WO2018192461A1 - 哌啶类ampk激动剂及其医药用途 - Google Patents

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WO2018192461A1
WO2018192461A1 PCT/CN2018/083267 CN2018083267W WO2018192461A1 WO 2018192461 A1 WO2018192461 A1 WO 2018192461A1 CN 2018083267 W CN2018083267 W CN 2018083267W WO 2018192461 A1 WO2018192461 A1 WO 2018192461A1
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piperidin
dimethylphenoxy
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dimethyl
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PCT/CN2018/083267
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Inventor
孙宏斌
汪鹏飞
刘耐欣
张佳
晏顶霏
孙更
黄亚平
姚智颖
冯志奇
程亚龙
韩立帅
吴文珍
刘胜杰
赵星
秦鹿柘
李明雷
张翔鹰
喻生琪
陈辉
赵文峰
王锦政
尤燕平
孙恒之
戴量
张艳春
袁浩亮
陈彩萍
许庆龙
温小安
柳军
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中国药科大学
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4

Definitions

  • the present invention relates to the field of biomedicine, and in particular to a piperidine compound having AMPK agonistic activity, and to a process for the preparation of such a compound and its use as an AMPK agonist.
  • AMPK adenylate-activated protein kinase
  • AMPK adenylate-activated protein kinase
  • Its phosphorylation activation can overcome insulin resistance, lower blood sugar, lower blood fat (by inhibiting the synthesis of fatty acids and cholesterol), anti-inflammatory, anti-aging Death, anti-fibrosis, promotion of mitochondrial synthesis, enhancement of mitochondrial oxidative metabolism, anti-aging and anti-tumor (Physiol. Rev. 2009, 89, 1025).
  • AMPK adenylate-activated protein kinase
  • the broad-spectrum ⁇ - ⁇ subunit agonist MK-8722 although it can lower blood glucose, has found irreversible cardiac hypertrophy in animal hearts in rats and monkeys. iSciencelOll, 357, 507).
  • the selective ⁇ - ⁇ subunit agonist PF-249 only lowers blood lipids but does not have hypoglycemic activity (Ce//Meto6.2017, 25, 1 147 ).
  • adiponectin is an important cytokine secreted by adipocytes that activates the AMPK signaling pathway by activating adiponectin receptor 1 (AdipoRl) (Nat. Med 2002, 8, 1288).
  • AdipoRl adiponectin receptor 1
  • small molecule adiponectin receptor agonists can mimic the biological effects of adiponectin in vivo, improve insulin resistance, lower blood sugar, and prolong the lifespan of high-fat diet mice (Blood re2013, 503, 493).
  • no small molecule adiponectin receptor agonists have entered the clinical research phase.
  • Another object of the invention is to provide a pharmaceutical use of the piperidines as AMPK agonists. These compounds have significant agonistic activity on AMPK in vitro biochemical levels and cell levels, and may activate AMPK signaling pathway by activating adiponectin receptors, and thus can be used to prepare drugs for preventing or treating AMPK-mediated diseases.
  • I 1 , R 2 , R 3 , R 6 , R 7 and R 8 are each H, R, OR, SR, S(0)R, S(0) 2 R, C(0)R , C(0)OH, C(0)OR, OC(0)R, HR, N(R) 2 , C(0) H 2 , C(0) HR, C(0)N(R) 2 , H(CO)R, R(CO)R, H(CO)OR, R(CO)OR, H(CO) H 2 , H(CO) HR, H(CO)N(R) 2 , R(CO ) HR, R(CO)N(R) 2 , S0 2 H 2 , S0 2 HR, S0 2 engraving) 2 , NHS0 2 R, RS0 2 R, HS0 2 HR, HS0 2 N(R) 2 , RS0 2 HR, RS0 2 N(R) 2 , C(0) HNOH, C(0) HNOR, C(0) HS0 2 R, C( H) H 2 , C( H( H) H 2
  • R is phenyl, heteroaryl, cyclodecyl, cycloalkenyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkenyl, indenyl, alkenyl, or alkynyl; wherein said phenyl is unfused or fused R 9, R 9 is a phenyl, hetero aromatic, hydrocarbon embankment, cycloalkene, heterocycle, or heterocycle embankment hydrocarbon olefin; said heteroaryl group is not bonded or fused fused with R 1Q, R 1Q benzene a heteroaromatic hydrocarbon, a cycloalkylene hydrocarbon, a cyclic olefin, a heterocyclic anthracene or a heterocycloalkene; said cyclodecyl, cycloalkenyl, heterocycloalkyl or heterocycloalkenyl group each of which is unfused or with R 11 fused, R 11 is benzene, a heteroaren
  • R 12 is a 2 to 5 carbon spiro group, each of which is unsubstituted or is OH, (0), CN, H 2 , F, Cl, Br, I, CF 3 , CF 2 CF 3 , H (CH 3 ) or N(CH 3 ) 2 substituted;
  • R 13 and R 14 are independently selected indenyl groups, or N to which they are attached are aziridine-1-yl, azetidin-1-yl, pyrrolidin-1-yl or piperidine -1-yl, each having an unsubstituted or being 0, C(0), CNOH, CH 2 moiety substituted by CNOCH 3 , S, S(0) S(0) 2 or NH;
  • R 15 is phenyl, heteroaryl, cyclodecyl, cycloalkenyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkenyl, indenyl, alkenyl or alkynyl; wherein said phenyl is unfused or fused R 16, R 16 is benzene, heteroarene, embankment hydrocarbon ring, cycloalkene, heterocycle, or heterocycle embankment hydrocarbon olefin; said heteroaryl is unfused or fused with R 17, R 17 is a phenyl a heteroaromatic hydrocarbon, a cycloalkylene hydrocarbon, a cyclic olefin, a heterocyclic anthracene or a heterocycloalkene; said cyclodecyl, cycloalkenyl, heterocycloalkyl or heterocycloalkenyl group each of which is unfused or with R 18 fused, R 18 is benzene, heteroarene,
  • R 19 is phenyl, heteroaryl, cyclodecyl, cycloalkenyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkenyl, indenyl, alkenyl or alkynyl; wherein said phenyl is unfused or R 2Q fused, R 2Q benzene, heteroarene, embankment hydrocarbon ring, cycloalkene, heterocycle, or heterocycle embankment hydrocarbon olefin; said heteroaryl is unfused or fused with R 21, R 21 is a phenyl a heteroaromatic hydrocarbon, a cycloalkylene hydrocarbon, a cyclic olefin, a heterocyclic anthracene or a heterocycloalkene; said cyclodecyl, cycloalkenyl, heterocycloalkyl or heterocycloalkenyl group each of which is unfused or with R 22 fused, R 22 is a benzene, a
  • n 0 ⁇ 10;
  • R 4 and R 5 are each H, F or a fluorenyl group of 1 to 6 carbons; or R 4 and R 5 together with the atom to which they are attached form a substituted or unsubstituted cycloterpene hydrocarbon ring, substituted or unsubstituted a heterocyclic anthracene ring or a substituted or unsubstituted heterocyclic olefin ring;
  • X is S(0) 2 , C(0) or CH 2 ;
  • P, Q, W, Y and Z are each CH, N or C substituted by one of R 6 , R 7 and R 8 , and at least three of ⁇ , Q, W, Y and Z are not N;
  • R 1 ' is 11, thiol, 0H, CN, NH 2 , H(CH 3 ), N(CH 3 ) 2 or a thiol group of 1 to 6 carbons, and R' may be a 4-amino alpha in the piperidine ring. Substituting a carbon or a carbon at the beta position; and when R' is not a purine, the compound may act as a diastereomer or a mixture or diastereomer and/or enantiomer of the enantiomer The form of enrichment of the body is provided.
  • the enantiomerically enriched form of the compound of the invention is embodied in diastereomeric excess (de) 3 ⁇ 4 70-100%, preferably 90-100%, more preferably 95 to 100%, most preferably 98 100%; the enriched form of the enantiomer of the compound of the present invention is expressed in enantiomeric excess (ee) 3 ⁇ 4 70-100%, preferably 90-100 % is more preferably 95 to 100%, and most preferably 98 to 100%.
  • a compound of Formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt or ester or solvate thereof, of the invention :
  • RR 2 , R 3 , R 6 , R 7 and R 8 are each H, R, OR, SR, S(O)R, S(0) 2 R, C(0)R, C(0)OH,
  • R is phenyl, heteroaryl or fluorenyl; wherein the fluorenyl group is unsubstituted or substituted by one or two or three substituents independently selected from the group consisting of: OH, F, CF 3 , CF 2 CF 3 , OR 15 , SR 15 , S(0)R 15 , S(0) 2 R 15 , HR 15 , N(R 15 ) 2 , C(0)R 15 , C(0) H 2 , C (0) HR 15 , C(0)N(R 15 ) 2 , HC(0)R 15 , R 15 C(0)R 15 , HS0 2 R 15 , HC(0)OR 15 , S0 2 HR 15 , S0 2 N(R 15 ) 2 , HC(0) H 2 , HC(0) HR 15 , HC(0)CH(CH 3 ) HC(0)CH(CH 3 ) H 2 or HC(0)CH( CH 3 ) HC(0)CH(CH 3 ) HR 15 ;
  • R 15 is a fluorenyl group, and the fluorenyl group is unsubstituted or substituted by one or two or three substituents independently selected from the group consisting of OR 19 , SR 19 , S(0)R 19 , S( 0) 2 R 19 , HR 19 , N(R 19 ) 2 , C(0)R 19 , C(0) H 2 , C(0) HR 19 , C(O) Zun 19 ) 2 , HC(0) R 19 , R 19 C(0)R 19 , HS0 2 R 19 , HC(0)OR 19 , S0 2 HR 19 , S0 2 N(R 19 ) 2 , HC(0) H 2 , HC(0) HR 19 , OH, (0), C(0)OH, CN, H 2 , F, CF 3 or CF 2 CF 3; wherein R 19 is a fluorenyl group;
  • n 0 ⁇ 6;
  • R 4 and R 5 are each H, F or methyl
  • P, Q, W, Y and Z are each CH, N or C substituted by one of R 6 , R 7 and R 8 , and at least four of ⁇ , Q, W, Y and Z are not N;
  • R' is H, F or a fluorenyl group of 1 to 6 carbons, and R' may be substituted on the ex or carbon of the 4-amino group in the piperidine ring; and when R' is not hydrazine, the compound It may be provided as a diastereomer or a mixture of enantiomers or as an enriched form of diastereomers and/or enantiomers.
  • a compound of Formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt or ester or solvate thereof, of the invention :
  • RR 2 , R 3 , R 6 , R 7 and R 8 are each H, R, OR, SR, S(O)R, S(0) 2 R, C(0)R, C(0)OH,
  • R is phenyl, heteroaryl or fluorenyl; wherein the fluorenyl group is unsubstituted or substituted by one or two or three substituents independently selected from the group consisting of: OH, F, CF 3 , CF 2 CF 3 , OR 15 , SR 15 , S(0)R 15 , S(0) 2 R 15 , HR 15 , N(R 15 ) 2 , C(0)R 15 , C(0) H 2 , C (0) HR 15 , C(0)N(R 15 ) 2 , HC(0)R 15 , R 15 C(0)R 15 , HS0 2 R 15 , HC(0)OR 15 , S0 2 HR 15 , S0 2 N(R 15 ) 2 , NHC(0) H 2 , HC(0) HR 15 ;
  • R 15 is a fluorenyl group, and the fluorenyl group is unsubstituted or substituted by one or two or three substituents independently selected from the group consisting of OR 19 , SR 19 , S(0)R 19 , S( 0) 2 R 19 , HR 19 , N(R 19 ) 2 , C(0)R 19 , C(0) H 2 , C(0) HR 19 , C(O) Zun 19 ) 2 , HC(0) R 19 , R 19 C(0)R 19 , HS0 2 R 19 , HC(0)OR 19 , S0 2 HR 19 , S0 2 N(R 19 ) 2 , HC(0) H 2 , HC(0) HR 19 , OH, (0), C(0)OH, CN, H 2 , F, CF 3 or CF 2 CF 3; wherein R 19 is a fluorenyl group;
  • n 0 ⁇ 5;
  • R 4 and R 5 are each H or methyl
  • X is S(0) 2 , C(O) or CH 2;
  • P, Q, W, Y and Z are each CH, N or C substituted by one of R 6 , R 7 and R 8 , and at least four of ⁇ , Q, W, Y and Z are not N;
  • R' is H, F or methyl, and R' may be substituted on the alpha or carbon of the 4-amino group of the piperidine ring; and when R' is not , the compound may act as a diastereomer
  • the mixture or mixture of enantiomers or enriched forms of diastereomers and/or enantiomers is provided.
  • the compound has a diastereomeric purity greater than 98%.
  • the compound can be a diastereomerically pure cis compound or a diastereomerically pure trans compound.
  • the compound has an enantiomeric purity greater than 98%.
  • the compound of the invention is a compound of Table 1, or a pharmaceutically acceptable salt or ester or solvate thereof:
  • the compounds of the present invention are also useful as pharmaceutically acceptable salts.
  • the salt may be an acid salt of at least one of the following acids: galactose diacid, D-glucuronic acid, glycerophosphoric acid, hippuric acid, isethionic acid, lactobionic acid, maleic acid, 1,5-naphthalene Disulfonic acid, naphthalene-2-sulfonic acid, pivalic acid, terephthalic acid, thiocyanic acid, cholic acid, n-dodecylsulfuric acid, benzenesulfonic acid, citric acid, D-glucose, glycolic acid, lactic acid, Malic acid, malonic acid, mandelic acid, phosphoric acid, propionic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, tartaric acid, succinic acid, formic acid, hydroiodic acid, hydrobromic acid,
  • the salt may be a salt of a compound of the invention with a metal (including sodium, potassium, calcium, etc.) ion or a pharmaceutically acceptable amine (including ethylenediamine, tromethamine, etc.) or an ammonium ion.
  • a metal including sodium, potassium, calcium, etc.
  • a pharmaceutically acceptable amine including ethylenediamine, tromethamine, etc.
  • ammonium ion e.g., compound 596.
  • the compounds of the present invention may also constitute a pharmaceutical composition in the form of an ester, a prodrug, an N-oxide or a solvate thereof.
  • a pharmaceutical composition in the form of an ester, a prodrug, an N-oxide or a solvate thereof.
  • the compound of the present invention is a carboxylic acid (e.g., compounds 119, 411, 415, and 467, etc.)
  • a suitable alcohol e.g., N-(2-hydroxyethyl)acetamide, etc.
  • the compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt or ester or solvate thereof of the present invention is a novel AMPK agonist which may activate the AMPK signaling pathway by activating adiponectin receptors and thus may be used for the preparation of prophylaxis or A drug that treats a variety of diseases as follows.
  • the compounds of the present invention are useful for preventing or treating a variety of metabolic abnormalities or cardiovascular and cerebrovascular diseases, including: insulin resistance, metabolic syndrome, type 1 or type 2 diabetes, hyperlipidemia, obesity, atherosclerosis, Myocardial ischemia, myocardial infarction, arrhythmia, coronary heart disease, hypertension, heart failure, cardiac hypertrophy, myocarditis, diabetes Symptoms (including diabetic cardiomyopathy, diabetic nephropathy, retinopathy, neuropathy and delayed wound healing), nonalcoholic fatty liver, nonalcoholic steatohepatitis, alcoholic fatty liver, cirrhosis, hyperuricemia, gout, Osteoporosis, stroke or cerebral infarction.
  • diabetes Symptoms including diabetic cardiomyopathy, diabetic nephropathy, retinopathy, neuropathy and delayed wound healing
  • nonalcoholic fatty liver nonalcoholic steatohepatitis
  • alcoholic fatty liver cirrhosis
  • hyperuricemia gout, Ost
  • the compound of the present invention can be used for the prevention or treatment of various inflammatory diseases, autoimmune diseases, organ fibrosis diseases, nerve damage diseases or secondary diseases caused by pathogen infections, for example, pneumonia, tuberculosis, inflammatory bowel disease
  • the compounds of the invention are useful for the treatment or modulation of mitochondrial dysfunction and disorders, including: myasthenia gravis, myoclonus, exercise intolerance, Carnes-Syle syndrome, chronic fatigue syndrome, Rees' syndrome, mitochondria Myopathy - encephalopathy - hyperlactosis, stroke syndrome or stroke-like episodes.
  • the compounds of the invention may also be used to treat myasthenia dystrophies, such as Duchenne muscular dystrophy, shell muscle dystrophy or Fleetid's ataxia.
  • the compounds of the invention have anti-tumor effects.
  • tumors include, but are not limited to, bone cancer, acute myeloid leukemia, chronic myelogenous leukemia, acute lymphocytic leukemia, chronic lymphocytic leukemia, myeloproliferative diseases, multiple myeloma, myelodysplastic syndrome, Huo Chikin's lymphoma, non-Hodgkin's lymphoma, hemangioma, granuloma, xanthoma, meningosarcoma, glioma, astrocytoma, medulloblastoma, ependymoma, germ cell tumor (pineal tumor), pleomorphic glioblastoma, oligodendroglioma, schwannomas, retinoblastoma, fibrosarcoma, sarcoma, esophageal cancer, gastric cancer, pancreatic cancer, colorec
  • the pharmaceutical composition for preventing or treating the above-mentioned diseases according to the present invention which comprises a therapeutically effective amount of the compound of the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt or ester or solvate thereof as an active ingredient and a pharmaceutically acceptable adjuvant.
  • the excipients which may be optionally mixed may vary depending on the dosage form, administration form and the like. Examples of the excipients include excipients, binders, disintegrators, lubricants, flavoring agents, flavoring agents, coloring agents or sweeteners, and the like.
  • the pharmaceutical composition may be in the form of a pharmaceutically acceptable preparation such as a capsule, a powder, a tablet, a granule, a pill, an injection, a syrup, an oral solution, an inhalation, an ointment, a suppository or a patch.
  • a pharmaceutically acceptable preparation such as a capsule, a powder, a tablet, a granule, a pill, an injection, a syrup, an oral solution, an inhalation, an ointment, a suppository or a patch.
  • the compounds of the invention may be combined with one or more other types of agents for the prevention or treatment of the above disorders, including but not limited to the following combinations.
  • prophylactic or therapeutic agents that may be selected for use in combination with the compounds of the invention may be one or more anti-diabetic agents, including metformin, sulfonylureas, such as glibenclamide and glimepiride.
  • anti-diabetic agents including metformin, sulfonylureas, such as glibenclamide and glimepiride.
  • glucose Glycosidase inhibitors such as acarbose and miglitol
  • PPAR Y agonists such as pioglitazone and rosiglitazone
  • PPARot/ ⁇ dual agonists dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV) Inhibitors (such as sitagliptin, saxagliptin, alogliptin, and linagliptin), glinide-type hypoglycemic agents (such as repaglinide and nateglinide, etc.), SGLT2 inhibitors (eg, cangliflozin, dapagliflozin, nglipepsin, iglegide, rugliflozin, and togliflozin), glucokinase agonists (eg, HMS5552, etc.), insulin, glucagon Peptide-l (GLP-1) drugs (such as exenatide, liragluti
  • prophylactic or therapeutic agents may be one or more weight-loss drugs, including lorcaserin, orlistat, and glucagon-like peptide-1 (GLP-l Classes of drugs (such as exenatide, liraglutide, risnatide, duraglutide, benaglutide, and albendide, etc.).
  • weight-loss drugs including lorcaserin, orlistat, and glucagon-like peptide-1 (GLP-l Classes of drugs (such as exenatide, liraglutide, risnatide, duraglutide, benaglutide, and albendide, etc.).
  • prophylactic or therapeutic agents may be one or more anti-alcoholic fatty liver disease drugs, including: AMPK agonists (e.g., metformin), farnesyl X receptor ( FXR) agonists (eg, oleic acid, GS-9674, EDP-305, and LJN452, etc.), acetyl-CoA carboxylase (ACC) inhibitors (eg, GS-0976, etc.), apoptosis signal-regulated kinase-1 ( ASK1) inhibitors (eg Rhythmsertib, etc.), PPAR agonists (eg Elafibranor, Saroglitazar, IVA337 and MSDC-0602K, etc.), caspase inhibitors (eg Emricasan, etc.), stearoyl-CoA desaturation Enzyme 1 (SCD1) inhibitors (eg Aramchol et al), long-acting
  • AMPK agonists e.g., metform
  • prophylactic or therapeutic agents may be one or more hypolipidemic drugs, including niacin, statins (eg, lovastatin, simvastatin, pravastatin, Mevastatin, fluvastatin, atorvastatin, cerivastatin, lovastatin and pitavastatin), cholesterol absorption inhibitors (eg ezetimibe, etc.), fibrates (eg clofibrate, benzal) Bet, fenofibrate, etc.), PCSK9 inhibitors (such as Evolocumab and Alirobumab, etc.), CETP inhibitors (such as anacetrapib, etc.), AMPK agonists and ACC inhibitors (such as GS-0976, etc.).
  • statins eg, lovastatin, simvastatin, pravastatin, Mevastatin, fluvastatin, atorvastatin, cerivastatin, lovastatin and pitavastatin
  • RR 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 and R′ are identical to those defined in the above formula (I); m is 0, 1, 2 , 3, 4, 5, 6, 7, 8, or 9.
  • the compound prepared by the present invention has a structure of the formula (I) having significant AMPK agonistic activity, and the present invention
  • the agonistic activity of the compound to AMPK is adiponectin 1 (AdipoRl)-dependent, a specific adiponectin receptor agonist, and the compound having the structure of the formula (I) of the present invention can be applied to the preparation of AMPK in an organism.
  • Drugs related to the disease for example, can be used to prevent diabetes and its complications, hyperlipidemia and nonalcoholic fatty liver disease, cardiomyopathy and heart failure.
  • Figure 1 is a graph showing the effect of compounds on the phosphorylation of AMPK in C2C12 cells
  • Figure 2 is a graph showing the effect of compounds on AMPK phosphorylation of AdipoRl wild type or AdipoRl knockout HEK293T cells;
  • Figure 3 is a graph showing the effect of the calcium chelator EGTA on the agonistic activity of the compound AMPK;
  • Figure 4 is a time-FBG relationship diagram of hypoglycemia of Compounds 111 and 119;
  • Fig. 5 is a graph showing the levels of TG, LDL, HDL and liver TG in serum after oral administration of compound 119 in mice;
  • Fig. 6 is a diagram showing HE staining of liver after oral administration of compound 119 in mice;
  • Figure 7 is a graph showing liver oil red staining after oral administration of Compound 119 in mice.
  • Figure 8 is a graph showing the levels of ALT and AST in serum after oral administration of Compound 119 in mice;
  • Figure 9 is a graph showing the effect of Compound 119 on the SD rat heart failure model.
  • the invention discloses a compound, a preparation method thereof, an intermediate of the compound and a preparation method thereof, and an application of the compound as an AMPK agonist, and those skilled in the art can learn from the contents of the present invention and appropriately improve the process parameters. It is to be understood that all such alternatives and modifications are obvious to those skilled in the art and are considered to be included in the present invention.
  • the method and the application of the present invention have been described by the preferred embodiments, and it is obvious that the method and application described herein may be modified or appropriately modified and combined without departing from the scope of the present invention. The technique of the present invention is applied.
  • the compound 1-6 (200 mg, 0.6275 mmol) was dissolved in anhydrous DMF (1 mL), and 1,1-carbonyldiimidazole (CDI) (117 mg, 0.7216 mmol) was added and heated at 70 ° C for 1 h. N-Boc-4-aminopiperidine (126 mg, 0.6275 mmol) was added and the reaction was continued for 2 hours.
  • CDI 1,1-carbonyldiimidazole
  • ESI-MS m/z 451.2 [M+Na] + .
  • Gemfibrozil (II-l) 250 mg, 1 mmol was dissolved in anhydrous DMF (2 mL), CDI (186 mg, 1.149 mmol) was added, and stirred at 70 ° C for 1 h, then N-Boc-4 was added -Aminopiperidine (200 mg, 1 mmol), reacted for 2 h.
  • Example 74 2-(4-Benzoylphenoxy)-N-(1-benzylpiperidin-4-yl)-2-methylpropanamide (Compound 74)
  • ESI-MS m/z 479.1 [M+Na] +
  • ESI-MS m/z 443.3 [M+H] + .
  • the compound ⁇ -2 (160 mg, 0.45 mmoL) was dissolved in DCM (5 mL), triethylamine (0.095 mL) and p-cyanobenzenesulfonyl chloride (92 mg, 0.46 mmoL).
  • ee 99.8% (Chiral HPLC analysis conditions: Chiralpak IC 4.6 mm X 250 mm, column temperature: 25 ° C; mobile phase: 70% hexane/ 30% isopropanol; flow rate: l mL/min; detection wavelength: UV254 nm ; retention time: 16.0 min).
  • the ee value was detected using the similar conditions as described above unless otherwise specified.
  • ESI-MS m/z 540.2 [M+Na] + .
  • ESI-MS m/z 579.3 [M+Na] + .
  • ESI-MS m/z 489.3 [M+Na] + .
  • ESI-MS m/z 539.3 [M+Na].
  • Compound IV-1 (1.1 mL, 10 mmoL) was dissolved in DMF (20 mL).
  • Compound IV-2 (2.23 g, lOmmoL) and potassium carbonate (2.07 g, 15 mmoL) were added in sequence, and heated to reflux under N 2 protection. . After about 8 h of reaction, it was cooled to room temperature, then added with aq. NaOH (60 mL) and ethyl acetate (60 mL ⁇ 3).
  • ESI-MS m/z 522.2 [M+Na] + .
  • ESI-MS m/z 591.3 [M+Na] + .
  • ESI-MS m/z 560.1 [M+Na] + .
  • ESI-MS m/z 528.2 [M+Na] + .
  • ESI-MS m/z 525.4 [M+H] + .

Abstract

本发明公开了一种具有AMPK激动活性的哌啶类化合物及其制备方法和医药用途，其为结构式如式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或酯或前药或N-氧化物或溶剂化物。本发明的结构如式(I)所示的化合物可能通过激活脂联素受体而激活AMPK信号通路，因而可用于制备预防或治疗AMPK介导的疾病的药物。

Description

哌啶类 AMPK激动剂及其医药用途 技术领域
本发明涉及生物医药领域， 特别涉及一种具有 AMPK激动活性的哌啶类化合物， 本 发明还涉及该类化合物的制备方法及其作为 AMPK激动剂的医药用途。
本专利申请要求中国专利申请 （申请号 201710269119.2， 申请日： 2017年 4月 18 日， 发明创造名称： 具有 AMPK活化作用的哌啶类化合物、 其制备方法及医药用途） 的优先权。
背景技术
AMPK (腺苷酸活化蛋白激酶） 是调控机体能量代谢及炎症反应的关键激酶， 其磷 酸化激活可克服胰岛素抵抗、 降血糖、 降血脂 （通过抑制脂肪酸及胆固醇的合成）、 抗 炎、 抗凋亡、 抗纤维化、 促进线粒体合成、 增强线粒体的氧化代谢、 抗衰老和抗肿瘤等 (Physiol. Rev. 2009, 89, 1025 )。 然而， 由于安全性或有效性的原因， 在研的 AMPK激 动剂进入临床研究的化合物寥寥无几。 例如， 广谱 ΑΜΡΚ-β亚基激动剂 MK-8722尽管 可以降血糖， 但在大鼠和猴子实验中发现动物心脏发生不可逆性心肌肥厚副作用 iSciencelOll, 357, 507)。 而选择性的 ΑΜΡΚ-βΙ亚基激动剂 PF-249则只降血脂， 但不 具备降血糖活性 （Ce//Meto6.2017, 25, 1 147 ) 。
另一方面， 脂联素是一种由脂肪细胞分泌的重要的细胞因子， 其通过激活脂联素受 体 1 ( AdipoRl ) 而激活 AMPK信号通路 （Nat. Med 2002, 8, 1288)。 研究发现， 小分子 脂联素受体激动剂能很好地模拟脂联素在体内的生物学作用， 可改善胰岛素抵抗， 降血 糖， 且能够延长高脂饮食小鼠的寿命（Μ血 re2013, 503, 493 )。然而， 迄今尚未有任何小 分子脂联素受体激动剂进入临床研究阶段。
综上所述， 临床上亟需开发活性高、 毒副作用小的新型 AMPK激动剂。
发明内容
本发明的目的是提供一种具有 AMPK激动活性的哌啶类化合物。
本发明的另一个目的是提供所述哌啶类化合物作为 AMPK激动剂的医药用途。 该 类化合物在体外生化水平和细胞水平均对 AMPK具有显著的激动活性， 可能通过激活 脂联素受体而激活 AMPK信号通路， 因而可用于制备预防或治疗 AMPK介导的多种疾 病的药物。
为实现目的， 本发明的技术方案如下：
本发明所述的如下式 （I) 所示的化合物、 其药学上可接受的盐或酯或溶剂化物：
Figure imgf000004_0001
(I) 其中， I 1、 R2、 R3、 R6、 R7和 R8各自是 H、 R、 OR、 SR、 S(0)R、 S(0)2R、 C(0)R、 C(0)OH、 C(0)OR、 OC(0)R、 HR、 N(R)2、 C(0) H2、 C(0) HR、 C(0)N(R)2、 H(CO)R、 R(CO)R、 H(CO)OR、 R(CO)OR、 H(CO) H2、 H(CO) HR、 H(CO)N(R)2、 R(CO) HR、 R(CO)N(R)2、 S02 H2、 S02 HR、 S02雕 )2、 NHS02R、 RS02R、 HS02 HR、 HS02N(R)2、 RS02 HR、 RS02N(R)2、 C(0) HNOH、 C(0) HNOR、 C(0) HS02R、 C( H) H2、 C( H) HR、 C(NH)N(R)2、 F、 Cl、 Br、 I、 CN、 N02、 H2、 OH、 CF3、 CF2CF3、 OCF3或 OCF2CF3; 或者， I 1、 R2和 R3之中每两个与它们所连接到 的原子一起形成取代或非取代的苯环、 取代或非取代的杂芳环、 取代或非取代的环垸烃 环、 取代或非取代的杂环垸烃环或取代或非取代的杂环烯烃环； 或者， R6、 R7和 R8之 中每两个与它们所连接到的原子一起形成取代或非取代的苯环、 取代或非取代的杂芳 环、 取代或非取代的环垸烃环、 取代或非取代的杂环垸烃环或取代或非取代的杂环烯烃 环； 其中， 所述的取代基选自： F、 Cl、 Br、 I、 CN、 N02、 NH2、 OH、 OR、 COOH、 COOR、 CF3、 CF2CF3、 OCF3或 OCF2CF3;
R是苯基、 杂芳基、 环垸基、 环烯基、 杂环垸基、 杂环烯基、 垸基、 烯基、 或炔基; 其中， 所述苯基是未稠合的或与 R9稠合， R9是苯、 杂芳烃、 环垸烃、 环烯烃、 杂环垸 烃或杂环烯烃； 所述杂芳基是未稠合的或与 R1Q稠合， R1Q是苯、 杂芳烃、 环垸烃、 环烯 烃、 杂环垸烃或杂环烯烃； 所述环垸基、 环烯基、 杂环垸基或杂环烯基其每个是未稠合 的或与 R11稠合， R11是苯、杂芳烃、环垸烃、环烯烃、杂环垸烃或杂环烯烃； 所述垸基、 烯基或炔基其每个是未取代的或被一或两个或三个独立地选自下列的取代基所取代： R12、 OH、 （0)、 C(0)OH、 CN、 H2、 F、 Cl、 Br、 I、 CF3、 CF2CF3、 NC(R13)(R14)、 R15、 OR15、 SR15、 S(0)R15、 S(0)2R15、 HR15、 尊 15)2、 C(0)R15、 C(0) H2、 C(0) HR15、 C(O)尊 15)2、 HC(0)R15、 R15C(0)R15、 HS02R15、 HC(0)OR15、 S02 HR15、 S02N(R15)2、 HC(0) H2、 HC(0) HR15、 HC(0)CH(CH3) HC(0)CH(CH3) H2或 HC(0)CH(CH3) HC(0) -CH(CH3) HR15;
R12是 2~5个碳的螺垸基， 其每个是未取代的或被 OH、 (0), CN、 H2、 F、 Cl、 Br、 I、 CF3、 CF2CF3、 H(CH3)或 N(CH3)2取代；
R13和 R14是独立选择的垸基， 或者与它们所连接到的 N—起是氮丙啶 -1-基、 氮杂 环丁垸 -1-基、吡咯垸 -1-基或哌啶 -1-基，每个具有一个未被替代的或被 0、 C(0), CNOH、 CNOCH3、 S、 S(0) S(0)2或 NH替代的 CH2部分；
R15是苯基、 杂芳基、 环垸基、 环烯基、 杂环垸基、 杂环烯基、 垸基、 烯基或炔基； 其中， 所述苯基是未稠合的或与 R16稠合， R16是苯、 杂芳烃、 环垸烃、 环烯烃、 杂环垸 烃或杂环烯烃； 所述杂芳基是未稠合的或与 R17稠合， R17是苯、 杂芳烃、 环垸烃、 环烯 烃、 杂环垸烃或杂环烯烃； 所述环垸基、 环烯基、 杂环垸基或杂环烯基其每个是未稠合 的或与 R18稠合， R18是苯、杂芳烃、环垸烃、环烯烃、杂环垸烃或杂环烯烃； 所述垸基、 烯基或炔基其每个是未取代的或被一或两个或三个独立地选自下列的取代基所取代： R19、 OR19、 SR19、 S(0)R19、 S(0)2R19、 HR19、 N(R19)2、 C(0)R19、 C(0) H2、 C(0) HR19、 C(O)尊 19)2、 HC(0)R19、 R19C(0)R19、 HS02R19、 HC(0)OR19、 S02 HR19、 S02N(R19)2、 HC(0) H2、 HC(0) HR19、 OH、 （0)、 C(0)OH、 CN、 H2、 F、 Cl、 Br、 I、 CF3或 CF2CF3;
R19是苯基、 杂芳基、 环垸基、 环烯基、 杂环垸基、 杂环烯基、 垸基、 烯基或炔基； 其中， 所述苯基是未稠合的或与 R2Q稠合， R2Q是苯、 杂芳烃、 环垸烃、 环烯烃、 杂环垸 烃或杂环烯烃； 所述杂芳基是未稠合的或与 R21稠合， R21是苯、 杂芳烃、 环垸烃、 环烯 烃、 杂环垸烃或杂环烯烃； 所述环垸基、 环烯基、 杂环垸基或杂环烯基其每个是未稠合 的或与 R22稠合， R22是苯、 杂芳烃、 环垸烃、 环烯烃、 杂环垸烃或杂环烯烃；
n=0~10;
R4和 R5各自是 H、 F或 1~6个碳的垸基； 或者， R4和 R5与它们所连接到的原子一 起形成取代或非取代的环垸烃环、取代或非取代的杂环垸烃环或取代或非取代的杂环烯 烃环；
X是 S(0)2、 C(0)或 CH2 ;
P、 Q、 W、 Y和 Z各自是 CH、 N或被 R6、 R7和 R8中的一个所取代的 C， 且卩、 Q、 W、 Y和 Z中至少有三个不是 N;
1 '是11、 F、 0H、 CN、 NH2、 H(CH3)、 N(CH3)2或 1~6个碳的垸基， 且 R'可在哌 啶环中 4-氨基的 α位碳或 β位碳上取代； 且当 R'不是 Η时， 所述化合物可作为非对映异 构体或者对映异构体的混合物或者非对映异构体和 /或者对映异构体的富集形式来提供。
在某些实施方案中， 本发明的化合物其非对映异构体的富集形式体现在非对映体过 量 (diastereomeric excess, de) ¾ 70-100%, 优选为 90~100%， 更优选为 95~100%， 最 优选为 98 100% ; 本发明的化合物其对映异构体的富集形式体现在对映体过量 (enantiomeric excess, ee) ¾ 70-100%, 优选为 90~100%， 更优选为 95~100%， 最优选 为 98~100%。
在某些实施方案中，本发明的式（I)化合物或其药学上可接受的盐或酯或溶剂化物:
R R2、 R3、 R6、 R7和 R8各自是 H、 R、 OR、 SR、 S(O)R、 S(0)2R、 C(0)R、 C(0)OH、
C(0)OR、 OC(0)R、 HR、 N(R)2、 C(0) H2、 C(0) HR、 C(0)N(R)2、 H(CO)R、 R(CO)R、 H(CO)OR、 R(CO)OR、 H(CO) H2、 H(CO) HR、 H(CO)N(R)2、 R(CO) HR、 R(CO)N(R)2、 S02 H2、 S02 HR、 S02N(R)2、 HS02R、 RS02R、 HS02 HR、 HS02N(R)2、 RS02 HR、 RS02N(R)2、 C(0) HNOH、 C(0) HNOR、 C(0) HS02R、 C( H) H2、 C( H) HR、 C(NH)N(R)2、 F、 Cl、 Br、 I、 CN、 N02、 H2、 OH、 CF3、 CF2CF3、 OCF3或 OCF2CF3; 或者， R1 R2和 R3 之中每两个与它们所连接到的原子一 起形成取代或非取代的苯环或取代或非取代的杂芳环； 或者， R6、 R7和 R8 之中每两个 与它们所连接到的原子一起形成取代或非取代的苯环或取代或非取代的杂芳环； 其中， 所述的取代基选自： F、 Cl、 Br、 CN、 OR、 COOH、 COOR、 CF3、 CF2CF3、 OCF3或 OCF2CF3;
R是苯基、 杂芳基或垸基； 其中， 所述垸基是未取代的或被一或两个或三个独立地 选自下列的取代基所取代： OH、 F、 CF3、 CF2CF3、 OR15、 SR15、 S(0)R15、 S(0)2R15、 HR15、N(R15)2、 C(0)R15、 C(0) H2、 C(0) HR15、 C(0)N(R15)2、 HC(0)R15、 R15C(0)R15、 HS02R15、 HC(0)OR15、 S02 HR15、 S02N(R15)2、 HC(0) H2、 HC(0) HR15、 HC(0)CH(CH3) HC(0)CH(CH3) H2或 HC(0)CH(CH3) HC(0)CH(CH3) HR15;
R15是垸基，且所述垸基是未取代的或被一或两个或三个独立地选自下列的取代基所 取代： OR19、 SR19、 S(0)R19、 S(0)2R19、 HR19、 N(R19)2、 C(0)R19、 C(0) H2、 C(0) HR19、 C(O)尊 19)2、 HC(0)R19、 R19C(0)R19、 HS02R19、 HC(0)OR19、 S02 HR19、 S02N(R19)2、 HC(0) H2、 HC(0) HR19、 OH、 （0)、 C(0)OH、 CN、 H2、 F、 CF3或 CF2CF3; 其中， R19是垸基；
n=0~6;
R4和 R5各自是 H、 F或甲基；
X是 S(0)2、 C(O)或 CH2;
P、 Q、 W、 Y和 Z各自是 CH、 N或被 R6、 R7和 R8中的一个所取代的 C， 且卩、 Q、 W、 Y和 Z中至少有四个不是 N;
R'是 H、 F或 1~6个碳的垸基， 且 R'可在哌啶环中 4-氨基的 ex位碳或 β位碳上取代； 且当 R'不是 Η时， 所述化合物可作为非对映异构体或者对映异构体的混合物或者非对 映异构体和 /或者对映异构体的富集形式来提供。
在某些实施方案中，本发明的式（I)化合物或其药学上可接受的盐或酯或溶剂化物：
R R2、 R3、 R6、 R7和 R8各自是 H、 R、 OR、 SR、 S(O)R、 S(0)2R、 C(0)R、 C(0)OH、
C(0)OR、 OC(0)R、 HR、 N(R)2、 C(0) H2、 C(0) HR、 C(0)N(R)2、 H(CO)R、 R(CO)R、 H(CO)OR、 R(CO)OR、 H(CO) H2、 H(CO) HR、 H(CO)N(R)2、 R(CO) HR、 R(CO)N(R)2、 S02 H2、 S02 HR、 S02N(R)2、 HS02R、 RS02R、 HS02 HR、 HS02N(R)2、 RS02 HR、 RS02N(R)2、 C(0) HNOH、 C(0) HNOR、 C(0) HS02R、 C( H) H2、 C( H) HR、 C(NH)N(R)2、 F、 Cl、 Br、 I、 CN、 N02、 H2、 OH、 CF3、 CF2CF3、 OCF3或 OCF2CF3; 或者， R1 R2和 R3 之中每两个与它们所连接到的原子一 起形成取代或非取代的苯环或取代或非取代的杂芳环； 或者， R6、 R7和 R8 之中每两个 与它们所连接到的原子一起形成取代或非取代的苯环或取代或非取代的杂芳环； 其中， 所述的取代基选自： F、 Cl、 Br、 CN、 OR、 COOH、 COOR、 CF3、 CF2CF3、 OCF3或 OCF2CF3;
R是苯基、 杂芳基或垸基； 其中， 所述垸基是未取代的或被一或两个或三个独立地 选自下列的取代基所取代： OH、 F、 CF3、 CF2CF3、 OR15、 SR15、 S(0)R15、 S(0)2R15、 HR15、N(R15)2、 C(0)R15、 C(0) H2、 C(0) HR15、 C(0)N(R15)2、 HC(0)R15、 R15C(0)R15、 HS02R15、 HC(0)OR15、 S02 HR15、 S02N(R15)2、 NHC(0) H2、 HC(0) HR15;
R15是垸基，且所述垸基是未取代的或被一或两个或三个独立地选自下列的取代基所 取代： OR19、 SR19、 S(0)R19、 S(0)2R19、 HR19、 N(R19)2、 C(0)R19、 C(0) H2、 C(0) HR19、 C(O)尊 19)2、 HC(0)R19、 R19C(0)R19、 HS02R19、 HC(0)OR19、 S02 HR19、 S02N(R19)2、 HC(0) H2、 HC(0) HR19、 OH、 （0)、 C(0)OH、 CN、 H2、 F、 CF3或 CF2CF3; 其中， R19是垸基；
n=0~5；
R4和 R5各自是 H或甲基；
X是 S(0)2、 C(O)或 CH2;
P、 Q、 W、 Y和 Z各自是 CH、 N或被 R6、 R7和 R8中的一个所取代的 C， 且卩、 Q、 W、 Y和 Z中至少有四个不是 N;
R'是 H、 F或甲基， 且 R'可在哌啶环中 4-氨基的 α位碳或 β位碳上取代； 且当 R'不是 Η 时， 所述化合物可作为非对映异构体或者对映异构体的混合物或者非对映异构体和 / 或者对映异构体的富集形式来提供。在某些实施方案中， 所述化合物具有大于 98%的非 对映异构体纯度。 例如， 所述化合物可以是非对映异构纯的顺式化合物或者非对映异构 纯的反式化合物。 在某些实施方案中， 所述化合物具有大于 98%的对映异构体纯度。
在某些实施方案中， 本发明的化合物是表 1所示的化合物或其药学上可接受的盐或 酯或溶剂化物：
表 1、 化合 ί吻的结构与命名
化合物
化合物结构 命名 编号
ο N- (1-苄基哌啶 -4-基) -2- (4- (4-氯苯甲酰基) 苯
1 氧基） -2-甲基丙酰胺
N- (1-苄基哌啶 -4-基） -5- (2,5-二甲基苯氧基) -2,2-
2 二甲基戊酰胺
Figure imgf000008_0001
N- (1- (2-氯 -4-氟苄基) 哌啶 -4-基) -2- (4- (4-氯 苄基） 苯氧基） -2-甲基丙酰胺
N- (1- (4-氰基苄基） 哌啶 -4-基） -5- (2,5-二甲基 苯氧基） -2,2-二甲基戊酰胺
5- (2,5-二甲基苯氧基) -2,2-二甲基 -N- (1- (4- (三 氟甲基） 苄基） 哌啶 -4-基） 戊酰胺
5- (2,5-二甲基苯氧基） -N- (1- (4-甲氧基苄基） 哌啶 -4-基） -2,2-二甲基戊酰胺
Figure imgf000009_0001
N- (1- (2-氯 -4-氟苄基) 哌啶 -4-基) -5- (2,5-二甲 基苯氧基） -2,2-二甲基戊酰胺
N- (1- (4-氯苯甲酰基) 哌啶 -4-基） -5- (2,5-二甲 基苯氧基） -2,2-二甲基戊酰胺
Figure imgf000009_0002
N- (1-苯甲酰哌啶 -4-基) -2- (4-氯苯氧基) -2-甲基 丙酰胺
O
N- (1- (4-氯苯甲酰基） 哌啶 -4-基） -2- (4-氯苯氧 基） -2-甲基丙酰胺
o
2- (4-氯苯氧基) -2-甲基 -N- (1- ((4-甲基苯基)磺 酰基） 哌啶 -4-基） 丙酰胺
2- (4-氯苯氧基） -N- (1-异烟酰基哌啶 -4-基） -2- 甲基丙酰胺
0
2- (4-氯苯氧基） -2-甲基 -N- (1-烟酰基哌啶 -4-基） 丙酰胺
Figure imgf000009_0003
N- (1-苄基哌啶 -4-基） -2- (2,5-二甲基苯氧基) -2- 甲基丙酰胺
^ Ύ Ό
N- (1-苯甲酰基哌啶 -4-基） -2- (2,5-二甲基苯氧基） -2-甲基丙酰胺
0
N- (1- (4-氯苯甲酰基) 哌啶 -4-基） -2- (2,5-二甲 基苯氧基） -2-甲基丙酰胺
0
Figure imgf000010_0001
N- (1- (4-氰基苄基） 哌啶 -4-基） -2,2-二甲基 -5-苯
47
氧基戊酰胺
N- (1- (3-氰基苄基) 哌啶 -4-基） -2,2-二甲基 -5-苯
48
氧基戊酰胺
N- (1- (2-氰基苄基) 哌啶 -4-基) -2,2-二甲基 -5-苯
49 氧基戊酰胺
N- (1- (4-氰基苄基) 哌啶 -4-基) -5- (2,5-二氯苯
50 氧基） -2,2-二甲基戊酰胺
« 1/ N- (1- (3-氰基苄基) 哌啶 -4-基) -5- (2,5-二氯苯
51 氧基） -2,2-二甲基戊酰胺
N- (1- (2-氰基苄基) 哌啶 -4-基) -5- (2,5-二氯苯
52 氧基） -2,2-二甲基戊酰胺
5- (2,5-二甲基苯氧基） -2,2-二甲基 -N- (1- (4-丙酰
53 基苯甲酰基） 哌啶 -4-基） 戊酰胺
5- (2,5-二甲基苯氧基） -2,2-二甲基 -N- (1-甲苯基
54 哌啶 -4-基） 戊酰胺
N- (1-苯甲酰基哌啶 -4-基） -5- (2,5-二甲基苯氧基）
55 -2,2-二甲基戊酰胺
N- (1- (2-氯苄基) 哌啶 -4-基) -5- (2,5-二甲基苯
56 氧基） -2,2-二甲基戊酰胺
Figure imgf000011_0001
N- (1- (2-氰基苄基) 哌啶 -4-基） -5- (2,5-二甲基
57 苯氧基） -2,2-二甲基戊酰胺
N- (1- (3-氰基苄基) 哌啶 -4-基） -5- (2,5-二甲基
58 苯氧基） -2,2-二甲基戊酰胺
N- (1-苄基哌啶 -4-基) -4- (2,5-二甲基苯氧基) 丁
59
酰胺
N- (1- (4-氰基苄基) 哌啶 -4-基) -4- (2,5-二甲基
60 苯氧基） 丁酰胺
N- (1- (2-氰基苄基) 哌啶 -4-基） -4- (2,5-二甲基
61 苯氧基） 丁酰胺
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000014_0001
5- (2,5-二甲基苯氧基) -2,2-二甲基 -N- ( 1- ( (4-
(三氟甲氧基）苯基）磺酰基） 哌啶 -4-基）戊酰胺
N- (2- (二甲基氨基） 乙基） -4 - ( (4- (5- (2,5- 二甲基苯氧基） -2,2-二甲基戊酰胺基） 哌啶 -1-基） 磺酰基） 苯甲酰胺
5- (2,5-二甲基苯氧基) -2,2-二甲基 -N- ( 1- ( (4- φ οο== (4-甲基哌嗪 -1-羰基） 苯基）磺酰基） 哌啶 -4-基） 戊酰胺
o
5- (2,5-二甲基苯氧基) -2,2-二甲基 -N- ( 1- (萘 -2- 基磺酰基） 哌啶 -4-基） 戊酰胺
N- ( 1- (4-氰基苯甲酰基) 哌啶 -4-基） -5- (2,5-二 甲基苯氧基） -2,2-二甲基戊酰胺
Figure imgf000015_0001
5- (2,5-二甲基苯氧基) -2,2-二甲基 -N- ( 1- (4- (三 氟甲基） 苯甲酰基） 哌啶 -4-基） 戊酰胺
5- (2,5-二甲基苯氧基） -N- ( 1- (4-甲氧基苯甲酰 基） 哌啶 -4-基） -2,2-二甲基戊酰胺
5- (2,5-二甲基苯氧基） -N- ( 1- (4-氟苯甲酰基） 哌啶 -4-基） -2,2-二甲基戊酰胺
5- (2,5-二甲基苯氧基） -2,2-二甲基 -N- ( 1- (4-硝基 苯甲酰基） 哌啶 -4-基） 戊酰胺
4- (4- (5- (2,5-二甲基苯氧基) -2,2-二甲基戊酰氨 L 基） 哌啶 -1-羰基） 苯甲酸甲酯
o
N- ( 1- (2-萘甲酰基) 哌啶 -4-基） -5- (2,5-二甲基 苯氧基） - 2,2-二甲基戊酰胺
4- (4- (5- (2,5-二甲基苯氧基) -2,2-二甲基戊酰胺 基） 哌啶 -1-羰基） 苯甲酸
4- (4- (5- (2,5-二甲基苯氧基) -2,2-二甲基戊酰胺 基） 哌啶 -1-羰基） 苯甲酰胺
4- (4- (5- (2,5-二甲基苯氧基) -2,2-二甲基戊酰胺 基） 哌啶 -1-羰基） -N N-二甲基苯甲酰胺 N- (1- (苯并 [d][l,3]二氧杂环戊烯 -5-羰基）哌啶 -4- 基） -5- (2,5-二甲基苯氧基） -2,2-二甲基戊酰胺
Figure imgf000016_0001
N-(l- (2,2-二氟苯并 [d] [1,3]二氧杂环戊烯 -5-羰基） 哌啶 -4-基） -5- (2,5-二甲基苯氧基） -2,2-二甲基戊
1 酰胺
5- (2,5-二甲基苯氧基) -2,2-二甲基 -N- (1- (喹啉 -6- 羰基） 哌啶 -4-基） 戊酰胺
Figure imgf000016_0002
5- (2,5-二甲基苯氧基) -2,2-二甲基 -N- (1- (吡嗪 -2-
V NYV 羰基） 哌啶 -4-基） 戊酰胺
1
2- (4-苯甲酰基苯氧基） -N- (1- (苯基磺酰基） 哌 啶 -4-基) 乙酰胺
U " X¾ )
N- (1- (4-氰基苯磺酰基) 哌啶 -4-基) -5- (2-甲氧 基苯氧基） -2,2-二甲基戊酰胺
N- (1- (4-氰基苯磺酰基） 哌啶 -4-基） -5- (4-甲氧 基苯氧基） -2,2-二甲基戊酰胺
o
N- (1- (4-氰基苯磺酰基） 哌啶 -4-基） -2,2-二甲基 -5-苯氧基戊酰胺
ό
N- (1- (4-氰基苯磺酰基） 哌啶 -4-基） -5- (2,5-二 甲基苯氧基） 戊酰胺
Figure imgf000016_0003
2 - ((4- (5- (2,5-二甲基苯氧基) -2,2-二甲基戊酰 氨基） 哌啶 -1-基） 甲基） 苯甲酰胺
C NH2
4 - ((4- (5- (2,5-二甲基苯氧基) -2,2-二甲基戊酰 氨基） 哌啶 -1-基） 甲基） 苯甲酰胺
4 - ((4- (5- (2,5-二甲基苯氧基) -2,2-二甲基戊酰 o 人人 J 氨基） 哌啶 -1-基） 甲基） 苯甲酸甲酯
4 - ((4- (5- (2,5-二甲基苯氧基) -2,2-二甲基戊酰 胺基） 哌啶 -1-基） 甲基） 苯甲酸
Figure imgf000016_0004
4 - ((4- (5- (2,5-二甲基苯氧基) -2,2-二甲基戊酰 。 OJO 3 氨基） 哌啶 -1-基） 甲基） -N-甲基苯甲酰胺 5- (2,5-二甲基苯氧基） -2,2-二甲基 -N- (1- (4- (甲 基磺酰基） 苄基） 哌啶 -4-基） 戊酰胺
5- (2,5-二甲基苯氧基） -2,2-二甲基 -N- (1- (4-硝基 苄基） 哌啶 -4-基） 戊酰胺
5- (2,5-二甲基苯氧基) -2,2-二甲基 -N- (1- (4- (三 rr0CF3 氟甲氧基） 苄基） 哌啶 -4-基） 戊酰胺
2- (4-苯甲酰基苯氧基) -N- (1- (吡啶 -3-基磺酰基) 哌啶 -4-基） 乙酰胺
6
N- (1-苄基哌啶 -4-基） -2- (4- (苯基磺酰基） 苯氧 基） 乙酰胺
N- (1-苄基哌啶 -4-基） -2- (4- (苯基亚磺酰基）苯 氧基） 乙酰胺
N- (1-苄基哌啶 -4-基） -2- (4- (苯硫基） 苯氧基） 乙酰胺
N- (1-苄基哌啶 -4-基) -2 - ((5-氧代 -5,6,7,8-四氢 萘 -2-基） 氧） 乙酰胺
5- (4-氯苯氧基） -N- (1- ((4-氰基苯基） 磺酰基） 哌啶 -4-基） -2,2-二甲基戊酰胺
N- (1 - ((4-氰基苯基） 磺酰基） 哌啶 -4-基） -2,2- 二甲基 -5- (3,4,5- 三甲氧基苯氧基） 戊酰胺
、
N- (1 - ((4-氯苯基） 磺酰基） 哌啶 -4-基） -2,2-二 甲基 -5- (3,4,5- 三甲氧基苯氧基） 戊酰胺
。 。 c,
反式 -5- (2,5-二甲基苯氧基) -N-0-M-1- (吡啶 -3- 基磺酰基） 哌啶 -4-基） -2,2-二甲基戊酰胺 反式 -4- ((4- (5- (2,5-二甲基苯氧基) -2,2-二甲基 戊酰胺基） -3-氟哌啶 -1-基） 磺酰基） 苯甲酸 6
5- (2,5-二甲基苯氧基) -N- ((3S,4S) -3-氟小 (吡 啶 -3-基磺酰基） 哌啶 -4-基） -2,2-二甲基戊酰胺 4- (((3S,4S) -4- (5- (2,5-二甲基苯氧基) -2,2-二 甲基戊酰氨基） -3-氟哌啶 -1-基） 磺酰基） 苯甲酸
2- (4- (4-氯苯甲酰基）苯氧基） -N- (1- ((4-氰基 苯基） 磺酰基） 哌啶 -4-基） -2-甲基丙酰胺
N- (1- ((4- (1H-四唑 -5-基） 苯基） 磺酰基） 哌啶 -4-基) -5- (2,5-二甲基苯氧基) -2,2-二甲基戊酰胺
Figure imgf000018_0001
N- (1 - ( (4-氰基苯基） 磺酰基） 哌啶 -4-基） -5- (2,5-二氯苯氧基） -2,2-二甲基戊酰胺
5- (2,5-二甲基苯氧基) -2,2-二甲基 -N- (1- ( (4-
(甲基磺酰基）苯基）磺酰基） 哌啶 -4-基）戊酰胺
Figure imgf000018_0002
N- (1 - ((4-氰基苯基） 磺酰基） 哌啶 -4-基） -2,2- 二甲基 5- (4- (甲基磺酰基） 苯氧基） 戊酰胺
2 - ((4-氧代 -3-苯基 -4H-色烯 -7-基) 氧基） -N- (1-
(吡啶 -3-基磺酰基） 哌啶 -4-基） 乙酰胺
Figure imgf000018_0003
2 - ((4-氧代 -2-苯基 -4H-色烯 -7-基) 氧基） -N- (1-
[1 II Ί (吡啶 -3-基磺酰基） 哌啶 -4-基） 乙酰胺
N- (1 - ((4-氯苯基）磺酰基） 哌啶 -4-基） -5- (2,6- 二氟苯氧基） -2,2-二甲基戊酰胺
ί I H
2,2-二甲基 -5-苯氧基 -N- (1- (吡啶 -3-磺酰基) 哌啶 -4-基） 戊酰胺
5- (2,6-二氟苯氧基） -2,2-二甲基 -N- (1- (吡啶 -3- 磺酰基） 哌啶 -4-基） 戊酰胺
2,2-二甲基 -5- (4- (甲基磺酰基） 苯氧基） -N- (1- (吡啶 -3-基磺酰基） 哌啶 -4-基） 戊酰胺
4- ((4- (2,2-二甲基 -5- (4- (甲基磺酰基)苯氧基） 戊酰氨基） 哌啶 -1-基）磺酰基） 苯甲酸 。
Figure imgf000019_0001
2- (2,5-二甲基苯氧基) -2-甲基 -Ν- (1- ((4- (三氟 甲基） 苯基）磺酰基） 哌啶 -4-基） 丙酰胺
0
2- (2,5-二甲基苯氧基) -2-甲基 -Ν- (1- (吡啶 -3-基 磺酰基） 哌啶 -4-基） 丙酰胺
0
4- ((4- (2- (2,5-二甲基苯氧基) -2-甲基丙酰氨基) 哌啶 -1-基） 磺酰基） 苯甲酸
0
2- (2,5-二甲基苯氧基) -Ν- ((3S,4S) -3-氟 -1- (吡 啶 -3-基磺酰基） 哌啶 -4-基） -2-甲基丙酰胺
0
反式 -2- (2,5-二甲基苯氧基) -N- (3-氟 -1- (吡啶 -3- 基磺酰基） 哌啶 -4-基） -2-甲基丙酰胺
0
2- (2,5-二甲基苯氧基） -2-甲基 -N- (1- ((4- (甲基 磺酰基） 苯基） 磺酰基） 哌啶 -4-基） 丙酰胺
0
5- (2,5-二甲基苯氧基） -N - ( (3S,4S) -3-氟 -1 - ( (4- 氟苯基） 磺酰基） 哌啶 -4-基） -2,2-二甲基戊酰胺
1 ο
反式 -5- (2,5-二甲基苯氧基) -N - (3-氟 -1 - ( (4- 氟苯基） 磺酰基） 哌啶 -4-基） -2,2-二甲基戊酰胺
Figure imgf000020_0001
4- ( ( (3S,4S) -4- (5- (2,5-二氯苯氧基) -2,2-二 甲基戊酰氨基） -3-氟哌啶 -1-基） 磺酰基） 苯甲酸
CI ο
反式 -4- ( (4- (5- (3,4-二氟苯氧基） -2,2-二甲基戊
F Λ π Λ 丄 ^\ ^COOH
酰氨基） -3-氟哌啶 -1-基）磺酰基） 苯甲酸 δ
反式 -N- (1 - ((3,4-二氟苯基）磺酰基） -3-氟哌啶 -4-基) -5- (2,5-二甲基苯氧基) -2,2-二甲基戊酰胺
Figure imgf000020_0002
5- (3-氟苯氧基) -2,2-二甲基 -N- (1- (吡啶 -3-基磺 酰基） 哌啶 -4-基） 戊酰胺
5- (2-氟苯氧基) -2,2-二甲基 -N- (1- (吡啶 -3-基磺 酰基） 哌啶 -4-基） 戊酰胺
0
4 - ((4- (5- (2,5-二甲基苯氧基) -2,2-二甲基戊酰 胺基） 哌啶 -1-基） 磺酰基） 苯甲酸- (乙酰氨基） - ό 乙酯 5- (3,4-二氟苯氧基) -2,2-二甲基 -N- ( 1- (吡啶 -3- 基磺酰基） 哌啶 -4-基） 戊酰胺
Figure imgf000021_0001
反式 -5- (2,6-二氟苯氧基） -N - (3-氟 -1- (吡啶 -3- o
基磺酰基） 哌啶 -4-基） -2,2-二甲基戊酰胺
0
I 5- (2,6-二氟苯氧基） -N- ( OS, 4S ) -3-氟 -1- (吡
0
啶 -3-基磺酰基） 哌啶 -4-基） -2,2-二甲基戊酰胺 0 o
o
5- (2,4-二氟苯氧基） -2,2-二甲基 -N- ( 1- ( (4- (甲 基磺酰基） 苯基） 磺酰基） 哌啶 -4-基） 戊酰胺
Figure imgf000021_0002
4 - ( (4- (5- (2,4-二氟苯氧基) -2,2-二甲基戊酰氨
A^^ ^
基） 哌啶 -1-基） 磺酰基） 苯甲酸
0
反式 -4- ( 5- (2,5-二氯苯氧基） -2,2-二甲基戊酰氨 基） -3-氟哌啶 -1-基） 磺酰基） 苯甲酸
