다. 농축물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피법 (50 % EtOAc/hexane)으로 정제하여 황색 고체 (2.50 g, 69%)를 얻었다.
단계 5, 4-((4'-(메틸설포닐)비페닐-4-일옥시)메틸)피페리딘 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 합성 : 터트-부틸 4-((4'-(메틸설포닐)비페닐-4-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (2.50 g, 5.61 mmol)을 CH2Cl2 8 mL에 녹이고 TFA 644 μL를 첨가한 후 상온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 여과하여 백색 고체 (2.40 g, 96%)를 얻었다.
또는 4-((4'-(메틸설포닐)비페닐-4-일옥시)메틸)피페리딘 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (3.78 g, 8.48 mmol)을 디옥산 20 mL에 녹이고 4 M HCl 용액 (14.85 mL, 59.39 mmol)를 첨가한 후 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. EtOAc를 부어 현탁시키고 여과하여 백색 고체 (3.15 g, 97%)를 얻었다.
단계 6, 2-메틸-1-(4-((4'-(메틸설포닐)비페닐-4-일옥시)메틸)피페리딘-1-일)프로판-2-올의 합성 : 4-((4'-(메틸설포닐)비페닐-4-일옥시)메틸)피페리딘 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (100 mg, 0.22 mmol) 과 K2CO3 (15 mg, 0.11 mmol)를 EtOH 1 mL에 현탁시켰다. 물 0.5 mL를 첨가하고 약간의 열을 가하여 현탁시켰다. 2,2-디메틸 옥시란 (0.19 mL, 2.18 mmol)를 첨가하고 마이크로파를 조사하여 110 ℃에서 20 분 동안 반응하였다. 물을 소량 첨가한 후 여과하여 백색 고체 (90 mg, 99%)를 얻었다.
단계 7, 화합물 431의 합성 : 2-메틸-1-(4-((4'-(메틸설포닐)비페닐-4-일옥시)메틸)피페리딘-1-일)프로판-2-올 (50 mg, 0.12 mmol)을 CH2Cl2 2 mL에 녹이고 Deoxo-Fluor　(24 μL, 0.13 mmol)를 첨가하였다. 상온에서 3 시간 동안 교반한 후 NaHCO3 포화수용액을 붓고 CH2Cl2로 추출하였다. MgSO4로 유기층의 수분을 제거한 후 여과하여 고체를 제거하고 감압농축 하였다. 농축물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피법 (10% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 백색 고체 (40 mg, 79%)를 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 - 7.96 (m, 2 H), 7.78 - 7.71 (m, 2 H), 7.59 - 7.54 (m, 2 H), 7.04 - 6.98 (m, 2 H), 3.86 (d, 2 H, J = 6.0 Hz), 3.10 (s, 3 H), 3.00 (d, 2 H, J = 11.5 Hz), 2.48 (s, 1 H), 2.43 (s, 1 H), 2.23 - 2.13 (m, 2 H), 1.88 - 1.75 (m, 3 H), 1.48 - 1.40 (m, 2 H), 1.41 (s, 3 H), 1.35 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 420 (M+ + H).
화합물 596의 합성: 2-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)-5-(4-(메틸설포닐)페닐)피리딘
Figure 112013051473211-pat00060
단계 1, 터트-부틸 4-((5-브로모피리딘-2-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성 : N-Boc-4-피페리딘메탄올 (500 mg, 2.32 mmol)을 DMF 10 mL 에 녹인 후, 2,5-브로모피리딘 (600 mg, 2.55 mmol)과 95 % NaH (83 mg, 3.48 mmol)를 0 ℃에서 천천히 첨가 하고 온도를 서서히 올려 실온에서 3시간 동안 교반 하였다. 반응을 종료 시킨 후, 반응혼합물을 EtOAc로 추출하고 유기층을 NH4Cl 포화수용액, 포화 브라인으로 세 번 세척 한 후 Na2SO4를 이용하여 건조 여과한 후 여과액을 감압농축 하였다. 농축액을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피법 (0-20 % EtOAc/hexane)으로 정제하여 백색 고체 (67 mg, 78%)를 얻었다.
단계 2, 터트-부틸 4-((5-(4-(메틸설포닐)페닐)피리딘-2-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성 : 터트-부틸 4-((5-브로모피리딘-2-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.65 g, 1.80 mmol)을 디옥산 20 mL과 H2O 5 mL에 녹인 후, 4-메틸설포닐페닐보로닉 산 (0.36 g, 1.80 mmol)와 Pd(dbpf)Cl2 (59 mg, 0.09 mmol), Cs2CO3 (1.17 g, 3.61 mmol)을 첨가 하고 2 시간 동안 환류 교반 하였다. 반응 종료 후, 셀라이트를 이용하여 여과 한 후, 여액을 감압 하에 농축 시키고, 농축물을 CH2Cl2로 녹이고 포화 브라인으로 세 번 세척한 후 유기층을 Na2SO4를 이용하여 건조, 여과한 후 여과액을 감압농축 하였다. 농축액을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피법 (0-50 % EtOAc/hexane)으로 정제하여 백색 고체 (0.67 g, 83%)를 얻었다.
단계 3, 5-(4-(메틸설포닐)페닐)-2-(피페리딘-4-일메톡시)피리딘 히드로클로라이드의 합성 : 터트-부틸 4-((5-(4-(메틸설포닐)페닐)피리딘-2-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.2 g, 0.45 mmol)을 MeOH에 녹인 후, 1.25 M HCl의 MeOH 용액 (2.24 mmol, 1.8 mL)을 첨가 하였다. 용매를 완전히 날린 후, 에테르로 씻어 내어 얻어진 백색 고체 (0.15 g, 88%)를 정제 과정 없이 다음 반응을 진행 하였다.
단계 4, 2-메틸-1-(4-((5-(4-(메틸설포닐)페닐)피리딘-2-일옥시)메틸)피페리딘-1-일)프로판-2-올의 합성 : 5-(4-(메틸설포닐)페닐)-2-(피페리딘-4-일메톡시)피리딘 히드로클로라이드 (0.20 g, 0.58 mmol)을 EtOH 3 mL과 H2O 3 mL에 녹인 후, 이소부틸렌 옥시드 (0.42 g, 5.77 mmol), K2CO3 (0.40 g, 2.89 mmol)을 천천히 첨가 하였다. 후에 마이크로파를 조사하여 110 ℃에서 20 분 동안 교반 하였다. 반응 종료 후, 용매를 감압 하에 농축한다. 농축물을 CH2Cl2에 녹이고 물로 세 번 세척 한 후 유기층을 Na2SO4를 이용하여 건조 여과한 후 여과액을 감압농축 하였다. 농축액을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피법 (0-5 % MeOH/CH2Cl2)으로 정제하여 원하는 백색 고체 (0.15 g, 62%)를 얻었다.
단계 5, 화합물 596의 합성 : 2-메틸-1-(4-((5-(4-(메틸설포닐)페닐)피리딘-2-일옥시)메틸)피페리딘-1-일)프로판-2-올 (0.15 g, 0.36 mmol)을 CH2Cl2 2 mL에 녹인 후, Deoxo-Fluor　(0.34 mL, 1.80 mmol)를 천천히 첨가 하였다. 후에, 실온에서 2 시간 동안 교반 시키고 반응을 종료 시킨 후, CH2Cl2층을 물로 여러 번 세척한 후 감압 하에 증류시키고 농축액을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피법 (0-30 % EtOAc/hexane)으로 정제하여 백색 고체 (0.1 g, 66%)를 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.41 (d, 1 H, J = 2.5 Hz), 8.02 (d, 2 H, J = 12.0 Hz), 7.82 (dd, 1 H, J = 8.6, 2.6 Hz), 7.72 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 6.86 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 4.22 - 4.20 (m, 2 H), 3.10 (s, 3 H), 3.0 (brs, 2 H), 2.45 (d, 2 H, J = 24.0 Hz), 2.17 (brs, 2 H), 1.81 (brs, 3 H), 1.40 - 1.25 (m, 8 H); MS (ESI) m/z 421 (M+ + H).
화합물 597의 합성: 5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)-2-(4-(메틸설포닐)페닐)피리딘
Figure 112013051473211-pat00061
단계 1, 터트-부틸 4-((6-클로로피리딘-3-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성 : N-Boc-4-피페리딘메탄올 (0.50 g, 2.32 mmol)을 CH2Cl2 5 mL에 녹인 후, Et3N (0.48 mL, 3.48 mmol)과 MsCl (0.32 g, 2.79 mmol)을 0 ℃에서 천천히 적가 하였다. 30 분 동안 교반 한 후 온도를 서서히 올려 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 과량의 물을 이용하여 세 번 세척 한 후 유기층을 Na2SO4를 이용하여 건조, 여과한 후 여과액을 감압농축 하여 백색 고체 ( 0.68 g, 100%)를 얻었다. 생성물을 DMF 10 mL에 녹인 후 K2CO3 (1.13 g, 3.48 mmol)와 2-클로로-5-히드록시피리딘 (0.3 g, 2.32 mmol)를 천천히 첨가 하고 온도를 서서히 올린 후, 100 ℃에서 3 시간 동안 가열 교반 하였다. 반응 종료 후, 포화 브라인으로 세 번 세척 한 후 유기층을 Na2SO4를 이용하여 건조, 여과한 후 여과액을 감압농축하였다. 농축액을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피법 (0-30 % EtOAc/hexane)으로 정제하여 원하는 백색 고체 (0.45 g, 59%)를 얻었다.
단계 2, 터트-부틸 4-((6-(4-(메틸설포닐)페닐)피리딘-3-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성 : 터트-부틸 4-((6-클로로피리딘-3-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.45 g, 1.37 mmol)을 디옥산 20 mL 과 H2O 5 mL에 녹인 후, 4-메틸설포닐페닐보로닉 산 (0.28 g, 1.38 mmol)와 Pd(dbpf)Cl2 (45 mg, 0.07 mmol), Cs2CO3 (0.89 g, 2.75 mmol)을 첨가 하고 2 시간 동안 환류 교반 하였다. 반응 종료 후, 셀라이트를 이용하여 여과 한 후, 포화 브라인으로 세 번 세척 한 후 유기층을 Na2SO4를 이용하여 건조, 여과한 후 여과액을 감압농축 하였다. 농축액을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피법 (0-50 % EtOAc/hexane)으로 정제하여 원하는 백색 고체 (0.45 g, 73%)를 얻었다.
단계 3, 2-(4-(메틸설포닐)페닐)-5-(피페리딘-4-일메톡시)피리딘 히드로클로라이드의 합성 : 터트-부틸 4-((6-(4-(메틸설포닐)페닐)피리딘-3-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.45 g, 1.0 mmol)을 디옥산 10 mL에 녹인 후, 4M HCl in MeOH (1.26 mL, 5.0 mmol)을 첨가 하였다. 용매를 완전 히 날린 후, 에테르로 씻어 내어 얻어진 백색 고체 (0.36 g, 93%)를 정제 과정 없이 다음 반응을 진행하였다.
단계 4, 2-메틸-1-(4-((6-(4-(메틸설포닐)페닐)피리딘-3-일옥시)메틸)피페리딘-1-일)프로판-2-올의 합성 : 2-(4-(메틸설포닐)페닐)-5-(피페리딘-4-일메톡시)피리딘 히드로클로라이드 (0.15 g, 0.39 mmol)을 EtOH 5 mL와 H2O 5 mL에 녹인 후, 이소부틸렌 옥시드 (0.28 g, 3.92 mmol), K2CO3 (0.27 g, 1.96 mmol)을 천천히 첨가 하였다. 후에 마이크로파를 조사하여 110 ℃에서 20 분 동안 교반 하였다. 반응 종료 후, 용매를 감압 하에 농축 한 후, CH2Cl2에 녹이고 물로 세 번 세척 한 후 유기층을 Na2SO4를 이용하여 건조, 여과한 후 여과액을 감압농축 하였다. 농축액을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피법 (0-5 % MeOH/CH2Cl2)으로 정제하여 원하는 백색의 고체 화합물 (0.15 g, 92%)을 얻었다.
단계 5, 화합물 597의 합성 : 2-메틸-1-(4-((6-(4-(메틸설포닐)페닐)피리딘-3-일옥시)메틸)피페리딘-1-일)프로판-2-올 (0.15 g, 0.36 mmol)을 CH2Cl2 10 mL에 녹인 후, Deoxo-Fluor　(0.34 mL, 1.79 mmol)를 천천히 첨가 하였다. 후에, 실온에서 2시간 교반 시키고 반응을 종료 시킨 후, CH2Cl2층을 물로 여러 번 세척 한 후 감압 하에 증류시키고 농축액을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피법 (0-30 % EtOAc/hexane)으로 정제하여 백색 고체 (0.1 g, 66%)를 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.42 (d, 1 H, J = 12.0 Hz), 8.16 (d, 2 H, J = 1.6 Hz), 8.02 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 7.74 (d, 1 H, J = 8.7 Hz), 7.30 (s, 1 H), 3.91 (d, 2 H, J = 5.5 Hz), 3.09 (s, 3 H), 3.0 (brs, 2 H), 2.48 - 2.42 (m, 2 H), 2.25 - 2.15 (m, 2 H), 1.93 - 1.78 (m, 3 H), 1.47 - 1.35 (m, 8 H); MS (ESI) m/z 421 (M+ + H).
화합물 789의 합성: 1-((1-플루오로시클로헥실)메틸)-4-((4'-(메틸설포닐)비페닐-4-일옥시)메틸)피페리딘
Figure 112013051473211-pat00062
단계 1, 1-((4-((4'-(메틸설포닐)비페닐-4-일옥시)메틸)피페리딘-1-일)메틸)시클로헥산올의 합성 : 4-((4'-(메틸설포닐)비페닐-4-일옥시)메틸)피페리딘 히드로클로라이드 (0.04 g, 0.11 mmol)과 K2CO3 (0.01 g, 0.06mmol)를 EtOH (1 mL)에 현탁시킨다. 물 (0.5 mL)를 첨가하고 약간의 열을 가하여 현탁시킨다. 1-옥사스피로[2,5]옥탄 (0.13 g, 1.18 mmol)을 첨가하고 마이크로웨이브 110 °C, 20 분 동안 반응한다. 물을 소량 첨가한 후, 여과하여 백색 고체 생성물 (0.05 g, 87%)을 얻었다.
단계 2, 화합물 789의 합성 : 1-((4-((4'-(메틸설포닐)비페닐-4-일옥시)메틸)피페리딘-1-일)메틸)시클로헥산올 (0.05 g, 0.10 mmol)을 CH2Cl2 (2 mL)에 녹이고 드라이아이스 / 아세톤으로 온도를 낮춘 후 DAST (0.02 mL, 0.10 mmol)를 소량씩 첨가하였다. 4 시간 동안 교반하고 상온에서 1 시간 더 교반한 후 NaHCO3 포화수용액을 붓고 CH2Cl2로 추출하였다. MgSO4로 유기층의 수분을 제거 한 후 여과하여 고체를 제거한 후 감압 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법 (4 g, ISU silica gel cartridge, 10 % MeOH/ CH2Cl2)로 정제하여 갈색 고체 생성물 (0.01 g, 27%)을 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 7.72 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 7.55 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 6.99 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 3.85 (d, 2 H, J = 5.8 Hz), 3.08 (s, 3 H), 2.98 (d, 2 H, J = 10.0 Hz), 2.48 (s, 1 H), 2.42 (s, 1 H), 2.16 (t, 2 H, J = 11.3 Hz), 1.92 - 1.74 (m, 5 H), 1.68 - 1.55 (m, 4 H), 1.55 - 1.35 (m, 6 H); MS (ESI) m/z 460 (M+ + H).
화합물 500의 합성: 4-((4'-(메틸설포닐)비페닐-4-일옥시)메틸)-1-((1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)메틸)피페리딘
Figure 112013051473211-pat00063
단계 1, (4-((4'-(메틸설포닐)비페닐-4-일옥시)메틸)피페리딘-1-일)(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)메탄온의 합성 : 4-((4'-(메틸설포닐)비페닐-4-일옥시)메틸)피페리딘 히드로클로라이드 (화합물 431의 합성 단계 5, 74 mg, 0.20 mmol), 1-(트리플루오로메틸)시클로프로판-1-카르복실릭 산 (30 mg, 0.20 mmol), EDC (74 mg, 0.39 mmol), HOBt (52 mg, 0.39 mmol)를 DMF 3 mL에 녹이고 DIPEA (173 μL, 0.97 mmol)을 넣는다. 80 ℃에서 16 시간 반응하였다. 반응혼합물에 CH2Cl2를 붓고 NH4Cl 포화수용액으로 씻어 준다. 유기층을 MgSO4로 건조하고 여과하여 고체를 제거한 후 감압농축 하였다. 농축물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피법 (10-70 % EtOAc/hexane)으로 정제하여 백색 고체 형태의 생성물 (30 mg, 32%)를 얻었다.
단계 2, 화합물 500의 합성 : (4-((4'-(메틸설포닐)비페닐-4-일옥시)메틸)피페리딘-1-일)(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)메탄온 (50 mg, 0.10 mmol)을 무수 THF 2 mL에 녹이고 얼음물로 온도를 낮춘 후 LAH (1 M의 THF 용액, 0.21 mL, 0.21 mmol)를 천천히 적가하였다. 온도를 천천히 상온으로 올리며 4 시간 동안 교반하였다. 물을 붓고 생성된 고체를 여과하여 제거하고 EtOAc로 세 번 추출하였다. MgSO4로 유기층의 수분을 제거하고 여과하여 고체를 제거한 후 감압농축 하였다. 농축물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피법 (20-40 % EtOAc/hexane)으로 정제하여 백색 고체 (26 mg, 54%)를 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.99 - 7.96 (m, 2 H), 7.74 - 7.71 (m, 2 H), 7.56 - 7.52 (m, 2 H), 7.01 - 6.98 (m, 2 H), 3.86 (d, 2 H, J = 6.0 Hz), 3.09 (s, 3 H), 3.06 - 2.96 (m, 4 H), 2.41 (t, 2 H, J = 10.9 Hz), 1.87 - 1.81 (m, 3 H), 1.56 (s, 2 H), 1.52 - 1.43 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 468 (M+ + H).
화합물 542의 합성: 4-((4'-(메틸설포닐)비페닐-4-일옥시)메틸)-1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘
Figure 112013051473211-pat00064
단계 1, (4-((4'-(메틸설포닐)비페닐-4-일옥시)메틸)피페리딘-1-일)(1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메탄온의 합성 : 4-((4'-(메틸설포닐)비페닐-4-일옥시)메틸)피페리딘 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (화합물 431의 합성 단계 5, 140 mg, 0.37 mmol), 1-(트리플루오로메틸)시클로부탄카르복실릭 산 (92 mg, 0.55 mmol), EDC (141 mg, 0.73 mmol), HOBt (99 mg, 0.73 mmol)를 DMF 2 mL에 녹이고 DIPEA (95 mg, 0.73 mmol)을 넣는다. 60 ℃에서 10 시간 반응하였다. 반응혼합물에 물을 넣고, EtOAc로 추출하였다. 추출한 유기층을 MgSO4로 건조하고 여과한 후 감압농축 하였다. 농축물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피법 (50-60 % EtOAc/hexane)로 정제하여 백색 고체 형태의 생성물 (105 mg, 57%)를 얻었다.
단계 2, 화합물 542의 합성 : (4-((4'-(메틸설포닐)비페닐-4-일옥시)메틸)피페리딘-1-일)(1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메탄온 (80 mg, 0.16 mmol)을 무수 THF 6 mL에 녹이고 얼음물로 온도를 낮춘 후 LAH (1 M의 THF 용액, 0.18 mL, 0.18 mmol)를 천천히 적가하였다. 온도를 천천히 상온으로 올리며 1 시간 동안 교반하였다. 물을 붓고 생성된 고체를 여과하여 제거하고 EtOAc로 세 번 추출하였다. MgSO4로 유기층의 수분을 제거하고 여과하여 고체를 제거한 후 감압농축 하였다. 농축물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피법 (50 % EtOAc/hexane)으로 정제하여 백색 고체 (9 mg, 11%)를 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (dd, 2 H, J = 6.7, 1.9 Hz), 7.73 (dd, 1 H, J = 6.7, 1.8 Hz), 7.55 (dd, 2 H, J = 6.8, 2.0 Hz), 7.00 (dd, 2 H, J = 6.3, 2.0 Hz), 3.85 (d, 2 H, J = 6.1 Hz), 3.08 (s, 3 H), 2.09 (m, 2 H), 2.53 (s, 2 H), 2.23 (m, 4 H), 1.92 (m, 7 H), 1.45 (m, 2 H).; MS (ESI) m/z 482 (M+ + H).
화합물 546의 합성: 4-((4'-(메틸설포닐)비페닐-4-일옥시)메틸)-1-((1-(트리플루오로메틸)시클로펜틸)메틸)피페리딘
Figure 112013051473211-pat00065
단계 1, (4-((4'-(메틸설포닐)비페닐-4-일옥시)메틸)피페리딘-1-일)(1-(트리플루오로메틸)시클로펜틸)메탄온의 합성 : 4-((4'-(메틸설포닐)비페닐-4-일옥시)메틸)피페리딘 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (화합물 431의 합성 단계 5, 150 mg, 0.39 mmol), 1-(트리플루오로메틸)시클로펜탄카르복실릭 산 (107 mg, 0.59 mmol), EDC (151 mg, 0.79 mmol), HOBt (106 mg, 0.79 mmol)를 DMF 2 mL에 녹이고 DIPEA (101 mg, 0.79 mmol)을 넣는다. 60 ℃에서 10 시간 반응하였다. 반응혼합물에 물을 넣고, EtOAc로 추출하였다. 추출한 유기 층을 MgSO4로 건조하고 여과한 후 감압농축 하였다. 농축물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피법 (50-60 % EtOAc / hexane)로 정제하여 백색 고체 형태의 생성물 (90 mg, 45%)을 얻었다.
단계 2, 화합물 546의 합성 : (4-((4'-(메틸설포닐)비페닐-4-일옥시)메틸)피페리딘-1-일)(1-(트리플루오로메틸)시클로펜틸)메탄온 (35 mg, 0.07 mmol)을 무수 THF 4 mL에 녹이고 얼음물로 온도를 낮춘 후 LAH (1 M의 THF 용액, 0.18 mL, 0.18 mmol)를 천천히 적가하였다. 온도를 천천히 60 ℃으로 올리며 하루 동안 교반하였다. 물을 붓고 생성된 고체를 여과하여 제거하고 EtOAc로 세 번 추출하였다. MgSO4로 유기층의 수분을 제거하고 여과하여 고체를 제거한 후 감압농축 하였다. 농축물을 Prep. TLC (40 % EtOAc/hexane)으로 정제하여 백색 고체 (5 mg, 14%)를 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (dd, 2 H, J = 6.8, 1.9 Hz), 7.72 (dd, 2 H, J = 6.8, 1.9 Hz), 7.54 (dd, 2 H, J = 6.8, 2.0 Hz), 6.99 (dd, 2 H, J = 6.8, 2.0 Hz), 3.84 (d, 2 H, J = 6.0 Hz), 3.08 (s, 3 H), 2.46 (s, 2 H), 2.26 (m, 2 H), 2.17 (s, 4 H), 1.81 (m, 4 H), 1.67 (m, 5 H), 1.40 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 496 (M+ + H).
화합물 547의 합성: 1-(2,2-디플루오로프로필)-4-((4'-(메틸설포닐)비페닐-4-일옥시)메틸)피페리딘
Figure 112013051473211-pat00066
단계 1, 1-(4-((4'-(메틸설포닐)비페닐-4-일옥시)메틸)피페리딘-1-일)프로판-2-온의 합성 : 4-((4'-(메틸설포닐)비페닐-4-일옥시)메틸)피페리딘 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (화합물 431의 합성 단계 5, 50 mg, 0.11 mmol)와 1-클로로프로판-2-온 (13 μL, 0.16 mmol)를 MeCN 2 mL에 녹인 후 K2CO3 (53 mg, 0.38 mmol)를 첨가하고 실온에서 15 시간 교반 하였다. 반응혼합물에 물을 붓고 CH2Cl2로 세 번 추출하였다. MgSO4로 유기층의 수분을 제거하고 여과하여 고체를 제거한 후 감압농축 하였다. 농축물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피법 (0-5 % MeOH/CH2Cl2)으로 정제하여 미회색 고체 (30 mg, 68%)를 얻었다.
단계 2, 화합물 547의 합성 : 1-(4-((4'-(메틸설포닐)비페닐-4-일옥시)메틸)피페리딘-1-일)프로판-2-온 (32 mg, 0.08 mmol)을 CH2Cl2 0.5 mL에 녹이고 Deoxo-Fluor　(29 μL, 0.16 mmol)를 첨가하고 EtOH (1 μL, 0.02 mmol)를 첨가한 후 상온으로 올리며 15시간 동안 교반하였다. NaHCO3 포화수용액를 붓고 CH2Cl2로 추출하였다. MgSO4로 유기층의 수분을 제거한 후 여과하여 고체를 제거 한 후 감압농축하였다. 농축물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피법 (0-5 % MeOH/CH2Cl2)으로 정제하여 황색 고체 화합물을 얻고 다시 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피법 (0-50 % EtOAc/Hexane)으로 정제하여 백색 고체 (7 mg, 20%)를 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.95 - 8.01 (m, 2 H), 7.77 - 7.69 (m, 2 H), 7.59 - 7.53 (m, 2 H), 7.03 - 6.97 (m, 2 H), 3.85 (d, 2 H, J = 5.8 Hz), 3.09 (s, 3 H), 3.00 (d, 2 H, J = 11.8 Hz), 2.68 (t, 2 H, J = 13.8 Hz), 2.26 (td, 2 H, J = 11.7, 1.9 Hz), 1.88 - 1.77 (m, 3 H), 1.65 (t, 3 H, J = 18.7 Hz), 1.46 - 1.42 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 424 (M+ + H).
화합물 589의 합성: 5-(4-(메틸설포닐)페닐)-2-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘
Figure 112013051473211-pat00067
단계 1, 에틸 1-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-카르복실레이트의 합성 : 1-(트리플루오로메틸)시클로프로판카르복실릭 산(500 mg, 3.25 mmol), 에틸 피페리딘-4-카르복실레이트 (561 mg, 3.57 mmol), EDC (1.24 g, 6.49 mmol), HOBt (877 mg, 6.49 mmol)을 CH2Cl2 10 mL 에 녹이고, DIPEA (114 μL, 6.49 mmol)을 넣는다. 실온에서 8 시간 반응하였다. 반응혼합물에 NH4Cl 포화수용액을 붓고 EtOAc로 추출하였다. 추출한 유기 층을 MgSO4로 건조하고 여과 한 후 감압농축 하였다. 농축물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피법 (10-70 % EtOAc/hexane)로 정제하여 무색 오일 형태의 생성물 (800 mg, 84%)를 얻었다.
단계 2, (1-((1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)메틸)피페리딘-4-일)메탄올의 합성 : 에틸 1-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-카르복실레이트 (818 mg, 2.79 mmol)을 무수 THF 20 mL 에 녹이고, 0℃에서 LAH (1 M의 THF 용액, 13.94 mL, 13.94 mmol)을 천천히 넣는다. 50 ℃에서 10 시간 반응하였다. 0 ℃에서 MeOH를 천천히 넣어 반응을 종료하였다. 물을 넣고 EtOAc으로 추출하였다. 추출한 유기 층을 MgSO4로 건조하고 여과 하여 무색 오일 형태의 생성물 (577 mg, 87%)를 얻었다.
단계 3, 5-브로모-2-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘의 합성 : (1-((1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)메틸)피페리딘-4-일)메탄올(577 mg, 2.43 mmol)을 THF 10 mL에 녹인 후, 0 ℃에서 NaH (87 mg, 3.65 mmol)를 천천히 넣는다. 실온에서 20 분 반응하였다. 0 ℃에서 THF 5 mL에 녹인 2,5-디브로모피리딘 (0.57 g, 2.43 mmol)를 천천히 넣는다. 50 ℃에서 10 시간 반응하였다. 반응종료 후 얼음물을 넣고 EtOAc으로 추출하였다. 추출한 유기 층을 MgSO4로 건조하고 여과한 후 감압 농축하였다. 농축물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피법 (10-70 % EtOAc/hexane)로 정제하여 백색 고체 형태의 생성물 (500 mg, 52%)를 얻었다.
단계 4, 화합물 589의 합성 : 5-브로모-2-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘 (100 mg, 0.25 mmol), 4-(메틸설포닐)페닐보로닉 산(76 mg, 0.38 mmol), Pd(dbpf)Cl2 (5 mg, 0.01 mmol), Cs2CO3 (247 mg, 0.76 mmol)을 마이크로파 용기에 넣고, 디옥산 6 mL과 물 3 mL을 넣는다. 마이크로파를 조사하여 110 ℃에서 30 분 동안 반응하였다. 반응혼합물을 셀라이트 여과 하였다. 여과 된 용액에 물을 붓고 EtOAc로 유기층을 추출하였다. 추출한 유기 층을 MgSO4로 건조하고 여과한 후 감압 농축하였다. 농축물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피법 (10-50 % EtOAc/hexane)로 정제하여 백색 고체 형태의 생성물 (38 mg, 32%)를 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.40 (m, 1 H), 8.02 (dd, 2 H, J = 5.2, 3.4 Hz), 7.83 (dd, 1 H, J = 8.6, 2.6 Hz), 7.72 (dt, 2 H, J = 8.6, 1.9 Hz), 6.86 (dd, 1 H, J = 8.6, 0.6 Hz), 4.21 (d, 2 H, J = 6.0 Hz), 3.10 (s, 3 H), 2.98 (d, 2 H, J = 10.1 Hz), 2.54 (s, 2 H), 1.99 (m, 2 H), 1.81 (d, 2 H, J = 10.0 Hz), 1.41 (m, 2 H), 0.98 (s, 2 H), 0.65 (s, 2 H); MS (ESI) m/z 469 (M+ + H).
화합물 676의 합성: 5-(4-(메틸설포닐)페닐)-2-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘
Figure 112013051473211-pat00068
단계 1, 에틸 1-(1-(트리플루오로메틸)시클로부탄카르보닐)피페리딘-4-카르복실레이트의 합성 : 1-(트리플루오로메틸)시클로부탄카르복실릭 산 (500 mg, 2.97 mmol), 에틸 피페리딘-4-카르복실레이트 (514 mg, 3.27 mmol), EDC (1.14 g, 5.94 mmol), HOBt (803 mg, 5.95 mmol)을 CH2Cl2 10 mL 에 녹이고, DIPEA (1.05 mL, 5.95 mmol)을 넣는다. 실온에서 8 시간 반응하였다. 반응혼합물에 NH4Cl 포화수용액을 넣고 EtOAc으로 추출하였다. 추출한 유기 층을 MgSO4로 건조하고 여과한 후 감압 농축하였다. 농축물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피법 (10-70 % EtOAc/hexane)로 정제하여 무색 오일 형태의 생성물 (750 mg, 82%)를 얻었다.
단계 2, (1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메탄올의 합성 : 에틸 1-(1-(트리플루오로메틸)시클로부탄카르보닐)피페리딘-4-카르복실레이트 (759 mg, 2.47 mmol)을 무수 THF 20 mL 에 녹이고, 0 ℃에서 LAH (1 M의 THF 용액, 12.34 mL, 12.34 mmol)을 천천히 넣는다. 50 ℃에서 10 시간 반응하였다. 0 ℃에서 MeOH를 천천히 넣어 반응을 종료하였다. 물을 넣고 EtOAc으로 추출하였다. 추출한 유기 층을 MgSO4로 건조하고 여과 하여 무색 오일 형태의 생성물 (581 mg, 94%)를 얻었다.
단계 3, 5-브로모-2-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘의 합성 : (1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메탄올 ( 581 mg, 2.31 mmol)을 THF 10 mL에 녹인 후, 0 ℃에서 NaH (83 mg, 3.47 mmol)를 천천히 넣는다. 실온에서 20 분 반응하였다. 0 ℃에서 THF 5 mL에 녹인 2,5-디브로모피리딘 (547 mg, 2.31 mmol)를 천천히 넣는다. 50 ℃에서 10 시간 반응하였다. 반응종료 후 얼음물을 넣고 EtOAc로 유기층을 추출하였다. 추출한 유기층을 MgSO4로 건조하고 여과한 후 감압농축 하였다. 농축물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피법 (10-70 % EtOAc/hexane)로 정제하여 백색 고체 형태의 생성물 (500 mg, 53%)를 얻었다.
단계 4, 화합물 676의 합성 : 5-브로모-2-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘 (500 mg, 0.12 mmol), 4-(메틸설포닐)페닐보로닉 산 (27 mg, 0.13 mmol), Pd(dbpf)Cl2 (2 mg, 0.01 mmol), Cs2CO3 (119 mg, 0.37 mmol)을 마이크로파 용기에 넣고, 디옥산 2 mL과 물 1 mL을 넣는다. 마이크로파를 조사하여 110 ℃에서 30 분 동안 반응하였다. 반응혼합물을 셀라이트로 여과 하였다. 여과 된 용액에 물을 붓고 EtOAc로 유기층을 추출하였다. 추출한 유기층을 MgSO4로 건조하고 여과한 후 감압농축 하였다. 농축물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피법 (10-50 % EtOAc/hexane)로 정제하여 백색 고체 형태의 생성물 (20 mg, 34%)를 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.41 (d, 1 H, J = 2.6 Hz), 8.02 (dd, 2 H, J = 8.5, 1.8 Hz), 7.83 (dd, 1 H, J = 8.7, 2.6 Hz), 7.72 (dd, 2 H, J = 6.6, 1.7 Hz), 6.87 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 4.22 (d, 2 H, J = 6.2 Hz), 3.10 (s, 3 H), 2.90 (d, 2 H, J = 11.4 Hz), 2.53 (s, 2 H), 2.24 - 2.18 (m, 4 H), 2.10 - 1.79 (m, 7 H), 1.47 - 1.43 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 483 (M+ + H).
화합물 714 의 합성: 1-(2-플루오로-2-메틸프로필)-4-((2-플루오로-4'-(메틸설포닐)비페닐-4-일옥시)메틸)피페리딘
Figure 112013051473211-pat00069
4-((4-브로모-3-플루오로펜옥시)메틸)-1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘 (화합물 704의 합성단계 4, 850 mg, 2.35 mmol), 4-(메틸설포닐)페닐보로닉 산 (563 mg, 2.82 mmol), Pd(dbpf)Cl2 (77 mg, 0.12 mmol)과 Cs2CO3 (1.53 g, 4.69 mmol)를 물 (2 mL)/1,4-디옥산 (6 mL)에 넣고 마이크로파를 조사하여 110 ℃ 에서 15 분 동안 가열한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 물을 넣고 EtOAc로 추출하고, 무수 MgSO4로 유기층의 수분을 제거한 후 감압 농축하였다. 농축물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피법 (EtOAc/hexane = 1/7)으로 정제하여 노란색 고체 (390 mg, 38%)를 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 - 7.98 (m, 2 H), 7.73 - 7.70 (m, 2 H), 7.39 - 7.27 (m, 1 H), 6.82 - 6.72 (m, 2 H), 3.84 (d, 2 H, J = 6.0 Hz), 3.10 (s, 3 H), 3.02 (brs, 2 H), 2.49 - 2.44 (m, 2 H), 2.19 (brs, 2 H), 1.82 - 1.79 (m, 3 H), 1.45 - 1.36 (m, 8 H); MS (ESI) m/z 438 (M+ + H).
화합물 617의 합성: 2-(4-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)-5-(메틸설포닐)피리딘
Figure 112013051473211-pat00070
단계 1, 4-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)페닐보로닉 산의 합성 : 4-((4-브로모펜옥시)메틸)-1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘(화합물 498의 합성 단계 3, 0.54 g, 1.57 mmol)을 무수 THF 10 mL에 녹인 후, -78 ℃에서 n-BuLi (1.6 M in hexane, 1.17 mL, 1.88 mmol)을 천천히 넣는다. -78 ℃에서 30 분 반응하였다. -78 ℃에서 트리이소프로필 보레이트 (0.47 mL, 2.04 mmol)을 넣고, 실온에서 4 시간 반응하였다. 0 ℃에서 1 M HCl 5 mL을 넣고, 1 시간 반응하였다. EtOAc을 넣고 교반하여 생성된 고체를 여과 하여 백색 고체 형태의 생성물 (0.40 g, 83%)를 얻었다.
단계 2, 화합물 617의 합성 : 4-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)페닐보로닉 산 (50 mg, 0.16 mmol), 2-브로모-5-(메틸설포닐)피리딘 (42 mg, 0.18 mmol), Pd(dbpf)Cl2 (3 mg, 0.01 mmol), Cs2CO3 (104 mg, 0.32 mmol)을 마이크로파 용기에 넣고, 디옥산 2 mL과 물 1 mL을 넣는다. 마이크로파를 조사하여 110 ℃에서 30 분 동안 반응하였다. 반응혼합물을 셀라이트 여과 하였다. 여과 된 용액에 물을 붓고 EtOAc로 추출하였다. 추출한 유기층을 MgSO4로 건조하고 여과한 후 감압농축 하였다. 농축물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피법 (10-50 % EtOAc/hexane)로 정제하여 백색 고체 형태의 생성물 (30 mg, 44%)를 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.14 (m, 1 H), 8.21 (dd, 1 H, J = 8.5, 2.4 Hz), 8.05 (dt, 2 H, J = 9.0, 2.5 Hz), 7.85 (dd, 1 H, J = 8.5, 0.8 Hz), 7.02 (dt, 2 H, J = 8.9, 2.4 Hz), 3.88 (d, 2 H, J = 5.9 Hz), 3.14 (s, 3 H), 3.07 (m, 2 H), 2.60 - 2.40 (m, 2 H), 2.22 (m, 2 H), 1.85 - 1.82 (m, 3 H), 1.47 - 1.37 (m, 8 H); MS (ESI) m/z 421 (M+ + H).
상기에 설명된 화합물 617의 합성 (단계 2)의 공정에 따라 4-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)페닐보로닉 산과 표 1의 반응물을 사용하여 표 2의 화합물을 합성하였다.
화합물 번호 반응물 수율(%)
618 5-브로모-2-(메틸설포닐)피리딘 47
614 4-브로모-N,N-디메틸벤젠설폰아미드 43
615 1-(4-브로모페닐설포닐)피롤리딘 35
616 1-(4-브로모페닐설포닐)피페리딘 35
666 (S)-1-(4-브로모페닐설포닐)피롤리딘-3-올 27
667 (R)-(1-(4-브로모페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메탄올 30
668 (S)-1-(4-브로모페닐설포닐)피롤리딘-2-카르복스아미드 34
669 (R)-1-(4-브로모페닐설포닐)피페리딘-3-올 33
670 (S)-1-(4-브로모페닐설포닐)피페리딘-3-올 31
674 4-브로모벤젠설폰아미드 34
675 4-브로모-N-메틸벤젠설폰아미드 37
화합물 번호 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI)
618 5-(4-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)-2-(메틸설포닐)피리딘
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.90 (m, 1 H), 8.13 (dd, 1 H, J = 8.2, 0.8 Hz), 8.08 (dd, 1 H, J = 8.2, 2.2 Hz), 7.56 (dt, 2 H, J = 9.0, 2.5 Hz), 7.05 (dt, 2 H, J = 8.9, 2.4 Hz), 3.88 (d, 2 H, J = 5.9 Hz), 3.26 (s, 3 H), 3.07 (m, 2 H), 2.60 - 2.40 (m, 2 H), 2.22 (m, 2 H), 1.88 - 1.82 (m, 3 H), 1.47 - 1.37 (m, 8 H); MS (ESI) m/z 421 (M+ + H).
614 4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)-N,N-디메틸비페닐-4-설폰아미드
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82 (dd, 2 H, J = 8.6, 3.8 Hz), 7.71 (dd, 2 H, J = 8.6, 3.8 Hz), 7.56 (dd, 2 H, J = 9.7, 5.1 Hz), 7.01 (dd, 2 H, J = 9.7, 5.1 Hz), 3.86 (d, 2 H, J = 5.9 Hz), 3.00 (m, 2 H), 2.75 (s, 6 H), 2.49 - 2.42 (m, 2 H), 2.18 (m, 2 H), 1.82 (m, 3 H), 1.41 - 1.26 (m, 8 H); MS (ESI) m/z 449.1 (M+ + H).
615 1-(2-플루오로-2-메틸프로필)-4-((4'-(피롤리딘-1-일설포닐)비페닐-4-일옥시)메틸)피페리딘
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 (dd, 2 H, J = 8.6, 3.8 Hz), 7.69 (dd, 2 H, J = 8.6, 3.8 Hz), 7.56 (dd, 2 H, J = 9.7, 5.1 Hz), 7.00 (dd, 2 H, J = 9.7, 5.1 Hz), 3.86 (d, 2 H, J = 5.9 Hz), 3.28 (m, 4 H), 3.00 (m, 2 H), 2.50 - 2.44 (m, 2 H), 2.19 (m, 2 H), 1.83 - 1.75 (m, 7 H), 1.41 - 1.26 (m, 8 H); MS (ESI) m/z 475 (M+ + H).
616 1-(2-플루오로-2-메틸프로필)-4-((4'-(피페리딘-1-일설포닐)비페닐-4-일옥시)메틸)피페리딘
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78 (dd, 2 H, J = 8.6, 3.8 Hz), 7.68 (dd, 2 H, J = 8.6, 3.8 Hz), 7.56 (dd, 2 H, J = 9.7, 5.1 Hz), 7.00 (dd, 2 H, J = 9.7, 5.1 Hz), 3.86 (d, 2 H, J = 5.9 Hz), 3.03 (m, 6 H), 2.49 - 2.44 (m, 2 H), 2.19 (m, 2 H), 1.83 - 1.81 (m, 3 H), 1.68 (m, 4 H), 1.47 - 1.36 (m, 10 H); MS (ESI) m/z 489 (M+ + H).
666 (S)-1-(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일설포닐)피롤리딘-3-올
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13 (dd, 2 H, J = 8.6, 1.9 Hz), 7.69 (dd, 2 H, J = 8.6, 1.9 Hz), 7.55 (dd, 2 H, J = 8.6, 1.9 Hz), 6.99 (dd, 2 H, J = 8.6, 1.9 Hz), 4.41 (m, 1 H), 3.86 (d, 2 H, J = 5.9 Hz), 3.44 (m, 3 H), 3.31 (m, 1 H), 3.20 - 3.02 (m, 2 H), 2.61 - 2.45 (m, 2 H), 2.38 - 2.20 (m, 2 H), 1.97 (m, 1 H), 1.88 - 1.83 (m, 4 H), 1.61 - 1.38 (m, 9 H); MS (ESI) m/z 491 (M+ + H).
667 (R)-(1-(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일설포닐)피롤리딘-2-일)메탄올
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 (dd, 2 H, J = 8.6, 1.9 Hz), 7.71 (dd, 2 H, J = 8.6, 1.9 Hz), 7.56 (dd, 2 H, J = 8.6, 1.9 Hz), 6.99 (dd, 2 H, J = 8.6, 1.9 Hz), 3.86 (d, 2 H, J = 5.9 Hz), 3.71 (m, 3 H), 3.52 (m, 1 H), 3.31 (m, 1 H), 3.08 - 2.90 (m, 2 H), 2.84 (m, 1 H), 2.60 - 2.40 (m, 2 H), 2.30 - 2.10 (m, 2 H), 1.84 - 1.70 (m, 6 H), 1.52 - 1.36 (m, 9 H); MS (ESI) m/z 505 (M+ + H).
668 (S)-1-(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일설포닐)피롤리딘-2-카르복스아미드
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 (dd, 2 H, J = 8.6, 1.9 Hz), 7.73 (dd, 2 H, J = 8.6, 1.9 Hz), 7.56 (dd, 2 H, J = 8.6, 1.9 Hz), 7.00 (dd, 2 H, J = 8.6, 1.9 Hz), 6.93 (m, 1 H), 5.59 (m, 1 H), 4.13 (m, 1 H), 3.87 (d, 2 H, J = 5.9 Hz), 3.62 (m, 1 H), 3.23 (m, 1 H), 3.02 (m, 2 H), 2.55 - 2.40 (m, 2 H), 2.30 - 2.12 (m, 2 H), 1.82 (m, 4 H), 1.65　 (m, 3 H), 1.45 - 1.37 (m, 7 H); MS (ESI) m/z 518 (M+ + H).
669 (R)-1-(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일설포닐)피페리딘-3-올
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79 (dd, 2 H, J = 8.6, 1.9 Hz), 7.70 (dd, 2 H, J = 8.6, 1.9 Hz), 7.55 (dd, 2 H, J = 8.6, 1.9 Hz), 7.00 (dd, 2 H, J = 8.6, 1.9 Hz), 3.90 - 3.85 (m, 3 H), 3.37 (m, 1 H), 3.17 (m, 1 H), 3.02 (m, 2 H), 2.85 (m, 1 H), 2.77 (m, 1 H), 2.60 - 2.40 (m, 2 H), 2.30 - 2.18 (m, 2 H), 2.09 (m, 1 H), 1.85 - 1.60 (m, 6 H), 1.48 - 1.37 (m, 9 H); MS (ESI) m/z 505 (M+ + H).
670 (S)-1-(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일설포닐)피페리딘-3-올
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79 (dd, 2 H, J = 8.6, 1.9 Hz), 7.70 (dd, 2 H, J = 8.6, 1.9 Hz), 7.54 (dd, 2 H, J = 8.6, 1.9 Hz), 7.00 (dd, 2 H, J = 8.6, 1.9 Hz), 3.91 - 3.85 (m, 3 H), 3.36 (m, 1 H), 3.19 (m, 1 H), 3.01 (m, 2 H), 2.85 (m, 1 H), 2.77 (m, 1 H), 2.49 - 2.43 (m, 2 H), 2.18 (m, 2 H), 2.09 (m, 1 H), 1.86 - 1.60 (m, 6 H), 1.48 - 1.37 (m, 9 H); MS (ESI) m/z 505 (M+ + H).
674 4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-설폰아미드
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.96 (dd, 2 H, J = 8.6, 1.9 Hz), 7.70 (dd, 2 H, J = 8.6, 1.9 Hz), 7.54 (dd, 2 H, J = 8.6, 1.9 Hz), 7.00 (dd, 2 H, J = 8.6, 1.9 Hz), 4.83 (m, 2 H), 3.86 (d, 2 H, J = 6.0 Hz), 3.00 (d, 2 H, J = 9.7 Hz), 2.46 (d, 2 H, J = 23.2 Hz), 2.18 (m, 2 H), 1.82 (m, 3 H), 1.45 - 1.35 (m, 8 H); MS (ESI) m/z 421 (M+ + H).
675 4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)-N-메틸비페닐-4-설폰아미드
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (dd, 2 H, J = 8.6, 1.9 Hz), 7.70 (dd, 2 H, J = 8.6, 1.9 Hz), 7.55 (dd, 2 H, J = 8.6, 1.9 Hz), 7.00 (dd, 2 H, J = 8.6, 1.9 Hz), 4.36 (m, 1 H), 3.86 (d, 2 H, J = 5.8 Hz), 3.00 (d, 2 H, J = 11.5 Hz), 2.72 (d, 3 H, J = 5.4 Hz), 2.46 (d, 2 H, J = 22.8 Hz), 2.18 (m, 2 H), 1.82 (d, 3 H, J = 10.8 Hz), 1.45 - 1.35 (m, 8 H); MS (ESI) m/z 435 (M+ + H).
화합물 499의 합성: 4-((4'-(메틸설포닐)비페닐-4-일옥시)메틸)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘
Figure 112013051473211-pat00071
4-((4'-(메틸설포닐)비페닐-4-일옥시)메틸)피페리딘 히드로클로라이드 (화합물 431의 합성 단계 5, 50 mg, 0.13 mmol)를 DMSO 2 mL에 녹이고 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트 (30 mg, 0.13 mmol)와 K2CO3 (91 mg, 0.66 mmol)을 첨가한 후 실온에서 15 시간 교반하였다. 반응혼합물에 EtOAc을 붓고 물로 세 번 씻어 준다. MgSO4로 유기층의 수분을 제거하고 여과하여 고체를 제거한 후 감압농축 하였다. 농축물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피법 (20-40 % EtOAc/hexane)으로 정제하여 백색 고체 (23 mg, 41%)를 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.99 - 7.96 (m, 2 H), 7.74 - 7.71 (m, 2 H), 7.56 - 7.52 (m, 2 H), 7.01 - 6.98 (m, 2 H), 3.86 (d, 2 H, J = 6.0 Hz), 3.09 (s, 3 H), 3.06 - 2.96 (m, 4 H), 2.41 (t, 2 H, J = 10.9 Hz), 1.87 - 1.81 (m, 3 H), 1.56 (s, 2 H), 1.52 - 1.43 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 428 (M+ + H).
화합물 524의 합성: 4-((4'-(메틸설포닐)비페닐-4-일옥시)메틸)-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페리딘
Figure 112013051473211-pat00072
단계 1, 3,3,3-트리플루오로-1-(4-((4'-(메틸설포닐)비페닐-4-일옥시)메틸)피페리딘-1-일)프로판-1-온의 합성 : 4-((4'-(메틸설포닐)비페닐-4-일옥시)메틸)피페리딘 히드로클로라이드 (화합물 431의 합성 단계 5, 40 mg, 0.11 mol)과 CF3CH2COCl (16 μL, 0.16 mmol)를 CH2Cl2 2 mL에 녹이고 Et3N (44 μL, 0.31 mmol)를 첨가한 후 상온에 5 시간 동안 교반하였다. 물을 붓고 CH2Cl2로 추출하고 MgSO4로 수분을 제거한 후 고체를 여과하고 감압농축 하였다. 농축물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피법 (20 % EtOAc/hexane)으로 정제하여 백색 고체 (54 mg, 113%)를 얻었다.
단계 2, 화합물 524의 합성 : 3,3,3-트리플루오로-1-(4-((4'-(메틸설포닐)비페닐-4-일옥시)메틸)피페리딘-1-일)프로판-1-온 (46 mg, 0.10 mmol)을 무수 THF 2 mL에 녹이고 얼음물로 온도를 낮춘 후 1 M LAH의 THF 용액 (0.20 mL, 0.20 mmol)를 천천히 적가하였다. 온도를 천천히 상온으로 올리며 4 시간 동안 교반하였다. 물을 붓고 생성된 고체를 여과하여 제거하고 EtOAc로 세 번 추출하였다. MgSO4로 유기층의 수분을 제거하고 여과하여 고체를 제거한 후 감압농축 하였다. 농축물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피법 (20-40 % EtOAc/hexane)으로 정제하여 백색 고체 (9 mg, 19%)를 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.00 - 7.93 (m, 2 H), 7.77 - 7.69 (m, 2 H), 7.59 - 7.52 (m, 2 H), 7.03 - 6.95 (m, 2 H), 3.86 (d, 2 H, J = 6.0 Hz), 3.08 (s, 3 H), 2.95 (d, 2 H, J = 11.5 Hz), 2.66 - 2.57 (m, 2 H), 2.41 - 2.26 (m, 2 H), 2.11 - 2.01 (m, 2 H), 1.93 - 1.81 (m, 3 H), 1.50 - 1.36 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 468 (M+ + H).
화합물 470의 합성: 5-(4-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)-2,3-디히드로벤조[b]티오펜 1,1-디옥시드
Figure 112013051473211-pat00073
단계 1, 4-(벤조[b]티오펜-5-일)페놀의 합성 : 5-브로모벤조[b]티오펜 (3.0 g, 14.08 mmol)과 4-히드록시페닐보로닉 산 (2.91 g, 21.11 mmol)를 DME 40 mL에 녹이고 물 10 mL를 부었다. Pd(dbpf)Cl2 (459 mg, 0.70 mmol)과 Cs2CO3 (13.68 g, 42.24 mmol)를 첨가하고 90 ℃에서 하루 동안 가열 환류하였다. 반응혼합물을 셀라이트로 여과한 후, EtOAc로 유기층을 세 번 추출하고 MgSO4로 유기층의 수분을 제거한 후 감압농축 하였다. 농축물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피법 (15-20 % EtOAc/hexane)으로 정제하여 백색 고체 (2.30 g, 72%)를 얻었다.
단계 2, 터트-부틸 4-((4-(벤조[b]티오펜-5-일)펜옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성 : 4-(벤조[b]티오펜-5-일)페놀 (1.30 g, 5.74 mmol)과 터트-부틸 4-((메틸설포닐옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (화합물 431의 합성 단계 2, 2.02 g, 6.89 mmol)를 ACN 10 mL에 녹이고 Cs2CO3 (3.74 g, 11.49 mmol)를 첨가한 후 하루 동안 가열 환류하였다. 반응혼합물에 물을 붓고 EtOAc로 추출하고 감압농축 하였다. 농축물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피법 (20-30 % EtOAc/hexane)으로 정제하여 백색 고체 (1.81 g, 74%)를 얻었다.
단계 3, 터트-부틸 4-((4-(1,1-디옥시도벤조[b]티오펜-5-일)펜옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성 : 터트-부틸 4-((4-(벤조[b]티오펜-5-일)펜옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.8 g, 4.28 mmol)을 CHCl3 30 mL에 녹이고 m-CPBA (1.85 g, 10.70 mmol)를 첨가한 후 1 시간 동안 교반하였다. 반응혼합물에 NaHCO3 포화수용액을 붓고 CH2Cl2로 추출하였다. 농축물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피법 (10-20 % EtOAc/CH2Cl2)으로 정제하여 백색 고체 (1.50 g, 77%)를 얻었다.
단계 4, 터트-부틸 4-((4-(1,1-디옥시도-2,3-디히드로벤조[b]티오펜-5-일)펜옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성 : 터트-부틸 4-((4-(1,1-디옥시도벤조[b]티오펜-5-일)펜옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (700 mg, 1.54 mmol)을 THF 10 mL와 EtOH 10 mL에 녹이고 10% wt Pd/C (70 mg)를 첨가한 후 수소 기체를 주입하고 실온에서 이틀 동안 교반하였다. 반응혼합물을 셀라이트 여과 한 후 에 여액을 농축하였다. 농축물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피법 (20-30 % EtOAc/CH2Cl2)으로 정제하여 백색 고체 (680 mg, 96%)를 얻었다.
단계 5, 5-(4-(피페리딘-4-일메톡시)페닐)-2,3-디히드로벤조[b]티오펜 1,1-디옥시드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 합성 : 터트-부틸 4-((4-(1,1-디옥시도-2,3-디히드로벤조[b]티오펜-5-일)펜옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (800 mg, 1.75 mmol)을 CH2Cl2 6 mL에 녹이고 TFA 161 μL를 첨가한 후 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 여과하고 에테르로 결정화하여 백색 고체 (740 mg, 93%)를 얻었다.
단계 6, 5-(4-((1-(2-히드록시-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)-2,3-디히드로벤조[b]티오펜 1,1-디옥시드의 합성 : 5-(4-(피페리딘-4-일메톡시)페닐)-2,3-디히드로벤조[b]티오펜 1,1-디옥시드 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (50 mg, 0.13 mmol)과 K2CO3 (35 mg, 0.25 mmol)를 EtOH 0.5 mL에 현탁시켰다. 물 0.5 mL를 첨가하고 약간의 열을 가하여 현탁시켰다. 2,2-디메틸 옥시란 (35 mg, 1.27 mmol)를 첨가하고 마이크로파를 조사하여 110 ℃에서 20 분 동안 반응하였다. 반응혼합물에 물을 붓고 EtOAc로 추출하였다. 농축물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피법 (50-60 % EtOAc/Hexane)으로 정제하여 백색 고체 (31 mg, 57%)를 얻었다.
단계 7, 화합물 470의 합성 : 5-(4-((1-(2-히드록시-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)-2,3-디히드로벤조[b]티오펜 1,1-디옥시드 (14 mg, 0.03 mmol)을 CH2Cl2 1 mL에 녹이고 Deoxo-Fluor　(8 mg, 0.04 mmol)를 0 ℃에서 첨가하였다. 상온에서 3시간 동안 교반한 후 NaHCO3 포화수용액을 붓고 CH2Cl2로 추출하였다. MgSO4로 유기층의 수분을 제거한 후 여과하여 고체를 제거하고 감압농축 하였다. 농축물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피법 (50-60 % EtOAc/Hexane)로 정제하여 백색 고체 (11 mg, 78%)를 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.76 (d, 1 H, J = 8.2 Hz), 7.63 (d, 1 H, J = 8.7 Hz), 7.49 (m, 3 H), 6.98 (dd, 2 H, J = 9.2, 2.4 Hz), 3.84 (d, 2 H, J = 6.0 Hz), 3.53 (m, 2 H), 3.42 (m, 2 H), 2.98 (m, 2 H), 2.47 (s, 1 H), 2.41 (s, 1 H), 2.17 (td, 2 H, J = 11.7, 1.6 Hz), 1.80 (m, 3 H), 1.40 (m, 5 H), 1.33 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 432 (M+ + H).
화합물 540의 합성: 5-(4-((1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)-2,3-디히드로벤조[b]티오펜 1,1-디옥시드
Figure 112013051473211-pat00074
5-(4-(피페리딘-4-일메톡시)페닐)-2,3-디히드로벤조[b]티오펜 1,1-디옥시드 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (화합물 470의 합성 단계 5, 50 mg, 0.11 mmol)을 DMSO 1 mL에 녹이고 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트 (26 mg, 0.11 mmol), K2CO3 (76 mg, 0.55 mmol)를 첨가하였다. 상온에서 20 시간 동안 교반한 후 과량의 물을 붓고 EtOAc로 추출하였다. MgSO4로 유기층의 수분을 제거한 후 여과하여 고체를 제거하고 감압농축 하였다. 농축물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피법 (40-60 % EtOAc/Hexane)로 정제하여 백색 고체 (9 mg, 18%)를 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77 (d, 1 H, J = 8.2 Hz), 7.64 (m, 1 H), 7.51 (m, 3 H), 6.98 (dd, 2 H, J = 6.8, 2.0 Hz), 3.85 (d, 2 H, J = 5.9 Hz), 3.53 (m, 2 H), 3.42 (m, 2 H), 3.00 (m, 4 H), 2.40 (m, 2 H), 1.85 (m, 3 H), 1.31 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 440 (M+ + H).
화합물 574의 합성: 4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조익 산
Figure 112013051473211-pat00075
단계 1, 메틸 4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조에이트의 합성 : 5-브로모-2-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘 (화합물 676의 합성 단계 3, 0.34 g, 0.85 mmol),　4-(메톡시카르보닐)페닐보로닉 산 (306 mg, 1.70 mmol), Pd(dbpf)Cl2 (55 mg, 0.09 mmol), Cs2CO3 (1.19 g, 3.68 mmol)을 마이크로파 용기에 넣고, 디옥산 5 mL과 물 2 mL을 넣는다. 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 20 분 동안 반응하였다. 반응혼합물에 NaHCO3 포화수용액을 넣고 EtOAc로 추출하였다. 추출한 유기층을 MgSO4로 건조하고 여과한 후 감압농축 하였다. 농축물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피법 (15-20 % EtOAc/hexane)로 정제하여 백색 고체 형태의 생성물 (80 mg, 20%)를 얻었다.
단계 2, 화합물 574의 합성 : 메틸 4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조에이트 (135 mg, 0.29 mmol)을 THF 2 mL / MeOH 1 mL / 물 0.5 mL 혼합용매에 녹인다. LiOHㆍH2O (24 mg, 0.58 mmol)을 넣고, 4 시간 가열 환류 교반하였다. 용매를 감압 농축하고, 1M HCl 5 mL을 넣어 생성된 고체를 여과 하였다. 여과 된 고체를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피법 (30-80 % EtOAc/hexane)로 정제하여 백색 고체 형태의 생성물 (80 mg, 62%)를 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.53 (s, 1 H), 8.07 (d, 1 H, J = 7.8 Hz), 7.99 (d, 2 H, J = 7.6 Hz), 7.78 (d, 2 H, J = 7.7 Hz), 6.92 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 4.15 (m, 2 H), 2.94 (m, 2 H), 2.51 (m, 2 H), 2.12 (m, 7 H), 1.90 (m, 2 H), 1.71 (m, 2 H), 1.28 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 449 (M+ + H).
화합물 575의 합성: 1-(4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)에탄온
Figure 112013051473211-pat00076
단계 1, 터트-부틸 4-((4'-아세틸비페닐-4-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성 : 터트-부틸 4-((4-브로모펜옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(화합물 431의 합성 단계 3, 500 mg, 1.35 mmol)과 4-아세틸페닐보로닉 산(244 mg, 1.49 mmol)를 디옥산 4 mL에 녹이고 물 1.5 mL를 부었다. Pd(dbpf)Cl2 (88 mg, 0.14 mmol)과 Cs2CO3 (660 mg, 2.03 mmol)를 첨가하고 120 ℃에서 20 분 동안 마이크로파를 조사하여 반응하였다. 반응혼합물을 셀라이트로 여과한 후, 여과액을 EtOAc로 녹인다. 이 녹인 용액을 NaHCO3 포화수용액과 물로 씻어주고 MgSO4로 유기층의 수분을 제거한 후 감압농축 하였다. 농축물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피법 (30-40 % EtOAc/hexane)으로 정제하여 황색 고체 (400 mg, 72%)를 얻었다.
단계 2, 1-(4'-(피페리딘-4-일메톡시)비페닐-4-일)에탄온 히드로클로라이드의 합성 : 터트-부틸 4-((4'-아세틸비페닐-4-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (400 mg, 0.98 mmol)을 CH2Cl2 4 mL에 녹이고 4 M HCl 488 μL를 첨가한 후 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 여과하여 백색 고체 (330 mg, 97%)를 얻었다.
단계 3, 1-(4'-((1-(1-(트리플루오로메틸)시클로부탄카르보닐)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)에탄온의 합성 : 1-(4'-(피페리딘-4-일메톡시)비페닐-4-일)에탄온 히드로클로라이드(380 mg, 1.10 mmol), 1-(트리플루오로메틸)시클로부탄카르복실릭 산 (185 mg, 1.10 mmol), EDC (421 mg, 2.20 mmol), HOBt (270 mg, 2.20 mmol)를 DMF 6 mL에 녹이고 DIPEA (284 mg, 2.20 mmol)을 넣는다. 60 ℃에서 3 시간 반응하였다. 반응혼합물에 물을 넣고 EtOAc로 유기층을 추출하였다. 추출한 유기층을 MgSO4로 건조하고 여과 한 후 감압농축 하였다. 농축물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피법 (40 - 50 % EtOAc / hexane)로 정제하여 황색 고체 형태의 생성물 (350 mg, 69%)를 얻었다.
단계 4, 1-(4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)에탄올의 합성 : 1-(4'-((1-(1-(트리플루오로메틸)시클로부탄카르보닐)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)에탄온 (193 mg, 0.42 mmol)을 무수 THF 10 mL에 녹이고 얼음물로 온도를 낮춘 후 LAH (1 M의 THF 용액, 0.13 mL, 0.13 mmol)를 천천히 적가하였다. 온도를 천천히 50 ℃으로 올리며 하루 동안 교반하였다. 물을 붓고 생성된 고체를 여과하여 제거하고 EtOAc로 세 번 추출하였다. MgSO4로 유기층의 수분을 제거하고 여과하여 고체를 제거한 후 감압 농축하여 백색 고체 (90 mg, 48%)를 얻었다.
단계 5, 화합물 575의 합성 : 1-(4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)에탄올 (27 mg, 0.06 mmol)을 CH2Cl2 2 mL 에 녹이고 데스-마틴 페리오디난 (38 mg, 0.09 mmol)을 첨가하고 실온에서 3 시간 반응하였다. 반응혼합물에 NaHCO3 포화수용액을 넣고 EtOAc로 유기층을 추출하였다. 추출한 유기 층을 포화 브라인으로 씻어주고 MgSO4로 건조하고 여과한 후 감압농축 하였다. 농축물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피법 (EtOAc / hexane)로 정제하여 백색 고체 형태의 생성물 (16 mg, 59%)를 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.66 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.58 (d, 2 H, J = 8.7 Hz), 7.00 (d, 2 H, J = 8.7 Hz), 3.86 (d, 2 H, J = 6.0 Hz), 2.91 (d, 2 H, J = 11.3 Hz), 2.64 (s, 3 H), 2.54 (s, 2 H), 2.22 (m, 4 H), 2.01 (m, 4 H), 1.82 (m, 3 H), 1.43 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 446 (M+ + H).
화합물 593의 합성: 1-(4-(5-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)페닐)에탄온
Figure 112013051473211-pat00077
단계 1, 터트-부틸 4-((6-(4-아세틸페닐)피리딘-3-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성 : 터트-부틸 4-((6-클로로피리딘-3-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (화합물 597의 합성 단계 1, 500 mg, 1.53 mmol)과 4-아세틸페닐보로닉 산(276 mg, 1.68 mmol)를 디옥산 4 mL에 녹이고 물 1 mL를 부었다. Pd(dppf)Cl2 (63 mg, 0.08 mmol)과 Na2CO3 (660 mg, 2.03 mmol)를 첨가하고 120 ℃에서 20 분 동안 마이크로파를 조사하여 반응하였다. 반응혼합물을 셀라이트로 여과한 후, NaHCO3 포화수용액과 물로 유기층을 씻어주고 MgSO4로 유기층의 수분을 제거한 후 감압농축하였다. 농축물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피법 (30-40 % EtOAc/CH2Cl2)으로 정제하여 백색 고체 (300 mg, 47%)를 얻었다.
단계 2, 1-(4-(5-(피페리딘-4-일메톡시)피리딘-2-일)페닐)에탄온 히드로클로라이드의 합성 : 터트-부틸 4-((6-(4-아세틸페닐)피리딘-3-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (300 mg, 0.73 mmol)을 CH2Cl2 3 mL에 녹이고 4 M HCl 201 mL를 첨가한 후 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 여과하여 백색 고체 (250 mg, 98%)를 얻었다.
단계 3, 1-(4-(5-((1-(1-(트리플루오로메틸)시클로부탄카르보닐)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)페닐)에탄온의 합성 : 1-(4-(5-(피페리딘-4-일메톡시)피리딘-2-일)페닐)에탄온 히드로클로라이드 (250 mg, 0.72 mmol), 1-(트리플루오로메틸)시클로부탄카르복실릭 산 (145 mg, 0.87 mmol), EDC (276 mg, 1.44 mmol), HOBt (195 mg, 1.44 mmol)를 DMF 2 mL에 녹이고 DIPEA (186 mg, 1.44 mmol)을 넣는다. 50 ℃에서 하루 동안 반응하였다. 반응혼합물에 물을 넣고 EtOAc로 유기층을 추출하였다. 추출한 유기 층을 MgSO4로 건조하고 여과 한 후 감압농축 하였다. 농축물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피법 (40-50 % EtOAc/hexane)로 정제하여 백색 고체 형태의 생성물 (158 mg, 47%)를 얻었다.
단계 4, 1-(4-(5-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)페닐)에탄올의 합성 : 1-(4-(5-((1-(1-(트리플루오로메틸)시클로부탄카르보닐)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)페닐)에탄온 (148 mg, 0.32 mmol)을 무수 THF 7 mL에 녹이고 얼음물로 온도를 낮춘 후 LAH (1 M의 THF 용액, 0.96 mL, 0.96 mmol)를 천천히 적가하였다. 온도를 천천히 50 ℃으로 올리며 6 시간 동안 교반하였다. 물을 붓고 생성된 고체를 여과하여 제거하고 EtOAc로 세 번 추출하였다. MgSO4로 유기층의 수분을 제거하고 여과하여 고체를 제거한 후 감압 농축하여 백색 고체 (110 mg, 76%)를 얻었다.
단계 5, 화합물 593의 합성 : 1-(4-(5-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)페닐)에탄올 (96 mg, 0.21 mmol)을 CH2Cl2 2 mL 에 녹이고 DMP (118 mg, 0.28 mmol)을 첨가하고 실온에서 3 시간 반응하였다. 반응혼합물에 NaHCO3 포화수용액을 넣고 EtOAc로 유기층을 추출하였다. 추출한 유기 층을 포화 브라인으로 씻어주고 MgSO4로 건조하고 여과 한 후 감압농축 하였다. 농축물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피법 (EtOAc/hexane)로 정제하여 백색 고체 형태의 생성물 (78 mg, 81%)를 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.42 (d, 1 H, J = 2.9 Hz), 8.02 (s, 4 H), 7.74 (d, 1 H, J = 8.7 Hz), 7.29 (dd, 1 H, J = 8.8, 3.0 Hz), 3.91 (d, 2 H, J = 6.0 Hz), 2.94 (d, 2 H, J = 11.4 Hz), 2.65 (s, 3 H), 2.57 (s, 2 H), 2.21 (m, 4 H), 2.08 (m, 2 H), 1.99 (m, 1 H), 1.94 (m, 1 H), 1.89 (m, 3 H), 1.49 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 447 (M+ + H).
화합물 498의 합성: 메틸 4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복실레이트
Figure 112013051473211-pat00078
단계 1, 4-((4-브로모펜옥시)메틸)피페리딘 히드로클로라이드의 합성 : 터트-부틸 4-((4-브로모펜옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (화합물 431의 합성 단계 3, 5.00 g, 13.50 mmol)을 EtOAc 10 mL에 녹이고 1 M HCl 30 mL를 첨가한 후 상온에서 15 시간 동안 교반하였다. 가열환류하며 2 시간 동안 교반하였다. 온도를 상온으로 식히고 여과하여 백색 고체 (4.01 g, 97%)를 얻었다.
단계 2, 1-(4-((4-브로모펜옥시)메틸)피페리딘-1-일)-2-메틸프로판-2-올의 합성 : 4-((4-브로모펜옥시)메틸)피페리딘 히드로클로라이드 (1.00 g, 3.26 mmol)과 K2CO3 (0.23 g, 1.63 mmol)를 EtOH 10 mL에 현탁시키고 물 5 mL를 첨가하여 모두를 녹였다. 2,2-디메틸 옥시란 (2.90 mL, 32.61 mmol)를 첨가하고 마이크로파를 조사하여 110 ℃에서 20 분 동안 반응하였다. 물을 소량 첨가한 후 EtOH를 감압제거하고 CH2Cl2로 추출하였다. MgSO4로 수분을 제거하고 여과하여 고체를 제거한 후 감압 농축하여 백색 고체 (1.10 g, 98%)를 얻었다.
단계 3, 4-((4-브로모펜옥시)메틸)-1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘의 합성 : 1-(4-((4-브로모펜옥시)메틸)피페리딘-1-일)-2-메틸프로판-2-올(1.10 g, 3.21 mmol)을 CH2Cl2 10 mL에 녹이고 DAST (0.43 mL, 3.21 mmol)를 첨가하였다. 상온에서 1시간 동안 교반 한 후 NaHCO3 포화수용액을 붓고 CH2Cl2로 추출하였다. MgSO4로 유기층의 수분을 제거한 후 여과하여 고체를 제거한 후 감압농축 하였다. 농축물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피법 (0-5 % MeOH/CH2Cl2)으로 정제하여 백색 고체 (0.77 g, 70%)를 얻었다.
단계 4, 화합물 498의 합성 : 4-((4-브로모펜옥시)메틸)-1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘(770 mg, 2.24 mmol)과 4-(메톡시카르보닐)페닐보로닉 산 (483 mg, 2.68 mmol)를 디옥산 3 mL에 녹이고 물 1 mL를 부었다. Pd(dbpf)Cl2 (44 mg, 0.07 mmol)과 Cs2CO3 (2.18 g, 6.71 mmol)를 첨가하고 마이크로파를 조사하여 140 ℃에서 15 분 동안 반응하였다. 반응혼합물에 물을 붓고 EtOAc로 세 번 추출하고 MgSO4로 유기층의 수분을 제거한 후 감압농축하였다. 농축물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피법 (20 % EtOAc/hexane)으로 정제하여 백색 고체 (682 mg, 76%)를 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 - 8.04 (m, 2 H), 7.66 - 7.60 (m, 2 H), 7.59 - 7.53 (m, 2 H), 7.02 - 6.94 (m, 2 H), 3.93 (s, 3 H), 3.84 (d, 2 H, J = 6.0 Hz), 2.99 (d, 2 H, J = 11.0 Hz), 2.47 (s, 1 H), 2.42 (s, 1 H), 2.22 - 2.12 (m, 2 H), 1.82 - 1.79 (m, 3 H), 1.49 - 1.37 (m, 1 H), 1.39 (s, 3 H), 1.34 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 400 (M+ + H).
화합물 548의 합성: 4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복실릭 산
Figure 112013051473211-pat00079
메틸 4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복실레이트 (682 mg, 1.71 mmol)을 THF 6 mL에 녹이고 MeOH 2 mL와 H2O 2 mL를 붓고 LiOH (358 mg, 8.53 mmol)를 첨가한 후 상온에서 교반하였다. 가열 환류하여 15 시간 동안 교반하였다. 1 N HCl로 산성화하고 석출된 고체를 여과하여 얻었다. 얻어진 고체를 MeOH에 녹이고 여과하여 녹지 않는 이물질을 제거한 후 감압 농축하여 미회색 고체 (625 mg, 95.1%)를 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.72 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.65 (d, 2 H, J = 8.7 Hz), 7.02 (d, 2 H, J = 8.7 Hz), 3.85 (d, 2 H, J = 5.8 Hz), 2.90 (d, 2 H, J = 11.2 Hz), 2.42 (s, 1 H), 2.36 (s, 1 H), 2.06 (t, 2 H, J = 11.4 Hz), 1.72 - 1.69 (m, 3 H), 1.30 (m, 2 H), 1.30 (s, 3 H), 1.25 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 486 (M+ + H).
화합물 515의 합성: 4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복스아미드
Figure 112013051473211-pat00080
4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복실릭 산 (화합물 548, 15 mg, 0.04 mmol)과 NH4Cl (4 mg, 0.08 mmol)를 DMF 1 mL에 녹이고 EDC (15 mg, 0.08 mmol)와 HOBt (11 mg, 0.08 mmol)를 첨가하였다. 마지막으로 DIPEA (34 μL, 0.20 mmol)를 첨가하고 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 용매를 갑압 농축하고 농축물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피법 (10 % MeOH/CH2Cl2)으로 정제하여 백색 고체 (7 mg, 48%)를 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81 - 7.87 (m, 2 H), 7.64 - 7.58 (m, 2 H), 7.56 - 7.50 (m, 2 H), 6.99 - 6.93 (m, 2 H), 3.82 (d, 2 H, J = 6.0 Hz), 2.97 (d, 2 H, J = 11.8 Hz), 2.46 (s, 1 H), 2.40 (s, 1 H), 2.20 - 2.04 (m, 6 H), 1.84 - 1.72 (m, 3 H), 1.49 - 1.35 (m, 2 H), 1.38 (s, 3 H), 1.32 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 385 (M+ + H).
화합물 612의 합성: (R)-(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
Figure 112013051473211-pat00081
4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복실릭 산 (화합물 548의 합성, 50 mg, 0.13 mmol)을 CH2Cl2 1 mL에 현탁시키고 EDC (50 mg, 0.26 mmol), HOBt (35 mg, 0.26 mmol)와 DIPEA (113 μl, 0.65 mmol)를 첨가하여 완전히 용해하였다. 마지막으로 (R)-히드록시피페리딘 히드로클로라이드 (36 mg, 0.26 mmol)을 첨가하고 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 농축하고 약간의 MeOH에 녹인 후 물을 부어 생성된 고체를 여과하여 얻었다. 얻어진 고체를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피법 (0-10 % MeOH/CH2Cl2)으로 정제하여 백색 고체 (45 mg, 73%)를 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.61 - 7.56 (m, 2 H), 7.56 - 7.50 (m, 2 H), 7.50 - 7.46 (m, 2 H), 7.02 - 6.95 (m, 2 H), 3.94 (brs, 1 H), 3.85 (d, 2 H, J = 6.0 Hz), 3.47 (br, 4 H), 3.00 (d, 2 H, J = 11.3 Hz), 2.48 (s, 1 H), 2.43 (s, 1 H), 2.18 (t, 2 H, J = 11.2 Hz), 1.97 (br, 2 H), 1.83 - 1.80 (m, 3 H), 1.67 (br, 2 H), 1.52 - 1.38 (m, 2 H), 1.41 (s, 3 H), 1.35 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 469 (M+ + H).
상기에 설명된 화합물 515의 합성 공정에 따라 4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복실릭 산과 표 3의 반응물을 사용하여 표 4의 화합물을 합성하였다.
화합물 번호 반응물 수율(%)
516 디메틸아민 히드로클로라이드 73
517 몰포린 53
526 시클로프로필아민 69
527 시클로부틸아민 67
528 시클로펜틸아민 73
529 시클로헥실아민 68
530 피롤리딘 80
531 피페리딘 66
533 4-아미노부탄-1-올 64
534 메틸아민 67
549 2-아미노에탄올 77
550 3-아미노프로판-1-올 74
551 2-(메틸아미노)에탄올 71
553 (R)-3-피롤리딘올 72
554 (S)-3-피롤리딘올 76
555 (R)-프롤린올 77
556 (S)-프롤린올 66
557 (R)-2-(메톡시메틸)피롤리딘 80
558 (S)-2-(메톡시메틸)피롤리딘 69
559 2-(부틸아미노)에탄올 66
560 퍼퓨릴아민 78
561 프로필아민 70
562 벤질아민 74
563 N-에틸벤질아민 80
564 (S)-2-트리플루오로메틸피롤리딘 71
565 L-프롤린아미드 67
566 3-플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 76
567 4-피페리딘메탄올 69
568 4-히드록시피페리딘 73
569 3-히드록시피페리딘 히드로클로라이드 55
570 (R)-3-플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 76
571 (S)-3-플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 72
594 3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진 52
598 N-메틸에탄아민 76
599 N-메틸프로판-2-아민 74
600 아제티딘-3-올 73
601 3,3-디플루오로아제티딘 67
602 터트-부틸아민 79
603 이소프로필아민 98
604 디에틸아민 89
605 2-아미노-2-메틸-1-프로판올 81
606 (S)-2-아미노-1-프로판올 83
607 (R)-2-아미노-1-부탄올 75
608 D-발린올 84
609 L-발린올 78
610 세린올 62
611 3-아미노-1,2-프로판디올 65
613 (S)-3-히드록시피페리딘 히드로클로라이드 79
619 (R)-메틸 피롤리딘-2-카르복실레이트 48
622 (S)-메틸 피롤리딘-2-카르복실레이트 42
623 시클로프로필(피페라진-1-일)메탄온 83
624 1-(메틸설포닐)피페라진 87
625 (S)-메틸 피롤리딘-2-카르복실레이트 23
626 터트-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 62
627 1-벤질피페라진 51
628 1-(피페라진-1-일)에탄온 17
629 3,3-디플루오로 피롤리딘 40
645 글라이신 메틸 에스테르 히드로클로라이드 82
646 3-옥세탄아민 77
647 β-알라닌 메틸 에스테르 78
648 D-세린 메틸 에스테르 히드로클로라이드 71
649 L-세린 메틸 에스테르 히드로클로라이드 57
650 에틸 4-아미노-1-피페리딘카르복실레이트 83
651 아밀 아민 81
677 에틸 피페리딘-2-카르복실레이트 72
678 에틸 피페리딘-4-카르복실레이트 83
679 에틸 피페리딘-3-카르복실레이트 85
680 1-에틸피페라진 48
681 1-이소프로필피페라진 42
685 1-메틸피페라진 47
686 2,6-디메틸피페라진 17
687 2,6-디메틸몰포린 58
790 피페라진-2-온 82
791 피페리딘-4-카르보니트릴 77
830 4-(2-아미노에틸)벤젠-1,2-디올 25
831 (R)-피페리딘-2-카르복스아미드 히드로클로라이드 65
832 (S)-피페리딘-2-카르복스아미드 히드로클로라이드 71
874 (S)-피페리딘-3-카르복스아미드 히드로클로라이드 64
879 (R)-피페리딘-3-카르복스아미드 히드로클로라이드 79
화합물 번호 화합물 명칭, 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI)
516 4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)-N,N-디메틸비페닐-4-카르복스아미드
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.61 - 7.56 (m, 2 H), 7.55 - 7.50 (m, 2 H), 7.50 - 7.45 (m, 2 H), 7.01 - 6.94 (m, 2 H), 3.84 (d, 2 H, J = 6.0 Hz), 3.13 (br, 3 H), 3.05 (br, 3 H), 2.99 (d, 2 H, J = 11.0 Hz), 2.47 (s, 1 H), 2.42 (s, 1 H), 2.22 - 2.12 (m, 2 H), 1.85 - 1.75 (m, 3 H), 1.50 - 1.38 (m, 2 H), 1.40 (s, 3 H), 1.34 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 413 (M+ + H).
517 (4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(몰포리노)메탄온
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57 - 7.62 (m, 2 H), 7.55 - 7.50 (m, 2 H), 7.49 - 7.44 (m, 2 H), 7.00 - 6.95 (m, 2 H), 3.84 (d, 2 H, J = 6.0 Hz), 3.81 - 3.45 (m, 8 H), 2.99 (d, 2 H, J = 11.8 Hz), 2.47 (s, 1 H), 2.42 (s, 1 H), 2.21 - 2.12 (m, 2 H), 1.85 - 1.76 (m, 3 H), 1.49 - 1.38 (m, 2 H), 1.40 (s, 3 H), 1.34 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 455 (M+ + H).
526 N-시클로프로필-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복스아미드
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81 - 7.75 (m, 2 H), 7.62 - 7.57 (m, 2 H), 7.56 - 7.50 (m, 2 H), 7.00 - 6.94 (m, 2 H), 6.25 (s, 1 H), 3.84 (d, 2 H, J = 6.0 Hz), 2.99 (d, 2 H, J = 11.3 Hz), 2.95 - 2.89 (m, 1 H), 2.47 (s, 1 H), 2.41 (s, 1 H), 2.19 - 2.14 (m, 2 H), 1.85 - 1.75 (m, 3 H), 1.47 - 1.39 (m, 2 H), 1.39 (s, 3 H), 1.34 (s, 3 H), 0.93 - 0.85 (m, 2 H), 0.67 - 0.60 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 425 (M+ + H).
527 N-시클로부틸-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복스아미드
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83 - 7.77 (m, 2 H), 7.63 - 7.58 (m, 2 H), 7.57 - 7.51 (m, 2 H), 7.01 - 6.95 (m, 2 H), 6.24 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 4.65 - 4.59 (m, 1 H), 3.84 (d, 2 H, J = 6.0 Hz), 2.99 (d, 2 H, J = 11.3 Hz), 2.51 - 2.40 (m, 4 H), 2.17 (t, 2 H, J = 10.8 Hz), 2.04 - 1.91 (m, 2 H), 1.85 - 1.75 (m, 5 H), 1.49 - 1.37 (m, 2 H), 1.39 (s, 3H), 1.34 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 439 (M+ + H).
528 N-시클로펜틸-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복스아미드
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 7.59 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.56 - 7.50 (m, 2 H), 7.00 - 6.94 (m, 2 H), 6.12 (d, 1 H, J = 7.3 Hz), 4.48 - 4.37 (m, 1 H), 3.84 (d, 2 H, J = 6.0 Hz), 2.99 (d, 2 H, J = 11.5 Hz), 2.47 (s, 1 H), 2.41 (s, 1 H), 2.21 - 2.05 (m, 4 H), 1.86 - 1.60 (m, 7 H), 1.56 - 1.37 (m, 4 H), 1.39 (s, 3 H), 1.34 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 453 (M+ + H).
529 N-시클로헥실-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복스아미드
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 7.60 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 7.56 - 7.51 (m, 2 H), 6.98 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 6.00 - 5.94 (m, 1 H), 4.07 - 3.94 (m, 1 H), 3.84 (d, 2 H, J = 6.0 Hz), 3.03 - 2.95 (m, 2 H), 2.47 (s, 1 H), 2.42 (s, 1 H), 2.19 - 2.14 (m, 2 H), 2.10 - 2.00 (m, 2 H), 1.82 - 1.75 (m, 5 H), 1.51 - 1.37 (m, 4 H), 1.39 (s, 3 H), 1.34 (s, 3 H), 1.31 - 1.20 (m, 4 H); MS (ESI) m/z 467 (M+ + H).
530 (4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(피롤리딘-1-일)메탄온
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57 (s, 4 H), 7.55 - 7.51 (m, 2 H), 7.00 - 6.95 (m, 2 H), 3.84 (d, 2 H, J = 6.0 Hz), 3.67 (t, 2 H, J = 7.0 Hz), 3.50 (t, 2 H, J = 6.5 Hz), 2.98 (d, 2 H, J = 11.3 Hz), 2.47 (s, 1 H), 2.41 (s, 1 H), 2.21 - 2.11 (m, 2 H), 2.02 - 1.93 (m, 2 H), 1.92 - 1.87 (m, 2 H), 1.84 - 1.74 (m, 3 H), 1.49 - 1.37 (m, 2 H), 1.39 (s, 3 H), 1.34 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 439 (M+ + H).
531 (4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(피페리딘-1-일)메탄온
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.59 - 7.55 (m, 2 H), 7.54 - 7.49 (m, 2 H), 7.47 - 7.41 (m, 2 H), 7.00 - 6.94 (m, 2 H), 3.84 (d, 2 H, J = 5 .8 Hz), 3.72 (br, 2 H), 3.41 (br, 2 H), 2.98 (d, 2 H, J = 11.5 Hz), 2.47 (s, 1 H), 2.41 (s, 1 H), 2.17 (td, 2 H, J = 11.7, 2.0 Hz), 1.86 - 1.74 (m, 3 H), 1.74 - 1.50 (m, 6 H), 1.48 - 1.36 (m, 2 H), 1.39 (s, 3 H), 1.34 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 453 (M+ + H).
533 4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)-N-(4-히드록시부틸)비페닐-4-카르복스아미드
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84 - 7.78 (m, 2 H), 7.64 - 7.58 (m, 2 H), 7.57 - 7.50 (m, 2 H), 7.01 - 6.94 (m, 2 H), 6.50 (t, 1 H, J = 5.6 Hz), 3.84 (d, 2 H, J = 5.8 Hz), 3.75 (t, 2 H, J = 6.0 Hz), 3.53 (q, 2 H, J = 6.5 Hz), 2.99 (d, 2 H, J = 11.3 Hz), 2.47 (s, 1 H), 2.42 (s, 1 H), 2.17 (t, 2 H, J = 10.8 Hz), 1.86 - 1.60 (m, 7 H), 1.49 - 1.37 (m, 2 H), 1.40 (s, 3 H), 1.34 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 457 (M+ + H).
534 4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)-N-메틸비페닐-4-카르복스아미드
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83 - 7.78 (m, 2 H), 7.64 - 7.58 (m, 2 H), 7.57 - 7.52 (m, 2 H), 7.01 - 6.94 (m, 2 H), 6.16 (d, 1 H, J = 4.3 Hz), 3.84 (d, 2 H, J = 6.0 Hz), 3.04 (d, 3 H, J = 4.8 Hz), 2.99 (d, 2 H, J = 11.5 Hz), 2.47 (s, 1 H), 2.42 (s, 1 H), 2.22 - 2.12 (m, 2 H), 1.85 - 1.75 (m, 3 H), 1.49 - 1.37 (m, 2 H), 1.39 (s, 3 H), 1.34 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 399 (M+ + H).
549 4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)-N-(2-히드록시에틸)비페닐-4-카르복스아미드
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 - 7.79 (m, 2 H), 7.62 - 7.56 (m, 2 H), 7.55 - 7.49 (m, 2 H), 7.00 - 6.93 (m, 2 H), 6.75 (t, 1 H, J = 5.4 Hz), 3.89 - 3.80 (m, 4 H), 3.69 - 3.61 (m, 2 H), 2.99 (d, 2 H, J = 11.5 Hz), 2.47 (s, 1 H), 2.42 (s, 1 H), 2.22 - 2.12 (m, 2 H), 1.86 - 1.74 (m, 3 H), 1.49 - 1.37 (m, 2 H), 1.41 (s, 3 H), 1.34 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 429 (M+ + H).
550 4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)-N-(3-히드록시프로필)비페닐-4-카르복스아미드
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 - 7.79 (m, 2 H), 7.63 - 7.57 (m, 2 H), 7.56 - 7.49 (m, 2 H), 7.00 - 6.93 (m, 2 H), 6.78 (br, 1 H), 3.83 (d, 2 H, J = 6.0 Hz), 3.73 (t, 2 H, J = 5.5 Hz), 3.65 (q, 2 H, J = 6.1 Hz), 2.99 (d, 2 H, J = 11.3 Hz), 2.47 (s, 1 H), 2.42 (s, 1 H), 2.22 - 2.12 (m, 2 H), 1.85 - 1.73 (m, 5 H), 1.49 - 1.37 (m, 2 H), 1.39 (s, 3 H), 1.34 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 443 (M+ + H).
551 4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸비페닐-4-카르복스아미드
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.63 - 7.45 (m, 6 H), 6.97 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 3.92 (br, 1 H), 3.84 (d, 2 H, J = 6.0 Hz), 3.75 (br, 2 H), 3.51 (br, 1H), 3.11 (br, 3 H) 2.99 (d, 2 H, J = 11.5 Hz), 2.47 (s, 1 H), 2.42 (s, 1 H), 2.22 - 2.12 (m, 2 H), 1.86 - 1.73 (m, 3 H), 1.50 - 1.37 (m, 2 H), 1.39 (s, 3 H), 1.34 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 443 (M+ + H).
553 (R)-(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(3-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.61 - 7.47 (m, 6 H), 6.96 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 3.83 (d, 2 H, J = 5.8), 3.80 - 3.47 (m, 4 H), 2.99 (d, 2 H, J = 11.5 Hz), 2.47 (s, 1 H), 2.42 (s, 1 H), 2.22 - 2.12 (m, 2 H), 2.10 - 1.91 (m, 3 H), 1.86 - 1.73 (m, 3 H), 1.50 - 1.37 (m, 2 H), 1.39 (s, 3 H), 1.34 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 455 (M+ + H).
554 (S)-(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(3-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.60 - 7.46 (m, 6 H), 6.99 - 6.93 (m, 2 H), 3.83 (d, 2 H, J = 5.8 Hz), 3.80 - 3.45 (m, 4 H), 2.98 (d, 2 H, J = 11.3 Hz), 2.47 (s, 1 H), 2.41 (s, 1 H), 2.22 - 2.11 (m, 2 H), 2.11 - 1.91 (d, 3 H, J = 3.5 Hz), 1.85 - 1.73 (m, 3 H), 1.49 - 1.37 (m, 2 H), 1.39 (s, 3 H), 1.33 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 455 (M+ + H).
555 (R)-(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)메탄온
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62 - 7.55 (m, 4 H), 7.54 - 7.50 (m, 2 H), 7.00 - 6.94 (m, 2 H), 4.43 (d, 1 H, J = 6.0 Hz), 3.87 - 3.71 (m, 4 H), 3.66 - 3.49 (m, 2 H), 2.98 (d, 2 H, J = 11.5 Hz), 2.47 (s, 1 H), 2.41 (s, 1 H), 2.20 - 2.13 (m, 3 H), 1.95 - 1.58 (m, 6 H), 1.49 - 1.37 (m, 2 H), 1.39 (s, 3 H), 1.34 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 469 (M+ + H).
556 (S)-(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)메탄온
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.61 - 7.55 (m, 4 H), 7.54 - 7.50 (m, 2 H), 7.00 - 6.94 (m, 2 H), 4.48 - 4.38 (m, 1 H), 3.87 - 3.71 (m, 4 H), 3.66 - 3.48 (m, 2 H), 2.98 (d, 2 H, J = 11.5 Hz), 2.47 (s, 1 H), 2.41 (s, 1 H), 2.16 (m, 3 H), 1.94 - 1.58 (m, 6 H), 1.49 - 1.36 (m, 2 H), 1.39 (s, 3 H), 1.34 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 469 (M+ + H).
557 (R)-(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)메탄온
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57 (s, 4 H), 7.55 - 7.50 (m, 2 H), 7.00 - 6.94 (m, 2 H), 4.46 (br, 1 H), 3.84 (d, 2 H, J = 6.0 Hz), 3.74 - 3.47 (m, 4 H), 3.41 (s, 3 H), 2.98 (d, 2 H, J = 11.3 Hz), 2.47 (s, 1 H), 2.41 (s, 1 H), 2.22 - 2.12 (m, 2 H), 2.12 - 1.90 (m, 3 H), 1.86 - 1.69 (m, 4 H), 1.50 - 1.37 (m, 2 H), 1.39 (s, 3 H), 1.34 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 483 (M+ + H).
558 (S)-(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)메탄온
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57 (s, 3 H), 7.55 - 7.49 (m, 2 H), 7.01 - 6.93 (m, 2 H), 4.46 (br, 1 H), 3.84 (d, 2 H, J = 6.0 Hz), 3.74 - 3.47 (m, 4 H), 3.41 (s, 3 H), 2.98 (d, 2 H, J = 11.3 Hz), 2.47 (s, 1 H), 2.41 (s, 1 H), 2.22 - 2.12 (m, 2 H), 2.11 - 1.89 (m, 3 H), 1.85 - 1.72 (m, 4 H), 1.49 - 1.37 (m, 2 H), 1.39 (s, 3 H), 1.34 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 483 (M+ + H).
559 N-부틸-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)-N-(2-히드록시에틸)비페닐-4-카르복스아미드
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.58 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.53 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 7.47 - 7.42 (m, 2 H), 7.01 - 6.94 (m, 2 H), 3.90 (br, 2 H), 3.84 (d, 2 H, J = 6.0 Hz), 3.72 (br, 2 H), 3.33 (br, 2 H), 2.99 (d, 2 H, J = 11.5 Hz), 2.47 (s, 1 H), 2.42 (s, 1 H), 2.17 (t, 2 H, J = 10.9 Hz), 1.86 - 1.73 (m, 3 H), 1.58 (br, 2 H), 1.50 - 1.37 (m, 2 H), 1.39 (s, 3 H), 1.34 (s, 3 H), 1.28 - 1.14 (m, 2 H), 0.83 (br, 3 H); MS (ESI) m/z 485 (M+ + H).
560 4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)-N-(퓨란-2-일메틸)비페닐-4-카르복스아미드
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 - 7.80 (m, 2 H), 7.63 - 7.57 (m, 2 H), 7.56 - 7.50 (m, 2 H), 7.38 (dd, 1 H, J = 1.8, 0.8 Hz), 7.01 - 6.93 (m, 2 H), 6.49 (t, 1 H, J = 5.1 Hz), 6.37 - 6.29 (m, 2 H), 4.66 (d, 2 H, J = 5.5 Hz), 3.83 (d, 2 H, J = 6.0 Hz), 2.98 (d, 2 H, J = 11.5 Hz), 2.47 (s, 1 H), 2.41 (s, 1 H), 2.21 - 2.11 (m, 2 H), 1.86 - 1.70, (m, 3 H) 1.51 - 1.36, (m, 2 H), 1.39 (s, 3 H), 1.34 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 465 (M+ + H).
561 4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)-N-프로필비페닐-4-카르복스아미드
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 - 7.78 (m, 2 H), 7.66 - 7.59 (m, 2 H), 7.59 - 7.49 (m, 2 H), 7.05 - 6.93 (m, 2 H), 6.17 (t, 1 H, J = 5.8 Hz), 3.85 (d, 2 H, J = 6.0 Hz), 3.52 - 3.41 (m, 2 H), 3.00 (d, 2 H, J = 11.3 Hz), 2.48 (s, 1H), 2.43 (s, 1H), 2.18 (t, 2 H, J = 10.8 Hz), 1.88 - 1.73 (m, 3 H), 1.72 - 1.63 (m, 2 H), 1.52 - 1.41 (m, 2H), 1.41 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.02 (t, 3 H, J = 7.4 Hz); MS (ESI) m/z 427 (M+ + H).
562 4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)-N-프로필비페닐-4-카르복스아미드
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 7.62 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 7.59 - 7.50 (m, 2 H), 7.44 - 7.29 (m, 5 H), 7.04 - 6.93 (m, 2 H), 6.44 (t, 1 H, J = 5.5 Hz), 4.69 (d, 2 H, J = 5.5 Hz), 3.85 (d, 2 H, J = 5.8 Hz), 3.00 (d, 2 H, J = 11.3 Hz), 2.48 (s, 1H), 2.43 (s, 1H), 2.18 (t, 2 H, J = 10.9 Hz), 1.83 - 1.82 (d, 3 H), 1.48 - 1.41 (m, 2 H), 1.41 (s 3H), 1.35 (s, 3H); MS (ESI) m/z 475 (M+ + H).
563 N-벤질-N-에틸-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복스아미드
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.66 - 7.45 (m, 6 H), 7.43 - 7.17 (m, 5 H), 6.98 (d, 2 H, J = 7.8 Hz), 4.81 (br,1 H), 4.59 (br, 1 H), 3.84 (d, 2 H, J = 6.0 Hz), 3.55 - 3.53 (m, 1 H), 3.29 (br, 1 H), 3.00 (d, 2 H, J = 11.5 Hz), 2.48 (s, 1H), 2.43 (s, 1H), 2.18 (t, 2 H, J = 11.2 Hz), 1.83 - 1.80 (m, 3 H), 1.52 - 1.38 (m, 2 H), 1.41 (s, 3 H), 1.35 (s, 3 H), 1.29 - 1.12 (m, 3H); MS (ESI) m/z 503 (M+ + H).
564 (S)-(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(2-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일)메탄온
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69 - 7.58 (m, 4 H), 7.57 - 7.52 (m, 2 H), 7.02 - 6.96 (m, 2 H), 5.18 (br, 1H), 3.85 (d, 2 H, J = 6.0 Hz), 3.73 - 3.55 (m, 2 H), 3.00 (d, 2 H, J = 11.5 Hz), 2.48 (s, 1 H), 2.43 (m, 1 H), 2.26 - 2.03 (m, 5 H), 1.96 - 1.74 (m, 4 H), 1.52 - 1.38 (m, 2 H), 1.41 (s, 3 H), 1.35 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 507 (M+ + H).
