DE212011100034U1 - Material zur Behandlung von inneren Hohlräumen - Google Patents

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Abstract

Ein hydrophiles biokompatibles Material mit verzögerter Freisetzung umfassend Pluronic F-127 und HPMC in Mengen wirksam, um eine Hydrogel-Zusammensetzung mit bei Raumtemperatur ausreichend geringer Viskosität, um in eine Körperhöhle injizierbar zu sein, zu erzeugen.

Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die Erfindung bezieht sich allgemein auf Materialien, Mittel und Verfahren zur verzögerten Freisetzung von therapeutischen Mitteln für topische Behandlungen. Sie bezieht sich insbesondere auf Mittel und Verfahren zur topischen Behandlung von Erkrankungen von inneren Körperhöhlen durch Einbetten therapeutischer Mittel in eine sich langsam abbauende biokompatible Mischung, die auf das betroffene Gewebe aufgebracht ist.
  • Hintergrund der Erfindung
  • i. Innere Hohlräume
  • Innere Körperhöhlen (z. B. Hohlräume innerhalb des Körpers, die durch eine Körperöffnung oder über bildgeführte laparoskopische Verfahren zugänglich sind) enthalten Organe, die, wenn erkrankt, von einer verlängerten topischen Exposition mit bestimmten Medikamenten profitieren können. Diese Hohlräume sind von Natur aus feucht und werden entweder kontinuierlich gespült oder erzeugen einen Fluss von Körperflüssigkeiten, wie Urin, serösen Flüssigkeiten oder Lymphflüssigkeit – die zu einer allmählichen Ausscheidung von Behandlungsmaterialien beitragen.
  • Viele Hohlräume sind durch ihre innere natürliche Bewegung – wegen zum Beispiel Körperbewegung oder peristaltischer Bewegung – gekennzeichnet, die ständig ihre Form ändern.
  • Das Gewebe in allen inneren Hohlräumen im Körper besteht aus nur drei grundlegenden Arten von Gewebe: Epithelgewebe, Bindegewebe und Muskelgewebe.
  • Fast alle Epithelzellen ruhen auf Bindegewebe, der Lamina propria, die das Epithel stützt und versorgt und mit benachbarten Strukturen verbindet. Die gängigen Arten von bedeckenden Epithelien können entweder eine einfache, pseudo-stratifizierte oder eine stratifizierte Zellstruktur haben. Die Epithelien von Gefäßen und serösen Höhlen sind schuppenartig, aber viele andere Hohlräume haben eine Epithelienzellstruktur, die entweder kubisch oder säulenförmig ist, was einen guten mechanischen Schutz und eine gute Fähigkeit zur Erzielung einer Haftung bereitstellt. Mund, Speiseröhre, Kehlkopf, Vagina und Analkanal haben eine nicht-keratinisierte Zellstruktur, um Feuchtigkeit aufrechtzuerhalten, und sind eine größere Herausforderung für Adhäsion. Die Harnwege haben eine ähnliche, aber dazwischen befindliche Zellstruktur, die Dehnbarkeit, mechanische Festigkeit und stärksten Widerstand gegen Adhäsion bereitstellt.
  • ii. Topische Behandlung von Krankheiten
  • Das Verfahren, mit dem ein Arzneimittel freigesetzt wird, kann einen signifikanten Einfluss auf seine Wirksamkeit haben. In vielen Fällen wird das Arzneimittel in das Blut eingeführt, das es dann über den Blutstrom im ganzen Körper freisetzt. Diese Form des Zugangs wird gemeinhin als systemische Therapie bezeichnet. In anderen Fällen kann eine mehr gezielte Freisetzung die therapeutische Wirkung auf das Zielorgan konzentrieren, was therapeutische Vorteile und das Vermeiden von Nebenwirkungen verschafft. Einige Arzneimittel haben einen optimalen Konzentrationsbereich, innerhalb dessen ein maximaler Nutzen erreicht wird, wobei Konzentrationen oberhalb oder unterhalb dieses Bereichs toxisch sein oder überhaupt keinen therapeutischen Nutzen hervorrufen können. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung, werden Behandlungen, die auf spezielle Gewebe oder Organe durch direkten Zugang auf diese einwirken, als topische Behandlungen bezeichnet, gegenüber systemischen Behandlungen, wie sie vorstehend beschrieben wurden. Die verzögerte Freisetzung eines Arzneimittels verwendet Polymere, die typischerweise das Arzneimittel mit einer kontrolliertem Maß durch Diffusion aus dem Polymer oder durch Verdünnung des Polymers über die Zeit freisetzen. Die topische Gabe verändert das Maß, mit dem das Arzneimittel in das Gewebe eindringt, und auch die Pharmakokinetik des Arzneimittels, so dass die richtig ausgelegten Materialien die therapeutische Wirkung durch die Steuerung der Arzneimittelabgabe optimieren können. Da alle internen Organgewebe wasserbasiert sind, ist die Verabreichung von Arzneimitteln in wässrigen Lösungen optimal.
  • iii. Topisch verabreichte Arzneimittel
  • Unter den Arzneimitteln, die topisch verabreicht werden können, sind Arzneimittel, die zu den folgenden Familien gehören:
    • 1. Antineoplastische Arzneimittel
    • 2. Chemotherapeutika
    • 3. Antiinfektiva (z. B. Antimikrobielle Arzneimittel, Mittel gegen Parasiten, Virostatika)
    • 4. Arzneimittel für das Harn- und Geschlechtssytem
    • 5. Entzündungshemmende Produkte
    • 6. Analgetika
    • 7. auf das Muskel-Skelett-System einwirkende Arzneimittel
    • 8. Arzneimittel, die auf Blut und blutbildende Organe einwirken (Antihämorrhagika, Antithrombotika, antianemische Arzneimittel)
    • 9. Dermatologische Arzneimittel (Antimykotika, antiseptisch)
    • 10. Verdauungssystem (Fettsucht, säurebedingte Erkrankungen)
    • 11. Stoffwechselarzneimittel
    • 12. Neurologische Arzneimittel
    • 13. Atemwegsarzneimittel einschließlich nasaler Arzneimittel
    • 14. Herz-Kreislauf-Arzneimittel
    • 15. Otologische Arzneimittel
    • 16. Antiinfektiva
    • 17. Kortikosteroide Arzneimittel
    • 18. Analgesische Arzneimittel
    • 19. Antiparasitische Arzneimittel
    • 20. Anästhetische Arzneimittel
  • In anderen Fällen entwickelt sich gerade die topische Behandlung:
    • 21. Wachstumsfaktor (z. B. zur Behandlung von Herzmuskel-Ischämie)
    • 22. Gentherapiemittel
  • iv. Physikalische Eigenschaften von inneren Hohlräumen
  • Die Wirksamkeit der Anwendung eines topischen Therapiemittels auf einen spezifischen inneren Hohlraum hängt von den physikalischen Eigenschaften des inneren Gewebes dieses inneren Hohlraumes ab, insbesondere von Eigenschaften wie:
    • – Einfachheit des Zugangs beim Einführung von Flüssigkeit oder Gel in den Hohlraum
    • – Gewebetyp, der die Klebrigkeit definiert – die Fähigkeit, zuverlässig und konsistent Polymer an das Hohlraumgewebe zu binden
    • – Interne Bewegung – hervorgerufen durch gravitatorische Bewegung, Dehnung, peristaltische Bewegung usw., die periodische Veränderungen in der Form und dem Volumen des Hohlraumes hervorrufen- Druck- und Volumen-Regime
    • – Feuchtigkeit – um Diffusion von Arzneimitteln in das Gewebe zu ermöglichen
    • – Abbaubarkeitsmechanismus-Fluss von Flüssigkeiten oder wässrigen Lösungen, z. B. Urin, seröse Flüssigkeit oder Lymphflüssigkeit
  • Die spezifischen Werte der Hohlraumeigenschaften erfordern eine sorgfältige Abwägung bei der Entwicklung topischer Arzneimittel zur Behandlung von Erkrankungen innerhalb dieser Hohlräume.
  • v. Chemotherapie-Krebsarzneimittel
  • Viele Chemotherapiearzneimittel (antineoplastische Arzneimittel), die zur Krebsbehandlung eingesetzt werden, binden DNA, was zu Synthesehemmung und Strangbrüchen führt. In standard-intravesikalen Instillationen werden Chemotherapeutika bei Dosis-Konzentrationen von etwa 1 mg/ml bei 1–2 Stunden-Behandlungen verabreicht.
  • Im besonderen Fall der Behandlung von Blasenkrebs zeigt die Blasengewebepenetration durch Chemotherapeutika – einem kritischen Parameter für die Behandlungseffektivität – eine lineare Abhängigkeit von der Konzentration der Chemotherapeutika (siehe Gao X, Au JL, Badalament RA, Wientjes MG, „Bladder tissue uptake of mitomycin C during intravesical therapy is linear with drum concentration in urine", Clin. Cancer Res., 1998 Jan; 4 (1): 139–43)). Darüber hinaus ist die Penetration des Chemotherapeutikums im Tumorgewebe 40% höher als im angrenzenden normalen Urothel. Gao et al. zeigten eine doppelte Mitomycin C (MMC) Konzentration im Gewebe beim Einführen von 40 mg/20 ml, verglichen mit 20 mg/20 ml MMC: Menschliche Blasentumore zeigten eine signifikant höhere Gewebeaufnahme von MMC als die normales Blasengewebe.
  • Die Anti-Tumor-Wirkung von Chemotherapeutika ist abhängig von Konzentration und Einwirkzeit. Schmittgen et al. (siehe Schmittgen TD, MG Wientjes, Badalament RA, Au JL, „Pharmacodynamics of mitomycin C in cultured human bladder tumors", Cancer Res., 1991 August 1; 51 (15): 3849–56) zeigten sowohl in TCC Zellkulturen als auch in menschlichen Blasentumorgewebekulturen, dass eine zehn Mal höhere Konzentration erforderlich war, um einen ähnlichen Zellabtötungseffekt zu erzielen, wenn die Zeit des Aussetzens gegenüber MMC von 24 Stunden auf 2 Stunden reduziert worden war.
  • Die nachgewiesene Schlussfolgerung ist, dass das Aufrechterhalten einer höheren Arzneimittelkonzentration über eine längere Behandlungsdauer die Effizienz der Behandlung erhöht.
  • vi. Geforderte Eigenschaften für die topische Behandlung in der Blase und anderen inneren Hohlräumen
  • Ein Ansatz zur Behandlung von Erkrankungen von inneren Körperhöhlen wie der Blase ist die topische Anwendung eines therapeutischen Mittels, das von einer geeigneten Matrix/Mischung mitgenommen wird. Die Eigenschaften der Materialien, die in einer solchen Matrix/Mischung verwendet werden sollen, müssen an die erforderliche medizinische Wirkung adaptiert sein.
  • Wichtige Eigenschaften umfassen:
    • – Rheologische Eigenschaften (Viskosität, Thixotropie, G', G'') – erforderlich für die Einführung des Materials in den inneren Hohlraum
    • – Haftung – erforderlich, um zuverlässig das Zielgewebe zu beschichten
    • – Flexibilität – um dem Volumen und der Form von natürlichen Veränderungen es behandelten inneren Hohlraums zu entsprechen
    • – Verdünnung in wässriger Lösung – um eine API Freisetzung und einen natürlichen Ausstoß des Materials durch Körperflüssigkeiten zu ermöglichen
    • – Mechanische Eigenschaften wie Härte, Zugfestigkeit um bereitzustellen
    • – Dauer der Zeit, die das Material in dem inneren Hohlraum verbleibt, bevor es degradiert
    • – einen geeigneten aktiven pharmazeutischen Bestandteil („Active Pharmaceutical Ingredient” – API) – das medizinische Arzneimittel oder Arzneimittel-Derivat ausgewählt aus den in Abschnitt iii genannten.
  • vii. Einschränkungen von bekannten Oberflächblasenkrebsbehandlungen (SBC)
  • SBC ist eine hochrezidive Form von Krebs. Um ein Wiederkehren zu verringern, wird es als notwendig angesehen, Patienten mit einer einzigen intravesikalen Chemotherapie-Instillation unmittelbar nach TUR-T zu behandeln. Eine Metaanalyse von 7 randomisierten Studien (1476 Patienten mit einem mittleren Follow-up von 3,4 Jahren) hat gezeigt, dass ein Chemotherapie-Instillation unmittelbar nach Tumor-Resektion (TUR) das relative Rezidivrisiko um 40% senkt (siehe Sylvester RJ, Oosterlinck W, van der Meijden AP). Eine einzige sofortige postoperative Chemotherapie-Instillation verringert das Risiko von Rückfällen bei Patienten mit Stadium Ta T1 Blasenkrebs: Eine Meta-Analyse von veröffentlichten Ergebnissen von randomisierten klinischen Studien. J Urol. 2004 Jun; 171 (6 Pt 1): 2186–90). Der Zeitpunkt der Instillation ist entscheidend: In allen Studien wurde die Instillation innerhalb von 24 Stunden verabreicht. Eine Studie berichtet, dass, wenn die erste Instillation nicht innerhalb von 24 Stunden gegeben wurde, das Risiko eines erneuten Auftretens zweifach erhöht ist (siehe Kaasinen E, Rintala E, Hellström P, Viitanen J, Juusela H, Rajala P, Korhonen H, Liukkonen T; FinnBladder Group. „Factors explaining recurrence in patients undergoing chemoimmunotherapy regiments for frequently recurring superficial bladder carcinoma" Eur Urol. 2002 Aug; 42 (2): 167–74).
  • Nach Resektion und erster Sofortbehandlung müssen Patienten nach ihrem Risiko für die Tumorprogression und das Wiederauftreten stratifiziert werden:
    • – Patienten mit geringem Risiko für die Progression der Erkrankung/Wiederauftreten (30%) – brauchen keine weiteren Instillationen.
    • – Patienten mit mittlerem Risiko (40–50%) – erhalten in der Regel erhalten 6 zusätzliche Sitzungen von Mitomycin C (MMC) Chemotherapie-Instillationen.
    • – Hochrisikopatienten (20%) – werden mit 6 intravesikalen Bacillus Calmette Guerin (BCG) Instillationen behandelt.
  • Die Wirksamkeit der derzeitigen topischen Chemotherapie-Standardbehandlung zur Behandlung von oberflächlichem Blasenkrebs (intravesikale Instillation) ist begrenzt, weil es keine Kontrolle über die Chemotherapie-Konzentration und die Zeit, bis sie ausgestoßen ist, gibt. In einem Versuch, die Standardbehandlung auf zwei Stunden zu erhöhen, schreiben einige Ärzte Verhaltensbedingungen vor, um die Säurebelastung der Blase zu verringern, um das Urinvolumen vor der Instillation zu reduzieren, und instillieren eine maximale Konzentration der Chemotherapie aufgelöst in einem minimalen Volumen von Kochsalzlösung ein.
  • Es sind mehrere Hindernisse und Komplikationen bekannt, die die gegenwärtig verwendeten Verfahren zur Beschichtung der inneren Wand der Blase (und damit zur die topischen Behandlung von Blasenkrebs) begleiten:
    • – Die Schleimhaut. Eine der physiologischen Zwecke der Schleimhaut, die die Blaseninnenwand bedeckt und die permanent in Urin getränkt ist (d. h. eine wässrige Zusammensetzung), ist die Anhaftung von Fremdkörpern an ihr zu verhindern. Daher wird jede Zusammensetzung, die darauf abzielt, an der inneren Wand der Blase zu haften, die Schwierigkeit des Anhaftens an dieser Schleimhaut zu überwinden haben. Da die Schleimhautschicht in ständigem Kontakt mit Urin steht, wäre es ferner eine hypothetische Möglichkeit, sie zu trocknen. Allerdings ist ein solches Vorgehen in der gegenwärtigen medizinischen Praxis nicht akzeptabel. Eine weitere Komplikation ergibt sich aus der Membran-Struktur, die aus mehreren Zellschichten zusammengesetzt ist, wobei die äußerste die terminal differenzierten ”Schirm”-Zellen sind, die des Urothels oberflächlichste Schicht sind. Normale biologische Klebstoffe, wie sie verwendet werden, um Blutungen zu stoppen. (z. B. Tabotamp, das von Johnson & Johnson, NJ, USA vertrieben wird), können stark durch die nasse Oberfläche binden und ziehen jene empfindliche äußerste Schicht, wodurch sie die Membran beschädigen. Das Erreichen einer zufriedenstellenden, nicht beschädigenden Beschichtung eines nassen, nicht haftenden Schleimhautgewebes ist in der Tat sehr herausfordernd.
    • – Die natürliche Expansion und das Zusammenfallen der Blase. Die Blase ist im Wesentlichen Muskelgewebe und ihre Wand ist natürlich sehr flexibel. Das innere Volumen einer reifen Blase variiert stark von einem zusammengefallenen oder ”leeren” Zustand mit einem Volumen von 0–30 ml bis zu einer gefüllten Blase mit einem Volumen von bis zu 500–600 ml (obwohl sich die Blase normalerweise nur bis zu 150–200 ml bis zum Mikturitionspunkt füllt, das heißt, wenn das Individuum das Bedürfnis zum Urinieren fühlt und dann die Blase entleert). Daher wird das Bereitstellen einer Zusammensetzung, die die Fähigkeit hat, an der Blasenwand anzuhaften und der Blasenwand zu entsprechen, ohne die äußere Schicht zu beschädigen, sich selbst an die Morphologie der Blase trotz der großen Veränderung im Volumen und der Tatsache, dass sie ständig ihre Form und ihr Volumen ändert, anzupassen, und daran haften zu bleiben, wird als eine enorme Herausforderung angesehen.
    • – Zusätzlich zu den oben genannten Schwierigkeiten, auf einer Schleimhaut anzuhaften, ist es auch sehr herausfordernd, dies – wegen haftender Scherkräfte oder Haftung zwischen Gewebebereichen – unter Vermeidung des Abziehens der äußersten Schicht der Membran zu tun. Während also biologische Klebstoffe, die Blutungen stoppen können, auch durch die nasse Schleimhaut haften können, beeinträchtigt deren Rigidität die Integrität der äußersten Schicht und macht die gewünschte therapeutische Wirkung zunichte.
  • viii. Mechanische Abstützung und verzögerte Wirkstofffreisetzung in der minimal invasiven Chirurgie
  • Die begrenzte Anzahl von Zugängen, die in der laparoskopischen Chirurgie verwendet werden, kann die Fähigkeit des Chirurgen beeinträchtigen, eine angemessene Retraktion und Freilegung zu erzielen, oder um ”moving targets” zu stabilisieren, während er nicht fixierte Organe operiert. Derzeitige Lösungen umfassen das Hinzufügen weiterer Ports oder das Verwenden von handassistierter Technik – was haben die Nachteile hat, dass sie stärker invasiv sind und möglicherweise eine umständlichen Situation von mehreren Instrumenten in einem begrenzten Arbeitsraum hervorrufen – oder die Verwendung von temporären Nähten, die durch die Bauchdecke gehen.
  • Die vorliegende Erfindung stellt Mittel bereit, durch die Organe durch Injizieren der erfindungsgemäßen Materialien in den Hohlraum und durch deren Verfestigenlassen und Abstützenlassen der inneren Organe mechanisch an ihrem Platz gehalten werden können. Diese erfundenen Materialien und Verfahren haben die zusätzlichen Vorteile a) des Dienens als lindernder Verband für die Operationschnitte, b) des Beitragen zur Heilung durch verzögerte Freisetzung eines Anti-Infektions-Arzneimittels und Analgetikums für eine therapeutisch signifikante Dauer (z. B. über 6 Stunden), und c) des Vermeidens eines Bedarfs für weitere chirurgische oder medizinische Verfahren durch natürlichen Abbau des Materials und sein Ausscheiden aus dem Körper.
  • Ein ähnliches Verfahren, aber mit einer anderen Familie von Materialien, kann verwendet werden, um die Haftung von Geweben zwischen den Organen in dem behandelten Bereich, was häufig während der laparoskopischen Chirurgie auftreten kann, zu verhindern.
  • ix. Aktueller Stand der Technik
  • Nach bestem Wissen der Erfinder ist ein Verfahren zur Behandlung von Erkrankungen der Blase oder anderer innerer Hohlräume auf der Grundlage der Herstellung einer verfestigten Überzugsschicht und deren Befestigung auf der Innenwand der Blase oder anderer Hohlräume, gefolgt von einer kontinuierlichen Freisetzung des/der therapeutischen Mittel aus der Beschichtung, im Stand der Technik unbekannt.
  • Darüber hinaus ist die Anwendung des Substratmaterials derart, dass es eine kontinuierliche Schicht bildet, die im Wesentlichen auf die Schleimhautauskleidung der Blase oder des äußersten Gewebes eines anderen inneren Hohlraumes zur Verlängerung der Exposition des Arzneimittels gegenüber den avisierten Zellen befestigt ist, weder trivial noch offensichtlich für einen Fachmann auf dem Gebiet.
  • Zusammensetzungen, die im Stand der Technik als Substrate mit verzögerter Freisetzung für die Behandlung von Blasenkrebs bekannt sind (zum Beispiel die in der US-Patentanmeldung US2006/0127420 von Chung offenbarte Erfindung) sind fettlöslich (ölbasiert). Da die innere Blasenwand eine Schleimhaut ist, die hauptsächlich und dauerhaft mit einem wässrigen Medium (d. h. Urin) getränkt ist, würde ein Arzneimittel, das in ein hydrophiles Medium eingebettet ist, effektiver durch die Matrix/das Gemisch diffundieren und in geeigneter Weise die Blasenwand erreichen, und so einen innigen, kontinuierlichen Kontakt zwischen dem Arzneimittel und der Blasenwand erlauben.
  • Somit verbleibt ein seit langem bestehender und unerfüllter Bedarf für ein Material mit folgenden Eigenschaften: Es hydrophil ist; es stellt eine homogene Schicht bereit, die sicher an den Oberflächen innerer Körperhöhlen anhaften kann, insbesondere an Schleimhautgewebe von solchen Hohlräumen wie der Blase; es bliebt anhaften trotz der natürlichen Bewegungen des Gewebes, mit dem es verbunden ist; es ist einfach anzuwenden; es ist biokompatibel; es sorgt für eine kontinuierliche verzögerte Freisetzung eines therapeutischen Mittels; das Maß der Freisetzung des therapeutischen Mittels wird durch die Konzentration des Mittels und die Abbaurate des Materials bestimmt; und nachdem das Material abgebaut ist, wird es aus dem Körper durch die körpereigenen natürlichen Prozesse ausgeschieden.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung ist dazu bestimmt, auf dieses lange bestehende Bedürfnis zu antworten. Sie umfasst eine Reihe von Systemen, die therapeutische Materialien und Anwendungsmittel für die topische Behandlung von Krankheiten, die in inneren Hohlräumen fokussiert sind, miteinander kombinieren, wie ein System zur Behandlung von oberflächlichem Blasenkrebs (SBC).
  • Diese Systeme enthalten Arzneimittel, die in einer sich langsam abbauenden biokompatiblen Beimischung eingebettet sind, und sind mit Verabreichungsmitteln kombiniert, so dass die Materialien in minimalinvasiver Weise in eine Körperhöhle eingeführt werden können und eine verlängerte Exposition des Hohlraumsgewebe gegenüber dem Arzneimittel bereitstellen, so dass die Wirksamkeit der Behandlung hinsichtlich einer verbesserten therapeutischen Wirkung des Arzneimittels und einer reduzierten Gewebeschädigung verbessert wird. Die Beimischung/Mischung ist biokompatibel und löst sich in Körperflüssigkeiten wie Urin, serösen Flüssigkeiten oder Lymphflüssigkeit auf und wird dann aus dem Körper ausgeschieden.
  • Das Ziel der verlängerten Exposition von Zielgewebe gegenüber Arzneimitteln, die aus der Beschichtung freigesetzt werden, ist die Wirksamkeit des Arzneimittels bei topischer Behandlung dieses Zielgewebe zu erhöhen, und gleichzeitig potentielle systemische Nebenwirkungen auf andere Organe zu reduzieren. Als ein spezifisches Beispiel ist es das Ziel der längeren Exposition von Krebszellen gegenüber einem Anti-Krebs-Arzneimittel, das von der Beschichtung freigesetzt wird, die Wirksamkeit des Arzneimittels bei der Abtötung von Krebszellen zu verbessern, und damit möglicherweise das Wiederauftreten von Tumoren bei gleichzeitiger Reduzierung der systemischen Wirkung der Chemotherapie auf andere Teile des Körpers des Patienten zu vermindern.
  • Die homogene Beschichtung, die durch die hier offenbarte Erfindung erhalten wird, d. h. eine verfestigte, einheitliche und homogene Schicht, die eine kontinuierliche verzögerte Freisetzung von therapeutischen Mitteln auf der inneren Oberfläche einer inneren Körperhöhle, wie hierin offenbart, bereitstellt, ist nach Kenntnis der Erfinder bisher noch nie hergestellt oder klinisch verwendet worden.
  • Somit ist es ein Ziel der vorliegenden Erfindung, ein Material bereitzustellen, das die Wirkstoffe (APIs) als Teil seiner grundlegenden Formulierung umfasst.
  • Es ist daher ein Ziel der vorliegenden Erfindung, ein hydrophiles biokompatibles Material mit verzögerter Freisetzung zu offenbaren, umfassend Pluronic F-127 und Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) in Mengen wirksam, um eine Hydrogel-Zusammensetzung mit bei Raumtemperatur ausreichend geringer Viskosität, um über einen Schlauches, der in einen Urinkatheter, einen Trokar oder den Arbeitskanal eines Endoskops eingeführt ist, in eine innere Körperhöhle injizierbar zu sein, zu erzeugen.
  • Es ist ein weiteres Ziel dieser Erfindung, ein solches Material zu offenbaren, das weiter PEG-400 oder PEG-800 aufweist.
  • Es ist ein weiteres Ziel dieser Erfindung, ein solches Material wie irgendwo vorstehend definiert zu offenbaren, zusätzlich mindestens einen Wirkstoff (API) umfasst.
  • Es ist ein weiteres Ziel dieser Erfindung, ein solches Material wie irgendwo vorstehend definiert zu offenbaren, wobei besagter API Hilfsstoffe aus Säuren oder Puffersubstanzen aufweist, die dazu angepasst sind, den pH-Wert zu ändern, um so die Abhängigkeit der besagten Wirkstofffreisetzung von dem pH des Freisetzungsmedium zu reduzieren.
  • Es ist ein weiteres Ziel dieser Erfindung, ein solches Material wie irgendwo vorstehend definiert zu offenbaren, das zusätzlich mindestens eine oder mehrere Verbindungen ausgewählt aus Haftvermittlungs- und Verdickungsverbindungen; Bindemitteln; pH-modifizierenden Substanzen; Diffusionsbeschichtungen; Weichmachern; matrixpermeabilitätserhöhenden Komponenten; quellbaren Hilfsstoffen matrixbildenden Polymeren; diffusionsgesteuerten oder pulsatilen Formulierungen; invertierten thermischen Gelierungsmitteln oder einer beliebigen Kombination davon aufweist.