5- (2-甲氧基苯氧基) -N - ((3S,4S) -1 - ( (4-氰基 苯基）磺酰基） -3-氟哌啶 -4-基） -2,2-二甲基戊酰胺
5- (2-甲氧基苯氧基) -N - ((3S,4S) -1 - ( (3-氰基 苯基）磺酰基） -3-氟哌啶 -4-基） -2,2-二甲基戊酰胺 、、
、^^乂 H 5- (2,5-二氯苯氧基) -2,2-二甲基 -N- ( 1- (吡啶 -3- 基磺酰基） 哌啶 -4-基） 戊酰胺
0
反式 -5- (2,4-二氟苯氧基) -N- (3 氟小 (吡啶 -3- 磺酰基） 哌啶 -4-基） -2,2-二甲基戊酰胺
5- (2,5-二甲基苯氧基) -2,2-二甲基 -N- ( 1- ( (2,4,5- 三氟苯基） 磺酰基） 哌啶 -4-基） 戊酰胺
N- ( 1 - ( (5-氯 -2,4-二氟苯基）磺酰基） 哌啶 -4-基) -5- (2,5-二甲基苯氧基） -2,2-二甲基戊酰胺
N- ( 1 - ( (3-氯 -4-氟苯基)磺酰基） 哌啶 -4-基) -5- (2,5-二甲基苯氧基） -2,2-二甲基戊酰胺
N- ( 1 - ( (2-氯 -4-氟苯基)磺酰基） 哌啶 -4-基) -5- (2,5-二甲基苯氧基） -2,2-二甲基戊酰胺
Figure imgf000022_0001
4- (2,5-二甲基苯氧基) -N- ( 1- (吡啶 -3-基磺酰基) 哌啶 -4-基） 丁酰胺
Figure imgf000023_0001
反式 -5-(4-氯 -2-氟苯氧基) -N-(3-氟 -1-((4- (甲基磺酰 基)苯基)磺酰基)哌啶 -4-基) -2 2-二甲基戊酰胺 ό
反式 -5-(4-氯 -2-氟苯氧基) -N-(3-氟 -1- (吡啶 -3-磺酰 基)哌啶 -4-基) -2,2-二甲基戊酰胺
0
5- (2,5-二氯苯氧基) -2,2-二甲基 -N- ( 1- ( (3- (甲 基磺酰基） 苯基） 磺酰基） 哌啶 -4-基） 戊酰胺
CI o o
5- (2,5-二 (三氟甲基)苯氧基） -2,2-二甲基 -N- ( 1- ( (3- (甲基磺酰基） 苯基） 磺酰基） 哌啶 -4-基）
CF3 0 0 戊酰胺
5- (4-氟苯氧基) -2,2-二甲基 -N- ( 1- (吡啶 -3-基磺 酰基） 哌啶 -4-基） 戊酰胺
3- (2,5-二甲基苯氧基) -N- ( 1- ( (4-氟苯基） 磺酰 基） 哌啶 -4-基丙酰胺
0
3- (2,5-二甲基苯氧基) -N- ( 1- (吡啶 -3-基磺酰基) 哌啶 -4-基） 丙酰胺
0
3- (2,5-二甲基苯氧基） -N- ( 1- ( (4- (甲基磺酰基） 苯基） 磺酰基） 哌啶 -4-基） 丙酰胺
5- (2,4-二氟苯氧基） -N- ( 1- ( (4-氟苯基)磺酰基）
Fjar¾ 、 T 哌啶 -4-基） -2,2-二甲基戊酰胺
5- (4-溴 -2,6-二氟苯氧基） -2,2-二甲基 -N- ( 1- (口比 啶 -3-基磺酰基） 哌啶 -4-基） 戊酰胺
ό
反式 -N- ( 1 - ( (2,4-二氟苯基） 磺酰基） -3-氟哌啶 -4-基) -5- (2,5-二甲基苯氧基) -2,2-二甲基戊酰胺
Figure imgf000023_0002
反式 -5- (2,6-二氟苯氧基） -N- 3-氟小 (吡啶 -3-基 磺酰基） 哌啶 -4-基） -2,2-二甲基戊酰胺
l I H 反式 -5- (2,6-二氟苯氧基） -^3-氟-1 - ((4-氟苯基) 磺酰基） 哌啶 -4-基） -2,2-二甲基戊酰胺
ί T
反式 -5- (2,6-二氟苯氧基） -^3-氟-1- ((4- (甲基 磺酰基）苯基）磺酰基） 哌啶 -4-基） -2,2-二甲基戊 ί I Η ό 酰胺
Ν- ((3S,4S) -3-氟 -1- ((4-氟苯基）磺酰基） 哌啶 -4-基) -5- (2-甲氧基苯氧基） -2,2-二甲基戊酰胺 ό
5-(4-氯苯基 )-2,2-二甲基 -N-(l-((4- (甲磺酰基)苯基） 磺酰基)哌啶 -4-基)戊酰胺
ο
5-(4-氯苯基）-Ν-(1-((4-氟苯基）磺酰基）哌啶 -4- αΐ5^ 基) -2,2-二甲基戊酰胺
5-(4-氯苯基 )-2,2-二甲基 -N-(l- (吡啶 -3-基磺酰基)哌 ¾-4-¾) 戊酰胺
ο
N- (1 - ((4-氟苯基) 磺酰基） 哌啶 -4-基) -2,2-二 甲基 -5- (4- (甲基磺酰基） 苯氧基） 戊酰胺
5- (2,4-二氟苯氧基） -N- ((3S,4S) -3-氟 -1- (吡啶 -3-基磺酰基） 哌啶 -4-基） -2,2-二甲基戊酰胺
N- (1- ( (3,4-二氟苯基) 磺酰基） 哌啶 -4-基) -5- (2,5-二甲基苯氧基） -2,2-二甲基戊酰胺
Figure imgf000024_0001
2- (3,4-二氟苯氧基） -2-甲基 -N- (1- ((3- (甲基磺
FI O 酰基） 苯基）磺酰基） 哌啶 -4-基） 丙酰胺
ο ο
反式 -2- (3,4-二氟苯氧基) -N- (3-氟小 (吡啶 -3-
^ο^γ-,。 基磺酰基） 哌啶 -4-基） -2-甲基丙酰胺 反式 -2- (3,4-二氟苯氧基) -N- (3-氟 -1 - ( (4- (甲 基磺酰基）苯基）磺酰基）哌啶 -4-基） -2-甲基丙酰 胺
反式 -N- (3- -1- (吡啶 -3-基磺酰基） 哌啶 -4-基）
^^ο Η 。 -2-甲基 -2- (3- (三氟甲基） 苯氧基） 丙酰胺 反式 -N- (3-氟 -1 - ((4- (甲基磺酰基）苯基）磺酰 基）哌啶 -4-基) -2-甲基 -2- (3- (三氟甲基)苯氧基） ό 丙酰胺 2- (4-氯苯氧基) -2-甲基 -Ν- (1 - ((4- (甲基磺酰
348 基） 苯基） 磺酰基） 哌啶 -4-基） 丙酰胺 反式 -2- (4-氯 -2-氟苯氧基) -Ν- (3-氟-1 - ((4- (甲
349 基磺酰基）苯基）磺酰基） 哌啶 -4-基） -2-甲基丙酰 胺
反式 -2- (4-氯 -2-氟苯氧基) -Ν- (3-氟 -1 - ((4-氟苯
350 基） 磺酰基） 哌啶 -4-基） -2-甲基丙酰胺 反式 -2- (4-氯 -2-氟苯氧基) -Ν- (3-氟 -1- (吡啶 -3-
351 基磺酰基） 哌啶 -4-基） -2-甲基丙酰胺
2- (2,5-二甲基苯氧基） -Ν- (1- ((4-氟苯基） 磺酰
352 基） 哌啶 -4-基） -2-甲基丙酰胺 反式 -2- (2,5-二甲基苯氧基) -Ν- (3-氟 -1 - ((4- (甲 基磺酰基）苯基）磺酰基） 哌啶 -4-基） -2-甲基丙酰
353
胺
2- (2,5-二甲基苯氧基) -Ν - ((3S,4S) -3-氟 -1 - ((4-
354 (甲基磺酰基）苯基）磺酰基） 哌啶 -4-基） -2-甲基 丙酰胺
5- (4-氯 -2-氟苯氧基） -N- (1- ((4-氟苯基）磺酰基）
355 哌啶 -4-基） -2,2-二甲基戊酰胺
5- (4-氟 -3- (三氟甲基) 苯氧基） -N- (1- ((4-氟苯
356 基） 磺酰基） 哌啶 -4-基） -2,2-二甲基戊酰胺
N- (1 - ((3- (甲基磺酰基）苯基）磺酰基） 哌啶 -4-
357 基） -4- (3- (三氟甲基） 苯氧基） 丁酰胺
5- (2,3-二氟 -4-甲基苯氧基） -N- (1- ((4-氟苯基）
360 磺酰基） 哌啶 -4-基） -2,2-二甲基戊酰胺
1
5- (2,3-二氟 -4-甲基苯氧基） -N- (1- ((3-氟苯基)
361 磺酰基） 哌啶 -4-基） -2,2-二甲基戊酰胺
5- (2,3-二氟 -4-甲基苯氧基） -2,2-二甲基 -N- (1- ((4-
362 (三氟甲氧基） 苯基）磺酰基） 哌啶 -4-基） 戊酰胺 反式 -5- (2,5-二氯苯氧基) -N- (3-氟 -1 - ( (4- (甲
367 基磺酰基） 苯基）磺酰基） 哌啶 -4-基） -2,2-二甲基 戊酰胺 反式 -5- (2,5-二氯苯氧基) -Ν- (3-氟 -1 - ( (3- (甲 基磺酰基）苯基）磺酰基） 哌啶 -4-基） -2,2-二甲基 6 戊酰胺
反式 -5- (2,5-二氯苯氧基) -Ν - (3-氟 -1 - ( (4-氟 苯基） 磺酰基） 哌啶 -4-基） -2,2-二甲基戊酰胺 ό
2- (4- (4-氯苯甲酰基） 苯氧基） -Ν- (1- ( (4-氟 ΐΛΧ 苯基） 磺酰基） 哌啶 -4-基） -2-甲基丙酰胺
ό
5- (2,6-二氟苯氧基） -2,2-二甲基 -Ν- (1- ((3- (甲 基磺酰基） 苯基） 磺酰基） 哌啶 -4-基） 戊酰胺
Ν- (1- ((4-氟苯基） 磺酰基） 哌啶 -4-基） -3- (3-
(三氟甲基） 苯氧基） 丙酰胺
Figure imgf000026_0001
Ν- (1- ((4- (甲磺酰基） 苯基） 磺酰基） 哌啶 -4- 基） -3- (3- (三氟甲基） 苯氧基） 丙酰胺
2,2-二甲基 -Ν- (1- (吡啶 -3-基磺酰基） 哌啶 -4-基） -5- (2,4,6-三氟苯氧基） 戊酰胺
5- (2,5-二 （三氟甲基） 苯氧基） -Ν- (1- ( (4-氟 苯基） 磺酰基） 哌啶 -4-基） -2,2-二甲基戊酰胺
5- (4-氟 -3- (三氟甲基） 苯氧基） -2,2-二甲基 -Ν- (1- ((4- (甲基磺酰基） 苯基） 磺酰基） -哌啶 -4- ό 基） 戊酰胺
5- (4-氟 -3- (三氟甲基） 苯氧基） -2,2-二甲基 -Ν- (1- (吡啶 -3-基磺酰基） 哌啶 -4-基） 戊酰胺 ό
5- (4-氟 -3- (三氟甲基） 苯氧基） -2,2-二甲基 -Ν- (1- ((4- (三氟甲氧基） 苯基） 磺酰基） 哌啶 -4-
。 基） 戊酰胺
Ν- (1 - ((4-氟苯基) 磺酰基） 哌啶 -4-基) -4- (3-
(三氟甲基） 苯氧基） 丁酰胺
Figure imgf000026_0002
反式 -2- (2,4-二氟苯氧基) -Ν- (3-氟 -1- ((3- (甲 基磺酰基）苯基）磺酰基）哌啶 -4-基） -2-甲基丙酰 ο 胺
2- (2,4-二氟苯氧基） -2-甲基 -Ν- (1- ((3- (甲基磺 禽 酰基） 苯基）磺酰基） 哌啶 -4-基） 丙酰胺 ό N- (1- ((4- (甲基磺酰基）苯基）磺酰基）哌啶 -4- 基） -4- (3- (三氟甲基） 苯氧基） 丁酰胺
N- (1- (吡啶 -3-基磺酰基) 哌啶 -4-基） -4- (3- (三 氟甲基） 苯氧基） 丁酰胺
5- (2,3-二氟苯氧基） -N- (1- ( (4-氟苯基） 磺酰 基） 哌啶 -4-基） -2,2-二甲基戊酰胺
2,2-二甲基 -N- (1- ( (4- (甲基磺酰基） 苯基） 磺
:x^ 酰基） 哌啶 -4-基) -5- (3,4,5-三氟苯氧基) 戊酰胺
N- (1- ( (4-氟苯基）磺酰基） 哌啶 -4-基） -2,2-二 甲基 -5- (3,4,5-三氟苯氧基) 戊酰胺
2,2-二甲基 -N- (1- (吡啶 -3-基磺酰基） 哌啶 -4-基） -5- (2,3 ,4-三氟苯氧基） 戊酰胺
N- (1- ( (4-氟苯基）磺酰基） 哌啶 -4-基） -2,2-二 甲基 -5- (2,3 ,4-三氟苯氧基） 戊酰胺 ^^J 2,2-二甲基 -N- (1- (吡啶 -3-基磺酰基） 哌啶 -4-基）
-5- (2- (三氟甲基） 苯氧基） 戊酰胺
N- (1- ( (4-氟苯基）磺酰基） 哌啶 -4-基） -2,2-二 甲基 -5- (2- (三氟甲基） 苯氧基） 戊酰胺
5- (4-氟 -2- (三氟甲基） 苯氧基） -2,2-二甲基 -N- (1- (吡啶 -3-基磺酰基） 哌啶 -4-基） 戊酰胺
6
5- (4-氟 -2- (三氟甲基) 苯氧基） -N- (1- ( (4-氟 苯基） 磺酰基） 哌啶 -4-基） -2,2-二甲基戊酰胺
5- (4-氯苯氧基） -N- ((3R,4R) -3-氟 -1- ((4-氟苯 基） 磺酰基） 哌啶 -4-基） -2,2-二甲基戊酰胺
4- (((3R,4R) -4- (5- (4-氯苯氧基） -2,2-二甲基戊 酰氨基） -3-氟哌啶 -1-基）磺酰基） 苯甲酸
N- (1- (吡啶 -3-磺酰基) 哌啶 -4-基) -3- (3- (三氟 甲基） 苯氧基） 丙酰胺 反式—4- ((4- (5- (4-氯苯氧基) -2,2-二甲基戊酰胺） -3-氟哌啶 -1-基）磺酰基） 苯甲酸 反式 -5-(4-氯苯氧基) -N- (3-氟 -1- ((4-氟苯基)磺酰 基） 哌啶 -4-基） -2 2-二甲基戊酰胺
a J 。
反式—4- ((4- (2- (3,4-二氟苯氧基) -2-甲基丙酰氨 基） -3-氟哌啶 -1-基） 磺酰基） 苯甲酸 反式—4- ((4- (2- (3,4-二氟苯氧基) -2-甲基丙酰氨 基） -3-氟哌啶 -1-基）磺酰基）苯甲酸 2-乙酰氨基乙 酯
5- (2,5-二 (三氟甲基) 苯氧基） -N- (1- ((3-氟苯 基） 磺酰基） 哌啶 -4-基） -2,2-二甲基戊酰胺
N- (1 - ((4-氟苯基) 磺酰基） 哌啶 -4-基) -2,2-二 甲基 -5- (萘 -2-基氧基） 戊酰胺
N- (1 - ((4-氟苯基) 磺酰基） 哌啶 -4-基) -2,2-二 甲基 -5- (萘 -1-基氧基） 戊酰胺
Ό I
反式 -4- ((4- (5- (4-氯苯氧基） -2 2-二甲基戊酰 胺基） -3-氟哌啶 -1-基）磺酰基）苯甲酸 2-乙酰氨基 乙酯
I
顺式 -5- (4-氯苯氧基） -N- (3-氟 -1- ((4-氟苯基） 磺酰基） 哌啶 -4-基） -2 2-二甲基戊酰胺
5- (4-氯 -2-氟苯氧基) -2,2-二甲基 -N- (1- ((4- (甲 基磺酰基） 苯基） 磺酰基） 哌啶 -4-基） 戊酰胺
顺式—4- ((4- (5- (4-氯苯氧基) -2,2-二甲基戊酰胺 基） -3-氟哌啶 -1-基） 磺酰基） 苯甲酸
Figure imgf000028_0001
4- ((4- (2- (4- (4-氯苯甲酰基） 苯氧基） -2-甲基 α Λ 丙酰氨基） 哌啶 -1-基）磺酰基） 苯甲酸 反式 -4- ((4- (5- (2,5-二氟苯氧基） -2,2-二甲基戊 ίτ。^ τ。Η 酰氨基） -3-氟哌啶 -1-基）磺酰基） 苯甲酸
Figure imgf000029_0001
4- (((3R,4R) -4- (5- (2,5-二氟苯氧基) -2,2-二甲 基戊酰氨基） -3-氟哌啶 -1-基） 磺酰基） 苯甲酸 o
4- (((3S,4S) -4- (5- (2,5-二氟苯氧基) -2,2-二甲 基戊酰氨基） -3-氟哌啶 -1-基） 磺酰基） 苯甲酸
2- (4- (4-氯苯甲酰基)苯氧基） -N- ((3R,4R) -3- 氟 -1 - ((4-氟苯基）磺酰基） 哌啶 -4-基） -2-甲基丙
6 酰胺
o
5- (2,5-二氯苯氧基) -2,2-二甲基 -N- (1- ((4- (甲 基磺酰基） 苯基） 磺酰基） 哌啶 -4-基） 戊酰胺 反式 -2- (4-氯苯氧基) -N- (3-氟 -1 - ((4-氟苯基) 磺酰基） 哌啶 -4-基） -2-甲基丙酰胺 反式—4- ((4- (2- (4-氯苯氧基） -2-甲基丙酰氨基） -3-氟哌啶 -1-基）磺酰基） 苯甲酸 反式 -2- (4- (4-氯苯甲酰基）苯氧基） -N- (3-氟 -1 - ((4-氟苯基）磺酰基） 哌啶 -4-基） -2-甲基丙酰胺
4- (((3R,4R) -4- (5- (2,6-二氟苯氧基） -2,2-二甲 基戊酰氨基） -3-氟哌啶 -1-基） 磺酰基） 苯甲酸
4- (((3R,4R) -4- (5- (4-氯 -2-氟苯氧基) -2,2-二甲 基戊酰氨基） -3-氟哌啶 -1-基） 磺酰基） 苯甲酸
2- (4-氯 -2-氟苯氧基) -2-甲基 -N- (1- ( (4- (三氟 甲氧基） 苯基） 磺酰基） 哌啶 -4-基） 丙酰胺
2- (3,4-二氟苯氧基） -2-甲基 -N- (1- ( (4- (三氟 甲氧基） 苯基） 磺酰基） 哌啶 -4-基） 丙酰胺
N- (1 - ( (3-氰基苯基） 磺酰基） 哌啶 -4-基） -5- 丫 (2,5- 、。 二氯苯氧基） -2,2-二甲基戊酰胺
CI o
2- (2,3-二氟苯氧基) -2-甲基 -N- (1- ((4- (甲基磺 酰基） 苯基）磺酰基） 哌啶 -4-基） 丙酰胺
2- (2,3-二氟苯氧基） -2-甲基 -N- (1- ((3- (甲基磺 酰基） 苯基）磺酰基） 哌啶 -4-基） 丙酰胺 o o" 2- (4-氟苯氧基） -N- (1- ((4-氟苯基）磺酰基） 哌 啶 -4-基） -2-甲基丙酰胺
Figure imgf000031_0001
、 ( 4- ((4- (2- (4- (4-氯苯甲酰基) 苯氧基） -2-甲基 丙酰氨基） 哌啶 -1-基）磺酰基） 苯甲酸 ^^ 〇 6
工
2- (4-氯苯氧基） -2-甲基 -N- (1- ((4- (***啉 -4- ^==
。 羰基） 苯基）磺酰基） 哌啶 -4-基） 丙酰胺 工
N-(l -((3-氰基苯基）磺酰基）哌啶 -4-基） -5- (2,4- 二氟苯氧基） -2,2-二甲基戊酰胺
5- (2,4-二氟苯氧基） -N- (1- ((3-氟苯基)磺酰基） 哌啶 -4-基） -2,2-二甲基戊酰胺
Figure imgf000031_0002
5- (4-氯 -2-氟苯氧基） -N- (1- ((3-氟苯基）磺酰基） 哌啶 -4-基） -2,2-二甲基戊酰胺
3 - ((4- (5- (2,4-二氟苯氧基） -2,2-二甲基戊酰氨 基） 哌啶 -1-基） 磺酰基） 苯甲酸 反式—4- ((4- (2- (4- (4-氯苯甲酰基)苯氧基） -2- 甲基丙酰氨基） -3-氟哌啶 -1-基） 磺酰基） 苯甲酸
5- (2,4-二氟苯氧基） -2,2-二甲基 -N- (1- ((3- (甲 基磺酰基） 苯基） 磺酰基） 哌啶 -4-基） 戊酰胺
Figure imgf000031_0003
反式 -4- ((4- (5- (2,4-二氟苯氧基) -2,2-二甲基戊 酰氨基） -3-氟哌啶 -1-基）磺酰基） 苯甲酸甲酯 ί T S
反式 -4- ((4- (5- (2,4-二氟苯氧基) -2,2-二甲基戊 酰氨基） -3-氟哌啶 -1-基）磺酰基） 苯甲酸 反式 -4- ((4- (5- (2,4-二氟苯氧基) -2,2-二甲基戊 酰氨基） -3-氟哌啶 -1-基）磺酰基）苯甲酸（2-乙酰 氨基） 乙酯
4-((4-(5-(4-氟苯氧基) -2,2-二甲基戊酰氨基)哌啶 -1- 基)磺酰基)苯甲酸
5-(4-氟苯氧基) -N-(l-((3-氟苯基）磺酰基）哌啶 -4- 基) -2,2-二甲基戊酰胺 5-(4-氟苯氧基) -N-(l-((4-氟苯基）磺酰基）哌啶 -4- 基) -2,2-二甲基戊酰胺
5-(4-氟苯氧基) -2,2-二甲基 -N-(l-((3- (甲基磺酰基）
〇
苯基)磺酰基)哌啶 -4-基)戊酰胺
Figure imgf000032_0001
工
工 4 - ( (4- (5- (2,4-二氟苯氧基） -2,2-二甲基戊酰胺 基） 哌啶 -1-基） 磺酰基） 苯甲酸 2-乙酰氨基乙酯
4- ( (4- (2- (4-氟苯氧基） -2-甲基丙酰氨基） 哌啶 o
。 -1-基） 磺酰基） 苯甲酸
。 t
4-((4-(5-(4-氯苯氧基) -2,2-二甲基戊酰胺)哌啶 -1-基） 磺酰基)苯甲酸
Figure imgf000032_0002
4- ( ( (3R,4R) -4- (2- (4- (4-氯苯甲酰基)苯氧基） -2-甲基丙酰氨基） -3-氟哌啶 -1-基） 磺酰基） 苯甲 酸
4- ( ( (3R,4R) -4- (2- (4- (4-氯苯甲酰基)苯氧基） -2-甲基丙酰氨基） -3-氟哌啶 -1-基） 磺酰基） 苯甲
6 酸甲酯
4-((4-(5-(4-氯苯氧基) -2,2-二甲基戊酰胺)哌啶 -1-基）
。 。^ 。〜 磺酰基)苯甲酸 2-乙酰氨基乙酯
4-((4-(2-(4-氯苯氧基) -2-甲基丙酰胺)哌啶 -1-基)磺 酰基)苯甲酸 -2- (乙酰氨基) -乙酯
Figure imgf000032_0003
4 - ( (4- (5- (3,4-二氟苯氧基) -2,2-二甲基戊酰胺 基） 哌啶 -1-基） 磺酰基） 苯甲酸
6
3 - ( (4- (5- (3,4-二氟苯氧基) -2,2-二甲基戊酰氨 基） 哌啶 -1-基） 磺酰基） 苯甲酸
5- (3,4-二氟苯氧基） -N- ( 1- ( (3-氟苯基）磺酰基） 哌啶 -4-基） -2,2-二甲基戊酰胺
5- (3,4-二氟苯氧基) -N- ( 1- ( (4-氟苯基)磺酰基） 哌啶 -4-基） -2,2-二甲基戊酰胺
Figure imgf000033_0001
Figure imgf000034_0001
Figure imgf000035_0001
5- (4-氯苯氧基） -2,2-二甲基 -N- (1- ((4- (吗啉 -4- 羰基） 苯基）磺酰基） 哌啶 -4-基） 戊酰胺
5-(4-氯苯氧基) -N- (1- ( (4-(N-环丙基磺酰胺) -苯 基） 磺酰基） 哌啶 -4-基） -2,2-二甲基戊酰
2-(4-氯苯氧基) -N- (1- ( (4-(N-环丙基磺酰胺) -苯 f"、'lds"。 基） 磺酰基） 哌啶 -4-基） -2-甲基丙酰胺 αΧΧ'Λ
( ( (3R,4R) -4- (5- (2,5-二氯苯氧基) -2,2-二甲 基戊酰氨基） -3-氟哌啶 -1-基） 磺酰基） 苯甲酸 反式 -3- ( (4- (5- (2,5-二氯苯氧基） -2,2-二甲基戊 酰氨基） -3-氟哌啶 -1-基）磺酰基） 苯甲酸
Figure imgf000036_0001
3- ( ( (3R,4R) -4- (5- (2,5-二氯苯氧基) -2,2-二 甲基戊酰氨基） -3-氟哌啶 -1-基） 磺酰基） 苯甲酸 γ
2- (4-氟苯氧基) -2-甲基 -N- (1- ( (4- (甲基磺酰 基） 苯基）磺酰基） 哌啶 -4-基） 丙酰胺
Figure imgf000036_0002
2- (4-氟苯氧基) -N- (1- ( (3-氟苯基) 磺酰基） o i。 哌啶 -4-基） -2-甲基丙酰胺
° ¾ F
。广 反式 -5- (2,5-二氯苯氧基） -N- (3-氟 -1 - ((3-氟苯 基） 磺酰基） 哌啶 -4-基） -2,2-二甲基戊酰胺
5- (4-氟苯氧基） -2,2-二甲基 -N- (1- (喹啉 -8-基磺 酰基） 哌啶 -4-基） 戊酰胺
5- (4-氯苯氧基） -2,2-二甲基 -N- (1- (喹啉 -8-基磺 酰基） 哌啶 -4-基） 戊酰胺
Figure imgf000036_0003
4- ((4- (2- (4-氟苯氧基） -2-甲基丙酰氨基） 哌啶 -1-基） 磺酰基） 苯甲酸 (2-乙酰氨基)乙酯 3- ((4- (2- (4-氟苯氧基） -2-甲基丙酰氨基） 哌啶 -1-基） 磺酰基） 苯甲酸 '、(、(、 \、 。 。 4- (((3R,4R) -3-氟 -4- (2- (4-氟苯氧基） -2-甲基 o rrc。。H 丙酰氨基） 哌啶 -1-基）磺酰基） 苯甲酸
N- ((3R,4R) -3-氟 -1 - ((4- (甲基磺酰基) 苯基） 磺酰基）哌啶 -4-基） -2- (4-氟苯氧基） -2-甲基丙酰 胺
3- (((3R,4R) -3-氟 -4- (2- (4-氟苯氧基） -2-甲基 丙酰氨基） 哌啶 -1-基）磺酰基） 苯甲酸
FjCr。 ^
5- (4-氟苯氧基） -2,2-二甲基 -N- (1- ((4- (吗啉 -4- 羰基） 苯基）磺酰基） 哌啶 -4-基） 戊酰胺
4- ((4- (2-甲基 -2- (4- (甲基磺酰基) 苯氧基） 丙 酰氨基） 哌啶 -1-基） 磺酰基） 苯甲酸 (2-乙酰氨基） 乙酯 反式 -4- ((3-氟 -4- (2-甲基 -2- (4- (甲基磺酰基) 苯氧基） 丙酰氨基） 哌啶 -1-基）磺酰基） 苯甲酸
。Ά 。
。 ¾
反式 -4- ((3-氟 -4- (2-甲基 -2- (4- (甲基磺酰基) 苯氧基）丙酰氨基）哌啶 -1-基）磺酰基）苯甲酸（2- 乙酰氨基） 乙酯
。Ί
反式 -N- (3-氟 -1 - ( (4- (吗啉 -4-羰基）苯基）磺 酰基）哌啶 -4-基） -2-甲基 -2- (4- (甲基磺酰基）苯 氧基） 丙酰胺
2-甲基 -2- (4- (甲基磺酰基)苯氧基） -N- (1- ( (4-
°^° r^。 (吗啉 -4-羰基）苯基）磺酰基）哌啶 -4-基）丙酰胺
° T
4 - ( ( (3R,4R) -4- (2- (4-氯苯氧基） -2-甲基丙 酰胺基） -3-氟哌啶 -1-基）磺酰基） 苯甲酸
6 5- (4-氯苯氧基） -2,2-二甲基 -N- (1- ( (4-氨磺酰 基苯基） 磺酰基） 哌啶 -4-基） 戊酰胺
5- (4-氯苯氧基） -2,2-二甲基 -N- (1- (吡啶 -4-磺酰 o 基） 哌啶 -4-基） 戊酰胺
2- (4-氯苯氧基） -2-甲基 -N- (1- (吡啶 -4-磺酰基） 哌啶 -4-基） 丙酰胺
。
5- (4-氟苯氧基） -2,2-二甲基 -N- (1- (吡啶 -4-磺酰 基） 哌啶 -4-基） 戊酰胺
2- (4-氟苯氧基） -2-甲基 -N- (1- (吡啶 -4-磺酰基） 哌啶 -4-基） 丙酰胺
。
5- (4-氯苯氧基） -2,2-二甲基 -N- (1- (吡啶 -2-磺酰 基） 哌啶 -4-基） 戊酰胺
o
2- (4-氯苯氧基） -2-甲基 -N- (1- (吡啶 -2-磺酰基） 哌啶 -4-基） 丙酰胺
。
5- (4-氟苯氧基） -2,2-二甲基 -N- (1- (吡啶 -2-磺酰 基） 哌啶 -4-基） 戊酰胺
2- (4-氟苯氧基） -2-甲基 -N- (1- (吡啶 -2-磺酰基） 。 。 哌啶 -4-基） 丙酰胺
。 ^
5- ((7-溴萘 -2-基) 氧基） -2,2-二甲基 -N- (1- ((4-
(甲基磺酰基） 苯基）磺酰基） 哌啶 -4-基） 戊酰胺 Xx _- 、- -X、八、7S。
2,2-二甲基 -N- (1- ((4- (甲基磺酰基） 苯基） 磺酰 基） 哌啶 -4-基） -5- (喹啉 -6-基氧基） 戊酰胺
Figure imgf000038_0001
5- ((5,7-二溴喹啉 -8-基）氧基） -2,2-二甲基 -N- (1- o. jfT%° ((4- (甲基磺酰基） 苯基） 磺酰基） 哌啶 -4-基）
ΒΓΥΥΒΓ ° r h 戊酰胺
I
5- ((7-溴萘 -2-基） 氧基） -2,2-二甲基 -N- (1- ((4- 羧基苯基） 磺酰基） 哌啶 -4-基） 戊酰胺
。 2,2-二甲基 -N- (1- ((4-羧基苯基)磺酰基）哌啶 -4- 基） -5- (喹啉 -6-基氧基） 戊酰胺
2- (4-氟苯氧基） -N- (1- ((4-甲氧苯基） 磺酰基） 哌啶 -4-基） -2-甲基丙酰胺
Figure imgf000039_0001
2- (4-氟苯氧基） -2-甲基 -N- (1- ( (4- (***啉 -4- 羰基） 苯基）磺酰基） 哌啶 -4-基） 丙酰胺
2- (4-氯苯氧基） -2-甲基 -N- (1- ((4- (4-甲基 -1， 4-二氮杂环庚垸 -1-羰基） 苯基） 磺酰基） 哌啶 -4- 基） 丙酰胺 反式 -5- (2， 4-二氟苯氧基) -N- (1- ((2， 3-二氢 苯并呋喃 -5-基） 磺酰基） -3-氟哌啶 -4-基） -2， 2- 二甲基戊酰胺
反式 -5- (3， 4-二氟苯氧基) -N- (1- ((2， 3-二氢 苯并呋喃 -5-基） 磺酰基） -3-氟哌啶 -4-基） -2， 2-
Figure imgf000039_0002
二甲基戊酰胺
2- (4-氯苯氧基） -2-甲基 -N- (1- ( (4- (4-甲基哌
0 k 啶 -1-羰基） 苯基） 磺酰基） 哌啶 -4-基） 丙酰胺
5- (3， 4-二氟苯氧基） -2， 2-二甲基 -N- (1- ((4- (***啉 -4-羰基）苯基）磺酰基）哌啶 -4-基）戊酰 胺
5- (2， 4-二氟苯氧基） -2， 2-二甲基 -N- (1- ( (4-
(***啉 -4-羰基）苯基）磺酰基）哌啶 -4-基）戊酰 胺
N- (1- ((3-氯 -4-氟苯基） 磺酰基） 哌啶 -4-基) -2-
(4-氯苯氧基） -2-甲基丙酰胺
Figure imgf000039_0003
N- (1- ( (2， 6-二氟苯基磺酰基） 哌啶 -4-基） -5- (4-氟苯氧基） -2， 2-二甲基戊酰胺
2- (4-氯苯氧基) -2-甲基 -N- (1- ((4- (N-甲基氨 磺酰基） 苯基） 磺酰基） 哌啶 -4-基） 丙酰胺
Figure imgf000040_0001
4-((4-(2-(4-氯苯氧基) -2-甲基丙酰氨基） 哌啶 -1-基） o 磺酰基）苯磺酸 2-乙酰氨基乙酯
4-((4-(5-(4-氯苯氧基) -2,2-二甲基戊酰胺基） 哌啶 -1- 基）磺酰基） 苯磺酸 2-乙酰氨基乙酯
0
0 4- ( (4- (2-甲基 -2- (3- (三氟甲基） 苯氧基） 丙酰 ^yo^^^ 。ΧΧ。。Η 氨基） 哌啶 -1-基） 磺酰基） 苯甲酸 o工 31 4- ( (4- (2-甲基 -2- (3- (三氟甲基） 苯氧基） 丙酰 氨基） 哌啶 -1-基） 磺酰基） 苯甲酸 （2-乙酰氨基）
Figure imgf000041_0001
乙酯
2- (4-氯苯氧基） -2-甲基 -N- ( 1- ( (4-氨磺酰基苯基） 磺酰基） 哌啶 -4-基） 丙酰胺
。 KA
d'XX。
0、 5 - ( ( 1-溴萘 -2-基) 氧基） -N- ( 1- ( (4-氟苯基)磺 酰基） 哌啶 -4-基） -2,2-二甲基戊酰胺
o
N- ( 1 - ( (4-氟苯基） 磺酰基） 哌啶 -4-基） -5- (异 喹啉 -5-基氧基） -2,2-二甲基戊酰胺
Figure imgf000041_0002
4 - ( (4- ( 5- (异喹啉 -5-基氧基) -2,2-二甲基戊酰胺 基） 哌啶 -1-基） 磺酰基） 苯甲酸
4- ( (4- (2,2-二甲基 -5- (4- (甲基磺酰基)苯氧基） 戊酰氨基）哌啶 -1-基）磺酰基）苯甲酸 2-乙酰氨基
0 0
乙酯
4- ( (4- (2,2-二甲基 -5- (4- (甲基磺酰基)苯氧基） 戊酰氨基） 哌啶 -1-基）磺酰基） 苯甲酸钠
4-((4-(5-(3,4-二氟苯氧基) -2,2-二甲基戊酰胺基）哌 啶 -1-基)磺酰基)苯甲酸 2-乙酰氨基乙酯
o' Y
。
。人
。丫 4-((4-(5-(4-氟苯氧基) -2,2-二甲基戊酰胺基)哌啶 -1- 基)磺酰基)苯甲酸 2-乙酰氨基乙酯 5- ( 4-氯苯氧基） -2,2-二甲基 -N- ( 1- ( ( 4- (N-甲
599 基氨磺酰基） 苯基）磺酰基） 哌啶 -4-基） 戊酰胺 反式—4- ( (4- (2,2-二甲基 -5- (4- (甲基磺酰基)苯
600 氧基）戊酰氨基） -3-氟哌啶 -1-基）磺酰基）苯甲酸 工工 反式 -N- (3-氟 -1- ( (4- (甲基磺酰基） 苯基）磺酰
601 基） 哌啶 -4-基) -2,2-二甲基 -5- (4- (甲基磺酰基)
。。
苯氧基） 戊酰胺
4-((4-(2,2-二甲基 -5-(3- (三氟甲基） 苯氧基）戊酰胺 工
602 基） 哌啶 -1-基） 磺酰基） 苯甲酸
。 ΧΛ
4-((4-(5-(4-氟 -3- (三氟甲基）苯氧基 )-2,2-二甲基戊
603 酰胺基） 哌啶 -1-基）磺酰基） 苯甲酸 本发明的化合物也可作为药用盐。 该盐可为下列酸中的至少一种的酸盐： 半乳糖二 酸、 D-葡糖醛酸、 甘油磷酸、 马尿酸、 羟乙磺酸、 乳糖酸、 马来酸、 1,5-萘二磺酸、 萘 -2-磺酸、 新戊酸、 对苯二甲酸、 硫氰酸、 胆酸、 正十二垸基硫酸、 苯磺酸、 柠檬酸、 D-葡萄糖， 乙醇酸、 乳酸、 苹果酸、 丙二酸、 扁桃酸、 磷酸、 丙酸、 盐酸、 硫酸、 酒石 酸、 琥珀酸、 甲酸、 氢碘酸、 氢溴酸、 甲垸磺酸、 烟酸、 硝酸、 乳清酸、 草酸、 苦味酸、 L-焦谷氨酸、 糖精酸、 水杨酸、 龙胆酸、 对甲苯磺酸、 戊酸、 棕榈酸、 葵二酸、 硬脂酸、 月桂酸、 乙酸、 己二酸、 碳酸、 4-苯磺酸、 乙垸二磺酸、 乙基琥珀酸、 富马酸、 3-羟基 萘 -2-甲酸、 1-羟基萘 -2-甲酸、 油酸、 十一碳烯酸、 抗坏血酸、 樟脑酸、 樟脑磺酸、 二氯 乙酸、 乙垸磺酸。 另一方面， 该盐也可以是本发明的化合物与金属（包括钠、钾、钙等） 离子或药学上可接受的胺 （包括乙二胺、 氨丁三醇等）或铵离子形成的盐。 例如， 化合 物 239可制成钠盐 （化合物 596)。
本发明的化合物也可以按酯、 前药形式、 N-氧化物或其溶剂化物组成药物组合物。 例如， 本发明的化合物如果是羧酸 （如化合物 119、 411、 415和 467等）， 它们可以与 适当的醇 （如 N- (2-羟基乙基） 乙酰胺等） 形成酯类前药 （如化合物 272、 424、 416和 468等）。
本发明所述的式 （I) 化合物或其药学上可接受的盐或酯或溶剂化物是新型 AMPK 激动剂， 其可能通过激活脂联素受体而激活 AMPK信号通路， 因而可用于制备预防或 治疗以下多种疾病的药物。
本发明的化合物可用于预防或治疗多种代谢异常相关疾病或心脑血管疾病， 包括： 胰岛素抵抗、 代谢综合征、 1型或 2型糖尿病、 高脂血症、 肥胖症、 动脉粥样硬化、 心 肌缺血、 心肌梗死、 心律失常、 冠心病、 高血压、 心衰、 心肌肥大、 心肌炎、 糖尿病并 发症 （包括糖尿病心肌病、 糖尿病肾病、 视网膜病变、 神经病和伤口愈合延迟等）、 非 酒精性脂肪肝、 非酒精性脂肪性肝炎、 酒精性脂肪肝、 肝硬化、 高尿酸血症、 痛风、 骨 质疏松、 中风或脑梗死等。
本发明的化合物可用于预防或治疗各种炎症疾病、 自身免疫性疾病、 器官纤维化疾 病、 神经损伤性疾病或病原体感染所致的继发性疾病， 例如， 肺炎、 肺结核、 炎性肠病
(如克罗恩病和溃疡性结肠炎）、 ***、 哮喘、 慢性阻塞性肺病、 慢性支气管炎、 肺气肿、 闭塞性细支气管炎、***性红斑狼疮、类风湿关节炎、脊椎关节炎、骨关节炎、 滑膜炎、 肌腱炎、 血栓闭塞性脉管炎、 静脉炎、 间歇性跛行、 瘢痕瘤、 银屑病、 鱼鳞癣、 大疱性类天疱疮、 皮炎、 接触性皮炎、 胰腺炎、 慢性肾炎、 膀胱炎、 脑膜炎、 胃炎、 败 血症、 坏疽性脓皮症、 葡萄膜炎、 特发性肺纤维化、 囊性纤维化、 帕金森病、 阿尔茨海 默病、 （X-共核蛋白病、 抑郁症、 多发性硬化症、 肌萎缩侧索硬化病、 纤维肌痛综合症、 神经痛、 唐氏综合征、 哈勒沃登-施帕病、 亨廷顿舞蹈病或威尔逊病等。
本发明的化合物可用于治疗或调节线粒体功能障碍和紊乱疾病， 包括： 肌无力、 肌 阵挛、 运动不耐受、 卡恩斯-赛尔综合征、 慢性疲乏综合征、 利氏综合征、 线粒体肌病- 脑病-高乳酸血症、 中风综合征或中风样发作。 同样， 本发明的化合物也可用于治疗肌 肉营养不良状态， 例如， 杜氏肌营养不良、 贝壳肌营养不良或弗立德希氏共济失调。
本发明的化合物具有抗肿瘤作用。 所述肿瘤包括但不限于： 骨癌、 急性骨髓性白血 病、 慢性骨髓性白血病、 急性淋巴细胞系白血病、 慢性淋巴细胞系白血病、 骨髓增生性 疾病、 多发性骨髓瘤、 骨髓增生异常综合征、 霍奇金氏淋巴瘤、 非霍奇金氏淋巴瘤、 血 管瘤、 肉芽瘤、 黄瘤、 脑膜肉瘤、 神经胶质瘤、 星形细胞瘤、 成神经管细胞瘤、 室管膜 瘤、 生殖细胞瘤 （松果体瘤）、 多形性成胶质细胞瘤、 少突神经胶质细胞瘤、 神经鞘瘤、 成视网膜细胞瘤、 纤维神经瘤、 肉瘤、 食道癌、 胃癌、 胰腺癌、 大肠癌、 结肠癌、 直肠 癌、 肾癌、 ***癌、 淋巴癌、 睾丸癌、 ***癌、 肺癌、 肝癌、 皮肤癌、 恶性黑素 瘤或基底细胞癌等。
本发明所述的预防或治疗上述疾病的药物组合物， 其中含有治疗有效量的式（I)化 合物或其药学上可接受的盐或酯或溶剂化物作为活性成份和药学上可接受的辅料。可任 意混合的辅料根据剂型、 给药形式等可以改变。 辅料的例子包括赋形剂、 粘合剂、 崩解 剂、 润滑剂、 矫味剂、 香味剂、 着色剂或甜味剂等。 所述药物组合物可以是胶囊剂、 散 剂、 片剂、 颗粒剂、 丸剂、 注射剂、 糖浆剂、 口服液、 吸入剂、 软膏剂、 栓剂或贴剂等 制剂学上常规的制剂形式。
如果需要， 本发明的化合物可与一种或多种其他类型的预防或治疗上述疾病的药物 联合使用， 包括但不限于以下几种联合用药的情形。
可选择与本发明的化合物联合使用的其他类型的预防或治疗药物可以是一种或多种 抗糖尿病药物， 包括二甲双胍、 磺酰脲类降糖药 （如格列苯脲和格列美脲等）、 葡萄糖 苷酶抑制剂 （如阿卡波糖和米格列醇等）、 PPARY激动剂 (如吡格列酮和罗格列酮）、 PPARot/γ双重激动剂、 二肽基肽酶 IV (DPP-IV)抑制剂（如西格列汀、 沙格列汀、 阿格 列汀和利格列汀等）、 格列奈类降糖药（如瑞格列奈和那格列奈等）、 SGLT2抑制剂（如 坎格列净、 达格列净、 恩格列净、 依格列净、 鲁格列净和托格列净等）、 葡萄糖激酶激 动剂 （如 HMS5552等）、 胰岛素、 胰高血糖素样肽 -l(GLP-l) 类药物 （如埃塞那肽、 利 拉鲁肽、 利司那肽、 杜拉鲁肽、 贝那鲁肽和阿必鲁肽等）、 PTP1B抑制剂、 糖原磷酸化 酶抑制剂、 葡萄糖 -6-磷酸酶抑制剂、 AMPK激动剂、 GPR40激动剂或 GPR120激动剂。
可选择与本发明的化合物联合使用的其他类型的预防或治疗药物可以是一种或多种 减肥药物， 包括氯卡色林、 奥利司他和胰高血糖素样肽 -l(GLP-l) 类药物（如埃塞那肽、 利拉鲁肽、 利司那肽、 杜拉鲁肽、 贝那鲁肽和阿必鲁肽等） 等。
可选择与本发明的化合物联合使用的其他类型的预防或治疗药物可以是一种或多种 抗非酒精性脂肪性肝病药物， 包括： AMPK激动剂（如二甲双胍）、法尼酯 X受体 (FXR) 激动剂 （如奥贝胆酸、 GS-9674、 EDP-305和 LJN452等）、 乙酰辅酶 A羧化酶 （ACC) 抑制剂 （如 GS-0976等）、 凋亡信号调节激酶 -1 (ASK1 ) 抑制剂 （如 Selonsertib等）、 PPAR激动剂 （如 Elafibranor、 Saroglitazar、 IVA337和 MSDC-0602K等）、 半胱天冬酶 (caspase)抑制剂（如 Emricasan等）、 硬脂酰辅酶 A去饱和酶 1 ( SCD1 )抑制剂（如 Aramchol等）、 长效胰高血糖素样肽 -1 (GLP-1 ) 受体激动剂 （如 Semaglutide等）、 顶 端钠依赖性胆盐转运体 (ASBT) 抑制剂 （如 Volixibat等）、 血管粘附蛋白 1 (VAP-1 ) 抑 制剂（如 BI 1467335等）、 CCR5R阻断剂（如 Cenicriviroc等）和甲状腺激素受体 p(THR-p) 激动剂 （如 MGL-3196等） 等。
可选择与本发明的化合物联合使用的其他类型的预防或治疗药物可以是一种或多种 降血脂药物， 包括烟酸、 他汀类药物 （如洛伐他丁、 辛伐他汀、 普伐他汀、 美伐他汀、 氟伐他汀、 阿托伐他汀、 西立伐他汀、罗伐他汀和 pitavastatin)、胆固醇吸收抑制剂（如 依折麦布等）、 贝特类药物 （如氯贝特、 苯扎贝特、 非诺贝特等）、 PCSK9 抑制剂 （如 Evolocumab和 Alirocumab等）、 CETP抑制剂（如 anacetrapib等）、 AMPK激动剂和 ACC 抑制剂 （如 GS-0976等） 等。
本发明的化合物的制备可参照以下合成路线或改进的方法进行。
、 oos==
合成路线 2.
Figure imgf000045_0001
合成路线 3.
Figure imgf000045_0002
合成 4.
Figure imgf000045_0003
(CICO)2, DMF Et3N, DCM
R3
'
o
R8 合成路线 5.
Figure imgf000046_0001
合成路线
Figure imgf000046_0002
合成路线 8.
Figure imgf000046_0003
在上述合成路线中， R R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8和 R'的定义与上述式 （I) 化合物中的定义一致； m为 0、 1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8或 9。
本发明制备的结构如式 （I) 所示的化合物具有显著的 AMPK激动活性， 并且本发 明的化合物对 AMPK的激动活性是脂联素受体 1 (AdipoRl ) 依赖的， 是特异性的脂联 素受体激动剂， 本发明具有式 （I) 结构的化合物可应用于制备有机体中 AMPK相关疾 病的药物， 例如， 可用于防治糖尿病及其并发症、 高血脂症及非酒精性脂肪性肝病、 心 肌病和心力衰竭等。
附图说明
图 1为化合物对 C2C12细胞 AMPK磷酸化的影响图；
图 2为化合物对 AdipoRl野生型或 AdipoRl敲除 HEK293T细胞 AMPK磷酸化的影 响图；
图 3为钙螯合剂 EGTA对化合物 AMPK激动活性的影响图；
图 4为化合物 111和 119降血糖的时间 -FBG关系图；
图 5为小鼠口服化合物 119后血清中 TC、 LDL、 HDL及肝脏组织内 TG水平图； 图 6为小鼠口服化合物 119后的肝脏 HE染色图；
图 7为小鼠口服化合物 119后的肝脏油红染色图；
图 8为小鼠口服化合物 119后血清中 ALT和 AST水平图；
图 9为化合物 119对 SD大鼠心力衰竭模型的影响图。
具体实施方式
本发明公开了一种化合物及其制备方法、 该化合物的中间体及其制备方法， 以及该 化合物作为 AMPK激动剂的应用， 本领域技术人员可以借鉴本文内容， 适当改进工艺 参数实现。 特别需要指出的是， 所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易 见的， 它们都被视为包括在本发明。 本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描 述， 相关人员明显能在不脱离本发明内容、 精神和范围内对本文所述的方法和应用进行 改动或适当变更与组合， 来实现和应用本发明技术。
实施例 1
N- ( 1-苄基哌啶 -4-基） -2- (4- (4-氯苯甲酰基）苯氧基） -2-甲基丙酰胺（化合物 1 )
Figure imgf000047_0001
取苯酚（5 g， 53.1 mmol)和对氯苯甲酰氯（9.76 g， 55.8 mmol)溶于二氯甲垸（DCM)
(50 mL) 中， 加入三乙胺 （7.4 mL)， 室温条件下搅拌过夜， 用饱和碳酸钠 （10 mL) 淬灭， 水相使用 DCM (10 mLx 3) 萃取， 饱和食盐水 （10 mk3) 洗涤， 无水硫酸钠干 燥， 旋干， 得到白色固体化合物 1-3 (11.88 g， 收率 95%)。取化合物 1-3 (7 g， 30 mmol) 和 A1C13 ( 12 g， 90 mmol)于反应瓶中， 140。C条件下加热搅拌 2小时， 用水 ( 100 mL) 淬灭反应， 水相用 DCM (50 mLx3) 萃取， 饱和食盐水 （10 ml x3) 洗涤， 无水硫酸钠 干燥， 减压蒸除溶剂， 残余物经柱层析 （洗脱剂： 石油醚 /乙酸乙酯 = 30:1) 纯化， 得 化合物 1-4 (黄色固体， 4.7 g， 收率 67%)。
取化合物 1-4 (l g， 4.3 mmol)和碳酸钾 （1.78 g， 12.89 mmol)溶于 Ν,Ν-二甲基甲 酰胺 (DMF) (30 mL)中， 室温条件下搅拌半小时， 然后滴加 2-溴 -2-甲基丙酸乙酯（1.89 mDo 70°C条件下反应 5 h，冷却至室温，加入水（50 mL)，水相用乙酸乙酯（30 mLx3) 萃取， 有机相用饱和食盐水 （10 mLx3) 洗涤， 无水硫酸钠干燥， 减压蒸除溶剂， 残余 物经柱层析（洗脱剂： 石油醚 /乙酸乙酯 = 10: 1)纯化， 得化合物 1-5 (白色固体， 1.3 g， 收率 90%)。
取化合物 1-5 (1.3 g) 溶于 THF (20 mL) 禾 P CH3OH (2 mL) 的混合溶液， 加入 5wt%NaOH水溶液 （10 mL), 加热回流。 反应完毕后， 减压蒸除溶剂， 残余物用乙酸 乙酯 （10 mL) 溶解， 用 1NHC1调节 pH至酸性， 乙酸乙酯 （30 mLx3) 萃取。 有机相 用饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥， 减压蒸除溶剂， 得化合物 1-6 (白色固体， 1.13 g， 收率 94%)。
取化合物 1-6 (200 mg， 0.6275 mmol) 溶于无水 DMF (1 mL), 加入 1,1-羰基二咪 唑（CDI) (117 mg， 0.7216 mmol), 70°C条件下加热 lh后，加入 N-Boc-4-氨基哌啶（ 126 mg， 0.6275 mmol), 继续反应 2小时。 冷却至室温， 加入水（10 mL)， 水相用乙酸乙酯 (10 mL x3) 萃取， 有机相用饱和食盐水 （10 mLx3) 洗涤， 无水硫酸钠干燥， 减压蒸 除溶剂， 残余物经柱层析 （洗脱剂： 石油醚 /乙酸乙酯 = 2:1) 纯化， 得化合物 1-7 (白 色固体， 260 mg， 收率 83%)。
取化合物 1-7 (211 mg, 0.42 mmol) 溶于 DCM ( 10 mL) 中， 冰浴条件下加入三氟醋 酸 （2 mL)， 反应过夜， 旋干， 加入 DCM (10 mL)， 用饱和碳酸氢钠调节 pH至碱性， 水相用 DCM (10 mLx3)萃取， 有机相用饱和食盐水（10 mLx3)洗涤， 无水硫酸钠干 燥， 减压蒸除溶剂， 得化合物 1-8 (白色固体， 174 mg， 收率 98%)。
取化合物 1-8 (90 mg, 0.225 mmol) 溶于 DMF (lmL) ， 加入碳酸钾 （47mg) 和 溴苄 （0.03 mL) ， 室温下搅拌过夜。 减压蒸除溶剂， 残余物经柱层析 （洗脱剂： 石油 醚 /乙酸乙酯 =2:1) 纯化， 得化合物 1 (白色固体， 87 mg， 收率 80%) ： 1H MR(300 MHz, CDCI3) δ 7.73 (t, J = 8.7 Hz, 4H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.28 (m, 5H), 6.95 (d, J =
8.7 Hz, 2H), 6.28 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 3.95 - 3.73 (m, 1H)， 3.47 (s, 2H), 2.77 (d, J= 11.8 Hz, 2H), 2.12 (t, J= 10.8 Hz, 2H), 1.88 (d, J= 11.5 Hz, 2H), 1.59 (s, 6H), 1.40 (dd, J= 11.5, 9.3 Hz,2H). ESI-MS: m/z 492.2 [M+H]+.
实施例 2
2- (4- (4-氯苯甲酰基） 苯氧基） -N- ( 1- (4-氯苯甲酰基） 哌啶 -4-基） -2-甲基丙酰 胺 （化合物 5 )
取化合物 1-8 (实施例 1， 220 mg， 0.55 mmol)和对氯苯甲酰氯（106 mg， 0.60 mmol) 溶于 DCM (5 mL)， 室温条件下加入三乙胺 (56 mg， 0.55 mmol), 反应 2小时后， 减压蒸 除溶剂， 残余物经柱层析（洗脱剂： 石油醚 /乙酸乙酯 = 2: 1 )纯化， 得化合物 5 (白色固 体， 150 mg): 1H MR (300 MHz, d6-OMSO) δ 7.93 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.67 - 7.57 (m, 4H), 7.56 - 7.48 (m, 2H), 7.43 - 7.34 (m, 2H), 7.28 - 7.19 (m, 2H), 6.87 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 4.24 (dt, J= 18.2, 9.5 Hz, 1H), 3.95 - 3.72 (m, 1H), 3.59 - 3.27 (m, 1H), 3.07 - 2.92 (m, 1H), 2.85 - 2.72 (m, 1H), 1.71 - 1.47 (m, 2H), 1.43 (s, 6H), 1.36 - 1.23 (m, 2H). ESI-MS: m/z 562.1 [M+Na]+.
实施例 3
2- (4- (4-氯苯甲酰基） 苯氧基） -N- ( 1- (4-氰基苄基） 哌啶 -4-基） -2-甲基丙酰胺 (化合物 6)
参照实施例 1的方法制得化合物 6: 1H MR (300 MHz, CDC13) δ 7.74 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.58 (d, J= 7.7 Hz, 2H), 7.45 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.40 (d, J =
7.8 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.32 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.95 - 3.69 (m, 1H), 3.50 (s, 2H), 2.72 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 2.15 (t, J= 10.8 Hz, 2H), 1.88 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 1.59 (s, 6H), 1.37-1.47 (m, 2H). ESI-MS: m/z 539.3 [M+Na]+.
实施例 4
2- (4- (4-氯苯甲酰基）苯氧基） -2-甲基 -N- ( 1- (4- (三氟甲基）苄基） 哌啶 -4-基） 丙酰胺 （化合物 7)
参照实施例 1的方法制得化合物 7: 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.76 (s, 2H), 7.71 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.45 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.44 - 7.37 (m, 2H), 6.95 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.32 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 3.82 (s, 1H), 3.51 (s, 2H), 2.74 (d, J= 11.3 Hz, 2H), 2.14 (t, J = 11.0 Hz, 2H), 1.88 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 1.59 (s, 6H), 1.37-1.47 (m, 2H). ESI-MS: m/z 582.3 [M+Na]+.
实施例 5
2- (4- (4-氯苯甲酰基） 苯氧基） -N- ( 1- (4-甲氧基苄基） 哌啶 -4-基） -2-甲基丙酰 胺 (化合物 8) 参照实施例 1的方法制得化合物 8: 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.73 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.82 (d, J= 7.3 Hz, 2H), 6.30 (d, J= 6.3 Hz, 1H), 3.80 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.40 (s, 2H), 2.91 - 2.61 (m, 2H), 2.09 (t, J = 10.2 Hz, 2H), 1.87 (d, J= 10.2 Hz, 2H), 1.59 (s, 6H), 1.37-1.47 (m, 2H). ESI-MS: m/z 544.3 [M+Na]+.
实施例 6
N- ( 1- (2-氯 -4-氟苄基) 哌啶 -4-基） -2- (4- (4-氯苯甲酰基) 苯氧基） -2-甲基丙酰 胺 （化合物 9)
参照实施例 1的方法制得化合物 9: 1H MR (300 MHz, d6-OMSO) δ 7.91 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.70 (dd, J= 8.6, 3.6 Hz, 4H), 7.60 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.51 - 7.29 (m, 2H), 7.18 (td, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 6.96 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 3.64 (s, 1H), 3.47 (s, 2H), 2.72 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 2.06 (t, J = 11.0 Hz, 2H), 1.60 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 1.52 (s, 6H), 1.40 - 1.50 (m, 2H). ESI-MS: m/z 567.1 [M+Na]+.
实施例 7
2- (4-氯苯氧基） -N- ( 1- (4-氰基苄基） 哌啶 -4-基） -2-甲基丙酰胺 (化合物 3) 参照实施例 1的方法制得化合物 3 : 1H MR (300 MHz, d6-OMSO) δ 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J= 7.7 Hz, 2H), 7.47 (d, J= 7.7 Hz, 2H), 7.31 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 3.75 - 3.55 (m, 1H), 3.53 (s, 2H), 2.71 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 2.00 (t, J = 11.0 Hz, 2H), 1.59 (t, J= 10.5 Hz, 2H), 1.49 (dd, J = 12.1, 1.8 Hz, 2H), 1.41 (s, 6H). ESI-MS: m/z 413.3 [M+H]+.
实施例 8
N- ( 1-苄基哌啶 -4-基） -2- (4-氯苯氧基） -2-甲基丙酰胺 （化合物 10)
参照实施例 1的方法制得化合物 10: 1H MR (300 MHz, d6-OM O) δ 7.85 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 7.30 (s, 2H), 7.30 - 7.10 (dd, J = 11.2, 4.5 Hz, 5H), 6.84 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.59 (dd, J = 17.6, 7.1 Hz, 1H), 3.41 (s, 2H), 2.71 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 2.08 - 1.81 (m, 2H), 1.57 (d, J= 10.8 Hz, 2H), 1.55 - 1.43 (m, 2H), 1.38 (s, 6H). ESI-MS: m/z 409.2 [M+Na]+.
实施例 9
2- (4-氯苯氧基） -2-甲基 -N- ( 1- (4- (三氟甲基） 苄基） 哌啶 -4-基） 丙酰胺 （化合 物 11 )
参照实施例 1的方法制得化合物 11 : 1H MR (300 MHz, 6-DMSO) δ 7.90 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.67 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 7.50 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 7.31 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 6.87 (dd, J = 8.1, 0.5 Hz, 2H), 3.61 (dd, J = 17.1, 12.0 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 2.72 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 2.00 (t, J= 11.1 Hz, 2H), 1.59 (t, J= 10.5 Hz, 2H), 1.55 - 1.44 (m, 2H), 1.41 (s, 6H). ESI-MS: m/z 475.3 [M+Na]+. 实施例 10
2- (4-氯苯氧基） -2-甲基 -N- ( 1- (4- (三氟甲基） 苄基） 哌啶 -4-基） 丙酰胺 （化合 物 12)
参照实施例 1的方法制得化合物 12: 1H MR (300 MHz, d6-OMSO) δ 7.86 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.86 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 4H), 3.72 (s, 3H), 3.59 (dd, J= 7.3, 4.3 Hz, 1H), 3.35 (s, 2H), 2.72 (d, J= 11.0 Hz, 2H), 1.92 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 1.59 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 1.53 - 1.44 (m, 2H), 1.41 (s, 6H). ESI-MS: m/z 440.2 [M+Na]+.
实施例 11
N- ( 1- (2-氯 -4-氟苄基） 哌啶 -4-基） -2- (4-氯苯氧基） -2-甲基丙酰胺 （化合物 13 ) 参照实施例 1的方法制得化合物 13 : 1H MR (300 MHz, 6-DMSO) δ 7.87 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.65 - 7.43 (m, 1H), 7.38 (dd, J = 8.7, 1.9 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.20 (dd, J= 11.5, 5.2 Hz, 1H), 6.87 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 3.73 - 3.55 (m, 1H), 3.48 (s, 2H), 2.74 (d, J= 10.7 Hz, 2H), 2.06 (t, J = 10.6 Hz, 2H), 1.61 (d, J= 9.4 Hz, 2H), 1.52 (d, J= 11.1 Hz, 2H), 1.43 (s, 6H). ESI-MS: m/z 463.0 [M+Na]+.
实施例 12
N- ( 1-苯甲酰哌啶 -4-基） -2- (4-氯苯氧基） -2-甲基丙酰胺 （化合物 23 )
参照实施例 2的方法制得化合物 23 : 1H MR (300 MHz, CDC13) δ 7.42 (dd, J= 7.0, 3.0 Hz, 5H), 7.31 - 7.24 (m, 2H), 6.86 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.81 - 4.50 (m, 1H), 4.16 - 3.97 (m, 1H), 3.97 - 3.56 (m, 1H), 3.34 - 2.86 (m, 2H), 2.07 - 1.87 (m, 2H) ,1.50 (s, 7H), 1.41 - 1.28 (m, 2H). ESI-MS: m/z 423.2 [M+Na]+.
实施例 13
N- ( 1- (4-氯苯甲酰基） 哌啶 -4-基） -2- (4-氯苯氧基） -2-甲基丙酰胺 （化合物 24) 参照实施例 2的方法制得化合物 24: 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.30 (q, J= 8.5 Hz, 4H), 7.22 - 7.17 (m, 2H), 6.79 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.53 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 4.53 (dd, J= 56.8, 30.4 Hz, 1H), 4.12 - 3.96 (m, 1H), 3.91 - 3.48 (m, 1H), 3.16 - 2.81 (m, 2H), 2.04 - 1.84 (m, 2H), 1.43 (s, 6H), 1.50 - 1.35 (m, 2H). ESI-MS: m/z 458.1 [M+Na]+.
实施例 14
2- (4-氯苯氧基） -2-甲基 -N- ( 1- ( (4-甲基苯基） 磺酰基） 哌啶 -4-基） 丙酰胺 （化 合物 25 )
将 2-(4-氯苯氧基) -2-甲基 -N- (哌啶 -4-基)丙酰胺 （lOO mg, 0.337 mmol) 和对甲苯磺 酰氯 （64 mg， 0.34 mmol) 溶于 DCM ( lO mL) 中， 加入三乙胺 （300 μί) ， 室温下搅 拌一夜， 减压蒸除溶剂， 残余物经柱层析 （洗脱剂： 石油醚 /乙酸乙酯 = 1 : 1 ) 纯化， 得 化合物 25(白色固体， 100 mg): 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.65 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.35 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.25 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.83 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.54 (d, J= 8.1 Hz, 1H): 3.80 - 3.65 (m, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.42 (s, 2H), 1.98 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 1.55 (dd, J = 12.5, 3.8 Hz, 2H), 1.47 (s, 6H). ESI-MS: m/z 474.1 [M+Na]+.
实施例 15
2- (4-氯苯氧基） -N- ( 1-异烟酰基哌啶 -4-基） -2-甲基丙酰胺 （化合物 26) 参照实施例 2的方法制得化合物 26: 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.63 (d, J= 5.5 Hz, 2H), 7.35 -7.15 (m,3H), 6.79 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.55 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 16.3, 11.7 Hz, 1H), 3.56 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.12 (dd, J = 19.9, 9.2 Hz, 1H), 2.98 - 2.83 (m, 1H), 1.93 (dd, J= 19.0, 7.6 Hz, 2H), 1.43 (s, 6H), 1.26 (dd, J= 14.6, 8.6 Hz, 2H). ESI-MS: m/z 425.2 [M+Na]+.
实施例 16
2- (4-氯苯氧基） -2-甲基 -N- ( 1-烟酰基哌啶 -4-基） 丙酰胺 （化合物 27)
参照实施例 2的方法制得化合物 27: 1H MR (300 MHz, CDC13) δ 8.59 (s, 2H), 7.67 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.35 - 7.22 (m, 1H), 7.25 - 7.12 (m, 2H), 6.78 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 6.56 (d J = 7.4 Hz, 1H), 4.73 - 4.40 (m, 1H), 4.11 - 3.92 (m, 1H), 3.80 - 3.45 (m, 1H), 3.27 - 2.81 (m, 2H), 2.07 - 1.79 (m, 2H), 1.43 (s, 6H), 1.35 - 1.15 (m, 2H). ESI-MS: m/z 424.2 [M+Na]+. 实施例 17
N- ( 1-苄基哌啶 -4-基） -2- (2,5-二甲基苯氧基） -2-甲基丙酰胺 （化合物 28) 参照实施例 1的方法制得化合物 28: 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.35 - 7.25 (m, 5H), 7.04 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 6.75 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 6.67 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 3.91 - 3.79 (m, 1H), 3.48 (s, 2H), 2.79 (d, J= 11.1 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.12 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 1.92 (d, J= 9.9 Hz, 2H), 1.58 - 1.37 (m, 8H). ESI-MS: m/z 381.3 [M+H]+. 实施例 18
N- ( 1-苯甲酰基哌啶 -4-基） -2- (2,5-二甲基苯氧基） -2-甲基丙酰胺 （化合物 29) 参照实施例 2的方法制得化合物 29: 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.53 - 7.28 (m, 5H): 7.06 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 12.6, 8.0 Hz, 2H), 6.61 (s, 1H), 4.71 - 4.47 (m, 1H), 4.16 - 4.04 (m, 1H), 3.82 - 3.57 (m, 1H), 3.20 - 3.00(m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.10 - 1.92 (m, 2H), 1.51 (s, 6H), 1.46 - 1.30 (m, 2H). ESI-MS: m/z 417.5 [M+Na]+.
实施例 19
N- ( 1- (4-氯苯甲酰基） 哌啶 -4-基） -2- (2,5-二甲基苯氧基） -2-甲基丙酰胺 （化合 物 30)
参照实施例 2的方法制得化合物 30: 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.51 - 7.28 (m, 4H): 7.06 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 14.2, 8.0 Hz, 2H), 6.61 (s, 1H), 4.78 - 4.46 (m, 1H), 4.21 - 4.02 (m, 1H), 3.86 - 3.55 (m, 1H), 3.26 - 2.95 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.09 - 1.91 (m, 2H), 1.51 (s, 6H), 1.45 - 1.29 (m, 2H). ESI-MS: m/z 451.2 [M+Na]+.
实施例 20
2- (2,5-二甲基苯氧基） -N- ( 1-异烟酰基哌啶 -4-基） -2-甲基丙酰胺 （化合物 31 ) 参照实施例 2的方法制得化合物 31： 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.69 (d, J= 5.9 Hz, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.13 - 7.00 (m, 2H), 6.78 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 6.60 (s, 1H), 4.63 (d, J= 14.7 Hz, 1H), 4.14 - 4.10 (m, 1H), 3.63 - 3.50 (m, 1H), 3.21 - 3.16 (m, 1H), 3.04 - 2.92 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.09 - 1.98 (m, 2H), 1.51 (s, 6H), 1.42 - 1.30 (m, 2H). ESI-MS: m/z 418.2 [M+Na]+.
实施例 21
(2,5-二甲基苯氧基） -2-甲基 -N- ( 1-烟酰基哌啶 -4-基） 丙酰胺 （化合物 32) 参照实施例 2的方法制得化合物 32: 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.78 - 8.53 (m, 2H): 7.74 (dt, J= 7.8, 1.9 Hz, 1H), 7.36 (dd, J= 7.5, 5.2 Hz, 1H), 7.06 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.76 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 6.60 (s, 1H), 4.79 - 4.48 (m, 1H), 4.14 (tt, J = 6.5, 3.8 Hz, 1H), 3.89 - 3.58 (m, 1H), 3.42 - 3.00 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.02 (s, 2H), 1.51 (s, 6H), 1.31 (d, J = 10.4 Hz, 2H). ESI-MS: m/z 418.2 [M+Na]+.
实施例 22
(2,5-二甲基苯氧基） -N- ( 1- (4-氟苄基） 哌啶 -4-基） -2-甲基丙酰胺 （化合物 33 ) 参照实施例 1的方法制得化合物 33： 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.26 (t, J= 4.1 Hz, 2H), 7.14 - 6.84 (m, 3H), 6.76 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 6.68 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 3.94 - 3.78 (m, 1H), 3.44 (s, 2H), 2.76 (d, J= 11.6 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.18 - 2.08 (m, 2H), 2.00 - 1.88 (m, 2H), 1.51 (s, 6H), 1.50 - 1.32 (m, 2H). ESI-MS: m/z 421.3 [M+Na]+. 实施例 23
(2- (2,5-二甲基苯氧基） -2-甲基 -N- ( 1- (4- (三氟甲基） 苄基） 哌啶 -4-基） 丙酰 胺 （化合物 34)
参照实施例 1的方法制得化合物 34: 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.60 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.05 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.77 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 3.95 - 3.84 (m, 1H), 3.52 (s, 2H), 2.75 (d, J= 11.8 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.19 (s, 4H), 2.19 (s, 2H), 1.94 (dd, J = 12.5, 2.6 Hz, 2H), 1.51 (s, 6H), 1.50 - 1.39 (m, 2H). ESI-MS: m/z 447.2 [M-H]".
实施例 24
N- ( 1- (4-氰基苄基） 哌啶 -4-基） -2- (2,5-二甲基苯氧基） -2-甲基丙酰胺 （化合物
35 ) 参照实施例 1的方法制得化合物 35: 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.60 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.42 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.05 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.77 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 3.95 - 3.84 (m, 1H), 3.52 (s, 2H), 2.75 (d,J= 11.8 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.19 (s, 4H), 2.19 (s, 2H), 1.94 (dd, J= 12.5, 2.6 Hz, 2H), 1.51 (s, 6H), 1.50 - 1.39 (m, 2H). ESI-MS: m/z 443.2 [M+K]+.
实施例 25
(2,5-二甲基苯氧基） -N- (1- (4-甲氧基苄基） 哌啶 -4-基） -2-甲基丙酰胺 （化合物
36)
参照实施例 1的方法制得化合物 36: 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.20 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.04 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 6.84 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 6.76 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 3.97 - 3.83 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.42 (s, 2H), 2.78 (d, J= 10.6 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.11 (d, J= 10.8 Hz, 2H), 2.00 - 1.82 (m, 2H), 1.50 (s, 6H), 1.49 - 1.37 (m, 2H). ESI-MS: m/z 433.5 [M+Na]+.
实施例 26
5- (2,5-二甲基苯氧基） -2,2-二甲基 -N- (1- (4- (三氟甲基） 苄基） 哌啶 -4-基） 戊 酰胺 （化合物 19)
Figure imgf000054_0001
取吉非罗齐（II-l)(250mg, 1 mmol)溶于无水 DMF(2mL)，加入 CDI(186mg, 1.149 mmol)， 于 70 °C下搅拌 1 h， 然后加入 N-Boc-4-氨基哌啶 (200 mg, 1 mmol), 反应 2 h。 冷却至室温， 加入水（10mL)， 乙酸乙酯萃取（20mLx3)， 有机相用饱和 NaHC03 (10 mLx3) 洗涤， 无水硫酸钠干燥， 减压蒸除溶剂， 残余物经柱层析 （洗脱剂： 石油醚 /乙 酸乙酯 =2:1) 纯化， 得化合物 Π-2 (白色固体， 340 mg， 收率 79%)。
取化合物 Π-2 (340 mg) 溶于二氯甲垸 （10mL) ， 冰浴下加入三氟乙酸 （lmL) ， 室温搅拌过夜。 减压蒸除溶剂， 用饱和碳酸氢钠调节 pH至碱性， 乙酸乙酯 （30mLx3) 萃取， 饱和 NaCl (10mLx3)洗涤， 无水硫酸钠干燥， 减压蒸除溶剂， 得化合物 Π-3 (无 色液体， 260 mg, 收率 99%) 。
以化合物 Π-3为原料，参照实施例 1的方法制得化合物 19(收率 78%): 1H MR(300 MHz, d6-OMSO) δ 7.67 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.51 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.13 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.96 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.60 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.59 (s, 1H), 3.53 (s, 2H), 2.75 (d, J= 10.8 Hz, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 2.00 (t, J= 11.4 Hz, 2H), 1.60 (s, 2H), 1.59 (s, 4H), 1.56-1.41 (m, 2H), 1.09 (s, 6H). ESI-MS: m/z 513.3 [M+Na]+.
实施例 27
N- ( 1-苄基哌啶 -4-基） -2,2-二甲基 -5-苯氧基戊酰胺 （化合物 38)
参照合成路线 5及实施例 1的方法制得化合物 38: 1H MR (300 MHz, CDC13) δ 7.38 - 7.27 (m, 5H), 6.90 (dd, J= 18.4, 7.7 Hz, 3H), 5.49 (s, 1H), 3.93 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.89 - 3.75 (m, 1H), 3.49 (s, 2H), 2.79 (d, J= 12.0 Hz, 2H), 2.14 (t, J= 10.8 Hz, 2H), 2.00 - 1.81 (m, 4H), 1.76 - 1.69 (m, 2H), 1.51 - 1.36 (m, 2H), 1.19 (s, 6H). ESI-MS: m/z 417.3 [M+Na]+. 实施例 28
N- ( 1-苄基哌啶 -4-基） -5- (4-氯苯氧基） -2,2-二甲基戊酰胺 （化合物 39) 参照合成路线 5及实施例 1的方法制得化合物 39: 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.37 - 7.29 (m, 4H), 7.21 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.48 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 3.89 (t, J= 5.1 Hz, 2H), 3.85 - 3.73 (m, 1H), 3.49 (s, 2H), 2.79 (d, J= 11.6 Hz, 2H), 2.13 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 1.89 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 1.80 - 1.64 (m, 4H), 1.52 - 1.38 (m, 2H), 1.19 (s, 6H). ESI-MS: m/z 429.1 [M+H]+.
实施例 29
N- ( 1-苄基哌啶 -4-基） -5- (2,5-二氯苯氧基） -2,2-二甲基戊酰胺 （化合物 40) 参照合成路线 5及实施例 1的方法制得化合物 40: 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.32 (d, J = 3.8 Hz, 3H), 7.27 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 6.95 - 6.83 (m, 2H), 5.51 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.99 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 3.88 - 3.74 (m, 1H), 3.50 (s, 2H), 2.80 (d, J= 11.6 Hz, 2H), 2.14 (t, J = 10.7 Hz, 2H), 1.91 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 1.82 - 1.66 (m, 4H), 1.51 - 1.35 (m, 2H), 1.21 (s, 6H). ESI-MS: m/z 463.0 [M+H]+.
实施例 30
N- ( 1-苄基哌啶 -4-基） -5- (4-甲氧基苯氧基） -2,2-二甲基戊酰胺 （化合物 41 ) 参照合成路线 5及实施例 1的方法制得化合物 41： 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.37 - 7.29 (m, 4H), 6.83 (s, 4H), 5.52 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 3.90 (t, J= 8.8 Hz, 2H), 3.86 - 3.79 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.51 (s, 2H), 2.80 (d, J= 11.7 Hz, 2H), 2.14 (t, J= 11.4 Hz, 2H), 1.90 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 1.75 - 1.66 (m, 4H), 1.51 - 1.38 (m, 2H), 1.20 (s, 6H). ESI-MS: m/z 447.2 [M+Na]+.
实施例 31
N- ( 1-苄基哌啶 -4-基） -2,2-二甲基 -5- (对甲苯基氧基） 戊酰胺 （化合物 42) 参照合成路线 5及实施例 1的方法制得化合物 42: 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.38 - 7.29 (m, 5H), 7.08 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.51 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 3.91 (t, J= 5.7 Hz, 2H), 3.89 - 3.79 (m, 1H), 3.51 (s, 2H), 2.80 (d, J= 11.9 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.15 (t, J= 10.5 Hz, 2H), 1.91 (d, J= 12.6 Hz, 2H), 1.69 (d, J= 3.8 Hz, 4H), 1.50 - 1.40 (m, 2H), 1.20 (s, 6H). ESI-MS: m/z 410.2 [M+H]+.