565 (S)-1-(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피롤리딘-2-카르복스아미드
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.60 (s, 4 H) 7.53 (d, 2 H, J = 8.8 Hz) 7.07 (br, 1 H) 6.98 (d, 2 H, J = 8.5 Hz) 5.71 (br, 1 H) 4.82 (dd, 1 H, J = 7.4, 5.4 Hz) 3.84 (d, 2 H, J = 6.0 Hz) 3.70 - 3.53 (m, 2 H) 3.00 (d, 2 H, J = 11.5 Hz) 2.48 (s, 1 H), 2.46 - 2.39 (m, 1 H), 2.42 (s, 1 H) 2.23 - 1.96 (m, 4 H) 1.93 - 1.72 (m, 4 H) 1.52 - 1.38 (m, 2 H), 1.40 (s, 3 H), 1.35 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 482 (M+ + H).
566 (4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(3-플루오로피롤리딘-1-일)메탄온
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.66 - 7.50 (m, 6 H) 7.03 - 6.95 (m, 2 H) 5.30 (t, 1 H, 51.3 Hz) 4.04 - 3.61 (m, 6 H) 3.00 (d, 2 H, J = 11.5 Hz) 2.48 (s, 1 H), 2.43 (s, 1 H) 2.43 - 2.18 (m, 1 H) 2.18 (t, 2 H, J = 10.8 Hz) 2.13 - 1.91 (m, 1 H) 1.88 - 1.74 (m, 3 H) 1.53 - 1.38 (m, 2 H), 1.41 (s, 3 H), 1.35 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 457 (M+ + H).
567 (4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)메탄온
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.61 - 7.56 (m, 2 H), 7.55 - 7.50 (m, 2 H), 7.47 - 7.42 (m, 2 H), 7.01 - 6.95 (m, 2 H), 4.76 (br, 1 H), 3.89 (br, 1H), 3.84 (d, 2 H, J = 6.0 Hz), 3.53 (d, 2 H, J = 3.8 Hz), 3.03 (br, 1 H), 3.00 (d, 2 H, J = 11.5 Hz), 2.80 (br, 1 H), 2.48 (s, 1 H), 2.43 (s, 1 H), 2.23 - 2.12 (m, 2 H), 1.95 - 1.67 (m, 7 H), 1.52 - 1.38 (m, 2 H), 1.40 (s, 3 H), 1.35 (s, 3 H), 1.29 -1.19 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 483 (M+ + H).
568 (4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(4-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.61 - 7.56 (m, 2 H), 7.55 - 7.50 (m, 2 H), 7.45 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 7.01 - 6.95 (m, 2 H), 4.23 (br, 1 H), 4.01 - 3.95 (m, 1 H), 3.84 (d, 2 H, J = 6.0 Hz), 3.76 (br, 1 H), 3.48 - 3.15 (m, 2 H), 3.00 (d, 2 H, J = 11.3 Hz), 2.48 (s, 1 H), 2.43 (s, 1 H), 2.18 (t, 2 H, J = 11.0 Hz), 2.07 - 1.74 (m, 6 H), 1.71 - 1.38 (m, 4 H), 1.40 (s, 3 H), 1.35 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 469 (M+ + H).
569 (4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.61 - 7.56 (m, 2 H), 7.55 - 7.51 (m, 2 H), 7.48 (d, 2 H, J = 8.3 Hz,), 7.02 - 6.95 (m, 2 H), 3.94 (br, 1 H), 3.85 (d, 2 H, J = 6.0 Hz), 3.80 -3.16 (br, 3 H), 3.01 (d, 2 H, J = 10.8 Hz), 2.49 (s, 1 H), 2.44 (s, 1 H), 2.19 (t, 2 H, J = 11.0 Hz), 2.08 - 1.52 (m, 9 H), 1.51 - 1.39 (m, 2 H), 1.41 (s, 3 H), 1.36 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 469 (M+ + H).
570 (R)-(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(3-플루오로피롤리딘-1-일)메탄온
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.66 - 7.57 (m, 4 H), 7.54 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 7.02 - 6.96 (m, 2 H), 5.45 - 5.14 (m, 1 H), 4.02 - 3.87 (m, 2 H), 3.85 (d, 2 H, J = 6.0 Hz), 3.82 - 3.62 (m, 2 H), 3.00 (d, 2 H, J = 11.5 Hz), 2.48 (s, 1 H), 2.43 (s, 1 H), 2.39 - 2.22 (m, 1 H), 2.22 - 2.13 (m, 2 H), 2.13 - 1.91 (m, 1 H), 1.87 - 1.74 (m, 3 H), 1.52 - 1.38 (m, 2 H), 1.41 (s, 3 H), 1.35 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 457 (M+ + H).
571 (S)-(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(3-플루오로피롤리딘-1-일)메탄온
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.66 - 7.57 (m, 4 H), 7.54 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 7.02 - 6.95 (m, 2 H), 5.45 - 5.14 (m, 1 H), 4.04 - 3.87 (m, 2 H), 3.85 (d, 2 H, J = 6.0 Hz), 3.82 - 3.61 (m, 5 H), 3.00 (d, 5 H, J = 11.3 Hz), 2.48 (s, 3 H), 2.43 (s, 3 H), 2.40 - 2.23 (m, 1 H), 2.22 - 2.13 (m, 2 H), 2.12 - 1.92 (m, 1 H), 1.87 - 1.74 (m, 3 H), 1.52 - 1.38 (m, 2 H), 1.41 (s, 3H), 1.35 (s, 8 H); MS (ESI) m/z 457 (M+ + H).
594 (4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(3-(트리플루오로메틸)-5,6-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일)메탄온
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.65 (d, 2 H, J = 6.7 Hz), 7.54 (d, 4 H, J = 8.6 Hz), 7.00 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 5.10 (s, 2 H), 4.27 (m, 2 H), 4.13 (m, 2 H), 3.86 (d, 2 H, J = 6.0 Hz), 3.01 (m, 2 H), 2.48 (s, 1 H), 2.43 (s, 1 H), 2.18 (t, 2 H, J = 11.3 Hz), 1.82 (m, 2 H), 1.47 (m, 2 H), 1.40 (s, 3 H), 1.35 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 560 (M+ + H)
598 N-에틸-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)-N-메틸비페닐-4-카르복스아미드
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.58 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.53 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.46 (m, 2 H), 6.98 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 3.86 (d, 2 H, J = 5.6 Hz), 3.62 (brs, 1 H), 3.38 (brs, 1 H), 3.05 (m, 5 H), 2.47 - 2.38 (m, 4 H), 1.85 - 1.82 (m, 2 H), 1.53- 1.37 (m, 10 H), 1.28 - 1.15 (m, 3 H); MS (ESI) m/z 427 (M+ + H).
599 4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)-N-이소프로필-N-메틸비페닐-4-카르복스아미드
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.58 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.53 (d, 2 H, J = 8.6 Hz), 7.43 - 7.42 (m, 2 H), 6.98 (d, 2 H, J = 8.6 Hz), 4.16 (brs, 1H), 3.86 (d, 2 H, J = 5.8 Hz), 3.02 - 2.85 (m, 5H), 2.32 (brs, 2 H), 2.20 (brs, 2 H), 1.82 - 1.68 (m, 3 H), 1.53 - 1.37 (m, 8 H), 1.19 (s, 6 H); MS (ESI) m/z 441 (M+ + H).
600 (4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(3-히드록시아제티딘-1-일)메탄온
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.65 (d, 2 H, J = 7.8 Hz), 7.54 (dd, 4 H, J = 20.0, 8.0 Hz), 6.97 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 4.71 (brs, 1 H), 4.49 (brs, 2 H), 4.22 (brs, 2H), 3.84 (d, 2 H, J = 4.9 Hz), 3.53 (d, 1 H, J = 5.4 Hz), 3.03 (brs, 2 H), 2.49 (d, 2 H, J = 21.4 Hz), 2.21 (brs, 2 H), 1.84 - 1.82 (m, 3 H), 1.42 - 1.36 (m, 8 H); MS (ESI) m/z 441 (M+ + H)
601 (3,3-디플루오로아제티딘-1-일)(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)메탄온
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.63 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.55 (d, 2 H, J = 8.6 Hz), 6.99 (d, 2 H, J = 8.6 Hz), 4.58 (t, 4 H, J = 11.5 Hz), 3.86 (d, 2 H, J = 5.8 Hz), 3.03 (brs, 2 H), 2.52 - 2.45 (m, 2 H), 2.21 (brs, 2 H), 1.83 (d, 3 H, J = 10.0 Hz), 1.48 - 1.36 (m, 8 H); MS (ESI) m/z 461 (M+ + H).
602 N-터트-부틸-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복스아미드
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79 - 7.74 (m, 2 H), 7.62 - 7.57 (m, 2 H), 7.56 - 7.51 (m, 2 H), 7.01 - 6.95 (m, 2 H), 5.96 (s, 1 H), 3.84 (d, 2 H, J = 5.8 Hz), 2.98 (d, 2 H, J = 11.8 Hz), 2.47 (s, 1 H), 2.42 (s, 1 H), 2.19 - 2.14 (m, 2 H), 1.81 (d, 3 H, J = 11.5 Hz), 1.49 (s, 9 H), 1.38 - 1.46 (m, 2 H), 1.39 (s, 3 H), 1.34 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 441 (M+ + H).
603 4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)-N-이소프로필비페닐-4-카르복스아미드
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83 - 7.77 (m, 2 H), 7.63 - 7.58 (m, 2 H), 7.57 - 7.51 (m, 2 H), 7.01 - 6.95 (m, 2 H), 5.93 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 4.34 - 4.29 (m, 1 H), 3.84 (d, 2 H, J = 6.0 Hz), 2.99 (d, 2 H, J = 11.5 Hz), 2.47 (s, 1 H), 2.42 (s, 1 H), 2.21 - 2.12 (m, 2 H), 1.82 - 1.79 (m, 3 H), 1.49 - 1.37 (m, 2 H), 1.39 (s, 3 H), 1.34 (s, 3 H), 1.28 (d, 6 H, J = 6.5 Hz); MS (ESI) m/z 427 (M+ + H).
604 N,N-디에틸-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복스아미드
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.60 - 7.55 (m, 2 H), 7.55 - 7.50 (m, 2 H), 7.46 - 7.40 (m, 2 H), 7.01 - 6.94 (m, 2 H), 3.84 (d, 2 H, J = 5.8 Hz), 3.57 (br, 2 H), 3.32 (br, 2 H), 2.99 (d, 2 H, J = 11.5 Hz), 2.48 (s, 1 H), 2.42 (s, 1 H), 2.17 (t, 2 H, J = 10.9 Hz), 1.87 - 1.74 (m, 3 H), 1.52 - 1.37 (m, 2 H), 1.41 (s, 3 H), 1.34 (s, 3 H), 1.31 - 1.07 (m, 6 H); MS (ESI) m/z 441 (M+ + H).
605 4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)-N-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)비페닐-4-카르복스아미드
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81 - 7.74 (m, 2 H), 7.63 - 7.58 (m, 2 H), 7.57 - 7.50 (m, 2 H), 7.01 - 6.94 (m, 2 H), 6.26 (s, 1 H), 3.84 (d, 2 H, J = 5.8 Hz), 3.71 (s, 2 H), 2.99 (d, 2 H, J = 11.5 Hz), 2.48 (s, 1 H), 2.42 (s, 1 H), 2.17 (t, 2 H, J = 10.8 Hz), 1.81 (dd, 3 H, J = 8.8, 2.8 Hz), 1.45 - 1.39 (m, 2 H), 1.44 (s, 6 H), 1.40 (s, 3 H), 1.34 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 457 (M+ + H).
606 (S)-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)-N-(1-히드록시프로판-2-일)비페닐-4-카르복스아미드
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 7.64 - 7.59 (m, 2 H), 7.57 - 7.51 (m, 2 H), 7.01 - 6.95 (m, 2 H), 6.34 (d, 1 H, J = 7.3 Hz), 4.37 - 4.27 (m, 1 H), 3.88 - 3.78 (m, 3 H), 3.68 (m, 1 H), 2.99 (d, 2 H, J = 11.0 Hz), 2.48 (s, 1 H), 2.42 (s, 1 H), 2.17 (t, 2 H, J = 11.8 Hz), 1.82 - 1.79 (m, 3 H), 1.51 - 1.38 (m, 2 H), 1.40 (s, 3 H), 1.35 (s, 3 H), 1.32 (d, 3 H, J = 6.8 Hz); MS (ESI) m/z 443 (M+ + H).
607 (R)-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)-N-(1-히드록시부탄-2-일)비페닐-4-카르복스아미드
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 - 7.79 (m, 2 H), 7.62 - 7.57 (m, 2 H), 7.56 - 7.50 (m, 2 H), 7.00 - 6.94 (m, 2 H), 6.39 (d, 1 H, J = 7.8 Hz), 4.14 - 4.16 (m, 1 H), 3.87 - 3.79 (m, 3 H), 3.76 - 3.69 (m, 1 H), 2.99 (d, 2 H, J = 11.3 Hz), 2.48 (s, 1 H), 2.42 (s, 1 H), 2.17 (t, 2 H, J = 10.9 Hz), 1.86 - 1.58 (m, 5 H), 1.51 - 1.37 (m, 2 H), 1.41 (s, 3 H), 1.35 (s, 3 H), 1.04 (t, 3 H, J = 6.0 Hz); MS (ESI) m/z 457 (M+ + H).
608 (R)-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)-N-(1-히드록시-3-메틸부탄-2-일)비페닐-4-카르복스아미드
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 - 7.80 (m, 2 H), 7.65 - 7.59 (m, 2 H), 7.57 - 7.51 (m, 2 H), 7.02 - 6.95 (m, 2 H), 6.36 (d, 1 H, J = 8.3 Hz), 4.01 - 3.94 (m, 1 H), 3.88 - 3.77 (m, 4 H), 2.99 (d, 2 H, J = 11.3 Hz), 2.48 (s, 1 H), 2.42 (s, 1 H), 2.17 (t, 2 H, J = 10.8 Hz), 2.10 - 1.99 (m, 1 H), 1.86 - 1.75 (m, 3 H), 1.50 - 1.37 (m, 2 H), 1.40 (s, 3 H), 1.35 (s, 3 H), 1.05 (t, 6 H, J = 6.4 Hz); MS (ESI) m/z 471 (M+ + H).
609 (S)-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)-N-(1-히드록시-3-메틸부탄-2-일)비페닐-4-카르복스아미드
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 - 7.81 (m, 2 H), 7.66 - 7.60 (m, 2 H), 7.57 - 7.51 (m, 2 H), 7.02 - 6.95 (m, 2 H), 6.35 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 4.03 - 3.93 (m, 1 H), 3.89 - 3.78 (m, 4 H), 2.99 (d, 2 H, J = 11.5 Hz), 2.48 (s, 1 H), 2.42 (s, 1 H), 2.22 - 2.12 (m, 2 H), 2.09 - 2.00 (m, 1 H), 1.83 - 1.80 (m, 3 H), 1.51 - 1.38 (m, 2 H), 1.40 (s, 3 H), 1.35 (s, 3 H), 1.05 (t, 6 H, J = 6.4 Hz); MS (ESI) m/z 471 (M+ + H).
610 N-(1,3-디히드록시프로판-2-일)-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복스아미드
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 7.60 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 7.49 - 7.55 (m, 2 H), 7.21 (s, 1 H), 6.99 - 6.92 (m, 2 H), 4.12 - 4.03 (m, 1 H), 3.91 - 3.71 (m, 6 H), 2.97 (d, 2 H, J = 11.5 Hz), 2.46 (s, 1 H), 2.40 (s, 1 H), 2.15 (t, 2 H, J = 8.0 Hz), 1.80 - 1.77 (m, 3 H), 1.49 - 1.35 (m, 2 H), 1.38 (s, 3 H), 1.32 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 459 (M+ + H).
611 N-(2,3-디히드록시프로필)-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복스아미드
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.62 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 7.57 - 7.51 (m, 2 H), 7.27 (t, 1 H, J = 4.0 Hz), 7.01 - 6.95 (m, 2 H), 3.90 - 3.82 (m, 3 H), 3.68 - 3.53 (m, 4 H), 3.00 (d, 2 H, J = 11.5 Hz), 2.48 (s, 1 H), 2.43 (s, 1 H), 2.17 (t, 2 H, J = 11.3 Hz), 1.82 - 1.80 (m, 3 H), 1.37 - 1.51 (m, 2 H), 1.40 (s, 3 H), 1.35 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 459 (M+ + H).
613 (S)-(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.61 - 7.56 (m, 2 H), 7.55 - 7.51 (m, 2 H), 7.50 - 7.46 (m, 2 H), 7.02 - 6.95 (m, 2 H), 4.07 - 3.89 (m, 1 H), 3.85 (d, 2 H, J = 6.0 Hz), 3.81 - 3.17 (m, 4 H), 3.00 (d, 2 H, J = 11.0 Hz), 2.48 (s, 1 H), 2.43 (s, 1 H), 2.18 (t, 2 H, J = 11.3 Hz), 1.96 (br, 2 H), 1.83 - 1.80 (m, 3 H), 1.67 (br, 2 H), 1.52 - 1.38 (m, 2 H), 1.41 (s, 3 H), 1.35 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 469 (M+ + H).
619 (R)-메틸 1-(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피롤리딘-2-카르복실레이트
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.63 - 7.50 (m, 6 H), 6.95 (d, 2 H, J = 6.1 Hz), 4.64 (m, 1 H), 3.82 (d, 2 H, J = 5.8 Hz), 3.77 (s, 3 H), 3.68 - 3.46 (m. 4 H), 2.99 (d, 2 H, J = 10.2 Hz), 2.48 - 2.41 (m, 2 H), 2.32 (m, 1 H), 2.18 -2.14 (m, 2 H), 2.02 - 2.00 (m, 2 H), 1.96 (brs, 1 H), 1.79 (d, 3 H, J = 10.5 Hz), 1.38 - 1.33 (m, 8 H); MS (ESI) m/z 497 (M+ + H).
622 (4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(티아졸리딘-3-일)메탄온
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.61 - 7.52 (m, 6 H), 6.98 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 4.65 (brs, 2H), 3.98 (brs, 2 H), 3.02 (brs, 4 H), 2.51 - 2.48 (m, 2 H), 2.20 (t, 2 H, J = 12.0 Hz), 1.82 (d, 3 H, J = 8.0 Hz), 1.48 - 1.45 (m, 2 H), 1.41 (s, 3 H), 1.35 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 457 (M+ + H).
623 (4-(시클로프로판카르보닐)피페라진-1-일)(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)메탄온
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.61 (d, 2 H, J = 6.1 Hz), 7.53 (d, 2 H, J = 6.5 Hz), 7.48 (d, 2 H, J = 6.1 Hz), 6.99 (d, 2 H, J = 6.5 Hz), 3.86 (d, 2 H, J = 4.4 Hz), 3.76 - 3.69 (m, 8 H), 3.13 (brs, 2 H), 2.61 - 2.54 (m, 2 H), 2.29 (brs, 2 H), 1.87 - 1.84 (m, 3 H), 1.78 (brs, 1 H), 1.58 - 1.56 (brs, 2 H), 1.44 (s, 3 H), 1.39 (s, 3 H), 1.05 - 1.01 (m, 2 H), 0.82 - 0.81 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 522 (M+ + H).
624 (4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메탄온
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.61 (d, 2 H, J = 6.2 Hz), 7.53 (d, 2 H, J = 6.6 Hz), 7.48 (d, 2 H, J = 6.2 Hz), 6.99 (d, 2 H, J = 6.5 Hz), 3.87 - 3.85 (m, 6 H), 3.28 (brs, 4 H), 3.13 (brs, 2 H), 2.82 (s, 3 H), 2.55 (brs, 2 H), 2.21 (brs, 2 H), 1.87 - 1.84 (m, 3 H), 1.42 - 1.37 (m, 8 H); MS (ESI) m/z 532 (M+ + H).
625 (S)-메틸 1-(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피롤리딘-2-카르복실레이트
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.66 - 7.52 (m, 6 H), 6.98 (d, 2 H, J = 12.0 Hz), 3.85 (d, 2 H, J = 5.9 Hz), 3.79 (s, 3 H), 3.83 - 3.62 (m, 2 H), 3.01 (d, 2 H, J = 11.9 Hz), 2.47 (d, 2 H, J = 24.0 Hz), 2.38 (m, 1 H), 2.51 - 2.44 (m, 2 H), 2.02 - 1.87 (m, 3 H), 1.82 (d, 3 H, J = 12.0 Hz), 1.47 - 1.36 (m, 8 H); MS (ESI) m/z 497 (M+ + H).
626 터트-부틸 4-(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피페라진-1-카르복실레이트
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.60 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.54 (d, 2 H, J = 1.8 Hz), 7.46 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 6.98 (d, 2 H, J = 9.9 Hz), 3.86 (d, 2 H, J = 5.1 Hz), 3.83 - 3.49 (m, 8 H), 3.01 (brs, 2 H), 2.47 - 2.41 (m, 2 H), 2.19 (brs, 2 H), 1.83 (brs, 3 H). 1.48 (s, 9 H), 1.42 - 1.37 (m, 8 H); MS (ESI) m/z 554 (M+ + H).
627 (4-벤질피페라진-1-일)(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)메탄온
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.19 (d, 2 H, J = 9.3 Hz), 7.63 (d, 2 H, J = 5.1 Hz), 7.57 (d, 2 H, J = 4.5 Hz), 6.99 (d, 2 H, J = 6.9 Hz), 3.86 (m, 4 H), 3.56 (m, 4 H), 2.96 (brs, 2 H), 2.54 - 2.43 (m, 6 H), 2.18 (brs, 2 H), 1.82 (brs, 3 H), 1.59 - 1.26 (m, 8 H); MS (ESI) m/z 544 (M+ + H).
628 1-(4-(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피페라진-1-일)에탄온
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.59 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.51 (d, 2 H, J = 8.6 Hz), 7.45 (d, 2 H, J = 9.9 Hz), 6.96 (d, 2 H, J = 8.7 Hz), 3.83 (d, 2 H, J = 5.8 Hz), 3.63 (brs, 4 H), 3.52 (brs, 4 H), 2.98 (brs, 2 H), 2.47 (d, 2 H, J = 22.5 Hz), 2.19 -2.12 (m, 5 H), 1.80 (m, 3 H), 1.39 - 1.33 (m, 8 H); MS (ESI) m/z 496 (M+ + H).
629 (3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)메탄온
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62 - 7.52 (m, 6 H), 6.99 (d, 2 H, J = 6.5 Hz), 4.03 - 3.80 (m, 6 H), 3.10 - 3.01 (m, 2 H), 2.65 - 2.43 (m, 4 H), 2.19 - 2.05 (m, 2 H), 1.97 - 1.82 (m, 2 H), 1.59 - 1.41 (m, 2 H), 1.36 (s, 3 H), 1.27 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 475 (M+ + H).
645 메틸 2-(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일카르복스아미도)아세테이트
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.91 - 7.85 (m, 2 H), 7.67 - 7.62 (m, 2 H), 7.59 - 7.53 (m, 2 H), 7.02 - 6.96 (m, 2 H), 6.68 (t, 1 H, J = 5.0 Hz), 4.29 (d, 2 H, J = 5.0 Hz), 3.86 (d, 2 H, J = 6.0 Hz), 3.83 (s, 3 H), 3.00 (d, 2 H, J = 11.0 Hz), 2.48 (s, 1 H), 2.43 (s, 1 H), 2.18 (t, 2 H, J = 11.2 Hz), 1.83 - 1.81 (m, 3 H), 1.38 - 1.51 (m, 2 H), 1.41 (s, 3 H), 1.35 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 457 (M+ + H).
646 4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)-N-(옥세탄-3-일)비페닐-4-카르복스아미드
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 7.67 - 7.62 (m, 2 H), 7.59 - 7.53 (m, 2 H), 7.03 - 6.96 (m, 2 H), 6.65 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 5.35 - 5.24 (m, 1 H), 5.06 (t, 2 H, J = 7.2 Hz), 4.64 (t, 2 H, J = 6.5 Hz), 3.86 (d, 2 H, J = 5.8 Hz), 3.00 (d, 2 H, J = 11.5 Hz), 2.48 (s, 1 H), 2.43 (s, 1 H), 2.18 (t, 2 H, J = 10.8 Hz), 1.82 (d, 3 H, J = 11.5 Hz), 1.38 - 1.51 (m, 2 H), 1.41 (s, 3 H), 1.35 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 441 (M+ + H).
647 메틸 3-(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일카르복스아미도)프로파노에이트
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 - 7.79 (m, 2 H), 7.65 - 7.59 (m, 2 H), 7.58 - 7.52 (m, 2 H), 7.02 - 6.96 (m, 2 H), 6.87 (t, 1 H, J = 5.9 Hz), 3.85 (d, 2 H, J = 5.8 Hz), 3.80 - 3.75 (m, 2 H), 3.74 (s, 3 H), 3.00 (d, 2 H, J = 11.5 Hz), 2.69 (t, 2 H, J = 5.9 Hz), 2.48 (s, 1 H), 2.43 (s, 1 H), 2.18 (t, 2 H, J = 10.8 Hz), 1.83 - 1.80 (m, 3 H), 1.38 - 1.52 (m, 2 H), 1.41 (s, 3 H), 1.35 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 471 (M+ + H).
648 (R)-메틸 2-(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일카르복스아미도)-3-히드록시프로파노에이트
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 - 7.93 (m, 2 H), 7.61 - 7.67 (m, 2 H), 7.52 - 7.59 (m, 2 H), 7.14 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 6.95 - 7.02 (m, 2 H), 4.88 - 4.95 (m, 1 H), 4.11 (dd, J=3.5, 1.8 Hz, 2 H), 3.82 - 3.90 (m, 5 H), 3.00 (d, J=11.3 Hz, 2 H), 2.57 - 2.69 (m, 1 H), 2.49 (s, 1 H), 2.43 (s, 1 H), 2.18 (t, J=11.3 Hz, 2 H), 1.82 (d, J=11.8 Hz, 3 H), 1.38 - 1.53 (m, 5 H), 1.35 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 487 (M+ + H).
649 (S)-메틸 2-(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일카르복스아미도)-3-히드록시프로파노에이트
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.92 - 7.87 (m, 2 H), 7.67 - 7.61 (m, 2 H), 7.59 - 7.53 (m, 2 H), 7.15 (d, 1 H, J = 7.0 Hz), 6.99 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 4.94 - 4.89 (m, 1 H), 4.11 - 4.10 (m, 2 H), 3.89 - 3.83 (m, 5 H), 3.00 (d, 2 H, J = 11.0 Hz), 2.49 (s, 1 H), 2.43 (s, 1 H), 2.18 (t, 2 H, J = 11.0 Hz), 1.82 (d, 3 H, J = 11.8 Hz), 1.38 - 1.52 (m, 2 H), 1.41 (s, 3 H), 1.35 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 487 (M+ + H).
650 에틸 4-(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일카르복스아미도)피페리딘-1-카르복실레이트
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84 - 7.78 (m, 2 H), 7.65 - 7.60 (m, 2 H), 7.58 - 7.52 (m, 2 H), 7.02 - 6.96 (m, 2 H), 6.02 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 4.27 - 4.10 (m, 5 H), 3.85 (d, 2 H, J = 6.0 Hz), 3.01 - 2.98 (m, 4 H), 2.48 (s, 1 H), 2.43 (s, 1 H), 2.18 (t, 2 H, J = 11.4 Hz), 2.08 (d, 2 H, J = 10.3 Hz), 1.83 - 1.80 (m, 3 H), 1.52 - 1.38 (m, 4 H), 1.41 (s, 3 H), 1.35 (s, 3 H), 1.28 (t, 3 H, J = 7.2 Hz); MS (ESI) m/z 540 (M+ + H).
651 4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)-N-펜틸비페닐-4-카르복스아미드
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84 - 7.79 (m, 2 H), 7.65 - 7.59 (m, 2 H), 7.58 - 7.52 (m, 2 H), 7.02 - 6.96 (m, 2 H), 6.15 (t, 1 H, J = 5.6 Hz), 3.85 (d, 2 H, J = 6.0 Hz), 3.52 - 3.44 (m, 2 H), 3.00 (d, 2 H, J = 11.3 Hz), 2.48 (s, 1 H), 2.43 (s, 1 H), 2.18 (t, 2 H, J = 11.0 Hz), 1.83 - 1.80 (m, 3 H), 1.70 - 1.60 (m, 3 H), 1.50 - 1.37 (m, 9 H), 1.35 (s, 3 H), 0.93 (t, 3 H, J = 7.1 Hz); MS (ESI) m/z 455 (M+ + H).
677 에틸 1-(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피페리딘-3-카르복실레이트
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.59 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.53 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 7.46 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 6.98 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 4.22 - 4.07 (m, 2 H), 3.85 (d, 2 H, J = 6.0 Hz), 3.13 - 3.05 (m, 1 H), 3.00 (d, 2 H, J = 11.5 Hz), 2.48 (s, 1 H), 2.43 (s, 1 H), 2.24 - 2.10 (m, 3 H), 1.88 - 1.70 (m, 5 H), 1.50 - 1.38 (m, 2 H), 1.41 (s, 3 H), 1.35 (s, 3 H), 1.31 - 1.17 (m, 3 H); MS (ESI) m/z 525 (M+ + H).
678 에틸 1-(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피페리딘-4-카르복실레이트
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.61 - 7.56 (m, 2 H), 7.53 (d, 2 H, J = 9.0 Hz), 7.46 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 6.98 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 4.65 - 4.48 (m, 1 H), 4.18 (q, 2 H, J = 7.2 Hz), 3.85 (d, 2 H, J = 6.0 Hz), 3.04 - 3.19 (m, 2 H), 3.00 (d, 2 H, J = 11.0 Hz), 2.64 - 2.54 (m, 1 H), 2.48 (s, 1 H), 2.43 (s, 1 H), 2.18 (t, 2 H, J = 11.3 Hz), 2.10 - 1.89 (m, 2 H), 1.76 - 1.64 (m, 5 H), 1.38 - 1.52 (m, 2 H), 1.41 (s, 3 H), 1.35 (s, 3 H), 1.28 (t, 3 H, J = 7.0 Hz); MS (ESI) m/z 525 (M+ + H).
679 에틸 1-(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피페리딘-2-카르복실레이트
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.64 - 7.39 (m, 6 H), 6.98 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 4.31 - 4.22 (m, 2 H), 3.85 (d, 2 H, J = 6.0 Hz), 3.76 (d, 1 H, J = 13.6 Hz), 3.34 - 3.27 (m, 1 H), 3.00 (d, 2 H, J = 11.3 Hz), 2.48 (s, 1 H), 2.43 (s, 1 H), 2.38 (d, 1 H, J = 13.3 Hz), 2.24 - 2.12 (m, 2 H), 1.88 - 1.72 (m, 5 H), 1.68 - 1.59 (m, 2 H), 1.53 - 1.38 (m, 2 H), 1.41 (s, 3 H), 1.37 - 1.26 (m, 2 H), 1.35 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 525 (M+ + H).
680 (4-에틸피페라진-1-일)(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)메탄온
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.59 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.53 (d, 2 H, J = 8.6 Hz), 7.46 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 6.98 (d, 2 H, J = 9.1 Hz), 3.85 - 3.84 (m, 4 H), 3.58 (brs, 2 H), 3.02 (d, 2 H, J = 10.0 Hz), 2.55 - 2.44 (m, 8 H), 2.20 (t, 2 H, J = 11.5 Hz), 1.82 (d, 3 H, J = 11.0 Hz), 1.47 - 1.40 (m, 2 H), 1.35 (s, 3 H), 1.26 (s, 3 H), 1.13 (t, 3 H, J = 8.0 Hz); MS (ESI) m/z 482 (M+ + H).
681 (4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(4-이소프로필피페라진-1-일)메탄온
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.58 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.52 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.47 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 6.98 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 3.85 - 3.84 (m, 4 H), 3.58 (brs, 2 H), 3.03 (d, 2 H, J = 11.1 Hz), 3.03 (d, 2 H, J = 11.1 Hz), 2.67 (m, 1 H), 2.56 - 2.45 (m, 6 H), 2.20 (t, 2 H, J = 12.0 Hz), 1.82 (d, 3 H, J = 7.2 Hz), 1.48 - 1.41 (m, 2 H), 1.36 (s, 3 H), 1.26 (s, 3 H), 1.11 (d, 6 H, J = 6.4 Hz); MS (ESI) m/z 496 (M+ + H).
685 (4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(4-메틸피페라진-1-일)메탄온
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.58 (d, 2 H, J = 6.0 Hz), 7.52 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.47 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 6.98 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 3.85 - 3.84 (m, 4 H), 3.55 (brs, 2 H), 3.02 (d, 2 H, J = 10.2 Hz), 2.50 - 2.45 (m, 6 H), 2.35 (s, 3 H), 2.20 (t, 2 H, J = 11.3 Hz), 1.82 (d, 3 H, J = 12.0 Hz), 1.47 - 1.44 (m, 2 H). 1.41 (s, 3 H), 1.35 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 468 (M+ + H).
686 (3,5-디메틸피페라진-1-일)(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)메탄온
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.60 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.54 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.46 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 6.99 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 4.64 (brs, 1 H), 3.85 (d, 2 H, J = 5.6 Hz), 3.01 - 3.00 (m, 2 H), 2.46 - 2.45 (m, 2 H), 2.19 (t, 2 H, J = 11.6 Hz), 1.82 (d, 3 H, J = 10.6 Hz), 1.48 - 1.35 (m, 8 H), 1.26 - 1.04 (m, 6 H); MS (ESI) m/z 482 (M+ + H)
687 (2,6-디메틸몰포리노)(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)메탄온
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.60 (d, 2 H, J = 6.8 Hz), 7.53 (d, 2 H, J = 7.1 Hz), 7.45 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 6.98 (d, 2 H, J = 7.2 Hz), 3.85 (d, 2 H, J = 5.6 Hz), 3.64 (brs, 2 H), 3.02 (d, 2 H, J = 10.7 Hz), 2.48 - 2.47 (m, 2 H), 2.21 (t, 2 H, J = 7.5 Hz), 1.82 (d, 3 H, J = 10.5 Hz), 1.47 - 1.12 (m, 14 H); MS (ESI) m/z 483 (M+ + H)
790 4-(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피페라진-2-온
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.59 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.51 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 7.47 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 6.97 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 4.28 (s, 2 H), 3.84 (s, 2 H), 3.83 (d, 2 H, J = 6.0 Hz), 3.44 (s, 2 H), 2.98 (d, 2 H, J = 11.5 Hz), 2.47 (s, 1 H), 2.41 (s, 1 H), 2.16 (t, 2 H, J = 10.9 Hz), 1.85 - 1.72 (m, 3 H), 1.49 - 1.36 (m, 2 H), 1.39 (s, 3 H), 1.33 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 468 (M+ + H).
791 1-(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피페리딘-4-카르보니트릴
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.59 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 7.51 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 7.44 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 6.97 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 3.84 (d, 2 H, J = 6.0 Hz), 3.74 (s, 4 H), 2.89 - 3.03 (m, 3 H), 2.47 (s, 1 H), 2.42 (s, 1 H), 2.17 (t, 2 H, J = 10.9 Hz), 1.92 (s, 4 H), 1.74 - 1.84 (m, 3 H), 1.37 - 1.50 (m, 2 H), 1.39 (s, 3 H), 1.34 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 478 (M+ + H).
830 N-(3,4-디히드록시펜에틸)-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복스아미드
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.54 (d, 2 H, J = 7.5 Hz), 7.48 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 6.92 (d, 2 H, J = 7.5 Hz), 6.75 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 6.71 (s, 1 H), 6.56 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 3.80 (d, 2 H, J = 5.8 Hz), 3.59 (d, 2 H, J = 5.8 Hz), 2.98 (d, 2 H, J = 10.0 Hz), 2.76 (t, 2 H, J = 6.9 Hz), 2.52 - 2.37 (m, 2 H), 2.22 - 2.09 (m, 2 H), 1.78 (d, 3 H, J = 10.8 Hz), 1.53 - 1.34 (m, 2 H), 1.36 (s, 3 H), 1.31 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 521 (M+ + H).
831 (R)-1-(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피페리딘-2-카르복스아미드
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.65 - 7.41 (m, 6 H), 6.97 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 3.84 (d, 2 H, J = 5.8 Hz), 3.80 (s, 1 H), 3.11 (t, 1 H, J = 12.8 Hz), 3.00 (d, 2 H, J = 10.8 Hz), 2.48 (s, 1 H), 2.43 (s, 1 H), 2.34 (d, 1 H, J = 12.5 Hz), 2.18 (t, 2 H, J = 11.5 Hz), 1.91 - 1.73 (m, 6 H), 1.71 - 1.50 (m, 4 H), 1.49 - 1.37 (m, 2 H), 1.40 (s, 3 H), 1.34 (s, 3 H).
832 (S)-1-(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피페리딘-2-카르복스아미드
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.65 - 7.41 (m, 6 H), 6.97 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 3.84 (d, 2 H, J = 5.8 Hz), 3.80 (s, 1 H), 3.11 (t, 1 H, J = 13.3 Hz), 3.00 (d, 2 H, J = 10.3 Hz), 2.49 (s, 1 H), 2.43 (s, 1 H), 2.34 (d, 1 H, J = 12.3 Hz), 2.18 (t, 2 H, J = 11.2 Hz), 1.91 - 1.73 (m, 6 H), 1.72 - 1.51 (m, 3 H), 1.51 - 1.37 (m, 2 H), 1.40 (s, 3 H), 1.34 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 496 (M+ + H).
874 (S)-1-(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피페리딘-3-카르복스아미드
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.59 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.53 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 7.45 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 6.98 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 4.15 - 4.01 (m, 1 H), 3.85 (d, 3 H, J = 6.0 Hz), 3.02 (d, 2 H, J = 10.8 Hz), 2.60 (s, 1 H), 2.51 (s, 1 H), 2.45 (s, 1 H), 2.20 (t, 2 H, J = 11.4 Hz), 2.06 - 1.87 (m, 3 H), 1.86 - 1.76 (m, 4 H), 1.62 (s, 1 H), 1.55 - 1.43 (m, 3 H), 1.41 (s, 3 H), 1.36 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 496 (M+ + H).
879 (R)-1-(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피페리딘-3-카르복스아미드
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.59 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.53 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 7.45 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 6.98 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 4.01 - 4.10 (m, 1 H), 3.86 (d, 3 H, J = 6.0 Hz), 3.63 - 3.39 (m, 2 H), 2.65 - 2.40 (m, 3 H), 2.29 - 2.11 (m, 3 H), 1.98 - 1.79 (m, 5 H), 1.76 - 1.58 (m, 3 H), 1.56 - 1.46 (m, 2 H), 1.42 (s, 3 H), 1.37 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 496 (M+ + H).
화합물 620의 합성 : (R)-1-(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피롤리딘-2-카르복실릭 산
Figure 112013051473211-pat00082
(R)-메틸 1-(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피롤리딘-2-카르복실레이트 (화합물 619, 53 mg, 0.11 mmol)를 THF 1.5 mL, H2O 0.5 mL, MeOH 0.5 mL에 녹인 후, LiOHㆍH2O (25 mg, 0.53 mmol)를 천천히 첨가 하고 실온에서 2 시간 동안 교반 하였다. 반응 종료 후, 1 N HCl을 첨가 하여 pH 5 까지 산성화한 후, 물을 과량 첨가 하여 생성된 고체를 여과 하여 백색 고체 (41 mg, 80%)를 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55 (d, 2 H, J = 10.2 Hz), 7.37 - 7.23 (m, 4 H), 6.65 (d, 2 H, J = 7.6 Hz), 3.82 (d, 2 H, J = 5.8 Hz), 3.72 - 3.50 (m, 6 H), 3.32 - 3.16 (m, 2 H), 2.70 (brs, 2 H), 2.32 (m, 1 H), 2.18 -2.14 (m, 2 H), 2.02 - 2.00 (m, 2 H), 1.96 (brs, 1 H), 1.79 (d, 3 H, J = 10.5 Hz), 1.38 - 1.33 (m, 8 H); MS (ESI) m/z 483 (M+ + H).
화합물 621의 합성: 2-(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)-N-메틸비페닐-4-일카르복스아미도)아세틱 산
Figure 112013051473211-pat00083
4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복실릭 산 (화합물 548, 0.12 g, 0.31 mmol)와 메틸 2-(메틸아미노)아세테이트 (29 mg, 0.28 mmol)를 DMF 1 mL에 녹이고 EDC (0.12 g, 0.62 mmol)와 HOBt (84 mg, 0.62 mmol)를 첨가하였다. 마지막으로 DIPEA (0.27 mL, 1.56 mmol)를 첨가하고 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응혼합물에 EtOAc를 붓고 물로 세 번 씻어 주었다. MgSO4로 유기층의 수분을 제거하고 여과하여 고체를 제거한 후 감압농축 하였다. 농축액을 컬럼크로마토그래피법 (10 % MeOH/CH2Cl2)으로 정제하여 백색 고체 생성물 (0.12 g, 82%)을 얻었다. 얻어진 생성물 (90 mg, 0.19 mmol)을 THF 1.5 mL, H2O 0.5 mL, MeOH 0.5 mL에 녹인 후, LiOHㆍH2O (40 mg, 0.96 mmol)를 천천히 첨가 하고 실온에서 2 시간 동안 교반 하였다. 반응 종료 후, 1 N HCl을 첨가 하여 pH 5 까지 산성화한 후, 물을 과량 첨가 하여 생성된 고체를 여과하여 백색 고체 생성물 (16 mg, 18%)을 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.51 - 7.42 (m, 6 H), 6.92 - 6.89 (m, 2 H), 4.03 - 3.85 (m, 2 H), 3.80 - 3.79 (m, 2 H), 2.83 (brs, 5 H), 2.51 - 2.44 (m, 2 H), 2.20 - 2.18 (m, 2 H), 1.80 - 1.78 (m, 3 H), 1.45 - 1.42 (m, 2 H), 1.38 (s, 3 H), 1.33 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 457 (M+ + H).　　　　　　　　　　　　　
화합물 630의 합성: (4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(피페라진-1-일)메탄온
Figure 112013051473211-pat00084
터트-부틸 4-(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피페라진-1-카르복실레이트 (화합물 626, 20 mg, 0.04 mmol)을 MeOH에 녹인 후, 트리플루오로아세틱 산 (8 ㎕, 0.11 mmol)을 천천히 첨가 하고 1시간 동안 실온에서 교반 하였다. 반응을 종료 시킨 후, NaHCO3 포화수용액으로 염기화시키고 CH2Cl2으로 추출한다. 얻어진 유기층을 포화 브라인으로 세 번 세척한 후 유기층을 MgSO4로 건조 시켜 원하는 백색 고체 생성물 (5 mg, 31%)을 수득 하였다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.59 (d, 2 H, J = 6.0 Hz), 7.53 (d, 2 H, J = 6.5 Hz), 7.46 (d, 2 H, J = 6.2 Hz), 6.98 (d, 2 H, J = 6.5 Hz), 3.85 (d, 2 H, J = 4.2 Hz), 3.79 (brs, 4 H), 3.01 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 2.93 (brs, 4 H), 2.50 - 2.44 (m, 2 H), 2.19 (t, 2 H, J = 8.3 Hz), 1.83 - 1.80 (m, 3 H). 1.49 - 1.40 (m, 2 H), 1.35 (s, 3 H), 1.26 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 454 (M+ + H).　　　　　　　
화합물 682의 합성: (R)-1-(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피롤리딘-2-카르복스아미드
Figure 112013051473211-pat00085
(R)-1-(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피롤리딘-2-카르복실릭 산 (화합물 620, 40 mg, 0.084 mmol)와 NH4Cl (6 mg, 0.12 mmol)를 DMF 1 mL에 녹이고 EDC (31 mg, 0.17 mmol)와 HOBt (22 mg, 0.17 mmol)를 첨가하였다. 마지막으로 DIPEA (72 ㎕, 0.42 mmol)를 첨가하고 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응혼합물에 EtOAc를 붓고 물로 세 번 씻어 준다. MgSO4로 유기층의 수분을 제거하고 여과하여 고체를 제거한 후 감압농축 하였다. 농축액을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피법 (10 % MeOH/CH2Cl2)으로 정제하여 백색 고체 생성물 (15 mg, 37%)을 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.60 (s, 4 H), 7.53 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 6.98 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 5.53 (s, 1 H), 4.83 (t, 1 H, J = 6.0 Hz), 3.85 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 3.66 - 3.58 (m, 2 H), 2.50 - 2.47 (m, 2 H), 2.20 - 2.06 (m, 4 H), 1.88 - 1.81 (m, 5 H), 1.42 - 1.26 (m, 8 H); MS (ESI) m/z 482 (M+ + H).
상기에 설명된 화합물 682의 합성 공정에 따라 4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복실릭 산과 표 5의 반응물을 사용하여 표 6의 화합물을 합성하였다.
화합물 번호 반응물 수율(%)
683 디메틸아민 히드로클로라이드 21
684 메틸아민 55
화합물 번호 화합물 명칭, 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI)
683 (R)-1-(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)-N,N-디메틸피롤리딘-2-카르복스아미드
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.58 - 7.53 (m, 4 H), 6.97 (d, 2 H, J = 8.6 Hz), 5.10 (q, 1 H, J = 4.6 Hz), 3.86 - 3.63 (m, 4 H), 3.23 (s, 3 H), 3.02 (s, 3 H), 2.83 - 2.61 (m, 2 H), 2.28 - 1.84 (m, 9 H), 1.42 - 1.26 (m, 8 H); MS (ESI) m/z 510 (M+ + H).
684 (R)-1-(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)-N-메틸피롤리딘-2-카르복스아미드
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57 (s, 3 H), 7.53 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.10 (brs, 1 H), 6.98 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 4.80 - 4.79 (m, 1 H), 3.85 (d, 2 H, J = 5.8 Hz), 3.62 - 3.58 (m, 2 H), 3.01 (brs, 2 H), 2.96 - 2.88 (m, 2 H), 2.83 (d, 2 H, J = 4.8 Hz), 2.52 - 2.44 (m, 2 H), 2.20 (t, 2 H, J = 10.8 Hz), 2.07 - 2.05 (m, 2 H), 1.83 - 1.80 (m, 3 H), 1.46 - 1.43 (m, 2 H), 1.40 (s, 3 H), 1.35 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 496 (M+ + H).
화합물 755의 합성: 1-(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피페리딘-3-카르복스아미드
Figure 112013051473211-pat00086
단계 1, 1-(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피페리딘-3-카르복실릭 산의 합성 : 에틸 1-(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피페리딘-3-카르복실레이트 (화합물 677, 0.07 g, 0.14 mmol)을 THF (1.5 mL)에 녹이고 MeOH (0.5 mL)와 H2O (0.5 mL)를 붓고 LiOH (0.3 g, 0.70 mmol)를 첨가한 후 가열 환류하며 4 시간 동안 교반하였다. 1 N HCl로 산성화하고 EtOAc와 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층의 수분을 MgSO4로 제거하여 고체를 제거한 후 감압 농축하여 황색 고체 (0.070 g, 100%)를 얻었다.
단계 2, 화합물 755의 합성 : 1-(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피페리딘-3-카르복실릭 산 (0.07 g, 0.14 mmol), EDC (0.05 g, 0.28 mmol), HOBt (0.05 g, 0.28 mmol)와 DIPEA (0.12 mL, 0.70 mmol)을 DMF (21 mL)에 첨가하여 완전히 녹이고 마지막으로 NH4Cl (0.02 g, 0.28 mmol)를 첨가하고 실온에서 15 시간동안 교반하였다. 물 (10 mL)을 붓고 EtOAc로 추출하고 추출용액을 포화 NH4Cl 수용액으로 씻어주고 MgSO4로 수분을 제거한 후 여과하여 고체를 제거하고 감압 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법 (4 g, ISCO silica gel cartridge, 0 - 10% MeOH / CH2Cl2)으로 정제하여 황색 고체 생성물 (0.03 g, 51%)을 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.51 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 7.43 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 6.96 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 6.84 - 6.67 (m, 1 H), 5.65 (s, 1 H), 4.09 (s, 1 H), 3.83 (d, 2 H, J = 5.8 Hz), 3.69 - 3.80 (m, 1 H), 3.49 - 3.63 (m, 1 H), 3.47 - 3.32 (m, 1 H), 2.98 (d, 2 H, J = 11.3 Hz), 2.57 (s, 1 H), 2.47 (s, 1 H), 2.41 (s, 1 H), 2.17 (t, 2 H, J = 11.0 Hz), 2.11 - 2.05 (m, 1 H), 1.92 (s, 1 H), 1.85 - 1.72 (m, 1 H), 1.61 (s, 1 H), 1.50 - 1.37 (m, 2 H), 1.39 (s, 3 H), 1.34 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 496 (M+ + H).
화합물 756의 합성: 1-(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피페리딘-4-카르복스아미드
Figure 112013051473211-pat00087
단계 1, 1-(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피페리딘-4-카르복실릭 산의 합성 : 에틸 1-(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피페리딘-4-카르복실레이트 (화합물 678, 0.09 g, 0.17 mmol)을 THF (1.5 mL)에 녹이고 MeOH (0.5 mL)와 H2O (0.5 mL)를 붓고 LiOH (0.4 g, 0.87 mmol)를 첨가한 후 가열 환류하며 4 시간 동안 교반하였다. 1 N HCl로 산성화하고 EtOAc와 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층의 수분을 MgSO4로 제거하여 고체를 제거한 후 감압 농축하여 황색 고체 (0.087 g, 100%)를 얻었다.
단계 2, 화합물 756의 합성 : 1-(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피페리딘-4-카르복실릭 산 (0.08 g, 0.17 mmol), EDC (0.06 g, 0.35 mmol), HOBt (0.05 g, 0.35 mmol)와 DIPEA (0.11 mL, 0.87 mmol)을 DMF (21 mL)에 첨가하여 완전히 녹이고 마지막으로 NH4Cl (0.02 g, 0.35 mmol)를 첨가하고 실온에서 15 시간동안 교반하였다. 물 (10 mL)을 붓고 EtOAc로 추출하고 추출용액을 포화 NH4Cl 수용액으로 씻어주고 MgSO4로 수분을 제거한 후 여과하여 고체를 제거하고 감압 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법 (4 g, ISCO silica gel cartridge, 0 - 10% MeOH / CH2Cl2)으로 정제하여 황색 고체 생성물 (0.06 g, 70%)을 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.59 - 7.54 (m, 2 H), 7.50 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 7.42 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 6.96 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 5.82 (d, 2 H, J = 15.6 Hz), 4.78 - 4.55 (m, 1 H), 3.99 - 3.85 (m, 1 H), 3.83 (d, 2 H, J = 5.8 Hz), 3.11 - 2.83 (m, 2 H), 2.98 (d, 2 H, J = 11.3 Hz), 2.48 - 2.40 (m, 1 H), 2.49 - 2.37 (m, 1 H), 2.47 (s, 1 H), 2.41 (s, 1 H), 2.16 (t, 2 H, J = 11.0 Hz), 2.05 - 1.84 (m, 2 H), 1.84 - 1.65 (m, 6 H), 1.50 - 1.36 (m, 2 H), 1.39 (s, 3 H), 1.33 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 496 (M+ + H).
화합물 757의 합성: 1-(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피페리딘-2-카르복스아미드
Figure 112013051473211-pat00088
단계 1, 1-(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피페리딘-2-카르복실릭 산의 합성 : 에틸 1-(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피페리딘-2-카르복실레이트 (화합물 679, 0.09 g, 0.16 mmol)을 THF (1.5 mL)에 녹이고 MeOH (0.5 mL)와 H2O (0.5 mL)를 붓고 LiOH (0.3 g, 0.83 mmol)를 첨가한 후 가열환류하며 4 시간 동안 교반하였다. 1 N HCl로 산성화하고 EtOAc와 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층의 수분을 MgSO4로 제거하여 고체를 제거한 후 감압 농축하여 황색 고체 (0.082 g, 100%)를 얻었다.
단계 2, 화합물 757의 합성 : 1-(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피페리딘-2-카르복실릭 산 (0.08 g, 0.17 mmol), EDC (0.06 g, 0.33 mmol), HOBt (0.05 g, 0.33 mmol)와 DIPEA (0.11 mL, 0.83 mmol)을 DMF (21 mL)에 첨가하여 완전히 녹이고 마지막으로 NH4Cl (0.02 g, 0.33 mmol)를 첨가하고 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 물 (10 mL)을 붓고 EtOAc로 추출하고 추출용액을 포화 NH4Cl 수용액으로 씻어주고 MgSO4로 수분을 제거한 후 여과하여 고체를 제거하고 감압 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법 (4 g, ISCO silica gel cartridge, 0 - 10% MeOH / CH2Cl2)으로 정제하여 황색 고체 생성물 (0.04 g, 46%)을 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.64 - 7.40 (m, 6 H), 6.97 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 6.54 (s, 1 H), 3.84 (d, 2 H, J = 5.8 Hz), 3.79 (s, 1 H), 3.12 (t, 1 H, J = 13.8 Hz), 2.99 (d, 2 H, J = 11.0 Hz), 2.48 (s, 1 H), 2.42 (s, 1 H), 2.33 (d, 1 H, J = 12.3 Hz), 2.17 (t, 2 H, J = 11.2 Hz), 1.89 - 1.72 (m, 5 H), 1.64 (s, 2 H), 1.61 - 1.51 (m, 2 H), 1.49 - 1.37 (m, 2 H), 1.39 (s, 3 H), 1.34 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 496 (M+ + H).
화합물 932의 합성: (2S,4R)-메틸 1-(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복실레이트
Figure 112013051473211-pat00089
4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복실릭 산(화합물 548, 300 mg, 0.78 mmol), (2S,4R)-메틸 4-히드록시피롤리딘-2-카르복실레이트 히드로클로라이드 (212 mg, 1.17 mmol), EDC (298 mg, 1.56 mmol), HOBt (210 mg, 1.56 mmol) 그리고 DIPEA (0.28 mL, 1.56 mmol)을 실온에서 DMF (5 mL)에 녹인 반응혼합물을 80 °C에서 12 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 포화 NH4Cl 수용액을 붓고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 포화 브라인으로 씻어주고 무수 MgSO4로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 40 g cartridge; EtOAc / hexane = 5 % 에서 80 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (240 mg, 60%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.63 - 7.50 (m, 6 H), 6.97 (m, 2 H), 4.87 (m, 1 H), 4.53 (m, 1 H), 3.89 - 3.79 (m, 5 H), 3.62 (m, 1 H), 3.11 (m, 2 H), 2.59 - 2.13 (m, 7 H), 1.86 (m, 4 H), 1.58 (m, 2 H), 1.41 (m, 6 H); MS (ESI) m/z 513 (M+ + H).
화합물 934의 합성: (2S,4R)-1-(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복스아미드
Figure 112013051473211-pat00090
단계 1, (2S,4R)-1-(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복실릭 산의 합성 : (2S,4R)-메틸 1-(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복실레이트 (400 mg, 0.78 mmol)과 LiOH·H2O (65 mg, 1.56 mmol)을 실온에서 THF (10 mL) / H2O (5 mL)에 녹인 반응 용액을 60 °C에서 10 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 1 M-HCl 수용액을 붓고 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다.
단계 2, 화합물 934의 합성 : (2S,4R)-1-(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복실릭 산 (400 mg, 0.80 mmol), 암모늄 클로라이드 (64 mg, 1.20 mmol), EDC (231 mg, 1.20 mmol), HOBt (163 mg, 1.20 mmol) 그리고 DIPEA (21 mg, 1.61 mmol)을 실온에서 DMF (10 mL)에 녹인 반응 용액을 60 °C에서 10 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물 (10 mL)를 넣고 교반한 후 석출된 고체를 여과하고 건조하여 원하는 화합물 (100 mg, 25%)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 + MeOD) δ 7.58 - 7.46 (m, 6 H), 7.22 (brs, 1 H), 6.91 (m, 2 H), 6.07 (br, 1 H), 4.76 (m, 1 H), 4.37 (m, 1 H), 3.81 - 3.73 (m, 3 H), 3.51 (m, 1 H), 3.95 (m, 2 H), 2.49 - 2.11 (m, 6 H), 1.76 (m, 3 H), 1.41 - 1.31 (m, 8 H); MS (ESI) m/z 498 (M+ + H).
화합물 749 의 합성: (R)-(2-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
Figure 112013051473211-pat00091
단계 1, 메틸 2-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복실레이트의 합성 : 4-((4-브로모펜옥시)메틸)-1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘 (화합물 498의 합성 단계 3, 180 mg, 0.52 mmol), 2-플루오로-4-(메톡시카르보닐)페닐보로닉 산 (124 mg, 0.63 mmol), Pd(dppf)Cl2 (43 mg, 0.05 mmol)과 Cs2CO3 (341 mg, 1.05 mmol)를 물 (2 mL)/1,4-디옥산 (6 mL)에 넣고 마이크로파를 조사하여 110 ℃ 에서 15 분 동안 가열한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 물을 넣고 EtOAc로 추출하고, 무수 MgSO4로 유기층의 수분을 제거한 후 감압 농축하였다. 농축물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피법 (30 % EtOAc/hexane)으로 정제하여 백색 고체 (114 mg, 52%)를 얻었다.
단계 2, 2-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복실릭 산의 합성 : 메틸 2-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복실레이트 (114 mg, 0.27 mmol)을 THF (10 mL)/물 (5 mL)에 녹이고 실온에서 LiOH.H2O (57 mg, 1.36 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 1 N HCl 로 산성화 하고, 석출된 고체를 여과 건조하여 백색 고체(90 mg, 81%)를 얻었다.
단계 3, 화합물 749의 합성 : 2-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복실릭 산 (45 mg, 0.11 mmol), (R)-피페리딘-3-올 히드로클로라이드 (13 mg, 0.13 mmol), BOP (94 mg, 0.21 mmol)과 Et3N (30 μL, 0.21 mmol)을 DMF (1 mL)에 녹인 후 60 ℃ 에서 하루 동안 반응하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 NH4Cl 포화수용액을 넣고 EtOAc으로 추출한다. 무수 MgSO4로 유기층의 수분을 제거한 후 감압 농축하였다. 농축물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피법 (10 % MeOH/CH2Cl2) 으로 정제하여 노란색 고체 (18 mg, 33%)를 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 - 7.43 (m, 3 H), 7.27 - 7.22 (m, 2 H), 7.00 - 6.96 (m, 2 H), 3.96 (brs, 1 H), 3.85 (d, 2 H, J = 6.0 Hz), 3.68 - 3.39 (m, 3 H), 3.04 - 3.02 (m, 2 H), 2.52 - 2.46 (m, 2 H), 2.35 - 2.21 (m, 2 H), 2.20 - 1.95 (m, 2 H), 1.84 - 1.82 (m, 4 H), 1.69 (brs, 2 H), 1.42 (m, 2 H), 1.42 (s, 3 H), 1.37 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 487 (M+ + H).
상기에 설명된 화합물 749의 합성의 공정에 따라 2-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복실릭 산과 표 7의 반응물을 사용하여 표 8의 화합물을 합성하였다.
화합물 번호 반응물 수율 (%)
750 (S)-피롤리딘-2-카르복스아미드 28
화합물 번호 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI)
750 (S)-1-(2-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피롤리딘-2-카르복스아미드
MS (ESI) m/z 500 (M+ + H).
화합물 638의 합성: 3-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)-N,N-디메틸비페닐-4-카르복스아미드
Figure 112013051473211-pat00092
단계 1, 에틸 3-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복실레이트의 합성 : 4-((4-브로모펜옥시)메틸)-1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘(화합물 498의 합성 단계 3, 450 mg, 1.31 mmol)과 4-(에톡시카르보닐)-3-플루오로페닐보로닉 산 (305 mg, 1.44 mmol)를 디옥산 6 mL에 녹이고 물 2 mL를 부었다. Pd(dbpf)Cl2 (43 mg, 0.07 mmol)과 Cs2CO3 (851 mg, 2.61 mmol)를 첨가하고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 20 분 동안 반응하였다. 반응혼합물을 셀라이트 여과한 후, 여액에 NaHCO3 포화수용액을 넣고 EtOAc로 추출하였다. MgSO4로 유기층의 수분을 제거한 후 감압농축 하였다. 농축물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피법 (MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 백색 고체 형태의 생성물 (350 mg, 62%)를 얻었다.
단계 2, 3-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복실릭 산의 합성 : 에틸 3-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복실레이트 (350 mg, 0.84 mmol)을 THF 2 mL에 녹이고 MeOH 1 mL와 H2O 0.5 mL를 붓고 LiOH (70 mg, 1.68 mmol)를 첨가한 후 가열환류하여 5 시간 동안 교반하였다. 1 N HCl로 산성화하고 석출된 고체를 여과하여 백색 고체 화합물 (300 mg, 88%)을 얻었다.
단계 3, 화합물 638의 합성 : 3-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복실릭 산 (30 mg, 0.07 mmol), 디메틸아민 히드로클로라이드 (9 mg, 0.11 mmol), PyBOP (58 mg, 0.11 mmol)를 CH2Cl2 1 mL에 녹이고 DIPEA (19 mg, 0.15 mmol)을 넣는다. 실온에서 8 시간 반응하였다. 반응혼합물에 물을 넣고, EtOAc로 유기층을 추출하였다. 추출한 유기 층을 MgSO4로 건조하고 여과한 후 감압농축 하였다. 농축물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피법 (MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 백색 고체 형태의 생성물 (15 mg, 47%)를 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 7.39 (m, 2 H), 7.27 (s, 1 H), 6.97 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 3.84 (d, 2 H, J = 6.0 Hz), 3.15 (m, 3 H), 2.99 (m, 5 H), 2.52 (s, 1 H), 2.47 (s, 1 H), 2.22 (m, 2 H), 1.82 (m, 3 H), 1.44 (m, 5 H), 1.27 (m, 3 H); MS (ESI) m/z 431 (M+ + H).
화합물 640의 합성: (S)-(3-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(3-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온
Figure 112013051473211-pat00093
3-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복실릭 산 (30 mg, 0.07 mmol), (S)-3-피롤리딘올 (10 mg, 0.11 mmol), PyBOP (58 mg, 0.11 mmol)를 CH2Cl2 1 mL에 녹이고 10 분간 교반하였다. DIPEA (19 mg, 0.15 mmol)을 첨가하고 실온에서 8 시간 교반하였다. 반응혼합물에 물을 붓고, EtOAc로 유기층을 추출하였다. 추출한 유기 층을 포화 브라인으로 씻어주고 MgSO4로 수분을 제거하고 고체를 여과하여 제거한 후 감압농축 하였다. 농축물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피법 (MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 백색 고체 형태의 생성물 (18 mg, 51%)를 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46 (m, 3 H), 7.35 (m, 1 H), 7.24 (m, 1 H), 6.96 (d, 2 H, J = 8.6 Hz), 4.57 (m, 0.5 H), 4.44 (m, 0.5 H), 3.83 (d, 2 H, J = 6.0 Hz), 3.78 (m, 1 H), 3.75 (m, 2 H), 3.53 (m, 2 H), 3.13 (m, 2 H), 3.01 (m, 2 H), 2.50 (s, 1 H), 2.44 (s, 1 H), 2.20 (m, 2 H), 1.98 (m, 1 H), 1.40 (m, 5 H), 1.25 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 473 (M+ + H).
상기에 설명된 화합물 638의 합성 (단계 3)의 공정에 따라 3-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복실릭 산과 표 9의 반응물을 사용하여 표 10의 화합물을 합성하였다.
화합물 번호 화합물 수 율(%)
639 디메틸아민 히드로클로라이드 44
641 (R)-프롤린올 55
642 3-히드록시피페리딘 38
643 2-아미노-2-메틸-1-프로판올 53
644 L-프롤린아미드 45
700 (R)-피페리딘-3-올 히드로클로라이드 46
701 (S)-피페리딘-3-올 히드로클로라이드 30
702 (R)-피롤리딘-3-올 45
703 (S)-피롤리딘-2-일메탄올 41
792 피페리딘-4-카르복스아미드 히드로클로라이드 39
793 3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진 29
872 (R)-피페리딘-2-카르복스아미드 히드로클로라이드 63
875 (S)-피페리딘-2-카르복스아미드 히드로클로라이드 65
880 (R)-피페리딘-3-카르복스아미드 히드로클로라이드 63
1097 (2S,4S)-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴 히드로클로라이드 49
1098 (2S,4R)-4-히드록시피롤리딘-2-카르보니트릴 히드로클로라이드 49
화합물 번호 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI)
639 N,N-디에틸-3-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복스아미드
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 7.37 (m, 2 H), 7.27 (m, 1 H), 6.97 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 3.84 (d, 2 H, J = 6.0 Hz), 3.61 (m, 2 H), 3.27 (m, 2 H), 3.01 (m, 2 H), 2.51 (s, 1 H), 2.45 (s, 1 H), 2.20 (m, 2 H), 1.45 (m, 5 H), 1.35 (s, 3 H), 1.28 (t, 4 H, J = 7.1 Hz), 1.12 (t, 3 H, J = 7.1 Hz); MS (ESI) m/z 459 (M+ + H).
641 (R)-(3-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)메탄온
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.49 (m, 3 H), 7.39 (m, 1 H), 7.29 (d, 1 H, J = 9.8 Hz), 6.98 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 4.40 (m, 1 H), 3.75 (m, 4 H), 3.47 (m, 2 H), 3.01 (d, 2 H, J = 11.5 Hz), 2.49 (s, 1 H), 2.43 (s, 1 H), 2.18 (m, 3 H), 1.76 (m, 6 H), 1.46 (m, 5 H), 1.40 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 487 (M+ + H).
642 (3-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 (dd, 2 H, J = 8.8, 2.3 Hz), 7.39 (m, 2 H), 7.27 (m, 1 H), 6.98 (d, 2 H, J = 6.8 Hz), 4.41 (m, 1 H), 3.93 (m, 1 H), 3.84 (d, 2 H, J = 6.0 Hz), 3.38 (m, 2 H), 3.14 (m, 2 H), 3.01 (d, 2 H, J = 11.5 Hz), 2.49 (s, 1 H), 2.44 (s, 1 H), 2.19 (m, 2 H), 1.82 (m, 5 H), 1.61 (m, 1 H), 1.43 (m, 5 H), 1.35 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 487 (M+ + H).
643 3-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)-N-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)비페닐-4-카르복스아미드
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 (t, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.54 (dd, 2 H, J = 6.9, 1.9 Hz), 7.46 (dd, 1 H, J = 8.2, 1.7 Hz), 7.30 (dd, 1 H, J = 13.9, 1.6 Hz), 6.99 (dd, 2 H, J = 6.9, 1.9 Hz), 6.88 (d, 1 H, J = 15.2 Hz), 4.73 (s, 1 H), 3.85 (d, 2 H, J = 6.0 Hz), 3.72 (s, 2 H), 3.00 (d, 2 H, J = 11.5 Hz), 2.48 (s, 1 H), 2.42 (s, 1 H), 2.18 (td, 2 H, J = 11.7, 1.7 Hz), 1.80 (m, 3 H), 1.43 (s, 6 H), 1.40 (s, 3 H), 1.35 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 475 (M + H).
644 (S)-1-(3-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피롤리딘-2-카르복스아미드
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 (m, 2 H), 7.47 (m, 1 H), 7.40 (m, 1 H), 7.29 (m, 1 H), 6.99 (d, 2 H, J = 8.7 Hz), 5.46 (s, 1 H), 4.83 (m, 1 H), 3.85 (d, 2 H, J = 5.9 Hz), 3.53 (m, 1 H), 3.43 (m, 1 H), 2.99 (m, 2 H), 2.48 (m, 3 H), 2.10 (m, 5 H), 1.95 (m, 4 H), 1.26 (m, 5 H), 1.20 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 450 (M+ + H).
700 (R)-(3-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온MS (ESI) m/z 487 (M+ + H).
701 (S)-(3-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
MS (ESI) m/z 487 (M+ + H).
702 (R)-(3-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(3-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온
MS (ESI) m/z 473 (M+ + H).
703 (S)-(3-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)메탄온
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52 - 7.40 (m, 3 H), 7.39 - 7.30 (m, 1 H), 7.30 - 7.27 (m, 1 H), 6.98 - 6.95 (m, 2 H), 4.41 - 4.12 (m, 1 H), 3.88 - 3.82 (m, 2 H), 3.80 - 3.75 (m, 1 H), 3.49 - 3.45 (m, 2 H), 3.30 - 3.21 (m, 2 H), 2.78 - 2.73 (m, 2 H), 2.50 - 2.38 (m, 1 H), 2.23 - 2.19 (m, 1 H), 1.92 - 1.81 (m, 3 H), 1.79 - 1.70 (m, 4 H), 1.51 (s, 3 H), 1.43 (s, 3 H), 1.28 - 1.22 (m, 3 H); MS (ESI) m/z 487 (M+ + H).
792 1-(3-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피페리딘-4-카르복스아미드
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 (m, 2 H), 7.36 (m, 2 H), 7.24 (m, 1 H), 6.91 (m, 2 H), 5.50 (m, 2 H), 4.74 (m, 1 H), 3.84 (d, 2 H, J = 6.0 Hz), 3.71 (m, 2 H), 3.01 (m, 4 H), 2.41 (m, 3 H), 2.22 (m, 2 H), 2.02 (m, 1 H), 1.80 (m, 6 H), 1.55 (m, 2 H), 1.40 (s, 3 H), 1.35 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 514 (M + H).
793 (3-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(3-(트리플루오로메틸)-5,6-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일)메탄온
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69 (m, 4 H), 7.33 (d, 1 H, J = 11.3 Hz), 7.00 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 5.22 (s, 1 H), 4.94 (s, 1 H), 4.28 (m, 2 H), 3.87 (m, 2 H), 3.04 (m, 2 H), 2.87 (d, 1 H, J = 10.2 Hz), 2.50 (s, 1 H), 2.44 (s, 1 H), 2.19 (m, 2 H), 1.82 (m, 4 H), 1.40 (m, 5 H), 1.19 (s, 3 H).
872 (R)-1-(3-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피페리딘-2-카르복스아미드
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38 - 7.55 (m, 4 H), 7.32 - 7.28 (m, 1 H), 6.99 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 3.85 (d, 2 H, J = 6.0 Hz), 3.62 (d, 1 H, J = 12.0 Hz), 3.22 (t, 1 H, J = 12.5 Hz), 3.02 (d, 2 H, J = 9.8 Hz), 2.55 - 2.35 (m, 3 H), 2.20 (t, 2 H, J = 11.2 Hz), 1.88 - 1.70 (m, 6 H), 1.64 (d, 3 H, J = 12.5 Hz), 1.53 - 1.39 (m, 2 H), 1.41 (s, 3 H), 1.36 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 514 (M+ + H).
875 (S)-1-(3-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피페리딘-2-카르복스아미드
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55 - 7.37 (m, 4 H), 7.32 - 7.28 (m, 1 H), 6.99 (d, 1 H, J = 9.0 Hz), 3.85 (d, 2 H, J = 6.0 Hz), 3.62 (d, 1 H, J = 12.3 Hz), 3.22 (t, 1 H, J = 13.2 Hz), 3.02 (d, 2 H, J = 11.0 Hz), 2.50 (s, 1 H), 2.45 (s, 1 H), 2.42 - 2.35 (m, 1 H), 2.20 (t, 2 H, J = 11.3 Hz), 1.88 - 1.71 (m, 6 H), 1.70 - 1.54 (m, 3 H), 1.53 - 1.43 (m, 3 H), 1.41 (s, 3 H), 1.36 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 514 (M+ + H).
880 (R)-1-(3-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피페리딘-3-카르복스아미드
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.51 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 7.40 (d, 2 H, J = 3.5 Hz), 7.31 - 7.24 (m, 1 H), 6.98 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 3.86 (d, 2 H, J = 5.8 Hz), 3.82 - 3.74 (m, 1 H), 3.49 - 3.43 (m, 1 H), 3.37 - 3.31 (m, 1 H), 3.03 (s, 2 H), 2.62 - 2.56 (m, 1 H), 2.54 - 2.43 (m, 2 H), 2.28 - 2.04 (m, 3 H), 1.97 - 1.77 (m, 5 H), 1.74 - 1.60 (m, 4 H), 1.42 (s, 3 H), 1.37 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 514 (M+ + H).
1097 (2S,4S)-4-플루오로-1-(3-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피롤리딘-2-카르보니트릴
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.59 - 7.45 (m, 4 H), 7.33 - 7.28 (m, 1 H), 7.00 (m, 2 H), 5.45 - 5.32 (m, 1 H), 5.13 (m, 1 H), 3.88 - 3.77 (m, 4 H), 3.16 - 3.01 (m, 3 H), 2.82 - 2.42 (m, 6 H), 1.98 - 1.80 (m, 4 H), 1.47 - 1.29 (m, 6 H); MS (ESI) m/z 500.2 (M+ + H).
1098 (2S,4R)-1-(3-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)-4-히드록시피롤리딘-2-카르보니트릴
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57 - 7.49 (m, 3 H), 7.41 - 7.38 (m, 1 H), 7.30 - 7.27 (m, 1 H), 6.98 (m, 2 H), 5.04 (t, 1 H, J = 8.2 Hz), 4.58 (m, 1 H), 3.86 (m, 2 H), 3.80 - 3.76 (m, 1 H), 3.49 - 3.46 (m, 1 H), 3.15 (s, 2 H), 2.58 - 2.47 (m, 4 H), 2.38 (s, 2 H), 1.87 - 1.85 (m, 3 H), 1.49 - 1.27 (m, 9 H); MS (ESI) m/z 498.2 (M+ + H).
화합물 1099의 합성: (2S,4S)-4-플루오로-1-(3-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피롤리딘-2-카르복스아미드
Figure 112013051473211-pat00094
단계 1, (2S,4S)-메틸 4-플루오로-1-(3-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피롤리딘-2-카르복실레이트의 합성 : 3-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복실릭 산 (150 mg, 0.37 mmol), (2S,4S)-메틸 4-플루오로피롤리딘-2-카르복실레이트 (55 mg, 0.37 mmol), EDC (107 mg, 0.56 mmol), HOBt (75 mg, 0.56 mmol) 그리고 DIPEA (0.13 mL, 0.74 mmol)을 실온에서 DMF (4 mL)에 녹인 반응 용액을 80 °C에서 12 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 4 g cartridge; ethyl acetate / hexane = 10 % 에서 50 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.12 g, 61%)을 무색 오일 형태로 얻었다.
단계 2, (2S,4S)-4-플루오로-1-(3-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피롤리딘-2-카르복실릭 산의 합성 : (2S,4S)-메틸 4-플루오로-1-(3-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피롤리딘-2-카르복실레이트 (120 mg, 0.23 mmol)과 LiOH.H2O (19 mg, 0.45 mmol)을 실온에서 THF (10 mL) / H2O (5 mL)에 녹인 반응 용액을 60 °C에서 4 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다.
단계 3, 화합물 1099의 합성 : (2S,4S)-4-플루오로-1-(3-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피롤리딘-2-카르복실릭 산 (200 mg, 0.39 mmol), 암모늄 클로라이드 (31 mg, 0.58 mmol), EDC (111 mg, 0.58 mmol), HOBt (78 mg, 0.58 mmol) 그리고 DIPEA (0.14 mL, 0.77 mmol)을 실온에서 DMF (6 mL)에 녹인 반응 용액을 80 °C에서 12 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 4 g cartridge; ethyl acetate / hexane = 10 % 에서 90 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (30 mg, 15%)을 연 붉은색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53 - 7.28 (m, 5 H), 7.00 - 6.96 (m, 2 H), 6.68 (s, 0.78 H), 6.35 (s, 0.16 H), 5.70 (m, 1 H), 5.33 - 5.20 (m, 1 H), 5.00 (m, 1 H), 3.92 - 3.83 (m, 3 H), 3.74 - 3.62 (m, 1 H), 3.18 - 2.89 (m, 3 H), 2.58 - 2.18 (m, 5 H), 1.85 (m, 3 H), 1.43 - 1.27 (m, 8 H); MS (ESI) m/z 518.2 (M+ + H).
화합물 1100의 합성: (2S,4R)-1-(3-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복스아미드
Figure 112013051473211-pat00095
단계 1 : (2S,4R)-메틸 1-(3-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복실레이트의 합성
3-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복실릭 산 (100 mg, 0.25 mmol), (2S,4R)-메틸 4-히드록시피롤리딘-2-카르복실레이트 히드로클로라이드 (45 mg, 0.25 mmol), EDC (71 mg, 0.37 mmol), HOBt (50 mg, 0.37 mmol) 그리고 DIPEA (0.09 mL, 0.50 mmol)을 실온에서 DMF (4 mL)에 녹인 반응 용액을 80 °C에서 12 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 4 g cartridge; ethyl acetate / hexane = 10 % 에서 80 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (70 mg, 53%)을 무색 오일 형태로 얻었다.
단계 2, (2S,4R)-1-(3-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복실릭 산의 합성 : (2S,4R)-메틸 1-(3-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복실레이트 (70 mg, 0.13 mmol)과 LiOH.H2O (11 mg, 0.26 mmol)을 실온에서 THF (6 mL) / H2O (3 mL)에 녹인 반응 용액을 60 °C에서 4 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다.
단계 3, 화합물 1100의 합성 : (2S,4R)-1-(3-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복실릭 산 (100 mg, 0.19 mmol), 암모늄 클로라이드 (16 mg, 0.29 mmol), EDC (56 mg, 0.29 mmol), HOBt (39 mg, 0.29 mmol) 그리고 DIPEA (0.07 mL, 0.39 mmol)을 실온에서 DMF (5 mL)에 녹인 반응 용액을 80 °C에서 12 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 4 g cartridge; methanol / dichloromethane = 0 % 에서 10 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (15 mg, 15%)을 연 붉은색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3+MeOD) δ 7.57 - 7.44 (m, 3 H), 7.38 - 7.31 (m, 1 H), 7.28 - 7.27 (m, 1 H), 6.93 (m, 2 H), 4.79 (t, 1 H, J = 8.2 Hz), 4.41 (m, 1 H), 3.86 (m, 2 H), 3.72 - 3.68 (m, 2 H), 3.41 - 3.37 (m, 2H), 2.34 - 2.25 (m, 3 H), 2.01 - 1.90 (m, 4 H), 1.47 - 1.38 (m, 6 H), 1.37 - 1.21 (m, 4 H); MS (ESI) m/z 516.2 (M+ + H).
화합물 758의 합성 : (R)-(6-(4-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)피리딘-3-일)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
Figure 112013051473211-pat00096
단계 1, 메틸 6-(4-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)니코티네이트의 합성 : 메틸 6-브로모니코티네이트 (0.07 g, 46%)를 1,4-디옥산 2 mL와 H2O 1 mL에 녹인 후, 4-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)페닐보로닉 산 (화합물 617의 합성 단계 1, 0.1 g, 0.32 mmol)과 Pd(dbpf)Cl2 (0.01g, 0.02 mmol), Cs2CO3 (0.21 g, 0.65 mmol)을 첨가 하고 마이크로웨이브로 110 ℃에서 30 분 동안 교반 하였다. 반응 종료 후, 셀라이트를 이용하여 필터 하였다. 여과액에 물을 붓고 CH2Cl2로 추출하였다. 추출한 유기층을 포화 브라인으로 씻어주고 무수 MgSO4로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축액을 컬럼 크로마토그래피법 (12 g ISCO silica gel cartridge, 0 - 20 % EtOAc/Hexane)으로 정제 하여 노란색 고체 (0.06 g, 46%)을 얻었다.
단계 2, 6-(4-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)니코티닉 산의 합성 : 메틸 6-(4-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)니코티네이트 (0.06 g, 0.15 mmol)을 THF 10 mL, H2O 3 mL, MeOH 3 mL에 녹인 후 LiOH.H2O (0.03 g, 0.75 mmol)를 넣고, 서서히 온도를 올려 3 시간 동안 환류 교반 하였다. 반응 종료 후, HCl을 첨가하여 pH 5 까지 산성화 한 후, 생성된 고체를 필터 하여 연 노란색 고체 (0.03 g, 55%)을 얻었다.
단계 3, 화합물 758의 합성 :　6-(4-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)니코티닉 산 (0.03 g, 0.08 mmol)과 (R)-피페리딘-3-올 (0.02 g, 0.15 mmol)을 DMF 2 mL에 녹인 후, DIPEA (0.05 g, 0.38 mmol), EDCI (0.03 g, 0.15 mmol), HOBt (0.02 g, 0.15 mmol)를 천천히 첨가 하고, 실온에서 3 시간 동안 교반 하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 EtOAc으로 추출하였다. 추출한 유기층을 NH4Cl 포화수용액으로 씻어주고 무수 MgSO4로 수분을 제거한 후 감압하에 농축 하였다. 농축액을 컬럼 크로마토그래피법 (12 g ISCO silica gel cartridge, 0 - 20 % MeOH/CH2Cl2)으로 정제하여 갈색 고체 (0.02 g, 61%)를 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.70 (s, 1 H), 7.96 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.82 (d, 1 H, J = 6.8 Hz), 7.71 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.00 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 3.99 - 3.57 (m, 7 H), 3.00 (d, 2 H, J = 10.4 Hz), 2.48 - 2.43 (m, 2 H), 2.19 (t, 2 H, J = 11.2 Hz), 2.05 - 1.67 (m, 7 H), 1.55 - 1.35 (m, 8 H).
화합물 759의 합성 : (R)-(5-(4-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)피리딘-2-일)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
Figure 112013051473211-pat00097
단계 1, 메틸 5-(4-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)피콜리네이트의 합성 : 메틸 5-브로모피콜리네이트 (0.10 g, 0.46 mmol)를 1,4-디옥산 2 mL와 H2O 1 mL에 녹인 후, 4-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)페닐보로닉 산 (화합물 617의 합성 단계 1, 0.13 g, 0.42 mmol)과 Pd(dbpf)Cl2 (0.01 g, 0.02 mmol), Cs2CO3 (0.27 g, 0.84 mmol)을 첨가 하고 마이크로웨이브 하에 110 ℃에서 30 분 동안 교반 하였다. 반응 종료 후, 셀라이트를 이용하여 필터 하였다. 여과액에 물을 붓고 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 포화 브라인으로 씻어주고 무수 MgSO4를로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축액을 컬럼 크로마토그래피법 (12 g ISCO silica gel cartridge, 0 - 20 % EtOAc/Hex)으로 정제하여 연 노란색 고체 (0.03 g, 18%)을 얻었다.
단계 2 : 5-(4-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)피콜리닉 산의 합성 : 메틸 5-(4-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)피콜리네이트 (0.03 g, 0.08 mmol)을 THF 10 mL, H2O 3 mL, MeOH 3 mL에 녹인 후 LiOH.H2O (0.02 g, 0.38 mmol)를 넣고 온도를 서서히 올려 3 시간 동안 환류 교반 하였다. 반응 종료 후, HCl을 첨가하여 pH 5 까지 산성화 시킨 후, 생성된 고체를 필터 하여 백색 고체 (0.03 g, 97%)를 얻었다.
단계 3, 화합물 759의 합성 : 5-(4-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)피콜리닉 산 (0.03 g, 0.07 mmol)과 (R)-피페리딘-3-올 (0.01 g, 0.08 mmol)을 DMF에 녹인 후, DIPEA (0.05 g, 0.36 mmol), EDCI (0.03 g, 0.15 mmol), HOBt (0.02 g, 0.15 mmol)를 천천히 첨가 하고, 실온에서 3 시간 동안 교반 한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 NH4Cl 포화수용액으로 씻어주고 무수 MgSO4로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축 하였다. 농축액을 컬럼 크로마토그래피법 (12 g ISCO silica gel cartridge, 0 - 20 % MeOH/CH2Cl2)으로 정제하여 연 노란색 고체 (0.01 g, 38%)를 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.72 (s, 1 H), 8.00 (d, 1 H, J = 6.1 Hz), 7.84 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.53 (d, 2 H, J = 7.7 Hz), 7.02 (d, 2 H, J = 7.6 Hz), 5.84 (s, 1 H), 4.61 (d, 1 H, J = 12.8 Hz), 4.10 - 4.03 (m, 2 H), 3.86 (d, 2 H, J = 5.4 Hz), 3.27 (d, 1 H, J = 14.0 Hz), 3.01 - 2.91 (m, 3 H), 2.48 - 2.43 (m, 2 H), 2.21 - 1.98 (m, 4 H), 1.82 - 1.48 (m, 5 H), 1.46 - 1.26 (m, 8 H); MS (ESI) m/z 470 (M+ + H).
화합물 1038의 합성: (S)-1-(5-(4-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)피라진-2-카르보닐)피롤리딘-2-카르복스아미드
Figure 112013051473211-pat00098
단계 1, 메틸 5-(4-히드록시메틸)피라진-2-카르복실레이트의 합성 : 메틸 5-브로모피라진-2-카르복실레이트 (500 mg, 2.30 mmol), 4-히드록시페닐보로닉 산 (381 mg, 2.77 mmol), 메틸 5-브로모피라진-2-카르복실레이트, Pd(dppf)Cl2 (188 mg, 0.23 mmol)과 Cs2CO3 (1.50 g, 4.61 mmol)를 물 (2 mL)/DME (6 mL)에 넣고 마이크로파를 조사하여 110 ℃ 에서 15 분동안 가열한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 물을 넣고 EtOAc로 추출하고, 유기층을 포화 브라인으로 씻어주고 무수 MgSO4로 유기층의 수분을 제거한 후 감압 농축하였다. 농축물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피법 (30 % EtOAc/hexane)으로 정제하여 갈색 고체 (210 mg, 40%)를 얻었다.
단계 2, 메틸 5-(4-((1-(터트-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)피라진-2-카르복실레이트의 합성 : 메틸 5-(4-히드록시메틸)피라진-2-카르복실레이트(150 mg, 0.65 mmol)을 DMF(10 mL)에 녹이고 실온에서 K2CO3 (318 mg, 0.98 mmol)을 첨가하고 5 분 후에 터트-부틸 4-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (229 mg, 0.78 mmol)을 첨가하고 80 ℃에서 5 시간 동안 가열교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화 브라인으로 씻어주고 무수 MgSO4로 유기층의 수분을 제거한 후 감압 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다. (170 mg, 61%).
단계 3, 메틸 5-(4-(피페리딘-4-일메톡시)페닐)피라진-2-카르복실레이트 히드로클로라이드의 합성 : 메틸 5-(4-((1-(터트-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)피라진-2-카르복실레이트 (170 mg, 0.39 mmol)을 CH2Cl2 (10 mL) 에 녹이고 실온에서 4 M HCl in 1,4-디옥산 (1.99 mL, 7.95 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 석출된 고체를 여과 건조하여 백색 고체 (142 mg, 98%)을 얻었다.
단계 4, 메틸 5-(4-((1-(2-히드록시-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)피라진-2-카르복실레이트의 합성 : 메틸 5-(4-(피페리딘-4-일메톡시)페닐)피라진-2-카르복실레이트 히드로클로라이드 (142 mg, 0.39 mmol), 2,2-디메틸옥시란 (352 μL, 0.28 mmol)과 K2CO3 (27 mg, 0.19 mmol)을 에탄올(10 mL)에 녹이고 마이크로파를 조사하여 110 ℃ 에서 15 분 동안 가열한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 물을 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화 브라인으로 씻어주고 무수 MgSO4로 유기층의 수분을 제거한 후 감압 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (117 mg, 100%).
단계 5, 메틸 5-(4-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)피라진-2-카르복실레이트의 합성 : 메틸 5-(4-((1-(2-히드록시-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)피라진-2-카르복실레이트 (117 mg, 0.29 mmol)을 CH2Cl2 (15 mL) 에 녹이고 실온에서 DAST (39 μL, 0.29 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화 브라인으로 씻어주고 무수 MgSO4로 유기층의 수분을 제거한 후 감압 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (100 mg, 85%).
단계 6, 5-(4-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)피라진-2-카르복실릭 산의 합성 : 메틸 5-(4-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)피라진-2-카르복실레이트 (100 mg, 0.24 mmol)을 THF (10 mL)/물 (5 mL)에 녹이고 실온에서 LiOH.H2O (52 mg, 1.24 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 농축하였다. 석출된 고체를 여과 건조하여 백색고체 (75 mg, 78%)를 얻었다.
단계 7, 화합물 1038의 합성 : 5-(4-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)피라진-2-카르복실릭 산 (35 mg, 0.09 mmol), (S)-피롤리딘-2-카르복스아미드 (21 mg, 0.18 mmol), EDC (35 mg, 0.18 mmol), HOBt (24 mg, 0.18 mmol), DIPEA (32 μL, 0.18 mmol)를 CH2Cl2 (1 mL)에 녹인 반응 용액을 실온에서 하루 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화 브라인으로 씻어주고 무수 MgSO4로 유기층의 수분을 제거한 후 감압 농축하였다. 농축물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피법 (10 % MeOH/CH2Cl2)으로 정제하여 백색 고체 (19 mg, 44%)를 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.25 - 9.15 (m, 1 H), 8.93 - 8.87 (m, 1 H), 8.05 - 7.99 (m, 2 H), 7.05 - 6.99 (m, 2 H), 5.48 (brs, 1 H), 5.04 - 4.85 (m, 1 H), 4.12 - 4.06 (m, 1 H), 3.95 - 3.84 (m, 3 H), 3.04 (brs, 2 H), 2.50 - 2.41 (m, 3 H), 2.39 - 2.20 (m, 3 H), 2.18 - 1.97 (m, 3 H), 1.83 (brs, 3 H), 1.61 - 1.22 (m, 8 H); MS (ESI) m/z 484 (M+ + H).
화합물 725의 합성 : (S)-(3'-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
Figure 112013051473211-pat00099
단계 1, 터트-부틸 4-((4-브로모-2-플루오로펜옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성 : 터트-부틸 4-((메틸설포닐옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (화합물 431의 합성 단계 2, 4.50 g, 15.34 mmol)을 DMF에 녹인 후, K2CO3 (4.24 g, 30.67 mmol)와 2-플루오로-4-브로모 페놀 (1.85 mL, 16.87 mmol)을 천천히 첨가 하였다. 후에, 온도를 올려 60 ℃에서 3 시간 동안 교반 하였다. 반응을 종료 시킨 후, 반응혼합물을 EtOAc으로 추출하고 유기층을 포화 브라인으로 세 번 세척한 후 유기층을 MgSO4를 이용하여 건조, 여과한 후 여과액을 감압 농축하였다. 농축액을 컬럼 크로마토그래피법 (4 g ISCO silica gel cartridge, 0 - 20 % EtOAc/Hex)으로 정제하여 백색 고체 (5.10 g, 86%)을 얻었다.
단계 2, 4-((4-브로모-2-플루오로펜옥시)메틸)피페리딘 히드로클로라이드의 합성 : 터트-부틸 4-((4-브로모-2-플루오로펜옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (5.60 g, 14.42 mmol)을 MeOH 에 녹인 후, 1.25 M HCl의 MeOH 용액 (57.69 mL, 72.12 mmol)을 첨가 하였다. 용매를 완전히 날린 후, 에테르 (ether)로 씻어 내어 백색고체 (4.1 g, 99%)을 얻었다.
단계 3, 1-(4-((4-브로모-2-플루오로펜옥시)메틸)피페리딘-1-일)-2-메틸프로판-2-올의 합성 : 4-((4-브로모-2-플루오로펜옥시)메틸)피페리딘 히드로클로라이드 (2.30 g, 7.98 mmol)을 EtOH 50 mL와 H2O 50 mL에 녹인 후, 1,2-에폭시-2-메틸프로판 (5.76 g, 79.82 mmol), K2CO3 (5.52 g, 39.91 mmol)을 천천히 첨가 하였다. 후에 마이크로웨이브로 120 ℃에서 20 분 동안 교반 하였다. 반응 종료 후, 용매를 감압 하에 농축 한 후, H2O을 과량 첨가 하고 MeOH을 소량 넣어 석출된 고체를 필터 하여 백색 고체 (2.4 g, 86%)을 얻었다.
단계 4, 4-((4-브로모-2-플루오로펜옥시)메틸)-1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘의 합성 : 1-(4-((4-브로모-2-플루오로펜옥시)메틸)피페리딘-1-일)-2-메틸프로판-2-올 (4.88 g, 13.55 mmol)을 CH2Cl2에 녹인 후, 0 ℃에서 DAST (1.97 mL, 14.90 mmol)를 천천히 첨가 하였다. 0 ℃에서 2 시간 동안 교반 한 후, NaHCO3 포화수용액으로 pH 7 까지 중성화 시킨 후, 포화 브라인으로 세 번 세척하고 유기층을 Na2SO4를 이용하여 건조, 여과 한 후 여과액을 감압 농축 하였다. 농축액을 컬럼 크로마토그래피법 (40 g ISCO silica gel cartridge, 0 ~ 40 % EtOAc/Hex)으로 정제하여 연 노란색 고체 (3.3 g, 67%)을 얻었다.
단계 5, 메틸 3'-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복실레이트의 합성 : 4-((4-브로모-2-플루오로펜옥시)메틸)-1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘 (0.62 g, 1.71 mmol)을 1,4-디옥산 12 mL 와 H2O 3 mL에 녹인 후, 4-(메톡시카르보닐)페닐보로닉 산 (0.31 g, 1.71 mmol)과 Pd(dbpf)Cl2 (0.056 g, 0.086 mmol), Cs2CO3 (1.12 g, 3.42 mmol)을 첨가 하고 서서히 온도를 올려 120 ℃에서 3 시간 동안 교반 하였다. 반응 종료 후, 셀라이트를 이용하여 필터 한 후, 여과액에 포화 NaHCO3 수용액을 붓고 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 포화 브라인으로 세 번 세척 한 후 유기층을 Na2SO4를 이용하여 건조, 여과한 후 여과액을 감압 농축 하였다. MeOH을 첨가 하여 생성된 고체를 필터 하여 백색 고체 (0.23 g, 32%)을 얻었다.
단계 6, 3'-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복실릭 산의 합성 : 메틸 3'-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복실레이트 (0.32 g, 0.77 mmol)을 THF 10 mL, H2O 3 mL, MeOH 3 mL에 녹인 후, LiOH.H2O (0.26 g, 6.13 mmol)을 첨가 한 후, 실온에서 12 시간 동안 교반 하였다. 반응 종료 후, HCl을 첨가하여 pH 5 까지 산성화 시킨 후, CH2Cl2으로 추출한다. 얻어진 유기층을 포화 브라인으로 세 번 세척하고, Na2SO4를 이용하여 건조, 여과한 후 여과액을 감압 농축 하여 백색고체 (0.12 g, 39%)를 얻었다.
단계 7, 화합물 725의 합성 : 3'-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복실릭 산 (0.04 g, 0.10 mmol)와 (S)-피페리딘-3-올 (0.02 g, 0.20 mmol)을 DMF 2 mL에 녹인 후, DIPEA (0.06 g, 0.50 mmol), EDCI (0.04 g, 0.20 mmol), HOBt (0.03 g, 0.20 mmol)를 천천히 첨가 하고, 실온에서 3 시간 동안 교반 하였다. 반응이 종료된 후에, 과량의 물을 넣고 생성된 고체를 필터 한 후 CH2Cl2로 다시 녹여 농축액을 컬럼 크로마토그래피법 (40 g ISCO silica gel cartridge, 0 - 20 % MeOH/CH2Cl2)으로 정제하여 연 노란색 고체 (0.032 g, 68%)을 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 (m, 4 H), 7.32 - 7.24 (m, 2 H), 7.00 (t, 1 H, J = 8.5 Hz), 3.89 (d, 2 H, J = 6.0 Hz), 3.44 - 2.98 (m, 6 H), 2.47 (s, 1 H), 2.41 (s, 1 H), 2.17 - 1.65 (m, 9 H), 1.38 - 1.23 (m, 8 H); MS (ESI) m/z 487 (M+ + H).
상기에 설명된 화합물 725의 합성의 공정에 따라 3'-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복실릭 산과 표 11의 반응물을 사용하여 표 12의 화합물을 합성하였다.
화합물 번호 반응물 수율(%)
726 (R)-피페리딘-3-올 85
727 (R)-피롤리딘-2-일메탄올 3
728 (S)-피롤리딘-2-일메탄올 27
729 (R)-피롤리딘-3-올 28
799 피페리딘-4-카르복스아미드 47
806 (R)-피페리딘-2-카르복스아미드 47
807 (S)-피페리딘-2-카르복스아미드 16
화합물 번호 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI)
726 (R)-(3'-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53 - 7.44 (m, 4 H), 7.32 - 7.24 (m, 2 H), 7.00 (t, 1 H, J = 8.5 Hz), 3.89 - 3.44 (m, 6 H), 2.98 (d, 2 H, J = 9.6 Hz), 2.47 (s, 1 H), 2.41 (s, 1 H), 2.17 (t, 2 H, J = 11.1 Hz), 1.91 - 1.38 (m, 9 H), 1.32 (s, 3H), 1.23 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 487 (M+ + H)
727 (R)-(3'-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)메탄온
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.66 - 7.19 (m, 5 H), 7.01 (t, 1 H, J = 8.5 Hz), 4.98 (brs, 1 H), 3.90 (d, 2 H, J = 5.9 Hz), 3.80 - 3.74 (m, 2 H), 3.58 - 3.50 (m, 3 H), 3.01 - 2.48 (m, 4 H), 2.19 - 1.60 (m, 9 H), 1.40 - 1.34 (m, 8 H); MS (ESI) m/z 487 (M+ + H).
728 (S)-(3'-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)메탄온
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55 (brs, 4 H), 7.33 - 7.24 (m, 2 H), 7.01 (t, 1 H, J = 8.5 Hz), 4.98 (brs, 1 H), 3.90 (d, 2 H, J = 5.9 Hz), 3.80 - 3.74 (m, 2 H), 3.58 - 3.50 (m, 3 H), 3.01 - 2.48 (m, 4 H), 2.19 - 1.60 (m, 9 H), 1.40 - 1.34 (m, 8 H); MS (ESI) m/z 487 (M+ + H).