  • Es ist ein weiteres Ziel dieser Erfindung, ein solches Material wie irgendwo vorstehend definiert zu offenbaren, wobei besagte Haftvermittlungs- und Verdickungsverbindungen aus einer Gruppe bestehend aus Polycarbophil, vernetzter Acrylsäure, Divinylglycol, Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), Polyvinylpyrrolidon (PVP), Methylcellulose (MC), Hydroxypropylcellulose (HPC), anderen Hydroxyalkylcellulosen, Hydroxyalkylmethylcellulosen, Carboxy-Methylcellulosen und deren Salzen, Polyacrylsäuren, Polymethacrylaten, Gelatine, Stärke oder Stärkederivaten, sowie Gummis wie Guargummi und Xanthangummi oder irgendeiner Kombination davon ausgewählt sind.
  • Es ist ein weiteres Ziel dieser Erfindung, ein solches Material wie irgendwo vorstehend definiert zu offenbaren, wobei besagte Bindemittel aus einer Gruppe bestehend aus Polycarbophil, Cellulose, mikrokristalliner Cellulose, Cellulosederivaten wie beispielsweise HMPC, HPC und niedrig substituierter Hydroxypropylcellulose (L-HPC), Dicalciumphosphat, Lactose, PVP und Saccharose, Ethylcellulose, Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat (HPMCAS), PVP, Vinylpyrrolidon/Vinylacetat-Copolymer, Polyethylenglykol, Polyethylenoxid, Polymethacrylate, Polyvinylalkoholen (PVA), teilweise hydrolysiertem Polyvinylacetat (PVAc), Polysacchariden (z. B. Alginsäure, Alginate, Galactomannanen) Wachsen, Fetten und Fettsäure-Derivaten oder irgendeiner Kombination davon ausgewählt sind.
  • Es ist ein weiteres Ziel dieser Erfindung, ein solches Material wie irgendwo vorstehend definiert zu offenbaren, wobei besagte pH-modifizierende Substanzen aus der Gruppe bestehend aus Säuren, Basen und Puffersubstanzen, Adipinsäure, Apfelsäure, L-Arginin, Ascorbinsäure, Asparaginsäure, Benzolsulfonsäure, Benzoesäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure, Ethansulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Fumarsäure, Gluconsäure, Glucuronsäure, Glutaminsäure, Kaliumhydrogentartrat, Maleinsäure, Malonsäure, Methansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Trometamol, Weinsäure ausgewählt sind. Zitronensäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, oder Kaliumhydrogentartrat werden bevorzugt eingesetzt oder irgendeine Kombination davon.
  • Es ist ein weiteres Ziel dieser Erfindung, ein solches Material wie irgendwo vorstehend definiert zu offenbaren, wobei besagte Diffusionsbeschichtung aus einer Gruppe bestehend aus Ethylcellulosen und Polymethacrylaten wie zum Beispiel Eudragit.RTM.NE, Eudragit.RTM.RS und RL, Celluloseacetat und Celluloseacetatbutyrat oder irgendeiner Kombination davon ausgewählt sind.
  • Es ist ein weiteres Ziel dieser Erfindung, ein solches Material wie irgendwo vorstehend definiert zu offenbaren, wobei besagte Weichmacher aus der Gruppe bestehend aus Zitronensäurederivaten, Triethylcitrat, Tributylcitrat, Acetyltriethylcitrat, Phthalsäurederivaten, Dimethylphthalat, Diethylphthalat, Dibutylphthalat, Benzoesäure und Benzoesäureestern anderen aromatischen Carbonsäureestern, Trimellitsäureestern, aliphatischen Dicarbonsäureestern, Dialkyladipaten, Sebacinsäureestern, insbesondere Diethylsebacat, Weinsäureestern, Glycerinmonoacetat, Glycerindiacetat oder Glycerintriacetat, Polyole, Glycerin, 1,2-Propandiol, Polyethylenglycol von variierender Kettenlänge, Fettsäuren und Derivaten, Glycerinmonostearaten, acetylierte Fettsäureglyceriden, Rizinusöl und anderen natürlichen Ölen, Miglyol, Fettsäurealkoholen, Cetylalkohol, Cetylstearylalkohol oder irgendeiner Kombination davon ausgewählt sind.
  • Es ist ein weiteres Ziel dieser Erfindung, ein solches Material wie irgendwo vorstehend definiert zu offenbaren, wobei der Anteil des Weichmachers 0 bis 50%, vorzugsweise 0 bis 35% der Hydrogelzusammensetzung ist.
  • Es ist ein weiteres Ziel dieser Erfindung, ein solches Material wie irgendwo vorstehend definiert zu offenbaren, wobei besagte wasserlösliche Polymere aus der Gruppe bestehend aus Polymerspolyethylenglykolen, PVP, PVA, HPMC, HPC, Hydroxyethylcellulosen (HEC), MC, Carboxymethylcellulosen oder deren Salzen, Dextrinen, Maltodextrinen, Cyclodextrinenn, Dextranen Harnstoff, Salzen, Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Ammoniumchlorid, Zuckern, Saccharose, Lactose, Glucose, Fructose, Maltose, Zuckeralkoholen, Mannit, Sorbit, Xylit, Lactit, oder irgendeiner Kombination davon ausgewählt sind.
  • Es ist ein weiteres Ziel dieser Erfindung, ein solches Material wie irgendwo vorstehend definiert zu offenbaren, wobei besagte quellbare Hilfsstoffe aus der Gruppe bestehend aus Polyvinylpyrrolidonen, Crospovidonen, vernetzter Natriumcarboxymethylcellulose, vernetzter Natriumcarboxymethylstärke, Polyethylenoxiden, Polymethyacrylaten, niedrig substituierter Hydroxypropylmethylcellulose (L-HPC), Celluloseacetat, Ethylcellulose und Polymethacrylaten, Polyethylenoxiden mit hohem Molekulargewicht, Xanthangummi, Copolymeren von Vinylpyrrolidon und Vinylacetat, Polyvinylpyrrolidonen, Crospovidonen, vernetzter Natriumcarboxymethylcellulose, vernetzter Natriumcarboxymethylstärke, Poly (hydroxyalkylmethacrylat), Alginaten und Galactomannanen und Gemischen davon oder irgendeiner Kombination davon ausgewählt sind.
  • Es ist ein weiteres Ziel dieser Erfindung, ein solches Material wie irgendwo vorstehend definiert zu offenbaren, wobei besagte invertierte thermische Gelierungszusammensetzungen aus einer Gruppe bestehend aus Poloxameren, Poloxamer 407 oder einer beliebigen Kombination davon ausgewählt sind.
  • Es ist ein weiteres Ziel dieser Erfindung, ein solches Material wie irgendwo vorstehend definiert zu offenbaren, wobei besagte wasserquellbare matrixbildende Polymerzusammensetzungen aus einer Gruppe bestehend Ohydroxypropylmethylcellulosen (HPMC), Hydroxyethylmethylcellulosen, Hydroxypropylcellulosen (HPC), Hydroxyethylcellulosen Methylcellulosen (MC), Ethylcellulosen, Alkylcellulosen, Hydroxyalkylcellulosen, Hydroxyalkylmethylcellulosen, Natriumcarboxymethylcellulosen (NaCMC), Alginaten, Galactomannanen wie zum Beispiel Guar und Johannisbrotkernmehl, Xanthanen, Polyethylenoxiden, Polyacrylsäuren, Polymethacrylsäuren, Polymethacrylsäurederivaten, Polyvinylalkoholen (PVA), teilweise hydrolysiertem Polyvinylacetat (PVAc), Polyvinylpyrrolidon (PVP), Agar, Pektin, Gummi arabicum, Tragant, Gelatine, Stärke oder Stärkederivaten oder irgendeiner Kombination davon ausgewählt sind.
  • Es ist ein weiteres Ziel dieser Erfindung, ein solches Material wie irgendwo vorstehend definiert zu offenbaren, wobei besagtes Material als homogene Mischung formuliert ist.
  • Es ist ein weiteres Ziel dieser Erfindung, ein solches Material wie irgendwo vorstehend definiert zu offenbaren, wobei besagtes Material oral, topisch, intranasal, vaginal, rektal, Okular und auf parenteralen Wegen verabreicht wird.
  • Es ist ein weiteres Ziel dieser Erfindung, ein solches Material wie irgendwo vorstehend definiert zu offenbaren, das weiterhin Lidocain aufweist.
  • Es ist ein weiteres Ziel dieser Erfindung, ein solches Material wie irgendwo vorstehend definiert zu offenbaren, wobei besagtes Material löslich ist in wenigstens einer Körperflüssigkeit ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Urin, serösen Flüssigkeiten und Lymphflüssigkeit.
  • Es ist ein weiteres Ziel dieser Erfindung, ein solches Material zu offenbaren, bei dem die Löslichkeit des besagten Materials ausreichend hoch ist, so dass besagtes Material vollständig in weniger als 4 Wochen nach Einführung in einen inneren Körperhohlraum abgebaut ist.
  • Es ist ein weiteres Ziel dieser Erfindung, ein solches Material zu offenbaren, bei dem die Löslichkeit des besagten Materials ausreichend hoch ist, so dass besagtes Material vollständig in weniger als 24 Stunden nach Einführung in einen innneren Körperhohlraum abgebaut ist.
  • Es ist ein weiteres Ziel dieser Erfindung, ein solches Material zu offenbaren, bei dem die Löslichkeit des besagten Materials ausreichend hoch ist, so dass besagtes Material vollständig in weniger als 18 Stunden nach Einführung in einen inneren Körperhohlraum abgebaut ist.
  • Es ist ein weiteres Ziel dieser Erfindung, ein solches Material zu offenbaren, bei dem die Löslichkeit des besagten Materials ausreichend hoch ist, so dass besagtes Material vollständig in weniger als 16 Stunden nach Einführung in einen inneren Körperhohlraum abgebaut ist.
  • Es ist ein weiteres Ziel dieser Erfindung, ein solches Material wie irgendwo vorstehend definiert zu offenbaren, wobei besagtes Material dazu angepasst ist, invertierte thermische Gelbildungseigenschaften aufzuweisen.
  • Es ist ein weiteres Ziel dieser Erfindung, ein solches Material wie irgendwo vorstehend definiert zu offenbaren, wobei besagtes Material durch eine Viskosität von weniger als 200 Pa·s in einem Bereich von etwa 8°C bis etwa 25°C und größer als 3000 Pa·s in einem Bereich von etwa 35°C–37°C gekennzeichnet ist.
  • Es ist ein weiteres Ziel dieser Erfindung, ein solches Material wie irgendwo vorstehend definiert zu offenbaren, wobei besagtes Material durch eine Viskosität von weniger als 200 Pa·s bei 10°C und größer als 3000 Pa·s bei 37°C gekennzeichnet ist. Es ist ein weiteres Ziel dieser Erfindung, ein solches Material zu offenbaren, wobei besagtes Material durch eine Viskosität von weniger als 200 Pa·s bei 10°C und größer als 3500 Pa·s bei 37°C gekennzeichnet ist.
  • Es ist ein weiteres Ziel dieser Erfindung, ein solches Material wie irgendwo vorstehend definiert zu offenbaren, wobei die Instillationstemperatur des besagten Materials zwischen 20°C und 42°C ist.
  • Es ist ein weiteres Ziel dieser Erfindung, ein solches Material zu offenbaren, wobei besagtes Material durch einen Gelpunkt unter 25°C gekennzeichnet ist.
  • Es ist ein weiteres Ziel dieser Erfindung, ein solches Material wie irgendwo vorstehend definiert zu offenbaren, angepasst, um an der Oberfläche von Schleimhautgewebe zu haften.
  • Es ist ein weiteres Ziel dieser Erfindung, ein solches Material wie irgendwo vorstehend zu offenbaren, wobei besagtes Material durch eine Rollball-Klebrigkeit gemäß ASTM D-3121-94-Standard von weniger als 2 cm gekennzeichnet ist.
  • Es ist ein weiteres Ziel dieser Erfindung, ein solches Material wie irgendwo vorstehend definiert zu offenbaren, wobei besagtes Material durch eine Abziehstärke-Klebrigkeit gemäß ASTM D-2256-03-Standard ist von mindestens 1 N/cm2 gekennzeichnet ist.
  • Es ist ein weiteres Ziel dieser Erfindung, ein solches Material wie irgendwo vorstehend definiert zu offenbaren, wobei besagtes Material durch eine Haftarbeit von mindestens 0,5 mJ gekennzeichnet ist.
  • Es ist ein weiteres Ziel dieser Erfindung, ein solches Material zu offenbaren, wobei besagtes Material durch eine Haftarbeit von mindestens 0,7 mJ gekennzeichnet ist.
  • Es ist ein weiteres Ziel dieser Erfindung, ein solches Material zu offenbaren, wobei das Material durch eine Haftarbeit von mindestens 1 mJ gekennzeichnet ist.
  • Es ist ein weiteres Ziel dieser Erfindung, ein solches Material wie irgendwo vorstehend definiert zu offenbaren, wobei besagtes Material durch eine Spitzenwertablösekraft von mindestens 1,3 N gekennzeichnet ist.
  • Es ist ein weiteres Ziel dieser Erfindung, ein solches Material zu offenbaren, wobei besagtes Material durch eine Spitzenwertablösekraft von mindestens 14,4 N gekennzeichnet ist.
  • Es ist ein weiteres Ziel dieser Erfindung, ein solches Material zu offenbaren, wobei besagtes Material durch eine Spitzenwertablösekraft von mindestens 6,3 N gekennzeichnet ist.
  • Es ist ein weiteres Ziel dieser Erfindung, ein solches Material zu offenbaren, wobei besagtes Schleimhautgewebe die Innenwand von mindestens einem aus einer Gruppe bestehend aus der Harnblase, Mund, Nase und Nasennebenhöhlen, Gallenblase, Ösophagus, Rektum, der Lunge, der Vagina, dem Uterus, Magen, Nieren, Becken, Pleura, Bauch, Peritoneum, Becken, Leber, Niere, Herz, Darm, Gehirn, Wirbelsäule, oder irgendeiner Kombination davon umfasst.
  • Es ist ein weiteres Ziel dieser Erfindung, ein solches Material zu offenbaren, das dazu eingerichtet ist, an besagtem Schleimhautgewebe während der natürlichen Expansion oder Kontraktion von besagter Harnblase oder anderen Organen haften zu bleiben.
  • Es ist ein weiteres Ziel dieser Erfindung, ein solches Material wie irgendwo vorstehend definiert zu offenbaren, ferner umfassend eine wirksame Menge eines therapeutischen Mittels.
  • Es ist ein weiteres Ziel dieser Erfindung, ein solches Material zu offenbaren, das 20 bis 30% Pluronic F-127, 0–1,8% PEG-400, 0,1%–0,3% HPMC, eine wirksame Menge eines therapeutischen Mittels, und als Rest Wasser umfasst.
  • Es ist ein weiteres Ziel dieser Erfindung, ein solches Material zu offenbaren, das 20 bis 30% Pluronic F-127, 0–2,5% PEG-400, 0,05%–0,5% HPMC, eine wirksame Menge eines therapeutischen Mittels, und als Rest Wasser umfasst.
  • Es ist ein weiteres Ziel dieser Erfindung, ein solches Material zu offenbaren, wobei besagtes therapeutische Mittel aus der Gruppe bestehend aus Mitomycin C, Deoxrubicin (mit oder ohne Antibiotika), Valrubicin, und Gemcitabin, Thiotepa, Ethoglucid (Epodyl), Epirubicin, Pirarubicin, Apaziquone und Vicinium ausgewählt ist.
  • Es ist ein weiteres Ziel dieser Erfindung, ein solches Material zu offenbaren, wobei besagtes therapeutisches Mittel Mitomycin C ist.
  • Es ist ein weiteres Ziel dieser Erfindung, ein solches Material zu offenbaren, wobei besagtes Mitomycin C in einer Konzentration von 0,05%–0,2% vorliegt.
  • Es ist ein weiteres Ziel dieser Erfindung, ein solches Material zu offenbaren, wobei besagtes Mitomycin C in einer Konzentration von 0,025%–0,3% vorliegt.
  • Es ist ein weiteres Ziel dieser Erfindung, ein solches Material wie irgendwo vorstehend definiert zu offenbaren, wobei die Löslichkeit des besagten Materials ausreichend gering ist, dass besagtes therapeutische Mittel kontinuierlich über mindestens 12 Stunden freigesetzt wird.
  • Es ist ein weiteres Ziel dieser Erfindung, ein solches Material wie irgendwo vorstehend definiert zu offenbaren, wobei die Löslichkeit des besagten Materials ausreichend gering ist, dass besagtes therapeutische Mittel kontinuierlich über mindestens 2 Stunden freigesetzt wird.
  • Es ist ein weiteres Ziel dieser Erfindung, ein solches Material wie irgendwo vorstehend definiert zu offenbaren, wobei die Löslichkeit des besagten Materials ausreichend gering ist, dass besagtes therapeutische Mittel kontinuierlich über mindestens 16 Stunden freigesetzt wird.
  • Es ist ein weiteres Ziel dieser Erfindung, ein solches Material wie irgendwo vorstehend definiert zu offenbaren, wobei die Löslichkeit des besagten Materials ausreichend gering ist, dass besagtes therapeutische Mittel kontinuierlich über mindestens 18 Stunden freigesetzt wird.
  • Es ist ein weiteres Ziel dieser Erfindung, die Verwendung des Materials wie irgendwo vorstehend definiert in einer topischen Behandlung mit verzögerter Freisetzung einer Erkrankung, die eine innere Körperhöhle betrifft, zu offenbaren.
  • Es ist ein weiteres Ziel dieser Erfindung, die Verwendung des Materials wie irgendwo vorstehend definiert in einer topischen Behandlung mit verzögerter Freisetzung für zumindest eines ausgewählt aus einer Gruppe von inneren Hohlräumen, was unter anderem die Harnblase, Mund, Nase und Nasennebenhöhlen, Gallenblase, Ösophagus, Rektum, Lunge, Vagina, Uterus, Magen, Nierenbecken, Pleura, Bauch, Peritoneum, Becken, Leber, Niere, Herz, Darm, Gehirn, Wirbelsäule, usw. umfasst, zu offenbaren.
  • Es ist ein weiteres Ziel dieser Erfindung, ein solches Material wie irgendwo vorstehend definiert zu offenbaren, das zusätzlich mindestens einen Wirkstoff (API) umfasst.
  • Es ist ein weiteres Ziel dieser Erfindung, ein solches Material wie irgendwo vorstehend definiert zu offenbaren, wobei besagtes Material Hilfsstoffe aus Säuren oder Puffersubstanzen aufweist, die dazu angepasst sind, den pH-Wert zu ändern, um so die Abhängigkeit der besagten Wirkstofffreisetzung von dem pH des Freisetzungsmedium zu reduzieren.
  • Es ist ein weiteres Ziel dieser Erfindung, ein solches Material wie irgendwo vorstehend definiert zu offenbaren, das zusätzlich mindestens eine oder mehrere Verbindungen ausgewählt aus Haftvermittlungs- und Verdickungsverbindungen; Bindemitteln; pH-modifizierenden Substanzen; Diffusionsbeschichtungen; Weichmachern; matrixpermeabilitätserhöhenden Komponenten; quellbaren Hilfsstoffen matrixbildenden Polymeren; diffusionsgesteuerten oder pulsatilen Formulierungen; reversiblen thermischen Gelierungsmitteln oder einer beliebigen Kombination davon aufweist.
  • Es ist ein weiteres Ziel dieser Erfindung, ein solches Material wie irgendwo vorstehend definiert zu offenbaren, wobei besagte Haftvermittlungs- und Verdickungsverbindungen aus einer Gruppe bestehend aus Polycarbophil, vernetzter Acrylsäure, Divinylglycol, Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), Polyvinylpyrrolidon (PVP), Methylcellulose (MC), Hydroxypropylcellulose (HPC), anderen Hydroxyalkylcellulosen, Hydroxyalkylmethylcellulosen, Carboxy-Methylcellulosen und deren Salzen, Polyacrylsäuren, Polymethacrylaten, Gelatine, Stärke oder Stärkederivaten, sowie Gummis wie Guargummi und Xanthangummi oder irgendeiner Kombination davon ausgewählt sind.
  • Es ist ein weiteres Ziel dieser Erfindung, ein solches Material wie irgendwo vorstehend definiert zu offenbaren, wobei besagte Bindemittel aus einer Gruppe bestehend aus Polycarbophil, Cellulose, mikrokristalliner Cellulose, Cellulosederivaten wie beispielsweise HMPC, HPC und niedrig substituierter Hydroxypropylcellulose (L-HPC), Dicalciumphosphat, Lactose, PVP und Saccharose, Ethylcellulose, Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat (HPMCAS), PVP, Vinylpyrrolidon/Vinylacetat-Copolymer, Polyethylenglykol, Polyethylenoxid, Polymethacrylate, Polyvinylalkoholen (PVA), teilweise hydrolysiertem Polyvinylacetat (PVAc), Polysacchariden (z. B. Alginsäure, Alginate, Galactomannanen) Wachsen, Fetten und Fettsäure-Derivaten oder irgendeiner Kombination davon ausgewählt sind.
  • Es ist ein weiteres Ziel dieser Erfindung, ein solches Material wie irgendwo vorstehend definiert zu offenbaren, wobei besagte pH-modifizierende Substanzen aus der Gruppe bestehend aus Säuren, Basen und Puffersubstanzen, Adipinsäure, Apfelsäure, L-Arginin, Ascorbinsäure, Asparaginsäure, Benzolsulfonsäure, Benzoesäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure, Ethansulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Fumarsäure, Gluconsäure, Glucuronsäure, Glutaminsäure, Kaliumhydrogentartrat, Maleinsäure, Malonsäure, Methansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Trometamol, Weinsäure ausgewählt sind. Zitronensäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, oder Kaliumhydrogentartrat werden bevorzugt eingesetzt oder irgendeine Kombination davon.
  • Es ist ein weiteres Ziel dieser Erfindung, ein solches Material wie irgendwo vorstehend definiert zu offenbaren, wobei besagte Diffusionsbeschichtung aus einer Gruppe bestehend aus Ethylcellulosen und Polymethacrylaten wie zum Beispiel Eudragit.RTM.NE, Eudragit.RTM.RS und RL, Celluloseacetat und Celluloseacetatbutyrat oder irgendeiner Kombination davon ausgewählt sind.
  • Es ist ein weiteres Ziel dieser Erfindung, ein solches Material wie irgendwo vorstehend definiert zu offenbaren, wobei besagte Weichmacher aus der Gruppe bestehend aus Zitronensäurederivaten, Triethylcitrat, Tributylcitrat, Acetyltriethylcitrat, Phthalsäurederivaten, Dimethylphthalat, Diethylphthalat, Dibutylphthalat, Benzoesäure und Benzoesäureestern anderen aromatischen Carbonsäureestern, Trimellitsäureestern, aliphatischen Dicarbonsäureestern, Dialkyladipaten, Sebacinsäureestern, insbesondere Diethylsebacat, Weinsäureestern, Glycerinmonoacetat, Glycerindiacetat oder Glycerintriacetat, Polyole, Glycerin, 1,2-Propandiol, Polyethylenglycol von unterschiedlicher Kettenlänge, Fettsäuren und Derivaten, Glycerinmonostearaten, acetylierten Fettsäureglyceriden, Rizinusöl und anderen natürlichen Ölen, Miglyol, Fettsäurealkoholen, Cetylalkohol, Cetylstearylalkohol oder irgendeiner Kombination davon ausgewählt sind.
  • Es ist ein weiteres Ziel dieser Erfindung, ein solches Material wie irgendwo vorstehend definiert zu offenbaren, wobei der Anteil des Weichmachers 0 bis 50%, vorzugsweise 0 bis 35% der Hydrogelzusammensetzung ist.
  • Es ist ein weiteres Ziel dieser Erfindung, ein solches Material wie irgendwo vorstehend definiert zu offenbaren, wobei besagte wasserlösliche Polymere aus der Gruppe bestehend aus Polymerspolyethylenglykolen, PVP, PVA, HPMC, HPC, Hydroxyethylcellulosen (HEC), MC, Carboxymethylcellulosen oder deren Salzen, Dextrinen, Maltodextrinen, Cyclodextrinenn, Dextranen Harnstoff, Salzen, Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Ammoniumchlorid, Zuckern, Saccharose, Lactose, Glucose, Fructose, Maltose, Zuckeralkoholen, Mannit, Sorbit, Xylit, Lactit, oder irgendeiner Kombination davon ausgewählt sind.
  • Es ist ein weiteres Ziel dieser Erfindung, ein solches Material wie irgendwo vorstehend definiert zu offenbaren, wobei besagte quellbare Hilfsstoffe aus der Gruppe bestehend aus Polyvinylpyrrolidonen, Crospovidonen, vernetzter Natriumcarboxymethylcellulose, vernetzter Natriumcarboxymethylstärke, Polyethylenoxiden, Polymethyacrylaten, niedrig substituierter Hydroxypropylmethylcellulose (L-HPC), Celluloseacetat, Ethylcellulose und Polymethacrylaten, Polyethylenoxiden mit hohem Molekulargewicht, Xanthangummi, Copolymeren von Vinylpyrrolidon und Vinylacetat, Polyvinylpyrrolidonen, Crospovidonen, vernetzter Natriumcarboxymethylcellulose, vernetzter Natriumcarboxymethylstärke, Poly (hydroxyalkylmethacrylat), Alginaten und Galactomannanen und Gemischen davon oder irgendeiner Kombination davon ausgewählt sind.
  • Es ist ein weiteres Ziel dieser Erfindung, ein solches Material wie irgendwo vorstehend definiert zu offenbaren, wobei besagte reversible thermische Gelierungszusammensetzungen aus einer Gruppe bestehend aus Poloxameren, Poloxamer 407 oder einer beliebigen Kombination davon ausgewählt sind.
  • Es ist ein weiteres Ziel dieser Erfindung, ein solches Material wie irgendwo vorstehend definiert zu offenbaren, wobei besagte wasserquellbare matrixbildende Polymerzusammensetzungen aus einer Gruppe bestehend Ohydroxypropylmethylcellulosen (HPMC), Hydroxyethylmethylcellulosen, Hydroxypropylcellulosen (HPC), Hydroxyethylcellulosen Methylcellulosen (MC), Ethylcellulosen, Alkylcellulosen, Hydroxyalkylcellulosen, Hydroxyalkylmethylcellulosen, Natriumcarboxymethylcellulosen (NaCMC), Alginaten, Galactomannanen wie zum Beispiel Guar und Johannisbrotkernmehl, Xanthanen, Polyethylenoxiden, Polyacrylsäuren, Polymethacrylsäuren, Polymethacrylsäurederivaten, Polyvinylalkoholen (PVA), teilweise hydrolysiertem Polyvinylacetat (PVAc), Polyvinylpyrrolidon (PVP), Agar, Pektin, Gummi arabicum, Tragant, Gelatine, Stärke oder Stärkederivaten oder irgendeiner Kombination davon ausgewählt sind.