实施例 32
N- ( 1-苄基哌啶 -4-基） -5- ( 5-异丙基 -2-甲基苯氧基） -2,2-二甲基戊酰胺 （化合物
43 )
参照合成路线 5及实施例 1的方法制得化合物 43 : 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.37 - 7.26 (m, 5H), 7.04 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.47 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 3.93 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.88 - 3.76 (m, 1H)， 3.49 (s, 2H), 2.96 - 2.82 (m, 1H), 2.82 - 2.69 (m, 2H), 2.27 - 2.17 (m, 3H), 2.17 - 2.04 (m, 2H), 1.94 - 1.84 (m, 2H), 1.82 - 1.68 (m, 4H), 1.52 - 1.38 (m, 2H), 1.27 - 1.17 (m, 12H). ESI-MS: m/z 451.2 [M+H]+.
实施例 33
N- ( 1-苄基哌啶 -4-基） -5- (3,5-二甲基苯氧基） -2,2-二甲基戊酰胺 （化合物 44) 参照合成路线 5及实施例 1的方法制得化合物 44: 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.36 - 7.29 (m, 4H), 7.28 - 7.24 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.52 (s, 2H), 5.51 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 3.91 (t, J= 5.7 Hz, 2H), 3.86 - 3.74 (m, 1H), 3.51 (s, 2H), 2.80 (d, J= 11.9 Hz, 2H), 2.29 (s, 6H), 2.15 (t, J= 10.6 Hz, 2H), 1.91 (d, J= 10.7 Hz, 2H), 1.78 - 1.68 (m, 4H), 1.53 - 1.40 (m, 2H), 1.23 (d, J= 16.7 Hz, 6H). ESI-MS: m/z 423.1 [M+H]+.
实施例 34
N- ( 1-苄基哌啶 -4-基） -2,2-二甲基 -5- (邻甲苯氧基） 戊酰胺 （化合物 45 )
参照合成路线 5及实施例 1的方法制得化合物 45: 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.40 - 7.23 (m, 5H), 7.19 - 7.05 (m, 2H), 6.94 - 6.68 (m, 2H), 5.47 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 3.87 - 3.70 (m, 1H), 3.49 (s, 2H), 2.79 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 2.33 - 2.07 (m, 5H), 1.90 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 1.70 (s, 4H), 1.54 - 1.34(m, 2H), 1.20 (s, 6H). ESI-MS: m/z 409.2 [M+H]+.
实施例 35
N- ( 1-苄基哌啶 -4-基） -2,2-二甲基 -5- (3,4,5-三甲氧基苯氧基）戊酰胺（化合物 46) 参照合成路线 5及实施例 1的方法制得化合物 46: 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.30 (d, J = 3.6 Hz, 5H), 6.13 (s, 2H), 5.50 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.89 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.83 (s, 6H), 3.78 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.48 (s, 2H), 2.79 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 2.12 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 1.90 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.66 (d, J = 9.1 Hz, 4H), 1.54 - 1.40 (m, 2H), 1.19 (s, 6H). ESI-MS: m/z 485.1 [M+H]+. 实施例 36
N- ( 1- (4-氰基苄基） 哌啶 -4-基） -2,2-二甲基 -5-苯氧基戊酰胺 （化合物 47) 参照合成路线 5及实施例 1的方法制得化合物 47: 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.31 (s, 2H), 6.93 (dd, J = 20.1, 7.7 Hz, 3H), 5.53 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 3.95 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 3.89 - 3.78 (m, 1H), 3.55 (s, 2H), 2.77 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.18 (t, J= 11.0 Hz, 2H), 1.92 (d, J= 12.1 Hz, 2H), 1.78 - 1.66 (m, 4H), 1.49 - 1.37 (m, 2H), 1.21 (s, 6H). ESI-MS: m/z 442.2 [M+Na]+.
实施例 37
N- ( 1- (3-氰基苄基） 哌啶 -4-基） -2,2-二甲基 -5-苯氧基戊酰胺 （化合物 48) 参照合成路线 5及实施例 1的方法制得化合物 48: 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.68 - 7.63 (m, 1H), 7.58 - 7.50 (m, 2H), 7.42 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.33 - 7.27 (m, 2H), 6.98 - 6.84 (m, 3H), 5.51 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 3.94 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 3.86 - 3.78 (m, 1H), 3.51 (s, 2H), 2.76 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 2.18 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.91 (d, J = 14.0 Hz, 2H), 1.82 - 1.68 (m, 4H), 1.55 - 1.35 (m, 2H), 1.20 (s, 6H). ESI-MS: m/z 442.2 [M+Na]+.
实施例 38
N- ( 1- (2-氰基苄基） 哌啶 -4-基） -2,2-二甲基 -5-苯氧基戊酰胺 （化合物 49) 参照合成路线 5及实施例 1的方法制得化合物 49: 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.65 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.58 - 7.48 (m, 2H), 7.36 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J= 5.8 Hz, 2H), 6.90 (dd, J= 16.8, 8.0 Hz, 3H), 5.51 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 3.93 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 3.89 - 3.77 (m, 1H), 3.68 (s, 2H), 2.79 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 2.26 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 1.90 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.79 - 1.65 (m, 4H), 1.54 - 1.43 (m, 2H), 1.19 (s, 6H). ESI-MS: m/z 442.1 [M+Na]+.
实施例 39
N- ( 1- (4-氰基苄基) 哌啶 -4-基） -5- (2,5-二氯苯氧基) -2,2-二甲基戊酰胺 （化合 物 50)
参照合成路线 5及实施例 1的方法制得化合物 50: 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.68 (s, 1H), 7.55 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 7.48 - 7.37 (m, 1H), 7.29 (d, J= 7.4 Hz, 2H), 6.89 (s, 2H), 5.53 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 4.00 (t, J= 5.2 Hz, 2H), 3.83 (tdd, J= 15.4, 8.0, 3.1 Hz, 1H), 3.52 (s, 2H), 2.77 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 2.17 (t, J = 11.1 Hz, 2H), 1.90 (t, J = 12.2 Hz, 2H), 1.88 - 1.68 (m, 4H), 1.57 - 1.37(m, 2H), 1.22 (s, 6H). ESI-MS: m/z 512.1 [M+Na]+.
实施例 40
N- ( 1- (3-氰基苄基） 哌啶 -4-基） -5- (2,5-二氯苯氧基） -2,2-二甲基戊酰胺 （化合 物 51 ) 参照合成路线 5及实施例 1的方法制得化合物 51： 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.60 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.43 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.25 (s, 1H), 6.87 (d, J= 3.2 Hz, 2H), 5.51 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.83 (s, 1H), 3.52 (s, 2H), 2.75 (d, J= 11.4 Hz, 2H), 2.16 (t, J= 11.6 Hz, 2H), 1.98 - 1.89 (m, 2H), 1.83 - 1.73 (m, 4H), 1.52 - 1.39 (m, 2H), 1.22 (s, 6H). ESI-MS: m/z 512.1 [M+Na]+.
实施例 41
N- ( 1- (2-氰基苄基） 哌啶 -4-基） -5- (2,5-二氯苯氧基） -2,2-二甲基戊酰胺 （化合 物 52)
参照合成路线 5及实施例 1的方法制得化合物 52: 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.64 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.59 - 7.43 (m, 2H), 7.35 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.97 - 6.77 (m, 2H), 5.51 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 3.96 (dd, J= 15.0, 8.8 Hz, 2H), 3.82 (dt, J= 15.1, 7.6 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 18.4 Hz, 2H), 2.80 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 2.27 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 1.90 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.83 - 1.69 (m, 4H), 1.53 - 1.42 (m, 2H), 1.20 (s, 6H). ESI-MS: M/Z m/z 487.3 [M-H]".
实施例 42
5- (2,5-二甲基苯氧基） -2,2-二甲基 -N- ( 1- (4-丙酰基苯甲酰基） 哌啶 -4-基） 戊酰 胺 （化合物 53 )
参照合成路线 5及实施例 2的方法制得化合物 53： 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.32 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 7.23 (d, J= 7.7 Hz, 2H), 7.01 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 6.66 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 5.69 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.14 - 3.99 (m, 1H), 3.95 - 3.83 (m, 2H), 3.20 - 2.89 (m, 2H), 2.68 (q, J= 7.5 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.04 - 1.86 (m, 2H), 1.71 (s, 4H), 1.28 (s, 2H), 1.21 (s, 6H). ESI-MS: m/z 493.1 [M+H]+.
实施例 43
5- (2,5-二甲基苯氧基） -2,2-二甲基 -N- ( 1-甲苯基哌啶 -4-基） 戊酰胺 （化合物 54)
Figure imgf000058_0001
将化合物 Π-3 (买施例 26) (260 mg， 0.78 mmol) 和三乙胺 （305 μL 溶于二氯 甲垸（15 mL)，冰浴下滴加对甲苯磺酰氯（180 mg， 0.95 mmol)的二氯甲垸溶液（2 mL)， 自然升温至室温， 搅拌过夜。 将反应液减压浓缩， 加饱和碳酸钠水溶液 （20 mL) ， 二 氯甲垸 （3 x 30 mL) 萃取。 有机相依次用饱和碳酸氢钠水溶液 （lO mL) 、 水 （lO mL) 和饱和氯化钠水溶液 （10 mL) 洗， 无水硫酸钠干燥， 减压蒸除溶剂。 残余物经柱层析 (洗脱剂： 二氯甲焼 /甲醇 =150: 1 )纯化，得化合物 54 (白色固体， 320 mg, 收率 85%) ： 1H MR (300 MHz, CDC13) δ 7.64 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.34 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.57 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.91 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.84 - 3.75 (m, 2H), 3.75 - 3.67 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.39 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.95 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 1.67 (m, 4H), 1.55 (td, J = 12.1, 3.7 Hz, 2H), 1.19 (s, 6H). ESI-MS: m/z 509.2 [M+Na]+.
实施例 44
N- ( 1-苯甲酰基哌啶 -4-基） -5- (2,5-二甲基苯氧基） -2,2-二甲基戊酰胺 （化合物 55 ) 参照实施例 2和 43的方法制得化合物 55: 1H NMR (300 MHz, CDC13) 5 7.38 - 7.26 (m, 5H), 7.01 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 6.67 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.67 (d, J =
4.4 Hz, 3H), 3.47 (s, 2H), 2.42 (d, J = 4.7 Hz, 4H), 2.31 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.79 (s, 4H), 1.29 (s, 6H)。 ESI-MS: m/z 437.1 [M+H]+.
实施例 45
N- ( 1- (2-氯苄基） 哌啶 -4-基） -5- (2,5-二甲基苯氧基） -2,2-二甲基戊酰胺 (化合物
56)
参照实施例 1的方法制得化合物 56: 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.44 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 7.30 (dd, J= 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.20 - 7.11 (m, 2H), 6.94 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 6.59 (d, J =
7.5 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.48 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.85 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.81 - 3.73 (m, 1H), 3.61 (s, 2H), 2.83 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 2.30 - 2.24 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.91 - 1.81 (m, 4H), 1.79 - 1.70 (m, 2H), 1.46 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 1.14 (s, 6H). ESI-MS: m/z 458.2 [M+H]+.
实施例 46
N- ( 1- (2-氰基苄基） 哌啶 -4-基） -5- (2,5-二甲基苯氧基） -2,2-二甲基戊酰胺 （化合 物 57)
参照实施例 1的方法制得化合物 57: 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.44 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 7.30 (dd, J= 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.20 - 7.11 (m, 2H), 6.94 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.48 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.85 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.81 - 3.73 (m, 1H), 3.61 (s, 2H), 2.83 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 2.30 - 2.24 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.91 - 1.81 (m, 4H), 1.79 - 1.70 (m, 2H), 1.46 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 1.14 (s, 6H). ESI-MS: m/z 448.1 [M+H]+.
实施例 47
N- ( 1- (3-氰基苄基） 哌啶 -4-基） -5- (2,5-二甲基苯氧基） -2,2-二甲基戊酰胺 （化合 参照实施例 1的方法制得化合物 58: 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.44 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 7.30 (dd, J= 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.20 - 7.11 (m, 2H), 6.94 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 6.59 (d, J =
7.5 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.48 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.85 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.81 - 3.73 (m, 1H), 3.61 (s, 2H), 2.83 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 2.30 - 2.24 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.91 - 1.81 (m, 4H), 1.79 - 1.70 (m, 2H), 1.46 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 1.14 (s, 6H). ESI-MS: m/z 448.1 [M+H]+.
实施例 48
N- ( 1-苄基哌啶 -4-基） -4- (2,5-二甲基苯氧基） 丁酰胺 （化合物 59)
参照合成路线 5和实施例 1的方法制得化合物 59: 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.37 - 7.28 (m, 5H), 7.03 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.37 (d, J =
7.6 Hz, 1H), 4.01 (t, J= 5.9 Hz, 2H), 3.93 - 3.75 (m, 1H), 3.50 (s, 2H), 2.79 (d, J= 11.8 Hz, 2H), 2.40 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.14 (t, J= 10.1 Hz, 4H), 1.94 - 1.85 (m, 2H), 1.51 - 1.37 (m, 2H). ESI-MS: m/z 381.2 [M+H]+.
实施例 49
N- ( 1- (4-氰基苄基） 哌啶 -4-基） -4- (2,5-二甲基苯氧基） 丁酰胺 （化合物 60) 参照合成路线 5和实施例 1的方法制得化合物 60: 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.62 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.44 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.03 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 6.69 (d, J= 7.4 Hz, 1H): 6.64 (s, 1H), 5.36 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.01 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.89 - 3.77 (m, 1H), 3.52 (s, 2H), 2.74 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 2.40 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.16 (m, 2H), 2.15 - 2.07 (m, 2H), 1.97 - 1.86 (m, 2H), 1.49 - 1.37 (m, 2H). ESI-MS: m/z 406.4 [M+H]+.
实施例 50
N- ( 1- (4-氰基苄基） 哌啶 -4-基） -4- (2,5-二甲基苯氧基） 丁酰胺 （化合物 61 ) 参照合成路线 5和实施例 1的方法制得化合物 61： 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.65 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.59 - 7.48 (m, 2H), 7.40 - 7.32 (m, 1H), 7.02 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 6.73 - 6.60 (m, 2H), 5.40 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 4.01 (t, J= 5.9 Hz, 2H), 3.91 - 3.78 (m, 1H), 3.68 (s, 2H), 2.78 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 2.40 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.25 (dd, J = 11.5, 2.1 Hz, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.14 (dd, J = 13.3, 7.0 Hz, 2H), 1.96 - 1.85 (m, 2H), 1.53 - 1.38 (m, 2H). ESI-MS: m/z 428.1 [M+Na]+.
实施例 51
N- ( 1- (3-氰基苄基） 哌啶 -4-基） -4- (2,5-二甲基苯氧基） 丁酰胺 （化合物 62) 参照合成路线 5和实施例 1的方法制得化合物 62: 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.66 (s, 1H), 7.60 - 7.50 (m, 2H), 7.43 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.03 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 6.70 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.49 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 4.01 (t, J= 5.9 Hz, 2H), 3.90 - 3.76 (m, 1H), 3.50 (s, 2H), 2.75 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.42 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.15 (m,4H), 1.91 (d, J= 10.6 Hz, 2H), 1.51 - 1.37 (m, 2H). ESI-MS: m/z 428.2 [M+Na]+. 实施例 52
N- ( 1- (4-氯苄基） 哌啶 -4-基） -4- (2,5-二甲基苯氧基） 丁酰胺 （化合物 63 ) 参照合成路线 5和实施例 1的方法制得化合物 63 : 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.34 - 7.22 (m, 5H), 7.03 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.38 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.01 (t, J= 5.9 Hz, 2H), 3.89 - 3.76 (m, 1H), 3.45 (s, 2H), 2.76 (d, J= 11.8 Hz, 2H), 2.40 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.18 - 2.14 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 1.95 _ 1.85 (m, 2H), 1.49 - 1.37 (m, 2H). ESI-MS: m/z 415.2 [M+H]+.
实施例 53
4- (2,5-二甲基苯氧基） -N- ( 1- (4- (三氟甲基） 苄基） 哌啶 -4-基） 丁酰胺 (化合物
64)
参照合成路线 5和实施例 1的方法制得化合物 64: 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.58 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.75 - 6.61 (m, 2H), 5.35 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.92 - 3.76 (m, 1H)， 3.55 (s, 2H), 2.79 (d, J= 11.7 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.26 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.16 (m, 2H), 1.93 (m, 4H), 1.53 -
1.39 (m, 2H). ESI-MS: m/z 449.2 [M+H]+.
实施例 54
4- (2,5-二甲基苯氧基) -N- ( 1- (4-氟苄基) 哌啶 -4-基） 丁酰胺 (化合物 65) 参照合成路线 5和实施例 1的方法制得化合物 65: 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.28 (s, 2H), 7.01 (t, J= 8.8 Hz, 3H), 6.69 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.35 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.01 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.89 - 3.77 (m, 1H), 3.44 (s, 2H), 2.76 (d, J = 11.4 Hz, 2H),
2.40 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.18 - 2.08 (m, 4H), 1.90 (d, J= 12.4 Hz, 2H), 1.49 - 1.37 (m, 2H). ESI-MS: m/z 397.7 [M-H]".
实施例 55
4- (2,5-二甲基苯氧基） -N- ( 1- (2-甲基苄基） 哌啶 -4-基） 丁酰胺 （化合物 66) 参照合成路线 5和实施例 1的方法制得化合物 66: 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.26 (dd, J = 9.4, 4.3 Hz, 2H), 7.17 (m, 2H), 7.02 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.35 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.01 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.93 - 3.76 (m, 1H), 3.44 (s, 2H), 2.77 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 2.41 (d, J= 7.3 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.14 (m, 4H), 1.89 (d, J= 10.8 Hz, 2H), 1.48 - 1.33 (m, 2H). ESI-MS: m/z 417.2 [M+Na]+. 实施例 56
N- ( 1-苯甲酰基哌啶 -4-基） -4- (2,5-二甲基苯氧基） 丁酰胺 （化合物 67) 参照合成路线 5和实施例 2的方法制得化合物 67: 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.41 (m, 5H), 7.03 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.50 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 4.78 - 4.50 (m, 1H), 4.04 (ddd, J = 20.4, 9.2, 4.4 Hz, 3H), 3.91 - 3.58 (m, 1H), 3.19 - 2.87 (m, 2H), 2.41 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.17 - 2.10 (m, 2H), 2.03 - 1.89 (m, 2H), 1.48 - 1.30 (m, 2H). ESI-MS: m/z 417.2 [M+Na]+.
实施例 57
4- (2,5-二甲基苯氧基） -N- ( 1-烟酰基哌啶 -4-基） 丁酰胺 （化合物 68)
参照合成路线 5和实施例 2的方法制得化合物 68: 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.73 - 8.62 (m, 2H), 7.76 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.40 (dd, J= 7.6, 5.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.70 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.68 (d, J= 6.7 Hz, 1H), 4.76 - 4.55 (m, 1H), 4.16 - 4.04 (m, 1H), 4.03 - 3.94 (m, 2H), 3.79 - 3.60 (m, 1H), 3.29 - 3.09 (m, 1H), 3.08 - 2.87 (m, 1H), 2.42 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.16 - 2.09 (m, 2H), 2.09 - 1.91 (m, 2H), 1.55 - 1.33 (m, 2H). ESI-MS: m/z 419.1 [M+H]+.
实施例 58
N- ( 1-苄基哌啶 -4-基) -5- (2,5-二甲基苯氧基) 戊酰胺 (化合物 69)
参照合成路线 5和实施例 1的方法制得化合物 69: 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.33 (m 5H), 7.02 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.34 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.90 - 3.75 (m, 1H), 3.51 (s, 2H), 2.82 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.26 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.13 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 1.94 - 1.81 (m, 6H), 1.54 - 1.37 (m, 2H). ESI-MS: m/z 395.3 [M+H]+.
实施例 59
N- ( 1- (4-氰基苄基） 哌啶 -4-基） -5- (2,5-二甲基苯氧基） 戊酰胺 （化合物 70) 参照合成路线 5和实施例 1的方法制得化合物 70: 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.62 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.45 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.02 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 6.68 (d, J= 7.7 Hz, 1H)， 6.64 (s, 1H), 5.33 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.92 - 3.74 (m, 1H), 3.54 (s, 2H), 2.77 (d, J= 11.8 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.26 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.14 (d, J= 12.0 Hz, 2H), 1.98 - 1.83 (m, 6H), 1.47 (td, J= 11.7, 3.1 Hz, 2H). ESI-MS: m/z 442.2 [M+Na]+.
实施例 60
5- (2,5-二甲基苯氧基） -N- ( 1- (4- (三氟甲基） 苄基） 哌啶 -4-基）戊酰胺 （化合物
71 )
参照合成路线 5和实施例 1的方法制得化合物 71： 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.58 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.75 - 6.61 (m, 2H), 5.35 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.92 - 3.76 (m, 1H)， 3.55 (s, 2H), 2.79 (d, J= 11.7 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.26 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.16 (s, 2H), 1.99 - 1.83 (m, 6H), 1.53 - 1.39 (m, 2H). ESI-MS: m/z 485.3 [M+Na]+.
实施例 61
N- ( 1- (2-氰基苄基） 哌啶 -4-基） -5- (2,5-二甲基苯氧基） 戊酰胺 （化合物 72) 参照合成路线 5和实施例 1的方法制得化合物 72: 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.66 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.60 - 7.49 (m, 2H), 7.36 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.72 - 6.61 (m, 2H), 5.37 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 3.91 - 3.76 (m, 1H), 3.69 (s, 2H), 2.81 (d, J= 11.7 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.27 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.94 - 1.81 (m, 6H), 1.54 - 1.40 (m, 2H). ESI-MS: m/z 442.1 [M+Na]+.
实施例 62
N- ( 1- (3-氰基苄基） 哌啶 -4-基） -5- (2,5-二甲基苯氧基） 戊酰胺 (化合物 73) 参照合成路线 5和实施例 1的方法制得化合物 73 : 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.67 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.71 - 6.60 (m, 2H), 5.36 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 3.98 (t, J= 5.4 Hz, 2H), 3.92 - 3.77 (m, 1H), 3.52 (s, 2H), 2.78 (d, J= 11.8 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.27 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.19 - 2.12 (m, 2H), 1.90 (m, 6H), 1.52 - 1.42 (m, 2H). ESI-MS: m/z 442.2 [M+Na]+.
实施例 63
N- ( 1-苄基哌啶 -4-基） -5- (2,5-二异丙基苯氧基） -2,2-二甲基戊酰胺 （化合物 37) 参照合成路线 5和实施例 1的方法制得化合物 37: 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.44 - 7.27 (m, 5H), 7.14 - 7.06 (m, 3H), 5.57 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 3.89 - 3.79 (m, 1H), 3.72 (dt, J = 10.7, 3.6 Hz, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.29 (dd, J= 17.3, 10.5 Hz, 2H), 2.79 (d, J= 11.3 Hz, 2H), 2.14 (t, J= 11.1 Hz, 2H), 1.91 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 1.73 (s, 4H), 1.51 - 1.40 (m, 2H), 1.27 - 1.18 (m, 18H). ESI-MS: m/z 479.2 [M+H]+.
实施例 64
N- ( 1-苄基哌啶 -4-基） -5- (2,5-二甲基苯氧基） -2,2-二甲基戊酰胺 （化合物 2) 参照实施例 1和 43的方法制得化合物 2: 1H MR (300 MHz, CDC13) δ 7.38-7.24 (s, 5H), 6.99 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 6.65 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.55 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.80 (s, 1H), 3.54 (s, 2H), 2.85 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.26 (d, J= 15.7 Hz, 3H), 2.21-2.11 (m, 5H), 1.89 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.68 (s, 4H), 1.58-1.38 (m, 2H), 1.19 (s, 6H). ESI-MS: m/z 423.3 [M+H]+.
实施例 65
N- ( 1- (4-氰基苄基) 哌啶 -4-基） -5- (2,5-二甲基苯氧基) -2,2-二甲基戊酰胺 （化 合物 18)
参照实施例 1和 43的方法制得化合物 18: 1H NMR (300 MHz, 6-DMSO) δ 7.78 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 7.49 (d, J= 4.1 Hz, 2H), 7.16-7.00 (m, 2H), 6.64 (d, J= 20.2 Hz, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.55 (s, 1H), 3.53 (s, 2H), 2.73 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 2.10-1.90 (m, 2H), 1.58 (s, 4H), 1.60-1.40 (m, 2H), 1.36-1.16 (m, 2H), 1.09 (s, 6H). ESI-MS: m/z 470.3 [M+Na]+.
实施例 66
5- (2,5-二甲基苯氧基) -N- ( 1- (4-甲氧基苄基)哌啶 -4-基） -2,2-二甲基戊酰胺（化 合物 20)
参照实施例 1和 43的方法制得化合物 20: 1H MR (300 MHz, CDC13) δ 7.20 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.99 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 6.84 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 6.64 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.48 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.78 - 3.74 (m, 1H), 3.42 (s, 2H), 2.77 (d, J= 11.4 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.10 - 1.98 (d, J= 11.1 Hz, 2H), 1.87 (s, 4H), 1.65 (s, 2H), 1.51 - 1.31 (m, 2H), 1.18 (s, 6H). ESI-MS: m/z 475.3 [M+Na]+.
实施例 67
N- ( 1- (2-氯 -4-氟苄基） 哌啶 -4-基） -5- (2,5-二甲基苯氧基) -2,2-二甲基戊酰胺 （化 合物 21 )
参照实施例 1和 43的方法制得化合物 21： 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.54 - 7.38 (m, 1H), 7.12 (dd, J= 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.06 - 6.94 (m, 2H), 6.67 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.50 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 3.94 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 3.89 - 3.74 (m, 1H), 3.57 (s, 2H), 2.81 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 2.31 (d, J= 6.3 Hz, 3H), 2.25 (s, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.92 (d, J= 11.0 Hz, 2H), 1.72 (s, 4H), 1.55 - 1.36 (m, 3H), 1.22 (s, 6H). ESI-MS: m/z 475.3 [M+H]+.
实施例 68
N- ( 1- (4-氯苯甲酰基)哌啶 -4-基） -5- (2,5-二甲基苯氧基) -2,2-二甲基戊酰胺（化 合物 22)
参照实施例 2和 43的方法制得化合物 22: 1H MR (300 MHz, DMSO- d6) δ 7.52 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.96 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.59 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.94 - 3.77 (m, 3H), 3.61 - 3.38 (m, 1H), 3.18 - 2.99 (m, 1H), 2.93-2.70 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.78-1.61 (m, 2H), 1.58 (s, 4H), 1.45-1.30 (m, 2H), 1.08 (s, 6H). ESI-MS: m/z 494.1 [M+Na]+.
实施例 69
2- (4- (4-氯苄基） 苯氧基） -N- ( 1- (4-氰基苄基） 哌啶 -4-基） -2-甲基丙酰胺 （化 合物 14)
参照合成路线 1和实施例 1的方法制得化合物 14: 1H MR (300 MHz, DMSO- d6) δ 7.78 (d, J= 7.6 Hz, 3H), 7.49 (d, J= 7.7 Hz, 2H), 7.31 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.21 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.10 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 6.79 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.70 -3.50 (m, 3H), 2.72 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 2.21 - 1.96 (m, 2H), 1.69 - 1.56 (m, 2H), 1.56 - 1.40 (m, 2H), 1.40 (s, 6H). ESI-MS: m/z 503.1 [M+H]+.
实施例 70
N- ( 1-苄基哌啶 -4-基） -2- (4- (4-氯苄基） 苯氧基） -2-甲基丙酰胺 （化合物 4) 参照合成路线 1和实施例 1的方法制得化合物 4: 1H MR (300 MHz, DMSO- 6) δ 7.78 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.37-7.26(m, 5H), 7.26 - 7.18 (m, 4H), 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.80 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.61 (ddd, J = 8.2, 7.0, 2.9 Hz, 1H), 3.41 (s, 2H), 2.71 (d, J= 10.4 Hz, 2H), 1.95 (t, J= 10.8 Hz, 2H), 1.59 (d, J= 8.9 Hz, 2H), 1.47 (d, J= 11.4 Hz, 2H), 1.38 , 6H). ESI-MS: m/z 475.3 [M-H]".
实施例 71
N- ( 1- (2-氯 -4-氟苄基） 哌啶 -4-基） -2- (4-氯苯氧基） -2-甲基丙酰胺 （化合物 17) 参照合成路线 1和实施例 1的方法制得化合物 17: 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.48 - 7.33 (m, 1H), 7.24 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.07 (dd, J= 14.0, 8.2 Hz, 4H), 6.94 (td, J= 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.82 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.60 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.86 - 3.77 (m, 1H), 3.54 (s, 2H), 2.78 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.24 (t, J = 10.7 Hz, 2H), 1.91 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 1.47 (s, 6H), 1.46 - 1.33 (m, 2H). ESI-MS: m/z 529.2 [M+H]+.
实施例 72
2- (4- (4-氯苄基） 苯氧基） -2-甲基 -N- ( 1- (4- (三氟甲基） 苄基） 哌啶 -4-基） 丙 酰胺 （化合物 15 )
参照合成路线 1和实施例 1的方法制得化合物 15: 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.58 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.44 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.26 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.09 (dd, J= 13.1, 8.4 Hz, 4H), 6.85 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.63 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.88 - 3.77 (m, 1H), 3.54 (s, 2H), 2.78 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 2.17 (t, J = 11.3 Hz, 2H), 1.93 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 1.49 (s, 6H), 1.48 - 1.39 (m, 2H). ESI-MS: m/z 546.1 [M+H]+.
实施例 73
2- (4- (4-氯苄基）苯氧基） -N- ( 1- (4-甲氧基苄基）哌啶 -4-基） -2-甲基丙酰胺（化 合物 16)
参照合成路线 1和实施例 1的方法制得化合物 16: 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.22 (dd, J= 13.8, 8.5 Hz, 4H), 7.06 (dd, J= 16.1, 8.3 Hz, 4H), 6.83 (t, J= 8.0 Hz, 4H), 6.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.83 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.42 (s, 2H), 2.77 (d, J= 11.6 Hz, 2H), 2.11 (t, J= 10.7 Hz, 2H), 1.89 (d, J= 12.3 Hz, 2H), 1.47 (s, 6H), 1.50 - 1.30(m, 2H). ESI-MS: m/z 507.3 [M+H]+.
实施例 74 2- (4-苯甲酰基苯氧基） -N- ( 1-苄基哌啶 -4-基） -2-甲基丙酰胺 （化合物 74) 参照实施例 1的方法制得化合物 74: 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.81 -7.50 (m,5H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.28 - 7.10 (m, 5H), 7.01 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.10 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.95 - 3.73 (m, 1H), 3.47 (s, 2H), 2.65 (d, J= 11.8 Hz, 2H), 2.20 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 1.88 (d, J= 11.5 Hz, 2H), 1.45 (s, 6H), 1.45-1.20 (m,2H)。 ESI-MS: m/z 479.1 [M+Na]+. 实施例 75
2- (4-苯甲酰基苯氧基） -N- ( 1-苯甲酰哌啶 -4-基） 乙酰胺 （化合物 96)
参照实施例 2的方法制得化合物 96: 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.85 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.76 (d, J= 7.0 Hz, 2H), 7.63 - 7.53 (m, 1H), 7.53 - 7.44 (m, 2H), 7.43 - 7.33 (m, 5H), 7.00 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.45 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.80 - 4.49 (m, 3H), 4.24 - 4.07 (m, 1H), 3.99 - 3.67 (m, 1H), 3.24 - 2.85 (m, 2H), 2.16 - 1.86 (m, 2H), 1.53 - 1.19 (m, 2H). ESI-MS: m/z 443.3 [M+H]+.
实施例 76
2- (4-苯甲酰基苯氧基） -N- ( 1- ( (4-氰基苯基）磺酰基） 哌啶 -4-基） 乙酰胺 （化合 物 97)
参照合成路线 2和实施例 43的方法制得化合物 97: 1H MR (300 MHz, DMSO- 6) δ 8.15 (d, J = 8.5 Hz, 3H), 7.93 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.72 - 7.62 (m, 3H), 7.60 - 7.52 (m, 2H), 7.07 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.57 (s, 2H), 3.76 - 3.64 (m, 1H), 3.63 - 3.50 (m, 2H), 2.61 - 2.52 (m, 2H), 1.84 - 1.72 (m, 2H), 1.59 - 1.42 (m, 2H). ESI-MS: m/z 526.1 [M+Na]+.
实施例 77
N - ( (3S,4S) -1 - ( (4-氰基苯基)磺酰基） -3-氟哌啶 -4-基) -5- (2,5-二甲基苯氧基) -2,2-二甲
Figure imgf000066_0001
取化合物 II-1 (200 mg， 0.8 mmoL) 置于反应瓶中， 加入 0-(7-氮杂苯并三氮唑 -1- 基) -Ν,Ν,Ν',Ν'-四甲基脲六氟磷酸酯 （HATU) (456 mg， 1.2 mmoL)， 氮气保护下， 加入 无水 DMF ( 5 mL)， 室温搅拌溶解后， 加入 Ν,Ν-二异丙基乙胺 （DIPEA) (0.66 mL)， 室温搅拌 0.5 h。将光学纯的（3S,4S ) -4-氨基 -3-氟哌啶 -1-甲酸叔丁酯（175 mg, 0.8 mmoL) 溶于无水 DMF (2 mL)后，用注射器滴加入反应瓶中，继续室温搅拌 4 h。加水（20 mL) 稀释反应液， 乙酸乙酯萃取（10 mL x3 )。 有机相用水（20 mL)和饱和氯化钠 （20 mL) 洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 旋干。残余物经柱层析（洗脱剂： 石油醚 /乙酸乙酯 =5: 1 ) 纯化， 得化合物 III-1 (淡黄色液体， 250 mg， 收率 69%)。
取化合物 III-1 (250 mg, 0.56 mmoL) 溶于二氯甲垸 （5 mL)， 冰浴下加入三氟乙酸 (3 mL)， 室温搅拌过夜。 旋干， 饱和碳酸氢钠调节 pH至碱性， 乙酸乙酯 （10 mL x3 ) 萃取， 饱和 NaCl (20 mL)洗涤， 无水硫酸钠干燥， 旋干， 得化合物 ΠΙ-2 (淡黄色液体， 160 mg, 收率 82%)。
取化合物 ΙΠ-2 ( 160 mg, 0.45 mmoL) 溶于 DCM ( 5 mL), 加入三乙胺 （0.095 mL) 和对氰基苯磺酰氯 （92 mg, 0.46 mmoL)， 室温搅拌 4 h。 旋干， 残余物经柱层析 （洗脱 剂：石油醚 /乙酸乙酯 =3: 1 )纯化，得化合物 98 (白色固体， 200 mg，收率 85%): 1H MR (300 MHz, CDC13) δ 8.01 - 7.85 (m, 4H), 7.04 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.68 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.61 - 4.33 (m, 1H), 4.16 - 4.04 (m, 1H), 3.95 (t, J = 4.2Hz, 3H), 3.81 - 3.70 (m, 1H), 2.66 - 2.54 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.19 - 2.11 (m, 1H), 1.80 - 1.70 (m, 4H), 1.61 - 1.52 (m, 1H), 1.24 (s, 6H). ESI-MS: m/z 538.3 [M+Na]+. ee=99.8% (手性 HPLC分析条件： Chiralpak IC4.6 mmX 250 mm， 柱温： 25°C ; 流动相： 70%正己垸 /30%异丙醇； 流速： l mL/min; 检测波长： UV254 nm; 保留时间： 16.0 min)。 在以下的实施例中， 如无特殊说明， ee值的检测均采用上述类似的条件。
实施例 78
4- (2,5-二甲基苯氧基） -N- ( 1- (4-甲氧基苄基） 哌啶 -4-基） 丁酰胺 （化合物 101 ) 参照实施例 1的方法制得化合物 101： 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.22 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.03 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 6.69 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.39 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 4.01 (t, J= 5.9 Hz, 2H), 3.82 (s, 4H), 3.43 (s, 2H), 2.77 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.39 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.11 (dd, J= 14.5, 8.3 Hz, 4H), 1.90 (d, J= 13.1 Hz, 3H), 1.49 - 1.35 (m, 2H). ESI-MS: m/z 411.0 [M+H]+.
实施例 79
4- (2,5-二甲基苯氧基） -N- ( 1- (3-甲氧基苄基） 哌啶 -4-基） 丁酰胺 （化合物 102) 参照实施例 1的方法制得化合物 102: 1H MR (300 MHz, CDC13) δ 7.24 (dd, J= 8.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J= 4.5 Hz, 2H), 6.82 (dd, J= 8.2 Hz, 1H), 6.69 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.39 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 4.01 (t, J= 5.9 Hz, 2H), 3.88 - 3.76 (m, 4H), 3.47 (s, 2H), 2.85 - 2.71 (m, 2H), 2.40 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.18 - 2.07 (m, 4H), 1.93 - 1.83 (m, 2H), 1.51 - 1.38 (m, 2H). ESI-MS: m/z 411.1 [M+H]+. 实施例 80 4- (2,5-二甲基苯氧基） -N- ( 1- (苯基磺酰基） 哌啶 -4-基） 丁酰胺 （化合物 103 ) 参照实施例 43的方法制得化合物 103 : 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.79 - 7.69 (m, 2H), 7.65 - 7.50 (m, 3H), 6.99 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 6.66 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.46 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 3.96 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.80 - 3.64 (m, 3H), 2.45 - 2.31 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.12 - 2.03 (m, 2H), 2.00 - 1.89 (m, 2H), 1.48 (ddd, J= 22.7, 11.4, 3.2 Hz, 2H). ESI-MS: m/z 453.2 [M+Na]+.
实施例 81
N- ( 1-苄基哌啶 -4-基） -4- ( 5-异丙基 -2-甲基苯氧基） 丁酰胺 (化合物 104) 参照实施例 1的方法制得化合物 104: 1H MR (300 MHz, CDC13) δ 7.39 - 7.27 (m, 5H), 7.10 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.78 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 5.45 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 4.05 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.93 - 3.78 (m, 1H), 3.51 (s, 2H), 2.93 - 2.85 (m, 1H), 2.85 - 2.76 (m, 2H), 2.43 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.20 - 2.09 (m, 4H), 1.97 - 1.86 (m, 2H), 1.53 - 1.36 (m, 2H), 1.27 (d, J= 6.9 Hz, 6H). ESI-MS: m/z 409.0 [M+H]+.
实施例 82
N- ( 1- (4-氰基苄基）哌啶 -4-基） -4- ( 5-异丙基 -2-甲基苯氧基）丁酰胺 (化合物 105) 参照实施例 1的方法制得化合物 105: 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.63 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.46 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.09 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 6.78 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.43 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.05 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.95 - 3.78 (m, 1H), 3.54 (s, 2H), 2.94 - 2.82 (m, 1H), 2.8-2.7 (m, 2H), 2.43 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.25-2.15 (m, 4H), 1.97-1.87 (m, 2H), 1.50 - 1.37 (m, 2H), 1.26 (d, J= 6.9 Hz, 6H). ESI-MS: m/z 434.2 [M+H]+. 实施例 83
4- ( 5-异丙基 -2-甲基苯氧基） -N- ( 1- (4-甲氧基苄基） 哌啶 -4-基） 丁酰胺 （化合物 106)
参照实施例 1的方法制得化合物 106: 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.24 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.09 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.89 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 6.78 (dd,J= 7.5Hz,1.5Hz,lH), 6.71 (d, 1H), 5.40 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 4.05 (t, J= 5.9 Hz, 2H), 3.89 - 3.80 (m, 4H), 3.44 (s, 2H), 2.95 - 2.85 (m, 1H), 2.83 - 2.73 (m, 2H), 2.42 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.21 - 2.06 (m, 4H), 1.97 - 1.83 (m, 3H), 1.49 - 1.37 (m, 2H), 1.27 (d, J= 6.9 Hz, 6H). ESI-MS: m/z 439.2 [M+H]+.
实施例 84
N- ( 1- (4-氰基苄基） 哌啶 -4-基） -4- (2,5-二氯苯氧基） 丁酰胺 （化合物 107) 参照实施例 1的方法制得化合物 107: 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.60 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.42 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.29 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.88 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.48 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.06 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.89 - 3.70 (m, 1H), 3.50 (s, 2H), 2.78 - 2.67 (m, 2H), 2.42 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.22 - 2.09 (m, 4H), 1.92 - 1.81 (m, 2H), 1.43 - 1.31 (m, 2H). ESI-MS: m/z 446.3 [M+H]+.
实施例 85
4- (2,5-二氯苯氧基） -N- ( 1- (4-甲氧基苄基） 哌啶 -4-基） 丁酰胺 （化合物 99) 参照实施例 1的方法制得化合物 99: 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.28 (d, J= 6.5 Hz, 2H), 7.20 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 6.90 (s, 1H), 6.88 - 6.82 (m, 2H), 5.46 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 4.05 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.85 - 3.73 (m, 4H), 3.40 (s, 2H), 2.80 - 2.70 (m, 2H) 2.41 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 2.23 - 2.14 (m, 2H), 1.90 - 1.73 (m, 4H), 1.43 - 1.33 (m, 2H). ESI-MS: m/z 451.2 [M+H]+.
实施例 86
4 - ( (4- ( 5- (2,5-二甲基苯氧基） 戊基） 哌啶 -1-基） 甲基） 苯甲酰胺 （化合物 100) 参照实施例 1的方法制得化合物 100: 1H MR (300 MHz, OMSO-d6) δ 7.88 (s, 1H),
7.80 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.25 (s, 1H), 6.95 (d,J=7.5Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.59 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 3.90 (t,J=6.0Hz, 2H), 3.56 - 3.42 (m, 3H), 2.75 - 2.64 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.13 - 1.91 (m, 7H), 1.71 - 1.56 (m, 6H), 1.39 - 1.29 (m, 2H). ESI-MS: m/z 438.2 [M+H]+.
实施例 87
5- ( 2,5-二甲基苯氧基） -N- ( 1- ( ( 4-氟苯基） 磺酰基） 哌啶 -4-基） -2,2-二甲基戊 酰胺 （化合物 108 )
参照实施例 43的方法制得化合物 108: 1H MR (300 MHz, CDC13) δ 7.77 (m, 2H), 7.21 (dd, J = 8.6 Hz, 8.6 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.44 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 3.90 (t, J= 5.1 Hz, 2H), 3.80 - 3.67 (m, 3H), 2.40 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.01 - 1.91 (m, 2H), 1.73 - 1.65 (m, 4H), 1.52 - 1.41 (m, 2H), 1.17 (s, 6H). ESI-MS: m/z 529.2 [M+K]+.
实施例 88
5- (2,5-二甲基苯氧基） -2,2-二甲基 -N- ( 1- ( (4-硝基苯基） 磺酰基） 哌啶 -4-基） 戊酰胺 （化合物 109)
参照实施例 43的方法制得化合物 109: 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.41 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.97 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.51 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.97 - 3.72 (m, 5H), 2.58 - 2.44 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.01 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 1.77 - 1.66 (m, 4H), 1.56 - 1.44 (m, 2H), 1.21 (s, 6H). ESI-MS: m/z 540.2 [M+Na]+.
实施例 89
5- (2,5-二甲基苯氧基） -2,2-二甲基 -N- ( 1- (苯基磺酰基） 哌啶 -4-基） 戊酰胺 （化 合物 110)
参照实施例 43的方法制得化合物 110: 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.78 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.67 - 7.53 (m, 3H), 7.03 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.69 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.51 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.92 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.83 - 3.68 (m, 3H), 2.48 - 2.35 (m, 2H),2.32 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.03 - 1.91 (m, 2H), 1.76 - 1.64 (m, 4H), 1.55 - 1.44 (m, 2H), 1.20 (s, 6H). ESI-MS: m/z 473.2 [M+H]+.
实施例 90
N- ( 1 - ( (4-氰基苯基） 磺酰基） 哌啶 -4-基） -5- (2,5-二甲基苯氧基） -2,2-二甲基 戊酰胺 （化合物 111 )
参照实施例 43的方法制得化合物 111： 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.91 - 7.81 (m, 4H), 7.02 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 5.49 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.92 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.85 - 3.71 (m, 3H), 2.57 - 2.43 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.04 - 1.94 (m, 2H), 1.76 - 1.65 (m, 4H), 1.55 - 1.43 (m, 2H), 1.20 (s, 6H). ESI-MS: m/z 520.2 [M+Na]+.
实施例 91
5- (2,5-二甲基苯氧基） -2,2-二甲基 -N- ( 1- ( (4- (三氟甲基） 苯基） 磺酰基） 哌啶 -4-基） 戊酰胺 （化合物 112)
参照实施例 43的方法制得化合物 112: 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.88 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.45 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 3.90 (t, J=6.0Hz, 2H), 3.85 - 3.67 (m, 3H), 2.51 - 2.38 (m, 2Ά), 2.29 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.02 - 1.91 (m, 2H), 1.73 - 1.61 (m, 4H), 1.51 - 1.39 (m, 2H), 1.17 (s, 6H). ESI-MS: m/z 563.2 [M+Na]+.
实施例 92
5- (2,5-二甲基苯氧基) -N- ( 1- ( (4-甲氧基苯基)磺酰基） 哌啶 -4-基） -2,2-二甲基 戊酰胺 （化合物 113 )
参照实施例 43的方法制得化合物 113 : 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.64 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.6 Hz, 3H), 6.62 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.49 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.88 - 3.82 (m, 5H), 3.75 - 3.60 (m, 3H), 2.38 - 2.27 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.95 - 1.84 (m, 2H), 1.71 - 1.61 (m, 4H), 1.53 - 1.39 (m, 2H), 1.13 (s, 6H). ESI-MS: m/z 525.2 [M+Na]+.
实施例 93
N- ( 1- ( (4-氯苯基)磺酰基） 哌啶 -4-基） -5- (2,5-二甲基苯氧基) -2,2-二甲基戊酰 胺 （化合物 114)
参照实施例 43的方法制得化合物 114: 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.11 - 8.05 (m, 'Ρ) W9 m 's) 699 m ¾i VL =f 'P) 99.9 '(HI 'P) 00.乙 llZ 'ZH £ 8 =f 'P) Z L UZ ε·8 =Γ 'Ρ) 6Γ89 (H3Q3 '^H i 00C) Wm ΗΈ :8Π呦 ^ ^ P ¾$Sti
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Z.9ZC80/8T0ZN3/X3d I9^6l/810Z OAV J = 7.5 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.89 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.84 - 3.76 (m, 2H), 3.74 - 3.63 (m, 1H), 2.49 - 2.37 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.02 - 1.91 (m, 2H), 1.74 - 1.62 (m, 4H), 1.51 - 1.38 (m, 2H), 1.17 (s, 6H). ESI-MS: m/z 553.3 [M+Na]+.
实施例 98
4 - ( (4- ( 5- (2,5-二甲基苯氧基） -2,2-二甲基戊酰氨基） 哌啶 -1-基） 磺酰基） 苯甲 酸 （化合物 119)
取化合物 118 (400 mg, 0.75 mmoL) 溶于甲醇和四氢呋喃 （5: 1， 24 mL), 加入 IN NaOH (2 mL), 室温搅拌过夜。 减压蒸除溶剂， 加 IN HC1调至酸性， 有白色固体 析出， 过滤， 水洗， 收集白色固体， 加 20 mL石油醚搅拌 2h， 抽滤， 真空干燥， 得化 合物 119 (白色固体， 380 mg， 收率 98%): 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 13.47 (br s, 1H), 8.17 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.86 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.22 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.98 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.63 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 3.87 (t, J= 6.0Hz, 2H), 3.67 - 3.51 (m, 3H), 2.47 - 2.34 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.76-1.67 (m, 2H), 1.61 - 1.41 (m, 6H), 1.07 (s, 6H). ESI-MS: m/z 539.2 [M+Na]+.
实施例 99
5- (2,5-二甲基苯氧基） -2,2-二甲基 -N- ( 1- (吡啶 -3-基磺酰基） 哌啶 -4-基） 戊酰胺 (化合物 120)
参照实施例 43的方法制得化合物 120: 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 9.01 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 8.85 (dd, J = 5.1, 1.5 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 7.8, 5.1 Hz, 1H), 7.02 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 6.68 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 5.48 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 3.91 (t, J= 5.2 Hz, 2H), 3.90-3.65 (m, 3H), 2.49 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.00 (m, 2H), 1.76 - 1.66 (m, 4H), 1.58 - 1.44 (m, 2H), 1.20 (s, 6H). ESI-MS: m/z 474.2 [M+H]+. 实施例 100
5- (2,5-二甲基苯氧基） -2,2-二甲基 -N- ( 1- ( (4- (三氟甲氧基） 苯基） 磺酰基） 哌啶—4-基） 戊酰胺 （化合物 121 )
参照实施例 43的方法制得化合物 121： 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.84 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.04 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 6.70 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.57 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 3.94 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.88 - 3.72 (m, 3H), 2.53 - 2.40 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.06 - 1.96 (m, 2H), 1.77 - 1.68 (m, 4H), 1.63 - 1.47 (m, 2H), 1.21 (s, 6H). ESI-MS: m/z 579.3 [M+Na]+.
实施例 101
N- (2- (二甲基氨基） 乙基） -4 - ( (4- ( 5- (2,5-二甲基苯氧基） -2,2- 二甲基戊酰 胺基） 哌啶 -1-基） 磺酰基） 苯甲酰胺 （化合物 122)
将化合物 119 (100 mg, 0.19 mmoL)、HATU (111 mg, 0.29 mmoL)禾口 DIPEA(0.16 mL) 溶于无水 DMF ( 5 mL)， 室温搅拌 30 min， 加入 Ν,Ν-二甲基二乙胺 （0.032 mL)， 室温 搅拌 4 ho加水（20 mL)淬灭反应， 乙酸乙酯 （10 mL x3)萃取，有机相用饱和氯化钠（20 mL) 和水 (20 mL)洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压蒸除溶剂。 残余物经柱层析 （洗 脱剂： 二氯甲焼 /甲醇 /三乙胺 =50: 1 : 1 )纯化， 所得油状物加入盐酸-乙醇饱和溶液， 搅拌 30 min。 减压蒸除溶剂， 残余物用甲醇 -***结晶， 得化合物 122的盐酸盐 （白色固体， 70 mg， 收率 63%): 1H MR (300 MHz, CDC13) δ 7.98 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.81 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.21 (br s, 1H), 7.00 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 6.66 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.52 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.89 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.83 - 3.75 (m, 2H), 3.74 - 3.65 (m, 1H), 3.58 (dd, J= 11.0, 5.2 Hz, 2H), 2.63 (t, J= 5.7 Hz, 2H), 2.49 - 2.38 (m, 2H), 2.38 - 2.32 (m, 6H), 2.29 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.99 - 1.90 (m, 2H), 1.76 - 1.61 (m, 4H), 1.55 - 1.41 (m, 2H), 1.18 (s, 6H). ESI-MS: m/z 587.3 [M+H]+.
实施例 102
5- (2,5-二甲基苯氧基） -2,2-二甲基 -N- ( 1- ( (4- (4-甲基哌嗪 -1-羰基） 苯基） 磺 酰基） 哌啶 -4-基） 戊酰胺 （化合物 123 )
参照实施例 101的方法制得化合物 123的盐酸盐： 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 13.75 (s, 1H), 7.84 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 7.60 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 7.00 (d,J=7.3Hz , 1H), 6.66 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.49 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.89 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.85 - 3.77 (m, 2H), 3.76 - 3.66 (m, 1H), 3.48 (s, 3H), 2.84 (s, 4H), 2.52 - 2.39 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.22 - 2.10 (m, 7H), 2.01 - 1.92 (m, 2H), 1.75 - 1.63 (m, 4H), 1.55 - 1.44 (m, 2H), 1.18 (s, 6H). ESI-MS: m/z 621.2 [M+Na]+.
实施例 103
5- (2,5-二甲基苯氧基） -2,2-二甲基 -N- ( 1- (萘 -2-基磺酰基）哌啶 -4-基）戊酰胺（化 合物 124)
参照实施例 43的方法制得化合物 124: 1H MR (300 MHz, CDC13) δ 8.33 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.70 - 7.59 (m, 2H), 6.99 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 6.65 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.46 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 3.92 - 3.79 (m, 4H), 3.78 - 3.62 (m, 1H), 2.55 - 2.41 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.00 - 1.89 (m, 2H), 1.72 - 1.60 (m, 4H), 1.55 - 1.41 (m, 2H), 1.16 (s, 6H). ESI-MS: m/z 545.3 [M+Na]+.
实施例 104
N- ( 1- (4-氰基苯甲酰基） 哌啶 -4-基） -5- (2,5-二甲基苯氧基） -2,2-二甲基戊酰胺 (化合物 125 )
Figure imgf000074_0001
取 4-氰基苯甲酸 （80 mg， 0.54 mmol) 加二氯甲垸 （5 mL) 溶解， 冰浴下滴加草酰 氯 （54 μί， 0.63 mmol), 再加两滴 DMF， 自然升温至室温。 搅拌 5 h后再次冰浴冷却， 加入三乙胺 ( 125 μί)， 搅拌 5分钟后加入化合物 ΙΙ-3 (实施例 26， 150 mg, 0.45 mmol), 自然升温至室温。 待反应完全后， 将反应液浓缩， 加饱和碳酸钠水溶液（10 mL)， 二氯 甲垸 （3x10 mL) 萃取。 有机相依次用饱和碳酸氢钠 （10 mL)、 水 （5 mL) 和饱和氯化 钠溶液 （5 mL)洗涤， 无水硫酸钠干燥。 减压蒸除溶剂， 残余物经柱层析 （洗脱剂： 二 氯甲垸 /甲醇 =50: 1 )纯化，得化合物 125 (白色固体， 154 mg， 收率 74%): 1H MR (300 MHz, CDC13) δ 7.71 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.00 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.52 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.76 - 4.52 (m, 1H), 4.13 - 3.97 (m, 1H), 3.98 - 3.85 (m, 2H), 3.71 - 3.42 (m, 1H), 3.24 - 2.80 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.09 - 1.86 (m, 2H), 1.81 - 1.64 (m, 4H), 1.50 - 1.28 (m, 2H), 1.20 (s, 6H). ESI-MS: m/z 484.2 [M+Na]+.
实施例 105
5- (2,5-二甲基苯氧基） -2,2-二甲基 -N- ( 1- (4- (三氟甲基） 苯甲酰基） 哌啶 -4-基） 戊酰胺 （化合物 126)
参照实施例 104的方法制得化合物 126: 1H MR (300 MHz, DMSO- 6) δ 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.57 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.23 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 6.96 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.59 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.53 - 4.33 (m, 1H), 3.96 - 3.77 (m, 3H), 3.52 - 3.38 (m, 1H), 3.20 - 3.02 (m, 1H), 2.99 - 2.81 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.86 - 1.24 (m, 8H), 1.09 (s, 6H). ESI-MS: m/z 527.2 [M+Na]+.
实施例 106
5- (2,5-二甲基苯氧基） -N- ( 1- (4-甲氧基苯甲酰基） 哌啶 -4-基） -2,2-二甲基戊酰 胺 （化合物 127)
参照实施例 104的方法制得化合物 127: 1H MR (300 MHz, DMSO- 6) δ 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.22 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.00 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.96 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.60 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 4.47 - 3.59 (m, 8H), 3.14 - 2.85 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.76 - 1.62 (m, 2H), 1.58 (s, 4H), 1.47 - 1.31 (m, 2H), 1.09 (s, 6H). ESI-MS: m/z 489.3 [M+Na]+.
实施例 107
5- (2,5-二甲基苯氧基) -N- ( 1- (4-氟苯甲酰基)哌啶 -4-基） -2,2-二甲基戊酰胺（化 合物 128)
参照实施例 104的方法制得化合物 128: 1H MR (300 MHz, DMSO- 6) δ 7.48 - 7.36 (m, 2H), 7.34 - 7.24 (m, 2H), 7.21 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.59 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 4.51 - 4.25 (m, 1H), 3.96 - 3.78 (m, 3H), 3.67 - 3.44 (m, 1H), 3.18 - 2.74 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.78 - 1.52 (m, 6H), 1.50 - 1.26 (m, 2H), 1.09 (s, 6H). ESI-MS: m/z 477.3 [M+Na]+.
实施例 108
5- (2,5-二甲基苯氧基） -2,2-二甲基 -N- ( 1- (4-硝基苯甲酰基）哌啶 -4-基）戊酰胺 (化 合物 129)
参照实施例 104的方法制得化合物 129: 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.27 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.00 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 6.66 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.52 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.82 - 4.54 (m, 1H), 4.17 - 3.98 (m, 1H), 3.92 (t, 2H), 3.70 - 3.43 (m, 1H), 3.26 - 2.81 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.09 - 1.89 (m, 2H), 1.79 - 1.63 (m, 4H), 1.49 - 1.25 (m, 2H), 1.21 (s, 6H). ESI-MS: m/z 504.3 [M+Na]+.
实施例 109
4- (4- ( 5- (2,5-二甲基苯氧基） -2,2-二甲基戊酰氨基）哌啶 -1-羰基）苯甲酸甲酯 (化 合物 130)
参照实施例 104的方法制得化合物 130: 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.08 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.78 - 6.53 (m, 2H), 5.53 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.80 - 4.55 (m, 1H), 4.12 - 3.99 (m, 1H), 3.99 - 3.86 (m, 5H), 3.74 - 3.46 (m, 1H), 3.24 - 2.82 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.10 - 1.83 (m, 2H), 1.81 - 1.65 (m, 4H), 1.56 - 1.29 (m, 2H), 1.20 (s, 6H). ESI-MS: m/z 517.2 [M+Na]+.
实施例 110
N- ( 1- (2-萘甲酰基) 哌啶 -4-基） -5- (2,5-二甲基苯氧基) - 2,2-二甲基戊酰胺 (化合 物 131)
参照实施例 104的方法制得化合物 131 : 1H MR (300 MHz, DMSO- 6) δ 8.04 - 7.89 (m, 4H), 7.65 - 7.54 (m, 2H), 7.47 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.57 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 4.63 - 4.29 (m, 1H), 3.98 - 3.76 (m, 3H), 3.73 - 3.49 (m, 1H), 3.21 - 2.77 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.86 - 1.29 (m, 8H), 1.10 (s, 6H). ESI-MS: m/z 509.3 [M+Na]+.
实施例 111
4- (4- ( 5- (2,5-二甲基苯氧基） -2,2-二甲基戊酰胺基）哌啶 -1-羰基）苯甲酸 (化合物 132)
参照实施例 98的方法， 将化合物 130水解， 制得化合物 132: 1H MR (300 MHz, DMSO- e) δ 13.12 (brs, 1H), 8.01 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.59 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.55 - 4.34 (m, 1H), 3.98 - 3.76 (m, 3H), 3.55 - 3.40 (m, 1H), 3.18 - 2.77 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.84 - 1.32 (m, 8H), 1.09 (s, 6H). ESI-MS: m/z 503.2 [M+Na]+.
实施例 112
4- (4- ( 5- (2,5-二甲基苯氧基） -2,2-二甲基戊酰胺基）哌啶 -1-羰基）苯甲酰胺 (化合 物 133)
参照实施例 104的方法制得化合物 133 : 1H MR (300 MHz, DMSO- 6) δ 8.07 (brs, 1H), 7.93 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.49 (brs, 1H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.96 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.59 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 4.50 - 4.35 (m, 1H), 3.96 - 3.77 (m, 3H), 3.54 - 3.40 (m, 1H), 3.17 - 3.03 (m, 1H), 2.93 - 2.78 (m, 1H), 2.22 (s, 3H),
2.08 (s, 3H), 1.82 - 1.30 (m, 8H), 1.09 (s, 6H). ESI-MS: m/z 502.3 [M+Na]+.
实施例 113
4- (4- ( 5- (2,5-二甲基苯氧基） -2,2-二甲基戊酰胺基）哌啶 -1-羰基） -Ν,Ν-二甲基苯 甲酰胺 (化合物 134)
参照实施例 104的方法制得化合物 134: 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.51 - 7.36 (m, 4H), 7.00 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 6.65 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.52 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 4.83 - 4.44 (m, 1H), 4.11 - 3.96 (m, 1H), 3.92 (t, J= 4.9 Hz, 2H), 3.83 - 3.56 (m, 1H), 3.25 - 2.79 (m, 8H), 2.29 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.06 - 1.85 (m, 2H), 1.79 - 1.64 (m, 4H), 1.53 - 1.27 (m, 2H), 1.20 (s, 6H). ESI-MS: m/z 530.3 [M+Na]+.
实施例 114
N- ( 1- (苯并 [d][l,3]二氧杂环戊烯 -5-羰基）哌啶 -4-基） -5- (2,5-二甲基苯氧基） -2,2- 二甲基戊酰胺 (化合物 135)
参照实施例 104的方法制得化合物 135 : 1H MR (300 MHz, DMSO- 6) δ 7.20 (d, J =
7.9 Hz, 1H), 7.05 - 6.82 (m, 4H), 6.68 (s, 1H), 6.60 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.08 (s, 2H), 4.46 - 3.58 (m, 5H), 3.08 - 2.80 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.76 - 1.51 (m, 6H), 1.49 - 1.27 (m, 2H), 1.09 (s, 6H). ESI-MS: m/z 503.3 [M+Na]+.
实施例 115
N- ( 1- (2,2-二氟苯并 [d] [1,3]二氧杂环戊烯 -5-羰基） 哌啶 -4-基） -5- (2,5-二甲基苯 氧基） -2,2-二甲基戊酰胺 (化合物 136)
参照实施例 104的方法制得化合物 136: 1H MR (300 MHz, DMSO- 6) δ 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.21 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 6.96 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.59 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.55 - 4.19 (m, 1H), 3.99 - 3.77 (m, 3H), 3.74 - 3.46 (m, 1H), 3.18 - 2.77 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.80 - 1.51 (m, 6H), 1.49 - 1.27 (m, 2H), 1.09 (s, 6H). ESI-MS: m/z 539.3 [M+Na] .
实施例 116
5- (2,5-二甲基苯氧基) -2,2-二甲基 -N- ( 1- (喹啉 -6-羰基) 哌啶 -4-基） 戊酰胺 （化 合物 137)
参照实施例 104的方法制得化合物 137: 1H MR (300 MHz, DMSO- 6) δ 8.97 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.2, 4.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.57 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.58 - 4.30 (m, 1H), 3.97 - 3.79 (m, 3H), 3.72 - 3.49 (m, 1H), 3.23 - 2.83 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.87 - 1.31 (m, 8H), 1.10 (s, 6H). ESI-MS: m/z 510.3 [M+Na]+.
实施例 117
5- (2,5-二甲基苯氧基） -2,2-二甲基 -N- ( 1- (吡嗪 -2-羰基） 哌啶 -4-基） 戊酰胺 （化 合物 138)
参照实施例 104的方法制得化合物 138: 1H MR (300 MHz, DMSO- 6) δ 8.84 - 8.78 (m, 1H), 8.75 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.70 - 8.62 (m, 1H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.59 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 4.52 - 4.33 (m, 1H), 3.98 - 3.79 (m, 3H), 3.69 - 3.56 (m, 1H), 3.19 - 3.05 (m, 1H), 2.98 - 2.83 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.83 - 1.72 (m, 1H), 1.68 - 1.39 (m, 7H), 1.08 (s, 6H). ESI-MS: m/z 461.2 [M+Na]+.
实施例 118
2- (4-苯甲酰基苯氧基） -N- ( 1- (苯基磺酰基） 哌啶 -4-基） 乙酰胺 （化合物 139) 参照合成路线 1和实施例 43的方法制得化合物 139: 1H MR (300 MHz, CDC13) δ 7.84 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.80 - 7.71 (m, 4H), 7.68 - 7.40 (m, 6H), 6.97 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.92 - 3.73 (m, 3H), 2.52 - 2.37 (m, 2H), 2.09 - 1.95 (m, 2H), 1.72 - 1.59 (m, 2H). ESI-MS: m/z 479.2 [M+H]+.
实施例 119
N- ( 1- (4-氰基苯磺酰基）哌啶 -4-基） -5- (2-甲氧基苯氧基） -2,2-二甲基戊酰胺（化 合物 140)
Figure imgf000078_0001
取化合物 IV- 1 (1.1 mL, 10 mmoL)溶于 DMF (20 mL)， 依次加入化合物 IV-2 (2.23 g, lOmmoL)和碳酸钾 （2.07g, 15 mmoL)， N2保护下加热至回流。 反应约 8 h后， 冷却 至室温， 加入 INNaOH溶液（60mL)， 乙酸乙酯萃取（60mLx3)。 有机相依次用饱和 碳酸钠（60mLx2)、 水（20mLx2)和饱和食盐水（60mLx2)洗涤， 无水硫酸钠干燥， 减压旋干溶剂。残余物经柱层析（洗脱剂： 石油醚 /乙酸乙酯 =75:1)纯化， 得化合物 IV-3
(黄色油， 1.741 g， 收率 66%)。
取化合物 IV-3 (532 mg, 2 mmoL) 溶于甲醇 （10mL) 禾 P THF (10 mL) 中， 加入 2N氢氧化钠水溶液 （2mL)， 加热回流 6h， 冷却至室温。 减压浓缩反应液， 加适量水 稀释， 用盐酸调节水相 pH至 2-3左右， 乙酸乙酯萃取 （30mLx3)。 有机相用饱和食盐 水洗涤 （20mLx2)， 无水硫酸钠干燥， 减压蒸除溶剂， 得化合物 IV-4 (白色固体， 460 mg, 收率 91%)。
取化合物 IV-5 (2 g, 10 mmoL)溶于二氯甲垸（60 mL),加入化合物 IV-6 (2.62 g, 13 mmoL) 和三乙胺 （2.78 mL, 20 mmoL)， 室温反应 10 h。 加二氯甲垸 （60 mL) 稀释反 应液， 有机相用水 （60mLx3) 和饱和食盐水 （60mLx2) 洗涤， 无水硫酸钠干燥。 减 压蒸除溶剂， 残余物用乙酸乙酯洗涤， 抽滤， 得化合物 IV-7 (3.297 g， 收率 90%)。
取化合物 IV-7 (3.297 g, 9mmoL)混悬于二氯甲垸（30mL)， 冰浴下滴加三氟乙酸 (6.7 mL， 90mmol)。 室温反应 6h， 减压蒸除溶剂和三氟乙酸。 加水 （lOOmL) 稀释， 用 IN NaOH水溶液调节 pH至碱性， 有大暈白色固体析出， 抽滤， 得化合物 IV-8 (白 色固体， 2.175 g， 收率 91%)。
取化合物 IV-4 (163 mg, 0.64 mmol) 溶于无水二氯甲垸 （5 mL)， 冰浴下滴加草酰 氯 （108 μί, 1.28 mmol) 和 2滴 DMF， 室温反应 5h。 减压蒸除二氯甲垸及未反应的草 酰氯制得酰氯。 取化合物 IV-8 (188mg, 0.71 mmoL) 溶于无水二氯甲垸 （3 mL)， 依次 加入上述制备好的酰氯和三乙胺（178μί, 1.28mmoL)， 室温搅拌过夜。 加入 DCM (20 mL)稀释反应液， 用水（10 mL x3 )和饱和食盐水（10 mL x2)洗涤， 无水硫酸钠干燥， 减压旋干溶剂。残余物经柱层析（洗脱剂： 石油醚 /乙酸乙酯 =2: 1 )纯化， 得化合物 140 (白色固体， 138 mg， 收率 43%): 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.90 - 7.78 (m, 4H), 6.97 - 6.82 (m, 4H), 5.68 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 3.96 (t, J= 5.9 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.82 - 3.65 (m, 3H), 2.51 - 2.39 (m, 2H), 2.01 - 1.90 (m, 2H), 1.80 - 1.64 (m, 4H), 1.58 - 1.42 (m, 2H), 1.16 (s, 6H). ESI-MS: m/z 522.2 [M+Na]+.
实施例 120
N- ( 1- (4-氰基苯磺酰基）哌啶 -4-基） -5- (4-甲氧基苯氧基） -2,2-二甲基戊酰胺（化 合物 141 )
参照实施例 119的方法制得化合物 141： 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.91 - 7.78 (m, 4H), 6.87 - 6.74 (m, 4H), 5.54 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.90 - 3.66 (m, 5H), 3.77 (s, 3H) , 2.52 - 2.40 (m, 2H), 2.04 - 1.91 (m, 2H), 1.70 - 1.62 (m, 4H), 1.58 - 1.41 (m, 2H), 1.17 (s, 6H).ESI-MS: m/z 522.2 [M+Na]+.
实施例 121
N- ( 1- (4-氰基苯磺酰基） 哌啶 -4-基） -2,2-二甲基 -5-苯氧基戊酰胺 (142) 参照实施例 119的方法制得化合物 142: 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.91 - 7.79 (m, 4H), 7.33 - 7.23 (m, 2H), 7.00 - 6.91 (m, 1H), 6.86 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.52 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.91 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.84 - 3.66 (m, 3H), 2.52 - 2.40 (m, 2H), 2.03 - 1.93 (m, 2H), 1.77 - 1.62 (m, 4H), 1.57 - 1.35 (m, 2H), 1.17 (s, 6H). ESI-MS: m/z 492.2 [M+Na]+.
实施例 122
N- ( 1- (4-氰基苯磺酰基） 哌啶 -4-基） -5- (2,5-二甲基苯氧基）戊酰胺 (化合物 143) 参照实施例 119的方法制得化合物 143 : 1H MR (300 MHz, DMSO- 6) δ 8.13 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.62 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 3.91 (t, J= 5.7 Hz, 2H), 3.67 - 3.46 (m, 3H), 2.65 - 2.52 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.13 - 2.02 (m, 5H), 1.82 - 1.56 (m, 6H), 1.44 - 1.28 (m, 2H). ESI-MS: m/z 470.2 [M+H]+.