729 (R)-(3'-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(3-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.60 - 7.50 (m, 4 H), 7.33 - 7.24 (m, 2 H), 7.00 (t, 1 H, J = 8.5 Hz), 4.60 (s, 0.5 H), 4.47 (s, 0.5 H), 3.90 (d, 2 H, J = 6.0 Hz), 3.83 - 3.76 (m, 2 H), 3.68 - 3.45 (m, 2 H), 3.00 (brs, 2 H), 2.47 - 1.85 (m, 7 H), 1.44 - 0.83 (m, 8 H); MS (ESI) m/z 473 (M+ + H).
799 1-(3'-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피페리딘-4-카르복스아미드
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.56 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.46 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.34 - 7.27 (m, 2 H), 7.03 (t, 1 H, J = 8.4 Hz), 5.58 (d, 2 H, J = 12.9 Hz), 3.91 - 3.90 (m, 4 H), 3.01 - 2.98 (m, 4 H), 2.48 - 2.42 (m, 3 H), 2.19 (t, 2 H, J = 11.4 Hz), 1.85 - 1.82 (m, 7 H), 1.47 - 1.26 (m, 8 H); MS (ESI) m/z 514 (M+ + H).
806 (R)-1-(3'-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피페리딘-2-카르복스아미드
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55 (dd, 4 H, J = 28.0, 7.2 Hz), 7.35 - 7.27 (m, 2 H), 7.03 (t, 1 H, J = 8.5 Hz), 6.53 (brs, 1 H), 5.70 (brs, 1 H), 5.29 (brs, 1 H), 3.91 (d, 2 H, J = 6.2 Hz), 3.79 (d, 1 H, J = 13.2 Hz), 3.14 (t, 1 H, J = 12.6 Hz), 2.99 (d, 2 H, J = 11.2 Hz), 2.47 (s, 1 H), 2.42 (s, 1 H), 2.34 (d, 1 H, J = 12.4 Hz), 2.18 (t, 2 H, J = 11.1 Hz), 1.88 - 1.53 (m, 8 H), 1.49 - 1.25 (m, 8 H); MS (ESI) m/z 514 (M+ + H).
807 (S)-1-(3'-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피페리딘-2-카르복스아미드
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.60 - 7.50 (m, 4 H), 7.35 - 7.27 (m, 1 H), 7.03 (t, 1 H, J = 8.4 Hz), 6.49 (brs, 1 H), 5.48 (brs, 1 H), 5.29 (brs, 1 H), 3.91 (d, 2 H, J = 5.2 Hz), 3.80 (d, 1 H, J = 13.2 Hz), 3.13 (t, 1 H, J = 12.2 Hz), 3.00 (d, 2 H, J = 11.2 Hz), 2.48 (s, 1 H), 2.42 (s, 1 H), 2.35 (d, 1 H, J = 12.8 Hz), 2.19 (t, 2 H, J = 11.0 Hz), 1.89 - 1.44 (m, 8 H), 1.41 - 1.26 (m, 8 H); MS (ESI) m/z 514 (M+ + H).
화합물 730의 합성 : (S)-1-(3,3'-디플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피롤리딘-2-카르복스아미드
Figure 112013051473211-pat00100
단계 1, 메틸 3,3'-디플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복실레이트의 합성 : 4-((4-브로모-2-플루오로펜옥시)메틸)-1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘 (화합물 725의 합성 단계 4, 0.6 g, 1.66 mmol)을 1,4-디옥산 12 mL과 H2O 3 mL에 녹인 후, 4-(에톡시카르보닐)-3-플루오로페닐보로닉 산과 Pd(dbpf)Cl2 (0.05 g, 0.08 mmol), Cs2CO3 (1.07 g, 3.13 mmol)을 첨가 하고 온도를 서서히 올려 120 ℃에서 3 시간 동안 교반 하였다. 반응 종료 후, 셀라이트를 이용하여 필터 한 후, 여과액에 포화 NaHCO3 수용액을 붓고 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 포화 브라인으로 세 번 세척 한 후 유기층을 Na2SO4를 이용하여 건조, 여과한 후 여과액을 감압 농축 하였다. MeOH을 첨가 하여 생성된 고체를 필터 하여 갈색 고체 (0.5 g, 69%)를 얻었다.
단계 2, 3,3'-디플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복실릭 산의 합성 : 메틸 3,3'-디플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복실레이트 (0.5 g, 1.15 mmol)를 THF 10 mL, H2O 3 mL, MeOH 3 mL에 녹인 후, LiOH.H2O (0.24 g, 5.74 mmol)를 첨가 한 후, 실온에서 12 시간 동안 교반 하였다. 반응 종료 후, HCl을 첨가하여 pH 5 까지 산성화 시킨 후, CH2Cl2으로 추출한다. 얻어진 유기층을 포화 브라인으로 세 번 세척하고, Na2SO4를 이용하여 건조, 여과한 후 여과액을 감압 농축 하여 백색 고체 (0.37 g, 77%)를 얻었다.
단계 3, 화합물 730의 합성 : 3,3'-디플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복실릭 산 (0.04 g, 0.10 mmol)과 (S)-피롤리딘-2-카르복스아미드 (0.02 g, 0.19 mmol)를 DMF 1 mL에 녹인 후, DIPEA (0.08 mL, 0.47 mmol), EDCI (0.04 g, 0.19 mmol), HOBt (0.03 g, 0.19 mmol)를 천천히 첨가 하고, 60 ℃에서 3 시간 동안 교반 하였다. 반응이 종료된 후에, 과량의 물을 넣고 생성된 고체를 필터 하여 갈색 고체 (0.04 g, 75%)를 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.24 - 7.21 (m, 5 H), 7.00 (t, 1 H, J = 8.4 Hz), 6.89 (brs, 1 H), 5.41 (brs, 1 H), 4.81 - 4.80 (m, 1 H), 3.91 (brs, 2 H), 3.53 - 3.41 (m, 2 H), 3.13 - 2.43 (m, 4 H), 2.21 - 1.86 (m, 3 H), 1.71 - 1.23 (m, 10 H); MS (ESI) m/z 518 (M+ + H).
상기에 설명된 화합물 730의 합성의 공정에 따라 3,3'-디플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복실릭 산 과 표 13의 반응물을 사용하여 표 14의 화합물을 합성하였다.
화합물 번호 반응물 수율(%)
731 (S)-피페리딘-3-올 48
732 (S)-피롤리딘-3-올 22
733 (R)-피롤리딘-3-올 28
734 (R)-피페리딘-3-올 65
800 피페리딘-4-카르복스아미드 53
816 (R)-피페리딘-2-카르복스아미드 51
817 (S)-피페리딘-2-카르복스아미드 42
화합물 번호 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI)
731 (S)-(3,3'-디플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 - 7.02 (m, 5 H), 6.99 (t, 1 H, J = 10.2 Hz), 3.89 (d, 2 H, J = 6.4 Hz), 3.56 - 3.08 (m, 4 H), 3.06 (brs, 2 H), 2.48 (s, 1 H), 2.42 (s, 1 H), 2.28 - 1.54 (m, 9 H), 1.38 - 0.86 (m, 8 H); MS (ESI) m/z 505 (M+ + H).
732 (S)-(3,3'-디플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(3-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.51 - 7.46 (m, 1 H), 7.37 - 7.10 (m, 4 H), 7.04 - 7.00 (m, 1 H) 4.62 (s, 1 H), 4.50 (s, 1 H), 3.92 (d, 2 H, J = 4.6 Hz), 3.85 - 3.33 (m, 4 H), 3.02 (brs, 2 H), 2.49 (d, 2 H, J = 16.1 Hz), 2.30 - 1.84 (m, 7 H), 1.66 - 1.26 (m, 8 H); MS (ESI) m/z 491 (M+ + H).
733 (R)-(3,3'-디플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(3-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.59 - 7.46 (m, 1 H), 7.41 - 7.25 (m, 4 H), 7.03 (t, 1 H, J = 6.3 Hz), 4.62 (s, 0.5 H), 4.49 (s, 0.5 H), 3.92 (d, 2 H, J = 4.5 Hz), 3.85 - 3.03 (m, 4 H), 3.03 (brs, 2 H), 2.51 (s, 1 H), 2.47 (s, 1 H), 2.31 - 1.84 (m, 7 H), 1.69 - 1.36 (m, 8 H); MS (ESI) m/z 491 (M+ + H).
734 (R)-(3,3'-디플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41 (t, 1 H, J = 5.3 Hz), 7.34 - 7.20 (m, 4 H), 7.00 (t, 1 H, J = 6.3 Hz), 3.88 (d, 2 H, J = 4.6 Hz), 3.56 - 3.08 (m, 4 H), 2.98 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 2.47 (s, 1 H), 2.41 (s, 1 H), 2.17 (t, 2 H, J = 8.5 Hz), 1.98 - 1.59 (m, 7 H), 1.43 - 1.23 (m, 8 H); MS (ESI) m/z 505 (M+ + H).
800 1-(3,3'-디플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피페리딘-4-카르복스아미드
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.59 - 7.27 (m, 5 H), 7.07 (t, 1 H, J = 8.3 Hz), 5.70 (brs, 2 H), 4.78 (d, 1 H, J = 12.9 Hz), 3.95 (d, 2 H, J = 5.9 Hz), 3.75 (d, 1 H, J = 12.8 Hz), 3.16 - 2.95 (m, 4 H), 2.51 - 2.46 (m, 3 H), 2.22 (t, 2 H, J = 11.2 Hz), 2.06 - 1.59 (m, 7 H), 1.48 - 0.92 (m, 8 H); MS (ESI) m/z 532 (M+ + H).
816 (R)-1-(3,3'-디플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피페리딘-2-카르복스아미드
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.49 (t, 1 H, J = 7.4 Hz), 7.42 - 7.25 (m, 4 H), 7.03 (t, 1 H, J = 8.4 Hz), 6.32 (brs, 1 H), 5.68 (brs, 1 H), 5.44 (brs, 1 H), 3.91 (d, 2 H, J = 6.4 Hz), 3.60 (d, 1 H, J = 12.7 Hz), 3.22 (t, 1 H, J = 12.0 Hz), 2.99 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 2.48 - 2.42 (m, 3 H), 2.15 - 1.39 (m, 8 H), 1.34 - 1.26 (m, 8 H); MS (ESI) m/z 532 (M+ + H).
817 (S)-1-(3,3'-디플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피페리딘-2-카르복스아미드
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (t, 1 H, J = 6.0 Hz), 7.42 - 7.27 (m, 5 H), 7.03 (t, 1 H, J = 7.0 Hz), 6.31 (brs, 1 H), 5.52 (brs, 1 H), 5.45 (brs, 1 H), 3.92 (d, 2 H, J = 5.8 Hz), 3.61 (d, 1 H, J = 13.9 Hz), 3.21 (brs, 1 H), 3.00 (d, 2 H, J = 11.1 Hz), 2.48 - 2.42 (m, 3 H), 2.19 (t, 2 H, J = 11.6 Hz), 2.05 - 1.45 (m, 8 H), 1.40 - 1.25 (m, 8 H); MS (ESI) m/z 532 (M+ + H).
화합물 735의 합성 : (S)-(2,3'-디플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
Figure 112013051473211-pat00101
단계 1, 메틸 2,3'-디플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복실레이트의 합성 : 4-((4-브로모-2-플루오로페녹시)메틸)-1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘 (화합물 725의 합성 단계 4, 0.60 g, 1.66 mmol)을 1,4-디옥산 12 mL과 H2O 3 mL에 녹인 후, 2-플루오로-4-(메톡시카르보닐)페닐보로닉 산 (0.33 g, 1.66 mmol)과 Pd(dbpf)Cl2 (0.05 g, 0.08 mmol), Cs2CO3 (1.07 g, 3.31 mmol)을 첨가 하고 마이크로웨이브하에서 120 ℃에서 30 분 동안 교반 하였다. 반응 종료 후, 셀라이트를 이용하여 필터 하였다. 여과액에 포화 NaHCO3 수용액을 붓고 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 포화 브라인으로 세 번 세척 한 후 유기층을 Na2SO4를 이용하여 건조, 여과한 후 여과액을 감압 농축 하였다. MeOH을 첨가 하여 생성된 고체를 필터 하여 연 노란색 고체 (0.35 g, 49%)를 얻었다.
단계 2, 2,3'-디플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복실릭 산의 합성 : 메틸 2,3'-디플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복실레이트 (0.35 g, 0.80 mmol)를 THF 10 mL, H2O 3 mL, MeOH 3 mL에 녹인 후, LiOH.H2O (0.17 g, 4.02 mmol)를 첨가 하고, 서서히 온도를 올려 3 시간 동안 환류 교반 하였다. 반응 종료 후, HCl을 첨가하여 pH 5 까지 산성화 시킨 후, CH2Cl2으로 추출한다. 얻어진 유기층을 포화 브라인으로 세 번 세척 하고, Na2SO4를 이용하여 건조, 여과한 후 여과액을 감압 농축 하여 백색 고체 (0.33 g, 97%)를 얻었다.
단계 3, 화합물 735의 합성 : 2,3'-디플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복실릭 산 (0.04 g, 0.10 mmol)과 (S)-피페리딘-3-올 (0.02 g, 0.19 mmol)을 DMF 2 mL에 녹인 후, DIPEA (0.08 mL, 0.48 mmol), EDCI (0.04 g, 0.19 mmol), HOBt (0.03 g, 0.19 mmol)를 천천히 첨가 하고, 60 ℃에서 3 시간 동안 교반 하였다. 반응이 종료된 후에, 과량의 물을 넣고 생성된 고체를 필터 한 후 CH2Cl2로 다시 녹여 감압농축하고 얻어진 농축액을 컬럼 크로마토그래피법 (40 g ISCO silica gel cartridge, 0 - 20 % MeOH/CH2Cl2)으로 정제하여 연 노란색 고체 (0.02 g, 42%)를 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40 (t, 1 H, J = 5.8 Hz), 7.29 - 7.21 (m, 4 H), 6.99 (t, 1 H, J = 6.4 Hz), 3.88 (d, 2 H, J = 4.6 Hz), 3.78 - 3.27 (m, 4 H), 2.97 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 2.45 (s, 1 H), 2.40 (s, 1 H), 2.16 (t, 2 H, J = 8.5 Hz), 1.91 - 1.65 (m, 7 H), 1.45 - 1.23 (m, 8 H); MS (ESI) m/z 505 (M+ + H).
상기에 설명된 화합물 735의 합성의 공정에 따라 2,3'-디플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복실릭 산과 표 15의 반응물을 사용하여 표 16의 화합물을 합성하였다.
화합물 번호 반응물 수율(%)
736 (R)-피롤리딘-3-올 43
737 (S)-피롤리딘-3-올 21
751 (R)-피롤리딘-2-일메탄올 10
752 (S)-피롤리딘-2-일메탄올 6
753 (S)-피롤리딘-2-카르복스아미드 71
754 (R)-피페리딘-3-올 31
818 피페리딘-4-카르복스아미드 41
819 (R)-피페리딘-2-카르복스아미드 43
820 (S)-피페리딘-2-카르복스아미드 40
화합물 번호 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI)
736 (R)-(2,3'-디플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(3-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 - 7.22 (m, 5 H), 6.99 (t, 1 H, J = 8.5 Hz), 4.57 (brs, 0.5 H), 4.46 (brs, 0.5 H), 3.88 (d, 2 H, J = 6.1 Hz), 3.80 - 3.45 (m, 4 H), 2.98 (d, 2 H, J = 11.2 Hz), 2.46 (s, 1 H), 2.41 (s, 1 H), 2.17 (t, 2 H, J = 11.3 Hz), 2.07 - 1.98 (m, 2 H), 1.82 - 1.80 (m, 3 H), 1.43 - 1.23 (m, 8 H); MS (ESI) m/z 491(M+ + H).
737 (S)-(2,3'-디플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(3-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 - 7.22 (m, 5 H), 6.99 (t, 1 H, J = 8.7 Hz), 4.52 (d, 1 H, J = 46.7 Hz), 3.88 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 3.82 - 3.45 (m, 4 H), 2.98 (d, 2 H, J = 12.0 Hz), 2.44 (d, 2 H, J = 22.3 Hz), 2.17 (t, 2 H, J = 11.2 Hz), 2.11 - 1.80 (m, 5 H), 1.42 - 1.23 (m. 8 H); MS (ESI) m/z 491(M+ + H).
751 (R)-(2,3'-디플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)메탄온
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 - 7.22 (m, 5 H), 7.03 (t, 1 H, J = 8.6 Hz), 4.73 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 4.44 - 4.40 (m, 1 H), 3.93 (d, 2 H, J = 6.0 Hz), 3.86 - 3.42 (m, 4 H), 3.01 (brs, 2 H), 2.50 (s, 1 H), 2.45 (s, 1 H), 2.22 - 1.42 (m, 9 H), 1.36 - 1.15 (m, 8 H); MS (ESI) m/z 505 (M+ + H).
752 (S)-(2,3'-디플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)메탄온
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 - 7.27 (m, 5 H), 7.03 (t, 1 H, J = 8.6 Hz), 4.73 (brs, 1 H), 4.43 - 4.41 (m, 1 H), 3.92 (d, 2 H, J = 5.9 Hz), 3.85 - 3.50 (m, 4 H), 3.02 - 2.71 (m, 2 H), 2.52 - 2.46 (d, 2 H), 2.22 - 1.41 (m, 11 H), 1.36 - 1.13 (m, 6 H); MS (ESI) m/z 505 (M+ + H).
753 (S)-1-(2,3'-디플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피롤리딘-2-카르복스아미드　
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47 - 7.25 (m, 5 H), 7.02 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 6.96 (brs, 1 H), 5.81 (brs, 1 H), 4.76 - 4.75 (m, 1 H), 3.91 (d, 2 H, J = 5.6 Hz), 3.66 - 3.57 (m, 2 H), 3.00 (d, 2 H, J = 12.0 Hz), 2.48 - 2.37 (m, 2 H), 2.21 - 1.81 (m, 9 H), 1.44 - 1.25 (m, 8 H); MS (ESI) m/z 518 (M+ + H).
754 (R)-(2,3'-디플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 (t, 1 H, J = 8.8 Hz), 7.31 - 7.23 (m, 4 H), 7.02 (t, 1 H, J = 8.6 Hz), 3.91 - 3.35 (m, 7 H), 3.00 (d, 2 H, J = 11.2 Hz), 2.48 - 2.42 (m, 2 H), 2.18 (t, 2 H, J = 11.4 Hz), 1.93 - 1.41 (m, 7 H), 1.39 - 1.25 (m, 8 H); MS (ESI) m/z 505 (M+ + H).
818 1-(2,3'-디플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피페리딘-4-카르복스아미드
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.00 (d, 2 H, J = 11.1 Hz), 7.32 - 7.19 (m, 4 H), 7.03 (t, 1 H, J = 8.4 Hz), 5.59 (brs, 2 H), 4.73 (brs, 1 H), 3.92 - 3.90 (m, 3 H), 3.00 - 2.97 (m, 4 H), 2.49 - 2.42 (m, 3 H), 2.18 (t, 2 H, J = 11.0 Hz), 1.88 - 1.81 (m, 7 H), 1.47 - 1.26 (m, 8 H); MS (ESI) m/z 532 (M+ + H).
819 (R)-1-(2,3'-디플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피페리딘-2-카르복스아미드
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46 - 7.44 (m, 1 H), 7.33 - 7.25 (m, 4 H), 7.03 (t, 1 H, J = 8.6 Hz), 6.45 (brs, 1 H), 5.56 (brs, 1 H), 5.27 (brs, 1 H), 3.92 (d, 2 H, J = 6.2 Hz), 3.78 - 3.73 (m, 1 H), 3.16 - 3.18 (m, 1 H), 3.01 (d, 2 H, J = 11.2 Hz), 2.49 (s, 1 H), 2.43 (s, 1 H), 2.34 (d, 1 H, J = 12.0 Hz), 2.19 (t, 2 H, J = 11.2 Hz), 2.05 - 1.40 (m, 8 H), 1.34 - 1.24 (m, 8 H); MS (ESI) m/z 532 (M+ + H).
820 (S)-1-(2,3'-디플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피페리딘-2-카르복스아미드
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.47 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.33 - 7.25 (m, 4 H), 7.03 (t, 1 H, J = 8.6 Hz), 6.41 (brs, 1 H), 5.56 (brs, 1 H), 5.26 (brs, 1 H), 3.92 (d, 2 H, J = 6.0 Hz), 3.78 (d, 1 H, J = 13.6 Hz), 3.17 (m, 1 H), 3.00 (d, 2 H, J = 11.2 Hz), 2.48 (s, 1 H), 2.42 (s, 1 H), 2.34 (d, 1 H, J = 12.4 Hz), 2.19 (t, 2 H, J = 11.1 Hz), 2.05 - 1.43 (m, 8 H), 1.40 - 1.24 (m, 8 H); MS (ESI) m/z 532 (M+ + H).
화합물 782의 합성 : (S)-1-(5-(3-플루오로-4-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)피콜리노일)피롤리딘-2-카르복스아미드
Figure 112013051473211-pat00102
단계 1, 메틸 5-(3-플루오로-4-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)피콜린에이트의 합성 : 4-((4-브로모-2-플루오로펜옥시)메틸)-1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘 (화합물 725의 합성 단계 4, 1.0 g, 2.76 mmol)을 1,4-디옥산 8 mL과 H2O 2 mL에 녹인 후, 6-(메톡시카보닐)피리딘-3-일보로닉 산 (0.50 g, 2.76 mmol)과 Pd(dbpf)Cl2 (0.22 g, 0.28 mmol), Cs2CO3 (1.80 g, 5.52 mmol)을 첨가 하고 마이크로웨이브로 110 ℃에서 30 분 동안 교반 하였다. 반응 종료 후, 셀라이트를 이용하여 필터 하고, 여과액에 포화 NaHCO3 수용액을 붓고 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 포화 브라인으로 세 번 세척 한 후 유기층을 Na2SO4를 이용하여 건조, 여과한 후 여과액을 감압 농축 하였다. MeOH을 첨가 하여 생성된 고체를 필터 하여 어두운 갈색 고체 (0.1 g, 9%)을 얻었다.
단계 2, 5-(3-플루오로-4-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)피콜리닉 산의 합성 : 메틸 5-(3-플루오로-4-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)피콜린에이트 (0.12 g, 0.29 mmol)을 THF 10 mL, H2O 3 mL, MeOH 3 mL에 녹인 후, LiOH.H2O (0.06 g, 1.43 mmol)를 넣은 후, 서서히 온도를 올려 3 시간 동안 환류 교반하였다. 반응 종료 후, HCl을 첨가하여 pH 5 까지 산성화 시킨 후 반응혼합물을 EtOAc으로 추출하고 유기층을 NaHCO3 포화수용액으로 세 번 세척 한 후 유기층을 Na2SO4를 이용하여 건조, 여과한 후 여과액을 감압 농축 하여 어두운 갈색 고체 (0.08 g, 69%)를 얻었다.
단계 3, 화합물 782의 합성 : 5-(3-플루오로-4-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)피콜리닉 산 (0.03 g, 0.07 mmol)과 (S)-피롤리딘-2-카르복스아미드 (0.02 g, 0.15 mmol)를 DMF 1 mL에 녹인 후, DIPEA (0.05 g, 0.37 mmol, EDCI (0.03 g, 0.15 mmol), HOBt (0.02 g, 0.15 mmol)를 천천히 첨가 하고, 60 ℃에서 3 시간 동안 교반 하였다. 반응이 종료된 후에, 과량의 물을 넣고 생성된 고체를 필터 한 후 CH2Cl2로 다시 녹여 농축액을 컬럼 크로마토그래피법 (40 g ISCO silica gel cartridge, 0 - 20 % MeOH/CH2Cl2)으로 정제하여 연 노란색 고체 (0.01 g, 38%)를 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.77 (brs, 1 H), 8.14 - 7.93 (m, 2 H), 7.37 - 7.29 (m, 2 H), 7.07 - 7.05 (m, 1 H), 5.50 (brs, 1 H), 5.16 - 4.82 (m, 1 H), 3.93 - 3.89 (m, 5 H), 3.02 (d, 2 H, J = 12.5 Hz), 2.50 - 1.78 (m, 11 H), 1.47 - 1.26 (m, 8 H); MS (ESI) m/z 501 (M+ + H).
상기에 설명된 화합물 782의 합성의 공정에 따라 5-(3-플루오로-4-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)피콜리닉 산과 표 17의 반응물을 사용하여 표 18의 화합물을 합성하였다.
화합물 번호 반응물 수율(%)
783 (R)-피페리딘-3-올 44
화합물 번호 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI)
783 (R)-(5-(3-플루오로-4-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)피리딘-2-일)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.70 (s, 1 H), 7.99 (d, 1 H, J = 2.4 Hz), 7.85 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.36 - 7.27 (m, 2 H), 7.07 (t, 1 H, J = 8.3 Hz), 5.69 (s, 1 H), 4.61 (d, 1 H, J = 12.8 Hz), 4.08 - 4.04 (m, 2 H), 3.92 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 3.29 - 2.92 (m, 4 H), 2.49 - 2.43 (m, 2 H), 2.26 - 1.56 (m, 9 H), 1.46 - 1.35 (m, 8 H); MS (ESI) m/z 488 (M+ + H).
화합물 706 의 합성: (S)-1-(2'-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피롤리딘-2-카르복스아미드
Figure 112013051473211-pat00103
단계 1, 메틸 2'-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복실레이트의 합성 : 4-((4-브로모-3-플루오로펜옥시)메틸)-1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘 (화합물 704 의 합성단계 4, 500 mg, 1.38 mmol), 4-(메톡시카르보닐)페닐보로닉 산 (298 mg, 1.57 mmol), Pd(dppf)Cl2 (56 mg, 0.07 mmol)과 Cs2CO3 (341 mg, 1.05 mmol)를 물 (2 mL)/1,4-디옥산 (6 mL)에 넣고 마이크로파를 조사하여 110 ℃ 에서 15 분 동안 가열한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 물을 넣고 EtOAc로 추출하고, 무수 MgSO4로 유기층의 수분을 제거한 후 감압 농축하였다. 농축물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피법 (EtOAc/hexane = 1/7)으로 정제하여 백색 고체 (210 mg, 36%)를 얻었다.
단계 2, 2'-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복실 산의 합성 : 메틸 2'-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복실레이트 (210 mg, 0.50 mmol)를 THF (10 mL), 물 (5 mL)에 녹이고, 상온에서 LiOH.H2O (106 mg, 2.52 mmol)을 소량씩 첨가 한 후, 1 시간 동안 교반한다. 반응을 종료 후, 1 N HCl을 첨가하여 산성화 시킨 후, 석출된 고체를 여과하여 백색 고체 (200 mg, 98%)을 얻었다.
단계 3, 화합물 706의 합성 : 2'-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복실 산 (50 mg, 0.12 mmol), (S)-피롤리딘-2-카르복스아미드 (17 mg, 0.15 mmol), Bop (110 mg, 0.248 mmol), Et3N (34 μL, 0.25 mmol)을 DMF 에 녹인 후 60 ℃ 에서 하루 동안 반응 하였다. 반응 종료 후, 반응혼합물에 NH4Cl 포화수용액을 넣고 EtOAc로 추출하였다. 무수 MgSO4로 유기층의 수분을 제거한 후 감압 농축하였다. 농축물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피법 (CH2Cl2/MeOH = 10/1)으로 정제하여 노란색 고체 (23 mg, 37%)를 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.61 - 7.53 (m, 4 H), 7.37 - 7.27 (m, 1 H), 7.04 (brs, 1 H), 6.79 - 6.70 (m, 2 H), 5.53 (brs, 1 H), 4.85 - 4.82 (m, 1 H), 3.83 (d, 2 H, J = 5.8 Hz), 3.67 - 3.56 (m, 2 H), 3.01 (brs, 1 H), 2.50 - 2.39 (m, 2 H), 2.20 - 2.12 (m, 2 H), 2.10 - 2.06 (m, 2 H), 1.89 - 1.80 (m, 4 H), 1.42 - 1.37 (m, 8 H), 1.29 - 1.21 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 500 (M+ + H).
상기에 설명된 화합물 706의 합성의 공정에 따라 2'-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복실 산과 표 19의 반응물을 사용하여 표 20의 화합물을 합성하였다.
화합물 번호 반응물 수율(%)
707 (R)-피롤리딘-2-일메탄올 21
708 (R)-피롤리딘-3-올 22
709 (R)-피페리딘-3-올 히드로클로라이드 34
738 (S)-피페리딘-3-올 히드로클로라이드 29
739 (S)-피롤리딘-3-올 35
740 (S)-피롤리딘-2-일메탄올 29
801 피페리딘-4-카르복스아미드 62
873 (R)-피페리딘-2-카르복스아미드 히드로클로라이드 77
876 (S)-피페리딘-2-카르복스아미드 히드로클로라이드 64
881 (R)-피페리딘-3-카르복스아미드 히드로클로라이드 80
화합물 번호 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI)
707 (R)-(2'-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)메탄온
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57 - 7.53 (m, 4 H), 7.37 - 7.33 (m, 1 H), 6.79 - 6.69 (m, 2 H), 5.00 (brs, 1 H), 4.47 - 4.42 (m, 1 H), 3.84 - 3.61 (m, 3 H), 3.57 - 3.51 (m, 2 H), 3.04 - 3.02 (m, 2 H), 2.51 - 2.46 (m, 2 H), 2.28 - 2.18 (m, 3 H), 1.91 - 1.60 (m, 6 H), 1.42 - 1.27 (m, 8 H); MS (ESI) m/z 487 (M+ + H).
708 (R)-(2'-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(3-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62 - 7.54 (m, 4 H), 7.37 - 7.27 (m, 1 H), 6.79 - 6.69 (m, 2 H), 4.62 - 4.49 (m, 1 H), 3.90 - 3.77 (m, 4 H), 3.71 - 3.68 (m, 1 H), 3.66 - 3.49 (m, 1 H), 3.03 (brs, 1 H), 2.57 (brs, 2 H), 2.26 (brs, 2 H), 2.16 - 2.06 (m, 2 H), 1.99 - 1.73 (m, 3 H), 1.55 - 1.44 (m, 6 H), 1.33 (s, 2 H), 0.91 - 0.86 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 487 (M+ + H).
709 (R)-(2'-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
MS (ESI) m/z 487 (M+ + H).
738 (S)-(2'-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.56 - 7.52 (m, 4 H), 7.49 - 7.32 (m, 1 H), 6.79 - 6.70 (m, 2 H), 3.99 (brs, 1 H), 3.83 (d, 2 H, J = 5.9 Hz), 3.51 (brs, 2 H), 3.03 (brs, 2 H), 2.51 - 2.46 (m, 2 H), 2.20 (brs, 2 H), 2.05 - 2.03 (m, 2 H), 1.97 - 1.67 (m, 4 H), 1.55 (brs, 2 H), 1.42 - 1.32 (m, 8 H), 1.26 - 1.20 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 487 (M+ + H).
739 (S)-(2'-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(3-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62 - 7.54 (m, 4 H), 7.34 (t, 1 H, J = 8.7 Hz), 6.78 - 6.69 (m, 2 H), 4.60 - 4.48 (m, 1 H), 3.87 - 3.81 (m, 4 H), 3.79 - 3.71 (m, 1 H), 3.69 - 3.49 (m, 1 H), 3.03 (brs, 2 H), 2.52 - 2.46 (m, 2 H), 2.21 - 2.18 (m, 2 H), 2.15 - 2.13 (m, 1 H), 2.12 - 2.00 (m, 2 H), 1.99 - 1.71 (m, 3 H), 1.57 - 1.54 (m, 1 H), 1.47 (s, 3 H), 1.42 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 473 (M+ + H).
740 (S)-(2'-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)메탄온
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.60 - 7.55 (m, 4 H), 7.35 (t, 1 H, J = 8.8 Hz), 6.77 - 6.69 (m, 2 H), 4.97 - 4.95 (m, 1 H), 4.46 - 4.44 (m, 1 H), 3.87 - 3.75 (m, 4 H), 3.65 - 3.46 (m, 3 H), 2.24 - 2.22 (m, 1 H), 2.20 - 2.00 (m, 1 H), 1.97 - 1.92 (m, 2 H), 1.90 - 1.81 (m, 2 H), 1.70 - 1.32 (m, 10 H), 1.29 - 1.26 (m, 3 H); MS (ESI) m/z 487 (M+ + H).
801 1-(2'-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피페리딘-4-카르복스아미드
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.59 (d, 2 H, J = 7.6 Hz), 7.49 (d, 2 H, J = 7.7 Hz), 7.38 (t, 1 H, J = 8.6 Hz), 6.81 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 6.75 (d, 1 H, J = 12.7 Hz), 5.73 (d, 2 H, J = 19.0 Hz), 4.73 (brs, 1 H), 3.95 (brs, 1 H), 3.86 (d, 2 H, J = 5.6 Hz), 3.04 - 3.01 (m, 4 H), 2.51 - 2.46 (m, 3 H), 2.22 (t, 2 H, J = 11.4 Hz), 1.84 - 1.48 (m, 7 H), 1.44 - 0.89 (m, 8 H); MS (ESI) m/z 514 (M+ + H).
873 (R)-1-(2'-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피페리딘-2-카르복스아미드
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.64 - 7.43 (m, 4 H), 7.35 (t, 1 H, J = 8.8 Hz), 6.82 - 6.67 (m, 2 H), 3.83 (d, 3 H, J = 6.0 Hz), 3.13 (t, 1 H, J = 13.3 Hz), 3.01 (d, 2 H, J = 11.3 Hz), 2.50 (s, 1 H), 2.44 (s, 1 H), 2.34 (d, 1 H, J = 12.5 Hz), 2.19 (t, 2 H, J = 11.2 Hz), 1.93 - 1.74 (m, 6 H), 1.72 - 1.52 (m, 3 H), 1.52 - 1.38 (m, 2 H), 1.41 (s, 3 H), 1.35 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 514 (M+ + H).
876 (S)-1-(2'-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피페리딘-2-카르복스아미드
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.63 - 7.43 (m, 4 H), 7.35 (t, 1 H, J = 8.9 Hz), 6.82 - 6.67 (m, 2 H), 3.83 (d, 3 H, J = 5.8 Hz), 3.13 (t, 1 H, J = 12.8 Hz), 3.01 (d, 2 H, J = 11.3 Hz), 2.50 (s, 1 H), 2.44 (s, 1 H), 2.34 (d, 1 H, J = 12.3 Hz), 2.19 (t, 2 H, J = 11.5 Hz), 1.95 - 1.73 (m, 6 H), 1.73 - 1.52 (m, 3 H), 1.52 - 1.42 (m, 2 H), 1.41 (s, 3 H), 1.35 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 514 (M+ + H).
881 (R)-1-(2'-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피페리딘-3-카르복스아미드
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.56 (d, 2 H, J = 7.0 Hz), 7.45 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.34 (t, 1 H, J = 8.8 Hz), 6.81 - 6.67 (m, 2 H), 3.84 (d, 3 H, J = 5.8 Hz), 3.57 (s, 1 H), 3.47 (s, 1 H), 3.03 (s, 2 H), 2.66 - 2.40 (m, 3 H), 2.21 (s, 2 H), 1.99 - 1.47 (m, 10 H), 1.42 (s, 3 H), 1.37 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 514 (M+ + H).
화합물 704 의 합성: (2,2'-디플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)((R)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)메탄온
Figure 112013051473211-pat00104
단계 1, 터트-부틸 4-((4-브로모-3-플루오로펜옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성 : 터트-부틸 4-((메틸설포닐옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (화합물 431의 합성단계 2, 6.0 g, 20.45 mmol)를 DMF (60 mL)에 녹인 후, 4-브로모-3-플루오로페놀 (3.91 g, 20.45 mmol)과 K2CO3 (8.48 g, 61.35 mmol)을 천천히 첨가 한 후, 80 ℃ 에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응을 종료 시킨 후, 반응혼합물에 NH4Cl 포화수용액을 넣고 EtOAc으로 추출하였다. 무수 MgSO4로 유기층의 수분을 제거한 후 감압 농축하였다. 농축물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피법 (EtOAc/hexane 1/10) 으로 정제하여 백색 고체 (6.27g, 79%)를 얻었다.
단계 2, 4-((4-브로모-3-플루오로펜옥시)메틸)피페리딘 히드로클로라이드의 합성 : 터트-부틸 4-((4-브로모-3-플루오로펜옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (6.27 g, 16.15 mmol)를 CH2Cl2 (70 mL)에 녹인 후, 4 M HCl in 1,4-디옥산 (80.74 mL, 322.97 mmol)을 첨가 하고, 1 시간 동안 교반 하였다. 석출된 고체를 여과하여 백색 고체(5.03 g, 96%)를 얻었다.
단계 3, 1-(4-((4-브로모-3-플루오로펜옥시)메틸)피페리딘-1-일)-2-메틸프로판-2-올의 합성 : 4-((4-브로모-3-플루오로펜옥시)메틸)피페리딘 히드로클로라이드 (5.32 g, 16.39 mmol)를 EtOH (5 mL)와 H2O (5 mL)에 녹인 후, 2,2-디메틸옥시란 (14.59 mL, 163.88 mmol)과 K2CO3 (1.13 g, 8.19 mmol)을 천천히 첨가 하였다. 마이크로파를 조사하여 110 ℃ 에서 20 분 동안 가열한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 NH4Cl 포화수용액을 넣고 EtOAc로 추출하였다 무수 MgSO4로 유기층의 수분을 제거한 후 감압 농축하였다. 농축물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피법 (EtOAc/hexane = 1/4)으로 정제하여 백색 고체 (5.2 g, 88%)를 얻었다.
단계 4, 4-((4-브로모-3-플루오로펜옥시)메틸)-1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘의 합성 : 1-(4-((4-브로모-3-플루오로펜옥시)메틸)피페리딘-1-일)-2-메틸프로판-2-올 (5.2 g, 14.43 mmol)을 CH2Cl2 (15 mL)에 녹인 후, 0 ℃ 에서 DAST (1.91 mL, 14.43 mmol)를 천천히 첨가 하였다. 상온에서 1 시간 동안 교반 한 후, 반응 혼합물에 NH4Cl 포화수용액을 넣고 EtOAc로 추출하였다 무수 MgSO4로 유기층의 수분을 제거한 후 감압 농축하였다. 농축물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피법 (EtOAc/hexane = 1/7)으로 정제하여 노란색 고체 (2.50 g, 48%)를 얻었다.
단계 5, 메틸 2,2'-디플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복실레이트의 합성 : 4-((4-브로모-3-플루오로펜옥시)메틸)-1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘 (200 mg, 0.55 mmol), 2-플루오로-4-(메톡시카르보닐)페닐보로닉 산 (131 mg, 0.06 mmol), Pd(dppf)Cl2 (22 mg, 0.03 mmol)과 Cs2CO3 (360 mg, 1.10 mmol)를 물 (2 mL)/1,4-디옥산 (6 mL)에 넣고 마이크로파를 조사하여 110 ℃ 에서 15 분 동안 가열한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 물을 넣고 EtOAc로 추출하고, 무수 MgSO4로 유기층의 수분을 제거한 후 감압 농축하였다. 농축물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피법 (EtOAc/hexane = 1/7)으로 정제하여 백색 고체 (81 mg, 34%)를 얻었다.
단계 6, 2,2'-디플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복실 산의 합성: 메틸 2,2'-디플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복실레이트 (81 mg, 0.19 mmol)를 THF (10 mL), 물 (5 mL)에 녹이고, 상온에서 LiOH.H2O (39 mg, 0.93 mmol)을 소량씩 첨가 한 후, 1 시간 동안 교반한다. 반응을 종료 후, 1 N HCl을 첨가하여 산성화 시킨 후, 석출된 고체를 여과하여 백색 고체 (60 mg, 77%)을 얻었다.
단계 7, 화합물 704의 합성 : 2,2'-디플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복실 산 (30 mg, 0.07 mmol),(R)-피롤리딘-2-일메탄올 (9 mg, 0.09 mmol), Bop (63 mg, 0.14 mmol), Et3N (20 μL, 0.14 mmol)을 DMF 에 녹인 후 60 ℃ 에서 하루 동안 반응 하였다. 반응 종료 후, 반응혼합물에 NH4Cl 포화수용액을 넣고 EtOAc로 추출하였다. 무수 MgSO4로 유기층의 수분을 제거한 후 감압 농축하였다. 농축물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피법 (CH2Cl2/MeOH = 10/1)으로 정제하여 노란색 고체 (17 mg, 47%)를 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 - 7.27 (m, 4 H), 6.77 - 6.70 (m, 2 H), 4.43 - 3.83 (m, 1 H), 4.12 - 3.83 (m, 3 H), 3.78 - 3.47 (m, 4 H), 3.05 - 2.81 (m, 2 H), 2.67 - 2.49 (m, 2 H), 2.22 - 2.21 (m, 1 H), 2.20 (s, 1 H), 2.06 - 1.85 (m, 5 H), 1.57 (s, 3 H), 1.51 (s, 3 H), 1.36 - 1.31 (m, 3 H); MS (ESI) m/z 505 (M+ + H).
상기에 설명된 화합물 704의 합성의 공정에 따라 2,2'-디플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복실 산과 표 21의 반응물을 사용하여 표 22의 화합물을 합성하였다.
화합물 번호 반응물 수율(%)
705 (S)-피롤리딘-2-카르복스아미드 35
741 (S)-피페리딘-3-올 히드로클로라이드 25
742 (R)-피롤리딘-3-올 30
743 (S)-피롤리딘-3-올 36
744 (S)-피롤리딘-2-일메탄올 33
745 (R)-피페리딘-3-올 히드로클로라이드 31
803 피페리딘-4-카르복스아미드 61
825 (R)-피페리딘-2-카르복스아미드 48
860 (S)-피페리딘-2-카르복스아미드 41
화합물 번호 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI)
705 (2S)-1-(2,2'-디플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카보닐)피롤리딘-2-카르복스아미드
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 - 7.27 (m, 4 H), 6.90 (brs, 1 H), 6.79 - 6.70 (m, 2 H), 5.46 (brs, 1 H), 3.87 - 3.85 (m, 2 H), 3.68 - 3.57 (m, 2 H), 2.18 - 2.03 (m, 3 H), 1.91 - 1.87 (m, 4 H), 1.59 - 1.38 (m, 6 H), 1.34 (s, 6 H), 0.89 - 0.76 (m, 3 H); MS (ESI) m/z 518 (M+ + H).
741 (2,2'-디플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)((S)-3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40 (t, 1 H, J = 7.4 Hz), 7.30 - 7.22 (m, 3 H), 6.79 - 6.70 (m, 2 H), 3.97 - 3.95 (m, 1 H), 3.84 - 3.82 (m, 3 H), 3.57 (brs, 1 H), 3.46 (brs, 1 H), 3.04 - 3.01 (m, 2 H), 2.51 - 2.45 (m, 2 H), 2.20 (t, 2 H, J = 11.5 Hz), 1.94 (brs, 2 H), 1.89 - 1.79 (m, 3 H), 1.68 (brs, 2 H), 1.47 - 1.44 (m, 3 H), 1.41 (s, 3 H), 1.36 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 505 (M+ + H).
742 (2,2'-디플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)((R)-3-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40 - 7.27 (m, 4 H), 6.79 - 6.71 (m, 2 H), 4.63 - 4.51 (m, 1 H), 3.84 - 3.80 (m, 3 H), 3.77 - 3.66 (m, 1 H), 3.65 - 3.49 (m, 1 H), 3.03 (brs, 2 H), 2.52 - 2.46 (m, 2 H), 2.21 - 2.13 (m, 2 H), 2.09 - 2.02 (m, 3 H), 1.97 - 1.70 (m, 3 H), 1.69 - 1.26 (m, 8 H); MS (ESI) m/z 491 (M+ + H).
743 (2,2'-디플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)((S)-3-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40 - 7.27 (m, 4 H), 6.79 - 6.71 (m, 2 H), 4.63 - 4.51 (m, 1 H), 3.84 - 3.80 (m, 3 H), 3.77 - 3.66 (m, 1 H), 3.65 - 3.49 (m, 1 H), 3.03 (brs, 2 H), 2.52 - 2.46 (m, 2 H), 2.21 - 2.13 (m, 2 H), 2.09 - 2.02 (m, 3 H), 1.97 - 1.70 (m, 3 H), 1.69 - 1.26 (m, 8 H); MS (ESI) m/z 491 (M+ + H).
744 (2,2'-디플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)((S)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)메탄온
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 - 7.27 (m, 4 H), 6.77 - 6.69 (m, 2 H), 4.43 - 4.41 (m, 1 H), 3.85 (d, 2 H ,J = 5.3 Hz), 3.78 - 3.74 (m, 1 H), 3.62 - 3.52 (m, 2 H), 3.24 (brs, 2 H), 2.72 - 2.67 (m, 2 H), 2.36 - 2.33 (brs, 2 H), 2.23 - 2.18 (m, 1 H), 1.94 - 1.81 (m, 5 H), 1.79 - 1.65 (m, 3 H), 1.63 (s, 3 H), 1.48 (s, 3 H), 1.26 - 1.21 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 505 (M+ + H).
745 (2,2'-디플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)((R)-3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39 (t, 1 H, J = 7.7 Hz), 7.31 - 7.22 (m, 3 H), 6.77 - 6.69 (m, 2 H), 4.14 - 4.12 (m, 1 H), 3.96 - 3.81 (m, 3 H), 3.79 - 3.46 (m, 5 H), 2.91 (brs, 2 H), 2.58 (brs, 2 H), 1.94 - 1.79 (m, 6 H), 1.69 (brs, 2 H), 1.56 (s, 3 H), 1.50 (s, 3 H), 1.31 - 1.23 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 505 (M+ + H).
803 1-(2,2'-디플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피페리딘-4-카르복스아미드
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46 (t, 1 H, J = 7.4 Hz), 7.34 - 7.23 (m, 3 H), 6.83 - 6.75 (m, 2 H), 5.51 (d, 2 H, J = 32.0 Hz), 4.73 (brs, 1 H), 3.96 (brs, 1 H), 3.87 (d, 2 H, J = 5.6 Hz), 3.05 - 3.02 (m, 4 H), 2.52 - 2.46 (m, 3 H), 2.22 (t, 2 H, J = 11.2 Hz), 2.09 - 1.66 (m, 7 H), 1.60 - 0.90 (m, 8 H); MS (ESI) m/z 532 (M+ + H).
825 (2R)-1-(2,2'-디플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피페리딘-2-카르복스아미드
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46 - 7.25 (m, 4 H), 6.80 - 6.71 (m, 2 H), 6.40 (brs, 1 H), 5.42 (brs, 1 H), 5.28 (brs, 1 H), 3.86 - 3.79 (m, 3 H), 3.16 - 3.13 (m, 1 H), 3.00 (d, 2 H, J = 11.2 Hz), 2.48 (s, 1 H), 2.43 (s, 1 H), 2.35 (d, 1 H, J = 13.6 Hz), 2.18 (t, 2 H, J = 11.2 Hz), 1.86 - 1.55 (m, 8 H), 1.50 - 1.26 (m, 8 H); MS (ESI) m/z 532 (M+ + H).
860 (2S)-1-(2,6'-디플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피페리딘-2-카르복스아미드
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 - 7.24 (m, 4 H), 6.78 - 6.71 (m, 2 H), 6.46 (brs, 1 H), 5.69 (brs, 1 H), 5.28 (brs, 1 H), 3.83 - 3.77 (m, 3 H), 3.19 - 3.17 (m, 1 H), 3.00 (d, 2 H, J = 9.6 Hz), 2.48 (s, 1 H), 2.43 (s, 1 H), 2.33 (d, 1 H, J = 12.4 Hz), 2.18 (t, 2 H, J = 11.0 Hz), 1.81 - 1.52 (m, 8 H), 1.48 - 1.25 (m, 8 H)
화합물 710 의 합성: (S)-1-(2',3-디플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피롤리딘-2-카르복스아미드
Figure 112013051473211-pat00105
단계 1, 에틸 2',3-디플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복실레이트의 합성 : 4-((4-브로모-3-플루오로펜옥시)메틸)-1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘 (화합물 704 합성단계 4, 500 mg, 1.38 mmol), 4-(에톡시카르보닐)-3-플루오로페닐보로닉 산 (351 mg, 1.66 mmol), Pd(dppf)Cl2 (56 mg, 0.07 mmol)과 Cs2CO3 (899 mg, 2.76 mmol)를 물 (2 mL)/1,4-디옥산 (6 mL)에 넣고 마이크로파를 조사하여 110 ℃에서 15 분 동안 가열한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 물을 넣고 EtOAc로 추출하고, 무수 MgSO4로 유기층의 수분을 제거한 후 감압 농축하였다. 농축물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피법 (EtOAc/hexane = 1/7)으로 정제하여 백색 고체 (287 mg, 46%)를 얻었다.
단계 2, 2',3-디플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복실 산의 합성 : 에틸 2',3-디플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복실레이트 (287 mg, 0.64 mmol)를 THF (10 mL), 물 (5 mL)에 녹이고, 상온에서 LiOH.H2O (134 mg, 3.19 mmol)을 소량씩 첨가 한 후, 1 시간 동안 교반한다. 반응을 종료 후, 1 N HCl을 첨가하여 산성화 시킨 후, 석출된 고체를 여과하여 백색 고체 (220 mg, 82%)을 얻었다.
단계 3, 화합물 710의 합성 : 2',3-디플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복실 산 (50 mg, 0.12 mmol), (S)-피롤리딘-2-카르복스아미드 (16 mg, 0.14 mmol), Bop (105 mg, 0.24 mmol), Et3N (33 μL, 0.24 mmol)을 DMF에 녹인 후 60 ℃ 에서 하루 동안 반응 하였다. 반응 종료 후, 반응혼합물에 NH4Cl 포화수용액을 넣고 EtOAc로 추출하였다. 무수 MgSO4로 유기층의 수분을 제거한 후 감압 농축하였다. 농축물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피법 (CH2Cl2/MeOH = 10/1)으로 정제하여 노란색 고체 (19 mg, 31%)를 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.49 - 7.45 (m, 1 H), 7.39 - 7.32 (m, 3 H), 6.95 (brs, 1 H), 6.80 - 6.70 (m, 2 H), 5.56 (brs, 1 H), 4.84 - 4.81 (m, 1 H), 3.83 (d, 2 H, J = 6.0 Hz), 3.58 - 3.51 (m, 1 H), 3.47 - 3.52 (m, 1 H), 3.00 (brs, 2 H), 2.51 - 2.43 (m, 3 H), 2.20 (brs, 2 H), 2.18 - 2.04 (m, 2 H), 1.94 - 1.91 (m, 1 H), 1.89 - 1.82 (m, 3 H), 1.80 - 1.42 (m, 8 H); MS (ESI) m/z 518 (M+ + H).
상기에 설명된 화합물 710의 합성의 공정에 따라 2',3-디플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복실 산과 표 23의 반응물을 사용하여 표 24의 화합물을 합성하였다.
화합물 번호 반응물 수율(%)
711 (R)-피롤리딘-2-일메탄올 31
712 (R)-피롤리딘-3-올 46
713 (R)-피페리딘-3-올 히드로클로라이드 30
746 (S)-피페리딘-3-올 히드로클로라이드 38
747 (S)-피롤리딘-3-올 30
748 (S)-피롤리딘-2-일메탄올 35
802 피페리딘-4-카르복스아미드 59
823 (R)-피페리딘-2-카르복스아미드 52
861 (S)-피페리딘-2-카르복스아미드 49
화합물 번호 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI)
711 (R)-(2',3-디플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)메탄온
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 - 7.46 (m, 1 H), 7.38 - 7.27 (m, 3 H), 6.80 - 6.70 (m, 2 H), 4.80 - 4.78 (m, 1 H), 4.43 - 4.38 (m, 1 H), 3.85 - 3.75 (m, 4 H), 3.50 - 3.46 (m, 2 H), 3.16 (brs, 1 H), 2.50 (brs, 1 H), 2.24 - 2.03 (m, 3 H), 1.94 - 1.80 (m, 5 H), 1.53 - 1.43 (m, 6 H), 1.38 (s, 3 H), 0.90 - 0.88 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 505 (M+ + H).
712 (R)-(2',3-디플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(3-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.51 - 7.46 (m, 1 H), 7.36 - 7.27 (m, 3 H), 6.79 - 6.69 (m, 2 H), 4.62 - 4.50 (m, 1 H), 3.84 - 3.80 (m, 3 H), 3.79 - 3.61 (m, 1 H), 3.59 - 3.35 (m, 1 H), 3.01 (brs, 2 H), 2.54 (brs, 2 H), 2.32 - 2.21 (m, 2 H), 2.19 - 2.02 (m, 3 H), 1.90 - 1.71 (m, 3 H), 1.69 - 1.31 (m, 7 H), 1.29 - 1.26 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 491 (M+ + H).
713 (R)-(2',3-디플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46 - 7.42 (m, 1 H), 7.37 - 7.26 (m, 3 H), 6.79 - 6.70 (m, 2 H), 4.12 - 3.95 (m, 1 H), 3.83 (d, 2 H, J = 5.8 Hz), 3.68 - 3.59 (m, 1 H), 3.39 - 3.26 (m, 1 H), 3.16 - 3.00 (m, 2 H), 2.50 (brs, 2 H), 2.21 - 2.03 (m, 2 H), 1.99 - 1.91 (m, 2 H), 1.93 - 1.75 (m, 4 H), 1.72 - 1.69 (m, 2 H), 1.68 - 1.43 (m, 8 H), 1.37 - 1.27 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 505 (M+ + H).
746 (S)-(2',3-디플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.35 - 7.24 (m, 3 H), 6.76 - 6.67 (m, 2 H), 4.12 (brs, 1 H), 3.95 - 3.89 (m, 3 H), 3.75 - 3.58 (m, 2 H), 3.46 (brs, 1 H), 3.36 (brs, 1 H), 3.16 - 3.00 (m, 3 H), 2.68 (brs, 2 H), 2.10 - 1.89 (m, 7 H), 1.83 - 1.53 (m, 9 H); MS (ESI) m/z 505 (M+ + H).
747 (S)-(2',3-디플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(3-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52 - 7.48 (m, 1 H), 7.46 - 7.27 (m, 3 H), 6.79 - 6.70 (m, 2 H), 3.86 - 3.81 (m, 3 H), 3.79 - 3.60 (m, 2 H), 3.50 - 3.46 (m, 1 H), 3.38 - 3.35 (m, 1 H), 3.04 (brs, 2 H), 2.44 (brs, 2 H), 2.21 - 2.18 (m, 2 H), 2.14 (brs, 2 H), 1.89 - 1.81 (m, 4 H), 1.60 (brs, 1 H), 1.43 - 1.38 (m, 7 H); MS (ESI) m/z 491 (M+ + H).
748 (S)-(2',3-디플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)메탄온
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.38 - 7.17 (m, 3 H), 6.80 - 6.70 (m, 2 H), 4.83 - 4.81 (m, 1 H), 4.42 - 4.40 (m, 1 H), 3.86 - 3.78 (m, 4 H), 3.50 - 3.46 (m, 2 H), 3.01 (brs, 1 H), 2.48 (brs, 1 H), 2.23 - 2.18 (m, 2 H), 1.92 - 1.88 (m, 1 H), 1.87 - 1.71 (m, 4 H), 1.70 - 1.64 (m, 2 H), 1.42 - 1.24 (m, 8 H), 1.22 (brs, 1 H); MS (ESI) m/z 505 (M+ + H).
802 1-(2',3-디플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피페리딘-4-카르복스아미드
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47 - 7.30 (m, 4 H), 6.82 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 6.76 (d, 1 H, J = 12.6 Hz), 5.62 (d, 2 H, J = 24.5 Hz), 4.79 (d, 1 H, J = 12.9 Hz), 3.87 (d, 2 H, J = 5.5 Hz), 3.78 (d, 1 H, J = 13.0 Hz), 3.17 - 2.95 (m, 4 H), 2.52 - 2.46 (m, 3 H), 2.22 (t, 2 H, J = 11.5 Hz), 2.07 - 1.82 (m, 7 H), 1.48 - 0.92 (m, 6 H); MS (ESI) m/z 532 (M+ + H).
823 (R)-1-(2',3-디플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피페리딘-2-카르복스아미드
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.60 - 7.27 (m, 4 H), 6.80 - 6.68 (m, 2 H), 6.33 (brs, 1 H), 5.64 (brs, 1 H), 5.44 (brs, 1 H), 3.90 (brs, 2 H), 3.63 - 3.59 (m, 1 H), 3.25 - 3.19 (m, 1 H), 2.96 (d, 2 H, J = 26.4 Hz), 2.89 - 2.86 (m, 3 H), 2.73 - 2.70 (m, 2 H), 2.44 - 1.57 (m, 8 H), 1.27 - 1.14 (m, 8 H); MS (ESI) m/z 532 (M+ + H)
861 (S)-1-(3,6'-디플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피페리딘-2-카르복스아미드
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 - 7.24 (m, 4 H), 6.77 - 6.67 (m, 2 H), 6.28 (brs, 1 H), 5.71 (brs, 1 H), 5.42 (brs, 1 H), 3.80 (d, 2 H, J = 6.2 Hz), 3.61 - 3.58 (m, 1 H), 3.23 - 3.19 (m, 1 H), 2.97 (d, 2 H, J = 11.5 Hz), 2.45 - 2.40 (m, 3 H), 2.15 (t, 2 H, J = 11.0 Hz), 1.78 - 1.60 (m, 8 H), 1.42 - 1.32 (m, 8 H)
화합물 1082의 합성: (S)-1-(5-(2-플루오로-4-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)피라진-2-카르보닐)피롤리딘-2-카르복스아미드
Figure 112013051473211-pat00106
단계 1, 메틸 5-(4-(벤조옥시)-2-플루오로페닐)피라진-2-카르복실레이트 의 합성 : 4-(벤조옥시)-2-플루오로페닐보로닉 산 (1.00 g, 4.06 mmol), 메틸 5-브로모피라진-2-카르복실레이트 (0.77 g, 4.47 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0.16 g, 0.20 mmol) 그리고 Cs2CO3 (2.64 g, 8.12 mmol)에 DME (8 mL) / H2O (2 mL)을 넣고 마이크로파를 조사하여 110 °C에서 25 분 동안 가열한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물을 셀라이트 패드 (celite pad)에 여과하여 고체를 제거한 여과액에 포화 NH4Cl 수용액을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 브라인으로 씻어주고 무수 MgSO4로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 12 g cartridge; ethyl acetate / hexane = 0 % 에서 30 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.75 g, 54%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 2, 메틸 5-(2-플루오로-4-히드록시페닐)피라진-2-카르복실레이트의 합성 : 메틸 5-(4-(벤조옥시)-2-플루오로페닐)피라진-2-카르복실레이트 (0.750 g, 2.21 mmol)을 실온에서 MeOH (10 mL) / THF (10 mL)에 녹이고 10 % wt Pd/C (150 mg)을 천천히 가한 후, 같은 온도에서 수소 풍선을 달고 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드에 여과하여 고체를 제거한 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 메탄올 (5 mL)과 헥산 (20 mL)을 넣고 교반한 후 석출된 고체를 여과하고 건조하여 원하는 화합물 (0.19 g, 34%)을 녹색 고체 형태로 얻었다.
단계 3, 메틸 5-(4-((1-(터트-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)메톡시)-2-플루오로페닐)피라진-2-카르복실레이트의 합성 : 메틸 5-(2-플루오로-4-히드록시페닐)피라진-2-카르복실레이트 (0.19 g, 0.76 mmol), 터트-부틸 4-((메틸설포닐옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.22 g, 0.76 mmol) 그리고 K2CO3 (0.15 g, 1.14 mmol)을 70 °C에서 DMF (10 mL)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 포화 NH4Cl 수용액을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 씻어주고 무수 MgSO4로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.28 g, 82%, 백색 고체).
단계 4, 메틸 5-(2-플루오로-4-(피페리딘-4-일메톡시)페닐)피라진-2-카르복실레이트 히드로클로라이드의 합성 : 메틸 5-(4-((1-(터트-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)메톡시)-2-플루오로페닐)피라진-2-카르복실레이트 (0.28 g, 0.62 mmol)을 DCM (10 mL)에 녹이고 실온에서 HCl (4.00M solution in dioxane, 0.62 mL, 2.51 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반한 후, 석출된 고체를 여과한 후 건조하여 원하는 화합물 (0.14 g, 59%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 5, 메틸 5-(2-플루오로-4-((1-(2-히드록시-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)피라진-2-카르복실레이트의 합성 : 메틸 5-(2-플루오로-4-(피페리딘-4-일메톡시)페닐)피라진-2-카르복실레이트 히드로클로라이드 (0.14 g, 0.29 mmol), 2,2-디메틸 옥시란 (0.26 mL, 2.96 mmol) 그리고 K2CO3 (0.20 g, 1.48 mmol)에 EtOH (10 mL)을 넣고 마이크로파를 조사하여 110 °C에서 20 분 동안 가열한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 포화 NH4Cl 수용액을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 씻어주고 무수 MgSO4로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.12 g, 96%, 붉은색 고체).
단계 6, 메틸 5-(2-플루오로-4-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)피라진-2-카르복실레이트의 합성 : 메틸 5-(2-플루오로-4-((1-(2-히드록시-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)피라진-2-카르복실레이트 (0.12 g, 0.28 mmol)과 DAST (0.05 mL, 0.34 mmol)을 실온에서 DCM (10 mL)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 4 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 포화 NaHCO3 수용액을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 씻어주고 무수 MgSO4로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.09 g, 73%, 황색 고체).
단계 7, 5-(2-플루오로-4-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)피라진-2-카르복실릭 산의 합성 : 메틸 5-(2-플루오로-4-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)피라진-2-카르복실레이트 (0.09 g, 0.21 mmol)과 LiOH.H2O (0.04 g, 1.04 mmol)을 실온에서 THF / MeOH (8 mL) / H2O (1mL)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 물 (10 mL)를 넣고 교반한 후 석출된 고체를 여과하고 건조하여 원하는 화합물 (0.06 g, 76%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 8, 화합물 1082의 합성 : 5-(2-플루오로-4-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)피라진-2-카르복실릭 산 (0.06 g, 0.14 mmol), (S)-피롤리딘-2-카르복스아미드 (0.01 g, 0.17 mmol), HOBt (0.04 g, 0.29 mmol), EDC (0.05 g, 0.29 mmol) 그리고 iPr2NEt (0.05 mL, 0.29 mmol)을 실온에서 DCM (2 mL)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 포화 NH4Cl 수용액을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 브라인으로 씻어주고 무수 MgSO4로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 4 g cartridge; methanol / dichloromethane = 0 % 에서 30 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.02 g, 35%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.18 - 9.19 (m, 1 H), 8.95 - 9.02 (m, 1 H), 8.06 (td, 1 H, J = 8.9, 2.5 Hz), 6.85 (td, 1 H, J = 8.4, 2.2 Hz), 6.68 - 6.74 (m, 1 H), 6.19 (s, 1 H), 5.44 (s, 1 H), 5.04 - 4.83 (m, 1 H), 4.83 - 4.86 (m, 1 H), 4.06 - 4.11 (m, 1 H), 3.88 - 3.96 (m, 1 H), 3.83 - 3.86 (m, 2 H), 2.97 - 3.00 (m, 2 H), 2.41 - 2.47 (m, 3 H), 2.13 - 2.21 (m, 3 H), 1.97 - 2.06 (m, 2 H), 1.77 - 1.80 (m, 3 H), 1.41 - 1.47 (m, 2 H), 1.39 (s, 3 H), 1.33 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 502.3 (M+ + H).
화합물 935 의 합성: (S)-1-(5-(2-플루오로-4-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)피콜리노일)피롤리딘-2-카르복스아미드
Figure 112013051473211-pat00107
단계 1, 메틸 5-(2-플루오로-4-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)피콜린에이트의 합성 : 4-((4-브로모-3-플루오로펜옥시)메틸)-1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘 (화합물 704의 합성단계 4, 1.00 g, 2.76 mmol), 6-(메톡시카르보닐)피리딘-3-일보로닉 산 (600 mg, 3.31 mmol), Pd(dppf)Cl2 (113 mg, 0.14 mmol)과 Cs2CO3 (1.80 g, 5.52 mmol)를 물 (2 mL)/1,4-디옥산 (6 mL)에 넣고 마이크로파를 조사하여 110 ℃ 에서 15 분 동안 가열한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 물을 넣고 EtOAc로 추출하고, 무수 MgSO4로 유기층의 수분을 제거한 후 감압 농축하였다. 농축물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피법 (EtOAc/hexane = 1/7)으로 정제하여 백색 고체 (200 g, 17%)를 얻었다.
단계 2, 5-(2-플루오로-4-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)피콜리닉 산의 합성 : 메틸 5-(2-플루오로-4-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)피콜린에이트 (200 mg, 0.48 mmol)를 THF (10 mL), 물 (5 mL)에 녹이고, 상온에서 LiOH.H2O (100 g, 2.39 mmol)을 소량씩 첨가 한 후, 1 시간 동안 교반한다. 반응을 종료 후, 1 N HCl을 첨가하여 산성화 시킨 후, 석출된 고체를 여과하여 백색 고체 (145 mg, 75%)을 얻었다.
단계 3, 화합물 935의 합성 : 5-(2-플루오로-4-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)피콜리닉 산 (30 mg, 0.07 mmol), EDC (28 mg, 0.15 mmol), HOBt (20 mg, 0.15 mmol)을 넣고, DIPEA (26 μL, 0.15 mmol)을 CH2Cl2 (1 mL)에 녹이고 실온에서 (S)-피롤리딘-2-카르복스아미드 (17 mg, 0.15 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 하루 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화 NH4Cl로 수용액으로 씻어주고, 무수 MgSO4로 유기층의 수분을 제거한 후 감압 농축하였다. 농축물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피법 (CH2Cl2/MeOH = 95 % ~ 5 %)으로 정제하여 백색 고체 (19 mg, 51%)를 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.75 - 8.70 (m, 1 H), 8.10 - 7.91 (m, 2 H), 7.40 - 7.34 (m, 1 H), 6.95 (brs, 0.5 H), 6.84 - 6.73 (m, 2 H), 5.44 (brs, 0.5 H), 5.07 (d, 0.5 H, J = 7.1 Hz), 4.88 - 4.85 (m, 0.5 H), 3.84 (d, 2 H, J = 5.9 Hz), 3.01 (d, 2 H, J = 10.4 Hz), 2.49 - 2.41 (m, 2 H), 2.21 - 1.95 (m, 5 H), 1.82 - 1.61 (m, 7 H), 1.49 - 1.46 (m, 2 H), 1.41 (s, 3 H), 1.35 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 501 (M+ + H).
화합물 963의 합성: (R)-4-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)-4'-(3-히드록시피페리딘-1-카르보닐)비페닐-3-카르보니트릴
Figure 112013051473211-pat00108
단계 1, 메틸 3'-시아노-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복실레이트의 합성: 5-브로모-2-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)벤조니트릴 (화합물 938 의 단계 4, 0.25 g, 0.67 mmol), 4-(메톡시카르보닐)페닐보로닉 산 (0.14 g, 0.81 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0.02 g, 0.03 mmol) 그리고 Cs2CO3 (0.44 g, 1.35 mmol)에 DME (4 mL) / H2O (1 mL)을 넣고 마이크로파를 조사하여 110 ℃에서 20 분 동안 가열한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물을 셀라이트 패드에 여과하여 고체를 제거한 여과액에 물을 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화 NH4Cl 수용액으로 씻어주고 무수 MgSO4로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 12 g cartridge; EtOAc / hexane = 0 % 에서 30 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.22 g, 78%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 2, 3'-시아노-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복실릭 산의 합성 : 메틸 3'-시아노-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복실레이트 (0.22 g, 0.53 mmol)과 LiOH.H2O (0.11 g, 2.65 mmol)을 실온에서 THF / MeOH (8 mL) / H2O (2 mL)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 석출된 고체를 여과한 후 건조하여 원하는 화합물 (0.18 g, 86%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 3, 화합물 963의 합성 : 3'-시아노-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복실릭 산 (0.04 g, 0.09 mmol), (R)-피페리딘-3-올 (0.01 g, 0.11 mmol), HOBt (0.02 g, 0.19 mmol), EDC (0.03 g, 0.19 mmol) 그리고 DIPEA (0.02 g, 0.19 mmol)을 실온에서 CH2Cl2 (1 mL)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화 NH4Cl 수용액으로 씻어주고 무수 MgSO4로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 4 g cartridge; dichloromethane / methanol = 0 % 에서 10 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.02 g, 49%)을 적색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.72 - 7.74 (m, 2 H), 7.53 (dd, 4 H, J = 14.7, 8.5 Hz), 7.04 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 3.95 - 4.01 (m, 3 H), 3.43 - 3.94 (m, 4 H), 2.99 - 3.02 (m, 2 H), 2.49 (s, 1 H), 2.44 (s, 1 H), 2.17 - 2.23 (m, 2 H), 1.86 - 1.95 (m, 6 H), 1.63 - 1.72 (m, 2 H), 1.42 - 1.56 (m, 2 H), 1.40 (s, 3 H), 1.35 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 494.3 (M+ + H).
상기에 설명된 화합물 963의 합성 공정에 따라 3'-시아노-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복실릭산과 표 25의 반응물을 사용하여 표 26의 화합물을 합성하였다.
화합물 번호 반응물 수율(%)
964 (S)-피페리딘-3-올 히드로클로라이드 83
965 L-프롤린아미드 26
966 (R)-피롤리딘-3-올 49
화합물 번호 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI)
964 (S)-4-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)-4'-(3-히드록시피페리딘-1-카르보닐)비페닐-3-카르보니트릴
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.71 - 7.73 (m, 2 H), 7.52 (dd, 4 H, J = 14.4, 8.5 Hz), 7.04 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 3.93 - 3.95 (m, 3 H), 3.02 - 3.92 (m, 5 H), 2.99 - 3.02 (m, 2 H), 2.43 - 2.49 (m, 3 H), 2.16 - 2.22 (m, 2 H), 1.85 - 1.93 (m, 5 H), 1.42 - 1.45 (m, 3 H), 1.39 (s, 3 H), 1.34 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 494.3 (M+ + H).
965 (S)-1-(3'-시아노-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피롤리딘-2-카르복스아미드
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.73 - 7.79 (m, 2 H), 7.63 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.57 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.05 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 6.97 (s, 1 H), 5.56 (s, 1 H), 4.82 (dd, 1 H, J = 7.4, 5.0 Hz), 3.95 (d, 2 H, J = 6.4 Hz), 3.53 - 3.67 (m, 2 H), 2.99 - 3.02 (m, 2 H), 2.43 - 2.49 (m, 3 H), 2.10 - 2.22 (m, 2 H), 1.98 - 2.10 (m, 2 H), 1.78 - 1.92 (m, 5 H), 1.35 - 1.49 (m, 7 H); MS (ESI) m/z 507.3 (M+ + H).
966 (S)-4-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)-4'-(3-히드록시피롤리딘-1-카르보닐)비페닐-3-카르보니트릴
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13 (d, 1 H, J = 7.9 Hz), 7.71 - 7.78 (m, 2 H), 7.53 - 7.64 (m, 3 H), 7.01 (t, 1 H, J = 8.8 Hz), 4.49 - 4.61 (m, 1 H), 3.96 (d, 2 H, J = 6.0 Hz), 3.51 - 3.83 (m, 2 H), 3.20 - 3.27 (m, 2 H), 2.68 (dd, 2 H, J = 22.7, 15.3 Hz), 2.32 - 2.40 (m, 2 H), 1.92 - 2.08 (m, 5 H), 1.47 - 1.66 (m, 2 H), 1.40 - 1.46 (m, 9 H); MS (ESI) m/z 480.3 (M+ + H).
화합물 967의 합성: (R)-2'-플루오로-4-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)-4'-(3-히드록시피페리딘-1-카르보닐)비페닐-3-카르보니트릴
Figure 112013051473211-pat00109
단계 1, 메틸 3'-시아노-2-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복실레이트의 합성 : 5-브로모-2-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)벤조니트릴 (화합물 938의 합성단계 4, 0.25 g, 0.67 mmol), 2-플루오로-4-(메톡시카르보닐)페닐보로닉 산 (0.14 g, 0.81 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0.02 g, 0.03 mmol) 그리고 Cs2CO3 (0.44 g, 1.35 mmol)에 DME (4 mL) / H2O (1 mL)을 넣고 마이크로파를 조사하여 110 °C에서 20 분 동안 가열한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물을 셀라이트 패드에 여과하여 고체를 제거한 여과액에 물을 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화 NH4Cl 수용액으로 씻어주고 무수 MgSO4로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 12 g cartridge; EtOAc / hexane = 0 % 에서 30 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.14 g, 49%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 2, 3'-시아노-2-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복실릭 산의 합성 : 메틸 3'-시아노-2-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복실레이트 (0.14 g, 0.32 mmol)과 LiOH.H2O (0.06 g, 1.63 mmol)을 실온에서 THF / MeOH (8 mL) / H2O (2 mL)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 석출된 고체를 여과한 후 건조하여 원하는 화합물 (0.13 g, 95%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 3, 화합물 967의 합성 : 3'-시아노-2-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복실릭 산 (0.04 g, 0.093 mmol), (R)-피페리딘-3-올 (0.01 g, 0.11 mmol), HOBt (0.02 g, 0.18 mmol), EDC (0.03 g, 0.18 mmol) 그리고 DIPEA (0.03 mL, 0.18 mmol)을 실온에서 CH2Cl2 (1 mL)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화 NH4Cl 수용액으로 씻어주고 무수 MgSO4로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 4 g cartridge; dichloromethane / methanol = 0 % 에서 10 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.02 g, 46%)을 황색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69 - 7.70 (m, 2 H), 7.42 (t, 1 H, J = 7.8 Hz), 7.24 - 7.30 (m, 2 H), 7.04 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 3.95 (d, 2 H, J = 6.4 Hz), 3.38 - 3.78 (m, 4 H), 2.99 - 3.02 (m, 2 H), 2.49 (s, 1 H), 2.43 (s, 1 H), 2.17 - 2.27 (m, 3 H), 1.85 - 1.95 (m, 5 H), 1.63 - 1.71 (m, 1 H), 1.42 - 1.56 (m, 3 H),1.40 (s, 3 H), 1.35 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 512.3 (M+ + H).

상기에 설명된 화합물 967의 합성 공정에 따라 3'-시아노-2-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복실릭산과 표 27의 반응물을 사용하여 표 28의 화합물을 합성하였다.
화합물 번호 반응물 수율(%)
968 (S)-피페리딘-3-올 히드로클로라이드 52
969 L-프롤린아미드 42
화합물 번호 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI)
968 (S)-2'-플루오로-4-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)-4'-(3-히드록시피페리딘-1-카르보닐)비페닐-3-카르보니트릴
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69 - 7.71 (m, 2 H), 7.42 (t, 1 H, J = 7.8 Hz), 7.24 - 7.30 (m, 2 H), 7.04 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 3.95 (d, 2 H, J = 6.4 Hz), 3.36 - 3.79 (m, 4 H), 2.99 - 3.02 (m, 2 H), 2.49 (s, 1 H), 2.43 (s, 1 H), 2.17 - 2.22 (m, 3 H), 1.91 - 2.11 (m, 6 H), 1.43 - 1.71 (m, 3 H), 1.40 (s, 3 H), 1.34 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 512.3 (M+ + H).
969 (S)-1-(3'-시아노-2-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피롤리딘-2-카르복스아미드
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70 - 7.75 (m, 2 H), 7.36 - 7.46 (m, 3 H), 7.05 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 6.87 (s, 1 H), 5.66 (s, 1 H), 4.77 - 4.80 (m, 1 H), 3.95 (d, 2 H, J = 6.4 Hz), 3.56 - 3.68 (m, 2 H), 2.99 - 3.02 (m, 2 H), 2.41 - 2.49 (m, 2 H), 2.07 - 2.33 (m, 5 H), 1.85 - 1.92 (m, 4 H), 1.42 - 1.48 (m, 2 H), 1.40 (s, 3 H), 1.34 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 525.3 (M+ + H).
화합물 938 의 합성: (S)-1-(3'-시아노-3-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피롤리딘-2-카르복스아미드
Figure 112013051473211-pat00110
단계 1, 터트-부틸 4-((4-브로모-2-시아노펜옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성 : 터트-부틸 4-((메틸설포닐옥시)메틸)피페리디딘-1-카르복실레이트 (화합물 431 의 단계 2, 800 mg, 2.73 mmol)을 ACN (80 mL)에 녹이고 실온에서 5-브로모-2-히드록시벤조니트릴 (540 mg, 2.73 mmol)를 첨가하고, 5 분 동안 교반하였다. Cs2CO3 (1.33 g, 4.09 mmol)을 첨가하고 80 ℃ 에서 5 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화 브라인으로 씻어주고 무수 MgSO4로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 12 g cartridge; EtOAc / hexane = 30 % ~ 70 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (655 mg, 60%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 2, 5-브로모-2-(피페리딘-4-일메톡시)벤조니트릴 히드록시클로라이드의 합성 : 터트-부틸 4-((4-브로모-2-시아노펜옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (655 mg, 1.66 mmol)을 CH2Cl2 (10 mL)로 녹이고 실온에서 4 M HCl solution in 1,4-디옥산 (414 μL, 1.66 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 석출된 고체를 여과한 후 건조하여 원하는 화합물 (540 mg, 98%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 3, 5-브로모-2-((1-(2-히드록시-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)벤조니트릴의 합성 : 5-브로모-2-(피페리딘-4-일메톡시)벤조니트릴 히드록시클로라이드 (540 mg, 1.63 mmol), 2,2-디메틸 옥시란 (1.45 mL, 16.3 mmol) 그리고 K2CO3 (112 mg, 0.81 mmol)에 EtOH (5 mL) / H2O (5 mL)을 넣고 마이크로파를 조사하여 110 ℃에서 20 분 동안 가열한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 물을 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화 브라인으로 씻어주고 무수 MgSO4로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 수득물인 백색 고체 (440 mg, 73%)를 추가적인 정제없이 사용하였다.
단계 4, 5-브로모-2-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)벤조니트릴의 합성 : 5-브로모-2-((1-(2-히드록시-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)벤조니트릴 (440 mg, 1.20 mmol)을 CH2Cl2 (10 mL)에 녹이고 0 ℃에서 DAST (158 μL, 1.20 mmol)을 첨가하고 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화 브라인으로 씻어주고 무수 MgSO4로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 12 g cartridge; EtOAc / hexane = 30 % ~ 70 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (254 mg, 57%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 5, 에틸 3'-시아노-3-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복실레이트의 합성 : 5-브로모-2-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)벤조니트릴 (화합물 963 합성단계 4, 254 mg, 0.69 mmol), 4-(에톡시카르보닐)-3-플루오로페닐보로닉 산 (160 mg, 0.76 mmol), Pd(dppf)Cl2 (56 mg, 0.07 mmol)과 Cs2CO3 (448 mg, 1.38 mmol)를 물 (2 mL)/DME (6 mL)에 넣고 마이크로파를 조사하여 110 ℃ 에서 15 분 동안 가열한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 물을 넣고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화 브라인으로 씻어주고, 무수 MgSO4로 유기층의 수분을 제거한 후 감압 농축하였다. 농축물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피법 (EtOAc/hexane = 30 % ~ 70 %)으로 정제하여 백색 고체 (205 mg, 65%)를 얻었다.
단계 6, 3'-시아노-3-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복실 산의 합성 : 에틸 3'-시아노-3-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복실레이트 (205 mg, 0.45 mmol)를 THF (10 mL), 물 (5 mL)에 녹이고, 상온에서 LiOH.H2O (94 mg, 2.25 mmol)을 소량씩 첨가 한 후, 1 시간 동안 교반한다. 반응을 종료 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 석출된 고체를 여과한 후 건조하여 백색 고체 (120 mg, 62%)을 얻었다.
단계 7, 화합물 938의 합성 : 3'-시아노-3-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복실 산 (30 mg, 0.07 mmol), EDC (27 mg, 0.14 mmol), HOBt (19 mg, 0.14 mmol)을 넣고, DIPEA (25 μL, 0.14 mmol)을 CH2Cl2 (1 mL)에 녹이고 실온에서 (S)-피롤리딘-2-카르복스아미드 (16 mg, 0.14 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 하루 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화 NH4Cl로 수용액으로 씻어주고, 무수 MgSO4로 유기층의 수분을 제거한 후 감압 농축하였다. 농축물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피법 (CH2Cl2/MeOH = 95 % ~ 5%)으로 정제하여 백색 고체 (21 mg, 57%)를 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77 - 7.71 (m, 2 H), 7.52 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.44 - 7.39 (m, 1 H), 7.37 - 7.23 (m, 1 H), 7.06 (d, 1 H, J = 8.9 Hz), 6.89 (brs, 1 H), 5.50 (brs, 1 H), 4.83 - 4.80 (m, 1 H), 3.96 (d, 2 H, J = 6.4 Hz), 3.56 - 3.39 (m, 2 H), 3.03 (brs, 2 H), 2.52 - 2.41 (m, 2 H), 2.22 - 2.14 (m, 2 H), 2.12 - 2.01 (m, 2 H), 1.94 - 1.87 (m, 4 H), 1.67 (brs, 2 H), 1.57 - 1.45 (brs, 1 H), 1.42 (s, 3 H), 1.36 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 525 (M+ + H).
상기에 설명된 화합물 938의 합성의 공정에 따라 3'-시아노-3-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복실 산과 표 29의 반응물을 사용하여 표 30의 화합물을 합성하였다.
화합물 번호 반응물 수율(%)
939 (R)-피페리딘-3-올 히드로클로라이드 53
1015 (S)-피페리딘-2-카르복스아미드 히드로클로라이드 33
1016 (S)-피페리딘-2-올 히드로클로라이드 50
1017 (S)-피롤리딘-3-올 46
화합물 번호 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI)
939 (R)-3'-플루오로-4-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)-4'-(3-히드록시피페리딘-1-카르보닐)비페닐-3-카르보니트릴
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.76 - 7.70 (m, 2 H), 7.48 (t, 1 H, J = 7.3 Hz), 7.36 - 7.34 (m, 1 H), 7.27 - 7.22 (m, 1 H), 7.05 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 4.14 - 4.07 (m, 1 H), 3.96 (d, 2 H, J = 6.4 Hz), 3.58 - 3.52 (m, 1 H), 3.38 - 3.23 (m, 1 H), 3.16 - 3.13 (m, 2 H), 2.51 - 2.46 (m, 2 H), 2.22 - 2.17 (m, 2 H), 2.05 - 1.87 (m, 6 H), 1.76 - 1.71 (m, 3 H), 1.70 - 1.48 (m, 2 H), 1.41 (s, 3 H), 1.36 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 512 (M+ + H).
1015 (R)-1-(3'-시아노-3-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피페리딘-2-카르복스아미드
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69 - 7.78 (m, 2 H), 7.50 - 7.54 (m, 1 H), 7.40 (dd, 1 H, J = 8.0, 1.5 Hz), 7.22 - 7.32 (m, 1 H), 7.06 (d, 1 H, J = 8.9 Hz), 6.28 (s, 1 H), 5.31 (s, 1 H), 3.96 (d, 2 H, J = 6.4 Hz), 3.58 (d, 1 H, J = 13.0 Hz), 3.18 - 3.25 (m, 1 H), 2.99 - 3.02 (m, 2 H), 2.49 (s, 1 H), 2.43 (s, 1 H), 2.17 - 2.23 (m, 2 H), 1.86 - 1.92 (m, 3 H), 1.73 - 1.76 (m, 2 H), 1.53 - 1.66 (m, 5 H), 1.42 - 1.48 (m, 2 H), 1.40 (s, 3 H), 1.35 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 539.3 (M+ + H).
1016 (S)-3'-플루오로-4-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)-4'-(3-히드록시피페리딘-1-카르보닐)비페닐-3-카르보니트릴
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75 - 7.76 (m, 1 H), 7.70 - 7.73 (m, 1 H), 7.48 (t, 1 H, J = 7.4 Hz), 7.32 - 7.37 (m, 1 H), 7.22 - 7.27 (m, 1 H), 7.05 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 4.06 - 4.10 (m, 1 H), 4.00 (d, 2 H, J = 6.3 Hz), 3.11 - 3.58 (m, 3 H), 2.99 - 3.02 (m, 2 H), 2.49 (s, 1 H), 2.43 (s, 1 H), 2.17 - 2.23 (m, 2 H), 1.81 - 2.05 (m, 5 H), 1.48 - 1.68 (m, 4 H), 1.42 - 1.46 (m, 2 H), 1.40 (s, 3 H), 1.35 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 512.3 (M+ + H).
1017 (S)-3'-플루오로-4-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)-4'-(3-히드록시피롤리딘-1-카르보닐)비페닐-3-카르보니트릴
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.76 - 7.77 (m, 1 H), 7.72 (dd, 1 H, J = 8.8, 1.6 Hz), 7.53 (dd, 1 H, J = 13.3, 7.4 Hz), 7.22 - 7.32 (m, 1 H), 7.05 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 4.51 - 4.64 (m,1 H), 3.95 (d, 2 H, J = 6.3 Hz), 3.33 - 3.85 (m, 4 H), 2.99 - 3.02 (m, 2 H), 2.49 (s, 1 H), 2.43 (s, 1 H), 2.15 - 2.22 (m, 3 H), 2.02 - 2.08 (m, 1 H), 1.85 - 1.91 (m, 2 H), 1.70 - 1.63 (m, 2 H), 1.42 - 1.49 (m, 2 H), 1.40 (s, 3 H), 1.35 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 498.3 (M+ + H).
화합물 1036 의 합성: (S)-1-(5-(3-시아노-4-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)피콜리노일)피롤리딘-2-카르복스아미드
Figure 112013051473211-pat00111
단계 1, 메틸 5-(3-시아노-4-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)피콜리네이트의 합성 : 5-브로모-2-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)벤조니트릴(화합물 938 합성단계 4, 673 mg, 1.82 mmol), 6-(메톡시카르보닐)피리딘-3-일보로닉 산 (330 mg, 1.82 mmol), Pd(dppf)Cl2 (59 mg, 0.09 mmol)과 Cs2CO3 (1.19 g, 3.65 mmol)를 물 (2 mL)/1,4-디옥산 (6 mL)에 넣고 마이크로파를 조사하여 110 ℃ 에서 15 분 동안 가열한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 물을 넣고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화 브라인으로 씻어주고, 무수 MgSO4로 유기층의 수분을 제거한 후 감압 농축하였다. 농축물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피법 (EtOAc/hexane = 30 % ~ 70 %)으로 정제하여 갈색 고체 (150 mg, 19%)를 얻었다.
단계 2, 5-(3-시아노-4-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)피콜리닉 산의 합성 : 메틸 5-(3-시아노-4-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)피콜리네이트 (150 mg, 0.35 mmol)를 THF (10 mL), 물 (5 mL)에 녹이고, 상온에서 LiOH.H2O (74 mg, 1.76 mmol)을 소량씩 첨가 한 후, 1 시간 동안 교반한다. 반응을 종료 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 석출된 고체를 여과한 후 건조하여 백색 고체 (41 mg, 28%)을 얻었다.
단계 3, 화합물 1036의 합성 : 5-(3-시아노-4-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)피콜리닉 산 (30 mg, 0.07 mmol), (S)-피롤리딘-2-카르복스아미드 (22 mg, 0.19 mmol), EDC (37 mg, 0.19 mmol), HOBt (26 mg, 0.19 mmol), DIPEA (34 μL, 0.19 mmol)을 CH2Cl2 (1 mL)에 녹이고 같은 온도에서 하루 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화 브라인으로 수용액으로 씻어주고, 무수 MgSO4로 유기층의 수분을 제거한 후 감압 농축하였다. 농축물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피법 (CH2Cl2/MeOH = 95 % ~ 5 %)으로 정제하여 백색 고체 (21 mg, 42%)를 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.77 - 8.72 (m, 1 H), 8.14 - 8.12 (m, 0.4 H), 7.99 - 7.93 (m, 1.6 H), 7.82 - 7.75 (m, 2 H), 7.11 - 7.08 (m, 1 H), 6.39 (brs, 0.5 H), 6.39 (brs, 0.5 H), 5.43 (brs, 1 H), 4.87 - 4.86 (m, 0.5 H), 4.85 - 4.84 (m, 0.5 H), 4.06 - 3.87 (m, 4 H), 3.05 (brs, 2 H), 2.46 - 2.36 (m, 2 H), 2.21 - 2.15 (m, 2 H), 2.13 - 1.97 (m, 5 H), 1.64 (brs, 2 H), 1.58 - 1.39 (m, 6 H), 1.36 - 1.25 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 508 (M+ + H).
화합물 1031의 합성: (S)-1-(2'-시아노-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피롤리딘-2-카르복스아미드
Figure 112013051473211-pat00112
단계 1, 메틸 2'-시아노-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복실레이트의 합성 : 2-브로모-5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)벤조니트릴 (화합물 1028 단계 4, 0.30 g, 0.81 mmol), 4-(메톡시카르보닐)페닐보로닉 산 (0.17 g, 0.97 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0.03 g, 0.04 mmol) 그리고 Cs2CO3 (0.52 g, 1.62 mmol)에 DME (4 mL) / H2O (1 mL)을 넣고 마이크로파를 조사하여 110 °C에서 20 분 동안 가열한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물을 셀라이트 패드에 여과하여 고체를 제거한 여과액에 물을 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화 NH4Cl 수용액으로 씻어주고 무수 MgSO4로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 4 g cartridge; EtOAc / hexane = 0% 에서 40%) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.05 g, 14%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 2, 2'-시아노-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복실릭 산의 합성 : 메틸 2'-시아노-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복실레이트 (0.05 g, 0.11 mmol)과 LiOH.H2O (0.02 g, 0.58 mmol)을 실온에서 THF / MeOH (8 mL) / H2O (2 mL)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 물 (10 mL)를 넣고 교반한 후 석출된 고체를 여과하고 건조하여 원하는 화합물 (0.01 g, 20%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 3, 화합물 1031의 합성 : 2'-시아노-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복실릭 산 (0.03 g, 0.08 mmol), L-프롤린아미드 (0.01 g, 0.10 mmol), HOBt (0.02 g, 0.17 mmol), EDC (0.03 g, 0.17 mmol) 그리고 DIPEA (0.02 mL, 0.17 mmol)을 실온에서 CH2Cl2 (1 mL)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 포화 NH4Cl 수용액을 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물로 씻어주고 무수 MgSO4로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 4 g cartridge; methanol / dichloromethane = 0% 에서 15%) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.02 g, 64%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.65 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.59 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.42 (d, 1 H, J = 8.7 Hz), 7.25 (d, 1 H, J = 2.6 Hz), 7.19 (dd, 1 H, J = 8.7, 2.6 Hz), 7.01 (s, 1 H), 5.59 (s, 1 H), 4.83 (dd, 1 H, J = 7.4, 5.2 Hz), 3.86 (d, 2 H, J = 6.0 Hz), 3.57 - 3.68 (m, 2 H), 2.99 - 3.02 (m, 2 H), 2.43 - 2.50 (m, 3 H), 2.05 - 2.21 (m, 4 H), 1.78 - 1.92 (m, 4 H), 1.43 - 1.49 (m, 2 H), 1.40 (s, 3 H), 1.35 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 507.3 (M+ + H).
화합물 1028의 합성: (S)-1-(2'-시아노-3-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피롤리딘-2-카르복스아미드
Figure 112013051473211-pat00113

단계 1, 터트-부틸 4-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성 : 피페리딘-4-일메탄올 (10.0 g, 86.8 mmol), (Boc)2O (21.9 mL, 95.5 mmol) 그리고 TEA (14.4 mL, 104.1 mmol)을 실온에서 DCM (50 mL)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 NH4Cl 수용액으로 씻어주고 무수 MgSO4로 수분을 제거한 후 여과하였다. 여액을 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 25 °C에서 에틸아세테이트 (10 mL)와 hexane (150 mL)으로 결정화하여 원하는 화합물 (18.0 g, 96%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 2, 터트-부틸 4-((메틸설포닐옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성 : 터트-부틸 4-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (18.0 g, 83.6 mmol), MsCl (7.16 mL, 91.9 mmol) 그리고 TEA (13.9 mL, 100.3 mmol)을 0 °C에서 DCM (50 mL)에 녹인 반응 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 브라인으로 씻어주고 무수 MgSO4로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 25 °C에서 에틸아세테이트 (10 mL)와 hexane (150 mL)으로 결정화하여 원하는 화합물 (16.0 g, 65%)을 백색고체 형태로 얻었다.
단계 3, 터트-부틸 4-((4-브로모-3-시아노펜옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성 : 터트-부틸 4-((메틸설포닐옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 ( 2.00 g, 6.81 mmol), 2-브로모-5-히드록시벤조니트릴 (1.35 g, 6.87 mmol) 그리고 K2CO3 (1.88 g, 13.63 mmol)을 80 °C에서 DMF (50 mL)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화 NH4Cl 수용액으로 씻어주고 무수 MgSO4로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 12 g cartridge; EtOAc / hexane = 0 % 에서 30 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (1.90 g, 70%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 4, 2-브로모-5-(피페리딘-4-일메톡시)벤조니트릴 히드로클로라이드의 합성 : 터트-부틸 4-((4-브로모-3-시아노펜옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.90 g, 4.80 mmol)과 4 M HCl solution in 1,4-디옥산 (6.00 mL, 24.03 mmol)을 실온에서 CH2Cl2 (15 mL)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반한 후, 석출된 고체를 여과한 후 건조하여 원하는 화합물 (1.52 g, 95%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 5, 2-브로모-5-((1-(2-히드록시-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)벤조니트릴의 합성 : 2-브로모-5-(피페리딘-4-일메톡시)벤조니트릴 히드로클로라이드 (1.72 g, 5.18 mmol), 2,2-디메틸 옥시란 (4.61 mL, 51.86 mmol) 그리고 K2CO3 (3.58 g, 25.93 mmol)에 EtOH (8 mL) / H2O (2 mL)을 넣고 마이크로파를 조사하여 110 °C에서 20 분 동안 가열한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 물을 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화 브라인으로 씻어주고 무수 MgSO4로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (1.70 g, 89%, 백색고체).
단계 6, 2-브로모-5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)벤조니트릴의 합성 : 2-브로모-5-((1-(2-히드록시-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)벤조니트릴 (1.70 g, 4.62 mmol)을 CH2Cl2 (20 mL)에 녹이고 0 °C에서 DAST (0.72 mL, 5.55 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 포화 NaHCO3 수용액을 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화 NaHCO3 수용액으로 씻어주고 무수 MgSO4로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 12 g cartridge; EtOAc / hexane = 0 % 에서 30 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (1.10 g, 64%)을 백색고체 형태로 얻었다.
단계 7, 에틸 2'-시아노-3-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복실레이트의 합성 : 2-브로모-5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)벤조니트릴 (0.30 g, 0.81 mmol), 4-(에톡시카르보닐)-3-플루오로페닐보로닉 산 (0.17 g, 0.97 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0.03 g, 0.04 mmol) 그리고 Cs2CO3 (0.52 g, 1.62 mmol)에 DME (4 mL) / H2O (1 mL)을 넣고 마이크로파를 조사하여 110 °C에서 20 분 동안 가열한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물을 셀라이트 패드에 여과하여 고체를 제거한 여과액에 물을 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화 NH4Cl 수용액으로 씻어주고 무수 MgSO4로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 4 g cartridge; EtOAc / hexane = 0 % 에서 40 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.16 g, 43%)을 백색고체 형태로 얻었다.
단계 8, 2'-시아노-3-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복실릭 산의 합성 : 에틸 2'-시아노-3-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복실레이트 (0.16 g, 0.35 mmol)과 LiOH.H2O (0.07 g, 1.75 mmol)을 실온에서 THF / MeOH (8 mL) / H2O (2 mL)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 물 (15 mL)를 넣고 교반한 후 석출된 고체를 여과하고 건조하여 원하는 화합물 (0.15 g, 93%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 9, 화합물 1028의 합성 : 2'-시아노-3-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복실릭 산 (0.04 g, 0.10 mmol), L-프롤린아미드 (0.01 g, 0.12 mmol), HOBt (0.02 g, 0.21 mmol), EDC (0.04 g, 0.21 mmol) 그리고 DIPEA (0.03 mL, 0.21 mmol)을 실온에서 CH2Cl2 (1 mL)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 포화 NH4Cl 수용액을 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물로 씻어주고 무수 MgSO4로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 4 g cartridge; methanol / dichloromethane = 0 % 에서 15 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.05 g, 92%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52 - 7.56 (m, 1 H), 7.41 (dd, 2 H, J = 8.0, 1.7 Hz), 7.30 - 7.33 (m, 2 H), 7.19 - 7.22 (m, 1 H), 6.91 (s, 1 H), 5.45 (s, 1 H), 4.83 (dd, 1 H, J = 7.6, 3.9 Hz), 3.87 (d, 2 H, J = 6.0 Hz), 3.44 - 3.56 (m, 2 H), 2.99 - 3.02 (m, 2 H), 2.48 - 2.52 (m, 2 H), 2.43 (s, 1 H), 2.06 - 2.21 (m, 4 H), 1.91 - 1.94 (m, 2 H), 1.79 - 1.81 (m, 2H), 1.635 (s, 2 H), 1.41 (s, 3 H), 1.35 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 525.3 (M+ + H).
상기에 설명된 화합물 1028의 합성 공정에 따라 2'-시아노-3-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복실릭 산과 표 31의 반응물을 사용하여 표 32의 화합물을 합성하였다.
화합물 번호 반응물 수율(%)
1029 (R)-피페리딘-3-올 89
1030 (R)-피페리딘-2-카르복스아미드 히드로클로라이드 60
1115 피페리딘-4-올 16
화합물 번호 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI)
1029 (R)-3'-플루오로-4-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)-4'-(3-히드록시피페리딘-1-카르보닐)비페닐-2-카르보니트릴
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.49 (t, 1 H, J = 7.4 Hz), 7.37 - 7.41 (m, 2 H), 7.22 - 7.29 (m, 2 H),7.19 (dd, 1 H, J = 8.7, 2.7 Hz), 3.90 - 3.93 (m, 1 H), 3.86 (d, 2 H, J = 6.0 Hz), 3.37 - 3.61 (m, 3 H), 2.99 - 3.02 (m, 2 H), 2.49 (s, 1 H), 2.43 (s, 1 H), 2.18 (t, 3 H, J = 10.9 Hz), 1.91 - 2.05 (m, 2 H), 1.79 - 1.86 (m, 4 H), 1.60 - 1.69 (m, 2 H), 1.42 - 1.49 (m, 2H), 1.40 (s, 3 H), 1.35 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 512.3 (M+ + H).