  • Es ist ein weiteres Ziel dieser Erfindung, ein solches Material wie irgendwo vorstehend definiert zu offenbaren, wobei besagtes Material oral, topisch, intranasal, vaginal, rektal, Okular und auf parenteralen Wegen verabreicht wird.
  • Es ist ein weiteres Ziel dieser Erfindung, ein solches Material wie irgendwo vorstehend definiert zu offenbaren, wobei besagter API bei einer Temperatur von 36–42°C; einem pH im Bereich von 5,5–8,0, bei einer Rate von 80% in einem Zeitbereich von 3 bis 30 Stunden freigegeben wird.
  • Es ist ein weiteres Ziel dieser Erfindung, ein solches Material wie irgendwo vorstehend definiert zu offenbaren, wobei besagter API bei einer Temperatur von 36–42°C; einem pH-Wert im Bereich von 1 bis 8,0, bei einer Rate von 80% in einem Zeitbereich von 2 bis 4 Wochen freigegeben wird.
  • Es ist ein weiteres Ziel dieser Erfindung, ein solches Material wie irgendwo vorstehend definiert zu offenbaren, wobei besagter API gelöst, suspendiert und/oder von fester, amorpher oder kristalliner Form ist.
  • Es ist ein weiteres Ziel dieser Erfindung, ein solches Material wie irgendwo vorstehend definiert zu offenbaren, wobei besagter API in verschiedenen Korngrößen, in ungemahlener, gemahlener oder in mikronisierter Form bereitgestellt ist.
  • Es ist ein weiteres Ziel dieser Erfindung, ein solches Material wie irgendwo vorstehend definiert zu offenbaren, wobei besagtes Material topisch verabreicht wird; wobei ferner besagter API aus einer Gruppe bestehend aus antineoplastischen Arzneimitteln; Chemotherapeutika; Antiinfektiva; antimikrobiellen Arzneimitteln; Mitteln gegen Parasiten; antiviralen Arzneimitteln; Arzneimitteln, die auf Blut und blutbildende Organe wirken, Antihämorrhagika, Antithrombotika, antianemischen Arzneimitteln, dermatologischen Arzneimitteln, Antimykotika, Antiseptika, Arzneimitteln für das Harn- und Geschlechtssystem, Verdauungssystem, Fettsucht, säurebedingte Erkrankungen, Stoffwechselarzneimittel, entzündungshemmende Produkte, auf das Muskel-Skelett-System einwirkende Arzneimittel, Arzneimittel für Atemwege, otologische Arzneimittel, Antiinfektiva, kortikosteroide Arzneimittel, Analgetika, Gentherapie, Antiparasitika, Wachstumsfaktoren, VEGF, hemmende Faktoren, LIF oder irgendeiner Kombination davon ausgewählt ist.
  • Es ist ein weiteres Ziel dieser Erfindung, ein solches Material wie irgendwo vorstehend definiert zu offenbaren, wobei besagtes Material weiterhin umfasst mindestens eines aus einer Gruppe bestehend aus Poly(propylenoxid) – PPO, Poly(lactid-co-Glykolsäure) – PLGA, Poly(N-isopropylacrylamid) – PNIPAM, Poly(propylenfumarat) – PPF, Poly(urethan) – PU, Poly(organophosphazene) – POP, Poloxamere des Typs PEO-PPO-PEO (Poly(ethylenoxid), Poly(propylenoxid), Poly(ethylenoxid)) wie Poloxamer 68, 88, 98, 108, 124, 127, 188, 237, 338 und 407, Stearinsäure, Poly(acrylsäure), Glycerinstearate, Cetearylalcohol, Natriumstearoyllactylat, Hydroxylenolin oder irgendeiner Kombination davon.
  • Es ist ein weiteres Ziel dieser Erfindung, ein solches Material wie irgendwo vorstehend definiert zu offenbaren, wobei besagtes Material als biologischer Kleber verwendet wird.
  • Es ist ein weiteres Ziel dieser Erfindung, ein Verfahren zur Verabreichung eines therapeutischen Mittels an die innere Oberfläche einer inneren Körperhöhle zu offenbaren, umfassend:
    Einbringen einer wirksamen Menge des besagten therapeutischen Mittels in ein biokompatibles Material mit verzögerter Freisetzung;
    Aufblasen eines Ballons zum Öffnen der besagten inneren Körperhöhle zu einer im Wesentlichen symmetrischen Form;
    Einführen des besagten biokompatiblen Materials mit verzögerter Freisetzung in die besagte innere Körperhöhle;
    Aufbringen des besagten biokompatiblen Materials mit verzögerter Freisetzung auf zumindest einen Teil der inneren Oberfläche der besagten inneren Körperhöhle;
    Anwenden von Kraft auf das besagte Material, wodurch es über zumindest einen Teil der inneren Oberfläche des besagten inneren Hohlraums verteilt wird;
    Bewirken, dass das besagte biokompatible Material mit verzögerter Freisetzung an der besagten inneren Oberfläche der besagten inneren Körperhöhle anhaftet; und
    Abgeben des besagten therapeutischen Mittels in die besagte innere Körperhöhle.
  • Es ist ein weiteres Ziel dieser Erfindung, ein solches Verfahren wie irgendwo vorstehend definiert zu offenbaren, zusätzlich umfassend den Schritt der Bereitstellung des besagten Materials mit mindestens einem Wirkstoff (API).
  • Es ist ein weiteres Ziel dieser Erfindung, ein solches Verfahren wie irgendwo vorstehend definiert zu offenbaren, wobei besagtes Material Hilfsstoffe aus Säuren oder Puffersubstanzen aufweist, die dazu angepasst sind, den pH-Wert zu ändern, um so die Abhängigkeit der besagten Wirkstofffreisetzung von dem pH des Freisetzungsmedium zu reduzieren.
  • Es ist ein weiteres Ziel dieser Erfindung, ein solches Verfahren wie irgendwo vorstehend definiert zu offenbaren, zusätzlich umfassend den Schritt der Bereitstellung des besagten Materials mit mindestens einer oder mehreren Verbindungen ausgewählt aus Haftvermittlungs- und Verdickungsverbindungen; Bindemitteln; pH-modifizierenden Substanzen; Diffusionsbeschichtungen; Weichmachern; matrixpermeabilitätserhöhenden Komponenten; quellbaren Hilfsstoffen matrixbildenden Polymeren; diffusionsgesteuerten oder pulsatilen Formulierungen; reversiblen thermischen Gelierungsmitteln oder einer beliebigen Kombination davon.
  • Es ist ein weiteres Ziel dieser Erfindung, ein solches Verfahren wie irgendwo vorstehend definiert zu offenbaren, wobei besagte Haftvermittlungs- und Verdickungsverbindungen aus einer Gruppe bestehend aus Polycarbophil, vernetzter Acrylsäure, Divinylglycol, Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), Polyvinylpyrrolidon (PVP), Methylcellulose (MC), Hydroxypropylcellulose (HPC), anderen Hydroxyalkylcellulosen, Hydroxyalkylmethylcellulosen, Carboxy-Methylcellulosen und deren Salzen, Polyacrylsäuren, Polymethacrylaten, Gelatine, Stärke oder Stärkederivaten, sowie Gummis wie Guargummi und Xanthangummi oder irgendeiner Kombination davon ausgewählt sind.
  • Es ist ein weiteres Ziel dieser Erfindung, ein solches Verfahren wie irgendwo vorstehend definiert zu offenbaren, wobei besagte Bindemittel aus einer Gruppe bestehend aus Polycarbophil, Cellulose, mikrokristalliner Cellulose, Cellulosederivaten wie beispielsweise HMPC, HPC und niedrig substituierter Hydroxypropylcellulose (L-HPC), Dicalciumphosphat, Lactose, PVP und Saccharose, Ethylcellulose, Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat (HPMCAS), PVP, Vinylpyrrolidon/Vinylacetat-Copolymer, Polyethylenglykol, Polyethylenoxid, Polymethacrylate, Polyvinylalkoholen (PVA), teilweise hydro-lysiertem Polyvinylacetat (PVAc), Polysacchariden (z. B. Alginsäure, Alginate, Galactomannanen) Wachsen, Fetten und Fettsäure-Derivaten oder irgendeiner Kombination davon ausgewählt sind.
  • Es ist ein weiteres Ziel dieser Erfindung, ein solches Verfahren wie irgendwo vorstehend definiert zu offenbaren, wobei besagte pH-modifizierende Substanzen aus der Gruppe bestehend aus Säuren, Basen und Puffersubstanzen, Adipinsäure, Apfelsäure, L-Arginin, Ascorbinsäure, Asparaginsäure, Benzolsulfonsäure, Benzoesäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure, Ethansulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Fumarsäure, Gluconsäure, Glucuronsäure, Glutaminsäure, Kaliumhydrogentartrat, Maleinsäure, Malonsäure, Methansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Trometamol, Weinsäure ausgewählt sind. Zitronensäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, oder Kaliumhydrogentartrat werden bevorzugt eingesetzt oder irgendeine Kombination davon.
  • Es ist ein weiteres Ziel dieser Erfindung, ein solches Verfahren wie irgendwo vorstehend definiert zu offenbaren, wobei besagte Diffusionsbeschichtung aus einer Gruppe bestehend aus Ethylcellulosen und Polymethacrylaten wie zum Beispiel Eudragit.RTM.NE, Eudragit.RTM.RS und RL, Celluloseacetat und Celluloseacetatbutyrat oder irgendeiner Kombination davon ausgewählt sind.
  • Es ist ein weiteres Ziel dieser Erfindung, ein solches Verfahren wie irgendwo vorstehend definiert zu offenbaren, wobei besagte Weichmacher aus der Gruppe bestehend aus Zitronensäurederivaten, Triethylcitrat, Tributylcitrat, Acetyltriethylcitrat, Phthalsäurederivaten, Dimethylphthalat, Diethylphthalat, Dibutylphthalat, Benzoesäure und Benzoesäureestern anderen aromatischen Carbonsäureestern, Trimellitsäureestern, aliphatischen Dicarbonsäureestern, Dialkyladipaten, Sebacinsäureestern, insbesondere Diethylsebacat, Weinsäureestern, Glycerinmonoacetat, Glycerindiacetat oder Glycerintriacetat, Polyole, Glycerin, 1,2-Propandiol, Polyethylenglycol von unterschiedlicher Kettenlänge, Fettsäuren und Derivaten, Glycerinmonostearaten, acetylierte Fettsäureglyceriden, Rizinusöl und anderen natürlichen Ölen, Miglyol, Fettsäurealkoholen, Cetylalkohol, Cetylstearylalkohol oder irgendeiner Kombination davon ausgewählt sind.
  • Es ist ein weiteres Ziel dieser Erfindung, ein solches Verfahren wie irgendwo vorstehend definiert zu offenbaren, wobei der Anteil des Weichmachers 0 bis 50%, vorzugsweise 0 bis 35% der Hydrogelzusammensetzung ist.
  • Es ist ein weiteres Ziel dieser Erfindung, ein solches Verfahren wie irgendwo vorstehend definiert zu offenbaren, wobei besagte wasserlösliche Polymere aus der Gruppe bestehend aus Polymerspolyethylenglykolen, PVP, PVA, HPMC, HPC, Hydroxyethylcellulosen (HEC), MC, Carboxymethylcellulosen oder deren Salzen, Dextrinen, Maltodextrinen, Cyclodextrinenn, Dextranen Harnstoff, Salzen, Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Ammoniumchlorid, Zuckern, Saccharose, Lactose, Glucose, Fructose, Maltose, Zuckeralkoholen, Mannit, Sorbit, Xylit, Lactit, oder irgendeiner Kombination davon ausgewählt sind.
  • Es ist ein weiteres Ziel dieser Erfindung, ein solches Verfahren wie irgendwo vorstehend definiert zu offenbaren, wobei besagte quellbare Hilfsstoffe aus der Gruppe bestehend aus Polyvinylpyrrolidonen, Crospovidonen, vernetzter Natriumcarboxymethylcellulose, vernetzter Natriumcarboxymethylstärke, Polyethylenoxiden, Polymethyacrylaten, niedrig substituierter Hydroxypropylmethylcellulose (L-HPC), Celluloseacetat, Ethylcellulose und Polymethacrylaten, Polyethylenoxiden mit hohem Molekulargewicht, Xanthangummi, Copolymeren von Vinylpyrrolidon und Vinylacetat, Polyvinylpyrrolidonen, Crospovidonen, vernetzter Natriumcarboxymethylcellulose, vernetzter Natriumcarboxymethylstärke, Poly (hydroxyalkylmethacrylat), Alginaten und Galactomannanen und Gemischen davon oder irgendeiner Kombination davon ausgewählt sind.
  • Es ist ein weiteres Ziel dieser Erfindung, ein solches Verfahren wie irgendwo vorstehend definiert zu offenbaren, wobei besagte reversible thermische Gelierungszusammensetzungen aus einer Gruppe bestehend aus Poloxameren, Poloxamer 407 oder einer beliebigen Kombination davon ausgewählt sind.
  • Es ist ein weiteres Ziel dieser Erfindung, ein solches Verfahren wie irgendwo vorstehend definiert zu offenbaren, wobei besagte wasserquellbare matrixbildende Polymerzusammensetzungen aus einer Gruppe bestehend Ohydroxypropylmethylcellulosen (HPMC), Hydroxyethylmethylcellulosen, Hydroxypropylcellulosen (HPC), Hydroxyethylcellulosen Methylcellulosen (MC), Ethylcellulosen, Alkylcellulosen, Hydroxyalkylcellulosen, Hydroxyalkylmethylcellulosen, Natriumcarboxymethylcellulosen (NaCMC), Alginaten, Galactomannanen wie zum Beispiel Guar und Johannisbrotkernmehl, Xanthanen, Polyethylenoxiden, Polyacrylsäuren, Polymethacrylsäuren, Polymethacrylsäurederivaten, Polyvinylalkoholen (PVA), teilweise hydrolysiertem Polyvinylacetat (PVAc), Polyvinylpyrrolidon (PVP), Agar, Pektin, Gummi arabicum, Tragant, Gelatine, Stärke oder Stärkederivaten oder irgendeiner Kombination davon ausgewählt sind.
  • Es ist ein weiteres Ziel dieser Erfindung, ein solches Verfahren wie irgendwo vorstehend definiert zu offenbaren, zusätzlich umfassend den Schritt des Verabreichens des besagten Materials oral, topisch, intranasal, vaginal, rektal, Okular und auf parenteralen Wegen oder irgendeiner Kombination davon.
  • Es ist ein weiteres Ziel dieser Erfindung, ein solches Verfahren wie irgendwo vorstehend definiert zu offenbaren, wobei besagter API bei einer Temperatur von 36–42°C; einem pH im Bereich von 5,5–8,0, bei einer Rate von 80% in einem Zeitbereich von 3 bis 30 Stunden freigegeben wird.
  • Es ist ein weiteres Ziel dieser Erfindung, ein solches Verfahren wie irgendwo vorstehend definiert zu offenbaren, wobei besagter API bei einer Temperatur von 36–42°C; einem pH-Wert im Bereich von 1 bis 8,0, bei einer Rate von 80% in einem Zeitbereich von 2 bis 4 Wochen freigegeben wird.
  • Es ist ein weiteres Ziel dieser Erfindung, ein solches Verfahren wie irgendwo vorstehend definiert zu offenbaren, wobei besagter API bei einer Temperatur von 36–42°C; einem pH-Wert im Bereich von 1 bis 9,0, bei einer Rate von 80% in einem Zeitbereich von 3 bis 30 Stunden freigegeben wird.
  • Es ist ein weiteres Ziel dieser Erfindung, ein solches Verfahren wie irgendwo vorstehend definiert zu offenbaren, wobei besagter API gelöst, suspendiert und/oder von fester, amorpher oder kristalliner Form ist.
  • Es ist ein weiteres Ziel dieser Erfindung, ein solches Verfahren wie irgendwo vorstehend definiert zu offenbaren, wobei besagter API in verschiedenen Korngrößen, ungemahlen, gemahlen oder in mikronisierter Form bereitgestellt ist.
  • Es ist ein weiteres Ziel dieser Erfindung, ein solches Verfahren wie irgendwo vorstehend definiert zu offenbaren, wobei besagtes Material topisch verabreicht wird; wobei ferner besagter API aus einer Gruppe bestehend aus antineoplastischen Arzneimitteln; Chemotherapeutika; Antiinfektiva; antimikrobiellen Arzneimitteln; Mitteln gegen Parasiten; antiviralen Arzneimitteln; Arzneimitteln, die auf Blut und blutbildende Organe wirken, Antihämorrhagika, Antithrombotika, antianemischen Arzneimitteln, dermatologischen Arzneimitteln, Antimykotika, Antiseptika, Arzneimitteln für das Harn- und Geschlechtssystem, Verdauungssystem, Fettsucht, säurebedingte Erkrankungen, Stoffwechselarzneimittel, entzündungshemmende Produkte, auf das Muskel-Skelett-Systemeinwirkende Arzneimittel, neurologische Medikamente, Arzneimittel für Atemwege, Gentherapie Herz-Kreislauf-Medikamente, otologische Arzneimittel, Antiinfektiva, kortikosteroide Arzneimittel, Analgetika und Anästhetika, Antiparasitika, Wachstumsfaktoren, VEGF, hemmenden Faktoren, LIF oder irgendeiner Kombination davon ausgewählt ist.
  • Es ist ein weiteres Ziel dieser Erfindung, ein solches Verfahren wie irgendwo vorstehend definiert zu offenbaren, zusätzlich umfassend den Schritt der Bereitstellung des besagten Materials mit mindestens einem ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus Poly(propylenoxid) – PPO, Poly(lactid-co-Glykolsäure) – PLGA, Poly(N-isopropylacrylamid) – PNIPAM, Poly(propylenfumarat) – PPF, Poly(urethan) – PU, Poly(organophosphazene) – POP, Poloxamere des Typs PEO-PPO-PEO (Poly(ethylenoxid), Poly(propylenoxid), Poly(ethylenoxid)) wie Poloxamer 68, 88, 98, 108, 124, 127, 188, 237, 338 und 407, Stearinsäure, Poly(acrylsäure), Glycerinstearate, Cetearylalcohol, Natriumstearoyllactylat, Hydroxylenolin oder irgendeiner Kombination davon.
  • Es ist ein weiteres Ziel dieser Erfindung, ein solches Verfahren zu offenbaren, wobei das besagte biokompatible Material mit verzögerter Freisetzung das biokompatible Material wie irgendwo vorstehend definiert ist.
  • Es ist ein weiteres Ziel dieser Erfindung, ein solches Verfahren wie irgendwo vorstehend definiert zu offenbaren, wobei der besagte innere Körperhohlraum mindestens einer ausgewählt aus einer Gruppe von inneren Hohlräumen ist, was unter anderem die Harnblase, Mund, Nase und Nasennebenhöhlen, Gallenblase, Ösophagus, Rektum, Lunge, Vagina, Uterus, Magen, Nierenbecken, Pleura, Bauch, Peritoneum, Becken, Leber, Niere, Herz, Darm, Gehirn, Wirbelsäule, usw. umfasst.
  • Es ist ein weiteres Ziel dieser Erfindung, ein solches Verfahren wie irgendwo vorstehend definiert zu offenbaren, wobei das therapeutische Mittel ein therapeutisches Mittel zur Behandlung von oberflächlichem Blasenkrebs ist.
  • Es ist ein weiteres Ziel dieser Erfindung, ein solches Verfahren wie irgendwo vorstehend definiert zu offenbaren, wobei der besagte Schritt der Einführung des besagten biokompatiblen Materials mit verzögerter Freisetzung in die besagte innere Körperhöhle weiter einen Schritt der Einführung des besagten biokompatiblen Materials mit verzögerter Freisetzung in die besagte innere Körperhöhle über einen Katheter umfasst.
  • Es ist ein weiteres Ziel dieser Erfindung, ein solches Verfahren wie irgendwo vorstehend definiert zu offenbaren, wobei der Schritt des Abgebens des therapeutischen Materials in die besagte innere Körperhöhle weiter einen Schritt des Lösens des besagten biokompatiblen Material mit verzögerter Freisetzung in in besagter innerer Körperhöhle vorgefundener Körperflüssigkeit umfasst, wodurch besagtes therapeutisches Material von dem besagten biokompatiblen Material mit verzögerter Freisetzung abgegeben wird.
  • Es ist ein weiteres Ziel dieser Erfindung, ein solches Verfahren wie irgendwo vorstehend definiert zu offenbaren, wobei der Schritt des Anwendens einer Kraft auf besagtes Material ferner einen Schritt des Füllens des besagten Katheterballons mit Wasser und des Positionierens des Patienten umfasst, um während der Verfestigung des Materials die Gravitationskräfte direkt auf das Zielgewebe hin zu nutzen und eine optimale Haftung auf dem Zielgewebe herbeizuführen.
  • Es ist ein weiteres Ziel dieser Erfindung, ein solches Verfahren wie irgendwo vorstehend definiert zu offenbaren, wobei der Schritt des Anwendens von Gravitationskraft auf besagtes Material ferner einen Schritt der Änderung der Position des Patienten vor Anwendung von Teildosen von Material umfasst, um eine im Wesentlichen vollständige Beschichtung der gesamten Oberfläche der gesamten inneren Zielhohlraumoberfläche zu ermöglichen.
  • Es ist ein weiteres Ziel dieser Erfindung, ein solches Verfahren wie irgendwo vorstehend definiert zu offenbaren, wobei besagter Schritt des Anwendens von Kraft auf besagtes Material ferner einen Schritt des Füllens desbesagten Ballons mit einer Flüssigkeit dichter als Wasser umfasst.
  • Es ist ein weiteres Ziel dieser Erfindung, ein solches Verfahren wie irgendwo vorstehend definiert zu offenbaren, wobei besagte Flüssigkeit dichter als Wasser eine Lösung von Salz in Wasser aufweist, wobei besagte Lösung eine Dichte von mehr als 1,0 g/cm3 hat.
  • Es ist ein weiteres Ziel dieser Erfindung, ein solches Verfahren wie irgendwo vorstehend definiert zu offenbaren, wobei besagte Flüssigkeit dichter als Wasser eine Lösung von Glucose in Wasser aufweist, wobei besagte Lösung eine Dichte von mehr als 1,0 g/cm3 hat.
  • Es ist ein weiteres Ziel dieser Erfindung, ein solches Verfahren wie irgendwo vorstehend definiert zu offenbaren, wobei besagter Schritt des Anwendens von Kraft auf besagtes Material ferner Schritte umfasst des
    Einführens eines ersten magnetischen Mittels in besagten Ballon; und
    Anwenden eines zweiten Mittels derart, dass die magnetische Anziehung des besagten ersten magnetischen Mittels und des besagten zweiten magnetischen Mittels den besagten ersten Magneten veranlasst, sich in dem besagten Ballon zu bewegen, wobei besagte Bewegung von besagtem ersten Magneten eine Kraft auf zumindest einen Teil der inneren Oberfläche des besagten inneren Hohlraumes ausübt.
  • Es ist ein weiteres Ziel dieser Erfindung, ein solches Verfahren wie irgendwo vorstehend definiert zu offenbaren, wobei besagter Schritt des Anwendens von Kraft auf besagtes Material ferner Schritte umfasst des
    Einführens einer ferromagnetischen Flüssigkeit in besagten Ballon; und
    Anwenden eines magnetischen Mittels derart, dass die magnetische Anziehung des besagten magnetischen Mittels und von ferromagnetischen Partikeln, die in der ferromagnetischen Flüssigkeit suspendiert sind, besagte ferromagnetische Partikel veranlasst, sich in dem besagten Ballon zu bewegen und dadurch eine Kraft auf zumindest einen Teil der inneren Oberfläche des besagten inneren Hohlraumes auszuüben.
  • Es ist ein weiteres Ziel dieser Erfindung, ein solches Verfahren wie irgendwo vorstehend definiert zu offenbaren, wobei besagter Schritt des Anwendens von Kraft auf besagtes Material ferner Schritte umfasst des
    Einführens in besagten Ballon eine Substanz ausgewählt aus (a) einem Magneten, (b) einem Stück ferromagnetischen Materials, und (c) einer ferromagnetischen Flüssigkeit;
    Platzierens des Patienten in einer MRI-Vorrichtung; und
    Aktivieren der MRI-Vorrichtung derart, dass das Magnetfeld der besagten MRI-Vorrichtung besagte Substanz veranlasst, sich innerhalb besagten Ballons zu bewegen und dadurch eine Kraft auf wenigstens einen Teil des besagten inneren Hohlraums auszuüben.
  • Es ist ein weiteres Ziel dieser Erfindung, ein solches Verfahren wie irgendwo vorstehend definiert zu offenbaren, wobei die Löslichkeit des besagten Materials ausreichend hoch ist, so dass das besagte Material vollständig in weniger als 4 Wochen nach Einbringung in einen inneren Körperhohlraum abgebaut wird.
  • Es ist ein weiteres Ziel dieser Erfindung, ein solches Verfahren wie irgendwo vorstehend definiert zu offenbaren, wobei besagtes Material durch eine Viskosität von weniger als 200 Pa·s in einem Bereich von ungefähr 10°C bis ungefähr 25°C und größer als 3000 Pa·s in einem Bereich von 35–37°C gekennzeichnet ist.
  • Es ist ein weiteres Ziel dieser Erfindung, ein solches Verfahren wie irgendwo vorstehend definiert zu offenbaren, wobei besagtes Material durch eine Viskosität von weniger als 200 Pa·s bei 10°C und größer als 3000 Pa·s bei 37°C gekennzeichnet ist.
  • Es ist ein weiteres Ziel dieser Erfindung, ein solches Verfahren wie irgendwo vorstehend definiert zu offenbaren, wobei die Instillationstemperatur des besagten Materials zwischen 4°C bis 60°C ist.
  • Es ist ein weiteres Ziel dieser Erfindung, ein solches Verfahren wie irgendwo vorstehend definiert zu offenbaren, wobei besagtes Material 20–30% Pluronic F-127, 0–1,8% PEG-400, 0,1%–0,3% HPMC; eine wirksame Menge eines therapeutischen Mittels; und als Rest Wasser umfasst.
  • Es ist ein weiteres Ziel dieser Erfindung, ein solches Verfahren wie irgendwo vorstehend definiert zu offenbaren, wobei besagtes Material 20–30% Pluronic F-127, 0–2,5% PEG-400, 0,05%–0,5% HPMC; eine wirksame Menge eines therapeutischen Mittels; und als Rest Wasser umfasst.