实施例 123
2 - ( (4- ( 5- (2,5-二甲基苯氧基） -2,2-二甲基戊酰氨基） 哌啶 -1-基） 甲基） 苯甲酰 胺 （化合物 147)
参照实施例 26 的方法制得化合物 147 : 1H MR (300 MHz, OMSO-d6) δ 8.87 (s, lH),7.59(dd, J=7.5Hz, 1.3Hz, 1H), 7.45 - 7.29 (m, 4H), 7.15 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.59 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 3.87 (t, 2H), 3.65-3.55 (m, 1H), 3.54 (s, 2H), 2.80 - 2.70 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.11 - 1.99 (m, 5H), 1.68 - 1.52 (m, 6H), 1.49 - 1.35 (m, 2H), 1.07 (s, 6H). ESI-MS: m/z 466.2 [M+H]+. 实施例 124
4 - ( (4- ( 5- (2,5-二甲基苯氧基） -2,2-二甲基戊酰氨基） 哌啶 -1-基） 甲基） 苯甲酰 胺 （化合物 148)
参照实施例 26 的方法制得化合物 148: 1H MR (300 MHz, DMSO- 6) δ 7.91 (s, 1H), 7.82 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.35 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.14 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 6.97 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.60 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.56 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 3.48 (s, 2H), 2.75 (d, J= 11.3 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.97 (dd, J = 14.0, 7.5 Hz, 2H), 1.60 (d, J= 14.9 Hz, 6H), 1.49 (d, J= 9.1 Hz, 2H), 1.08 (s, 6H). ESI-MS: m/z 466.2 [M+H]+.
实施例 125
4- ( (4- ( 5- (2,5-二甲基苯氧基） -2,2-二甲基戊酰氨基） 哌啶 -1-基） 甲基） 苯甲酸 甲酯 （化合物 149)
参照实施例 26的方法制得化合物 149: 1H MR (300 MHz, CDC13) δ 7.98 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.99 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 6.65 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.49 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.96 - 3.87 (m, 5H), 3.86 - 3.74 (m, 1H), 3.53 (s, 2H), 2.83 - 2.70 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.16 - 2.09 (m, 2H), 1.97 - 1.83 (m, 2H), 1.73 - 1.64 (m, 4H), 1.50 - 1.39 (m, 2H), 1.19 (s, 6H). ESI-MS: m/z 481.2 [M+H]+.
实施例 126
4 - ( (4- ( 5- (2,5-二甲基苯氧基） -2,2-二甲基戊酰胺基） 哌啶 -1-基） 甲基） 苯甲酸 (化合物 150)
参照实施例 98的方法， 将化合物 149水解， 制得化合物 150: 1H MR (300 MHz, DMSO-i ) δ 13.18 (br s, 1H), 7.99 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.59 (d, J =
7.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.60 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.87 (t, J= 6.0Hz,2H), 3.83 - 3.71 (m, 1H), 3.32 - 3.22 (m, 2H), 3.04 - 2.90 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.96 - 1.76 (m, 4H), 1.65 - 1.51 (m, 4H), 1.08 (s, 6H). ESI-MS: m/z 467.2 [M+H]+.
实施例 127
4 - ( (4- ( 5- (2,5-二甲基苯氧基） -2,2-二甲基戊酰氨基） 哌啶 -1-基） 甲基） -N-甲基 苯甲酰胺 （化合物 151 )
参照实施例 26的方法制得化合物 151 : 1H MR (300 MHz, OM O-d6) δ 8.33 (q, J = 4.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.33 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.09 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.58 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.86 (t, J=6.0Hz, 2H), 3.59 - 3.50 (m, 1H), 3.46 (s, 2H), 2.75 (d, J= 4.5 Hz, 3H), 2.74 - 2.68 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.06 (s, 3H),
2.01 - 1.88 (m, 2H), 1.63 - 1.53 (m, 6H), 1.51 - 1.40 (m, 2H), 1.06 (s, 6H). ESI-MS: m/z 480.3 [M+H] .
实施例 128
5- (2,5-二甲基苯氧基） -2,2-二甲基 -N- ( 1- (4- (甲基磺酰基） 苄基） 哌啶 -4-基） 戊酰胺 （化合物 152)
参照实施例 26的方法制得化合物 152: 1H MR (300 MHz, CDC13) δ 7.89 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.00 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 6.66 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.49 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 3.92 (t, J= 5.3 Hz, 2H), 3.87 - 3.74 (m, 1H), 3.57 (s, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.83 - 2.71 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.23 - 2.11 (m, 5H), 1.95 - 1.86 (m, 2H), 1.76 - 1.68 (m, 4H), 1.52 - 1.40 (m, 2H), 1.20 (s, 6H). ESI-MS: m/z 501.3 [M+H]+.
实施例 129
5- (2,5-二甲基苯氧基） -2,2-二甲基 -N- ( 1- (4-硝基苄基） 哌啶 -4-基） 戊酰胺 （化 合物 153 )
参照实施例 26的方法制得化合物 153 : 1H MR (300 MHz, CDC13) δ 8.20 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.03 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 6.69 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.58 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 3.95 (t, J= 5.4 Hz, 2H), 3.91 - 3.80 (m, 1H), 3.63 (s, 2H), 2.88 - 2.76 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.28 - 2.18 (m, 5H), 2.01 - 1.90 (m, 2H), 1.80 - 1.68 (m, 4H), 1.60 - 1.44 (m, 2H), 1.24 (s, 6H). ESI-MS: m/z 468.2 [M+H]+.
实施例 130
5- (2,5-二甲基苯氧基） -2,2-二甲基 -N- ( 1- (4- (三氟甲氧基） 苄基） 哌啶 -4-基） 戊酰胺 （化合物 154)
参照实施例 26的方法制得化合物 154: 1H MR (300 MHz, CDC13) δ 7.32 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.99 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 6.65 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.48 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 3.91 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 3.85 - 3.72 (m, 1H), 3.46 (s, 2H), 2.81 - 2.70 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.15 - 2.07 (m, 2H), 1.95 - 1.84 (m, 2H), 1.76 - 1.63 (m, 4H), 1.49 - 1.35 (m, 3H), 1.19 (s, 6H). ESI-MS: m/z 507.2 [M+H]+.
实施例 131
2- (4-苯甲酰基苯氧基） -N- ( 1- (吡啶 -3-基磺酰基）哌啶 -4-基）乙酰胺（化合物 196) 参照合成路线 1和实施例 14的方法制得化合物 196: 1H MR (300 MHz, DMSO- 6) δ 8.94 - 8.87 (m, 2H), 8.21 - 8.04 (m, 2H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.72 - 7.62 (m, 4H), 7.60 - 7.52 (m, 2H), 7.07 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.57 (s, 2H), 3.77 - 3.65 (m, 1H), 3.64 - 3.54 (m, 2H), 2.68 - 2.53 (m, 2H), 1.90 - 1.74 (m, 2H), 1.63 - 1.44 (m, 2H). ESI-MS: m/z 480.2 [M+H]+.
实施例 132
N- ( 1-苄基哌啶 -4-基） -2- (4- (苯基磺酰基） 苯氧基） 乙酰胺 （化合物 216) 参照合成路线 1和实施例 1的方法制得化合物 216: 1H MR (300 MHz, CDC13) δ 7.99 - 7.87 (m, 4H), 7.60 - 7.46 (m, 3H), 7.41 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.01 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.48 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.99 (s, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.07 (s, 2H), 2.40 (s, 2H), 1.96 (s, 4H). ESI-MS: m/z 465.0 [M+H]+.
实施例 133
N- ( 1-苄基哌啶 -4-基） -2- (4- (苯基亚磺酰基） 苯氧基） 乙酰胺 （化合物 217) 参照合成路线 1和实施例 1的方法制得化合物 217: 1H MR (300 MHz, CDC13) δ 7.54 (d, J= 3.6 Hz, 2H), 7.39 (dd, J= 16.6, 7.7 Hz, 7H), 7.22 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 6.92 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 6.75 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.03 (s, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.31 (d, J= 10.2 Hz, 2H), 2.64 (t, J= 11.0 Hz, 2H), 2.21 (d, J= 10.8 Hz, 2H), 2.05 (d, J = 12.8 Hz, 2H). ESI-MS: m/z 449.3 [M+H]+.
实施例 134
N- ( 1-苄基哌啶 -4-基） -2- (4- (苯硫基） 苯氧基） 乙酰胺 （化合物 218)
参照合成路线 1和实施例 1的方法制得化合物 218: 1H MR (300 MHz, CDC13) δ 7.45 - 7.36 (m, 2H), 7.35 - 7.27 (m, 5H), 7.19 (ddd, J= 9.4, 7.8, 4.8 Hz, 5H), 6.94 - 6.83 (m, 2H), 6.38 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.99 - 3.84 (m, 1H), 3.49 (s, 2H), 2.79 (d, J= 11.9 Hz, 2H), 2.14 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 1.91 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 1.51 (td, J = 14.6, 3.6 Hz, 2H). ESI-MS: m/z 433.2 [M+H]+.
实施例 135
N- ( 1-苄基哌啶 -4-基） -2 - ( ( 5-氧代 -5,6,7,8-四氢萘 -2-基）氧） 乙酰胺（化合物 219) 将 7-甲氧基 -1-萘满酮 （176 mg, l.O mmol)和三氯化铝 (330 mg, 2.5 mmol) 溶于甲 苯 （5 mL) 中， 加热回流过夜。 冷至室温， 加入 1N盐酸， 用乙酸乙酯 （20 mL x 3 ) 萃 取， 有机相用饱和食盐水 （10 mL x 2) 洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 粗品经硅胶柱层析（洗脱剂： 石油醚 /乙酸乙酯 =5: 1 )纯化， 得 6-羟基 -3,4-二氢萘 -1(2H)- 酮 （白色固体， 147 mg)。 以 6-羟基 -3,4-二氢萘 -1(2H)-酮为原料， 参照合成路线 1和实 施例 1的方法制得化合物 219: 1H MR (300 MHz, CDC13) δ 8.03 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 5H), 6.84 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.98 - 3.81 (m, 1H), 3.49 (s, 2H), 2.93 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 2.80 (d, J= 11.9 Hz, 2H), 2.70 - 2.56 (m, 2H), 2.20 - 2.07 (m, 4H), 1.92 (d, J = 9.7 Hz, 2H), 1.59 - 1.43 (m, 2H). ESI-MS: m/z 393.2 [M+H]+.
实施例 136
5- (4-氯苯氧基） -N- ( 1- ( (4-氰基苯基）磺酰基）哌啶 -4-基） -2,2-二甲基戊酰胺 (化 合物 221)
参照实施例 119的方法制得化合物 221： 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.91 - 7.83 (m, 4H), 7.22 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.57 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 3.92 - 3.79 (m, 4H), 3.77 - 3.66 (m, 1H), 2.48 - 2.35 (m, 2H), 2.04 - 1.93 (m, 2H), 1.75 - 1.62 (m, 4H), 1.59 - 1.44 (m, 2H), 1.18 (s, 6H). ESI-MS: m/z 526.2 [M+Na]+.
实施例 137
N- ( 1 - ( (4-氰基苯基）磺酰基）哌啶 -4-基） -2,2-二甲基 -5- ( 3,4,5-三甲氧基苯氧基） 戊酰胺 (化合物 222)
参照实施例 119的方法制得化合物 222: 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.90 - 7.81 (m, 4H), 6.12 (s, 2H), 5.52 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 3.92 - 3.66 (m, 14H), 2.52 - 2.40 (m, 2H), 2.05 - 1.95 (m, 2H), 1.72 - 1.61 (m, 4H), 1.56 - 1.44 (m, 2H), 1.18 (s, 6H). ESI-MS: m/z 582.3 [M+Na]+.
实施例 138
N- ( 1 - ( (4-氯苯基) 磺酰基） 哌啶 -4-基） -2,2-二甲基 -5- ( 3,4,5-三甲氧基苯氧基) 戊酰胺 （化合物 223 )
参照实施例 119的方法制得化合物 223 : 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.69 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.52 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 6.12 (s, 2H), 5.51 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 3.92 - 3.63 (m, 14H), 2.48 - 2.35 (m, 2H), 2.03 - 1.93 (m, 2H), 1.74 - 1.62 (m, 4H), 1.54 - 1.43 (m, 2H), 1.18 (s, 6H). ESI-MS: m/z 591.3 [M+Na]+.
实施例 139
反式 -N - ( 1 . ( (4-氰基苯基）磺酰基） -3-氟哌啶 -4-基） -5- (2,5-二甲基苯氧基） -2,2- 二甲基戊酰胺 （化合物 78 )
参照实施例 77 的方法， 将 （3S,4S ) -4-氨基 -3-氟哌啶 -1-甲酸叔丁酯替换成 （士） - 反式 -4-氨基 -3-氟哌啶 -1-甲酸叔丁酯， 制得化合物 78: 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.93 - 7.76 (m, 4H), 7.00 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.73 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.58 - 4.30 (m, 1H), 4.11 - 4.00 (m, 1H), 3.98 - 3.86 (m, 3H), 3.77 - 3.64 (m, 1H), 2.62 - 2.42 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.21 - 2.07 (m, 4H), 1.75 - 1.64 (m, 4H), 1.61 - 1.52 (m, 1H), 1.20 (s, 6H). ESI-MS: m/z 538.3 [M+Na]+.
实施例 140
反式 -5- (2,5-二甲基苯氧基） -N - ( 3-氟 -1- (吡啶 -3-基磺酰基） 哌啶 -4-基） -2,2-二 甲基戊酰胺 （化合物 224)
参照实施例 139 的方法制得化合物 224: 1H MR (300 MHz, CDC13) δ 9.01 (d, J=1.7Hz, lH), 8.88 (dd, J= 4.7 Hz, 1.3Hz, lH), 8.07 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.53 (dd, J= 8.0, 4.9 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.67 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.65 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 4.52 - 4.33 (m, 1H), 4.15 - 4.05 (m, 1H), 3.97 - 3.86 (m, 3H), 3.79 - 3.70 (m, 1H), 2.58 - 2.46 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.76 - 1.65 (m, 4H), 1.62 - 1.48 (m, 2H), 1.21 (s, 6H). ESI-MS: m/z 514.2 [M+Na] .
实施例 141
反式—4- ((4- (5- (2,5-二甲基苯氧基） -2,2-二甲基戊酰胺基） -3-氟哌啶 -1-基） 磺酰 基） 苯甲酸 （化合物 225)
参照实施例 139的方法制得化合物 225: 1H MR (300 MHz, OMSO-d6) δ 13.54 (s, 1H), 8.14 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.88 (d,J= 8.2 Hz, 2H), 7.45 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 6.95 (d,J= 7.3 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.59 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 4.64 - 4.42 (m, 1H), 3.92 - 3.73 (m, 4H), 3.55 - 3.42 (m, 1H), 2.68 - 2.55 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.77 - 1.67 (m, 1H), 1.61 - 1.45 (m, 5H), 1.05 (s, 5H). ESI-MS: m/z 557.3 [M+Na]+.
实施例 142
5- (2,5-二甲基苯氧基) -N- ((3S,4S) -3-氟 -1- (吡啶 -3-基磺酰基) 哌啶 -4-基） -2,2- 二甲基戊酰胺 （化合物 226)
参照实施例 77的方法制得化合物 226: ee>99%; 1HNMR (300 MHz, CDC13) δ 9.00 (s, 1Η), 8.86 (d, J= 4.1 Hz, 1H), 8.05 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.51 (dd, J= 7.7, 5.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 6.66 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.68 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 4.58 - 4.30 (m, 1H), 4.13 - 4.03 (m, 1H), 3.98 - 3.86 (m, 3H), 3.78 - 3.68 (m, 1H), 2.60 - 2.48 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.20 - 2.09 (m, 4H), 1.76 - 1.66 (m, 4H), 1.64 - 1.50 (m, 1H), 1.20 (s, 6H). ESI-MS: m/z 514.3 [M+Na]+.
实施例 143
4- (((3S,4S) -4- (5- (2,5-二甲基苯氧基) -2,2-二甲基戊酰氨基) -3-氟哌啶小基） 磺酰基） 苯甲酸 （化合物 227)
参照实施例 77的方法制得化合物 227: ee>99%; 1H NMR (300 MHz, OMSO-d6) 58.13 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.83 (d,J= 8.0 Hz, 2H), 7.44 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 6.97 (d,J= 7.3 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.61 (d,J= 7.2 Hz, 1H), 4.70-4.43 (m, 1H), 3.96-3.77 (m, 4H), 3.55-3.43 (m, 1H), 2.69 - 2.56 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.81 - 1.70 (m, 1H), 1.63 - 1.49 (m, 5H), 1.08 (s, 6H). ESI-MS: m/z 557.2 [M+Na]+.
实施例 144
2- (4- (4-氯苯甲酰基） 苯氧基） -N- (1- - ((4-氰基苯基） 磺酰基） 哌啶 -4-基） -2- 甲基丙酰胺 （化合物 228)
参照实施例 14的方法制得化合物 228: 1H MR (300 MHz, CDC13) δ 7.91 - 7.82 (m, 4H), 7.79 - 7.69 (m, 4H), 7.47 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 6.93 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 6.34 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 3.83 - 3.70 (m, 3H), 2.59 - 2.44 (m, 2H), 2.03 - 1.93 (m, 2H), 1.57 (s, 6H), 1.55 - 1.42 (m, 2H). ESI-MS: m/z 566.2 [M+H]+.
实施例 145 N- (1 - ((4- (1H-四唑 -5-基） 苯基） 磺酰基） 哌啶 -4-基） -5- (2,5-二甲基苯氧基） -2,2-二甲基戊酰胺 （化合物 229 )
将化合物 111 (200 mg)、 叠氮化钠 （53 mg)、 氯化铵 （44 mg) 溶于 DMF (5 mL) 中， 油浴 125°C加热搅拌 24h。 冷却至室温， 加水 （20mL)， 乙酸乙酯 （10mLx3) 萃 取， 有机相依次用盐水 （20 mL)、 水 （20 mL) 和盐水 （20 mL) 洗涤， 无水硫酸钠干 燥， 将溶剂减压浓缩。 残余物经柱层析 （洗脱剂： 二氯甲焼 /甲醇 /冰醋酸 =400: 20： 1) 纯化，得化合物 229(白色固体， 160 mg, 收率 74%): 1H MR(300 MHz, OMSO-d6) δ 8.29 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.95 (d,J= 8.3 Hz, 2H), 7.21 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.97 (d,J= 7.4 Hz, 1H)， 6.67 (s, 1H), 6.61 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 3.86 (t, J= 5.4Hz, 2H), 3.71 - 3.61 (m, 2H), 3.60 - 3.49 (m, 1H), 2.48 - 2.37 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.78 - 1.67 (m, 2H), 1.61 - 1.53 (m, 4H), 1.53 - 1.44 (m, 2H), 1.06 (s, 6H). ESI-MS: m/z 539.2 [M-H]".
实施例 146
N- ( 1 - ( (4-氰基苯基） 磺酰基） 哌啶 -4-基） -5- (2,5-二氯苯氧基） -2,2-二甲基戊 酰胺 （化合物 230)
参照实施例 119的方法制得化合物 230: 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.94 - 7.79 (m, 4H), 7.29 (d, 1H), 6.93 - 6.84 (m, 2H), 5.51 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 3.97 (t, J= 5.4 Hz, 2H), 3.87 -3.76 (m, 2H), 3.76-3.67 (m, 1H), 2.53 -2.39 (m, 2H), 2.08-1.91 (m, 2H), 1.83 - 1.61 (m, 4H), 1.54 - 1.42 (m, 2H), 1.18 (s, 6H). ESI-MS: m/z 560.1 [M+Na]+.
实施例 147
5- (2,5-二甲基苯氧基） -2,2-二甲基 -N- (1- ((4- (甲基磺酰基） 苯基） 磺酰基） 哌 啶 -4-基） 戊酰胺 （化合物 231)
参照实施例 43的方法制得化合物 231： 1H MR (300 MHz, DMSO- 6) δ 8.18 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.99 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.22 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 6.97 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.62 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 3.93 - 3.80 (m, 2H), 3.73 - 3.60 (m, 2H), 3.59 - 3.49 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.47 - 2.38 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.77 - 1.65 (m, 2H), 1.62 - 1.53 (m, 4H), 1.53 - 1.41 (m, 2H), 1.06 (s, 6H). ESI-MS: m/z 573.2 [M+Na]+.
实施例 148
N- (1 - ((4-氰基苯基）磺酰基） 哌啶 -4-基） -2,2-二甲基 5- (4- (甲基磺酰基）苯氧 基） 戊酰胺 （化合物 232)
参照实施例 119的方法制得化合物 232: 1H MR (300 MHz, DMSO- 6) δ 8.12 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.91 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.82 (d,J= 8.7 Hz, 2H), 7.23 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 4.07 - 3.96 (m, 2H), 3.70 - 3.58 (m, 2H), 3.58 - 3.50 (m, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.48 - 2.37 (m, 2H), 1.75 - 1.64 (m, 2H), 1.62 - 1.52 (m, 4H), 1.52 - 1.40 (m, 2H), 1.06 (s, 6H). ESI-MS: m/z 570.4 [M+Na]+. 实施例 149
2 - ( (4-氧代 -3-苯基 -4H-色烯 -7-基） 氧基） -N- ( 1- (吡啶 -3-基磺酰基） 哌啶 -4-基） 乙酰胺 （化合物 233 )
参照合成路线 1和实施例 14的方法制得化合物 233 : 1H MR (300 MHz, DMSO- 6) δ 8.92 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.89 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.06 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.69 (dd, J= 7.9, 4.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J= 6.7 Hz, 2H), 7.41 (dq, J = 14.1, 7.0 Hz, 3H), 7.17 - 7.09 (m, 2H), 4.64 (s, 2H), 3.70 (s, 1H), 3.65 - 3.55 (m, 2H), 2.57 (dd, J = 20.3, 8.9 Hz, 2H), 1.82 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 1.54 (dd, J = 20.1, 11.0 Hz, 2H). ESI-MS: m/z 520.1 [M+H]+.
实施例 150
2 - ( (4-氧代 -2-苯基 -4H-色烯 -7-基） 氧基） -N- ( 1- (吡啶 -3-基磺酰基） 哌啶 -4-基） 乙酰胺 （化合物 234)
参照合成路线 1和实施例 14的方法制得化合物 234: 1H MR (300 MHz, DMSO-d) δ 8.91 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.89 (d, J= 4.9 Hz, 1H), 8.16 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 8.08 (d, J= 5.5 Hz, 2H), 7.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 7.9, 4.9 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 7.28 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.70 (s, 1H), 3.60 (d, J= 15.2 Hz, 2H), 2.58 (t, J= 11.6 Hz, 2H), 1.82 (d, J= 10.5 Hz, 2H), 1.63 - 1.46 (m, 2H). ESI-MS: m/z 520.2 [M+H]+.
实施例 151
N- ( 1 - ( (4-氯苯基)磺酰基） 哌啶 -4-基） -5- (2,6-二氟苯氧基) -2,2-二甲基戊酰胺 (化合物 235 )
参照实施例 119的方法制得化合物 235: 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.68 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.02 - 6.82 (m, 3H), 5.58 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.14 - 4.02 (m, 2H), 3.80 - 3.65 (m, 3H), 2.50 - 2.35 (m, 2H), 2.02 - 1.90 (m, 2H), 1.73 - 1.61 (m, 4H), 1.53 - 1.41 (m, 2H), 1.16 (s, 6H). ESI-MS: m/z 537.2 [M+Na]+.
实施例 152
2,2-二甲基 -5-苯氧基 -N- ( 1- (吡啶 -3-磺酰基） 哌啶 -4-基） 戊酰胺 （化合物 236) 参照实施例 119的方法制得化合物 236: 1H MR (300 MHz, CDC13) δ 8.99 (s, 1H), 8.83 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.53 - 7.44 (m, 1H), 7.32 - 7.22 (m, 2H), 6.98 - 6.90 (m, 1H), 6.86 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 5.50 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.91 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.87 - 3.65 (m, 3H), 2.54 - 2.39 (m, 2H), 2.03 - 1.91 (m, 2H), 1.75 - 1.62 (m, 4H), 1.56 - 1.39 (m, 2H), 1.17 (s, 6H). ESI-MS: m/z 468.2 [M+Na]+.
实施例 153
5- (2,6-二氟苯氧基） -2,2-二甲基 -N- ( 1- (吡啶 -3-磺酰基） 哌啶 -4-基） 戊酰胺 （化 合物 237)
参照实施例 119的方法制得化合物 237: 1H MR (300 MHz, CDC13) δ 8.99 (s, 1H), 8.83 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.54 - 7.45 (m, 1H), 7.02 - 6.84 (m, 3H), 5.61 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 4.14 - 4.03 (m, 2H), 3.88 - 3.68 (m, 3H), 2.54 - 2.42 (m, 2H), 2.07 - 1.93 (m, 2H), 1.74 - 1.64 (m, 4H), 1.58 - 1.42 (m, 2H), 1.17 (s, 6H). ESI-MS: m/z 504.2 [M+Na]+.
实施例 154
2,2-二甲基 -5- (4- (甲基磺酰基) 苯氧基） -N- ( 1- (吡啶 -3-基磺酰基) 哌啶 -4-基） 戊酰胺 （化合物 238)
参照实施例 119的方法制得化合物 238: 1H MR (300 MHz, DMSO- 6) δ 8.95 - 8.85 (m, 2H), 8.15 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.69 (dd, J = 7.7, 4.9 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.06 - 3.96 (m, 2H), 3.70 - 3.59 (m, 2H), 3.59 - 3.50 (m, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.47 - 2.35 (m, 2H), 1.77 - 1.64 (m, 2H), 1.63 - 1.53 (m, 4H), 1.53 - 1.41 (m, 2H), 1.06 (s, 6H). ESI-MS: m/z 524.1 [M+H]+.
实施例 155
4 - ( (4- (2,2-二甲基 -5- (4- (甲基磺酰基）苯氧基）戊酰氨基）哌啶 -1-基）磺酰基） 苯甲酸 （化合物 239)
参照实施例 119的方法制得化合物 239: 1H MR (300 MHz, DMSO- 6) δ 13.47 (brs, 1H), 8.15 (dd, J= 8.4, 2.2 Hz, 2H), 7.90 - 7.77 (m, 4H), 7.22 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 2H), 4.09 - 3.92 (m, 2H), 3.68 - 3.57 (m, 2H), 3.56 - 3.47 (m, 1H), 3.14 (s, 3H), 2.46 - 2.33 (m, 2H), 1.75 - 1.63 (m, 2H), 1.62 - 1.52 (m, 4H), 1.52 - 1.40 (m, 2H), 1.06 (s, 6H). ESI-MS: m/z 567.2 [M+H]+.
实施例 156
N- ( 1 - ( (4-氰基苯基）磺酰基） 哌啶 -4-基） -2-甲基 -2- (4- (甲基磺酰基） 苯氧基） 丙酰胺 （化合物 240)
参照实施例 14的方法制得化合物 240: 1H MR (300 MHz, DMSO- 6) δ 8.12 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.03 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 7.88 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.81 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.73 - 3.60 (m, 1H), 3.60 - 3.46 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.49 - 2.40 (m, 2H), 1.73 - 1.60 (m, 2H), 1.56 - 1.37 (m, 8H). ESI-MS: m/z 528.2 [M+Na]+.
实施例 157
N- ( 1- (吡啶 -3-基磺酰基） 哌啶 -4-基） -2-甲基 -2- (4- (甲基磺酰基） 苯氧基） 丙酰 胺 （化合物 241 )
参照实施例 14的方法制得化合物 241 : 1H MR (300 MHz, DMSO- 6) δ 8.96 - 8.79 (m, 2H), 8.12 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.06 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.68 (dd, J= 7.8, 4.9 Hz, 1H), 6.97 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 3.73-3.61 (m, 1H), 3.60-3.47 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.48 - 2.40 (m, 2H), 1.67 (d, J= 10.5 Hz, 2H), 1.57 - 1.36 (m, 8H). ESI-MS: m/z 482.2 [M+H]+.
实施例 158
4- ((4- (2-甲基 -2- (4- (甲基磺酰基） 苯氧基） 丙酰氨基） 哌啶 -1-基）磺酰基） 苯 甲酸 （化合物 242)
参照实施例 14的方法制得化合物 242: 1H MR (300 MHz, DMSO- 6) δ 13.48 (brs, 1H), 8.15 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 8.03 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.88 - 7.74 (m, 4H), 6.97 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 3.66 - 3.46 (m, 3H), 3.16 (s, 3H), 2.48 - 2.35 (m, 2H), 1.72 - 1.59 (m, 2H), 1.58 - 1.33 (m, 8H). ESI-MS: m/z 525.4 [M+H]+.
实施例 159
2- (4-氯苯氧基) -N- ((3S,4S) -3-氟 -1- (吡啶 -3-基磺酰基) 哌啶 -4-基） -2-甲基丙 酰胺 （化合物 243)
以 2-(4-氯苯氧基; )-2-甲基丙酸为原料， 参照实施例 77 的方法制得化合物 243: ee>99%; 1H NMR (300 MHz, OMSO-d6) δ 8.93 (s, 1H), 8.90 (d, J= 4.1 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.18 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.69 (dd,J= 7.8, 4.9 Hz, 1H), 7.30 (d,J= 8.7 Hz, 2H), 6.86 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 4.71 - 4.44 (m, 1H), 4.02 - 3.88 (m, 1H), 3.86 - 3.74 (m, 1H), 3.56 - 3.45 (m, 1H), 2.79 - 2.61 (m, 2H), 1.82 - 1.71 (m, 1H), 1.63 - 1.50 (m, 1H), 1.40 (s, 3H), 1.39 (s, 3H). ESI-MS: m/z 478.1 [M+Na]+.
实施例 160
反式 -2- (4-氯苯氧基） -N- (3-氟 -1- (吡啶 -3-基磺酰基） 哌啶 -4-基） -2-甲基丙酰胺 (化合物 244)
参照实施例 14和 139的方法制得化合物 244: 1H MR (300 MHz, CDC13) δ 9.00 (s, 1H), 8.86 (d, J= 4.7 Hz, 1H), 8.06 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.51 (dd, J= 7.6, 5.1 Hz, 1H), 7.24 (d, J= 8.9 Hz, 2H), 6.84 (d,J= 8.8 Hz, 2H), 6.70 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 4.61 - 4.33 (m, 1H), 4.12 - 3.88 (m, 2H), 3.80 - 3.69 (m, 1H), 2.67 - 2.53 (m, 2H), 2.22 - 2.08 (m, 1H), 1.72 - 1.62 (m, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.46 (s, 3H). ESI-MS: m/z 478.1 [M+Na]+.
实施例 161
N- ((3S,4S) -1- ((3-氰基苯基) 磺酰基） -3-氟哌啶 -4-基) -5- (2,5-二甲基苯氧基) -2,2-二甲基戊酰胺 （化合物 245)
参照实施例 77的方法得到化合物 245: 1H MR (300 MHz, OMSO-d6) δ 8.09 (s, 1H), 8.02 (d,J= 7.9 Hz, 1H), 7.93 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.74 (dd,J= 7.8 Hz,7.8 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.69 (d,J= 7.3 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.67 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 4.61 - 4.33 (m, 1H), 4.15 - 4.04 (m, 1H), 4.02 - 3.88 (m, 3H), 3.80 - 3.69 (m, 1H), 2.66 - 2.50 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.24-2.13 (m, 4H), 1.83 - 1.68 (m, 4H), 1.59 - 1.50 (m, 1H), 1.23 (s, 6H). ESI-MS: m/z 538.3 [M+Na]+.
实施例 162
2- (4- (4-氯苯甲酰基) 苯氧基） -2-甲基 -N- (1- (吡啶 -3-基磺酰基) 哌啶 -4-基） 丙 酰胺 （化合物 246)
参照实施例 14的方法制得化合物 246: 1H MR (300 MHz, CDC13) δ 8.98 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.84 (dd, J=4.8, 1.4 Hz, 1H), 8.04 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.80 - 7.68 (m, 4H), 7.54 -
7.43 (m, 3H), 6.93 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 6.35 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 3.89 - 3.72 (m, 3H), 2.58 -
2.44 (m, 2H), 2.07 - 1.93 (m, 2H), 1.60 (s, 6H), 1.55 - 1.47 (m, 2H). ESI-MS: m/z 564.2 [M+Na]+.
实施例 163
反式 -N - (1 - ((4- (1H-四唑 -5-基） 苯基） 磺酰基） -3-氟哌啶 -4-基) -5- (2,5-二甲 基苯氧基） -2， 2-二甲基戊酰胺 （化合物 247)
参照实施例 139和 145的方法制得化合物 247: 1H MR(300 MHz, OMSO-d6) δ 8.28 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 7.99 (d,J= 7.8 Hz, 2H), 7.41 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 6.95 (d,J= 7.2 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.60 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 4.71 - 4.42 (m, 1H), 3.95 - 3.77 (m, 4H), 3.59 - 3.47 (m, 1H), 2.74 - 2.57 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.83 - 1.67 (m, 1H), 1.62 - 1.45 (m, 5H), 1.06 (s, 6H). ESI-MS: m/z 557.2 [M-H]".
实施例 164
2- (4-氯苯氧基） -N- (1- ((4-氰基苯基） 磺酰基） 哌啶 -4-基） -2-甲基丙酰胺 （化 合物 248)
参照实施例 14的方法制得化合物 248: 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.90 - 7.82 (m, 4H), 7.24 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 6.81 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 6.54 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 3.82 - 3.70 (m, 3H), 2.57 - 2.44 (m, 2H), 2.05 - 1.94 (m, 2H), 1.58 - 1.54 (m, 1H), 1.54 -1.50 (m, 1H), 1.46 (s, 6H). ESI-MS: m/z 484.1 [M+Na]+.
实施例 165
2- (4-氯苯氧基） -N- (1- ((4-氯苯基） 磺酰基） 哌啶 -4-基） -2-甲基丙酰胺 （化合 物 249)
参照实施例 14的方法制得化合物 249: 1H MR (300 MHz, CDC13) δ 7.69 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.52 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.23 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.81 (d,J= 8.8 Hz, 2H), 6.54 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.83 - 3.66 (m, 3H), 2.54 - 2.37 (m, 2H), 2.04 - 1.92 (m, 2H), 1.61 - 1.49 (m, 2H), 1.45 (s, 6H). ESI-MS: m/z 493.0 [M+Na]+.
实施例 166
2- (4-氯苯氧基） -2-甲基 -N- (1- (吡啶 -3-基磺酰基） 哌啶 -4-基） 丙酰胺 （化合物 250)
参照实施例 14的方法制得化合物 250： 1H MR (300 MHz, CDC13) δ 9.01 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.86 (dd, J = 4.7, 1.2 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 7.9, 4.9 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.56 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 3.88 - 3.71 (m, 3H), 2.62 - 2.47 (m, 2H), 2.08 - 1.95 (m, 2H), 1.61 -1.50 (m, 2H), 1.48 (s, 6H). ESI-MS: m/z 460.2 [M+Na]+.
实施例 167
4 - ( ( 4- ( 2- ( 4-氯苯氧基） -2-甲基丙酰氨基） 哌啶 -1-基） 磺酰基） 苯甲酸 （化 合物 251 )
参照实施例 14的方法制得化合物 251 : 1H MR (300 MHz, OMSO-d6) δ 13.45 (br s, 1H), 8.14 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.97 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.81 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.70 - 3.58 (m, 1H), 3.58 - 3.47 (m, 2H), 2.46 - 2.37 (m, 2H), 1.73 - 1.63 (m, 2H), 1.61 - 1.45 (m, 2H), 1.39 (s, 6H).ESI-MS: m/z 479.2 [M-H]". 实施例 168
N- ( 1 - ( (4-氯苯基） 磺酰基） 哌啶 -4-基） -2- (2,5-二甲基苯氧基） -2-甲基丙酰胺 (化合物 252)
参照实施例 14的方法制得化合物 252: 1H MR (300 MHz, CDC13) δ 7.70 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.53 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.06 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 6.79 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 3.89 - 3.76 (m, 1H), 3.70 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 2.52 (t, J = 10.7 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.02 (d, J = 11.5 Hz, 3H), 1.64 - 1.54 (m, 2H), 1.50 (s, 6H). ESI-MS: m/z 487.2 [M+Na]+.
实施例 169
N- ( 1 - ( (4-氰基苯基） 磺酰基） 哌啶 -4-基） -2- (2,5-二甲基苯氧基） -2-甲基丙酰 胺 （化合物 253 )
参照实施例 14的方法制得化合物 253 : 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.86 (dd, 4H), 7.05 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.78 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 6.68 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 3.90 - 3.78 (m, 1H), 3.74 (d, J= 11.8 Hz, 2H), 2.55 (t, J= 11.8 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.02 (d, J = 15.0 Hz, 2H), 1.54 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 1.48 (s, 6H). ESI-MS: m/z 478.2 [M+Na]+.
实施例 170
2- (2,5-二甲基苯氧基） -2-甲基 -N- ( 1- ( (4- (三氟甲基） 苯基） 磺酰基） 哌啶 -4- 基） 丙酰胺 （化合物 254)
参照实施例 14的方法制得化合物 254: 1H MR (300 MHz, CDC13) δ 7.90 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.83 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.06 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.79 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 3.90 - 3.79 (m, 1H), 3.74 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 10.9 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.04 (d, J= 10.9 Hz, 2H), 1.59 (dd, J= 12.4, 3.4 Hz, 2H),
I.50 (s, 6H). ESI-MS: m/z 521.2 [M+Na]+.
实施例 171
2- (2,5-二甲基苯氧基） -2-甲基 -N- ( 1- (吡啶 -3-基磺酰基） 哌啶 -4-基） 丙酰胺 （化 合物 255 )
参照实施例 14的方法制得化合物 255: 1H MR (300 MHz, DMSO- 6) δ 9.01 (s, 1Η), 8.86 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 8.06 (dd, J= 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.51 (dd, J= 7.9, 4.9 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 3.93 - 3.83 (m, 1H), 3.78 (d, J= 12.0 Hz, 2H), 2.58 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.04 (d, J= 9.8 Hz, 2H), 1.66 - 1.55 (m, 2H), 1.50 (s, 6H). ESI-MS: m/z 454.2 [M+Na]+.
实施例 172
4 - ( (4- (2- (2,5-二甲基苯氧基） -2-甲基丙酰氨基）哌啶 -1-基）磺酰基）苯甲酸（化 合物 256)
参照实施例 14的方法制得化合物 256: 1H MR (300 MHz, DMSO- 6) δ 13.41 (s, 1H), 8.15 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.89 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.01 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 3.68 (ddd, J= 14.3, 6.7, 3.7 Hz, 1H), 3.52 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 2.44 (s, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.73 (d, J= 14.6 Hz, 2H), 1.58 (dd, J = 21.9, 11.7 Hz, 2H), 1.36 (s, 6H). ESI-MS: m/z 497.2 [M+Na]+.
实施例 173
2- (2,5-二甲基苯氧基) -N - ( (3S,4S) -3-氟 -1- (吡啶 -3-基磺酰基) 哌啶 -4-基） -2- 甲基丙酰胺 (化合物 257)
参照实施例 14和 77的方法制得化合物 257: 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 9.03 (s, 1H), 8.88 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.58 - 7.48 (m, 1H), 7.06 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.81 (t, J= 9.1 Hz, 2H), 6.64 (s, 1H), 4.50 (dtd, J= 48.8, 9.1, 5.1 Hz, 1H), 4.06 (dd, J =
II .1, 6.0 Hz, 2H), 3.74 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 2.65 (t, J = 10.6 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.19 (s, 4H), 1.74 - 1.57 (m, 3H), 1.52 (d, J= 13.0 Hz, 6H). ESI-MS: m/z 472.2 [M+Na]+.
实施例 174
反式 -2- (2,5-二甲基苯氧基） -N - (3-氟 -1- (吡啶 -3-基磺酰基） 哌啶 -4-基） -2-甲基 丙酰胺 （化合物 258)
参照实施例 14和 139的方法制得化合物 258: 1H MR (300 MHz, CDC13) δ 9.03 (s, 1H), 8.89 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 8.08 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.54 (dd, J= 7.8, 4.9 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.81 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 6.64 (s, 1H), 4.64 - 4.36 (m, 2H), 4.13 - 3.95 (m, 2H), 3.75 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.65 (t, J = 10.6 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.19 (s, 4H), 1.75 - 1.60 (m, 2H), 1.52 (d, J= 13.1 Hz, 6H). ESI-MS: m/z 472.2 [M+Na] .
实施例 175
2- (2,5-二甲基苯氧基） -2-甲基 -N- ( 1- ( (4- (甲基磺酰基） 苯基）磺酰基） 哌啶 -4- 基） 丙酰胺 （化合物 259)
参照实施例 14的方法制得化合物 259: 1H MR (300 MHz, CDC13) δ 8.12 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.95 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.05 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 6.77 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 3.84 (ddd, J = 9.2, 4.3, 2.2 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.59 (t, J = 10.9 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.03 (d, J = 9.4 Hz, 2H),
1.61 (dd, J= 10.8, 4.2 Hz, 2H), 1.48 (s, 6H). ESI-MS: m/z 531.2 [M+Na]+.
实施例 176
5- (2,5-二甲基苯氧基) -N - ( (3S,4S ) -3-氟 -1 - ( (4-氟苯基)磺酰基） 哌啶 -4-基） -2,2-二甲基戊酰胺 （化合物 260)
参照实施例 77的方法制得化合物 260: ee>99%; 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.79 (dd, J = 7.2, 5.2 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.61 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.56 -4.27 (m, 1H), 4.11— 4.00 (m, 1H), 3.98 -3.82 (m, 3H), 3.75 -3.64 (m, 1H), 2.52 -2.38 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.22 -2.07 (m, 4H), 1.76 -1.63 (m, 4H), 1.53 - 1.46 (m, 1H), 1.20 (s, 6H).ESI-MS: m/z 531.3 [M+Na]+.
实施例 177
反式 -5- (2,5-二甲基苯氧基) -N - (3-氟 -1 - ( (4-氟苯基)磺酰基） 哌啶 -4-基） -2,2- 二甲基戊酰胺 （化合物 261 )
参照实施例 139的方法制得化合物 261： 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.85 - 7.74 (m, 2H), 7.23 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.00 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 6.66 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H),
5.62 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 4.57 - 4.30 (m, 1H), 4.10 - 4.01 (m, 1H), 3.96-3.84 (m, 3H), 3.70 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 2.45 (t, J = 10.9 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.22-2.09 (m, 4H), 1.78-1.64 (m, 4H), 1.52 (s, 1H), 1.16 (s, 6H). ESI-MS: m/z 531.3 [M+Na]+.
实施例 178
4- ( ( (3S,4S ) -4- ( 5- (2,5-二氯苯氧基) -2,2-二甲基戊酰氨基) -3-氟哌啶 -1-基) 磺酰基） 苯甲酸 （化合物 262)
参照实施例 77的方法制得化合物 262: ee>99%; 1H NMR (300 MHz, DMSO- 6) δ 13.47 (s, 1H), 8.16 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.90 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.43 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.19 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.03 - 6.98 (m, 1H), 4.434.68 (m, 1H), 4.07-3.97 (m, 2H), 3.93-3.77 (m, 2H), 3.58-3.45(m, 1H), 2.72 - 2.55 (m, 2H), 1.81-1.69 (m, 1H), 1.63-1.49 (m, 5H), 1.08 (s, 6H). ESI-MS: m/z 575.1 [M+H]+.
实施例 179 反式—4- ( (4- ( 5- (3,4-二氟苯氧基） -2,2-二甲基戊酰氨基） -3-氟哌啶 -1-基）磺酰基） 苯甲酸 （化合物 265 )
参照实施例 119和 139的方法制得化合物 265: 1H NMR (300 MHz, DMSO- 6) δ 13.55 - 13.22 (m, IH), 8.16 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.47 - 7.24 (m, 2H), 7.06-6.92 (m, IH), 6.78-6.63 (m, IH), 4..43-4.67 (m, IH), 3.95-3.75 (m, 4H), 3.56-3.45 (m, IH), 2.75 - 2.57 (m, 2H), 1.46-1.80 (m, 6H), 1.06 (s, 6H). ESI-MS: m/z 543.2 [M+H]+.
实施例 180
反式 -N - ( 1 - ( (3,4-二氟苯基） 磺酰基） -3-氟哌啶 -4-基) -5- (2,5-二甲基苯氧基) -2,2-二甲基戊酰胺 （化合物 268)
参照实施例 139的方法制得化合物 268: 1H MR (300 MHz, DMSO- 6) δ 7.93 (t, J = 8.1 Hz, IH), 7.82- 7.63(m, 2H), 7.42 (d, J= 8.3 Hz, IH), 6.97 (d, J= 7.5 Hz, IH), 6.73 - 6.56 (m, 2H), 4.67- 4.43 (m, IH), 3.92- 3.77 (m, 4H), 3.50 (d, J = 12.0 Hz, IH), 2.72 - 2.58 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.49- 1.79 (m, 6H), 1.08 (s, 6H). ESI-MS: m/z 549.2 [M+Na]+.
实施例 181
5- (3-氟苯氧基） -2,2-二甲基 -N- ( 1- (吡啶 -3-基磺酰基） 哌啶 -4-基） 戊酰胺 （化合 物 270)
参照实施例 119的方法制得化合物 270: 1H MR (300 MHz, DMSO- 6) δ 8.88 (dd, J = 5.7, 3.5 Hz, 2H), 8.21 - 8.07 (m, IH), 7.67 (dd, J = 8.1, 4.8 Hz, IH), 7.35 - 7.12 (m, 2H), 6.80 - 6.65 (m, 3H), 3.89 (d, J= 4.5 Hz, 2H), 3.61 (t, J= 10.0 Hz, 3H), 2.46 - 2.35 (m, 2H), 1.76 - 1.60 (m, 2H), 1.61 - 1.37 (m, 6H), 1.04 (s, 6H). ESI-MS: m/z 486.2 [M+Na]+.
实施例 182
5- (2-氟苯氧基） -2,2-二甲基 -N- ( 1- (吡啶 -3-基磺酰基） 哌啶 -4-基） 戊酰胺 （化合 物 271 )
参照实施例 119的方法制得化合物 271： 1H MR (300 MHz, DMSO- 6) δ 8.89 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 8.15 (d, J= 8.1 Hz, IH), 7.69 (dd, J= 8.1, 4.8 Hz, IH), 7.38 - 6.99 (m, 4H), 6.91 (d, J= 7.9 Hz, IH), 3.97 (m, 2H), 3.63 (d, J= 12.2 Hz, 2H), 3.50 - 3.39 (m, IH), 2.42 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.78 - 1.63 (m, 2H), 1.62 - 1.34 (m, 6H), 1.06 (s,6H). ESI-MS: m/z 486.2 [M+Na]+.
实施例 183
4- ( (4- ( 5- (2,5-二甲基苯氧基） -2,2-二甲基戊酰胺基） 哌啶 -1-基） 磺酰基） 苯甲 酸- (乙酰氨基） -乙酯 （化合物 272)
取化合物 119 ( 100 mg， 0.19 mmol)溶于二氯甲垸（3 mL)， 冰浴下滴加草酰氯（22 μί) 和 DMF (2滴；)。 反应约 5小时后， 减压蒸除溶剂及未反应的草酰氯制得酰氯。 取 N- (2-羟基乙基） 乙酰胺 (19μί， 0.19 mmol)溶于二氯甲垸 （2 mL)， 冰浴下加入上述制 备的酰氯及三乙胺 （40μί， 0.29 mmol), 反应 12小时。 加入二氯甲垸 （5 mL) 稀释反 应液， 有机相用水 （5mLx3) 和饱和食盐水 （5mLx2) 洗涤， 无水硫酸钠干燥， 减压 蒸除溶剂， 残余物经柱层析 （洗脱剂： 二氯甲焼 /甲醇 =100:1) 纯化， 得化合物 272 (白 色固体， 48 mg): 1H MR (300 MHz, DMSO- 6) δ 8.20 (d, J= 8.2 Hz, 2H),8.16-8.06 (m, 1H)， 7.88 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.23 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 6.97 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 6.71 - 6.57 (m, 2H), 4.30 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.69-3.5 (m, 3H), 3.43 (d,J= 5.3 Hz, 2H), 2.33 - 2.44 (m , 2H), 2.23 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.83 (s, 3H), 1.75 - 1.49 (m, 8H), 1.06 (s, 6H). ESI-MS: m/z 624.3 [M+Na]+.
实施例 184
5- (3,4-二氟苯氧基） -2,2-二甲基 -N- (1- (吡啶 -3-基磺酰基）哌啶 -4-基）戊酰胺（化 合物 273)
参照实施例 119的方法制得化合物 273: 1H MR(300 MHz, DMSO- 6) δ 9.02 - 8.75 (m, 2H), 8.24 - 8.04 (m, 1H), 7.69 (dd,J= 8.1, 4.8 Hz, 1H), 7.41 - 7.25 (m, 1H), 7.22 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.10 - 6.87 (m, 1H), 6.83 - 6.58 (m, 1H), 3.89 (m, 2H), 3.72 - 3.49 (m, 3H), 2.48 - 2.24 (m, 2H), 1.84 - 1.62 (m, 2H), 1.62 - 1.35 (m, 6H), 1.05 (s, 6H). ESI-MS: m/z 504.2 [M+Na]+.
实施例 185
反式 -5- (2,6-二氟苯氧基） -N - (3-氟 -1- (吡啶 -3-基磺酰基） 哌啶 -4-基） -2,2-二甲 基戊酰胺 （化合物 274)
参照实施例 119和 139的方法制得化合物 274: 1H MR(300 MHz, DMSO- 6) δ 9.02 -8.81 (m, 2Η), 8.20 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 7.74-7.63 (m, 1H), 7.42 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 7.12 (d J= 9.3 Hz, 3H), 4.42-4.68 (m, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.52 (d,J= 11.9 Hz, 1H), 2.80 - 2.63 (m, 2H), 1.45-1.76 (m, 6H), 1.06 (s, 6H). ESI-MS: m/z 522.2 [M+Na]+.
实施例 186
5- (2,6-二氟苯氧基) -N- ((3S,4S) -3-氟 -1- (吡啶 -3-基磺酰基) 哌啶 -4-基） -2,2- 二甲基戊酰胺 （化合物 276)
参照实施例 119和 77的方法制得化合物 276: ee>99%; 1H NMR (300 MHz, DMSO- 6) δ 9.00 - 8.85 (m, 2H), 8.20 (d,J= 7.9 Hz, 1H), 7.72 - 7.66 (m, 1H), 7.42 (d,J= 7.9 Hz, 1H), 7.20 - 7.04 (m, 3H), 4.69 - 4.43 (m, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.58- 3.47 (m, 1H), 2.82 - 2.63 (m, 2H), 1.49-1.76 (m, 6H), 1.06 (s, 6H). ESI-MS: m/z 522.2 [M+Na]+.
实施例 187
5- (2,4-二氟苯氧基） -2,2-二甲基 -N- (1- ((4- (甲基磺酰基） 苯基） 磺酰基） 哌啶 -4-基） 戊酰胺 （化合物 277) 参照实施例 119的方法制得化合物 277: 1H MR (300 MHz, DMSO- 6) δ 8.18 (d, J =
8.4 Hz, 2H), 8.00 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.31 - 7.19 (m, 2H), 7.17 - 7.10 (m, 1H), 7.04 - 6.94 (m, 1H), 3.96 (t, J= 4.0, 3.3 Hz, 2H), 3.71 - 3.57 (m, 2H), 3.49 - 3.36 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.49 - 2.32 (m, 2H), 1.81 - 1.64 (m, 2H), 1.63 - 1.33 (m, 6H), 1.05 (s, 6H). ESI-MS: m/z 581.3 [M+Na]+.
实施例 188
2- (4-苯甲酰基苯氧基） -N- (1- ((4-氰基苯基） 磺酰基） 哌啶 -4-基） -2-甲基丙酰 胺 (化合物 75)
参照实施例 1禾卩 14的方法制得化合物 75: 'HNMRPOO MHz, DMSO-t/6) δ 8.10 (d,J= 8.4 Hz, 2H), 8.02 (d,J=7.7 Hz, 1H), 7.88 (d,J= 8.4 Hz, 2H), 7.75 - 7.62 (m, 5H), 7.61 - 7.51 (m, 2H), 6.93 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.71 - 3.61 (m, 1H), 3.60 - 3.48 (m, 2H), 2.49 - 2.42 (m, 2H), 1.74 - 1.59 (m, 2H), 1.49 (s, 6H), 1.48 - 1.39 (m, 2H). ESI-MS: m/z 532.2 [M+H]+.
实施例 189
2- (4-苯甲酰基苯氧基） -N- (1- ((3-氰基苯基）磺酰基） 哌啶 -4-基） 乙酰胺 （化合 物 76)
参照实施例 1禾卩 14的方法制得化合物 76: ¾ NMR (300 MHz, DMSO-t/6) δ 8.23 - 8.17 (m, 2H), 8.10 (d,J= 7.6 Hz, 1H), 8.06 (d,J= 7.9 Hz, 1H), 7.90 - 7.81 (m, 1H), 7.74 (d,J= 8.7 Hz, 2H), 7.71 - 7.62 (m, 3H), 7.59 - 7.51 (m, 2H), 7.07 (d,J= 8.6 Hz, 2H), 4.60 - 4.53 (s, 2H), 3.77 - 3.64 (m, 1H), 3.65 - 3.53 (m, 2H), 2.65 - 2.54 (m, 2H), 1.87 - 1.70 (m, 2H), 1.59 - 1.45 (m, 2H). ESI-MS: m/z 504.2 [M+H]+.
实施例 190
5- (2,5-二甲基苯氧基） -2,2-二甲基 -N- (1- ((3- (甲基磺酰基） 苯基） 磺酰基） 哌 啶 -4-基） 戊酰胺 （化合物 77)
参照实施例 43的方法制得化合物 77: ¾ NMR (300 MHz, DMSO-t/6) δ 8.28 (d,J= 7.6 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.08 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 7.98 - 7.89 (m, 1H), 7.22 (d,J=7.5 Hz, 1H), 6.97 (d,J=7.5 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.62 (d,J= 7.4 Hz, 1H), 3.92 - 3.80 (m, 2H), 3.72 - 3.49 (m, 3H), 3.34 (s, 3H), 2.47 - 2.35 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.77 - 1.66 (m, 2H), 1.62 - 1.53 (m, 4H), 1.53 - 1.42 (m, 2H), 1.06 (s, 6H). ESI-MS: m/z 573.2 [M+Na]+.
实施例 191
4 - ( (4- (5- (2,4-二氟苯氧基） -2,2-二甲基戊酰氨基） 哌啶 -1-基）磺酰基） 苯甲酸 (化合物 278)
参照实施例 119的方法制得化合物 278: 1H MR (300 MHz, DMSO- 6) δ 13.49 (s, 1H)， 8.16 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.85 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.33 - 7.06 (m, 3H), 7.05 - 6.93 (m, 1H),
4.05 - 3.77 (m, 2H), 3.72 - 3.44 (m, 3H), 2.46 - 2.31 (m, 2H), 1.82 - 1.39 (m, 8H), 1.05 (s, 6H). ESI-MS: m/z 523.2 [M-H] -.
实施例 192
反式—4- ( 5- (2,5-二氯苯氧基） -2,2-二甲基戊酰氨基） -3-氟哌啶 -1-基） 磺酰基） 苯 甲酸 （化合物 280)
参照实施例 119和 139的方法制得化合物 280: 1H NMR (300 MHz, DMSO- 6) δ 13.49 (s, IH), 8.15 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.88 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.48 - 7.32 (m, 2H), 7.18 (d, J= 2.4 Hz, IH), 7.03 - 6.95 (m, IH), 4.71 - 4.41 (m, IH), 4.00 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.93 - 3.74 (m, 2H), 3.58 - 3.44 (m, IH), 2.72 - 2.54 (m, 2H), 1.82 - 1.67 (m, IH), 1.66 - 1.47 (m, 5H), 1.06 (s， 6H). ESI-MS: m/z 575.1 [M+H]+.
实施例 193
5- (2-甲氧基苯氧基) -N - ( (3S,4S) -1 - ( (4-氰基苯基) 磺酰基） -3-氟哌啶 -4-基) -2,2-二甲基戊酰胺 （化合物 284 )
参照实施例 119和 77的方法制得化合物 284: 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.90 - 7.79 (m, 4H), 6.99 - 6.83 (m, 4H), 5.95 (d, J = 7.5 Hz, IH), 4.61 - 4.34 (m, IH), 4.08 - 3.93 (m, 4H), 3.87 (s, 3H), 3.73 - 3.63 (m, IH), 2.61 - 2.49 (m, 2H), 2.17 - 2.05 (m, IH), 1.82 - 1.67 (m, 4H), 1.57 - 1.48 (m, IH), 1.19 (s, 6H). ESI-MS: m/z 540.1 [M+Na]+.
实施例 194
5- (2-甲氧基苯氧基) -N - ( (3S,4S) -1 - ( (3-氰基苯基) 磺酰基） -3-氟哌啶 -4-基) -2,2-二甲基戊酰胺 （化合物 285 )
参照实施例 119和 77的方法制得化合物 285: 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.06 (s, IH), 7.98 (d, J = 7.9 Hz, IH), 7.89 (d, J = 7.7 Hz, IH), 7.72 - 7.66 (m, IH), 6.97 - 6.85 (m, 4H), 5.95 (d, J= 7.5 Hz, IH), 4.62 - 4.34 (m, IH), 4.10 - 4.02 (m, IH), 4.03 - 3.96 (m, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.74 - 3.65 (m, IH), 2.60 - 2.49 (m, 2H), 2.17 - 2.03 (m, IH), 1.81 - 1.67 (m, 4H), 1.58 - 1.48 (m, IH), 1.19 (s, 6H). ESI-MS: m/z 540.1 [M+Na]+.
实施例 195
5- (2,5-二氯苯氧基） -2,2-二甲基 -N- ( 1- (吡啶 -3-基磺酰基）哌啶 -4-基）戊酰胺（化 合物 287)
参照实施例 119的方法制得化合物 287: 1H MR (300 MHz, DMSO- 6) δ 8.95 - 8.83 (m, 2H), 8.15 (d, J = 7.9 Hz, IH), 7.69 (dd, J = 8.1, 4.8 Hz, IH), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.27 - 7.15 (m, 2H), 7.01 (dd, J= 8.5, 2.3 Hz, IH), 4.12 - 3.96 (m, 2H), 3.70 - 3.60 (m, 2H), 3.60 - 3.50 (m, IH), 2.48 - 2.37 (m, 2H), 1.78 - 1.66 (m, 2H), 1.64 - 1.54 (m, 4H), 1.53 - 1.42 (m, 2H), 1.06 (s, 6H). ESI-MS: m/z 536.2 [M+Na]+.
实施例 196
反式 -5— (2,4-二氟苯氧基） -N- (3氟 -1- (吡啶 -3-磺酰基） 哌啶 -4-基） -2,2-二甲基戊 酰胺 （化合物 289)
参照实施例 119和 139的方法制得化合物 289: 1H MR (300 MHz, DMSO- 6) δ 9.00 (s, 1Η), 8.86 (d, J= 4.1 Hz, 1H), 8.06 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.51 (dd, J= 7.7, 4.9 Hz, 1H), 6.98 - 6.68 (m, 3H), 5.80 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 4.68 - 4.34 (m, 1H), 4.17 - 3.85 (m, 4H), 3.74 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 2.56 (dd, J = 13.8, 11.6 Hz, 2H), 2.13 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 1.88 - 1.53 (m, 6H), 1.19 (s, 6H). ESI-MS: m/z 500.2 [M+H]+.
实施例 197
5- (2,5-二甲基苯氧基) -2,2-二甲基 -N- ( 1- ( (2,4,5-三氟苯基）磺酰基）哌啶 -4-基） 戊酰胺 （化合物 290)
参照实施例 43的方法制得化合物 290: 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.80 - 7.69 (m, 1H), 7.18 - 7.07 (m, 1H), 7.04 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 6.70 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.52 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 4.02 - 3.77 (m, 5H), 2.84 - 2.69 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.09 - 1.95 (m, 2H), 1.80 - 1.66 (m, 4H), 1.54 - 1.45 (m, 2H), 1.23 (s, 6H). ESI-MS: m/z 549.3 [M+Na]+.
实施例 198
N- ( 1 - ( ( 5-氯 -2,4-二氟苯基) 磺酰基） 哌啶 -4-基） -5- (2,5-二甲基苯氧基) -2,2- 二甲基戊酰胺 （化合物 291 )
参照实施例 43的方法制得化合物 291： 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.99 - 7.87 (m, 1H), 7.13 - 7.03 (m, 1H), 7.00 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 6.66 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.49 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 3.97 - 3.77 (m, 5H), 2.81 - 2.64 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.07 - 1.93 (m, 2H), 1.80 - 1.64 (m, 4H), 1.51 - 1.42 (m, 2H), 1.19 (s, 6H). ESI-MS: m/z 565.2 [M+Na]+.
实施例 199
N- ( 1 - ( (3-氯 -4-氟苯基) 磺酰基） 哌啶 -4-基） -5- (2,5-二甲基苯氧基) -2,2-二甲 基戊酰胺 （化合物 292)
参照实施例 43的方法制得化合物 292: 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.83 (dd, J= 6.4, 1.5 Hz, 1H), 7.70 - 7.59 (m, 1H), 7.34 - 7.27 (m, 1H), 7.00 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.48 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.89 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.84 - 3.70 (m, 3H), 2.51 - 2.36 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.03 - 1.91 (m, 2H), 1.76 - 1.62 (m, 4H), 1.54 - 1.41 (m, 2H), 1.18 (s, 6H). ESI-MS: m/z 547.2 [M+Na]+.
实施例 200
N- ( 1 - ( (2-氯 -4-氟苯基） 磺酰基） 哌啶 -4-基） -5- (2,5-二甲基苯氧基) -2,2-二甲 基戊酰胺 （化合物 293 )
参照实施例 43的方法制得化合物 293 : 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.17 - 8.05 (m, 1H), 7.32 - 7.26 (m, 1H), 7.18 - 7.07 (m, 1H), 7.03 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.69 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.53 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 4.03 - 3.75 (m, 5H), 2.99 - 2.79 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.03 - 1.93 (m, 2H), 1.81 - 1.65 (m, 4H), 1.54 - 1.40 (m, 2H), 1.23 (s, 6H). ESI-MS: m/z 547.2 [M+Na]+.
实施例 201
N- ( 1 - ( (3,5-二氟苯基） 磺酰基） 哌啶 -4-基） -5- (2,5-二甲基苯氧基） -2,2-二甲 基戊酰胺 （化合物 294)
参照实施例 43的方法制得化合物 294: 1H MR (300 MHz, CDC13) δ 7.32 (d, J= 4.1 Hz, 2H), 7.07 (dd, J = 21.0, 7.9 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.51 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.98 - 3.90 (m, 2H), 3.82 (d, J= 12.1 Hz, 2H), 3.78 - 3.72 (m, 1H), 2.52 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.02 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.71 (s, 4H), 1.59 - 1.46 (m, 2H), 1.22 (s, 6H). ESI-MS: m/z 531.3 [M+Na]+.
实施例 202
N- ( 1 - ( (2,4-二氟苯基） 磺酰基） 哌啶 -4-基） -5- (2,5-二甲基苯氧基) -2,2-二甲基 戊酰胺 （化合物 295 )
参照实施例 43的方法制得化合物 295: MR (300 MHz, CDC13) δ 7.88 (dd, J= 14.7,
8.1 Hz, 1H), 6.99 (dd, J= 16.1, 8.1 Hz, 3H), 6.68 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 5.49 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 3.86 (d, J= 12.7 Hz, 3H), 2.70 (t, J = 12.1 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.00 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 1.70 (s, 4H), 1.48 (ddd, J = 15.7, 12.6, 3.7 Hz, 2H), 1.21 (s, 6H). ESI-MS: m/z 531.3 [M+Na]+.
实施例 203
N- ( 1 - ( ( 5-氯 -2-氟苯基) 磺酰基） 哌啶 -4-基） -5- (2,5-二甲基苯氧基) -2,2-二甲 基戊酰胺 （化合物 296)
参照实施例 43的方法制得化合物 296: 1H MR (300 MHz, CDC13) δ 7.32 (d, J= 4.1 Hz, 2H), 7.07 (dd, J = 21.0, 7.9 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.51 (d, J =
7.2 Hz, 1H), 3.98 - 3.90 (m, 2H), 3.82 (d, J= 12.1 Hz, 2H), 3.78 - 3.72 (m, 1H), 2.52 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.02 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.71 (s, 4H), 1.59 - 1.46 (m, 2H), 1.22 (s, 6H). ESI-MS: m/z 547.3 [M+Na]+.
实施例 204
N- ( 1 - ( (2,6-二氟苯基） 磺酰基） 哌啶 -4-基） -5- (2,5-二甲基苯氧基） -2,2-二甲 基戊酰胺 （化合物 297)
参照实施例 43的方法制得化合物 297: 1H MR (300 MHz, OMSO-d6) δ 7.82 - 7.72 (m, 1H), 7.38 - 7.25 (m, 3H), 6.97 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.72 - 6.66 (m, 1H), 6.61 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.89 - 3.83 (m, 2H), 3.74 - 3.62 (m, 3H), 2.76 - 2.66 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.77 - 1.69 (m, 2H), 1.59 - 1.54 (m, 4H), 1.52 - 1.44 (m, 2H), 1.07 (s, 6H). ESI-MS: m/z 531.3 [M+Na]+.
实施例 205
5- (2,5-二甲基苯氧基) -N- ( 1- - ( (4-氟 -3- (三氟甲基） 苯基)磺酰基） 哌啶 -4-基） -2,2-二甲基戊酰胺 （化合物 298 )
参照实施例 43的方法制得化合物 298: 1H MR (300 MHz, OMSO-d6) δ 8.20 - 8.10 (m, 1H), 8.03 - 7.93 (m, 1H), 7.88 - 7.77 (m, 1H), 7.25 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.62 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 3.85 (t, J= 10.6 Hz, 2H), 3.68 - 3.55 (m, 3H), 2.48 - 2.39 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.76 - 1.64 (m, 2H), 1.61 - 1.53 (m, 4H), 1.52 - 1.42 (m, 2H), 1.06 (s, 6H). ESI-MS: m/z 581.3 [M+Na]+.
实施例 206
5- (2,5-二甲基苯氧基) -2,2-二甲基 -N- ( 1- (喹啉 -8-基磺酰基) 哌啶 -4-基） 戊酰胺 (化合物 299)
参照实施例 43的方法制得化合物 299: 1H MR (300 MHz, CDC13) δ 9.06 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.25 (d, J= 8.2 Hz, 1H)， 8.04 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.2, 4.1 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 5.55 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 4.11 (d, J= 12.9 Hz, 2H), 3.90 (t, J= 5.3 Hz, 2H), 3.87 - 3.73 (m, 1H), 2.92 (t, J = 12.1 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.96 (d, J= 11.0 Hz, 2H), 1.69 (s, 4H), 1.52 (ddd, J = 15.3, 12.1, 3.7 Hz, 2H), 1.19 (s, 6H). ESI-MS: m/z 546.3 [M+Na]+.
实施例 207
反式 -2- (2,4-二氟苯氧基） -N - ( 3-氟 -1- (吡啶 -3-基磺酰基） 哌啶 -4-基） -2-甲基丙 酰胺 （化合物 300)
参照实施例 14和 139的方法制得化合物 300: 1H MR (300 MHz, OMSO-d6) δ 9.00 - 8.86 (m, 2H), 8.32 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.74 - 7.62 (m, 1H), 7.38 - 7.22 (m, 1H), 7.14 - 6.92 (m, 2H), 4.79 - 4.50 (m, 1H), 4.04 - 3.80 (m, 2H), 3.61 - 3.50 (m, 1H), 2.81 - 2.62 (m, 2H), 1.89 - 1.73 (m, 1H), 1.73 - 1.55 (m, 1H), 1.37 (s, 3H), 1.35 (s, 3H). ESI-MS :m/z 480.1 [M+Na]+.
实施例 208
反式 -2- (2,4-二氟苯氧基） -N - ( 3-氟 -1 - ( (4- (甲基磺酰基） 苯基） 磺酰基） 哌啶 —4-基） -2-甲基丙酰胺 （化合物 301 )
参照实施例 14和 139的方法制得化合物 301 : iH MR (300 MHz, OMSO-d6) δ 8.38 - 8.28 (m, 1H), 8.19 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.05 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.36 - 7.23 (m, 1H), 7.12 - 6.93 (m, 2H), 4.76 - 4.54 (m, 1H), 3.95 - 3.78 (m, 2H), 3.60 - 3.47 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.76 - 2.60 (m, 2H), 1.88 - 1.76 (m, 1H), 1.72 - 1.58 (m, 1H), 1.37 (s, 3H), 1.35 (s, 3H). ESI-MS: m/z 557.1 [M+Na]+.
实施例 209
2- (2,3-二氟 -4-甲基苯氧基） -2-甲基 -N- ( 1- ( (4- (甲基磺酰基） 苯基）磺酰基） 哌 啶 -4-基） 丙酰胺 （化合物 302)
参照实施例 14的方法制得化合物 302: 1H MR (300 MHz, DMSO- 6) δ 8.20 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 8.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 7.03 - 6.93 (m, 1H), 6.74 - 6.64 (m, 1H), 3.63 (d, J= 11.9 Hz, 1H),3.65-3.63 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.60 - 2.52 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.79 - 1.68 (m, 2H), 1.61 - 1.52 (m, 2H), 1.38 (s, 6H). ESI-MS: m/z 553.3 [M+Na]+.