1030 (R)-1-(2'-시아노-3-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피페리딘-2-카르복스아미드
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.65 (t, 1 H, J = 5.7 Hz), 7.38 (t, 2 H, J = 5.7 Hz), 7.30 (d, 2 H, J = 10.4 Hz), 7.20 (dd, 1 H, J = 8.7, 2.5 Hz), 6.30 (s, 1 H), 5.65 (s, 1 H), 5.45 (s, 1 H), 3.86 (d, 2 H, J = 6.0 Hz), 3.59 - 3.63 (m, 1 H), 3.21 - 3.24 (m, 1H), 2.99 - 3.02 (m, 2 H), 2.43 - 2.48 (m, 2 H), 2.18 (t, 2 H, J = 11.0 Hz), 1.56 - 1.81 (m, 8 H), 1.42 - 1.48 (m, 2 H), 1.40 (s, 3 H), 1.35 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 539.3 (M+ + H).
1115 3'-플루오로-4-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)-4'-(4-히드록시피페리딘-1-카르보닐)비페닐-2-카르보니트릴
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46 (t, 1 H, J = 7.4 Hz), 7.34 - 7.38 (m, 2 H), 7.22 - 7.25 (m, 2 H), 7.17 (dd, 1 H, J = 8.8, 2.8 Hz), 4.20 (m, 1 H), 3.99 (s, 1 H), 3.83 (d, 2 H, J = 5.6 Hz) , 3.59 (m, 1 H), 3.20 - 3.46 (s, 2 H), 2.96 - 2.99 (m, 2 H), 2.40 - 2.45 (m, 2 H), 2.12 - 2.18 (m, 2 H), 1.98 - 2.02 (m, 2 H), 1.75 - 1.87 (m, 3 H), 1.59 - 1.68 (m, 1 H), 1.21 - 1.55 (m, 2 H), 1.42 - 1.45 (m, 2 H), 1.37 (s, 3 H), 1.32 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 512.2 (M+ + H).
화합물 691의 합성: (S)-1-(4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조일)피롤리딘-2-카르복스아미드
Figure 112013051473211-pat00114
단계 1, 터트-부틸 4-((6-클로로피리딘-3-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성 : 터트-부틸 4-((메틸설포닐옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (화합물 431의 합성 단계 2, 2.0 g, 6.82 mmol)을 ACN 10 mL에 녹이고 6-클로로피리딘-3-올 (1.06 g, 8.18 mmol), Cs2CO3 (3.33 g, 10.23 mmol)을 첨가한 후 하루 동안 가열환류한다. 반응혼합물에 물 붓고 EtOAc로 유기층을 추출하고 포화 브라인으로 유기층을 씻어준 후, MgSO4로 수분을 제거하고 고체를 여과하여 제거한 후 감압 농축한다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법 (ISCO silica gel cartridge, EtOAc/Hexane)으로 정제하여 백색 고체 생성물 (1.6 g, 72%)를 얻었다.
단계 2, 2-클로로-5-(피페리딘-4-일메톡시)피리딘 히드로클로라이드의 합성 : 터트-부틸 4-((6-클로로피리딘-3-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.6 g, 4.90 mmol)을 CH2Cl2 8 mL에 녹인 후에 4 M HCl 1.47 mL을 넣고 실온에서 2 시간 교반한다. 반응액을 필터하고 hexane으로 씻은 후, 감압 증발 시켜 백색 고체 생성물 (1.25 g, 97%)를 얻었다.
단계 3, 1-(4-((6-클로로피리딘-3-일옥시)메틸)피페리딘-1-일)-2-메틸프로판-2-올의 합성 : 2-클로로-5-(피페리딘-4-일메톡시)피리딘 히드로클로라이드 (1.25 g, 4.75 mmol)을 EtOH 6 mL에 녹이고 2,2-디메틸옥시란 (3.42 g, 47.5 mmol), K2CO3 (1.31 g, 9.5 mmol), 물 3 mL을 첨가하고 마이크로웨이브파를 조사하여 110 ℃에서 20 분간 교반한다. 반응 종료 후, EtOH를 감압 증발한 후 물을 소량 추가하여 생긴 고체를 필터 후에 감압하여 백색 고체 생성물 (980 g, 69%)를 얻었다.
단계 4, 2-클로로-5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘의 합성 : 1-(4-((6-클로로피리딘-3-일옥시)메틸)피페리딘-1-일)-2-메틸프로판-2-올 (980 mg, 3.28 mmol)을 CH2Cl2 6 mL을 녹인 후에 DAST (793 mg, 4.92 mmol)를 추가하고 실온에서 3 시간 동안 교반한다. 반응 종료 후, 반응혼합물에 NaHCO3 포화수용액을 넣고 CH2Cl2으로 추출하였다. 유기층을 포화 브라인으로 씻어 주고 MgSO4로 수분을 제거하고 고체를 여과하여 제거한 후 감압 농축하여 황색 고체 형태의 생성물 (460 mg, 46%)를 얻었다.
단계 5, 메틸 4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조에이트의 합성 : 2-클로로-5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘 (230 mg, 0.77 mmol), 4-(메톡시카르보닐)페닐보로닉 산 (165 mg, 0.92 mmol), Pd(dppf)Cl2 (62 mg, 0.08 mmol), Na2CO3 (162 mg, 1.53 mmol)을 DME 6 mL, 물 2 mL에 녹이고 하루 동안 가열환류한다. 반응혼합물을 셀라이트 필터한다. 여액에 NaHCO3 포화수용액를 넣고 EtOAc으로 추출한다. 유기층을 MgSO4로 수분을 제거하고 고체를 여과하여 제거한 후 감압 농축한다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법 (ISCO silica gel cartridge, MeOH/CH2Cl2)으로 정제하여 하여 황색 고체 생성물 (220 mg, 71%)를 얻었다.
단계 6, 4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조익 산의 합성 : 메틸 4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조에이트 (220 mg, 0.55 mmol)을 THF:MeOH:물을 각각 2/1/0.5 mL로 녹인 후에 LiOH.H2O (46 mg, 1.10 mmol)를 추가하고 3 시간 동안 가열 환류 하였다. 반응 종료 후, 용매를 감압 건조시켜 황색 고체 생성물 (210 mg, 98%)를 얻었다.
단계 7, 화합물 691의 합성 : 4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조익 산 (40 mg, 0.10 mmol)과 (S)-피롤리딘-2-카르복스아미드 (24 mg, 0.20 mmol), BOP (91 mg, 0.21 mmol)를 DMF 1 mL에 녹이고 실온에서 10분 교반한 뒤, TEA (31 mg, 0.31 mmol)을 첨가하고 50 ℃에서 8 시간 동안 교반한다. 반응혼합물에 물 붓고 EtOAc로 유기층을 추출한 후, 포화 브라인으로 씻어 준다. MgSO4로 수분을 제거하고 고체를 여과하여 제거한 후 감압 농축한다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법 (ISCO silica gel cartridge, MeOH/CH2Cl2)으로 정제하여 황색 고체 생성물 (19 mg, 38%)를 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.39 (d, 1 H, J = 2.9 Hz), 7.97 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.68 (d, 1 H, J = 8.7 Hz), 7.52 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 3.90 (d, 2 H, J = 6.0 Hz), 3.14 (m, 3 H), 3.02 (m, 5 H), 2.46 (m, 2 H), 2.04 (m, 2 H), 1.73 (m, 2 H), 1.46 (m, 2 H), 1.36 (m, 8 H); MS (ESI) m/z 469 (M + H).
상기에 설명된 화합물 691의 합성의 공정에 따라 4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조익 산과 표 33의 반응물을 사용하여 표 34의 화합물을 합성하였다.
화합물 번호 반응물 수율(%)
692 (R)-피롤리딘-2-일메탄올 51
693 (S)-피페리딘-3-올 42
763 (R)-피롤리딘-3-올 40
764 (S)-피롤리딘-3-올 42
765 (S)-피롤리딘-2-일메탄올 32
766 (R)-피페리딘-3-올 히드로클로라이드 30
804 피페리딘-4-카르복스아미드 66
821 (R)-피페리딘-2-카르복스아미드 49
화합물 번호 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI)
692 (R)-(4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)페닐)(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)메탄온
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (s, 2 H), 8.20 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.10 (d, 1 H, J = 10.8 Hz), 7.48 (t, 1 H, J = 7.4 Hz), 4.12 - 4.09 (m, 1 H), 3.96 (d, 2 H, J = 5.9 Hz), 3.58 - 3.54 (m, 1 H), 3.37 - 3.33 (m, 1 H), 3.25 - 3.20 (m, 1 H), 3.13 - 3.03 (m, 2 H), 2.56 - 2.45 (m, 2 H), 2.27 - 2.16 (m, 2 H), 2.05 - 1.81 (m, 6 H), 1.69 - 1.62 (m, 3 H), 1.47 (s, 3 H), 1.42 (s, 3 H), 1.37 - 1.28 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 489 (M+ + H).
693 (S)-(4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)페닐)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37 (d, 1 H, J = 2.7 Hz), 7.95 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.66 (d, 1 H, J = 8.7 Hz), 7.49 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.24 (m, 1 H), 3.88 (m, 4 H), 3.60 (m, 4 H), 3.01 (m, 2 H), 2.48 (s, 1 H), 2.43 (s, 1 H), 2.09 (m, 2 H), 1.82 (m, 6 H), 1.44 (m, 3 H), 1.39 (s, 3 H), 1.34 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 470 (M + H).
763 (R)-(4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)페닐)(3-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38 (d, 1 H, J = 2.7 Hz), 7.97 - 7.94 (m, 2 H), 7.68 - 7.59 (m, 3 H), 7.28 - 7.25 (m, 1 H), 4.59 - 4.46 (m, 1 H), 3.90 (d, 2 H, J = 6.0 Hz), 3.85 - 3.81 (m, 2 H), 3.78 - 3.62 (m, 1 H), 3.56 - 3.46 (m, 1 H), 3.07 - 3.04 (m, 2 H), 2.53 - 2.48 (m, 2 H), 2.37 - 2.34 (m, 1 H), 2.26 - 2.20 (m, 2 H), 2.12 - 1.98 (m, 2 H), 1.84 - 1.82 (m, 3 H), 1.51 - 1.48 (m, 2 H), 1.42 (s, 3 H), 1.40 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 456 (M+ + H).
764 (S)-(4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)페닐)(3-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38 (d, 1 H, J = 2.7 Hz), 7.97 - 7.94 (m, 2 H), 7.68 - 7.59 (m, 3 H), 7.28 - 7.25 (m, 1 H), 4.59 - 4.46 (m, 1 H), 3.90 (d, 2 H, J = 6.0 Hz), 3.85 - 3.81 (m, 2 H), 3.78 - 3.62 (m, 1 H), 3.56 - 3.46 (m, 1 H), 3.07 - 3.04 (m, 2 H), 2.53 - 2.48 (m, 2 H), 2.37 - 2.34 (m, 1 H), 2.26 - 2.20 (m, 2 H), 2.12 - 1.98 (m, 2 H), 1.84 - 1.82 (m, 3 H), 1.51 - 1.48 (m, 2 H), 1.42 (s, 3 H), 1.40 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 456 (M+ + H).
765 (S)-(4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)페닐)(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)메탄온
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.39 (d, 1 H, J = 2.9 Hz), 7.99 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.69 (d, 1 H, J = 8.7 Hz), 7.60 (d, 1 H, J = 8.2 Hz), 7.29 - 7.26 (m, 2 H), 4.95 - 4.93 (m, 1 H), 4.46 - 4.41 (m, 1 H), 3.90 (d, 2 H, J = 5.9 Hz), 3.85 - 3.74 (m, 2 H), 3.60 - 3.49 (m, 2 H), 3.03 (brs, 2 H), 2.51 - 2.46 (brs, 2 H), 2.27 - 2.18 (m, 2 H), 2.05 - 1.81 (m, 5 H), 1.78 - 1.63 (m, 2 H), 1.60 - 1.48 (m, 2 H), 1.42 (s, 3 H), 1.36 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 470 (M+ + H).
766 (R)-(4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)페닐)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38 (d, 2 H, J = 2.6 Hz), 7.97 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.68 (d, 1 H, J = 8.7 Hz), 7.51 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.28 - 7.25 (m, 1 H), 4.02 - 4.00 (m, 1 H), 3.91 (d, 2 H, J = 5.8 Hz), 3.80 - 3.46 (m, 3 H), 3.25 - 3.06 (m, 2 H), 2.67 - 2.49 (m, 2 H), 2.37 - 2.12 (m, 2 H), 2.05 - 1.94 (m, 2 H), 1.85 - 1.83 (m, 4 H), 1.71 - 1.66 (m, 3 H), 1.52 - 1.50 (m, 2 H), 1.43 (s, 3 H), 1.38 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 471 (M+ + H).
804 1-(4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조일)피페리딘-4-카르복스아미드
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.42 - 8.41 (m, 1 H), 8.00 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.71 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.51 (d, 2 H, J = 6.4 Hz), 7.29 - 7.28 (m, 1 H), 5.71 (d, 2 H, J = 30.8 Hz), 4.73 (brs, 1 H), 3.93 - 3.92 (m, 3 H), 3.05 - 3.02 (m, 4 H), 2.51 - 2.46 (m, 3 H), 2.22 (t, 2 H, J = 11.4 Hz), 1.98 - 1.83 (m, 7 H), 1.58 - 1.22 (m, 8 H); MS (ESI) m/z 497 (M+ + H)
821 (R)-1-(4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조일)피페리딘-2-카르복스아미드
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.39 - 8.38 (m, 1 H), 7.99 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.69 (d, 2 H, J = 8.7 Hz), 7.54 (d, 2 H, J = 7.6 Hz), 7.28 - 7.25 (m, 1 H), 6.52 (brs, 1 H), 5.53 (brs, 1 H), 5.29 (brs, 1 H), 3.90 (d, 2 H, J = 6.0 Hz), 3.78 (d, 1 H, J = 12.7 Hz), 3.12 - 3.10 (m, 1 H), 3.01 (d, 2 H, J = 11.2 Hz), 2.48 (s, 1 H), 2.43 (s, 1 H), 2.34 (d, 1 H, J = 13.2 Hz), 2.19 (t, 2 H, J = 11.0 Hz), 2.05 - 1.43 (m, 8 H), 1.40 - 1.24 (m, 8 H); MS (ESI) m/z 497 (M+ + H).
화합물 696의 합성: (S)-1-(3-플루오로-4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조일)피롤리딘-2-카르복스아미드
Figure 112013051473211-pat00115
단계 1, 메틸 3-플루오로-4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조에이트의 합성 : 2-클로로-5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘 (화합물 691의 합성 단계 5, 366 mg, 1.06 mmol), 2-플루오로-4-(메톡시카르보닐)페닐보로닉 산 (231 mg, 1.17 mmol), Pd(dppf)Cl2 (87 mg, 0.11 mmol), Na2CO3 (225 mg, 2.12 mmol)을 DME 6 mL, 물 2 mL에 녹이고 하루 동안 가열환류한다. 반응혼합물을 셀라이트 필터한다. 여액에 NaHCO3 포화수용액를 넣고 EtOAc으로 추출한다. 유기층을 MgSO4로 수분을 제거하고 고체를 여과하여 제거한 후 감압 농축한다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법 (ISCO silica gel cartridge, MeOH/CH2Cl2)으로 정제하여 하여 황색 고체 생성물 (210 mg, 47%)을 얻었다.
단계 2, 3-플루오로-4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조익 산의 합성 : 메틸 3-플루오로-4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조에이트 (220 mg, 0.53 mmol)을 THF/MeOH/H2O을 각각 2/1/0.5 mL로 녹인 후에 LiOH.H2O (44 mg, 1.05 mmol)를 추가하고 3 시간 동안 가열환류 하였다. 반응 종료 후, 용매를 감압 증발 시키고 1 N HCl로 pH 6 이하의 조건을 만들고 생성된 고체를 필터하여 백색 고체 생성물 (195 mg, 91%)를 얻었다.
단계 3, 화합물 696의 합성 : 3-플루오로-4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조익 산 (40 mg, 0.10 mmol)과 (R)-피롤리딘-2-일메탄올 (23 mg, 0.20 mmol), BOP (88 mg, 0.20 mmol)를 DMF 1 mL에 녹이고 실온에서 10 분 교반한 뒤, TEA (30 mg, 0.30 mmol)을 첨가하고 50 ℃에서 8 시간 동안 교반한다. 반응혼합물에 물 붓고 EtOAc로 유기층을 추출한 후, 포화 브라인으로 씻어 준다. MgSO4로 수분을 제거하고 고체를 여과하여 제거한 후 감압 농축한다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법 (ISCO silica gel cartridge, MeOH/CH2Cl2)으로 정제하여 황색 고체 생성물 (20 mg, 40%)을 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.42 (d, 1 H, J = 2.8 Hz), 8.05 (t, 1 H, J = 7.9 Hz), 7.78 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 7.38 (m, 2 H), 7.27 (m, 2 H), 6.92 (s, 1 H), 5.51 (s, 1 H), 4.79 (m, 1 H), 3.91 (d, 2 H, J = 5.9 Hz), 3.55 (m, 2 H), 3.01 (m, 2 H), 2.46 (m, 3 H), 2.13 (m, 2 H), 2.06 (m, 2 H), 1.92 (m, 4 H), 1.35 (m, 5 H), 1.26 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 501 (M + H).
상기에 설명된 화합물 696의 합성의 공정에 따라 2-플루오로-4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조익 산과 표 35의 반응물을 사용하여 표 36의 화합물을 합성하였다.
화합물 번호 반응물 수율(%)
697 (R)-피롤리딘-2-일메탄올 47
698 (R)-피페리딘-3-올 39
699 (S)-피롤리딘-3-올 17
813 피페리딘-4-카르복스아미드 히드로클로라이드 39
815 (R)-피롤리딘-3-올 52
화합물 번호 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI)
697 (R)-(3-플루오로-4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)페닐)(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)메탄온
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.42 (d, 1 H, J = 2.9 Hz), 8.04 (t, 1 H, J = 7.9 Hz), 7.77 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.39 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.33 (d, 1 H, J = 11.4 Hz), 7.26 (m, 1 H), 4.73 (s, 1 H), 4.41 (m, 1 H), 3.90 (d, 2 H, J = 6.0 Hz), 3.76 (m, 2 H), 3.57 (m, 2 H), 3.01 (m, 2 H), 2.49 (s, 1 H), 2.43 (s, 1 H), 2.19 (m, 3 H), 1.80 (m, 6 H), 1.47 (m, 5 H), 1.30 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 488 (M + H).
698 (R)-(3-플루오로-4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)페닐)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.41 (d, 1 H, J = 2.8 Hz), 8.00 (t, 1 H, J = 7.9 Hz), 7.74 (m, 1 H), 7.25 (m, 3 H), 3.86 (m, 4 H), 3.33 (m, 3 H), 3.01 (m, 2 H), 2.50 (s, 3 H), 2.44 (s, 3 H), 2.20 (m, 2 H), 1.80 (m, 6 H), 1.66 (m, 2 H), 1.43 (m, 5 H), 1.31 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 488 (M + H).
699 (S)-(3-플루오로-4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)페닐)(3-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.41 (m, 1 H), 8.01 (m, 1 H), 7.77 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 7.40 (m, 2 H), 7.25 (m, 1 H), 4.62 (m, 0.5 H), 4.50 (m, 0.5 H), 3.90 (m, 2 H), 3.79 (m, 2 H), 3.55 (m, 1 H), 2.90 (m, 2 H), 2.43 (m, 2 H), 2.01 (m, 2 H), 1.88 (m, 2 H), 1.59 (m, 4 H), 1.26 (m, 9 H); MS (ESI) m/z 474 (M + H).
813 1-(3-플루오로-4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조일)피페리딘-4-카르복스아미드
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.40 (m, 1 H), 8.00 (t, 1 H, J = 7.9 Hz), 7.75 (m, 1 H), 7.16 (m, 3 H), 5.63 (m, 2 H), 4.87 (s, 1 H), 3.89 (m, 3 H), 3.03 (m, 4 H), 2.42 (m, 3 H), 2.22 (m, 2 H), 1.51 (m, 7 H), 1.35 (m, 5 H), 1.25 (s, 3 H)
815 (S)-(3-플루오로-4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)페닐)(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)메탄온
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.40 (m, 1 H), 8.02 (t, 1 H, J = 2.8 Hz), 7.75 (m, 1 H), 7.31 (m, 2 H), 7.25 (m, 1 H), 4.76 (s, 1 H), 4.41 (m, 1 H), 3.89 (d, 2 H, J = 7.4 Hz), 3.75 (m, 2 H), 3.52 (m, 2 H), 3.00 (m, 2 H), 2.49 (s, 1 H), 2.43 (s, 1 H), 1.92 (m, 2 H), 1.77 (m, 6 H), 1.45 (m, 5 H), 1.31 (m, 2 H)
화합물 770의 합성: (S)-1-(2-플루오로-4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조일)피롤리딘-2-카르복스아미드
Figure 112013051473211-pat00116
단계 1, 터트-부틸 4-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성 : 피페리딘-4-일메탄올 (33.0 g, 286.53 mmol)을 DCM (400 mL)에 녹인 후, TEA (47.9 mL, 343.84 mmol)을 첨가하고, (Boc)2O (68.79 g, 315.18 mmol)을 추가한 후, 1 시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응 종료 후, 반응혼합물에 포화 NH4Cl 수용액을 넣고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조 여과하고, 감압 농축하였다. 잔사를 HX : EA = (4 : 1) 비율로 재결정을 하여 황색 고체 생성물 (59.0 g, 96%)을 얻었다.
단계 2, 터트-부틸 4-((메틸설포닐옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성 : 터트-부틸 4-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (59.0 g, 274.05 mmol)을 DCM (400 mL)에 녹인 후, TEA (45.84 mL, 328.86 mmol)을 첨가하고, 0 °C에서 MsCl (23.4 mL, 301.45 mmol)을 추가한 후, 2 시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응 종료 후, 반응혼합물에 물을 넣고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 HX : EA = (4 : 1) 비율로 재결정을 하여 백색 고체 생성물 (70.0 g, 87%)을 얻었다.
단계 3, 터트-부틸 4-((6-클로로피리딘-3-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성 : 터트-부틸 4-((메틸설포닐옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 ( 3.00 g, 10.23 mmol)을 ACN (50 mL)에 녹이고, Cs2CO3 (4.99 g, 15.34 mmol)을 첨가하고 이후, 6-클로로피리딘-3-올 (1.32 g, 10.23 mmol)을 첨가하고 5 시간 동안 reflux 온도에서 교반한다. 반응을 종료 후, 반응혼합물에 물을 넣고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 brine 으로 씻어준 후, 무수 Na2SO4 로 건조 여과하고 감압 농축 하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (SiO2; hexane / EtOAc = 5/1)로 정제하여 백색 고체 생성물 (2.8 g, 83%)을 얻었다.
단계 4, 2-클로로-5-(피페리딘-4-일메톡시)피리딘 히드로클로라이드의 합성 : 터트-부틸 4-((6-클로로피리딘-3-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (2.80 g, 8.57 mmol)을 DCM (70 mL)을 넣고, 5 분간 교반하였다. 이 후 4 M HCl solution in 1,4-디옥산 (42.84 mL, 171.35 mmol)을 천천히 적가한 후, 1 시간 동안 실온 교반하였다. 반응 종료 후, 반응혼합물을 filter하여 백색 고체 생성물 (1.50 g, 77%)을 얻었다.
단계 5, 1-(4-((6-클로로피리딘-3-일옥시)메틸)피페리딘-1-일)-2-메틸프로판-2-올의 합성 : 2-클로로-5-(피페리딘-4-일메톡시)피리딘 히드로클로라이드 (1.50 g, 5.70 mmol), 2,2-디메틸 옥시란 (5.07 mL, 57.0 mmol) 그리고 K2CO3 (0.39 g, 2.85 mmol)을 첨가한 후, EtOH (5 mL) / H2O (5 mL)에 녹인 후 마이크로파를 조사하여 110 °C에서 20 분 동안 교반한다. 반응 종료 후, 반응혼합물에 포화 NH4Cl 수용액을 넣고 EtOAc으로 추출하였다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조 여과 하고 감압 농축 하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (SiO2; hexane / EtOAc = 4/1)로 정제하여 백색 고체 생성물 (1.3 g, 76%)을 얻었다.
단계 6, 2-클로로-5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘의 합성 : 1-(4-((6-클로로피리딘-3-일옥시)메틸)피페리딘-1-일)-2-메틸프로판-2-올 (1.30 g, 4.35 mmol)을 CH2Cl2 (15 mL)에 녹이고 0 °C에서 DAST (0.57 mL, 4.35 mmol)을 소량씩 첨가한다. 상온에서 1 시간 동안 교반한다. 반응 종료 후, 반응혼합물에 NaHCO3 포화수용액를 넣고 EtOAc으로 추출한다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조 여과하고 감압 농축 하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (SiO2; hexane / EtOAc = 7/1)로 정제하여 백색 고체 생성물 (1.20 g, 92%)을 얻었다.
단계 7, 에틸 2-플루오로-4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조에이트의 합성 : 2-클로로-5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘 (0.60 g, 1.99 mmol), 4-(에톡시카르보닐)-3-플루오로페닐보로닉 산 (0.51 g, 2.39 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0.08 g, 0.10 mmol), Cs2CO3 (1.29 g, 3.98 mmol)에 1,4-디옥산 (6 mL) / H2O (2 mL)을 넣고 마이크로파를 조사하여 110 °C에서 15 분 동안 반응하였다. 반응 종료 후, 반응혼합물에 물을 넣고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조 여과하고, 감압 농축 하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (SiO2; hexane / EtOAc = 7/1)로 정제하여 백색 고체 생성물 (0.66 g, 76%)을 얻었다.
단계 8, 2-플루오로-4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조익 산의 합성 : 에틸 2-플루오로-4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조에이트 (0.66 g, 0.35 mmol)을 THF (10 mL) / MeOH (10 mL) / H2O (5 mL)에 녹인 후, 상온에서 LiOH.H2O (0.32 g, 7.64 mmol)을 소량씩 첨가한다. 상온에서 1 시간 동안 교반한다. 반응 종료 후, 1 N HCl 로 산성화 하고, 석출된 고체를 여과하여 백색 고체 생성물 (0.60 g, 97%)을 얻었다.
단계 9, 화합물 770의 합성 : 2-플루오로-4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조익 산 (0.08 g, 0.19 mmol), L-프롤린아미드 (0.03 g, 0.24 mmol), BOP (0.17 g, 0.39 mmol), TEA (0.06 mL, 0.39 mmol)을 DMF (1 mL)에 녹인 후에 60 °C에서 하루 동안 반응하였다. 반응 종료 후, 반응혼합물에 포화 NH4Cl 수용액을 넣고 EtOAc으로 추출하였다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조 여과하고 감압 농축 하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (SiO2; MC / MeOH = 10/1)로 정제하여 황색 고체 생성물 (0.03 g, 35%)을 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.39 (m, 1 H), 7.78 - 7.75 (m, 2 H), 7.68 - 7.66 (m, 1 H), 7.50 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.29 - 7.26 (m, 1 H), 6.93 (brs, 1 H), 5.50 (brs, 1 H), 4.84 - 4.81 (m, 1 H), 3.90 (d, 2 H, J = 5.8 Hz), 3.55 - 3.40 (m, 2 H), 3.03 (brs, 2 H), 2.51 - 2.45 (m, 3 H), 2.21 - 2.19 (m, 2 H), 2.16 - 2.01 (m, 2 H), 1.93 - 1.90 (m, 1 H), 1.89 - 1.81 (m, 3 H), 1.57 - 1.48 (m, 2 H), 1.41 (s, 3 H), 1.36 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 501 (M+ + H).
화합물 694의 합성: (R)-(2-플루오로-4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)페닐)(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)메탄온
Figure 112013051473211-pat00117
단계 1, 에틸 2-플루오로-4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조에이트의 합성 : 2-클로로-5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘 (화합물 691의 합성 단계 5, 230 mg, 0.77 mmol), 4-(에톡시카르보닐)-3-플루오로페닐보로닉 산 (195 mg, 0.92 mmol), Pd(dppf)Cl2 (62 mg, 0.08 mmol), Na2CO3 (162 mg, 1.35 mmol)을 DME 6 mL, 물 2 mL에 녹이고 하루 동안 가열환류한다. 반응혼합물을 셀라이트 필터한다. 여액에 NaHCO3 포화수용액를 넣고 EtOAc으로 추출한다. 유기층을 MgSO4로 수분을 제거하고 고체를 여과하여 제거한 후 감압 농축한다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법 (ISCO silica gel cartridge, MeOH/CH2Cl2)으로 정제하여 하여 황색 고체 생성물 (210 mg, 68%)를 얻었다.
단계 2, 2-플루오로-4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조익 산의 합성 : 에틸 2-플루오로-4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조에이트 (210 mg, 0.49 mmol)을 THF/MeOH/H2O을 각각 2/1/0.5 mL로 녹인 후에 LiOH.H2O (41 mg, 0.97 mmol)를 추가하고 3 시간 동안 가열환류 하였다. 반응 종료 후, 용매를 감압 건조시켜 황색 고체 생성물 (195 mg, 99%)를 얻었다.
단계 3, 화합물 694의 합성 : 2-플루오로-4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조익 산 (40 mg, 0.10 mmol)과 (R)-피롤리딘-2-일메탄올 (20 mg, 0.20 mmol), BOP (88 mg, 0.20 mmol)를 DMF 1 mL에 녹이고 실온에서 10 분 교반한 뒤, TEA (30 mg, 0.30 mmol)을 첨가하고 50 ℃에서 8 시간 동안 교반한다. 반응혼합물에 물 붓고 EtOAc로 유기층을 추출한 후, 포화 브라인으로 씻어 준다. MgSO4로 수분을 제거하고 고체를 여과하여 제거한 후 감압 농축한다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법 (ISCO silica gel cartridge, MeOH/CH2Cl2)으로 정제하여 황색 고체 생성물 (22 mg, 45%)을 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38 (d, 1 H, J = 2.7 Hz), 7.75 (m, 2 H), 7.65 (m, 1 H), 7.49 (m, 1 H), 7.26 (m, 1 H), 4.78 (s, 1 H), 4.40 (m, 2 H), 3.90 (d, 2 H, J = 6.0 Hz), 3.77 (m, 2 H), 3.43 (m, 2 H), 3.15 (m, 2 H), 3.00 (m, 2 H), 2.49 (s, 1 H), 2.43 (s, 1 H), 2.19 (m, 2 H), 1.81 (m, 3 H), 1.68 (m, 1 H), 1.47 (m, 5 H), 1.34 (s, 3 H)
상기에 설명된 화합물 694의 합성의 공정에 따라 2-플루오로-4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조익 산과 표 37의 반응물을 사용하여 표 38의 화합물을 합성하였다.
화합물 번호 반응물 수율(%)
695 (S)-피롤리딘-3-올 49
767 (S)-피페리딘-3-올 히드로클로라이드 42
768 (R)-피롤리딘-3-올 41
769 (S)-피롤리딘-2-일메탄올 38
771 (R)-피페리딘-3-올 히드로클로라이드 34
805 피페리딘-4-카르복스아미드 72
822 (R)-피페리딘-2-카르복스아미드 47
824 (S)-피페리딘-2-카르복스아미드 61
화합물 번호 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI)
695 (S)-(2-플루오로-4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)페닐)(3-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (m, 1 H), 7.72 (m, 2 H), 7.69 (m, 1 H), 7.48 (m, 1 H), 7.25 (m, 1 H), 4.57 (m, 0.5 H), 4.45 (m, 0.5 H), 3.89 (d, 2 H, J = 6.0 Hz), 3.73 (m, 3 H), 3.13 (m, 1 H), 3.02 (m, 2 H), 3.00 (m, 2 H), 2.49 (s, 1 H), 2.43 (s, 1 H), 2.05 (m, 2 H), 1.99 (m, 2 H), 1.41 (m, 5 H), 1.35 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 474 (M + H).
767 (S)-(2-플루오로-4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)페닐)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38 (d, 1 H, J = 3.0 Hz), 7.76 - 7.71 (m, 2 H), 7.67 - 7.65 (m, 1 H), 7.48 - 7.44 (m, 1 H), 7.29 - 7.26 (m, 1 H), 4.12 - 3.90 (m, 3 H), 3.59 - 3.55 (m, 1 H), 3.49 - 3.46 (m, 1 H), 3.38 - 3.26 (m, 1 H), 3.25 - 3.02 (m, 1 H), 2.97 - 2.46 (m, 2 H), 2.21 - 2.28 (m, 2 H), 2.06 - 2.01 (m, 1 H), 1.98 - 1.91 (m, 1 H), 1.89 - 1.82 (m, 4 H), 1.68 - 1.62 (m, 4 H), 1.60 - 1.48 (m, 2 H), 1.42 (s, 3 H), 1.37 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 488(M+ + H).
768 (R)-(2-플루오로-4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)페닐)(3-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38 (d, 1 H, J = 2.8 Hz), 7.76 - 7.72 (m, 2 H), 7.67 - 7.65 (m, 1 H), 7.54 - 7.49 (m, 1 H), 7.29 - 7.26 (m, 1 H), 4.62 - 4.49 (m, 1 H), 3.91 (d, 2 H, J = 5.8 Hz), 3.86 - 3.80 (m, 2 H), 3.79 - 3.61 (m, 2 H), 3.04 (brs, 2 H), 2.52 - 2.48 (m, 2 H), 2.29 - 2.18 (m, 2 H), 2.17 - 2.01 (m, 2 H), 1.99 - 1.83 (m, 4 H), 1.67 - 1.53 (m, 2 H), 1.43 (s, 3 H), 1.37 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 474 (M+ + H).
769 (S)-(2-플루오로-4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)페닐)(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)메탄온
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38 (d, 1 H, J = 2.9 Hz), 7.77 - 7.73 (m, 2 H), 7.67 (d, 1 H, J = 8.7 Hz), 7.52 - 7.48 (m, 1 H), 7.28 - 7.26 (m, 1 H), 4.77 - 4.74 (m, 1 H), 4.41 - 4.39 (m, 1 H), 3.90 (d, 2 H, J = 6.0 Hz), 3.83 - 3.77 (m, 2 H), 3.46 - 3.43 (m, 2 H), 3.02 (brs, 2 H), 2.51 - 2.45 (m, 2 H), 2.24 - 2.17 (m, 3 H), 1.91 - 1.87 (m, 1 H), 1.86 - 1.81 (m, 4 H), 1.79 - 1.71 (m, 1 H), 1.70 - 1.66 (m, 1 H), 1.41 (s, 3 H), 1.36 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 488 (M+ + H).
771 (R)-(2-플루오로-4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)페닐)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38 (d, 1 H, J = 3.0 Hz), 7.76 - 7.71 (m, 2 H), 7.67 - 7.65 (m, 1 H), 7.48 - 7.44 (m, 1 H), 7.29 - 7.26 (m, 1 H), 4.12 - 3.90 (m, 3 H), 3.59 - 3.55 (m, 1 H), 3.49 - 3.46 (m, 1 H), 3.38 - 3.26 (m, 1 H), 3.25 - 3.02 (m, 1 H), 2.97 - 2.46 (m, 2 H), 2.21 - 2.28 (m, 2 H), 2.06 - 2.01 (m, 1 H), 1.98 - 1.91 (m, 1 H), 1.89 - 1.82 (m, 4 H), 1.68 - 1.62 (m, 4 H), 1.60 - 1.48 (m, 2 H), 1.42 (s, 3 H), 1.37 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 488 (M+ + H).
805 1-(2-플루오로-4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조일)피페리딘-4-카르복스아미드
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.41 - 8.40 (m, 1 H), 7.78 - 7.68 (m, 3 H), 7.47 (t, 1 H, J = 7.2 Hz), 7.31 - 7.29 (m, 1 H), 5.75 (d, 2 H, J = 21.6 Hz), 4.77 (d, 2 H, J = 13.2 Hz), 3.93 (d, 2 H, J = 6.0 Hz), 3.73 (d, 1 H, J = 14.0 Hz), 3.13 - 2.93 (m, 4 H), 2.52 - 2.46 (m, 3 H), 2.22 (t, 2 H, J = 11.6 Hz), 2.05 - 1.78 (m, 7 H), 1.59 - 0.90 (m, 8 H); MS (ESI) m/z 515 (M+ + H)
822 (R)-1-(2-플루오로-4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조일)피페리딘-2-카르복스아미드
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.39 - 8.38 (m, 1 H), 7.79 - 7.75 (m, 2 H), 7.68 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 7.50 (t, 1 H, J = 7.7 Hz), 7.29 - 7.26 (m, 2 H), 6.33 (brs, 1 H), 5.58 (brs, 1 H), 5.47 (brs, 1 H), 3.90 (d, 2 H, J = 6.0 Hz), 3.59 (d, 1 H, J = 14.4 Hz), 3.29 - 3.16 (m, 1 H), 3.01 (d, 2 H, J = 11.4 Hz), 2.48 - 2.43 (m, 3 H), 2.18 (t, 2 H, J = 12.0 Hz), 1.85 - 1.60 (m, 8 H), 1.49 - 1.24 (m, 8 H); MS (ESI) m/z 515 (M+ + H).
824 (S)-1-(2-플루오로-4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조일)피페리딘-2-카르복스아미드
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.39 - 8.35 (m, 1 H), 7.78 - 7.69 (m, 3 H), 7.60 (t, 1 H, J = 12.0 Hz), 7.36 - 7.25 (m, 1 H), 6.34 (brs, 1 H), 5.75 (brs, 1 H), 5.44 (brs, 1 H), 3.89 (d, 2 H, J = 4.0 Hz), 3.58 (d, 1 H, J = 12.8 Hz), 3.23 - 3.20 (m, 1 H), 3.00 (d, 2 H, J = 11.2 Hz), 2.48 - 2.37 (m, 3 H), 2.17 (t, 2 H, J = 11.0 Hz), 1.86 - 1.62 (m, 8 H), 1.59 - 1.29 (m, 8 H); MS (ESI) m/z 515 (M+ + H)
화합물 1067의 합성: (2S,4R)-1-(2-플루오로-4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조일)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복스아미드
Figure 112013051473211-pat00118
단계 1, (2S,4R)-메틸 1-(2-플루오로-4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조일)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복실레이트의 합성 : 2-플루오로-4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조익 산 (화합물 694의 합성 단계 2, 200 mg, 0.49 mmol), (2S,4R)-메틸 4-히드록시피롤리딘-2-카르복실레이트 히드로클로라이드 (135 mg, 0.74 mmol), EDC (190 mg, 0.99 mmol), HOBt (134 mg, 0.99 mmol) 그리고 DIPEA (0.18 mL, 0.99 mmol)을 실온에서 DMF (10 mL)에 녹인 반응 용액을 80 °C에서 14 시간 동안 교반한 후, 반응혼합물에 물 (20 mL)를 넣고 교반한 후 석출된 고체를 여과하고 건조하여 원하는 화합물 (230 mg, 88%)을 적색 고체 형태로 얻었다.
단계 2, (2S,4R)-1-(2-플루오로-4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조일)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복실릭 산의 합성: (2S,4R)-메틸 1-(2-플루오로-4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조일)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복실레이트(230 mg, 0.43 mmol)과 LiOH·H2O (36 mg, 0.86 mmol)을 실온에서 THF (20 mL) / H2O (5 mL)에 녹인 반응 용액을 60 °C에서 14 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다.
단계 3, 화합물 1067의 합성 : (2S,4R)-1-(2-플루오로-4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조일)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복실릭 산 (290 mg, 0.56 mmol), 암모늄 클로라이드 (45 mg, 0.84 mmol), EDC (161 mg, 0.84 mmol), HOBt (114 mg, 0.84 mmol) 그리고 DIPEA (0.20 mL, 1.12 mmol)을 실온에서 DMF (10 mL)에 녹인 반응 용액을 80 °C에서 16 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 포화 NH4Cl 수용액을 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화 브라인으로 씻어주고 무수 MgSO4로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 4 g cartridge; methanol / dichloromethane = 0 % 에서 15 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (10 mg, 3%)을 노란 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 + MeOD) δ 8.33 (m, 1 H), 7.72 - 7.64 (m, 3 H), 7.54 (m, 1 H), 7.26 (m, 1 H), 7.01 (br, 1 H), 5.99 (br, 1 H), 4.84 (m, 1 H), 4.42 (m, 1 H), 3.89 (m, 2 H), 3.68 (m, 1 H), 3.38 (m, 1 H), 2.99 (m, 2 H), 2.51 - 2.01 (m, 7 H), 1.80 (m, 2 H), 1.63 - 1.25 (m, 9 H); MS (ESI) m/z 517 (M+ + H).
화합물 652의 합성: (R)-(4-(6-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)페닐)(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)메탄온
Figure 112013051473211-pat00119
단계 1, 5-브로모-2-(피페리딘-4-일메톡시)피리딘 히드로클로라이드의 합성 : 터트-부틸 4-((5-브로모피리딘-2-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (화합물 596의 합성 단계 1, 710 mg, 1.91 mmol)을 CH2Cl2 5 mL에 녹이고 4 M HCl 526 μL를 첨가한 후 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 여과하여 백색 고체 (580 mg, 98%)를 얻었다.
단계 2, 1-(4-((5-브로모피리딘-2-일옥시)메틸)피페리딘-1-일)-2-메틸프로판-2-올의 합성 : 5-브로모-2-(피페리딘-4-일메톡시)피리딘 히드로클로라이드 (500 mg, 1.63 mmol)과 K2CO3 (450 mg, 3.25 mmol)를 EtOH 2 mL에 현탁시켰다. 물 2 mL를 첨가하고 약간의 열을 가하여 현탁시켰다. 2,2-디메틸 옥시란 (1.17 g, 16.25 mmol)를 첨가하고 마이크로파를 조사하여 110 ℃에서 20 분 동안 반응하였다. 반응혼합물에 물을 붓고 생성된 고체를 여과하여 백색 고체 (490 mg, 88%)를 얻었다.
단계 3, 5-브로모-2-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘의 합성 : 1-(4-((5-브로모피리딘-2-일옥시)메틸)피페리딘-1-일)-2-메틸프로판-2-올 (490 mg, 1.43 mmol)을 CH2Cl2 4 mL에 녹이고 Deoxo-Fluor　(347 mg, 1.57 mmol)를 첨가하였다. 상온에서 3시간 동안 교반 한 후 NaHCO3 포화수용액을 붓고 CH2Cl2로 추출하였다. MgSO4로 유기층의 수분을 제거한 후 여과하여 고체를 제거 한 후 감압 농축하여 황색 액체 생성물 (470 mg, 95%)을 얻었다.
단계 4, 메틸 4-(6-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조에이트의 합성 : 5-브로모-2-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘 (270 mg, 0.78 mmol)과 4-(메톡시카르보닐)페닐보로닉 산 (169 mg, 0.94 mmol)를 디옥산 2 mL에 녹이고 물 0.5 mL를 부었다. Pd(dbpf)Cl2 (26 mg, 0.04 mmol)과 Cs2CO3 (510 mg, 1.56 mmol)를 첨가하고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 20 분 동안 반응하였다. 반응혼합물을 셀라이트 여과한 후, NaHCO3 포화수용액을 붓고 CH2Cl2로 유기층을 추출하고 MgSO4로 유기층의 수분을 제거한 후 감압농축 하였다. 농축물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피법 (MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 백색 고체 형태의 생성물 (210 mg, 67%)를 얻었다.
단계 5, 4-(6-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조익 산 의 합성 : 메틸 4-(6-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조에이트 (210 mg, 0.52 mmol)을 THF 2 mL에 녹이고 MeOH 1 mL와 H2O 0.5 mL를 붓고 LiOH (44 mg, 1.05 mmol)를 첨가한 후 가열환류하여 하루 동안 교반하였다. 1 N HCl로 산성화하고 석출된 고체를 여과하여 백색 고체 화합물 (110 mg, 54%)을 얻었다.
단계 6, 화합물 652의 합성 : 4-(6-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조익 산 (35 mg, 0.09 mmol), (R)-피롤리딘-2-일메탄올 (14 mg, 0.14 mmol), PyBOP (71 mg, 0.14 mmol)를 DMF 1 mL에 녹이고 DIPEA (23 mg, 0.18 mmol)을 넣는다. 실온에서 10 시간 반응하였다. 반응혼합물에 물을 넣고, EtOAc로 유기층을 추출하였다. 추출한 유기 층을 MgSO4로 건조하고 여과한 후 감압농축 하였다. 농축물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피법 (MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 백색 고체 형태의 생성물 (23 mg, 54%)를 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (d, 1 H, J = 2.0 Hz), 7.78 (dd, 1 H, J = 8.6, 2.3 Hz), 7.56 (m, 4 H), 6.80 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 4.94 (s, 1 H), 4.41 (m, 2 H), 4.17 (d, 2 H, J = 6.1 Hz), 3.74 (m, 2 H), 3.55 (m, 2 H), 2.97 (d, 2 H, J = 11.2 Hz), 2.46 (s, 1 H), 2.40 (s, 1 H), 2.15 (m, 3 H), 1.76 (m, 5 H), 1.40 (m, 5 H), 1.23 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 470 (M+ + H).
상기에 설명된 화합물 652의 합성의 공정에 따라 4-(6-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조익 산과 표 39의 반응물을 사용하여 표 40의 화합물을 합성하였다.
화합물 번호 반응물 수율(%)
653 L-프롤린아미드 57
654 (S)-3-히드록시피페리딘 35
1076 (R)-피페리딘-2-카르복스아미드 히드로클로라이드 54
1077 (R)-피롤리딘-3-올 65
1078 (S)-피롤리딘-3-올 61
1079 (S)-피페리딘-2-카르복스아미드 히드로클로라이드 33
화합물 번호 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI)
653 (S)-1-(4-(6-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조일)피롤리딘-2-카르복스아미드
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.39 (d, 1 H, J = 2.1 Hz), 7.81 (dd, 1 H, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.60 (m, 4 H), 6.99 (s, 1 H), 6.83 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 5.46 (s, 1 H), 4.83 (m, 1 H), 4.19 (d, 2 H, J = 6.2 Hz), 3.60 (m, 2 H), 3.02 (m, 2 H), 2.48 (m, 3 H), 2.17 (m, 2 H), 2.09 (m, 2 H), 1.86 (m, 4 H), 1.41 (m, 5 H), 1.35 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 483 (M+ + H).
654 (S)-(4-(6-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)페닐)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37 (d, 1 H, J = 2.3 Hz), 7.79 (dd, 1 H, J = 8.6, 2.6 Hz), 7.53 (m, 4 H), 6.82 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 4.19 (d, 2 H, J = 8.6 Hz), 4.19 (d, 2 H, J = 6.2 Hz), 3.99 (m, 2 H), 3.76 (m, 1 H), 3.37 (m, 2 H), 3.02 (m, 2 H), 2.51 (s, 2 H), 2.46 (s, 1 H), 1.98 (m, 5 H), 1.66 (m, 2 H), 1.45 (m, 5 H), 1.35 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 470 (M+ + H).
1076 (R)-1-(4-(6-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조일)피페리딘-2-카르복스아미드
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38 (s, 1 H), 7.81 - 7.78 (m, 1 H), 7.59 - 7.52 (m, 4 H), 6.83 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 6.46 (brs, 1 H), 5.39 (brs, 1 H), 5.28 (brs, 1 H), 4.19 (d, 2 H, J = 6.0 Hz), 3.79 (brs, 1 H), 3.12 (t, 1 H, J = 12.4 Hz), 2.98 (d, 2 H, J = 12.6 Hz), 2.47 (s, 1 H), 2.41 (s, 1 H), 2.34 (d, 1 H, J = 13.6 Hz), 2.16 (t, 2 H, J = 10.8 Hz), 1.86 - 1.78 (m, 5 H), 1.67 - 1.55 (m, 4 H), 1.48 - 1.42 (m, 2 H), 1.39 (s, 3 H), 1.34 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 497 (M+ + H).
1077 (R)-(4-(6-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)페닐)(3-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37 (s, 1 H), 7.81 - 7.78 (m, 1 H), 7.64 - 7.61 (m, 2 H), 7.59 - 7.54 (m, 2 H), 6.82 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 4.62 (brs, 0.5 H), 4.49 (brs, 0.5 H), 4.19 (d, 2 H, J = 6.4 Hz), 3.86 - 3.76 (m, 2 H), 3.70 - 3.65 (m, 1 H), 3.60 - 3.48 (m, 1 H), 2.98 (d, 2 H, J = 11.6 Hz), 2.47 (s, 1 H), 2.41 (s, 1 H), 2.19 - 2.13 (m, 2 H), 2.04 - 2.00 (m, 2 H), 1.81 - 1.78 (m, 4 H), 1.45 - 1.42 (m, 2 H), 1.39 (s, 3 H), 1.34 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 456 (M+ + H).
1078 (S)-(4-(6-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)페닐)(3-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37 (s, 1 H), 7.81 - 7.78 (m, 1 H), 7.64 - 7.61 (m, 2 H), 7.59 - 7.54 (m, 2 H), 6.82 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 4.62 (brs, 0.5 H), 4.49 (brs, 0.5 H), 4.19 (d, 2 H, J = 6.4 Hz), 3.86 - 3.76 (m, 2 H), 3.70 - 3.65 (m, 1 H), 3.60 - 3.48 (m, 1 H), 2.98 (d, 2 H, J = 11.6 Hz), 2.47 (s, 1 H), 2.41 (s, 1 H), 2.19 - 2.13 (m, 2 H), 2.04 - 2.00 (m, 2 H), 1.81 - 1.78 (m, 4 H), 1.45 - 1.42 (m, 2 H), 1.39 (s, 3 H), 1.34 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 456 (M+ + H).
1079 (S)-1-(4-(6-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조일)피페리딘-2-카르복스아미드
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38 (s, 1 H), 7.81 - 7.78 (m, 1 H), 7.59 - 7.52 (m, 4 H), 6.83 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 6.46 (brs, 1 H), 5.39 (brs, 1 H), 5.28 (brs, 1 H), 4.19 (d, 2 H, J = 6.0 Hz), 3.79 (brs, 1 H), 3.12 (t, 1 H, J = 12.4 Hz), 2.98 (d, 2 H, J = 12.6 Hz), 2.47 (s, 1 H), 2.41 (s, 1 H), 2.34 (d, 1 H, J = 13.6 Hz), 2.16 (t, 2 H, J = 10.8 Hz), 1.86 - 1.78 (m, 5 H), 1.67 - 1.55 (m, 4 H), 1.48 - 1.42 (m, 2 H), 1.39 (s, 3 H), 1.34 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 497 (M+ + H).
화합물 862의 합성 : (R)-1-(3-플루오로-4-(6-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조일)피페리딘-2-카르복스아미드
Figure 112013051473211-pat00120
단계 1, 메틸 3-플루오로-4-(6-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조에이트의 합성 : 5-브로모-2-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘 (화합물 784의 합성 단계 4, 0.5 g, 1.45 mmol)을 1,4-디옥산 12 mL와 H2O 3 mL에 녹인 후, 2-플루오로-4-(메톡시카보닐)페닐보로닉 산 (0.29 g, 1.45 mmol)과 Pd(dbpf)Cl2 (0.05 g, 0.07 mmol), Cs2CO3 (0.94 g, 2.90 mmol)을 첨가 하고 마이크로웨이브로 120 ℃에서 45 분 동안 교반 하였다. 반응 종료 후, 셀라이트를 이용하여 필터 한 후, 여과액에 포화 NaHCO3 수용액을 붓고 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 포화 브라인으로 세 번 세척 한 후 유기층을 Na2SO4를 이용하여 건조, 여과한 후 여과액을 감압 농축 하였다. MeOH을 첨가 하여 생성된 고체를 필터 하여 연 노란색 고체 (0.48 g, 79%)를 얻었다.
단계 2, 3-플루오로-4-(6-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조익 산의 합성 : 메틸 3-플루오로-4-(6-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조에이트 (0.47 g, 1.12 mmol)를 THF 3 mL, H2O 1 mL, MeOH 1 mL에 녹인 후, LiOH.H2O (0.24 g, 5.62 mmol)을 첨가 하였다. 후에, 온도를 서서히 올려 50 ℃에서 하루 동안 교반 하였다. 반응 종료 후, 용매를 감압 하에 증류 시킨 후, 물을 과량 첨가 하여 생성된 고체를 필터 하여 백색 고체 (0.45 g, 99%)을 얻었다.
단계 3, 화합물 862의 합성 : 3-플루오로-4-(6-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조익 산 (0.05 g, 0.12 mmol)과 (R)-피페리딘-2-카르복스아미드 (0.032 g, 0.25 mmol)를 DMF 2 mL에 녹인 후, DIPEA (0.10 mL, 0.62 mmol), EDCI (0.05 g, 0.25 mmol), HOBt (0.03 g, 0.25 mmol)를 천천히 첨가 하고, 60 ℃ 에서 3 시간 동안 교반 하였다. 반응이 종료된 후에, 과량의 물을 넣고 생성된 고체를 필터 한 후 CH2Cl2로 다시 녹여 농축액을 컬럼 크로마토그래피법 (40 g ISCO silica gel cartridge, 0 - 20 % MeOH/CH2Cl2)으로 정제하여 연 노란색 고체 (0.016 g, 25%)를 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.33 (s, 1 H), 7.79 - 7.77 (m, 1 H), 7.49 - 7.45 (m, 1 H), 7.32 - 7.27 (m, 2 H), 6.84 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 6.40 (brs, 1 H), 5.26 (brs, 1 H), 4.20 (d, 2 H, J = 6.4 Hz), 3.78 (d, 1 H, J = 12.8 Hz), 3.19 - 3.17 (m, 1 H), 2.99 (d, 2 H, J = 9.6 Hz), 2.48 (s, 1 H), 2.42 (s, 1 H), 2.34 (d, 1 H, J = 13.2 Hz), 2.17 (t, 2 H, J = 11.2 Hz), 2.05 - 1.54 (m, 8 H), 1.48 - 1.24 (m, 8 H)
상기에 설명된 화합물 862의 합성의 공정에 따라 3-플루오로-4-(6-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조익 산과 표 41의 반응물을 사용하여 표 42의 화합물을 합성하였다.
화합물 번호 반응물 수율(%)
863 (S)-피페리딘-2-카르복스아미드 53
864 피페리딘-4-카르복스아미드 37
화합물 번호 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI)
863 (S)-1-(3-플루오로-4-(6-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조일)피페리딘-2-카르복스아미드
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.32 (brs, 1 H), 7.83 - 7.76 (m, 1 H), 7.52 - 7.43 (m, 1 H), 7.28 - 7.27 (m, 1 H), 6.83 - 6.81 (m, 2 H), 6.48 (brs, 1 H), 6.78 (brs, 1 H), 5.32 (brs, 1 H), 4.19 (d, 2 H, J = 6.0 Hz), 2.98 (d, 2 H, J = 11.4 Hz), 2.47 (s, 1 H), 2.41 (s, 1 H), 2.37 - 2.26 (m, 1 H), 2.17 (t, 2 H, J = 11.0 Hz), 1.80 - 1.78 (m, 8 H), 1.45 - 1.25 (m, 8 H)
864 1-(3-플루오로-4-(6-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조일)피페리딘-4-카르복스아미드
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.31 (s, 1 H), 7.77 (d, 1 H, J = 7.2 Hz), 7.44 (t, 1 H, J = 7.8 Hz), 7.27 - 7.20 (m, 2 H), 6.82 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 5.74 (d, 2 H, J = 22.4 Hz), 4.63 (brs, 1 H), 4.18 (d, 2 H, J = 6.0 Hz), 3.87 (brs, 1 H), 3.17 - 2.96 (m, 4 H), 2.47 - 2.41 (m, 3 H), 2.17 (t, 2 H, J = 11.0 Hz), 2.02 - 1.77 (m, 7 H), 1.47 - 1.25 (m, 8 H)
화합물 784의 합성 : (R)-(2-플루오로-4-(6-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)페닐)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
Figure 112013051473211-pat00121
단계 1, 터트-부틸 4-((5-브로모피리딘-2-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성 : 터트-부틸 4-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (화합물 431의 합성 단계 1, 7.0 g, 32.51 mmol)을 DMF에 녹인 후, 2,5-브로모피리딘 (8.47 g, 35.77 mmol)과 NaH (1.23 g, 48.77 mmol)를 천천히 첨가 한 후, 실온에서 3 시간 동안 교반 하였다. 반응을 종료 시킨 후, 포화 브라인으로 세 번 세척 한 후 유기층을 Na2SO4를 이용하여 건조, 여과한 후 여과액을 감압 농축 하였다. 농축액을 컬럼 크로마토그래피법 (4 g ISCO silica gel cartridge, 0 - 20 % EtOAc/hexane)으로 정제하여 백색 고체 (11.8 g, 98%)를 얻었다.
단계 2, 5-브로모-2-(피페리딘-4-일메톡시)피리딘 히드로클로라이드의 합성 : 터트-부틸 4-((5-브로모피리딘-2-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (22.0 g, 59.26 mmol)를 1,4-디옥산 300 mL에 녹인 후, 4 M HCl in 1,4-디옥산 (74.0 mL, 296.28 mmol)을 첨가 하였다. 용매를 완전 히 날린후, 에테르로 씻어 백색 고체 (17.0 g, 93%)을 얻었다.
단계 3, 1-(4-((5-브로모피리딘-2-일옥시)메틸)피페리딘-1-일)-2-메틸프로판-2-올의 합성 : 5-브로모-2-(피페리딘-4-일메톡시)피리딘 히드로클로라이드 (4.5 g, 14.63 mmol)를 EtOH 50 mL와 H2O 50 mL에 녹인 후, 1,2-에폭시-2-메틸프로판 (10.55 g, 146.29 mmol), K2CO3 (10.11 g, 73.15 mmol)을 천천히 첨가 하였다. 후에 마이크로웨이브에서 110 ℃에서 20 분 동안 교반 하였다. 반응 종료 후, 용매를 감압 하에 농축 한 후, H2O을 이용하여 세 번 세척 한 후 유기층을 Na2SO4를 이용하여 건조, 여과한 후 여과액을 감압 농축 하여 백색 고체 (5.00 g, 99%)을 얻었다.
단계 4, 5-브로모-2-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘의 합성 : 1-(4-((5-브로모피리딘-2-일옥시)메틸)피페리딘-1-일)-2-메틸프로판-2-올 (10.20 g, 29.71 mmol)을 CH2Cl2 200 mL에 녹인 후, 0 ℃에서 DAST (4.32 mL, 32.69 mmol)를 천천히 적가 하였다. 후에, 0 ℃에서 2 시간 교반 시키고 반응 종료 후, NaHCO3 포화수용액으로 여러 번 세척 하였다. CH2Cl2층을 감압 하에 증류시키고 농축액을 컬럼 크로마토그래피법 (4 g ISCO silica gel cartridge, 0 - 10 % EtOAc/hexane)으로 정제하여 백색 고체 (5.80 g, 57%)을 얻었다.
단계 5, 에틸 2-플루오로-4-(6-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조에이트의 합성 : 5-브로모-2-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘 (0.5 g, 1.45 mmol)을 1,4-디옥산 12 mL과 H2O 3 mL에 녹인 후, 4-(에톡시카르보닐)-3-플루오로페닐보로닉 산 (0.31 g, 1.45 mmol)와 Pd(dbpf)Cl2 (0.05 g, 0.07 mmol), Cs2CO3 (0.94 g, 2.90 mmol)을 첨가 한 후, 마이크로웨이브 하에서 110 ℃에서 45 분 동안 교반 하였다. 반응 종료 후, 셀라이트를 이용하여 필터 한 후, 여과액에 포화 NaHCO3 수용액을 붓고 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 포화 브라인으로 세 번 세척 한 후 유기층을 Na2SO4를 이용하여 건조, 여과한 후 여과액을 감압 농축 하였다. MeOH을 첨가 하여 석출된 고체를 필터 하여 투명 오일 (0.17 g, 27%)을 얻었다.
단계 6, 2-플루오로-4-(6-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조익 산의 합성 : 에틸 2-플루오로-4-(6-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조에이트 (0.17 g, 0.39 mmol)을 THF (3 mL) / H2O (1 mL) / MeOH 1 mL)에 녹인 후, LiOH.H2O (0.08 g, 1.97 mmol)을 첨가 한 후, 서서히 온도를 올려 80 ℃에서 30 분 동안 환류 교반 하였다. 반응 종료 후, 용매를 감압 하에 증류 시킨 후, 물을 과량 첨가 하여 석출된 고체를 필터 하여 노란색 고체 (0.12 g, 76%)을 얻었다.
단계 7, 화합물 784의 합성 : 2-플루오로-4-(6-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조익 산 (0.04 g, 0.10 mmol)과 (R)-피페리딘-3-올(0.02 g, 0.19 mmol)을 DMF 2 mL에 녹인 후, DIPEA (0.06 g, 0.47 mmol), EDCI (0.04 g, 0.19 mmol), HOBt (0.03 g, 0.19 mmol)를 천천히 첨가 하고, 60 ℃에서 3 시간 동안 교반 하였다. 반응이 종료된 후에, 과량의 물을 넣고 석출된 고체를 필터 한 후 CH2Cl2로 다시 녹여 농축액을 컬럼 크로마토그래피법 (40 g ISCO silica gel cartridge, 0 - 20 % MeOH/CH2Cl2)으로 정제하여 원하는 목적 화합물을 갈색 고체 (0.02 g, 47%)로서 수득 하였다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (s, 1 H), 7.78 (d, 1 H, J = 2.0 Hz), 7.49 - 7.24 (m, 4 H), 6.83 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 4.20 (d, 2 H, J = 6.0 Hz), 4.10 - 3.11 (m, 5 H), 3.01 (brs, 2 H), 2.49 - 2.44 (m, 2 H), 2.18 - 1.61 (m, 9 H), 1.41 - 1.26 (m, 8 H); MS (ESI) m/z 488 (M+ + H).
상기에 설명된 화합물 784의 합성의 공정에 따라 2-플루오로-4-(6-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조익 산과 표 43의 반응물을 사용하여 표 44의 화합물을 합성하였다.
화합물 번호 반응물 수율(%)
785 (R)-피롤리딘-3-올 40
786 (S)-피롤리딘-3-올 13
787 (S)-피롤리딘-2-일메탄올 29
854 (R)-피페리딘-2-카르복스아미드 49
855 (S)-피페리딘-2-카르복스아미드 44
856 피페리딘-4-카르복스아미드 27
657 (R)-피롤리딘-2-일메탄올 58
658 L-프롤린아미드 48
659 (S)-3-히드록시피페리딘 히드로클로라이드 60
화합물 번호 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI)
785 (R)-(2-플루오로-4-(6-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)페닐)(3-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.34 (t, 1 H, J = 2.6 Hz), 7.76 - 7.73 (m, 1 H), 7.50 - 7.45 (m, 1 H), 7.35 - 7.21 (m, 2 H), 6.81 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 4.57 (brs, 0.5 H), 4.45 (brs, 0.5 H), 4.18 (d, 2 H, J = 6.0 Hz), 3.82 - 3.32 (m, 5 H), 2.98 (d, 2 H, J = 11.3 Hz), 2.47 (s, 1 H), 2.41 (s, 1 H), 2.19 - 1.97 (m, 4 H), 1.80 - 1.77 (m, 3 H), 1.48 - 1.25 (m, 8 H); MS (ESI) m/z 474 (M+ + H).
786 (S)-(2-플루오로-4-(6-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)페닐)(3-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.35 (s, 1 H), 7.77 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 7.53 - 7.48 (m, 1 H), 7.37 - 7.25 (m, 1 H), 7.23 - 7.14 (m, 1 H), 6.83 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 4.62 (brs, 0.5 H), 4.49 (brs, 0.5 H), 4.20 (d, 2 H, J = 6.1 Hz), 3.85 - 3.57 (m, 4 H), 3.48 - 3.34 (m, 1 H), 3.04 (d, 2 H, J = 9.2 Hz), 2.52 (s, 1 H), 2.47 (s, 1 H), 2.35 - 1.80 (m, 7 H), 1.50 - 1.18 (m, 6 H); MS (ESI) m/z 474 (M+ + H).
787 (S)-(2-플루오로-4-(6-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)페닐)(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)메탄온
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.35 (s, 1 H), 7.76 (dt, 1 H, J = , 2.1 Hz), 7.49 (t, 1 H, J = 6.8 Hz), 7.36 (d, 1 H, J = 4.4 Hz), 7.26 (d, 1 H, J = 12.0 Hz), 6.82 (dd, 1 H, J = 8.8, 1.2 Hz), 4.39 - 4.37 (m, 1 H), 4.19 - 4.17 (m, 2 H), 3.82 - 3.73 (m, 2 H), 3.45 (t, 2 H, J = 6.4 Hz), 2.98 (d, 2 H, J = 10.8 Hz), 2.47 (s, 1 H), 2.41 (s, 1 H), 2.22 - 2.13 (m, 3 H), 1.91 - 1.67 (m, 6 H), 1.48 - 1.33 (m, 8 H); MS (ESI) m/z 488 (M+ + H).
854 (R)-1-(2-플루오로-4-(6-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조일)피페리딘-2-카르복스아미드
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37 - 8.36 (m, 1 H), 7.79 - 7.76 (m, 1 H), 7.51 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.43 - 7.39 (m, 1 H), 6.84 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 6.31 (brs, 1 H), 5.65 (brs, 1 H), 5.44 (brs, 1 H), 4.20 (d, 2 H, J = 6.1 Hz), 3.60 (d, 1 H, J = 12.8 Hz), 3.23 - 3.21 (m, 1 H), 2.99 (d, 2 H, J = 11.2 Hz), 2.47 - 2.42 (m, 3 H), 2.17 (t, 2 H, J = 11.2 Hz), 1.80 - 1.63 (m, 8 H), 1.48 - 1.25 (m, 8 H); MS (ESI) m/z 515 (M+ + H).
855 (S)-1-(2-플루오로-4-(6-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조일)피페리딘-2-카르복스아미드
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37 - 8.36 (m, 1 H), 7.78 - 7.75 (m, 1 H), 7.51 (t, 1 H, J = 7.4 Hz), 7.41 - 7.39 (m, 1 H), 7.28 - 7.25 (m, 1 H), 6.83 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 6.33 (brs, 1 H), 5.74 (brs, 1 H), 5.48 (brs, 1 H), 4.19 (d, 2 H, J = 7.6 Hz), 3.60 (d, 1 H, J = 12.8 Hz), 3.32 - 3.21 (m, 1 H), 2.99 (d, 2 H, J = 11.2 Hz), 2.47 - 2.41 (m, 3 H), 2.17 (t, 2 H, J = 11.2 Hz), 1.80 - 1.62 (m, 8 H), 1.48 - 1.25 (m, 6 H); MS (ESI) m/z 515 (M+ + H).
856 1-(2-플루오로-4-(6-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조일)피페리딘-4-카르복스아미드
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (d, 1 H, J = 4.0 Hz), 7.77 (dd, 1 H, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.45 (t, 1 H, J = 7.4 Hz), 7.37 - 7.23 (m, 2 H), 6.83 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 5.61 (d, 2 H, J = 12.8 Hz), 4.74 (d, 1 H, J = 13.2 Hz), 4.19 (d, 2 H, J = 6.2 Hz), 3.72 (d, 1 H, J = 13.9 Hz), 3.13 - 2.92 (m, 4 H), 2.48 - 2.42 (m, 3 H), 2.18 (t, 2 H, J = 11.2 Hz), 2.04 - 1.78 (m, 7 H), 1.48 - 0.88 (m, 8 H); MS (ESI) m/z 515 (M+ + H).
657 (R)-(2-플루오로-4-(6-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)페닐)(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)메탄온
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.35 (d, 1 H, J = 2.4 Hz), 7.76 (dd, 1 H, J = 7.4, 1.3 Hz), 7.50 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.36 (dd, 1 H, J = 8.0, 1.5 Hz), 7.26 (dd, 1 H, J = 11.1, 1.6 Hz), 6.82 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 4.38 (m, 1 H), 4.18 (d, 2 H, J = 6.1 Hz), 3.76 (m, 2 H), 3.45 (m, 2 H), 2.97 (m, 2 H), 2.46 (s, 1 H), 2.41 (s, 1 H), 2.13 (m, 3 H), 1.87 (m, 1 H), 1.79 (m, 5 H), 1.44 (m, 5 H), 1.41 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 488 (M + H).
658 (S)-1-(2-플루오로-4-(6-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조일)피롤리딘-2-카르복스아미드
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (d, 1 H, J = 2.4 Hz), 7.77 (dd, 1 H, J = 8.6, 1.3 Hz), 7.50 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.38 (dd, 1 H, J = 7.9, 1.5 Hz), 7.28 (dd, 1 H, J = 10.8, 1.4 Hz), 6.92 (s, 1 H), 6.83 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 5.62 (s, 1 H), 4.80 (m, 1 H), 4.19 (d, 2 H, J = 6.2 Hz), 3.54 (m, 1 H), 3.43 (s, 1 H), 2.99 (m, 2 H), 2.45 (m, 2 H), 2.09 (m, 4 H), 1.93 (m, 1 H), 1.84 (m, 4 H), 1.46 (m, 5 H), 1.39 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 501 (M + H).
659 (S)-(2-플루오로-4-(6-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)페닐)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.33 (t, 1 H, J = 2.7 Hz), 7.74 (m, 1 H), 7.43 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 7.32 (m, 1 H), 7.21 (m, 1 H), 6.80 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 4.17 (d, 2 H, J = 6.2 Hz), 3.62 (m, 1 H), 3.37 (m, 2 H), 3.13 (m, 2 H), 2.98 (m, 2 H), 2.78 (s, 1 H), 2.45 (s, 1 H), 2.40 (s, 1 H), 2.15 (t, 2 H, J = 11.1 Hz), 1.86 (m, 2 H), 1.76 (m, 4 H), 1.58 (m, 1 H), 1.40 (m, 5 H), 1.32 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 488 (M + H).
화합물 946 의 합성: (S)-1-(3-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)-3'-(히드록시메틸)비페닐카르보닐)피롤리딘-2-카르복스아미드
Figure 112013051473211-pat00122
단계 1, 터트-부틸 4-((4-브로모-2-포밀펜옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성 : 터트-부틸 4-((메틸설포닐옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (화합물 431의 합성단계 2, 1.00 g, 3.41 mmol)를 DMF (80 mL)에 녹인 후, K2CO3 (1.67 g, 5.11 mmol)을 첨가하고 5 분 동안 교반하였다. 5-브로모-2-히드록시벤즈알데히드 (685 mg, 3.41 mmol)첨가하고 80 ℃ 에서 하루 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화 NH4Cl 포화수용액 씻어주고, 무수 MgSO4로 유기층의 수분을 제거한 후 감압 농축하였다. 농축물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피법 (EtOAc/hexane = 30 % ~ 70 %) 으로 정제하여 백색 고체 (840 mg, 61%)를 얻었다.
단계 2, 5-브로모-2-(피페리딘-4-일메톡시)벤즈알데히드 히드로클로라이드의 합성 : 터트-부틸 4-((4-브로모-2-포밀펜옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (840 mg, 2.11 mmol)를 CH2Cl2 (20 mL)에 녹인 후, 4 M HCl in 1,4-디옥산 (1.06 mL, 4.22 mmol)을 첨가 하고, 1 시간 동안 교반 하였다. 석출된 고체를 여과하여 백색 고체 (500 mg, 70%)를 얻었다.
단계 3, 5-브로모-2-((1-2-히드록시-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)벤즈알데히드의 합성 : 5-브로모-2-(피페리딘-4-일메톡시)벤즈알데히드 히드로클로라이드(500 mg, 1.68 mmol)를 EtOH (5 mL)와 H2O (5 mL)에 녹인 후, 2,2-디메틸옥시란 (1.49 mL, 16.77 mmol)과 K2CO3 (116 mg, 0.84 mmol)을 천천히 첨가 하였다. 마이크로파를 조사하여 110 ℃ 에서 15 분 동안 가열한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 물을 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화 브라인으로 씻어주고, 무수 MgSO4로 유기층의 수분을 제거한 후 감압 농축하였다. 수득물인 백색 고체 (620 mg, 99%) 추가적인 정제과정 없이 사용하였다.
단계 4, 5-브로모-2-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)벤즈알데히드의 합성 : 5-브로모-2-((1-2-히드록시-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)벤즈알데히드 (620 mg, 1.67 mmol)을 CH2Cl2 (10 mL)에 녹인 후, 0 ℃ 에서 DAST (221 μL, 1.67 mmol)를 천천히 첨가 하였다. 상온에서 1 시간 동안 교반 한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화 브라인으로 씻어주고, 무수 MgSO4로 유기층의 수분을 제거한 후 감압 농축하였다. 농축물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피법 (EtOAc/hexane = 40 % ~ 60 %) 으로 정제하여 백색 고체 (310 mg, 49%)를 얻었다.
단계 5, (5-브로모-2-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)메탄올의 합성 : 5-브로모-2-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)벤즈알데히드 (310 mg, 0.83 mmol)을 THF (10 mL)에 녹이고 실온에서 NaBH4 (95 mg, 2.50 mmol)을 첨가하고, 같은 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화 브라인으로 씻어주고, 무수 MgSO4로 유기층의 수분을 제거한 후 감압 농축하였다. 농축물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피법 (EtOAc/hexane = 50 %) 으로 정제하여 백색 고체 (200 mg, 64%)를 얻었다.
단계 6, 에틸 3-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)-3'-(히드록시메틸)비페닐-4-카르복실레이트의 합성 : (5-브로모-2-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)메탄올 (200 mg, 0.534 mmol), 4-(에톡시카르보닐)-3-플루오로페닐보로닉 산 (125 mg, 0.59 mmol), Pd(dppf)Cl2 (44 mg, 0.05 mmol)과 Cs2CO3 (348 mg, 1.07 mmol)를 물 (2 mL)/DME (6 mL)에 넣고 마이크로파를 조사하여 110 ℃ 에서 15 분 동안 가열한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 물을 넣고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화 브라인으로 씻어주고, 무수 MgSO4로 유기층의 수분을 제거한 후 감압 농축하였다. 농축물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피법 (EtOAc/hexane = 40 % ~ 60 %)으로 정제하여 백색 고체 (146 mg, 59%)를 얻었다.
단계 7, 3-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)-3'-(히드록시메틸)비페닐-4-카르복실 산의 합성 : 에틸 3-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)-3'-(히드록시메틸)비페닐-4-카르복실레이트 (146 mg, 0.32 mmol)를 THF (10 mL), 물 (5 mL)에 녹이고, 상온에서 LiOH.H2O (66 mg, 1.58 mmol)을 소량씩 첨가 한 후, 1 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 석출된 고체를 여과하여 백색 고체 (120 mg, 87%)을 얻었다.
단계 8, 화합물 946의 합성 : 3-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)-3'-(히드록시메틸)비페닐-4-카르복실 산 (30 mg, 0.07 mmol), (S)-피롤리딘-2-카르복스아미드 (16 mg, 0.14 mmol), EDC (27 mg, 0.14 mmol), HOBt (19 mg, 0.14 mmol) 및 DIPEA (25 μL, 0.14 mmol)을 CH2Cl2 (1 mL)에 녹이고 같은 온도에서 하루 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화 NH4Cl 수용액으로 씻어주고, 무수 MgSO4로 유기층의 수분을 제거한 후 감압 농축하였다. 농축물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피법 (CH2Cl2/MeOH = 95 % ~ 5 %)으로 정제하여 백색 고체 (21 mg, 42%)를 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.56 - 7.55 (m, 1 H), 7.49 - 7.41 (m, 3 H), 7.33 - 7.27 (m, 1 H), 6.96 - 6.94 (m, 1 H), 5.50 (brs, 1 H), 5.31 - 4.81 (m, 3 H), 3.93 (d, 2 H, J = 5.4 Hz), 3.57 - 3.40 (m, 2 H), 3.03 (brs, 1 H), 2.51 - 2.43 (m, 3 H), 2.23 - 2.21 (m, 2 H), 2.16 - 2.03 (m, 3 H), 1.94 - 1.80 (m, 4 H), 1.69 (brs, 2 H), 1.43 (s, 3 H), 1.38 (s, 3 H), 1.32 - 1.28 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 530 (M+ + H).
상기에 설명된 화합물 946의 합성의 공정에 따라 3-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)-3'-(히드록시메틸)비페닐-4-카르복실 산과 표 45의 반응물을 사용하여 표 46의 화합물을 합성하였다.
화합물 번호 반응물 수율(%)
947 (S)-피롤리딘-3-올 78
화합물 번호 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI)
947 (S)-(3-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)-5'-(히드록시메틸)비페닐-4-일)(3-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55 (s, 1 H), 7.54 - 7.44 (m, 2 H), 7.38 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.30 - 7.26 (m, 1 H), 6.93 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 4.77 (d, 2 H, J = 6.0 Hz), 4.61 (brs, 0.5 H), 4.48 (brs, 0.5 H), 3.93 (d, 2 H, J = 5.4 Hz), 3.85 - 3.78 (m, 2 H), 3.73 - 3.57 (m, 2 H), 3.46 (brs, 0.5 Hz), 3.33 (brs, 0.5 H), 3.08 (brs, 2 H), 2.50 (brs, 2 H), 2.18 - 2.00 (m, 4 H), 1.99 - 1.81 (m, 4 H), 1.45 (s, 3 H), 1.40 (s, 3 H), 1.29 - 1.23 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 503 (M+ + H).
화합물 948의 합성 : (R)-(4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피라진-2-일)페닐)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
Figure 112013051473211-pat00123
단계 1, 메틸 4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피라진-2-일)벤조에이트의 합성 : 2-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)-5-아이오도피라진 (화합물 944의 합성단계 4, 0.35 g, 0.89 mmol), 4-(메톡시카르보닐)페닐보로닉 산 (0.19 g, 1.06 mmol), Pd(dbpf)Cl2 (0.03 g, 0.04 mmol) 그리고 Cs2CO3 (0.58 g, 1.78 mmol)에 DME (9 mL) / H2O (3 mL)을 넣고 마이크로파를 조사하여 110 °C에서 20 분 동안 가열한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 물을 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화 NH4Cl 수용액으로 씻어주고 무수 MgSO4로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, EtOAc / hexane = 0 % 에서 15 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.21 g, 59%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 2, 4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피라진-2-일)벤조익 산의 합성 : 메틸 4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피라진-2-일)벤조에이트 (0.21 g, 0.52 mmol)과 LiOH.H2O (0.11 g, 2.62 mmol)를 실온에서 THF (2 mL) / H2O/MeOH (3 mL)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 물 (10 mL)를 부어 현탁 시키고 여과한 후 얻어진 고체를 건조하여 원하는 화합물 (0.16 g, 78%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 3, 화합물 948의 합성 : 4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피라진-2-일)벤조익 산 (0.04 g, 0.10 mmol), EDCI (0.04 g, 0.20 mmol), HOBt (0.02 g, 0.20 mmol) 그리고 DIPEA (0.09 mL, 0.51 mmol)을 DMF (2 ml)에 녹이고 실온에서 (R)-피페리딘-3-올 (0.02 g, 0.20 mmol)을 첨가하고 60 °C에서 12 시간 동안 교반한 후, 농축물에 물 (10 mL)를 부어 현탁 시키고 여과한 후 얻어진 고체를 건조한 후, 수득물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 4 g cartridge; methanol / dichloromethane = 0 % 에서 10 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.02 g, 49%)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 (s, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 7.93 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.51 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 4.20 (d, 2 H, J = 6.1 Hz), 3.98 - 3.25 (m, 5 H), 2.97 (d, 2 H, J = 11.2 Hz), 2.45 (s, 1 H), 2.39 (s, 1 H), 2.18 - 1.67 (m, 9 H), 1.44 - 1.32 (m, 8 H); MS (ESI) m/z 471 (M+ + H).
상기에 설명된 화합물 948의 합성의 공정에 따라 4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피라진-2-일)벤조익 산과 표 47의 반응물을 사용하여 표 48의 화합물을 합성하였다.
화합물 번호 반응물 수율(%)
949 (S)-피롤리딘-3-올 45
950 (S)-피롤리딘-2-카르복스아미드 40
951 (S)-피페리딘-3-올 52
1080 (R)-피페리딘-2-카르복스아미드 히드로클로라이드 62
1081 (S)-피페리딘-2-카르복스아미드 히드로클로라이드 70
화합물 번호 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI)
949 (S)-(4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피라진-2-일)페닐)(3-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.49 (s, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 7.94 - 7.92 (m, 2 H), 7.64 - 7.59 (m, 2 H), 4.53 (d, 1 H, J = 52.8 Hz), 4.20 (d, 2 H, J = 6.0 Hz), 3.82 - 3.43 (m, 5 H), 2.97 (d, 2 H, J = 11.2 Hz), 2.45 (s, 1 H), 2.39 (s, 1 H), 2.15 (t, 2 H, J = 11.6 Hz), 2.10 - 1.53 (m, 5 H), 1.44 - 1.23 (m, 8 H); MS (ESI) m/z 457 (M+ + H).
950 (S)-1-(4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피라진-2-일)벤조일)피롤리딘-2-카르복스아미드
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.50 (s, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 7.96 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.62 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 6.96 (brs, 1 H), 5.47 (brs, 1 H), 4.81 - 4.80 (m, 1 H), 4.20 (d, 2 H, J = 3.2 Hz), 3.61 - 3.53 (m, 2 H), 2.97 (d, 2 H, J = 11.6 Hz), 2.45 - 2.39 (m, 3 H), 2.17 - 1.66 (m, 6 H), 1.44 - 1.32 (m, 8 H); MS (ESI) m/z 484 (M+ + H).
951 (S)-(4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피라진-2-일)페닐)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 (s, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 7.93 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.51 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 4.20 (d, 2 H, J = 6.0 Hz), 3.98 - 3.22 (m, 5 H), 2.97 (d, 2 H, J = 11.6 Hz), 2.45 (s, 1 H), 2.39 (s, 1 H), 2.17 (t, 2 H, J = 6.0 Hz), 1.78 - 1.67 (m, 7 H), 1.44 - 1.32 (m, 8 H); MS (ESI) m/z 471 (M+ + H).
1080 (R)-1-(4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피라진-2-일)벤조일)피페리딘-2-카르복스아미드
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.51 (s, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 7.89 - 8.00 (m, 2 H), 7.51 - 7.56 (m, 2 H), 6.49 (s, 1 H), 5.56 (s, 1 H), 5.27 - 5.29 (m, 1 H), 4.21 (d, 2 H, J = 6.2 Hz), 3.74 - 3.77 (m, 1H), 3.08 - 3.14 (m, 1 H), 2.97 - 2.99 (m, 2 H), 2.41 - 2.46 (m, 2 H), 2.31 - 2.34 (m, 1 H), 2.13 - 2.19 (m, 2 H), 1.59 - 1.83 (m, 5 H), 1.53 - 1.56 (m, 3 H), 1.42 - 1.48 (m, 2 H), 1.38 (s, 3 H), 1.33 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 498.3 (M+ + H).
1081 (S)-1-(4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피라진-2-일)벤조일)피페리딘-2-카르복스아미드
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.51 (s, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 7.89 - 8.01 (m, 2 H), 7.54 - 7.56 (m, 2 H), 6.48 (s, 1 H), 5.50 (s, 1 H), 5.27 - 5.28 (m, 1 H), 4.21 (d, 2 H, J = 6.2 Hz), 3.74 - 3.78 (m, 1 H), 3.07 - 3.14 (m, 1 H), 2.97 - 2.99 (m, 2 H), 2.41 - 2.46 (m, 2 H), 2.31 - 2.35 (m, 1 H), 2.13 - 2.18 (m, 2 H), 1.76 - 1.87 (m, 5 H), 1.53 - 1.69 (m, 3 H), 1.43 - 1.48 (m, 2 H), 1.38 (s, 3 H), 1.33 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 498.3 (M+ + H).
화합물 982의 합성: (R)-(3-플루오로-4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피라진-2-일)페닐)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
Figure 112013051473211-pat00124
단계 1, 메틸 3-플루오로-4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피라진-2-일)벤조에이트의 합성 : 2-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)-5-아이오도피라진 (화합물 944 의 단계 4, 0.50 g, 1.27 mmol), 2-플루오로-4-(메톡시카르보닐)페닐보로닉 산 (0.29 g, 1.39 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0.05 g, 0.06 mmol) 그리고 Cs2CO3 (0.82 g, 2.54 mmol)에 DME (9 mL) / H2O (3 mL)을 넣고 마이크로파를 조사하여 110 °C에서 20 분 동안 가열한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물을 셀라이트 패드에 여과하여 고체를 제거한 여과액에 물을 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화 NH4Cl 수용액으로 씻어주고 무수 MgSO4로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 4 g cartridge; EtOAc / hexane = 0 % 에서 30 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.24 g, 45%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 2, 3-플루오로-4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피라진-2-일)벤조익 산의 합성 : 메틸 3-플루오로-4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피라진-2-일)벤조에이트 (0.24 g, 0.57 mmol)과 LiOH.H2O (0.12 g, 2.86 mmol)을 실온에서 THF / MeOH (16 mL) / H2O (4 mL)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 석출된 고체를 여과한 후 건조하여 원하는 화합물 (0.20 g, 86%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 3, 화합물 982의 합성 : 3-플루오로-4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피라진-2-일)벤조익 산 (0.04 g, 0.09 mmol), (R)-피페리딘-3-올 (0.01 g, 0.11 mmol), HOBt (0.02 g, 0.19 mmol), EDC (0.03 g, 0.19 mmol) 그리고 DIPEA (0.03 mL, 0.19 mmol)을 실온에서 CH2Cl2 (1 mL)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화 NH4Cl 수용액으로 씻어주고 무수 MgSO4로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 4 g cartridge; dichloromethane / methanol = 0 % 에서 30 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.02 g, 41%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 (s, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 8.00 (t, 1 H, J = 7.8 Hz), 7.26 - 7.32 (m, 2 H), 4.23 (d, 2 H, J = 6.2 Hz), 3.27 - 3.95 (m, 5 H), 2.98 - 3.01 (m, 2 H), 2.42 - 2.48 (m, 2 H), 2.14 - 2.22 (m, 3 H), 1.77 - 2.05 (m, 4 H), 1.43 - 1.67 (m, 5 H), 1.40 (s, 3 H), 1.34 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 489.2 (M+ + H).
상기에 설명된 화합물 982의 합성 공정에 따라 3-플루오로-4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피라진-2-일)벤조익 산과 표 49의 반응물을 사용하여 표 50의 화합물을 합성하였다.
화합물 번호 반응물 수율(%)
983 (S)-피페리딘-3-올 히드로클로라이드 37
984 (S)-피롤리딘-3-올 47
985 (R)-피롤리딘-2-일메탄올 35
1072 (S)-피롤리딘-2-카르복스아미드 57
1073 (R)-피페리딘-2-카르복스아미드 히드로클로라이드 27
화합물 번호 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI)
983 (S)-(3-플루오로-4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피라진-2-일)페닐)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.62 (s, 1 H), 8.33 (s, 1 H), 8.01 (t, 1 H, J = 7.8 Hz), 7.22 - 7.34 (m, 2 H), 4.24 (d, 2 H, J = 6.3 Hz), 3.35 - 3.96 (m, 5 H), 2.97 - 3.01 (m, 2 H), 2.48 (s, 1 H), 2.43 (s, 1 H), 2.15 - 2.20 (m, 2 H), 1.68 - 2.05 (m, 6 H), 1.49 - 1.56 (m, 2 H), 1.43 - 1.47 (m, 2 H), 1.40 (s, 3 H), 1.35 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 489.2 (M+ + H).
984 (S)-(3-플루오로-4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피라진-2-일)페닐)(3-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.63 (s, 1 H), 8.33 (s, 1 H), 8.03 (t, 1 H, J = 7.7 Hz), 7.36 - 7.53 (m, 2 H), 4.51 - 4.63 (m, 1 H), 4.24 (d, 2 H, J = 6.2 Hz), 3.75 - 3.87 (m, 2 H), 3.46 - 3.71 (m, 2 H), 2.99 - 3.01 (m, 2 H), 2.43 - 2.55 (m, 2 H), 1.93 - 2.21 (m, 4 H), 1.60 - 1.82 (m, 4 H), 1.44 - 1.47 (m, 2 H), 1.41 (s, 3 H), 1.36 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 475.2 (M+ + H).
985 (R)-(3-플루오로-4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피라진-2-일)페닐)(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)메탄온
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.63 (s, 1 H), 8.33 (s, 1 H), 8.04 (t, 1 H, J = 7.9 Hz), 7.42 (d, 1 H, J = 8.1 Hz), 7.36 (d, 1 H, J = 11.4 Hz), 5.31 (s, 1 H), 4.40 - 4.45 (m, 1 H), 4.24 (d, 2 H, J = 6.3 Hz), 3.74 - 3.85 (m, 2 H), 3.49 - 3.60 (m, 2 H), 2.98 - 3.01 (m, 2 H), 2.48 (s, 1 H), 2.42 (s, 1 H), 2.14 - 2.23 (m, 3 H), 1.64 - 1.93 (m, 6 H), 1.43 - 1.50 (m, 2 H), 1.40 (s, 3 H), 1.35 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 489.2 (M+ + H).
1072 (S)-1-(3-플루오로-4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피라진-2-일)벤조일)피롤리딘-2-카르복스아미드
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.60 (s, 1 H), 8.30 (s, 1 H), 8.02 (t, 1 H, J = 7.8 Hz), 7.34 - 7.43 (m, 2 H), 6.87 (s, 1 H), 5.51 (s, 1 H), 4.77 (dd, 1 H, J = 7.4, 5.0 Hz), 4.21 (d, 2 H, J = 6.4 Hz), 3.51 - 3.64 (m, 2 H), 2.97 - 3.00 (m, 2 H), 2.41 - 2.47 (m, 2 H), 2.02 - 2.19 (m, 5 H), 1.75 - 1.90 (m, 4 H), 1.42 - 1.48 (m, 2 H), 1.37 (s, 3 H), 1.32 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 502.2 (M+ + H).
1073 (R)-1-(3-플루오로-4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피라진-2-일)벤조일)피페리딘-2-카르복스아미드
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.60 (s, 1 H), 8.30 (s, 1 H), 8.03 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.26 - 7.33 (m, 2 H), 6.36 (s, 1 H), 5.41 (s, 1 H), 5.24 - 5.28 (m, 1 H),4.21 (d, 2 H, J = 6.0 Hz), 3.71 - 3.74 (m, 1 H), 3.09 - 3.16 (m, 1 H), 2.99 - 3.01 (m, 2 H), 2.43 - 2.48 (m, 2 H), 2.29 - 2.32 (m, 1 H), 2.14 - 2.20 (m, 2 H), 1.43 - 1.83 (m, 10 H), 1.38 (s, 3 H), 1.33 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 516.2 (M+ + H).
화합물 944 의 합성: (S)-1-(2-플루오로-4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피라진-2-일)벤조일)피롤리딘-2-카르복스아미드
Figure 112013051473211-pat00125
단계 1, 터트-부틸 4-((5-아이오도피라진-2-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성 : 터트-부틸 4-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (화합물 431의 합성단계 1, 2.70 g, 12.54 mmol), 2-브로모-5-아이오도피라진 (3.57 g, 12.54 mmol) 그리고 NaH (0.36 g, 15.05 mmol)을 70 °C 에서 THF (30 mL)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 6 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화 NH4Cl 수용액으로 씻어주고 무수 MgSO4로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 12 g cartridge; EtOAc / hexane = 0 % 에서 20 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (4.04 g, 76%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 2, 2-아이오도-5-(피페리딘-4-일메톡시)피라진 히드로클로라이드의 합성 : 터트-부틸 4-((5-아이오도피라진-2-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (4.00 g, 9.54 mmol)을 CH2Cl2 (30 mL)에 녹이고 실온에서 4 M HCl solution in 1,4-디옥산 (11.92 mL, 47.70 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 석출된 고체를 여과한 후 건조하여 원하는 화합물 (3.20 g, 94%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 3, 1-(4-((5-아이오도피라진-2-일옥시)메틸)피페리딘-1-일)-2-메틸프로판-2-올의 합성 : 2-아이오도-5-(피페리딘-4-일메톡시)피라진 히드로클로라이드 (1.20 g, 3.37 mmol), 2,2-디메틸 옥시란 (3.00 mL, 33.74 mmol) 그리고 K2CO3 (2.33 g, 16.87 mmol)에 EtOH (8 mL) / H2O (2 mL)을 넣고 마이크로파를 조사하여 110 °C 에서 20 분 동안 가열한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 물을 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화 NH4Cl 수용액으로 씻어주고 무수 MgSO4로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 석출된 고체를 여과한 후 건조하여 원하는 화합물 (1.30 g, 98%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 4, 2-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)-5-아이오도피라진의 합성 : 1-(4-((5-아이오도피라진-2-일옥시)메틸)피페리딘-1-일)-2-메틸프로판-2-올 (1.30 g, 3.32 mmol)과 DAST (0.53 mL, 3.98 mmol)을 0 °C 에서 CH2Cl2 (20 mL)에 녹인 반응 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화 NH4Cl 수용액으로 씻어주고 무수 MgSO4로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 12 g cartridge; EtOAc / hexane = 0 % 에서 20 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.81 g, 62%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 5, 에틸 2-플루오로-4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피라진-2-일)벤조에이트의 합성 : 2-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)-5-아이오도피라진 (250 mg, 0.64 mmol), 4-(에톡시카르보닐)-3-플루오로페닐보로닉 산 (162 mg, 0.76 mmol), Pd(dppf)Cl2 (26 mg, 0.03 mmol) 그리고 Cs2CO3 (414 mg, 1.27 mmol)에 DME (9 mL) / H2O (3 mL)을 넣고 마이크로파를 조사하여 110 °C 에서 20 분 동안 가열한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 물을 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화 NH4Cl 수용액으로 씻어주고 무수 MgSO4로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피법 (EtOAc/hexane = 0 % ~ 15 %)으로 정제하여 백색 고체 (162 mg, 58%)를 얻었다.
단계 6, 2-플루오로-4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피라진-2-일)벤조익 산의 합성 : 에틸 2-플루오로-4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피라진-2-일)벤조에이트 (158 mg, 0.36 mmol)을 THF (10 mL)와 H2O (5 mL)에 녹이고 실온에서 LiOH.H2O (77 mg, 1.82 mmol)을 첨가하고 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 석출된 고체를 여과한 후 건조하여 원하는 화합물 (120 mg, 81%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 7, 화합물 944의 합성 : 2-플루오로-4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피라진-2-일)벤조익 산 (30 mg, 0.07 mmol), EDC (28 mg, 0.15 mmol), HOBt (20 mg, 0.15 mmol)을 넣고, DIPEA (26 μL, 0.15 mmol)을 CH2Cl2 (1 mL)에 녹이고, 실온에서 (S)-피롤리딘-2-카르복스아미드 (17 mg, 0.15 mmol)을 첨가하고, 하루 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화 NH4Cl 수용액으로 씻어주고, 무수 MgSO4로 유기층의 수분을 제거한 후 감압 농축하였다. 농축물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피법 (CH2Cl2/MeOH = 95 % ~ 5 %)으로 정제하여 백색 고체 (20 mg, 53%)를 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.50 (s, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 7.78 - 7.51 (m, 2 H), 7.53 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 6.91 (s, 1 H), 5.54 (s, 1 H), 4.84 - 4.81 (m, 1 H), 4.33 (d, 2 H, J = 5.6 Hz), 3.85 - 3.81 (m, 2 H), 3.56 - 3.38 (m, 2 H), 3.26 - 3.21 (m, 2 H), 2.92 - 2.85 (m, 2 H), 2.51 - 2.46 (m, 1 H), 2.27 - 2.26 (m, 2 H), 2.18 - 2.06 (m, 6 H), 1.66 (s, 3 H), 1.60 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 502 (M+ + H).
상기에 설명된 화합물 944의 합성의 공정에 따라 2-플루오로-4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피라진-2-일)벤조익 산과 표 51의 반응물을 사용하여 표 52의 화합물을 합성하였다.
화합물 번호 반응물 수율(%)
945 (R)-피페리딘-3-올 히드로클로라이드 49
986 (S)-피페리딘-2-올 히드로클로라이드 54
987 (S)-피롤리딘-3-올 53
988 (R)-피롤리딘-2-일메탄올 54
화합물 번호 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI)
945 (R)-(2-플루오로-4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피라진-2-일)페닐)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.50 (s, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 7.75 - 7.69 (m, 2 H), 7.49 (t, 1 H, J = 7.2 Hz), 4.24 (d, 2 H, J = 6.2 Hz), 4.11 - 4.08 (m, 1 H), 3.94 (brs, 1 H), 3.58 - 3.55 (m, 1 H), 3.46 - 3.19 (m, 1 H), 3.14 - 2.96 (m, 2 H), 2.64 - 2.50 (m, 2 H), 2.18 (brs, 2 H), 2.01 - 1.81 (m, 6 H), 1.72 - 1.50 (m, 5 H), 1.43 (s, 3 H), 1.38 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 489 (M+ + H).
986 (S)-(2-플루오로-4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피라진-2-일)페닐)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.51 (s, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 7.70 - 7.76 (m, 2 H), 7.48 - 7.53 (m, 1 H), 4.23 (d, 2 H, J = 6.2 Hz), 3.74 - 4.12 (m, 2 H), 3.25 - 3.58 (m, 3 H), 3.10 - 3.15 (m, 2 H), 2.98 - 3.01 (m, 2 H), 2.48 (s, 1 H), 2.43 (s, 1 H), 2.18 (t, 2 H, J = 10.9 Hz), 1.62 - 2.03 (m, 6 H), 1.43 - 1.56 (m, 2 H), 1.40 (s, 3 H), 1.35 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 489.2 (M+ + H).