  • Es ist ein weiteres Ziel dieser Erfindung, ein solches Verfahren wie irgendwo vorstehend definiert zu offenbaren, zusätzlich umfassend den Schritt der Bereitstellung des besagten Materials als biologischen Kleber.
  • Es ist ein weiteres Ziel dieser Erfindung, ein solches Verfahren wie irgendwo vorstehend definiert zu offenbaren, wobei das Gewicht des Ballons gefüllt mit der Flüssigkeit dichter als Wasser zur Applikation des Gels (Verwendung seiner Schwerkraft) benutzt wird.
  • Kurze Beschreibung der Zeichnungen
  • Die hierin offenbarte Erfindung wird unter Bezugnahme auf die Figuren beschrieben, in denen
  • 1 schematische Darstellungen von micellaren Phasen zeigt, die mit steigender Temperatur durch das hierin offenbare Polymer gebildet werden;
  • 2 zeigt graphische Darstellungen der MMC-Zytotoxizität, wenn unterschiedliche Konzentrationen in Kochsalzlösung bzw. in DTC-2 verwendet werden; und
  • 3 zeigt Graphen, die Ergebnisse der Messungen der rheologischen Parameter des Materials gemäß mehrerer, hierin offenbarter Ausführungsbeispiele der Erfindung repräsentieren.
  • Detaillierte Beschreibung der bevorzugten Ausführungsbeispiele
  • In der folgenden Beschreibung werden verschiedene Aspekte der Erfindung beschrieben. Für die Zwecke der Erläuterung werden spezifische Details dargelegt, um ein gründliches Verständnis der Erfindung zu ermöglichen. Es ist für einen Fachmann auf dem Gebiet offenkundig, dass es andere Ausführungsbeispiele gibt, die in Details abweichen, ohne dass ihr eigentliches Wesen beeinträchtigt wird. Daher ist die Erfindung nicht durch das, was in der Figur dargestellt und in der Beschreibung beschrieben ist, beschränkt, sondern nur wie in den beigefügten Ansprüchen angegeben, wobei der angemessene Schutzbereich nur durch die breiteste Interpretation besagter Ansprüche bestimmt ist.
  • Wie hierin verwendet, wird der Ausdruck ”innerer Hohlraum” dazu verwendet, um Teile des Körpers, die entweder durch eine Öffnung zugänglich sind zu beschreiben – z. B. Mund, Blase, Darm, Ösophagus, Rektum, Lunge, Vagina, Magens, Nierenbecken usw. – oder im Wege von minimal-invasiven chirurgischen Eingriffen – z. B. Pleura, Abdomen, Bauchfell, Becken, usw. Die Definition umfasst künstlich hergestellte oder vergrößerte Hohlräume im Fettgewebe und fibröse Kapseln in den inneren Organen wie der Niere, Herz, Darm usw., die durch bildgestützte laparoskopische Techniken zugänglich sind.
  • Wie hierin verwendet, wird der Ausdruck „DTC” verwendet, um sich generisch auf die Materialien, die in der vorliegenden vorliegenden Erfindung offenbart sind, zu beziehen. Die Begriffe „DTCx” und „DTC-n” (wobei n eine ganze Zahl ist) werden verwendet, um sich auf bestimmte Ausführungsformen zu beziehen, entweder generisch (DTCx) oder spezifisch (z. B. DTC-2).
  • Die vorliegende Erfindung schließt auch die Verwendung der neuen pharmazeutischen Formulierung oder Beimischung für die Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen beim Menschen ein.
  • Die vorliegende Erfindung bietet eine Plattform für die Neugestaltung von Arzneimitteln, um sie zur topischen Verabreichung geeignet zu machen. Unternehmenstudien zeigten Löslichkeit und eine verzögerte Freisetzung erster Ordnung von Mytomicin C, Doxorubicin und Gemcitabin (Gruppen 1 & 2), Abamectin (Gruppe 3), exogenes Glykosaminoglykan, Gruppe 4), Naproxen (Gruppe 5), Lidocain und Voltaren (Gruppe 6).
  • Unter den Arzneimitteln, die topisch verabreicht werden können, sind Medikamente, die zu folgenden Familien gehören:
    • 1. Antineoplastische Arzneimittel
    • 2. Chemotherapeutika
    • 3. Antiinfektiva (z. B. Antimikrobielle Arzneimittel, Mittel gegen Parasiten, Virostatika)
    • 4. Arzneimittel für das Harn- und Geschlechtssytem
    • 5. Entzündungshemmende Produkte
    • 6. Analgetika
    • 7. auf das Muskel-Skelett-System einwirkende Arzneimittel
    • 8. Arzneimittel, die auf Blut und blutbildende Organe einwirkend (Antihämorrhagika, Antithrombotika, antianemische Arzneimittel)
    • 9. Dermatologische Arzneimittel (Antimykotika, antiseptisch)
    • 10. Verdauungssystem (Fettsucht, säurebedingte Erkrankungen)
    • 11. Stoffwechselarzneimittel
    • 12. Neurologische Arzneimittel
    • 13. Atemwegsarzneimittel einschließlich nasaler Arzneimittel
    • 14. Herz-Kreislauf-Arzneimittel
    • 15. Otologische Arzneimittel
    • 16. Antiinfektiva
    • 17. Kortikosteroide Arzneimittel
    • 18. Analgesische Arzneimittel
    • 19. Antiparasitische Arzneimittel
    • 20. Anästhetische Arzneimittel
  • In anderen Fällen entwickelt sich gerade die topische Behandlung:
    • 21. Wachstumsfaktor (z. B. zur Behandlung von Herzmuskel-Ischämie)
    • 22. Gentherapiemittel
  • Arzneimittel können als Teil der erfindungsgemäßen Materialien eingebettet sein als ein einziges Therapeutikum oder als eine Kombination. Als ein Beispiel kann eine Mischung, die exogenes Glycosaminoglycan und Naproxen enthält, in einem bestimmten Material für die Behandlung von interstitieller Zystitis zur Linderung der Entzündungssymptome und zum Ersetzen der schadhaften Schleimhaut des Harnblasenhohlraums, was typisch ist für diese Krankheit ist, kombiniert sein.
  • Die vorliegende Erfindung stellt eine Formulierung/Mischung bereit, die Wirkstoffe (API) in einer kontrollierten Weise über einen längeren Zeitraum freisetzt. Es ist ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung, Arzneimittelformulierungen mit besonderen Freisetzungsprofilen bereitzustellen, durch die die Probleme des Standes der Technik. Als Beispiel wird eine mittlere Freisetzungsrate zwischen 80% innerhalb von 6 Stunden und 80% innerhalb von 24 Stunden beibehalten.
  • Eine längere Expositionszeit des API hat ausgeprägte Vorteile und es wird erwartet, dass eine verlängerte Exposition mit einem API bei Verwendung eines Medikaments mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung es möglich macht, das Zeitfenster, in dem eine verbesserte Therapie erreicht werden kann, wesentlich zu verlängern. Die Verwendung der neuen Arzneiformen mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung lässt erwarten, dass wesentlich konstantere Arzneimittelmengen erreicht werden, und dass das Auftreten von Niveauspitzen vermieden wird, und dass dadurch beispielsweise die therapeutische Wirksamkeit verbessert und die Häufigkeit und Intensität von unerwünschten Nebenwirkungen verringert wird.
  • Darüber hinaus ermöglicht es die Verwendung einer solchen Beimischung/Formulierung/Mischung, die Häufigkeit der Verabreichung zu reduzieren, und führt somit zu verbesserter Akzeptanz und Befolgung des Patienten.
  • Es wird auch erwartet, dass die kontrollierte Freisetzung von APIs die Exposition ohne das Auftreten eines Anstiegs von Nebenwirkungen verlängert, einem nachteiligen Effekt auf die Zuverlässigkeit und Sicherheit von Therapien. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die oben beschriebene Beimischung/Formulierung/Gemisch beispielsweise in Form von Wirkstoff enthaltenden Hydrogelen. Diese diffusionskontrollierten Systeme können vollständig verdünnt in der Hydrogel-Beimischung/-Formulierung/-Gemisch sein, oder können multipartikulär sein, d. h. sie können aus einer großen Anzahl beschichteter Kerne, wie zum Beispiel mikroverkapselten APIs, bestehen, gegebenenfalls zusammen mit üblichen Hilfsstoffen und Trägern, wie zum Beispiel unten definiert, werden appliziert und danach mit einer Diffusionsbeschichtung beschichtet, die Weichmacher und andere Hilfsstoffe enthalten kann. Die diffusionskontrollierten Systeme gemäß der Erfindung können zusätzlich aus homogenen, Aktivinhaltsstoff-enthaltenden Kernen bestehen, die beispielsweise durch Granulierung, Rotorgranulation, Wirbelschichtagglomeration, Tablettieren, Nassextrusion oder Schmelzextrusion, gegebenenfalls mit Sphäronisation, erzeugt werden, und die mit einer Diffusionsbeschichtung beschichtet sind, die Weichmacher und andere Hilfsstoffe enthalten kann.
  • Gemäß einer Ausführungsform kann die vorliegende Erfindung eine Kombination von APIs bereitstellen, von denen einer oder mehrere in dem Gel verdünnt oder suspendiert sind, und von dem einer oder mehrere für eine langsamere Abgabewirkung mikroverkapselt sind. Beispielsweise ein Anästhetikum wie Lidocain, gelöst in der Beimischung/Formulierung/Mischung für eine sofortige anästhetische Wirkung, und gekapseltes MMC zur Krebsbehandlung, welches freigesetzt wird, nachdem die Blasenwand unempfindlich ist und der Patient die MMC-Therapie ertragen kann.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform dieser Erfindung enthalten die wirkstoffhaltigen Teilchen Hilfsstoffe, wie z. B. Säuren oder Puffersubstanzen, die den pH-Wert ändern, und die damit zur Verringerung der Abhängigkeit der Freisetzung des Wirkstoffs von dem pH-Wert des Freisetzungsmediums beitragen.
  • Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung enthält das vorstehend beschriebene Material/Formulierung/Mischung, zusätzlich mindestens einen Bestandteil, ausgewählt aus
    • (a) Haftvermittlungs- und Verdickungsverbindungen;
    • (b) Bindemitteln;
    • (c) pH-modifizierenden Substanzen;
    • (d) Diffusionsbeschichtungen;
    • (e) Weichmachern;
    • (f) matrixpermeabilitätserhöhenden Komponenten;
    • (g) quellbaren Hilfsstoffen matrixbildenden Polymeren;
    • (h) diffusionsgesteuerten oder pulsatilen Formulierungen;
    • (i) invertierten thermischen Gelierungsmitteln,
  • Die Haftvermittlungs- und Verdickungverbindungen, die bevorzugt bei der Herstellung von beschichteten Neutralpellets (z. B. bestehend aus Sucrose, mikrokristalliner Cellulose, Zitronensäure) benutzt werden, sind Polycarbophil (Polymer von Acrylsäure mit Divinylglycol vernetzt), Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) und Polyvinylpyrrolidon (PVP). Es ist ebenfalls möglich, andere natürliche, synthetische oder teilweise synthetische Polymere, wie beispielsweise Methylcellulose (MC), Hydroxypropylcellulose (HPC), andere Hydroxyalkylcellulosen und Hydroxyalkylmethylcellulosen, Carboxy-Methylcellulosen und deren Salze, Polyacrylsäuren, Polymethacrylate, Gelatine, Stärke oder Stärkederivate, sowie Gummis wie Guargummi und Xanthangummi zu verwenden.
  • Die Bindemittel, die für die Herstellung von Wirkstoff-enthaltenden Mikrokapseln verwendet werden, sind z. B. Polycarbophil, Cellulose, mikrokristalline Cellulose, Cellulosederivate, wie z. B. HMPC, HPC und niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose (L-HPC), Dicalciumphosphat, Lactose, PVP und Saccharose, Ethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose (HPMCAS), PVP, Vinylpyrrolidon/Vinylacetat-Copolymer, Polyethylenglykol, Polyethylenoxid, Polymethacrylate, Polyvinylalkohol (PVA), teilweise hydrolysiertes Polyvinylacetat (PVAc), Polysaccharide (z. B. Alginsäure, Alginate, Galactomannanen) Wachse, Fette und Fettsäurederivate. Die pH-modifizierenden Substanzen wie zum Beispiel Säuren, Basen und Puffersubstanzen sind in den wirkstoffhaltigen Kern aufgenommen. Die Zugabe dieser Stoffe ermöglicht eine deutliche Reduktion des pH-Abhängigkeit der Freisetzung der APIs. Beispiele für geeignete Hilfsstoffe, die den pH-Wert in den Wirkstoff-enthaltenden Kernen ändern, sind: Adipinsäure, Apfelsäure, L-Arginin, Ascorbinsäure, Asparaginsäure, Benzolsulfonsäure, Benzoesäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure, Ethansulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Fumarsäure, Gluconsäure, Glucuronsäure, Glutaminsäure, Kaliumhydrogentartrat, Maleinsäure, Malonsäure, Methansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Trometamol, Weinsäure. Zitronensäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Kaliumhydrogentartrat werden bevorzugt eingesetzt. Besonders geeignet für die Herstellung der Diffusionsbeschichtung sind Ethylcellulosen und Polymethacrylate, wie beispielsweise EudragitRTM.NE, Eudragit.RTM.RS und RL. Aber auch andere Materialien wie zum Beispiel Celluloseacetat und Celluloseacetatbutyrat können als filmbildende diffusionskontrollierende Polymere eingesetzt werden. Beispiele für verwendete Weichmacher sind Citronensäure-Derivate (z. B. Triethylcitrat, Tributylcitrat, Acetyltriethylcitrat), Phthalsäure-Derivate (z. B. Dimethylphthalat, Diethylphthalat, Dibutylphthalat), Benzoesäure und Benzoesäureester, andere aromatische Carbonsäureester (z. B. Trimellitsäureester), aliphatische Dicarbonsäureester (z. B.
  • Dialkyladipate, Sebacinsäureester, insbesondere Diethylsebacat, Weinsäureester), Glycerinmonoacetat, Glycerindiacetat oder Glycerintriacetat, Polyole (z. B. Glycerin, 1,2-Propandiol, Polyethylenglycol unterschiedlicher Kettenlänge), Fettsäuren und Derivate (z. B. Glycerinmonostearate, acetylierte Fettsäureglyceride, Rizinusöl und andere native Öle, Miglyol) und Fettsäure-Alkohole (z. B. Cetylalkohol, Cetylstearylalkohol).
  • Die Art und Menge des Weichmachers sind so gewählt, so dass die oben definierte Freisetzung gemäß der Erfindung und die erforderliche Stabilität der Arzneiformen gewährleistet ist. Der Anteil des Weichmachers ist 0 bis 50%, vorzugsweise 0 bis 35%, besonders bevorzugt 0 bis 25%, basierend auf der Masse der Hydrogelzusammensetzung.
  • Die Freisetzungsrate gemäß der Erfindung wird durch die Gelzusammensetzung gesteuert. Bestimmte Komponenten einschließlich wasserlösliche Polymere wie beispielsweise Polyethylenglykole, PVP, PVA, HPMC, HPC, Hydroxyethylcellulosen (HEC), MC, Carboxymethylcellulosen oder deren Salze, Dextrine, Maltodextrine, Cyclodextrine, Dextrane oder andere lösliche Stoffe, wie zum Beispiel Harnstoff, Salze (Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Ammoniumchlorid, usw.), Zucker (Saccharose, Lactose, Glucose, Fructose, Maltose usw.) und Zuckeralkohole (Mannit, Sorbit, Xylit, Lactit, usw.) können die Permeabilität der Beimischung/Formulierung/Mischung erhöhen. Bezogen auf die Masse des Hydrogels liegt die Menge der wasserlöslichen Polymere im Bereich 0 bis 50%, vorzugsweise 0 bis 35%, besonders bevorzugt 0 bis 20%; permeabilitätserhöhende Komponenten können eingesetzt werden.
  • Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung sind beschichtete Beimischungen/Formulierungen/Mischungen, die einen oder mehrere quellbare Hilfsstoffe enthalten, die bei Eindringen von Flüssigkeit durch die Membran stark aufquellen und durch das Quellen und die Volumenausdehnung bewirken, dass die Beschichtung aufplatzt. Das Aufplatzen der Beschichtung macht es möglich, dass die medizinische Substanz von der Beimischung/Formulierung/Mischung, in der Regel in pulsatiler Form, freigesetzt wird. Quellbare Hilfsstoffe, die diese Formulierungen umfassen können, sind beispielsweise Polyvinylpyrrolidone, Crospovidone, vernetzte Natriumcarboxymethylcellulose, vernetzte Natriumcarboxymethylstärke, Polyethylenoxide, Polymethyacrylate, niedrig substituierte Hydroxypropylmethylcellulose (L-HPC). Beispiele für geeignete Beschichtungsmaterialien sind Celluloseacetat, Ethylcellulose und Polymethacrylate.
  • Die beschriebenen diffusionskontrollierten oder pulsatilen Formulierungen können direkt und unmodifiziert als Arzneimittelform eingesetzt werden. Sie können aber auch, gegebenenfalls mit Zusatz von Hilfsstoffen, zu der endgültigen Beimischung/Formulierung/Mischung weiterverarbeitet werden. Um ein gewünschtes Freisetzungsprofil zu erreichen, ist es auch möglich, verschiedene beschichtete Formulierungen in einer Arzneiform zu kombinieren, und die Verabreichung einer anfänglichen Dosis kann beispielsweise durch Kombination mit schnell freisetzenden Formulierungsteilchen, z. B. unbeschichteten Pellets, Granalien oder Pulver erfolgen.
  • In einer weiteren Ausführungsform der Beimischung/Formulierung/Mischung enthaltend den kontrollierten Freisetzungsinhaltsstoff. Diese so genannten Beimischungen/Formulierungen/Mischungen setzen den Wirkstoff durch Diffusion und/oder Auswaschung frei.
  • Das Massenverhältnis des Wirkstoffes zu der Gesamtmasse der Beimischung/Formulierung/Mischunge in diesen neuartigen Formulierungen ist im Bereich von 1:1 bis 1:10.000, vorzugsweise im Bereich von 1:2 bis 1:1000.
  • Beimischungen/Formulierungen/Mischungen, die verwendet werden können, sind wasserlösliche, wasserquellbare oder wasserunlösliche Stoffe. Die neuen Formulierungen enthalten vorzugsweise ein oder mehrere wasserquellbare Polymere.
  • Der Vorzug wird weiterhin im Kontext dieser Erfindung Arzneimitteln gegeben, die wasserlösliche, hydrogelformende Polymere enthalten, wobei diese Polymere eine nominale Viskosität von mindestens 15 cP, vorzugsweise mindestens 50 cP (gemessen als 2%-ige wässrige Lösung bei 20°C) haben.
  • Eine bevorzugte Familie von Kandidaten, die als Grundlage zum Erhalt besagten Hydrogels zu verwenden ist, ist die Gruppe der Triblock-Copolymere, die als PEG-PPG-PEG (PEG = Polyethylenglykol und PPG = Polypropylenglykol) bezeichnet und Poloxamere genannt werden, die invertiert thermische Gelatonzusammensetzungen produzieren, d. h. mit der Charakteristik, dass ihre Viskosität mit steigender Temperatur bis zu einem Punkt steigt, von dem Viskosität wieder abnimmt. Insbesondere besitzt Poloxamer 407 eine Geliertemperatur, die über 10°C aber unter der menschlichen Körpertemperatur, d. h. 37°C, liegt. Diese Charakteristik kann einer Zusammensetzung, die das Gemisch enthält, die Fähigkeit verleihen, in eine körperlich innere Höhle bei niedriger Temperatur injiziert oder im flüssigen Zustand infundiert zu werden, und danach, sowie die Zusammensetzung sich erwärmt, verfestigt sie sich zu einem Gel und stabilisiert sich dadurch auf der Wand der inneren Körperhöhle. Diese Charakteristik hat es Poloxamer 407 (PF-127) erlaubt, als Träger für die meisten Arten der Verabreichung, einschließlich orale, topische, intranasale, vaginale, rektale, okulare und parenterale Wege, verwendet zu werden.
  • Poloxamer 407 (PF-127) ist ein nichtionisches Netzmittel zusammengesetzt aus Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Triblockcopolymeren in einer Konzentration im Bereich von 20–30%. Bei niedrigen Konzentrationen (10–4–10–5%) bilden sie monomolekularen Micellen, aber höhere Konzentrationen führen zu multimolekularen Aggregaten, die aus einem hydrophoben Kern mit ihren hydrophilen, dem äußeren Medium zugewandten Polyoxyethylen-Ketten bestehen. Micellbildung tritt in verdünnten Lösungen von Blockcopolymeren in ausgewählten Lösungsmitteln bei einer gegebenen Temperatur oberhalb der kritischen micellaren Konzentration auf. Bei höheren Konzentrationen oberhalb einer kritischen Gelkonzentration können sich die Micellen zu einem Gitter ordnen.
  • Wässrige Lösungen von Poloxameren sind in Gegenwart von Säuren, Laugen und Metallionen stabil. Häufig verwendete Poloxamere schließen die 88 (F-68 Anspruchsklasse), 237 (F-87 Anspruchsklasse), 338 (F-108 Anspruchsklasse) und 407 (F-127 Anspruchsklasse) Typen ein, die in Wasser frei löslich sind. Die ”F”-Bezeichnung bezieht sich auf die Flockenform des Produkts. PF-127 verfügt über ein gutes Solubilisiervermögen, geringe Toxizität und wird daher als ein gutes Medium für Arzneimittelbereitstellungssysteme angesehen.
  • PF-127 ist ein im Handel erhältliches Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Triblock-Copolymer, das eine allgemeine Formel E106 E106 P70 besitzt, mit einer mittleren Molmasse von 13.000. Es enthält etwa 70% Ethylenoxid, was sein Hydrophilizität ausmacht. Es ist eines der Reihe von Poloxamer ABA-Blockcopolymere. Wie oben erwähnt, haben wässrige PF-127-Lösungen von 20 bis 30% w/w die interessante Eigenschaft der invertierten thermischen Gelbildung, d. h. sie sind bei gekühlten Temperaturen (4–5°C) flüssig, gelieren aber beim Erwärmen auf Raumtemperatur. Die Gelbildung ist beim Abkühlen reversibel. Dieses Phänomen legt daher nahe, dass, wenn auf die Haut gegossen oder in eine Körperhöhle injiziert, die Gelausbildung eine feste künstliche Barriere und ein verzögertes Freisetzungdepot bilden wird. Darüber hinaus ist berichtet worden, dass PF-127 das am wenigsten toxische der kommerziell erhältlichen Copolymere ist.
  • Bevorzugt verwendete wasserlösliche oder in Wasser quellbare matrixbildende Polymere sind Hydroxypropylmethylcellulosen (HPMC), Hydroxyethylmethylcellulosen, Hydroxypropylcellulosen (HPC), Hydroxyethylcellulosen Methylcellulosen (MC), Ethylcellulosen, andere Alkylcellulosen, Hydroxy-Alkylcellulosen und Hydroxyalkylmethylcellulosen, Natriumcarboxymethylcellulosen (NaCMC), Alginate, Galactomannanen wie zum Beispiel Guar und Johannisbrotkernmehl, Xanthane, Polyethylenoxide, Polyacrylsäuren, Polymethacrylsäuren, Polymethacrylsäure, Polyvinylalkohole (PVA), teilweise hydrolysierte Polyvinylacetate (PVAc), Polyvinylpyrrolidone (PVP), Agar, Pektin, Gummi arabicum, Tragant, Gelatine, Stärke oder Stärkederivate und Gemische dieser Stoffe.
  • In diesem Zusammenhang sollte die Beimischung/Formulierung/Mischung gemäß der Erfindung vorzugsweise mindestens 0,1–2,0% eines Hydroxypropylmethylcellulose-Types, dessen nominale Viskosität (gemessen als 2%-ige wässrige Lösung bei 20°C) mindestens 15 cP, vorzugsweise mindestens 50 cP ist, enthalten. Bevorzugt verwendete HPMC-Typen haben einen Substitutionsgrad an Methoxygruppen von 16,5 bis 30%, besonders bevorzugt 19–30% und einen Substitutionsgrad von Hydroxypropoxygruppen von 4–32%, besonders bevorzugt 4–12%.
  • In einer besonders bevorzugten Ausführungsform dieser Erfindung sind Substanzen, die den pH-Wert in der Beimischung/Formulierung/Gemisch kontrollieren, in die Beimischung/Formulierung/Gemisch eingearbeitet. Die Zugabe solcher pH-modifizierender Zusatzstoffe und/oder der Zusatz von Substanzen, oder sich auflösen oder aus der Beimischung/Formulierung/Gemisch herausgelöst werden, wenn der pH-Wert steigt, und die dadurch die Porosität oder Permeabilität der Beimischung/Formulierung/Mischung erhöhen und/oder eine Auswaschung der Beimischung/Formulierung/Gemisch fördern, macht es möglich, eine nahezu pH-unabhängige Freigabe für diese bevorzugten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung zu erreichen.
  • Beispiele für geeignete Hilfsstoffe, die zu der Beimischung/Formulierung/Mischung gemäß der Erfindung zugesetzt werden können, um eine Freisetzung zu erreichen, die so weit wie möglich pH-unabhängig ist, sind die folgenden Substanzen: Adipinsäure, Apfelsäure, L-Arginin, Ascorbinsäure, Asparaginsäure, Benzolsulfonsäure, Benzoesäure, Bernsteinsäure, Cellulosephthalate, insbesondere Celluloseacetatphthalat und Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Cellulose-Succinate, insbesondere Cellulose-Acetat-Succinat und HPMCAS, Zitronensäure, Ethansulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Fumarsäure, Gluconsäure, Glucuronsäure, Glutaminsäure, Kaliumhydrogentartrat, Maleinsäure, Malonsäure, Methansulfonsäure, Polymethacrylate (z. B. Eudragit.RTM.Arten), Toluolsulfonsäure, Trometamol, Weinsäure. Citronensäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, HPMCAS und Polymethacrylate (z. B. Eudragit.RTM.L) werden bevorzugt eingesetzt. Wenn diese Hilfsstoffe in der Beimischung/Formulierung/Mischung gemäß der Erfindung vorliegen, sind sie typischerweise in einem Anteil von 10 bis 50% basierend auf der Gesamtmasse der Beimischung/Formulierung/Mischung zugesetzt.