实施例 210
4- (2,3-二氟 -4-甲基苯氧基） -N- ( 1- ( (4- (甲基磺酰基） 苯基） 磺酰基） 哌啶 -4- 基） 丁酰胺 （化合物 303 )
参照实施例 119的方法制得化合物 303 : 1H MR (300 MHz, DMSO- 6) δ 8.22 - 8.15 (m, 2Η), 8.05 - 7.96 (m, 2H), 7.82 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.03 - 6.93 (m, 1H), 6.91 - 6.83 (m, 1H), 4.01 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 3.71 - 3.61 (m, 1H), 3.59 - 3.48 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.59 (t, J = 12.2 Hz, 2H), 2.51 - 2.49 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.95 - 1.86 (m, 2H), 1.83 - 1.74 (m, 2H), 1.48 - 1.31 (m, 2H). ESI-MS: m/z 553.3 [M+Na]+.
实施例 211
5- (2,3-二氟 -4-甲基苯氧基） -2,2-二甲基 -N- ( 1- ( (4- (甲基磺酰基）苯基）磺酰基） 哌啶—4-基） 戊酰胺 （化合物 304)
参照实施例 119的方法制得化合物 304: 1H MR (300 MHz, DMSO- 6) δ 8.21 - 8.14 (m, 2H), 8.00 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.20 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.02 - 6.92 (m, 1H), 6.89 - 6.81 (m, 1H), 3.97 (t, J= 6 Hz ,2H), 3.64 (d, 1H), 3.29 - 3.24 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.47 - 2.36 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.74 - 1.64 (m, 2H), 1.59 - 1.50 (m, 4H), 1.50 - 1.36 (m, 2H), 1.04 (s, 6H). ESI-MS: m/z 595.3 [M+Na]+.
实施例 212
5- (2,3-二氟 -4-甲基苯氧基） -2,2-二甲基 -N- ( 1- (吡啶 -3-基磺酰基） 哌啶 -4-基） 戊 酰胺 （化合物 305 )
参照实施例 119的方法制得化合物 305: 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 9.11 - 8.72 (m, 2H), 8.04 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 6.87 - 6.70 (m, 1H), 6.69 - 6.51 (m, 1H), 5.58 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.96 (t, J = 12 Hz, 1H), 3.92 - 3.82 (m, 1H), 3.84 - 3.70 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.13 - 2.03 (m, 2H), 2.03 - 1.92 (m, 2H), 1.81 - 1.58 (m, 4H), 1.57 - 1.46 (m, 2H), 1.16 (s, 6H). ESI-MS: m/z 518.2 [M+Na]+. 实施例 213
4- (2,5-二甲基苯氧基） -N- ( 1- ( (4- (甲基磺酰基） 苯基） 磺酰基） 哌啶 -4-基） 丁 酰胺 （化合物 306)
参照实施例 119的方法制得化合物 306: 1H MR (300 MHz, DMSO- 6) δ 8.16 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.99 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.79 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 6.96 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.60 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.89 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 3.53 (d, J = 12.7 Hz, 3H), 3.29 (s, 1H), 2.57 (t, J= 11.4 Hz, 2H), 2.21 (d, J= 7.3 Hz, 5H), 2.06 (s, 3H), 1.89 (q, J= 6.8 Hz, 2H), 1.77 (d, J= 11.4 Hz, 2H), 1.49 - 1.10 (m, 4H). ESI-MS: m/z 531.2 [M+Na]+.
实施例 214
4- (2,5-二甲基苯氧基） -N- ( 1- ( (4-氟苯基）磺酰基） 哌啶 -4-基） 丁酰胺 （化合物 307)
参照实施例 119的方法制得化合物 307: 1H NMR (300 MHz, Chloroform- ) δ 7.76 (dd, J= 8.5, 5.0 Hz, 2H), 7.23 (dd, J= 14.5, 6.5 Hz, 3H), 7.00 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 6.67 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.43 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 3.96 (t, J= 5.9 Hz, 2H), 3.74 (d, J= 11.7 Hz, 3H), 2.49 - 2.32 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 2.15 (s, 4H), 2.11 (d, J= 9.2 Hz, 3H), 1.96 (d, J= 12.1 Hz, 2H), 1.59 (s, 1H), 1.48 (qd, J= 12.0, 4.1 Hz, 2H). ESI-MS: m/z 471.3 [M+Na]+.
实施例 215
4- (2,5-二甲基苯氧基） -N- ( 1- (吡啶 -3-基磺酰基）哌啶 -4-基）丁酰胺（化合物 308) 参照实施例 119的方法制得化合物 308: 1H NMR (300 MHz, Chloroform- ) δ 9.00 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.86 (dd, J= 4.9, 1.6 Hz, 1H), 8.05 (dt, J= 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.51 (dd, J= 8.0, 4.8 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.98 (t, J= 5.8 Hz, 2H), 3.80 (dt, J= 8.9, 4.3 Hz, 3H), 2.58 - 2.43 (m, 2H), 2.39 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.13 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.00 (d, J= 12.9 Hz, 2H), 1.50 (qd, J= 12.0, 3.9 Hz, 2H). ESI-MS: m/z 454.2 [M+Na]+.
实施例 216
反式 -5-(4-氯 -2-氟苯氧基) -N-(3-氟 -l-((4- (甲基磺酰基)苯基)磺酰基)哌啶 -4-基) -2， 2- 二甲基戊酰胺 （化合物 309)
参照实施例 119和 139的方法制得化合物 309: 1H MR (300 MHz, OMSO-d6) δ 8.19 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 8.05 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.52 - 7.37 (m, 2H), 7.24 - 7.07 (m, 2H), 4.75 - 4.36 (m, 1H), 4.12 - 3.74 (m, 4H), 3.62 - 3.46 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.81 - 2.57 (m, 2H), 1.83 - 1.67 (m, 1H), 1.67 - 1.43 (m, 5H), 1.07 (s, 6H). ESI-MS: m/z 615.2 [M+Na]+.
实施例 217
反式 -5-(4-氯 -2-氟苯氧基) -N-(3-氟 -1- (吡啶 -3-磺酰基;)哌啶 -4-基) -2,2-二甲基戊酰胺 (化合物 310) 参照实施例 119和 139的方法制得化合物 310: 1H MR(300 MHz, OMSO-d6) δ 9.01 -8.93 (m, 1Η), 8.93 -8.84 (m, 1H), 8.31-8.11 (m, 1H), 7.78-7.65 (m, 1H), 7.52-7.34 (m, 2H), 7.27 - 7.08 (m, 2H), 4.70 - 4.40 (m, 1H), 4.06 - 3.76 (m, 4H), 3.65 - 3.45 (m, 1H), 2.82 - 2.60 (m, 2H), 1.86 - 1.65 (m, 1H), 1.65 - 1.43 (m, 5H), 1.07 (s, 6H). ESI-MS: m/z 538.2 [M+Na]+.
实施例 218
5- (2,5-二氯苯氧基） -2,2-二甲基 -N- (1- ((3- (甲基磺酰基） 苯基） 磺酰基） 哌啶 -4-基） 戊酰胺 （化合物 312)
参照实施例 119的方法制得化合物 312: 1H MR(300 MHz, DMSO- 6) δ 8.32 - 8.21 (m, 1H), 8.20 - 8.12 (m, 1H), 8.12 - 8.03 (m, 1H), 7.94 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.49 - 7.39 (m, 1H), 7.29 - 7.16 (m, 2H), 7.06 - 6.96 (m, 1H), 4.09 - 3.95 (m, 2H), 3.73 - 3.48 (m, 3H), 3.35 (s, 3H), 2.42 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 1.78 - 1.65 (m, 2H), 1.60 - 1.43 (m, 6H), 1.06 (s, 6H). ESI-MS: m/z 613.3 [M+Na]+.
实施例 219
5- (2,5-二 （三氟甲基） 苯氧基） -2,2-二甲基 -N- (1- ((3- (甲基磺酰基） 苯基） 磺 酰基） 哌啶 -4-基） 戊酰胺 （化合物 313)
参照实施例 119的方法制得化合物 313: 1H MR (300 MHz, CDC13) δ 8.33 (s, 1H), 8.19 (d,J=7.9Hz, 1H), 8.04 (d,J=7.8Hz, 1H), 7.80 (app t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.69 (d,J=7.9 Hz, 1H), 7.28 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 5.50 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 4.06 (t, J= 5.2 Hz, 2H), 3.88 - 3.78 (m, 2H), 3.78 - 3.68 (m, 1H), 3.12 (s, 3H), 2.54 - 2.38 (m, 2H), 2.05 - 1.90 (m, 2H), 1.80 - 1.64 (m, 4H), 1.56 - 1.43 (m, 2H), 1.18 (s, 6H). ESI-MS: m/z 681.2 [M+Na]+. 实施例 220
5- (4-氟苯氧基） -2,2-二甲基 -N- (1- (吡啶 -3-基磺酰基） 哌啶 -4-基） 戊酰胺 （化合 物 314)
参照实施例 119的方法制得化合物 314: 1H MR(300 MHz, DMSO- 6) δ 8.93 - 8.87 (m, 2H), 8.17 - 8.13 (m, 1H), 7.69 (dd, J = 7.9, 4.9 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.94 - 6.87 (m, 2H), 3.90 - 3.83 (m, 2H), 3.69 - 3.52 (m, 3H), 2.49 - 2.38 (m， 2H), 1.77 - 1.66 (m, 2H), 1.54 (s, 6H). ESI-MS: m/z 486.2 [M+Na]+.
实施例 221
3- (2,5-二甲基苯氧基） -N- (1- ((4-氟苯基）磺酰基）哌啶 -4-基丙酰胺（化合物 315) 参照实施例 119的方法制得化合物 315: 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.86 - 7.57 (m, 1H), 7.21 (t, J= 8.3 Hz, 1H), 7.00 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 6.68 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.17 (t,J= 5.6 Hz, 1H), 3.74 (d,J= 11.1 Hz, 1H), 2.61 (t, J= 5.5 Hz, 1H), 2.38 (t, J= 11.5 Hz, 1H), 2.29 (s, 1H), 2.12 (s, 1H), 1.98 (d, J= 12.1 Hz, 1H), 1.55 (dd, J= 21.0, 11.1 Hz, 1H). ESI-MS: m/z 457.2 [M+Na] .
实施例 222
3- (2,5-二甲基苯氧基） -N- ( 1- (吡啶 -3-基磺酰基）哌啶 -4-基）丙酰胺（化合物 317) 参照实施例 119的方法制得化合物 317: 1H MR (300 MHz, CDC13) δ 8.97 (s, 1H), 8.87 - 8.80 (m, 1H), 8.03 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 7.7, 4.9 Hz, 1H), 7.01 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.09 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 4.19 (t, J= 5.7 Hz, 2H), 3.79 (d, J= 11.7 Hz, 3H), 2.63 (t, J= 5.7 Hz, 2H), 2.46 (t, J= 11.7 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.02 (d, J= 15.2 Hz, 3H), 1.62 - 1.37 (m, 4H). ESI-MS: m/z 440.2 [M+Na]+. 实施例 223
3- (2,5-二甲基苯氧基） -N- ( 1- ( (4- (甲基磺酰基） 苯基） 磺酰基） 哌啶 -4-基） 丙 酰胺 （化合物 319)
参照实施例 119的方法制得化合物 319: 1H MR (300 MHz, DMSO- 6) δ 8.19 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.01 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.97 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 6.97 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.63 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.76 (s, 1H), 4.12 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 3.68 - 3.58 (m, 1H), 3.54 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.63 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 2.48 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.24 (s, 2H), 2.02 (s, 2H), 1.81 (d, J= 10.5 Hz, 1H), 1.43 (dd, J= 20.1, 9.8 Hz, 1H), 1.27 (d, J = 6.8 Hz, 2H). ESI-MS: m/z 517.1 [M+Na]+.
实施例 224
5- (2,4-二氟苯氧基） -N- ( 1- ( (4-氟苯基) 磺酰基） 哌啶 -4-基） -2,2-二甲基戊酰胺 (化合物 320)
参照实施例 119的方法制得化合物 320: 1H MR (300 MHz, DMSO- 6) δ 7.81 (dd, J = 8.7, 5.2 Hz, 2H), 7.48 (dd, J= 8.7 Hz, 2H), 7.32 - 7.08 (m, 3H), 6.98 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 3.95 (m, 2H), 3.66 - 3.46 (m, 3H), 2.43 - 2.26 (m, 2H), 1.81 - 1.64 (m, 2H), 1.60 - 1.39 (m, 6H), 1.05 (s, 6H). ESI-MS: m/z 521.1 [M+Na]+.
实施例 225
5- (4-溴 -2,6-二氟苯氧基） -2,2-二甲基 -N- ( 1- (吡啶 -3-基磺酰基） 哌啶 -4-基） 戊酰 胺 （化合物 321 )
参照实施例 119的方法制得化合物 321 : 1H MR (300 MHz, DMSO- 6) δ 9.16 - 8.75 (m, 2Η), 8.15 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.03 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.72 - 3.51 (m, 3H), 2.48 - 2.35 (m, 2H), 1.76 - 1.63 (m, 2H), 1.59 - 1.40 (m, 6H), 1.04 (s, 6H). ESI-MS: m/z 582.0 [M+Na]+.
实施例 226
反式 -N- d - ( (2,4-二氟苯基）磺酰基） -3-氟哌啶 -4-基） -5- (2,5-二甲基苯氧基） -2,2- 二甲基戊酰胺 （化合物 322) Xuz ¾ 9£ z - \ς ζ Xm ¾ ΐ9'ε - ζιτ X 's)乙 8'ε m ¾ W£ - LO Xm ¾ εε - 09 i '(HI 'ZH ς =r 'ρ) ζβ ς Xm 89 - 869 Xuz ¾ LYL - YC'L XUZ ¾ LL - \ L
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实施例 231
5-(4-氯苯基 )-2,2-二甲基 -N-(l-((4- (甲磺酰基)苯基)磺酰基)哌啶 -4-基；)戊酰胺（化合物 329)
参照实施例 119的方法制得化合物 329: 1H MR (300 MHz, DMSO- 6) δ 8.18 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.99 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.95 - 3.82 (m, 2H), 3.72 - 3.49 (m, 3H), 3.33 (s, 3H), 2.43 (t, J = 11.1 Hz, 2H), 1.70 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 1.61— 1.40 (m, 6H), 1.05 (s, 3H). ESI-MS: m/z 579.1 [M+Na]+.
实施例 232
5-(4-氯苯基) -N-(l-((4-氟苯基)磺酰基)哌啶 -4-基) -2,2-二甲基戊酰胺 （化合物 330) 参照实施例 119的方法制得化合物 330: 1H MR (300 MHz, DMSO- 6) δ 7.80 (dd, J = 8.4, 5.3 Hz, 2H), 7.48 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.95 - 3.83 (m, 2H), 3.65 - 3.48 (m, 3H), 2.35 (t, J = 11.3 Hz, 2H),
I .69 (d, J = 10.6 Hz,2H), 1.60 - 1.40 (m, 6H), 1.05 (s, 6H). ESI-MS: m/z 519.1 [M+Na]+. 实施例 233
5-(4-氯苯基 )-2,2-二甲基 -N-(l- (吡啶 -3-基磺酰基)哌啶 -4-基） 戊酰胺 （化合物 331 ) 参照实施例 119的方法制得化合物 331 : iH NMR (300 MHz, DMSO- 6) δ 8.89 (m, 2Η)， 8.15 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 7.6, 4.9 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 3.94 - 3.83 (m, 2H), 3.70 - 3.54 (m, 3H), 2.44 (t, J =
I I .6 Hz, 2H), 1.70 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 1.59 - 1.42 (m, 6H), 1.05 (s, 6H). ESI-MS: m/z 502.1 [M+Na]+.
实施例 234
N- ( 1 - ( (4-氟苯基） 磺酰基） 哌啶 -4-基） -2,2-二甲基 -5- (4- (甲基磺酰基） 苯氧 基） 戊酰胺 （化合物 332)
参照实施例 119的方法制得化合物 332: 1H MR (300 MHz, OMSO-d6) δ 7.88 - 7.75 (m, 4H), 7.56 - 7.40 (m, 2H), 7.25 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.10 - 3.92 (m, 2H), 3.65 - 3.47 (m, 3H), 3.15 (s, 3H), 2.40 - 2.26 (m, 2H), 1.77 - 1.62 (m, 2H), 1.62 - 1.40 (m, 6H), 1.06 (s, 6H). ESI-MS: m/z 541.4 [M+H]+.
实施例 235
5- (2,4-二氟苯氧基) -N - ( ( 3S,4S ) -3-氟 -1- (吡啶 -3-基磺酰基) 哌啶 -4-基） -2,2- 二甲基戊酰胺 （化合物 334)
参照实施例 119和 77的方法制得化合物 334: ee>99%; 1H NMR (300 MHz, DMSO- 6) δ 8.95 (s, 1H), 8.90 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 7.8, 4.9 Hz, 1H), 7.44 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.31 - 6.91 (m, 3H), 4.71 - 4.39 (m, 1H), 4.04 - 3.77 (m, 4H), 3.63 - 3.46 (m, 1H), 2.83 - 2.60 (m, 2H), 1.85 - 1.45 (m, 6H), 1.07 (s, 6H). ESI-MS: m/z 522.2 [M+Na]+.
实施例 236
N- ( 1- ( (3,4-二氟苯基)磺酰基） 哌啶 -4-基） -5- (2,5-二甲基苯氧基) -2,2-二甲基 戊酰胺 （化合物 341 )
参照实施例 43的方法制得化合物 341： 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.67 - 7.50 (m, 2H), 7.41 - 7.30 (m, 1H), 7.02 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 6.68 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 5.50 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 3.92 (t, J= 4.9 Hz, 2H), 3.85 - 3.72 (m, 3H), 2.53 - 2.40 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.05 - 1.94 (m, 2H), 1.75 - 1.66 (m, 4H), 1.57 - 1.46 (m, 2H), 1.20 (s, 6H). ESI-MS: m/z 509.3 [M+H]+.
实施例 237
2- ( 3,4-二氟苯氧基） -2-甲基 -N- ( 1- ( ( 3- (甲基磺酰基） 苯基） 磺酰基） 哌啶 -4- 基） 丙酰胺 （化合物 342)
参照实施例 14的方法制得化合物 342: 1H MR (300 MHz, CDC13) δ 8.32 (s, 1H), 8.19 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.79 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.06 (dd, J= 18.8, 9.2 Hz, 1H), 6.74 (ddd, J = 11.2, 6.7, 2.8 Hz, 1H), 6.61 (dt, J= 4.3, 3.9 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.80 (m, 3H), 3.11 (s, 3H), 2.55 (t, J= 11.8 Hz, 2H), 2.02 (d, J= 12.6 Hz, 2H), 1.63 - 1.52 (m, 2H), 1.45 (s, 6H). ESI-MS: m/z 539.1 [M+Na]+.
实施例 238
反式—2- ( 3,4-二氟苯氧基） -N- ( 3-氟 -1- (吡啶 -3-基磺酰基） 哌啶 -4-基） -2-甲基丙 酰胺 （化合物 343 )
参照实施例 14和 139的方法制得化合物 343 : 1H MR (300 MHz, CDC13) δ 9.01 (s, 1H), 8.87 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.7, 5.0 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 18.7, 9.2 Hz, 1H), 6.84 - 6.73 (m, 1H), 6.72 - 6.59 (m, 2H), 4.63 - 4.35 (m, 1H), 4.17 - 4.05 (m, 1H), 4.03 - 3.89 (m, 1H), 3.78 (dd, J= 12.3, 1.2 Hz, 1H), 2.65 - 2.51 (m, 2H): 2.25 - 2.10 (m, 1H), 1.74 - 1.61 (m, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.46 (s, 3H). ESI-MS: m/z 558.1 [M+H]+
实施例 239
反式—2- (3,4-二氟苯氧基） -N - (3-氟 -1 - ( (4- (甲基磺酰基） 苯基） 磺酰基） 哌啶 —4-基） -2-甲基丙酰胺 （化合物 344)
参照实施例 14和 139的方法制得化合物 344: 1H MR (300 MHz, DMSO- 6) δ 8.29 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.17 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 8.03 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.32 (dd, J= 19.6, 9.6 Hz, 1H), 6.94 (ddd, J= 12.0, 6.8, 2.7 Hz, 1H), 6.71 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 4.74 - 4.42 (m, 1H), 4.01 - 3.83 (m, 2H), 3.54 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.66 (dd, J= 24.9, 11.5 Hz, 2H), 1.82 - 1.69 (m, 1H), 1.67 - 1.48 (m, 1H), 1.40 (s, 3H), 1.37 (s, 3H). ESI-MS: m/z 533.2 [M-H]". 实施例 240
反式 -N - (3-氟 -1- (吡啶 -3-基磺酰基) 哌啶 -4-基） -2-甲基 -2- (3- (三氟甲基) 苯氧 基） 丙酰胺 （化合物 346)
参照实施例 14和 139的方法制得化合物 346: 1H MR (300 MHz, CDC13) δ 9.03 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.08 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.53 (dd, J= 7.8, 4.8 Hz, 1H), 7.48 - 7.34 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.10 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.49 (ddd, J = 13.4, 9.3, 4.7 Hz, 1H), 4.22 - 3.90 (m, 3H), 3.77 (d, J= 11.3 Hz, 1H), 2.62 (t, J = 12.9 Hz, 2H), 2.17 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.73 (ddd, J = 16.0, 12.2, 4.8 Hz, 2H), 1.54 (d, J= 4.7 Hz, 6H). ESI-MS: m/z 513.2 [M+Na]+.
实施例 241
反式 -N - (3-氟 -1 - ( (4- (甲基磺酰基） 苯基） 磺酰基） 哌啶 -4-基） -2-甲基 -2- (3- (三氟甲基） 苯氧基） 丙酰胺 （化合物 347)
参照实施例 14和 139的方法制得化合物 347: 1H MR (300 MHz, DMSO- 6) δ 8.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.01 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.48 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 4.67 - 4.43 (m, 1H), 3.98 - 3.87 (m, 1H), 3.87 - 3.74 (m, 1H), 3.56 - 3.44 (m, 1H), 2.74 - 2.56 (m, 2H), 1.75 (dd, J = 14.7, 10.7 Hz, 1H), 1.58 (dd, J= 17.1, 8.7 Hz, 1H), 1.44 (s, 3H), 1.41 (s, 3H). ESI-MS: m/z 589.3 [M+Na]+. 实施例 242
2- (4-氯苯氧基） -2-甲基 -N- ( 1 - ( (4- (甲基磺酰基） 苯基） 磺酰基） 哌啶 -4-基） 丙酰胺 （化合物 348)
参照实施例 14的方法制得化合物 348: 1H MR (300 MHz, CDC13) δ 8.16 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.98 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.25 (d,J= 8.8 Hz ,2H), 6.84 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.54 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 11.3 Hz, 3H), 3.14 (s, 3H), 2.58 (t, J = 11.0 Hz, 2H), 2.07 - 1.99 (m, 2H), 1.65 - 1.57 (m, 2H), 1.48 (s, 6H). ESI-MS: m/z 537.2 [M+Na]+.
实施例 243
反式 -2- (4-氯 -2-氟苯氧基） -N - (3-氟 -1 - ( (4- (甲基磺酰基） 苯基）磺酰基） 哌啶 —4-基） -2-甲基丙酰胺 （化合物 349)
参照实施例 14和 139的方法制得化合物 349: 1H MR (300 MHz, DMSO- 6) δ 8.35 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 8.18 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 8.03 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.47 (d, J= 12.8 Hz, 1H), 7.16 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 6.95 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 52.1 Ηζ,ΙΗ), 3.95 (d, J = 20.0 Hz, 1H), 3.87 - 3.77 (m, 1H), 3.51 (dd, J = 10.9, 4.0 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.65 (t, J = 13.2 Hz, 2H), 1.85 - 1.70 (m, 1H), 1.66 - 1.56 (m, 1H), 1.38 (s, 3H), 1.37 (s, 3H). ESI-MS: m/z 573.2 [M+Na]+.
实施例 244
反式 -2- (4-氯 -2-氟苯氧基) -N - (3-氟 -1 - ( (4-氟苯基) 磺酰基） 哌啶 -4-基） -2-甲 基丙酰胺 （化合物 350)
参照实施例 14和 139的方法制得化合物 350: 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.82 (dd, J = 8.6, 5.0 Hz, 2H), 7.32 - 7.25 (m, 2H), 7.16 (dd, J = 10.2, 2.2 Hz, 1H), 7.03 (dt, J = 16.9, 9.2 Hz, 3H), 4.54 (dtd, J = 48.7, 9.2, 5.0 Hz, 1H), 4.09 - 3.86 (m, 2H), 3.69 (d, J= 11.9 Hz, 1H), 2.61 (dt, J = 15.5, 8.0 Hz, 2H), 2.19 (d, J= 13.4 Hz, 1H), 1.79 - 1.66 (m, 1H), 1.49 (s, 3H), 1.47 (s, 3H). ESI-MS: m/z 513.1 [M+Na]+.
实施例 245
反式 -2- (4-氯 -2-氟苯氧基） -N - (3-氟 -1- (吡啶 -3-基磺酰基） 哌啶 -4-基） -2-甲基丙 酰胺 （化合物 351 )
参照实施例 14和 139的方法制得化合物 351 : iH MR (300 MHz, OMSO-d6) δ 8.93 (s, 1Η), 8.89 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.33 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.18 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 7.46 (dd, J= 10.7, 2.3 Hz, 1H), 7.16 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.96 (t, J= 8.9 Hz, 1H), 4.59 (dtd, J= 13.8, 8.9, 4.2 Hz, 1H), 4.02 - 3.77 (m, 2H), 3.51 (d, J= 12.1 Hz, 1H), 2.69 (dd, J = 23.5, 12.3 Hz, 2H), 1.81 - 1.54 (m, 2H), 1.39 (s, 3H), 1.37 (s, 3H). ESI-MS: m/z 496.2 [M+Na]+.
实施例 246
2- (2,5-二甲基苯氧基） -N- ( 1- ( (4-氟苯基）磺酰基）哌啶 -4-基） -2-甲基丙酰胺（化 合物 352)
参照实施例 14的方法制得化合物 352: 1H MR (300 MHz, CDC13) δ 7.79 (dd, J= 8.6, 5.1 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 7.07 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.80 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 3.89 - 3.77 (m, 1H), 3.72 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.53 (t, J = 10.7 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.03 (d, J= 11.9 Hz, 2H),1.58 (m, 2H), 1.51 (s, 6H). ESI-MS: m/z 471.2 [M+Na]+.
实施例 247
反式 -2- (2,5-二甲基苯氧基） -N - 3-氟 -1 - ( (4- (甲基磺酰基） 苯基） 磺酰基） 哌啶 —4-基） -2-甲基丙酰胺 （化合物 353 )
参照实施例 14和 139的方法制得化合物 353 : 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.17 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.17 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.82 (t, J = 10.1 Hz, 2H), 6.82 (t, J = 10.1 Hz, 2H), 6.64 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.66 - 4.35 (m, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.73 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.14 (s, 3H), 2.67 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.72 - 1.64 (m, 1H), 1.52 (d, J= 12.9 Hz, 6H). ESI-MS: m/z 525.4 [M-H]+.
实施例 248
2- (2,5-二甲基苯氧基） -N - ( (3S,4S) -3-氟 -1 - ( (4- (甲基磺酰基） 苯基）磺酰基） 哌啶—4-基） -2-甲基丙酰胺 （化合物 354)
参照实施例 14和 77的方法制得化合物 354: ee>99%; 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.16 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.99 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.07 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.82 (dd, J= 15.9,
8.0 Hz, 2H), 6.64 (s, 1H), 4.66 - 4.37 (m, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.73 (d, J= 12.2 Hz, 1H), 3.13 (s, 3H), 2.67 (t, J = 10.7 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.76 - 1.64 (m, 1H), 1.52 (d, J = 12.9 Hz, 6H). ESI-MS: M/Z 549.2 [M+Na]+.
实施例 249
5- (4-氯 -2-氟苯氧基） -N- ( 1- ( (4-氟苯基）磺酰基） 哌啶 -4-基） -2,2-二甲基戊酰胺 (化合物 355 )
参照实施例 119的方法制得化合物 355: 1H NMR (300 MHz, DMSO- 6) δ 7.94 - 7.69 (m, 2H), 7.61 - 7.33 (m, 3H), 7.33 - 7.02 (m, 3H), 4.10 - 3.88 (m, 2H), 3.67 - 3.41 (m, 3H), 2.41 - 2.22 (m, 2H), 1.78 - 1.62 (m, 2H), 1.62 - 1.37 (m, 6H), 1.05 (s, 6H).ESI-MS: m/z 537.3 [M+Na]+.
实施例 250
5- (4-氟 -3- (三氟甲基) 苯氧基） -N- ( 1- ( (4-氟苯基) 磺酰基） 哌啶 -4-基） -2,2- 二甲基戊酰胺 （化合物 356)
参照实施例 119的方法制得化合物 356: 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.77 (dd, J= 8.5:
5.1 Hz, 2H), 7.23 (dd, J = 14.5, 5.9 Hz, 2H), 7.12 - 6.72 (m, 3H), 5.56 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.90 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.85 - 3.59 (m, 3H), 2.39 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 1.97 (d, J= 11.4 Hz, 2H), 1.80 - 1.43 (m, 6H), 1.18 (s, 6H). ESI-MS: m/z 571.2 [M+Na]+.
实施例 251
N- ( 1 - ( (3- (甲基磺酰基） 苯基） 磺酰基） 哌啶 -4-基） -4- (3- (三氟甲基） 苯氧 基） 丁酰胺 （化合物 357)
参照实施例 119的方法制得化合物 357: 1H MR (300 MHz, CDC13) δ 8.32 (s, 1H), 8.19 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 8.03 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.79 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.37 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.10 - 6.99 (m, 2H), 5.52 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 4.01 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.78 (d, J= 11.7 Hz, 3H), 3.12 (s, 3H), 2.50 (t, J= 11.3 Hz, 2H), 2.36 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.21 - 2.05 (m, 2H), 2.02 (dd, J= 20.6, 8.6 Hz, 2H), 1.65 - 1.34 (m, 2H). ESI-MS: m/z 571.1 [M+Na]+.
实施例 252 5- (2,3-二氟 -4-甲基苯氧基） -N- ( 1- ( (4-氟苯基)磺酰基） 哌啶 -4-基） -2,2-二甲基 戊酰胺 （化合物 360)
参照实施例 119的方法制得化合物 360: 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.86 - 7.69 (m, 2H), 7.33 - 7.16 (m, 2H), 6.86 - 6.74 (m, 1H), 6.66 - 6.53 (m, 1H), 5.75 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 3.98 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.89 - 3.78 (m, 1H), 3.78 - 3.61 (m, 2H), 2.43 - 2.34 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.04 - 1.89 (m, 2H), 1.76 - 1.62 (m, 4H), 1.62 - 1.50 (m, 2H), 1.18 (s, 6H). ESI-MS: m/z 535.2 [M+Na]+.
实施例 253
5- (2,3-二氟 -4-甲基苯氧基） -N- ( 1- ( (3-氟苯基）磺酰基） 哌啶 -4-基） -2,2-二甲基 戊酰胺 （化合物 361 )
参照实施例 119的方法制得化合物 361： 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.62 - 7.50 (m, 2H), 7.51 - 7.41 (m, 1H), 7.38 - 7.29 (m, 1H), 6.88 - 6.72 (m, 1H), 6.69 - 6.51 (m, 1H), 5.56 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 3.96 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 3.86 - 3.76 (m, 1H), 3.77 - 3.63 (m, 2H), 2.56 - 2.36 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.07 - 1.87 (m, 2H), 1.79 - 1.60 (m, 4H), 1.55 - 1.44 (m, 2H), 1.17 (s, 6H). ESI-MS: m/z 535.2 [M+Na]+.
实施例 254
5- (2,3-二氟 -4-甲基苯氧基） -2,2-二甲基 -N- ( 1- ( (4- (三氟甲氧基)苯基）磺酰基） 哌啶—4-基） 戊酰胺 （化合物 362)
参照实施例 119的方法制得化合物 362: 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.88 - 7.75 (m, 2H), 7.43 - 7.32 (m, 2H), 6.89 - 6.70 (m, 1H), 6.66 - 6.52 (m, 1H), 5.59 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 3.96 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.85 - 3.76 (m, 1H), 3.77 - 3.62 (m, 2H), 2.56 - 2.37 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.06 - 1.88 (m, 2H), 1.81 - 1.58 (m, 4H), 1.59 - 1.46 (m, 2H), 1.25 - 1.04 (m, 6H). ESI-MS: m/z 601.2 [M+Na]+.
实施例 255
反式 -5- (2,5-二氯苯氧基） -N - (3-氟 -1 - ( (4- (甲基磺酰基） 苯基） 磺酰基） 哌啶 -4-基） -2,2-二甲基戊酰胺 （化合物 367)
参照实施例 119和 139的方法制得化合物 367: 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.18 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.05 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.19 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.01 (dd, J= 8.5, 1.9 Hz, 1H), 4.74 - 4.43 (m, 1H), 4.08 - 3.96 (m, 2H), 3.96 - 3.80 (m, 2H), 3.59 - 3.49 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.82 - 2.59 (m, 2H), 1.87 - 1.67 (m, 1H), 1.69 - 1.44 (m, 5H), 1.08 (s, 6H). ESI-MS: m/z 631.2 [M+Na]+.
实施例 256
反式 -5- (2,5-二氯苯氧基） -N - (3-氟 -1 - ( (3- (甲基磺酰基） 苯基） 磺酰基） 哌啶 -4-基） -2,2-二甲基戊酰胺 （化合物 368) 参照实施例 119和 139的方法制得化合物 368: 1H NMR (300 MHz, CD3CN) δ 8.27 - 8.16 (m, 2H), 8.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.92 - 7.81 (m, 1H), 7.34 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.94 (dd, J= 8.5, 2.4 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.70 - 4.37 (m, 1H), 4.00 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.97 - 3.82 (m, 2H), 3.65 - 3.51 (m, 1H), 3.13 (s, 3H), 2.78 - 2.59 (m, 2H), 1.91 - 1.81 (m, 1H), 1.75 - 1.53 (m, 5H), 1.12 (s, 6H). ESI-MS: m/z 631.2 [M+Na]+. 实施例 257
反式 -5- (2,5-二氯苯氧基) -N - ( 3-氟 -1 - ( (4-氟苯基) 磺酰基） 哌啶 -4-基） -2,2-二 甲基戊酰胺 （化合物 369)
参照实施例 119和 139的方法制得化合物 369: 1H MR (300 MHz, DMSO- 6) δ 7.92 - 7.81(m, 2H), 7.56 - 7.38 (m, 4H), 7.19 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 4.73 - 4.43 (m, 1H), 4.10 - 3.95 (m, 2H), 3.94 - 3.73 (m, 2H), 3.55 - 3.41 (m, 1H), 2.66 - 2.53 (m, 2H), 1.86 - 1.68 (m, 1H), 1.67 - 1.44 (m, 5H), 1.08 (s, 6H). ESI-MS: m/z 571.2 [M+Na]+.
实施例 258
2- (4- (4-氯苯甲酰基） 苯氧基） -N- ( 1- ( (4-氟苯基）磺酰基） 哌啶 -4-基） -2-甲基 丙酰胺 （化合物 370)
参照实施例 14的方法制得化合物 370: 1H MR (300 MHz, DMSO- 6) δ 8.01 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.85 - 7.66 (m, 6H), 7.62 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.53 - 7.39 (m, 2H), 6.93 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.71 - 3.56 (m, 1H), 3.56 - 3.44 (m, 2H), 2.45 - 2.32 (m, 2H), 1.75 - 1.60 (m, 2H), 1.59 - 1.35 (m, 8H). ESI-MS: m/z 581.2 [M+Na]+.
实施例 259
5- (2,6-二氟苯氧基） -2,2-二甲基 -N- ( 1- ( ( 3- (甲基磺酰基） 苯基）磺酰基） 哌啶 -4-基） 戊酰胺 （化合物 373 )
参照实施例 119的方法制得化合物 373 : 1H MR (300 MHz, DMSO- 6) δ 8.33 - 8.25 (m, 1H), 8.19 - 8.14 (m, 1H), 8.12 - 8.06 (m, 1H), 7.99 - 7.90 (m, 1H), 7.21 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.16 - 7.08 (m, 3H), 4.02 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.73 - 3.50 (m, 3H), 3.35 (s, 3H), 2.48 - 2.36 (m, 2H), 1.77 - 1.60 (m, 2H), 1.60 - 1.41 (m, 6H), 1.04 (s, 6H). ESI-MS: m/z 581.1 [M+Na]+.
实施例 260
N- ( 1- ( (4-氟苯基）磺酰基） 哌啶 -4-基） -3- (3- (三氟甲基） 苯氧基） 丙酰胺 （化 合物 375 )
参照实施例 119的方法制得化合物 375 : 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.87 - 7.68 (m, 2H), 7.46 - 7.33 (m, 1H), 7.26 - 7.15 (m, 3H), 7.11 - 6.94 (m, 2H), 5.67 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.27 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.90 - 3.65 (m, 3H), 2.62 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.51 - 2.31 (m, 2H), 2.11 - 1.86 (m, 2H), 1.60 - 1.54 (m, 2H). ESI-MS: m/z 497.3 [M+Na] .
实施例 261
N- ( 1- ( (4- (甲磺酰基） 苯基） 磺酰基） 哌啶 -4-基） -3- (3- (三氟甲基） 苯氧基） 丙酰胺 （化合物 376)
参照实施例 119的方法制得化合物 376: 1H NMR (300 MHz, CD3OD-i¾) δ 8.21 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.53 - 7.39 (m, 1H), 7.29 - 7.10 (m, 3H), 4.29 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.84 - 3.68 (m, 3H), 3.21 (s, 3H), 2.70 - 2.56 (m, 4H), 1.98 - 1.85 (m, 2H), 1.65 - 1.50 (m, 2H).ESI-MS: m/z 557.3 [M+Na]+.
实施例 262
2,2-二甲基 -N- ( 1- (吡啶 -3-基磺酰基） 哌啶 -4-基） -5- (2,4,6-三氟苯氧基） 戊酰胺 (化合物 377)
参照实施例 119的方法制得化合物 377: 1H MR (300 MHz, DMSO- 6) δ 9.03 - 8.80 (m, 2H), 8.26 - 8.09 (m, 1H), 7.69 (dd, J= 8.1, 4.8 Hz, 1H), 7.35 - 7.06 (m, 3H), 3.97 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.61 (t, J = 14.8 Hz, 3H), 2.49 - 2.33 (m, 2H), 1.70 (d, J= 11.0 Hz, 2H), 1.59 - 1.39 (m, 6H), 1.04 (s, 6H). ESI-MS: m/z 522.1 [M+Na]+.
实施例 263
5- (2,5-二 （三氟甲基） 苯氧基） -N- ( 1- ( (4-氟苯基） 磺酰基） 哌啶 -4-基） -2,2-二 甲基戊酰胺 （化合物 379)
参照实施例 119的方法制得化合物 379: 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.82 - 7.73 (m, 2H), 7.69 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.30 - 7.19 (m, 3H), 7.15 (s, 1H), 5.53 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 4.06 (t, J= 5.3 Hz, 2H), 3.82 - 3.68 (m, 3H), 2.45 - 2.30 (m, 2H), 2.02 - 1.88 (m, 2H), 1.81 - 1.64 (m, 4H), 1.55 - 1.43 (m, 2H), 1.18 (s, 6H). ESI-MS: m/z 621.3 [M+Na]+.
实施例 264
5- (4-氟 -3- (三氟甲基） 苯氧基） -2,2-二甲基 -N- ( 1- ( (4- (甲基磺酰基） 苯基） 磺 酰基） -哌啶 -4-基） 戊酰胺 （化合物 380)
参照实施例 119的方法制得化合物 380: 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.13 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.18 - 6.94 (m, 3H), 5.46 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.97 - 3.64 (m, 6H), 3.11 (s, 3H), 2.50 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 2.08 - 1.92 (m, 2H), 1.54 - 1.40 (m, 3H), 1.31 - 1.21 (m, 2H), 1.18 (s, 6H). ESI-MS: m/z 631.3 [M+Na]+.
实施例 265
5- (4-氟 -3- (三氟甲基) 苯氧基） -2,2-二甲基 -N- ( 1- (吡啶 -3-基磺酰基) 哌啶 -4- 基） 戊酰胺 （化合物 381 )
参照实施例 119的方法制得化合物 381 : 1H MR (300 MHz, CDC13) δ 8.99 (s, 1H), 8.84 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.57 - 7.41 (m, 1H), 7.06 (dd, J = 23.3, 13.4 Hz, 3H), 5.65 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 3.99 - 3.64 (m, 5H), 2.46 (t, J= 11.4 Hz, 2H), 1.99 (d, J= 11.5 Hz, 2H), 1.79 - 1.45 (m, 6H), 1.26 - 1.07 (m, 6H). ESI-MS: m/z 554.2 [M+Na]+. 实施例 266
5- (4-氟 -3- (三氟甲基） 苯氧基） -2,2-二甲基 -N- ( 1- ( (4- (三氟甲氧基） 苯基） 磺 酰基） 哌啶 -4-基） 戊酰胺 （化合物 382)
参照实施例 119的方法制得化合物 382: 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.80 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.14 - 6.93 (m, 3H), 5.80 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.97 - 3.67 (m, 5H), 2.41 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 1.97 (d, J= 12.2 Hz, 2H), 1.50-1.80 (m, 6H), 1.17 (s, 6H). ESI-MS: m/z 637.1 [M+Na]+.
实施例 267
N- ( 1 - ( (4-氟苯基）磺酰基） 哌啶 -4-基） -4- (3- (三氟甲基）苯氧基）丁酰胺 （化 合物 383 )
参照实施例 119的方法制得化合物 383 : 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.76 (dd, J= 8.4， 5.1 Hz, 2H), 7.37 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.33 - 7.15 (m, 3H), 7.12 - 6.97 (m, 2H), 5.57 (d, J =
7.5 Hz, 1H), 4.01 (t, J= 5.8 Hz, 2H), 3.86 - 3.65 (m ,3H), 2.49 - 2.26 (m, 4H), 2.18 - 2.05 (m, 2H), 2.04 - 1.86 (m, 2H), 1.61 - 1.42 (m, 2H). ESI-MS: m/z 511.2 [M+Na]+.
实施例 268
反式 -2- (2,4-二氟苯氧基） -N - ( 3-氟 -1 - ( ( 3- (甲基磺酰基） 苯基） 磺酰基） 哌啶 —4-基） -2-甲基丙酰胺 （化合物 391 )
参照实施例 14和 139的方法制得化合物 391 : iH MR (300 MHz, OMSO-d6) δ 8.39 - 8.25 (m, 2H), 8.19 (s, 1H), 8.14 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 8.01 - 7.89 (m, 1H), 7.37 - 7.24 (m, 1H), 7.10 - 6.92 (m, 2H), 4.77 - 4.52 (m, 1H), 4.02 - 3.84 (m, 2H), 3.62 - 3.52 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.74 - 2.59 (m, 2H), 1.88 - 1.76 (m, 1H), 1.73 - 1.60 (m, 1H), 1.37 (s, 3H), 1.35 (s, 3H). ESI-MS: m/z 557.2 [M+Na]+.
实施例 269
2- ( 2,4-二氟苯氧基） -2-甲基 -N- ( 1- ( ( 3- (甲基磺酰基） 苯基） 磺酰基） 哌啶 -4- 基） 丙酰胺 （化合物 392)
参照实施例 14的方法制得化合物 392: 1H MR (300 MHz, OMSO-d6) δ 8.28 (d, J =
7.6 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.13 - 8.00 (m, 2H), 8.00 - 7.89 (m, 1H), 7.35 - 7.23 (m, 1H), 7.09 - 6.93 (m, 2H), 3.72 - 3.57 (m, 3H), 3.30 (s, 3H), 2.48 - 2.37 (m, 2H), 1.81 - 1.68 (m, 2H), 1.69 - 1.51 (m, 2H), 1.35 (s, 6H). ESI-MS: m/z 539.1 [M+Na]+.
实施例 270
N- ( 1 - ( (4- (甲基磺酰基） 苯基） 磺酰基） 哌啶 -4-基） -4- ( 3- (三氟甲基） 苯氧 基） 丁酰胺 （化合物 394) 参照实施例 119的方法制得化合物 394: 1H MR (300 MHz, DMSO- 6) δ 8.27 - 8.11 (m, 2Η), 8.08 - 7.94 (m, 2H), 7.89 - 7.77 (m, 1H), 7.51 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.33 - 7.14 (m, 3H), 4.03 (t, J= 6.1 Hz, 2H), 3.70 - 3.46 (m, 3H), 3.32 (s, 3H), 2.60 (t, J= 11.0 Hz, 2H), 2.21 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.00 - 1.85 (m, 2H), 1.85 - 1.72 (m, 2H), 1.50 - 1.29 (m, 2H). ESI-MS: m/z 571.3 [M+Na]+.
实施例 271
N- ( 1- (吡啶 -3-基磺酰基） 哌啶 -4-基） -4- (3- (三氟甲基） 苯氧基） 丁酰胺 （化合 物 395 )
参照实施例 119的方法制得化合物 395: 1H MR (300 MHz, DMSO- 6) δ 8.96 - 8.85 (m, 2H), 8.20 - 8.11 (m, 1H), 7.87 - 7.77 (m, 1H), 7.74 - 7.64 (m, 1H), 7.51 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32 - 7.15 (m, 3H), 4.02 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.68 - 3.46 (m, 3H), 2.59 (t, J= 10.4 Hz, 2H), 2.21 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.01 - 1.85 (m, 2H), 1.85 - 1.73 (m, 2H), 1.48 - 1.29 (m, 2H). ESI-MS: m/z 494.3 [M+Na]+.
实施例 272
5- (2,3-二氟苯氧基） -N- ( 1- ( (4-氟苯基） 磺酰基） 哌啶 -4-基） -2,2-二甲基戊酰胺 (化合物 396)
参照实施例 119的方法制得化合物 396: 1H MR (300 MHz, DMSO- 6) δ 7.87 - 7.74 (m, 2H), 7.54 - 7.42 (m, 2H), 7.23 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.17 - 7.04 (m, 1H), 7.04 - 6.90 (m, 2H), 4.11 - 3.94 (m, 2H), 3.69 - 3.45 (m, 3H), 2.35 (t, J= 11.3 Hz, 2H), 1.78 - 1.64 (m, 2H), 1.64 - 1.40 (m, 6H), 1.06 (s, 6H). ESI-MS: m/z 521.3 [M+Na]+.
实施例 273
2,2-二甲基 -N- ( 1- ( (4- (甲基磺酰基) 苯基） 磺酰基） 哌啶 -4-基） -5- (3,4,5-三氟 苯氧基） 戊酰胺 （化合物 397)
参照实施例 119的方法制得化合物 397: 1H MR (300 MHz, DMSO- 6) δ 8.18 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.00 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.98 - 6.84 (m, 2H), 4.02 - 3.85 (m, 2H), 3.73 - 3.49 (m, 3H), 3.32 (s, 3H), 2.49 - 2.37 (m, 2H), 1.81 - 1.63 (m, 2H), 1.63 - 1.38 (m, 6H), 1.05 (s, 6H). ESI-MS: m/z 599.4 [M+Na]+.
实施例 274
N- ( 1 - ( (4-氟苯基) 磺酰基） 哌啶 -4-基） -2,2-二甲基 -5- (3,4,5-三氟苯氧基） 戊酰 胺 （化合物 398)
参照实施例 119的方法制得化合物 398: 1H MR (300 MHz, DMSO- 6) δ 7.87 - 7.76 (m, 2H), 7.49 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.98 - 6.85 (m, 2H), 3.97 - 3.86 (m, 2H), 3.66 - 3.48 (m, 3H), 2.36 (t, J= 11.3 Hz, 2H), 1.77 - 1.64 (m, 2H), 1.61 - 1.41 (m, 6H), 1.06 (s, 6H). ESI-MS: m/z 539.3 [M+Na]+. 实施例 275
2,2-二甲基 -N- ( 1- (吡啶 -3-基磺酰基) 哌啶 -4-基） -5- (2,3,4-三氟苯氧基） 戊酰胺 (化合物 399)
参照实施例 119的方法制得化合物 399: 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 9.05 - 8.93 (m, 1H), 8.91 - 8.78 (m, 1H), 8.11-7.99 (m, 1H), 7.57 - 7.45 (m, 1H), 6.91 - 6.72 (m, 2H), 5.74 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 4.20 - 4.05 (m, 2H), 3.92 - 3.67 (m, 3H), 2.47 (t, J= 11.4 Hz, 2H), 2.03 - 1.95 (m, 2H), 1.78- 1.64 (m, 4H), 1.64- 1.47 (m, 2H), 1.17 (s, 6H). ESI-MS: m/z 522.3 [M+Na]+.
实施例 276
N- ( 1 - ( (4-氟苯基) 磺酰基） 哌啶 -4-基） -2,2-二甲基 -5- (2,3,4-三氟苯氧基） 戊酰 胺 （化合物 400)
参照实施例 119的方法制得化合物 400: 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.82 - 7.72 (m, 2H), 7.22 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 6.90 - 6.73 (m, 2H), 5.78 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.22 - 4.03 (m, 2H), 3.85 - 3.68 (m, 3H), 2.39 (t, J= 11.7 Hz, 2H), 2.05 - 1.90 (m, 2H), 1.74 - 1.61 (m, 4H),
I.62 - 1.49 (m, 2H), 1.16 (s, 6H). ESI-MS: m/z 539.3 [M+Na]+.
实施例 277
2,2-二甲基 -N- ( 1- (吡啶 -3-基磺酰基) 哌啶 -4-基） -5- (2- (三氟甲基) 苯氧基） 戊 酰胺 （化合物 401 )
参照实施例 119的方法制得化合物 401： 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 9.04 - 8.93 (m, 1H), 8.88 - 8.78 (m, 1H), 8.10 - 7.98 (m, 1H), 7.61 - 7.53 (m, 1H), 7.52 - 7.39 (m, 2H), 7.05 - 6.88 (m, 2H), 5.65 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 4.10 - 3.91 (m, 2H), 3.90 - 3.63 (m, 3H), 2.46 (t, J =
II.8 Hz, 2H), 2.02 - 1.91 (m, 2H), 1.80 - 1.62 (m, 4H), 1.62 - 1.43 (m, 2H), 1.17 (s, 6H). ESI-MS: m/z 536.3 [M+Na]+.
实施例 278
N- ( 1 - ( (4-氟苯基） 磺酰基） 哌啶 -4-基） -2,2-二甲基 -5- (2- (三氟甲基） 苯氧基） 戊酰胺 （化合物 402)
参照实施例 119的方法制得化合物 402: 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.85 - 7.68 (m, 2H), 7.64 - 7.51 (m, 1H), 7.45 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 7.07 - 6.87 (m, 2H), 5.67 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 4.07 - 3.95 (m, 2H), 3.84 - 3.65 (m, 3H), 2.39 (t, J= 11.1 Hz, 2H), 2.01 - 1.87 (m, 2H), 1.79 - 1.61 (m, 4H), 1.61 - 1.45 (m, 2H), 1.17 (s, 6H). ESI-MS: m/z 553.3 [M+Na]+.
实施例 279
5- (4-氟 -2- (三氟甲基) 苯氧基） -2,2-二甲基 -N- ( 1- (吡啶 -3-基磺酰基) 哌啶 -4- 基） 戊酰胺 （化合物 403 ) 参照实施例 119的方法制得化合物 403 : 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 9.04 - 8.93 (m, 1H), 8.90 - 8.78 (m, 1H), 8.11— 8.00 (m, 1H), 7.55 - 7.46 (m, 1H), 7.32 - 7.24 (m, 1H), 7.21 - 7.10 (m, 1H), 6.94 - 6.84 (m, 1H), 5.64 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.04 - 3.91 (m, 2H), 3.90 - 3.69 (m, 3H), 2.47 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 2.05 - 1.93 (m, 2H), 1.80 - 1.62 (m, 4H), 1.60 - 1.48 (m, 2H), 1.17 (s, 6H). ESI-MS: m/z 554.3 [M+Na]+.
实施例 280
5- ( 4善 2- (三氟甲基) 苯氧基） -N- ( 1- ( ( 4-氟苯基) 磺酰基） 哌啶 -4-基） -2,2- 二甲基戊酰胺 （化合物 404)
参照实施例 119的方法制得化合物 404: 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.85 - 7.70 (m, 2H), 7.34 - 7.10 (m, 4H), 6.96 - 6.84 (m, 1H), 5.68 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.05 - 3.89 (m, 2H), 3.87 - 3.64 (m, 3H), 2.40 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 2.03 - 1.88 (m, 2H), 1.76 - 1.61 (m, 4H), 1.61 - 1.46 (m, 2H), 1.22 - 1.08 (s, 6H). ESI-MS: m/z 571.3 [M+Na]+.
实施例 281
5- (4-氯苯氧基) -N- ( ( 3R,4R) -3-氟 -1- ( (4-氟苯基) 磺酰基） 哌啶 -4-基） -2,2-二 甲基戊酰胺 （化合物 408 )
参照实施例 77的方法， 以 5-(4-氯苯氧基) -2,2-二甲基戊酸和光学纯的 （3R,4R) -4- 氨基 -3-氟哌啶 -1-甲酸叔丁酯为原料， 制得化合物 408: ee>99% (手性 HPLC分析条件： Chiralpak IC4.6 mmX 250 mm, 柱温： 25 °C ; 流动相： 60%正己垸 /40%异丙醇； 流速： 1 mL/min;检测波长： UV254 nm;保留时间： 18.1 min) ; 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.76 - 7.67 (m, 2H), 7.19 - 7.09 (m, 4H), 6.71 (d, J= 8.9 Hz, 2H), 5.59 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.53 - 4.24 (m, 1H), 4.06 - 3.95 (m, 1H), 3.92 - 3.74 (m, 3H), 3.70 - 3.59 (m, 1H), 2.44 - 2.30 (m, 2H), 2.12 - 1.99 (m, 1H), 1.65 - 1.57 (m, 3H), 1.54 - 1.41 (m, 2H), 1.12 (s, 6H). ESI-MS: m/z 537.2 [M+Na]+.
实施例 282
4- ( ( ( 3R,4R) -4- ( 5- (4-氯苯氧基） -2,2-二甲基戊酰氨基） -3-氟哌啶 -1-基）磺酰基） 苯甲酸 （化合物 409)
参照实施例 281的方法制得化合物 409: ee>99%; 1H NMR (300 MHz, OMSO-d6) δ 13.43 (s, 1H), 8.16 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.90 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.43 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.69 - 4.41 (m, 1H), 3.98 - 3.70 (m, 4H), 3.57 - 3.41 (m, 1H), 2.75 - 2.55 (m, 2H), 1.83 - 1.66 (m, 1H), 1.63 - 1.41 (m, 5H), 1.07 (s, 6H). ESI-MS: m/z 563.2 [M+Na]+.
实施例 283
N- ( 1- (吡啶 -3-磺酰基） 哌啶 -4-基） -3- ( 3- (三氟甲基） 苯氧基） 丙酰胺 （化合物 410) 参照实施例 119的方法制得化合物 410: 1H MR (300 MHz, CDC13) δ 9.01 (s, 1H), 8.93 - 8.79 (m, 1H), 8.23 - 7.95 (m, 1H), 7.64 - 7.46 (m, 1H), 7.46 - 7.34 (m, 1H), 7.27 - 7.20 (m, 1H), 7.16 - 6.98 (m, 2H), 5.72 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.29 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.95 - 3.77 (m, 3H), 2.64 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.59 - 2.42 (m, 2H), 2.21 - 1.94 (m, 2H), 1.75 - 1.61 (m, 2H). ESI-MS: m/z 480.2 [M+Na]+.
实施例 284
反式—4- ( (4- ( 5- (4-氯苯氧基) -2,2-二甲基戊酰胺) -3-氟哌啶 -1-基)磺酰基）苯甲 酸 （化合物 411 )
参照实施例 119和 139的方法制得化合物 411： NMR (300 MHz, OMSO-d6) δ 13.49 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.2Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.73 - 4.40 (m, 1H), 3.97 - 3.75 (m, 4H), 3.59 - 3.43 (m, 1H), 2.79 - 2.55 (m, 2H), 1.84 - 1.65 (m, 1H), 1.61 - 1.42 (m, 5H), 1.06 (s, 6H). ESI-MS: m/z 563.2 [M+Na]+.
实施例 285
反式 -5-(4-氯苯氧基) -N- ( 3-氟 -1- ( (4-氟苯基）磺酰基） 哌啶 -4-基） -2， 2-二甲基戊 酰胺 （化合物 412)
参照实施例 119和 139的方法制得化合物 412: 1H MR (300 MHz, CDC13) δ 7.86 - 7.72 (m, 2H), 7.30 - 7.25 (m, 1H), 7.24 - 7.15 (m, 3H), 6.83 - 6.73 (m, 2H), 5.80 - 5.55 (m, 1H), 4.63 - 4.23 (m, 1H), 4.18 - 3.99 (m, 1H), 3.99 - 3.79 (m, 3H), 3.79 - 3.63 (m, 1H), 2.56 - 2.36 (m, 2H), 2.23 - 2.06 (m, 1H), 1.76 - 1.61 (m, 5H), 1.19 (s, 6H). ESI-MS: m/z 537.2 [M+Na]+.
实施例 286
反式—4- ( (4- (2- ( 3,4-二氟苯氧基) -2-甲基丙酰氨基) -3-氟哌啶 -1-基)磺酰基）苯 甲酸 （化合物 415 )
参照实施例 14和 139的方法制得化合物 415 : 1H NMR (300 MHz, DMSO- 6) δ 13.46 (s, 1Η), 8.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.32 (dd, J = 19.6, 9.6 Hz, 1H), 6.94 (ddd, J = 12.1, 6.8, 2.6 Hz, 1H), 6.77 - 6.65 (m, 1H), 4.75 - 4.40 (m, 1H), 4.06 - 3.71 (m, 2H), 3.51 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.32 (s, 1H), 2.70 - 2.55 (m, 2H), 1.82 - 1.70 (m, 1H), 1.70 - 1.50 (m, 1H), 1.39 (d, j = 10.1 Hz, 6H). ESI-MS: m/z 499.1 [M-H]". 实施例 287
反式—4- ( (4- (2- ( 3,4-二氟苯氧基) -2-甲基丙酰氨基) -3-氟哌啶 -1-基) 磺酰基） 苯甲酸 2-乙酰氨基乙酯 （化合物 416)
以化合物 415 (实施例 286)为原料，参照实施例 183的方法制得化合物 416: 1H MR (300 MHz, CDCI3) δ 8.23 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.07 (dd, J = 18.7, 9.3 Hz, 1H), 6.84 - 6.58 (m, 3H), 5.83 (s, 1H), 4.71 - 4.32 (m, 3H), 4. 16 - 4.04 (m, 1H), 4.00 - 3.86 (m, 1H), 3.83 -3.61 (dt, 3H), 2.64 - 2.46 (m, 2H), 2.24 - 2.09 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.75 - 1.62 (m, 1H), 1.48 (d, J = 6.8 Hz, 6H). ESI-MS: m/z 608.2 [M+Na]+.
实施例 288
5- ( 2,5-二 （三氟甲基） 苯氧基） -N- ( 1- ( ( 3-氟苯基） 磺酰基） 哌啶 -4-基） -2,2- 二甲基戊酰胺 （化合物 417 )
参照实施例 119的方法制得化合物 417: 1H MR (300 MHz, CDC13) δ 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.49 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 5.49 (d, J = 7.6 Hz: 1H), 4.08 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.87 - 3.66 (m, 3H), 2.46 (t, J = 1 1.4 Hz, 2H), 1.98 (d, J = 1 1.3 Hz, 2H), 1.85 - 1.63 (m, 4H), 1.57 - 1.44 (m, 2H), 1.20 (s, 6H). ESI-MS: m/z 621.3
Figure imgf000118_0001
实施例 289
N- ( 1 - ( ( 4-氟苯基）磺酰基）哌啶 -4-基） -2,2-二甲基 -5- (萘 -2-基氧基）戊酰胺（化 合物 418 )
参照实施例 119的方法制得化合物 418 : 1H MR (300 MHz, OMSO-d6) δ 7.86 - 7.73 (m, 5H), 7.54 - 7.40 (m, 3H), 7.39 - 7.29 (m, 1H), 7.29 - 7.20 (m, 2H), 7.18 - 7.09 (m, 1H), 4.10 - 3.97 (m, 3H), 3.62 - 3.45 (m, 4H), 2.37 - 2.24 (m, 2H), 1.67 - 1.59 (m, 4H), 1.55 - 1.42 (m, 2H), 1.08 (s, 6H). ESI-MS: m/z 535.2 [M+Na]+.
实施例 290
N- ( 1 - ( ( 4-氟苯基）磺酰基）哌啶 -4-基） -2,2-二甲基 -5- (萘 -1-基氧基）戊酰胺（化 合物 419 )
参照实施例 119的方法制得化合物 419: 1H MR (300 MHz, OMSO-d6) δ 8.16 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.90 - 7.75 (m, 3H), 7.57 - 7.34 (m, 6H), 7.28 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.16 - 4.01 (m, 2H), 3.67 - 3.48 (m, 3H), 2.42 - 2.27 (m, 2H), 1.80 - 1.62 (m, 6H), 1.59 - 1.45 (m, 2H), 1.10 (s, 6H). ESI-MS: m/z 535.2 [M+Na]+ .
实施例 291
反式—4- ( ( 4- ( 5- ( 4-氯苯氧基) -2, 2-二甲基戊酰胺基) -3-氟哌啶 -1-基) 磺酰基） 苯甲酸 2-乙酰氨基乙酯 （化合物 424 )
以化合物 41 1 (实施例 284 )为原料，参照实施例 183的方法制得化合物 424: 1H MR (300 MHz, CDC13) δ 8.22 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.92 - 5.57 (m, 2H), 4.68 - 4.30 (m, 3H), 4.20 - 3.81 (m, 4H), 3.81 - 3.57 (m, 3H), 2.60 - 2.38 (m, 2H), 2.27 - 1.94 (m, 4H), 1.68 - 1.52 (m, 5H), 1.23 (s, 6H). ESI-MS: m/z 648.2 [M+Na]+.
实施例 292 顺式—5- ( 4-氯苯氧基) -N- ( 3-氟 -1- ( ( 4-氟苯基) 磺酰基） 哌啶 -4-基） -2, 2-二甲 基戊酰胺 （化合物 425 )
参照实施例 139的方法， 以 5-(4-氯苯氧基) -2,2-二甲基戊酸和 （±) -顺式 -4-氨基 -3- 氟哌啶 -1-甲酸叔丁酯为原料， 制得化合物 425 : 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.89 - 7.75 (m, 2H), 7.25 - 7.09 (m, 4H), 6.78 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.87 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.87 - 4.50 (m, 1H), 4.25 - 4.07 (m, 1H), 4.07 - 3.74 (m, 4H), 2.80 - 2.48 (m, 2H), 1.94 - 1.74 (m, 2H), 1.66 - 1.52 (m, 3H), 1.19 (s, 6H). ESI-MS: m/z 537.1 [M+Na]+.
实施例 293
5- (4-氯 -2-氟苯氧基） -2,2-二甲基 -N- ( 1- ( (4- (甲基磺酰基） 苯基）磺酰基） 哌啶 -4-基） 戊酰胺 （化合物 426)
参照实施例 119的方法制得化合物 426: 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.23 - 8.03 (m, 2H), 8.04 - 7.88 (m, 2H), 7.10 (dd, J = 10.8, 2.5 Hz, OH), 7.07 - 6.98 (m, 1H), 6.91 - 6.75 (m, 1H), 5.56 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.95 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.89 - 3.82 (m, 1H), 3.81 - 3.68 (m, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.59 - 2.41 (m, 2H), 2.04 - 1.89 (m, 2H), 1.76 - 1.62 (m, 4H), 1.58 - 1.45 (m, 2H), 1.17 (s, 6H). ESI-MS: m/z 597.1 [M+Na]+.
实施例 294
顺式—4- ( (4- ( 5- (4-氯苯氧基) -2,2-二甲基戊酰胺基) -3-氟哌啶 -1-基)磺酰基）苯 甲酸 （化合物 427)
参照实施例 292的方法制得化合物 427: 1H NMR (300 MHz, OMSO-d6) δ 13.51 (s, 1H), 8.15 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.86 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.38 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.80 - 4.55 (m, 1H), 3.99 - 3.63 (m, 5H), 2.89 - 2.53 (m, 2H), 1.96 - 1.71 (m, 1H), 1.64 - 1.43 (m, 5H), 1.08 (d, J = 3.4 Hz, 6H). ESI-MS: m/z 563.2 [M+Na]+.
实施例 295
4 - ( (4- (2- (4- (4-氯苯甲酰基） 苯氧基） -2-甲基丙酰氨基） 哌啶 -1-基） 磺酰基） 苯甲酸 （化合物 428 )
参照实施例 14的方法制得化合物 428: 1H MR (300 MHz, DMSO- 6) δ 13.48 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.02 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.76 - 7.66 (m, 4H), 7.62 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.71 - 3.59 (m, 1H), 3.59 - 3.46 (m, 2H), 2.56 - 2.45 (m, 4H), 1.68 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 1.49 (s, 6H). ESI-MS: m/z 607.3 [M+Na]+.
实施例 296
反式—4- ( (4- ( 5- (2,5-二氟苯氧基） -2,2-二甲基戊酰氨基） -3-氟哌啶 -1-基）磺酰基） 苯甲酸 （化合物 429) 参照实施例 139的方法制得化合物 429: 1H MR (300 MHz, DMSO- 6) δ 13.49 (s, 1Η), 8.24 - 8.10 (m, 2H), 8.01 - 7.79 (m, 2H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 (ddd, J = 11.5, 9.0, 5.5 Hz, 1H), 7.06 (ddd, J = 10.3, 6.9, 3.0 Hz, 1H), 6.82 - 6.64 (m, 1H), 4.74 - 4.39 (m, 1H), 3.97 (t, 2H), 3.94 - 3.74 (m, 2H), 3.51 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 2.73 - 2.54 (m, 2H), 1.86 - 1.44 (m, 6H), 1.07 (s, 6H). ESI-MS: m/z 565.2 [M+Na]+.
实施例 297
4 - ( (4- (2- (4- (4-氯苯甲酰基） 苯氧基） -2-甲基丙酰氨基） 哌啶 -1-基） 磺酰基） 苯甲酸甲酯 （化合物 430)
参照实施例 14的方法制得化合物 430: 1H MR (300 MHz, DMSO- 6) δ 8.14 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.02 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.82 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.76 - 7.46 (m, 6H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.68 - 3.43 (m, 3H), 2.40 (d, J= 11.5 Hz, 2H), 1.66 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 1.55 - 1.38 (m, 8H). ESI-MS: m/z 621.1 [M+Na]+.
实施例 298
反式 -2-(4-氯苯氧基) -N - (3-氟 -1 - ((3-氟苯基;)磺酰基;)哌啶 -4-基;) -2-甲基丙酰胺（化合 物 431 )
参照实施例 14和 139的方法制得化合物 431： 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.63-7.53 (m, 2H), 7.62 - 7.36 (m, 1H), 7.51 - 7.22 (m, 1H), 7.27 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.73 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.71 - 4.24 (m, 1H), 4.20 - 3.61 (m, 4H), 2.70 - 2.40 (m, 2H), 1.74-1.62 (m, 1H), 1.50 (s, 3H), 1.48 (s, 3H). ESI-MS: m/z 495.2 [M+Na]+.
实施例 299
2-(4-氯苯氧基) -N - 3R,4R)-3-氟 -1 - 3-氟苯基)磺酰基)哌啶 -4-基;) -2-甲基丙酰胺 (化合物 432)
参照实施例 14和 281的方法， 以光学纯的 （3R,4R) -4-氨基 -3-氟哌啶 -1-甲酸叔丁 酯为原料，制得化合物 432: ee>99%; 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.63-7.53 (m, 2Η), 7.62 - 7.36 (m, 1H), 7.51 - 7.22 (m, 1H), 7.27 (d, J= 5.3 Hz, 2H), 6.85 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.73 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 4.71 - 4.24 (m, 1H), 4.20 - 3.61 (m, 4H), 2.70 - 2.40 (m, 2H), 1.74-1.62 (m, 1H), 1.50 (s, 3H), 1.48 (s, 3H). ESI-MS: m/z 495.2 [M+Na]+.
实施例 300
反式 -3-((4-(2-(4-氯苯氧基; )-2-甲基丙酰氨基 )-3-氟哌啶 -1-基;)磺酰基；)苯甲酸 （化合物
433 )
参照实施例 14和 139的方法制得化合物 433： 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.38 (s, 1H), 8.33 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.77 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.79 - 4.33 (m, 1H), 4.12 - 3.84 (m, 2H), 3.79 - 3.58 (m, 1H), 2.75 - 2.39 (m, 2H), 2.04 - 1.84 (m, 1H), 1.82 - 1.59 (m, 1H), 1.49 (s, 3H), 1.46 (s, 3H). ESI-MS: m/z 497.2 [M-H]".
实施例 301
3-(((3¾4R)-4-(2-(4-氯苯氧基) -2-甲基丙酰氨基 )-3-氟哌啶 -1-基)磺酰基)苯甲酸（化合 物 434)
参照实施例 281的方法制得化合物 434: ee>99%; 1H NMR (300 MHz, Methanol-i¾) δ 8.38 (s, 1Η), 8.33 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 8.02 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.77 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.24 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.89 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 4.79 - 4.33 (m, 1H), 4.12 - 3.84 (m, 2H), 3.79 - 3.58 (m, 1H), 2.75 - 2.39 (m, 2H), 2.04 - 1.84 (m, 1H), 1.82 - 1.59 (m, 1H), 1.49 (s, 3H), 1.46 (s, 3H). ESI-MS: m/z 497.2 [M-H]".