987 (S)-(2-플루오로-4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피라진-2-일)페닐)(3-히드록시피롤리딘-1-일)메탄올
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.51 (s, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 7.70 - 7.76 (m, 2 H), 7.52 - 7.57 (m, 1 H), 4.51 - 4.63 (m, 1 H), 4.23 (d, 2 H, J = 6.2 Hz), 3.42 - 3.86 (m, 3 H), 3.33 - 3.36 (m, 1 H), 2.98 - 3.01 (m, 2 H), 2.48 (s, 1 H), 2.43 (s, 1 H), 2.11 - 2.20 (m, 3 H), 2.01 - 2.07 (m, 3 H), 1.78 - 1.85 (m, 2 H), 1.43 - 1.63 (m, 2 H), 1.40 (s, 3 H), 1.35 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 475.2 (M+ + H).
988 (R)-(2-플루오로-4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피라진-2-일)페닐)(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)메탄온
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.51 (s, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 7.71 - 7.74 (m, 2 H), 7.53 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 4.39 - 4.41 (m, 1 H), 4.22 (d, 2 H, J = 6.2 Hz), 3.75 - 3.85 (m, 2 H), 3.43 - 3.46 (m, 2 H), 3.00 - 2.98 (m, 2 H), 2.48 (s, 1 H), 2.43 (s, 1 H), 2.14 - 2.24 (m, 3 H), 1.67 - 1.92 (m, 7 H), 1.40 (s, 3 H), 1.34 (s, 3 H), 1.21 - 1.31 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 489.2 (M+ + H).
화합물 989의 합성: (S)-1-(4-(6-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리다진-3-일)벤조일)피롤리딘-2-카르복스아미드
Figure 112013051473211-pat00126
단계 1, 터트-부틸 4-((6-클로로피리다진-3-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성 : 터트-부틸 4-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (화합물 431의 합성 단계 1, 3.00 g, 13.94 mmol)와 NaH (0.50 g, 20.90 mmol)을 DMF (100 mL)에 녹이고 0 °C에서 3,6-디클로로피리다진 (2.49 g, 16.72 mmol)을 첨가하고 실온에서 12 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화 NH4Cl 수용액으로 씻어주고 무수 MgSO4로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 40 g cartridge; EtOAc / hexane = 0 % 에서 50 %) 및 농축하여 백색 고체 (2.60 g, 56%)를 얻었다.
단계 2, 3-클로로-6-(피페리딘-4-일메톡시)피리다진 히드로클로라이드의 합성 : 터트-부틸 4-((6-클로로피리다진-3-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (2.60 g, 7.93 mmol)와 4.0 M solution in 1,4-디옥산 (9.91 mL, 39.66 mmol)을 실온에서 MeOH (30 mL)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 석출된 고체를 여과한 후 건조하여 백색 고체 (1.80 g, 85%)를 얻었다.
단계 3, 1-(4-((6-클로로피리다진-3-일옥시)메틸)피페리딘-1-일)-2-메틸프로판-2-올의 합성 : 3-클로로-6-(피페리딘-4-일메톡시)피리다진 히드로클로라이드 (0.60 g, 2.27 mmol), 2,2-디메틸옥시란 (1.64 g, 22.71 mmol) 그리고 K2CO3 (0.63 g, 4.54 mmol)에 EtOH (4 mL) / H2O (4 mL)을 넣고 마이크로파를 조사하여 110 °C에서 20 분 동안 가열한 후 실온으로 낮추고, 감압 농축한 후 얻어진 농축물에 물 (10 mL)를 부어 현탁시키고 여과한 후 얻어진 고체를 건조하여 원하는 화합물 (0.44 g, 64%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 4, 3-클로로-6-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리다진의 합성 : 1-(4-((6-클로로피리다진-3-일옥시)메틸)피페리딘-1-일)-2-메틸프로판-2-올 (0.55 g, 1.84 mmol)을 CH2Cl2 (8 mL)에 녹이고 0 °C에서 DAST (0.26 mL, 2.02 mmol)을 첨가하고 실온에서 5 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 CH2Cl2으로 추출하였다. 유기층을 포화 브라인으로 씻어주고 무수 MgSO4로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.40 g, 72%, 노란색 오일).
단계 5, 메틸 4-(6-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리다진-3-일)벤조에이트의 합성 : 3-클로로-6-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리다진 (0.20 g, 0.66 mmol), 4-(메톡시카르보닐)페닐보로닉 산 (0.13 g, 0.73 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0.05 g, 0.07 mmol) 그리고 Na2CO3 (0.14 g, 1.33 mmol)에 DME (12 mL) / 물 (3 mL)을 넣고 마이크로파를 조사하여 120 °C에서 20 분 동안 가열한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물을 셀라이트 패드에 여과하여 고체를 제거한 여과액에 물을 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화 브라인으로 씻어주고 무수 MgSO4로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 12 g cartridge; EtOAc / hexane = 20 % 에서 30 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.17 g, 63%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 6, 4-(6-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리다진-3-일)벤조익 산의 합성 : 메틸 4-(6-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리다진-3-일)벤조에이트 (0.17 g, 0.42 mmol)과 LiOH.H2O (0.04 g, 0.85 mmol)을 THF/MeOH (6/3 mL) / 물 (2 mL)에 섞은 반응 혼합물을 8 시간 동안 가열 환류한 후 실온으로 낮추고, 감압 농축한 후 얻어진 농축물에 물 (2 mL)를 넣고 교반한 후 석출된 고체를 여과하고 건조하여 원하는 화합물 (0.12 g, 73%)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
단계 7, 화합물 989의 합성 : 4-(6-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리다진-3-일)벤조익 산 (0.03 g, 0.08 mmol), EDC (0.03 g, 0.16 mmol), HOBt (0.02 g, 0.16 mmol) 그리고 DIPEA (0.04 mL, 0.23 mmol)을 DMF (1 mL)에 녹이고 실온에서 (S)-피롤리딘-2-카르복스아미드 (0.01 g, 0.12 mmol)을 첨가하고 50 °C에서 8 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화 브라인으로 씻어주고 무수 MgSO4로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 4 g cartridge; methanol / dichloromethane = 0 % 에서 5 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (2 mg, 5%)을 무색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.07 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.82 (d, 1 H, J = 9.2 Hz), 7.67 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.09 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 6.97 (s, 1 H), 5.52 (s, 1 H), 4.82 (m, 1 H), 4.48 (d, 2 H, J = 6.3 Hz), 3.60 (m, 3 H), 3.07 (m, 1 H), 2.44 (m, 4 H), 1.62 (m, 4 H), 1.45 (m, 9 H).
상기에 설명된 화합물 989의 합성의 공정에 따라 4-(6-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리다진-3-일)벤조익 산과 표 53의 반응물을 사용하여 표 54의 화합물을 합성하였다.
화합물 번호 반응물 수율(%)
990 (R)-피페리딘-3-올 54
화합물 번호 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI)
990 (R)-(4-(6-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리다진-3-일)페닐)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.80 (d, 1 H, J = 9.2 Hz), 7.55 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.06 (d, 1 H, J = 9.2 Hz), 4.44 (d, 2 H, J = 6.5 Hz), 4.08 - 3.09 (m, 5 H), 2.98 (m, 2 H), 2.47 - 2.41 (m, 2 H), 2.14 (m, 2 H), 1.87 (m, 7 H), 1.42 (m, 9 H).
화합물 991의 합성: (S)-1-(2-플루오로-4-(6-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리다진-3-일)벤조일)피롤리딘-2-카르복스아미드
Figure 112013051473211-pat00127
단계 1, 에틸 2-플루오로-4-(6-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리다진-3-일)벤조에이트의 합성 : 3-클로로-6-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리다진 (화합물 989의 합성 단계 4, 0.20 g, 0.66 mmol), 4-(에톡시카르보닐)-3-플루오로페닐보로닉 산 (0.16 g, 0.73 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0.05 g, 0.06 mmol) 그리고 Na2CO3 (0.14 g, 1.33 mmol)을 120 °C에서 DME (12 mL) / 물 (3 mL)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 20 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화 브라인으로 씻어주고 무수 MgSO4로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 12 g cartridge; EtOAc / hexane = 20 % 에서 30 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.17 g, 59%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 2, 2-플루오로-4-(6-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리다진-3-일)벤조익 산의 합성 : 에틸 2-플루오로-4-(6-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리다진-3-일)벤조에이트 (0.17 g, 0.39 mmol)과 LiOH.H2O (0.03 g, 0.78 mmol)을 THF/MeOH (6/3 mL) / 물 (2 mL)에 섞은 반응 혼합물을 8 시간 동안 가열환류한 후 실온으로 낮추고, 감압 농축한 후 얻어진 농축물에 물 (2 mL)를 넣고 교반한 후 석출된 고체를 여과하고 건조하여 원하는 화합물 (0.13 g, 81%)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
단계 3, 화합물 991의 합성 : 2-플루오로-4-(6-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리다진-3-일)벤조익 산 (0.03 g, 0.07 mmol), EDC (0.03 g, 0.15 mmol), HOBt (0.02 g, 0.15 mmol) 그리고 DIPEA (0.03 g, 0.22 mmol)을 DMF (1 mL)에 녹이고 실온에서 (S)-피롤리딘-2-카르복스아미드 (0.01 g, 0.11 mmol)을 첨가하고 50 °C에서 8 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화 브라인으로 씻어주고 무수 MgSO4로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 4 g cartridge; methanol / dichloromethane = 0 % 에서 5 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (2 mg, 5 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
상기에 설명된 화합물 991의 합성의 공정에 따라 2-플루오로-4-(6-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리다진-3-일)벤조익 산과 표 55의 반응물을 사용하여 표 56의 화합물을 합성하였다.
화합물 번호 반응물 수율(%)
992 (S)-피페리딘-3-올 57
화합물 번호 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI)
992 (R)-(2-플루오로-4-(6-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리다진-3-일)페닐)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78 (m, 3 H), 7.51 (t, 1 H, J = 7.3 Hz), 7.07 (d, 1 H, J = 9.2 Hz), 4.44 (d, 2 H, J = 6.5 Hz), 4.08 - 3.62 (m, 2 H), 3.58 - 3.02 (m, 3 H), 2.99 (m, 2 H), 2.47 - 2.42 (m, 2 H), 2.14 (m, 2 H), 2.02 - 1.60 (m, 10 H), 1.41 (m, 9 H)
화합물 1032 의 합성: (S)-1-(2-플루오로-4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤조일)피롤리딘-2-카르복스아미드
Figure 112013051473211-pat00128
단계 1, 터트-부틸 4-((2-클로로피리미딘-5-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성 : 터트-부틸 4-((메틸설포닐옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (화합물 431의 합성단계 2, 2.00 g, 6.82 mmol)를 DMF (80 mL)에 녹인 후, K2CO3 (3.33 g, 10.23 mmol)을 첨가하고 5 분 동안 교반하였다. 2-클로로피리미딘-5-올 (890 mg, 6.82 mmol)를 첨가하고 80 ℃ 에서 5시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화 NH4Cl 포화수용액 씻어주고, 무수 MgSO4로 유기층의 수분을 제거한 후 감압 농축하였다. 농축물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피법 (EtOAc/hexane = 30 % ~ 70 %) 으로 정제하여 백색 고체 (2.10 g, 94%)를 얻었다.
단계 2, 2-클로로-5-(피페리딘-4-일메톡시)피리미딘 히드로클로라이드의 합성 : 터트-부틸 4-((2-클로로피리미딘-5-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (2.10 g, 6.41 mmol)를 CH2Cl2 (50 mL)에 녹인 후, 4 M HCl in 1,4-디옥산 (32.03 mL, 128.12 mmol)을 첨가 하고, 1 시간 동안 교반 하였다. 석출된 고체를 여과하여 백색 고체 (1.50 g, 88%)를 얻었다.
단계 3, 1-(4-((2-클로로피리미딘-5-일옥시)메틸)피페리딘-1-일)-2-메틸프로판-2-올의 합성 : 2-클로로-5-(피페리딘-4-일메톡시)피리미딘 히드로클로라이드 (1.50 g, 5.68 mmol), 2,2-디메틸옥시란 (5.06 mL, 56.79 mmol), K2CO3 (392 mg, 2.84 mmol)을 EtOH (5 mL)와 H2O (5 mL)에 녹인 후, 마이크로파를 조사하여 110 ℃ 에서 15 분 동안 가열한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 물을 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화 브라인으로 씻어주고, 무수 MgSO4로 유기층의 수분을 제거한 후 감압 농축하였다. 수득물인 백색 고체 (1.70 g, 99%) 추가적인 정제과정 없이 사용하였다.
단계 4, 2-클로로-5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘의 합성 : 1-(4-((2-클로로피리미딘-5-일옥시)메틸)피페리딘-1-일)-2-메틸프로판-2-올 (1.70 g, 5.67 mmol)을 CH2Cl2 (15 mL)에 녹인 후, 0 ℃ 에서 DAST (749 μL, 5.67 mmol)를 천천히 첨가 하였다. 상온에서 1 시간 동안 교반 한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화 브라인으로 씻어주고, 무수 MgSO4로 유기층의 수분을 제거한 후 감압 농축하였다. 수득물인 백색 고체 (1.20 g, 70%) 추가적인 정제과정 없이 사용하였다.
단계 5, 에틸 2-플루오로-4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤조에이트의 합성 : 2-클로로-5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘 (600 mg, 1.99 mmol), 4-(에톡시카르보닐)-3-플루오로페닐보로닉 산 (421 mg, 1.99 mmol), Pd(dppf)Cl2 (81 mg, 0.10 mmol)과 Cs2CO3 (1.30 g, 3.98 mmol)를 물 (2 mL)/DME (6 mL)에 넣고 마이크로파를 조사하여 110 ℃ 에서 15 분 동안 가열한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 물을 넣고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화 브라인으로 씻어주고, 무수 MgSO4로 유기층의 수분을 제거한 후 감압 농축하였다. 농축물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피법 (EtOAc/hexane = 30 % ~ 70 %)으로 정제하여 백색 고체 (480 mg, 55%)를 얻었다.
단계 6, 2-플루오로-4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤조익 산의 합성 : 에틸 2-플루오로-4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤조에이트 (480 mg, 1.11 mmol)를 THF (10 mL), 물 (5 mL)에 녹이고, 상온에서 LiOH.H2O (232 mg, 5.54 mmol)을 소량씩 첨가 한 후, 1 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 석출된 고체를 여과하여 백색 고체 (360 mg, 80%)을 얻었다.
단계 7, 화합물 1032의 합성 : 2-플루오로-4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤조익 산 (40 mg, 0.10 mmol), (S)-피롤리딘-2-카르복스아미드 (23 mg, 0.20 mmol), EDC (38 mg, 0.20 mmol), HOBt (27 mg, 0.20 mmol)을 넣고, DIPEA (35 μL, 0.20 mmol)을 CH2Cl2 (1 mL)에 녹이고, 같은 온도에서 하루 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화 브라인으로 씻어주고, 무수 MgSO4로 유기층의 수분을 제거한 후 감압 농축하였다. 농축물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피법 (CH2Cl2/MeOH = 95 % ~ 5 %)으로 정제하여 백색 고체 (21 mg, 42%)를 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (s, 2 H), 8.23 (d, 1 H, J = 6.6 Hz), 8.16 (d, 1 H, J = 10.2 Hz), 7.51 (t, 1 H, J = 7.4 Hz), 6.94 (brs, 1 H), 5.56 (brs, 1 H), 4.84 - 4.81 (m, 1 H), 3.96 (d, 2 H, J = 5.9 Hz), 3.55 - 3.49 (m, 1 H), 3.43 - 3.37 (m, 1 H), 3.03 (brs, 2 H), 2.51 - 2.45 (m, 2 H), 2.19 (brs, 2 H), 2.16 - 2.01 (m, 3 H), 1.96 - 1.81 (m, 4 H), 1.70 - 1.36 (m, 8 H); MS (ESI) m/z 502 (M+ + H).
상기에 설명된 화합물 1032의 합성의 공정에 따라 2-플루오로-4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤조익 산과 표 57의 반응물을 사용하여 표 58의 화합물을 합성하였다.
화합물 번호 반응물 수율(%)
1033 (R)-피페리딘-3-올 히드로클로라이드 37
1034 (S)-피페리딘-3-올 히드로클로라이드 39
1035 (R)-피롤리딘-3-올 36
1037 (R)-피페리딘-2-카르복스아미드 히드로클로라이드 28
화합물 번호 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI)
1033 (R)-(2-플루오로-4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)페닐)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (s, 2 H), 8.20 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.10 (d, 1 H, J = 10.8 Hz), 7.48 (t, 1 H, J = 7.4 Hz), 4.12 - 4.09 (m, 1 H), 3.96 (d, 2 H, J = 5.9 Hz), 3.58 - 3.54 (m, 1 H), 3.37 - 3.33 (m, 1 H), 3.25 - 3.20 (m, 1 H), 3.13 - 3.03 (m, 2 H), 2.56 - 2.45 (m, 2 H), 2.27 - 2.16 (m, 2 H), 2.05 - 1.81 (m, 6 H), 1.69 - 1.62 (m, 3 H), 1.47 (s, 3 H), 1.42 (s, 3 H), 1.37 - 1.28 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 489 (M+ + H).
1034 (S)-(2-플루오로-4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)페닐)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (s, 2 H), 8.20 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.10 (d, 1 H, J = 10.8 Hz), 7.48 (t, 1 H, J = 7.4 Hz), 4.12 - 4.09 (m, 1 H), 3.96 (d, 2 H, J = 5.9 Hz), 3.58 - 3.54 (m, 1 H), 3.37 - 3.33 (m, 1 H), 3.25 - 3.20 (m, 1 H), 3.13 - 3.03 (m, 2 H), 2.56 - 2.45 (m, 2 H), 2.27 - 2.16 (m, 2 H), 2.05 - 1.81 (m, 6 H), 1.69 - 1.62 (m, 3 H), 1.47 (s, 3 H), 1.42 (s, 3 H), 1.37 - 1.28 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 489 (M+ + H).
1035 (R)-(2-플루오로-4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)페닐)(3-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (s, 2 H), 8.21 - 8.18 (m, 1 H), 8.13 - 8.08 (m, 1 H), 7.55 - 7.49 (m, 1 H), 4.61 (brs, 0.5 H), 4.48 (brs, 0.5 H), 3.96 (d, 2 H, J = 5.8 Hz), 3.85 - 3.71 (m, 2 H), 3.65 - 3.55 (m, 1 H), 3.46 - 3.42 (m, 0.5 H), 3.34 - 3.31 (m, 0.5 H), 3.04 (brs, 2 H), 2.49 (brs, 2 H), 2.20 - 2.00 (m, 6 H), 1.99 - 1.85 (m, 3 H), 1.42 (s, 3 H), 1.37 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 475 (M+ + H).
1037 (R)-1-(2-플루오로-4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤조일)피페리딘-2-카르복스아미드
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.52 - 8.42 (m, 2 H), 8.25 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.13 (d, 1 H, J = 11.1 Hz), 7.52 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 6.32 (brs, 1 H), 5.65 (brs, 1 H), 5.46 (brs, 1 H), 3.96 (d, 2 H, J = 6.0 Hz), 3.58 (d, 1 H, J = 13.0 Hz), 3.22 - 3.21 (m, 1 H), 3.01 - 2.96 (m, 2 H), 2.49 - 2.44 (m, 3 H), 2.19 - 2.17 (m, 2 H), 1.83 - 1.74 (m, 5 H), 1.63 - 1.60 (m, 3 H), 1.46 (brs, 2 H), 1.41 (s, 3 H), 1.35 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 516 (M+ + H).
화합물 631의 합성: N,N-디메틸-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복스아미드
Figure 112013051473211-pat00129
단계 1, 터트-부틸 4-((4'-히드록시비페닐-4-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성 : 터트-부틸 4-((4-브로모펜옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (화합물 431의 합성 단계 3, 3.45 g, 9.32 mmol)과 4-히드록시페닐보로닉 산(1.41 g, 10.25 mmol)를 디옥산 12 mL에 녹이고 물 3 mL를 부었다. Pd(dbpf)Cl2 (607 mg, 0.93 mmol)과 Cs2CO3 (6.07 g, 18.64 mmol)를 첨가하고 하루 동안 가열 환류하였다. 반응혼합물을 셀라이트로 여과한 후, NaHCO3 포화수용액과 물로 유기층을 씻어주고 MgSO4로 유기층의 수분을 제거한 후 감압농축 하였다. 농축물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피법 (EtOAc/CH2Cl2)으로 정제하고 다시 CH2Cl2와 헥산 (Hexane)을 사용하여 재결정을 통해 백색 고체 (2.50 g, 70%)를 얻었다.
단계 2, 4'-(피페리딘-4-일메톡시)비페닐-4-올 히드로클로라이드의 합성 : 터트-부틸 4-((4'-히드록시비페닐-4-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (2.50 g, 6.51 mmol)을 CH2Cl2 6 mL에 녹이고 4 M HCl 1.79 mL를 첨가한 후 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 여과하여 백색 고체 (2.00 g, 96%)를 얻었다.
단계 3, 4'-((1-(1-(트리플루오로메틸)시클로부탄카르보닐)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일 1-(트리플루오로메틸)시클로부탄카르복실레이트의 합성 : 4'-(피페리딘-4-일메톡시)비페닐-4-올 히드로클로라이드 (1.50 g, 4.69 mmol), 1-(트리플루오로메틸)시클로부탄카르복실릭 산 (946 mg, 5.63 mmol), PyBOP (3.66 g, 7.04 mmol)를 DMF 4 mL에 녹이고 DIPEA (3.63 g, 28.14 mmol)을 넣는다. 50 ℃에서 8 시간 반응하였다. 반응혼합물에 물을 넣고 EtOAc로 유기층을 추출하였다. 추출한 유기 층을 MgSO4로 건조하고 여과한 후 감압농축 하였다. 농축물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피법 (EtOAc/CH2Cl2)로 정제하여 황색 고체 형태의 생성물 (1.16 g, 42%)를 얻었다.
단계 4, 4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-올의 합성 : 4'-((1-(1-(트리플루오로메틸)시클로부탄카르보닐)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일 1-(트리플루오로메틸)시클로부탄카르복실레이트 (1.16 g, 2.67 mmol)을 무수 THF 15 mL에 녹이고 얼음물로 온도를 낮춘 후 LAH (1 M의 THF 용액, 8.03 mL, 8.03 mmol)를 천천히 적가하였다. 온도를 천천히 50 ℃으로 올리며 하루 동안 교반하였다. 물을 붓고 생성된 고체를 여과하여 제거하고 EtOAc로 세 번 추출하였다. MgSO4로 유기층의 수분을 제거하고 여과하여 고체를 제거한 후 감압농축 하였다. 농축물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피법 (EtOAc/Hexane)로 정제하여 백색 고체 형태의 생성물 (640 mg, 57%)를 얻었다.
단계 5, 4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일 트리플루오로메탄설포네이트의 합성 : 4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-올 (640 mg, 1.53 mmol)을 CH2Cl2 6 mL에 녹이고 0 ℃에서 피리딘 (181 mg, 2.29 mmol), 트리플루오로메탄설포닉 언히드라이드 (560 mg, 1.98 mmol)을 넣은 후 실온에서 3 시간 동안 반응하였다. 반응혼합물에 물을 넣고 CH2Cl2로 유기층을 추출하였다. 추출한 유기 층을 MgSO4로 건조하고 여과한 후 감압농축 하였다. 농축물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피법 (EtOAc/Hexane)로 정제하여 백색 고체 형태의 생성물 (590 mg, 70%)를 얻었다.
단계 6, 메틸 4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복실레이트의 합성 : 4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일 트리플루오로메탄설포네이트 (200 mg, 0.36 mmol), Pd(OAc)2 (4 mg, 0.02 mmol), dppp (9 mg, 0.02)을 DMSO 3 mL에 MeOH 3 mL를 첨가한 후, CO 기체를 충분히 주입하였다. 마지막으로 TEA (184 mg, 1.81 mmol)를 첨가한 후 120 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 셀라이트 여과 한 후에 여과액에 물을 붓고 EtOAc로 유기층을 추출하였다. 추출한 유기층을 감압농축한 후 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피법 (EtOAc/CH2Cl2)으로 정제하여 분홍색 고체 (105 mg, 62%)를 얻었다.
단계 7, 4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복실릭 산의 합성 : 메틸 4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복실레이트 (105 mg, 0.23 mmol)을 THF 2 mL에 녹이고 MeOH 1 mL와 H2O 0.5 mL를 붓고 LiOH (19 mg, 0.46 mmol)를 첨가한 후 가열환류하여 5 시간 동안 교반하였다. 1 N HCl로 산성화하고 석출된 고체를 여과하여 백색 고체 화합물 (98 mg, 96%)을 얻었다.
단계 8, 화합물 631의 합성 : 4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복실릭 산 (30 mg, 0.07 mmol), 디메틸아민 히드로클로라이드 (11 mg, 0.13 mmol), PyBOP (52 mg, 0.10 mmol)를 DMF 0.5 mL에 녹이고 DIPEA (43 mg, 0.34 mmol)을 넣는다. 실온에서 8 시간 반응하였다. 반응혼합물에 물을 넣고 EtOAc로 유기층을 추출하였다. 추출한 유기층을 MgSO4로 건조하고 여과한 후 감압농축 하였다. 농축물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피법 (MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 백색 고체 형태의 생성물 (16 mg, 50%)를 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52 (m, 6 H), 6.98 (d, 2 H, J = 6.8 Hz), 3.85 (d, 2 H, J = 6.0 Hz), 3.14 (s, 3 H), 3.05 (s, 3 H), 2.85 (m, 2 H), 2.53 (s, 2 H), 2.19 (m, 4 H), 2.01 (m, 3 H), 1.96 (m, 1 H), 1.83 (m, 3 H), 1.46 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 475 (M+ + H).
화합물 633의 합성 : (R)-(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)(4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)메탄온
Figure 112013051473211-pat00130
4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복실릭 산 (30 mg, 0.07 mmol), (R)-프롤린올 (14 mg, 0.13 mmol), PyBOP (52 mg, 0.10 mmol)를 DMF 0.5 mL에 녹이고 실온에서 10 분간 교반하였다. DIPEA (43 mg, 0.34 mmol)을 첨가하고 실온에서 8 시간 동안 교반하였다. 반응혼합물에 물을 붓고 생성된 고체를 여과하고 건조하여 백색 고체 형태의 생성물 (17 mg, 47%)을 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.56 (m, 6 H), 6.99 (d, 2 H, J = 8.7 Hz), 5.01 (d, 1 H, J = 8.7 Hz), 4.46 (m, 1 H), 3.77 (m, 4 H), 3.53 (m, 2 H), 2.90 (m, 2 H), 2.54 (s, 2 H), 2.22 (m, 5 H), 2.11 (m, 3 H), 1.92 (m, 6 H), 1.64 (m, 2 H), 1.48 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 531 (M+ + H).
상기에 설명된 화합물 631의 합성 (단계 8)의 공정에 따라 4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복실릭 산과 표 59의 반응물을 사용하여 표 60의 화합물을 합성하였다.
화합물 번호 반응물 수 율(%)
632 (S)-3-피롤리딘올 46
634 3-히드록시피페리딘 45
635 L-프롤린아미드 43
636 2-아미노에탄올 57
637 2-(메틸아미노)에탄올 58
794 (R)-피페리딘-3-올 히드로클로라이드 40
795 (S)-피페리딘-3-올 40
796 (R)-피롤리딘-3-올 44
797 (S)-피롤리딘-2-일메탄올 43
798 피페리딘-4-카르복스아미드 50
화합물 번호 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI)
632 (S)-(3-히드록시피롤리딘-1-일)(4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)메탄온
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.56 (m, 6 H), 6.97 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 4.59 (m, 1 H), 3.79 (m, 4 H), 3.63 (m, 1 H), 3.55 (m, 1 H), 3.14 (m, 1 H), 2.90 (m, 2 H), 2.68 (s, 1 H), 2.54 (s, 2 H), 2.23 (m, 4 H), 2.04 (m, 4 H), 1.87 (m, 4 H), 1.31 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 517 (M+ + H).
634 (3-히드록시피페리딘-1-일)(4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)메탄온
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.51 (m, 6 H), 6.98 (d, 2 H, J = 6.9 Hz), 3.85 (m, 5 H), 3.46 (m, 3 H), 2.89 (m, 2 H), 2.54 (s, 2 H), 2.22 (m, 4 H), 1.96 (m, 10 H), 1.46 (m, 3 H); MS (ESI) m/z 531 (M+ + H).
635 (S)-1-(4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피롤리딘-2-카르복스아미드
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.54 (m, 5 H), 6.98 (d, 2 H, J = 8.7 Hz), 5.64 (s, 1 H), 4.82 (m, 1 H), 3.85 (d, 2 H, J = 8.7 Hz), 2.89 (m, 2 H), 2.49 (s, 2 H), 2.43 (m, 1 H), 2.15 (m, 4 H), 2.11 (m, 5 H), 1.93 (m, 4 H), 1.41 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 544 (M+ + H).
636 N-(2-히드록시에틸)-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복스아미드
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.62 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.55 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 6.98 (d, 2 H, J = 8.7 Hz), 6.67 (t, 1 H, J = 5.3 Hz), 3.86 (m, 4 H), 3.66 (m, 2 H), 2.90 (m, 2 H), 2.73 (s, 1 H), 2.66 (s, 2 H), 2.24 (m, 4 H), 2.06 (m, 3 H), 1.88 (m, 4 H), 1.45 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 491 (M+ + H).
637 N-(2-히드록시에틸)-N-메틸-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복스아미드
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.56 (m, 6 H), 6.98 (d, 2 H, J = 8.7 Hz), 3.57 (m, 7 H), 3.12 (s, 3 H), 2.90 (m, 2 H), 2.54 (s, 4 H), 2.19 (m, 4 H), 2.04 (m, 3 H), 1.93 (m, 1 H), 1.83 (m, 3 H), 1.40 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 505 (M+ + H).
794 (R)-(3-히드록시피페리딘-1-일)(4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)메탄온
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.51 (m, 6 H), 6.98 (d, 2 H, J = 8.7 Hz), 3.85 (m, 4 H), 3.45 (m, 3 H), 2.90 (m, 2 H), 2.54 (m, 2 H), 2.21 (m, 4 H), 1.96 (m, 11 H), 1.46 (m, 3 H); MS (ESI) m/z 531 (M+ + H).
795 (S)-(3-히드록시피페리딘-1-일)(4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)메탄온
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.58 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.52 (d, 2 H, J = 8.6 Hz), 7.47 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 6.98 (d, 2 H, J = 8.6 Hz), 3.86 (m, 4 H), 3.44 (m, 3 H), 2.90 (m, 2 H), 2.55 (s, 2 H), 2.23 (m, 4 H), 1.98 (m, 11 H), 1.44 (m, 3 H); MS (ESI) m/z 531 (M+ + H).
796 (R)-(3-히드록시피롤리딘-1-일)(4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)메탄온
MS (ESI) m/z 517 (M+ + H).
797 (S)-(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)(4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)메탄온
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55 (m, 6 H), 6.97 (d, 2 H, J = 8.6 Hz), 4.57 (s, 0.5 H), 4.44 (s, 0.5 H), 3.79 (m, 4 H), 3.63 (m, 1 H), 3.54 (m, 1 H), 2.83 (m, 3 H), 2.54 (s, 2 H), 2.23 (m, 4 H), 1.92 (m, 10 H), 1.80 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 531 (M+ + H).
798 1-(4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피페리딘-4-카르복스아미드
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.58 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.52 (d, 2 H, J = 8.7 Hz), 7.44 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 6.97 (d, 2 H, J = 8.7 Hz), 5.70 (m, 2 H), 4.69 (s, 1 H), 3.90 (m, 3 H), 2.71 (m, 4 H), 2.55 (s, 2 H), 2.42 (m, 1 H), 2.23 (m, 4 H), 1.96 (m, 11 H), 1.46 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 558 (M+ + H).
화합물 917의 합성: (R)-(2-플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)메탄온
Figure 112013051473211-pat00131
단계 1, 메틸 2-플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복실레이트의 합성 : 4-((4-브로모펜옥시)메틸)-1-((1-(트리플루오로매틸)시클로부틸)메틸)피페리딘 (화합물 842 의 단계 2, 0.78 g, 1.92 mmol), 2-플루오로-4-(메톡시카르보닐)페닐보로닉 산 (0.45 g, 2.30 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0.07 g, 0.09 mmol) 그리고 Cs2CO3 (1.25 g, 3.84 mmol)에 DME (9 mL) / H2O (3 mL)을 넣고 마이크로파를 조사하여 110 °C에서 20 분 동안 가열한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 물을 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화 NH4Cl 수용액으로 씻어주고 무수 MgSO4로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, EtOAc / hexane = 0 % 에서 100 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.54 g, 59%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 2, 2-플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복실릭 산의 합성 : 메틸 2-플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복실레이트 (0.54 g, 1.13 mmol)과 LiOH.H2O (0.23 g, 5.68 mmol)을 실온에서 THF / MeOH (16 mL) / H2O (4mL)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 석출된 고체를 여과한 후 건조하여 원하는 화합물 (0.50 g, 94%)을 백색고체 형태로 얻었다.
단계 3, 화합물 917의 합성 : 2-플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복실릭 산 (0.07 g, 0.15 mmol), (R)-피롤리딘-2-일메탄올 (0.01 g, 0.18 mmol), HOBt (0.04 g, 0.30 mmol), EDC (0.05 g, 0.30 mmol) 그리고 DIPEA (0.05 mL, 0.30 mmol)을 실온에서 CH2Cl2 (1 mL)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화 NH4Cl 수용액으로 씻어주고 무수 MgSO4로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, dichloromethane / methanol = 0 % 에서 15 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.05 g, 69%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 - 7.51 (m, 3 H), 7.31 - 7.37 (m, 2 H), 6.99 (d, 2 H, J = 8.6 Hz), 4.75 (s, 1 H), 4.40 - 4.45 (m, 1 H), 3.74 - 3.87 (m, 4 H), 3.51 - 3.65 (m, 2 H), 2.89 - 2.92 (m, 2 H), 2.54 (s, 2 H), 2.20 - 2.28 (m, 5 H), 1.87 - 2.11 (m, 6 H), 1.72 - 183 (m, 4 H), 1.43 - 1.49 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 549.2 (M+ + H).
상기에 설명된 화합물 917의 합성 공정에 따라 2-플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복실릭 산과 표 61의 반응물을 사용하여 표 62의 화합물을 합성하였다.
화합물 번호 반응물 수율(%)
918 L-프롤린아미드 58
919 (R)-피페리딘-3-올 히드로클로라이드 67
920 (S)-피페리딘-3-올 히드로클로라이드 76
921 (S)-피롤리딘-3-올 54
화합물 번호 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI)
918 (S)-1-(2-플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피롤리딘-2-카르복스아미드
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46 - 7.51 (m, 3 H), 7.33 - 7.39 (m, 2 H), 6.98 - 7.00 (m, 2 H), 6.92 (s, 1 H), 5.48 (s, 1 H), 4.81 (dd, 1 H, J = 7.4, 5.2 Hz), 3.86 (d, 2 H, J = 6.0 Hz), 3.56 - 3.69 (m, 2 H), 2.89 - 2.92 (m, 2 H), 2.54 (s, 2 H), 2.46 - 2.52 (m, 1 H), 2.20 - 2.28 (m, 4 H), 1.91 - 2.16 (m, 5 H), 1.80 - 1.90 (m, 5 H), 1.40 - 1.49 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 562.3 (M+ + H).
919 (R)-(2-플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 - 7.50 (m, 3 H), 7.22 - 7.27 (m, 2 H), 6.97 - 7.01 (m, 2 H), 3.85 - 3.95 (m, 3 H), 3.37 - 3.62 (m, 3 H), 2.89 - 2.92 (m, 2 H), 2.54 (s, 2 H), 2.20 - 2.28 (m, 4 H), 2.00 - 2.11 (m, 2 H), 1.90 - 1.99 (m, 4 H), 1.80 - 1.89 (m, 3 H), 1.57 - 1.78 (m, 4 H), 1.39 - 1.50 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 549.3 (M+ + H).
920 (S)-(2-플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 - 7.50 (m, 3 H), 7.22 - 7.27 (m, 2 H), 6.97 - 7.00 (m, 2 H), 3.79 - 3.95 (m, 3 H), 3.34 - 3.67 (m, 3 H), 2.89 - 2.92 (m, 2 H), 2.54 (s, 2 H), 2.20 - 2.28 (m, 4 H), 2.00 - 2.15 (m, 2 H), 1.82 - 1.99 (m, 4 H), 1.77 - 1.81 (m, 4 H), 1.50 - 1.64 (m, 3 H), 1.40 - 1.49 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 549.3 (M+ + H).
921 (S)-(2-플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(3-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 - 7.53 (m, 3 H), 7.31 - 7.41 (m, 2 H), 6.97 - 7.01 (m, 2 H), 4.51 - 4.63 (m, 1 H), 3.77 - 3.87 (m, 4 H), 3.50 - 3.71 (m, 2 H), 2.89 - 2.92 (m, 2 H), 2.54 (s, 2 H), 2.22 - 2.28 (m, 4 H), 2.11 - 2.21 (m, 6 H), 1.66 - 1.89 (m, 4 H), 1.40 - 1.49 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 535.2 (M+ + H).
화합물 842 의 합성: (S)-(3-플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
Figure 112013051473211-pat00132
단계 1, (4-((4-브로모펜옥시)메틸)피페리딘-1-일)(1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메탄온의 합성 : 4-((4-브로모페녹시)메틸)피페리딘 히드로클로라이드 (화합물 498의 합성단계 1, 2.00 g, 6.52 mmol)를 CH2Cl2 (40 mL) 에 녹이고, EDC (2.50 g, 13.05 mmol), HOBt (1.76 g, 13.05 mmol), DIPEA (2.31 mL, 13.05 mmol), 1-(트리플루오로메틸)시클로부탄카르복실 산 (1.09 g, 6.52 mmol)을 첨가하고, 상온에서 12 시간 동안 교반한다. 반응 종료 후, 반응혼합액에 NaHCO3 포화수용액을 넣고 CH2Cl2으로 추출하였다. 무수 MgSO4로 유기층의 수분을 제거한 후 감압 농축하였다. 농축물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피법 (EtOAc/hexane = 1 / 4)으로 정제하여 백색 고체 (2.10 g, 76%)를 얻었다.
단계 2, 4-((4-브로모페녹시)메틸)-1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘의 합성 : (4-((4-브로모펜옥시)메틸)피페리딘-1-일)(1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메탄온 (812 mg, 1.93 mmol)을 THF (10 mL) 에 녹인 후, 2.0 M 보레인 디메틸 설파이드 컴플렉스용액 (Borane dimethyl sulfide complex solution) 의 THF 용액 (4.83 mL, 9.66 mmol)을 넣은 후, 2 시간 동안 상온에서 교반한다. 반응 종료 후, 반응혼합물에 NaHCO3 포화수용액을 넣고 EtOAc으로 추출하였다. 무수 MgSO4로 유기층의 수분을 제거한 후 감압 농축하였다. 농축물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피법 (EtOAc/hexane = 1 / 8)으로 정제하여 노란색 고체 (480 mg, 61%)를 얻었다.
단계 3, 메틸 3-플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복실레이트의 합성 : 4-((4-브로모페녹시)메틸)-1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘 (480 mg, 1.18 mmol), 4-(에톡시카르보닐)-3-플루오로페닐보로닉 산 (300 mg, 1.42 mmol), Pd(dppf)Cl2 (97 mg, 1.42 mmol) 그리고 Cs2CO3 (770 mg, 2.36 mmol)에 DME (6 mL) / H2O (2 mL)을 넣고, 하루 동안 가열 환류 하였다. 반응 종료후, 혼합물에 물을 붓고 EtOAc로 추출하였다. 무수 MgSO4로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피법 (EtOAc/hexane = 1 / 7)으로 정제하여 백색 고체 (250 mg, 42%)를 얻었다.
단계 4, 3-플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복실 산의 합성 : 메틸 3-플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복실레이트 (250 mg, 0.51 mmol)을 THF (10 mL)와 H2O (5 mL)에 녹이고 실온에서 LiOH.H2O (106 mg, 2.53 mmol)을 첨가하고 1 시간 동안 교반한다. 반응 종료 후, 1N HCl로 산성화 하고, 석출된 고체를 여과한 후 건조하여 백색 고체 (201 mg, 85%)을 얻었다.
단계 5, 화합물 842의 합성 : 3-플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복실 산 (40 mg, 0.09 mmol), EDC (33 mg, 0.17 mmol), HOBt (23 mg, 0.17 mmol)을 넣고, DIPEA (30 μL, 0.17 mmol)을 (S)-피페리딘-3-올 히드로클로라이드 (24 mg, 0.17 mmol)을 CH2Cl2 (1 mL)에 녹이고, 하루 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화 NH4Cl 수용액으로 씻어주고, 무수 MgSO4로 유기층의 수분을 제거한 후 감압 농축하였다. 농축물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피법 (CH2Cl2/MeOH = 95 % ~ 5%)으로 정제하여 노란색 고체 (24 mg, 50%)를 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.51 (d, 2 H, J = 8.6 Hz), 7.45 - 7.38 (m, 2 H), 7.27 - 7.26 (m, 1 H), 6.98 (d, 2 H, J = 8.6 Hz), 4.11 - 3.94 (m, 1 H), 3.85 (d, 2 H, J = 6.0 Hz), 3.62 - 3.50 (m, 1 H), 3.40 - 3.27 (m, 1 H), 2.90 (d, 2 H, J = 10.9 Hz), 2.54 (s, 2 H), 2.28 - 2.20 (m, 4 H), 2.11 - 2.01 (m, 10 H), 1.99 - 1.63 (m, 3 H), 1.49 - 1.34 (m, 3 H); MS (ESI) m/z 549 (M+ + H).
상기에 설명된 화합물 842의 합성의 공정에 따라 3-플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복실 산과 표 63의 반응물을 사용하여 표 64의 화합물을 합성하였다.
화합물 번호 반응물 수율(%)
843 (S)-피롤리딘-3-카르복스아미드 41
844 (R)-피롤리딘-2-일메탄올 42
845 (S)-피롤리딘-3-올 32
846 (R)-피페리딘-3-올 히드로클로라이드 50
화합물 번호 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI)
843 (S)-1-(3-플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피롤리딘-2-카르복스아미드
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53 - 7.45 (m, 2 H), 7.43 - 7.40 (m, 2 H), 7.32 - 7.29 (m, 1 H), 7.00 - 6.95 (m, 2 H), 5.52 (brs, 1 H), 4.84 - 4.81 (m, 1 H), 3.86 (d, 2 H, J = 6.0 Hz), 3.56 - 3.53 (m, 1 H), 3.47 - 3.42 (m, 1 H), 2.90 (d, 2 H, J = 11.2 Hz), 2.54 (s, 2 H), 2.50 - 2.46 (m, 1 H), 2.28 - 2.19 (m, 4 H), 2.14 - 2.11 (m, 4 H), 2.09 - 2.01 (m, 1 H), 1.99 - 1.91 (m, 2 H), 1.89 - 1.81 (m, 3 H), 1.68 (brs, 1 H), 1.46 - 1.43 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 562 (M+ + H).
844 (R)-(3-플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)메탄온
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53 - 7.46 (m, 3 H), 7.42 - 7.39 (m, 1 H), 7.31 - 7.27 (m, 1 H), 6.98 (d, 2 H, J = 8.7 Hz), 4.79 (d, 1 H, J = 6.1 Hz), 4.42 - 4.40 (m, 1 H), 3.86 (d, 2 H, J = 6.0 Hz), 3.84 - 3.81 (m, 1 H), 3.49 - 3.46 (m, 2 H), 2.90 (d, 2 H, J = 11.2 Hz), 2.54 (s, 2 H), 2.28 - 2.20 (m, 5 H), 2.18 - 1.99 (m, 3 H), 1.96 - 1.86 (m, 2 H), 1.83 - 1.80 (m, 4 H), 1.77 - 1.66 (m, 2 H), 1.50 - 1.43 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 549 (M+ + H).
845 (S)-(3-플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(3-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52 - 7.45 (m, 3 H), 7.40 - 7.37 (m, 1 H), 7.30 - 7.25 (m, 1 H), 6.98 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 4.62 - 4.49 (m, 1 H), 3.85 (d, 2 H, J = 6.0 Hz), 3.79 - 3.61 (m, 1 H), 3.59 - 3.35 (m, 1 H), 2.91 (d, 2 H, J = 11.2 Hz), 2.55 (s, 2 H), 2.28 - 2.22 (m, 4 H), 2.19 - 2.01 (m, 5 H), 1.99 - 1.90 (m, 2 H), 1.89 - 1.81 (m, 4 H), 1.49 - 1.43 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 535 (M+ + H).
846 (R)-(3-플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.51 (d, 2 H, J = 8.6 Hz), 7.45 - 7.38 (m, 2 H), 7.27 - 7.26 (m, 1 H), 6.98 (d, 2 H, J = 8.6 Hz), 4.11 - 3.94 (m, 1 H), 3.85 (d, 2 H, J = 6.0 Hz), 3.62 - 3.50 (m, 1 H), 3.40 - 3.27 (m, 1 H), 2.90 (d, 2 H, J = 10.9 Hz), 2.54 (s, 2 H), 2.28 - 2.20 (m, 4 H), 2.11 - 2.01 (m, 10 H), 1.99 - 1.63 (m, 3 H), 1.49 - 1.34 (m, 3 H); MS (ESI) m/z 549 (M+ + H).
화합물 833의 합성: (S)-1-(2'-플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피롤리딘-2-카르복스아미드
Figure 112013051473211-pat00133
단계 1, 터트-부틸 4-((2-플루오로-4'-히드록시비페닐-4-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성 : 터트-부틸 4-((4-브로모-3-플루오로펜옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (화합물 704의 합성 단계 1, 3.7 g, 9.53 mmol), 4-히드록시페닐보로닉 산 (1.31 g, 9.53 mmol), Pd(dppf)Cl2 (778 mg, 0.95 mmol), Na2CO3 (2.02 g, 19.06 mmol)을 DME 15 mL, 물 5 mL에 녹이고 하루 동안 가열환류한다. 반응혼합물을 셀라이트 필터한다. 여액에 NaHCO3 포화수용액를 넣고 EtOAc으로 추출한다. 유기층을 MgSO4로 수분을 제거하고 고체를 여과하여 제거한 후 감압 농축한다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법 (ISCO silica gel cartridge, EtOAc/Hexane)으로 정제하여 하여 백색 고체 생성물 (2.8 g, 73%)를 얻었다.
단계 2, 2'-플루오로-4'-(피페리딘-4-일메톡시)비페닐-4-올 히드로클로라이드의 합성 : 터트-부틸 4-((2-플루오로-4'-히드록시비페닐-4-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (2.8 g, 6.97 mmol)을 CH2Cl2 15 mL에 녹인 후에 4 M HCl 2.09 mL을 넣고 실온에서 2 시간 교반한다. 반응액을 필터하고 EtOAc으로 씻은 후, 감압 증발 시켜 백색 고체 생성물 (2.3 g, 97%)를 얻었다.
단계 3, 2'-플루오로-4'-((1-(1-(트리플루오로메틸)시클로부탄카르보닐)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일 1-(트리플루오로메틸)시클로부탄카르복실레이트의 합성 : 2'-플루오로-4'-(피페리딘-4-일메톡시)비페닐-4-올 히드로클로라이드 (1.5 g, 4.44 mmol)과 1-(트리플루오로메틸)시클로부탄카르복실릭 산 (1.12 g, 6.66 mmol), BOP (3.93 g, 8.88 mmol)를 DMF 6 mL에 녹이고 실온에서 10 분 교반한 뒤, TEA (1.35 g, 13.32 mmol)을 첨가하고 50 ℃에서 8 시간 동안 교반한다. 반응혼합물에 물 붓고 EtOAc로 유기층을 추출한 후, 포화 브라인으로 씻어 준다. MgSO4로 수분을 제거하고 고체를 여과하여 제거한 후 감압 농축한다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법 (40 g ISCO silica gel cartridge, EtOAc/hexane)으로 정제하여 백색 고체 생성물 (580 mg, 29%)를 얻었다.
단계 4, 2'-플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-올의 합성 : 2'-플루오로-4'-((1-(1-(트리플루오로메틸)시클로부탄카르보닐)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일 1-(트리플루오로메틸)시클로부탄카르복실레이트 (1.38 g, 2.23 mmol)을 무수 THF 20 mL에 녹이고 0 ℃에서 LAH (6.88 mmol)을 첨가하고 온도를 60 ℃에서 하루 동안 교반한다. 반응 종료 후, 반응혼합물에 소량의 물을 넣고, 과량의 EtOAc로 추출하고, 포화 브라인으로 씻어 준다. MgSO4로 수분을 제거하고 고체를 여과하여 제거한 후 감압 농축한다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법 (12 g ISCO silica gel cartridge, 15 - 20 % EtOAc/hexane)으로 정제하여 백색 고체 형태의 생성물 (980 mg, 97%)를 얻었다.
단계 5, 2'-플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일 트리플루오로메탄설포네이트의 합성 : 2'-플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-올 (980 mg, 2.24 mmol)을 무수 CH2Cl2 6 mL에 녹이고 피리딘 (266 mg, 3.36 mmol)를 추가 한 후에 0 ℃에서 트리플루오로메탄설포닉 언히드라이드 (266 mg, 3.36 mmol)을 추가하고 실온에서 3 시간 교반한다. 반응혼합물에 물 붓고 CH2Cl2로 2 회 추출하고 포화 브라인으로 유기층을 씻어 주고 MgSO4로 수분을 제거하고 고체를 여과하여 제거한 후 감압 농축한다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법 (ISCO silica gel cartridge, EtOAc/Hexane)으로 정제하여 백색 고체 생성물 (880 mg, 69%)를 얻었다.
단계 6, 메틸 2'-플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복실레이트의 합성 : 2'-플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일 트리플루오로메탄설포네이트 (880 mg, 1.55 mmol), Pd(OAc)2 (17 mg, 0.08 mmol), dppp (40 mg, 0.09 mmol)을 DMSO 6 mL에 녹이고, MeOH 6 mL를 첨가한 후, 일산화탄소를 충분히 주입한다. 이후 TEA (782 mg, 7.73 mmol)를 추가하고 120 ℃ 에서 6 시간 교반한다. 반응혼합물을 셀라이트 필터 후에, 물을 넣고 EtOAc로 추출하였다. 추출한 유기 층을 포화 브라인으로 씻고 MgSO4로 수분을 제거하고 고체를 여과하여 제거한 후 감압 농축한다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법 (ISCO silica gel cartridge, EtOAc/Hexane)으로 정제하여 백색 고체 생성물 (470 mg, 63%)를 얻었다.
단계 7, 2'-플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복실릭 산의 합성 : 메틸 2'-플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복실레이트 (470 mg, 0.98 mmol)을 THF/MeOH/H2O을 각각 6/3/2 mL로 녹인 후에 LiOH.H2O (82 mg, 1.96 mmol)를 추가하고 3 시간 동안 가열환류 하였다. 반응 종료 후, 용매를 감압 증발 시키고 1 N HCl로 pH 6 이하의 조건을 만들고 생성된 고체를 필터하여 백색 고체 생성물 (410 mg, 89%)를 얻었다.
단계 8, 화합물 833의 합성 : 2'-플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복실릭 산 (40 mg, 0.09 mmol)과 (S)-피롤리딘-2-카르복스아미드 (15 mg, 0.13 mmol), BOP (76 mg, 0.17 mmol)를 DMF 1 mL에 녹이고 실온에서 10 분 교반한 뒤, TEA (26 mg, 0.26 mmol)을 첨가하고 50 ℃에서 8 시간 동안 교반한다. 반응혼합물에 물 붓고 EtOAc로 유기층을 추출한 후, 포화 브라인으로 씻어 준다. MgSO4로 수분을 제거하고 고체를 여과하여 제거한 후 감압 농축한다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법 (ISCO silica gel cartridge, MeOH/CH2Cl2)으로 정제하여 백색 고체 생성물 (22 mg, 45%)를 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.54 (m, 4 H), 7.35 (t, 1 H, J = 4.8 Hz), 6.99 (s, 1 H), 6.73 (m, 2 H), 5.50 (s, 1 H), 4.82 (t, 2 H, J = 2.1 Hz), 3.83 (d, 2 H, J = 5.9 Hz), 3.58 (m, 2 H), 2.90 (m, 2 H), 2.49 (m, 3 H), 2.30 (m, 4 H), 2.09 (m, 5 H), 1.89 (m, 5 H), 0.98 (m, 2 H)
상기에 설명된 화합물 833의 합성의 공정에 따라 2'-플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복실릭 산과 표 65의 반응물을 사용하여 표 66의 화합물을 합성하였다.
화합물 번호 반응물 수율(%)
834 (R)-피페리딘-3-올 50
835 (S)-피롤리딘-3-올 41
836 (S)-피페리딘-3-올 46
877 (R)-피페리딘-2-카르복스아미드 히드로클로라이드 61
878 (S)-피페리딘-2-카르복스아미드 히드로클로라이드 55
882 (R)-피페리딘-3-카르복스아미드 히드로클로라이드 69
화합물 번호 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI)
834 (R)-(2'-플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55 (m, 2 H), 7.49 (m, 2 H), 7.34 (t, 1 H, J = 8.8 Hz), 6.73 (m, 2 H), 3.86 (m, 4 H), 3.46 (m, 3 H), 2.90 (m, 2 H), 2.55 (m, 2 H), 2.24 (m, 4 H), 1.96 (m, 12 H), 1.26 (m, 2 H).
835 (S)-(2'-플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(3-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.54 (m, 4 H), 7.34 (t, 1 H, J = 8.8 Hz), 6.73 (m, 2 H), 4.58 (s, 0.5 H), 4.44 (s, 0.5 H), 3.83 (m, 4 H), 3.54 (m, 2 H), 2.91 (m, 2 H), 2.72 (m, 1 H), 2.55 (s, 2 H), 2.23 (m, 4 H), 2.07 (m, 9 H), 1.42 (m, 2 H).
836 (S)-(2'-플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.51 (m, 4 H), 7.35 (t, 1 H, J = 8.9 Hz), 6.76 (m, 2 H), 3.84 (m, 4 H), 3.65 (m, 3 H), 3.05 (m, 2 H), 2.55 (m, 2 H), 2.35 (m, 4 H), 1.94 (m, 10 H), 1.26 (m, 4 H).
877 (R)-1-(2'-플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피페리딘-2-카르복스아미드
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.64 - 7.44 (m, 4 H), 7.35 (t, 1 H, J = 8.7 Hz), 6.81 - 6.68 (m, 2 H), 3.84 (d, 3 H, J = 5.8 Hz), 3.12 (t, 1 H, J = 13.1 Hz), 2.91 (d, 2 H, J = 10.0 Hz), 2.55 (s, 2 H), 2.35 (d, 1 H, J = 12.8 Hz), 2.30 - 1.35 (m, 19 H); MS (ESI) m/z 576 (M+ + H).
878 (S)-1-(2'-플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피페리딘-2-카르복스아미드
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.64 - 7.43 (m, 4 H), 7.35 (t, 1 H, J = 8.9 Hz), 6.83 - 6.67 (m, 2 H), 3.84 (d, 3 H, J = 6.0 Hz), 3.13 (t, 1 H, J = 12.7 Hz), 2.91 (d, 2 H, J = 9.5 Hz), 2.55 (s, 2 H), 2.35 (d, 1 H, J = 12.8 Hz), 2.30 - 1.37 (m, 19 H); MS (ESI) m/z 576 (M+ + H).
882 (R)-1-(2'-플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피페리딘-3-카르복스아미드
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.56 (d, 2 H, J = 6.8 Hz), 7.46 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.35 (t, 1 H, J = 8.8 Hz), 6.81 - 6.68 (m, 2 H), 3.84 (d, 3 H, J = 5.5 Hz), 3.62 - 3.52 (m, 1 H), 3.51 - 3.40 (m, 1 H), 2.89 (s, 2 H), 2.54 (s, 3 H), 2.32 - 1.36 (m, 20 H); MS (ESI) m/z 576 (M+ + H).
화합물 908의 합성: (2,2'-디플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)((R)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)메탄온
Figure 112013051473211-pat00134
단계 1, (4-((4-브로모-3-플루오로펜옥시)메틸)피페리딘-1-일)(1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메탄온의 합성 : 4-((4-브로모-3-플루오로펜옥시)메틸)피페리딘 히드로클로라이드 (화합물 704의 합성단계 2, 2.60 g, 8.00 mmol), DIPEA (2.77 mL, 16.01 mmol), HOBt (2.16 g, 16.01 mmol), EDC (3.07 g, 16.01 mmol) 그리고 1-(트리플루오로메틸)시클로부탄카르복실릭 산 (1.61 g, 9.61 mmol)을 60 °C에서 DMF (30 mL)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화 브라인으로 씻어주고 무수 MgSO4로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, EtOAc / hexane = 0 % 에서 20 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (2.83 g, 80%)을 황색 오일 형태로 얻었다.
단계 2, 4-((4-브로모-3-플루오로펜옥시)메틸)-1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘의 합성 : (4-((4-브로모-3-플루오로펜옥시)메틸)피페리딘-1-일)(1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메탄온 (1.40 g, 3.33 mmol)을 THF (30 mL)에 녹이고 0 °C에서 2.0 M BH3·SMe2 의 THF 용액 (8.3 mL, 16.66 mmol)을 첨가하고 60 °C에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화 NH4Cl 수용액으로 씻어주고 무수 MgSO4로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, EtOAc / hexane = 5 % 에서 20 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (1.84 g, 67%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 3, 메틸 2,2'-디플루오로-4'-((4-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복실레이트의 합성 : 4-((4-브로모-3-플루오로펜옥시)메틸)-1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘 (0.80 g, 1.89 mmol), 2-플루오로-4-(메톡시카르보닐)페닐보로닉 산 (0.44 g, 2.26 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0.07 g, 0.09 mmol) 그리고 Cs2CO3 (1.23 g, 3.78 mmol)에 DME (9 mL) / H2O (3 mL)을 넣고 마이크로파를 조사하여 110 °C에서 20 분 동안 가열한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 물을 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화 브라인으로 씻어주고 무수 MgSO4로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, EtOAc / hexane = 0 % 에서 10 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.39 g, 42%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 4, 2,2'-디플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복실릭 산의 합성 : 메틸 2,2'-디플루오로-4'-((4-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복실레이트 (0.39 g, 0.78 mmol)과 LiOH.H2O (0.16 g, 3.92 mmol)을 실온에서 THF/ MeOH (20 mL) / H2O (5 mL)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 석출된 고체를 여과한 후 건조하여 원하는 화합물 (0.21 g, 55%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 5, 화합물 908의 합성 : 2,2'-디플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복실릭 산 (0.04 g, 0.08 mmol), (R)-피롤리딘-2-일메탄올 (0.01 g, 0.09 mmol), HOBt (0.02 g, 0.16 mmol), EDC (0.03 g, 0.16 mmol) 그리고 DIPEA (0.02 mL, 0.16 mmol)을 실온에서 CH2Cl2 (1 mL)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화 NH4Cl 수용액으로 씻어주고 무수 MgSO4로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 4 g, methanol / dichloromethane = 0 % 에서 15 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.02 g, 57%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 (t, 1 H, J = 7.3 Hz), 7.27 - 7.37 (m, 3 H), 6.78 (dd, 1 H, J = 8.5, 2.5 Hz), 6.73 (dd, 1 H, J = 11.9, 2.4 Hz), 4.40 - 4.44 (m, 1 H), 3.74 - 3.84 (m, 4 H), 3.53 - 3.64 (m, 2 H), 2.89 -2.92 (m, 2 H), 2.54 (s, 2 H), 2.20 - 2.28 (m, 4 H), 1.65 - 2.11 (m, 10 H), 1.40 - 1.48 (m, 2 H), 1.25 - 1.26 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 567.2 (M+ + H).
상기에 설명된 화합물 908의 합성 공정에 따라 2,2'-디플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복실릭 산과 표 67의 반응물을 사용하여 표 68의 화합물을 합성하였다.
화합물 번호 반응물 수율(%)
909 L-프롤린아미드 52
910 (R)-피페리딘-3-올 히드로클로라이드 74
911 (S)-피페리딘-3-올 히드로클로라이드 76
화합물 번호 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI)
909 (2S)-1-(2,2'-디플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피롤리딘-2-카르복스아미드
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.29 - 7.45 (m, 4 H), 6.92 (s, 1 H), 6.79 (dd, 1 H, J = 8.5, 2.4 Hz), 6.73 (dd, 1 H, J = 11.9, 2.4 Hz), 5.55 (s, 1 H), 4.80 (dd, 1 H, J = 7.6, 5.0 Hz), 3.84 (d, 2 H, J = 6.0 Hz), 3.58 - 3.67 (m, 2 H), 2.89 - 2.92 (m, 2 H), 2.54 (s, 2 H), 2.44 - 2.47 (m, 1 H), 2.19 - 2.28 (m, 4 H), 1.71 - 2.14 (m, 10 H), 1.39 - 1.48 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 580.3 (M+ + H).
910 (2,2'-디플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)((R)-3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.23 - 7.30 (m, 3 H), 6.78 (dd, 1 H, J = 8.5, 2.4 Hz), 6.73 (dd, 1 H, J = 11.9, 2.4 Hz), 3.83 - 3.97 (m, 4 H), 3.36 - 3.59 (m, 2 H), 2.89 - 2.92 (m, 2 H), 2.54 (s, 2 H), 2.20 - 2.28 (m, 4 H), 1.80 - 2.11 (m, 10 H), 1.35 - 1.46 (m, 2 H), 1.26 -1.34 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 567.3 (M+ + H).
911 (2,2'-디플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)((S)-3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41 (t, 1 H, J = 7.4 Hz), 7.23 - 7.30 (m, 3 H), 6.78 (dd, 1 H, J = 8.5, 2.5 Hz), 6.73 (dd, 1 H, J = 11.9, 2.4 Hz), 3.78 - 3.96 (m, 3 H), 3.32 - 3.62 (m, 3 H), 2.89 - 2.92 (m, 2 H), 2.54 (s, 2 H), 2.20 - 2.28 (m, 4 H), 1.68 - 2.11 (m, 10 H), 1.58 - 1.60 (m, 2 H), 1.40 - 1.48 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 567.3 (M+ + H).
화합물 912의 합성: (R)-(2',3-디플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)메탄온
Figure 112013051473211-pat00135
단계 1, 에틸 2',3-디플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복실레이트의 합성 : 4-((4-브로모-3-플루오로펜옥시)메틸)-1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘 (화합물 908 단계 2, 0.80 g, 1.89 mmol), 4-(에톡시카르보닐)-3-플루오로페닐보로닉 산 (0.48 g, 2.26 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0.07 g, 0.09 mmol) 그리고 Cs2CO3 (1.23 g, 3.78 mmol)에 DME (9 mL) / H2O (3 mL)을 넣고 마이크로파를 조사하여 110 °C에서 20 분 동안 가열한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 물을 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화 브라인으로 씻어주고 무수 MgSO4로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, EtOAc / hexane = 0 % 에서 10 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.70 g, 75%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 2, 2',3-디플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐l-4-카르복실릭 산의 합성 : 에틸 2',3-디플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복실레이트 (0.70 g, 1.36 mmol)과 LiOH.H2O (0.28 g, 6.84 mmol)을 실온에서 THF/ MeOH (20 mL) / H2O (5 mL)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 석출된 고체를 여과한 후 건조하여 원하는 화합물 (0.66 g, 99%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 3, 화합물 912의 합성 : 2',3-디플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐l-4-카르복실릭 산 (0.07 g, 0.14 mmol), (R)-피롤리딘-2-일메탄올 (0.01 g, 0.17 mmol), HOBt (0.03 g, 0.29 mmol), EDC (0.05 g, 0.29 mmol) 그리고 DIPEA (0.05 mL, 0.29 mmol)을 실온에서 CH2Cl2 (1 mL)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화 브라인으로 씻어주고 무수 MgSO4로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, methanol / dichloromethane = 0 % 에서 15 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.07 g, 90%)을 백색고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.27 - 7.38 (m, 2 H), 6.78 (dd, 1 H, J = 8.6, 2.4 Hz), 6.72 (dd, 1 H, J = 12.7, 2.3 Hz), 4.78 - 4.79 (s, 1 H), 4.40 - 4.44 (m, 1 H), 3.75 - 3.84 (m, 4 H), 3.46 - 3.50 (m, 2 H), 2.89 - 2.92 (m, 2 H), 2.54 (s, 2 H), 2.19 - 2.28 (m, 5 H), 2.01 - 2.11 (m, 3 H), 1.90 - 1.99 (m, 2 H), 1.82 - 1.89 (m, 4 H), 1.64 - 1.79 (m, 2 H), 1.42 - 1.48 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 567.3 (M+ + H).
상기에 설명된 화합물 912의 합성 공정에 따라 2',3-디플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐l-4-카르복실릭 산과 표 69의 반응물을 사용하여 표 70의 화합물을 합성하였다.
화합물 번호 반응물 수율(%)
913 L-프롤린아미드 81
914 (R)-피페리딘-3-올 히드로클로라이드 97
915 (S)-피페리딘-3-올 히드로클로라이드 14
916 (S)-피롤리딘-3-올 98
화합물 번호 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI)
913 (S)-1-(2',3-디플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐l)피롤리딘-2-카르복스아미드
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38 - 7.50 (m, 1 H), 7.28 - 7.37 (m, 2 H), 6.96 (s, 1 H), 6.77 (dd, 1 H, J = 8.6, 2.3 Hz), 6.71 (dd, 1 H, J = 12.7, 2.3 Hz), 5.86 (s, 1 H), 4.80 (dd, 1 H, J = 8.0, 4.1 Hz), 3.95 - 4.12 (m, 1 H), 3.84 (d, 2 H, J = 6.0 Hz), 3.41 - 3.58 (m, 1 H), 2.88 - 2.91 (m, 2 H), 2.54 (s, 2 H), 2.38 - 2.41 (m, 1 H), 2.21 - 2.27 (m, 5 H), 2.19 - 2.18 (m, 5 H), 1.78 -1.93 (m, 3 H), 1.41 - 1.48 (m, 2 H), 1.24 - 1.26 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 580.3 (M+ + H).
914 (R)-(2',3-디플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 (t, 1 H, J = 7.4 Hz), 7.26 - 7.37 (m, 3 H), 6.78 (dd, 1 H, J = 8.6, 2.4 Hz), 6.72 (dd, 1 H, J = 12.7, 2.4 Hz), 3.95 - 4.12 (m, 1 H), 3.84 (d, 2 H, J = 6.0 Hz), 3.52 - 3.61 (m, 1 H), 3.11 - 3.37 (m, 2 H), 2.89 - 2.92 (m, 2 H), 2.54 (s, 2 H), 2.19 - 2.28 (m, 4 H), 1.79 - 2.11 (m, 9 H), 1.42 - 1.48 (m, 2 H), 1.32 - 1.30 (m, 4 H); MS (ESI) m/z 567.3 (M+ + H).
915 (S)-(2',3-디플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 (t, 1 H, J = 7.4 Hz), 7.26 - 7.37 (m, 3 H), 6.78 (dd, 1 H, J = 8.6, 2.4 Hz), 6.72 (dd, 1 H, J = 12.6, 2.3 Hz), 3.94 - 4.14 (m, 1 H), 3.83 (d, 2 H, J = 6.0 Hz), 3.37 - 3.62 (m, 1 H), 3.14 - 3.29 (m, 2 H), 2.89 - 2.92 (m, 2 H), 2.54 (s, 2 H), 2.19 - 2.28 (m, 4 H), 1.79 - 2.11 (m, 10 H), 1.40- 1.48 (m, 3 H), 1.26 - 1.28 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 567.2 (M+ + H).
916 (S)-(2',3-디플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(3-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 - 7.50 (m, 1 H), 7.25 - 7.36 (m, 3 H), 6.70- 6.79 (m, 2 H), 4.48 - 4.61 (m, 1 H), 3.78 - 3.84 (m, 3 H), 3.66 - 3.74 (m, 1 H), 3.57 - 3.61 (m, 1 H), 3.35 - 3.48 (m, 1 H), 2.89 - 2.92 (m, 2 H), 2.54 (s, 2 H), 2.22 - 2.30 (m, 5 H), 2.01 - 2.19 (m, 5 H), 1.86 - 1.99 (m, 1 H), 1.79 - 1.82 (m, 3 H), 1.39 - 1.48 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 553.3 (M+ + H).
화합물 883의 합성: (S)-(3'-플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
Figure 112013051473211-pat00136
단계 1, 터트-부틸 4-((3-플루오로-4'-히드록시비페닐-4-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성 : 터트-부틸 4-((4-브로모-2-플루오로펜옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (화합물 725의 합성 단계 1, 3.75 g, 9.67 mmol), 4-히드록시페닐보로닉 산 (1.33 g, 9.67 mmol), Pd(dppf)Cl2 (789 mg, 0.97 mmol), Na2CO3 (2.04 g, 19.32 mmol)을 DME 15 mL, 물 5 mL에 녹이고 하루 동안 가열 환류한다. 반응혼합물을 셀라이트 필터한다. 여액에 NaHCO3 포화수용액를 넣고 EtOAc으로 추출한다. 유기층을 MgSO4로 수분을 제거하고 고체를 여과하여 제거한 후 감압 농축한다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법 (ISCO silica gel cartridge, EtOAc/Hexane)으로 정제하여 하여 백색 고체 생성물 (2.90 g, 75%)를 얻었다.
단계 2, 3'-플루오로-4'-(피페리딘-4-일메톡시)비페닐-4-올 히드로클로라이드의 합성 : 터트-부틸 4-((3-플루오로-4'-히드록시비페닐-4-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (2.90 g, 7.22 mmol)을 CH2Cl2 15 mL에 녹인 후에 4 M HCl 2.17 mL을 넣고 실온에서 2 시간 교반한다. 반응액을 필터하고 EtOAc으로 씻은 후, 감압 증발 시켜 백색 고체 생성물 (2.40 g, 98%)를 얻었다.
단계 3, 3-플루오로-4'-((1-(1-(트리플루오로메틸)시클로부탄카르보닐)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일 1-(트리플루오로메틸)시클로부탄카르복실레이트의 합성 : 3'-플루오로-4'-(피페리딘-4-일메톡시)비페닐-4-올 히드로클로라이드 (0.83 g, 2.46 mmol)과 1-(트리플루오로메틸)시클로부탄카르복실릭 산 (0.62 g, 3.69 mmol), BOP (2.17 g, 4.93 mmol)를 DMF 6 mL에 녹이고 실온에서 10 분 교반한 뒤, TEA (0.75 g, 7.39 mmol)을 첨가하고 50 ℃에서 8 시간 동안 교반한다. 반응혼합물에 물 붓고 EtOAc로 유기층을 추출한 후, 포화 브라인으로 씻어 준다. MgSO4로 수분을 제거하고 고체를 여과하여 제거한 후 감압 농축한다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법 (40 g ISCO silica gel cartridge, EtOAc/hexane)으로 정제하여 백색 고체 생성물 (500 mg, 45%)를 얻었다.
단계 4, 3'-플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-올의 합성 : 3-플루오로-4'-((1-(1-(트리플루오로메틸)시클로부탄카르보닐)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일 1-(트리플루오로메틸)시클로부탄카르복실레이트 (672 mg, 1.12 mmol)을 무수 THF 15 mL에 녹이고 0 ℃에서 LAH (3.35 mmol)을 첨가하고 온도를 60 ℃에서 하루 동안 교반한다. 반응 종료 후, 반응혼합물에 소량의 물을 넣고, 과량의 EtOAc로 추출하고, 포화 브라인으로 씻어 준다. MgSO4로 수분을 제거하고 고체를 여과하여 제거한 후 감압 농축한다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법 (12 g ISCO silica gel cartridge, 15 - 20 % EtOAc/hexane)으로 정제하여 백색 고체 형태의 생성물 (485 mg, 99%)를 얻었다.
단계 5, 3'-플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일 트리플루오로메탄설포네이트의 합성 : 3'-플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-올 (485 mg, 1.11 mmol)을 무수 CH2Cl2 6 mL에 녹이고 피리딘 (132 mg, 1.66 mmol)를 추가 한 후에 0 ℃에서 트리플루오로메탄설포닉 언히드라이드 (401 mg, 1.44 mmol)을 추가하고 실온에서 3 시간 교반한다. 반응혼합물에 물 붓고 CH2Cl2로 2 회 추출하고 포화 브라인으로 유기층을 씻어 주고 MgSO4로 수분을 제거하고 고체를 여과하여 제거한 후 감압 농축한다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법 (ISCO silica gel cartridge, EtOAc/Hexane)으로 정제하여 백색 고체 생성물 (395 mg, 62%)를 얻었다.
단계 6, 메틸 3'-플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복실레이트의 합성 : 3'-플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일 트리플루오로메탄설포네이트 (785 mg, 1.38 mmol), Pd(OAc)2 (16 mg, 0.07 mmol), dppp (35 mg, 0.08 mmol)을 DMSO 3 mL에 녹이고, MeOH 2 mL를 첨가한 후, 일산화탄소로 충분히 주입한다. 이후 TEA (697 mg, 6.89 mmol)를 추가하고 120 ℃ 에서 4 시간 교반한다. 반응혼합물을 셀라이트 필터 후에, 물을 넣고 EtOAc로 추출하였다. 추출한 유기 층을 포화 브라인으로 씻고 MgSO4로 수분을 제거하고 고체를 여과하여 제거한 후 감압 농축한다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법 (ISCO silica gel cartridge, EtOAc/CH2Cl2)으로 정제하여 백색 고체 생성물 (380 mg, 57%)를 얻었다.
단계 7, 2'-플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복실릭 산의 합성 : 메틸 3'-플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복실레이트 (420 mg, 0.88 mmol)을 THF/MeOH/H2O을 각각 6/3/2 mL로 녹인 후에 LiOH.H2O (73 mg, 1.75 mmol)를 추가하고 3 시간 동안 가열환류 하였다. 반응 종료 후, 용매를 감압 증발 시키고 1N HCl로 pH 6 이하의 조건을 만들고 생성된 고체를 필터하여 백색 고체 생성물 (380 mg, 93%)를 얻었다.
단계 8, 화합물 883의 합성 : 2'-플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복실릭 산 (50 mg, 0.11 mmol)과 EDC (33 mg, 0.22 mmol), HOBt (29 mg, 0.22 mmol), DIPEA (42 mg, 32 mmol)를 DMF 1 mL에 녹이고 실온에서 10 분 교반한 뒤, (S)-피페리딘-3-올 (16 mg, 0.16 mmol)을 첨가하고 50 ℃에서 8 시간 동안 교반한다. 반응혼합물에 물 붓고 EtOAc로 유기층을 추출한 후, 포화 브라인으로 씻어 준다. MgSO4로 수분을 제거하고 고체를 여과하여 제거한 후 감압 농축한다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법 (4 g ISCO silica gel cartridge, MeOH/CH2Cl2)으로 정제하여 백색 고체 생성물 (35 mg, 59%)를 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.49 (m, 4 H), 7.29 (m, 2 H), 7.00 (t, 1 H, J = 8.5 Hz), 3.90 (m, 4 H), 3.59 (m, 3 H), 2.88 (m, 2 H), 2.53 (s, 2 H), 2.21 (m, 4 H), 1.98 (m, 10 H), 1.24 (m, 3 H); MS (ESI) m/z 549 (M + H).
상기에 설명된 화합물 883의 합성의 공정에 따라 2'-플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복실릭 산과 표 71의 반응물을 사용하여 표 72의 화합물을 합성하였다.
화합물 번호 반응물 수율(%)
837 (S)-피롤리딘-2-카르복스아미드 47
838 (R)-피롤리딘-2-일메탄올 44
839 (S)-피롤리딘-3-올 52
840 (R)-피페리딘-3-올 42
884 (S)-피페리딘-3-카르복스아미드 히드로클로라이드 48
885 (R)-피페리딘-3-카르복스아미드 히드로클로라이드 50
886 (R)-피페리딘-2-카르복스아미드 히드로클로라이드 61
887 (S)-피페리딘-2-카르복스아미드 히드로클로라이드 56
화합물 번호 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI)
837 (S)-1-(3'-플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피롤리딘-2-카르복스아미드
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.59 (m, 4 H), 7.33 (m, 2 H), 7.02 (m, 2 H), 5.57 (s, 1 H), 4.82 (t, 1 H, J = 6.2 Hz), 3.92 (d, 2 H, J = 6.2 Hz), 3.58 (m, 2 H), 2.91 (m, 2 H), 2.45 (m, 3 H), 2.25 (m, 4 H), 2.13 (m, 6 H), 1.98 (m, 4 H), 1.26 (m, 2 H).
838 (R)-(3'-플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)메탄온
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47 (m, 4 H), 7.31 (m, 2 H), 7.03 (t, 1 H, J = 8.5 Hz), 4.94 (m, 1 H), 4.43 (m, 1 H), 3.91 (d, 2 H, J = 6.2 Hz), 3.78 (m, 2 H), 3.55 (m, 2 H), 3.13 (s, 1 H), 3.04 (s, 1 H), 2.89 (m, 2 H), 2.25 (s, 2 H), 2.23 (m, 5 H), 1.98 (m, 8 H), 1.42 (m, 2 H).
839 (S)-(3'-플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(3-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.58 (m, 4 H), 7.30 (m, 2 H), 7.01 (t, 1 H, J = 8.5 Hz), 4.58 (s, 0.5 H), 4.45 (s, 0.5 H), 3.91 (d, 2 H, J = 6.2 Hz), 3.91 (d, 2 H, J = 6.2 Hz), 3.64 (m, 2 H), 3.54 (m, 1 H), 3.52 (m, 1 H), 2.91 (d, 2 H, J = 11.0 Hz), 2.81 (s, 0.5 H), 2.72 (s, 0.5 H), 2.55 (s, 2 H), 2.23 (m, 4 H), 2.04 (m, 10 H), 1.46 (m, 2 H).
840 (R)-(3'-플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53 (m, 4 H), 7.33 (m, 2 H), 7.02 (t, 1 H, J = 8.5 Hz), 3.92 (m, 4 H), 3.57 (m, 3 H), 3.16 (m, 2 H), 2.68 (m, 2 H), 2.24 (m, 4 H), 2.04 (m, 10 H), 1.85 (m, 2 H), 1.26 (m, 2 H).
884 (S)-1-(3'-플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피페리딘-3-카르복스아미드
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.44 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.30 (m, 2 H), 7.01 (t, 1 H, J = 8.5 Hz), 6.75 (s, 1 H), 5.44 (s, 1 H), 4.12 (m, 1 H), 3.90 (d, 2 H, J = 6.2 Hz), 3.77 (m, 1 H), 3.55 (m, 1 H), 3.26 (m, 1 H), 2.90 (m, 2 H), 2.54 (m, 2 H), 2.54 - 1.46 (m, 16 H), 1.12 (m, 2 H).
885 (R)-1-(3'-플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피페리딘-3-카르복스아미드
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.56 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.45 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.30 (m, 2 H), 7.02 (t, 1 H, J = 8.5 Hz), 6.80 (s, 1 H), 5.70 (s, 1 H), 4.16 (s, 1 H), 3.91 (d, 2 H, J = 6.2 Hz), 3.63 (m, 1 H), 3.37 (m, 1 H), 2.90 (m, 2 H), 2.55 (s, 2 H), 2.22 - 1.62 (m, 16 H), 1.43 (m, 3 H).
886 (R)-1-(3'-플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피페리딘-2-카르복스아미드
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.44 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.31 (m, 2 H), 7.01 (t, 1 H, J = 8.5 Hz), 6.75 (s, 1 H), 5.54 (s, 1 H), 4.12 (m, 1 H), 3.90 (d, 2 H, J = 6.2 Hz), 3.77 (m, 1 H), 3.55 (m, 1 H), 3.26 (m, 1 H), 2.90 (m, 2 H), 2.54 - 1.61 (m, 15 H), 1.20 (m, 3 H); MS (ESI) m/z 576 (M + H).
887 (S)-1-(3'-플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피페리딘-2-카르복스아미드
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53 (m, 4 H), 7.31 (m, 2 H), 7.02 (t, 1 H, J = 8.5 Hz), 6.49 (s, 1 H), 5.51 (s, 1 H), 5.27 (s, 1 H), 3.91 (d, 2 H, J = 6.2 Hz), 3.78 (m, 2 H), 3.11 (m, 1 H), 2.89 (m, 2 H), 2.54 (s, 2 H), 1.97 - 1.24 (m, 14 H); MS (ESI) m/z 576 (M + H).
화합물 847의 합성: (S)-1-(2,3'-디플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피롤리딘-2-카르복스아미드
Figure 112013051473211-pat00137
단계 1, (4-((4-브로모-2-플루오로펜옥시)메틸)피페리딘-1-일)(1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메탄온의 합성 : 4-((4-브로모펜옥시)메틸)피페리딘 히드로클로라이드 (화합물 725의 합성단계 2, 3.90 g, 12.01 mmol)를 CH2Cl2 (50 mL) 에 녹이고, EDC (4.61 g, 24.03 mmol), HOBt (3.25 g, 24.03 mmol), DIPEA (4.25 mL, 24.03 mmol), 1-(트리플루오로메틸)시클로부탄카르복실 산 (2.02 g, 12.01 mmol)을 첨가하고, 상온에서 하루 동안 교반한다. 반응 종료 후, 반응 혼합물에 물을 붓고, CH2Cl2 로 추출하였다. 유기층을 포화 브라인으로 씻어주고, 무수 MgSO4로 유기층의 수분을 제거한 후 감압 농축하였다. 농축물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피법 (EtOAc/hexane = 30 % ~ 70 %)으로 정제하여 백색 고체 (3.10 g, 58%)를 얻었다.
단계 2, 4-((4-브로모-2-플루오로펜옥시)메틸)-1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘의 합성 : (4-((4-브로모-2-플루오로펜옥시)메틸)피페리딘-1-일)(1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메탄온 (2.28 g, 5.20 mmol)을 THF (50 mL) 에 녹인 후, 0 ℃에서 2.0 M 보레인 디메틸 설파이드 컴플렉스용액 (Borane dimethyl sulfide complex solution) 의 THF 용액 (13.01 mL, 26.01 mmol)을 넣은 후, 50 ℃ 에서 5 시간 동안 교반한다. 반응 종료 후, 반응 혼합물에 물을 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화 NaHCO3 수용액으로 씻어주고, 무수 MgSO4로 유기층의 수분을 제거한 후 감압 농축하였다. 농축물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피법 (EtOAc/hexane = 20 % ~ 80 %)으로 정제하여 백색 고체 (1.50 g, 68%)를 얻었다.
단계 3, 메틸 2,3'-디플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복실레이트의 합성 : 4-((4-브로모-2-플루오로펜옥시)메틸)-1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘 (800 mg, 1.89 mmol), 2-플루오로-4-(메톡시카르보닐)페닐보로닉 산 (448 mg, 2.26 mmol), Pd(dppf)Cl2 (154 mg, 0.19 mmol) 그리고 Cs2CO3 (1.23 g, 3.77 mmol)에 DME (6 mL) / H2O (2 mL)을 넣고, 마이크로파를 조사하여 110 ℃ 에서 15 분 동안 가열한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 물을 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화 브라인으로 씻어주고, 무수 MgSO4로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피법 (EtOAc/hexane = 30 % ~ 70 %)으로 정제하여 백색 고체 (535 mg, 57%)를 얻었다.
단계 4, 2,3'-디플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복실 산의 합성 : 메틸 2,3'-디플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복실레이트 (535 mg, 1.08 mmol)을 THF (10 mL)와 H2O (5 mL)에 녹이고 실온에서 LiOH.H2O (226 mg, 5.38 mmol)을 첨가하고 1 시간 동안 교반한다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 석출된 고체를 여과한 후 건조하여 백색 고체 (400 mg, 76%)을 얻었다.
단계 5, 화합물 847의 합성 : 2,3'-디플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복실 산 (50 mg, 0.10 mmol), EDC (40 mg, 0.21 mmol), HOBt (28 mg, 0.21 mmol) 및 DIPEA (37 μL, 0.21 mmol)을 CH2Cl2 (1 mL)에 녹이고, (S)-피롤리딘-2-카르복스아미드 (24 mg, 0.21 mmol)을 첨가하고, 하루 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화 NH4Cl 수용액으로 씻어주고, 무수 MgSO4로 유기층의 수분을 제거한 후 감압 농축하였다. 농축물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피법 (CH2Cl2/MeOH = 95 % ~ 5 %)으로 정제하여 백색 고체 (43 mg, 71%)를 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 - 7.45 (m, 1 H), 7.40 - 7.27 (m, 4 H), 7.03 (t, 1 H, J = 8.6 Hz), 6.91 (brs, 1 H), 5.60 (brs, 1 H), 4.81 - 4.78 (m, 1 H), 3.92 (d, 2 H, J = 6.2 Hz), 3.68 - 3.54 (m, 2 H), 2.90 (d, 2 H, J = 11.3 Hz), 2.54 (s, 2 H), 2.49 - 2.42 (m, 1 H), 2.27 - 2.20 (m, 4 H), 2.16 - 1.98 (m, 5 H), 1.96 - 1.91 (m, 4 H), 1.90 - 1.73 (brs, 1 H), 1.48 - 1.42 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 580(M+ + H).
상기에 설명된 화합물 847의 합성의 공정에 따라 2,3'-디플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복실 산과 표 73의 반응물을 사용하여 표 74의 화합물을 합성하였다.
화합물 번호 반응물 수율(%)
848 (R)-피페리딘-3-올 히드로클로라이드 66
849 (R)-피롤리딘-2-일메탄올 68
850 (S)-피페리딘-3-올 히드로클로라이드 64
851 (S)-피롤리딘-3-올 61
화합물 번호 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI)
848 (R)-(2,3'-디플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 (t, 1 H, J = 7.8 Hz), 7.33 - 7.22 (m, 4 H), 7.03 (t, 1 H, J = 8.6 Hz), 3.93 - 3.79 (m, 3 H), 3.74 (brs, 1 H), 3.59 - 3.39 (m, 3 H), 2.90 (d, 2 H, J = 11.2 Hz), 2.48 (s, 2 H), 2.27 - 2.20 (m, 4 H), 2.19 - 2.04 (m, 2 H), 2.03 - 1.91 (m, 8 H), 1.90 - 1.61 (brs, 2 H), 1.48 - 1.40 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 567 (M+ + H).
849 (R)-(2,3'-디플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)메탄온
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46 (t, 1 H, J = 7.8 Hz), 7.38 - 7.26 (m, 4 H), 7.03 (t, 1 H, J = 8.6 Hz), 4.71 (brs, 1 H), 4.44 - 4.42 (m, 1 H), 3.92 (d, 2 H, J = 6.3 Hz), 3.83 - 3.77 (m, 2 H), 3.61 - 3.54 (m, 2 H), 2.90 (d, 2 H, J = 11.4 Hz), 2.54 (s, 2 H), 2.27 - 2.20 (m, 5 H), 2.11 - 1.83 (m, 8 H), 1.70 - 1.65 (m, 2 H), 1.46 - 1.42 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 567 (M+ + H).
850 (S)-(2,3'-디플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 (t, 1 H, J = 7.8 Hz), 7.33 - 7.22 (m, 4 H), 7.03 (t, 1 H, J = 8.6 Hz), 3.93 - 3.79 (m, 3 H), 3.74 (brs, 1 H), 3.59 - 3.39 (m, 3 H), 2.90 (d, 2 H, J = 11.2 Hz), 2.48 (s, 2 H), 2.27 - 2.20 (m, 4 H), 2.19 - 2.04 (m, 2 H), 2.03 - 1.91 (m, 8 H), 1.90 - 1.61 (brs, 2 H), 1.48 - 1.40 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 567 (M+ + H).
851 (S)-(2,3'-디플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(3-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46 - 7.26 (m, 5 H), 7.03 (t, 1 H, J = 8.6 Hz), 4.62 - 4.51 (m, 1 H), 3.92 (d, 2 H, J = 6.3 Hz), 3.87 - 3.81 (m, 2 H), 3.79 - 3.77 (m, 1 H), 3.71 - 3.49 (m, 1 H), 2.90 (d, 2 H, J = 11.3 Hz), 2.54 (s, 2 H), 2.27 - 2.20 (m, 4 H), 2.18 - 1.92 (m, 5 H), 1.91 - 1.83 (m, 4 H), 1.66 (s, 1 H), 1.48 - 1.42 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 553 (M+ + H).
화합물 901 의 합성: (S)-1-(3,3'-디플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피롤리딘-2-카르복스아미드
Figure 112013051473211-pat00138
단계 1, 에틸 3,3'-디플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복실레이트의 합성 : 4-((4-브로모-2-플루오로펜옥시)메틸)-1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘 (화합물 847의 합성단계 2, 627 mg, 1.48 mmol), 4-(에톡시카르보닐)-3-플루오로페닐보로닉 산 (345 mg, 1.63 mmol), Pd(dppf)Cl2 (121 mg, 0.15 mmol) 그리고 Cs2CO3 (963 mg, 2.96 mmol)에 DME (6 mL) / H2O (2 mL)을 넣고, 마이크로파를 조사하여 110 ℃ 에서 15 분 동안 가열한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 물을 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화 브라인으로 씻어주고, 무수 MgSO4로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피법 (EtOAc/hexane = 30 % ~ 70 %)으로 정제하여 백색 고체 (580 mg, 76%)를 얻었다.
단계 2, 3,3'-디플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복실 산의 합성 : 에틸 3,3'-디플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복실레이트 (580 mg, 1.13 mmol)을 THF (10 mL)와 H2O (5 mL)에 녹이고 실온에서 LiOH.H2O (238 mg, 5.67 mmol)을 첨가하고 1 시간 동안 교반한다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 석출된 고체를 여과한 후 건조하여 백색 고체 (500 mg, 91%)을 얻었다.
단계 3, 화합물 901의 합성 : 3,3'-디플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복실 산 (60 mg, 0.12 mmol), EDC (48 mg, 0.25 mmol), HOBt (34 mg, 0.25 mmol) 및 DIPEA (44 μL, 0.25 mmol)을 CH2Cl2 (1 mL)에 녹이고, (S)-피롤리딘-2-카르복스아미드(28 mg, 0.25 mmol)을 첨가하고, 하루 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화 NH4Cl 수용액으로 씻어주고, 무수 MgSO4로 유기층의 수분을 제거한 후 감압 농축하였다. 농축물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피법 (CH2Cl2/MeOH = 95 % ~ 5 %)으로 정제하여 백색 고체 (46 mg, 64%)를 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.41 - 7.27 (m, 4 H), 7.03 (t, 1 H, J = 8.5 Hz), 6.93 (brs, 1 H), 5.65 (brs, 1 H), 4.83 - 4.80 (m, 1 H), 3.91 (d, 2 H, J = 6.3 Hz), 3.55 - 3.53 (m, 1 H), 3.44 - 3.41 (m, 1 H), 2.90 (d, 2 H, J = 11.4 Hz), 2.54 (s, 2 H), 2.47 - 2.44 (m, 1 H), 2.27 - 2.19 (m, 4 H), 2.15 - 1.82 (m, 10 H), 1.46 - 1.42 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 580 (M+ + H).
상기에 설명된 화합물 901의 합성의 공정에 따라 3,3'-디플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복실 산 과 표 75의 반응물을 사용하여 표 76의 화합물을 합성하였다.
화합물 번호 반응물 수율(%)
902 (R)-피페리딘-3-올 히드로클로라이드 66
903 (R)-피롤리딘-2-일메탄올 62
904 (S)-피페리딘-3-올 히드로클로라이드 55
905 (S)-피롤리딘-3-올 61
936 1-(피페라진-1-일)에탄온 79
화합물 번호 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI)
902 (R)-(3,3'-디플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 (t, 1 H, J = 7.4 Hz), 7.38 - 7.23 (m, 4 H), 7.02 (t, 1 H, J = 8.5 Hz), 4.07 (brs, 1 H), 3.91 (d, 2 H, J = 6.3 Hz), 3.60 - 3.56 (m, 1 H), 3.37 - 3.26 (m, 1 H), 2.90 (d, 2 H, J = 11.4 Hz), 2.54 (s, 2 H), 2.27 - 2.20 (m, 4 H), 2.10 - 1.83 (m, 10 H), 1.70 - 1.62 (m, 2 H), 1.48 - 1.40 (m, 3 H); MS (ESI) m/z 567 (M+ + H).
903 (R)-(3,3'-디플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)메탄온
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.39 - 7.29 (m, 1 H), 7.29 - 7.26 (m, 3 H), 7.03 (t, 1 H, J = 8.4 Hz), 4.77 (brs, 1 H), 4.41 - 4.39 (m, 1 H), 3.91 (d, 2 H, J = 6.3 Hz), 3.82 - 3.75 (m, 2 H), 3.48 - 3.44 (m, 2 H), 2.90 (d, 2 H, J = 11.1 Hz), 2.54 (s, 2 H), 2.27 - 2.20 (m, 5 Ｈ), 2.19 - 1.69 (m, 10 H), 1.46 - 1.43 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 567 (M+ + H).
904 (S)-(3,3'-디플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 (t, 1 H, J = 7.4 Hz), 7.38 - 7.23 (m, 4 H), 7.02 (t, 1 H, J = 8.5 Hz), 4.07 (brs, 1 H), 3.91 (d, 2 H, J = 6.3 Hz), 3.60 - 3.56 (m, 1 H), 3.37 - 3.26 (m, 1 H), 2.90 (d, 2 H, J = 11.4 Hz), 2.54 (s, 2 H), 2.27 - 2.20 (m, 4 H), 2.10 - 1.83 (m, 10 H), 1.70 - 1.62 (m, 2 H), 1.48 - 1.40 (m, 3 H); MS (ESI) m/z 567 (M+ + H).
905 (S)-(3,3'-디플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(3-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.51 - 7.46 (m, 1 H), 7.37 - 7.23 (m, 4 H), 7.02 (t, 1 H, J = 8.5 Hz), 4.62 - 4.51 (m, 1 H), 3.91 (d, 2 H, J = 6.2 Hz), 3.83 - 3.78 (m, 1 H), 3.73 - 3.58 (m, 1 H), 3.48 - 3.36 (m, 1 H), 2.90 (d, 2 H, J = 11.4 Hz), 2.54 (s, 2 H), 2.27 - 2.20 (m, 4 H), 2.19 - 1.83 (m, 9 H), 1.71 (brs, 1 H), 1.46 - 1.42 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 553 (M+ + H).
936 1-(4-(3,3'-디플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피페라진-1-일)에탄온
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 - 7.46 (m, 1 H), 7.44 - 7.41 (m, 1 H), 7.39 - 7.26 (m, 3 H), 7.03 (t, 1 H, J = 8.5 Hz), 3.92 (d, 2 H, J = 6.3 Hz), 3.85 - 3.75 (m, 3 H), 3.71 - 3.60 (m, 2 H), 3.59 - 3.39 (m, 2 H), 2.90 (d, 2 H, J = 11.5 Hz), 2.54 (s, 2 H), 2.28 - 1.83 (m, 13 H), 1.67 (brs, 1 H), 1.48 - 1.42 (m, 2 H), 1.39 - 1.38 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 594 (M+ + H).
화합물 906 의 합성: (S)-1-(5-(3-플루오로-4-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)피콜리노일)피롤리딘-2-카르복스아미드
Figure 112013051473211-pat00139
단계 1, 메틸 5-(3-플루오로-4-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)피콜린에이트의 합성 : 4-((4-브로모-2-플루오로펜옥시)메틸)-1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘 (화합물 847의 합성단계 2, 856 mg, 2.02 mmol), 6-메톡시카르보닐)피리딘-3-일 보로닉 산 (402 mg, 2.22 mmol), Pd(dppf)Cl2 (165 mg, 0.20 mmol) 그리고 Cs2CO3 (1.31 g, 4.04 mmol)에 DME (6 mL) / H2O (2 mL)을 넣고, 마이크로파를 조사하여 110 ℃ 에서 15 분동안 가열한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 물을 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화 브라인으로 씻어주고, 무수 MgSO4로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피법 (EtOAc/hexane = 30 % ~ 70 %)으로 정제하여 백색 고체 (80 mg, 8%)를 얻었다.
단계 2, 5-(3-플루오로-4-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)피콜리닉 산의 합성 : 메틸 5-(3-플루오로-4-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)피콜린에이트 (80 mg, 0.17 mmol)을 THF (10 mL)와 H2O (5 mL)에 녹이고 실온에서 LiOH.H2O (35 mg, 0.83 mmol)을 첨가하고 1 시간 동안 교반한다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 석출된 고체를 여과한 후 건조하여 백색 고체 (60 mg, 77%)을 얻었다.
단계 3, 화합물 906의 합성 : 5-(3-플루오로-4-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)피콜리닉 산 (60 mg, 0.12 mmol), EDC (48 mg, 0.25 mmol), HOBt (34 mg, 0.25 mmol) 및 DIPEA (44 μL, 0.25 mmol)을 CH2Cl2 (1 mL)에 녹이고, (S)-피롤리딘-2-카르복스아미드 (28 mg, 0.25 mmol)을 첨가하고, 하루 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화 NH4Cl 수용액으로 씻어주고, 무수 MgSO4로 유기층의 수분을 제거한 후 감압 농축하였다. 농축물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피법 (CH2Cl2/MeOH = 95 % ~ 5 %)으로 정제하여 백색 고체 (46 mg, 64%)를 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.77 - 8.72 (m, 1 H), 8.09 - 7.91 (m, 2 H), 7.37 - 7.27 (m, 2 H), 7.07 (t, 1 H, J = 8.7 Hz), 6.94 (brs, 0.5 H), 6.53 (brs, 0.5 H), 5.53 (brs, 1 H), 5.06 - 5.05 (m, 0.5 H), 4.86 - 4.83 (m, 0.5 H), 4.07 - 3.82 (m, 3 H), 2.90 (d, 2 H, J = 11.4 Hz), 2.54 (s, 2 H), 2.41 - 2.37 (m, 1 H), 2.36 - 1.78 (m, 15 H), 1.48 - 1.40 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 563 (M+ + H).