  • Beispiele für weichmachende Hilfsstoffe in der Hydrogel-Formulierung sind Propylenglykol, Glycerin, Triethylenglykol, Butandiol, Pentanole, wie Pentaerythrit, Hexanole, langkettige Alkohole, Polyethylenglykole, Polypropylenglykole, Polyethylen/Propylen-Glykole, Silikone, Phthalsäure-Derivate (z. B. Dimethylphthalat, Diethylphthalat, Dibutylphthalat), Benzoesäure und Benzoesäureester, andere aromatische Carbonsäureester (z. B. Trimellitsäureester), Zitronensäure-Derivate (z. B. Triethylcitrat, Tributylcitrat, Acetyltriethylcitrat), aliphatische Dicarbonsäureester (z. B. Dialkyladipate, Sebacinsäureester, insbesondere Diethylsebacat, Weinsäureester), Glycerinmonoacetat, Glycerindiacetat oder Glycerintriacetat, Fettsäuren und Derivate (z. B. Glycerinmonostearate, acetylierte Fettsäureglyceride, Rizinusöl und andere natürliche Öle, Miglyol), Fettsäure-Alkohole (z. B. Cetylalkohol, Cetylstearylalkohol), Zucker, Zuckeralkohole und Zuckerderivate (z. B. Erythrit, Isomalt, Lactit, Mannit, Maltit, Maltodextrin, Xylitol). Die Konzentration von Weichmachern ist normalerweise 0 bis 30%, vorzugsweise 0 bis 20%, basierend auf der Gesamtmasse des Gels.
  • Beispiele für weitere geeignete wasserquellbare Polymere, die in das Hydrogel eingearbeitet werden können, sind Polyethylenoxide mit hohem Molekulargewicht, Xanthangummi, Copolymere von Vinylpyrrolidon und Vinylacetat, Polyvinylpyrrolidone, Crospovidone, vernetzte Natriumcarboxymethylcellulose, vernetzte Natriumcarboxymethylstärke, niedrig substituierte Hydroxypropylmethylcellulose (L-HPC), poly(Hydroxyalkylmethacrylat), Alginate und Galactomannane und Gemische davon.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner die Kombination von Formulierungen mit unterschiedlichen Freisetzungseigenschaften, z. B. schnelle Freisetzung und langsame Freisetzung, in einer Arzneimittelform.
  • Wie oben beschrieben, wird gemäß einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung eine Beimischung/Formulierung/Mischung bereitgestellt, die Wirkstoffe (API) in einer kontrollierten Weise über einen längeren Zeitraum freisetzt.
  • Falls erforderlich, kann der pH-Wert mit einem Pufferzusammensetzung auf 5,5 bis 8,0 eingestellt werden. Die Freisetzung erfolgt bei einer Temperatur von 36–42°C.
  • Falls erforderlich, kann der pH-Wert mit einem Pufferzusammensetzung auf 1–8.0 eingestellt werden. Die Freisetzung erfolgt bei einer Temperatur von 36–42°C. Die Menge des auf diese Weise festgelegten Wirkstoffes wird in Massenprozent der Masse des eingesetzten Wirkstoffes umgerechnet.
  • Die mittlere Freisetzungsrate im Kontext der vorliegenden Erfindung ist über die Zeit definiert, bis zu der die Freisetzung des Wirkstoffs 80% erreicht, während die anfängliche Freisetzung die prozentuale Freisetzung des Wirkstoffs nach 30 Minuten beschreibt.
  • Die Beimischung/Formulierung/Mischung gemäß der Erfindung mit kontrollierter Freisetzung des Wirkstoffs hat vorzugsweise eine mittlere Freisetzungsrate von 80% in dem Zeitintervall zwischen 3 und 20 Stunden (80% in 3 Stunden und 80% in 20 Stunden).
  • Die Beimischung/Formulierung/Mischung gemäß der Erfindung mit kontrollierter Freigabe des Wirkstoffs hat vorzugsweise eine mittlere Freisetzungsrate von 80% in dem Zeitintervall zwischen 2 und 4 Wochen (80% in 2 Stunden und 80% in 4 Wochen).
  • In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Arzneimittelformulierungen mit kontrollierter Wirkstoff-Freisetzung der vorliegenden Erfindung hat die Formulierung eine mittlere Freisetzungsrate von 80% in dem Zeitraum von 3 bis 18 Stunden und eine anfängliche Freisetzung von nicht mehr als 65% des Wirkstoffs in den ersten 30 Minuten der Freisetzung.
  • Die Beimischung/Formulierung/Mischung gemäß der vorliegenden Erfindung kann so formuliert sein, so dass eine relativ geringe initiale Freisetzung von 0 bis 30% in den ersten 30 Minuten oder eine relative hohe initiale Freisetzung von 30 bis 60% der medizinischen Substanz in der ersten 30 Minuten nach der Freisetzung der medizinischen Substanz erreicht wird.
  • Eine bevorzugte Ausgestaltung der Beimischung/Formulierung/Mischung der vorliegenden Erfindung ist duch eine mittlere Freisetzungsrate von 80% im Zeitraum von 4 bis 18 Stunden gekennzeichnet, dies hat eine relativ geringe initiale Freisetzung von 0 bis 25% in den ersten 30 Minuten der Freisetzung.
  • Eine andere bevorzugte Ausgestaltung der Arzneimittelformulierungen mit kontrollierter Wirkstoff-Freisetzung hat eine durchschnittliche Freisetzungsrate von 80% im Zeitraum von 3 bis 16 Stunden und ist ausgezeichnet durch eine relativ hohe initiale Freisetzung von 35 bis 60% in den ersten 30 Minuten der Wirkstoff-Freisetzung.
  • Es sollte betont werden, dass die Beimischung/Formulierung/Mischung mit kontrollierter Wirkstoff-Freisetzung dieser Erfindung sich auf alle Formulierungen bezieht, in denen die Freisetzung des Wirkstoffs verändert ist, so dass sie mit einer langsameren Rate als bei schnell freisetzenden Arzneiformen wie zum Beispiel einem herkömmlichen Instillationsverfahren im Fall der Blasenkrebsbehandlung geschieht.
  • Die Beimischung/Formulierung/Mischung mit kontrollierter Wirkstoff-Freisetzung dieser Erfindung umfasst weiter auch Formulierungen mit verzögerter Freisetzung, bei denen die Bereitsellung der Wirkstoffs so modifiziert ist, dass die Freisetzung zu einem späteren Zeitpunkt beginnt, als mit einer herkömmlichen, schnell freisetzenden Arzneiform. Die anschließende Freisetzung aus einer Retard-Arzneiform kann ebenfalls in kontrollierter Weise mit einer reduzierten Freisetzungsrate erfolgen.
  • Die Beimischung/Formulierung/Mischung gemäß der Erfindung mit kontrollierter Wirkstoff-Freisetzung umfasst auch Formulierungen mit pulsatiler Freisetzung, wenn die Lieferung des Wirkstoffs intermittierend erfolgt, und Formulierungen, in denen verschiedene Prinzipien der kontrollierten Abgabe von Wirkstoff kombiniert sind.
  • Die Beimischung/Formulierung/Mischung der vorliegenden Erfindung umfasst zusätzlich auch Arzneimittelformulierungen, die einen Teil des Wirkstoffes in schnell freisetzender Form und einen weiteren Teil des Wirkstoffs in kontrollierter Freisetzungsform enthalten.
  • Die Arzneimittelformulierungen gemäß der Erfindung können den Wirkstoff darin gelöst, suspendiert und/oder in fester, amorpher oder kristalliner Form enthalten. Der Wirkstoff kann in verschiedenen Korngrößen, d. h. ungemahlen, gemahlen oder in mikronisierter Form, eingesetzt werden, um die Beimischung/Formulierung/Mischung gemäß der Erfindung mit kontrollierter Wirkstoff-Freisetzung zu erzeugen. Eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung stellt eine Hydrogel-Zusammensetzung bereit, die zur Verwendung als topisches Therapiemittel vorgesehen ist, topisch appliziert. Daher wäre es nützlich sein, eine Vorrichtung zu haben, die die Applikation einer solchen Hydrogelzusammensetzung erlaubt, sobald man ein Körperorgan (inneren Hohlraum) durch eine Öffnung (entweder natürlich oder künstlich) ansteuert, um die Beschichtung der Innenwand des Organs mit dem besagten Hydrogelgel zu erlauben. Eine solche Hydrogelzusammensetzung wird gut an der Wand anhaften und wird (i) die kontrollierte Freisetzung des Arzneimittels oder der Arzneimittel erlauben; (b) die allmähliche Verdünnung des Hydrogels ermöglichen; und (c) aus dem Körper in einem vernünftigen Zeitraum (z. B. 24 Stunden) ausgestoßen sein.
  • Gemäß einer anderen Ausführungsform zeigen Zelllinienstudien (siehe unten), die von den Erfindern der vorliegenden Erfindung durchgeführt wurden, eine bis zu 30 Mal höhere Zellabtötung, wenn Zelllinien MMC über eine 10 Mal längere Zeit ausgesetzt oder einer 10 Mal höheren Konzentrationen ausgesetzt werden.
  • Standardmäßig werden Chemotherapeutika in einer Konzentration verabreicht, die für Patienten erträglich ist. Die Studienergebnisse der vorliegenden Erfindung zeigen, dass eine weitere Verbesserung in der Wirksamkeit durch eine Erhöhung der Zeit der Exposition gegenüber Chemotherapeutika gewonnen werden kann. Dies ist im Kernbereich des vorliegenden Erfindungskonzeptes.
  • Mehrere der Materialien der vorliegenden Erfindung umfassen eine Reihe von Chemotherapeutika zur Behandlung von Blasenkrebs – als nicht beschränkende Beispiele werden Mitomycin C, Deoxorubicin, Valrubicin und Gemcitabin mit DTCx Materialien verwendet.
  • Die vorliegende Erfindung versucht, a) den größten Teil des Anti-Krebs-Medikamentes dazu zu bringen, das Gewebe der Blasenwand zu kontaktieren, und b) die Kontaktdauer zu verlängern. Diese Maßnahmen werden wahrscheinlich die Wirksamkeit der Behandlung verbessern.
  • Die vorliegende Erfindung stellt Materialien mit verzögerter Freisetzung bereit, die wirksam sind bei Indikationen wie das nicht beschränkende Beispiel interstitielle Zystitis. Das DTC-Material ist dazu ausgebildet, eine Woche in der Blase zu bleiben, und die eingesetzten Medikamente sind eine Kombination von Heparin und NSAR (nicht-steroidales entzündungshemmendes Arzneimittel).
  • Eine Verlängerung der Dauer der Exposition von Gewebe gegenüber einem Arzneimittel und eine signifikante Verzögerung des Ausstoßes des Arzneimittels aus der Blase resultieren in einer drastischen Verbesserung der Arzeinmittelwirksamkeit. Die durch die vorliegende Erfindung bereitgestellte Zusammensetzung, die eine homogene, gut haftende Beschichtung der Blaseninnenwand liefert, hat die Fähigkeit, eine solche verlängerte Wirkstofffreisetzung bereitzustellen und die Schwierigkeiten der Anhaftung an der Innenwand der Blase zu überwinden, so dass die Arzeinmittelbehandlungsdauer der Chemotherapie deutlich verlängert und die Wirksamkeit der Krebsbehandlung verbessert wird.
  • Diese verfestigte, einheitliche und homogene Lagenbeschichtung der Blasenwand besitzt zahlreiche Vorteile. Zuvörderst ist die Fähigkeit, Antikrebsmittel kontinuierlich über einen längeren Zeitraum freizugeben, im Gegensatz zu der Goldstandardbehandlung der Einführung einer festen Menge an Arzneimittel über eine kurze und unbestimmte Zeit, die von der Blase ausgestoßen wird, sobald der Patient zum ersten Mal nach der Instillation uriniert.
  • Eine präklinische Studie an Sauen zeigte sechs Stunden nach der Instillation mit dem erfundenen Material ein 20:1 höheres Niveau der Chemotherapie in der Blase im Vergleich zu einer regulären Instillation der gleichen Menge an Chemotherapie.
  • Interessanterweise erlauben die entwickelten polymeren Materialien ihrer bequeme Verabreichung durch einen dünnen Schlauch, beispielsweise einen Harnröhrenkatheter, ohne Ausübung von mehr als üblichem Druck, als er erforderlich ist, um eine Salzlösung durch eine solche Vorrichtung zu injizieren, und zur gleichen Zeit, während das flüssige Polymer sich auf der Blasenwand absetzt, erstarrt es unter Ausbilung eines gallertartigen Filmes, der dann nach und nach den therapeutischen Wirkstoff auf der Blasenwand freisetzt.
  • Diese Funktion ist von grundlegender Bedeutung und wird durch die Tatsache ermöglicht, dass die polymere Zusammensetzung so ausgelegt wurde, das sie invertierte thermische Geliereigenschaften (siehe unten) besitzt, das heißt, dass sie eine niedrige Viskosität bei niedrigen Temperaturen (sagen wir unter 15°C) besitzt, und ihre Viskosität drastisch erhöht, wenn ihre Temperatur durch die Körperwärme steigt.
  • Die auf dem Gewebe des inneren Hohlraums erzeugte, in dieser Erfindung offenbarte Überzugsschicht ist im Wesentlichen eine einheitliche und homogene Schicht eines auf einem Organgewebe aufgebrachten und befestigten Substrates.
  • Über die Maximierung der Fläche des Gewebes, das dem Arzneimittel ausgesetzt ist, hinaus, kann diese Beschichtung auch dazu verwendet werden, um den Abstand zwischen Organen zu steuern. Das Folgende sind einige Beispiele:
    • – Fixierung und Behandlung von Pleura. Ein häufiger Zustand in verschiedenen Lungen- und Herzerkrankungen ist der Pleuraerguss, wenn seröse Flüssigkeiten, Eiter oder Chylus sich in dem Raum zwischen den Pleura visceralis und den Pleura parietalis Lagen, die die Lunge umgeben, ansammeln – ein Zustand genannt Hydrothorax oder pleurale Efffusion. Normalerweise gibt es wenig Raum zwischen diesen Schichten, aber bestimmte Malignitäten können die Ansammlung von Flüssigkeiten in exzessiven Mengen verursachen, was die Atmung beeinträchtigen und zu schwerwiegenden Folgen führen kann. Eine Standardbehandlung für eine größere Effusionen ist die Einfügung eines interkostalen Abflusses, oft durch eine operative Pleurodese begleitet – bei der die beiden Pleurablätter aufeinander zugetrieben werden, so dass sich keine Flüssigkeit zwischen ihnen ansammeln kann – oder sogar eine offene Pleurektomie. Dieses chirurgische Zusammenfügen der Schichten ist nicht immer erfolgreich, wenn es aber funktioniert, es ist dauerhaft.
    • – Ein Material gemäß der vorliegenden Erfindung kann in den Pleurahohlraum verabreicht werden, um an den Pleuraschichten zu haften, und sowohl eine mechanische Bindung als auch eine verzögerte Freisetzung des Arzneimittels zur Behandlung der zugrundeliegenden Malignität (z. B. Tetracyclinantibiotikum für eine bakterielle Infektion oder NSAR wie Naproxen, um Fieber und Entzündungen zu behandeln) bereitzustellen. Das Pleura-Hydrogel-Material wird als nicht-viskose Flüssigkeit bei einer Temperatur, die unterhalb von 15°C ist, in den Pleuraraum über einen Katheter oder Trokar eingeführt, und haftet an dem umgebenden Gewebe, sobald es sich auf Körpertemperatur erwärmt. Das Material wurde dazu ausgelegt, sich schrittweise über weniger als eine Woche in den Pleuraflüssigkeiten aufzulösen, und sowohl eine mechanische Unterstützung wie eine Freisetzung der Arzneimittel während dieses gesamten Zeitraums aufrechtzuerhalten. Die wesentlichen Vorteile dieser Methode sind die Kombination dieser Verfahrensfähigkeit, eine stärker invasive zu ersetzen, der natürlichen und einfachen Anwendung, der Reduktion von Gewebeschäden, der lindernden Wirkung des Hydrogels und der verbesserten heilenden Wirkung der verzögerten Freisetzung von entzündungshemmenden Mitteln.
    • – Befestigung von Organen und Prävention von Gewebeadhäsion im Bauch während einer Laparoskopie.
  • Ein Material der vorliegenden Erfindung kann in den Abdomenhohlraum eingeführt werden und eine mechanische Unterstützung der Zielorgane in der Position bereitstellen, die am Besten zu dem chirurgischen Eingriff passt. Das Peritoneum-Hydrogel-Material kann in den Peritoneumhohlraum über einen Endoskop-Arbeitskanal, einen Katheter oder ein Trokar als nicht-viskose Flüssigkeit bei einer Temperatur, die unterhalb von 15°C ist, eingeführt werden, und haftet an dem umgebenden Gewebe, sobald es sich auf Körpertemperatur erwärmt. Das Material wurde dazu ausgelegt, sich schrittweise über weniger als eine Woche in den Pleuraflüssigkeiten aufzulösen und sowohl eine mechanische Unterstützung der Organe über mehrere Stunden wie auch eine Freisetzung der Arzneimittel über einen längeren Zeitraum aufrechtzuerhalten.
  • Eine ähnliche Methode aber mit unterschiedlichen Materialien kann verwendet werden, um die Haftung von Geweben zwischen den Organen in dem behandelten Bereich, die häufig während der laparoskopischen Chirurgie auftreten kann, zu verhindern.
  • Die Hauptvorteile dieser Methode sind die Kombination seiner Fähigkeit, ein stärker invasives Verfahren zu ersetzen, die Reduktion von Gewebeschäden, die lindernde Wirkung des Hydrogels und die verbesserte heilende Wirkung der verzögerten Freisetzung von entzündungshemmenden Mitteln. Ein weiterer Vorteil durch den natürlichen Abbau und Ausscheidung des erfundenen Material aus dem behandelten Gebiet ist die Vermeidung der Notwendigkeit, die Fixierung chirurgisch zu entfernen.
  • Die Freisetzung des Arzneimittels aus der Beimischung/Formulierung/Mischung erfolgt wegen zwei Phänomenen, die gleichzeitig stattfinden, nachdem das Gel auf die Blasenwand angewendet wird: (1) Arzneimitteldiffusion aus dem Gel zu dem wässrigen Medium (Urin); (2) Auflösung des Gels selbst in dem wässrigen Medium. Wir können zwei extreme Fälle betrachten, bei denen das Arzneimittel entweder sehr schnell aus dem Gel in das Urin-Medium diffuniert, oder bei dem es sehr langsam diffundiert. Im ersten Fall wird das Gel sehr schnell von dem Arzneimittel abgereichert sein, so dass die Blasenwand, die durch das Gel beschichtet ist, fast von Anfang nur eine niedrige Konzentration des Arzneimittels „sehen” wird. Andererseits wird die Konzentration des Arzneimittels im Urin höher sein, und das ist die Konzentration, die unbeschichtete Teile der Blase sehen werden. Im zweiten Fall (sehr langsame Freisetzungsrate), wird die durch das Gel beschichtete Blasenwand eine mehr oder weniger hohe Konzentration des Arzneimittels für eine lange Zeit „sehen”, tatsächlich bis das gesamte Gel in der Urin-Phase gelöst ist. Diese beiden getrennten, aber miteinander verflochten Faktoren, die wir als ”zwei Uhren” bezeichnen, dienen dazu, verschiedene Therapien unter Verwendung verschiedener Arzneimittel und maßgeschneiderte polymere Träger nach den medizinischen Bedürfnissen zu gestalten.
  • Eine wasserbasierte Beimischung/Formulierung/Mischung ist aus großen Molekülen gemacht, die Zwischenräume zwischen den Molekülen schaffen, die als Matrixknoten dienen. Diese Räume können mit Arzneimittelmolekülen in einer Weise gefüllt werden, die ihre Diffusion in eine wässrige Lösung ermöglicht. Die Menge an Arzneimittelmolekülen, die in einer Beimischung/Formulierung/Mischung gehalten werden kann, hängt von der dreidimensionalen Form der Moleküle ab, wie sie in der Beimischung/Formulierung/Mischung angeordnet sind. Die Diffusionsrate hängt von ihrer dreidimensionalen Beimischungs-/Formulierungs-/Mischungstruktur und dem Packungsfaktor ab.
  • DTCx Materialien werden gemäß den dreidimensionalen Formen der Beimischung/Formulierung/Mischung und den Verbindungsmolekülen konzipiert. Ein Beimischungs-/Formulierungs-/Mischungsdesign, das sogar große Moleküle verwendet, kann eine hohe Menge des Arzneimittels speichern, ermöglicht aber auch eine schnelle Diffusion aus der Beimischung/Formulierung/Mischung heraus.
  • Beimischungen/Formulierungen/Mischungen, die größere und kleinere Moleküle kombinieren, ermöglichen niedrigere Diffusionskoeffizienten – was zu längeren Freisetzungsdauern führt – und mit einigem Opfer des erfassten Raumvolumens.
  • Das Design von Beimischungen/Formulierungen/Mischungen, die Arzneimittel für längere Zeiten speichern sollen, basiert auf einer „Matrix von Polymermatrices”, d. h. Polymere höherer Ordnung. Diese Strukturen können Arzneimittelwirkstoffe speichern, die erst zu diffundieren beginnen, sobald die Struktur höherer Ordnung zumindest teilweise gelöst worden ist. Poloxamer 407 (PF-127) ist ein nichtionisches Tensid zusammengesetzt aus Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Copolymeren. In der Regel sind Poloxamere aus weißen, wachsartigen, frei fließenden Granulaten, die praktisch geruchlos und geschmacksneutral sind, zusammengesetzt. Die ”F”-Bezeichnung bezieht sich auf die Flockenform des Produkts. PF-127 ist als eine pharmazeutische Substanz (Pharmacopeia/NF) anerkannt. Es verfügt über ein gutes Solubilisiervermögen, geringe Toxizität und wird daher als ein gutes Medium für Arzneimittelbereitstellungssysteme angesehen.
  • Wie vorstehend beschrieben ist PF-127 ein im Handel erhältliches Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Triblock-Copolymer der allgemeinen Formel E106 E106 P70 mit einer mittleren Molmasse von 13.000. Es ist eines der Reihe von Poloxamer ABA-Blockcopolymeren, deren Mitglieder die folgende chemische Formel teilen:
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  • PF-127 ist in kaltem Wasser löslicher ist als in heißem Wasser als Folge von erhöhter Heilung und Wasserstoffbrückenbindung bei niedrigeren Temperaturen. Wässrige PF-127-Lösungen von 20 bis 30% w/w haben die interessante Eigenschaft der invertierten thermischen Gelbildung, d. h. sie sind bei gekühlten Temperaturen (4–5°C) flüssig aber gelieren beim Erwärmen auf Raumtemperatur. Die Gelbildung ist reversibel beim Abkühlen.
  • Bei niedrigen Temperaturen in wässriger Lösung umgibt eine Hydratisierungsschicht die PF-127 Moleküle. Wenn die Temperatur erhöht wird, werden die hydrophilen Ketten des Copolymers als Folge des Bruches der Wasserstoffbrückenbindungen, die zwischem dem Lösungsmittel und diesen Ketten gebildet worden war, aufgelöst. Dieses Phänomen bevorzugt hydrophobe Wechselwirkungen zwischen den Polyoxypropylen-Domänen und führt zur Gelbildung. Aufgrund des Dehydratationsverfahrens werden die Hydroxylgruppen leichter zugänglich. Eine flüssige mizellare Phase ist bei niedrigen Temperaturen stabil, wandelt sich aber durch Erhöhung der Temperatur in eine kubische Struktur um. Bei höheren Temperaturen wird eine Phase hexagonal gepackter Zylinder gebildet, wie in 1 gezeigt.
  • Die invertierte thermische Gelbildung und niedrige Toxizität sind die Grundlage der Forschung über die Verwendung von PF-127 als mögliches Arzneimittelbereitstellungssystem beim Menschen.
  • In einem nicht beschränkenden Beispiel von DTCx Materialien im Rahmen der vorliegenden Erfindung ist die hydrophile Eigenschaft der Zusammensetzung ein äußerst wichtiges Merkmal: Es erlaubt es der Polymerzusammensetzung sich nach und nach im Urin zu lösen, nachdem das Arzneimittel im Wesentlichen freigesetzt worden und die therapeutischen Sitzung abgeschlossen worden ist, ohne Fremdpolymerzusammensetzungsrückstände im Inneren der Blase zu belassen.
  • Die DTCx-Materialien der vorliegenden Erfindung benuzten eine Kombination von Polymeren und Arzneimitteln, um eine verzögerte Freisetzung zu erhalten. Einige dieser Materialien haben eine invertierte thermische Gelbildungseigenschaft (RTG), und können somit als eine frei fließende Flüssigkeit niedriger Viskosität bei niedrigen Temperaturen injiziert werden und bilden ein Gel, wenn sie der Körpertemperatur ausgesetzt werden. Die DTCx-Materialien zeigen ausgezeichnete rheologische Eigenschaften, hohe Bioadhäsionsfähigkeiten in ihrem Gel-Zustand und eine hohe therapeutische Wirksamkeit. Die DTCx-Materialien der vorliegenden Erfindung werden in einem wässrigen Umfeld, wie es in der Blase existiert, weich und lösen sich schließlich auf. Falls erforderlich, verflüssigt ein Kühlen des Materials mit einer kalten Kochsalzlösung innerhalb der Blase das DTCx-Material und wäscht es aus der Blase aus.
  • Materialien, die in der vorliegenden Anmeldung verwendet werden sollen, erfordern das Erfüllen einer Reihe von Bedingungen wie folgt:
    • i. Verzögerte Freisetzung von API. Die Materialien können maßgeschneidert werden, APIs über einen vordefinierten Zeitraum und nach einem vorher entworfenen Profil freizugeben.
    • ii. Die Fähigkeit, Material und Ummantelung durch kleine Öffnungen einzuführen. Das Einführen von DTCx-Materialien in innere Hohlräume erfordert gute Fließeigenschaften der Materialien beim Einführen. Einer der Wege, um diese Fähigkeit zu erhalten, ist durch die Verwendung von Materialien, die als ”Weichmacher” agieren, – d. h. dem Materialfluss helfen ohne seine Viskosität und andere rheologische Eigenschaften signifikant zu ändern.
    • iii. Haftung und Verfestigung an inneren Oberflächen über im Wesentlichen vorgegebene Dauer.
  • Einige DTCx-Materialien verwenden Polymere, die niedrigere Viskositäten bei niedrigen Temperaturen haben, und die bei Körpertemparatur zu hohen Viskositäten gelieren. Die Gelbildung von niedriger Viskosität zu hoher Viskositäte erfolgt bei einer bestimmten Temperatur und produziert mechanische Spannkräfte, die die Haftfähigkeit des Materials auf dem Gewebe verbessern.
  • Die Gelbildungstemperatur (Gelpunkt) ist ein wichtiger Systemparameter beim Design des Einführungs-, Aufweitungs- und Haftvermittlungssystems. Das flüssige DTCx-Material, das in die Blase eintritt, muss schnell genug fixiert und auf der Blasenwand zum Anhaften gebracht werden, um es daran zu hindern, unter der Schwerkraft in Richtung der tiefsten Stelle in der Blase zu fließen, bevor es fixiert ist. In einem nicht beschränkenden Beispiel kann die spezifische Formulierung des DTCx NaCl (Speisesalz) enthalten, das die Gelbildunstemperatur senken und bei der Steuerung des Instillationprozesses helfen kann.