实施例 302
反式 -2-(4-氯苯氧基) -N - (4-氟 -1 - ((3-氟苯基;)磺酰基;)哌啶 -4-基;) -2-甲基丙酰胺（化合 物 435 )
参照实施例 14和 139的方法制得化合物 435: 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.80 (dd, J = 8.6, 5.0 Hz, 2H), 7.40 - 7.12 (m, 4H), 6.85 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.73 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.71 - 4.24 (m, 1H), 4.19 - 3.86 (m, 2H), 3.85 - 3.58 (m, 1H), 2.67 - 2.36 (m, 2H), 2.29 - 1.99 (m, 1H), 1.81 - 1.50 (m, 1H), 1.50 (s, 3H), 1.48 (s, 3H). ESI-MS: m/z 495.2 [M+Na]+. 实施例 303
2-(4-氯苯氧基) -N-((3R,4R)-3-氟 -l-((4-氟苯基)磺酰基)哌啶 -4-基) -2-甲基丙酰胺 （化 合物 436)
参照实施例 281的方法制得化合物 436: ee>99%; 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.80 (dd, J = 8.6, 5.0 Hz, 2H), 7.40 - 7.12 (m, 4H), 6.85 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.73 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.71 - 4.24 (m, 1H), 4.19 - 3.86 (m, 2H), 3.85 - 3.58 (m, 1H), 2.67 - 2.36 (m, 2H), 2.29 - 1.99 (m, 1H), 1.81 - 1.50 (m, 1H), 1.50 (s, 3H), 1.48 (s, 3H). ESI-MS: m/z 495.2 [M+Na]+. 实施例 304
2- (4-氯 -2-氟苯氧基) -N- ( 1- ( (4-氟苯基)磺酰基）哌啶 -4-基） -2-甲基丙酰胺（化 合物 437)
参照实施例 14的方法制得化合物 437: 1H MR (300 MHz, DMSO- 6) δ 7.80 (s, 2Η), 7.28 - 7.21 (m, 2H), 7.16 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.97 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 4.3, 2.6 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 10.8 Hz, 3H), 2.55 (t, J = 11.1 Hz, 2H), 2.04 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 1.62 (s, 3H), 1.29 (t, J = 19.4 Hz, 6H). ESI-MS: m/z 495.1 [M+Na]+.
实施例 305
2- (4-氯 -2-氟苯氧基） -N- ( 1- ( (3-氟苯基）磺酰基）哌啶 -4-基） -2-甲基丙酰胺（化 合物 438)
参照实施例 14的方法制得化合物 438: 1H MR (300 MHz, DMSO- 6) δ 7.57 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 7.50 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 7.34 (ddd, J = 9.4, 7.0, 2.6 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 10.2, 2.4 Hz, 1H), 7.11 - 7.04 (m, 1H), 6.97 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.88 - 3.70 (m, 3H), 2.58 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 2.05 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 1.68 - 1.57 (m, 3H), 1.46 (s, 6H). ESI-MS: m/z 495.2 [M+Na]+.
实施例 306
2- (2,5-二甲基苯氧基） -2-甲基 -N- ( 1- (苯基磺酰基） 哌啶 -4-基） 丙酰胺 （化合物
439)
参照实施例 14的方法制得化合物 439: 1H MR (300 MHz, CDC13) δ 7.78 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.65 - 7.60 (m, 1H), 7.56 (dd, J = 9.8, 4.8 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.70 - 6.63 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 3.77 (t, J = 11.8 Hz, 3H), 2.52 (t, J = 10.8 Hz, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.01 (d, J = 12.7 Hz, 3H), 1.59 - 1.53 (m, 2H), 1.50 (s, 6H). ESI-MS: m/z 453.2 [M+Na]+.
实施例 307
2- (2,5-二甲基苯氧基） -2-甲基 -N- ( 1- ( ( 3- (甲基磺酰基） 苯基） 磺酰基） 哌啶 -4-基） 丙酰胺 （化合物 440)
参照实施例 14的方法制得化合物 440: 1H NMR (300 MHz, DMSO- 6) δ 8.29 (d, J =
7.6 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.08 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.95 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.04 (dd, J = 14.3, 7.2 Hz, 1H), 3.68 - 3.57 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.46 (dd, J = 11.6, 3.0 Hz, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.74 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 1.59 (dt, J = 9.2, 7.4 Hz, 2H), 1.37 (s, 6H). ESI-MS: m/z 531.2 [M+Na]+.
实施例 308
2- (4-氯 -2-氟苯氧基） -2-甲基 -N- ( 1- ( (4- (甲基磺酰基） 苯基） 磺酰基） 哌啶 -4- 基） 丙酰胺 （化合物 441 )
参照实施例 14的方法制得化合物 441 : 1H MR (300 MHz, OMSO-d6) δ 8.17 (d, J =
8.4 Hz, 2H), 8.07 (m, 1H), 7.97 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.45 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 6.94 (m, 1H), 3.59 (m, 3H), 3.31 (s, 3H), 2.44 (s, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.54 (m, 2H), 1.37 (s, 6H). ESI-MS: m/z 555.1 [M+Na]+.
实施例 309
2- (4-氯 -2-氟苯氧基） -2-甲基 -N- ( 1- ( ( 3- (甲基磺酰基） 苯基） 磺酰基） 哌啶 -4- 基） 丙酰胺 （化合物 442)
参照实施例 14的方法制得化合物 442: 1H MR (300 MHz, OMSO-d6) δ 8.27 (d, J =
7.7 Hz, 1H), 8.13 (m, 1H), 8.06 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.98 - 7.88 (m, 1H), 7.45 (dd, J = 10.8,
2.5 Hz, 1H), 7.21 - 7.10 (m, 1H), 6.99 - 6.88 (m, 1H), 3.68 - 3.55 (m, 3H), 3.33 (s, 3H), 2.44 - 2.35 (m, 2H), 1.78 - 1.65 (m, 2H), 1.62 - 1.47 (m, 2H), 1.36 (s, 6H). ESI-MS: m/z 555.1 [M+Na]+.
实施例 310
4- (((3R,4R) -4- (5- (2,5-二氟苯氧基) -2,2-二甲基戊酰氨基) -3-氟哌啶 -1-基) 磺 酰基） 苯甲酸 （化合物 443)
参照实施例 281的方法制得化合物 443: ee>99%; 1H MR (300 MHz, DMSO- 6) δ 13.54 (s, 1Η), 8.17 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.90 (d,J= 8.3 Hz, 2H), 7.46 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.31 -7.15 (m, 1H), 7.12-7.00 (m, 1H), 6.81 -6.66 (m, 1H), 4.71-4.42 (m, 1H), 4.01-3.95 (m, 2H), 3.93 -3.77 (m, 2H), 3.51 (d,J= 11.8 Hz, 1H), 2.72-2.55 (m, 2H), 1.84- 1.69 (m, 1H),
1.65 - 1.46 (m, 5H), 1.07 (s, 6H). ESI-MS: m/z 565.2 [M+Na]+.
实施例 311
4- (((3S， 4S) -4- (5- (2,5-二氟苯氧基) -2,2-二甲基戊酰氨基) -3-氟哌啶 -1-基) 磺酰基） 苯甲酸 （化合物 444)
参照实施例 77的方法制得化合物 444: ee>99%; 1H NMR (300 MHz, DMSO- 6) δ 13.52 (s, 1H), 8.17 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.90 (d,J= 8.3 Hz, 2H), 7.46 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.31 -7.17(m, 1H), 7.13-6.99 (m, 1H), 6.78 - 6.67 (m, 1H), 4.68-4.43 (m, 1H), 4.03 -3.94 (m, 2H), 3.93 -3.76 (m, 2H), 3.51 (d,J= 11.8 Hz, 1H), 2.73 -2.54 (m, 2H), 1.83 - 1.71 (m, 1H),
1.66 - 1.47 (m, 5H), 1.07 (s, 6H). ESI-MS: m/z 565.2 [M+Na]+.
实施例 312
2- (4- (4-氯苯甲酰基） 苯氧基） -N- ((3R,4R) -3-氟 -1 - ((4-氟苯基） 磺酰基） 哌 啶—4-基） -2-甲基丙酰胺 （化合物 445)
参照实施例 14和 281的方法制得化合物 445: ee>99%; 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.85 - 7.67 (m, 6H), 7.54 - 7.43 (m, 2H), 7.27 - 7.19 (m, 2H), 7.02 - 6.90 (m,2H), 6.53 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.58 - 4.27 (m, 1H), 4.12 - 3.89 (m, 2H), 3.81 - 3.64 (m, 1H), 2.58 - 2.39 (m, 2H), 2.18-2.01 (m, 1H), 1.70- 1.57 (m, 7H). ESI-MS: m/z 599.2 [M+Na]+.
实施例 313
5- (2,5-二氯苯氧基） -2,2-二甲基 -N- (1- ((4- (甲基磺酰基） 苯基） 磺酰基） 哌啶 -4-基） 戊酰胺 （化合物 446)
参照实施例 119的方法制得化合物 446: 1H MR(300 MHz, DMSO- 6) δ 8.25 - 8.12 (m, 2H), 8.06 - 7.95 (m, 2H), 7.49 - 7.41 (m, 1H), 7.30 - 7.16 (m, 2H), 7.06 - 6.98 (m, 1H), 4.15 - 3.94 (m, 2H), 3.72 - 3.50 (m, 3H), 3.33 (s, 3H), 2.49 - 2.37 (m, 2H), 1.80 - 1.64 (m, 2H), 1.64 - 1.41 (m, 6H), 1.06 (s, 6H). ESI-MS: m/z 613.1 [M+Na]+.
实施例 314
反式 -2- (4-氯苯氧基） -N - (3-氟 -1 - ((4-氟苯基） 磺酰基） 哌啶 -4-基） -2-甲基丙 酰胺 （化合物 447) ζ'ίςς z/ui： sM-isa (H9 'S) 901 Xm ¾ +ι - 99 \ Xm ¾ L9 \ - zs \ Xuz ¾ ςςτ - ςίτ '(HI ¾ £V£ - ίς Xuz ¾ 9 £ - ιβ Xuz Ί) L6 £ '(HI ¾
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实施例 319
2- (4-氯 -2-氟苯氧基） -2-甲基 -N- ( 1- ( (4- (三氟甲氧基） 苯基） 磺酰基） 哌啶 -4- 基） 丙酰胺 （化合物 452)
参照实施例 14的方法制得化合物 452: 1H MR (300 MHz, CDC13) δ 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.16 (dd, J = 10.2, 1.2 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H),
6.97 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.85 - 3.69 (m, 3H), 2.66 - 2.48 (m, 2H), 2.05 (dd, J = 11.6, 1.4 Hz, 2H), 1.71 - 1.61 (m, 2H), 1.46 (s, 6H). ESI-MS: m/z 561.2 [M+Na]+.
实施例 320
2- ( 3,4-二氟苯氧基） -2-甲基 -N- ( 1- ( (4- (三氟甲氧基） 苯基） 磺酰基） 哌啶 -4- 基） 丙酰胺 （化合物 453 )
参照实施例 14的方法制得化合物 453 : 1H MR (300 MHz, CDC13) δ 7.83 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.39 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.08 (dd, J = 18.7, 9.3 Hz, 1H), 6.82 - 6.71 (m, 1H), 6.68 - 6.60 (m, 1H), 6.56 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 3.79 (d, J= 11.5 Hz, 2H), 3.76 - 3.70 (m, 1H), 2.50 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 2.02 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 1.63 - 1.54 (m, J = 11.8, 2.8 Hz, 2H), 1.47 (s, 6H). ESI-MS: m/z 545.2 [M+Na]+.
实施例 321
N- ( 1 - ( ( 3-氰基苯基） 磺酰基） 哌啶 -4-基） -5- (2,5-二氯苯氧基） -2,2-二甲基戊 酰胺 （化合物 454)
参照实施例 119的方法制得化合物 454: 1H MR (300 MHz, CDC13) δ 8.05 (s, 1H),
7.98 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.73 - 7.66 (m, 1H), 7.28 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.92 - 6.85 (m, 2H), 5.53 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 3.97 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.86 - 3.69 (m, 3H), 2.54 - 2.40 (m, 2H), 2.04 - 1.93 (m, 2H), 1.80 - 1.69 (m, 4H), 1.59 - 1.50 (m, 2H), 1.19 (s, 6H). ESI-MS: m/z 560.2 [M+Na]+.
实施例 322
2- (2,3-二氟苯氧基） -2-甲基 -N- ( 1- ( (4- (甲基磺酰基） 苯基） 磺酰基） 哌啶 -4- 基） 丙酰胺 （化合物 455 )
参照实施例 14的方法制得化合物 455 : 1H MR (300 MHz, OMSO-d6) δ 8.18 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.06 - 7.94 (m, 3H), 7.33 (dd, J = 19.7, 9.6 Hz, 1H), 6.99 - 6.87 (m, 1H), 6.74 -
6.63 (m, 1H), 3.72 - 3.53 (m, 3H), 3.31 (s, 3H), 2.47 - 2.32 (m, 2H), 1.78 - 1.65 (m, 2H),
1.64 - 1.48 (m, 2H), 1.39 (s, 6H). ESI-MS: m/z 539.2 [M+Na]+.
实施例 323
2- (2,3-二氟苯氧基） -2-甲基 -N- ( 1- ( ( 3- (甲基磺酰基） 苯基） 磺酰基） 哌啶 -4- 基） 丙酰胺 （化合物 456)
参照实施例 14的方法制得化合物 456: 1H MR (300 MHz, OMSO-d6) δ 8.28 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.11 - 7.99 (m, 2H), 7.98 - 7.89 (m, 1H), 7.33 (dd, J= 19.6, 9.7 Hz, 1H), 6.99 - 6.86 (m, 1H), 6.75 - 6.62 (m, 1H), 3.72 - 3.57 (m, 3H), 3.34 (s, 3H), 2.46 - 2.34 (m, 2H), 1.80 - 1.63 (m, 2H), 1.63 - 1.46 (m, 2H), 1.39 (s, 6H). ESI-MS: m/z 539.2 [M+Na]+. 实施例 324
2- ( 4-氟苯氧基） -N- ( 1- ( ( 4-氟苯基） 磺酰基） 哌啶 -4-基） -2-甲基丙酰胺 （化合 物 457)
参照实施例 14的方法制得化合物 457: 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.90 - 7.64 (m, 2H), 7.32 - 7.25 (m, 1H), 7.23 - 7.15 (m, 1H), 7.04 - 6.75 (m, 4H), 6.63 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.88 - 3.62 (m, 3H), 2.59 - 2.37 (m, 2H), 2.12 - 1.86 (m, 2H), 1.59 - 1.47 (m, 3H), 1.43 (s, 6H). ESI-MS: m/z 461.2 [M+Na]+.
实施例 325
4 - ( (4- (2- (4- (4-氯苯甲酰基） 苯氧基） -2-甲基丙酰氨基） 哌啶 -1-基） 磺酰基） 苯甲酸 （化合物 458 )
参照实施例 14的方法制得化合物 458: 1H MR (300 MHz, DMSO- 6) δ 13.48 (s, 1H), 8.20 - 8.09 (m, 2H), 8.02 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.87 - 7.76 (m, 2H), 7.76 - 7.66 (m, 4H), 7.62 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.62 (d, 1H), 3.53 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 2.41 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 1.67 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 1.58 - 1.40 (m, 8H). ESI-MS: m/z 607.3 [M+Na]+.
实施例 326
2- (4-氯苯氧基) -2-甲基 -N- ( 1- ( (4- (***啉 -4-羰基) 苯基） 磺酰基） 哌啶 -4-基） 丙酰胺 （化合物 459)
参照实施例 14的方法制得化合物 459: 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.95 - 7.75 (d, J = 7.9 Ηζ,, 2Η), 7.57 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.53 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.02 - 3.55 (m, 9H), 3.52 - 3.17 (m, 2H), 2.62 - 2.40 (m, 2H), 2.12 - 1.89 (m, 2H), 1.57 - 1.50 (m, 2H), 1.44 (s, 6H). ESI-MS: m/z 572.3 [M+Na]+.
实施例 327
N- ( 1 - ( ( 3-氰基苯基)磺酰基） 哌啶 -4-基） -5- (2,4-二氟苯氧基） -2,2-二甲基戊酰 胺 (化合物 460)
参照实施例 119的方法制得化合物 460: 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.10 - 8.02 (m, 1H), 7.98 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.75 - 7.64 (m, 1H), 6.94 - 6.81 (m, 2H), 6.81 - 6.71 (m, 1H), 5.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.94 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.88 - 3.81 (m, 1H), 3.82 - 3.67 (m, 2H), 2.55 - 2.38 (m, 2H), 2.07 - 1.91 (m, 2H), 1.78 - 1.60 (m, 4H), 1.59 - 1.47 (m, 2H), 1.17 (s, 6H). ESI-MS: m/z 528.2 [M+Na] .
实施例 328
5- (2,4-二氟苯氧基） -N- ( 1- ( (3-氟苯基） 磺酰基） 哌啶 -4-基） -2,2-二甲基戊酰胺 (化合物 461 )
参照实施例 119的方法制得化合物 461 : 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.60 - 7.51 (m, 2Η), 7.50 - 7.40 (m, 1H), 7.38 - 7.28 (m, 1H), 6.95 - 6.81 (m, 2H), 6.81 - 6.70 (m, 1H), 5.57 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 3.94 (t, J= 5.4 Hz, 2H), 3.84 - 3.65 (m, 3H), 2.58 - 2.33 (m, 2H), 2.07 - 1.86 (m, 2H), 1.74 - 1.60 (m, 4H), 1.52 (dd, J= 12.1, 3.9 Hz, 2H), 1.17 (s, 6H). ESI-MS: m/z 521.2 [M+Na]+.
实施例 329
5- (4-氯 -2-氟苯氧基） -N- ( 1- ( (3-氟苯基）磺酰基） 哌啶 -4-基） -2,2-二甲基戊酰胺 (化合物 462)
参照实施例 119的方法制得化合物 462: 1H NMR (300 MHz, Chloroform- ) δ 7.59 - 7.51 (m, 2H), 7.51 - 7.43 (m, 1H), 7.37 - 7.28 (m, 1H), 7.10 (dd, J = 10.8, 2.5 Hz, 1H), 7.07 - 6.98 (m, 1H), 6.91 - 6.78 (m, 1H), 5.56 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 3.95 (t, J= 5.7 Hz, 2H), 3.84 - 3.62 (m, 3H), 2.53 - 2.32 (m, 2H), 2.03 - 1.91 (m, 2H), 1.81 - 1.60 (m, 4H), 1.56 - 1.47 (m, 2H), 1.17 (s, 6H). ESI-MS: m/z 537.2 [M+Na]+.
实施例 330
3 - ( (4- ( 5- (2,4-二氟苯氧基） -2,2-二甲基戊酰氨基） 哌啶 -1-基） 磺酰基） 苯甲酸 (化合物 463 )
参照实施例 119的方法制得化合物 463 : iH MR (300 MHz, DMSO- 6) δ 13.52 (s, 1Η)， 8.24 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.21 - 8.16 (m, 1H), 7.98 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.85 - 7.72 (m, 1H), 7.32 - 7.17 (m, 2H), 7.16 - 7.08 (m, 1H), 7.05 - 6.91 (m, 1H), 3.95 (t, J= 5.4 Hz, 2H), 3.68 - 3.60 (m, 1H), 3.61 - 3.45 (m, 2H), 2.46 - 2.29 (m, 2H), 1.76 - 1.64 (m, 2H), 1.59 - 1.49 (m, 4H), 1.50 - 1.39 (m, 2H), 1.05 (s, 6H). ESI-MS: m/z 547.2 [M+Na]+.
实施例 331
反式—4- ( (4- (2- (4- (4-氯苯甲酰基) 苯氧基） -2-甲基丙酰氨基) -3-氟哌啶 -1-基) 磺酰基） 苯甲酸 （化合物 464)
参照实施例 14和 139的方法制得化合物 464: 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 13.52 (s, 1H), 8.28 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.15 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.86 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.71 (dd, J = 8.3, 4.7 Hz, 4H), 7.62 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.94 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 4.71 - 4.39 (m, 1H), 4.02 - 3.65 (m, 2H), 3.50 - 3.37 (m, 1H), 2.74 - 2.57 (m, 2H), 1.85 - 1.66 (m, 1H), 1.61 - 1.53 (m, 1H), 1.50 (s, 6H). ESI-MS: m/z 601.2 [M-H]".
实施例 332 5- (2,4-二氟苯氧基） -2,2-二甲基 -N- ( 1- ( (3- (甲基磺酰基） 苯基） 磺酰基） 哌啶 -4-基) 戊酰胺 (化合物 465 )
参照实施例 119的方法制得化合物 465: 1H MR (300 MHz, CDC13) δ 8.33 (s, 1H), 8.19 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 7.5 Hz, 7.1 Hz, 1H), 6.95 - 6.71 (m, 3H), 5.59 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 4.02 - 3.90 (m, 2H), 3.88 - 3.64 (m, 3H), 3.12 (s, 3H), 2.57 - 2.41 (m, 2H), 2.07 - 1.92 (m, 2H), 1.79 - 1.60 (m, 6H), 1.17 (s, 6H). ESI-MS: m/z 581.2 [M+Na] +.
实施例 333
反式—4- ( (4- ( 5- (2,4-二氟苯氧基） -2,2-二甲基戊酰氨基） -3-氟哌啶 -1-基）磺酰基） 苯甲酸甲酯 （化合物 466)
参照实施例 119和 139的方法制得化合物 466: 1H MR (300 MHz, DMSO- 6) δ 8.18 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.34 - 6.90 (m, 3H), 4.71 - 4.41 (m, 1H), 4.06 - 3.93 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.88 - 3.77 (m, 2H), 3.58 - 3.45 (m, 1H), 2.75 - 2.55 (m, 2H), 1.82 - 1.69 (m, 1H), 1.61 - 1.51 (m, 5H), 1.07 (s, 6H). ESI-MS: m/z 579.2 [M+Na] +.
实施例 334
反式—4- ( (4- ( 5- (2,4-二氟苯氧基） -2,2-二甲基戊酰氨基） -3-氟哌啶 -1-基）磺酰基） 苯甲酸 （化合物 467)
参照实施例 119和 139的方法制得化合物 467: 1H NMR (300 MHz, DMSO- 6) δ 13.49 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.32 - 6.91 (m, 3H), 4.73 - 4.40 (m, 1H), 4.01 - 3.90 (m, 2H), 3.89 - 3.75 (m, 2H), 3.57 - 3.44 (m, 1H), 2.77 - 2.55 (m, 2H), 1.83 - 1.69 (m, 1H), 1.63 - 1.47 (m, 5H), 1.07 (s, 6H). ESI-MS: m/z 541.2 [M-H] -.
实施例 335
反式—4- ( (4- ( 5- (2,4-二氟苯氧基） -2,2-二甲基戊酰氨基） -3-氟哌啶 -1-基）磺酰基） 苯甲酸 （2-乙酰氨基） 乙酯 （化合物 468)
以化合物 467(实施例 334)为原料，参照实施例 183的方法制得化合物 468: 1H MR (300 MHz, DMSO- e) δ 8.21 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.15 - 8.06 (m, 1H), 7.93 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.32 - 6.90 (m, 3H), 4.70 - 4.39 (m, 1H), 4.31 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 4.06 - 3.90 (m, 2H), 3.90 - 3.75 (m, 2H), 3.61 - 3.49 (m, 1H), 3.48 - 3.38 (m, 2H), 2.72 - 2.57 (m, 2H), 1.83 (s, 3H), 1.77 - 1.70 (m, 1H), 1.64 - 1.48 (m, 5H), 1.07 (s, 6H). ESI-MS: m/z 650.1 [M+Na] +.
实施例 336
4-((4-(5-(4-氟苯氧基) -2,2-二甲基戊酰氨基)哌啶 -1-基;)磺酰基)苯甲酸 （化合物 469) 参照实施例 119的方法制得化合物 469: 1H MR (300 MHz, DMSO- 6) δ 8.16 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.85 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.09 (t, J= 8.7 Hz, 2H), 6.90 (p, J = 4.2 Hz, 2H), 3.91 - 3.82 (m, 2H), 3.67 - 3.56 (m, 3H), 2.48 - 2.33 (m, 2H), 1.76 - 1.64 (m, 2H), 1.59 - 1.43 (m, 6H), 1.05 (s, 6H). ESI-MS: m/z 505.2 [M-H]".
实施例 337
5-(4-氟苯氧基) -N-(l-((3-氟苯基)磺酰基)哌啶 -4-基) -2,2-二甲基戊酰胺 （化合物 470) 参照实施例 119的方法制得化合物 470: 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.54 (d, J= 3.9 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.39 - 7.27 (m, 1H), 6.95 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 6.86 - 6.71 (m, 2H), 5.53 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 3.96 - 3.58 (m, 5H), 2.44 (t, J= 11.9 Hz, 2H), 2.07 - 1.85 (m, 2H), 1.75 - 1.46 (m, 6H), 1.17 (s, 6H). ESI-MS: m/z 503.2 [M+Na]+.
实施例 338
5-(4-氟苯氧基) -N-(l-((4-氟苯基)磺酰基)哌啶 -4-基) -2,2-二甲基戊酰胺 （化合物 471 ) 参照实施例 119的方法制得化合物 471： 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.77 (dd, J= 8.7， 5.0 Hz, 2H), 7.33 - 7.13 (m,2H), 7.03 - 6.87 (m, 2H), 6.79 (dd, J= 9.1, 4.2 Hz, 2H), 5.53 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.97 - 3.62 (m, 5H), 2.49 - 2.25 (m, 2H), 2.05 - 1.85 (m, 2H), 1.77 - 1.42 (m, 6H), 1.17 (s, 6H). ESI-MS: m/z 503.2 [M+Na]+.
实施例 339
5-(4-氟苯氧基) -2,2-二甲基 -N-(l-((3- (甲基磺酰基)苯基)磺酰基)哌啶 -4-基；)戊酰胺（化 合物 472)
参照实施例 119的方法制得化合物 472: 1H MR (300 MHz, CDC13) δ 8.33 (s, 1H), 8.19 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 8.04 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.79 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 6.95 (t, J= 8.4 Hz, 2H), 6.79 (dd, J= 9.0, 4.4 Hz, 2H), 5.54 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 4.01 - 3.64 (m, 5H), 3.12 (s, 3H)， 2.49 (t, J= 11.9 Hz, 2H), 2.12 - 1.88 (m, 2H), 1.80 - 1.42 (m, 6H), 1.17 (s, 6H). ESI-MS: m/z 563.2 [M+Na]+.
实施例 340
4- ( (4- ( 5- (2,4-二氟苯氧基） -2,2-二甲基戊酰胺基） 哌啶 -1-基） 磺酰基） 苯甲酸 2-乙酰氨基乙酯 （化合物 473 )
以化合物 278(实施例 191 )为原料，参照实施例 183的方法制得化合物 473 : 1H MR (300 MHz, CDCI3) δ 8.19 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.94 - 6.72 (m, 3H), 5.85 (br s, 1H), 5.57 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.47 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.94 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.87 - 3.75 (m, 2H), 3.75 - 3.61 (m, 3H), 2.51 - 2.36 (m, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.99 - 1.91 (m, 2H), 1.77 - 1.64 (m, 4H), 1.57 - 1.43 (m, 2H), 1.17 (s, 6H). ESI-MS: m/z 632.2 [M+Na]+. 实施例 341
4- ( (4- (2- (4-氟苯氧基） -2-甲基丙酰氨基） 哌啶 -1-基） 磺酰基） 苯甲酸 （化合物 474)
参照实施例 14的方法制得化合物 474: 1H MR (300 MHz, DMSO- 6) δ 13.48 (s, 1H),
8.20 - 8.11 (m, 2H), 7.98 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.88 - 7.79 (m, 2H), 7.18— 7.02 (m, 2H), 6.93 - 6.81 (m, 2H), 3.69 - 3.51 (m, 3H), 2.49 - 2.37 (m, 2H), 1.79 - 1.66 (m, 2H), 1.62 - 1.47 (m, 2H), 1.35 (s, 6H). ESI-MS: m/z 487.1 [M+Na]+.
实施例 342
4-((4-(5-(4-氯苯氧基; )-2,2-二甲基戊酰胺;)哌啶 -1-基;)磺酰基；)苯甲酸 （化合物 475 ) 参照实施例 119的方法制得化合物 475: 1H MR (300 MHz, DMSO- 6) δ 13.47 (s, 1H), 8.16 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.85 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.30 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.21 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.91 (d, J= 8.9 Hz, 2H), 3.96 - 3.83 (m, 2H), 3.70 - 3.50 (m, 3H), 2.47 - 2.34 (m, 2H), 1.77 - 1.61 (m, 2H), 1.60 - 1.39 (m, 6H), 1.08 (s, 6H). ESI-MS: m/z 545.2 [M+Na]+.
实施例 343
4- ( ( (3R,4R) -4- (2- (4- (4-氯苯甲酰基)苯氧基） -2-甲基丙酰氨基) -3-氟哌啶 -1- 基） 磺酰基） 苯甲酸 （化合物 476)
参照实施例 14和 281的方法制得化合物 476: ee>99%; 1H NMR (300 MHz, DMSO- 6) δ 13.52 (s, 1H), 8.28 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.19 - 8.09 (m, 2H), 7.92 - 7.79 (m, 2H), 7.77 - 7.66 (m, 4H), 7.66 - 7.58 (m, 2H), 6.99 - 6.89 (m, 2H), 4.68 - 4.40 (m, 1H), 4.01 - 3.68 (m, 2H), 3.55 - 3.35 (m, 2H), 2.76 - 2.56 (m, 2H), 1.87 - 1.66 (m, 1H), 1.50 (s, 6H). ESI-MS: m/z 601.1 [M-H]".
实施例 344
4- ( ( (3R,4R) -4- (2- (4- (4-氯苯甲酰基)苯氧基） -2-甲基丙酰氨基) -3-氟哌啶 -1- 基） 磺酰基） 苯甲酸甲酯 （化合物 477)
参照实施例 14和 281的方法制得化合物 477: ee>99%; 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ
8.21 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.79 - 7.67 (m, 4H), 7.47 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.57 - 4.27 (m, 1H), 4.13 - 3.88 (m, 5H), 3.80 - 3.67 (m, 1H), 2.57 - 2.42 (m, 2H), 2.20 - 2.03 (m, 1H), 1.69 - 1.57 (m, 7H). ESI-MS: m/z 639.2 [M+Na]+.
实施例 345
4-((4-(5-(4-氯苯氧基; )-2,2-二甲基戊酰胺;)哌啶 -1-基)磺酰基；)苯甲酸 2-乙酰氨基乙酯 (化合物 478)
以化合物 475 (实施例 342)为原料，参照实施例 183的方法制得化合物 478: 1H MR (300 MHz, DMSO- e) δ 8.19 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 8.08 (s, 1H), 7.87 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.29 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.21 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J= 8.9 Hz, 2H), 4.29 (t, J= 5.1 Hz, 2H), 3.93 - 3.81 (m, 2H), 3.70 - 3.49 (m, 3H), 3.45 - 3.35 (m, 2H), 2.44 - 2.29 (m, 2H), 1.81 (s, 3H), 1.74 - 1.61 (m, 2H), 1.59 - 1.38 (m, 6H), 1.03 (s, 6H). ESI-MS: m/z 630.2 [M+Na] . 实施例 346
4- ((4-(2-(4-氯苯氧基; )-2-甲基丙酰胺)哌啶 -1-基;)磺酰基；)苯甲酸 -2- (乙酰氨基) -乙酯（化 合物 479)
以化合物 251 (实施例 167)为原料，参照实施例 183的方法制得化合物 479: 1H MR (300 MHz, DMSO- e) δ 8.19 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 8.09 (s, IH), 7.99 (d, J= 7.7 Hz, IH), 7.86 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.30 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 6.83 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 4.31 (t, J= 5.2 Hz, 2H), 3.68 - 3.50 (m, 3H), 3.44 (q, J = 5.4 Hz, 2H), 2.47 - 2.35 (m, 2H), 1.83 (s, 3H), 1.74 - 1.62 (m, 2H), 1.61 - 1.45 (m, 2H), 1.39 (s, 6H). ESI-MS: m/z 588.2 [M+Na]+.
实施例 347
4 - ( (4- ( 5- (3,4-二氟苯氧基） -2,2-二甲基戊酰胺基） 哌啶 -1-基） 磺酰基） 苯甲酸 (化合物 480)
参照实施例 119的方法制得化合物 480: 1H MR (300 MHz, DMSO- 6) δ 13.44 (s, 1H): 8.16 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.42 - 7.25 (d, IH), 7.25 - 7.17 (m, IH), 7.09 - 6.93 (m, IH), 6.81 - 6.62 (m, IH), 3.88 (m, 2H), 3.72 - 3.50 (m, 2H), 3.38 - 3.24 (m, IH), 2.40 (m, 2H), 1.82 - 1.61 (m, 2H), 1.64 - 1.39 (m, 6H), 1.05 (s, 6H). ESI-MS: m/z 547.2 [M+Na]+.
实施例 348
3 - ( (4- ( 5- (3,4-二氟苯氧基） -2,2-二甲基戊酰氨基） 哌啶 -1-基） 磺酰基） 苯甲酸 (化合物 481 )
参照实施例 119的方法制得化合物 481： NMR (300 MHz, DMSO- 6) δ 12.80 (s, 1H): 8.24 (d, J = 7.8 Hz, IH), 8.19 (s, IH), 7.97 (d, J = 7.8 Hz, IH), 7.86 - 7.70 (m, IH), 7.50 - 7.24 (m, IH), 7.20 (d, J= 7.7 Hz, IH), 7.10 - 6.91 (m, IH), 6.82 - 6.63 (m, IH), 3.88 (m, 2H)， 3.72 - 3.45 (m, 2H), 3.41 - 3.16 (m, IH), 2.46 - 2.32 (m, 2H), 1.79 - 1.64 (m, 2H), 1.63 - 1.41 (m, 6H), 1.05 (s, 6H).ESI-MS: m/z 547.2 [M+Na]+.
实施例 349
5- (3,4-二氟苯氧基） -N- ( 1- ( (3-氟苯基） 磺酰基） 哌啶 -4-基） -2,2-二甲基戊酰胺 (化合物 482)
参照实施例 119的方法制得化合物 482: 1H MR (300 MHz, DMSO- 6) δ 7.77 - 7.65 (m, IH), 7.63 - 7.51 (m, 3H), 7.39 - 7.26 (m, IH), 7.23 (d, J = 7.7 Hz, IH), 7.12 - 6.93 (m, IH), 6.84 - 6.62 (m, IH), 3.89 (t, 2H), 3.71 - 3.46 (m, 3H), 2.48 - 2.23 (m, 2H), 1.81 - 1.61 (m, 2H), 1.61 - 1.37 (m, 6H), 1.05 (s, 6H). ESI-MS: m/z 521.2 [M+Na]+.
实施例 350
5- (3,4-二氟苯氧基) -N- ( 1- ( (4-氟苯基) 磺酰基） 哌啶 -4-基） -2,2-二甲基戊酰胺 (化合物 483 )
参照实施例 119的方法制得化合物 483 : 1H MR (300 MHz, DMSO- 6) δ 7.86 - 7.72 (m, 2H), 7.57 - 7.41 (m, 2H), 7.40 - 7.25 (m, 1H), 7.22 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.08 - 6.91 (m, 1H), 6.72 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.88 (m, 2H), 3.70 - 3.44 (m, 3H), 2.46 - 2.23 (m, 2H), 1.80 - 1.61 (m, 2H), 1.62 - 1.35 (m, 6H), 1.05 (s, 6H).ESI-MS: m/z 521.2 [M+Na]+.
实施例 351
2- ( 3,4-二氟苯氧基） -N- ( 1- ( ( 3-氟苯基）磺酰基） 哌啶 -4-基） -2-甲基丙酰胺 （化 合物 484)
参照实施例 14的方法制得化合物 484: 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.64 - 7.51 (m, 2H), 7.51 - 7.41 (m, 1H), 7.40 - 7.28 (m, 1H), 7.15 - 6.98 (m, 1H), 6.82 - 6.69 (m, 1H), 6.68 - 6.58 (m, 1H), 6.57 - 6.47 (m, 1H), 3.90 - 3.67 (m, 3H), 2.63 - 2.41 (m, 2H), 2.13 - 1.91 (m, 2H), 1.64 - 1.56 (m, 2H), 1.45 (s, 6H). ESI-MS:m/z 479.1 [M+Na]+.
实施例 352
2- ( 3,4-二氟苯氧基) -N- ( 1- ( (4-氟苯基)磺酰基） 哌啶 -4-基） -2-甲基丙酰胺 （化 合物 485 )
参照实施例 14的方法制得化合物 485 : 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.82 - 7.68 (m, 2H), 7.25 - 7.14 (m, 2H), 7.10 - 6.95 (m, 1H), 6.79 - 6.66 (m, 1H), 6.65 - 6.49 (m, 2H), 3.87 - 3.62 (m, 3H), 2.52 - 2.34 (m, 2H), 2.06 - 1.90 (m, 2H), 1.65 - 1.48 (m, 2H), 1.44 (s, 6H). ESI-MS: m/z 479.1 [M+Na]+.
实施例 353
反式—5- ( 3， 4-二氟苯氧基) -N- ( 3-氟 -1- ( (4-氟苯基) 磺酰基） 哌啶 -4-基） -2, 2- 二甲基戊酰胺 （化合物 486)
参照实施例 139的方法制得化合物 486: 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.79 (dd, J= 8.4, 5.0 Hz, 2H), 7.25 (dd, J = 10.4, 6.1 Hz, 2H), 7.03 (dd, J = 18.8, 9.3 Hz, 1H), 6.79 - 6.60 (m, 1H), 6.55 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.68 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.67 - 4.30 (m, 1H), 4.19 - 4.02 (m, 1H), 3.99 - 3.79 (m, 3H), 3.79 - 3.65 (m, 1H), 2.60 - 2.33 (m, 2H), 2.26 - 2.05 (m, 1H), 1.66 (s, 5H), 1.20 (s, 6H). ESI-MS: m/z 539.2 [M+Na]+.
实施例 354
5- (4-氯苯氧基） -N- ( ( 3R,4R) -3-氟 -1- ( (4- (甲基磺酰基） 苯基） 磺酰基） 哌啶 -4-基） -2,2-二甲基戊酰胺 （化合物 487)
参照实施例 281的方法制得化合物 487: ee>99%; 1H NMR (300 MHz, OMSO-d6) δ 8.19 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 8.05 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.44 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.30 (d, J= 8.9 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.72 - 4.41 (m, 1H), 3.97 - 3.77 (m, 4H), 3.59 - 3.46 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.76 - 2.60 (m, 2H), 1.82 - 1.69 (m, 1H), 1.63 - 1.45 (m, 5H), 1.07 (s, 6H). ESI-MS: m/z 597.1 [M+Na] .
实施例 355
5- (4-氯苯氧基） -N- ((3R,4R) -3-氟 -1- ((4- (三氟甲氧基） 苯基） 磺酰基） 哌啶 -4-基） -2,2-二甲基戊酰胺 （化合物 488)
参照实施例 281的方法制得化合物 488: ee>99%; 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.83 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.39 (d,J= 8.4 Hz, 2H), 7.21 (d, J= 8.9 Hz, 2H), 6.78 (d,J= 8.9 Hz, 2H)， 5.66 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 4.60 - 4.32 (m, 1H), 4.15 - 4.03 (m, 1H), 3.98 - 3.91 (m, 1H), 3.88 (t,J= 5.1 Hz, 2H), 3.79-3.67 (m, 1H), 2.56-2.42 (m, 2H), 2.23 -2.09 (m, 1H), 1.70-1.65 (m, 3H), 1.61 - 1.54 (m, 2H), 1.20 (s, 6H). ESI-MS: m/z 603.2 [M+Na]+.
实施例 356
5- (4-氯苯氧基) -N- ((3R,4R) -1- ((4-氰基苯基) 磺酰基） -3-氟哌啶 -4-基) -2,2- 二甲基戊酰胺 （化合物 489)
参照实施例 281的方法制得化合物 489: ee>99%; 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.91 - 7.83 (m, 4H), 7.21 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.78 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 5.65 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 4.60 - 4.32 (m, 1H), 4.15 - 4.02 (m, 1H), 3.99 - 3.92 (m, 1H), 3.88 (d, J= 5.0 Hz, 2H), 3.79 - 3.66 (m, 1H), 2.62-2.48 (m, 2H), 2.22-2.08 (m, 1H), 1.69 - 1.65 (m, 3H), 1.60 - 1.52 (m, 2H), 1.20 (s, 6H). ESI-MS: m/z 544.2 [M+Na]+.
实施例 357
3- (((3R,4R) -4- (5- (4-氯苯氧基) -2,2-二甲基戊酰氨基) -3-氟哌啶 -1-基)磺酰基） 苯甲酸 （化合物 490)
参照实施例 281的方法制得化合物 490: ee>99%; 1H NMR (300 MHz, DMSO- 6) δ 13.40 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.30 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 8.01 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.77 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.30 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 6.91 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 4.69 - 4.41 (m, 1H), 3.88 (s, 4H), 3.51 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 2.75 - 2.55 (m, 2H), 1.83 - 1.66 (m, 1H), 1.55 (s, 5H), 1.07 (s, 6H). ESI-MS: m/z 563.2 [M+Na]+.
实施例 358
4- ((4- (5- (2,5-双 （三氟甲基） 苯氧基） -2,2-二甲基戊酰氨基） 哌啶 -1-基） 磺酰 基） 苯甲酸 （化合物 491)
参照实施例 119的方法制得化合物 491: 1H MR (300 MHz, OMSO-d6) δ 13.47 (s, 1H), 8.16 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.85 (d, J= 8.2 Hz, 3H), 7.52 (s, 1H), 7.44 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 4.14 (dd, J= 10.7, 3.4 Hz, 2H), 3.62 (dd, J= 7.1, 4.6 Hz, 2H), 3.57- 3.49 (m, 1H), 2.39 (t, J= 11.3 Hz, 2H), 1.70 (d, J= 14.5 Hz, 2H), 1.60 - 1.54 (m, 4H), 1.52 - 1.39 (m, 2H), 1.05 (s, 6H). ESI-MS: m/z 647.4 [M+Na]+.
实施例 359 5- (2,5-二甲基苯氧基） -N- ( 1- ( (3-氟苯基） 磺酰基） 哌啶 -4-基） -2,2-二甲基戊酰 胺 (化合物 492)
参照实施例 43的方法制得化合物 492: 1H MR (300 MHz, CDC13) δ 7.53 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 1H), 7.00 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.50 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.89 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.82 - 3.75 (m, 2H), 3.74 - 3.63 (m, 1H), 2.43 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.96 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 1.73 - 1.65 (m, 4H), 1.49 (ddd, J = 23.5, 11.9, 3.6 Hz, 2H), 1.18 (s, 6H). ESI-MS: m/z 513.2 [M+Na]+.
实施例 360
N- ( 1 - ( (3-氰基苯基）磺酰基） 哌啶 -4-基） -5- (2,5-二氯苯氧基） -2,2-二甲基戊酰 胺 （化合物 493 )
参照实施例 119的方法制得化合物 493 : 1H MR (300 MHz, CDC13) δ 8.05 (s, 1H), 7.98 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.89 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.70 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.91 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.53 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 3.97 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 3.86 - 3.78 (m, 2H), 3.77 - 3.67 (m, 1H), 2.46 (t, J= 11.1 Hz, 2H), 1.99 (d, J= 12.0 Hz, 2H), 1.78 - 1.66 (m, 4H), 1.60 - 1.48 (m, 2H), 1.19 (s, 6H). ESI-MS: m/z 560.2 [M+Na]+.
实施例 361
5- (2,5-二 （三氟甲基） 苯氧基） -2,2-二甲基 -N- ( 1- ( (4- (三氟甲氧基） 苯基）磺 酰基） 哌啶 -4-基） 戊酰胺 （化合物 494)
参照实施例 119的方法制得化合物 494: 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.83 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.71 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.39 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 5.56 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 4.08 (t, J= 5.4 Hz, 2H), 3.81 (d, J= 12.1 Hz, 2H), 3.75 - 3.68 (m, 1H), 2.45 (t, J= 11.1 Hz, 2H), 1.98 (d, J= 10.9 Hz, 2H), 1.84 - 1.67 (m, 4H), 1.54 (qd, J= 12.3, 3.8 Hz, 2H), 1.20 (s, 6H). ESI-MS: m/z 687.1 [M+Na]+.
实施例 362
5- (2,3-二氟苯氧基） -N- ( 1- ( (3-氟苯基） 磺酰基） 哌啶 -4-基） -2,2-二甲基戊酰胺 (化合物 495 )
参照实施例 119的方法制得化合物 495: 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.62 - 7.40 (m, 3H), 7.39 - 7.27 (m, 1H), 7.03 - 6.89 (m, 1H), 6.82 - 6.64 (m, 2H), 5.53 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 4.08 - 3.92 (m, 2H), 3.85 - 3.63 (m, 3H), 2.45 (t, J= 11.0 Hz, 2H), 2.07 - 1.88 (m, 2H), 1.81 - 1.60 (m, 4H), 1.55 - 1.43 (m, 2H), 1.17 (s, 6H). ESI-MS: m/z 521.2 [M+Na]+.
实施例 363
反式 -5-(3,4-二氟苯氧基) -N- ( ( 3R,4R) -3-氟 -1- ( (3-氟苯基) 磺酰基） 哌啶 -4-基） -2,2-二甲基戊酰胺 （化合物 496) 参照实施例 139的方法制得化合物 496: 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.56 (s, 2H), 7.48 (d,J=7.5Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.03 (q,J=9.4Hz, 1H), 6.66 (dd,J= 11.8, 6.6 Hz, 1H): 6.55 (d,J= 8.9 Hz, 1H), 5.69 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 4.47 (ddd,J=49.3, 14.4, 9.4 Hz, 1H), 4.18 - 4.02 (m, 1H), 4.02 - 3.79 (m, 3H), 3.79 - 3.66 (m, 1H), 2.50 (dd, J = 14.1, 7.5 Hz, 2H), 2.24-2.10 (m, 1H), 1.77 - 1.59 (m, 5H), 1.20 (s, 6H). ESI-MS: m/z 539.2 [M+Na]+.
实施例 364
反式 -4-((4-(5-(4-氯苯氧基; )-2,2-二甲基戊酰胺基; )-2-甲基哌啶 -1-基；)磺酰基；)苯甲酸 (化合 497)
Figure imgf000135_0001
取化合物 V-l (256 mg, 1 mmol) 溶于无水 DMF (2 mL)， 加入 CDI (186 mg, 1.149 mmol)，于 70 °C下搅拌 1 h，然后加入（士） -反式 - 4-氨基 -2-甲基哌啶 -1-甲酸叔丁酯 （214 mg, 1 mmol), 反应 2 h。 冷却至室温， 加入水 （10mL)， 乙酸乙酯萃取 （20mLx3)， 有机相用饱和 NaHC03 (10mLx3) 洗涤， 无水硫酸钠干燥， 减压蒸除溶剂， 残余物经 柱层析 （洗脱剂： 石油醚 /乙酸乙酯 =2:1) 纯化， 得化合物 V-2 (白色固体， 366 mg， 收率 81%)。
取化合物 V-2 (366 mg) 溶于二氯甲垸 （10mL) ， 冰浴下加入三氟乙酸 （lmL) ， 室温搅拌过夜。 减压蒸除溶剂， 用饱和碳酸氢钠调节 pH至碱性， 乙酸乙酯 （30mLx3) 萃取， 饱和 NaCl (10 mL x3) 洗涤， 无水硫酸钠干燥， 减压蒸除溶剂， 得化合物 V-3 (无色液体， 279 mg， 收率 98%) 。
取化合物 V-3 (158 mg, 0.45 mmoL) 溶于 DCM (5 mL), 加入三乙胺 （0.095 mL) 和氯磺酰基苯甲酸甲酯（115 mg, 0.46 mmoL)，室温搅拌 4 h。旋干，残余物经柱层析（洗 脱剂： 石油醚 /乙酸乙酯 =3:1) 纯化， 得化合物 V-4 (186 mg， 收率 75%)。
取化合物 V-4 (186 mg, 0.34 mmoL)溶于甲醇和四氢呋喃（5: 1， 20 mL), 加入 IN NaOH (2 mL), 室温搅拌过夜。减压蒸除溶剂， 加 1N HC1调至酸性， 有白色固体析出， 过滤， 水洗， 收集白色固体， 加 20 mL石油醚搅拌 2h， 抽滤， 真空干燥， 得化合物 497 (白色固体， 176 mg， 收率 97%): 1H MR (300 MHz, DMSO- 6) δ 13.47 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.21 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.91 (d, J= 8.9 Hz, 2H), 3.88 (t, 2H), 3.70 - 3.50 (m, 3H), 2.40 (m, 1H), 1.69 (m, 2H), 1.60 -
1.39 (m, 6H), 1.16 (s, 6H), 1.06 (d, J= 6.8 Hz, 3H). ESI-MS: m/z 560.2 [M+Na]+.
实施例 365
反式 -5-(4-氯苯氧基) -N-(l-((4-氟苯基） 磺酰基 )-2-甲基哌啶 -4-基) -2,2-二甲基戊酰胺 (化合物 498)
参照实施例 364的方法制得化合物 498: 1H MR (300 MHz, DMSO- 6) δ 7.80 (dd, J = 8.4, 5.3 Hz, 2H), 7.48 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.95 - 3.83 (m, 2H), 3.65 - 3.48 (m, 3H), 2.35 (m, 1H), 1.69 (m, 2H): 1.60 - 1.40 (m, 6H), 1.15 (s, 6H), 1.08 (d, J= 6.8 Hz, 3H). ESI-MS: m/z 560.2 [M+Na]+. 实施例 366
反式 -5-(4-氯苯氧基) -N-(l-((3-氟苯基） 磺酰基 )-2-甲基哌啶 -4-基;) -2,2-二甲基戊酰胺 (化合物 499)
参照实施例 364的方法制得化合物 499: 1H NMR (300 MHz, DMSO- 6) δ 7.79 (m, 1H), 7.58-7.60 (m, 2H), 7.47 (m, 1H), 7.21 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 6.91 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 3.93 - 3.81 (m, 2H), 3.64 - 3.47 (m, 3H), 2.34 (m, 1H), 1.68 (m, 2H), 1.60 - 1.40 (m, 6H), 1.15 (s, 6H), 1.08 (d, J= 6.8 Hz, 3H). ESI-MS: m/z 560.2 [M+Na]+.
实施例 367
反式 -5-(4-氯苯氧基) -2,2-二甲基 -N-(2-甲基 -1- (吡啶 -3-基磺酰基)哌啶 -4-基；） 戊酰胺 (化合物 500)
参照实施例 364的方法制得化合物 500: 1H NMR (300 MHz, DMSO- 6) δ 8.88 (m, 2H), 8.16 (d, j = 8.1 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 7.6, 4.9 Hz, 1H), 7.21 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 6.91 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 3.93 - 3.81 (m, 2H), 3.64 - 3.47 (m, 3H), 2.34 (m, 1H), 1.68 (m, 2H), 1.60 -
1.40 (m, 6H), 1.15 (s, 6H), 1.08 (d, J= 6.8 Hz, 3H). ESI-MS: m/z 517.1 [M+Na]+.
实施例 368
反式 -4-((4-(5-(4-氟苯氧基) -2,2-二甲基戊酰胺基) -2-甲基哌啶 -1-基；） 磺酰基；） 苯甲酸 (化合物 501 )
参照实施例 364的方法制得化合物 501 : 1H NMR (300 MHz, DMSO- 6) δ 13.47 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.90 (p, J= 4.2 Hz, 2H), 3.88 (t, 2H), 3.70 - 3.50 (m, 3H), 2.40 (m, 1H), 1.69 (m， 2H), 1.60 - 1.39 (m, 6H), 1.16 (s, 6H), 1.06 (d, J= 6.8 Hz, 3H). ESI-MS: m/z 543.2 [M+Na]+. 实施例 369
反式 -5-(4-氟苯氧基) -N-(l-((4-氟苯基） 磺酰基 )-2-甲基哌啶 -4-基；) -2,2-二甲基戊酰胺 (化合物 502 )
参照实施例 364的方法制得化合物 502: 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.77 (dd, J = 8.7: 5.0 Hz, 2H), 7.33 - 7.13 (m,2H), 7.03 - 6.87 (m, 2H), 6.79 (dd, J = 9.1, 4.2 Hz, 2H), 5.53 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.87 (t, 2H), 3.71 - 3.51 (m, 3H), 2.40 (m, 1H), 1.68 (m, 2H), 1.60 - 1.39 (m, 6H), 1.16 (s, 6H), 1.06 (d, J = 6.8 Hz, 3H). ESI-MS: m/z 517.2 [M+Na]+.
实施例 370
反式 -5-(2,4-二氟苯氧基) -N-(l-((4-氟苯基；） 磺酰基 )-2-甲基哌啶 -4-基) -2,2-二甲基戊 酰胺 （化合物 503 )
参照实施例 364的方法制得化合物 503 : iH MR (300 MHz, DMSO- 6) δ 7.81 (dd, J = 8.7, 5.2 Hz, 2H), 7.48 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.32 - 7.08 (m, 3H), 6.98 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.95 (m, 2H), 3.59 (m, 3H), 2.35 (m, 1H), 1.70 (m, 2H), 1.60 - 1.39 (m, 6H), 1.05 (s, 6H), 1.06 (d, J = 6.8 Hz, 3H). ESI-MS: m/z 535.1 [M+Na]+.
实施例 371
反式 -5-(2,4-二氟苯氧基) -2,2-二甲基 -N-(2-甲基 -1- (吡啶 -3-基磺酰基)哌啶 -4-基；） 戊 酰胺 （化合物 504 )
参照实施例 364的方法制得化合物 504: 1H MR (300 MHz, CDC13) δ 9.04 (m, 1H), 8.90 (m, 1H), 8.11- 8.00 (m, 1H), 7.55 - 7.46 (m, 1H), 7.32 - 7.24 (m, 1H), 7.21 - 7.10 (m, 1H), 6.94 - 6.84 (m, 1H), 5.64 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.92 (m, 2H), 3.90 - 3.69 (m, 3H), 2.47 (m， 2H), 2.05 - 1.93 (m, 1H), 1.80 - 1.62 (m, 4H), 1.60 - 1.48 (m, 2H), 1. 17 (s, 6H), 1.06 (d, J = 6.8 Hz, 3H). ESI-MS: m/z 518.3 [M+Na]+.
实施例 372
5-(2,4-二氟苯氧基) -2,2-二甲基 -N-(l-((4-甲基吡啶 -3-基） 磺酰基） 哌啶 -4-基） 戊酰胺 (化合物 505 )
参照实施例 119的方法制得化合物 505 : 1H MR (300 MHz, CDC13) δ 9.05 (m, 1H), 8.88 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 6.88 (m, 1H), 5.63 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.03 - 3.90 (m, 2H), 3.90 - 3.69 (m, 3H), 2.45 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.04 - 1.92 (m, 2H): 1.80 - 1.61 (m, 4H), 1.61 - 1.50 (m, 2H), 1.16 (s, 6H). ESI-MS: m/z 518.2 [M+Na]+.
实施例 373
5-(2,4-二氟苯氧基) -2,2-二甲基 -N-(l-((2-甲基吡啶 -3-基） 磺酰基） 哌啶 -4-基） 戊酰胺 (化合物 506 )
参照实施例 119的方法制得化合物 506: 1H MR (300 MHz, CDC13) δ 8.88 (m, 1H), 8.45 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 6.88 (m, 1H), 5.62 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.02 - 3.91 (m, 2H), 3.89 - 3.70 (m, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.44 (m, 2H), 2.03 - 1.90 (m, 2H): 1.80 - 1.62 (m, 4H), 1.60 - 1.52 (m, 2H), 1.17 (s, 6H). ESI-MS: m/z 518.2 [M+Na]+.
实施例 374
反式 -2-(3,4-二氟苯氧基) -2-甲基 -N-(2-甲基 -1- (吡啶 -3-基磺酰基） 哌啶 -4-基） 丙酰胺 (化合物 507)
参照实施例 364的方法制得化合物 507: 1H MR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.03 (m, 1Η): 8.90 (m, 1Η), 8.10 (m, 1H), 7.54 - 7.47 (m, 1H), 7.30 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.09 (m, 1H), 6.82 - 6.70 (m, 1H), 6.69- 6.57 (m, 1H), 3.60-3.38 (m, 3H), 2.80 (m, 1H), 1.64 - 1.56 (m, 4H), 1.45 (s, 6H), 1.06 (d, J= 6.8 Hz, 3H). ESI-MS: m/z 476.1 [M+Na]+.
实施例 375
反式 -N-(l-((4-氟苯基） 磺酰基 )-2-甲基哌啶 -4-基) -2,2-二甲基 -5-(4- (甲磺酰基） 苯氧 基） 戊酰胺 （化合物 508 )
参照实施例 364的方法制得化合物 508: 1H MR (300 MHz, OMSO-d6) δ 7.88 - 7.75 (m, 4H), 7.56 - 7.40 (m, 2H), 7.25 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.10 - 3.92 (m, 2H), 3.65 - 3.47 (m, 3H), 3.15 (s, 3H), 2.40 (m, 1H), 1.77 - 1.62 (m, 2H), 1.62 - 1.40 (m, 6H), 1.10 (s, 6H). 1.06 (d, J= 6.8 Hz, 3H). ESI-MS: m/z 577.4 [M+Na]+.
实施例 376
反式 -5-(4-氯苯氧基) -2,2-二甲基 -N-(2-甲基 -l-((4- (甲磺酰基；） 苯基；） 磺酰基；） 哌啶 -4- 基） 丙酰胺 （化合物 509)
参照实施例 364的方法制得化合物 509: 1H MR (300 MHz, DMSO- 6) δ 8.18 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.99 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.95 - 3.82 (m, 2H), 3.72 - 3.49 (m, 3H), 3.33 (s, 3H), 2.42 (m, 1H), 1.70 (m, 2H), 1.61 - 1.40 (m, 6H), 1.10 (s, 3H), 1.06 (d, J = 6.8 Hz, 3H). ESI-MS: m/z 572.2 [M+H]+.
实施例 377
反式 -2-(4-氯苯氧基) -2-甲基 -N-(2-甲基 -1- (吡啶 -3-基磺酰基） 哌啶 -4-基） 丙酰胺 （化 合物 510)
参照实施例 364的方法制得化合物 510: 1H MR (300 MHz, DMSO- 6) δ 9.01 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.86 (d, J= 3.5 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52 (dd, J= 7.9, 4.9 Hz, 1H), 7.25 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.83 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.56 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 3.80 (m, 3H), 2.54 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 2.02 (m, 1H), 1.61 - 1.50 (m, 2H), 1.48 (s, 6H), 1.06 (d, J= 6.8 Hz, 3H). ESI-MS: m/z 474.2 [M+Na]+.
实施例 378
2-(4-氯苯氧基) -2-甲基 -N-(l-((4-甲基吡啶 -3-基；）磺酰基；） 哌啶 -4-基；） 丙酰胺（化合物 511 )
参照实施例 14的方法制得化合物 511 : 1H MR (300 MHz, DMSO- 6) δ 8.90 (s, 1H), 8.51 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.25 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.83 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.56 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 3.80 (m, 3H), 2.55 (t, J= 11.2 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.02 (d, J= 12.1 Hz, 2H), 1.61 - 1.50 (m, 2H), 1.48 (s, 6H). ESI-MS: m/z 452.2 [M+H]+.
实施例 379
2-(4-氯苯氧基) -2-甲基 -N-(l-((2-甲基吡啶 -3-基；）磺酰基；） 哌啶 -4-基；） 丙酰胺（化合物 512)
参照实施例 14的方法制得化合物 512: 1H MR (300 MHz, DMSO- 6) δ 8.82 (m, 1Η), 8.45 (m, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.25 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.82 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.54 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 3.80 (m, 3H), 2.54 (t, J= 11.2 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.01 (d, J= 12.1 Hz, 2H), 1.60 - 1.51 (m, 2H), 1.45 (s, 6H). ESI-MS: m/z 452.2 [M+H]+.
实施例 380
2-(4-氟苯氧基) -2-甲基 -N-(l-((4-甲基吡啶 -3-基；）磺酰基；） 哌啶 -4-基；） 丙酰胺（化合物 513 )
参照实施例 14的方法制得化合物 513 : 1H MR (300 MHz, DMSO- 6) δ 8.88 (s, 1Η),
8.45 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.15 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.63 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.45 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 3.67 (m, 3H), 2.51 (t, J= 11.2 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.01 (d, J= 12.1 Hz, 2H), 1.60 - 1.50 (m, 2H), 1.42 (s, 6H). ESI-MS: m/z 436.2 [M+H]+.
实施例 381
2-(4-氟苯氧基) -2-甲基 -N-(l-((2-甲基吡啶 -3-基；）磺酰基；） 哌啶 -4-基；） 丙酰胺（化合物 514)
参照实施例 14的方法制得化合物 514: 1H MR (300 MHz, DMSO- 6) δ 8.80 (m, 1Η), 8.41 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.16 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.62 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.43 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 3.66 (m, 3H), 2.50 (t, J= 11.2 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.02 (d, J= 12.1 Hz, 2H), 1.60 - 1.50 (m, 2H), 1.42 (s, 6H). ESI-MS: m/z 436.2 [M+H]+.
实施例 382
5-(3,4-二氟苯氧基) -2,2-二甲基 -N-(l-((4-甲基吡啶 -3-基） 磺酰基） 哌啶 -4-基） 戊酰胺 (化合物 515 )
参照实施例 119的方法制得化合物 515: 1H MR (300 MHz, DMSO- 6) δ 8.90 (s, 1Η),
8.46 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.01 (m, 1H), 6.72 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.89 (m, 2H), 3.64 (m, 3H), 2.50 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.84 - 1.62 (m, 2H), 1.53 (s, 6H), 1.05 (s, 6H). ESI-MS: m/z 396.2 [M+H]+.
实施例 383 'ZH 911 =Γ 'Ρ) ILl '(HI ¾ £VZ '(HE 'S) \£ £ '(HI ¾ Wi UZ ¾ Z9 £ UZ ¾ 96 £ ΧϊίΖ £0 L '(HI 'ZH乙'8 =f 'P) 0£ L '(HI ¾ S6 L ϊίΖ ¾ 乙 0.8 '(Ηΐ 's) 9Γ8 '(Ηΐ '^Η 9'L
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L9Z£80/8l0Z l3/13d 19^6ΐ/8ΐΟΖ OAV 2H), 1.63 - 1.33 (m, 6H), 1.10 (s, 6H), 1.06 (d, J= 6.8 Hz, 3H). ESI-MS: m/z 581.3 [M+Na] . 实施例 388
反式 -3-((4-(5-(2,4-二氟苯氧基) -2,2-二甲基戊酰胺基) -2-甲基哌啶 -1-基；） 磺酰基)苯甲 酸 （化合物 521 )
参照实施例 364的方法制得化合物 521： 1H MR (300 MHz, DMSO- 6) δ 13.52 (s, 1H): 8.28 (m, IH), 8.19 (m, IH), 8.02 - 7.93 (m, IH), 7.79 (t, J= 7.8 Hz, IH), 7.31 (m, IH), 7.12 (dd, J= 9.4, 5.5 Hz, IH), 6.98 (t, J= 8.9 Hz, IH), 3.94 (m, 2H), 3.67 - 3.48 (m, 3H), 2.39 (m, IH), 1.70 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.61 - 1.40 (m, 6H), 1.10 (s, 6H), 1.06 (d, J = 6.8 Hz, 3H). ESI-MS: m/z 561.2 [M+Na]+.
实施例 389
反式 -3-((4-(5-(3,4-二氟苯氧基) -2,2-二甲基戊酰胺基) -2-甲基哌啶 -1-基；） 磺酰基)苯甲 酸 （化合物 522)
参照实施例 364的方法制得化合物 522: 1H MR (300 MHz, DMSO- 6) δ 12.80 (s, 1H): 8.33 (m, 2H), 7.84 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.68 (m, 2H), 7.40 (m, IH), 6.88 (m, IH), 3.88 (m, 2H), 3.62 (d, J= 12.0 Hz, 2H), 3.37 (d, J= 37.2 Hz, IH), 2.40 (m, IH), 1.70 (d, J= 10.5 Hz, 2H), 1.62 - 1.41 (m, 6H), 1.10 (s, 6H), 1.06 (d, J= 6.8 Hz, 3H). ESI-MS: m/z 561.2 [M+Na]+. 实施例 390
反式—4- ( (3善 4- ( 5- (4-氟苯氧基) -2,2-二甲基戊酰氨基) 哌啶 -1-基）磺酰基）苯 甲酸 （化合物 523 )
参照实施例 139的方法制得化合物 523： 1H MR (300 MHz, DMSO- 6) δ 13.49 (s, 1H): 8.16 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.90 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.43 (d, J= 8.2 Hz, IH), 7.09 (t, J= 8.8 Hz, 2H), 6.95 - 6.85 (m, 2H), 4.71 - 4.43 (m, IH), 3.98 - 3.74 (m, 4H), 3.55 - 3.45 (m, IH), 2.76 - 2.56 (m, 2H), 1.84 - 1.69 (m, IH), 1.65 - 1.44 (m, 5H), 1.07 (s, 6H). ESI-MS: m/z 547.2 [M+Na]+.
实施例 391
反式—4- ( (3善 4- ( 5- (4-氟苯氧基) -2,2-二甲基戊酰胺基) 哌啶 -1-基）磺酰基）苯 甲酸 2-乙酰氨基乙酯 （化合物 524)
以化合物 523 (实施例 390)为原料，参照实施例 183的方法制得化合物 524: 1H MR (300 MHz, DMSO- e) δ 8.20 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 8.08 (t, J= 4.9 Hz, IH), 7.93 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, IH), 7.13 - 7.03 (m, 2H), 6.94 - 6.85 (m, 2H), 4.70 - 4.43 (m, IH), 4.31 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.94 - 3.78 (m, 4H), 3.58 - 3.48 (m, IH), 3.48 - 3.38 (m, 2H), 2.74 - 2.56 (m, 2H), 1.83 (s, 3H), 1.79 - 1.69 (m, IH), 1.63 - 1.47 (m, 5H), 1.07 (s, 6H). ESI-MS: m/z 632.2 [M+Na]+.
实施例 392 5- (4-氯苯氧基） -2,2-二甲基 -N- ( 1- ( (4- (吗啉 -4-羰基） 苯基） 磺酰基） 哌啶 -4- 基） 戊酰胺 （化合物 525 )
以化合物 475 (实施例 342)为原料，参照实施例 101的方法制得化合物 525: 1H MR (300 MHz, CDCI3-6 δ 7.81 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.56 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.24 - 7.19 (m, 2H), 6.85 - 6.72 (m, 2H), 5.50 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.88 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.84 - 3.55 (m, 9H), 3.51 - 3.29 (m, 2H), 2.55 - 2.38 (m, 2H), 2.02 - 1.89 (m, 2H), 1.73 - 1.62 (m, 4H), 1.49 (dd, J = 12.0, 3.9 Hz, 2H), 1.17 (s, 6H). ESI-MS: m/z 614.3 [M+Na]+.
实施例 393
5-(4-氯苯氧基) -N- ( 1- ( (4-(N-环丙基磺酰胺)-苯基） 磺酰基） 哌啶 -4-基） -2,2-二甲 基戊酰胺 （化合物 526)
参照实施例 119的方法制得化合物 526: 1H MR (300 MHz, DMSO- 6) δ 8.22 - 8.09 (m, 1H), 8.03 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.95 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.35 - 7.25 (m, 2H), 7.21 (d, J =
7.7 Hz, 1H), 6.96 - 6.84 (m, 2H), 3.87 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 3.69 - 3.46 (m, 3H), 2.42 (t, J = 12.6 Hz, 2H), 2.16 (dq, J = 7.0, 3.5 Hz, 1H), 1.69 (m, 2H), 1.60 - 1.38 (m, 6H), 1.04 (s, 6H), 0.48 (dd, J= 7.1, 4.6 Hz, 2H), 0.37 (dd, J= 3.9 Hz, 2H). ESI-MS: m/z 620.2 [M+Na]+.
实施例 394
2-(4-氯苯氧基) -N- ( 1- ( (4-(N-环丙基磺酰胺)-苯基） 磺酰基） 哌啶 -4-基） -2-甲基 丙酰胺 （化合物 527)
参照实施例 14的方法制得化合物 527: 1H MR (300 MHz, DMSO- 6) δ 8.16 (d, J =
2.8 Hz, 1H), 8.06 - 7.94 (m, 4H), 7.92 (s, 1H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.83 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 3.69 - 3.50 (m, 3H), 2.43 (d, J= 11.9 Hz, 2H), 2.21 - 2.10 (m, 1H), 1.69 (d, J= 12.5 Hz, 2H), 1.54 (t, J = 11.3 Hz, 2H), 1.38 (s, 6H), 0.48 (dd, J = 7.2, 4.8 Hz, 2H), 0.37 (dd, J = 3.6 Hz, 2H). ESI-MS: m/z 578.2 [M+Na]+.
实施例 395
( ( (3R,4R) -4- ( 5- (2,5-二氯苯氧基) -2,2-二甲基戊酰氨基) -3-氟哌啶小基）磺 酰基） 苯甲酸 （化合物 528)
参照实施例 281的方法制得化合物 528: ee>99%; 1H NMR (300 MHz, DMSO- 6) δ 13.47 (s, 1H), 8.16 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.90 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.43 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.04 - 6.96 (m, 1H), 4.71 - 4.44 (m, 1H), 4.07 - 3.97 (m, 2H), 3.92 - 3.77 (m, 2H), 3.58 - 3.45 ( m, 1H), 2.57 - 2.34 (m, 2H), 1.81 - 1.70 (m, 1H), 1.57 (s, 5H), 1.08 (s, 6H). ESI-MS: m/z 597.3 [M+Na]+.