상기에 설명된 화합물 906의 합성의 공정에 따라 5-(3-플루오로-4-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)피콜리닉 산과 표 77의 반응물을 사용하여 표 78의 화합물을 합성하였다.
화합물 번호 반응물 수율(%)
907 (R)-피페리딘-3-올 히드로클로라이드 48
화합물 번호 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI)
907 (R)-(5-(3-플루오로-4-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)피리딘-2-일)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.71 - 8.70 (m, 1 H), 7.98 (d, 1 H, J = 8.1 Hz), 7.85 (d, 1 H, J = 8.2 Hz), 7.36 - 7.27 (m, 2 H), 7.07 (t, 1 H, J = 8.4 Hz), 5.72 (s, 1 H), 4.61 (d, 1 H, J = 12.6 Hz), 4.09 - 4.04 (m, 2 H), 3.93 (d, 2 H, J = 6.3 Hz), 3.28 (d, 1 H, J = 13.0 Hz), 2.99 - 2.89 (m, 3 H), 2.54 (s, 2 H), 2.28 - 1.83 (m, 12 H), 1.70 - 1.60 (m, 3 H), 1.48 - 1.40 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 550 (M+ + H).
화합물 576의 합성: N,N-디메틸-4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤즈아미드
Figure 112013051473211-pat00140
4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조익 산 (화합물 574의 합성 단계 2, 20 mg, 0.05 mmol), 디메틸 아민(4 mg, 0.09 mmol), EDC (17 mg, 0.09 mmol), HOBt (12 mg, 0.09 mmol)을 DMF 1 mL 에 녹인 후, DIPEA (11 mg, 0.09 mmol)을 넣는다. 실온에서 16 시간 반응하였다. 반응혼합물에 물을 붓고 EtOAc로 유기층을 추출하였다. 추출한 유기 층을 MgSO4로 건조하고 여과한 후 감압농축 하였다. 농축물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피법 (20-70 % EtOAc/hexane)로 정제하여 백색 고체 형태의 생성물 (9 mg, 42%)를 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38 (d, 1 H, J = 2.5 Hz), 7.80 (dd, 1 H, J = 8.6, 2.6 Hz), 7.52 (m, 4 H), 6.83 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 4.20 (d, 2 H, J = 6.2 Hz), 3.14 (s, 3 H), 3.05 (s, 3 H), 2.88 (m, 2 H), 2.26 (s, 2 H), 2.06 (m, 4 H), 1.90 (m, 7 H), 1.43 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 476 (M+ + H).
화합물 578의 합성: (S)-(3-히드록시피롤리딘-1-일)(4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)페닐)메탄온
Figure 112013051473211-pat00141
4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조익 산 (화합물 574의 합성 단계 2, 30 mg, 0.07 mmol), (S)-피롤리딘-3-올 (11 mg, 0.13 mmol), BOP (59 mg, 0.13 mmol)을 DMF 1 mL 에 녹인 후, TEA (13 mg, 0.13 mmol)을 넣는다. 50 ℃에서 16 시간 반응하였다. 반응혼합물에 물을 붓고 CH2Cl2로 유기층을 추출하였다. 추출한 유기 층을 MgSO4로 건조하고 여과한 후 감압농축 하였다. 농축물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피법 (5-10 % MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 백색 고체 형태의 생성물 (13 mg, 38%)를 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37 (s, 1 H), 7.79 (m, 1 H), 7.62 (m, 2 H), 7.54 (m, 2 H), 6.82 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 4.58 (m, 1 H), 4.19 (d, 2 H, J = 6.2 Hz), 3.81 (m, 2 H), 3.63 (m, 1 H), 3.57 (m, 1 H), 2.99 (m, 2 H), 2.66 (s, 3 H), 2.63 (s, 3 H), 2.26 (s, 2 H), 2.20 (m, 2 H), 2.04 (m, 3 H), 1.79 (m, 2 H), 1.43 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 518 (M+ + H).
화합물 581의 합성: (S)-1-(4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조일)피롤리딘-2-카르복스아미드
Figure 112013051473211-pat00142
4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조익 산 (화합물 574의 합성 단계 2, 50 mg, 0.11 mmol), L-프롤린아미드 (26 mg, 0.22 mmol), EDC (43 mg, 0.22 mmol)와 HOBt (30 mg, 0.22 mmol)을 DMF 1 mL 에 녹인 후, DIPEA (29 mg, 0.22 mmol)을 넣고 60 ℃에서 10 시간 반응하였다. 실온으로 온도를 낮춘 후 반응혼합물에 물을 붓고 생성된 고체를 여과하고 물로 충분히 씻어 준 후 건조하여 백색 고체 형태의 생성물 (40 mg, 66%)를 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38 (s, 1 H), 7.80 (dd, 1 H, J = 8.4, 2.3 Hz), 7.60 (dd, 4 H, J = 19.3, 8.3 Hz), 7.00 (m, 1 H), 6.83 (d, 1 H, J = 8.7 Hz), 5.54 (m, 1 H), 4.84 (m, 1 H), 4.21 (m, 2 H), 3.65 - 3.54 (m, 2 H), 2.88 - 2.65 (m, 2 H), 2.52 - 2.47 (m, 2 H), 2.22 - 1.79 (m, 15 H), 1.46 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 545 (M+ + H).
상기에 설명된 화합물 581의 합성 공정에 따라 4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조익 산과 표 79의 반응물을 사용하여 표 80의 화합물을 합성하였다.
화합물 번호 반응물 수율(%)
579 (R)-프롤린올 30
588 피페리딘-4-일메탄올 71
595 3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진 45
671 D-프롤린아미드 41
672 (S)-3-히드록시피페리딘 히드로클로라이드 48
673 (R)-3-히드록시피페리딘 히드로클로라이드 44
화합물 번호 화합물 명칭, 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI)
579 (R)-(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)(4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)페닐)메탄온
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.39 (d, 1 H, J = 2.4 Hz), 7.81 (dd, 1 H, J = 8.6, 2.5 Hz), 7.56 (m, 4 H), 6.83 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 4.94 (m, 1 H), 4.45 (m, 1 H), 4.20 (d, 2 H, J = 6.2 Hz), 3.79 (m, 2 H), 3.59 (m, 2 H), 2.88 (m, 2 H), 2.52 (s, 2 H), 2.11 (m, 5 H), 2.04 (m, 3 H), 1.89 (m, 2 H), 1.85 (m, 4 H), 1.68 (m, 1 H), 1.46 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 532 (M+ + H).
588 (4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)(4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)페닐)메탄온
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37 (d, 1 H, J = 2.2 Hz), 7.79 (dd, 1 H, J = 8.4, 2.3 Hz), 7.51 (dd, 4 H, J = 19.3, 8.3 Hz), 6.82 (d, 1 H, J = 8.7 Hz), 4.78 (m, 1 H), 4.20 (m, 2 H), 3.87 (m, 1 H), 3.55 (m, 2 H), 3.20 - 2.70 (m, 4 H), 2.54 (m, 2 H), 2.22 (m, 4 H), 2.15 - 1.65 (m, 11 H), 1.49 - 1.20 (m, 4 H); MS (ESI) m/z 546 (M+ + H).
595 (3-(트리플루오로메틸)-5,6-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일)(4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)페닐)메탄온
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.40 (d, 1 H, J = 2.3 Hz), 7.81 (dd, 1 H, J = 8.6, 2.6 Hz), 7.60 (m, 4 H), 6.86 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 5.10 (s, 2 H), 4.28 (m, 2 H), 4.21 (m, 4 H), 2.90 (d, 2 H, J = 11.2 Hz), 2.53 (s, 2 H), 2.18 (m, 4 H), 2.02 (m, 2 H), 1.98 (m, 1 H), 1.92 (m, 1 H), 1.82 (m, 3 H), 1.47 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 623 (M+ + H).
671 (R)-1-(4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조일)피롤리딘-2-카르복스아미드
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38 (s, 1 H), 7.80 (dd, 1 H, J = 8.4, 2.3 Hz), 7.60 (dd, 4 H, J = 19.3, 8.3 Hz), 6.99 (m, 1 H), 6.83 (d, 1 H, J = 8.7 Hz), 5.44 (m, 1 H), 4.84 (m, 1 H), 4.21 (m, 2 H), 3.64 - 3.57 (m, 2 H), 2.90 (m, 2 H), 2.53 - 2.49 (m, 3 H), 2.24 - 2.18 (m, 4 H), 2.11 - 2.00 (m, 5 H), 2.00 - 1.80 (m, 5 H), 1.46 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 545 (M+ + H).
672 (R)-(3-히드록시피페리딘-1-일)(4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)페닐)메탄온
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38 (s, 1 H), 7.80 (dd, 1 H, J = 8.4, 2.3 Hz), 7.53 (dd, 4 H, J = 19.3, 8.3 Hz), 6.83 (d, 1 H, J = 8.7 Hz), 4.20 (m, 2 H), 4.05 - 3.20 (m, 15 H), 2.89 (m, 2 H), 2.53 (m, 2 H), 2.24 - 2.19 (m, 4 H), 2.15 - 1.75 (m, 9 H), 1.75 - 1.60 (m, 2 H), 1.46 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 532 (M+ + H).
673 (S)-(3-히드록시피페리딘-1-일)(4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)페닐)메탄온
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38 (s, 1 H), 7.80 (dd, 1 H, J = 8.4, 2.3 Hz), 7.53 (dd, 4 H, J = 19.3, 8.3 Hz), 6.83 (d, 1 H, J = 8.7 Hz), 4.20 (m, 2 H), 4.05 - 3.20 (m, 15 H), 2.89 (m, 2 H), 2.53 (m, 2 H), 2.24 - 2.19 (m, 4 H), 2.15 - 1.75 (m, 9 H), 1.75 - 1.60 (m, 2 H), 1.46 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 532 (M+ + H).
화합물 931의 합성: (2S,4R)-메틸 4-히드록시-1-(4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조일)피롤리딘-2-카르복실레이트
Figure 112013051473211-pat00143
4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조익 산 (화합물 574의 합성단계 2, 300 mg, 0.67 mmol), (2S,4R)-메틸 4-히드록시피롤리딘-2-카르복실레이트 히드로클로라이드 (182 mg, 1.00 mmol), EDC (257 mg, 1.34 mmol), HOBt (181 mg, 1.34 mmol) 그리고 DIPEA (0.24 mL, 1.34 mmol)을 실온에서 DMF (5 mL)에 녹인 반응 용액을 80 °C에서 12 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 포화 NH4Cl 수용액을 붓고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 포화 브라인으로 씻어주고 무수 MgSO4로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 40 g cartridge; EtOAc / hexane = 5 % 에서 80 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (250 mg, 65%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.34 (m, 1 H), 7.78 (m, 1 H), 7.63 (m, 2 H), 7.52 (m, 2 H), 6.80 (m, 1 H), 4.86 (m, 1 H), 4.55 (m, 1 H), 4.18 (m, 2 H), 3.85 - 3.61 (m, 6 H), 3.02 (m, 2 H), 2.68 (m, 2 H), 2.40 - 2.11 (m, 8 H), 2.10 - 1.79 (m, 5 H), 1.57 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 576 (M+ + H).
화합물 933의 합성: (2S,4R)-4-히드록시-1-(4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조일)피롤리딘-2-카르복스아미드
Figure 112013051473211-pat00144
단계 1, (2S,4R)-4-히드록시-1-(4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조일)피롤리딘-2-카르복실릭 산의 합성 : (2S,4R)-메틸 4-히드록시-1-(4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조일)피롤리딘-2-카르복실레이트(400 mg, 0.70 mmol)과 LiOH.H2O (58 mg, 1.39 mmol)을 실온에서 THF (10 mL) / H2O (5 mL)에 녹인 반응 용액을 60 °C에서 10 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 1M HCl 수용액을 붓고 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다.
단계 2, 화합물 933의 합성 : (2S,4R)-4-히드록시-1-(4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조일)피롤리딘-2-카르복실릭 산 (400 mg, 0.71 mmol), 암모늄 클로라이드 (57 mg, 1.07 mmol), EDC (205 mg, 1.07 mmol), HOBt (144 mg, 1.07 mmol) 그리고 DIPEA (18 mg, 1.43 mmol)을 실온에서 DMF (10 mL)에 녹인 반응 용액을 60 °C에서 10 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물 (10 mL)를 넣고 교반한 후 석출된 고체를 여과하고 건조하여 원하는 화합물 (110 mg, 28%)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 + MeOD) δ 8.33 (m, 1 H), 7.79 (m, 1 H), 7.62 (m, 2 H), 7.54 (m, 2 H), 7.22 (br, 1 H), 6.80 (m, 1 H), 5.97 (br, 1 H), 4.86 (m, 1 H), 4.41 (m, 1 H), 4.18 (m, 2 H), 3.78 (m, 1 H), 3.55 (m, 1 H), 2.78 (m, 2 H), 2.60 - 1.65 (m, 16 H), 1.42 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 561 (M+ + H),
화합물 715의 합성: (S)-(3-플루오로-4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)페닐)(3-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온
Figure 112013051473211-pat00145
단계 1, 에틸 1-(1-(트리플루오로메틸)시클로부탄카르보닐)피페리딘-4-카르복실레이트의 합성 : 1-(트리플루오로메틸)시클로부탄카르복실릭 산 (500 mg, 2.97 mmol), 에틸 피페리딘-4-카르복실레이트 (514 mg, 3.27 mmol), EDC (1.14 g, 5.94 mmol), HOBt (803 mg, 5.95 mmol)을 CH2Cl2 10 mL 에 녹이고, DIPEA (1.05 mL, 5.95 mmol)을 넣는다. 실온에서 8 시간 반응하였다. 반응혼합물에 NH4Cl 포화수용액을 넣고 EtOAc으로 추출하였다. 추출한 유기 층을 MgSO4로 건조하고 여과 하였다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피법 (10-30 % EtOAc/hexane)로 정제하여 무색 오일 형태의 생성물 (850 mg, 93%)를 얻었다.
단계 2, (1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메탄올의 합성 : 에틸 1-(1-(트리플루오로메틸)시클로부탄카르보닐)피페리딘-4-카르복실레이트(1.73 g, 5.63 mmol)을 무수 THF 40 mL 에 녹이고, 0 ℃에서 LAH (1 M 의 THF 용액, 28.15 mL, 28.15 mmol)을 천천히 넣는다. 50 ℃에서 10 시간 반응하였다. 0℃에서 MeOH를 천천히 넣어 반응을 종료하였다. 반응혼합물에 물을 넣고, EtOAc로 추출하였다. 추출한 유기 층을 MgSO4로 건조하고 여과 하여 무색 오일 형태의 생성물 (1.4 g, 99%)를 얻었다.
단계 3, 5-브로모-2-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘의 합성 : (1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메탄올(760 mg, 3.02 mmol)을 THF 10 mL 에 녹인 후, 0 ℃에서 NaH (109 mg, 4.54 mmol)를 천천히 넣는다. 실온에서 20 분 반응하였다. 0 ℃에서 THF 에 녹인 2,5-디브로모피리딘(788 mg, 3.32 mmol)를 천천히 넣는다. 50 ℃에서 10 시간 반응하였다. 반응종료 후 얼음물을 넣고 EtOAc로 유기 층을 추출하였다. 추출한 유기층을 MgSO4로 건조하고 여과한 후 감압농축 하였다. 농축물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피법 (10-70 % EtOAc/hexane)로 정제하여 백색 고체 형태의 생성물 (1.10 g, 89%)를 얻었다.
단계 4, 메틸 3-플루오로-4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조에이트의 합성 : 5-브로모-2-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘 (550 mg, 1.35 mmol), 2-플루오로-4-(메톡시카르보닐)페닐보로닉 산(294 mg, 1.48 mmol), Pd(dbpf)Cl2 (26 mg, 0.04 mmol), Cs2CO3 (1.31 g, 4.05 mmol)을 마이크로파 용기에 넣고, 1,4-디옥산 4 mL과 물 2 mL을 넣는다. 마이크로파를 조사하여 110 ℃에서 30 분 동안 반응하였다. 반응혼합물을 셀라이트 패드로 여과 한다. 여과 용액에 물과 EtOAc 을 넣고 유기 층을 추출하였다. 추출한 유기 층을 MgSO4로 건조하고 여과한 후 감압농축 하였다. 농축물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피법 (20-70 % EtOAc/hexane)로 정제하여 백색 고체 형태의 생성물 (300 mg, 46%)를 얻었다.
단계 5, 3-플루오로-4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조익 산의 합성 : 메틸 3-플루오로-4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조에이트 (488 mg, 1.02 mmol)을 THF 10 mL / 물 10 mL 혼합용매에 녹인다. LiOH.H2O (85 mg, 2.03 mmol)을 넣고, 60 ℃에서 4 시간 반응하였다. 용매를 감압 농축하고, 1M HCl 을 넣어 생성된 고체를 여과 하여 백색 고체 형태의 생성물 (410 mg, 86%)를 얻었다.
단계 6, 화합물 715의 합성 : 3-플루오로-4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조익 산 (50 mg, 0.11 mmol), (S)-피롤리딘-3-올 (14 mg, 0.16 mmol), EDC (41 mg, 0.21 mmol)와 HOBt (29 mg, 0.21 mmol)을 DMF 2 mL 에 녹인 후, DIPEA (0.04 mL, 0.21 mmol)을 넣고 60 ℃에서 10 시간 반응하였다. 실온으로 온도를 낮춘 후 반응혼합물에 물을 붓고 생성된 고체를 여과하고 물로 충분히 씻어 준 후 건조하여 백색 고체 형태의 생성물 (25 mg, 43%)를 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.33 (s, 1 H), 7.79 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 7.47 - 7.33 (m, 3 H), 6.83 (dd, 1 H, J = 10.2, 3.6 Hz), 4.62 - 6.51 (m, 1 H), 4.21 (d, 2 H, J = 5.5 Hz), 3.87 - 3.49 (m, 4 H), 2.90 (m, 2 H), 2.54 (s, 2 H), 2.22 - 1.80 (m, 15 H), 1.26 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 536 (M+ + H).
상기에 설명된 화합물 715의 합성 공정에 따라 3-플루오로-4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조익 산과 표 81의 반응물을 사용하여 표 82의 화합물을 합성하였다.
화합물 번호 반응물 수율 (%)
716 (R)-피롤리딘-2-일메탄올 42
717 L-프롤린아미드 37
718 (R)-피페리딘-3-올 히드로클로라이드 48
719 (S)-피페리딘-3-올 히드로클로라이드 37
화합물 번호 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI)
716 (R)-(3-플루오로-4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)페닐)(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)메탄온
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.33 (s, 1 H), 7.79 (dt, 1 H, J = 8.6, 2.1 Hz), 7.46 (m, 1 H), 7.38 (m, 2 H), 6.83 (dd, 1 H, J = 10.2, 3.6 Hz), 4.66 (dd, 1 H, J = 10.2, 3.6 Hz), 4.43 (m, 1 H), 4.21 (d, 2 H, J = 5.5 Hz), 3.84 - 3.76 (m, 2 H), 3.61 - 3.54 (m, 2 H), 2.89 (m, 2 H), 2.53 (s, 2 H), 2.22 (m, 4 H), 2.09 - 1.79 (m, 10 H), 1.43 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 550 (M+ + H).
717 (S)-1-(3-플루오로-4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조일)피롤리딘-2-카르복스아미드
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.33 (s, 1 H), 7.79 (dt, 1 H, J = 8.6, 2.1 Hz), 7.46 (m, 1 H), 7.38 (m, 2 H), 6.89 (br, 1 H), 6.83 (dd, 1 H, J = 10.2, 3.6 Hz), 5.55 (br, 1 H), 4.79 (m, 1 H), 4.21 (d, 2 H, J = 5.5 Hz), 3.60 (m, 2 H), 2.89 (m, 2 H), 2.54 - 2.45 (m, 3 H), 2.23 (m, 4 H), 2.14 - 1.79 (m, 10 H), 1.43 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 563 (M+ + H).
718 (R)-(3-플루오로-4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)페닐)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.33 (s, 1 H), 7.79 (dt, 1 H, J = 8.6, 2.1 Hz), 7.46 (m, 1 H), 7.29 (m, 2 H), 6.83 (dd, 1 H, J = 10.2, 3.6 Hz), 4.21 (m, 2 H), 4.00 - 3.22 (m, 6 H), 2.89 (m, 2 H), 2.53 (m, 2 H), 2.23 (m, 4 H), 2.15 - 1.79 (m, 10 H), 1.62 (m, 2 H), 1.44 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 550 (M+ + H).
719 (S)-(3-플루오로-4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)페닐)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.33 (s, 1 H), 7.79 (dt, 1 H, J = 8.6, 2.1 Hz), 7.45 (t, 1 H, J = 7.8 Hz), 7.30 - 7.25 (m, 2 H), 6.83 (dd, 1 H, J = 10.2, 3.6 Hz), 4.21 (m, 2 H), 4.00 - 3.22 (m, 7 H), 2.89 (m, 2 H), 2.53 (m, 2 H), 2.22 (m, 4 H), 2.15 - 1.62 (m, 10 H), 1.62 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 550 (M+ + H).
화합물 720의 합성: (S)-(2-플루오로-4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)페닐)(3-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온
Figure 112013051473211-pat00146
단계 1, 에틸 2-플루오로-4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조에이트의 합성 : 5-브로모-2-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘 (화합물 715의 합성 단계 3, 250 mg, 0.61 mmol), 3-플루오로-4-(에톡시카르보닐)페닐보로닉 산 (143 mg, 0.68 mmol), Pd(dbpf)Cl2 (12 mg, 0.02 mmol), Cs2CO3 (596 mg, 1.84 mmol)을 마이크로파 용기에 넣고, 1,4-디옥산 3 mL과 물 2 mL을 넣는다. 마이크로파를 조사하여 110 ℃에서 30 분 동안 반응하였다. 반응혼합물을 셀라이트 패드로 여과 한다. 여과 용액에 물을 넣고, EtOAc로 추출하였다. 추출한 유기 층을 MgSO4로 건조하고 여과한 후 감압농축 하였다. 농축물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피법 (20-70 % EtOAc/hexane)로 정제하여 백색 고체 형태의 생성물 (200 mg, 66%)를 얻었다.
단계 2, 2-플루오로-4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조익 산의 합성 : 에틸 2-플루오로-4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조에이트 (533 mg, 1.08 mmol)을 THF 10 mL / 물 10 mL 혼합용매에 녹인다. LiOH.H2O (90 mg, 2.16 mmol)을 넣고, 60 ℃에서 4 시간 반응하였다. 용매를 감압 농축하고, 1M HCl 을 넣어 생성된 고체를 여과 하여 백색 고체 형태의 생성물 (350 mg, 70%)를 얻었다.
단계 3, 화합물 720의 합성 : 2-플루오로-4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조익 산 (50 mg, 0.11 mmol), (S)-피롤리딘-3-올 (14 mg, 0.16 mmol), EDC (41 mg, 0.21 mmol)와 HOBt (29 mg, 0.21 mmol)을 DMF 2 mL 에 녹인 후, DIPEA (0.04 mL, 0.21 mmol)을 넣고 60 ℃에서 10 시간 반응하였다. 실온으로 온도를 낮춘 후 반응혼합물에 물을 붓고 생성된 고체를 여과하고 물로 충분히 씻어 준 후 건조하여 백색 고체 형태의 생성물 (21 mg, 37%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (t, 1 H, J = 1.8 Hz), 7.78 (dt, 1 H, J = 8.6, 1.3 Hz), 7.51 (m, 1 H), 7.37 (dd, 1 H, J = 10.2, 3.6 Hz), 7.27 (m, 1 H), 6.83 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 4.60 (m, 1 H), 4.21 (d, 2 H, J = 5.8 Hz), 3.84 - 3.25 (m, 5 H), 2.88 (m, 2 H), 2.53 (m, 2 H), 2.21 - 1.79 (m, 14 H), 1.42 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 536.1 (M+ + H).
상기에 설명된 화합물 720의 합성 공정에 따라 2-플루오로-4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조익 산과 표 83의 반응물을 사용하여 표 84의 화합물을 합성하였다.
화합물 번호 반응물 수율 (%)
721 (R)-피롤리딘-2-일메탄올 41
722 L-프롤린아미드 32
723 (R)-피페리딘-3-올 히드로클로라이드 36
724 (S)-피페리딘-3-올 히드로클로라이드 37
화합물 번호 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI)
721 (R)-(2-플루오로-4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)페닐)(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)메탄온
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (t, 1 H, J = 1.8 Hz), 7.78 (dt, 1 H, J = 8.6, 1.3 Hz), 7.51 (m, 1 H), 7.37 (dd, 1 H, J = 10.2, 3.6 Hz), 7.27 (m, 1 H), 6.83 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 4.70 (m, 1 H), 4.41 (m, 1 H), 4.21 (m, 2 H), 3.84 - 3.77 (m, 2 H), 3.46 (m, 2 H), 2.89 (m, 2 H), 2.53 (m, 2 H), 2.24 - 1.78 (m, 16 H), 1.42 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 550 (M+ + H).
722 (S)-1-(2-플루오로-4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조일)피롤리딘-2-카르복스아미드
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (t, 1 H, J = 1.8 Hz), 7.78 (dt, 1 H, J = 8.6, 1.3 Hz), 7.50 (m, 1 H), 7.39 (dd, 1 H, J = 10.2, 3.6 Hz), 7.27 (m, 1 H), 6.90 (br, 1 H), 6.83 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 5.51 (br, 1 H), 4.83 (m, 1 H), 4.21 (m, 2 H), 3.52 - 3.44 (m, 2 H), 2.89 (m, 2 H), 2.49 (m, 3 H), 2.22 (m, 4 H), 2.21 - 1.61 (m, 12 H), 1.42 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 563 (M+ + H).
723 (R)-(2-플루오로-4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)페닐)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (t, 1 H, J = 1.8 Hz), 7.78 (dt, 1 H, J = 8.6, 1.3 Hz), 7.47 (m, 1 H), 7.36 (dd, 1 H, J = 10.2, 3.6 Hz), 7.27 (m, 1 H), 6.83 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 4.22 (m, 2 H), 4.12 - 3.95 (m, 2 H), 3.80 - 3.16 (m, 5 H), 2.89 (m, 2 H), 2.53 (m, 2 H), 2.41 - 1.71 (m, 16 H), 1.47 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 550 (M+ + H).
724 (S)-(2-플루오로-4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)페닐)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (m, 1 H), 7.78 (dt, 1 H, J = 8.6, 1.3 Hz), 7.47 (m, 1 H), 7.36 (dd, 1 H, J = 10.2, 3.6 Hz), 7.25 (m, 1 H), 6.83 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 4.22 - 3.61 (m, 4 H), 3.57 - 3.13 (m, 4 H), 2.89 - 2.70 (m, 2 H), 2.60 - 2.45 (m, 2 H), 2.24 - 1.63 (m, 14 H), 1.47 (m, 3 H); MS (ESI) m/z 550 (M+ + H).
화합물 970의 합성: (S)-(3-히드록시피롤리딘-1-일)(4-(2-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-5-일)페닐)메탄온
Figure 112013051473211-pat00147
단계 1, 5-브로모-2-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘의 합성 : (1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메탄올 (760 mg, 3.02 mmol)을 THF (40 mL)에 녹이고 0 °C에서 NaH (143 mg, 5.97 mmol)을 첨가하고 30 분 동안 교반하였다. 5-브로모-2-아이오도피리미딘 (1.25 g, 4.38 mmol)을 첨가하고 55 °C에서 10 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화 브라인으로 씻어주고 무수 MgSO4로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다.
단계 2, 메틸 4-(2-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-5-일)벤조에이트의 합성 : 5-브로모-2-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘 (450 mg, 1.10 mmol), 4-(메톡시카르보닐)페닐보로닉 산 (218 mg, 1.21 mmol), Pd(dbpf)Cl2 (22 mg, 0.03 mmol) 그리고 Cs2CO3 (1.07 g, 3.31 mmol)에 1,4-디옥산 (10 mL) / 물 (5 mL)을 넣고 마이크로파를 조사하여 110 °C에서 45 분 동안 가열한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 물을 붓고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 포화 브라인으로 씻어주고 무수 MgSO4로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 12 g cartridge; EtOAc / hexane = 5 % 에서 25 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (300 mg, 59%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 3, 4-(2-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-5-일)벤조익 산의 합성 : 메틸 4-(2-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-5-일)벤조에이트 (300 mg, 0.65 mmol)과 LiOH·H2O (27 mg, 0.65 mmol)을 실온에서 THF (10 mL) / 물 (5 mL)에 녹인 반응 용액을 60 °C에서 6 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 1M HCl 수용액 (10 mL)를 부어 현탁시키고 여과한 후 얻어진 고체를 건조하여 원하는 화합물 (290 mg, 99%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 4, 화합물 970의 합성 : 4-(2-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-5-일)벤조익 산 (50 mg, 0.11 mmol), (S)-피롤리딘-3-올 (15 mg, 0.17 mmol), EDC (32 mg, 0.17 mmol), HOBt (23 mg, 0.17 mmol) 그리고 DIPEA (0.04 mL, 0.22 mmol)을 실온에서 DMF (4 mL)에 녹인 반응 용액을 60 °C에서 16 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 포화 NH4Cl 수용액을 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화 브라인으로 씻어주고 무수 MgSO4로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 4 g cartridge; methanol / dichloromethane = 0 % 에서 10 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (20 mg, 35%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.72 (s, 2 H), 7.69 - 7.55 (m, 4 H), 4.63 - 4.48 (m, 1 H), 4.28 (m, 2 H), 3.88 - 3.45 (m, 4 H), 2.90 (m, 2 H), 2.52 (s, 2 H), 2.22 - 1.83 (m, 14 H), 1.46 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 519 (M+ + H).
상기에 설명된 화합물 970의 합성 공정에 따라 4-(2-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-5-일)벤조익 산과 표 85의 반응물을 사용하여 표 86의 화합물을 합성하였다.
화합물 번호 반응물 수율 (%)
971 (R)-피롤리딘-2-일메탄올 34
972 (R)-피페리딘-3-올 히드로클로라이드 34
973 L-프롤린아미드 33
화합물 번호 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI)
971 (R)-(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)(4-(2-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-5-일)페닐)메탄온
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.73 (s, 2 H), 7.66 - 7.57 (m, 4 H), 4.81 (m, 1 H), 4.45 (m, 1 H), 4.28 (m, 2 H), 3.85 - 3.77 (m, 2 H), 3.57 (m, 2 H), 2.89 (m, 2 H), 2.52 (s, 2 H), 2.21 (m, 4 H), 2.20 - 1.60 (m, 11 H), 1.48 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 533 (M+ + H).
972 (R)-(3-히드록시피페리딘-1-일)(4-(2-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-5-일)페닐)메탄온
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.72 (s, 2 H), 7.56 - 7.53 (m, 4 H), 4.31 (m, 2 H), 3.97 - 3.38 (m, 3 H), 2.89 (m, 2 H), 2.52 (s, 2 H), 2.29 - 1.73 (m, 14 H), 1.64 (m, 2 H), 1.44 (m, 2 H), 1.29 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 533 (M+ + H).
973 (S)-1-(4-(2-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-5-일)벤조일)피롤리딘-2-카르복스아미드
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.73 (s, 2 H), 7.67 - 7.57 (m, 4 H), 6.94 (br, 1 H), 5.53 (br, 1 H), 4.82 (m, 1 H), 4.29 (m, 2 H), 3.65 - 3.51 (m, 2 H), 2.90 (m, 2 H), 2.50 (m, 3 H), 2.29 - 1.85 (m, 14 H), 1.48 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 546 (M+ + H).
화합물 974의 합성: (S)-(3-플루오로-4-(2-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-5-일)페닐)(3-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온
Figure 112013051473211-pat00148
단계 1, 메틸 3-플루오로-4-(2-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-5-일)벤조에이트의 합성 : 5-브로모-2-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘 (화합물 970의 합성 단계 1, 450 mg, 1.10 mmol), 2-플루오로-4-(메톡시카르보닐)페닐보로닉 산 (240 mg, 1.21 mmol), Pd(dbpf)Cl2 (22 mg, 0.03 mmol) 그리고 Cs2CO3 (1.07 mg, 3.31 mmol)에 1,4-디옥산 (10 mL) / 물 (5 mL)을 넣고 마이크로파를 조사하여 110 °C에서 45 분 동안 가열한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 물을 붓고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 포화 브라인으로 씻어주고 무수 MgSO4로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 12 g cartridge; EtOAc / hexane = 5 % 에서 25 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (300 mg, 57%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 2, 3-플루오로-4-(2-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-5-일)벤조익 산의 합성 : 메틸 3-플루오로-4-(2-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-5-일)벤조에이트 (300 mg, 0.62 mmol)과 LiOH.H2O (52 mg, 1.25 mmol)을 실온에서 THF (10 mL) / 물 (5 mL)에 녹인 반응 용액을 60 °C에서 6 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 1M HCl 수용액 (10 mL)를 부어 현탁시키고 여과한 후 얻어진 고체를 건조하여 원하는 화합물 (250 mg, 86%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 3, 화합물 974의 합성 : 3-플루오로-4-(2-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-5-일)벤조익 산 (50 mg, 0.11 mmol), (S)-피롤리딘-3-올 (14 mg, 0.16 mmol), EDC (31 mg, 0.16 mmol), HOBt (22 mg, 0.16 mmol) 그리고 DIPEA (0.04 mL, 0.21 mmol)을 실온에서 DMF (4 mL)에 녹인 반응 용액을 60 °C에서 16 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 포화 NH4Cl 수용액을 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화 브라인으로 씻어주고 무수 MgSO4로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 4 g cartridge; methanol / dichloromethane = 0 % 에서 10 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (20 mg, 35%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.71 (s, 2 H), 7.46 - 7.37 (m, 3 H), 4.63 - 4.52 (m, 1 H), 4.28 (m, 2 H), 3.88 - 3.47 (m, 4 H), 2.88 (m, 2 H), 2.52 (s, 2 H), 2.25 - 1.78 (m, 14 H), 1.47 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 537 (M+ + H).
상기에 설명된 화합물 974의 합성 공정에 따라 3-플루오로-4-(2-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-5-일)벤조익 산과 표 87의 반응물을 사용하여 표 88의 화합물을 합성하였다.
화합물 번호 반응물 수율 (%)
975 (R)-피롤리딘-2-일메탄올 34
976 (R)-피페리딘-3-올 히드로클로라이드 34
977 L-프롤린아미드 33
화합물 번호 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI)
975 (R)-(3-플루오로-4-(2-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-5-일)페닐)(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)메탄온
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.71 (m, 2 H), 7.50 - 7.37 (m, 3 H), 4.58 (m, 1 H), 4.41 (m, 1 H), 4.28 (m, 2 H), 3.87 - 3.74 (m, 2 H), 3.56 (m, 2 H), 2.90 (m, 2 H), 2.53 (s, 2 H), 2.31 - 1.65 (m, 15 H), 1.48 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 551 (M+ + H).
976 (R)-(3-플루오로-4-(2-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-5-일)페닐)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.70 (s, 2 H), 7.45 (m, 1 H), 7.29 (m, 2 H), 4.30 (m, 2 H), 3.97 - 3.35 (m, 5 H), 2.90 (m, 2 H), 2.53 (m, 2 H), 2.37 - 1.58 (m, 16 H), 1.49 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 551 (M+ + H).
977 (S)-1-(3-플루오로-4-(2-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-5-일)벤조일)피롤리딘-2-카르복스아미드
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.71 (s, 2 H), 7.50 - 7.40 (m, 3 H), 6.83 (br, 1 H), 5.55 (br, 1 H), 4.78 (m, 1 H), 4.29 (m, 2 H), 3.66 - 3.54 (m, 2 H), 2.89 (m, 2 H), 2.53 - 2.43 (m, 3 H), 2.25 - 1.68 (m, 14 H), 1.49 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 564 (M+ + H).
화합물 978의 합성: (S)-(2-플루오로-4-(2-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-5-일)페닐)(3-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온
Figure 112013051473211-pat00149
단계 1, 에틸 2-플루오로-4-(2-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-5-일)벤조에이트의 합성 : 5-브로모-2-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘 (화합물 970의 합성 단계 1, 450 mg, 1.10 mmol), 4-(에톡시카르보닐)-3-플루오로페닐보로닉 산 (257 mg, 1.21 mmol), Pd(dbpf)Cl2 (22 mg, 0.03 mmol) 그리고 Cs2CO3 (1.07 mg, 3.31 mmol)에 1,4-디옥산 (10 mL) / 물 (5 mL)을 넣고 마이크로파를 조사하여 110 °C에서 45 분 동안 가열한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 물을 붓고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 포화 브라인으로 씻어주고 무수 MgSO4로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 12 g cartridge; EtOAc / hexane = 5 % 에서 25 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (300 mg, 55%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 2, 2-플루오로-4-(2-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-5-일)벤조익 산의 합성 : 에틸 2-플루오로-4-(2-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-5-일)벤조에이트 (300 mg, 0.61 mmol)과 LiOH.H2O (51 mg, 1.21 mmol)을 실온에서 THF (10 mL) / 물 (5 mL)에 녹인 반응 용액을 60 °C에서 6 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 1 M HCl 수용액 (10 mL)를 부어 현탁시키고 여과한 후 얻어진 고체를 건조하여 원하는 화합물 (280 mg, 99%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 3, 화합물 978의 합성 : 2-플루오로-4-(2-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-5-일)벤조익 산 (50 mg, 0.11 mmol), (S)-피롤리딘-3-올 (14 mg, 0.16 mmol), EDC (31 mg, 0.16 mmol), HOBt (22 mg, 0.16 mmol) 그리고 DIPEA (0.04 mL, 0.21 mmol)을 실온에서 DMF (4 mL)에 녹인 반응 용액을 60 °C에서 16 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 포화 NH4Cl 수용액을 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화 브라인으로 씻어주고 무수 MgSO4로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 4 g cartridge; methanol / dichloromethane = 0 % 에서 10 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (20 mg, 35%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.71 (m, 2 H), 7.55 (m, 1 H), 7.37 (m, 1 H), 7.26 (m, 1 H), 4.62 - 4.51 (m, 1 H), 4.29 (m, 2 H), 3.84 - 3.32 (m, 4 H), 2.89 (m, 2 H), 2.53 (m, 2 H), 2.35 - 1.62 (m, 14 H), 1.48 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 537 (M+ + H).
상기에 설명된 화합물 978의 합성 공정에 따라 2-플루오로-4-(2-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-5-일)벤조익 산과 표 89의 반응물을 사용하여 표 90의 화합물을 합성하였다.
화합물 번호 반응물 수율 (%)
979 (R)-피롤리딘-2-일메탄올 36
980 (R)-피페리딘-3-올 히드로클로라이드 34
981 L-프롤린아미드 33
화합물 번호 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI)
979 (R)-(2-플루오로-4-(2-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-5-일)페닐)(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)메탄온
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.71 (m, 2 H), 7.56 (m, 1 H), 7.38 (m, 1 H), 7.28 (m, 1 H), 4.61 (m, 1 H), 4.39 (m, 1 H), 4.28 (m, 2 H), 3.84 - 3.78 (m, 2 H), 3.45 (m, 2 H), 2.89 (m, 2 H), 2.53 (s, 2 H), 2.22 (m, 4 H), 2.18 - 1.62 (m, 11 H), 1.48 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 551 (M+ + H).
980 (R)-(2-플루오로-4-(2-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-5-일)페닐)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.71 (m, 2 H), 7.52 (m, 1 H), 7.37 (m, 1 H), 7.25 (m, 1 H), 4.29 (m, 2 H), 4.10 - 3.08 (m, 7 H), 2.89 (m, 2 H), 2.53 (m, 2 H), 2.28 - 1.61 (m, 14 H), 1.48 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 551 (M+ + H).
981 (S)-1-(2-플루오로-4-(2-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-5-일)벤조일)피롤리딘-2-카르복스아미드
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.71 (m, 2 H), 7.56 (m, 1 H), 7.39 (m, 1 H), 7.28 (m, 1 H), 6.88 (br, 1 H), 5.55 (br, 1 H), 4.82 (m, 1 H), 4.29 (m, 2 H), 3.54 - 3.41 (m, 2 H), 2.89 (m, 2 H), 2.50 (m, 3 H), 2.38 - 1.81 (m, 14 H), 1.48 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 564 (M+ + H).
화합물 1007의 합성: (R)-(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)(4-(5-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피라진-2-일)페닐)메탄온
Figure 112013051473211-pat00150
단계 1, 2-아이오도-5-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피라진의 합성 : (1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메탄올(880 mg, 3.50 mmol)을 THF (30 mL)에 녹이고 0 °C에서 NaH (126 mg, 5.25 mmol)을 첨가하고 30 분 동안 교반하였다. 2-브로모-5-아이오도피라진 (1.09 g, 3.85 mmol)을 첨가하고 55 °C에서 10 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화 브라인으로 씻어주고 무수 MgSO4로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다.
단계 2, 메틸 4-(5-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피라진-2-일)벤조에이트의 합성 : 2-아이오도-5-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피라진 (350 mg, 0.77 mmol), 4-(메톡시카르보닐)페닐보로닉 산 (152 mg, 0.85 mmol), Pd(dbpf)Cl2 (15 mg, 0.02 mmol) 그리고 Cs2CO3 (747 mg, 2.31 mmol)에 1,4-디옥산 (10 mL) / 물 (5 mL)을 넣고 마이크로파를 조사하여 110 °C에서 45 분 동안 가열한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 물을 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화 브라인으로 씻어주고 무수 MgSO4로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 12 g cartridge; EtOAc / hexane = 5 % 에서 25 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (210 mg, 59%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 3, 4-(5-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피라진-2-일)벤조익 산의 합성 : 메틸 4-(5-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피라진-2-일)벤조에이트 (210 mg, 0.45 mmol)과 LiOH.H2O (38 mg, 0.91 mmol)을 실온에서 THF (10 mL) / 물 (5 mL)에 녹인 반응 용액을 60 °C에서 4 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 1M HCl 수용액 (10 mL)를 부어 현탁시키고 여과한 후 얻어진 고체를 건조하여 원하는 화합물 (200 mg, 98%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 4, 화합물 1007의 합성 : 4-(5-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피라진-2-일)벤조익 산 (50 mg, 0.11 mmol), (R)-피롤리딘-2-일메탄올 (17 mg, 0.17 mmol), EDC (32 mg, 0.17 mmol), HOBt (23 mg, 0.17 mmol) 그리고 DIPEA (0.04 mL, 0.22 mmol)을 실온에서 DMF (2 mL)에 녹인 반응 용액을 60 °C에서 16 시간 동안 교반한 후, 농축물에 물 (4 mL)를 부어 현탁시키고 여과한 후 얻어진 고체를 건조하여 원하는 화합물 (25 mg, 42%)을 베이지색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.52 (s, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 7.98 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.63 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 4.91 (d, 1 H, J = 6.7 Hz), 4.44 (q, 1 H, J = 7.2 Hz), 4.24 (d, 2 H, J = 5.4 Hz), 3.81 (m, 2 H), 3.55 (m, 2 H), 2.89 (m, 2 H), 2.53 (s, 2 H), 2.25 - 1.62 (m, 15 H), 1.45 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 533 (M+ + H).
상기에 설명된 화합물 1007의 합성 공정에 따라 4-(5-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피라진-2-일)벤조익 산과 표 91의 반응물을 사용하여 표 92의 화합물을 합성하였다.
화합물 번호 반응물 수율 (%)
1008 (R)-피페리딘-3-올 히드로클로라이드 37
1009 L-프롤린아미드 36
화합물 번호 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI)
1008 (R)-(3-히드록시피페리딘-1-일)(4-(5-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피라진-2-일)페닐)메탄온
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.51 (m, 1 H), 8.29 (m, 1 H), 7.96 (m, 2 H), 7.53 (m, 2 H), 4.23 (m, 2 H), 4.04 - 3.02 (m, 7 H), 2.90 (m, 2 H), 2.54 (s, 2 H), 2.38 - 1.44 (m, 16 H); MS (ESI) m/z 533 (M+ + H).
1009 (S)-1-(4-(5-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피라진-2-일)벤조일)피롤리딘-2-카르복스아미드
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.52 (m, 1 H), 8.29 (m, 1 H), 7.98 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.65 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 6.99 (br, 1 H), 5.51 (br, 1 H), 4.83 (m, 1 H), 4.24 (m, 2 H), 3.62 (m, 2 H), 2.90 (m, 2 H), 2.54 - 2.45 (m, 3 H), 2.25 - 1.62 (m, 14 H), 1.45 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 546 (M+ + H).
화합물 1010의 합성: (R)-(3-플루오로-4-(5-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피라진-2-일)페닐)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
Figure 112013051473211-pat00151
단계 1, 메틸 3-플루오로-4-(5-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피라진-2-일)벤조에이트의 합성 : 2-아이오도-5-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피라진 (화합물 1007의 합성 단계 1, 350 mg, 0.77 mmol), 2-플루오로-4-(메톡시카르보닐)페닐보로닉 산 (167 mg, 0.85 mmol), Pd(dbpf)Cl2 (15 mg, 0.02 mmol) 그리고 Cs2CO3 (747 mg, 2.31 mmol)에 1,4-디옥산 (10 mL) / 물 (5 mL)을 넣고 마이크로파를 조사하여 110 °C에서 45 분 동안 가열한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 물을 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화 브라인으로 씻어주고 무수 MgSO4로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 12 g cartridge; EtOAc / hexane = 5 % 에서 25 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (210 mg, 57%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 2, 3-플루오로-4-(5-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피라진-2-일)벤조익 산의 합성 : 메틸 3-플루오로-4-(5-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피라진-2-일)벤조에이트 (210 mg, 0.44 mmol)과 LiOH·H2O (37 mg, 0.87 mmol)을 실온에서 THF (10 mL) / 물 (5 mL)에 녹인 반응 용액을 60 °C에서 4 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 1 M HCl 수용액 (10 mL)를 부어 현탁시키고 여과한 후 얻어진 고체를 건조하여 원하는 화합물 (200 mg, 98%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 3, 화합물 1010의 합성 : 3-플루오로-4-(5-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피라진-2-일)벤조익 산 (50 mg, 0.11 mmol), (R)-피페리딘-3-올 히드로클로라이드 (22 mg, 0.16 mmol), EDC (31 mg, 0.16 mmol), HOBt (22 mg, 0.16 mmol) 그리고 DIPEA (0.04 mL, 0.21 mmol)을 실온에서 DMF (2 mL)에 녹인 반응 용액을 60 °C에서 16 시간 동안 교반한 후, 농축물에 물 (4 mL)를 부어 현탁시키고 여과한 후 얻어진 고체를 건조하여 원하는 화합물 (21 mg, 36%)을 베이지색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.62 (s, 1 H), 8.33 (m, 1 H), 8.02 (t, 1 H, J = 7.8 Hz), 7.32 (m, 2 H), 4.33 (m, 2 H), 4.04 - 3.21 (m, 7 H), 2.90 (m, 2 H), 2.54 (s, 2 H), 2.35 - 1.44 (m, 16 H); MS (ESI) m/z 551 (M+ + H).
상기에 설명된 화합물 1010의 합성 공정에 따라 3-플루오로-4-(5-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피라진-2-일)벤조익 산과 표 93의 반응물을 사용하여 표 94의 화합물을 합성하였다.
화합물 번호 반응물 수율 (%)
1011 L-프롤린아미드 40
화합물 번호 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI)
1011 (S)-1-(3-플루오로-4-(5-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피라진-2-일)벤조일)피롤리딘-2-카르복스아미드
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.63 (s, 1 H), 8.33 (s, 1 H), 8.05 (t, 1 H, J = 7.9 Hz), 7.43 (m, 2 H), 6.90 (s, 1 H), 5.53 (s, 1 H), 4.79 (dd, 1 H, J = 10.2, 3.6 Hz), 4.25 (d, 2 H, J = 6.0 Hz), 3.67 - 3.51 (m, 2 H), 2.90 (m, 2 H), 2.54 - 2.42 (m, 3 H), 2.16 - 1.66 (m, 14 H), 1.47 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 564 (M+ + H).
화합물 1012의 합성: (R)-(2-플루오로-4-(5-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피라진-2-일)페닐)(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)메탄온
Figure 112013051473211-pat00152
단계 1, 에틸 2-플루오로-4-(5-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피라진-2-일)벤조에이트의 합성 : 2-아이오도-5-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피라진 (화합물 1007의 합성 단계 1, 350 mg, 0.77 mmol), 4-(에톡시카르보닐)-3-플루오로페닐보로닉 산 (179 mg, 0.85 mmol), Pd(dbpf)Cl2 (15 mg, 0.02 mmol) 그리고 Cs2CO3 (747 mg, 2.31 mmol)에 1,4-디옥산 (10 mL) / 물 (5 mL)을 넣고 마이크로파를 조사하여 110 °C에서 45 분 동안 가열한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 물을 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화 브라인으로 씻어주고 무수 MgSO4로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 12 g cartridge; EtOAc / hexane = 5 % 에서 25 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (300 mg, 79%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 2, 2-플루오로-4-(5-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피라진-2-일)벤조익 산의 합성 : 에틸 2-플루오로-4-(5-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피라진-2-일)벤조에이트 (300 mg, 0.61 mmol)과 LiOH.H2O (51 mg, 1.21 mmol)을 실온에서 THF (10 mL) / 물 (5 mL)에 녹인 반응 용액을 60 °C에서 4 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 1 M HCl 수용액 (10 mL)를 부어 현탁시키고 여과한 후 얻어진 고체를 건조하여 원하는 화합물 (280 mg, 99%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 3, 화합물 1012의 합성 : 2-플루오로-4-(5-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피라진-2-일)벤조익 산 (50 mg, 0.11 mmol), (R)-피롤리딘-2-일메탄올 (16 mg, 0.16 mmol), EDC (31 mg, 0.16 mmol), HOBt (22 mg, 0.16 mmol) 그리고 DIPEA (0.04 mL, 0.21 mmol)을 실온에서 DMF (2 mL)에 녹인 반응 용액을 60 °C에서 16 시간 동안 교반한 후, 농축물에 물 (4 mL)를 부어 현탁시키고 여과한 후 얻어진 고체를 건조하여 원하는 화합물 (24 mg, 41%)을 베이지색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.52 (m, 1 H), 8.29 (m, 1 H), 7.75 (m, 2 H), 7.53 (m, 1 H), 4.72 (m, 1 H), 4.40 (m, 1 H), 4.23 (d, 2 H, J = 5.4 Hz), 3.84 - 3.78 (m, 2 H), 3.45 (m, 2 H), 2.89 (m, 2 H), 2.54 (s, 2 H), 2.24 - 1.64 (m, 15 H), 1.45 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 551 (M+ + H).
상기에 설명된 화합물 1012의 합성 공정에 따라 2-플루오로-4-(5-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피라진-2-일)벤조익 산과 표 95의 반응물을 사용하여 표 96의 화합물을 합성하였다.
화합물 번호 반응물 수율 (%)
1013 (R)-피페리딘-3-올 히드로클로라이드 43
1014 L-프롤린아미드 42
화합물 번호 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI)
1013 (R)-(2-플루오로-4-(5-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피라진-2-일)페닐)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.50 (s, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 7.73 (m, 2 H), 7.49 (m, 1 H), 4.28 (m, 2 H), 4.17 - 3.11 (m, 7 H), 2.89 (m, 2 H), 2.54 (s, 2 H), 2.35 - 1.44 (m, 16 H); MS (ESI) m/z 551 (M+ + H).
1014 (S)-1-(2-플루오로-4-(5-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피라진-2-일)벤조일)피롤리딘-2-카르복스아미드
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.51 (m, 1 H), 8.29 (m, 1 H), 7.77 (m, 2 H), 7.52 (m, 1 H), 6.91 (s, 1 H), 5.50 (s, 1 H), 4.82 (m, 1 H), 4.25 (m, 2 H), 3.53 (m, 1 H), 3.42 (m, 1 H), 2.91 (m, 2 H), 2.54 - 2.46 (m, 3 H), 2.26 - 1.75 (m, 14 H), 1.46 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 564 (M+ + H).
화합물 772의 합성: (S)-(3-히드록시피롤리딘-1-일)(4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로펜틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)페닐)메탄온
Figure 112013051473211-pat00153
단계 1, 에틸 1-(1-(트리플루오로메틸)시클로펜탄카르보닐)피페리딘-4-카르복실레이트의 합성 : 1-(트리플루오로메틸)시클로펜탄카르복실릭 산(500 mg, 2.74 mmol), 에틸 피페리딘-4-카르복실레이트(518 mg, 3.29 mmol), EDC (1.05 g, 5.49 mmol), HOBt (742 mg, 5.49 mmol)을 DMF 5 mL 에 녹이고, DIPEA (0.97 mL, 5.49 mmol)을 넣는다. 60℃에서 8시간 반응하였다. 반응혼합물에 NH4Cl 포화수용액을 넣고 EtOAc으로 추출하였다. 추출한 유기 층을 MgSO4로 건조하고 여과 하였다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피법 (10-30 % EtOAc/hexane)로 정제하여 무색 오일 형태의 생성물 (400 mg, 45%)를 얻었다.
단계 2, (1-((1-(트리플루오로메틸)시클로펜틸)메틸)피페리딘-4-일)메탄올의 합성 : 에틸 1-(1-(트리플루오로메틸)시클로펜탄카르보닐)피페리딘-4-카르복실레이트(1.06 g, 3.30 mmol)을 무수 THF 20 mL 에 녹이고, 0℃에서 LAH (1 M 의 THF 용액, 16.49 mL, 16.49 mmol)을 천천히 넣는다. 50 ℃에서 10 시간 반응하였다. 0 ℃에서 MeOH를 천천히 넣어 반응을 종료하였다. 반응혼합물에 물을 넣고, EtOAc로 추출하였다. 추출한 유기 층을 MgSO4로 건조하고 여과 하여 무색 오일 형태의 생성물 (844 mg, 96%)를 얻었다.
단계 3, 5-브로모-2-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로펜틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘의 합성 : (1-((1-(트리플루오로메틸)시클로펜틸)메틸)피페리딘-4-일)메탄올 (844 mg, 3.18 mmol)을 THF 10 mL 에 녹인 후, 0 ℃에서 NaH (115 mg, 4.77 mmol)를 천천히 넣는다. 실온에서 20 분 반응하였다. 0 ℃에서 THF 에 녹인 2,5-디브로모피리딘 (829 mg, 3.50 mmol)를 천천히 넣는다. 50 ℃에서 10 시간 반응하였다. 반응종료 후 얼음물을 넣고 EtOAc로 유기 층을 추출하였다. 추출한 유기 층을 MgSO4로 건조하고 여과한 후 감압농축 하였다. 농축물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피법 (10-70 % EtOAc/hexane)로 정제하여 백색 고체 형태의 생성물 (900 mg, 67%)를 얻었다.
단계 4, 메틸 4-(6-((1-((1-(트리플루오로 메틸)시클로펜틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조에이트의 합성 : 5-브로모-2-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로펜틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘 (400 mg, 0.95 mmol), 4-(메톡시카르보닐)페닐보로닉 산 (188 mg, 1.04 mmol), Pd(dbpf)Cl2 (19 mg, 0.03 mmol), Cs2CO3 (922 mg, 2.85 mmol)을 마이크로파 용기에 넣고, 1,4-디옥산 4 mL과 물 2 mL을 넣는다. 마이크로파를 조사하여 110 ℃에서 30 분 동안 반응하였다. 반응혼합물을 셀라이트 패드로 여과 한다. 여과 용액에 물을 넣고 EtOAc으로 추출하였다. 추출한 유기 층을 MgSO4로 건조하고 여과한 후 감압농축 하였다. 농축물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피법 (20-70 % EtOAc/hexane)로 정제하여 백색 고체 형태의 생성물 (330 mg, 73%)를 얻었다.
단계 5, 4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로펜틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조익 산의 합성 : 메틸 4-(6-((1-((1-(트리플루오로 메틸)시클로펜틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조에이트 (330 mg, 0.69 mmol)을 THF 4 mL / 물 4 mL 혼합용매에 녹인다. LiOH.H2O (58 mg, 1.38 mmol)을 넣고, 60 ℃에서 4 시간 반응하였다. 용매를 감압 농축하고, 1M HCl 을 넣어 생성된 고체를 여과 하여 백색 고체 형태의 생성물 (300 mg, 94%)를 얻었다.
단계 6, 화합물 772의 합성 : 4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로펜틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조익 산 (50 mg, 0.11 mmol), (S)-피롤리딘-3-올 (14 mg, 0.16 mmol), EDC (41 mg, 0.22 mmol)와 HOBt (29 mg, 0.22 mmol)을 DMF 2 mL 에 녹인 후, DIPEA (0.04 mL, 0.22 mmol)을 넣고 60 ℃에서 10 시간 반응하였다. 실온으로 온도를 낮춘 후 반응혼합물에 물을 붓고 생성된 고체를 여과하고 물로 충분히 씻어 준 후 건조하여 백색 고체 형태의 생성물 (21 mg, 37%)를 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37 (s, 1 H), 7.80 (dd, 1 H, J = 10.2, 3.6 Hz), 7.65 - 7.53 (m, 4 H), 6.83 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 4.62 - 4.50 (m, 1 H), 4.29 - 4.18 (m, 2 H), 3.87 - 3.48 (m, 5 H), 2.89 (m, 2 H), 2.47 (s, 2 H), 2.30 (t, 2 H, J = 11.2 Hz), 2.20 - 1.96 (m, 3 H), 1.87 - 1.76 (m, 10 H), 1.45 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 532 (M+ + H).
상기에 설명된 화합물 772의 합성 공정에 따라 4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로펜틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조익 산과 표 97의 반응물을 사용하여 표 98의 화합물을 합성하였다.
화합물 번호 반응물 수율 (%)
773 (R)-피롤리딘-2-일메탄올 42
774 L-프롤린아미드 40
775 (R)-피페리딘-3-올 히드로클로라이드 37
화합물 번호 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI)
773 (R)-(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)(4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로펜틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)페닐)메탄온
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38 (d, 1 H, J = 2.3 Hz), 7.80 (dd, 1 H, J = 10.2, 3.6 Hz), 7.62 - 7.56 (m, 4 H), 6.83 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 4.91 (d, 1 H, J = 7.2 Hz), 4.47 - 4.42 (m, 1 H), 4.30 - 4.18 (m, 2 H), 3.86 - 3.51 (m, 4 H), 3.23 (m, 1 H), 2.90 - 2.81 (m, 2 H), 2.47 (s, 2 H), 2.32 - 2.19 (m, 3 H), 2.17 - 1.65 (m, 13 H), 1.42 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 546 (M+ + H).
774 (S)-1-(4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로펜틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조일)피롤리딘-2-카르복스아미드
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38 (s, 1 H), 7.80 (dd, 1 H, J = 10.2, 3.6 Hz), 7.64 - 7.53 (m, 4 H), 6.98 (br, 1 H), 6.83 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 5.45 (br, 1 H), 4.84 (dd, 1 H, J = 10.2, 3.6 Hz), 4.31 - 4.19 (m, 2 H), 3.67 - 3.54 (m, 2 H), 3.23 (m, 1 H), 2.89 - 2.80 (m, 2 H), 2.52 - 2.47 (m, 3 H), 2.32 (m, 2 H), 2.16 (m, 4 H), 1.98 - 1.68 (m, 9 H), 1.42 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 559 (M+ + H).
775 (R)-(3-히드록시피페리딘-1-일)(4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로펜틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)페닐)메탄온
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37 (d, 1 H, J = 2.3 Hz), 7.80 (dd, 1 H, J = 10.2, 3.6 Hz), 7.56 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.51 (d, 1 H, J = 8.3 Hz), 6.82 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 4.25 - 3.20 (m, 9 H), 2.89 (m, 2 H), 2.47 (s, 2 H), 2.30 (t, 2 H, J = 11.0 Hz), 2.09 - 1.68 (m, 14 H), 1.42 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 546 (M+ + H).
화합물 776의 합성: (S)-(3-히드록시피롤리딘-1-일)(4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로헥실)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)페닐)메탄온
Figure 112013051473211-pat00154
단계 1, 에틸 1-(1-(트리플루오로메틸)시클로헥산카르보닐)피페리딘-4-카르복실레이트의 합성 : 1-(트리플루오로메틸)시클로헥산카르복실릭 산(500 mg, 2.55 mmol), 에틸 피페리딘-4-카르복실레이트 (481 mg, 3.06 mmol), EDC (977 mg, 5.09 mmol), HOBt (689 mg, 5.09 mmol)을 DMF 5 mL 에 녹이고, DIPEA (0.90 mL, 5.09 mmol)을 넣는다. 60 ℃에서 8 시간 반응하였다. 반응혼합물에 NH4Cl 포화수용액을 넣고 EtOAc으로 추출하였다. 추출한 유기 층을 MgSO4로 건조하고 여과 하였다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피법 (10-30 % EtOAc/hexane)로 정제하여 무색 오일 형태의 생성물 (250 mg, 29%)를 얻었다.
단계 2, (1-((1-(트리플루오로메틸)시클로헥실)메틸)피페리딘-4-일)메탄올의 합성 : 에틸 1-(1-(트리플루오로메틸)시클로헥산카르보닐)피페리딘-4-카르복실레이트 (576 mg, 1.72 mmol)을 무수 THF 10 mL 에 녹이고, 0 ℃에서 LAH (1 M 의 THF 용액, 8.59 mL, 8.59 mmol)을 천천히 넣는다. 50 ℃에서 10 시간 반응하였다. 0 ℃에서 MeOH를 천천히 넣어 반응을 종료하였다. 반응혼합물에 물을 넣고, EtOAc로 추출하였다. 추출한 유기 층을 MgSO4로 건조하고 여과 하여 무색 오일 형태의 생성물 (430 mg, 90%)를 얻었다.
단계 3, 5-브로모-2-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로헥실)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘의 합성 : (1-((1-(트리플루오로메틸)시클로헥실)메틸)피페리딘-4-일)메탄올(430 mg, 1.54 mmol)을 THF 10 mL 에 녹인 후, 0 ℃에서 NaH (55 mg, 2.31 mmol)를 천천히 넣는다. 실온에서 20 분 반응하였다. 0 ℃에서 THF 에 녹인 2,5-디브로모피리딘(401 mg, 1.69 mmol)를 천천히 넣는다. 50 ℃에서 10 시간 반응하였다. 반응종료 후 얼음물을 넣고 EtOAc로 유기 층을 추출하였다. 추출한 유기 층을 MgSO4로 건조하고 여과한 후 감압농축 하였다. 농축물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피법 (10-70 % EtOAc/hexane)로 정제하여 백색 고체 형태의 생성물 (380 mg, 57%)를 얻었다.
단계 4, 메틸 4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로헥실)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조에이트의 합성 : 5-브로모-2-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로헥실)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘 (380 mg, 0.87 mmol), 4-(메톡시카르보닐)페닐보로닉 산(173 mg, 0.96 mmol), Pd(dbpf)Cl2 (17 mg, 0.03 mmol), Cs2CO3 (848 mg, 2.62 mmol)을 마이크로파 용기에 넣고, 1,4-디옥산 4 mL과 물 2 mL을 넣는다. 마이크로파를 조사하여 110 ℃에서 30 분 동안 반응하였다. 반응혼합물을 셀라이트 패드로 여과 한다. 여과 용액에 물과 EtOAc 을 넣고 유기 층을 추출하였다. 추출한 유기 층을 MgSO4로 건조하고 여과한 후 감압농축 하였다. 농축물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피법 (20-70 % EtOAc/hexane)로 정제하여 백색 고체 형태의 생성물 (250 mg, 58%)를 얻었다.
단계 5, 4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로헥실)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조익 산의 합성 : 메틸 4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로헥실)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조에이트 (250 mg, 0.51 mmol)을 THF 4 mL / 물 4 mL 혼합용매에 녹인다. LiOH.H2O (43 mg, 1.02 mmol)을 넣고, 60 ℃에서 4 시간 반응하였다. 용매를 감압 농축하고, 1 M HCl 을 넣어 생성된 고체를 여과 하여 백색 고체 형태의 생성물 (210 mg, 87%)를 얻었다.
단계 6, 화합물 776의 합성 : 4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로헥실)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조익 산 (45 mg, 0.09 mmol), (S)-피롤리딘-3-올 (12 mg, 0.14 mmol), EDC (36 mg, 0.19 mmol)와 HOBt (26 mg, 0.19 mmol)을 DMF 2 mL 에 녹인 후, DIPEA (0.03 mL, 0.19 mmol)을 넣고 60 ℃에서 10 시간 반응하였다. 실온으로 온도를 낮춘 후 반응혼합물에 물을 붓고 생성된 고체를 여과하고 물로 충분히 씻어 준 후 건조하여 백색 고체 형태의 생성물 (24 mg, 47%)를 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37 (s, 1 H), 7.80 (m, 1 H), 7.67 - 7.54 (m, 4 H), 6.81 (m, 1 H), 4.61 - 4.45 (m, 1 H), 4.28 - 4.17 (m, 2 H), 3.84 - 3.48 (m, 4 H), 2.87 (m, 2 H), 2.48 (s, 2 H), 2.32 - 2.00 (m, 5 H), 1.88 - 1.35 (m, 15 H); MS (ESI) m/z 546 (M+ + H).
상기에 설명된 화합물 776의 합성 공정에 따라 4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로헥실)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조익 산과 표 99의 반응물을 사용하여 표 100의 화합물을 합성하였다.
화합물 번호 반응물 수율 (%)
777 (R)-피롤리딘-2-일메탄올 42
778 L-프롤린아미드 28
779 (R)-피페리딘-3-올 히드로클로라이드 38
화합물 번호 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI)
777 (R)-(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)(4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로헥실)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)페닐)메탄온
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38 (m, 1 H), 7.80 (m, 1 H), 7.62 - 7.56 (m, 4 H), 6.83 (m, 1 H), 4.89 (m, 1 H), 4.54 (m, 1 H), 4.30 - 4.18 (m, 2 H), 3.84 - 3.48 (m, 4 H), 2.87 (m, 2 H), 2.48 (s, 2 H), 2.32 - 2.18 (m, 3 H), 1.90 - 1.35 (m, 18 H); MS (ESI) m/z 560 (M+ + H).
778 (S)-1-(4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로헥실)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조일)피롤리딘-2-카르복스아미드
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38 (m, 1 H), 7.80 (m, 1 H), 7.64 - 7.56 (m, 4 H), 7.00 (s, 1 H), 6.83 (m, 1 H), 5.58 (s, 1 H), 4.82 (m, 1 H), 4.30 - 4.18 (m, 2 H), 3.66 - 3.56 (m, 2 H), 2.85 (m, 2 H), 2.48 (m, 3 H), 2.32 (m, 2 H), 2.10 (m, 2 H), 1.93 - 1.35 (m, 16 H); MS (ESI) m/z 573 (M+ + H).
779 (R)-(3-히드록시피페리딘-1-일)(4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로헥실)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)페닐)메탄온
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37 (m, 1 H), 7.78 (m, 1 H), 7.56 - 7.49 (m, 4 H), 6.83 (m, 1 H), 4.17 (m, 2 H), 4.04 - 3.18 (m, 6 H), 2.85 (m, 2 H), 2.48 (m, 2 H), 2.32 (m, 2 H), 2.03 - 1.35 (m, 19 H); MS (ESI) m/z 560 (M+ + H).
화합물 828의 합성: (S)-1-(4-(6-((1-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조일)피롤리딘-2-카르복스아미드
Figure 112013051473211-pat00155
단계 1, 에틸 1-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로파노일)피페리딘-4-카르복실레이트의 합성 : 3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로파노익 산 (500 mg, 3.20 mmol), 에틸 피페리딘-4-카르복실레이트 (604 mg, 3.84 mmol), EDC (1.23 g, 6.41 mmol), HOBt (866 mg, 6.41 mmol)을 DMF 15 mL 에 녹이고, DIPEA (1.13 mL, 6.41 mmol)을 넣는다. 60 ℃에서 8시간 반응하였다. 반응혼합물에 NH4Cl 포화수용액을 넣고 EtOAc으로 추출하였다. 추출한 유기 층을 MgSO4로 건조하고 여과 하였다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피법 (10-30 % EtOAc/hexane)로 정제하여 무색 오일 형태의 생성물 (300 mg, 36%)를 얻었다.
단계 2, (1-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로필)피페리딘-4-일)메탄올의 합성 : 에틸 1-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로파노일)피페리딘-4-카르복실레이트 (260 mg, 0.88 mmol)을 무수 THF 20 mL 에 녹이고, 0 ℃에서 LAH (1 M 의 THF 용액, 4.40 mL, 4.40 mmol)을 천천히 넣는다. 50 ℃에서 10 시간 반응하였다. 0 ℃에서 MeOH를 천천히 넣어 반응을 종료하였다. 반응혼합물에 물을 넣고, EtOAc로 추출하였다. 추출한 유기 층을 MgSO4로 건조하고 여과 하여 무색 오일 형태의 생성물 (170 mg, 81%)를 얻었다.
단계 3, 5-브로모-2-((1-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘의 합성 : (1-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로필)피페리딘-4-일)메탄올(170 mg, 0.71 mmol)을 THF 10 mL 에 녹인 후, 0℃에서 NaH (26 mg, 1.07 mmol)를 천천히 넣는다. 실온에서 20 분 반응하였다. 0 ℃에서 THF 에 녹인 2,5-디브로모피리딘(185 mg, 0.78 mmol)를 천천히 넣는다. 50 ℃에서 10 시간 반응하였다. 반응종료 후 얼음물을 넣고 EtOAc로 유기 층을 추출하였다. 추출한 유기 층을 MgSO4로 건조하고 여과한 후 감압농축 하였다. 농축물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피법 (10-70 % EtOAc/hexane)로 정제하여 무색 오일 형태의 생성물 (260 mg, 93%)를 얻었다.
단계 4, 메틸 4-(6-((1-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조에이트의 합성 : 5-브로모-2-((1-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘 (260 mg, 0.66 mmol), 4-(메톡시카르보닐)페닐보로닉 산(130 mg, 0.72 mmol), Pd(dbpf)Cl2 (13 mg, 0.02 mmol), Cs2CO3 (640 mg, 1.97 mmol)을 마이크로파 용기에 넣고, 1,4-디옥산 6 mL과 물 3 mL을 넣는다. 마이크로파를 조사하여 110 ℃에서 30 분 동안 반응하였다. 반응혼합물을 셀라이트 패드로 여과 한다. 여과 용액에 물을 넣고, EtOAc로 추출하였다. 추출한 유기 층을 MgSO4로 건조하고 여과한 후 감압농축 하였다. 농축물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피법 (20-70 % EtOAc/hexane)로 정제하여 백색 고체 형태의 생성물 (200 mg, 68%)를 얻었다.
단계 5, 4-(6-((1-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조익 산의 합성 : 메틸 4-(6-((1-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조에이트 (200 mg, 0.44 mmol)을 THF 10 mL / 물 10 mL 혼합용매에 녹인다. LiOH·H2O (37 mg, 0.89 mmol)을 넣고, 60 ℃에서 4 시간 반응하였다. 용매를 감압 농축하고, 1M HCl 을 넣어 생성된 고체를 여과 하여 백색 고체 형태의 생성물 (150 mg, 77%)를 얻었다.
단계 6, 화합물 828의 합성 : 4-(6-((1-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조익 산 (40 mg, 0.09 mmol), L-프롤린아미드 (16 mg, 0.14 mmol), EDC (35 mg, 0.18 mmol)와 HOBt (25 mg, 0.18 mmol)을 DMF 2 mL 에 녹인 후, DIPEA (24 mg, 0.18 mmol)을 넣고 60 ℃에서 10 시간 반응하였다. 실온으로 온도를 낮춘 후 반응혼합물에 물을 붓고 생성된 고체를 여과하고 물로 충분히 씻어 준 후 건조하여 백색 고체 형태의 생성물 (20 mg, 41%)를 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38 (d, 1 H, J = 2.1 Hz), 7.81 (dd, 1 H, J = 10.2, 3.6 Hz), 7.64 - 7.56 (m, 4 H), 6.99 (s, 1 H), 6.83 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 5.56 (s, 1 H), 4.82 (dd, 1 H, J = 10.2, 3.6 Hz), 4.19 (d, 2 H, J = 4.8 Hz), 3.66 - 3.56 (m, 2 H), 2.83 (d, 2 H, J = 9.0 Hz), 2.47 - 2.30 (m, 4 H), 2.10 (m, 2 H), 1.90 - 1.70 (m, 5 H), 1.42 (m, 2 H), 1.11 (m, 6 H); MS (ESI) m/z 423 (M+ + H).
상기에 설명된 화합물 828의 합성 공정에 따라 4-(6-((1-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조익 산과 표 101의 반응물을 사용하여 표 102의 화합물을 합성하였다.
화합물 번호 반응물 수율 (%)
829 (R)-피페리딘-3-올 히드로클로라이드 41
화합물 번호 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI)
829 (R)-(3-히드록시피페리딘-1-일)(4-(6-((1-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)페닐)메탄온
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37 (d, 1 H, J = 2.1 Hz), 7.80 (dd, 1 H, J = 10.2, 3.6 Hz), 7.56 - 7.49 (m, 4 H), 6.83 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 4.19 (d, 2 H, J = 4.8 Hz), 4.00 - 3.10 (m, 7 H), 2.83 (d, 2 H, J = 9.0 Hz), 2.40 - 2.30 (m, 4 H), 2.00 - 1.39 (m, 8 H), 1.11 (m, 6 H); MS (ESI) m/z 520 (M+ + H).
화합물 809의 합성: (R)-(4'-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
Figure 112013051473211-pat00156
단계 1, 2,2-디에틸옥시란의 합성 : 3-메틸렌펜탄 (2 g, 23.76 mmol)과 m-CPBA (6.56 g, 38.02 mmol)를 CH2Cl2 30 mL에 녹이고 0 ℃에서 하루 동안 반응한다. 반응혼합물에 포화 Na2SO3를 붓고 CH2Cl2로 유기층을 추출한 후, 포화 브라인으로 씻어 준다. MgSO4로 수분을 제거하고 고체를 여과하여 제거한 후 감압 농축하여 무색 오일 형태의 생성물 (1.8 g, 75%)를 얻었다.
단계 2, 3-((4-((4-브로모펜옥시)메틸)피페리딘-1-일)메틸)펜탄-3-올의 합성 : 4-((4-브로모펜옥시)메틸)피페리딘 히드로클로라이드 (화합물 686의 합성 단계 4, 500 mg, 1.85 mmol)을 EtOH 4 mL에 녹이고 2,2-디에틸옥시란 (화합물 809의 합성 단계 1, 930 mg, 9.25 mmol), K2CO3 (512 mg, 3.70 mmol), 물 2 mL을 첨가하고 마이크로웨이브파를 조사하여 110 ℃에서 20 분간 교반한다. 반응 종료 후, EtOH를 감압 증발한 후 물을 소량 추가하여 생긴 고체를 필터 후에 감압하여 백색 고체 생성물 (600 mg, 87%)을 얻었다.
단계 3, 4-((4-브로모펜옥시)메틸)-1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘의 합성 : 3-((4-((4-브로모펜옥시)메틸)피페리딘-1-일)메틸)펜탄-3-올 (596 mg, 1.61 mmol)을 CH2Cl2 5 mL녹인 후에 DAST (285 mg, 1.77 mmol)를 추가하고 실온에서 3 시간 동안 교반한다. 반응 종료 후, 반응혼합물에 NaHCO3 포화수용액을 넣고 CH2Cl2으로 추출하였다. 유기층을 포화 브라인으로 씻어 주고 MgSO4로 수분을 제거하고 고체를 여과하여 제거한 후 감압 농축한다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법 (40 g ISCO silica gel cartridge, 15 - 20 % EtOAc/Hexane)으로 정제하여 백색 고체 형태의 생성물 (520 mg, 87%)를 얻었다.
단계 4, 메틸 4'-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복실레이트의 합성 : 4-((4-브로모펜옥시)메틸)-1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘 (130 mg, 0.35 mmol), 4-(메톡시카르보닐)페닐보로닉 산 (69 mg, 0.38 mmol), Pd(dbpf)Cl2 (11 mg, 0.02 mmol), Cs2CO3 (228 mg, 0.70 mmol)을 1,4-디옥산 4 mL, 물 1 mL에 녹이고 마이크로웨이브파를 조사하여 120 ℃에서 15 분 동안 반응한다. 반응혼합물을 셀라이트 필터한다. 여액에 NaHCO3 포화수용액를 넣고 EtOAc으로 추출한다. 유기층을 MgSO4로 수분을 제거하고 고체를 여과하여 제거한 후 감압 농축한다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법 (ISCO silica gel cartridge, EtOAc/Hexane)으로 정제하여 하여 백색 고체 생성물 (105 mg, 70%)를 얻었다.
단계 5, 4'-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복실릭 산의 합성 : 메틸 4'-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복실레이트 (105 mg, 0.25 mmol)을 THF:MeOH:물을 각각 3/1.5/1 mL로 녹인 후에 LiOH.H2O (21 mg, 0.49 mmol)를 추가하고 3 시간 동안 가열 환류 하였다. 반응 종료 후, 용매를 감압 증발 시키고 1 N HCl로 pH 6 이하의 조건을 만들고 생성된 고체를 필터하여 백색 고체 생성물 (72 mg, 71%)를 얻었다.
단계 6, 화합물 809의 합성 : 4'-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복실릭 산 (35 mg, 0.09 mmol)과 (R)-피페리딘-3-올 (13 mg, 0.13 mmol), BOP (75 mg, 0.17 mmol)를 DMF 1 mL에 녹이고 실온에서 10 분 교반한 뒤, TEA (26 mg, 0.26 mmol)을 첨가하고 50 ℃에서 8 시간 동안 교반한다. 반응혼합물에 물 붓고 EtOAc로 유기층을 추출한 후, 포화 브라인으로 씻어 준다. MgSO4로 수분을 제거하고 고체를 여과하여 제거한 후 감압 농축한다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법 (ISCO silica gel cartridge, MeOH/CH2Cl2)으로 정제하여 백색 고체 생성물 (17 mg, 40%)를 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.49 (m, 6 H), 6.96 (d, 2 H, J = 6.8 Hz), 3.82 (m, 4 H), 3.42 (m, 3 H), 2.99 (m, 2 H), 2.49 (s, 1 H), 2.43 (s, 1 H), 2.15 (m, 2 H), 1.71 (m, 11 H), 1.64 (m, 2 H), 0.89 (t, 6 H, J = 7.5 Hz); MS (ESI) m/z 497 (M + H).
상기에 설명된 화합물 809의 합성의 공정에 따라 4'-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복실릭 산과 표 103의 반응물을 사용하여 표 104의 화합물을 합성하였다.
화합물 번호 반응물 수율(%)
891 (S)-피롤리딘-2-카르복스아미드 51
892 (R)-피롤리딘-2-일메탄올 63
893 (S)-피롤리딘-3-올 51
894 (R)-피롤리딘-3-올 61
화합물 번호 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI)
891 (S)-1-(4'-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피롤리딘-2-카르복스아미드
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.58 (s, 3 H), 7.52 (d, 2 H, J = 8.6 Hz), 7.01 (s, 1 H), 6.99 (d, 2 H, J = 6.5 Hz), 5.48 (s, 1 H), 4.82 (t, 1 H, J = 6.2 Hz), 3.84 (d, 2 H, J = 5.7 Hz), 3.63 (m, 2 H), 2.99 (m, 2 H), 2.46 (m, 2 H), 2.07 (m, 2 H), 2.02 - 1.42 (m, 12 H), 0.90 (t, 6 H, J = 7.5 Hz); MS (ESI) m/z 510 (M + H).
892 (R)-(4'-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)메탄온
MS (ESI) m/z 497 (M + H).
893 (S)-(4'-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(3-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52 (m, 6 H), 6.96 (d, 2 H, J = 8.7 Hz), 4.58 - 4.45 (m, 1 H), 3.84 (m, 2 H), 3.66 (m, 4 H), 3.02 (m, 2 H), 2.48 (m, 2 H), 2.46 - 1.98 (m, 7 H), 1.82 - 1.46 (m, 7 H), 0.90 (t, 6 H, J = 7.5 Hz); MS (ESI) m/z 483 (M + H).
894 (S)-(4'-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.49 (m, 6 H), 6.97 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 3.84 (m, 4 H), 3.42 (m, 3 H), 2.98 (m, 2 H), 2.47 (m, 2 H), 1.92 (m, 2 H), 1.78 - 1.43 (m, 13 H), 0.89 (t, 6 H, J = 7.5 Hz); MS (ESI) m/z 497 (M + H).
화합물 888의 합성: (S)-(4'-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)-3-플루오로비페닐-4-일)(3-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온
Figure 112013051473211-pat00157
단계 1, 에틸 4'-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)-3-플루오로비페닐-4-카르복실레이트의 합성 : 4-((4-브로모펜옥시)메틸)-1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘 (화합물 809의 합성 단계 3, 130 mg, 0.35 mmol), 4-(에톡시카르보닐)-3-플루오로페닐보로닉 산 (345 mg, 1.63 mmol), Pd(dppf)Cl2 (60 mg, 0.07 mmol), Na2CO3 (313 mg, 2.95 mmol)을 DME 12 mL, 물 3 mL에 녹이고 하루 동안 가열환류한다. 반응혼합물을 셀라이트 필터한다. 여액에 NaHCO3 포화수용액를 넣고 EtOAc으로 추출한다. 유기층을 MgSO4로 수분을 제거하고 고체를 여과하여 제거한 후 감압 농축한다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법 (ISCO silica gel cartridge, EtOAc/Hexane)으로 정제하여 하여 백색 고체 생성물 (390 mg, 54%)를 얻었다.
단계 2, 4'-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)-3-플루오로비페닐-4-카르복실릭 산의 합성 : 에틸 4'-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)-3-플루오로비페닐-4-카르복실레이트 (390 mg, 0.85 mmol)을 THF/MeOH/물을 각각 6/3/2 mL로 녹인 후에 LiOH.H2O (71 mg, 1.70 mmol)를 추가하고 3 시간 동안 가열환류 하였다. 반응 종료 후, 용매를 감압 증발 시키고 1 N HCl로 pH 6 이하의 조건을 만들고 생성된 고체를 필터하여 백색 고체 생성물 (340 mg, 92%)를 얻었다.
단계 3, 화합물 888의 합성 : 4'-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)-3-플루오로비페닐-4-카르복실릭 산 (0.03 g, 0.07 mmol), EDC (0.03 g, 0.14 mmol), HOBt (0.02 g, 0.14 mmol) 그리고 DIPEA (0.036 mL, 0.209 mmol)을 DMF (1 mL)에 녹이고 실온에서 (S)-피롤리딘-3-올 (0.01 g, 0.10 mmol)을 첨가하고 50 °C에서 하루 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화 브라인으로 씻어주고 무수 MgSO4로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, methanol / dichloromethane = 2 % 에서 5 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (22 mg, 63%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.49 (m, 3 H), 7.39 (m, 1 H), 7.28 (m, 1 H), 6.98 (d, 2 H, J = 8.7 Hz), 4.62 (s, 0.5 H), 4.49 (s, 0.5 H), 3.86 (m, 2 H), 3.70 (m, 2 H), 3.46 (m, 1 H), 2.96 (m, 2 H), 2.43 (m, 2 H), 1.97 - 1.65 (m, 11 H), 0.91 (t, 6 H, J = 7.4 Hz); MS (ESI) m/z 501 (M + H).
상기에 설명된 화합물 888 합성의 공정에 따라 4'-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)-3-플루오로비페닐-4-카르복실릭 산과 표 105의 반응물을 사용하여 표 106의 화합물을 합성하였다.
화합물 번호 반응물 수율(%)
810 (R)-피롤리딘-2-일메탄올 44
814 피페리딘-4-카르복스아미드 히드로클로라이드 47
866 (S)-피롤리딘-2-카르복스아미드
889 (S)-피페리딘-3-올 63
890 (R)-피페리딘-3-올 67
화합물 번호 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI)
810 (R)-(4'-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)-3-플루오로비페닐-4-일)(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)메탄온
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47 (m, 3 H), 7.33 (m, 2 H), 6.96 (m, 2 H), 5.74 (s, 1 H), 4.42 (m, 1 H), 3.84 (d, 2 H, J = 5.9 Hz), 3.74 (m, 2 H), 3.59 (m, 2 H), 2.98 (m, 2 H), 2.48 (s, 1 H), 2.42 (s, 1 H), 1.92 (m, 11 H), 1.72 (m, 11 H), 0.89 (t, 6 H, J = 7.5 Hz); MS (ESI) m/z 515 (M + H).
814 1-(4'-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)-3-플루오로비페닐카르보닐)피페리딘-4-카르복스아미드
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 (m, 2 H), 7.32 (m, 2 H), 7.27 (m, 1 H), 6.98 (m, 2 H), 5.49 (m, 1 H), 4.73 (m, 1 H), 3.84 (m, 2 H), 3.72 (m, 1 H), 3.02 (m, 4 H), 2.46 (m, 3 H), 2.04 (m, 2 H), 1.83 (m, 1 H), 1.68 (m, 12 H), 0.91 (t, 6 H, J = 7.5 Hz)
866 (S)-1-(4'-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)-3-플루오로비페닐카르보닐)피롤리딘-2-카르복스아미드
MS (ESI) m/z 528 (M + H).
889 (S)-(4'-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)-3-플루오로비페닐-4-일)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 (m, 2 H), 7.41 (m, 2 H), 7.27 (m, 1 H), 6.98 (d, 2 H, J = 8.7 Hz), 4.00 (m, 2 H), 3.85 (d, 2 H, J = 5.9 Hz), 3.36 (m, 1 H), 3.26 (m, 2 H), 2.95 (m, 2 H), 2.37 (m, 2 H), 2.16 (m, 2 H), 1.82 - 1.26 (m, 14 H), 0.91 (t, 6 H, J = 7.5 Hz); MS (ESI) m/z 515 (M + H).
890 (R)-(4'-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)-3-플루오로비페닐-4-일)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.51 (m, 2 H), 7.42 (m, 2 H), 7.27 (m, 1 H), 6.98 (d, 2 H, J = 6.9 Hz), 4.01 (m, 2 H), 3.85 (d, 2 H, J = 5.9 Hz), 3.57 (m, 1 H), 3.33 (m, 2 H), 3.01 (m, 2 H), 2.48 (m, 2 H), 2.18 (m, 2 H), 1.94 - 1.48 (m, 14 H), 0.91 (t, 6 H, J = 7.5 Hz); MS (ESI) m/z 515 (M + H).
화합물 895의 합성: (S)-1-(4'-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)-2-플루오로비페닐카르보닐)피롤리딘-2-카르복스아미드
Figure 112013051473211-pat00158
단계 1, 메틸 4'-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)-2-플루오로비페닐-4-카르복실레이트의 합성 : 4-((4-브로모펜옥시)메틸)-1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘 (화합물 809의 합성 단계 3, 550 mg, 1.48 mmol), 2-플루오로-4-(메톡시카르보닐)페닐보로닉 산 (322 mg, 1.63 mmol), Pd(dppf)Cl2 (60 mg, 0.07 mmol), Na2CO3 (313 mg, 2.95 mmol)을 DME 12 mL, 물 3 mL에 녹이고 하루 동안 가열환류한다. 반응혼합물을 셀라이트 필터한다. 여액에 NaHCO3 포화수용액를 넣고 EtOAc으로 추출한다. 유기층을 MgSO4로 수분을 제거하고 고체를 여과하여 제거한 후 감압 농축한다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법 (ISCO silica gel cartridge, EtOAc/Hexane)으로 정제하여 하여 백색 고체 생성물 (350 mg, 53%)를 얻었다.
단계 2, 4'-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)-2-플루오로비페닐-4-카르복실릭 산의 합성 : 메틸 4'-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)-2-플루오로비페닐-4-카르복실레이트 (350 mg, 0.79 mmol)을 THF/MeOH/물을 각각 6/3/2 mL로 녹인 후에 LiOH.H2O (66 mg, 1.57 mmol)를 추가하고 3 시간 동안 가열환류하였다. 반응 종료 후, 용매를 감압 증발 시키고 1 N HCl로 pH 6 이하의 조건을 만들고 생성된 고체를 필터하여 백색 고체 생성물 (310 mg, 91%)를 얻었다.
단계 3, 화합물 895의 합성 : 4'-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)-2-플루오로비페닐-4-카르복실릭 산 (0.03 g, 0.07 mmol), EDC (0.03 g, 0.14 mmol), HOBt (0.02 g, 0.14 mmol) 그리고 DIPEA (0.04 mL, 0.21 mmol)을 DMF (1 mL)에 녹이고 실온에서 (S)-피롤리딘-2-카르복스아미드 (12 mg, 0.10 mmol)을 첨가하고 50 °C에서 하루 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화 브라인으로 씻어주고 무수 MgSO4로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, methanol / dichloromethane = 2 % 에서 5 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (23 mg, 62%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (m, 3 H), 7.35 (m, 2 H), 6.97 (d, 2 H, J = 8.7 Hz), 6.91 (s, 1 H), 5.56 (s, 1 H), 4.78 (m, 1 H), 3.84 (d, 2 H, J = 5.9 Hz), 3.61 (m, 2 H), 3.00 (m, 2 H), 2.44 (m, 2 H), 2.03 (m, 4 H), 1.89 - 1.44 (m, 12 H), 0.89 (t, 6 H, J = 7.5 Hz); MS (ESI) m/z 528 (M + H).
상기에 설명된 화합물 895 합성의 공정에 따라 4'-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)-2-플루오로비페닐-4-카르복실릭 산과 표 107의 반응물을 사용하여 표 108의 화합물을 합성하였다.
화합물 번호 반응물 수율(%)
811 (R)-피롤리딘-2-일메탄올 67
812 (R)-피페리딘-3-올 히드로클로라이드 57
화합물 번호 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI)
811 (R)-(4'-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)-2-플루오로비페닐-4-일)(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)메탄온
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.49 (m, 3 H), 7.37 (m, 2 H), 7.28 (m, 1 H), 6.95 (m, 2 H), 4.78 (s, 1 H), 4.37 (m, 1 H), 3.78 (m, 4 H), 3.45 (m, 2 H), 2.98 (m, 2 H), 2.47 (s, 1 H), 2.41 (s, 1 H), 2.17 (m, 3 H), 1.87 (m, 1 H), 1.75 (m, 10 H), 0.89 (t, 6 H, J = 7.5 Hz)
812 (R)-(4'-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)-2-플루오로비페닐-4-일)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 (m, 3 H), 7.21 (m, 2 H), 6.97 (m, 2 H), 3.91 (m, 4 H), 3.56 (m, 3 H), 2.99 (m, 2 H), 2.49 (s, 1 H), 2.43 (s, 1 H), 2.15 (m, 2 H), 1.71 (m, 13 H), 0.89 (t, 6 H, J = 7.5 Hz); MS (ESI) m/z 515 (M + H).
화합물 896의 합성: (S)-1-(4-(5-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조일)피롤리딘-2-카르복스아미드
Figure 112013051473211-pat00159
단계 1, 3-((4-((6-클로로피리딘-3-일옥시)메틸)피페리딘-1-일)메틸)펜탄-3-올의 합성 : 2-클로로-5-(피페리딘-4-일메톡시)피리딘 히드로클로라이드 (화합물 691의 합성 단계 2, 1.4 g, 5.32 mmol)을 EtOH 6 mL에 녹이고 2,2-디에틸옥시란 (화합물 809의 합성 단계 1, 1.60 g, 15.96 mmol), K2CO3 (1.47 g, 10.64 mmol), 물 3 mL을 첨가하고 마이크로웨이브파를 조사하여 110 ℃에서 20 분간 교반한다. Ethanol을 감압 증발하고 물을 추가하여 생성된 고체를 필터 한 후, 감압 건조하여 백색고체 형태의 생성물 (1.61 g, 92%)을 얻었다.
단계 2, 2-클로로-5-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘의 합성 : 3-((4-((6-클로로피리딘-3-일옥시)메틸)피페리딘-1-일)메틸)펜탄-3-올 (1.61 g, 4.93 mmol)을 CH2Cl2 10 mL녹인 후에 DAST (873 mg, 5.42 mmol)를 추가하고 실온에서 3 시간 동안 교반한다. 반응 종료 후, 반응혼합물에 NaHCO3 포화수용액을 넣고 CH2Cl2으로 추출하였다. 유기층을 포화 브라인으로 씻어 주고 MgSO4로 수분을 제거하고 고체를 여과하여 제거한 후 감압 농축한다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법 (40 g ISCO silica gel cartridge, 15 - 20 % Hexane/EtOAc)으로 정제하여 백색 고체 형태의 생성물 (1.24 g, 76%)를 얻었다.
단계 3, 메틸 4-(5-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조에이트의 합성 : 2-클로로-5-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘 (550 mg, 1.67 mmol), 4-(메톡시카르보닐)페닐보로닉 산 (331 mg, 1.84 mmol), Pd(dppf)Cl2 (68 mg, 0.08 mmol), Na2CO3 (354 mg, 3.35 mmol)을 DME 12 mL, 물 3 mL에 녹이고 하루 동안 가열환류한다. 반응혼합물을 셀라이트 필터한다. 여액에 NaHCO3 포화수용액를 넣고 EtOAc으로 추출한다. 유기층을 MgSO4로 수분을 제거하고 고체를 여과하여 제거한 후 감압 농축한다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법 (ISCO silica gel cartridge, EtOAc/Hexane)으로 정제하여 하여 백색 고체 생성물 (310 mg, 43%)를 얻었다.
단계 4, 4-(5-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조익 산의 합성 : 메틸 4-(5-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조에이트 (310 mg, 0.98 mmol)을 THF/MeOH/물을 각각 6/3/2 mL로 녹인 후에 LiOH.H2O (61 mg, 1.45 mmol)를 추가하고 3 시간 동안 가열 환류하였다. 반응 종료 후, 용매를 감압 증발 시키고 1 N HCl로 pH 6 이하의 조건을 만들고 생성된 고체를 필터하여 백색 고체 생성물 (210 mg, 70%)를 얻었다.
단계 5, 화합물 896의 합성 : 4-(5-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조익 산 (0.05 g, 0.12 mmol), EDC (0.05 g, 0.24 mmol), HOBt (0.03 g, 0.24 mmol) 그리고 DIPEA (0.06 mL, 0.36 mmol)을 CH2Cl2 (3 mL)에 녹이고 실온에서 (S)-피롤리딘-2-카르복스아미드 (0.02 g, 0.18 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 하루 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화 브라인으로 씻어주고 무수 MgSO4로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, methanol / dichloromethane = 2 % 에서 5 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.04 g, 61%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37 (d, 1 H, J = 2.6 Hz), 7.97 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.62 (m, 3 H), 7.26 (m, 1 H), 7.06 (s, 1 H), 5.78 (s, 1 H), 4.78 (m, 1 H), 3.88 (d, 2 H, J = 5.9 Hz), 3.61 (m, 2 H), 3.00 (d, 2 H, J = 10.7 Hz), 2.49 - 2.43 (m, 2 H), 2.38 (m, 1 H), 2.08 (m, 4 H), 1.80 (m, 8 H), 1.42 (m, 2 H), 0.88 (t, 6 H, J = 7.5 Hz); MS (ESI) m/z 511 (M + H).
상기에 설명된 화합물 896의 합성의 공정에 따라 4-(5-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조익 산과 표 109의 반응물을 사용하여 표 110의 화합물을 합성하였다.
화합물 번호 반응물 수율(%)
897 (R)-피페리딘-3-올 51
화합물 번호 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI)
897 (R)-(4-(5-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)페닐)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37 (d, 1 H, J = 2.8 Hz), 7.94 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.65 (d, 1 H, J = 8.7 Hz), 7.49 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.26 (dd, 1 H, J = 8.7, 2.8 Hz), 3.88 (m, 5 H), 3.26 (m, 3 H), 3.00 (d, 2 H, J = 10.4 Hz), 2.48 - 2.42 (m, 2 H), 2.14 (m, 2 H), 1.81 (m, 3 H), 1.74 (m, 7 H), 1.45 (m, 3 H), 0.89 (t, 6 H, J = 7.5 Hz); MS (ESI) m/z 498 (M + H).
화합물 898의 합성: (S)-1-(4-(5-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤조일)피롤리딘-2-카르복스아미드
Figure 112013051473211-pat00160
단계 1, 에틸 4-(5-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤조에이트의 합성 : 2-클로로-5-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘 (화합물 896의 합성 단계 2, 550 mg, 1.67 mmol), 4-(에톡시카르보닐)-3-플루오로페닐보로닉 산 (390 mg, 1.84 mmol), Pd(dppf)Cl2 (68 mg, 0.08 mmol), Na2CO3 (354 mg, 3.35 mmol)을 DME 12 mL, 물 3 mL에 녹이고 하루 동안 가열환류한다. 반응혼합물을 셀라이트 필터한다. 여액에 NaHCO3 포화수용액를 넣고 EtOAc으로 추출한다. 유기층을 MgSO4로 수분을 제거하고 고체를 여과하여 제거한 후 감압 농축한다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법 (ISCO silica gel cartridge, EtOAc/Hexane)으로 정제하여 하여 백색 고체 생성물 (290 mg, 37%)를 얻었다.
단계 2, 4-(5-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤조익 산의 합성 : 에틸 4-(5-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤조에이트 (290 mg, 0.63 mmol)을 THF/MeOH/물을 각각 6/3/2 mL로 녹인 후에 LiOH.H2O (53 mg, 1.26 mmol)를 추가하고 3 시간 동안 가열환류 하였다. 반응 종료 후, 용매를 감압 증발 시키고 1 N HCl로 pH 6 이하의 조건을 만들고 생성된 고체를 필터하여 백색 고체 생성물 (220 mg, 80%)를 얻었다.