  • Die Bestimmung der Gelpunkts ist wichtig, sowohl wegen der Tatsache, dass die Leistung des Gels, wenn es in den Körper angewandt wird, wesentlich von diesem Parameter abhängig ist, wie auch aufgrund der Tatsache, dass es die genaue Zusammensetzung des Stoffes widerspiegelt, und somit einen wichtigen QC-Parameter darstellt, der sowohl in F&E wie auch in Produktioneinrichtungen gemessen werden muss.
  • Die Bestimmung der Gelpunkts für die obigen Beimischungen ist wesentlich, da es wünschenswert ist, dass im Rahmen der vorliegenden Erfindung der Gelpunkt nicht dramatisch abfällt, da je niedriger die Gelbildungstemperatur ist, desto schwieriger ist es, die Zusammensetzung durch einen Katheter in die Körperhöhle zu injizieren.
  • Sorgfalt sollte angewendet werden hinsichtlich der wirksamen Arzneimittel, die benutzt werden. In einigen Fällen, wie bei Mitomycin C, das von Kyowa Ltd. hergestellt und vertrieben wird, werden Salze (zur Volumenkomplementierung) zu dem Arzneimittel hinzugefügt, und diese Salze ändern die Viskosität-Temperatur-Abhängigkeit, so dass der Gelpunkt des Materials deutlich geringer ist. Um den niedrigeren Gelpunkt zu vermeiden, verwenden die meisten DTCx-Materialien reine Chemotherapie-Verbindungen, ohne Zusatz von Salzen.
  • Flexibilität, um eine Anhaftung über Zyklen von Vergrößerung/Verkleinerung oder das Anspannen von Muskeln zu ermöglichen, ist eine wesentliche Eigenschaft des Materials, das in der vorliegenden Erfindung offenbart ist. Zum Beispiel ist das Volumen der Blase, wenn DTCx Material instilliert wird, etwa 100 ml, und wenn sie auf natürliche Weise mit Urin gefüllt ist, kann es auf 300 ml wachsen und sogar noch mehr. Die erfindungsgemäßen DTCx Materialien sind dazu ausgebildet, um solche extremen Zyklen von Expansion und Zusammenfallen zu widerstehen.
  • Eine Reihe von Verbindungen kann verwendet werden, um eine Zusammensetzung zu formulieren, die die in dieser Erfindung beschriebenen erforderlichen Eigenschaften bereitstellt. Nicht beschränkende Beispiele spezifischer Zusammensetzungen, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden, sind unten angegeben.
  • In bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung umfasst das Material Polymere und Copolymere, die aus dem Nachstehenden ausgewählt sind: Polycarbonsäuren, wie Polyglykolsäure, Polymilchsäure und Polyacrylsäure; Polyurethane; Polyester, wie Poly(ethylenterephthalat); Polyamide wie Nylon; Polyacrylnitrile; Polyphosphazene; Polylactone, wie Polycaprolacton; Polyanhydride wie Poly[bis(p-carboxyphenoxy)propananhydrid; Polyethylen; Polyvinylchlorid; Ethylenvinylacetat; Poloxamer-Blockcopolymere vom Typ PEGPPG-PEG; Polyethylenoxid (Polyethylenglykol); Polypropylenoxid (Polypropylenglykol); Polymethylacrylat; Polysaccharide wie Dextrin, Cyclodextrin, Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), Hydroxyethylcellulose, Hydroxymethylcellulose, Chitosan, Polyvinylalkohol und Polyvinylacetat; Polylactid (PLA) und Poly(Lactid-co-Glykolid) (PLGA); Polymer-Mikrokugeln; Stärke und modifizierte Stärken und Cellulosepolymere.
  • Die Arzneimittelformulierungen gemäß der Erfindung können den Wirkstoff in gelöster, suspendierter und/oder fester, amorpher oder kristalliner Form enthalten. Der Wirkstoff kann in verschiedenen Korngrößen, z. B. ungemahlen, gemahlen oder in mikronisierter Form, verwendet werden, um die Beimischung/Formulierung/Mischung gemäß der Erfindung mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung zu erzeugen.
  • Die vorstehend beschriebene Beimischung/Formulierung/Mischung mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung sind beispielsweise in Form von Wirkstoff enthaltenden Hydrogelen. Diese diffusionskontrollierten Systeme können vollständig verdünnt in der Hydrogel-Beimischung/Formulierung/Mischung sein, oder können multipartikulär sein, d. h. sie können aus einer großen Zahl von beschichteten Kernen bestehen, wie zum Beispiel mikroverkapselten APIs, gegebenenfalls zusammen mit üblichen Hilfsstoffen und Trägern, wie zum Beispiel unten definiert, eingesetzt und anschließend mit einer Diffusionsbeschichtung beschichtet, die Weichmacher und andere Hilfsstoffe enthalten kann. Die diffusionskontrollierten Systeme gemäß der Erfindung können zusätzlich aus homogenen, Wirkstoff enthaltenden Kernen bestehen, die beispielsweise durch Granulierung, Rotorgranulation, Wirbelschichtagglomeration, Tablettieren, Nassextrusionsverfahren oder Schmelzextrusion, gegebenenfalls mit Sphäronisation, erzeugt werden, und die mit einer Diffusionsbeschichtung beschichtet sind, die Weichmacher und andere Hilfsstoffe enthalten kann. In einer bevorzugten Ausführungsform dieser Erfindung enthalten die Wirkstoff enthaltenden Teilchen Hilfsstoffe wie z. B. Säuren oder Puffersubstanzen, die den pH-Wert ändern und damit zur Verringerung der Abhängigkeit der Freisetzung des Wirkstoffs von dem pH-Wert des Freisetzungsmediums beitragen. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform dieser Erfindung umfasst die diffusionsgesteuerte Membran Hilfsstoffe, die durch ihre pH-abhängige Löslichkeit die Permeabilität der Membran bei unterschiedlichen pH-Werten beeinflussen und so dazu beitragen, die pH-Abhängigkeit der Freisetzung des Wirkstoffs zu minimieren.
  • Die Haftvermittlungs- und Verdickungsverbindungen, die bevorzugt bei der Herstellung von beschichteten Neutralpellets (z. B. bestehend aus Sucrose, mikrokristalliner Cellulose, Zitronensäure) verwendet werden, sind Polycarbophil (Polymer von Acrylsäure mit Divinylglycol vernetzt), Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) und Polyvinylpyrrolidon (PVP). Es ist ebenfalls möglich, andere natürliche, synthetische oder teilweise synthetische Polymere einzusetzen, wie beispielsweise Methylcellulose (MC), Hydroxypropylcellulose (HPC), andere Hydroxyalkylcellulosen und Hydroxyalkylmethylcellulosen, Carboxy-Methylcellulosen und deren Salze, Polyacrylsäuren, Polymethacrylate, Gelatine, Stärke oder Stärkederivate, sowie Gummis wie Guargummi und Xanthangummi.
  • Bindemittel, die für die Herstellung von Wirkstoff enthaltenden Mikrokapseln eingesetzt werden, sind z. B. Polycarbophil, Cellulose, mikrokristalline Cellulose, Cellulosederivate, wie z. B. HMPC, HPC und niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose (L-HPC), Dicalciumphosphat, Lactose, PVP und Saccharose, Ethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose (HPMCAS), PVP, Vinylpyrrolidon/Vinylacetat-Copolymer, Polyethylenglykol, Polyethylenoxid, Polymethacrylate, Polyvinylalkohol (PVA), teilweise hydrolysiertes Polyvinylacetat (PVAc), Polysaccharide (z. B. Alginsäure, Alginate, Galactomannane), Wachse, Fette und Fettsäurederivate.
  • pH-modifizierende Substanzen wie zum Beispiel Säuren, Basen und Puffersubstanzen sind in den Wirkstoff enthaltenden Kern eingearbeitet. Die Zugabe dieser Stoffe ermöglicht eine deutliche Reduktion des pH-Abhängigkeit der Freisetzung der APIs. Beispiele für geeignete Hilfsstoffe, die den pH-Wert in den den Wirkstoff enthaltenden Kernen modifizieren, sind: Adipinsäure, Äpfelsäure, L-Arginin, Ascorbinsäure, Asparaginsäure, Benzolsulfonsäure, Benzoesäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure, Ethansulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Fumarsäure, Gluconsäure, Glucuronsäure, Glutaminsäure, Kaliumhydrogentartrat, Maleinsäure, Malonsäure, Methansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Trometamol, Weinsäure. Zitronensäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Kaliumhydrogentartrat werden bevorzugt eingesetzt.
  • Besonders geeignet für die Herstellung der Diffusionsbeschichtung sind Ethylcellulosen und Polymethacrylate, wie beispielsweise EudragitRTM.NE, Eudragit.RTM.RS und RL. Aber auch andere Materialien wie zum Beispiel kann Celluloseacetat und Celluloseacetatbutyrat können als filmbildende diffusionsregelnde Polymere eingesetzt werden.
  • Beispiele für verwendete Weichmacher sind Citronensäure-Derivate (z. B. Triethylcitrat, Tributylcitrat, Acetyltriethylcitrat), Phthalsäure-Derivate (z. B. Dimethylphthalat, Diethylphthalat, Dibutylphthalat), Benzoesäure und Benzoesäureester, andere aromatische Carbonsäureester (z. B. Trimellitsäureester), aliphatische Dicarbonsäureester (z. B. Dialkyladipate, Sebacinsäureester, insbesondere Diethylsebacat, Weinsäureester), Glycerinmonoacetat, Glycerindiacetat oder Glycerintriacetat, Polyole (z. B. Glycerin, 1,2-Propandiol, Polyethylenglycol unterschiedlicher Kettenlänge), Fettsäuren und Derivate (z. B. Glycerinmonostearate, acetylierte Fettsäureglyceride, Rizinusöl und andere native Öle, Miglyol) und Fettsäure-Alkohole (z. B. Cetylalkohol, Cetylstearylalkohol). Die Art und Menge des Weichmachers sind so gewählt, so dass die oben definierte Freisetzung gemäß der Erfindung und die erforderliche Stabilität der Arzneiformen erreicht wird. Der Anteil des Weichmachers ist 0 bis 50%, vorzugsweise 0 bis 35%, besonders bevorzugt 0 bis 25% basierend auf der Masse der Hydrogel-Zusammensetzung.
  • Die Freisetzungsrate gemäß der Erfindung wird durch die Gelzusammensetzung gesteuert. Bestimmte Komponenten können die Permeabilität der Beimischung/Formulierung/Mischung erhöhen, umfassend wasserlösliche Polymere wie beispielsweise Polyethylenglykole, PVP, PVA, HPMC, HPC, Hydroxyethylcellulosen (HEC), MC, Carboxymethylcellulosen oder deren Salze, Dextrine, Maltodextrine, Cyclodextrine, Dextrane oder andere lösliche Stoffe, wie zum Beispiel Harnstoff, Salze (Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Ammoniumchlorid, usw.), Zucker (Saccharose, Lactose, Glucose, Fructose, Maltose usw.) und Zuckeralkohole (Mannit, Sorbit, Xylit, Lactit, usw.). Bezogen auf die Masse des Hydrogels können 0 bis 50%, vorzugsweise 0 bis 35%, besonders bevorzugt 0 bis 20%, permeabilitätserhöhende Komponenten eingesetzt werden.
  • Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung sind beschichtete Beimischungen/Formulierungen/Mischungen, die einen oder mehrere quellbare Hilfsstoffe enthalten, die bei Eindringen von Flüssigkeit durch die Membran stark aufquellen und durch das Quellen und die Volumenausdehnung bewirken, dass die Beschichtung aufplatzt. Das Aufplatzen der Beschichtung macht es möglich, dass die medizinische Substanz von der Beimischung/Formulierung/Mischung, in der Regel in pulsatiler Form, freigesetzt wird. Quellbare Hilfsstoffe, die diese Formulierungen umfassen können, sind beispielsweise, Polyvinylpyrrolidone, Crospovidone, vernetzte Natriumcarboxymethylcellulose, vernetzte Natriumcarboxymethylstärke, Polyethylenoxide, Polymethyacrylate, niedrig substituierte Hydroxypropylmethylcellulose (L-HPC). Beispiele für geeignete Beschichtungsmaterialien sind Celluloseacetat, Ethylcellulose und Polymethacrylate.
  • Die beschriebenen diffusionskontrollierten oder pulsatilen Formulierungen können direkt und unmodifiziert als Arzneimittelform eingesetzt werden. Sie können aber auch, gegebenenfalls mit Zusatz von Hilfsstoffen, zu der endgültigen Beimischung/Formulierung/Mischung weiterverarbeitet werden. Um ein gewünschtes Freisetzungsprofil zu erreichen, ist es auch möglich, verschiedene beschichtete Formulierungen in einer Arzneiform zu kombinieren, und die Verabreichung einer anfänglichen Dosis kann beispielsweise durch Kombination mit schnell freisetzenden Formulierungsteilchen, z. B. unbeschichteten Pellets, Granalien oder Pulver erfolgen.
  • In einer weiteren Ausführungsform der Beimischung/Formulierung/Mischung gemäß der Erfindung mit kontrollierter Freisetzung werden Formulierungen benutzt, die den Wirkstoff in einer Beimischung/Formulierung/Mischung enthalten. Diese Gruppe von Beimischungen/Formulierungen/Mischungen setzen den Wirkstoff durch Diffusion und/oder Auswaschung frei.
  • Das Massenverhältnis des Wirkstoffes zu der Gesamtmasse der Beimischung/Formulierung/Mischung in diesen neuartigen Formulierungen ist im Bereich von 1:1 bis 1:10.000, vorzugsweise im Bereich von 1:2 bis 1:1000.
  • Beimischungen/Formulierungen/Mischungen, die verwendet werden können, sind wasserlösliche, wasserquellbare oder wasserunlösliche Stoffe. Die neuen Formulierungen enthalten vorzugsweise ein oder mehrere wasserquellbare Polymere.
  • Der Vorzug wird weiterhin im Kontext dieser Erfindung Arzneimitteln gegeben, die wasserlösliche, Hydrogel formende Polymere enthalten, wobei diese Polymere eine nominale Viskosität von mindestens 15 cP, vorzugsweise mindestens 50 cP (gemessen als 2%-ige wässrige Lösung bei 20°C) haben.
  • Eine bevorzugte Familie von Kandidaten, die als Grundlage zum Erhalt besagten Hydrogels zu verwenden ist, ist die Gruppe der Triblock-Copolymere, die als PEG-PPG-PEG (PEG = Polyethylenglykol und PPG = Polypropylenglykol) bezeichnet und Poloxamere genannt werden, die invertierte thermische Gelatonzusammensetzungen produzieren, d. h. mit der Charakteristik, dass ihre Viskosität mit steigender Temperatur bis zu einem Punkt steigt, von dem Viskosität wieder abnimmt. Insbesondere besitzt Poloxamer 407 eine Geliertemperatur, die über 10°C aber unter der menschlichen Körpertemperatur, d. h. 37°C, liegt. Diese Charakteristik kann einer Zusammensetzung, die das Gemisch enthält, die Fähigkeit verleihen, in eine körperlich innere Höhle bei niedriger Temperatur im flüssigen Zustand injiziert oder infundiert zu werden, und danach, sowie die Zusammensetzung sich erwärmt, wird sie zu einem Gel und stabilisiert sich dadurch auf der Wand der inneren menschlichen Höhle.
  • Diese Charakteristik hat es PF-127 erlaubt, als Träger für die meisten Arten der Verabreichung, einschließlich orale, topische, intranasale, vaginale, rektale, okulare und parenterale Wege, verwendet zu werden. In den letzten Jahren hat PF-127 besonderes Interesse bei der Gestaltung von dermalen und transdermalen Abgabesystemen im Hinblick auf eine Förderung, Verbesserung oder Verzögerung der Arzneimittelpermeation durch die Haut auf sich gezogen, wobei man im Kopf haben sollte, dass für Systeme zur topischen Verabreichung die Akkumulation in der Haut mit minimaler Permeation erwünscht ist, während für die systemische Verabreichung das entgegengesetzte Verhalten bevorzugt ist. Poloxamer 407 (PF-127) ist ein nichtionisches Netzmittel, zusammengesetzt aus Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Triblockcopolymeren in einer Konzentration im Bereich von 20–30%. Bei niedrigen Konzentrationen (10–4–10–5%) bilden sie monomolekularen Micellen, aber höhere Konzentrationen führen zu multimolekularen Aggregaten, die aus einem hydrophoben Kern mit ihren dem äußeren Medium zugewandten hydrophilen Polyoxyethylen-Ketten bestehen. Micellbildung tritt in verdünnten Lösungen von Blockcopolymeren in ausgewählten Lösungsmitteln bei einer gegebenen Temperatur oberhalb der kritischen micellaren Konzentration auf. Bei höheren Konzentrationen oberhalb einer kritischen Gelkonzentration können sich die Micellen zu einem Gitter ordnen.
  • Wässrige Lösungen von Poloxameren sind in Gegenwart von Säuren, Laugen und Metallionen stabil. Häufig verwendete Poloxamere schließen die 88 (F-68 Anspruchsklasse), 237 (F-87 Anspruchsklasse), 338 (F-108 Anspruchsklasse) und 407 (F-127 Anspruchsklasse) Typen ein, die in Wasser frei löslich sind. Die ”F”-Bezeichnung bezieht sich auf die Flockenform des Produkts. PF-127 verfügt über ein gutes Solubilisiervermögen, geringe Toxizität und wird daher als ein gutes Medium für Arzneimittelbereitstellungssysteme angesehen. PF-127 ist ein im Handel erhältliches Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Triblock-Copolymer, das eine allgemeine Formel E106 E106 P70 besitzt, mit einer mittleren Molmasse von 13.000. Es enthält etwa 70% Ethylenoxid, was sein Hydrophilizität ausmacht. Es ist eines der Reihe von Poloxamer ABA-Blockcopolymeren. Wie oben erwähnt, haben wässrige PF-127-Lösungen von 20 bis 30% w/w die interessante Eigenschaft der invertierten thermischen Gelbildung, d. h. sie sind bei gekühlten Temperaturen (4–5°C) flüssig, gelieren aber beim Erwärmen auf Raumtemperatur. Die Gelbildung ist beim Abkühlen reversibel. Dieses Phänomen legt daher nahe, dass, wenn auf die Haut gegossen oder in eine Körperhöhle injiziert, die Gelausbildung eine feste künstliche Barriere und ein verzögertes Freisetzungsdepot bilden wird. Darüber hinaus ist berichtet worden, dass PF-127 das am wenigsten toxische der kommerziell erhältlichen Copolymere ist.
  • Bevorzugt verwendete wasserlösliche oder in Wasser quellbare matrixbildende Polymere sind Hydroxypropylmethylcellulosen (HPMC), Hydroxyethylmethylcellulosen, Hydroxypropylcellulosen (HPC), Hydroxyethylcellulosen Methylcellulosen (MC), Ethylcellulosen, andere Alkylcellulosen, Hydroxy-Alkylcellulosen und Hydroxyalkylmethylcellulosen, Natriumcarboxymethylcellulosen (NaCMC), Alginate, Galactomannanen wie zum Beispiel Guar und Johannisbrotkernmehl, Xanthane, Polyethylenoxide, Polyacrylsäuren, Polymethacrylsäuren, Polymethacrylsäurederivate, Polyvinylalkohole (PVA), teilweise hydrolysierte Polyvinylacetate (PVAc), Polyvinylpyrrolidone (PVP), Agar, Pektin, Gummi arabicum, Tragant, Gelatine, Stärke oder Stärkederivate und Gemische dieser Stoffe.
  • In diesem Zusammenhang sollte die Beimischung/Formulierung/Mischung gemäß der Erfindung vorzugsweise mindestens 0,1–2,0% eines Hydroxypropylmethylcellulosetypes enthalten, dessen Nenn-Viskosität (gemessen als 2%-ige wässrige Lösung bei 20°C) mindestens 15 cP, vorzugsweise mindestens 50 cP ist. Bevorzugt verwendete HPMC-Typen haben einen Substitutionsgrad an Methoxygruppen von 16,5 bis 30%, besonders bevorzugt 19–30%, und einen Substitutionsgrad von Hydroxypropoxygruppen von 4–32%, besonders bevorzugt 4–12%.
  • In einer besonders bevorzugten Ausführungsform dieser Erfindung sind Substanzen, die den pH-Wert in der Beimischung/Formulierung/Mischung steuern, in die Beimischung/Formulierung/Mischung aufgenommen. Die Zugabe von solchen pH-modifizierenden Zusatzstoffen und/oder der Zusatz von Substanzen, die sich auflösen oder aus der Beimischung/Formulierung/Mischung herausgelöst werden, wenn der pH steigt, und die dadurch die Porosität oder Permeabilität der Beimischung/Formulierung/Mischung erhöhen und/oder eine Erosion der Beimischung/Formulierung/Mischung fördern, macht es möglich eine nahezu pH-unabhängige Freisetzung für diese bevorzugten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung zu erreichen.
  • Beispiele für geeignete Hilfsstoffe, die zu der Beimischung/Formulierung/Mischung gemäß der Erfindung hinzugefügt werden können, um eine Freisetzung zu erreichen, die so weit wie möglich pH-unabhängig ist, sind die folgenden Substanzen: Adipinsäure, Apfelsäure, L-Arginin, Ascorbinsäure, Asparaginsäure, Benzolsulfonsäure, Benzoesäure, Bernsteinsäure, Cellulosephthalate, insbesondere Celluloseacetatphthalat und Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Cellulosesuccinate, insbesondere Cellulose-Acetat-Succinat und HPMCAS, Zitronensäure, Ethansulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Fumarsäure, Gluconsäure, Glucuronsäure, Glutaminsäure, Kaliumhydrogentartrat, Maleinsäure, Malonsäure, Methansulfonsäure, Polymethacrylate (z. B. Eudragit.RTM.Typen), Toluolsulfonsäure, Trometamol, Weinsäure. Citronensäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, HPMCAS und Polymethacrylate (z. B. EudragitRTM.L) werden bevorzugt eingesetzt. Wenn diese Hilfsstoffe in der Beimischung/Formulierung/Mischung gemäß der Erfindung vorliegen, werden sie typischerweise in einem Anteil 10 bis 50% basierend auf der Gesamtmasse der Beimischung/Formulierung/Mischung zugesetzt.
  • Beispiele für weichmachende Hilfsstoffe in der Hydrogel-Formulierung sind Propylenglykol, Glycerin, Triethylenglykol, Butandiol, Pentanole, wie Pentaerythrit, Hexanole, langkettige Alkohole, Polyethylenglykole, Polypropylenglykole, Polyethylen/Propylen-Glykol, Silikone, Phthalsäure-Derivate (z. B. Dimethylphthalat, Diethylphthalat, Dibutylphthalat), Benzoesäure und Benzoesäureester, andere aromatische Carbonsäureester (z. B. Trimellitsäureester), Zitronensäure-Derivate (z. B. Triethylcitrat, Tributylcitrat, Acetyltriethylcitrat), aliphatische Dicarbonsäureester (z. B. Dialkyladipate, Sebacinsäureester, insbesondere Diethylsebacat, Weinsäureester), Glycerinmonoacetat, Glycerindiacetat oder Glycerintriacetat, Fettsäuren und Derivate (z. B. Glycerinmonostearate, acetylierte Fettsäureglyceride, Rizinusöl und andere natürliche Öle, Miglyol), Fettsäure-Alkohole (z. B. Cetylalkohol, Cetylstearylalkohol), Zucker, Zuckeralkohole und Zuckerderivate (z. B. Erythrit, Isomalt, Lactit, Mannit, Maltit, Maltodextrin, Xylitol). Die Konzentration von Weichmachern ist normalerweise 0 bis 30%, vorzugsweise 0 bis 20%, basierend auf der Gesamtmasse des Gels.
  • Beispiele für geeignete in Wasser quellbare Polymere, die in das Hydrogel eingearbeitet werden können, sind Polyethylenoxide mit hohem Molekulargewicht, Xanthangummi, Copolymere von Vinylpyrrolidon und Vinylacetate, Polyvinylpyrrolidone, Crospovidone, vernetzte Natriumcarboxymethylcellulose, vernetzte Natriumcarboxymethylstärke, niedrig substituierte Hydroxypropylmethylcellulose (L-HPC), Poly(hydroxyalkyl-methacrylat), Alginate und Galactomannane und Gemische davon.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin die Kombination von Formulierungen mit unterschiedlichen Freisetzungseigenschaften, z. B. schnelle Freisetzung und langsame Freisetzung, in einer Arzneiform.
  • Die vorliegende Erfindung schließt auch die Verwendung der neuen pharmazeutischen Beimischung/Formulierung/Mischung zur Herstellung von Arzneimitteln, die zur Behandlung und/oder die Prävention von Erkrankungen beim Menschen bestimmt sind, ein.
  • Die unten vorgestellten, nicht beschränkenden Beispiele erläutern die Vielseitigkeit, die durch die unterschiedlichen Zusammensetzungen gegeben ist, was es ihrer technischen Auslegung erlaubt, unterschiedliche Freisetzungsprofile, Fließeigenschaften, Instillationstemperaturen, Beschichtungsschichtdicken und weitere Merkmale bereitzustellen, wie sie durch die spezifische Behandlung, die auf einen inneren Hohlraum angewendet werden soll, gefordert werden.
  • DTCx-Materialien werden in die im Wesentlichen leere Blase unter Verwendung eines Katheters eingeführt. Das Material wird bei niedriger Temperatur im Bereich vom 10c bis 100c eingeführt, wo die Materialviskosität niedrig genug ist, um frei in die Blase fließen zu können. Sowie das flüssige Material in die Blase fließt, wird es durch die Körpertemperatur natürlich erwärmt und schließlich erreicht es diese Temperatur. Wenn die Temperatur des Materials die Gelbildungstemperatur erreicht, geht es von der flüssigen Phase in die viskose Gel-Phase über. Das Verfahren der vorliegenden Erfindung ist dazu ausgelegt, sicherzustellen, dass das Material im Wesentlichen den größten Teil der Oberfläche der Blase bedeckt, und dass es an dem Blasengewebe an der Kontaktstelle anhaftet.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform wird ein Blasenkatheter verwendet, in den ein großer Ballon mit einem Volumen von 70 cm3 bis 140 cm3 integriert ist. Das kalte und flüssige Material wird in die Blase eingeführt, nachdem die Blase im Wesentlichen entleert wurde, um die Menge an Urin in der DTCx-Strömung zu minimieren. Der Ballon wird aufgebläht, um die im Wesentlichen kollabierte Blase in eine im Wesentlichen symmetrische Form zu öffnen, die nicht kleiner ist, als ein Viertel des Volumens der Blase, wenn sie mit Urin gefüllt ist, und erreicht das Volumen, das den Drang zum Entleeren hervorrufen kann (Miktion).