实施例 396
反式—3- ( (4- ( 5- (2,5-二氯苯氧基) -2,2-二甲基戊酰氨基) -3-氟哌啶 -1-基) 磺酰 基） 苯甲酸 （化合物 529) 参照实施例 139的方法制得化合物 529: 1H MR (300 MHz, DMSO- 6) δ 8.29 - 8.16 (m, 2H), 8.03 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.84 - 7.75 (m, 1H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.06-6.97 (m, 1H), 4.70 - 4.46 (m, 1H), 4.08-3.98 (m, 2H), 3.92 - 3.76 (m, 2H), 3.56 - 3.41 (m, 1H) , 2.75 - 2.55 (m, 2H), 1.82 - 1.71 (m, 1H)， 1.66 - 1.49 (m, 5H), 1.07 (s, 6H). ESI-MS: m/z 597.1 [M+Na]+.
实施例 397
3- ( ( (3R,4R) -4- ( 5- (2,5-二氯苯氧基) -2,2-二甲基戊酰氨基) -3-氟哌啶 -1-基) 磺 酰基） 苯甲酸 （化合物 530)
参照实施例 281的方法制得化合物 530: ee>99%; 1H NMR (300 MHz, DMSO- 6) δ 13.52 (s, 1H), 8.31 - 8.18 (m, 2H), 8.02 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.85 - 7.75 (m, 1H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.24 - 7.16 (m, 1H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.72 - 4.45 (m, 1H), 4.10 - 3.97 (m, 2H), 3.93 - 3.75 (m, 2H), 3.56 - 3.45 (m, 1H), 2.75 - 2.56 (m, 2H), 1.83 - 1.71 (m, 1H),
1.66 - 1.46 (m, 5H), 1.07 (s, 6H). ESI-MS: m/z 597.2 [M+Na]+.
实施例 398
2- (4-氟苯氧基） -2-甲基 -N- ( 1- ( (4- (甲基磺酰基） 苯基） 磺酰基） 哌啶 -4-基） 丙酰胺 （化合物 531 )
参照实施例 14的方法制得化合物 531 : 1H MR (300 MHz, DMSO- 6) δ 8.22 - 8.14 (m, 2H), 8.04 - 7.94 (m, 3H), 7.15 - 7.04 (m, 2H), 6.93 - 6.83 (m, 2H), 3.71 - 3.55 (m, 3H), 3.31 (s, 3H), 2.49 - 2.43 (m, 2H), 1.79 - 1.65 (m, 2H), 1.65 - 1.47 (m, 2H), 1.36 (s, 6H). ESI-MS: m/z 521.2 [M+Na]+.
实施例 399
2- (4-氟苯氧基） -N- ( 1- ( ( 3-氟苯基） 磺酰基） 哌啶 -4-基） -2-甲基丙酰胺 （化合 物 532)
参照实施例 14的方法制得化合物 532: 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.59 - 7.50 (m, 2H), 7.50 - 7.43 (m, 1H), 7.38 - 7.27 (m, 1H), 7.02 - 6.91 (m, 2H), 6.90 - 6.81 (m, 2H), 6.63 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.85 - 3.71 (m, 3H), 2.60 - 2.46 (m, 2H), 2.07 - 1.95 (m, 2H), 1.64 - 1.48 (m, 2H), 1.43 (s, 6H). ESI-MS: m/z 461.2 [M+Na]+.
实施例 400
反式 -5- (2,5-二氯苯氧基） -N - (3-氟 -1 - ( (3-氟苯基） 磺酰基） 哌啶 -4-基） -2,2-二 甲基戊酰胺 （化合物 533 )
参照实施例 139的方法制得化合物 533 : 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.59 - 7.53 (m, 2H), 7.51 - 7.45 (m, 1H), 7.39 - 7.31 (m, 1H), 7.30 - 7.26 (m, 1H), 6.91 - 6.85 (m, 2H), 5.69 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.60 - 4.32 (m, 1H), 4.14 - 4.03 (m, 1H), 4.01 - 3.92 (m, 3H), 3.77 -
3.67 (m, 1H), 2.56 - 2.43 (m, 2H), 2.19 - 2.07 (m, 1H), 1.79 - 1.69 (m, 4H), 1.29 - 1.23 (m, 1H), 1.21 (s, 6H). ESI-MS: m/z 571.2 [M+Na] .
实施例 401
5- (4-氟苯氧基） -2,2-二甲基 -N- ( 1- (喹啉 -8-基磺酰基） 哌啶 -4-基） 戊酰胺 （化合 物 534)
参照实施例 119的方法制得化合物 534: 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 9.08 - 9.01 (m, 1H), 8.52 - 8.43 (m, 1H), 8.27 - 8.20 (m, 1H), 8.07 - 7.99 (m, 1H), 7.68 - 7.57 (m, 1H), 7.57 - 7.48 (m, 1H), 7.01 - 6.89 (m, 2H), 6.84 - 6.74 (m, 2H), 5.55 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.18 -
4.02 (m, 2H), 3.94 - 3.74 (m, 3H), 2.98 - 2.83 (m, 2H), 2.03 - 1.88 (m, 2H), 1.74 - 1.59 (m, 4H), 1.56 - 1.43 (m, 2H), 1.17 (s, 6H). ESI-MS: m/z 536.3 [M+Na]+.
实施例 402
5- (4-氯苯氧基） -2,2-二甲基 -N- ( 1- (喹啉 -8-基磺酰基） 哌啶 -4-基） 戊酰胺 （化合 物 535 )
参照实施例 119的方法制得化合物 535: 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 9.08 - 9.02 (m, 1H), 8.50 - 8.44 (m, 1H), 8.27 - 8.21 (m, 1H), 8.06 - 8.00 (m, 1H), 7.67 - 7.57 (m, 1H), 7.56 - 7.49 (m, 1H), 7.24 - 7.15 (m, 2H), 6.82 - 6.72 (m, 2H), 5.53 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.16 - 4.04 (m, 2H), 3.94 - 3.77 (m, 3H), 2.98 - 2.84 (m, 2H), 2.01 - 1.88 (m, 2H), 1.75 - 1.61 (m, 4H), 1.55 - 1.45 (m, 2H), 1.17 (s, 6H). ESI-MS: m/z 552.2 [M+Na]+.
实施例 403
4- ( (4- (2- (4-氟苯氧基） -2-甲基丙酰氨基） 哌啶 -1-基）磺酰基） 苯甲酸 (2-乙酰氨 基)乙酯 （化合物 536)
参照实施例 14和 183的方法制得化合物 536: 1H MR (300 MHz, CDC13) δ 8.25 - 8.15 (m, 2H), 7.90 - 7.79 (m, 2H), 7.01 - 6.91 (m, 2H), 6.90 - 6.80 (m, 2H), 6.63 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.88 - 5.74 (m, 1H), 4.53 - 4.43 (m, 2H), 3.83 - 3.72 (m, 3H), 3.72 - 3.63 (m, 2H), 2.58 - 2.44 (m, 2H), 2.01 (s, 3H), 2.00 - 1.95 (m, 2H), 1.58 - 1.50 (m, 2H), 1.43 (s, 6H). ESI-MS: m/z 572.3 [M+Na]+.
实施例 404
3- ( (4- (2- (4-氟苯氧基） -2-甲基丙酰氨基） 哌啶 -1-基） 磺酰基） 苯甲酸 （化合物 537)
参照实施例 14的方法制得化合物 537: 1H MR (300 MHz, DMSO- 6) δ 13.32 (s, 1H), 8.28 - 8.22 (m, 1H), 8.21 - 8.16 (m, 1H), 8.01 - 7.91 (m, 2H), 7.83 - 7.74 (m, 1H), 7.13 -
7.03 (m, 2H), 6.92 - 6.82 (m, 2H), 3.69 - 3.52 (m, 3H), 2.47 - 2.37 (m, 2H), 1.80 - 1.66 (m, 2H), 1.65 - 1.48 (m, 2H), 1.35 (s, 6H). ESI-MS: m/z 463.1 [M-H]".
实施例 405
4- ( ( (3R,4R) -3-氟 -4- (2- (4-氟苯氧基) -2-甲基丙酰氨基) 哌啶 -1-基） 磺酰基） 苯甲酸 （化合物 538)
参照实施例 14和 281的方法制得化合物 538: 1H NMR (300 MHz, DMSO- 6) δ 13.48 (s, 1Η), 8.29 - 8.21 (m, 1H), 8.19 - 8.12 (m, 2H), 7.93 - 7.85 (m, 2H), 7.13 - 7.03 (m, 2H),
6.94 - 6.84 (m, 2H), 4.75 - 4.48 (m, 1H), 4.01 - 3.74 (m, 2H), 3.55 - 3.42 (m, 1H), 2.76 - 2.57 (m, 2H), 1.86 - 1.71 (m, 1H), 1.70 - 1.51 (m, 1H), 1.40 - 1.32 (m, 6H). ESI-MS: m/z 481.1 [M-H]".
实施例 406
N- ( (3R,4R) -3-氟 -1 - ( (4- (甲基磺酰基） 苯基）磺酰基） 哌啶 -4-基） -2- (4-氟苯 氧基） -2-甲基丙酰胺 （化合物 539)
参照实施例 14和 281的方法制得化合物 539: 1H MR (300 MHz, DMSO- 6) δ 8.30 - 8.23 (m, 1H), 8.22 - 8.15 (m, 2H), 8.08 - 8.01 (m, 2H), 7.14 - 7.05 (m, 2H), 6.96 - 6.85 (m, 2H), 4.76 - 4.50 (m, 1H), 4.03 - 3.78 (m, 2H), 3.58 - 3.44 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.79 - 2.60 (m, 2H), 1.84 - 1.72 (m, 1H), 1.71 - 1.51 (m, 1H), 1.41 - 1.30 (m, 6H). ESI-MS: m/z 539.2 [M+Na]+.
实施例 407
3- ( ( (3R, 4R) -3-氟 -4- (2- (4-氟苯氧基） -2-甲基丙酰氨基） 哌啶 -1-基） 磺酰基） 苯甲酸 （化合物 540)
参照实施例 14和 281的方法制得化合物 540: 1H NMR (300 MHz, DMSO- 6) δ 13.56 (s, 1Η), 8.31 - 8.16 (m, 3H), 8.04 - 7.98 (m, 1H), 7.83 - 7.75 (m, 1H), 7.15 - 7.02 (m, 2H),
6.95 - 6.83 (m, 2H), 4.76 - 4.48 (m, 1H), 4.02 - 3.72 (m, 2H), 3.58 - 3.42 (m, 1H), 2.73 - 2.55 (m, 2H), 1.86 - 1.71 (m, 1H), 1.71 - 1.51 (m, 1H), 1.43 - 1.30 (m, 6H). ESI-MS: m/z 481.1 [M-H]".
实施例 408
5- (4-氟苯氧基) -2,2-二甲基 -N- ( 1- ( (4- (吗啉 -4-羰基) 苯基） 磺酰基） 哌啶 -4- 基） 戊酰胺 （化合物 541 )
参照实施例 101的方法制得化合物 541 : 1H NMR (300 MHz, CDC13- ) δ 7.81 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.01 - 6.90 (m, 2H), 6.84 - 6.74 (m, 2H), 5.51 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.87 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.84 - 3.50 (m, 9H), 3.50 - 3.23 (m, 2H), 2.46 (td, J = 12.2, 1.7 Hz 2H), 2.03 - 1.90 (m, 2H), 1.75 - 1.60 (m, 4H), 1.54 - 1.41 (m, 2H), 1.17 (s, 6H). ESI-MS: m/z 598.3 [M+Na]+.
实施例 409
4- ( (4- (2-甲基 -2- (4- (甲基磺酰基） 苯氧基） 丙酰氨基） 哌啶 -1-基） 磺酰基） 苯 甲酸 (2-乙酰氨基；)乙酯 （化合物 542)
参照实施例 14和 183的方法制得化合物 542: 1H MR (300 MHz, DMSO- 6) δ 8.19 (d, LZ 9 XUZ 'ZH 1·8 =Γ 'ρ) 869 UZ ¾i 6' L =Γ 'Ρ) L9'L XUZ ¾i Γ8 =Γ 'P) 08'乙 UZ ¾ 9.8 = riV) 1787.9 (P-HDQD '^H i 00 ε)霸 N HT :9 i#^ p$?^^ 101 P ¾$Sti
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Z.9ZC80/8T0ZN3/X3d I9^6l/810Z OAV (d, J= 8.0 Hz, 1H), 3.90 - 3.55 (m, 9H), 3.51 - 3.30 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.60 - 2.43 (m, 2H), 2.01 - 1.87 (m, 2H), 1.56 (s, 6H), 1.52 - 1.44 (m, 2H). ESI-MS: m/z 616.2 [M+Na]+.
实施例 414
4 - ( ( (3R,4R) -4- (2- (4-氯苯氧基) -2-甲基丙酰胺基) -3-氟哌啶 -1-基) 磺酰基） 苯甲酸 （化合物 547)
参照实施例 14和 281的方法制得化合物 547: ¾ NMR (300 MHz, DMSO-t/6) δ 13.50 (s, 1H), 8.25 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.16 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.87 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.29 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 6.85 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 4.73 - 4.42 (m, 1H), 4.06 - 3.84 (m, 1H), 3.83 - 3.68 (m, 1H), 3.56 - 3.39 (m, 1H), 2.79 - 2.57 (m, 2H), 1.88 - 1.68 (m, 1H), 1.66 - 1.47 (m, 1H), 1.39 (d, J = 4.6 Hz, 6H). ESI-MS: m/z 497.1 [M-H]".
实施例 415
5- (4-氯苯氧基） -2,2-二甲基 -N- ( 1- ( (4-氨磺酰基苯基）磺酰基） 哌啶 -4-基）戊酰 胺 （化合物 548)
参照实施例 119的方法制得化合物 548: 1H MR (300 MHz, DMSO- 6) δ 8.05 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.94 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.63 (brs, 2H), 7.30 (d, J= 8.9 Hz, 2H), 7.24 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 3.98 - 3.80 (m, 2H), 3.70 - 3.59 (m, 2H), 3.59 - 3.48 (m, 1H), 2.47 - 2.34 (m, 2H), 1.79 - 1.64 (m, 2H), 1.62 - 1.39 (m, 6H), 1.05 (s, 6H). ESI-MS: m/z 580.2 [M+Na]+.
实施例 416
5- (4-氯苯氧基） -2,2-二甲基 -N- ( 1- (吡啶 -4-磺酰基） 哌啶 -4-基） 戊酰胺 （化合物 549)
参照实施例 119的方法制得化合物 549: 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.89 (d, J= 5.4 Hz, 2H), 7.69 - 7.53 (m, 2H), 7.23 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.56 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.02 - 3.67 (m, 5H), 2.51 (td, J = 12.2, 2.6 Hz, 2H), 1.99 (dd, J = 13.3, 3.7 Hz, 2H), 1.62 -1.24 (m, 6H), 1.19 (s, 6H). ESI-MS: m/z 502.2 [M+Na]+.
实施例 417
2- (4-氯苯氧基） -2-甲基 -N- ( 1- (吡啶 -4-磺酰基）哌啶 -4-基）丙酰胺（化合物 550) 参照实施例 14的方法制得化合物 550: 1H MR (300 MHz, CDC13) δ 8.89 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.61 (d, J= 5.7 Hz, 2H), 7.25 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.83 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.56 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.90 - 3.70 (m, 3H), 2.58 (td, J = 12.2, 2.6 Hz, 2H), 2.02 (d, J= 12.7 Hz, 2H), 1.63 - 1.52 (m, 2H), 1.47 (s, 6H). ESI-MS: m/z 460.1 [M+Na]+.
实施例 418
5- (4-氟苯氧基） -2,2-二甲基 -N- ( 1- (吡啶 -4-磺酰基） 哌啶 -4-基） 戊酰胺 （化合物 551 ) 参照实施例 119的方法制得化合物 551 : 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.88 (d, J= 5.2 Hz, 2H), 7.67 - 7.51 (m, 2H), 7.09 - 6.87 (m, 2H), 6.79 (dd, J= 9.2, 4.2 Hz, 2H), 5.64 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.02 - 3.62 (m, 5H), 2.49 (td, J= 12.1, 2.6 Hz, 2H), 2.09 - 1.87 (m, 2H), 1.64 - 1.22 (m, 6H), 1.17 (s, 6H). ESI-MS: m/z 486.2 [M+Na]+.
实施例 419
2- (4-氟苯氧基） -2-甲基 -N- ( 1- (吡啶 -4-磺酰基）哌啶 -4-基）丙酰胺（化合物 552) 参照实施例 14的方法制得化合物 552: 1H MR (300 MHz, CDC13) δ 8.87 (d, J= 5.9 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.05 - 6.93 (m, 2H), 6.91 - 6.77 (m, 2H), 6.69 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.96 - 3.64 (m, 3H), 2.56 (td, J= 12.0, 2.6 Hz, 2H), 2.02 (dd, J= 13.2, 3.7 Hz, 2H), 1.69 - 1.51 (m, 2H), 1.43 (s, 6H). ESI-MS: m/z 444.2 [M+Na]+.
实施例 420
5- (4-氯苯氧基） -2,2-二甲基 -N- ( 1- (吡啶 -2-磺酰基） 哌啶 -4-基） 戊酰胺 （化合物 553 )
参照实施例 119的方法制得化合物 553 : 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.81 - 8.61 (m, 1H), 8.03 - 7.79 (m, 2H), 7.50 (dd, J= 4.6 Hz, 1H), 7.20 (d, J= 8.9 Hz, 2H), 6.78 (d, J= 8.9 Hz, 2H), 5.74 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 4.15— 3.69 (m, 5H), 2.99 - 2.67 (m, 2H), 1.96 (dd, J= 12.9， 3.7 Hz, 2H), 1.77 - 1.45 (m, 6H), 1.18 (s, 6H). ESI-MS: m/z 502.2 [M+Na]+.
实施例 421
2- (4-氯苯氧基） -2-甲基 -N- ( 1- (吡啶 -2-磺酰基）哌啶 -4-基）丙酰胺（化合物 554) 参照实施例 14的方法制得化合物 554: 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.78 - 8.66 (m, 1H), 7.95 (dd, J= 3.9, 1.6 Hz, 2H), 7.61 - 7.43 (m, 1H), 7.25 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.92 - 6.77 (m, 2H), 6.60 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 4.02 - 3.80 (m, 3H), 2.95 (td, J= 12.2, 2.6 Hz, 2H), 2.13 - 1.86 (m, 2H), 1.63 - 1.53 (m, 2H), 1.50 (s, 6H). ESI-MS: m/z 460.1 [M+Na]+.
实施例 422
5- (4-氟苯氧基） -2,2-二甲基 -N- ( 1- (吡啶 -2-磺酰基） 哌啶 -4-基） 戊酰胺 （化合物 555 )
参照实施例 119的方法制得化合物 555: 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.82 - 8.62 (m, 1H), 8.05 - 7.83 (m, 2H), 7.51 (dd, J= 4.5 Hz, 1H), 7.06 - 6.88 (m, 2H), 6.88 - 6.69 (m, 2H), 5.80 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.10 - 3.70 (m, 5H), 2.85 (td, J= 12.3, 2.5 Hz, 2H), 1.97 (dd, J = 12.9, 3.7 Hz, 2H), 1.65 - 1.25 (m, 6H), 1.19 (s, 6H). ESI-MS: m/z 486.2 [M+Na]+.
实施例 423
2- (4-氟苯氧基） -2-甲基 -N- ( 1- (吡啶 -2-磺酰基）哌啶 -4-基）丙酰胺（化合物 556) 参照实施例 14的方法制得化合物 556: 1H MR (300 MHz, CDC13) δ 8.72 (d, J= 4.7 Hz, 1H), 8.03 - 7.86 (m, 2H), 7.62 - 7.46 (m, 1H), 7.07 - 6.94 (m, 2H), 6.89 (dd, J= 9.0, 4.5 Hz, 2H), 6.71 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 4.16 - 3.70 (m, 3H), 3.13 - 2.73 (m, 2H), 2.19 - 1.89 (m, 2H), 1.69 - 1.52 (m, 2H), 1.47 (s, 6H). ESI-MS: m/z 444.1 [M+Na]+.
实施例 424
5- ((7-溴萘 -2-基） 氧基） -2,2-二甲基 -N- (1- ((4- (甲基磺酰基） 苯基） 磺酰基） 哌啶—4-基） 戊酰胺 （化合物 557)
参照实施例 119的方法制得化合物 557: 1H MR (300 MHz, OMSO-d6) δ 8.16 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.02 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.79 (dd, J= 13.8, 8.8 Hz, 2H), 7.43 (dd, J= 8.7, 2.0 Hz, 1H), 7.33 - 7.20 (m, 2H), 7.15 (dd, J= 8.9, 2.5 Hz, 1H), 4.13 - 3.91 (m, 2H), 3.67 - 3.45 (m, 3H), 3.29 (s, 3H), 2.45 - 2.31 (m, 2H), 1.77 - 1.37 (m, 8H), 1.05 (s, 6H). ESI-MS: m/z 673.1 [M+Na]+.
实施例 425
2,2-二甲基 -N- (1- ((4- (甲基磺酰基） 苯基） 磺酰基） 哌啶 -4-基） -5- (喹啉 -6-基 氧基） 戊酰胺 （化合物 558)
参照实施例 119的方法制得化合物 558: 1H NMR (500 MHz, DMSO- 6) δ 8.76 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.33 - 8.13 (m, 3H), 8.01 (d,J= 8.0 Hz, 2H), 7.94 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.48 (dd, J= 8.3, 4.2 Hz, 1H), 7.39 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.26 (d,J= 7.7 Hz, 1H), 4.09 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.73 - 3.51 (m, 3H), 3.34 (s, 3H), 2.46 (t, J= 12.1 Hz, 2H), 1.79 - 1.45 (m, 8H), 1.11 , 6H). ESI-MS: m/z 596.3 [M+Na]+.
实施例 426
5- ((5,7-二溴喹啉 -8-基） 氧基） -2,2-二甲基 -N- (1- ((4- (甲基磺酰基） 苯基） 磺 酰基） 哌啶 -4-基） 戊酰胺 （化合物 559)
参照实施例 119的方法制得化合物 559: 1H MR(300 MHz, OMSO-d6) δ 8.99 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.48 (dd, J= 8.6, 1.6 Hz, 1H), 8.36 - 8.07 (m, 3H), 7.98 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.74 (dd,J= 8.6, 4.1 Hz, 1H), 7.22 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 4.41 - 4.21 (m, 2H), 3.70 - 3.43 (m, 3H), 3.30 (s, 3H), 2.44-2.33 (m, 2H), 1.80- 1.54 (m, 6H), 1.54-1.31 (m, 2H), 1.05 (s, 6H). ESI-MS: m/z 754.0 [M+Na]+.
实施例 427
5- ((7-溴萘 -2-基） 氧基） -2,2-二甲基 -N- (1- ((4-羧基苯基） 磺酰基） 哌啶 -4-基） 戊酰胺 （化合物 560)
参照实施例 119的方法制得化合物 560: 1H MR (300 MHz, DMSO- 6) δ 13.50 (s, 1H), 8.15 (d,J= 8.2 Hz, 2H), 8.02 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.94 - 7.72 (m, 4H), 7.43 (dd, J= 8.7, 2.0 Hz, 1H), 7.31 - 7.20 (m, 2H), 7.15 (dd,J= 9.0, 2.4 Hz, 1H), 4.10-3.91 (m, 2H), 3.65-3.45 (m, 3H), 2.32 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 1.80 - 1.30 (m, 8H), 1.05 (s, 6H). ESI-MS: m/z 615.1 [M-H]". 实施例 428
2,2-二甲基 -N- ( 1- ( (4-羧基苯基） 磺酰基） 哌啶 -4-基） -5- (喹啉 -6-基氧基） 戊酰 胺 （化合物 561 )
参照实施例 119的方法制得化合物 561： 1H MR (300 MHz, DMSO- 6) δ 13.49 (s, 1H), 8.72 (dd, J= 4.1, 1.7 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 19.2, 8.2 Hz, 3H), 7.97 - 7.77 (m, 3H), 7.45 (dd, J= 8.4, 4.2 Hz, 1H), 7.39 - 7.19 (m, 3H), 4.09 - 3.97 (m, 2H), 3.67 - 3.44 (m, 3H), 2.33 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 1.72 - 1.37 (m, 8H), 1.06 (s, 6H). ESI-MS: m/z 540.3 [M+H]+.
实施例 429
2- (4-氟苯氧基） -N- ( 1- ( (4-甲氧苯基） 磺酰基） 哌啶 -4-基） -2-甲基丙酰胺 （化 合物 562)
参照实施例 14的方法制得化合物 562: 1H MR (300 MHz, CDC13) δ 7.69 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.07 - 6.89 (m, 4H), 6.89 - 6.78 (m, 2H), 6.62 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.81 - 3.63 (m, 3H), 2.54 - 2.32 (m, 2H), 2.07 - 1.87 (m, 2H), 1.68 - 1.56 (m, 2H), 1.43 (s, 6H). ESI-MS: m/z 473.2 [M+Na]+.
实施例 430
2- (4-氟苯氧基) -2-甲基 -N- ( 1- ( (4- (***啉 -4-羰基) 苯基） 磺酰基） 哌啶 -4-基） 丙酰胺 （化合物 563 )
参照实施例 14和 101的方法制得化合物 563 : 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.82 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.57 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 7.03 - 6.91 (m, 2H), 6.91 - 6.80 (m, 2H), 6.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.00 - 3.54 (m, 9H), 3.51 - 3.23 (m, 2H), 2.59 - 2.40 (m, 2H), 2.09 - 1.90 (m, 2H), 1.58 - 1.49 (m, 2H), 1.43 (s, 6H). ESI-MS: m/z 556.2 [M+Na]+.
实施例 431
2- (4-氯苯氧基） -2-甲基 -N- ( 1- ( (4- (4-甲基 -1， 4-二氮杂环庚垸 -1-羰基） 苯基） 磺酰基） 哌啶 -4-基） 丙酰胺 （化合物 564)
参照实施例 14和 101的方法制得化合物 564: 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.80 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.54 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.08 - 3.94 (m, 1H), 3.89 - 3.65 (m, 4H), 3.65 - 3.38 (m, 2H), 2.93 - 2.63 (m, 4H), 2.59 - 2.39 (m, 4H), 2.37 - 2.07 (m, 3H), 2.06 - 1.90 (m, 3H), 1.65 - 1.47 (m, 2H), 1.44 (s, 6H). ESI-MS: m/z 577.3 [M+H]+.
实施例 432
反式—5- (2， 4-二氟苯氧基) -N- ( 1- ( (2， 3-二氢苯并呋喃 -5-基) 磺酰基） -3-氟哌 啶—4-基） -2， 2-二甲基戊酰胺 （化合物 565 )
参照实施例 139的方法制得化合物 565: 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.61 - 7.50 (m, 2H), 7.11— 6.95 (m, 1H), 6.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.73 - 6.61 (m, 1H), 6.59 - 6.48 (m, 1H), 5.86 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.71 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.63 - 4.32 (m, 1H), 4.12 - 4.02 (m, 1H), 4.00 - 3.89 (m, 1H), 3.85 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.76 - 3.64 (m, 1H), 3.29 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 2.45 - 2.25 (m, 2H), 2.18 - 2.05 (m, 1H), 1.79 - 1.61 (m, 5H), 1.19 (s, 6H). ESI-MS: m/z 563.3 [M+Na]+.
实施例 433
反式—5- (3， 4-二氟苯氧基) -N- ( 1- ( (2， 3-二氢苯并呋喃 -5-基) 磺酰基） -3-氟哌 啶—4-基） -2， 2-二甲基戊酰胺 （化合物 566)
参照实施例 139的方法制得化合物 566: 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.64 - 7.49 (m, 2H), 6.94 - 6.79 (m, 3H), 6.79 - 6.71 (m, 1H), 5.78 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 4.70 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.62 - 4.30 (m, 1H), 4.10 - 4.00 (m, 1H), 4.00 - 3.83 (m, 3H), 3.76 - 3.61 (m, 1H), 3.29 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 2.49 - 2.31 (m, 2H), 2.18 - 2.05 (m, 1H), 1.80 - 1.60 (m, 5H), 1.19 (s, 6H). ESI-MS: m/z 563.3 [M+Na]+.
实施例 434
2- (4-氯苯氧基） -2-甲基 -N- ( 1- ( (4- (4-甲基哌啶 -1-羰基）苯基）磺酰基） 哌啶 -4- 基） 丙酰胺 （化合物 567)
参照实施例 14和 101的方法制得化合物 567: 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.80 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.52 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 3.93 - 3.64 (m, 5H), 3.55 - 3.26 (m, 2H), 2.64 - 2.44 (m, 4H), 2.43 - 2.25 (m, 5H), 2.06 - 1.92 (m, 2H), 1.61 - 1.49 (m, 2H), 1.46 (s, 6H). ESI-MS: m/z 563.3 [M+H]+.
实施例 435
5- (3， 4-二氟苯氧基） -2， 2-二甲基 -N- ( 1- ( (4- (***啉 -4-羰基） 苯基） 磺酰基） 哌啶—4-基） 戊酰胺 （化合物 568)
参照实施例 119和 101的方法制得化合物 568: 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.11 - 6.95 (m, 1H), 6.75 - 6.61 (m, 1H), 6.61 - 6.48 (m, 1H), 5.52 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 4.00 - 3.54 (m, 11H), 3.53 - 3.23 (m, 2H), 2.46 (t, J = 11.1 Hz, 2H), 2.10 - 1.87 (m, 2H), 1.78 - 1.63 (m, 4H), 1.55 - 1.40 (m, 2H), 1.17 (s, 6H). ESI-MS: m/z 616.3 [M+Na]+.
实施例 436
5- (2， 4-二氟苯氧基） -2， 2-二甲基 -N- ( 1- ( (4- (***啉 -4-羰基） 苯基） 磺酰基） 哌啶—4-基） 戊酰胺 （化合物 569)
参照实施例 119和 101的方法制得化合物 569: 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.81 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.98 - 6.67 (m, 3H), 5.55 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 3.93 (t, J= 5.4 Hz, 2H), 3.88 - 3.54 (m, 9H), 3.51 - 3.23 (m, 2H), 2.46 (t, J= 11.5 Hz, 2H), 2.06 - 1.88 (m, 2H), 1.77 - 1.61 (m, 4H), 1.55 - 1.42 (m, 2H), 1.17 (s, 6H). ESI-MS: m/z 616.3 [M+Na]+.
实施例 437
N- ( 1- ( ( 3-氯 -4-氟苯基）磺酰基）哌啶 -4-基） -2- (4-氯苯氧基) -2-甲基丙酰胺（化 合物 570)
参照实施例 14的方法制得化合物 570: 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.13 - 7.99 (m, 1H), 7.30 - 7.23 (m, 2H), 7.23 - 7.19 (m, 1H), 7.17 - 7.02 (m, 1H), 6.90 - 6.76 (m, 2H), 6.55 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 4.03 - 3.87 (m, 1H), 3.87 - 3.70 (m, 2H), 3.04 - 2.82 (m, 2H), 2.11 - 1.87 (m, 2H), 1.56 - 1.51 (m, 2H), 1.47 (s, 6H). ESI-MS: m/z 511.1 [M+Na]+.
实施例 438
N- ( 1- ( (2， 6-二氟苯基磺酰基） 哌啶 -4-基） -5- ( 4-氟苯氧基） -2， 2-二甲基戊酰 胺 （化合物 571 )
参照实施例 119的方法制得化合物 571： 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.60 - 7.43 (m, 1H), 7.14 - 6.89 (m, 4H), 6.85 - 6.73 (m, 2H), 5.55 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.02 - 3.72 (m, 5H), 2.84 - 2.65 (m, 2H), 2.08 - 1.90 (m, 2H), 1.74 - 1.62 (m, 4H), 1.56 - 1.44 (m, 2H), 1.18 (s, 6H). ESI-MS: m/z 521.2 [M+Na]+.
实施例 439
2- ( 4-氯苯氧基） -2-甲基 -N- ( 1- ( ( 4- (N-甲基氨磺酰基） 苯基） 磺酰基） 哌啶 -4- 基） 丙酰胺 （化合物 572)
参照实施例 14的方法制得化合物 572: 1H MR (300 MHz, CDC13) δ 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.90 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.22 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.81 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.52 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.50 - 4.39 (m, 1H), 3.86 - 3.69 (m, 3H), 2.73 (d, J = 5.3 Hz, 3H), 2.62 - 2.46 (m, 2H), 2.06 - 1.94 (m, 2H), 1.58 - 1.54 (m, 2H), 1.46 (s, 6H). ESI-MS: m/z 552.1 [M+Na]+. 实施例 440
4 - ( (4- (2- ( 3,4-二氟苯氧基） -2-甲基丙酰氨基） 哌啶 -1-基） 磺酰基） 苯甲酸 （化 合物 573 )
参照实施例 14的方法制得化合物 573 : 1H MR (300 MHz, OMSO-d6) δ 13.41 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.99 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.38 - 7.25 (m, 1H), 6.97 - 6.87 (m, 1H), 6.72 - 6.63 (m, 1H), 3.65 - 3.54 (m, 3H), 2.48 - 2.38 (m, 2H), 1.75 - 1.65 (m, 2H), 1.61 - 1.47 (m, 2H), 1.39 (s, 6H). ESI-MS: m/z 481.1 [M-H]".
实施例 441
4- ( (4- (2- ( 3,4-二氟苯氧基） -2-甲基丙酰氨基） 哌啶 -1-基） 磺酰基） 苯甲酸 -2-乙 酰氨基乙酯 （化合物 574)
参照实施例 14和 183的方法制得化合物 574: 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.19 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.12 - 6.99 (m, 1H), 6.78 - 6.67 (m, 1H), 6.67 - 6.57 (m, 1H), 6.57 - 6.44 (m, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.47 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.84 - 3.63 (m, 5H), 2.57 - 2.43 (m, 2H), 2.01 (s, 3H), 2.00 - 1.93 (m, 2H), 1.61 - 1.53 (m, 2H), 1.45 (s, 6H). ESI-MS: m/z 590.2 [M+Na]+.
实施例 442
4 - ( (4- (2- (2,4-二氟苯氧基） -2-甲基丙酰氨基）哌啶 -1-基）磺酰基）苯甲酸（化 合物 575 )
参照实施例 14的方法制得化合物 575 : 1H MR (300 MHz, OMSO-d6) δ 13.42 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.00 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.30 - 7.21 (m, 1H), 7.06 - 6.92 (m, 2H), 3.68 - 3.51 (m, 3H), 2.46 - 2.35 (m, 2H), 1.79 - 1.67 (m, 2H), 1.65 - 1.48 (m, 2H), 1.33 (s, 6H). ESI-MS: m/z 481.2 [M-H]".
实施例 443
4- ( (4- (2- (2,4-二氟苯氧基） -2-甲基丙酰氨基） 哌啶 -1-基） 磺酰基） 苯甲酸 -2-乙 酰氨基乙酯 （化合物 576)
参照实施例 14和 183的方法制得化合物 576: 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.23 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.08 - 6.77 (m, 4H), 5.89 (br s, 1H), 4.50 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.87 - 3.63 (m, 5H), 2.68 - 2.52 (m, 2H), 2.15 - 2.05 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.72 - 1.57 (m, 2H), 1.45 (s, 6H). ESI-MS: m/z 590.2 [M+Na]+.
实施例 444
5- (4-氯苯氧基） -2,2-二甲基 -N- ( 1- ( (4- (吗啉代） 苯基） 磺酰基） 哌啶 -4-基） 戊 酰胺 （化合物 577)
参照实施例 119的方法制得化合物 577: 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.96 - 7.87 (m, 4H), 7.22 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.51 - 5.43 (m, 1H), 3.88 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.85 - 3.77 (m, 3H), 3.78 - 3.72 (m, 4H), 3.11 - 2.99 (m, 4H), 2.58 - 2.45 (m, 2H), 2.06 - 1.92 (m, 2H), 1.72 - 1.61 (m, 4H), 1.53 - 1.44 (m, 2H), 1.17 (s, 6H). ESI-MS: m/z 650.2 [M+Na]+.
实施例 445
5- (4-氟苯氧基） -2,2-二甲基 -N- ( 1- ( (4- (吗啉代） 苯基） 磺酰基） 哌啶 -4-基） 戊 酰胺 （化合物 578 )
参照实施例 119的方法制得化合物 578: 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.06 - 7.84 (m, 4H), 7.02 - 6.90 (m, 2H), 6.87 - 6.74 (m, 2H), 5.53 - 5.47 (m, 1H), 3.98 - 3.59 (m, 9H), 3.12 - 2.96 (m, 4H), 2.56 - 2.45 (m, 2H), 2.04 - 1.95 (m, 2H), 1.74 - 1.59 (m, 4H), 1.54 - 1.46 (m, 2H), 1.18 (s, 6H). ESI-MS: m/z 634.2 [M+Na]+.
实施例 446 2- (4-氟苯氧基） -2-甲基 -N- ( 1- ( (4- (吗啉代） 苯基） 磺酰基） 哌啶 -4-基） 丙酰 胺 （化合物 579)
参照实施例 14的方法制得化合物 579: 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.02 - 7.86 (m, 4H), 7.02 - 6.92 (m, 2H), 6.90 - 6.81 (m, 2H), 6.69 - 6.62 (m, 1H), 3.86 - 3.79 (m, 2H), 3.80 - 3.74 (m, 4H), 3.11 - 2.97 (m, 4H), 2.64 - 2.46 (m, 3H), 2.05 - 1.98 (m, 2H), 1.56 - 1.48 (m, 2H), 1.43 (s, 6H). ESI-MS: m/z 570.2 [M+H]+.
实施例 447
2- (4-氯苯氧基） -2-甲基 -N- ( 1 - ( (4- (吗啉代） 苯基） 磺酰基） 哌啶 -4-基） 丙酰 胺 （化合物 580)
参照实施例 14的方法制得化合物 580: 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.02 - 7.86 (m, 4H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.69 (m, 1H), 3.86 - 3.79 (m, 2H), 3.80 - 3.74 (m, 4H), 3.11 - 2.97 (m, 4H), 2.64 - 2.46 (m, 3H), 2.05 - 1.98 (m, 2H), 1.56 - 1.48 (m, 2H), 1.43 (s, 6H). ESI-MS: m/z 587.2 [M+H]+.
实施例 448
顺式 -2- (4-氯苯氧基) -N - (3-氟 -1 - ( (4-氟苯基) 磺酰基） 哌啶 -4-基） -2-甲基丙 酰胺 （化合物 581 )
参照实施例 14和 292的方法制得化合物 581 : 1H MR (300 MHz, CDC13) δ 7.85 - 7.77 (m, 2H), 7.25 - 7.17 (m, 3H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.86 - 6.78 (m, 2H), 4.82 - 4.56 (m, 1H), 4.24 - 4.09 (m, 1H), 4.08 - 3.78 (m, 2H), 2.87 - 2.65 (m, 1H), 2.66 - 2.53 (m, 2H), 1.93 - 1.70 (m, 1H), 1.46 (s, 6H). ESI-MS: m/z 573.2 [M+H]+.
实施例 449
顺式—4- ( (-4- (2- (4-氯苯氧基) -2-甲基丙酰氨基) -3-氟哌啶 -1-基) 磺酰基） 苯甲 酸 （化合物 582)
参照实施例 14和 292的方法制得化合物 582: 'H NMR (300 MHz, DMSO- δ 8.15 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.99 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.88 - 4.58 (m, 1H), 4.03 - 3.77 (m, 2H), 3.77 - 3.65 (m, 1H), 2.92 - 2.69 (m, 1H), 2.67 - 2.53 (m, 1H), 1.99 - 1.74 (m, 1H), 1.65 - 1.48 (m, 1H), 1.42 (s, 3H), 1.40 (s, 3H). ESI-MS: m/z 499.2 [M+H]+. 实施例 450
5- ( ( 5,7-二溴喹啉 -8-基）氧基） -2,2-二甲基 -N- ( 1- ( (4-羧基苯基）磺酰基）哌啶 -4- 基） 戊酰胺 （化合物 583 )
参照实施例 119的方法制得化合物 583 : iH MR (300 MHz, DMSO- 6) δ 13.56 (s, 1H): 8.99 (dd, J= 4.1, 1.7 Hz, 1H), 8.48 (dd, J= 8.6, 1.6 Hz, 1H), 8.32 - 8.06 (m, 3H), 7.99 - 7.67 (m, 3H), 7.23 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 4.34 - 4.17 (m, 2H), 3.66 - 3.44 (m, 3H), 2.35 (t, J = 11.8 Hz, 2H), 1.77 - 1.31 (m, 8H), 1.04 (s, 6H). ESI-MS: m/z 696.0 [M-H]". 实施例 451
反式- ( (—4- ( 3- (2,5-二甲基苯氧基） 丙酰氨基） -3-氟哌啶 -1-基） 磺酰基） 苯甲酸 (化合物 584)
参照实施例 139的方法制得化合物 584: 1H MR (300 MHz, OMSO-d6) δ 13.52 (s, 1H), 8.18 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 8.10 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.91 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 6.96 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.62 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 4.66 - 4.30 (m, 1H), 4.23 - 4.01 (m, 2H), 3.92 (m, 1H), 3.68 - 3.47 (m, 1H), 3.43 - 3.22 (m, 1H), 3.10 - 2.98 (m, 1H), 2.98 - 2.80 (m, 1H), 2.52 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.89 (m, 1H), 1.60 - 1.38 (m, 1H). ESI-MS: m/z 477.3 [M-H]".
实施例 452
4-((4-(2-(4-氟苯氧基) -2-甲基丙酰氨基） 哌啶 -1-基）磺酰基） 苯磺酸 2-乙酰氨基乙酯 (化合物 585 )
参照实施例 14的方法制得化合物 585 : 1H MR (300 MHz, DMSO- 6) δ 8.25 - 8.16 (m, 1H), 8.07 - 7.97 (m, 3H), 7.94 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.15 - 7.04 (m, 2H), 6.92 - 6.84 (m, 2H), 3.94 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 3.57 (d, 1H), 3.14 - 3.06 (m, 4H), 3.03 (d, J= 7.3 Hz, 2H), 1.93 (s, 3H), 1.79 - 1.66 (m, 2H), 1.63 - 1.47 (m, 2H), 1.36 (s, 6H). ESI-MS: m/z 608.2 [M+Na]+. 实施例 453
4-((4-(5-(4-氟苯氧基) -2,2-二甲基戊酰胺基） 哌啶 -1-基） 磺酰基） 苯磺酸 2-乙酰氨基 乙酯 (化合物 586)
参照实施例 119的方法制得化合物 586: 1H MR (300 MHz, DMSO- 6) δ 8.12 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.12 - 6.98 (m, 2H), 6.93 - 6.79 (m, 2H), 3.90 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 3.86 - 3.77 (m, 2H), 3.67 - 3.47 (m, 3H), 3.13 - 2.97 (m, 2H), 2.39 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 1.89 (s, 3H), 1.68 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 1.56 - 1.46 (m, 4H), 1.46 - 1.38 (m, 2H), 1.02 (s, 6H). ESI-MS: m/z 626.2 [M-H]".
实施例 454
4-((4-(2-(4-氯苯氧基) -2-甲基丙酰氨基） 哌啶 -1-基）磺酰基） 苯磺酸 2-乙酰氨基乙酯 (化合物 587)
参照实施例 14的方法制得化合物 587: 1H MR (300 MHz, DMSO- 6) δ 8.26 - 8.14 (m, 1H), 8.11— 7.97 (m, 3H), 7.93 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.94 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.56 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.17 - 3.05 (m, 4H), 3.06 - 2.97 (m, 2H), 1.93 (s, 3H), 1.77 - 1.64 (m, 2H), 1.61 - 1.46 (m, 2H), 1.39 (s, 6H). ESI-MS: m/z 624.2 [M+Na]+.
实施例 455
4-((4-(5-(4-氯苯氧基) -2,2-二甲基戊酰胺基） 哌啶 -1-基） 磺酰基） 苯磺酸 2-乙酰氨基 乙酯 （化合物 588)
参照实施例 119的方法制得化合物 588: 1H MR (300 MHz, DMSO- 6) δ 8.26 - 8.16 (m, 1H), 8.04 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.95 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.31 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 3.94 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.92 - 3.82 (m, 2H), 3.68 - 3.51 (m, 3H), 3.13 - 3.00 (m, 4H), 1.93 (s, 3H), 1.78 - 1.64 (m, 2H), 1.60 - 1.50 (m, 4H), 1.50 - 1.42 (m, 2H), 1.05 (s, 6H). ESI-MS: m/z 642.2 [M-H]".
实施例 456
4- ( (4- (2-甲基 -2- (3- (三氟甲基） 苯氧基） 丙酰氨基） 哌啶 -1-基） 磺酰基） 苯甲 酸 （化合物 489)
参照实施例 14的方法制得化合物 589: 1H MR (300 MHz, DMSO- 6) δ 13.48 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.06 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.49 (dd, 1H), 7.34 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.17 - 7.05 (m, 2H), 3.72 - 3.57 (m, 1H), 3.57 - 3.48 (m, 2H), 2.47 - 2.35 (m, 2H), 1.72 - 1.61 (m, 2H), 1.59 - 1.49 (m, 2H), 1.44 (s, 6H). ESI-MS: m/z 513.1 [M-H] -.
实施例 457
4- ( (4- (2-甲基 -2- (3- (三氟甲基） 苯氧基） 丙酰氨基） 哌啶 -1-基） 磺酰基） 苯甲 酸 （2-乙酰氨基） 乙酯 （化合物 590)
参照实施例 14和 183的方法制得化合物 590: 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.19 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.82 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.47 - 7.30 (m, 2H), 7.12 (s, 1H), 7.05 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.90 - 5.76 (m, 1H), 4.47 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.91 - 3.59 (m, 5H), 2.59 - 2.37 (m, 2H), 2.12 - 1.87 (m, 2H), 2.10(s, 3H), 1.65 - 1.55 (m, 2H), 1.50 (s, 6H). ESI-MS: m/z 622.2 [M+Na] +.
实施例 458
2- (4-氯苯氧基） -2-甲基 -N- ( 1- ( (4-氨磺酰基苯基） 磺酰基） 哌啶 -4-基） 丙酰胺 (化合物 591 )
参照实施例 14的方法制得化合物 591 : 1H MR (300 MHz, DMSO- 6) δ 8.05 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.62 (s, 2H), 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.77 - 3.44 (m, 3H), 2.48 - 2.36 (m, 2H), 1.77 - 1.62 (m, 2H), 1.62 - 1.45 (m, 2H), 1.39 (s, 6H). ESI-MS: m/z 538.1 [M+Na]+.
实施例 459
5 - ( ( 1-溴萘 -2-基） 氧基） -N- ( 1- ( (4-氟苯基） 磺酰基） 哌啶 -4-基） -2,2-二甲基戊 酰胺 （化合物 592)
参照实施例 119的方法制得化合物 592: 1H MR (300 MHz, DMSO- 6) δ 8.18 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.08 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.99 - 7.88 (m, 4H), 7.67 - 7.58 (m, 1H), 7.51 - 7.41 (m, 2H), 7.21 (d,J= 7.9 Hz, 1H), 4.19-4.11 (m, 2H), 3.66-3.54 (m, 3H), 3.31 (s, 3H), 2.45 - 2.37 (m, 2H), 1.71 - 1.60 (m, 6H), 1.52 - 1.42 (m, 2H), 1.07 (s, 6H). ESI-MS: m/z 652.2 [M+H] +.
实施例 460
N- (1 - ((4-氟苯基） 磺酰基） 哌啶 -4-基） -5- (异喹啉 -5-基氧基） -2,2-二甲基戊酰 胺 （化合物 593)
参照实施例 119的方法制得化合物 593: iH MR (300 MHz, OMSO-d6) δ 9.25 (s, 1Η),
8.49 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 7.97 - 7.92 (m, 1H), 7.83 - 7.74 (m, 2H), 7.66 - 7.61 (m, 1H), 7.60 -7.52 (m, 1H), 7.52-7.41 (m, 2H), 7.29-7.21 (m, 1H), 7.20 -7.12 (m, 1H), 4.16-4.05 (m, 2H), 3.65 - 3.47 (m, 3H), 3.27 - 3.22 (m, 2H), 2.39 - 2.23 (m, 2H), 1.79 - 1.61 (m, 4H), 1.55 - 1.43 (m, 2H), 1.23 (s, 3H), 1.09 (s, 3H). ESI-MS: m/z 536.2 [M+Na]+.
实施例 461
4- ((4- (5- (异喹啉 -5-基氧基） -2,2-二甲基戊酰胺基） 哌啶 -1-基）磺酰基）苯甲酸 (化合物 594)
参照实施例 119的方法制得化合物 594: 1H MR(300 MHz, OMSO-d6) δ 9.26 (s, 1Η),
8.50 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 8.10 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.95 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 7.74 - 7.52 (m, 4H), 7.34-7.24 (m, 2H), 7.18 (d, J=7.9Hz, 1H), 4.16-4.07 (m, 2H), 3.66-3.51 (m, 3H), 2.33 - 2.24 (m, 2H), 1.80 - 1.66 (m, 6H), 1.57 - 1.46 (m, 2H), 1.24 (s, 3H), 1.10 (s, 3H). ESI-MS: m/z 540.2 [M+H]+.
实施例 462
4- ((4- (2,2-二甲基 -5- (4- (甲基磺酰基） 苯氧基）戊酰氨基） 哌啶 -1-基）磺酰基） 苯甲酸 2-乙酰氨基乙酯 （化合物 595)
参照实施例 119和 183的方法制得化合物 595: 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.20 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.84 (d, J= 3.5 Hz, 2H), 7.82 (d, J= 3.0 Hz, 2H), 6.97 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 5.90 (br s, 1H), 5.55 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 4.46 (t, J= 5.2 Hz, 2H), 3.99 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 3.88 - 3.77 (m, 2H), 3.76 - 3.62 (m, 3H), 3.03 (s, 3H), 2.48 - 2.34 (m, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.99 - 1.90 (m, 2H), 1.79 - 1.64 (m, 4H), 1.56 - 1.45 (m, 2H), 1.18 (s, 6H). ESI-MS: m/z 674.3 [M+Na]+.
实施例 463
4- ((4- (2,2-二甲基 -5- (4- (甲基磺酰基） 苯氧基）戊酰氨基） 哌啶 -1-基）磺酰基） 苯甲酸钠 （化合物 596)
将化合物 239 (实施例 155)制成钠盐，得化合物 596: 1H MR(300 MHz, OMSO-d6) δ 8.03 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.82 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.61 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.24 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 4.07 - 3.94 (m, 2H), 3.64 - 3.43 (m, 3H), 3.15 (s, 3H), 2.39 - 2.23 (m, 2H), 1.74 - 1.63 (m, 2H), 1.59 - 1.54 (m, 3H), 1.54 - 1.45 (m, 2H), 1.05 (s, 6H). ESI-MS: m/z 611.2 [M+Na]+.
实施例 464
4-((4-(5-(3,4-二氟苯氧基; )-2,2-二甲基戊酰胺基;)哌啶 -1-基;)磺酰基；)苯甲酸 2-乙酰氨基 乙酯 （化合物 597)
参照实施例 183的方法制得化合物 597: 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.19 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.13 - 6.95 (m, 1H), 6.74 - 6.60 (m, 1H), 6.57 - 6.50 (m, 1H), 5.92 - 5.77 (m, 1H), 5.51 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.62 - 4.35 (m, 2H), 3.98 - 3.73 (m, 4H), 3.73 - 3.57 (m, 3H), 2.64 - 2.27 (m, 2H), 2.17 - 1.90 (m, 4H), 1.73 - 1.38 (m, 7H), 1.17 (s, 6H). ESI-MS: m/z 632.3 [M+Na]+.
实施例 465
4- ((4-(5-(4-氟苯氧基; )-2,2-二甲基戊酰胺基)哌啶 -1-基;)磺酰基；)苯甲酸 2-乙酰氨基乙 酯 （化合物 598 )
参照实施例 183的方法制得化合物 598 : 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.19 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.03 - 6.89 (m, 2H), 6.86 - 6.72 (m, 2H), 5.95 - 5.77 (m, 1H), 5.53 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.46 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.95 - 3.60 (m, 7H), 2.50 - 2.34 (m, 2H), 2.1 1 - 1.91 (m, 5H), 1.59 - 1.27 (m, 6H), 1.17 (s, 6H). ESI-MS: m/z 592.2 [M+H]+. 实施例 466
5- (4-氯苯氧基） -2,2-二甲基 -N- ( 1- ( (4- (N-甲基氨磺酰基） 苯基）磺酰基） 哌啶 -4-基） 戊酰胺 （化合物 599)
参照实施例 119的方法制得化合物 599: 1H MR (300 MHz, OMSO-d6) δ 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.30 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.91 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 3.93 - 3.84 (m, 2H), 3.66 - 3.51 (m, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.45 - 2.37 (m, 2H), 1.70 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 1.56 - 1.51 (m, 4H), 1.51 - 1.41 (m, 2H), 1.05 (s, 6H). ESI-MS: m/z 594.1 [M+Na]+.
实施例 467
反式—4- ( ( 4- ( 2,2-二甲基 -5- ( 4- (甲基磺酰基） 苯氧基） 戊酰氨基） -3-氟哌啶 -1- 基） 磺酰基） 苯甲酸 （化合物 600)
参照实施例 139的方法制得化合物 600: 1H NMR (300 MHz, OMSO-d6) δ 13.49 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.69 - 4.42 (m, 1H), 4.00 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.93 - 3.75 (m, 2H), 3.58 - 3.45 (m, 1H), 3.14 (s, 3H), 2.71 - 2.54 (m, 2H), 1.81 - 1.68 (m, 1H), 1.65 - 1.54 (m, 4H), 1.54 - 1.46 (m, 1H), 1.07 (s, 6H). ESI-MS: m/z 607.2 [M+Na]+. 实施例 468
反式 -N- ( 3-氟-1- ( ( 4- (甲基磺酰基） 苯基） 磺酰基） 哌啶 -4-基） -2,2-二甲基 -5- (4- (甲基磺酰基） 苯氧基） 戊酰胺 （化合物 601 )
参照实施例 139的方法制得化合物 601 : 1H MR (300 MHz, OMSO-d6) δ 8.19 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.05 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.71 - 4.44 (m, 1H), 4.01 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.93 - 3.82 (m, 2H), 3.60 - 3.48 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 2.77 - 2.60 (m, 2H), 1.82 - 1.70 (m, 1H), 1.65 - 1.56 (m, 4H), 1.56 - 1.47 (m, 1H), 1.08 (s, 6H). ESI-MS: m/z 641.2 [M+Na]+.
实施例 469
4-((4-(2,2-二甲基 -5-(3- (三氟甲基） 苯氧基） 戊酰胺基） 哌啶 -1-基） 磺酰基） 苯甲酸 (化合物 602)
参照实施例 119的方法制得化合物 602: 1H NMR (300 MHz, DMSO- 6) δ 13.47 (s, 1H), 8.15 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.84 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.21 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.13 (m, 1H), 6.90 (m, 1H), 3.96 - 3.83 (m, 2H), 3.70 - 3.50 (m, 3H), 2.47 - 2.34 (m, 2H), 1.77 - 1.61 (m, 2H), 1.60 - 1.39 (m, 6H), 1.08 (s, 6H). ESI-MS: m/z 555.2 [M-H]".
实施例 470
4-((4-(5-(4-氟 -3- (三氟甲基） 苯氧基 )-2,2-二甲基戊酰胺基） 哌啶 -1-基） 磺酰基） 苯 甲酸 （化合物 603 )
参照实施例 119的方法制得化合物 603 : 1H NMR (300 MHz, DMSO- 6) δ 13.41 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.25 - 6.98 (m, 3H), 3.95 - 3.82 (m, 2H), 3.69 - 3.51 (m, 3H), 2.46 - 2.35 (m, 2H), 1.76 - 1.62 (m, 2H), 1.60 - 1.39 (m, 6H), 1.08 (s, 6H). ESI-MS: m/z 573.2 [M-H]".