단계 3, 화합물 898의 합성 : 4-(5-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤조익 산 (0.05 g, 0.12 mmol), EDC (0.05 g, 0.24 mmol), HOBt (0.03 g, 0.24 mmol) 그리고 DIPEA (0.06 mL, 0.36 mmol)을 CH2Cl2 (3 mL)에 녹이고 실온에서 (S)-피롤리딘-2-카르복스아미드 (0.02 g, 0.18 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 하루 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화 브라인으로 씻어주고 무수 MgSO4로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, methanol / dichloromethane = 2 % 에서 5 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.04 g, 61%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37 (d, 1 H, J = 2.9 Hz), 7.75 (m, 2 H), 7.67 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 7.49 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.27 (dd, 1 H, J = 8.5, 3.1 Hz), 6.93 (s, 1 H), 5.64 (s, 1 H), 4.81 (m, 1 H), 3.89 (d, 2 H, J = 6.0 Hz), 3.50 (m, 1 H), 3.40 (m, 1 H), 3.00 (m, 2 H), 2.43 (m, 3 H), 2.08 (m, 4 H), 1.92 - 1.46 (m, 10 H), 0.89 (t, 6 H, J = 7.5 Hz); MS (ESI) m/z 529 (M + H).
상기에 설명된 화합물 898의 합성의 공정에 따라 4-(5-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤조익 산과 표 111의 반응물을 사용하여 표 112의 화합물을 합성하였다.
화합물 번호 반응물 수율(%)
899 (S)-피롤리딘-3-올 51
900 (R)-피페리딘-3-올 58
화합물 번호 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI)
899 (S)-(4-(5-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)-2-플루오로페닐)(3-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38 (d, 1 H, J = 2.7 Hz), 7.75 (m, 2 H), 7.66 (d, 1 H, J = 8.7 Hz), 7.51 (m, 1 H), 7.27 (m, 1 H), 4.61 (s, 0.5 H), 4.49 (s, 0.5 H), 3.91 (d, 2 H, J = 5.8 Hz), 3.77 (m, 1 H), 3.59 (m, 2 H), 3.35 (m, 1 H), 3.02 (m, 2 H), 2.43 (m, 2 H), 2.07 (m, 5 H), 1.98 (m, 9 H), 0.91 (t, 6 H, J = 7.5 Hz); MS (ESI) m/z 502 (M + H).
900 (R)-(4-(5-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)-2-플루오로페닐)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (m, 1 H), 7.65 (m, 3 H), 7.45 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.26 (dd, 1 H, J = 9.1, 2.5 Hz), 4.07 (m, 1 H), 3.89 (d, 2 H, J = 6.0 Hz), 3.52 (m, 2 H), 3.23 (m, 2 H), 3.00 (m, 2 H), 2.49 - 2.43 (m, 2 H), 2.15 (m, 2 H), 1.91 - 1.59 (m, 13 H), 0.91 (t, 6 H, J = 7.5 Hz); MS (ESI) m/z 516 (M + H).
화합물 954의 합성: (R)-(4-(6-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)페닐)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
Figure 112013051473211-pat00161
단계 1, 3-((4-((5-브로모피리딘-2-일옥시)메틸)피페리딘-1-일)메틸)펜탄-3-올의 합성 : 5-브로모-2-(피페리딘-4-일메톡시)피리딘 히드로클로라이드 (화합물 784의 합성 단계 3, 2.70 g, 8.77 mmol), 2,2-디에틸옥시란 (화합물 809의 합성 단계 1, 4.39 g, 43.88 mmol) 그리고 K2CO3 (2.42 g, 17.55 mmol)에 EtOH (6 mL) / H2O (3 mL)을 넣고 마이크로파를 조사하여 115 °C에서 20 분 동안 가열한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 물을 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화 브라인으로 씻어주고 무수 MgSO4로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (1.50 g, 46%, 노란색 오일).
단계 2, 5-브로모-2-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘의 합성 : 3-((4-((5-브로모피리딘-2-일옥시)메틸)피페리딘-1-일)메틸)펜탄-3-올 (1.50 g, 4.04 mmol)을 CH2Cl2 (8 mL)에 녹이고 0 °C에서 DAST (0.58 mL, 4.44 mmol)을 첨가하고 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 포화 NaHCO3 수용액을 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화 브라인으로 씻어주고 무수 MgSO4로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.95 g, 63%, 노란색오일).
단계 3, 메틸 4-(6-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조에이트의 합성 : 5-브로모-2-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘 (0.30 g, 0.80 mmol), 4-(메톡시카르보닐)페닐보로닉 산 (0.17 g, 0.96 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0.06 g, 0.08 mmol) 그리고 Na2CO3 (0.17 g, 1.60 mmol)을 DME (12 mL) / 물 (3 mL)에 녹이고 마이크로파를 조사하여 120 °C에서 20 분 동안 가열한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물을 셀라이트 패드에 여과하여 고체를 제거한 여과액에 포화 NaHCO3 수용액을 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화 브라인으로 씻어주고 무수 MgSO4로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 12 g cartridge; EtOAc / hexane = 20 % 에서 30 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.21 g, 61%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 4, 4-(6-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)-2-플루오로벤조익 산의 합성 : 메틸 4-(6-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조에이트 (0.18 g, 0.39 mmol)과 LiOH.H2O (0.03 g, 0.78 mmol)을 THF / MeOH (6 mL / 3 mL) / 물 (2 mL)에 섞은 반응 혼합물을 10 시간 동안 가열환류한 후 실온으로 낮추고, 감압 농축한 후 얻어진 농축물에 물을 넣고 교반한 후 석출된 고체를 여과하고 건조하여 원하는 화합물 (0.15 g, 88%)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
단계 5, 화합물 954의 합성 : 4-(6-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)-2-플루오로벤조익 산 (0.04 g, 0.09 mmol), EDC (0.03 g, 0.19 mmol), HOBt (0.02 g, 0.19 mmol) 그리고 DIPEA (0.03 g, 0.28 mmol)을 DMF (1 mL)에 녹이고 실온에서 (R)-피페리딘-3-올 (0.02 g, 0.15 mmol)을 첨가하고 50 °C에서 8 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화 브라인으로 씻어주고 무수 MgSO4로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 4 g cartridge; dichloromethane / methanol = 0 % 에서 5 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.02 g, 31%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (d, 1 H, J = 2.5 Hz), 7.78 (dd, 1 H, J = 8.6, 2.6 Hz), 7.52 (m, 4 H), 6.81 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 4.17 (d, 2 H, J = 6.2 Hz), 3.98 - 3.05 (m, 6 H), 2.96 (m, 2 H), 2.46 - 2.39 (m, 2 H), 2.11 (m, 2 H), 1.95 (m, 3 H), 1.69 (m, 8 H), 1.43 (m, 3 H), 0.88 (t, 6 H, J = 7.5 Hz); MS (ESI) m/z 498 (M + H).
상기에 설명된 화합물 954의 합성의 공정에 따라 4-(6-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)-2-플루오로벤조익 산과 표 113의 반응물을 사용하여 표 114의 화합물을 합성하였다.
화합물 번호 반응물 수율(%)
955 (S)-피페리딘-3-올 37
화합물 번호 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI)
955 (S)-(4-(6-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)페닐)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (d, 1 H, J = 2.5 Hz), 7.77 (dd, 1 H, J = 8.6, 2.5 Hz), 7.52 (m, 4 H), 6.81 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 4.17 (d, 2 H, J = 6.2 Hz), 4.01 - 3.08 (m, 5 H), 2.96 (m, 2 H), 2.46 - 2.40 (m, 2 H), 2.11 (m, 2 H), 1.93 - 1.63 (m, 12 H), 1.42 (m, 2 H), 0.88 (t, 6 H, J = 7.5 Hz)(S)-(4-(5-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)-2-플루오로페닐)(3-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온
화합물 956의 합성: (R)-(4-(6-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
Figure 112013051473211-pat00162
단계 1, 에틸 4-(6-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)-2-플루오로벤조에이트의 합성 : 5-브로모-2-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘 (화합물 954의 합성 단계 2, 0.30 g, 0.80 mmol), 4-(에톡시카르보닐)-3-플루오로페닐보로닉 산 (0.18 g, 0.88 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0.06 g, 0.08 mmol) 그리고 Na2CO3 (0.17 g, 1.60 mmol)에 DME (12 mL) / 물 (3 mL)을 넣고 마이크로파를 조사하여 120 °C에서 20 분 동안 가열한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물을 셀라이트 패드에 여과하여 고체를 제거한 여과액에 포화 NaHCO3 수용액을 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화 브라인으로 씻어주고 무수 MgSO4로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 12 g cartridge; EtOAc / hexane = 20 % 에서 30 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.18 g, 48%)을 백색고체 형태로 얻었다.
단계 2, 4-(6-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)-2-플루오로벤조익 산의 합성 : 에틸 4-(6-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)-2-플루오로벤조에이트 (0.18 g, 0.39 mmol)과 LiOH.H2O (0.03 g, 0.78 mmol)을 THF / MeOH (6mL / 3 mL) / 물 (2 mL)에 섞은 반응 혼합물을 10 시간 동안 가열환류한 후 실온으로 낮추고, 감압 농축한 후 얻어진 농축물에 물을 넣고 교반한 후 석출된 고체를 여과하고 건조하여 원하는 화합물 (0.15 g, 88%)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
단계 3, 화합물 956의 합성 : 4-(6-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)-2-플루오로벤조익 산 (0.04 g, 0.08 mmol), EDC (0.03 g, 0.16 mmol), HOBt (0.02 g, 0.16 mmol) 그리고 DIPEA (0.03 g, 0.24 mmol)을 DMF (1 mL)에 녹이고 실온에서 (R)-피페리딘-3-올 (0.01 g, 0.12 mmol)을 첨가하고 50 °C에서 8 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화 브라인으로 씻어주고 무수 MgSO4로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 4 g cartridge; dichloromethane / methanol = 0 % 에서 5 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (17 mg, 40%)을 백색고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.34 (s, 1 H), 7.75 (m, 1 H), 7.44 (m, 1 H), 7.35 (m, 1 H), 7.24 (m, 1 H), 6.81 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 4.17 (d, 2 H, J = 6.1 Hz), 3.92 (m, 2 H), 3.33 (m, 3 H), 2.96 (m, 2 H), 2.46 - 2.40 (m, 2 H), 1.96 (m, 6 H), 1.69 (m, 8 H), 1.39 (m, 2 H), 0.88 (t, 6 H, J = 7.5 Hz); MS (ESI) m/z 516 (M + H).
상기에 설명된 화합물 956의 합성의 공정에 따라 4-(6-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)-2-플루오로벤조익 산과 표 115의 반응물을 사용하여 표 116의 화합물을 합성하였다.
화합물 번호 반응물 수율(%)
957 (S)-피페리딘-3-올 35
화합물 번호 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI)
957 (S)-(4-(6-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.33 (m, 1 H), 7.74 (m, 1 H), 7.43 (m, 1 H), 7.34 (m, 1 H), 7.24 (m, 1 H), 6.81 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 4.17 (d, 2 H, J = 6.2 Hz), 4.08 - 3.63 (m, 2 H), 3.58 - 3.02 (m, 3 H), 2.96 (m, 2 H), 2.45 - 2.39 (m, 2 H), 2.08 (m, 2 H), 1.95 (m, 3 H), 1.68 (m, 10 H), 1.42 (m, 2 H), 0.88 (t, 6 H, J = 7.5 Hz); MS (ESI) m/z 516 (M + H).
화합물 953의 합성 : (S)-1-(4-(6-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리다진-3-일)벤조일)피롤리딘-2-카르복스아미드
Figure 112013051473211-pat00163
단계 1, 터트-부틸 4-((6-클로로피리다진-3-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성 : 터트-부틸 4-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (화합물 686의 합성 단계 1, 3.00 g, 13.94 mmol)와 NaH (0.50 g, 20.90 mmol)을 DMF (100 ml)에 녹이고 0 °C에서 3,6-디클로로피리다진 (2.49 g, 16.72 mmol)을 첨가하고 실온에서 12 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화 NH4Cl 수용액으로 씻어주고 무수 MgSO4로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 40 g cartridge; EtOAc / hexane = 0 % 에서 50 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (2.60 g, 56%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 2, 3-클로로-6-(피페리딘-4-일메톡시)피리다진의 합성 : 터트-부틸 4-((6-클로로피리다진-3-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (2.60 g, 7.93 mmol)와 HCl in 1,4-디옥산 (4 M solution in 1,4-디옥산, 9.91 mL, 39.66 mmol)을 실온에서 MeOH (30 mL)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 석출된 고체를 여과한 후 건조하여 원하는 화합물 (1.80 g, 85%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 3, 3-((4-((6-클로로피리다진-3-일옥시)메틸)피페리딘-1-일)메틸)펜탄-3-올의 합성 : 3-클로로-6-(피페리딘-4-일메톡시)피리다진 (1.20 g, 5.27 mmol)과 Et3N (7.31 mL, 52.70 mmol)을 EtOH (10 mL)에 녹이고 2,2-디에틸옥시란 (화합물 809의 합성 단계 1, 1.06 g, 10.54 mmol)을 첨가하고 마이크로파를 조사하여 110 °C에서 20 분 동안 가열한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 물을 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화 브라인으로 씻어주고 무수 MgSO4로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.30 g, 17%, 백색 고체).
단계 4, 3-클로로-6-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리다진의 합성 : 3-((4-((6-클로로피리다진-3-일옥시)메틸)피페리딘-1-일)메틸)펜탄-3-올 (0.30 g, 0.91 mmol)을 dichloromethane (20 mL)에 녹이고 0 °C에서 DAST (0.16 g, 1.00 mmol)를 첨가하고 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 포화 NaHCO3 수용액으로 씻어주고 무수 MgSO4로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 12 g cartridge; EtOAc / hexane = 0 % 에서 50 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.14 g, 46%)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
단계 5, 메틸 4-(6-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리다진-3-일)벤조에이트의 합성 : 3-클로로-6-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리다진 (0.14 g, 0.42 mmol), 4-(메톡시카르보닐)페닐보로닉 산 (0.08 g, 0.42 mmol), Pd(dbpf)Cl2 (0.01 g, 0.02 mmol) 그리고 Cs2CO3 (0.27 g, 0.85 mmol)에 1,4-디옥산 (12 mL) / H2O (3 mL)을 넣고 마이크로파를 조사하여 115 °C에서 20 분 동안 가열한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물을 셀라이트 패드에 여과하여 고체를 제거한 여과액에 물을 붓고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 포화 브라인으로 씻어주고 무수 MgSO4로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 12 g cartridge; EtOAc / hexane = 0 % 에서 80 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.05 g, 37%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 6, 4-(6-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리다진-3-일)벤조익 산의 합성 : 메틸 4-(6-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리다진-3-일)벤조에이트 (0.05 g, 0.12 mmol)와 LiOH.H2O (0.02 g, 0.58 mmol)을 실온에서 THF (2 mL) / H2O/MeOH (3 mL)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 물 (10 mL)를 부어 현탁시키고 여과한 후 얻어진 고체를 건조하여 원하는 화합물 (0.05 g, 93%)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
단계 7, 화합물 953의 합성 : 4-(6-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리다진-3-일)벤조익 산 (0.02 g, 0.05 mmol), EDCI (0.02 g, 0.10 mmol), HOBt (0.01 g, 0.10 mmol) 그리고 DIPEA (0.03 g, 0.24 mmol)을 DMF (2 mL)에 녹이고 실온에서 (S)-피롤리딘-2-카르복스아미드 (0.01 g, 0.10 mmol)를 첨가하고 60 °C에서 12 시간 동안 교반한 후, 농축물에 물 (10 mL)를 부어 현탁시키고 여과한 후 얻어진 고체를 건조한 후, 수득물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 4 g cartridge; methanol / dichloromethane = 0 % 에서 10 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.01 g, 44%)을 연 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.79 (d, 1 H, J = 9.3 Hz), 7.64 (d, 2 H, J = 10.0 Hz), 7.04 (d, 2 H, J = 9.3 Hz), 6.95 (brs, 1 H), 4.81 - 4.80 (m, 1 H), 4.42 (d, 2 H, J = 6.4 Hz), 3.59 - 3.53 (m, 2 H), 2.96 (d, 2 H, J = 11.2 Hz), 2.44 - 2.38 (m, 3 H), 2.13 - 1.62 (m, 11 H), 1.46 - 1.23 (m, 3 H), 0.87 (t, 6 H, J = 7.4 Hz); MS (ESI) m/z 512 (M+ + H).
화합물 1004 의 합성: (S)-1-(3'-시아노-4'-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피롤리딘-2-카르복스아미드
Figure 112013051473211-pat00164
단계 1, 메틸 3'-시아노-4'-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복실레이트의 합성 : 5-브로모-2-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)벤조니트릴 (화합물 1000의 합성단계 4, 400 mg, 1.01 mmol), 4-(메톡시카르보닐)페닐보로닉 산 (199 mg, 1.11 mmol), Pd(dppf)Cl2 (82 mg, 0.10 mmol)과 Cs2CO3 (656 mg, 2.01 mmol)를 물 (2 mL)/DME (6 mL)에 넣고 마이크로파를 조사하여 110 ℃ 에서 15 분 동안 가열한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 물을 넣고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화 브라인으로 씻어주고, 무수 MgSO4로 유기층의 수분을 제거한 후 감압 농축하였다. 농축물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피법 (EtOAc/hexane = 30 % ~ 70 %)으로 정제하여 백색 고체 (184 mg, 40%)를 얻었다.
단계 2, 3'-시아노-4'-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복실 산의 합성 : 메틸 3'-시아노-4'-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복실레이트 (184 mg, 0.41 mmol)를 THF (10 mL), 물 (5 mL)에 녹이고, 상온에서 LiOH.H2O (85 mg, 2.03 mmol)을 소량씩 첨가 한 후, 1 시간 동안 교반한다. 반응을 종료 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 석출된 고체를 여과한 후 건조하여 백색 고체 (158 mg, 88%)을 얻었다.
단계 3, 화합물 1004의 합성 : 3'-시아노-4'-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복실 산 (35 mg, 0.08 mmol), (S)-피롤리딘-2-카르복스아미드 (18 mg, 0.16 mmol), EDC (31 mg, 0.16 mmol), HOBt (22 mg, 0.16 mmol)을 넣고, DIPEA (28 μL, 0.16 mmol)을 CH2Cl2 (1 mL)에 녹이고 실온에서 하루 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화 브라인으로 씻어주고, 무수 MgSO4로 유기층의 수분을 제거한 후 감압 농축하였다. 농축물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피법 (CH2Cl2/MeOH = 95 % ~ 5 %)으로 정제하여 백색 고체 (22 mg, 51%)를 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79 - 7.70 (m, 2 H), 7.63 - 7.60 (m, 2 H), 7.54 - 7.52 (m, 2 H), 7.34 - 7.27 (m, 1 H), 7.02 - 6.99 (m, 1 H), 5.72 (brs, 1 H), 4.80 - 4.78 (m, 1 H), 3.94 (d, 2 H, J = 6.3 Hz), 3.66 - 3.63 (m, 1 H), 3.52 - 3.48 (m, 3 H), 3.00 (s, 1 H), 2.95 (s, 1 H), 2.71 - 2.60 (m, 2 H), 2.48 - 2.37 (m, 1 H), 2.10 - 1.99 (m, 5 H), 1.82 - 1.69 (m, 7 H), 0.87 - 0.83 (m, 6 H); MS (ESI) m/z 535 (M+ + H).
상기에 설명된 화합물 1004의 합성의 공정에 따라 3'-시아노-4'-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복실 산과 표 117의 반응물을 사용하여 표 118의 화합물을 합성하였다.
화합물 번호 반응물 수율(%)
1005 (R)-피롤리딘-2-일메탄올 48
1006 (S)-피롤리딘-3-올 71
화합물 번호 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI)
1005 (R)-4-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)-4'-(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르보닐)비페닐-3-카르보니트릴
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79 - 7.74 (m, 2 H), 7.63 - 7.56 (m, 4 H), 7.05 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 4.43 - 4.39 (m, 1 H), 3.96 (d, 2 H, J = 6.2 Hz), 3.84 - 3.77 (m, 2 H), 3.62 - 3.49 (m, 4 H), 3.10 (s, 1 H), 3.05 (s, 1 H), 2.80 - 2.74 (m, 2 H), 2.23 - 2.18 (m, 1 H), 2.17 - 2.02 (m, 4 H), 1.92 - 1.86 (m, 3 H), 1.81 - 1.67 (m, 6 H), 0.86 - 0.82 (m, 6 H); MS (ESI) m/z 522 (M+ + H).
1006 (S)-4-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)-4'-(3-히드록시피롤리딘-1-카르보닐)비페닐-3-카르보니트릴
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.76 - 7.72 (m, 2 H), 7.63 - 7.58 (m, 2 H), 7.54 - 7.51 (m, 2 H), 7.03 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 4.60 (brs, 0.5 H), 4.48 (brs, 0.5 H), 3.94 (d, 2 H, J = 6.4 Hz), 3.82 - 3.78 (m, 2 H), 3.71 - 3.62 (m, 1 H), 3.54 - 3.50 (m, 1 H), 3.02 (brs, 2 H), 2.63 - 2.46 (m, 3 H), 2.18 - 2.11 (m, 2 H), 2.04 - 2.00 (m, 2 H), 1.99 - 1.86 (m, 3 H), 1.76 - 1.66 (m, 4 H), 1.47 (brs, 2 H), 0.92 - 0.88 (m, 6 H); MS (ESI) m/z 508 (M+ + H).
화합물 1000 의 합성: (S)-1-(3'-시아노-4'-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)-3-플루오로비페닐카르보닐)피롤리딘-2-카르복스아미드
Figure 112013051473211-pat00165
단계 1, 5-브로모-2-((1-(2-에틸-2-히드록시부틸)피페리딘-4-일)메톡시)벤조니트릴의 합성 : 5-브로모-2-(피페리딘-4-일메톡시)벤조니트릴 히드록시클로라이드 (화합물 938 합성 단계 2, 1.00 g, 3.39 mmol), 2,2-디에틸 옥시란 (1.70 g, 16.94 mmol) 그리고 K2CO3 (937 mg, 6.78 mmol)에 EtOH (5 mL) / H2O (5 mL)을 넣고 마이크로파를 조사하여 110 ℃ 에서 20 분 동안 가열한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 물을 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화 브라인으로 씻어주고 무수 MgSO4로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 수득물인 백색 고체 (1.33 g, 99%)를 추가적인 정제 없이 사용하였다.
단계 2, 5-브로모-2-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)벤조니트릴의 합성 : 5-브로모-2-((1-(2-에틸-2-히드록시부틸)피페리딘-4-일)메톡시)벤조니트릴 (1.33 g, 3.36 mmol)을 CH2Cl2 (10 mL)에 녹이고 0 ℃ 에서 DAST (444 μL, 3.36 mmol)을 첨가하고 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화 브라인으로 씻어주고 무수 MgSO4로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 수득물인 노란색 오일 (800 mg, 59%)를 추가적인 정제 없이 사용하였다.
단계 3, 에틸 3'-시아노-4'-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)-3-플루오로비페닐-4-카르복실레이트의 합성 : 5-브로모-2-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)벤조니트릴 (400 mg, 1.01 mmol), 4-(에톡시카르보닐)-3-플루오로페닐보로닉 산 (235 mg, 1.11 mmol), Pd(dppf)Cl2 (82 mg, 0.10 mmol)과 Cs2CO3 (656 mg, 2.01 mmol)를 물 (2 mL)/DME (6 mL)에 넣고 마이크로파를 조사하여 110 ℃ 에서 15 분 동안 가열한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 물을 넣고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화 브라인으로 씻어주고, 무수 MgSO4로 유기층의 수분을 제거한 후 감압 농축하였다. 농축물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피법 (EtOAc/hexane = 30 % ~ 70 %)으로 정제하여 백색 고체 (189 mg, 38%)를 얻었다.
단계 4, 3'-시아노-4'-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)-3-플루오로비페닐-4-카르복실 산의 합성 : 에틸 3'-시아노-4'-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)-3-플루오로비페닐-4-카르복실레이트 (189 mg, 0.39 mmol)를 THF (10 mL), 물 (5 mL)에 녹이고, 상온에서 LiOH.H2O (82 mg, 1.95 mmol)을 소량씩 첨가 한 후, 1 시간 동안 교반한다. 반응을 종료 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 석출된 고체를 여과한 후 건조하여 백색 고체 (161 mg, 90%)을 얻었다.
단계 5, 화합물 1000의 합성 : 3'-시아노-4'-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)-3-플루오로비페닐-4-카르복실 산 (35 mg, 0.08 mmol), (S)-피롤리딘-2-카르복스아미드 (18 mg, 0.15 mmol), EDC (29 mg, 0.15 mmol), HOBt (21 mg, 0.15 mmol)을 넣고, DIPEA (27 μL, 0.15 mmol)을 CH2Cl2 (1 mL)에 녹이고 실온에서 하루 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화 브라인으로 씻어주고, 무수 MgSO4로 유기층의 수분을 제거한 후 감압 농축하였다. 농축물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피법 (CH2Cl2/MeOH = 95 % ~ 5 %)으로 정제하여 백색 고체 (25 mg, 59%)를 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77 - 7.71 (m, 2 H), 7.51 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.38 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.30 - 7.26 (m, 1 H), 7.05 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 6.90 (brs, 1 H), 5.57 (brs, 1 H), 4.83 - 4.80 (m, 1 H), 3.96 (d, 2 H, J = 6.2 Hz), 3.56 - 3.39 (m, 2 H), 3.02 (brs, 2 H), 2.50 - 2.43 (m, 2 H), 2.18 - 2.03 (m, 4 H), 1.95 - 1.87 (m, 4 H), 1.74 - 1.68 (m, 5 H), 1.45 (brs, 2 H), 0.92 - 0.88 (m, 6 H); MS (ESI) m/z 553 (M+ + H).
상기에 설명된 화합물 1000의 합성의 공정에 따라 3'-시아노-4'-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)-3-플루오로비페닐-4-카르복실 산과 표 119의 반응물을 사용하여 표 120의 화합물을 합성하였다.
화합물 번호 반응물 수율(%)
1001 (R)-피페리딘-3-올 히드로클로라이드 65
1002 (R)-피롤리딘-2-일메탄올 62
1003 (S)-피롤리딘-3-올 47
화합물 번호 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI)
1001 (R)-4-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)-3'-플루오로-4'-(3-히드록시피페리딘-1-카르보닐)비페닐-3-카르보니트릴
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75 - 7.69 (m, 2 H), 7.47 (t, 1 H, J = 7.4 Hz), 7.37 - 7.33 (m, 1 H), 7.27 - 7.22 (m, 1 H), 7.05 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 4.14 - 4.07 (m, 1 H), 3.95 (d, 2 H, J = 6.3 Hz), 3.58 - 3.55 (m, 1 H), 3.34 - 3.25 (m, 1 H), 3.15 - 3.02 (m, 2 H), 2.51 - 2.46 (m, 2 H), 2.31 - 2.01 (m, 6 H), 1.99 - 1.87 (m, 6 H), 1.48 (brs, 2 H), 1.28 - 1.24 (m, 2 H), 0.92 - 0.88 (m, 6 H); MS (ESI) m/z 540 (M+ + H).
1002 (R)-4-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)-3'-플루오로-4'-(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르보닐)비페닐-3-카르보니트릴
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77 - 7.71 (m, 2 H), 7.52 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.37 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.28 - 7.25 (m, 1 H), 7.05 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 4.69 - 4.67 (m, 1 H), 4.42 - 4.39 (m, 1 H), 3.96 (d, 2 H, J = 6.2 Hz), 3.84 - 3.78 (m, 2 H), 3.47 - 3.44 (m, 2 H), 3.01 (brs, 2 H), 2.47 (brs, 2 H), 2.24 - 2.18 (m, 2 H), 1.93 - 1.82 (m, 5 H), 1.81 - 1.71 (m, 6 H), 1.43 (brs, 2 H), 0.93 - 0.89 (m, 6 H); MS (ESI) m/z 540 (M+ + H).
1003 (S)-4-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)-3'-플루오로-4'-(3-히드록시피롤리딘-1-카르보닐)비페닐-3-카르보니트릴
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.76 - 7.70 (m, 2 H), 7.55 - 7.50 (m, 1 H), 7.36 - 7.34 (m, 1 H), 7.27 - 7.22 (m, 1 H), 7.05 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 4.63 (brs, 0.5 H), 4.50 (brs, 0.5 H), 3.96 (d, 2 H, J = 6.0 Hz), 3.84 - 3.74 (m, 2 H), 3.67 - 3.57 (m, 1 H), 3.45 - 3.33 (m, 1 H), 3.01 (brs, 2 H), 2.43 (brs, 3 H), 2.09 - 2.02 (m, 2 H), 1.89 - 1.87 (m, 3 H), 1.73 - 1.68 (m, 5 H), 1.44 (brs, 2 H), 0.92 - 0.87 (m, 6 H); MS (ESI) m/z 526 (M+ + H).
화합물 1124 의 합성: (S)-1-(2'-시아노-4'-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피롤리딘-2-카르복스아미드
Figure 112013051473211-pat00166
단계 1, 2-브로모-5-((1-(2-에틸-2-히드록시부틸)피페리딘-4-일)메톡시)벤조니트릴의 합성 : 5-브로모-2-(피페리딘-4-일메톡시)벤조니트릴 히드록시클로라이드 (화합물 1028 합성 단계 2, 3.00 g, 9.05 mmol)을 EtOH 6 mL에 녹이고 2,2-디에틸옥시란 (화합물 809의 합성 단계 1, 2.72 g, 27.14 mmol), K2CO3 (2.50 g, 18.09 mmol), 물 3 mL을 첨가하고 마이크로웨이브파를 조사하여 110 ℃에서 15 분간 교반한다. Ethanol을 감압 증발하고 물을 추가하여 생성된 고체를 필터 한 후, 감압 건조하여 백색 고체 형태의 생성물 (2.9 g, 81%)을 얻었다.
단계 2, 2-브로모-5-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)벤조니트릴의 합성 : 2-브로모-5-((1-(2-에틸-2-히드록시부틸)피페리딘-4-일)메톡시)벤조니트릴 (2.90 g, 7.34 mmol)을 CH2Cl2 (10 mL)에 녹이고 실온에서 DAST (1.30 g, 8.07 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 3 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 포화 NaHCO3 수용액을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 브라인으로 씻어주고 무수 MgSO4로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 노란색 오일 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (2.20 g, 75%).
단계 3, 메틸 2'-시아노-4'-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복실레이트의 합성 : 2-브로모-5-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)벤조니트릴 (700 mg, 1.76 mmol), 4-(메톡시카르보닐)페닐보로닉 산 (381 mg, 2.11 mmol), Pd(dbpf)Cl2 (57 mg, 0.09 mmol)과 Cs2CO3 (1.15 g, 3.52 mmol)을 1,4-dioxane (3 mL) / H2O (1 mL)에 녹이고 120 °C에서 15 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드에 여과하여 고체를 제거한 여과액에 포화 NaHCO3 수용액을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 브라인으로 씻어주고 무수 MgSO4로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 40 g cartridge; ethyl acetate / hexane = 20 % 에서 30 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.52 g, 65%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 4, 2'-시아노-4'-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복실릭 산의 합성 : 메틸 2'-시아노-4'-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복실레이트 (0.52 g, 1.15 mmol)과 LiOH.H2O (0.10 g, 2.30 mmol)을 실온에서 THF / MeOH (6 mL / 3 mL) / Water (2 mL)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 소량의 conc.HCl을 떨어뜨려 현탁시키고 여과한 후 얻어진 고체를 건조하여 원하는 화합물 (0.45 g, 89%)을 백색 고체형태로 얻었다.
단계 5, 화합물 1124의 합성 : 2'-시아노-4'-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복실릭 산 (0.60 g, 0.14 mmol), EDC (0.05 g, 0.27 mmol), HOBt (0.04 g, 0.27 mmol) 그리고 DIPEA (0.05 g, 0.41 mmol)을 CH2Cl2 (1 mL)에 녹이고 실온에서 (S)-피롤리딘-2-카르복스아미드 (0.02 g, 0.16 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 8 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 포화 브라인으로 씻어주고 무수 MgSO4로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 4 g cartridge; methanol / dichloromethane = 2 % 에서 5 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.05 g, 61%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.66 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.58 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.41 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 7.20 (m, 2 Hz), 7.07 (s, 1 H), 5.82 (s, 1 H), 4.80 (m, 1 H), 3.85 (d, 2 H, J = 6.0 Hz), 3.66 (m, 2 H), 3.01 - 2.98 (m, 2 H), 2.48 (s, 1 H), 2.42 (s, 1 H), 2.40 (m, 1 H), 2.09 (m, 4 H), 1.88 - 1.65 (m, 8 H), 1.41 (m, 2 H), 0.90 (t, 6 H, J = 7.5 Hz)
상기에 설명된 화합물 1124의 합성의 공정에 따라 2'-시아노-4'-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복실릭 산과 표 121의 반응물을 사용하여 표 122의 화합물을 합성하였다.
화합물 번호 반응물 수율(%)
1125 (R)-피페리딘-2-카르복스아미드 히드로클로라이드 55
1126 (R)-피페리딘-3-올 히드로클로라이드 67
화합물 번호 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI)
1125 (R)-1-(2'-시아노-4'-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피페리딘-2-카르복스아미드
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55 (m, 4 H), 7.39 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 7.15 (m, 2 H), 6.53 (s, 1 H), 5.90 (s, 1 H), 5.28 (m, 1 H), 3.81 (m, 3 H), 3.15 (m, 1 H), 2.97 - 2.95 (m, 2 H), 2.45 (s, 1 H), 2.39 (s, 1 H), 2.29 (m, 1 H), 2.11 (t, 2 H, J = 11.0 Hz), 1.77 - 1.62 (m, 10 H), 1.43 (m, 4 H), 0.90 (t, 6H, J = 8.8 Hz)
1126 (R)-4-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)-4'-(3-히드록시피페리딘-1-카르보닐)비페닐-2-카르보니트릴
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52 (m, 4 H), 7.38 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 7.22 (m, 1 H), 7.16 (dd, 1 H, J = 8.7, 2.6 Hz), 4.07 - 3.62 (m, 4 H), 3.60 - 3.01 (m, 4 H), 2.98 - 2.95 (m, 2 H), 2.45 (s, 1 H), 2.39 (s, 1 H), 2.11 (t, 2 H, J = 10.9 Hz), 1.92 - 1.62 (m, 11 H), 1.41 (m, 2 H), 0.90 (t, 6 H, J = 7.5 Hz)
화합물 1119 의 합성: (S)-1-(3'-시아노-4'-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)-2-플루오로비페닐카르보닐)피롤리딘-2-카르복스아미드
Figure 112013051473211-pat00167
단계 1, 메틸 3'-시아노-4'-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)2-플루오로비페닐-4-카르복실레이트의 합성 : 5-브로모-2-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)벤조니트릴(화합물 1000의 합성단계 4, 850 mg, 2.14 mmol), 2-플루오로-4-(메톡시카르보닐)페닐보로닉 산 (508 mg, 2.57 mmol), Pd(dbpf)Cl2 (70 mg, 0.11 mmol)과 Cs2CO3 (1.39 g, 4.28 mmol)에 1,4-dioxane (3 mL) / H2O (1 mL)을 넣고 마이크로파를 조사하여 120 °C에서 15 분 동안 가열한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물을 셀라이트 패드에 여과하여 고체를 제거한 여과액에 포화 NaHCO3 수용액을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 브라인으로 씻어주고 무수 MgSO4로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 40 g cartridge; ethyl acetate / hexane = 20 % 에서 30 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.71 g, 70%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 2, 3'-시아노-4'-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)-2-플루오로비페닐-4-카르복실 산의 합성 : 메틸 3'-시아노-4'-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)2-플루오로비페닐-4-카르복실레이트 (710 mg, 1.51 mmol)과 LiOH.H2O (0.13 g, 3.02 mmol)을 실온에서 THF / MeOH (6 mL / 3 mL) / water (2 mL)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 소량의 conc.HCl을 떨어뜨려 현탁시키고 여과한 후 얻어진 고체를 건조하여 원하는 화합물 (0.62 g, 90%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 3, 화합물 1119의 합성 : 3'-시아노-4'-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)-2-플루오로비페닐-4-카르복실 산 (0.06 g, 0.13 mmol), EDC (0.05 g, 0.26 mmol), HOBt (0.04 g, 0.26 mmol) 그리고 DIPEA (0.05 g, 0.39 mmol)을 CH2Cl2 (1 mL)에 녹이고 실온에서 (S)-피롤리딘-2-카르복스아미드 (0.02 g, 0.16 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 8 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 포화 브라인으로 씻어주고 무수 MgSO4로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 4 g cartridge; methanol / dichloromethane = 2 % 에서 5 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.04 g, 53%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.72 (s, 1 H), 7.70 (d, 2 H, J = 8.9 Hz), 7.38 (m, 3 H), 7.03 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 6.90 (s, 1 H), 5.75 (s, 1 H), 4.75 (m, 1 H), 3.93 (d, 2 H, J = 6.4 Hz), 3.62 (m, 2 H), 3.54 (m, 2 H), 2.98 - 2.95 (m, 2 H), 2.38 (m, 2 H), 2.06 (m, 5 H), 1.88 (m, 4 H), 1.70 (m, 4 H), 1.41 (m, 2 H), 0.90 (t, 6 H, J = 7.5 Hz); MS (ESI) m/z 553 (M+ + H).
상기에 설명된 화합물 1119의 합성의 공정에 따라 3'-시아노-4'-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)-2-플루오로비페닐-4-카르복실 산과 표 123의 반응물을 사용하여 표 124의 화합물을 합성하였다.
화합물 번호 반응물 수율(%)
1120 (S)-피롤리딘-3-올 53
1121 (R)-피페리딘-2-카르복스아미드 히드로클로라이드 50
1123 (R)-피페리딘-3-올 히드로클로라이드 59
화합물 번호 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI)
1120 (R)-1-(3'-시아노-4'-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)-2-플루오로비페닐카르보닐)피페리딘-2-카르복스아미드
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70 (m, 2 H), 7.37 (m, 3 H), 7.03 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 4.82 (m, 1 H), 4.39 (m, 2 H), 3.92 (d, 2 H, J = 6.4 Hz), 3.73 (m, 2 H), 3.52 (m, 2 H), 2.98 - 2.95 (m, 2 H), 2.45 (s, 1 H), 2.39 (s, 1 H), 2.12 (m, 3 H), 1.90 - 1.61 (m, 10 H), 1.38 (m, 2 H), 0.91 (t, 6 H, J = 7.5 Hz)
1121 (S)-4-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)-2'-플루오로-4'-(3-히드록시피롤리딘-1-카르보닐)비페닐-3-카르보니트릴
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70 (m, 2 H), 7.37 (m, 3 H), 7.03 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 4.60 - 4.48 (s, 1 H), 3.93 (d, 2 H, J = 6.4 Hz), 3.82 - 3.46 (m, 4 H), 2.98 - 2.96 (m, 2 H), 2.48 (m, 3 H), 2.03 (m, 4 H), 1.99 (m, 3 H), 1.71 (m, 4 H), 1.42 (m, 2 H), 0.90 (t, 6 H, J = 7.5 Hz)
1123 (R)-4-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)-2'-플루오로-4'-(3-히드록시피페리딘-1-카르보닐)비페닐-3-카르보니트릴
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.72 (m, 2 H), 7.42 (t, 1 H, J = 7.8 Hz), 7.30 (m, 2 H), 7.05 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 3.95 (m, 3 H), 3.82 - 3.25 (m, 5 H), 3.01 - 2.98 (m, 2 H), 2.49 (s, 1 H), 2.43 (s, 1 H), 2.15 (m, 2 H), 1.88 (m, 5 H), 1.71 (m, 5 H), 1.43 (m, 2 H), 0.91 (t, 6 H, J = 7.5 Hz)
화합물 1018의 합성: (S)-1-(4-(5-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피라진-2-일)벤조일)피롤리딘-2-카르복스아미드
Figure 112013051473211-pat00168
단계 1, 3-((4-((5-아이오도피라진-2-일옥시)메틸)피페리딘-1-일)메틸)펜탄-3-올의 합성 : 2-아이오도-5-(피페리딘-4-일메톡시)피라진 히드로클로라이드 (화합물 944 단계 2, 1.00 g, 2.81 mmol), 2,2-디에틸옥시란 (1.01 g, 14.06 mmol) 그리고 K2CO3 (1.94 g, 14.06 mmol)에 EtOH (8 mL) / H2O (2 mL)을 넣고 마이크로파를 조사하여 110 °C에서 20 분 동안 가열한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 물을 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화 NH4Cl 수용액으로 씻어주고 무수 MgSO4로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 석출된 고체를 여과한 후 건조하여 원하는 화합물 (1.15 g, 97%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 2, 2-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)-5-아이오도피라진의 합성 : 3-((4-((5-아이오도피라진-2-일옥시)메틸)피페리딘-1-일)메틸)펜탄-3-올 (2.00 g, 5.44 mmol)을 CH2Cl2 (20 mL)에 녹이고 0 °C에서 DAST (0.87 mL, 6.53 mmol)을 첨가하고 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 포화 NaHCO3 수용액을 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화 NaHCO3 수용액으로 씻어주고 무수 MgSO4로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 12 g cartridge; EtOAc / hexane = 0 % 에서 10 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.41 g, 17%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 3, 메틸 4-(5-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피라진-2-일)벤조에이트의 합성 : 2-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)-5-아이오도피라진 (0.40 g, 0.94 mmol), 4-(메톡시카르보닐)페닐보로닉 산 (0.20 g, 1.13 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0.03 g, 0.04 mmol) 그리고 Cs2CO3 (0.61 g, 1.89 mmol)에 DME (3 mL) / H2O (1 mL)을 넣고 마이크로파를 조사하여 110 °C에서 20 분 동안 가열한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물을 셀라이트 패드에 여과하여 고체를 제거한 여과액에 물을 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화 NH4Cl 수용액으로 씻어주고 무수 MgSO4로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 12 g cartridge; EtOAc / hexane = 0 % 에서 30 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.08 g, 19%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 4, 4-(5-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피라진-2-일)벤조익 산의 합성 : 메틸 4-(5-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피라진-2-일)벤조에이트 (0.08 g, 0.18 mmol)과 LiOH.H2O (0.03 g, 0.93 mmol)을 60 °C에서 THF / MeOH (8 mL) / H2O (1 mL)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 석출된 고체를 여과한 후 건조하여 원하는 화합물 (0.04 g, 54%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 5, 화합물 1018의 합성 : 4-(5-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피라진-2-일)벤조익 산 (0.04 g, 0.10 mmol), L-프롤린아미드 (0.01 g, 0.12 mmol), HOBt (0.02 g, 0.20 mmol), EDC (0.03 g, 0.20 mmol) 그리고 DIPEA (0.03 mL, 0.20 mmol)을 실온에서 CH2Cl2 (1 mL)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화 NH4Cl 수용액으로 씻어주고 무수 MgSO4로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 4 g cartridge; dichloromethane / methanol = 0 % 에서 15 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.01 g, 34%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.53 (s, 1 H), 8.30 (s, 1 H), 7.98 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.65 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 6.69 (s, 1 H), 5.46 (s, 1 H), 4.83 (dd, 1 H, J = 7.4, 4.7 Hz), 4.22 (d, 2 H, J = 6.2 Hz), 3.54 - 4.03 (m, 2H), 2.98 - 3.00 (m, 2 H), 2.48 - 2.51 (m, 2 H), 2.43 (s, 1 H), 2.03 - 2.16 (m, 3 H), 1.65 - 1.89 (m, 7 H), 1.39 - 1.48 (m, 2 H), 1.26 - 1.31 (m, 2H), 0.90 (t, 6 H, J = 7.5 Hz); MS (ESI) m/z 512.3 (M+ + H).
화합물 1051의 합성: (S)-1-(4-(5-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤조일)피롤리딘-2-카르복스아미드
Figure 112013051473211-pat00169
단계 1, 3-((4-((2-클로로피리미딘-5-일옥시)메틸)피페리딘-1-일)메틸)펜탄-3-올의 합성 : 2-클로로-5-(피페리딘-4-일메톡시)피리미딘 히드로클로라이드 (화합물 1032 단계 2, 1.20 g, 4.54 mmol), 2,2-디에틸옥시란 (3.18 g, 31.80 mmol) 그리고 K2CO3 (1.25 g, 9.08 mmol)에 EtOH (4 mL) / H2O (1 mL)을 넣고 마이크로파를 조사하여 110 °C에서 20 분 동안 가열한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 물을 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화 NH4Cl 수용액으로 씻어주고 무수 MgSO4로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (1.47 g, 98%, 백색 고체 ).
단계 2, 2-클로로-5-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘의 합성 : 3-((4-((2-클로로피리미딘-5-일옥시)메틸)피페리딘-1-일)메틸)펜탄-3-올 (1.47 g, 4.48 mmol)을 CH2Cl2 (20 mL)에 녹이고 0 °C에서 DAST (0.70 mL, 5.38 mmol)을 첨가하고 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 포화 NaHCO3 수용액을 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화 NaHCO3 수용액으로 씻어주고 무수 MgSO4로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 12 g cartridge; EtOAc / hexane = 0 % 에서 30 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.71 g, 48%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 3, 메틸 4-(5-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤조에이트의 합성 : 2-클로로-5-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘 (0.20 g, 0.60 mmol), 4-(메톡시카르보닐)페닐보로닉 산 (0.13 g, 0.72 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0.02 g, 0.03 mmol) 그리고 Cs2CO3 (0.39 g, 1.21 mmol)에 DME (4 mL) / H2O (1 mL)을 넣고 마이크로파를 조사하여 120 °C에서 20 분 동안 가열한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물을 셀라이트 패드에 여과하여 고체를 제거한 여과액에 포화 NH4Cl 수용액을 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화 브라인으로 씻어주고 무수 MgSO4로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 4 g cartridge; EtOAc / hexane = 0 % 에서 30 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.20 g, 76%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 4, 4-(5-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메틸옥시)피리미딘-2-일)벤조익 산의 합성 : 메틸 4-(5-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤조에이트 (0.20 g, 0.46 mmol)과 LiOH.H2O (0.09 g, 2.32 mmol)을 실온에서 THF (4 mL) / MeOH (4 mL) / H2O (1 mL)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 물 (20 mL)를 넣고 교반한 후 석출된 고체를 여과하고 건조하여 원하는 화합물 (0.15 g, 77%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 5, 화합물 1051의 합성 : 4-(5-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메틸옥시)피리미딘-2-일)벤조익 산 (0.04 g, 0.10 mmol), L-프롤린아미드 (0.01 g, 0.13 mmol), HOBt (0.02 g, 0.21 mmol), EDC (0.04 g, 0.21 mmol) 그리고 DIPEA (0.03 mL, 0.21 mmol)을 실온에서 CH2Cl2 (1 mL)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 포화 NH4Cl 수용액을 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물로 씻어주고 무수 MgSO4로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 4 g cartridge; methanol / dichloromethane = 0 % 에서 15 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.05 g, 93%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 (s, 2 H), 8.41 (d, 2 H, J = 8.4 Hz),7.64 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.08 (s, 1 H), 5.71 (s, 1 H), 4.82 (dd, 1 H, J = 7.3, 5.1 Hz), 3.95 (d, 2 H, J = 6.0 Hz), 3.50 - 3.66 (m, 2 H), 2.99 - 3.02 (m, 2 H), 2.40 - 2.49 (m, 3 H), 2.05 - 2.17 (m, 4 H), 1.65 - 1.91 (m, 4 H), 1.41 - 1.49 (m, 4 H), 1.20 - 1.26 (m, 2 H), 0.91 (t, 6 H, J = 7.5 Hz); MS (ESI) m/z 512.3 (M+ + H).
상기에 설명된 화합물 1051의 합성 공정에 따라 4-(5-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메틸옥시)피리미딘-2-일)벤조익 산과 표 125의 반응물을 사용하여 표 126의 화합물을 합성하였다.
화합물 번호 반응물 수율(%)
1052 (R)-피페리딘-3-올 히드로클로라이드 50
1053 (R)-피페리딘-2-카르복스아미드 히드로클로라이드 77
화합물 번호 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI)
1052 (R)-(4-(5-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)페닐)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 (s, 2 H), 8.39 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.52 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 3.95 - 4.01 (m, 3 H), 3.33 - 3.88 (m, 4 H), 2.99 - 3.02 (m, 2 H), 2.49 (s, 1 H), 2.43 (s, 1 H), 2.15 (t, 2 H, J = 11.0 Hz), 1.27 - 2.06 (m, 14 H), 0.91 (t, 6 H, J = 7.5 Hz); MS (ESI) m/z 499.3 (M+ + H).
1053 (R)-1-(4-(5-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤조일)피페리딘-2-카르복스아미드
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 (s, 2 H), 8.42 (d, 2 H, J = 7.8 Hz), 7.56 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 6.53 (s, 1 H), 5.63 (s, 1 H), 5.31 (s, 1 H), 3.96 (d, 2 H, J = 5.8 Hz), 3.75 - 3.78 (m, 1 H), 3.09 - 3.15 (m, 1 H), 2.99 - 3.02 (m, 2 H), 2.49 (s, 1 H), 2.43 (s, 1 H), 2.33 - 2.36 (m, 1 H), 2.15 (t, 2 H, J = 11.4 Hz), 1.19 - 2.06 (m, 14 H), 0.91 (t, 6 H, J = 7.5 Hz); MS (ESI) m/z 526.3 (M+ + H).
화합물 1056의 합성: (R)-(4-(5-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)-3-플루오로페닐)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
Figure 112013051473211-pat00170
단계 1, 메틸 4-(5-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)-3-플루오로벤조에이트의 합성 : 2-클로로-5-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘 (화합물 1051의 단계 2, 0.25 g, 0.75 mmol), 2-플루오로-4-(메톡시카르보닐)페닐보로닉 산 (0.16 g, 0.83 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0.03 g, 0.03 mmol) 그리고 Cs2CO3 (0.49 g, 1.51 mmol)에 DME (4 mL) / H2O (1 mL)을 넣고 마이크로파를 조사하여 120 °C에서 20 분 동안 가열한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물을 셀라이트 패드에 여과하여 고체를 제거한 여과액에 포화 NH4Cl 수용액을 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화 브라인으로 씻어주고 무수 MgSO4로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 4 g cartridge; EtOAc / hexane = 0 % 에서 30 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.21 g, 61%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 2, 4-(5-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)-3-플루오로벤조익 산의 합성 : 메틸 4-(5-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)-3-플루오로벤조에이트 (0.21 g, 0.46 mmol)과 LiOH.H2O (0.09 g, 2.34 mmol)을 실온에서 THF (4 mL) / MeOH (4 mL) / H2O (1 mL)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 물 (30 mL)를 넣고 교반한 후 석출된 고체를 여과하고 건조하여 원하는 화합물 (0.14 g, 71%)을 백색고체 형태로 얻었다.
단계 3, 화합물 1056의 합성 : 4-(5-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)-3-플루오로벤조익 산 (0.04 g, 0.10 mmol), (R)-피페리딘-3-올 히드로클로라이드(0.01 g, 0.12 mmol), HOBt (0.02 g, 0.20 mmol), EDC (0.04 g, 0.20 mmol) 그리고 DIPEA (0.02 g, 0.20 mmol)을 실온에서 CH2Cl2 (1 mL)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 포화 NH4Cl 수용액을 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물로 씻어주고 무수 MgSO4로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 4 g cartridge; methanol / dichloromethane = 0 % 에서 15 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.02 g, 42%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.53 (s, 2 H), 8.06 (t, 1 H, J = 7.8 Hz), 7.24 - 7.33 (m, 2H), 3.97 (d, 2 H, J = 6.0 Hz), 3.29 - 3.79 (m, 4H), 3.00 - 3.02 (m, 2H), 2.49 (s, 1 H), 2.43 (s, 1 H), 2.15 (t, 2 H, J = 11.0 Hz), 1.27 - 2.06 (m, 15 H), 0.91 (t, 6 H, J = 7.5 Hz); MS (ESI) m/z 517.3 (M+ + H).
상기에 설명된 화합물 1056의 합성 공정에 따라 4-(5-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)-3-플루오로벤조익 산과 표 127의 반응물을 사용하여 표 128의 화합물을 합성하였다.
화합물 번호 반응물 수율(%)
1057 (R)-피페리딘-2-카르복스아미드 히드로클로라이드 14
화합물 번호 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI)
1057 (R)-1-(4-(5-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)-3-플루오로벤조일)피페리딘-2-카르복스아미드
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.55 (s, 2 H), 8.10 (t, 1 H, J = 7.4 Hz), 7.23 ~ 7.36 (m, 2 H), 6.39 (s, 1 H), 5.41 (s, 1 H), 5.28 ~ 5.29 (m, 1 H), 3.98 (d, 2 H, J = 6.1 Hz), 3.78 ~ 3.97 (m ,1 H), 3.11 ~ 3.18 (m, 1 H), 2.94 ~ 3.04 (m, 2 H), 2.50 (s, 1 H), 2.43 (s, 1 H), 2.28 ~ 2.37 (m, 1 H), 2.13 ~ 2.18 (m, 2 H), 1.42 ~ 1.87 (m, 14 H), 0.91 (t, 6 H, J = 7.5 Hz); MS (ESI) m/z 544.3 (M+ + H).
화합물 1054의 합성: (S)-1-(4-(5-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)-2-플루오로벤조일)피롤리딘-2-카르복스아미드
Figure 112013051473211-pat00171
단계 1, 에틸 4-(5-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)-2-플루오로벤조에이트의 합성 : 2-클로로-5-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘 (화합물 1051의 단계 2, 0.25 g, 0.75 mmol), 4-(에톡시카르보닐)-3-플루오로페닐보로닉 산 (0.17 g, 0.83 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0.03 g, 0.03 mmol) 그리고 Cs2CO3 (0.49 g, 1.51 mmol)에 DME (4 mL) / H2O (1 mL)을 넣고 마이크로파를 조사하여 120 °C에서 20 분 동안 가열한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물을 셀라이트 패드에 여과하여 고체를 제거한 여과액에 포화 NH4Cl 수용액을 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화 브라인으로 씻어주고 무수 MgSO4로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 4 g cartridge; EtOAc / hexane = 0 % 에서 30 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.26 g, 74%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 2, 4-(5-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)-2-플루오로벤조익 산의 합성 : 에틸 4-(5-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)-2-플루오로벤조에이트 (0.26 g, 0.60 mmol)과 LiOH.H2O (0.12 g, 3.02 mmol)을 실온에서 THF (4 mL) / MeOH (4 mL) / H2O (1 mL)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 물 (20 mL)를 넣고 교반한 후 석출된 고체를 여과하고 건조하여 원하는 화합물 (0.19 g, 72%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 3, 화합물 1054의 합성 : 4-(5-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)-2-플루오로벤조익 산 (0.04 g, 0.10 mmol), L-프롤린아미드 (0.01 g, 0.12 mmol), HOBt (0.02 g, 0.20 mmol), EDC (0.04 g, 0.20 mmol) 그리고 DIPEA (0.03 mL, 0.20 mmol)을 실온에서 CH2Cl2 (1 mL)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 포화 NH4Cl 수용액을 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물로 씻어주고 무수 MgSO4로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 4 g cartridge; methanol / dichloromethane = 0 % 에서 15 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.05 g, 90%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.47 (s, 2 H), 8.23 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.14 (d, 1 H, J = 11.1 Hz), 7.52 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 6.96 (s, 1 H), 5.71 (s, 1 H), 4.81 - 4.84 (m, 1 H), 3.96 (d, 2 H, J = 6.0 Hz), 3.38 - 3.56 (m, 2 H), 3.03 - 3.00 (m, 2 H), 2.44 - 2.50 (m, 3 H), 1.26 - 2.18 (m, 14 H), 0.90 (t, 6 H, J = 7.5 Hz); MS (ESI) m/z 530.3 (M+ + H).
상기에 설명된 화합물 1054의 합성 공정에 따라 4-(5-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)-2-플루오로벤조익 산과 표 129의 반응물을 사용하여 표 130의 화합물을 합성하였다.
화합물 번호 반응물 수율(%)
1055 (R)-피페리딘-2-카르복스아미드 히드로클로라이드 33
화합물 번호 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI)
1055 (R)-1-(4-(5-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)-2-플루오로벤조일)피페리딘-2-카르복스아미드
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 (s, 2 H), 8.27 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.15 (d, 1 H, J = 11.2 Hz), 7.54 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 6.33 (s, 1 H), 5.47 - 5.56 (m, 2 H), 3.97 (d, 2 H, J = 6.1 Hz), 3.57 - 3.61 (m, 1 H), 3.20 - 3.22 (m, 1 H), 3.02 - 3.05 (m, 2 H), 2.45 - 2.51 (m, 2 H), 2.08 (t, 2 H, J = 19.7 Hz), 1.20 - 1.83 (m, 15H), 0.91 (t, 6 H, J = 7.5 Hz); MS (ESI) m/z 544.3 (M+ + H).
화합물 937 의 합성: (S)-1-(4'-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)-2,3'-디플루오로비페닐카르보닐)피롤리딘-2-카르복스아미드
Figure 112013051473211-pat00172
단계 1, 3-((4-((4-브로모-2-플루오로펜옥시)메틸)피페리딘-1-일)메틸)펜탄-3-올의 합성 : 4-((4-브로모-2-플루오로펜옥시)메틸)피페리딘 히드로클로라이드 (화합물 725 합성 단계 2, 500 mg, 1.54 mmol), 2,2-디에틸 옥시란 (771 mg, 7.70 mmol) 그리고 K2CO3 (426 mg, 3.08 mmol)에 EtOH (5 mL) / H2O (5 mL)을 넣고 마이크로파를 조사하여 110 ℃ 에서 20 분 동안 가열한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 물을 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화 브라인으로 씻어주고 무수 MgSO4로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 수득물인 백색 고체 (542 mg, 90%)를 추가적인 정제 없이 사용하였다.
단계 2, 4-((브로모-2-플루오로펜옥시)메틸)-1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘의 합성 : 3-((4-((4-브로모-2-플루오로펜옥시)메틸)피페리딘-1-일)메틸)펜탄-3-올 (524 mg, 1.40 mmol)을 CH2Cl2 (10 mL)에 녹이고 0 ℃ 에서 DAST (184 μL, 1.40 mmol)을 첨가하고 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화 브라인으로 씻어주고 무수 MgSO4로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피법 (EtOAc/hexane = 30 % ~ 70 %)으로 정제하여 백색 고체 (371 mg, 68%)를 얻었다.
단계 3, 에틸 4'-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)-2,3'-디플루오로비페닐-4-카르복실레이트의 합성 : 4-((브로모-2-플루오로펜옥시)메틸)-1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘 (371 mg, 0.95 mmol), 2-플루오로-4-(메톡시카르보닐)페닐보로닉 산 (188 mg, 0.95 mmol), Pd(dppf)Cl2 (78 mg, 0.10 mmol)과 Cs2CO3 (619 mg, 1.90 mmol)를 물 (2 mL)/DME (6 mL)에 넣고 마이크로파를 조사하여 110 ℃ 에서 15 분 동안 가열한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 물을 넣고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화 브라인으로 씻어주고, 무수 MgSO4로 유기층의 수분을 제거한 후 감압 농축하였다. 농축물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피법 (EtOAc/hexane = 30 % ~ 70 %)으로 정제하여 백색 고체 (242 mg, 53%)를 얻었다.
단계 4, 4'-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)-2,3'-디플루오로비페닐-4-카르복실 산의 합성 : 에틸 4'-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)-2,3'-디플루오로비페닐-4-카르복실레이트 (242 mg, 0.51 mmol)를 THF (10 mL), 물 (5 mL)에 녹이고, 상온에서 LiOH.H2O (106 mg, 2.53 mmol)을 소량씩 첨가 한 후, 1 시간 동안 교반한다. 반응을 종료 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 석출된 고체를 여과한 후 건조하여 백색 고체 (200 mg, 87%)을 얻었다.
단계 5, 화합물 937의 합성 : 4'-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)-2,3'-디플루오로비페닐-4-카르복실 산 (40 mg, 0.09 mmol), EDC (34 mg, 0.18 mmol), HOBt (24 mg, 0.18 mmol)을 넣고, DIPEA (32 μL, 0.18 mmol)을 CH2Cl2 (1 mL)에 녹이고 실온에서 (S)-피롤리딘-2-카르복스아미드 (20 mg, 0.18 mmol)를 첨가하고, 하루 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화 브라인으로 씻어주고, 무수 MgSO4로 유기층의 수분을 제거한 후 감압 농축하였다. 농축물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피법 (CH2Cl2/MeOH = 95 % ~ 5 %)으로 정제하여 백색 고체 (35 mg, 87%)를 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47 (t, 1 H, J = 7.8 Hz), 7.40 - 7.27 (m, 4 H), 7.03 (t, 1 H, J = 8.6 Hz), 6.89 (brs, 0.5 H), 5.47 (brs, 0.5 H), 4.82 - 4.79 (m, 1 H), 3.92 (d, 2 H, J = 6.2 Hz), 3.66 - 3.57 (m, 2 H), 3.00 (d, 2 H, J = 10.4 Hz), 2.49 - 2.43 (m, 2 H), 2.18 - 2.06 (m, 4 H), 1.92 - 1.66 (m, 10 H), 1.47 - 1.41 (m, 2 H), 0.92 (s, 3 H), 0.88 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 546 (M+ + H).
상기에 설명된 화합물 937의 합성의 공정에 따라 4'-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)-2,3'-디플루오로비페닐-4-카르복실 산과 표 131의 반응물을 사용하여 표 132의 화합물을 합성하였다.
화합물 번호 반응물 수율(%)
940 (R)-피페리딘-3-올 히드로클로라이드 71
941 (R)-피롤리딘-2-일메탄올 65
942 (S)-피페리딘-3-올 히드로클로라이드 69
943 (S)-피롤리딘-3-올 67
화합물 번호 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI)
940 (R)-(4'-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)-2,3'-디플루오로비페닐-4-일)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.34 - 7.22 (m, 4 H), 6.98 (t, 1 H, J = 8.6 Hz), 4.02 - 3.91 (m, 1 H), 3.89 (d, 2 H, J = 6.3 Hz), 3.84 - 3.75 (m, 1 H), 3.49 (brs, 1 H), 3.48 (d, 2 H, J = 11.8 Hz), 3.40 - 3.21 (m, 1 H), 2.97 - 2.91 (m, 2 H), 2.58 (t, 2 H, J = 11.8 Hz), 2.05 - 1.71 (m, 12 H), 1.28 - 1.25 (m, 2 H), 0.89 - 0.81 (m, 6 H); MS (ESI) m/z 533 (M+ + H).
941 (R)-(4'-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)-2,3'-디플루오로비페닐-4-일)(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)메탄온
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46 (t, 1 H, J = 7.8 Hz), 7.38 - 7.27 (m, 4 H), 7.03 (t, 1 H, J = 8.6 Hz), 4.44 - 4.42 (m, 1 H), 3.92 (d, 2 H, J = 6.2 Hz), 3.86 - 3.74 (m, 2 H), 3.61 - 3.53 (m, 2 H), 2.99 (d, 2 H, J = 11.2 Hz), 2.48 (s, 1 H), 2.12 (s, 1 H), 2.23 - 2.12 (m, 3 H), 1.93 - 1.88 (m, 1 H), 1.83 (d, 3 H, J =11.9 Hz), 1.75 - 1.63 (m, 6 H), 1.47 - 1.41 (m, 2 H), 1.38 - 1.26 (m, 1 H), 0.93 - 0.79 (m, 6 H); MS (ESI) m/z 533 (M+ + H).
942 (S)-(4'-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)-2,3'-디플루오로비페닐-4-일)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.34 - 7.22 (m, 4 H), 6.98 (t, 1 H, J = 8.6 Hz), 4.02 - 3.91 (m, 1 H), 3.89 (d, 2 H, J = 6.3 Hz), 3.84 - 3.75 (m, 1 H), 3.49 (brs, 1 H), 3.48 (d, 2 H, J = 11.8 Hz), 3.40 - 3.21 (m, 1 H), 2.97 - 2.91 (m, 2 H), 2.58 (t, 2 H, J = 11.8 Hz), 2.05 - 1.71 (m, 12 H), 1.28 - 1.25 (m, 2 H), 0.89 - 0.81 (m, 6 H); MS (ESI) m/z 533 (M+ + H).
943 (S)-(4'-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)-2,3'-디플루오로비페닐-4-일)(3-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 - 7.26 (m, 5 H), 7.03 (t, 1 H, J = 8.6 Hz), 4.62 - 4.61 (m, 1 H), 3.91 (d, 2 H, J = 6.2 Hz), 3.83 - 3.82 (m, 2 H), 3.80 - 3.79 (m, 1 H), 3.71 - 3.67 (m, 1 H), 2.99 (d, 2 H, J = 11.5 Hz), 2.48 (s, 1 H), 2.42 (s, 1 H), 2.17 - 2.12 (m, 2 H), 2.02 - 1.85 (m, 3 H), 1.82 - 1.81 (m, 3 H), 1.75 - 1.65 (m, 4 H), 1.44 - 1.40 (m, 2 H), 0.92 - 0.88 (m, 6 H); MS (ESI) m/z 519 (M+ + H).
화합물 922의 합성 : (S)-1-(4'-((1-((1-플루오로시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피롤리딘-2-카르복스아미드
Figure 112013051473211-pat00173
단계 1, 1-((4-((4-브로모펜옥시)메틸)피페리딘-1-일)메틸)시클로부탄올 의 합성 : 4-((4-브로모펜옥시)메틸)피페리딘 (화합물 686의 단계 4, 0.10 g, 0.33 mmol), 1-옥사스피로[2,3]헥산 (55 mg, 0.65 mmol)와 Et3N (0.23 μL, 1.63 mmol)을 EtOH 2 mL에 녹이고 microwave 110 ℃, 20 분 동안 반응하였다. 반응혼합물에 물을 붓고 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층의 수분을 MgSO4로 제거하고 여과하여 고체를 제거한 후 감압 농축하여 백색 고체 생성물 (90 mg, 78%)을 얻었다.
단계 2, 4-((4-브로모펜옥시)메틸)-1-((1-플루오로시클로부틸)메틸)피페리딘의 합성 : 1-((4-((4-브로모펜옥시)메틸)피페리딘-1-일)메틸)시클로부탄올 (0.61 g, 1.72 mmol)을 CH2Cl2 10 mL에 녹이고 DAST (0.23 μl, 1.72 mmol)를 첨가하였다. 상온에서 1 시간 동안 교반 한 후 NaHCO3 포화수용액를 붓고 CH2Cl2로 추출하였다. MgSO4로 유기층의 수분을 제거한 후 여과하여 고체를 제거 한 후 감압 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법 (12 g, ISU silica gel cartridge, 0-5 % MeOH/CH2Cl2)으로 정제하여 백색 고체 생성물(234 mg, 38%)을 얻었다.
단계 3, 메틸 4'-((1-((1-플루오로시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복실레이트의 합성 : 4-((4-브로모펜옥시)메틸)-1-((1-플루오로시클로부틸)메틸)피페리딘 (234 mg, 0.66 mmol), 4-(메톡시카르보닐)페닐보로닉 산 (0.14 g, 0.79 mmol), Pd(dbpf)Cl2 (13 mg, 0.02 mmol) 그리고 Cs2CO3 (0.64 g, 1.97 mmol)을 1,4-디옥산/H2O 3 mL/1 mL 혼합용액에 넣고 마이크로파를 조사하여 140 °C에서 15 분 동안 가열한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 물을 붓고 CH2Cl2으로 추출하였다. 유기층을 브라인 포화수용액으로 씻어주고 무수 MgSO4로 수분을 제거한 후 셀라이트로 여과하여 고체를 제거하고 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, methanol/dichloromethane = 0 % 에서 5 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (194 mg, 72%)을 미황색 고체 형태로 얻었다.
단계 4, 4'-((1-((1-플루오로시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복실릭 산의 합성 : 메틸 4'-((1-((1-플루오로시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복실레이트 (0.19 g, 0.47 mmol)과 LiOH.H2O (0.1 g, 2.35 mmol)을 THF/MeOH/H2O 6 mL/2 mL/2 mL에 녹이고 가열 환류 하여 4 시간 동안 교반한 후, 상온으로 온도를 내리고 물을 부었다. 석출된 고체를 여과한 후 건조하여 원하는 화합물 (0.18 g, 94%)을 미갈색 형태로 얻었다.
단계 5, 화합물 922의 합성 : 4'-((1-((1-플루오로시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복실릭 산 (0.04 g, 0.10 mmol), EDCI (0.04 g, 0.20 mmol), HOBt (0.03 g, 0.20 mmol) 그리고 DIPEA (0.09 mL, 0.50 mmol)을 DMF (2 mL)에 녹이고 실온에서 (0.02 g, 0.20 mmol)을 첨가하고 60 °C에서 12 시간 동안 교반한 후, 농축물에 물 (10 mL)를 부어 현탁 시키고 여과한 후 얻어진 고체를 건조한 후, 수득물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (SiO2; methanol / dichloromethane = 0 % 에서 10 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.03 g, 58%)을 연 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.59 (s, 4 H), 7.53 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 7.04 (brs, 1 H), 6.98 (d, 2 H, J = 9.0 Hz), 5.65 (brs, 1 H), 4.81 (brs, 1 H), 3.85 (d, 2 H, J = 6.0 Hz), 3.63 - 3.59 (m, 2 H), 3.01 (d, 2 H, J = 11.4 Hz), 2.66 (s, 1 H), 2.60 (s, 1 H), 2.28 - 2.00 (m, 10 H), 1.87 - 1.81 (m, 3 H), 1.50 - 1.44 (m, 4 H); MS (ESI) m/z 494 (M+ + H).
상기에 설명된 화합물 922의 합성의 공정에 따라 4'-((1-((1-플루오로시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복실릭 산과 표 133의 반응물을 사용하여 표 134의 화합물을 합성하였다.
화합물 번호 반응물 수율(%)
923 (R)-피롤리딘-2-일메탄올 38
924 (S)-피롤리딘-3-올 70
925 (R)-피페리딘-3-올 46
화합물 번호 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI)
923 (R)-(4'-((1-((1-플루오로시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)메탄온
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.58 - 7.53 (m, 4 H), 7.51 (d, 2 H, J = 12.0 Hz), 6.96 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 4.52 - 4.48 (m, 1 H), 3.83 - 3.59 (m, 6 H), 2.98 (d, 2 H, J = 11.6 Hz), 2,64 (s, 1 H), 2.57 (s, 1 H), 2.26 - 2.12 (m, 8 H), 1.86 - 1.78 (m, 6 H), 1.48 - 1.41 (m, 5 H); MS (ESI) m/z 481 (M+ + H).
924 (S)-(4'-((1-((1-플루오로시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(3-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55 - 7.49 (m, 6 H), 6.96 (d, 2 H, J = 11.6 Hz), 4.49 (d, 1 H, J = 49.6 Hz), 3.84 - 3.47 (m, 6 H), 3.01 (d, 2 H, J = 11.2 Hz), 2.66 (s, 1 H), 2.60 (s, 1 H), 2.34 - 2.03 (m, 8 H), 1.96 - 1.80 (m, 3 H), 1.55 - 1.26 (m, 4 H); MS (ESI) m/z 467 (M+ + H).
925 (R)-(4'-((1-((1-플루오로시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.58 - 7.45 (m, 6 H), 6.98 - 6.96 (m, 2 H), 4.02 - 3.41 (m, 7 H), 4.02 - 3.41 (m, 7 H), 3.01 (d, 2 H, J = 11.2 Hz), 2.66 (s, 1 H), 2.60 (s, 1 H), 2.34 - 2.03 (m, 7 H), 1.95 - 1.64 (m, 8 H), 1.55 - 1.41 (m, 4 H); MS (ESI) m/z 481 (M+ + H).
화합물 760의 합성: (S)-1-(4'-((1-((1-플루오로시클로헥실)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피롤리딘-2-카르복스아미드
Figure 112013051473211-pat00174
단계 1, 1-((4-((4-브로모펜옥시)메틸)피페리딘-1-일)메틸)시클로헥산올의 합성 : 4-((4-브로모펜옥시)메틸)피페리딘 히드로클로라이드 (500 mg, 1.63 mmol), 1-옥사스피로[2.5]옥탄 (274 mg, 2.45 mmol), K2CO3 (113 mg, 0.82 mmol)을 마이크로파 용기에 넣고, 에탄올 4 mL과 물 2 mL을 넣는다. 마이크로파를 조사하여 110 ℃에서 30 분 동안 반응하였다. 에탄올을 제거하고, 소량의 물을 넣어 생성되는 고체를 물로 충분히 씻어 준 후 건조하여 백색 고체 형태의 생성물 (520 mg, 83%)를 얻었다.
단계 2, 4-((4-브로모펜옥시)메틸)-1-((1-플루오로시클로헥실)메틸)피페리딘의 합성 : 1-((4-((4-브로모펜옥시)메틸)피페리딘-1-일)메틸)시클로헥산올 (400 mg, 1.05 mmol)을 CH2Cl2 10 ml에 녹이고 Deoxo-Fluor® (0.23 mL, 1.26 mmol)를 첨가하였다. 상온에서 5 시간 동안 교반한 후 NaHCO3 포화수용액을 붓고 CH2Cl2로 추출하였다. 추출한 유기 층을 MgSO4로 건조하고 여과한 후 감압농축 하였다. 농축물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피법 (10-50 % EtOAc/hexane)로 정제하여 백색 고체 형태의 생성물 (100 mg, 25%)를 얻었다.
단계 3, 메틸 4'-((1-((1-플루오로시클로헥실)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복실레이트의 합성 : 4-((4-브로모펜옥시)메틸)-1-((1-플루오로시클로헥실)메틸)피페리딘(115 mg, 0.30 mmol), 4-(메톡시카르보닐)페닐보로닉 산 (60 mg, 0.33 mmol), Pd(dbpf)Cl2 (6 mg, 0.01 mmol), Cs2CO3 (291 mg, 0.90 mmol)을 마이크로파 용기에 넣고, 1,4-디옥산 4 mL과 물 2 mL을 넣는다. 마이크로파를 조사하여 110 ℃에서 30 분 동안 반응하였다. 반응혼합물을 셀라이트 패드로 여과 한다. 여과 용액에 물을 넣고, EtOAc로 추출하였다. 추출한 유기 층을 MgSO4로 건조하고 여과한 후 감압농축 하였다. 농축물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피법 (20-70 % EtOAc/hexane)로 정제하여 백색 고체 형태의 생성물 (100 mg, 76%)를 얻었다.
단계 4, 4'-((1-((1-플루오로시클로헥실)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복실릭 산의 합성 : 메틸 4'-((1-((1-플루오로시클로헥실)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복실레이트(100 mg, 0.23 mmol)을 THF 2 mL / 물 2 mL 혼합용매에 녹인다. LiOH.H2O (20 mg, 0.46 mmol)을 넣고, 60 ℃에서 4 시간 반응하였다. 용매를 감압 농축하고, 1 M HCl 을 넣어 생성된 고체를 여과 하여 백색 고체 형태의 생성물 (95 mg, 98%)를 얻었다.
단계 5, 화합물 760의 합성 : 4'-((1-((1-플루오로시클로헥실)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복실릭 산(50 mg, 0.12 mmol), L-프롤린아미드 (20 mg, 0.18 mmol), EDC (45 mg, 0.24 mmol)와 HOBt (32 mg, 0.24 mmol)을 DMF 2 mL 에 녹인 후, DIPEA (30 mg, 0.24 mmol)을 넣고 60 ℃에서 10 시간 반응하였다. 실온으로 온도를 낮춘 후 반응혼합물에 물을 붓고 생성된 고체를 여과하고 물로 충분히 씻어 준 후 건조하여 노란 고체 형태의 생성물 (15 mg, 25%)를 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62 - 7.52 (m, 5 H), 7.02 - 6.97 (m, 3 H), 5.42 (s, 1 H), 4.85 (t, 1 H, J = 6.2 Hz), 3.86 (s, 2 H), 3.61 (m, 2 H), 3.01 (m, 2 H), 2.53 (m, 3 H), 2.21 - 2.04 (m, 4 H), 1.85 (m, 6 H), 1.65 - 1.24 (m, 11 H); MS (ESI) m/z 522 (M+ + H).
상기에 설명된 화합물 760의 합성 공정에 따라 4'-((1-((1-플루오로시클로헥실)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복실릭 산과 표 135의 반응물을 사용하여 표 136의 화합물을 합성하였다.
화합물 번호 반응물 수율 (%)
761 (R)-피페리딘-3-올 히드로클로라이드 28
화합물 번호 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI)
761 (R)-(4'-((1-((1-플루오로시클로헥실)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.58 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.53 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 7.48 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 6.98 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 4.02 - 3.42 (m, 7 H), 3.07 (m, 2 H), 2.59 - 2.06 (m, 5 H), 2.00 - 1.80 (m, 8 H), 1.80 - 1.24 (m, 11 H); MS (ESI) m/z 509 (M+ + H).
화합물 857의 합성 : (R)-1-(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸아미노)비페닐카르보닐)피페리딘-2-카르복스아미드
단계 1, 터트-부틸 4-((4-브로모페닐아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성 : 4-브로모벤젠아민 (4.00 g, 18.76 mmol)을 MeOH 100 mL에 녹인 후, 아세트 산 (1.03 mL, 18.76 mmol)과 터트-부틸 4-포밀피페리딘-1-카르복실레이트 (3.38 g, 19.69 mmol)를 첨가 한 후 실온에서 5 시간 동안 교반 하였다. 여기에 NaCNBH3 (1.17 g, 18.75 mmol)을 0 ℃에서 천천히 첨가 하고, 실온에서 3 시간 동안 교반 하고 CH2Cl2으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 브라인으로 세 번 세척 한 후 유기층을 Na2SO4를 이용하여 건조, 여과한 후 여과액을 감압 농축 하였다. 농축액을 컬럼 크로마토그래피법 (4 g ISCO silica gel cartridge, 0 - 30 % EtOAc/hexane)으로 정제하여 연 노란색 고체 (3.00 g, 43%)를 얻었다.
단계 2, 터트-부틸 4-((벤질(4-브로모페닐)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성 : 터트-부틸 4-((4-브로모페닐아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (3.00 g, 8.12 mmol)와 NaH (0.39 g, 16.24 mmol)를 DMF (100 mL)에 녹이고 0 °C에서 벤질 브로마이드 (2.08 g, 12.18 mmol)을 첨가하고 실온에서 12 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화 NH4Cl 수용액으로 씻어주고 무수 MgSO4로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, EtOAc / hexane = 0 % 에서 20 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (2.70 g, 72%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 3, N-벤질-4-브로모-N-(피페리딘-4-일메틸)벤젠아민 히드로클로라이
드의 합성 : 터트-부틸 4-((벤질(4-브로모페닐)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (5.20 g, 14.08 mmol)을 EtOAc (100 mL)에 녹이고 실온에서 HCl in 1,4-dioxane (17.60 mL, 70.40 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 2 시간 동안 교반한 후, 석출된 고체를 여과한 후 건조하여 원하는 화합물 (4.80 g, 86%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 4, 1-(4-((벤질(4-브로모페닐)아미노)메틸)피페리딘-1-일)-2 메틸프로판-2-올의 합성 : N-벤질-4-브로모-N-(피페리딘-4-일메틸)벤젠아민 히드로클로라이드 (2.40 g, 6.70 mmol)와 K2CO3 (4.63 g, 33.51 mmol)을 EtOH (10 mL) / H2O (10 mL)에 녹이고 1,2-에폭시-2-메틸프로판 (5.95 mL, 67.02 mmol)을 첨가하고 마이크로파를 조사하여 110 °C에서 20 분 동안 가열한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 물을 붓고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 포화 브라인으로 씻어주고 무수 MgSO4로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 추가적인 정제과정 없이 다음 반응에 사용하였다 (2.00 g, 69%, 무색 오일).
단계 5, N-벤질-4-브로모-N-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-2-일)메틸)벤젠아민의 합성 : 1-(4-((벤질(4-브로모페닐)아미노)메틸)피페리딘-1-일)-2 메틸프로판-2-올 (4.00 g, 9.27 mmol)을 CH2Cl2 (100 mL)에 녹이고 0 °C에서 DAST (1.64 g, 10.19 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 포화 브라인으로 씻어주고 무수 MgSO4로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, EtOAc / hexane = 0 % 에서 20 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (2.87 g, 71%)을 무색 오일 형태로 얻었다.
단계 6, 메틸 4'-(벤질((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸)아미노)비페닐-4-카르복실레이트의 합성 : N-벤질-4-브로모-N-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-2-일)메틸)벤젠아민 (1.00 g, 2.30 mmol), 4-(메톡시카르보닐)페닐보로닉 산 (0.41 g, 2.30 mmol), Pd(dbpf)Cl2 (0.07 g, 0.11 mmol) 그리고 Cs2CO3 (1.50 g, 4.61 mmol)에 1,4-dioxane (12 mL) / H2O (3 mL)을 넣고 마이크로파를 조사하여 120 °C에서 20 분 동안 가열한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물을 셀라이트 패드에 여과하여 고체를 제거한 여과액에 물을 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화 브라인으로 씻어주고 무수 MgSO4로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, EtOAc / hexane = 0 % 에서 20 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.89 g, 78%)을 노란색 오일 형태로 얻었다.
단계 7, 메틸 4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸아미노)비페닐-4-카르복실레이트의 합성 : 메틸 4'-(벤질((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸)아미노)비페닐-4-카르복실레이트 (0.89 g, 1.82 mmol)을 MeOH (3 mL) / EtOAc (5 mL)에 녹이고 실온에서 NH4COOH (1.14 g, 18.21 mmol)을 첨가하고 80 °C에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드에 여과하여 고체를 제거한 여과액에 물을 붓고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 포화 브라인으로 씻어주고 무수 MgSO4로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, EtOAc / hexane = 0 % 에서 30 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.40 g, 55%)을 연 노란색 고체 형태로 얻었다.
단계 8, 4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸아미노)비페닐-4-카르복실릭 산의 합성 : 메틸 4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸아미노)비페닐-4-카르복실레이트 (0.40 g, 1.0 mmol)을 THF (3 mL) / H2O/MeOH (2 mL)에 녹이고 실온에서 LiOH.H2O (0.21 g, 5.01 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 물 (10 mL)를 넣고 교반한 후 석출된 고체를 여과하고 건조하여 원하는 화합물 (0.32 g, 84%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 9, 화합물 857의 합성 : 4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸아미노)비페닐-4-카르복실릭 산 (0.10 g, 0.23 mmol), EDCI (0.09 g, 0.47 mmol), HOBt (0.06 g, 0.47 mmol) 그리고 DIPEA (0.15 g, 1.18 mmol)을 DMF (2 mL)에 녹이고 실온에서 (R)-피페리딘-2-카르복스아미드 (0.06 g, 0.47 mmol)을 첨가하고 60 °C에서 5 시간 동안 교반한 후, 농축물에 물 (6 mL)를 넣고 교반한 후 석출된 고체를 여과하고 건조한 후, 수득물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, dichloromethane / methanol = 0 % 에서 5 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.06 g, 51%)을 연 노란색 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.56 - 7.27 (m, 6 H), 6.67 - 6.61 (m, 3 H), 5.92 (brs, 1 H), 5.28 (brs, 1 H), 3.83 (d, 1 H, J = 12.0 Hz), 3.13 - 2.94 (m, 5 H), 2.45 (s, 1 H), 2.39 (s, 1 H), 2.33 (d, 1 H, J = 12.0 Hz), 2.12 (t, 2 H, J = 11.4 Hz), 1.75 - 1.55 (m, 8 H), 1.38 - 1.23 (m, 8 H); MS (ESI) m/z 495 (M+ + H)
상기에 설명된 화합물 857의 합성의 공정에 따라 4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸아미노)비페닐-4-카르복실릭 산과 표 137의 반응물을 사용하여 표 138의 화합물을 합성하였다.
화합물 번호 반응물 수율(%)
858 (S)-피롤리딘-2-일메탄올 78
859 (R)-피롤리딘-2-일메탄올 69
867 (R)-피페리딘-3-올 54
868 (S)-피롤리딘-2-카르복스아미드 68
869 (S)-피롤리딘-3-올 66
화합물 번호 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI)
858 (S)-(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸아미노)비페닐-4-일)(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)메탄온
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.56 - 7.50 (m, 4 H), 7.43 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 6.65 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 4.37 (m, 1 H), 3.75 - 3.57 (m, 4 H), 3.03 (d, 2 H, J = 6.4 Hz), 2.95 (d, 2 H, J = 11.6 Hz), 2.13 - 2.07 (m, 3 H), 1.73 - 1.70 (m, 6 H), 1.37 - 1.31 (m, 8 H); MS (ESI) m/z 468 (M+ + H).
859 (R)-(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸아미노)비페닐-4-일)(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)메탄온
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.56 - 7.50 (m, 4 H), 7.42 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 6.65 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 4.38 - 4.36 (m, 1 H), 3.75 - 3.73 (m, 2 H), 3.58 - 3.53 (m, 2 H), 3.03 (d, 2 H, J = 6.4 Hz), 2.95 (d, 2 H, J = 11.6 Hz), 2.44 - 2.38 (m, 3 H), 2.13 - 2.07 (m, 3 H), 1.92 - 1.56 (m, 5 H), 1.36 - 1.31 (m, 8 H); MS (ESI) m/z 468 (M+ + H).
867 (R)-(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸아미노)비페닐-4-일)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
; MS (ESI) m/z 468 (M+ + H).
868 (S)-1-(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸아미노)비페닐카르보닐)피롤리딘-2-카르복스아미드
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57 - 7.52 (m, 4 H), 7.42 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 6.64 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 4.68 (t, 1 H, J = 6.9 Hz), 3.67 - 3.55 (m, 2 H), 3.02 (d, 2 H, J = 6.5 Hz), 2.95 (d, 2 H, J = 11.4 Hz), 2.43 (s, 1 H), 2.38 (s, 1 H), 2.21 - 2.00 (m, 5 H), 1.72 - 1.69 (m, 4 H), 1.56 - 1.23 (m, 8 H); MS (ESI) m/z 482 (M+ + H).
869 (S)-(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸아미노)비페닐-4-일)(3-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 - 7.37 (m, 4 H), 7.36 (d, 2 H, J = 6.8 Hz), 6.60 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 4.43 - 4.26 (m, 1 H), 3.72 - 3.53 (m, 5 H), 2.97 (d, 2 H, J = 6.4 Hz), 2.90 (d, 2 H, J = 11.6 Hz), 2.39 (s, 1 H), 2.33 (s, 1 H), 2.06 - 1.87 (m, 4 H), 1.67 (d, 2 H, J = 12.4 Hz), 1.59 - 1.56 (m, 1 H), 1.33 - 1.25 (m, 8 H); MS (ESI) m/z 454 (M+ + H).
화합물 870의 합성 : (S)-1-(3-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸아미노)비페닐카르보닐)피롤리딘-2-카르복스아미드
Figure 112013051473211-pat00176
단계 1, 에틸 4'-(벤질((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸)아미노)-3-플루오로비페닐-4-카르복실레이트의 합성 : N-벤질-4-브로모-N-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸)벤젠아민 (0.80 g, 1.84 mmol), 4-(에톡시카르보닐)-3-플루오로페닐보로닉 산 (0.36 g, 1.84 mmol), Pd(dbpf)Cl2 (0.06 g, 0.09 mmol) 그리고 Cs2CO3 (1.20 g, 3.69 mmol)에 1,4-dioxane (12 mL) / H2O (3 mL)을 넣고 마이크로파를 조사하여 120 °C에서 20 분 동안 가열한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물을 셀라이트 패드에 여과하여 고체를 제거한 여과액에 포화 브라인을 붓고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 포화 브라인으로 씻어주고 무수 MgSO4로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, EtOAc / hexane = 0 % 에서 20 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.74 g, 79%)을 노란색 오일 형태로 얻었다.
단계 2, 에틸 3-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸아미노)비페닐-4-카르복실레이트의 합성 : 에틸 4'-(벤질((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸)아미노)-3-플루오로비페닐-4-카르복실레이트 (0.74 g, 1.41 mmol)을 MeOH (3 mL) / EtOAc (5 mL)에 녹이고 실온에서 NH4COOH (0.89 g, 14.15 mmol)을 첨가하고 80 °C에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드에 여과하여 고체를 제거한 여과액에 물을 붓고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 포화 브라인으로 씻어주고 무수 MgSO4로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, EtOAc / hexane = 0 % 에서 20 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.40 g, 67%)을 연 노란색 고체 형태로 얻었다.
단계 3, 3-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸아미노)비페닐-4-카르복실릭 산의 합성 : 에틸 3-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸아미노)비페닐-4-카르복실레이트 (0.37 g, 0.88 mmol)을 THF (3 mL) / H2O/MeOH (2 mL)에 녹이고 실온에서 LiOH.H2O (0.18 g, 4.44 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 물 (10 mL)를 넣고 교반한 후 석출된 고체를 여과하고 건조하여 원하는 화합물 (0.35 g, 97%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 4, 화합물 870의 합성 : 3-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸아미노)비페닐-4-카르복실릭 산 (0.06 g, 0.14 mmol), EDCI (0.05 g, 0.29 mmol), HOBt (0.04 g, 0.29 mmol) 그리고 DIPEA (0.13 mL, 0.74 mmol)을 DMF (2 mL)에 녹이고 실온에서 (S)-피롤리딘-2-카르복스아미드 (0.03 g, 0.29 mmol)을 첨가하고 60 °C에서 5 시간 동안 교반한 후, 농축물에 물 (5 mL)를 부어 현탁시키고 여과한 후 얻어진 고체를 건조한 후, 수득물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, dichloromethane / methanol = 0 % 에서 10 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.04 g, 61%)을 연 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57 - 7.37 (m, 4 H), 7.27 (t, 1 H, J = 5.6 Hz), 6.95 (brs, 1 H), 6.67 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 5.59 (brs, 1 H), 4.83 - 4.80 (m, 1 H), 3.55 - 3.42 (m, 2 H), 3.06 (d, 2 H, J = 6.8 Hz), 2.98 (d, 2 H, J = 11.2 Hz), 2.46 - 2.40 (m, 3 H), 2.15 - 1.86 (m, 5 H), 1.74 (d, 2 H, J = 12.4 Hz), 1.60 - 1.56 (m, 1 H), 1.39 - 1.26 (m, 8 H); MS (ESI) m/z 499 (M+ + H).
상기에 설명된 화합물 870의 합성의 공정에 따라 3-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸아미노)비페닐-4-카르복실릭 산과 표 139의 반응물을 사용하여 표 140의 화합물을 합성하였다.
화합물 번호 반응물 수율(%)
871 (R)-피페리딘-3-카르복스아미드 40
화합물 번호 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI)
871 (R)-1-(3-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸아미노)비페닐카르보닐)피페리딘-3-카르복스아미드
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.37 (s, 1 H), 7.27 - 7.21 (m, 3 H), 6.66 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 5.54 (brs, 1 H), 4.17 - 4.14 (m, 1 H), 3.79 - 3.74 (m, 1 H), 3.48 - 3.32 (m, 2 H), 3.06 (d, 2 H, J = 6.4 Hz), 2.98 (d, 2 H, J = 11.2 Hz), 2.58 (brs, 1 H), 2.46 (s, 1 H), 2.41 (s, 1 H), 2.15 - 1.46 (m, 9 H), 1.39 - 1.18 (m, 8 H); MS (ESI) m/z 513 (M+ + H).
화합물 1020의 합성 : (S)-(3-히드록시피롤리딘-1-일)(4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메틸아미노)비페닐-4-일)메탄온
Figure 112013051473211-pat00177
단계 1, (4-((벤질(4-브로모페닐)아미노)메틸)피페리딘-1-일)(1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메탄온의 합성 : N-벤질-4-브로모-N-(피페리딘-4-일메틸)벤젠아민 히드로클로라이드(화합물 857의 단계 3, 0.80 g, 4.75 mmol), EDCI (1.82 g, 9.51 mmol), HOBt (1.28 g, 9.51 mmol) 그리고 DIPEA (4.15 mL, 23.79 mmol)을 DMF (20 mL)에 녹이고 실온에서 1-(트리플루오로메틸)시클로부탄카르복실릭 산 (1.97 g, 4.99 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 12 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화 NH4Cl 수용액으로 씻어주고 무수 MgSO4로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 12 g cartridge; EtOAc / hexane = 0 % 에서 20 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (1.30 g, 53%)을 노란색 오일 형태로 얻었다.
단계 2, N-벤질-4-브로모-N-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메틸)벤젠아민의 합성 : (4-((벤질(4-브로모페닐)아미노)메틸)피페리딘-1-일)(1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메탄온 (1.30 g, 2.55 mmol)을 THF (15 mL)에 섞은 반응 혼합물을 1 시간 동안 가열 환류한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 물을 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화 NaHCO3 수용액으로 씻어주고 무수 MgSO4로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 40 g cartridge; EtOAc / hexane = 0 % 에서 10 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.96 g, 75%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 3, 메틸 4'-(벤질((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메틸)아미노)비페닐-4-카르복실레이트의 합성 : N-벤질-4-브로모-N-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메틸)벤젠아민 (0.96 g, 1.93 mmol), 4-(메톡시카르보닐)페닐보로닉 산 (0.34 g, 1.93 mmol), Pd(dbpf)Cl2 (0.06 g, 0.09 mmol) 그리고 Cs2CO3 (1.26 g, 3.87 mmol)에 1,4-dioxane (12 mL) / H2O (3 mL)을 넣고 마이크로파를 조사하여 115 °C에서 20 분 동안 가열한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 물을 붓고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 포화 브라인으로 씻어주고 무수 MgSO4로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 12 g cartridge; EtOAc / hexane = 0 % 에서 20 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.80 g, 75%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 4, 메틸 4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메틸아미노)비페닐-4-카르복실레이트의 합성 : 메틸 4'-(벤질((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메틸)아미노)비페닐-4-카르복실레이트 (0.80 g, 1.45 mmol)과 10% wt Pd/C (0.3 g), NH4COOH (0.91 g, 14.52 mmol)을 MeOH (6 mL) / EtOAc (12 mL)에 섞은 반응 혼합물을 3 시간 동안 가열 환류한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물을 셀라이트 패드에 여과하여 고체를 제거한 여과액을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화 브라인으로 씻어주고 무수 MgSO4로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 12 g cartridge; EtOAc / hexane = 0 % 에서 20 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.44 g, 65%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 5, 4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메틸아미노)비페닐-4-카르복실릭 산의 합성 : 메틸 4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메틸아미노)비페닐-4-카르복실레이트 (0.44 g, 0.95 mmol)과 LiOH.H2O (0.20 g, 4.77 mmol)을 실온에서 THF (2 mL) / H2O / MeOH (3 mL)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 물 (20 mL)를 부어 현탁시키고 여과한 후 얻어진 고체를 건조하여 원하는 화합물 (0.42 g, 98%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 6, 화합물 1020의 합성 : 4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메틸아미노)비페닐-4-카르복실릭 산 (0.05 g, 0.11 mmol), EDCI (0.04 g, 0.22 mmol), HOBt (0.03 g, 0.22 mmol) 그리고 DIPEA (0.09 mL, 0.56 mmol)을 DMF (2 mL)에 녹이고 실온에서 (S)-피롤리딘-3-올 (0.02 g, 0.22 mmol)을 첨가하고 60 °C에서 12 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화 NH4Cl 수용액으로 씻어주고 무수 MgSO4로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 12 g cartridge; methanol / dichloromethane = 0 % 에서 10 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.03 g, 64%)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.56 (d, 2 H, J = 7.2 Hz), 7.45 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 6.67 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 4.62 (brs, 0.5 H), 4.41 (brs, 0.5 H), 3.81 - 3.43 (m, 5 H), 3.07 (d, 2 H, J = 6.6 Hz), 2.88 (d, 2 H, J = 11.6 Hz), 2.23 - 1.73 (m, 12 H), 1.39 - 1.35 (m, 3 H)); MS (ESI) m/z 516 (M+ + H).
상기에 설명된 화합물 1020의 합성의 공정에 따라 4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메틸아미노)비페닐-4-카르복실릭 산과 표 141의 반응물을 사용하여 표 142의 화합물을 합성하였다.
화합물 번호 반응물 수율(%)
926 (R)-피페리딘-3-올 70
1021 (S)-피롤리딘-2-카르복스아미드 64
1022 (S)-피페리딘-3-올 60
1023 (R)-피페리딘-2-카르복스아미드 61
화합물 번호 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI)
926 (R)-(3-히드록시피페리딘-1-일)(4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메틸아미노)비페닐-4-일)메탄온
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.54 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.42 (d, 4 H, J = 7.4 Hz), 6.65 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 3.87 - 3.22 (m, 5 H), 3.05 (d, 2 H, J = 6.4 Hz), 2.86 (d, 2 H, J = 10.8 Hz), 2.50 (s, 2 H), 2.25 - 1.58 (m, 15 H), 1.39 - 1.31 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 530 (M+ + H).
1021 (S)-1-(4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메틸아미노)비페닐카르보닐)피롤리딘-2-카르복스아미드
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57 (s, 4 H), 7.46 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.27 (brs, 1 H), 6.67 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 5.59 (brs, 1 H), 4.82 (m, 1 H), 3.70 - 3.58 (m, 2 H), 3.07 (d, 2 H, J = 6.6 Hz), 2.88 (d, 2 H, J = 11.2 Hz), 2.52 (s, 2 H), 2.24 - 1.73 (m, 15 H), 1.39 - 1.35 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 543 (M+ + H).
1022 (S)-(3-히드록시피페리딘-1-일)(4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메틸아미노)비페닐-4-일)메탄온
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.56 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.45 (d, 4 H, J = 8.8 Hz), 6.67 (d, 2 H, J = 8.6 Hz), 3.91 - 3.31 (m, 5 H), 3.07 (d, 2 H, J = 6.6 Hz), 2.88 (d, 2 H, J = 11.4 Hz), 2.52 (s, 2 H), 2.24 - 1.76 (m, 15 H), 1.73 - 1.36 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 530 (M+ + H).
1023 (R)-1-(4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메틸아미노)비페닐카르보닐)피페리딘-2-카르복스아미드
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.59 - 7.58 (m, 2 H), 7.49 - 7.44 (m, 4 H), 6.68 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 6.58 (brs, 1 H), 5.52 (brs, 1 H), 5.29 (brs, 1 H), 3.92 - 3.80 (m, 2 H), 3.08 - 3.06 (m, 3 H), 2.88 (d, 2 H, J = 11.2 Hz), 2.52 (s, 2 H), 2.23 - 1.57 (m, 16 H), 1.39 - 1.35 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 557 (M+ + H).