  • In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst das Kathetersystem Mittel, um den momentanen Druck, den der Ballon auf die Blasenwand ausübt, zu messen, als Indikation für den Arzt, das Niveau der Aufblähung des Ballons zu bestimmen. Als nicht beschränkendes Beispiel können solche Mittel den Druck der Flüssigkeit im Inneren des Ballons durch Verbinden des Zuleitungsschlauches in den Ballon zu einer transparenten Säule und Ablesen der Veränderung in den Höhen der Flüssigkeit in dieser Säule als Indikation der Änderung des Druckes auf die Blasenwand, die durch das Aufblasen des Ballons induziert wurde, messen.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform sind Mittel vorgesehen, um den Fluss aus dem Katheter aus einem Loch, das seitlich nahe der Mitte des Ballons positioniert ist, austreten zu lassen.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform sind Mittel vorgesehen, um den Fluss aus dem Katheter aus den mehreren Löchern, die um die laterale Mitte des Ballons vorgegeben sind, austreten zu lassen. Die Zahl dieser Ausgangslöcher kann zwischen 2 und 4 Löcher sein. Mittel sind vorgesehen um sicherzustellen, dass der Katheter in die Harnröhre in einer bekannten Position eingeführt werden kann, so dass die Position jedes Ausgangspunktes bekannt ist. DTCx-Material wird durch den Katheter in einer Reihe von Dosen, die der Anzahl der Austrittsöffnungen entspricht, injiziert, um die Gesamtverteilung des Materials um den Ballon herum zu steuern.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform hat jedes Ausgangsloch einen separaten Schlauch, der zu ihm führt, und jede Dosis wird in einen separaten Schlauch injiziert, so dass geliertes Material innerhalb dieses Schlauches den Fluss der nächsten Dosis nicht stört.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform wird die Position des Patienten für jede Dosis geändert, so dass jede Dosis separat zwischen dem aufgeblähten Ballon und nach unten in Richtung der Blasenwand injiziert wird, um so die Gravitationskraft zur Unterstützung des Materialflusses zu nützen.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform sind Mittel vorgesehen, um Druck auf das Material während seiner Aufheizung und Gelierung auszuüben, um zu helfen, seine Fixierung und Haftung an der Schleimhaut der Blasenwand zu erhöhen. In einer bevorzugten Ausführungsform wird der Druck durch den großen Ballon, der mit Flüssigkeit wie Wasser oder Kochsalzlösung gefüllt ist, ausgeübt. In einer anderen kann der Ballon mit einer schwereren Flüssigkeit wie gesättigtem Salzwasser (26%, mit einer typischen Dichte von 1,2 g/ml) oder einer gesättigten Lösung von Glucose in Wasser gefüllt sein.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform enthält der Ballon magnetisches Material, das in sein Design eingebettet ist; in einem anderen nicht beschränkenden Beispiel kann der Katheterballon eine Metallstange enthalten. In noch einem anderen nicht beschränkenden Beispiel kann der Ballon mit ferromagnetischer Flüssigkeit wie Ferrofluiden aufgebläht werden, die aus feinteiligem Magnetit (eine Form von Eisenoxid, die ferromagnetisch ist), einem öligen Träger und einem Tensid gemacht sind, wie die von FerroTec. Inc. hergestellte Zusammensetzung – siehe http://www.ferrotec.com/products/ferrofluid/. In diesem Beispiel wird der Druck durch einen externen Magneten ausgeübt, der zu dem Magneten innerhalb des Ballons gezogen wird. Der externe Magnet kann ein stationärer Magnet sein, und der Patient kann gegen ihn positioniert sein entsprechend der Austrittsöffnung, durch die injiziert werden wird. In einer anderen Anordnung kann der Magnet um den Patienten gedreht werden. In einer anderen Ausführungsform kann das Verfahren in einem System wie einem MRI-Gerät, das ein Drehen des Magnetfeldes elektronisch ermöglicht, appliziert werden.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform kann die Instillation von Dosen mit einer ähnlichen oder einer anderen Gruppe von Materialien wiederholt werden, um eine zweite Beschichtungslage mit zusätzliche Eigenschaften zu erreichen, wie eine Sperrschicht, die die Diffusion von Material in die Blase verringert und den natürlichen Abbau des Materials in den Urin in der Blase verlangsamt. In einen nicht beschränkenden Beispiel können die ähnlichen Materialien die Polymerbestandteile des DTC Materials sein, wie ein Gemisch aus einem oder mehreren der PEG-400, PEG-800 oder Poloxamer mit destilliertem Wasser. In einem nicht beschränkenden Beispiel kann diese Mischung weniger viskos sein als das DTC Material, das für die erste Schicht verwendet wurde, und damit eine langsamere Diffusionsrate haben und eine Sperre gegen Freisetzung des Arzneimittels in das Blasenvolumen bereitstellen.
  • Nach der Instillation wird die Beschichtung aktive Bestandteile mit einer medizinischen Wirkung auf die Blasenkrankheit freisetzen, wie zum Beispiel Krebsbekämpfungsarzneimittel, die Blasenkrebstumore beeinflussen. Parallel dazu wird sich die Beschichtung natürlich und fortschreitend in dem Blasenurin verdünnen und kann beim Urinieren ausgeschieden werden.
  • Im Fall, dass es erforderlich werden mag, diesen Prozess der allmählichen Verdünnung durch externe Maßnahmen zu beschleunigen, kann die Beschichtung in einem bevorzugten Ausführungsbeispiel schnell durch Abkühlen der Beschichtung unter ihre Geliertemperatur entfernt werden, wodurch es zu einem signifikanten Absenken ihrer Viskosität und einer Beschleunigung ihrer Verdünnung in dem Blasenurin kommt. In einem nicht beschränkenden Beispiel kann die Kühlung durch Spülen der Blase mit einem Strom kalter Flüssigkeit wie Wasser oder Kochsalzlösung durch einen üblichen Katheter in die Blase beeinflusst werden. Wasser und Kochsalzlösung werden auch helfen, wasserbasierte DTCx-Gele zu schmelzen. In einer anderen bevorzugten Ausführungsform kann der Strom kalter Flüssigkeit über einen speziellen Katheter appliziert werden, der einen dünnen oder fokussierten Flüssigkeitsstrahl ermöglicht, der Druck auf einen kleinen Teil der Beschichtung ausübt. In einer bevorzugten Ausführungsform kann die Richtung dieses Strahls so verändert werden, dass er auf verschiedene Bereiche der Blasenbeschichtung nacheinander aktiviert werden kann.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform kann die Beschleunigung der Entfernung der Beschichtung durch Aufbringen eines chemischen Mittels wie eines Lösungsmittel erreicht werden, das bei der Auflösung der Beschichtung unterstützen kann. Das chemische Mittel kann gemäß der Formulierung des DTCx gewählt werden. Als ein nicht beschränkendes Beispiel kann Ethyl- oder Isopropylalkohol und DMSO (Dimethylsulfoxidsuloxide) zur Auflösung von Beschichtungen, die lipophile Materialien enthalten, benutzt werden.
  • Die Vielseitigkeit der Polymerzusammensetzung und das Vermögen, seine physikalischchemischen Eigenschaften zu kontrollieren, kann die Aufnahme und eine optimierte Dosierung mit verzögerter Freisetzung von zusätzlichen Wirkstoffen erlauben, die bei einer Chemotherapiebehandlung gewünscht sein mögen, einschließlich der Reduktion von Schmerzen, der Vermeidung von Entzündungen und von anderen unerwünschten Effekten. Auf diese Weise können neben den Wirkstoffen, die als Chemotherapeutika dienen, je nach den medizinischen Anforderungen von Patienten, die an SBC leiden, unter Nutzung des Effektes der allmählichen Freisetzung der verschiedenen aktiven Komponenten für eine optimale Behandlung auch andere Arzneimittel in der Gelzusammensetzung eingearbeitet sein, darunter Anästhetika (z. B. Lidocain), Koagulantien (z. B. Proconvertin) Antikoagulantien (wie Heparin), entzündungshemmende Medikamente (steroidale und nichtsteroidale) und andere.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung können andere Arzneimittel in der Gelzusammensetzung eingearbeitet sein. Solche Arzneimittel können topisch verabreicht werden und gehören zu mindestens einer der folgenden Familien: Antineoplastische Arzneimittel; chemotherapeutische Mitteln, Antiinfektiva (antimikrobielle Arzneimittel, Mittel gegen Parasiten, antivirale Arzneimittel), Arzneimittel, die auf das Blut und blutbildende Organe einwirken (Antihämorrhagika, antithrombotische Mittel, antianemische Arzneimittel); dermatologische Arzneimittel (Antimykotika, antiseptisch); Arzneimittel für das Harn- und Geschlechtssystem; Verdauungssystem (Fettsucht, säurebedingte Erkrankungen); Stoffwechselarzneimittel; entzündungshemmende Produkte, auf das Muskel-Skelett-System einwirkende Arzneimittel, neurologische Arzneimittel, Arzneimittel für Atemwege; Herz-Kreislauf-Medikamente; otologische Arzneimittel, Antiinfektiva, kortikosteroide Arzneimittel, Analgetika und Anästhetika, Antiparasitika oder irgendeine Kombination davon.
  • Gemäß einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung können andere Arzneimittel in die Gelzusammensetzung eingearbeitet sein. Solche Arzneimittel können aus einer Gruppe ausgewählt werden bestehend aus Antibacterika/Antibiotika, Antiphlogistika/Kortikosteroide, Antineoplastika/Zytostatika, Wachstumsfaktoren wie VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) und hemmende Faktoren wie LIF (Interleukin-6-Klasse-Zytokin).
  • Gemäß einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird mindestens eines der folgenden in der Beimischung/Formulierung/Mischung verwendet: Poly(propylenoxid) – PPO, Poly(lactid-co-Glykolsäure) – PLGA, Poly(N-isopropylacrylamid) – PNIPAM, Poly(propylenfumarat) – PPF, Poly(urethan) – PU, Poly(organophosphazene) – POP, Poloxamere des Typs PEO-PPO-PEO (Poly(ethylenoxid), Poly(propylenoxid), Poly(ethylenoxid)) wie Poloxamer 68, 88, 98, 108, 124, 127, 188, 237, 338 und 407, Stearinsäure, Poly(acrylsäure), Glycerinstearate, Cetearylalcohol, Natriumstearoyllactylat, Hydroxylenolin oder irgendeine Kombination davon.
  • Gemäß einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung kann die Hydrogel/Polymerzusammensetzung pharmazeutische Wirkstoffe (APIs) umfassen, von denen erwartet wird, dass sie eine bessere therapeutische Leistung bei niedrigerem Risikoniveau erbringen. Namentlich ist das antikanzeröse Arzneimittel Mitomycin C (MMC) experimentell in in vitro-Aufbauten verwendet und auf der inneren Blasenwand von Tierprobenkörpern appliizert worden. Das API wird in einer kontrollierten Weise freigesetzt und die Verweilzeit innerhalb der Blase ist in der Größenordnung von bis zu 24 Stunden anstelle der gewohnten 1–2 Stunden (bis zur Miktion).
  • Gemäß einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung kann die Beimischung/Formulierung/Mischung wie oben bereitgestellt als biologischer Kleber benutzt werden, um so zumindest zwei Gewebe zusammenzukleben. Durch Einstellen der Viskosität der Beimischung/Formulierung/Mischung kann ein solcher biologischer Klebstoff bereitgestellt werden.
  • Es ist ein weiteres Ziel dieser Erfindung, ein solches Verfahren wie in irgendetwas des Vorstehenden definiert zu offenbaren, wobei das Gewicht des Ballons, der mit einer Flüssigkeit dichter als Wasser gefüllt ist, für die Anwendung des Gels (unter Nutzung seiner Schwerkraft) verwendet wird.
  • Es ist eine weiteres Ziel dieser Erfindung, ein solches Verfahren wie in irgendetwas des Vorstehenden definiert zu offenbaren, wobei der Schritt des Ausübens von Kraft auf besagtes Material ferner einen Schritt des Füllens des besagten Katheterballons mit Wasser und des Positionieren des Patienten umfasst, um die Gravitationskräfte direkt auf das Zielgewebe während der Verfestigung des Materials zu nutzen und eine optimale Haftung an diesem Zielgewebe hervorzurufen.
  • Es ist eine weiteres Ziel dieser Erfindung, ein solches Verfahren wie in irgendetwas des Vorstehenden definiert zu offenbaren, wobei besagter Schritt des Ausübens von Gravitationskraft auf besagtes Material weiterhin einen Schritt der Änderung der Position des Patienten umfasst, bevor Teildosen von Material angewendet werden, um eine im Wesentlichen vollständige Beschichtung der gesamten inneren Zielhohlraumoberfläche zu ermöglichen.
  • Gemäß einer anderen Ausführungsform wird das Material nicht nur für die Beschichtung von inneren Hohlräumen benutzt, sondern auch zur Beschichtung von Organen ausgewählt aus Harnblase, Mund, Nase und Nasennebenhöhlen, Gallenblase, Ösophagus, Rektum, Lunge, Vagina, Uterus, Magen, Nierenbecken, Pleura, Bauch, Peritoneum, Becken, Leber, Niere, Herz, Darm, Gehirn, Wirbelsäule, oder irgendeiner Kombination davon.
  • Beispiel 1
  • Eine Ausführungsform des in der vorliegenden Erfindung (DTC-1) offenbarten Materials (DTC-1), die das aktive therapeutische Mittel Mitomycin C (MMC) enthält, wurde wie folgt hergestellt. Das Material umfasste Pluronic F-127 Ethylenoxid/Propylenoxid-Blockcopolymer (27,0%); Polyethylenglykol, mittleres Molekulargewicht = 400 (PEG-400) (1,1%); Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) (0,2%); MMC (0,1%); mit dem Rest (71,6%) doppelt destilliertes Wasser. DTC-1 hat eine Instillationstemperatur von 30°C; eine verzögerte Freisetzungsdauer von 12 Stunden; und eine Abbauzeit (bis es vollständig raus aus dem Körper ausgeschieden ist) von < 24 Stunden.
  • Beispiel 2
  • Eine Ausführungsform des in der vorliegenden Erfindung (DTC-1) offenbarten Materials (DTC-1), die das aktive therapeutische Mittel Mitomycin C (MMC) enthält, wurde wie folgt hergestellt. Das Material umfasste Pluronic F-127 (27,0%), PEG-400 (1,1%); HPMC (0,2%); MMC (0,2%); mit dem Rest (71,5%) doppelt destilliertes Wasser. DTC-2 hat eine Instillationstemperatur von 50°C; eine verzögerte Freisetzungsdauer von 16 Stunden; und eine Abbauzeit (bis es vollständig raus aus dem Körper ausgeschieden ist) von < 24 Stunden.
  • Beispiel 3
  • Eine Ausführungsform des in der vorliegenden Erfindung (DTC-3) offenbarten Materials, die das aktive therapeutische Mittel Valrubicin enthält, wurde wie folgt hergestellt. Das Material umfasste Pluronic F-127 (27,0%), PEG-400 (1,1%); HPMC (0,3%); Valrubicin (0,1%); mit dem Rest (71,6%) doppelt destilliertes Wasser. DTC-3 hat eine Instillationstemperatur von 50°C; eine verzögerte Freisetzungsdauer von 18 Stunden; und eine Abbauzeit (bis es vollständig raus aus dem Körper ausgeschieden ist) von 18 Stunden.
  • Die Erhöhung der Menge an HPMC reduziert die Freisetzungsrate aus der Trägerzusammensetzung. Die dominante Release-Parameter wird die Lösung der Zusammensetzung im Urin-Medium sein. Das therapeutische Mittel wird allmählich während der Zeit freigegeben, bis zu der die Zusammensetzung vollständig aus dem Körper ausgeschieden ist.
  • Beispiel 4
  • Eine vierte Ausführungsform des in der vorliegenden Erfindung (DTC-4) offenbarten Materials, das für eine schnellere Freisetzungs- und und Ausscheidungsrate ausgelegt wurde, und das das aktive therapeutische Mittel MMC enthält, wurde wie folgt hergestellt. Das Material umfasst Pluronic F-127 (27,0%), PEG-400 (1,8%); HPMC (0,2%); MMC (0,1%); mit dem Rest (70,9%) doppelt destilliertes Wasser. DTC-4 hat eine Instillationstemperatur von 30°C; eine verzögerte Freisetzungsdauer von 10 Stunden; und eine Abbauzeit (bis es vollständig raus aus dem Körper ausgeschieden ist) von < 16 Stunden.
  • Die Abnahme der Menge an PEG-400 erhöht die Freisetzungsrate aus der Trägerzusammensetzung und die Lösung der Zusammensetzung im Urin-Medium. In diesem Fall wird das Arzneimittel schneller freigesetzt und die Zusammensetzung wird innerhalb von 16 Stunden vollständig aus dem Körper ausgeschieden.
  • Beispiel 5
  • Eine fünfte Ausführungsform des in der vorliegenden Erfindung (DTC-5) offenbarten Materials, das Lidocaine enthält, wurde wie folgt hergestellt. Das Material umfasst Pluronic F-127 (27,0%), PEG-400 (1,8%); HPMC (0,2%); Lidocain 25 mg/10 ml Zusammensetzung (0,25%), mit dem Rest (70,75%) doppelt destilliertes Wasser. DTC-5 hat eine Instillationstemperatur von 60°C; eine verzögerte Freisetzungsdauer von 24 Stunden; und eine Abbauzeit (bis es vollständig raus aus dem Körper ausgeschieden ist) von 24 Stunden.
  • Beispiel 6
  • Eine sechste Ausführungsform des in der vorliegenden Erfindung (DTC-6) offenbarten Materials, das das therapeutische Mittel MMC enthält, wurde wie folgt hergestellt. Das Material umfasst Pluronic F-127 (27,0%), PEG-400 (1,1%); HPMC (0,2%); MMC (0,25%), mit dem Rest (71,35%) doppelt destilliertes Wasser. DTC-6 hat eine Instillationstemperatur von 30°C; eine verzögerte Freisetzungsdauer von 18 Stunden; und eine Abbauzeit (bis es vollständig raus aus dem Körper ausgeschieden ist) von 24 Stunden.
  • Beispiel 7
  • Eine siebte Ausführungsform des in der vorliegenden Erfindung (DTC-7) offenbarten Materials, das das therapeutische Mittel HCl enthält, wurde wie folgt hergestellt. Das Material umfasst Pluronic F-127 (25,0%); HPMC (0,2%); Gemcitabin HC1 25 mg/10 ml Zusammensetzung (0,25%), mit dem Rest (74%) doppelt destilliertes Wasser. DTC-7 hat eine Instillationstemperatur von 20°C; eine verzögerte Freisetzungsdauer von 12 Stunden; und eine Abbauzeit (bis es vollständig raus aus dem Körper ausgeschieden ist) von < 18 Stunden.
  • Es sollte klargestellt werden, dass die oben genannten Zusammensetzungen sich auf die Verwendung von chemisch reinen Arzneistoffen beziehen. Kommerziell werden einige der Arzneimittel als Beimischung des Wirkstoffs zu anderen, nicht-aktiven Verbindungen bereitgestellt. Zum Beispiel wird MMC im Handel in Ampullen, die 0,1 mg MMC und 240 mg Natriumchlorid enthalten, bereitgestellt, was eine isotonische Lösung bereitstellt, wenn es in 10 ml doppelt destilliertem Wasser aufgelöst wird. Die Anwesenheit von Salzen wie Natriumchlorid im Endmaterial kann einen beträchtliche Einfluss auf die physikalischchemischen Eigenschaften der Zusammensetzung haben, unter denen sich, und nicht beschränkt auf, die Viskosität und die Gelierungstemperatur befinden, die kritisch für das Anwendungsverfahren sind. Diese Füllmaterialien müssen bei der Formulierung der verschiedenen Zusammensetzungen berücksichtigt werden, die an die tatsächliche Formulierung des Wirkstoffs und seiner sonstigen Bestandteile angepasst sein sollten.
  • Beispiel 8
  • Ein in-vitro-Studie wurde durchgeführt, um die Wirksamkeit von DTCx Materialien als zytotoxische Mittel in der Harnblase zu bewerten. Eine karzinome Zelllinie wurde mit MMC behandelt, das in das in der vorliegenden Erfindung offenbarte Material aufgenommen wurde, und die Ergebnisse der Behandlung wurden verglichen mit der Behandlung mit MMC, das in Kochsalzlösung gelöst worden war. Die Viabilität wurde durch MTT-Assays beurteilt, was die Mitochondrien-Funktion prüft.
  • Zelllinien humaner Blasenkarzinome wurden in einem RPMI 1640-Medium, ergänzt mit FBS, 100 U/ml Penicillin und 100 mg/ml Streptomycin gezüchtet. An Tag 1 wurden Zellen in 24-Wellplatten bei einer MMC Konzentration von 1 × 104 ausgebracht (vier Wiederholungen für jede Konzentration, 1 Platte für jede Analysezeit). Die Zellen wurden dann über 24 Stunden DTC-2 ausgesetzt; in getrennten Experimenten wurden DTC-2 Proben, die 0,05, 0,1, 0,5 oder 1 μg/ml MMC (Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd) enthielten, verwendet. Nach 2 Stunden Inkubation wurde das Medium durch ein frisches Medium für alle Platten ersetzt.
  • Die Platten wurden durch die Herausnahme des Mediums und durch Zugabe von frischem Medium, das MTT-Reagens enthielt, getestet. Alle anderen Platten wurden in den Inkubator für eine Inkubation über 24, 72, 120 und 144 h zurückgebracht. MTT-Assays wurden verwendet, um Toxizität zu allen Zeitpunkten zu beurteilen. Der Anteil der lebenden Zellen wurde durch Vergleich mit dem Kontrollvehikel berechnet.
  • Ein Mikroplatten-Lesegerät (EL 312e: Bio-Tek Instruments, Winooski VT) wurde verwendet, um die Anwesenheit von LDH als Farbentwicklung, die durch Absorptionsspektroskopie bei 450 nm gemessen wurde, zu bewerten. Die optische Dichte (OD) des Hintergrundes wurde von allen OD-Ablesungen bei allen Proben abgezogen. Die Viabilität der Zellen wurde durch Teilen der mittleren OD Absorptionswerte der behandelten Wells durch die mittlere OD Absorption der Kontroll-Wells berechnet. Alle Proben wurden dreifach getestet.
  • Es wird nun auf 2 Bezug genommen, die die Viabilität der Zellen als Funktion der Zeit für verschiedene Experimente zeigt. Diese Ergebnisse zeigen deutlich die MMC Zytotoxizität, wenn unterschiedliche MMC-Konzentrationen in Salzlösung bzw. in TC-2 verwendet werden.
  • Diese Studien zeigen deutlich, dass im Fall von 0,1 μg/ml (siehe 2A), wo der Unterschied zwischen der Wirkung des DTC-2 Hydrogels und der der MMC-Salzlösung am Stärksten ausgeprägt ist, ein dramatischer Effekt beobachtet werden kann. Bei der MMC-Salzlösung gibt es praktisch keine Zellabtötung, während mit DTC-2 der Zellabtötungseffekt 60% erreicht.
  • Eine direkte Beziehung zwischen der Dauer der MMC-Aussetzung und der Zytotoxizität wurde nachgewiesen. Wie in den Graphen zu sehen, ist in praktisch allen Fällen der allgemeine Trend, dass die Zytotoxizität mit der Aussetzungszeit zunimmt.
  • Eine direkte Beziehung zwischen der MMC-Konzentration und der Zytotoxizität wurde nachgewiesen. Ein Vergleich der Graphen, die bei verschiedenen Konzentration erhalten wurden, zeigt eine höhere zytotoxische Wirkung mit dem Anstieg der Konzentration.
  • Somit tragen höhere Konzentrationen von MMC und eine längere Aussetzungszeit signifikant zu einer höheren Zytotoxizität von MMC bei. Wenn die Aussetzungszeit von 2 Stunden auf 24 Stunden erhöht wurde, wurde eine Niveau der Zellabtötung mit weniger als einem Drittel der MMC Dosis erreicht, die für eine zweistündige Aussetzung verwendet wurde.
  • MMC-Konzentrationen in intravesikalen Instillationen sind in vielen verschiedenen Studien untersucht worden. Die derzeitige Behandlung ist die höchste Konzentration, die vom Patienten toleriert werden kann. Unsere Ergebnisse zeigen, dass eine weitere Verbesserung in der MMC-Wirksamkeit durch eine Erhöhung der Aussetzungszeit gegenüber MMC selbst bei niedrigeren MMC-Konzentrationen erhalten werden kann.
  • Beispiel 9
  • Die Erfinder der vorliegenden Erfindung führten eine präklinische Studie mit erkrankten weiblichen Mäusen durch, wobei das DTCx Material (TC-1 Polymer und Gemzar Chemotherapie) auf einem MBT-2 Krankheitsmodell getestet wurde. Diese Tumore sind extrem aggressiv und resistent gegenüber Chemotherapien und weichen daher etwas von menschlichem oberflächlichem Blasenkrebs ab. In dieser Studie wurde die Behandlung 14, 10 und 3 Tage nach der Zelltransplantation durchgeführt. Jede Gruppe wurde in einen DTCx-Material-Arm und einem Standardinstillations-Arm, bestehend aus Gemzar in Kochsalzlösung, der als Kontrollgruppe diente, unterteilt. Die Ergebnisse zeigten, dass das Verfahren sicher (mit in der Tag geringer Mortalität) und effizient war, das heißt, es wurden konsistent geringere Gewichte von karzinösen Blasen in dem DTCx-Arm erhalten, verglichen mit dem Kontroll-Arm.
  • Große Tiersicherheits- und Wirksamkeitsstudien wurden an weiblichen Schweinen durchgeführt. Die Ergebnisse zeigten eine hervorragende Kontrolle und keine katheterbedingten oder verfahrensbedingten Nebenwirkungen.
  • Die Sicherheit des Materials und des Verfahrens der vorliegenden Erfindung durch Vergleich der Ergebnisse von einer Woche Follow-up bei Tieren nach einer DTC-2 Instillation gegenüber Standard-MMC-Instillation – auf der Suche nach kurz- und mittelfristigen nachteiligen Ereignissen (Harnverhalt, Harnröhrenobstruktion, Toxizität – sowohl lokal als auch systemisch).
  • Der Vergleich der MMC-Konzentrationen im Blasengewebe nach 12 Stunden nach der Instillation im Vergleich zu einer Standard-2-Stunden-Instillation zeigte eine deutlich höhere MMC-Konzentration im Blasengewebe bei dem Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung, was die verbesserte Wirksamkeit des in der vorliegenden Erfindung offenbarten Materials und Verfahrens relativ zu bekannten Verfahren der Applikation von MMC auf das Blasengewebe demonstriert.