实施例 471
化合物促进 C2C12细胞 AMPK ( Thrl72) 磷酸化激活能力的测试
将 C2C12细胞铺板于 12孔板中， 用含 10%牛血清的培养基促进细胞生长至密为 70-80%, 更换含 2.0%马血清的培养基， 每日更换培养基， 诱导细胞分化。 分化完全后， 饥饿 6-8小时。 将受试化合物 （10 μΜ) 添加于 12孔板中， 0.1% DMSO组设为阴性对 照， AICAR ( ΙΟΟ μΜ) 组设为阳性对照。 给药 2h后， 丢弃培养基， 预冷的 PBS洗涤 2 次， 每孔加入 100 μΐ的裂解液， 收集裂解液。采用 Western Blot技术检测 AMPK磷酸化 情况， 然后进行灰度扫描， 阴性对照组 pAMPK/AMPK 的比值定义为 1， 受试化合物 pAMPK/AMPK的比值为阴性对照组的相对比值。 pAMPK/AMPK的比值反映化合物促 进 AMPK磷酸化激活的能力。 实验结果见表 2和图 1。
表 2、 化合物促进 C2C12细胞 AMPK磷酸化激动的活性 化合物编号 pAMPK/AMPK 化合物编号 pAMPK/AMPK 化合物编号 pAMPK/AMPK
DMSO 1.00 152 1.75 381 2.55
AICAR 1.43 153 1.83 382 2.90
1 1.88 154 1.69 383 3.27
2 1.51 196 1.90 391 1.56
3 1.80 216 1.50 392 1.79
4 1.55 217 1.45 394 1.87
5 1.91 218 1.44 395 1.98
6 1.58 219 1.53 396 1.88
7 1.62 221 1.68 397 1.69
8 1.77 222 1.99 398 1.82
9 1.70 223 2.02 399 2.07
10 1.63 224 1.84 400 1.68
11 1.57 225 1.57 401 2.11
12 1.69 226 1.69 402 1.97
13 1.85 227 1.62 403 1.92
14 1.59 228 1.75 404 1.75
15 1.51 229 1.63 408 1.80
16 1.52 230 1.84 409 1.89
17 1.49 231 1.53 410 1.84
18 1.61 232 1.62 411 1.90
19 1.62 233 1.65 412 1.83
20 1.38 234 1.57 415 1.96
21 1.47 235 1.65 416 1.70
22 1.64 236 1.84 417 1.73
23 1.69 237 2.08 418 1.70
24 1.80 238 2.14 419 1.51
25 1.69 239 2.02 424 1.69
26 1.63 240 1.67 425 1.80
27 1.75 241 1.95 426 1.86
28 1.54 242 1.81 427 1.95
29 1.58 243 2.15 428 1.59
30 1.64 244 1.90 429 1.90
31 1.73 245 1.82 430 1.67
32 1.69 246 1.74 431 1.71
33 1.47 247 1.67 432 1.90
34 1.50 248 1.86 433 1.63
35 1.56 249 1.71 434 1.84
36 1.42 250 1.97 435 1.76
37 1.48 251 1.83 436 1.83
38 1.60 252 1.54 437 1.90
39 1.82 253 1.69 438 1.68 1.65 254 1.80 439 1.54
1.53 255 1.91 440 1.96
1.51 256 1.66 441 1.74
1.45 257 1.82 442 1.87
1.56 258 1.69 443 1.75
1.59 259 1.58 444 1.78
3.01 260 1.71 445 1.57
1.48 261 1.86 446 1.76
1.75 262 1.98 447 1.82
1.61 265 2.37 448 1.74
1.80 268 1.81 449 1.63
1.67 270 1.96 450 1.69
1.84 271 1.87 451 1.95
1.95 272 1.68 452 1.58
1.73 273 1.92 453 1.69
1.72 274 1.84 454 1.85
1.60 276 1.92 455 1.70
1.72 277 2.03 456 1.78
1.63 278 2.45 457 1.93
1.42 280 1.70 458 1.81
1.60 284 1.79 459 1.86
1.45 285 1.91 460 1.92
1.57 287 2.15 461 1.71
1.52 289 1.95 462 1.89
1.48 290 1.80 463 1.84
1.44 291 1.78 464 1.70
1.50 292 2.02 465 1.86
1.47 293 1.86 466 1.70
1.55 294 1.51 467 1.83
1.46 295 1.87 468 1.74
1.72 296 1.65 469 2.93
1.58 297 1.80 470 2.28
1.62 298 1.84 471 2.05
1.54 299 1.69 472 1.86
1.49 300 1.85 473 1.79
1.57 301 1.78 474 1.88
1.61 302 1.47 475 1.97
1.79 303 1.52 476 1.76
1.84 304 1.63 477 1.68
1.49 305 1.85 478 1.85
1.64 306 1.65 479 1.71
1.80 307 1.58 480 3.03 99 1.48 308 1.73 481 3.27
100 1.63 309 1.74 482 1.85
101 1.52 310 2.04 483 1.66
102 1.44 312 1.85 484 1.58
103 1.68 313 1.79 485 1.69
104 1.52 314 1.88 486 1.86
105 1.72 315 1.52 487 1.73
106 1.67 317 1.69 488 1.90
107 1.83 319 1.64 489 1.81
108 1.82 320 2.10 490 1.67
109 1.80 321 1.63 491 1.85
110 1.57 322 1.78 492 1.74
111 2.02 323 1.90 493 1.81
112 1.69 324 1.81 494 1.94
113 1.47 325 1.72 495 1.68
114 1.53 328 1.69 496 1.77
115 1.85 329 1.92 497 1.93
116 1.90 330 1.88 498 1.85
117 1.65 331 1.78 499 1.92
118 1.60 332 2.01 500 2.15
119 1.98 334 1.84 501 1.97
120 1.83 341 1.80 502 1.85
121 1.66 342 1.75 503 1.93
122 1.54 343 1.82 504 2.17
123 1.73 344 1.66 505 2.23
124 1.61 346 1.75 506 2.05
125 1.56 347 1.58 507 2.16
126 1.64 348 1.74 508 1.73
127 1.51 349 1.82 509 1.82
128 1.58 350 1.95 510 1.95
129 1.88 351 1.81 511 1.83
130 1.48 352 1.70 512 1.79
131 1.69 353 1.61 513 1.90
132 1.62 354 1.66 514 2.01
133 1.45 355 1.88 515 1.99
134 1.66 356 2.01 516 1.87
135 1.52 357 1.73 517 1.98
136 1.59 360 1.68 518 1.85
137 1.57 361 1.79 519 1.80
138 1.68 362 1.60 520 1.96
139 1.53 367 1.53 521 2.06
140 2.01 368 1.64 522 2.10 141 1.65 369 1.79 523 1.96
142 1.54 370 1.61 524 1.75
143 1.70 373 1.80 525 1.76
147 1.51 375 1.66 526 2.28
148 1.60 376 1.87 527 1.83
149 1.55 377 1.83 528 1.89
150 1.58 379 1.77 529 2.01
151 1.61 380 3.40 530 1.86
531 1.57 553 1.78 575 2.04
532 1.68 554 2.11 576 1.85
533 1.90 555 2.50 577 1.96
534 1.84 556 2.34 578 1.88
535 1.75 557 1.82 579 1.90
536 1.69 558 1.65 580 1.91
537 1.81 559 1.70 581 1.73
538 1.98 560 1.77 582 2.65
539 1.69 561 1.61 583 2.21
540 1.78 562 1.69 584 2.40
541 1.75 563 1.78 585 1.89
542 1.62 564 1.81 586 1.71
543 1.81 565 1.88 587 2.01
544 1.67 566 1.82 588 1.87
545 1.69 567 2.11 589 1.91
546 1.73 568 1.93 590 1.86
547 2.10 569 1.89 591 2.30
548 1.85 570 2.14 592 1.76
549 1.97 571 2.10 593 1.55
550 1.80 572 1.85 594 1.76
551 1.91 573 2.06 595 1.98
552 1.72 574 1.87 596 2.43
597 2.31 598 2.17 599 2.01
600 1.83 601 1.94 602 3.11
603 3.03 图 1为化合物对 C2C12细胞 AMPK磷酸化的影响图： （ay(c)为不同浓度化合物 111 剌激 C2C12细胞 2小时后 pAMPK和 AMPK表达情况； （b)/(d)为不同浓度化合物 119 剌激 C2C12细胞 2小时后 pAMPK和 AMPK表达情况。 实验结果表明， 本发明的化合 物具有显著的 AMPK激动活性（表 2) 。 例如， 化合物 111和 119分别剂量依赖性地促 进 C2C12细胞 AMPK的磷酸化（图 1 )。以上结果表明本发明的化合物是明确的 AMPK 激动剂。
实施例 472 化合物对 AdipoRl敲除细胞 AMPK磷酸化的影响
为了确证本发明的化合物是否是通过脂联素受体 1 (AdipoRl ) 而激活 AMPK, 构 建了 AdipoRl敲除的 HEK293T细胞系， 并检测受试化合物对其 AMPK磷酸化的效应。
将野生型 HEK293T和 AdipoRl敲除 HEK293T细胞铺于 6孔板中， 用含 10%牛血 清的培养基培养， 长满后， 1%血清饥饿 6小时。 将受试化合物 （ 1,5,10,30,50 μΜ)加入 6孔板中， 0.1% DMSO组设为阴性对照。 2小时后， 丢弃培养基， 用预冷的 PB S洗涤 2 次， 每孔加入 150 μΐ的裂解液， 收集裂解液， 采用 Western Blot技术检测下游 AMPK和 pAMPK表达情况。 实验结果见图 2。
图 2为化合物对 AdipoRl野生型或 AdipoRl敲除 HEK293T细胞 AMPK磷酸化的 影响图： 不同浓度的化合物 119处理野生型或 AdipoRl敲除 HEK293T细胞 2小时后 pAMPK和 AMPK表达情况。 实验结果表明， 化合物 119对野生型 HEK293T细胞具有 显著的 AMPK磷酸化激动活性，而即使在高浓度下化合物 119也没有显示出对 AdipoRl 敲除细胞 AMPK的磷酸化激动活性。 以上结果说明本发明的化合物对 AMPK的激动活 性是 AdipoRl依赖的， 即本发明的化合物是特异性的脂联素受体激动剂。
实施例 473
钙螯合剂 EGTA对化合物 AMPK激动活性的拮抗作用
脂联素激活细胞内 AMPK主要依赖于促进细胞外钙离子内流， 激活 AMPK的上游 激酶 CaMKK。 而 EGTA可以络合细胞外钙离子， 进而拮抗脂联素或小分子脂联素受体 激动剂介导的 AMPK激活作用。
在给予化合物 119剌激 C2C12细胞前，将 EGTA( 5 mM)与 C2C12细胞孵育 20min， 然后给药两小时， 采用 Western Blot技术检测下游 AMPK和 pAMPK表达情况。 实验结 果见图 3。
图 3为钙螯合剂 EGTA对化合物 AMPK激动活性的影响图： 在 EGTA ( 5mM) 存 在或不存在的情况下， 10 μΜ和 30 μΜ化合物 119剌激 C2C12细胞 2小时后 pAMPK 和 AMPK表达情况。 实验结果表明， 在不用 EGTA预处理细胞的情况下， 化合物 119 可显著激活 AMPK。 而在用 EGTA预处理细胞的情况下， EGTA完全拮抗了化合物 119 的 AMPK激动作用， 即使将化合物 119的浓度增加， EGTA也同样阻止了化合物 119对 C2C12细胞 AMPK的激动作用。 以上结果说明本发明的化合物对 AMPK的激动作用是 细胞外钙离子依赖的， 这与脂联素或小分子脂联素受体激动剂的行为一致。
实施例 474
化合物的体内降血糖活性评价
实验动物： C57B1/6J小鼠， 雄性， 8周， 购自于北京维通利华实验动物技术有限公 司。
试剂和仪器： 血糖仪 （罗氏， 卓越精采型） ， 灌胃针， 剪刀。 药物及配置： 化合物 111、 119 和阳性药罗格列酮 （购自于 Sigma) 在用时用 0.5%CMC-Na配成混悬液。
实验方法： 8 周龄雄性 C57B1/6J小鼠适应性喂养一周后， 随机分组， 阴性对照组 (control: 0.5%CMCNa) ， 阳性对照组 （罗格列酮， 10 mg/Kg) ， 待测化合物组 1 (化 合物 111， 10 mg/Kg) ， 待测化合物组 2 (化合物 119， 10 mg/Kg) ， 每组 6只， 实验 前禁食不禁水 6小时。 在给予小鼠高血糖剌激 60min之前（记录为 -60 min) ， 剪尾取血 测定血糖水平， 并立即给药； 给药 60min后 （记录为 Omin) ， 再剪尾取血测定血糖水 平， 并立即腹腔注射 2g/Kg葡萄糖水溶液； 之后， 依次测定 20、 40、 60和 90min的小 鼠血糖水平。 收集血糖测试结果， 绘制各组血糖水平随时间变化曲线。化合物 111、 119 和罗格列酮在动物体内各时间点的血糖值变化见表 3和图 4。 表 3、 化合物对正常小鼠糖耐量的影响 （*p < 0.05,**p < 0.01 vs control) 组别 血糖水平
-6 Omin Omin 20min 40min 60min 90min
(mmol/L) (mmol/L) (mmol/L) (mmol/L) (mmol/L) (mmol/L) control 6.6±0.9 7.0±1.7 24.6±1.6 20.9±3.6 16.4±1.4 10.5±1.5
111 6.5±1.3 6.9±1.5 19.1±2.7* 17.7±3.6 11.8±2.3* 9.8±1.3
119 6.8±0.9 7.0±0.8 20.9±1.4* 13.9±1.0* 11.2±1.1 9.7±0.3 罗格列酮 7.1±0.5 7.7±0.7 21.1±1.3* 17.9±1.6 12.8±1.2* 10.5±1.2 实验结果表明： 正常小鼠腹腔注射 2g/Kg葡萄糖后， 血糖在 20、 40和 60min显著 升高。 给予化合物 119能够显著降低小鼠 20、 40和 60min的血糖水平， 而化合物 111 和罗格列酮能够显著降低 20和 60min的血糖水平。 以上结果说明， 本发明化合物具有 显著的降血糖活性， 因而可用于防治糖尿病及其并发症。
实施例 475
化合物的降血脂及抗非酒精性脂肪肝作用活性评价
动物： 雄性 C57BL/J6小鼠 32只， SPF级， 8周龄， 体重 20g, 购于北京维通利华。 所有动物保持 12小时交替的昼夜节律， 自由饮食。
奥贝胆酸 （OCA) ： 购自江苏维凯尔医药科技有限公司。
小鼠高脂饲料： 购自 Research Diets (D 12492, 60 kcal%) 。
小鼠标准饲料： 购自 Research Diets (D12450B, 10 kcal%) 。
动物分组及造模： 小鼠按照体重随机分成 4组： 正常饲料对照组（CHOW) 、 高脂 饲料模型组（HFD)、阳性药奥贝胆酸（5mg/Kg)组（HFD+OCA)和化合物 119 ( 10 mg/kg) 组 （HFD+119) 。 对照组喂以正常对照饲料， 其余各组给以高脂饲料造模 20周。
实验方法： 造模 20周后， 对照组及高脂饲料模型组每日灌胃予以 0.5% CMC-Na, OCA组每日灌胃予以 OCA 的 CMC-Na混悬液， 119 组每日灌胃予以化合物 119 的 CMC-Na 混悬液。给药 4周， 这期间正常饲料对照组给予正常饲料， 其余三组给予高脂 饲料。 每日对各组小鼠称重， 仔细观察并记录其体重、 毛发、 粪便及活动情况。
取材及检测： 给药 4周后， 提前 12小时禁食不禁水， 次日上午眼球取血， 处死取 肝脏。 肝脏右小叶组织用 4%多聚甲醛固定， 用于组织切片。 将全血室温静置 2小时， 3000 rpm离心 15分钟，收集血清。取肝脏组织 100 mg，用 0.9 mL预冷的生理盐水匀浆， 匀浆液 4 °C, 3000 rpm离心 15分钟， 取上清液。将样品送江苏省中西医结合医院病理科 全自动生化分析仪测定血清中 TG、 TC、 LDL、 HDL, AST禾 P ALT的水平， 测定肝脏 组织匀浆上清液中 TG水平。 将预处理好的组织送谷歌生物技术有限公司制作 HE染色 切片、 油红染色切片。 实验结果见图 5-8。
图 5显示了化合物 1 19的降血脂及抗脂肪肝作用： 小鼠血清中 TC、 LDL、 HDL及 肝脏组织内 TG水平。 图 6显示了化合物 1 19的抗脂肪肝作用： HE染色图。 图 7显示 了化合物 1 19的抗脂肪肝作用： 油红染色图。 图 8显示了化合物 1 19的抗脂肪肝炎症作 用： 小鼠血清中 ALT和 AST水平。
实验结果表明： 与正常饮食的对照组相比， 发现高脂饮食显著增加血清中总胆固醇
( TC ) 、 低密度脂蛋白 （LDL)及高密度脂蛋白 （HDL)水平， 同时肝脏组织内甘油三 酯（TG)也显著增加。与高脂饮食模型组比较， 奥贝胆酸组（HFD+OCA)和化合物 1 19 组 （HFD+1 19 ) 均能明显下调血清 TC、 LDL, HDL及肝脏组织内 TG水平 （图 5 ) 。 高脂模型组小鼠肝脏呈土黄色， 边缘不明显。 HE染色镜下观察 （图 6 ) ， 肝细胞内有 明显的脂质空泡， 细胞核位于细胞边缘， 肝细胞肿胀、 气球样病变， 细胞间边缘不清。 油红染色显示模型组肝脏内脂肪堆积明显。 油红染色结果 （图 7 ) 显示， 给药 1 19组的 脂质堆积比模型组明显减少， 肝细胞组织形态更加完整， 细胞间边缘清楚。 此外， 与正 常对照组相比， 高脂饮食模型组的血清中谷丙转氨酶 （ALT) 和谷草转氨酶 （AST ) 的 水平明显上升， 而给予化合物 1 19之后， 相比模型组血清 ALT和 AST水平有明显下降
(图 8 )。 以上结果表明， 本发明化合物可用于高血脂症及非酒精性脂肪性肝病的防治。
实施例 476
化合物对 SD大鼠心力衰竭模型的改善作用
实验动物： SD大鼠， 雄性， 8周， 购自于北京维通利华实验动物技术有限公司。 试剂和仪器： 脑钠素 (B P)检测试剂盒购自于武汉优尔生贸易有限公司， 动物细胞 / 组织线粒体粗提分离试剂盒和线粒体损伤 /氧化荧光测定试剂盒购自于上海杰美基因医 药科技有限公司。
药物及配置： 取 250 mg异丙肾上腺素 （购自于 Sigma) 溶于 lOOmL的 0.09%的生 理盐水中制成终浓度为 2.5 mg/kg, 每次使用时新鲜配制。 化合物 119 (口服剂量： 10 mg/kg) 溶于 0.5%的羧甲基纤维素钠中制成终浓度为 1 mg/mL。
心衰模型建立： 40只 8周龄雄性 SD大鼠适应性喂养一周后， 随机分为 4组， 空白 组 （n = 10)， 每天腹腔注射等体积生理盐水； 模型组每天腹腔注射 2.5 mg/Kg异丙肾上 腺素， 持续四周后， 大鼠出现毛发变黄， 体重降低， 且伴有气喘等早期心衰症状。
实验方法： 1 ) 空白组 （Control, n=10): 每日腹腔注射等体积生理盐水， 灌胃等体 积 0.5%羧甲基纤维素钠； 2) 模型组 （Model, n=15 ): 每日腹腔注射 2.5 mg/kg异丙肾 上腺素， 灌胃等体积 0.5%羧甲基纤维素钠， 持续 4周； 3 )给药组（化合物 119， n=15 ): 每日腹腔注射 2.5 mg/kg异丙肾上腺素后， 立即灌胃化合物 119 ( 10 mg/kg)， 持续 4周。
彩色超声心动图评估动物心力衰竭： 4周末， 大鼠采用麻醉剂麻醉剂， 于大鼠胸骨 旁左侧长轴切面行超声心动图检测心脏功能。 检测指标主要有： 射血分数 (EF)、 缩短分 数 (FS)， 舒张末期室间隔厚度 (IVSd)、 收缩末期室间隔厚度 (IVSd)、 舒张末期左室后壁 厚度 (LVPWd；)、 舒张末左室内径 (LVEDd；)、 收缩期左室后壁厚度 (LVPWs；)、 收缩末左室 内径 (LVEDs；)、 舒张期左室重量（LV Mass;d)， 收缩期左室重量（LV mass;s)， 舒张期左 室体积 （LWol;d)， 收缩期左室体积 （LWol;s)。
大鼠心脏处理： 4周末， 给大鼠称重 （Body Weight, BW)， 眼眶取血， 断颈处死， 取心， 生理盐水洗净， 滤纸吸干， 称取全心重量（Heart Weight, HW)， 左心重量 （Left ventricle weight, LVW) o 每组取左心组织， 分为三份， 置于组织固定液固定， 用于石蜡 包埋做组织切片； 余下两份在液氮中速冻， 保存于 -80°C冰箱， 用于 Western Blot和 PCR 检测等。 大鼠心体比计算： 心脏指数=心脏重量 /体重， 左心室指数 =左心室重量 /体重。
实验结果见图 9和表 4。
表 4、 SD大鼠心脏参数
Control Model 119
BW (g) 345.3±18.3 313.6±18.1 315.1±17.6
HW (g) 1.00±0.077 1.26±0.139 1.14±0.10
HW BW(mg/g) 2.92±0.179 4.03±0.458 3.62±0.187#
LVW BW(mg/g) 0.402±0.056 0.768±0.013* 0.574±0.095# 图 9为化合物 119对 SD大鼠心力衰竭模型的影响图： （a)全心重与体重比； （b)左心 室重与体重比。 实验结果表明： 大鼠腹腔注射 2.5 mg/Kg异丙肾上腺素 （ISO) 后， 模 型组死亡只数为 7只， 存活率为 53%; 化合物 119给药组死亡只数为 2只， 存活率为 87%， 说明， 化合物 119可以延缓 ISO造模引起的动物死亡。 与正常组相比， ISO造模 后， 模型组 SD大鼠全心和体重比， 以及左心室重量和体重比， 显著增加， 发生严重心 肌肥厚。 与模型组相比， 化合物 119给药组大鼠全心和体重比， 以及左心室重量和体重 比， 均显著降低。
以上结果说明， 本发明的化合物可以显著改善心衰动物模型的射血分数， 改善心肌 肥厚。 其可通过激活 AMPK而改善心脏脂质堆积、 改善心脏能量代谢、 抗炎、 抗凋亡， 进而发挥心肌保护作用， 因而可用于防治心肌病和心力衰竭。 实施例 477
片剂
将实施例 98中制得的化合物 119(50g)、羟丙甲基纤维素 E( 150 g)、淀粉（200 g)、 聚维酮 K30适量和硬脂酸镁 （lg) 混合， 制粒， 压片。

Claims

1、 如式 （I) 所示的化合物、 其药学上可接受的盐或酯或溶剂化物:
Figure imgf000169_0001
(I)
R R2、 R3、 R6、 R7和 R8各自是 H、 R、 OR、 SR、 S(O)R、 S(0)2R、 C(0)R、 C(0)OH、
C(0)OR、 OC(0)R、 HR、 N(R)2、 C(0) H2、 C(0) HR、 C(0)N(R)2、 H(CO)R、 R(CO)R、 H(CO)OR、 R(CO)OR、 H(CO) H2、 H(CO) HR、 H(CO)N(R)2、 R(CO) HR、 R(CO)N(R)2、 S02 H2、 S02 HR、 S02N(R)2、 HS02R、 RS02R、 HS02 HR、 HS02N(R)2、 RS02 HR、 RS02N(R)2、 C(0) HNOH、 C(0) HNOR、 C(0) HS02R、 C( H) H2、 C( H) HR、 C(NH)N(R)2、 F、 Cl、 Br、 I、 CN、 N02、 H2、 OH、 CF3、 CF2CF3、 OCF3或 OCF2CF3; 或者， R1 R2和 R3 之中每两个与它们所连接到的原子一 起形成取代或非取代的苯环、 取代或非取代的杂芳环、 取代或非取代的环垸烃环、 取代 或非取代的杂环垸烃环或取代或非取代的杂环烯烃环； 或者， R6、 R7和 R8 之中每两个 与它们所连接到的原子一起形成取代或非取代的苯环、 取代或非取代的杂芳环、 取代或 非取代的环垸烃环、 取代或非取代的杂环垸烃环或取代或非取代的杂环烯烃环；
R是苯基、 杂芳基、 环垸基、 环烯基、 杂环垸基、 杂环烯基、 垸基、 烯基、 或炔基； 其中， 所述苯基是未稠合的或与 R9稠合， R9是苯、 杂芳烃、 环垸烃、 环烯烃、 杂环垸 烃或杂环烯烃； 所述杂芳基是未稠合的或与 R1Q稠合， R1Q是苯、 杂芳烃、 环垸烃、 环烯 烃、 杂环垸烃或杂环烯烃； 所述环垸基、 环烯基、 杂环垸基或杂环烯基其每个是未稠合 的或与 R11稠合， R11是苯、杂芳烃、环垸烃、环烯烃、杂环垸烃或杂环烯烃； 所述垸基、 烯基或炔基其每个是未取代的或被一或两个或三个独立地选自下列的取代基所取代： R12、 OH、 （0)、 C(0)OH、 CN、 H2、 F、 Cl、 Br、 I、 CF3、 CF2CF3、 NC(R13)(R14)、 R15、 OR15、 SR15、 S(0)R15、 S(0)2R15、 HR15、 尊 15)2、 C(0)R15、 C(0) H2、 C(0) HR15、 C(O)尊 15)2、 HC(0)R15、 R15C(0)R15、 HS02R15、 HC(0)OR15、 S02 HR15、 S02N(R15)2、 HC(0) H2、 HC(0) HR15、 HC(0)CH(CH3) HC(0)CH(CH3) H2或 HC(0)CH(CH3) HC(0) -CH(CH3) HR15;
R12是 2~5个碳的螺烷基， 其每个是未取代的或被 OH、 (0), CN、 H2、 F、 Cl、 Br、 I、 CF3、 CF2CF3、 H(CH3)或 N(CH3)2取代;
R13和 R14是独立选择的垸基， 或者与它们所连接到的 N—起是氮丙啶 -1-基、 氮杂 环丁垸 -1-基、吡咯垸 -1-基或哌啶 -1-基，每个具有一个未被替代的或被 0、 C(0), CNOH、 CNOCH3、 S、 S(0) S(0)2或 NH替代的 CH2部分；
R15是苯基、 杂芳基、 环垸基、 环烯基、 杂环垸基、 杂环烯基、 垸基、 烯基或炔基； 其中， 所述苯基是未稠合的或与 R16稠合， R16是苯、 杂芳烃、 环垸烃、 环烯烃、 杂环垸 烃或杂环烯烃； 所述杂芳基是未稠合的或与 R17稠合， R17是苯、 杂芳烃、 环垸烃、 环烯 烃、 杂环垸烃或杂环烯烃； 所述环垸基、 环烯基、 杂环垸基或杂环烯基其每个是未稠合 的或与 R18稠合， R18是苯、杂芳烃、环垸烃、环烯烃、杂环垸烃或杂环烯烃； 所述垸基、 烯基或炔基其每个是未取代的或被一或两个或三个独立地选自下列的取代基所取代： R19、 OR19、 SR19、 S(0)R19、 S(0)2R19、 HR19、 N(R19)2、 C(0)R19、 C(0) H2、 C(0) HR19、 C(O)尊 19)2、 HC(0)R19、 R19C(0)R19、 HS02R19、 HC(0)OR19、 S02 HR19、 S02N(R19)2、 HC(0) H2、 HC(0) HR19、 OH、 （0)、 C(0)OH、 CN、 H2、 F、 Cl、 Br、 I、 CF3或 CF2CF3;
R19是苯基、 杂芳基、 环垸基、 环烯基、 杂环垸基、 杂环烯基、 垸基、 烯基或炔基; 其中， 所述苯基是未稠合的或与 R2Q稠合， R2Q是苯、 杂芳烃、 环垸烃、 环烯烃、 杂环垸 烃或杂环烯烃； 所述杂芳基是未稠合的或与 R21稠合， R21是苯、 杂芳烃、 环垸烃、 环烯 烃、 杂环垸烃或杂环烯烃； 所述环垸基、 环烯基、 杂环垸基或杂环烯基其每个是未稠合 的或与 R22稠合， R22是苯、 杂芳烃、 环垸烃、 环烯烃、 杂环垸烃或杂环烯烃；
n=0~10;
R4和 R5各自是 H、 F或 1~6个碳的垸基； 或者， R4和 R5与它们所连接到的原子一 起形成取代或非取代的环垸烃环、取代或非取代的杂环垸烃环或取代或非取代的杂环烯 烃环；
X是 S(0)2、 C(0)或 CH2;
P、 Q、 W、 Y禾 PZ各自是 CH、 N或被 R6、 R7和 R8中的一个所取代的 C， 且卩、 Q、 W、 Y和 Z中至少有三个不是 N;
R'^H^ F、 0H、 CN、 H2、 H(CH3)、 N(CH3)2或 1~6个碳的垸基， 且 R'可在哌 啶环中 4-氨基的 α位碳或 β位碳上取代。
2、 如权利要求 1所述的化合物， 其特征在于： I 1、 R2、 R3、 R6、 R7和 R8各自是 H、 R、 0R、 SR、 S(0)R、 S(0)2R、 C(0)R、 C(0)OH、 C(0)OR、 OC(0)R、 HR、 N(R)2、 C(0) H2、 C(0) HR、 C(0)N(R)2、 H(CO)R、 R(CO)R、 H(CO)OR、 R(CO)OR、 H(CO) H2、 H(CO) HR、 H(CO)N(R)2、 R(CO)NHR、 R(CO)N(R)2、 S02 H2、 S02 HR、 S02N(R)2、 HS02R、 RS02R、 HS02 HR、 HS02N(R)2、 RS02 HR、 RS02N(R)2、 C(0) HNOH、 C(0) HNOR、 C(0) HS02R、 C( H) H2、 C( H) HR、 C(NH)尊 )2、 F、 Cl、 Br、 I、 CN、 N02、 H2、 0H、 CF3、 CF2CF3、 OCF3或 OCF2CF3; 或者， R R2和 R3 之中每两个与它们所连接到的原子一起形成取代或非取代的苯环或 取代或非取代的杂芳环； 或者， R6、 R7和 R8 之中每两个与它们所连接到的原子一起形 成取代或非取代的苯环或取代或非取代的杂芳环；
R是苯基、 杂芳基或垸基； 其中， 所述垸基是未取代的或被一或两个或三个独立地 选自下列的取代基所取代： OH、 F、 CF3、 CF2CF3、 OR15、 SR15、 S(0)R15、 S(0)2R15、 HR15、N(R15)2、 C(0)R15、 C(0) H2、 C(0) HR15、 C(0)N(R15)2、 HC(0)R15、 R15C(0)R15、 HS02R15、 HC(0)OR15、 S02 HR15、 S02N(R15)2、 HC(0) H2、 HC(0) HR15、 HC(0)CH(CH3) HC(0)CH(CH3) H2或 HC(0)CH(CH3) HC(0)CH(CH3) HR15;
R15是垸基， 且所述垸基是未取代的或被一或两个或三个独立地选自下列的取代基 所取代： OR19、 SR19、 S(0)R19、 S(0)2R19、 HR19、N(R19)2、C(0)R19、C(0) H2、C(0) HR19、 C(O)尊 19)2、 HC(0)R19、 R19C(0)R19、 HS02R19、 HC(0)OR19、 S02 HR19、 S02N(R19)2、 HC(0) H2、 HC(0) HR19、 OH、 （0)、 C(0)OH、 CN、 H2、 F、 CF3或 CF2CF3; 其中， R19是垸基；
n=0~6;
R4和 R5各自是 H、 F或甲基；
X是 S(0)2、 C(O) 或 CH2;
P、 Q、 W、 Y和 Z各自是 CH、 N或被 R6、 R7和 R8中的一个所取代的 C， 且卩、 Q、 W、 Y和 Z中至少有四个不是 N;
R'是 H、 F或 1~6个碳的垸基， 且 R'可在哌啶环中 4-氨基的 α位碳或 β位碳上取代。
3、 如权利要求 1所述的化合物， 其特征在于： I 1、 R2、 R3、 R6、 R7和 R8各自是 H、 R、 OR、 SR、 S(0)R、 S(0)2R、 C(0)R、 C(0)OH、 C(0)OR、 OC(0)R、 HR、 N(R)2、 C(0) H2、 C(0) HR、 C(0)N(R)2、 H(CO)R、 R(CO)R、 H(CO)OR、 R(CO)OR、 H(CO) H2、 H(CO) HR、 H(CO)N(R)2、 R(CO)NHR、 R(CO)N(R)2、 S02 H2、 S02 HR、 S02N(R)2、 HS02R、 RS02R、 HS02 HR、 HS02N(R)2、 RS02 HR、 RS02N(R)2、 C(0) HNOH、 C(0) HNOR、 C(0) HS02R、 C( H) H2、 C( H) HR、 C(NH)尊 )2、 F、 Cl、 Br、 I、 CN、 N02、 H2、 OH、 CF3、 CF2CF3、 OCF3或 OCF2CF3; 或者， R R2和 R3 之中每两个与它们所连接到的原子一起形成取代或非取代的苯环或 取代或非取代的杂芳环； 或者， R6、 R7和 R8 之中每两个与它们所连接到的原子一起形 成取代或非取代的苯环或取代或非取代的杂芳环；
R是苯基、 杂芳基或垸基； 其中， 所述垸基是未取代的或被一或两个或三个独立地 选自下列的取代基所取代： OH、 F、 CF3、 CF2CF3、 OR15、 SR15、 S(0)R15、 S(0)2R15、 HR15、N(R15)2、 C(0)R15、 C(0) H2、 C(0) HR15、 C(0)N(R15)2、 HC(0)R15、 R15C(0)R15、 HS02R15、 HC(0)OR15、 S02 HR15、 S02N(R15)2、 NHC(0) H2、 HC(0) HR15;
R15是垸基， 且所述垸基是未取代的或被一或两个或三个独立地选自下列的取代基 所取代： OR19、 SR19、 S(0)R19、 S(0)2R19、 HR19、N(R19)2、C(0)R19、C(0) H2、C(0) HR19、 C(O)尊 19)2、 HC(0)R19、 R19C(0)R19、 HS02R19、 HC(0)OR19、 S02 HR19、 S02N(R19)2、 HC(0) H2、 HC(0) HR19、 OH、 （0)、 C(0)OH、 CN、 H2、 F、 CF3或 CF2CF3; 其中， R19是垸基； n=0~5；
R4和 R5各自是 H或甲基；
X是 S(0)2 C(O) 或 CH2 ;
P Q W Y和 Z各自是 CH N或被 R6 R7和 R8中的一个所取代的 C， 且卩、 Q W Y和 Z中至少有四个不是 N;
1 '是11 F或甲基， 且 R'可在哌啶环中 4-氨基的 α位碳或 β位碳上取代。
4、 如权利要求 1所述的化合物， 其特征在于： 当 R'不是 Η时， 所述化合物可作 为非对映异构体或者对映异构体的混合物或者非对映异构体和 /或者对映异构体的富集 形式来提供。
5、 如权利要求 1所述的化合物， 其特征在于， 所述化合物或其药学上可接受的盐 或酯或溶剂化合物选自:
Figure imgf000172_0001
Figure imgf000173_0001
N- (1- (4-氯苯甲酰基） 哌啶 -4-基） -2- (4-氯苯氧 基） -2-甲基丙酰胺
o
2- (4-氯苯氧基) -2-甲基 -N- (1- ((4-甲基苯基)磺 酰基） 哌啶 -4-基） 丙酰胺
2- (4-氯苯氧基） -N- (1-异烟酰基哌啶 -4-基） -2- 甲基丙酰胺
2- (4-氯苯氧基） -2-甲基 -N- (1-烟酰基哌啶 -4-基） L J 丙酰胺
N- (1-苄基哌啶 -4-基） -2- (2,5-二甲基苯氧基) -2- 甲基丙酰胺
N- (1-苯甲酰基哌啶 -4-基） -2- (2,5-二甲基苯氧基） -2-甲基丙酰胺
N- (1- (4-氯苯甲酰基) 哌啶 -4-基） -2- (2,5-二甲 基苯氧基） -2-甲基丙酰胺
2- (2,5-二甲基苯氧基） -N- (1-异烟酰基哌啶 -4-基） -2-甲基丙酰胺
(2,5-二甲基苯氧基） -2-甲基 -N- ( 1-烟酰基哌啶 -4- 基） 丙酰胺
k
(2,5-二甲基苯氧基) -N- (1- (4-氟苄基) 哌啶 -4- 基） -2-甲基丙酰胺
(2- (2,5-二甲基苯氧基) -2-甲基 -N- (1- (4- (三 氟甲基） 苄基） 哌啶 -4-基） 丙酰胺
N- (1- (4-氰基苄基) 哌啶 -4-基) -2- (2,5-二甲基 苯氧基） -2-甲基丙酰胺
(2,5-二甲基苯氧基） -N- (1- (4-甲氧基苄基） 哌 啶 -4-基） -2-甲基丙酰胺
N- (1-苄基哌啶 -4-基） -5- (2,5-二异丙基苯氧基） -2,2-二甲基戊酰胺 N- (1-苄基哌啶 -4-基） -2,2-二甲基 -5-苯氧基戊酰胺
N- (1-苄基哌啶 -4-基） -5- (4-氯苯氧基） -2,2-二甲 基戊酰胺
? 1/ N- (1-苄基哌啶 -4-基） -5- (2,5-二氯苯氧基) -2,2- 二甲基戊酰胺
N- (1-苄基哌啶 -4-基） -5- (4-甲氧基苯氧基) -2,2- 二甲基戊酰胺
N- (1-苄基哌啶 -4-基) -2,2-二甲基 -5- (对甲苯基氧 基） 戊酰胺
N- (1-苄基哌啶 -4-基） -5- (5-异丙基 -2-甲基苯氧基） -2,2-二甲基戊酰胺
N- (1-苄基哌啶 -4-基） -5- (3,5-二甲基苯氧基） -2,2- 二甲基戊酰胺
N- (1-苄基哌啶 -4-基) -2,2-二甲基 -5- (邻甲苯氧基) 戊酰胺
1 I . N- (1-苄基哌啶 -4-基) -2,2-二甲基 -5- (3,4,5-三甲 氧基苯氧基） 戊酰胺
1
N- (1- (4-氰基苄基） 哌啶 -4-基） -2,2-二甲基 -5-苯 氧基戊酰胺
N- (1- (3-氰基苄基) 哌啶 -4-基） -2,2-二甲基 -5-苯 氧基戊酰胺
N- (1- (2-氰基苄基) 哌啶 -4-基) -2,2-二甲基 -5-苯 氧基戊酰胺
N- (1- (4-氰基苄基) 哌啶 -4-基) -5- (2,5-二氯苯 氧基） -2,2-二甲基戊酰胺
« 1/ N- (1- (3-氰基苄基) 哌啶 -4-基) -5- (2,5-二氯苯 氧基） -2,2-二甲基戊酰胺
N- (1- (2-氰基苄基） 哌啶 -4-基） -5- (2,5-一.氯苯 氧基） -2,2-二甲基戊酰胺
5- (2,5-二甲基苯氧基） -2,2-二甲基 -N- (1- (4-丙酰 基苯甲酰基） 哌啶 -4-基） 戊酰胺
1 5- (2,5-二甲基苯氧基） -2,2-二甲基 -Ν- ( 1-甲苯基 哌啶 -4-基） 戊酰胺
Ν- ( 1-苯甲酰基哌啶 -4-基） -5- (2,5-二甲基苯氧基） -2,2-二甲基戊酰胺
Ν- ( 1- (2-氯苄基) 哌啶 -4-基) -5- (2,5-二甲基苯 氧基） -2,2-二甲基戊酰胺
Figure imgf000176_0001
Ν- ( 1- (2-氰基苄基) 哌啶 -4-基） -5- (2,5-二甲基 苯氧基） -2,2-二甲基戊酰胺
Ν- ( 1- (3-氰基苄基) 哌啶 -4-基） -5- (2,5-二甲基 苯氧基） -2,2-二甲基戊酰胺
Ν- ( 1-苄基哌啶 -4-基) -4- (2,5-二甲基苯氧基) 丁 酰胺
Ν- ( 1- (4-氰基苄基) 哌啶 -4-基) -4- (2,5-二甲基 苯氧基） 丁酰胺
Ν- ( 1- (2-氰基苄基) 哌啶 -4-基） -4- (2,5-二甲基 苯氧基） 丁酰胺
Ν- ( 1- (3-氰基苄基) 哌啶 -4-基) -4- (2,5-二甲基 x 苯氧基） 丁酰胺
。 J
Ν- ( 1- (4-氯苄基) 哌啶 -4-基) -4- (2,5-二甲基苯
1 氧基） 丁酰胺
4- (2,5-二甲基苯氧基) -Ν- ( 1- (4- (三氟甲基) 苄基） 哌啶 -4-基） 丁酰胺
4- (2,5-二甲基苯氧基) -Ν- ( 1- (4-氟苄基）哌啶 -4-
V H 基） 丁酰胺
4- (2,5-二甲基苯氧基） -Ν- ( 1- (2-甲基苄基） 哌 啶 -4-基） 丁酰胺
Ν- ( 1-苯甲酰基哌啶 -4-基） -4- (2,5-二甲基苯氧基） 丁酰胺
Figure imgf000177_0001
4- (2,5-二氯苯氧基） -N- (1- (4-甲氧基苄基） 哌
99 啶 -4-基） 丁酰胺
Figure imgf000178_0001
4- ((4- (5- (2,5-二甲基苯氧基)戊基） 哌啶 -1-基)
100 甲基） 苯甲酰胺
4- (2,5-二甲基苯氧基） -N- (1- (4-甲氧基苄基）
101 、 1、^ 哌啶 -4-基） 丁酰胺
4- (2,5-二甲基苯氧基） -N- (1- (3-甲氧基苄基）
102 1 哌啶 -4-基） 丁酰胺
4- (2,5-二甲基苯氧基） -N- (1- (苯基磺酰基） 哌
103 啶 -4-基） 丁酰胺
N- (1-苄基哌啶 -4-基） -4- (5-异丙基 -2-甲基苯氧基）
104 丁酰胺
N- (1- (4-氰基苄基） 哌啶 -4-基） -4- ( 5-异丙基 -2-
105 甲基苯氧基） 丁酰胺
4- (5-异丙基 -2-甲基苯氧基) -N- (1- (4-甲氧基苄
106 基） 哌啶 -4-基） 丁酰胺
N- (1- (4-氰基苄基) 哌啶 -4-基) -4- (2,5-二氯苯
107 氧基） 丁酰胺
Figure imgf000178_0002
5- (2,5-二甲基苯氧基) -N- (1- ( (4-氟苯基） 磺
108 酰基） 哌啶 -4-基） -2,2-二甲基戊酰胺
5- (2,5-二甲基苯氧基) -2,2-二甲基 -N- (1- ( (4-
109 硝基苯基） 磺酰基） 哌啶 -4-基） 戊酰胺
5- (2,5-二甲基苯氧基） -2,2-二甲基 -N- (1- (苯基
110 磺酰基） 哌啶 -4-基） 戊酰胺
N-(l -((4-氰基苯基）磺酰基）哌啶 -4-基） -5- (2,5-
111 二甲基苯氧基） -2,2-二甲基戊酰胺
Figure imgf000178_0003
5- (2,5-二甲基苯氧基) -2,2-二甲基 -N- (1- ((4- (三
112 氟甲基） 苯基） 磺酰基） 哌啶 -4-基） 戊酰胺
1 5- (2,5-二甲基苯氧基) -N- (1- ((4-甲氧基苯基)
113 磺酰基） 哌啶 -4-基） -2,2-二甲基戊酰胺
N- (1 - ((4-氯苯基）磺酰基） 哌啶 -4-基） -5- (2,5-
114 二甲基苯氧基） -2,2-二甲基戊酰胺
N-(l -((2-氰基苯基）磺酰基）哌啶 -4-基） -5- (2,5-
115 二甲基苯氧基） -2,2-二甲基戊酰胺
N-(l -((3-氰基苯基）磺酰基）哌啶 -4-基） -5- (2,5-
116 二甲基苯氧基） -2,2-二甲基戊酰胺
Figure imgf000179_0001
4- ( (4- (5- (2,5-二甲基苯氧基) -2,2-二甲基戊酰
117 氨基） 哌啶 -1-基） 磺酰基） 苯甲酰胺
4- ( (4- (5- (2,5-二甲基苯氧基) -2,2-二甲基戊酰
118 氨基） 哌啶 -1-基） 磺酰基） 苯甲酸甲酯
4- ( (4- (5- (2,5-二甲基苯氧基) -2,2-二甲基戊酰
119 氨基） 哌啶 -1-基） 磺酰基） 苯甲酸
5- (2,5-二甲基苯氧基) -2,2-二甲基 -N- (1- (吡啶 -3-
120 基磺酰基） 哌啶 -4-基） 戊酰胺
5- (2,5-二甲基苯氧基) -2,2-二甲基 -N- (1- ( (4-
121 (三氟甲氧基） 苯基）磺酰基） 哌啶 -4-基） 戊酰胺
Figure imgf000179_0002
N- (2- (二甲基氨基） 乙基） -4 - ( (4- (5- (2,5-
122 二甲基苯氧基） -2,2-二甲基戊酰胺基） 哌啶 -1-基）
1 磺酰基） 苯甲酰胺
5- (2,5-二甲基苯氧基) -2,2-二甲基 -N- (1- ( (4-
123 (4-甲基哌嗪 -1-羰基） 苯基） 磺酰基） 哌啶 -4-基）
1 戊酰胺
5- (2,5-二甲基苯氧基) -2,2-二甲基 -N- (1- (萘 -2-
124 基磺酰基） 哌啶 -4-基） 戊酰胺
N- (1- (4-氰基苯甲酰基) 哌啶 -4-基） -5- (2,5-二
125 甲基苯氧基） -2,2-二甲基戊酰胺
Figure imgf000179_0003
5- (2,5-二甲基苯氧基) -2,2-二甲基 -N- (1- (4- (三
126 氟甲基） 苯甲酰基） 哌啶 -4-基） 戊酰胺
1 5- (2,5-二甲基苯氧基） -N- ( 1- (4-甲氧基苯甲酰
127 基） 哌啶 -4-基） -2,2-二甲基戊酰胺
5- (2,5-二甲基苯氧基） -N- ( 1- (4-氟苯甲酰基）
128 哌啶 -4-基） -2,2-二甲基戊酰胺
Figure imgf000180_0001
5- (2,5-二甲基苯氧基） -2,2-二甲基 -N- ( 1- (4-硝基
129 苯甲酰基） 哌啶 -4-基） 戊酰胺
4- (4- (5- (2,5-二甲基苯氧基) -2,2-二甲基戊酰氨
130 基） 哌啶 -1-羰基） 苯甲酸甲酯
N- ( 1- (2-萘甲酰基) 哌啶 -4-基） -5- (2,5-二甲基
131 苯氧基） - 2,2-二甲基戊酰胺
Figure imgf000180_0002
4- (4- (5- (2,5-二甲基苯氧基) -2,2-二甲基戊酰胺
132 基） 哌啶 -1-羰基） 苯甲酸
1
4- (4- (5- (2,5-二甲基苯氧基) -2,2-二甲基戊酰胺
133 基） 哌啶 -1-羰基） 苯甲酰胺
Figure imgf000180_0003
4- (4- (5- (2,5-二甲基苯氧基) -2,2-二甲基戊酰胺
134 基） 哌啶 -1-羰基） -N， N-二甲基苯甲酰胺
1
N- ( 1- (苯并 [d][l,3]二氧杂环戊烯 -5-羰基）哌啶 -4-
135 基） -5- (2,5-二甲基苯氧基） -2,2-二甲基戊酰胺
Figure imgf000180_0004
N- ( l- (2,2-二氟苯并 [d] [1,3]二氧杂环戊烯 -5-羰基）
136 哌啶 -4-基） -5- (2,5-二甲基苯氧基） -2,2-二甲基戊
1
酰胺
5- (2,5-二甲基苯氧基) -2,2-二甲基 -N- ( 1- (喹啉 -6-
137 羰基） 哌啶 -4-基） 戊酰胺
Figure imgf000180_0005
5- (2,5-二甲基苯氧基) -2,2-二甲基 -N- ( 1- (吡嗪 -2-
138 V 。 NYV 羰基） 哌啶 -4-基） 戊酰胺
1
2- (4-苯甲酰基苯氧基） -N- ( 1- (苯基磺酰基） 哌 啶 -4-基) 乙酰胺
139
U " X¾ )
N- ( 1- (4-氰基苯磺酰基) 哌啶 -4-基) -5- (2-甲氧
140 基苯氧基） -2,2-二甲基戊酰胺
Figure imgf000181_0001
Figure imgf000182_0001
Figure imgf000183_0001
2- (4- (4-氯苯甲酰基)苯氧基） -2-甲基 -Ν- (1- (吡
246 啶 -3-基磺酰基） 哌啶 -4-基） 丙酰胺 反式 -Ν- (1- ((4- (1H-四唑 -5-基) 苯基）磺酰基）
247 -3-氟哌啶 -4-基) -5- (2,5-二甲基苯氧基) -2， 2-二 甲基戊酰胺
2- (4-氯苯氧基） -Ν- (1- ((4-氰基苯基） 磺酰基）
248 哌啶 -4-基） -2-甲基丙酰胺
2- (4-氯苯氧基） -Ν- (1- ((4-氯苯基） 磺酰基） 哌
249 啶 -4-基） -2-甲基丙酰胺
6
2- (4-氯苯氧基) -2-甲基 -Ν- (1- (吡啶 -3-基磺酰基)
250 哌啶 -4-基） 丙酰胺
〇
4- ((4- (2- (4-氯苯氧基） -2-甲基丙酰氨基） 哌啶
251 -1-基） 磺酰基） 苯甲酸
6
Ν- (1 - ((4-氯苯基)磺酰基） 哌啶 -4-基） -2- (2,5-
252 二甲基苯氧基） -2-甲基丙酰胺
6
N-(l - ((4-氰基苯基）磺酰基）哌啶 -4-基） -2- (2,5-
253 二甲基苯氧基） -2-甲基丙酰胺
2- (2,5-二甲基苯氧基) -2-甲基 -Ν- (1- ((4- (三氟
254 甲基） 苯基） 磺酰基） 哌啶 -4-基） 丙酰胺
2- (2,5-二甲基苯氧基) -2-甲基 -Ν- (1- (吡啶 -3-基
255 磺酰基） 哌啶 -4-基） 丙酰胺
4- ((4- (2- (2,5-二甲基苯氧基) -2-甲基丙酰氨基)
256 哌啶 -1-基） 磺酰基） 苯甲酸
2- (2,5-二甲基苯氧基) -Ν- ((3S,4S) -3-氟 -1- (吡
257 啶 -3-基磺酰基） 哌啶 -4-基） -2-甲基丙酰胺 反式 -2- (2,5-二甲基苯氧基) -N- (3-氟 -1- (吡啶 -3-
258 基磺酰基） 哌啶 -4-基） -2-甲基丙酰胺
2- (2,5-二甲基苯氧基） -2-甲基 -N- (1- ((4- (甲基
259 磺酰基） 苯基） 磺酰基） 哌啶 -4-基） 丙酰胺 5- (2,5-二甲基苯氧基） -N - ( (3S,4S) -3-氟 -1 - ( (4-
260 氟苯基） 磺酰基） 哌啶 -4-基） -2,2-二甲基戊酰胺
1 o
反式 -5- (2,5-二甲基苯氧基) -N - (3-氟 -1 - ( (4-
261 氟苯基） 磺酰基） 哌啶 -4-基） -2,2-二甲基戊酰胺
Figure imgf000185_0001
4- ( ( (3S,4S) -4- ( 5- (2,5-二氯苯氧基) -2,2-二
262 甲基戊酰氨基） -3-氟哌啶 -1-基） 磺酰基） 苯甲酸
CI ο
反式 -4- ( (4- (5- (3,4-二氟苯氧基） -2,2-二甲基戊 π Λ 丄 ^\
265 酰氨基） -3-氟哌啶 -1-基）磺酰基） 苯甲酸 反式 -N - ( 1 - ( (3,4-二氟苯基）磺酰基） -3-氟哌啶
268 -4-基) -5- (2,5-二甲基苯氧基) -2,2-二甲基戊酰胺
Figure imgf000185_0002
5- (3-氟苯氧基) -2,2-二甲基 -N- ( 1- (吡啶 -3-基磺
270 酰基） 哌啶 -4-基） 戊酰胺
5- (2-氟苯氧基) -2,2-二甲基 -N- ( 1- (吡啶 -3-基磺
271 酰基） 哌啶 -4-基） 戊酰胺
4 - ( (4- (5- (2,5-二甲基苯氧基) -2,2-二甲基戊酰
272 胺基） 哌啶 -1-基） 磺酰基） 苯甲酸- (乙酰氨基） -
1 乙酯
5- (3,4-二氟苯氧基) -2,2-二甲基 -N- ( 1- (吡啶 -3-
273 基磺酰基） 哌啶 -4-基） 戊酰胺 反式 -5- (2,6-二氟苯氧基） -N - (3-氟 -1- (吡啶 -3-
274 基磺酰基） 哌啶 -4-基） -2,2-二甲基戊酰胺
5- (2,6-二氟苯氧基） -N- ( OS, 4S ) -3-氟 -1- (吡
276 啶 -3-基磺酰基） 哌啶 -4-基） -2,2-二甲基戊酰胺
5- (2,4-二氟苯氧基） -2,2-二甲基 -N- ( 1- ( (4- (甲
277 基磺酰基） 苯基） 磺酰基） 哌啶 -4-基） 戊酰胺
4 - ( (4- (5- (2,4-二氟苯氧基) -2,2-二甲基戊酰氨
A^^ ^
278 基） 哌啶 -1-基） 磺酰基） 苯甲酸 反式 -4- ( 5- (2,5-二氯苯氧基） -2,2-二甲基戊酰氨
280 基） -3-氟哌啶 -1-基） 磺酰基） 苯甲酸 5- (2-甲氧基苯氧基) -N - ( (3S,4S ) -1 - ( (4-氰基
284 苯基）磺酰基） -3-氟哌啶 -4-基） -2,2-二甲基戊酰胺
Figure imgf000186_0001
5- (2-甲氧基苯氧基) -N - ( (3S,4S ) -1 - ( (3-氰基
285 苯基）磺酰基） -3-氟哌啶 -4-基） -2,2-二甲基戊酰胺
/、.、 H
CI 、^^乂 H 5- (2,5-二氯苯氧基) -2,2-二甲基 -N- ( 1- (吡啶 -3-
287 基磺酰基） 哌啶 -4-基） 戊酰胺
CI 0
反式 -5- (2,4-二氟苯氧基) -N- ( 3 氟小 (吡啶 -3-
289 磺酰基） 哌啶 -4-基） -2,2-二甲基戊酰胺
5- (2,5-二甲基苯氧基) -2,2-二甲基 -N- ( 1- ( (2,4,5-
290 三氟苯基） 磺酰基） 哌啶 -4-基） 戊酰胺
Figure imgf000186_0002
N- ( 1 - ( ( 5-氯 -2,4-二氟苯基）磺酰基） 哌啶 -4-基)
291 -5- (2,5-二甲基苯氧基） -2,2-二甲基戊酰胺
O F
N- ( 1 - ( (3-氯 -4-氟苯基)磺酰基） 哌啶 -4-基) -5-
292 (2,5-二甲基苯氧基） -2,2-二甲基戊酰胺
0
N- ( 1 - ( (2-氯 -4-氟苯基)磺酰基） 哌啶 -4-基) -5-
293 (2,5-二甲基苯氧基） -2,2-二甲基戊酰胺
N- ( 1 - ( (3,5-二氟苯基） 磺酰基） 哌啶 -4-基） -5-
294 (2,5-二甲基苯氧基） -2,2-二甲基戊酰胺
N- ( 1 - ( (2,4-二氟苯基） 磺酰基） 哌啶 -4-基) -5-
295 (2,5-二甲基苯氧基） -2,2-二甲基戊酰胺
N- ( 1 - ( ( 5-氯 -2-氟苯基)磺酰基） 哌啶 -4-基) -5-
296 (2,5-二甲基苯氧基） -2,2-二甲基戊酰胺
N- ( 1 - ( (2,6-二氟苯基） 磺酰基） 哌啶 -4-基) -5-
297 (2,5-二甲基苯氧基） -2,2-二甲基戊酰胺
5- (2,5-二甲基苯氧基) -N- ( 1- - ( (4-氟 -3- (三氟
298 甲基） 苯基）磺酰基） 哌啶 -4-基） -2,2-二甲基戊酰
Figure imgf000186_0003
胺
5- (2,5-二甲基苯氧基) -2,2-二甲基 -N- ( 1- (喹啉 -8-
299 基磺酰基） 哌啶 -4-基） 戊酰胺
O N^J
Figure imgf000187_0001
3- (2,5-二甲基苯氧基) -N- (1- ((4-氟苯基） 磺酰
315 基） 哌啶 -4-基丙酰胺
0
3- (2,5-二甲基苯氧基) -N- (1- (吡啶 -3-基磺酰基)
317 哌啶 -4-基） 丙酰胺
0
3- (2,5-二甲基苯氧基） -N- (1- ((4- (甲基磺酰基）
319 苯基） 磺酰基） 哌啶 -4-基） 丙酰胺
5- (2,4-二氟苯氧基） -N- (1- ((4-氟苯基)磺酰基）
320 Fjar¾、 T 哌啶 -4-基） -2,2-二甲基戊酰胺
5- (4-溴 -2,6-二氟苯氧基） -2,2-二甲基 -N- (1- (口比
321 啶 -3-基磺酰基） 哌啶 -4-基） 戊酰胺
ό
反式 -N- (1 - ((2,4-二氟苯基） 磺酰基） -3-氟哌啶
322 -4-基) -5- (2,5-二甲基苯氧基) -2,2-二甲基戊酰胺 反式 -5- (2,6-二氟苯氧基） -N- 3-氟小 (吡啶 -3-基
323 磺酰基） 哌啶 -4-基） -2,2-二甲基戊酰胺
Ϊ I H
0 反式 -5- (2,6-二氟苯氧基） -N-3-氟 -1 - ((4-氟苯基)
324 磺酰基） 哌啶 -4-基） -2,2-二甲基戊酰胺
ί T
反式 -5- (2,6-二氟苯氧基） -^3-氟-1- ((4- (甲基
325 磺酰基）苯基）磺酰基） 哌啶 -4-基） -2,2-二甲基戊 ί I H ό 酰胺
N- ((3S,4S) -3-氟 -1- ((4-氟苯基）磺酰基） 哌啶
328 -4-基) -5- (2-甲氧基苯氧基） -2,2-二甲基戊酰胺 ό
5-(4-氯苯基 )-2,2-二甲基 -N-(l-((4- (甲磺酰基)苯基）
329 磺酰基)哌啶 -4-基)戊酰胺
o
5-(4-氯苯基）-Ν-(1-((4-氟苯基）磺酰基）哌啶 -4-
330 基) -2,2-二甲基戊酰胺
0
5-(4-氯苯基 )-2,2-二甲基 -N-(l- (吡啶 -3-基磺酰基)哌
331 ¾-4-¾) 戊酰胺
o
N- (1 - ((4-氟苯基) 磺酰基） 哌啶 -4-基) -2,2-二
332 甲基 -5- (4- (甲基磺酰基） 苯氧基） 戊酰胺
·'。■ 0
Figure imgf000189_0001
5- (4-氯 -2-氟苯氧基） -Ν- (1- ((4-氟苯基）磺酰基）
355 哌啶 -4-基） -2,2-二甲基戊酰胺
5- (4-氟 -3- (三氟甲基)苯氧基） -Ν- (1- ((4-氟苯
356 基） 磺酰基） 哌啶 -4-基） -2,2-二甲基戊酰胺
Ν- (1 - ((3- (甲基磺酰基）苯基）磺酰基）哌啶 -4-
357 基） -4- (3- (三氟甲基） 苯氧基） 丁酰胺
5- (2,3-二氟 -4-甲基苯氧基） -Ν- (1- ((4-氟苯基）
360 磺酰基） 哌啶 -4-基） -2,2-二甲基戊酰胺
1
5- (2,3-二氟 -4-甲基苯氧基） -Ν- (1- ((3-氟苯基)
361 磺酰基） 哌啶 -4-基） -2,2-二甲基戊酰胺
5- (2,3-二氟 -4-甲基苯氧基） -2,2-二甲基 -Ν- (1- ((4-
362 (三氟甲氧基）苯基）磺酰基） 哌啶 -4-基）戊酰胺 反式 -5- (2,5-二氯苯氧基) -Ν- (3-氟 -1 - ( (4- (甲
367 基磺酰基）苯基）磺酰基） 哌啶 -4-基） -2,2-二甲基 戊酰胺
反式 -5- (2,5-二氯苯氧基) -Ν- (3-氟 -1 - ( (3- (甲
368 基磺酰基）苯基）磺酰基） 哌啶 -4-基） -2,2-二甲基 a 6 6 戊酰胺
反式 -5- (2,5-二氯苯氧基) -Ν - (3-氟 -1 - ( (4-氟
369 苯基） 磺酰基） 哌啶 -4-基） -2,2-二甲基戊酰胺
2- (4- (4-氯苯甲酰基） 苯氧基） -Ν- (1- ( (4-氟
370 ΐΛΧ 苯基） 磺酰基） 哌啶 -4-基） -2-甲基丙酰胺
5- (2,6-二氟苯氧基） -2,2-二甲基 -Ν- (1- ((3- (甲
373 基磺酰基） 苯基） 磺酰基） 哌啶 -4-基） 戊酰胺
Ν- (1- ((4-氟苯基） 磺酰基） 哌啶 -4-基） -3- (3-
375 (三氟甲基） 苯氧基） 丙酰胺
Figure imgf000190_0001
Ν- (1- ((4- (甲磺酰基） 苯基） 磺酰基） 哌啶 -4-
376 基） -3- (3- (三氟甲基） 苯氧基） 丙酰胺
2,2-二甲基 -Ν- (1- (吡啶 -3-基磺酰基） 哌啶 -4-基）
377 -5- (2,4,6-三氟苯氧基） 戊酰胺 5- (2,5-二 （三氟甲基） 苯氧基） -N- (1- ( (4-氟
379 苯基） 磺酰基） 哌啶 -4-基） -2,2-二甲基戊酰胺
5- (4-氟 -3- (三氟甲基） 苯氧基） -2,2-二甲基 -N-
〇
380 (1- ((4- (甲基磺酰基） 苯基） 磺酰基） -哌啶 -4-
0 基） 戊酰胺
5- (4-氟 -3- (三氟甲基） 苯氧基） -2,2-二甲基 -N-
381 (1- (吡啶 -3-基磺酰基） 哌啶 -4-基） 戊酰胺
0
5- (4-氟 -3- (三氟甲基） 苯氧基） -2,2-二甲基 -N-
382 (1- ((4- (三氟甲氧基） 苯基） 磺酰基） 哌啶 -4-
Figure imgf000191_0001
基） 戊酰胺
0 N- (1 - ((4-氟苯基) 磺酰基） 哌啶 -4-基) -4- (3-
383 (三氟甲基） 苯氧基） 丁酰胺 反式 -2- (2,4-二氟苯氧基) -N- (3-氟 -1- ((3- (甲
391 基磺酰基）苯基）磺酰基）哌啶 -4-基） -2-甲基丙酰
0 o 胺
2- (2,4-二氟苯氧基） -2-甲基 -N- (1- ((3- (甲基磺
392 禽 酰基） 苯基）磺酰基） 哌啶 -4-基） 丙酰胺
ό o
0 N- (1- ((4- (甲基磺酰基）苯基）磺酰基）哌啶 -4-
394 基） -4- (3- (三氟甲基） 苯氧基） 丁酰胺
0 N- (1- (吡啶 -3-基磺酰基) 哌啶 -4-基） -4- (3- (三
395 氟甲基） 苯氧基） 丁酰胺
5- (2,3-二氟苯氧基） -N- (1- ( (4-氟苯基） 磺酰
396 基） 哌啶 -4-基） -2,2-二甲基戊酰胺
0
2,2-二甲基 -N- (1- ( (4- (甲基磺酰基） 苯基） 磺
397 :x 酰基） 哌啶 -4-基) -5- (3,4,5-三氟苯氧基) 戊酰胺
F^ 0
N- (1- ( (4-氟苯基）磺酰基） 哌啶 -4-基） -2,2-二
398 甲基 -5- (3,4,5-三氟苯氧基) 戊酰胺
F O
2,2-二甲基 -N- (1- (吡啶 -3-基磺酰基） 哌啶 -4-基）
399 -5- (2,3 ,4-三氟苯氧基） 戊酰胺
0
N- (1- ( (4-氟苯基）磺酰基） 哌啶 -4-基） -2,2-二
400 甲基 -5- (2,3 ,4-三氟苯氧基） 戊酰胺
o 2,2-二甲基 -N- (1- (吡啶 -3-基磺酰基） 哌啶 -4-基）
401 -5- (2- (三氟甲基） 苯氧基） 戊酰胺
N- (1- ( (4-氟苯基）磺酰基） 哌啶 -4-基） -2,2-二
402 甲基 -5- (2- (三氟甲基） 苯氧基） 戊酰胺
6
5- (4-氟 -2- (三氟甲基） 苯氧基） -2,2-二甲基 -N-
403 (1- (吡啶 -3-基磺酰基） 哌啶 -4-基） 戊酰胺
6
5- (4-氟 -2- (三氟甲基) 苯氧基） -N- (1- ( (4-氟
404 苯基） 磺酰基） 哌啶 -4-基） -2,2-二甲基戊酰胺
5- (4-氯苯氧基） -N- ((3R,4R) -3-氟 -1- ((4-氟苯
408 基） 磺酰基） 哌啶 -4-基） -2,2-二甲基戊酰胺
o
4- (((3R,4R) -4- (5- (4-氯苯氧基） -2,2-二甲基戊
409 酰氨基） -3-氟哌啶 -1-基）磺酰基） 苯甲酸
N- (1- (吡啶 -3-磺酰基) 哌啶 -4-基) -3- (3- (三氟
410 甲基） 苯氧基） 丙酰胺 反式—4- ((4- (5- (4-氯苯氧基) -2,2-二甲基戊酰胺）
411 -3-氟哌啶 -1-基）磺酰基） 苯甲酸
0
反式 -5-(4-氯苯氧基) -N- (3-氟 -1- ((4-氟苯基)磺酰
412 基） 哌啶 -4-基） -2， 2-二甲基戊酰胺
a J 。
反式—4- ((4- (2- (3,4-二氟苯氧基) -2-甲基丙酰氨
415 基） -3-氟哌啶 -1-基） 磺酰基） 苯甲酸 反式—4- ((4- (2- (3,4-二氟苯氧基) -2-甲基丙酰氨
416 基） -3-氟哌啶 -1-基）磺酰基）苯甲酸 2-乙酰氨基乙 酯
5- (2,5-二 (三氟甲基) 苯氧基） -N- (1- ((3-氟苯
417 基） 磺酰基） 哌啶 -4-基） -2,2-二甲基戊酰胺
N- (1 - ((4-氟苯基) 磺酰基） 哌啶 -4-基) -2,2-二
418 甲基 -5- (萘 -2-基氧基） 戊酰胺
、 o
N- (1 - ((4-氟苯基) 磺酰基） 哌啶 -4-基) -2,2-二
419 甲基 -5- (萘 -1-基氧基） 戊酰胺
丁 1 "
Figure imgf000193_0001
2-(4-氯苯氧基) -N-((3R,4R)-3-氟 -l-((4-氟苯基)磺酰
o ff
基)哌啶 -4-基) -2-甲基丙酰胺
436
2- (4-氯 -2-氟苯氧基） -N- (1- ((4-氟苯基）磺酰基）
437 哌啶 -4-基） -2-甲基丙酰胺
2- (4-氯 -2-氟苯氧基） -N- (1- ((3-氟苯基）磺酰基）
438 哌啶 -4-基） -2-甲基丙酰胺
2- (2,5-二甲基苯氧基) -2-甲基 -N- (1- (苯基磺酰
439 基） 哌啶 -4-基） 丙酰胺
2- (2,5-二甲基苯氧基) -2-甲基 -N- (1- ((3- (甲
440 Ά 基磺酰基） 苯基） 磺酰基） 哌啶 -4-基） 丙酰胺
2- (4-氯 -2-氟苯氧基) -2-甲基 -N- (1- ((4- (甲基
441 磺酰基） 苯基） 磺酰基） 哌啶 -4-基） 丙酰胺
2- (4-氯 -2-氟苯氧基) -2-甲基 -N- (1- ((3- (甲基
442 磺酰基） 苯基） 磺酰基） 哌啶 -4-基） 丙酰胺
4- (((3R,4R) -4- (5- (2,5-二氟苯氧基) -2,2-二甲
443 基戊酰氨基） -3-氟哌啶 -1-基） 磺酰基） 苯甲酸
4- (((3S,4S) -4- (5- (2,5-二氟苯氧基) -2,2-二甲
444 基戊酰氨基） -3-氟哌啶 -1-基） 磺酰基） 苯甲酸
2- (4- (4-氯苯甲酰基)苯氧基） -N- ((3R,4R) -3-
445 氟 -1- ((4-氟苯基）磺酰基） 哌啶 -4-基） -2-甲基丙 酰胺
5- (2,5-二氯苯氧基) -2,2-二甲基 -N- (1- ((4- (甲
446 基磺酰基） 苯基） 磺酰基） 哌啶 -4-基） 戊酰胺 反式 -2- (4-氯苯氧基) -N- (3-氟 -1- ((4-氟苯基)
447 磺酰基） 哌啶 -4-基） -2-甲基丙酰胺 反式—4- ((4- (2- (4-氯苯氧基） -2-甲基丙酰氨基）
448 -3-氟哌啶 -1-基）磺酰基） 苯甲酸 反式 -2- (4- (4-氯苯甲酰基）苯氧基） -N- (3-氟 -1
449 - ((4-氟苯基）磺酰基） 哌啶 -4-基） -2-甲基丙酰胺
Figure imgf000195_0001
0 反式—4- ( (4- (2- (4- (4-氯苯甲酰基)苯氧基） -2- 甲基丙酰氨基） -3-氟哌啶 -1-基） 磺酰基） 苯甲酸 o
0
5- (2,4-二氟苯氧基） -2,2-二甲基 -N- ( 1- ( (3- (甲 基磺酰基） 苯基） 磺酰基） 哌啶 -4-基） 戊酰胺 Λ H
0 反式 -4- ( (4- ( 5- (2,4-二氟苯氧基) -2,2-二甲基戊 ^ O O==
酰氨基） -3-氟哌啶 -1-基）磺酰基） 苯甲酸甲酯 ί T H S
0 反式 -4- ( (4- ( 5- (2,4-二氟苯氧基) -2,2-二甲基戊 工 o
酰氨基） -3-氟哌啶 -1-基）磺酰基） 苯甲酸 反式 -4- ( (4- ( 5- (2,4-二氟苯氧基) -2,2-二甲基戊 酰氨基） -3-氟哌啶 -1-基）磺酰基）苯甲酸（2-乙酰 氨基） 乙酯
4-((4-(5-(4-氟苯氧基) -2,2-二甲基戊酰氨基)哌啶 -1- 基)磺酰基)苯甲酸
Figure imgf000196_0001
5-(4-氟苯氧基) -N-(l-((3-氟苯基）磺酰基）哌啶 -4- 基) -2,2-二甲基戊酰胺
/、、 H
5-(4-氟苯氧基) -N-(l-((4-氟苯基）磺酰基）哌啶 -4- 基) -2,2-二甲基戊酰胺
5-(4-氟苯氧基) -2,2-二甲基 -N-(l-((3- (甲基磺酰基） 苯基)磺酰基)哌啶 -4-基)戊酰胺
Figure imgf000196_0002
4 - ( (4- ( 5- (2,4-二氟苯氧基） -2,2-二甲基戊酰胺 基） 哌啶 -1-基） 磺酰基） 苯甲酸 2-乙酰氨基乙酯
0
4- ( (4- (2- (4-氟苯氧基） -2-甲基丙酰氨基） 哌啶 -1-基） 磺酰基） 苯甲酸
Figure imgf000196_0003
4-((4-(5-(4-氯苯氧基) -2,2-二甲基戊酰胺)哌啶 -1-基） 磺酰基)苯甲酸
0 4- ( ( (3R,4R) -4- (2- (4- (4-氯苯甲酰基)苯氧基）
-2-甲基丙酰氨基） -3-氟哌啶 -1-基） 磺酰基） 苯甲 酸
0
Figure imgf000197_0001
Figure imgf000198_0001
Figure imgf000199_0001
反式 -2-(2,4-二氟苯氧基）-2-甲基 -N-(2-甲基
519 ¾ ¾禽 -1-((3- (甲磺酰基)苯基） 磺酰基） 哌啶 -4-基） 丙酰 ό 0 胺
ο V w 、 反式 -5-(2,4-二氟苯氧基 )-2,2-二甲基 -N-(2-甲基
520 -1-((3- (甲磺酰基)苯基） 磺酰基） 哌啶 -4-基） 戊酰 o 胺
反式 -3-((4-(5-(2,4-二氟苯氧基) -2,2-二甲基戊酰胺 、
521 Χ ^ΛΧΙ 基) -2-甲基哌啶 -1-基）磺酰基)苯甲酸 反式 -3-((4-(5-(3,4-二氟苯氧基) -2,2-二甲基戊酰胺
522 基) -2-甲基哌啶 -1-基）磺酰基)苯甲酸
ΰ
反式 -4- ( (3-氟 -4- (5- (4-氟苯氧基) -2,2-二甲基戊
523 酰氨基） 哌啶 -1-基） 磺酰基） 苯甲酸
Figure imgf000200_0001
反式 -4- ( (3-氟 -4- (5- (4-氟苯氧基) -2,2-二甲基戊
524 。 酰胺基）哌啶 -1-基）磺酰基）苯甲酸 2-乙酰氨基乙 酯
5- (4-氯苯氧基） -2,2-二甲基 -N- ( 1- ( (4- (吗啉 -4- 羰基） 苯基）磺酰基） 哌啶 -4-基） 戊酰胺
525
0
5-(4-氯苯氧基) -N- ( 1- ( (4-(N-环丙基磺酰胺) -苯
526 αΧΤ ^Χ 、 基） 磺酰基） 哌啶 -4-基） -2,2-二甲基戊酰
0
0 2-(4-氯苯氧基) -N- ( 1- ( (4-(N-环丙基磺酰胺) -苯 ο
527 f"、'l ds"
αΧΧ'Λ 基） 磺酰基） 哌啶 -4-基） -2-甲基丙酰胺
( ( (3R,4R) -4- (5- (2,5-二氯苯氧基) -2,2-二甲
528 基戊酰氨基） -3-氟哌啶 -1-基） 磺酰基） 苯甲酸
CI ό
反式 -3- ( (4- (5- (2,5-二氯苯氧基） -2,2-二甲基戊
529 酰氨基） -3-氟哌啶 -1-基）磺酰基） 苯甲酸
Figure imgf000200_0002
3- ( ( (3R,4R) -4- (5- (2,5-二氯苯氧基) -2,2-二
530 甲基戊酰氨基） -3-氟哌啶 -1-基） 磺酰基） 苯甲酸
γ s cooH
CI o
2- (4-氟苯氧基) -2-甲基 -N- ( 1- ( (4- (甲基磺酰 基） 苯基）磺酰基） 哌啶 -4-基） 丙酰胺
531
6' 2- (4-氟苯氧基) -Ν- (1- ( (3-氟苯基) 磺酰基）
532 o i。 哌啶 -4-基） -2-甲基丙酰胺
° ¾ F
'、(、(、 \、 。 。 。广 反式 -5- (2,5-二氯苯氧基) -Ν- (3-氟 -1 - ((3-氟苯 基） 磺酰基） 哌啶 -4-基） -2,2-二甲基戊酰胺
533
5- (4-氟苯氧基） -2,2-二甲基 -Ν- (1- (喹啉 -8-基磺 o
534 酰基） 哌啶 -4-基） 戊酰胺
5- (4-氯苯氧基） -2,2-二甲基 -Ν- (1- (喹啉 -8-基磺
535 酰基） 哌啶 -4-基） 戊酰胺
Figure imgf000201_0001
4- ((4- (2- (4-氟苯氧基） -2-甲基丙酰氨基） 哌啶 -1-基） 磺酰基） 苯甲酸 (2-乙酰氨基)乙酯
536
3- ((4- (2- (4-氟苯氧基） -2-甲基丙酰氨基） 哌啶 -1-基） 磺酰基） 苯甲酸
537 - (((3R,4R) -3-氟 -4- (2- (4-氟苯氧基） -2-甲基 o rrc。。H 4
丙酰氨基） 哌啶 -1-基）磺酰基） 苯甲酸
538
N- ((3R,4R) -3-氟 -1 - ((4- (甲基磺酰基) 苯基） 磺酰基）哌啶 -4-基） -2- (4-氟苯氧基） -2-甲基丙酰
539
胺
3- (((3R,4R) -3-氟 -4- (2- (4-氟苯氧基） -2-甲基
540 丙酰氨基） 哌啶 -1-基）磺酰基） 苯甲酸
FjCr。 ^
5- (4-氟苯氧基） -2,2-二甲基 -N- (1- ((4- (吗啉 -4-
541 羰基） 苯基）磺酰基） 哌啶 -4-基） 戊酰胺
4- ((4- (2-甲基 -2- (4- (甲基磺酰基) 苯氧基） 丙 酰氨基） 哌啶 -1-基） 磺酰基） 苯甲酸 (2-乙酰氨基）
542
乙酯
。Ί Λ 0 反式 -4- ((3-氟 -4- (2-甲基 -2- (4- (甲基磺酰基) 苯氧基） 丙酰氨基） 哌啶 -1-基）磺酰基） 苯甲酸
。Ά 。
o
。 ¾
反式 -4- ((3-氟 -4- (2-甲基 -2- (4- (甲基磺酰基) 苯氧基）丙酰氨基）哌啶 -1-基）磺酰基）苯甲酸（2- 乙酰氨基） 乙酯
。Ί
反式 -N- (3-氟 -1 - ( (4- (吗啉 -4-羰基) 苯基）磺 o
酰基）哌啶 -4-基） -2-甲基 -2- (4- (甲基磺酰基）苯 氧基） 丙酰胺
0
- 0
2-甲基 -2- (4- (甲基磺酰基)苯氧基） -N- (1- ( (4-
。' 。 x^。 (吗啉 -4-羰基）苯基）磺酰基）哌啶 -4-基）丙酰胺
° T
0
4 - ( ( (3R,4R) -4- (2- (4-氯苯氧基） -2-甲基丙 酰胺基） -3-氟哌啶 -1-基）磺酰基） 苯甲酸
5- (4-氯苯氧基） -2,2-二甲基 -N- (1- ( (4-氨磺酰 基苯基） 磺酰基） 哌啶 -4-基） 戊酰胺
0
5- (4-氯苯氧基） -2,2-二甲基 -N- (1- (吡啶 -4-磺酰 基） 哌啶 -4-基） 戊酰胺
o
2- (4-氯苯氧基） -2-甲基 -N- (1- (吡啶 -4-磺酰基） 哌啶 -4-基） 丙酰胺
。
5- (4-氟苯氧基） -2,2-二甲基 -N- (1- (吡啶 -4-磺酰 基） 哌啶 -4-基） 戊酰胺
Figure imgf000202_0001
2- (4-氟苯氧基） -2-甲基 -N- (1- (吡啶 -4-磺酰基） 哌啶 -4-基） 丙酰胺
。
5- (4-氯苯氧基） -2,2-二甲基 -N- (1- (吡啶 -2-磺酰 基） 哌啶 -4-基） 戊酰胺
o
2- (4-氯苯氧基） -2-甲基 -N- (1- (吡啶 -2-磺酰基） 哌啶 -4-基） 丙酰胺
。
Figure imgf000203_0001
Figure imgf000204_0001
Figure imgf000205_0001
4 - ( (4- ( 5- (异喹啉 -5-基氧基) -2,2-二甲基戊酰胺
594 基） 哌啶 -1-基） 磺酰基） 苯甲酸
Figure imgf000206_0001
4- ( (4- (2,2-二甲基 -5- (4- (甲基磺酰基)苯氧基） o
595 戊酰氨基）哌啶 -1-基）磺酰基）苯甲酸 2-乙酰氨基 乙酯
工 4- ( (4- (2,2-二甲基 -5- (4- (甲基磺酰基)苯氧基）
596 戊酰氨基） 哌啶 -1-基）磺酰基） 苯甲酸钠
ώ=
4-((4-(5-(3,4-二氟苯氧基) -2,2-二甲基戊酰胺基）哌 工
啶 -1-基)磺酰基)苯甲酸 2-乙酰氨基乙酯
o' Y i
597
。
。人
。丫 4-((4-(5-(4-氟苯氧基) -2,2-二甲基戊酰胺基)哌啶 -1- 基)磺酰基)苯甲酸 2-乙酰氨基乙酯.
598
5- ( 4-氯苯氧基） -2,2-二甲基 -N- ( 1- ( ( 4- (N-甲
599 基氨磺酰基） 苯基）磺酰基） 哌啶 -4-基） 戊酰胺 反式—4- ( (4- (2,2-二甲基 -5- (4- (甲基磺酰基)苯
600 氧基）戊酰氨基） -3-氟哌啶 -1-基）磺酰基）苯甲酸 反式 -N- (3-氟 -1- ( (4- (甲基磺酰基） 苯基）磺酰
601 基） 哌啶 -4-基) -2,2-二甲基 -5- (4- (甲基磺酰基) 苯氧基） 戊酰胺
4-((4-(2,2-二甲基 -5-(3- (三氟甲基） 苯氧基）戊酰胺
602 基） 哌啶 -1-基） 磺酰基） 苯甲酸
。 ΧΛ
4-((4-(5-(4-氟 -3- (三氟甲基）苯氧基 )-2,2-二甲基戊
603 酰胺基） 哌啶 -1-基）磺酰基） 苯甲酸
。 Λ
6、 一种药物组合物， 其包含如权利要求 1~5任一项所述的化合物作为活性成分， 和药学上可接受的辅料。
7、 如权利要求 6所述的药物组合物， 其特征在于， 所述药物组合物是胶囊剂、 散 剂、 片剂、 颗粒剂、 丸剂、 注射剂、 糖浆剂、 口服液、 吸入剂、 软膏剂、 栓剂或贴剂。
8、 权利要求 1~5任一项所述的化合物在制备预防或治疗代谢异常相关疾病、 心脑 血管疾病、 炎症疾病、 自身免疫性疾病、 器官纤维化疾病、 神经损伤性疾病、 病原体感 染所致的继发性疾病或肿瘤的药物中的用途。
9、权利要求 1~5任一项所述的化合物在制备预防或治疗 AMPK介导的病症药物方 面的应用。
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