화합물 1024의 합성 : (S)-(3-히드록시피롤리딘-1-일)(4'-((1-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸아미노)비페닐-4-일)메탄온
Figure 112013051473211-pat00178
단계 1, 1-(4-((벤질(4-브로모페닐)아미노)메틸)피페리딘-1-일)-3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로판-1-온의 합성 : N-벤질-4-브로모-N-(피페리딘-4-일메틸)벤젠아민 히드로클로라이드 (화합물 857의 합성 단계 3, 0.80 g, 5.12 mmol), EDCI (1.96 g, 10.25 mmol), HOBt (1.38 g, 10.25 mmol) 그리고 DIPEA (4.47 mL, 25.62 mmol)을 DMF (20 mL)에 녹이고 실온에서 3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로판오익 산 (2.13 g, 5.38 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 12 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화 NH4Cl 수용액으로 씻어주고 무수 MgSO4로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 12 g cartridge; EtOAc / hexane = 0 % 에서 20 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (1.54 g, 60%)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
단계 2, N-벤질-4-브로모-N-((1-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸)벤젠아민의 합성 : 1-(4-((벤질(4-브로모페닐)아미노)메틸)피페리딘-1-일)-3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로판-1-온 (1.54 g, 3.09 mmol)을 THF (15 mL)에 섞은 반응 혼합물을 1 시간 동안 가열 환류 한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 물을 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화 NaHCO3 수용액으로 씻어주고 무수 MgSO4로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 40 g cartridge; EtOAc / hexane = 0 % 에서 10 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.42 g, 28%)을 투명 오일 형태로 얻었다.
단계 3, 메틸 4'-(벤질((1-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸)아미노)비페닐-4-카르복실레이트의 합성 : N-벤질-4-브로모-N-((1-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸)벤젠아민 (0.42 g, 0.86 mmol), 4-(메톡시카르보닐)페닐보로닉 산 (0.15 g, 0.86 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0.02 g, 0.04 mmol) 그리고 Cs2CO3 (0.56 g, 1.73 mmol)에 1,4-dioxane (12 mL) / H2O (3 mL)을 넣고 마이크로파를 조사하여 115 °C에서 20 분 동안 가열한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 물을 붓고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 포화 브라인으로 씻어주고 무수 MgSO4로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 12 g cartridge; EtOAc / hexane = 0 % 에서 20 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.37 g, 79%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 4, 메틸 4'-((1-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸아미노)비페닐-4-카르복실레이트의 합성 : 메틸 4'-(벤질((1-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸)아미노)비페닐-4-카르복실레이트 (0.37 g, 0.68 mmol)과 10% Pd/C (0.15 g), NH4COOH (0.43 g, 6.86 mmol)을 MeOH (3 mL) / EtOAc (6 mL)에 섞은 반응 혼합물을 5 시간 동안 가열 환류 한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물을 셀라이트 패드에 여과하여 고체를 제거한 여과액을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화 브라인으로 씻어주고 무수 MgSO4로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 12 g cartridge; EtOAc / hexane = 0 % 에서 20 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.24 g, 77%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 5, 4'-((1-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸아미노)비페닐-4-카르복실릭 산의 합성 : 메틸 4'-((1-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸아미노)비페닐-4-카르복실레이트 (0.24 g, 0.53 mmol)과 LiOH.H2O (0.11 g, 2.67 mmol)을 실온에서 THF (2 mL) / H2O / MeOH (3 mL)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 물 (20 mL)를 부어 현탁시키고 여과한 후 얻어진 고체를 건조하여 원하는 화합물 (0.22 g, 94%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 6, 화합물 1024의 합성 : 4'-((1-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸아미노)비페닐-4-카르복실릭 산 (0.06 g, 0.13 mmol), EDCI (0.05 g, 0.27 mmol), HOBt (0.03 g, 0.27 mmol) 그리고 DIPEA (0.12 mL, 0.69 mmol)을 DMF (2 mL)에 녹이고 실온에서 (S)-피롤리딘-3-올 (0.02 g, 0.27 mmol)을 첨가하고 60 °C에서 12 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화 NH4Cl 수용액으로 씻어주고 무수 MgSO4로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 12 g cartridge; methanol / dichloromethane = 0 % 에서 10 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.04 g, 67%)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55 - 7.53 (m, 4 H), 7.44 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 6.66 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 4.58 (brs, 0.5 H), 4.41 (brs, 0.5 H), 3.82 - 3.43 (m, 5 H), 3.05 (d, 2 H, J = 6.4 Hz), 2.82 (d, 2 H, J = 11.6 Hz), 2.39 (s, 2 H), 2.29 (t, 2 H, J = 11.0 Hz), 1.95 - 1.70 (m, 5 H), 1.37 - 1.31 (m, 2 H), 1.10 (s, 6 H); MS (ESI) m/z 504 (M+ + H).
상기에 설명된 화합물 1024의 합성의 공정에 따라 4'-((1-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸아미노)비페닐-4-카르복실릭 산과 표 143의 반응물을 사용하여 표 144의 화합물을 합성하였다.
화합물 번호 반응물 수율(%)
927 (R)-피페리딘-3-올 34
1025 (S)-피롤리딘-2-카르복스아미드 67
1026 (S)-피페리딘-3-올 72
화합물 번호 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI)
927 (R)-(3-히드록시피페리딘-1-일)(4'-((1-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸아미노)비페닐-4-일)메탄온
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.54 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.43- 7.41 (m, 4 H), 7.07 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 3.87- 3.40 (m, 5 H), 3.04 (d, 2 H, J = 6.6 Hz), 2.81 - 2.78 (m, 2 H), 2.37 (s, 2 H), 2.28 (t, 2 H, J = 11.4 Hz), 1.93 - 1.52 (m, 7 H), 1.36 - 1.24 (m, 2 H), 1.08 (d, 6 H); MS (ESI) m/z 518 (M+ + H).
1025 (S)-1-(4'-((1-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸아미노)비페닐카르보닐)피롤리딘-2-카르복스아미드
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52 (s, 4 H), 7.46 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.07 (brs, 1 H), 6.67 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 5.66 (brs, 1 H), 5.66 (brs, 1 H), 4.82 - 7.80 (m, 1 H), 3.92 (brs, 1 H), 3.65 - 3.60 (m, 2 H), 3.06 (d, 2 H, J = 6.8 Hz), 2.82 (d, 2 H, J = 11.2 Hz), 2.43 - 2.38 (m, 3 H), 2.29 (t, 2 H, J = 11.4 Hz), 2.13 - 1.57 (m, 7 H), 1.37 - 1.26 (m, 2 H), 1.10 (s, 6 H); MS (ESI) m/z 531 (M+ + H).
1026 (S)-(3-히드록시피페리딘-1-일)(4'-((1-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸아미노)비페닐-4-일)메탄온
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.56 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.45 (d, 4 H, J = 8.4 Hz), 6.67 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 3.90 - 3.32 (m, 5 H), 3.06 (d, 2 H, J = 6.6 Hz), 2.82 (d, 2 H, J = 11.6 Hz), 2.39 (s, 2 H), 2.28 (t, 2 H, J = 12.2 Hz), 2.05 - 1.57 (m, 6 H), 1.35 - 1.26 (m, 3 H), 1.10 (s, 6 H); MS (ESI) m/z 518 (M+ + H).
화합물 852의 합성 : (R)-(4'-(((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸)(메틸)아미노)비페닐-4-일)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
Figure 112013051473211-pat00179
(R)-(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸아미노)비페닐-4-일)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온 (화합물 867, 0.02 g, 0.05 mmol)을 acetonitrile 5 mL에 녹인 후, 포름알데히드 (0.01 mL, 0.27 mmol)와 아세트 산 (0.30 mL, 0.05 mmol)을 넣고 하루 동안 교반 하였다. 후에, 온도를 내려 0 ℃ 에서 NaCNBH3 (0.30 mg, 0.05 mmol)를 천천히 첨가 하였다. 온도를 서서히 올려 실온에서 2 시간 동안 교반 하고, 물을 소량 넣어 반응을 종료 하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 CH2Cl2로 추출하였다. 추출한 유기층을 물로 세 번 씻어주고 무수 MgSO4로 수분을 제거한 후 여과하고 여액을 감압 하에서 농축 하여 노란색 고체 (0.01 g, 62%)을 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.47 (dd, 4 H, J = 20.7, 8.7 Hz), 6.74 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 3.98 (brs, 2 H), 3.24 (d, 2 H, J = 6.8 Hz), 3.02 - 2.96 (m, 5 H), 2.50 - 2.41 (m, 5 H), 2.13 - 1.65 (m, 9 H), 1.39 - 1.26 (m, 8 H); MS (ESI) m/z 482 (M+ + H).
상기에 설명된 화합물 852의 합성의 공정에 따라 (R)-(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸아미노)비페닐-4-일)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온과 표 145의 반응물을 사용하여 표 146의 화합물을 합성하였다.
화합물 번호 반응물 수율(%)
853 아세트알데히드 45
화합물 번호 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI)
853 (R)-(4'-(에틸((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸)아미노)비페닐-4-일)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.49 - 7.27 (m, 4 H), 6.73 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 4.21 - 3.87 (m, 3 H), 3.46 - 3.41 (m, 4 H), 3.18 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 2.97 (d, 2 H, J = 12.0 Hz), 2.46 (s, 1 H), 2.40 (s, 1 H), 2.12 - 1.96 (m, 6 H), 1.72 - 1.69 (m, 3 H), 1.39 - 1.26 (m, 8 H), 1.17 (t, 3 H, J = 7.0 Hz); MS (ESI) m/z 496 (M+ + H).
화합물 928의 합성 : (R)-(3-히드록시피페리딘-1-일)(4'-(메틸((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메틸)아미노)비페닐-4-일)메탄온
Figure 112013051473211-pat00180
(R)-(3-히드록시피페리딘-1-일)(4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메틸아미노)비페닐-4-일)메탄온 (화합물 926, 0.03 g, 0.05 mmol), 포름알데히드 (8 μL, 0.28 mmol) 그리고 AcOH (3 μL, 0.05 mmol)을 Acetonitrile (3 mL)에 녹이고 실온에서 12 시간 동안 교반 한 후에 온도를 서서히 내려 0 °C 에서 NaCNBH3 (4 mg, 0.05 mmol)을 첨가하고 실온 에서 1 시간 동안 교반 하였다. 농축물에 물 (10 mL)를 부어 현탁시키고 여과한 후 얻어진 고체를 건조한 후, 수득물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 12 g cartridge; methanol / dichloromethane = 0 % 에서 10 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.02 g, 81%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.58 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.51 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 7.45 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 6.75 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 4.03 - 3.42 (m, 5 H), 3.25 (d, 2 H, J = 7.1 Hz), 3.02 (s, 3 H), 2.86 (d, 2 H, J = 11.2 Hz), 2.51 (s, 2 H), 2.24 - 1.65 (m, 15 H), 1.38 - 1.34 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 544 (M+ + H).
상기에 설명된 화합물 928의 합성의 공정에 따라 (R)-(3-히드록시피페리딘-1-일)(4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메틸아미노)비페닐-4-일)메탄온과 표 147의 반응물을 사용하여 표 148의 화합물을 합성하였다.
화합물 번호 반응물 수율(%)
929 아세트알데히드 72
화합물 번호 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI)
929 (R)-(4'-(에틸((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메틸)아미노)비페닐-4-일)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.56 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.48 - 7.42 (m, 4 H), 6.72 (d, 2 H, J = 7.2 Hz), 3.98 - 3.67 (m, 2 H), 3.45 - 3.39 (m, 5 H), 3.17 (d, 2 H, J = 6.6 Hz), 2.86 (d, 2 H, J = 11.2 Hz), 2.500 (s, 2 H), 2.25 - 1.67 (m, 15 H), 1.43 - 1.17 (m, 5 H); MS (ESI) m/z 558 (M+ + H).
화합물 930의 합성 : (R)-(3-히드록시피페리딘-1-일)(4'-(메틸((1-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸)아미노)비페닐-4-일)메탄온
Figure 112013051473211-pat00181
(R)-(3-히드록시피페리딘-1-일)(4'-((1-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸아미노)비페닐-4-일)메탄온 (화합물 927의 합성, 0.03 g, 0.05 mmol), 포름알데히드 (8 μL, 0.29 mmol) 그리고 AcOH (3 μL, 0.05 mmol)을 Acetonitrile (3 mL)에 녹이고 0 °C에서 NaCNBH3 (4.00 mg, 0.05 mmol)을 첨가하고 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 농축물에 물 (8 mL)를 부어 현탁 시키고 여과한 후 얻어진 고체를 건조한 후, 수득물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 12 g cartridge; methanol / dichloromethane = 0 % 에서 10 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.01 g, 48%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.58 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.48 (dd, 4 H, J = 20.3, 8.5 Hz), 6.74 (d, 2 H, J = 8.9 Hz), 4.17 - 3.42 (m, 5 H), 3.24 (d, 2 H, J = 7.2 Hz), 3.02 (s, 3 H), 2.80 (d, 2 H, J = 11.4 Hz), 2.37 (s, 2 H), 2.27 (t, 2 H, J = 5.9 Hz), 2.23 - 1.50 (m, 7 H), 1.37 - 1.24 (m, 2 H), 1.51 (s, 6 H); MS (ESI) m/z 532 (M+ + H).
화합물 552의 합성: N,N-디메틸-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복스아미드
Figure 112013051473211-pat00182
단계 1, (4-((4-브로모펜옥시)메틸)피페리딘-1-일)(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)메탄온의 합성 : 4-((4-브로모펜옥시)메틸)피페리딘 히드로클로라이드 (화합물 498의 합성 단계 1, 200 mg, 0.65 mmol)과 1-(트리플루오로메틸)시클로프로판카르복실릭 산 (101 mg, 0.65 mmol)를 CH2Cl2 4 mL에 녹이고 EDC (250 mg, 1.31 mmol)와 HOBt (176 mg, 1.31 mmol)를 첨가하였다. 마지막으로 DIPEA (0.57 mL, 3.26 mmol)를 첨가하고 실온에서 15시간 교반하였다. 반응혼합물에 물을 붓고 CH2Cl2로 세 번 추출하였다. MgSO4로 유기층의 수분을 제거하고 여과하여 고체를 제거한 후 감압농축 하였다. 농축물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피법 (0-50% EtOAc/Hexane)으로 정제하여 백색 고체 생성물 (239 mg, 90%)을 얻었다.
단계 2, 4-((4-브로모펜옥시)메틸)-1-((1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)메틸)피페리딘의 합성 : (4-((4-브로모펜옥시)메틸)피페리딘-1-일)(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)메탄온 (239 mg, 0.59 mmol)을 무수 THF 10 mL에 녹이고 얼음물로 온도를 낮춘 후 1 M LAH 의 THF 용액 (1.77 mL, 1.77 mmol)를 천천히 적가하였다. 온도를 천천히 상온으로 올리며 1 시간 동안 교반하고 물을 부어 반응을 멈추었다. EtOAc를 붓고 생성된 고체를 여과하여 제거하고 EtOAc로 추출하였다. MgSO4로 유기층의 수분을 제거하고 여과하여 고체를 제거한 후 감압농축 하였다. 농축물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피법 (0-40 % EtOAc/hexane)으로 정제하여 무색 액체 생성물 (64 mg, 28%)을 얻었다.
단계 3, 메틸 4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복실레이트의 합성 : 4-((4-브로모펜옥시)메틸)-1-((1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)메틸)피페리딘 (50 mg, 0.127 mmol)과 4-(메톡시카르보닐)페닐보로닉 산(28 mg, 0.15 mmol)를 디옥산 1 mL에 녹이고 물 0.3 mL를 부었다. Pd(dbpf)Cl2 (30 ㎍, 0.01 mmol)과 Cs2CO3 (125 mg, 0.38 mmol)를 첨가하고 마이크로파를 조사하여 140 ℃에서 15 분 동안 반응하였다. 반응혼합물에 물을 붓고 CH2Cl2로 세 번 추출하였다.　MgSO4로 유기층의 수분을 제거하고 고체를 셀라이트로 여과하여 제거한 후 감압농축 하였다. 농축물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피법 (0-40 % EtOAc/Hexane)으로 정제하여 미황색 고체 생성물 (30 mg, 53%)을 얻었다.
단계 4, 4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복실릭 산의 합성 : 메틸 4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복실레이트 (30 mg, 0.07 mmol)을 THF 2 mL에 녹이고 MeOH 1 mL와 H2O 1 mL를 붓고 LiOH (14 mg, 0.34 mmol)를 첨가한 후 상온에서 15 시간 동안 교반하였다. 1 N HCl로 산성화하고 석출된 고체를 여과하여 백색 고체 생성물 (28 mg, 97%)을 얻었다.
단계 5, 화합물 552의 합성 : 4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복실릭 산 (28 mg, 0.07 mmol)와 디메틸아민 히드로클로라이드 (11 mg, 0.13 mmol)를 DMF 1 mL에 녹이고 EDC (25 mg, 0.13 mmol)와 HOBt (18 mg, 0.13 mmol)를 첨가하였다. 마지막으로 DIPEA (57 ㎕, 0.26 mmol)를 첨가하고 실온에서 15 시간 교반하였다. 물 5 mL를 부어 생성된 고체를 여과하여 얻고 이 여과물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피법 (0-5 % MeOH/CH2Cl2)으로 정제하여 백색 고체 생성물 (23 mg, 76%)을 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.60 - 7.55 (m, 2 H), 7.55 - 7.50 (m, 2 H), 7.50 - 7.45 (m, 2 H), 7.00 - 6.93 (m, 2 H), 3.83 (d, 2 H, J = 6.0 Hz), 3.13 (s, 3 H), 3.04 (s, 3 H), 2.98 (d, 2 H, J = 11.3 Hz), 2.54 (s, 2 H), 2.03 - 1.94 (m, 2 H), 1.86 - 1.74 (m, 3 H), 1.40 (dd, 2 H, J = 12.2, 2.6 Hz), 1.02 - 0.95 (m, 2 H), 0.65 (s, 2 H); MS (ESI) m/z 461 (M+ + H).
화합물 580의 합성: N,N-디메틸-4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤즈아미드
Figure 112013051473211-pat00183
단계 1, 메틸 4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조에이트의 합성 : 5-브로모-2-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘 (화합물 589의 합성 단계 3, 0.50 g, 1.27 mmol), 4-(메톡시카르보닐)페닐보로닉 산 (0.25 g, 1.40 mmol), Pd(dbpf)Cl2 (24 mg, 0.04 mmol), Cs2CO3 (1.24 g, 3.81 mmol)을 마이크로파 용기에 넣고, 디옥산 6 mL과 물 3 mL을 넣는다. 마이크로파를 조사하여 100 ℃에서 30 분 동안 반응하였다. 반응혼합물에 물을 붓고 EtOAc로 유기층을 추출하였다. 추출한 유기 층을 MgSO4로 건조하고 여과한 후 감압농축 하였다. 농축물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피법 (20-70 % EtOAc/hexane)로 정제하여 백색 고체 형태의 생성물 (0.40 g, 70%)를 얻었다.
단계 2, 4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조익 산 의 합성 : 메틸 4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조에이트 (0.40 g, 0.89 mmol)을 THF 10 mL에 녹인다. 물 10 mL에 녹인 LiOHㆍH2O (0.07 g, 1.78 mmol)을 넣고, 60 ℃ 4시간 반응하였다. 용매를 감압 농축하고, 1M HCl 5 mL을 넣어 생성된 고체를 여과하여 백색 고체 형태의 생성물 (0.37 g, 96%)를 얻었다.
단계 3, 화합물 580의 합성 : 4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조익 산 (0.05 g, 0.12 mmol), 디메틸 아민 히드로클로라이드(0.02 g, 0.23 mmol), EDC (0.04 g, 0.23 mmol), HOBt (0.03 g, 0.23 mmol)을 DMF 2 mL 에 녹인 후, DIPEA (0.04 mL, 0.23 mmol)을 넣는다. 실온에서 10 시간 반응하였다. 반응혼합물에 NH4Cl 포화수용액을 붓고 CH2Cl2로 유기층을 추출하였다. 추출한 유기층을 MgSO4로 건조하고 여과한 후 감압농축 하였다. 농축물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피법 (10-70 % EtOAc/hexane)로 정제하여 백색 고체 형태의 생성물 (0.01 g, 19%)을 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37 (s, 1 H), 7.80 (dd, 1 H, J = 8.4, 2.3 Hz), 7.54 (dd, 4 H, J = 19.3, 8.3 Hz), 6.83 (d, 1 H, J = 8.7 Hz), 4.26 - 4.19 (m, 2 H), 3.14 - 2.98 (m, 8 H), 2.54 (m, 2 H), 2.19 - 1.80 (m, 5 H), 1.52 - 1.26 (m, 2 H), 1.03 (m, 2 H), 0.66 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 462.2 (M+ + H); MS (ESI) m/z 462 (M+ + H).
상기에 설명된 화합물 580의 합성 (단계 3)의 공정에 따라 4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조익 산과 표 149의 반응물을 사용하여 표 150의 화합물을 합성하였다.
화합물 번호 반응물 수율(%)
582 몰포린 22
583 피페리딘 26
584 피롤리딘 32
585 (S)-3-피롤리딘올 29
586 L-프롤린아미드 41
587 4-피페리딘메탄올 65
화합물 번호 화합물 명칭, 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI)
582 몰포리노(4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)페닐)메탄온
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.37 (s, 1 H), 7.80 (dd, 1 H, J = 8.4, 2.3 Hz), 7.54 (dd, 4 H, J = 19.3, 8.3 Hz), 6.83 (d, 1 H, J = 8.7 Hz), 4.21 - 4.18 (m, 2 H), 3.82 - 3.25 (m, 9 H), 3.09 - 2.40 (m, 4 H), 2.25 - 1.25 (m, 6 H), 0.98 (m, 2 H), 0.66 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 504 (M+ + H).
583 피페리딘-1-일(4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)페닐)메탄온
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.37 (s, 1 H), 7.80 (dd, 1 H, J = 8.4, 2.3 Hz), 7.52 (dd, 4 H, J = 19.3, 8.3 Hz), 6.82 (d, 1 H, J = 8.7 Hz), 4.21 - 4.18 (m, 2 H), 3.80 - 3.60 (m, 2 H), 3.50 - 3.30 (m, 2 H), 2.97 (m, 2 H), 2.54 (m, 2 H), 2.10 - 1.25 (m, 13 H), 0.98 (m, 2 H), 0.66 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 502 (M+ + H).
584 피롤리딘-1-일(4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)페닐)메탄온
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.37 (s, 1 H), 7.80 (dd, 1 H, J = 8.4, 2.3 Hz), 7.58 (dd, 4 H, J = 19.3, 8.3 Hz), 6.82 (d, 1 H, J = 8.7 Hz), 4.29 - 4.20 (m, 2 H), 3.68 (t, 2 H, J = 6.9 Hz), 3.50 (t, 2 H, J = 6.5 Hz), 2.99 (m, 2 H), 2.11 (m, 2 H), 2.08 - 1.26 (m, 11 H), 0.98 (m, 2 H), 0.66 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 488 (M+ + H).
585 (S)-(3-히드록시피롤리딘-1-일)(4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)페닐)메탄온
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.37 (s, 1 H), 7.79 (m, 1 H), 7.58 (m, 4 H), 6.82 (m, 1 H), 4.61 - 4.48 (m, 1 H), 4.20 (m, 2 H), 3.86 - 3.48 (m, 4 H), 2.99 (m, 2 H), 2.54 (m, 2 H), 2.22 - 1.63 (m, 8 H), 1.57 - 1.38 (m, 2 H), 0.98 (m, 2 H), 0.66 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 504 (M+ + H).
586 (S)-1-(4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조일)피롤리딘-2-카르복스아미드
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.38 (s, 1 H), 7.80 (dd, 1 H, J = 8.4, 2.3 Hz), 7.60 (dd, 4 H, J = 19.3, 8.3 Hz), 7.00 (m, 1 H), 6.83 (d, 1 H, J = 8.7 Hz), 5.43 (m, 1 H), 4.83 (m, 1 H), 4.21 (m, 2 H), 3.65 - 3.54 (m, 2 H), 3.01 - 2.90 (m, 2 H), 2.79 - 2.42 (m, 2 H), 2.22 - 1.65 (m, 9 H), 1.42 (m, 2 H), 0.98 (m, 2 H), 0.66 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 531 (M+ + H).
587 (4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)(4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)페닐)메탄온
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.38 (d, 1 H, J = 2.2 Hz), 7.79 (dd, 1 H, J = 8.4, 2.3 Hz), 7.51 (dd, 4 H, J = 19.3, 8.3 Hz), 6.82 (d, 1 H, J = 8.7 Hz), 4.77 (m, 1 H), 4.20 (m, 2 H), 3.87 (m, 1 H), 3.55 (m, 2 H), 3.20 - 2.70 (m, 4 H), 2.54 (m, 2 H), 2.05 - 1.65 (m, 9 H), 1.42 - 1.11 (m, 4 H), 0.98 (m, 2 H), 0.66 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 532 (M+ + H).
화합물 688의 합성: 4'-((1-(2-플루오로프로필)피페리딘-4-일)메톡시)-N,N-디메틸비페닐-4-카르복스아미드
Figure 112013051473211-pat00184
단계 1, 1-(4-((4-브로모펜옥시)메틸)피페리딘-1-일)프로판-2-올의 합성 : 4-((4-브로모펜옥시)메틸)피페리딘 히드로클로라이드 (화합물 686의 합성 단계 2, 200 mg, 0.65 mmol)을 EtOH 1 mL에 녹이고 2-메틸옥시란 (379 mg, 6.52 mmol), K2CO3 (180 mg, 1.31 mmol), 물 1 mL을 첨가하고 마이크로웨이브파를 조사하여 110 ℃에서 20 분간 교반한다. 반응 종료 후, EtOH를 감압 증발한 후 물을 소량 추가하여 생긴 고체를 필터 후에 감압하여 빨간색 오일 형태의 생성물 (190 mg, 88%)를 얻었다.
단계 2, 4-((4-브로모펜옥시)메틸)-1-(2-플루오로프로필)피페리딘의 합성 : 1-(4-((4-브로모펜옥시)메틸)피페리딘-1-일)프로판-2-올 (190 mg, 0.58 mmol)을 CH2Cl2 2 mL에 녹인 후에 Deoxo-fluor (141 mg, 0.64 mmol)를 추가하고 실온에서 3 시간 동안 교반한다. 반응 종료 후, 반응혼합물에 NaHCO3 포화수용액을 넣고 CH2Cl2으로 추출하였다. 유기층을 포화 브라인으로 씻어 주고 MgSO4로 수분을 제거하고 고체를 여과하여 제거한 후 감압 농축한다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법 (ISCO silica gel cartridge, EtOAc/Hexane)으로 정제하여 노란색 오일 형태의 생성물 (180 mg, 94%)를 얻었다.
단계 3, 메틸 4'-((1-(2-플루오로프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복실레이트의 합성 : 4-((4-브로모펜옥시)메틸)-1-(2-플루오로프로필)피페리딘 (190 mg, 0.58 mmol), 4-(메톡시카르보닐)페닐보로닉 산 (124 mg, 0.69 mmol), Pd(dbpf)Cl2 (19 mg, 0.03 mmol), Cs2CO3 (375 mg, 1.15 mmol)을 1,4-디옥산 2 mL, 물 0.5 mL에 녹이고 마이크로웨이브파를 조사하여 120 ℃ 에서 20 분간 교반한다. 반응혼합물을 셀라이트 필터 후에, 여과액에 NaHCO3 포화수용액을 넣고 CH2Cl2으로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 수분을 제거하고 고체를 여과하여 제거한 후 감압 농축한다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법 (ISCO silica gel cartridge, MeOH/CH2Cl2)으로 정제하여 하여 황색 고체 생성물 (87 mg, 39%)를 얻었다.
단계 4, 4'-((1-(2-플루오로프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복실릭 산의 합성 : 메틸 4'-((1-(2-플루오로프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복실레이트 (87 mg, 0.23 mmol)을 THF:MeOH:물=4:2:1에 녹인 후에 LiOH.H2O (19 mg, 0.45 mmol)를 추가하고 7 시간 동안 가열 환류하였다. 반응 종료 후, 용매를 감압 증발 시키고 1 N HCl로 pH 6 이하의 조건으로 만들고 생성된 고체를 EtOAc로 충분히 씻어주고 필터하여 회색 고체 생성물 (80 mg, 95%)를 얻었다.
단계 5, 화합물 688의 합성 : 4'-((1-(2-플루오로프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복실릭 산 (40 mg, 0.11 mmol)과 디메틸아민 히드로클로라이드 (18 mg, 0.22 mmol), PyBOP (84 mg, 0.16 mmol)를 CH2Cl2 1 mL에 녹이고 실온에서 10분 교반한 뒤, DIPEA (28 mg, 0.22 mmol)을 첨가하고 실온에서 8 시간 동안 교반한다. 반응혼합물에 물 붓고 EtOAc로 유기층을 추출한 후, 포화 브라인으로 씻어 준다. MgSO4로 수분을 제거하고 고체를 여과하여 제거한 후 감압 농축한다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법 (ISCO silica gel cartridge, EA)으로 정제하여 백색 고체 생성물 (17 mg, 45%)를 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52 (m, 6 H), 6.98 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 4.71 (m, 0.5 H), 4.58 (m, 0.5 H), 3.86 (d, 2 H, J = 6.0 Hz), 3.01 (m, 6 H), 2.66 (m, 1 H), 2.47 (m, 1 H), 2.14 (m, 2 H), 1.81 (m, 3 H), 1.66 (m, 2 H), 1.57 (m, 2 H), 1.01 (t, 3 H, J = 7.5 Hz); MS (ESI) m/z 413 (M+ + H).
상기에 설명된 화합물 688의 합성의 공정에 따라 4'-((1-(2-플루오로프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복실릭 산과 표 151의 반응물을 사용하여 표 152의 화합물을 합성하였다.
화합물 번호 반응물 수율(%)
689 (R)-피롤리딘-2-일메탄올 30
화합물 번호 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI)
689 (4'-((1-(2-플루오로프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.51 (m, 6 H), 6.98 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 4.99 (m, 0.5 H), 4.72 (m, 0.5 H), 3.86 (m, 4 H), 3.46 (m, 2 H), 3.04 (m, 2 H), 2.68 (m, 1 H), 2.52 (m, 1 H), 2.13 (m, 2 H), 1.85 (m, 7 H), 1.61 (m, 2 H), 1.51 (m, 2 H) 1.30 (m, 3 H); MS (ESI) m/z 455 (M+ + H).
화합물 690의 합성: (4'-((1-(2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
Figure 112013051473211-pat00185
단계 1, 1-(4-((4-브로모펜옥시)메틸)피페리딘-1-일)부탄-2-올의 합성 : 4-((4-브로모페녹시)메틸)피페리딘 히드로클로라이드 (화합물 686의 합성 단계 2, 200 mg, 0.65 mmol)을 EtOH 1 mL에 녹이고 2-에틸옥시란 (470 mg, 6.52 mmol), K2CO3 (180 mg, 1.31 mmol), 물 1 mL을 첨가하고 마이크로웨이브파를 조사하여 110 ℃에서 20 분간 교반한다. 반응 종료 후, EtOH를 감압 증발한 후 물을 소량 추가하여 생긴 고체를 필터 후에 감압하여 빨간색 오일 형태의 생성물 (134 mg, 88%)를 얻었다.
단계 2, 4-((4-브로모펜옥시)메틸)-1-(2-플루오로부틸)피페리딘의 합성 : 1-(4-((4-브로모펜옥시)메틸)피페리딘-1-일)부탄-2-올 (134 mg, 0.39 mmol)을 CH2Cl2 2 mL에 녹인 후에 Deoxo-fluor (95 mg, 0.43 mmol)를 추가하고 실온에서 3 시간 동안 교반한다. 반응 종료 후, 반응혼합물에 NaHCO3 포화수용액을 넣고 CH2Cl2으로 추출하였다. 유기층을 포화 브라인으로 씻어 주고 MgSO4로 수분을 제거하고 고체를 여과하여 제거한 후 감압 농축한다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법 (ISCO silica gel cartridge, EtOAc/Hexane)으로 정제하여 노란색 오일 형태의 생성물 (120 mg, 89%)를 얻었다.
단계 3, 메틸 4'-((1-(2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복실레이트의 합성 : 4-((4-브로모펜옥시)메틸)-1-(2-플루오로부틸)피페리딘 (150 mg, 0.44 mmol), 4-(메톡시카르보닐)페닐보로닉 산 (94 mg, 0.52 mmol), Pd(dbpf)Cl2 (14 mg, 0.02 mmol), Cs2CO3 (284 mg, 0.87 mmol)을 1,4-디옥산 2 mL, 물 0.5 mL에 녹이고 마이크로웨이브파를 조사하여 120 ℃ 에서 20 분간 교반한다. 반응혼합물을 셀라이트 필터 후에, 여과액에 NaHCO3 포화수용액을 넣고 CH2Cl2으로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 수분을 제거하고 고체를 여과하여 제거한 후 감압 농축한다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법 (ISCO silica gel cartridge, MeOH/CH2Cl2)으로 정제하여 하여 황색 고체 생성물 (30 mg, 17%)를 얻었다.
단계 4, 4'-((1-(2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복실릭 산의 합성 : 메틸 4'-((1-(2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복실레이트 (30 mg, 0.08 mmol)을 THF:MeOH:물=4:2:1에 녹인 후 LiOH.H2O (6 mg, 0.15 mmol)를 추가하고 7 시간 동안 가열환류 하였다. 반응 종료 후, 용매를 감압 증발 시키고 1 N HCl로 pH 6 이하의 조건으로 만들고 생성된 고체를 EtOAc로 충분히 씻어주고 필터하여 회색 고체 생성물 (21 mg, 72%)를 얻었다.
단계 5, 화합물 690의 합성 : 4'-((1-(2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복실릭 산 (21 mg, 0.05 mmol)과 피페리딘-3-올 (11 mg, 0.11 mmol), PyBOP (43 mg, 0.08 mmol)를 CH2Cl2 1 mL에 녹이고 실온에서 10분 교반 한 후, DIPEA (14 mg, 0.11 mmol)을 첨가하고 실온에서 8 시간 동안 교반한다. 반응혼합물에 물 붓고 EtOAc로 유기층을 추출한 후, 포화 브라인으로 씻어 준다. MgSO4로 수분을 제거하고 고체를 여과하여 제거한 후 감압 농축한다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법 (ISCO silica gel cartridge, MeOH/CH2Cl2)으로 정제하여 백색 고체 생성물 (14 mg, 54%)를 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53 (m, 6 H), 6.97 (d, 2 H, J = 6.8 Hz), 4.60 (m, 0.5 H), 3.86 (m, 0.5 H), 3.08 (m, 4 H), 3.45 (m, 2 H), 2.66 (m, 2 H), 2.53 (m, 1 H), 2.45 (m, 1 H), 2.13 (m, 2 H), 1.82 (m, 6 H), 1.64 (m, 3 H), 1.59 (m, 3 H), 1.01 (t, 3 H, J = 7.4 Hz); MS (ESI) m/z 469 (M+ + H).
화합물 655의 합성: (R)-(4'-((1-(2-플루오로펜틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)메탄온
Figure 112013051473211-pat00186
단계 1, 1-(4-((4-브로모펜옥시)메틸)피페리딘-1-일)펜탄-2-올의 합성 : 4-((4-브로모펜옥시)메틸)피페리딘 히드로클로라이드 (화합물 498의 합성 단계 1, 500 mg, 1.63 mmol)과 K2CO3 (450 mg, 3.26 mmol)를 EtOH 2 mL에 현탁시켰다. 물 2 mL를 첨가하고 약간의 열을 가하여 현탁시켰다. 2-프로필옥시란 (1.40 g, 16.31 mmol)를 첨가하고 마이크로파를 조사하여 110 ℃에서 20 분 동안 반응하였다. 반응혼합물에 물을 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하고 여과한 후 감압 농축하여 백색 고체 (510 mg, 88%)를 얻었다.
단계 2, 4-((4-브로모펜옥시)메틸)-1-(2-플루오로펜틸)피페리딘의 합성 : 1-(4-((4-브로모펜옥시)메틸)피페리딘-1-일)펜탄-2-올 (510 mg, 1.43 mmol)을 CH2Cl2 4 mL에 녹이고 Deoxo-Fluor　(348 mg, 1.58 mmol)를 첨가하였다. 상온에서 3시간 동안 교반 한 후 NaHCO3 포화수용액을 붓고 CH2Cl2로 추출하였다. MgSO4로 유기층의 수분을 제거한 후 여과하여 고체를 제거 한 후 감압 농축하여 황색 오일 생성물 (395 mg, 77%)을 얻었다.
단계 3, 메틸 4'-((1-(2-플루오로펜틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복실레이트의 합성 : 4-((4-브로모펜옥시)메틸)-1-(2-플루오로펜틸)피페리딘(250 mg, 0.70 mmol)과 4-(메톡시카르보닐)페닐보로닉 산 (151 mg, 0.84 mmol)를 디옥산 2 mL에 녹이고 물 0.5 mL를 부었다. Pd(dbpf)Cl2 (23 mg, 0.04 mmol)과 Cs2CO3 (455 mg, 1.40 mmol)를 첨가하고 마이크로파를 조사하여 120 ℃, 20 분 동안 반응하였다. 반응혼합물을 셀라이트 여과한 후, 여액에 NaHCO3 포화수용액을 넣고 CH2Cl2으로 추출하였다. MgSO4로 유기층의 수분을 제거한 후 감압농축 하였다. 농축물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피법 (MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 백색 고체 형태의 생성물 (115 mg, 40%)를 얻었다.
단계 4, 4'-((1-(2-플루오로펜틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복실릭 산의 합성 : 메틸 4'-((1-(2-플루오로펜틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복실레이트 (115 mg, 0.28 mmol)을 THF 2 mL에 녹이고 MeOH 1 mL와 H2O 0.5 mL를 붓고 LiOH.H2O (23 mg, 0.56 mmol)를 첨가한 후 가열환류하여 하루 동안 교반하였다. 1 N HCl로 산성화하고 석출된 고체를 여과하여 백색 고체 화합물 (100 mg, 90%)을 얻었다.
단계 5, 화합물 655의 합성 : 4'-((1-(2-플루오로펜틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복실릭 산 (40 mg, 0.10 mmol), (R)-피롤리딘-2-일메탄올 (15 mg, 0.15 mmol), PyBOP (78 mg, 0.15 mmol)를 DMF 1 mL에 녹이고 DIPEA (26 mg, 0.20 mmol)을 넣는다. 실온에서 8 시간 반응하였다. 반응혼합물에 물을 넣고, EtOAc로 추출하였다. 추출한 유기층을 MgSO4로 건조하고 여과 하였다. 농축물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피법 (MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 미황색 고체 형태의 생성물 (21 mg, 43%)를 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57 (m, 4 H), 7.52 (d, 2 H, J = 8.7 Hz), 6.97 (d, 2 H, J = 8.7 Hz), 4.78 (m, 0.5 H), 4.64 (m, 0.5 H), 4.42 (m, 1 H), 3.75 (m, 4 H), 3.55 (m, 2 H), 3.16 (m, 2 H), 2.62 (m, 1 H), 2.53 (m, 1 H), 2.17 (m, 3 H), 1.80 (m, 5 H), 1.63 (m, 2 H), 1.47 (m, 3 H), 0.95 (t, 3 H, J = 7.1 Hz); MS (ESI) m/z 483 (M+ + H).
상기에 설명된 화합물 655의 합성 (단계 5)의 공정에 따라 4'-((1-(2-플루오로펜틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복실릭 산과 표 153의 반응물을 사용하여 표 154의 화합물을 합성하였다.
화합물 번호 반응물 수율(%)
656 L-프롤린아미드 48
화합물 번호 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI)
656 (S)-1-(4'-((1-(2-플루오로펜틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피롤리딘-2-카르복스아미드
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.58 (s, 3 H), 7.52 (d, 2 H, J = 8.6 Hz), 7.02 (s, 1 H), 6.96 (d, 2 H, J = 8.6 Hz), 5.57 (s, 1 H), 4.79 (m, 1.5 H), 4.65 (m, 0.5 H), 3.84 (d, 2 H, J = 5.8 Hz), 3.63 (m, 2 H), 3.15 (m, 1 H), 3.07 (m, 2 H), 2.64 (m, 1 H), 2.44 (m, 2 H), 2.08 (m, 4 H), 1.81 (m, 5 H), 1.48 (m, 4 H), 0.94 (t, 3 H, J = 7.1 Hz); MS (ESI) m/z 496 (M+ + H).
상기화합물 구조식은 하기 표 155 내지 180에 표시된 바와 같다.
Figure 112013051473211-pat00187
Figure 112013051473211-pat00188
Figure 112013051473211-pat00189
Figure 112013051473211-pat00190
Figure 112013051473211-pat00191
Figure 112013051473211-pat00192
Figure 112013051473211-pat00193
Figure 112013051473211-pat00194
Figure 112013051473211-pat00195
Figure 112013051473211-pat00196
Figure 112013051473211-pat00197
Figure 112013051473211-pat00198
Figure 112013051473211-pat00199
Figure 112013051473211-pat00200
Figure 112013051473211-pat00201
Figure 112013051473211-pat00202
Figure 112013051473211-pat00203
Figure 112013051473211-pat00204
Figure 112013051473211-pat00205
Figure 112013051473211-pat00206
Figure 112013051473211-pat00207
Figure 112013051473211-pat00208
Figure 112013051473211-pat00209
Figure 112013051473211-pat00210
Figure 112013051473211-pat00211
Figure 112013051473211-pat00212
본 발명 화합물의 활성 측정-실험 프로토콜
본 발명은 화학식I의 화합물의 제 II형 당뇨병 치료 효과 및 안전성을 시험하기 위해 기존 개발물질을 대조군으로 하여 비교 실험을 실시하였다.
< 시험예 1>　 GPR 119 수용체에 대한 활성 시험 ( in vitro )
1. 인간 GPR119 수용체 세포
실험에 사용할 인간 GPR119 수용체 발현 세포는 인비트로젠 (Invitrogen) 에서 상업적으로 판매되는 세포주 (GeneBLAzerTM T-Rex GPR 119 CHO-K1 DA cells)를 이용하였다. 세포는 1% 투석우태혈청 (dialyzed fetal bovine serum) 등이 포함된 DMEM 배지에서 배양하였고, 세포배양기는 37℃, 5% CO2의 항온항습을 유지하였다.
2. 인간 GPR119 수용체에 대한 활성 실험
인간 GPR119 수용체 발현세포를 이용하였다. 각각의 시험 물질을 최종농도 0.1, 1, 10 μM이 되도록 96 웰 (well)에 처리하였으며, 두 번 반복하여 실험하였다. 일정량의 세포를 96 웰에 분주하고, 5시간 가량 화합물을 처리하였다. 발색시약을 2시간 가량 처리후, 플레이트 리더기 (plate reader)를 이용하여 형광값을 측정하였다. 비히클 (vehicle) 즉 세포만 존재하고 아고니스트 (agonist)를 처리 하지 않은 웰 (well)에서의 발광 파장값에 대한, 아고니스트 샘플을 처리한 웰에서의 파장값의 비를 계산하고, %값으로 환산하였다.
3. 통계처리
모든 실험결과는 평균±표준편차 (mean±SD)로 표시하고, 각 실험군의 효과를 판정하기 위해 각 실험군과 대조군을 스튜던트 t-테스트 (student's t-test)를 사용하여 비교하였다.
4. 인간 GPR119에 대한 활성 시험 결과
인간 GPR 119에 대한 활성시험결과
시험 화합물 시험화합물의 농도(μM) 인간 GPR119 수용체에 대한 활성%
MBX-2982 0.1 180
1 206
10 200
500 0.1 214
1 298
10 310
516 0.1 185
1 243
10 289
517 0.1 192
1 244
10 291
542 0.1 256
1 347
10 376
551 0.1 135
1 232
10 288
553 0.1 149
1 204
10 253
554 0.1 141
1 219
10 279
555 0.1 190
1 269
10 272
581 0.1 254
1 344
10 273
586 0.1 213
1 310
10 379
587 0.1 227
1 288
10 297
628 0.1 138
1 210
10 257
629 0.1 199
1 229
10 269
635 0.1 265
1 305
10 239
641 0.1 167
1 220
10 246
644 0.1 213
1 295
10 294
인간 GPR 119에 대한 활성시험결과
시험 화합물 시험화합물의 농도(μM) 인간 GPR119 수용체에 대한 활성%
658 0.1 289
1 248
10 311
720 0.1 160
1 228
10 262
722 0.1 198
1 269
10 261
768 0.1 162
1 260
10 313
770 0.1 228
1 280
10 310
794 0.1 256
1 296
10 252
829 0.1 257
1 313
10 303
837 0.1 251
1 296
10 306
886 0.1 164
1 241
10 246
944 0.1 180
1 291
10 310
950 0.1 191
1 232
10 307
999 0.1 145
1 264
10 365
1000 0.1 311
1 367
10 374
1009 0.1 235
1 314
10 340
1013 0.1 410
1 490
10 426
1028 0.1 187
1 348
10 402
인간 GPR 119에 대한 활성시험결과
시험 화합물 시험화합물의 농도 (μM) 인간 GPR119 수용체에 대한 활성%
1032 0.1 321
1 459
10 430
1037 0.1 223
1 478
10 439
1055 0.1 407
1 474
10 408
1119 0.1 406
1 428
10 482
상기 표 181 내지 183는 시험화합물들의 각 농도별로, 인간 GPR119 수용체에 대한 활성을 높이는 정도를 활성%로 환산하여 나타낸 것이다. 상기 활성% 수치가 높을수록 활성이 우수한 정도를 보이는 것이다. 대조 화합물 (MBX-2982)의 최대 활성% 값은 200 이었으며, 본 특허 화합물의 활성% 값은 대부분 200 이상이며 화합물 1013, 1028은 각각 활성% 값이 490, 402로 우수함을 보였다.
< 시험예 2>　 GPR 119 수용체에 대한 활성에 대한 정상 마우스 동물 시험 ( in vivo)
1. 포도당 내당능 시험방법
내당능 실험전 16 시간정도 절식 한 6-7 주령의 수컷 C57/6J Jms 마우스를 이용하여 포도당 내당능 동물시험을 실시하였다. 시험군은
A. 비히클 (vehicle) 투여군 (10 % EtOH, 20 % HPBCD in saline),
B. 양성대조군으로 MBX-2982 (10 mg/kg) 투여군, 그리고
C. 시험군들로 화합물 516, 581, 586, 612, 640, 644 등 (10 mg/kg)의 투여군으로 구성되었다. 약물투여전, 0 시간에 혈당측정기 (ACCU-CHEK, Roche)를 이용하여 혈당을 측정하였다. 약물투여 삼십분 후에 혈당을 한번 더 측정하였으며, 20 % 포도당 (2 g/ kg/10 mL)을 경구 투여하였다. 20% 포도당 투여 후 20, 40, 60, 80, 그리고 120 분에 혈당을 측정하였다. 혈중 포도당의 곡선하면적 (AUC)은 그래드패드 프리즘 5.0 (GraphPad Prism 5.0)을 이용하였다. 포도당 내당능 효과는 실험동물의 기본 포도당 곡선하면적 값을 제외한 수정 포도당 곡선하면적 (cAUC)으로 계산하였다.
2. 포도당 내당능 시험 결과
하기 표 184는, 정상 마우스에서 포도당을 경구 투여한 후 화합물을 투여 하여 혈중 포도당이 떨어지는 정도를 혈중 포도당의 곡선하면적 (AUC)의 감소로 표시한 것이다. AUC의 감소 수치가 높을수록 혈당 강하효과가 우수한 것을 보이는 것이다. 대조 화합물 (MBX-2982)은 24%에 그치는 혈당 강하효과를 보인 반면 본 발명 화합물은 40% 이상 혈당 강하 효과를 보인 화합물도 있었으며 화합물 612, 1028은 각각 50%, 46%의 우수한 혈당 강하 효과를 보였다.
포도당 내당능 시험결과
10 mg/kg 에서의 AUC의 감소 (%)
MBX-2982 24
화합물 516 43
화합물 581 50
화합물 586 34
화합물 612 50
화합물 640 52
화합물 644 39
화합물 658 38
화합물 768 40
화합물 770 47
화합물 944 32
화합물 950 39
화합물 999 39
화합물 1000 38
화합물 1028 46
화합물 1032 31
화합물 1037 42
< 시험예 3> GPR 119 수용체에 대한 활성에 대한 질환군 모델 동물 시험 (DIO mouse)
1. 포도당 내당능 시험 방법
수컷 6.5주령 C57BL／6J 마우스를 12 주간 High fat diet (60% kcal, Reaseach Diets)를 섭취시켜 18.5주령의 수컷 식이-유도 비만 (diet induced obesity: DIO) C57BL/6J 마우스를 만들고, 내당능 시험 전 약 16 시간 절식하여 시험을 진행하였다. 시험군은 비히클 (vehicle) (10% EtOH, 20% HPBCD in D.W), 양성 대조군으로 시타글립틴 (Sitagliptin) (30 mg/kg)이 사용되었으며, 본 사 화합물 770 및 화합물1028 (10, 30 mg/kg 및 sitagliptin 30 mg/kg 병용 투여)로 구성되었다. 약물은 매일 같은 시간에 2 주간 투여하였다. 약물 투여 전 혈당측정기 (ACCU-CHEK, Roche)를 이용하여 혈당을 측정하였다. 약물투여 30분 후 20% 포도당 (2g/kg/10ml)을 경구 투여하였다. 20% 포도당 투여 후 20, 40, 60, 80, 그리고 120 분에 혈당을 측정하였다. 혈중 포도당의 곡선하면적 (AUC)은 그래드패드 프리즘 5.0 (GraphPad Prism 5.0)을 이용하였다. 포도당 내당능 효과는 실험동물의 기본 포도당 곡선하면적 값을 제외한 수정 포도당 곡선하면적 (cAUC)으로 계산하였다.
2. 혈당 변화 측정
혈당 측정은 약물 투여 후 약 1 시간 후에 측정하였다. 쥐의 미정맥으로부터 혈당 측정기를 이용하여 측정하였으며, (1) 약물 투여 시작 전, (2) 2주간의 약물 투여 시작 후 1 주째에, 그리고 (3) 2 주째로서 총 3 회에 걸쳐 혈당을 측정하였다. 각 측정 시 20% 포도당 투여 후 20, 40, 60, 80 그리고 120분에 혈당을 측정하였다.
3. 포도당 내당능 시험 결과 (DIO)
하기 표 185는, 질환을 유도한 마우스 (DIO 마우스)에서 포도당을 경구 투여한 후 화합물을 투여 하여 혈중 포도당이 떨어지는 정도를 표시한 것이다. 수치가 높을수록 혈당 강하효과가 우수한 것을 보이는 것이며 화합물 단독 투여 시와 기전적으로 병용에 적합한 DPP IV 억제제인 시타글립틴과의 병용 투여 시의 혈당강하 효과를 확인한 실험이다. 결과적으로 단독 시에도 20% 이상 혈당 강하 효과가 있었으며 병용에서도 효과가 우수함을 확인하였다. 화합물 1028의 경우 단독으로 28.5%, 병용으로 32.3%의 혈당 강하 효과를 보였다.
약물투여군 약물 투여에 의한 혈당치의 변화 (%)
0주 1주 2주
시타글립틴 (30 mpk) 0 25.5 31.7
화합물770 (10 mpk) 0 22.9 24.0
화합물770 (30 mpk) 0 25.5 26.6
화합물770 (30 mpk) +
시타글립틴 (30 mpk)		 0 26.7 31.6
화합물1028 (10 mpk) 0 22.5 26.5
화합물1028 (30 mpk) 0 28.5 29.0
화합물1028 (30 mpk) +
시타글립틴 (30 mpk)		 0 32.3 30.0

Claims (9)

  1. 하기 화학식1의 피페리딘 유도체 또는 이의 입체 이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 이들의 염:
    [화학식 1]
    Figure 112015021738078-pat00213

    상기 식에서,
    W는 O 또는 N-Rh
    Ra, Rb는 각각 수소, Rh는 수소 또는 C1-3알킬,
    Rc는 -F 또는 -C1-3과불소화알킬,
    Rd, Re는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -C1-5알킬, -C3-7시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며 ;
    또는 Rd 및 Re는 서로 연결되어 -C3-7시클로알킬을 형성할 수 있고;
    Figure 112015021738078-pat00214
    는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되며:
    Figure 112015021738078-pat00215
    , 여기에서 Rf1, Rf2는 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐이고;

    Figure 112015021738078-pat00216
    는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되며:
    Figure 112015021738078-pat00217
    , 여기에서 Rk1, Rk2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -C1-5알킬, -C1-5알킬(OH), -OC1-5알킬 또는 -CN 이고;

    Figure 112015021738078-pat00218
    는
    Figure 112015021738078-pat00219
    이고;
    Q는 수소, - S(O)R1, -S(O)2R1, -C(O)R1, -C(O)OR1, -C(O)NHR1, -C(O)NR2R3, -S(O)2NHR1, -S(O)2NR2R3 또는
    Figure 112015021738078-pat00220
    이고 ;
    R1은 수소, -CF3, -C1-5알킬, 3 내지 7원 헤테로시클릭고리 또는 C3-7시클로알킬이며,
    R2, R3은 각각 독립적으로 C1-5알킬 또는 C3-7시클로알킬이고(상기 R1, R2 및 R3에서 -C1-5알킬, 3 내지 7원 헤테로시클릭고리, C3-7시클로알킬은 각각 독립적으로 Rx1 및 Rx2로 치환될 수 있다),
    또는 R2와 R3은 이들이 결합된 질소원자와 함께 N, O, S 및 C(O)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 구성원을 추가로 포함하면서 5 내지 6원의 비방향족 고리화합물을 형성할 수 있고(이때 상기 헤테로 방향족 또는 비방향족 고리화합물은 Rx1 및 Rx2로 치환될 수 있다);

    여기서 Ar은 C6인 1환계 방향족 화합물 또는 N, O, S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 구성원을 포함하는 5원 또는 6원의 헤테로아릴기이고,

    Rx1 및 Rx2는 각각 독립적으로 수소, -OH, 할로겐, -CN, -CF3, -C1-5알킬, -C3-7시클로알킬, -C1-5알킬(OH), -C1-5알킬(OR4), -C1-5알킬(할로겐), -C(O)NR4R5, -C(O)R4, -C(O)OR4, -S(O)2R4, -OR4,
    Figure 112015021738078-pat00221
    ,
    Figure 112015021738078-pat00222
    ,
    Figure 112015021738078-pat00223
    또는
    Figure 112015021738078-pat00224
    이고,
    R4, R5는 각각 독립적으로 수소, -C1-5알킬 또는 -C3-7시클로알킬이다.
  2. 제1항에 있어서,
    W는 O 이고,
    Ra, Rb는 각각 수소이고,
    Rc는 -F 또는 -CF3이고,
    Rd, Re는 각각 독립적으로 -C1-5알킬이며,
    또는 Rd 및 Re는 서로 연결되어 -C3-7시클로알킬을 형성할 수 있고;
    Figure 112015021738078-pat00225
    는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되며:
    Figure 112015021738078-pat00226
    , 여기에서 Rf1, Rf2는 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐이고;
    Figure 112015021738078-pat00227
    는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되며:
    Figure 112015021738078-pat00228
    , 여기에서 Rk1, Rk2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -C1-5알킬, -C1-5알킬(OH), -OC1-5알킬 또는 -CN 이고;
    Figure 112015021738078-pat00229
    는
    Figure 112015021738078-pat00230
    이고;
    Q는 -S(O)2R1,-C(O)NR2R3 또는 -S(O)2NR2R3 이고,
    R1, R2, R3은 각각 독립적으로 Rx1 및 Rx2 치환된 C1-5알킬이고,
    또는 R2와 R3은 이들이 결합된 질소원자와 함께 N, O, S 및 C(O)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 구성원을 추가로 포함하면서 5 내지 6원의 비방향족 고리화합물을 형성할 수 있고(이때 상기 헤테로 방향족 또는 비방향족 고리화합물은 Rx1 및 Rx2로 치환될 수 있다);

    Rx1 및 Rx2는 각각 독립적으로 수소, -OH, 할로겐, -CN, -CF3, -C1-5알킬, -C3-7시클로알킬, -C1-5알킬(OH), -C1-5알킬(OR4), -C1-5알킬(할로겐), -C(O)NR4R5, -C(O)R4, -C(O)OR4, -S(O)2R4 또는 -OR4이고,
    R4, R5는 각각 독립적으로 수소, -C1-5알킬 또는 -C3-7시클로알킬인,
    피페리딘 유도체 또는 이의 입체 이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 이들의 염.
  3. 제1항에 있어서,
    W는 O 이고,
    Ra, Rb는 각각 독립적으로 수소이고,
    Rc는 -F 또는 -CF3이고,
    Rd, Re는 각각 독립적으로 -C1-5알킬이며,
    또는 Rd 및 Re는 서로 연결되어 -C3-7시클로알킬을 형성할 수 있고;
    Figure 112015021738078-pat00231
    는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되며:
    Figure 112015021738078-pat00232
    , 여기에서 Rf1, Rf2는 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐이고;
    Figure 112015021738078-pat00233
    는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되며:
    Figure 112015021738078-pat00234
    , 여기에서 Rk1, Rk2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -C1-5알킬, -C1-5알킬(OH), -OC1-5알킬 또는 -CN 이고;
    Figure 112015021738078-pat00235
    는
    Figure 112015021738078-pat00236
    이고;
    Q는 -C(O)NR2R3 이고,
    R2와 R3은 이들이 결합된 질소원자와 함께 N, O, S 및 C(O)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 구성원을 추가로 포함하면서 5 내지 6원의 비방향족 고리화합물을 형성할 수 있고(이때 상기 헤테로 방향족 또는 비방향족 고리화합물은 Rx1 및 Rx2로 치환될 수 있다);

    여기서 Rx1 및 Rx2는 각각 독립적으로 수소, -OH, 할로겐, -CN, -CF3, -C1-5알킬, -C3-7시클로알킬, -C1-5알킬(OH), -C1-5알킬(OR4), -C1-5알킬(할로겐), -C(O)NR4R5, -C(O)R4, -C(O)OR4, -S(O)2R4 또는 -OR4이고,
    R4, R5는 각각 독립적으로 수소, -C1-5알킬 또는 -C3-7시클로알킬인,
    피페리딘 유도체 또는 이의 입체 이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 이들의 염.
  4. 제1항에 있어서,
    W는 O 이고,
    Ra, Rb는 각각 수소이고,
    Rc는 -F 또는 -CF3이고,
    Rd, Re는 각각 독립적으로 -CH3 및 -CH2CH3 로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    Figure 112015021738078-pat00237
    는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되며:
    Figure 112015021738078-pat00238
    , 여기에서 Rf1, Rf2는 각각 독립적으로 수소 또는 -F 이고;
    Figure 112015021738078-pat00239
    는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되며:
    Figure 112015021738078-pat00240
    , 여기에서 Rk1, Rk2는 각각 독립적으로 수소, -F 또는 -CN 이고;
    Figure 112015021738078-pat00241
    는
    Figure 112015021738078-pat00242
    이고;
    Q는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되며:
    Figure 112015021738078-pat00243
    , 여기서 Rx1 및 Rx2는 각각 독립적으로 수소, OH, -F, -CN, -CF3, -CH2OH과 -C(O)NH2 인,
    피페리딘 유도체 또는 이의 입체 이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 이들의 염.
  5. 제 1 항에 있어서, 다음 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 피페리딘 유도체 또는 이의 입체 이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 이들의 염:
    1-(2-플루오로-2-메틸프로필)-4-((4'-(메틸설포닐)비페닐-4-일옥시)메틸)피페리딘
    5-(4-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)-2,3-디히드로벤조[b]티오펜 1,1-디옥시드
    메틸 4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복실레이트
    4-((4'-(메틸설포닐)비페닐-4-일옥시)메틸)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘
    4-((4'-(메틸설포닐)비페닐-4-일옥시)메틸)-1-((1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)메틸)피페리딘
    4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복스아미드
    4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)-N,N-디메틸비페닐-4-카르복스아미드
    (4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(몰포리노)메탄온
    4-((4'-(메틸설포닐)비페닐-4-일옥시)메틸)-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페리딘
    N-시클로프로필-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복스아미드
    N-시클로부틸-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복스아미드
    N-시클로펜틸-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복스아미드
    N-시클로헥실-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복스아미드
    (4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(피롤리딘-1-일)메탄온
    (4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(피페리딘-1-일)메탄온
    4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)-N-(4-히드록시부틸)비페닐-4-카르복스아미드
    4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)-N-메틸비페닐-4-카르복스아미드
    5-(4-((1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)-2,3-디히드로벤조[b]티오펜 1,1-디옥시드
    4-((4'-(메틸설포닐)비페닐-4-일옥시)메틸)-1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘
    4-((4'-(메틸설포닐)비페닐-4-일옥시)메틸)-1-((1-(트리플루오로메틸)시클로펜틸)메틸)피페리딘
    1-(2,2-디플루오로프로필)-4-((4'-(메틸설포닐)비페닐-4-일옥시)메틸)피페리딘
    4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복실릭 산
    4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)-N-(2-히드록시에틸)비페닐-4-카르복스아미드
    4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)-N-(3-히드록시프로필)비페닐-4-카르복스아미드
    4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸비페닐-4-카르복스아미드
    N,N-디메틸-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복스아미드
    (R)-(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(3-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온
    (S)-(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(3-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온
    (R)-(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)메탄온
    (S)-(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)메탄온
    (R)-(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)메탄온
    (S)-(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)메탄온
    N-부틸-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)-N-(2-히드록시에틸)비페닐-4-카르복스아미드
    4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)-N-(퓨란-2-일메틸)비페닐-4-카르복스아미드
    4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)-N-프로필비페닐-4-카르복스아미드
    4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)-N-프로필비페닐-4-카르복스아미드
    N-벤질-N-에틸-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복스아미드
    (S)-(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(2-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일)메탄온
    (S)-1-(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피롤리딘-2-카르복스아미드
    (4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(3-플루오로피롤리딘-1-일)메탄온
    (4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)메탄온
    (4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(4-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
    (4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
    (R)-(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(3-플루오로피롤리딘-1-일)메탄온
    (S)-(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(3-플루오로피롤리딘-1-일)메탄온
    4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조익 산
    1-(4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)에탄온
    N,N-디메틸-4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤즈아미드
    (S)-(3-히드록시피롤리딘-1-일)(4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)페닐)메탄온
    (R)-(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)(4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)페닐)메탄온
    N,N-디메틸-4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤즈아미드
    (S)-1-(4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조일)피롤리딘-2-카르복스아미드
    몰포리노(4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)페닐)메탄온
    피페리딘-1-일(4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)페닐)메탄온
    피롤리딘-1-일(4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)페닐)메탄온
    (S)-(3-히드록시피롤리딘-1-일)(4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)페닐)메탄온
    (S)-1-(4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조일)피롤리딘-2-카르복스아미드
    (4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)(4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)페닐)메탄온
    (4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)(4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)페닐)메탄온
    5-(4-(메틸설포닐)페닐)-2-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘
    1-(4-(5-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)페닐)에탄온
    (4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(3-(트리플루오로메틸)-5,6-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일)메탄온
    (3-(트리플루오로메틸)-5,6-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일)(4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)페닐)메탄온
    2-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)-5-(4-(메틸설포닐)페닐)피리딘
    5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)-2-(4-(메틸설포닐)페닐)피리딘
    N-에틸-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)-N-메틸비페닐-4-카르복스아미드
    4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)-N-이소프로필-N-메틸비페닐-4-카르복스아미드
    (4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(3-히드록시아제티딘-1-일)메탄온
    (3,3-디플루오로아제티딘-1-일)(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)메탄온
    N-터트-부틸-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복스아미드
    4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)-N-이소프로필비페닐-4-카르복스아미드
    N,N-디에틸-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복스아미드
    4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)-N-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)비페닐-4-카르복스아미드
    (S)-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)-N-(1-히드록시프로판-2-일)비페닐-4-카르복스아미드
    (R)-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)-N-(1-히드록시부탄-2-일)비페닐-4-카르복스아미드
    (R)-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)-N-(1-히드록시-3-메틸부탄-2-일)비페닐-4-카르복스아미드
    (S)-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)-N-(1-히드록시-3-메틸부탄-2-일)비페닐-4-카르복스아미드
    N-(1,3-디히드록시프로판-2-일)-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복스아미드
    N-(2,3-디히드록시프로필)-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복스아미드
    (R)-(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
    (S)-(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
    4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)-N,N-디메틸비페닐-4-설폰아미드
    1-(2-플루오로-2-메틸프로필)-4-((4'-(피롤리딘-1-일설포닐)비페닐-4-일옥시)메틸)피페리딘
    1-(2-플루오로-2-메틸프로필)-4-((4'-(피페리딘-1-일설포닐)비페닐-4-일옥시)메틸)피페리딘
    2-(4-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)-5-(메틸설포닐)피리딘
    5-(4-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)-2-(메틸설포닐)피리딘
    (R)-메틸 1-(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피롤리딘-2-카르복실레이트
    (R)-1-(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피롤리딘-2-카르복실릭 산
    2-(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)-N-메틸비페닐-4-일카르복스아미도)아세틱 산
    (4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(티아졸리딘-3-일)메탄온
    (4-(시클로프로판카르보닐)피페라진-1-일)(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)메탄온
    (4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메탄온
    (S)-메틸 1-(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피롤리딘-2-카르복실레이트
    터트-부틸 4-(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피페라진-1-카르복실레이트
    (4-벤질피페라진-1-일)(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)메탄온
    1-(4-(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피페라진-1-일)에탄온
    (3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)메탄온
    (4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(피페라진-1-일)메탄온
    N,N-디메틸-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복스아미드
    (S)-(3-히드록시피롤리딘-1-일)(4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)메탄온
    (R)-(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)(4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)메탄온
    (3-히드록시피페리딘-1-일)(4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)메탄온
    (S)-1-(4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피롤리딘-2-카르복스아미드
    N-(2-히드록시에틸)-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복스아미드
    N-(2-히드록시에틸)-N-메틸-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복스아미드
    3-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)-N,N-디메틸비페닐-4-카르복스아미드
    N,N-디에틸-3-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복스아미드
    (S)-(3-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(3-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온
    (R)-(3-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)메탄온
    (3-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
    3-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)-N-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)비페닐-4-카르복스아미드
    (S)-1-(3-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피롤리딘-2-카르복스아미드
    메틸 2-(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일카르복스아미도)아세테이트
    4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)-N-(옥세탄-3-일)비페닐-4-카르복스아미드
    메틸 3-(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일카르복스아미도)프로파노에이트
    (R)-메틸 2-(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일카르복스아미도)-3-히드록시프로파노에이트
    (S)-메틸 2-(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일카르복스아미도)-3-히드록시프로파노에이트
    에틸 4-(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일카르복스아미도)피페리딘-1-카르복실레이트
    4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)-N-펜틸비페닐-4-카르복스아미드
    (R)-(4-(6-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)페닐)(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)메탄온
    (S)-1-(4-(6-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조일)피롤리딘-2-카르복스아미드
    (S)-(4-(6-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)페닐)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
    (R)-(4'-((1-(2-플루오로펜틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)메탄온
    (S)-1-(4'-((1-(2-플루오로펜틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피롤리딘-2-카르복스아미드
    (R)-(2-플루오로-4-(6-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)페닐)(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)메탄온
    (S)-1-(2-플루오로-4-(6-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조일)피롤리딘-2-카르복스아미드
    (S)-(2-플루오로-4-(6-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)페닐)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
    (S)-1-(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일설포닐)피롤리딘-3-올
    (R)-(1-(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일설포닐)피롤리딘-2-일)메탄올
    (S)-1-(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일설포닐)피롤리딘-2-카르복스아미드
    (R)-1-(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일설포닐)피페리딘-3-올
    (S)-1-(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일설포닐)피페리딘-3-올
    (R)-1-(4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조일)피롤리딘-2-카르복스아미드
    (R)-(3-히드록시피페리딘-1-일)(4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)페닐)메탄온
    (S)-(3-히드록시피페리딘-1-일)(4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)페닐)메탄온
    4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-설폰아미드
    4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)-N-메틸비페닐-4-설폰아미드
    5-(4-(메틸설포닐)페닐)-2-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘
    에틸 1-(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피페리딘-3-카르복실레이트
    에틸 1-(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피페리딘-4-카르복실레이트
    에틸 1-(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피페리딘-2-카르복실레이트
    (4-에틸피페라진-1-일)(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)메탄온
    (4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(4-이소프로필피페라진-1-일)메탄온
    (R)-1-(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피롤리딘-2-카르복스아미드
    (R)-1-(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)-N,N-디메틸피롤리딘-2-카르복스아미드
    (R)-1-(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)-N-메틸피롤리딘-2-카르복스아미드
    (4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(4-메틸피페라진-1-일)메탄온
    (3,5-디메틸피페라진-1-일)(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)메탄온
    (2,6-디메틸몰포리노)(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)메탄온
    4'-((1-(2-플루오로프로필)피페리딘-4-일)메톡시)-N,N-디메틸비페닐-4-카르복스아미드
    (4'-((1-(2-플루오로프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
    (4'-((1-(2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
    (S)-1-(4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조일)피롤리딘-2-카르복스아미드
    (R)-(4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)페닐)(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)메탄온
    (S)-(4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)페닐)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
    (R)-(2-플루오로-4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)페닐)(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)메탄온
    (S)-(2-플루오로-4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)페닐)(3-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온
    (S)-1-(3-플루오로-4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조일)피롤리딘-2-카르복스아미드
    (R)-(3-플루오로-4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)페닐)(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)메탄온
    (R)-(3-플루오로-4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)페닐)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
    (S)-(3-플루오로-4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)페닐)(3-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온
    (R)-(3-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
    (S)-(3-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
    (R)-(3-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(3-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온
    (S)-(3-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)메탄온
    (2,2'-디플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)((R)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)메탄온
    (2S)-1-(2,2'-디플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피롤리딘-2-카르복스아미드

    (S)-1-(2'-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피롤리딘-2-카르복스아미드
    (R)-(2'-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)메탄온
    (R)-(2'-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(3-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온
    (R)-(2'-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
    (S)-1-(2',3-디플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피롤리딘-2-카르복스아미드
    (R)-(2',3-디플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)메탄온
    (R)-(2',3-디플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(3-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온
    (R)-(2',3-디플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
    1-(2-플루오로-2-메틸프로필)-4-((2-플루오로-4'-(메틸설포닐)비페닐-4-일옥시)메틸)피페리딘
    (S)-(3-플루오로-4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘 -4-일)메톡시)피리딘-3-일)페닐)(3-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온
    (R)-(3-플루오로-4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘 -4-일)메톡시)피리딘-3-일)페닐)(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)메탄온
    (S)-1-(3-플루오로-4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조일)피롤리딘-2-카르복스아미드
    (R)-(3-플루오로-4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘 -4-일)메톡시)피리딘-3-일)페닐)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
    (S)-(3-플루오로-4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘 -4-일)메톡시)피리딘-3-일)페닐)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
    (S)-(2-플루오로-4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘 -4-일)메톡시)피리딘-3-일)페닐)(3-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온
    (R)-(2-플루오로-4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘 -4-일)메톡시)피리딘-3-일)페닐)(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)메탄온
    (S)-1-(2-플루오로-4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조일)피롤리딘-2-카르복스아미드
    (R)-(2-플루오로-4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘 -4-일)메톡시)피리딘-3-일)페닐)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
    (S)-(2-플루오로-4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘 -4-일)메톡시)피리딘-3-일)페닐)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
    (S)-(3'-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
    (R)-(3'-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
    (R)-(3'-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)메탄온
    (S)-(3'-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)메탄온
    (R)-(3'-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(3-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온
    (S)-1-(3,3'-디플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피롤리딘-2-카르복스아미드
    (S)-(3,3'-디플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
    (S)-(3,3'-디플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(3-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온
    (R)-(3,3'-디플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(3-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온
    (R)-(3,3'-디플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
    (S)-(2,3'-디플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
    (R)-(2,3'-디플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(3-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온
    (S)-(2,3'-디플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(3-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온
    (S)-(2'-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
    (S)-(2'-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(3-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온
    (S)-(2'-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)메탄온
    (2,2'-디플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)((S)-3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
    (2,2'-디플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)((R)-3-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온
    (2,2'-디플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)((S)-3-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온
    (2,2'-디플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)((S)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)메탄온
    (2,2'-디플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)((R)-3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
    (S)-(2',3-디플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
    (S)-(2',3-디플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(3-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온
    (S)-(2',3-디플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)메탄온
    (R)-(2-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
    (S)-1-(2-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피롤리딘-2-카르복스아미드
    (R)-(2,3'-디플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)메탄온
    (S)-(2,3'-디플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)메탄온
    (S)-1-(2,3'-디플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피롤리딘-2-카르복스아미드
    (R)-(2,3'-디플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
    1-(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피페리딘-3-카르복스아미드
    1-(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피페리딘-4-카르복스아미드
    1-(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피페리딘-2-카르복스아미드
    (R)-(6-(4-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)피리딘-3-일)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
    (R)-(5-(4-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)피리딘-2-일)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
    (S)-1-(4'-((1-((1-플루오로시클로헥실)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피롤리딘-2-카르복스아미드
    (R)-(4'-((1-((1-플루오로시클로헥실)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
    (R)-(4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)페닐)(3-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온
    (S)-(4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)페닐)(3-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온
    (S)-(4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)페닐)(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)메탄온
    (R)-(4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)페닐)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
    (S)-(2-플루오로-4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)페닐)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
    (R)-(2-플루오로-4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)페닐)(3-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온
    (S)-(2-플루오로-4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)페닐)(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)메탄온
    (S)-1-(2-플루오로-4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조일)피롤리딘-2-카르복스아미드
    (R)-(2-플루오로-4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)페닐)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
    (S)-(3-히드록시피롤리딘-1-일)(4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로펜틸 )메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)페닐)메탄온
    (R)-(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)(4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로펜틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)페닐)메탄온
    (S)-1-(4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로펜틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조일)피롤리딘-2-카르복스아미드
    (R)-(3-히드록시피페리딘-1-일)(4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로펜틸 )메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)페닐)메탄온
    (S)-(3-히드록시피롤리딘-1-일)(4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로헥실 )메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)페닐)메탄온
    (R)-(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)(4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로헥실)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)페닐)메탄온
    (S)-1-(4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로헥실)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조일)피롤리딘-2-카르복스아미드
    (R)-(3-히드록시피페리딘-1-일)(4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로헥실 )메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)페닐)메탄온
    (S)-1-(5-(3-플루오로-4-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)피콜리노일)피롤리딘-2-카르복스아미드
    (R)-(5-(3-플루오로-4-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)피리딘-2-일)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
    (R)-(2-플루오로-4-(6-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)페닐)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
    (R)-(2-플루오로-4-(6-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)페닐)(3-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온
    (S)-(2-플루오로-4-(6-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)페닐)(3-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온
    (S)-(2-플루오로-4-(6-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)페닐)(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)메탄온
    1-((1-플루오로시클로헥실)메틸)-4-((4'-(메틸설포닐)비페닐-4-일옥시)메틸)피페리딘
    4-(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피페라진-2-온
    1-(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피페리딘-4-카르보니트릴
    1-(3-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피페리딘-4-카르복스아미드
    (3-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(3-(트리플루오로메틸)-5,6-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일)메탄온
    (R)-(3-히드록시피페리딘-1-일)(4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)메탄온
    (S)-(3-히드록시피페리딘-1-일)(4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)메탄온
    (R)-(3-히드록시피롤리딘-1-일)(4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)메탄온
    (S)-(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)(4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)메탄온
    1-(4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피페리딘-4-카르복스아미드
    1-(3'-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피페리딘-4-카르복스아미드
    1-(3,3'-디플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피페리딘-4-카르복스아미드
    1-(2'-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피페리딘-4-카르복스아미드
    1-(2',3-디플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피페리딘-4-카르복스아미드
    1-(2,2'-디플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피페리딘-4-카르복스아미드
    1-(4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조일)피페리딘-4-카르복스아미드
    1-(2-플루오로-4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조일)피페리딘-4-카르복스아미드
    (R)-1-(3'-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피페리딘-2-카르복스아미드
    (S)-1-(3'-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피페리딘-2-카르복스아미드
    (R)-(4'-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
    (R)-(4'-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)-3-플루오로비페닐-4-일)(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)메탄온
    (R)-(4'-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)-2-플루오로비페닐-4-일)(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)메탄온
    (R)-(4'-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)-2-플루오로비페닐-4-일)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
    1-(3-플루오로-4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조일)피페리딘-4-카르복스아미드
    1-(4'-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)-3-플루오로비페닐카르보닐)피페리딘-4-카르복스아미드
    (S)-(3-플루오로-4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)페닐)(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)메탄온
    (R)-1-(3,3'-디플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피페리딘-2-카르복스아미드
    (S)-1-(3,3'-디플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피페리딘-2-카르복스아미드
    1-(2,3'-디플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피페리딘-4-카르복스아미드
    (R)-1-(2,3'-디플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피페리딘-2-카르복스아미드
    (S)-1-(2,3'-디플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피페리딘-2-카르복스아미드
    (R)-1-(4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조일)피페리딘-2-카르복스아미드
    (R)-1-(2-플루오로-4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조일)피페리딘-2-카르복스아미드
    (R)-1-(2',3-디플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피페리딘-2-카르복스아미드
    (S)-1-(2-플루오로-4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조일)피페리딘-2-카르복스아미드
    (2R)-1-(2,2'-디플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피페리딘-2-카르복스아미드
    (S)-1-(4-(6-((1-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조일)피롤리딘-2-카르복스아미드
    (R)-(3-히드록시피페리딘-1-일)(4-(6-((1-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)페닐)메탄온
    N-(3,4-디히드록시펜에틸)-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복스아미드
    (R)-1-(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피페리딘-2-카르복스아미드
    (S)-1-(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피페리딘-2-카르복스아미드
    (S)-1-(2'-플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피롤리딘-2-카르복스아미드
    (R)-(2'-플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘 -4-일)메톡시)비페닐-4-일)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
    (S)-(2'-플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘 -4-일)메톡시)비페닐-4-일)(3-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온
    (S)-(2'-플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘 -4-일)메톡시)비페닐-4-일)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
    (S)-1-(3'-플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피롤리딘-2-카르복스아미드
    (R)-(3'-플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘 -4-일)메톡시)비페닐-4-일)(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)메탄온
    (S)-(3'-플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘 -4-일)메톡시)비페닐-4-일)(3-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온
    (R)-(3'-플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘 -4-일)메톡시)비페닐-4-일)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
    (S)-(3-플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘 -4-일)메톡시)비페닐-4-일)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
    (S)-1-(3-플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘 -4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피롤리딘-2-카르복스아미드
    (R)-(3-플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘 -4-일)메톡시)비페닐-4-일)(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)메탄온
    (S)-(3-플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘 -4-일)메톡시)비페닐-4-일)(3-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온
    (R)-(3-플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘 -4-일)메톡시)비페닐-4-일)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
    (S)-1-(2,3'-디플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피롤리딘-2-카르복스아미드
    (R)-(2,3'-디플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
    (R)-(2,3'-디플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)메탄온
    (S)-(2,3'-디플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
    (S)-(2,3'-디플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(3-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온
    (R)-(4'-(((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸)(메틸)아미노)비페닐-4-일)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
    (R)-(4'-(에틸((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸)아미노)비페닐-4-일)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
    (R)-1-(2-플루오로-4-(6-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조일)피페리딘-2-카르복스아미드
    (S)-1-(2-플루오로-4-(6-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조일)피페리딘-2-카르복스아미드
    1-(2-플루오로-4-(6-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조일)피페리딘-4-카르복스아미드
    (R)-1-(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸아미노)비페닐카르보닐)피페리딘-2-카르복스아미드
    (S)-(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸아미노)비페닐-4-일)(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)메탄온
    (R)-(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸아미노)비페닐-4-일)(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)메탄온
    (2S)-1-(2,6'-디플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피페리딘-2-카르복스아미드
    (S)-1-(3,6'-디플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피페리딘-2-카르복스아미드
    (R)-1-(3-플루오로-4-(6-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조일)피페리딘-2-카르복스아미드
    (S)-1-(3-플루오로-4-(6-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조일)피페리딘-2-카르복스아미드
    1-(3-플루오로-4-(6-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조일)피페리딘-4-카르복스아미드
    (S)-1-(4'-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)-3-플루오로비페닐카르보닐)피롤리딘-2-카르복스아미드
    (R)-(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸아미노)비페닐-4-일)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
    (S)-1-(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸아미노)비페닐카르보닐)피롤리딘-2-카르복스아미드
    (S)-(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸아미노)비페닐-4-일)(3-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온
    (S)-1-(3-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸아미노)비페닐카르보닐)피롤리딘-2-카르복스아미드
    (R)-1-(3-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸아미노)비페닐카르보닐)피페리딘-3-카르복스아미드
    (R)-1-(3-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피페리딘-2-카르복스아미드
    (R)-1-(2'-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피페리딘-2-카르복스아미드
    (S)-1-(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피페리딘-3-카르복스아미드
    (S)-1-(3-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피페리딘-2-카르복스아미드
    (S)-1-(2'-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피페리딘-2-카르복스아미드
    (R)-1-(2'-플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피페리딘-2-카르복스아미드
    (S)-1-(2'-플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피페리딘-2-카르복스아미드
    (R)-1-(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피페리딘-3-카르복스아미드
    (R)-1-(3-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피페리딘-3-카르복스아미드
    (R)-1-(2'-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피페리딘-3-카르복스아미드
    (R)-1-(2'-플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피페리딘-3-카르복스아미드
    (S)-(3'-플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘 -4-일)메톡시)비페닐-4-일)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
    (S)-1-(3'-플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피페리딘-3-카르복스아미드
    (R)-1-(3'-플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피페리딘-3-카르복스아미드
    (R)-1-(3'-플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피페리딘-2-카르복스아미드
    (S)-1-(3'-플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피페리딘-2-카르복스아미드
    (S)-(4'-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)-3-플루오로비페닐-4-일)(3-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온
    (S)-(4'-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)-3-플루오로비페닐-4-일)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
    (R)-(4'-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)-3-플루오로비페닐-4-일)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
    (S)-1-(4'-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피롤리딘-2-카르복스아미드
    (R)-(4'-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)메탄온
    (S)-(4'-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(3-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온
    (S)-(4'-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
    (S)-1-(4'-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)-2-플루오로비페닐카르보닐)피롤리딘-2-카르복스아미드
    (S)-1-(4-(5-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조일)피롤리딘-2-카르복스아미드
    (R)-(4-(5-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)페닐)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
    (S)-1-(4-(5-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤조일)피롤리딘-2-카르복스아미드
    (S)-(4-(5-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)-2-플루오로페닐)(3-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온
    (R)-(4-(5-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)-2-플루오로페닐)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
    (S)-1-(3,3'-디플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피롤리딘-2-카르복스아미드
    (R)-(3,3'-디플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
    (R)-(3,3'-디플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)메탄온
    (S)-(3,3'-디플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
    (S)-(3,3'-디플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(3-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온
    (S)-1-(5-(3-플루오로-4-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)피콜리노일)피롤리딘-2-카르복스아미드
    (R)-(5-(3-플루오로-4-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘 -4-일)메톡시)페닐)피리딘-2-일)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
    (2,2'-디플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘 -4-일)메톡시)비페닐-4-일)((R)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)메탄온
    (2S)-1-(2,2'-디플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피롤리딘-2-카르복스아미드
    (2,2'-디플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘 -4-일)메톡시)비페닐-4-일)((R)-3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
    (2,2'-디플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘 -4-일)메톡시)비페닐-4-일)((S)-3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
    (R)-(2',3-디플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)메탄온
    (S)-1-(2',3-디플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피롤리딘-2-카르복스아미드
    (R)-(2',3-디플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
    (S)-(2',3-디플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
    (S)-(2',3-디플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(3-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온
    (R)-(2-플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘 -4-일)메톡시)비페닐-4-일)(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)메탄온
    (S)-1-(2-플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘 -4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피롤리딘-2-카르복스아미드
    (R)-(2-플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘 -4-일)메톡시)비페닐-4-일)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
    (S)-(2-플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘 -4-일)메톡시)비페닐-4-일)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
    (S)-(2-플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘 -4-일)메톡시)비페닐-4-일)(3-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온
    (S)-1-(4'-((1-((1-플루오로시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피롤리딘-2-카르복스아미드
    (R)-(4'-((1-((1-플루오로시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)메탄온
    (S)-(4'-((1-((1-플루오로시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(3-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온
    (R)-(4'-((1-((1-플루오로시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-일)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
    (R)-(3-히드록시피페리딘-1-일)(4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메틸아미노)비페닐-4-일)메탄온
    (R)-(3-히드록시피페리딘-1-일)(4'-((1-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸아미노)비페닐-4-일)메탄온
    (R)-(3-히드록시피페리딘-1-일)(4'-(메틸((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메틸)아미노)비페닐-4-일)메탄온
    (R)-(4'-(에틸((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메틸)아미노)비페닐-4-일)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
    (R)-(3-히드록시피페리딘-1-일)(4'-(메틸((1-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸)아미노)비페닐-4-일)메탄온
    (2S,4R)-메틸 4-히드록시-1-(4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조일)피롤리딘-2-카르복실레이트
    (2S,4R)-메틸 1-(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복실레이트
    (2S,4R)-4-히드록시-1-(4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조일)피롤리딘-2-카르복스아미드
    (2S,4R)-1-(4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복스아미드
    (S)-1-(5-(2-플루오로-4-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)피콜리노일)피롤리딘-2-카르복스아미드
    1-(4-(3,3'-디플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피페라진-1-일)에탄온
    (S)-1-(4'-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)-2,3'-디플루오로비페닐카르보닐)피롤리딘-2-카르복스아미드
    (S)-1-(3'-시아노-3-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피롤리딘-2-카르복스아미드
    (R)-3'-플루오로-4-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)-4'-(3-히드록시피페리딘-1-카르보닐)비페닐-3-카르보니트릴
    (R)-(4'-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)-2,3'-디플루오로비페닐-4-일)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
    (R)-(4'-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)-2,3'-디플루오로비페닐-4-일)(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)메탄온
    (S)-(4'-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)-2,3'-디플루오로비페닐-4-일)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
    (S)-(4'-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)-2,3'-디플루오로비페닐-4-일)(3-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온
    (S)-1-(2-플루오로-4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피라진-2-일)벤조일)피롤리딘-2-카르복스아미드
    (R)-(2-플루오로-4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피라진-2-일)페닐)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
    (S)-1-(3-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)-3'-(히드록시메틸)비페닐카르보닐)피롤리딘-2-카르복스아미드
    (S)-(3-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)-5'-(히드록시메틸)비페닐-4-일)(3-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온
    (R)-(4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피라진-2-일)페닐)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
    (S)-(4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피라진-2-일)페닐)(3-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온
    (S)-1-(4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피라진-2-일)벤조일)피롤리딘-2-카르복스아미드
    (S)-(4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피라진-2-일)페닐)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
    (S)-1-(4-(6-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리다진-3-일)벤조일)피롤리딘-2-카르복스아미드
    (R)-(4-(6-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)페닐)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
    (S)-(4-(6-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)페닐)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
    (R)-(4-(6-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
    (S)-(4-(6-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
    (R)-4-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)-4'-(3-히드록시피페리딘-1-카르보닐)비페닐-3-카르보니트릴
    (S)-4-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)-4'-(3-히드록시피페리딘-1-카르보닐)비페닐-3-카르보니트릴
    (S)-1-(3'-시아노-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피롤리딘-2-카르복스아미드
    (S)-4-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)-4'-(3-히드록시피롤리딘-1-카르보닐)비페닐-3-카르보니트릴
    (R)-2'-플루오로-4-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)-4'-(3-히드록시피페리딘-1-카르보닐)비페닐-3-카르보니트릴
    (S)-2'-플루오로-4-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)-4'-(3-히드록시피페리딘-1-카르보닐)비페닐-3-카르보니트릴
    (S)-1-(3'-시아노-2-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피롤리딘-2-카르복스아미드
    (S)-(3-히드록시피롤리딘-1-일)(4-(2-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸 )메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-5-일)페닐)메탄온
    (R)-(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)(4-(2-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-5-일)페닐)메탄온
    (R)-(3-히드록시피페리딘-1-일)(4-(2-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸 )메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-5-일)페닐)메탄온
    (S)-1-(4-(2-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-5-일)벤조일)피롤리딘-2-카르복스아미드
    (S)-(3-플루오로-4-(2-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘 -4-일)메톡시)피리미딘-5-일)페닐)(3-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온
    (R)-(3-플루오로-4-(2-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘 -4-일)메톡시)피리미딘-5-일)페닐)(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)메탄온
    (R)-(3-플루오로-4-(2-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘 -4-일)메톡시)피리미딘-5-일)페닐)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
    (S)-1-(3-플루오로-4-(2-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-5-일)벤조일)피롤리딘-2-카르복스아미드
    (S)-(2-플루오로-4-(2-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘 -4-일)메톡시)피리미딘-5-일)페닐)(3-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온
    (R)-(2-플루오로-4-(2-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘 -4-일)메톡시)피리미딘-5-일)페닐)(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)메탄온
    (R)-(2-플루오로-4-(2-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘 -4-일)메톡시)피리미딘-5-일)페닐)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
    (S)-1-(2-플루오로-4-(2-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-5-일)벤조일)피롤리딘-2-카르복스아미드
    (R)-(3-플루오로-4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피라진-2-일)페닐)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
    (S)-(3-플루오로-4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피라진-2-일)페닐)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
    (S)-(3-플루오로-4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피라진-2-일)페닐)(3-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온
    (R)-(3-플루오로-4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피라진-2-일)페닐)(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)메탄온
    (S)-(2-플루오로-4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피라진-2-일)페닐)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
    (S)-(2-플루오로-4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피라진-2-일)페닐)(3-히드록시피롤리딘-1-일)메탄올
    (R)-(2-플루오로-4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피라진-2-일)페닐)(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)메탄온
    (S)-1-(4-(6-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리다진-3-일)벤조일)피롤리딘-2-카르복스아미드
    (R)-(4-(6-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리다진-3-일)페닐)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
    (S)-1-(2-플루오로-4-(6-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리다진-3-일)벤조일)피롤리딘-2-카르복스아미드
    (R)-(2-플루오로-4-(6-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리다진-3-일)페닐)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
    (S)-1-(3'-시아노-4'-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)-3-플루오로비페닐카르보닐)피롤리딘-2-카르복스아미드
    (R)-4-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)-3'-플루오로-4'-(3-히드록시피페리딘-1-카르보닐)비페닐-3-카르보니트릴
    (R)-4-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)-3'-플루오로-4'-(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르보닐)비페닐-3-카르보니트릴
    (S)-4-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)-3'-플루오로-4'-(3-히드록시피롤리딘-1-카르보닐)비페닐-3-카르보니트릴
    (S)-1-(3'-시아노-4'-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피롤리딘-2-카르복스아미드
    (R)-4-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)-4'-(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르보닐)비페닐-3-카르보니트릴
    (S)-4-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)-4'-(3-히드록시피롤리딘-1-카르보닐)비페닐-3-카르보니트릴
    (R)-(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)(4-(5-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피라진-2-일)페닐)메탄온
    (R)-(3-히드록시피페리딘-1-일)(4-(5-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸 )메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피라진-2-일)페닐)메탄온
    (S)-1-(4-(5-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피라진-2-일)벤조일)피롤리딘-2-카르복스아미드
    (R)-(3-플루오로-4-(5-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘 -4-일)메톡시)피라진-2-일)페닐)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
    (S)-1-(3-플루오로-4-(5-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피라진-2-일)벤조일)피롤리딘-2-카르복스아미드
    (R)-(2-플루오로-4-(5-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘 -4-일)메톡시)피라진-2-일)페닐)(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)메탄온
    (R)-(2-플루오로-4-(5-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘 -4-일)메톡시)피라진-2-일)페닐)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
    (S)-1-(2-플루오로-4-(5-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피라진-2-일)벤조일)피롤리딘-2-카르복스아미드
    (R)-1-(3'-시아노-3-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피페리딘-2-카르복스아미드
    (S)-3'-플루오로-4-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)-4'-(3-히드록시피페리딘-1-카르보닐)비페닐-3-카르보니트릴
    (S)-3'-플루오로-4-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)-4'-(3-히드록시피롤리딘-1-카르보닐)비페닐-3-카르보니트릴
    (S)-1-(4-(5-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피라진-2-일)벤조일)피롤리딘-2-카르복스아미드
    (S)-(3-히드록시피롤리딘-1-일)(4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메틸아미노)비페닐-4-일)메탄온
    (S)-1-(4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메틸아미노)비페닐카르보닐)피롤리딘-2-카르복스아미드
    (S)-(3-히드록시피페리딘-1-일)(4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메틸아미노)비페닐-4-일)메탄온
    (R)-1-(4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메틸아미노)비페닐카르보닐)피페리딘-2-카르복스아미드
    (S)-(3-히드록시피롤리딘-1-일)(4'-((1-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸아미노)비페닐-4-일)메탄온
    (S)-1-(4'-((1-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸아미노)비페닐카르보닐)피롤리딘-2-카르복스아미드
    (S)-(3-히드록시피페리딘-1-일)(4'-((1-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸아미노)비페닐-4-일)메탄온
    (S)-1-(2'-시아노-3-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피롤리딘-2-카르복스아미드
    (R)-3'-플루오로-4-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)-4'-(3-히드록시피페리딘-1-카르보닐)비페닐-2-카르보니트릴
    (R)-1-(2'-시아노-3-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피페리딘-2-카르복스아미드
    (S)-1-(2'-시아노-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피롤리딘-2-카르복스아미드
    (S)-1-(2-플루오로-4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤조일)피롤리딘-2-카르복스아미드
    (R)-(2-플루오로-4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)페닐)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
    (S)-(2-플루오로-4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)페닐)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
    (R)-(2-플루오로-4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)페닐)(3-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온
    (S)-1-(5-(3-시아노-4-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)피콜리노일)피롤리딘-2-카르복스아미드
    (R)-1-(2-플루오로-4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤조일)피페리딘-2-카르복스아미드
    (S)-1-(5-(4-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)피라진-2-카르보닐)피롤리딘-2-카르복스아미드
    (S)-1-(4-(5-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤조일)피롤리딘-2-카르복스아미드
    (R)-(4-(5-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)페닐)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
    (R)-1-(4-(5-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤조일)피페리딘-2-카르복스아미드
    (S)-1-(4-(5-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)-2-플루오로벤조일)피롤리딘-2-카르복스아미드
    (R)-1-(4-(5-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)-2-플루오로벤조일)피페리딘-2-카르복스아미드
    (R)-(4-(5-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)-3-플루오로페닐)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온
    (R)-1-(4-(5-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)-3-플루오로벤조일)피페리딘-2-카르복스아미드
    (2S,4R)-1-(2-플루오로-4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조일)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복스아미드
    (S)-1-(3-플루오로-4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피라진-2-일)벤조일)피롤리딘-2-카르복스아미드
    (R)-1-(3-플루오로-4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피라진-2-일)벤조일)피페리딘-2-카르복스아미드
    (R)-1-(4-(6-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일))메톡시)피리딘-3-일)벤조일)피페리딘-2-카르복스아미드
    (R)-(4-(6-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)페닐)(3-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온
    (S)-(4-(6-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)페닐)(3-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온
    (S)-1-(4-(6-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일))메톡시)피리딘-3-일)벤조일)피페리딘-2-카르복스아미드
    (R)-1-(4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피라진-2-일)벤조일)피페리딘-2-카르복스아미드
    (S)-1-(4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피라진-2-일)벤조일)피페리딘-2-카르복스아미드
    (S)-1-(5-(2-플루오로-4-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)피라진-2-카르보닐)피롤리딘-2-카르복스아미드
    (2S,4S)-4-플루오로-1-(3-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피롤리딘-2-카르보니트릴
    (2S,4R)-1-(3-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)-4-히드록시피롤리딘-2-카르보니트릴
    (2S,4S)-4-플루오로-1-(3-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피롤리딘-2-카르복스아미드
    (2S,4R)-1-(3-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복스아미드
    3'-플루오로-4-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)-4'-(4-히드록시피페리딘-1-카르보닐)비페닐-2-카르보니트릴
    (S)-1-(3'-시아노-4'-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)-2-플루오로비페닐카르보닐)피롤리딘-2-카르복스아미드
    (R)-1-(3'-시아노-4'-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)-2-플루오로비페닐카르보닐)피페리딘-2-카르복스아미드
    (S)-4-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)-2'-플루오로-4'-(3-히드록시피롤리딘-1-카르보닐)비페닐-3-카르보니트릴
    (R)-4-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)-2'-플루오로-4'-(3-히드록시피페리딘-1-카르보닐)비페닐-3-카르보니트릴
    (S)-1-(2'-시아노-4'-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피롤리딘-2-카르복스아미드
    (R)-1-(2'-시아노-4'-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피페리딘-2-카르복스아미드; 및
    (R)-4-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)-4'-(3-히드록시피페리딘-1-카르보닐)비페닐-2-카르보니트릴.
  6. 제 5 항에 있어서, 다음 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 피페리딘 유도체 또는 이의 입체 이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 이들의 염:
    (S)-1-(2-플루오로-4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조일)피롤리딘-2-카르복스아미드;
    (S)-1-(4-(5-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조일)피롤리딘-2-카르복스아미드;
    (S)-1-(3'-시아노-3-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피롤리딘-2-카르복스아미드;
    (S)-1-(2'-시아노-3-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피롤리딘-2-카르복스아미드; 및
    (S)-1-(2-플루오로-4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤조일)피롤리딘-2-카르복스아미드.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따르는 피페리딘 유도체 또는 이의 입체 이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 이들의 염 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 당뇨병 치료용 약제학적 조성물.
  8. 삭제
  9. 삭제
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