  • Beispiel 10
  • Von den Erfindern durchgeführte Studien zeigen, dass kontrollierte Freisetzungen des Arzneimittels erhalten werden können, die den tatsächlichen Kontakt zwischen der Blasenwand und dem Wirkstoff erheblich verlängern. Dieser Effekt der langsamen Freisetzung, der zwischen 16 und 24 Stunden dauern kann, erhöht diese Kontaktzeit dramatisch und damit die kontinuierliche therapeutische Wirkung des Arzneimittels auf das Krebsgewebe. Von diesem Effekt, zusammen mit der Schaffung einer wirksamen, stabilen Beschichtung auf der Blasenwand, wird erwartet, dass er eine überlegene therapeutische Wirkung bei der Behandlung von Blasenkrebs bringt.
  • Von den Erfindern durchgeführte in vitro-Studien zeigten eine allmähliche Freisetzung des in der Polymerzusammensetzung eingebetteten Arzneimittels unter Bedingungen ähnlich zu jenen einer menschlichen Blase (37°C, Urin-Medium). Das Arzneimittel wurde allmählich während der Tests im Verlauf von 12–24 Stunden freigesetzt.
  • Weitere, von den Erfindern durchgeführte in vitro-Studien zeigen eine allmähliche Freisetzung des in der Polymerzusammensetzung eingebetteten Arzneimittels unter Bedingungen ähnlich zu jenen einer menschlichen Blase (37°C, Urin-Medium), wenn anstelle eines kontinuierlichen Aussetzens der Polymerzusammensetzung auf einen Teil des Urins, dieser Urin alle zwei Stunden gewechselt wird, und frische Teile die älteren während 24 Stunden ersetzen. Es wurde erneut festgestellt, dass das Arzneimittel allmählich im Laufe der Tests während 16–24 Stunden freigesetzt wurde.
  • Beispiel 11
  • Studien wurden zur Klebrigkeit des Materials der vorliegenden Erfindung gegenüber Schleimhautgewebe durchgeführt. Bemerkenswerte unerwartete Ergebnisse wurden erhalten.
  • Die Klebrigkeit wurde durch das ”Rolling Ball”-Verfahren gemäß den ASTM D-3121-94 und PTSC-6 Standard-Verfahren gemessen. In diesen Experimenten wurde die Klebrigkeit des in der vorliegenden Erfindung offenbarten Materials mit der Klebrigkeit von in US-Patent Nr. 6.207.180 ; US-Patent Nr. 6.894.071 und US-Patentanmeldung US2006/0127210 offenbarten Zusammensetzungen verglichen. Die Ergebnisse zeigen, dass das Material potentiell für den Einsatz als Wirkstoffträger für die Behandlung von Blasenkrebs geeignet ist. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 zusammengefasst und zeigen eine mindestens 20-fache Differenz in der Klebekraft. Tabelle 1: Vergleich der ”Rolling Ball”-Klebrigkeit
    Zusammensetzung Ergebnis Test 1 (cm) Ergebnis Test 2 (cm)
    US-Patent Nr. 6.207.180 32 20
    US-Patent Nr. 6.894.017 > 45 > 28
    US-Patentanmeldung 2006/0127420 > 45 > 28
    vorliegende Erfindung 1,0 1,6
  • Beispiel 12
  • Eine zweite vergleichende Studie wurde durchgeführt, in der die Klebrigkeit des Materials der vorliegenden Erfindung gegenüber biologischem Material mit denen der drei Zusammensetzungen, die im vorherigen Beispiel genannt wurden, verglichen wurde. Die Tests wurden gemäß ASTM-Standard D-2256-03 durchgeführt, der die Klebrigkeit durch Messen der Abziehfestigkeit bestimmt. Klebeeigenschaften wurden beurteilt durch Anwenden von gleichen Mengen der vier Zusammensetzungen auf biologischem Gewebe.
  • Die Proben wurden verschiedenen Arten von Lasten ausgesetzt, um damit Bedingungen nachzuahmen, die bei in vivo-Anwendungen auftreten. Um die Testergebnisse in Bezug auf die Vielzahl von Anwendungen und behandelten Gewebe zu standardisieren, wurde Schweineblasegewebe als das einzige Substrat verwendet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 zusammengefasst. Tabelle 2: ”Peel strength” Klebrigkeit
    Zusammensetzung Klebrigkeit (N/cm2)
    US-Patent Nr. 6.207.180 0,068
    US-Patent Nr. 6.894.017 0,047
    US-Patentanmeldung 2006/0127420 0,090
    vorliegende Erfindung 1,77
  • Diese Ergebnisse zeigen, dass das Material der vorliegenden Erfindung mindestens 20 Mal mehr klebrig ist gegenüber biologischem Gewebe, als die im Stand der Technik bekannten Materialien.
  • Beispiel 13
  • Eine zweite Gruppe von in vitro-Tests der bioadhäsiven Eigenschaften des hierin offenbarten Materials wurde durchgeführt. Diese Tests wurden an frischen weiblichen Schweineblasen unter Verwendung eines TAXT2 Textur-Analysators gemäß dem folgenden Protokoll durchgeführt.
  • Eine Gewebeprobe wurde auf einem Schaumstoffband platziert, das auf dem zylindrischen Träger des Gerätes (2 cm Durchmesser und 4 cm Länge) montiert und mit einer Schnur gesichert war. Der gesamte Träger wurde dann an der Spitze des Messsystems positioniert und durch eine Klammer gehalten. Ein gegebenes Gewicht des Hydrogels (z. B 0,5 g) wurde gleichmäßig auf einen anderen Träger mit ähnlichen Abmessungen ausgegossen. Der Träger wurde dann auf dem unteren Messkopf des Instruments befestigt. Die beiden Träger wurden ausgerichtet, um sicherzustellen, dass das Gel in direkten Kontakt mit der Oberfläche des Schweinegewebes kommt, wenn der obere Träger abgesenkt wird. Die Messungen wurden bei 25°C durchgeführt.
  • Vor der Messung wurden 100 μl simulierte Urin-Flüssigkeit gleichmäßig auf der Oberfläche des Gewebes verbreitet. Der obere Träger wurde dann mit einer Geschwindigkeit von 0,5 mm/s abgesenkt, um das Gel bei einer Kraft von 1 N über eine Kontaktzeit von 10 s zu kontaktieren. Es wurde dann mit einer Geschwindigkeit von 1,0 mm/s auf einen Abstand von 10 mm zurückgezogen. Eine Erfassungsrate von 200 Punkten/s wurde für die Analyse gewählt. Die Datenerfassung und Berechnung kann unter Verwendung des Software-Paketes XTRA Dimension des Gerätes durchgeführt werden. Die Haftarbeit und die Spitzenwertablösekraft wurden verwendet, um die bioadhäsive Stärke des Films zu bewerten. Die Haftarbeit wird aus der Fläche unter der Kraft-Weg-Kurve berechnet und die Spitzenwertablösekraft ist gewählt als die maximale Kraft, die zum Ablösen des Films von dem Gewebe erforderlich ist. Alle Messungen wurden dreifach durchgeführt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 zusammengefasst. Tabelle 3: in-vitro bioadhäsive Stärke
    Formulierung Pluronic F127 HPMC PEG 400 zweifach destilliertes Wasser Haftarbeit (mJ) Spitzenwertablösekraft (N)
    A 25,0% 0,1% 0,5% Rest 0,51 3,34
    B 27,0% 0,1% 1,0% Rest 0,73 4,43
    C 27,0% 0,2% 1,0% Rest 1,13 6,35
  • Eine deutliche Erhöhung der Bioadhäsionsstärke wurde bei Anstieg des HPMC-Gehaltes beobachtet.
  • Beispiel 14
  • Gelpunkt-Messungen wurden für eine Anzahl von Ausführungsformen des hierin offenbarten Materials gemacht. Das allgemeine Verfahren für die Messungen war wie folgt. Zuerst wurden 50 ml des Materials in einen 100-ml-Glasbehälter gegossen. Ein Teflon beschichteter Magnet von etwa 2–2,5 cm Länge wurde dann in den Behälter platziert. Ein Thermoelement wurde dann in die Hauptmasse des Hydrogels eingeführt. Der Behälter wurde in einem Eisbad auf eine Magnetrührerplatte gelegt. Nachdem die Temperatur des Hydrogel auf 5°C gesunken war, wurde das Eisbad von dem Magnetrührer entfernt und das Glasbehältnis, das das Hydrogel enthielt, wurde direkt auf der Oberseite der Magnetrührerplatte angeordnet. Der Magnetrührer wurde dann eingeschaltet und bei mittlerer Geschwindigkeit (ca. 120 U/mim) laufen gelassen. Es wurde zugelassen, dass die Temperatur allmählich (~1°C/min) auf Raumtemperatur anstieg. Der Gelpunkt für eine bestimmte Messung wurde als die Temperatur festgehalten, bei der der Magnet aufhörte.
  • sich zu drehen. Für jede Probe wurde die gesamte Prozedur zweimal ausgeführt und der Gelpunkt als der Mittelwert der beiden Messungen bestimmt.
  • Der Gelpunkt wurde für drei verschiedene Ausführungsformen des hierin offenbarten Materials gemessen. Die Ergebnisse der Messungen sind in Tabelle 4 zusammengefasst. Tabelle 4: Gelpunktmessungen
    Formulierung Pluronic F127 HPMC PEG 400 zweifach destilliertes Wasser Gelpunkt (°C)
    A 25,0% 0,1% 0,5% Rest 16,5
    B 27,0% 0,1% 1,0% Rest 14,1
    C 27,0% 0,2% 1,0% Rest 11,9
  • Eine weitere Gruppe von Tests wurde durchgeführt, bei denen MMC in das Material bei einer typischen Dosierungskonzentration eingebracht wurde, um die Wirkung der MMC (und ihrer zugehörigen Hilfsstoffe) auf den Gelpunkt der Endzusammensetzung zu bestimmen. Die Formulierung D enthält reines MMC; die Formulierung E umfasst kommerziell erhältliches MMC, das 2 Teile Mannit pro 1 Teil MMC umfasst (z. B. Boehringer, Mannheim), und Formulierung F umfasst 24 Teile Natriumchlorid pro 1 Teil MMC (z. B. Kyowa). Die Ergebnisse sind in Tabelle 5 zusammengefasst. Tabelle 5: Gelpunktmessungen für MMC-enthaltende Zusammensetzungen
    Formulierung Pluronic F127 HPMC PEG 400 MMC NaCl Mannit zweifach destilliertes Wasser Gelpunkt (°C)
    A 27,0% 0,2% 1,0% 0,1% 0 0 Rest 11,8
    B 27,0% 0,2% 1,0% 0,1% 0 0,2% Rest 11,5
    C 27,0% 0,2% 1,0% 0,1% 2,4% 0 Rest 5,1
  • Wie ersichtlich, verringert die Einarbeitung von NaCl in das kommerziell erhältliche MMC MMC den Gelpunkt signifikant, während Mannit den Gelpunkt nicht sehr beeinflusst. Der deutliche Abfall des Gelpunkts hervorgerufen durch NaCl im Vergleich zu dem bei Mannit kann (a) durch die Tatsache erklärt werden, dass die Konzentration von NaCl deutlich größer ist, und (b) dass NaCl ein anorganisches Salz ist, so dass eine Zahl von Molen von Ionen freigesetzt wird, die das Doppelte der Zahl der Mole in dem ursprünglichen NaCl ist. Der Abfall des Gelpunktes durch die Zugabe von MMC selbst ist geringfügig für praktische Zwecke.
  • Beispiel 15
  • Eines der wichtigsten Merkmale, das das Verhalten des Hydrogels und seine Fähigkeit ordnungsgemäß zu arbeiten, bestimmt, ist seine Viskosität als Funktion der Temperatur.
  • Daher wurden rheologische Eigenschaften der Formulierungskandidaten untersucht, einschließlich der Viskosität als Funktion der Temperatur und der Bestimmung der Geliertemperatur (Tg).
  • Die Viskositäts-Temperatur-Kurven und die Werte von Tg (Gelierungstemperatur) für jede Formulierung wurden mittels eines AR 1000-N Rheolyst Rheometer (TA Instruments) bestimmt. Die Bestimmung von Tg wurde durch Kreuzung der G'-Kurven (Elastizitätsmodul) und der G''-Kurven (Viskositätsmoduls) bestimmt (siehe Graph unter den Kurven für TC-A).
  • Es wird nun auf 3A Bezug genommen, die einen semi-logarithmischen Graphen der Viskosität als Funktion der Temperatur über einen Bereich von 4–50°C für vier verschiedene Ausführungsformen der hierin offenbarten Materialien (TCA, TCB, TCC, TCD) zeigt, und auf 3B, die die Ergebnisse von Gelpunktmessungen an einem Beispiel zeigt. Die Formulierungen der vier Ausführungsformen sind in Tabelle 6 zusammengefasst. Tabelle 6: Formulierungen von Ausführungsbeispielen, die rheologischen Tests unterzogen wurden
    Formulierung Pluronic F127 HPMC PEG-400 Gelpunkt
    TCA 27,0% 0,2% 1,0% 11,9°C
    TCB 25,5% 0,2% 1,0% 14,5°C
    TCC 25,5% 0,15% 1,0% 14,8°C
    TCD 23,0% 0,15% 0,5% 22,3°C
  • Interessanterweise ist Anstieg der Viskosität mit der Temperatur im niedrigen Temperaturbereich annähernd logarithmisch. Wie aus dem Graph ersichtlich ist, können selbst kleinere Modifikationen derselben Basisformulierung wesentliche Änderungen im rheologischen Verhalten des Produkts hervorrufen.
  • Für TC-A sind die Werte der Viskosität im interessanten Temperaturbereich 16 Pa·s bei 10°C, was die Temperatur ist, auf die das Gel (das bei dieser Temperatur noch in flüssiger Form ist) vor dem Aufbringen auf die Blasenwand abgekühlt sein soll; und 4.600 Pa·s bei 37°C, was die Endtemperatur des Gels ist (Körpertemperatur). Wie nachfolgend erläutert, erlaubte das verwendete Verfahren auch die Bestimmung der Gelpunktes.
  • Diese Information ist von grundlegender Bedeutung für die Auslegung und Gestaltung der Katheter/Hydrogel-Vorrichtung, da die Viskositätseigenschaften kritisch für die Gelströmung durch den Katheter und die Ausbreitung auf der inneren Oberfläche der Blase sind, das es mit Hilfe des Katheters injiziert wird.
  • Beispiel 15
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform haften die Mischungsgele, die gemäß der vorliegenden Erfindung erhalten wurden, durch ihre invertierten thermischen Geliereigenschaften gut an der inneren Oberfläche von menschlichen Hohlräumen. Darüber hinaus setzen sie den Wirkstoff in kontrollierter Weise frei, und dass sie (die Gele) selbst sich allmählich abreichern, so dass sie aus dem Körper in bis zu 24 Stunden ausgestoßen sind.
  • Das Folgende sind weitere Beispiele von Mischungen gemäß der vorliegenden Erfindung: Beispiel 1 – Vitamin-Gel für topische Maßnahmen bereitgestellt, gemäß dem Folgenden:
    Vitamin (A, D oder K) 0,05% w/w
    Lecithin 12%
    PEG 800 1%
    Isopropylstearat 8%
    Pluronic F-127 20%
    doppelt destilliertes Wasser (WDD) bis 100%
    Beispiel 2 – Paclitaxel-Gel zur Behandlung von Krebs, gemäß dem Folgenden:
    Paclitaxel 0,1%
    Pluronic F-127 10,0%
    Isopropylpalmitat 1,0%
    Lecithin 0,8%
    Natriumacryloyldimethyl-Taurat Copolymer 1,2%
    Sorbinsäure 1,0%
    Kaliumsorbat 0,1%
    DDW bis 100%
    Beispiel 3 – Orales anästhetisierendes Gel, gemäß dem Folgenden:
    Lidocain 1,0%
    Pluronic F-127 27%
    Ethoxyldiglykol 10%
    Lecithin 2,0%
    Mint-Aroma 0,1%
    DDW bis 100%
    Beispiel 4 – entzündungshemmende Zusammensetzung, gemäß dem Folgenden:
    PEG-PLGA-PEG* 24,5%
    HPMC 0,2%
    PEG 400 0,5%
    Ibuprofen 0,2%
    DDW bis 100%
  • *Ethylenglykol-Milcsäure-co-Glykolsäure-Ethylenglykol-Triblockcopolymer Beispiel 5 – Antibakterielles Gel, gemäß dem Folgenden:
    PEG 400 1,5%
    PEG 1200 12,0%
    Polysorbat 60 6%
    Pluronic F-127 22%
    Polyvinylpirrolidone-Iod-Komplex 5,5%
    DDW bis 100%
  • ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
  • Diese Liste der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.
  • Zitierte Patentliteratur
    • US 6207180 [0317, 0317, 0319]
    • US 6894071 [0317]
    • US 6894017 [0317, 0319]
  • Zitierte Nicht-Patentliteratur
    • „Bladder tissue uptake of mitomycin C during intravesical therapy is linear with drum concentration in urine”, Clin. Cancer Res., 1998 Jan; 4 (1): 139–43) [0012]
    • Schmittgen TD, MG Wientjes, Badalament RA, Au JL, „Pharmacodynamics of mitomycin C in cultured human bladder tumors”, Cancer Res., 1991 August 1; 51 (15): 3849–56 [0013]
    • J Urol. 2004 Jun; 171 (6 Pt 1): 2186–90 [0017]
    • Kaasinen E, Rintala E, Hellström P, Viitanen J, Juusela H, Rajala P, Korhonen H, Liukkonen T; FinnBladder Group. „Factors explaining recurrence in patients undergoing chemoimmunotherapy regiments for frequently recurring superficial bladder carcinoma” Eur Urol. 2002 Aug; 42 (2): 167–74 [0017]
    • ASTM D-3121-94-Standard [0062]
    • ASTM D-2256-03-Standard [0063]
    • http://www.ferrotec.com/products/ferrofluid/ [0274]
    • ASTM D-3121-94 und PTSC-6 Standard-Verfahren [0317]
    • ASTM-Standard D-2256-03 [0318]

Claims (56)

  1. Ein hydrophiles biokompatibles Material mit verzögerter Freisetzung umfassend Pluronic F-127 und HPMC in Mengen wirksam, um eine Hydrogel-Zusammensetzung mit bei Raumtemperatur ausreichend geringer Viskosität, um in eine Körperhöhle injizierbar zu sein, zu erzeugen.
  2. Das Material nach Anspruch 1, zusätzlich umfassend mindestens einen Wirkstoff (API).
  3. Das Material nach einem der Ansprüche 2 oder 1, wobei besagtes Material Hilfsstoffe aus Säuren oder Puffersubstanzen aufweist, die dazu angepasst sind, den pH-Wert zu ändern, um so die Abhängigkeit der besagten Wirkstofffreisetzung von dem pH des Freisetzungsmedium zu reduzieren.
  4. Das Material nach Anspruch 1, zusätzlich umfassend mindestens eine oder mehrere Verbindungen ausgewählt aus Haftvermittlungs- und Verdickungsverbindungen; Bindemitteln; pH-modifizierenden Substanzen; Diffusionsbeschichtungen; Weichmachern; matrixpermeabilitätserhöhenden Komponenten; quellbaren Hilfsstoffen; matrixbildenden Polymeren; diffusionsgesteuerten oder pulsatilen Formulierungen; invertierten thermischen Gelierungsmitteln oder irgendeiner Kombination davon.
  5. Das Material nach Anspruch 4, wobei besagte Haftvermittlungs- und Verdickungsverbindungen aus einer Gruppe bestehend aus Polycarbophil, vernetzter Acrylsäure, Divinylglycol, Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), Polyvinylpyrrolidon (PVP), Methylcellulose (MC), Hydroxypropylcellulose (HPC), anderen Hydroxyalkylcellulosen, Hydroxyalkylmethylcellulosen, Carboxy-Methylcellulosen und deren Salzen, Polyacrylsäuren, Polymethacrylaten, Gelatine, Stärke oder Stärkederivaten, sowie Gummis wie Guargummi und Xanthangummi oder irgendeiner Kombination davon ausgewählt sind.
  6. Das Material nach Anspruch 4, wobei besagte Bindemittel aus einer Gruppe bestehend aus Polycarbophil, Cellulose, mikrokristalliner Cellulose, Cellulosederivaten wie beispielsweise HMPC, HPC und niedrig substituierter Hydroxypropylcellulose (L-HPC), Dicalciumphosphat, Lactose, PVP und Saccharose, Ethylcellulose, Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat (HPMCAS), PVP, Vinylpyrrolidon/Vinylacetat-Copolymer, Polyethylenglykol, Polyethylenoxid, Polymethacrylate, Polyvinylalkoholen (PVA), teilweise hydrolysiertem Polyvinylacetat (PVAc), Polysacchariden (z. B. Alginsäure, Alginate, Galactomannanen) Wachsen, Fetten und Fettsäure-Derivaten oder irgendeiner Kombination davon ausgewählt sind.
  7. Das Material nach Anspruch 4, wobei besagte pH-modifizierende Substanzen aus der Gruppe bestehend aus Säuren, Basen und Puffersubstanzen, Adipinsäure, Apfelsäure, L-Arginin, Ascorbinsäure, Asparaginsäure, Benzolsulfonsäure, Benzoesäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure, Ethansulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Fumarsäure, Gluconsäure, Glucuronsäure, Glutaminsäure, Kaliumhydrogentartrat, Maleinsäure, Malonsäure, Methansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Trometamol, Weinsäure ausgewählt sind, wobei Zitronensäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, oder Kaliumhydrogentartrat bevorzugt eingesetzt werden, oder irgendeine Kombination davon.
  8. Das Material nach Anspruch 4, wobei besagte Diffusionsbeschichtung aus einer Gruppe bestehend aus Ethylcellulosen und Polymethacrylaten wie zum Beispiel Eudragit.RTM.NE, Eudragit.RTM.RS und RL, Celluloseacetat und Celluloseacetatbutyrat oder irgendeiner Kombination davon ausgewählt sind.
  9. Das Material nach Anspruch 4, wobei besagte Weichmacher aus der Gruppe bestehend aus Zitronensäurederivaten, Triethylcitrat, Tributylcitrat, Acetyltriethylcitrat, Phthalsäurederivaten, Dimethylphthalat, Diethylphthalat, Dibutylphthalat, Benzoesäure und Benzoesäureestern anderen aromatischen Carbonsäureestern, Trimellitsäureestern, aliphatischen Dicarbonsäureestern, Dialkyladipaten, Sebacinsäureestern, insbesondere Diethylsebacat, Weinsäureestern, Glycerinmonoacetat, Glycerindiacetat oder Glycerintriacetat, Polyole, Glycerin, 1,2-Propandiol, Polyethylenglycol von variierender Kettenlänge, Fettsäuren und Derivaten, Glycerinmonostearaten, acetylierte Fettsäureglyceriden, Rizinusöl und anderen natürlichen Ölen, Miglyol, Fettsäurealkoholen, Cetylalkohol, Cetylstearylalkohol oder irgendeiner Kombination davon ausgewählt sind.
  10. Das Material nach Anspruch 9, wobei der Anteil des Weichmachers 0 bis 50%, vorzugsweise 0 bis 35% der Hydrogelzusammensetzung ist.
  11. Das Material nach Anspruch 4, wobei besagte wasserlösliche Polymere aus der Gruppe bestehend aus Polymerspolyethylenglykolen, PVP, PVA, HPMC, HPC, Hydroxyethylcellulosen (HEC), MC, Carboxymethylcellulosen oder deren Salzen, Dextrinen, Maltodextrinen, Cyclodextrinenn, Dextranen Harnstoff, Salzen, Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Ammoniumchlorid, Zuckern, Saccharose, Lactose, Glucose, Fructose, Maltose, Zuckeralkoholen, Mannit, Sorbit, Xylit, Lactit, oder irgendeiner Kombination davon ausgewählt sind.
  12. Das Material nach Anspruch 4, wobei besagte quellbare Hilfsstoffe aus der Gruppe bestehend aus Polyvinylpyrrolidonen, Crospovidonen, vernetzter Natriumcarboxymethylcellulose, vernetzter Natriumcarboxymethylstärke, Polyethylenoxiden, Polymethyacrylaten, niedrig substituierter Hydroxypropylmethylcellulose (L-HPC), Celluloseacetat, Ethylcellulose und Polymethacrylaten, Polyethylenoxiden mit hohem Molekulargewicht, Xanthangummi, Copolymeren von Vinylpyrrolidon und Vinylacetat, Polyvinylpyrrolidonen, Crospovidonen, vernetzter Natriumcarboxymethylcellulose, vernetzter Natriumcarboxymethylstärke, Poly (hydroxyalkylmethacrylat), Alginaten und Galactomannanen und Gemischen davon oder irgendeiner Kombination davon ausgewählt sind.
  13. Das Material nach Anspruch 4, wobei besagte invertierte thermische Gelierungszusammensetzungen aus einer Gruppe bestehend aus Poloxameren, Poloxamer 407 oder einer beliebigen Kombination davon ausgewählt sind.
  14. Das Material nach Anspruch 4, wobei besagte wasserquellbare matrixbildende Polymerzusammensetzungen aus einer Gruppe bestehend Ohydroxypropylmethylcellulosen (HPMC), Hydroxyethylmethylcellulosen, Hydroxypropylcellulosen (HPC), Hydroxyethylcellulosen Methylcellulosen (MC), Ethylcellulosen, Alkylcellulosen, Hydroxyalkylcellulosen, Hydroxyalkylmethylcellulosen, Natriumcarboxymethylcellulosen (NaCMC), Alginaten, Galactomannanen wie zum Beispiel Guar und Johannisbrotkernmehl, Xanthanen, Polyethylenoxiden, Polyacrylsäuren, Polymethacrylsäuren, Polymethacrylsäurederivaten, Polyvinylalkoholen (PVA), teilweise hydrolysiertem Polyvinylacetat (PVAc), Polyvinylpyrrolidon (PVP), Agar, Pektin, Gummi arabicum, Tragant, Gelatine, Stärke oder Stärkederivaten oder irgendeiner Kombination davon ausgewählt sind.
  15. Das Material nach Anspruch 1, wobei das besagte Material oral, topisch, intranasal, vaginal, rektal, Okular und auf parenteralen Wegen verabreicht wird.
  16. Das Material nach Anspruch 2, wobei besagter API bei einer Temperatur von 36–42°C; einem pH im Bereich von 5,5–8,0, bei einer Rate von 80% in einem Zeitbereich von 3 bis 30 Stunden freigegeben wird.
  17. Das Material nach Anspruch 2, wobei besagter API bei einer Temperatur von 36–42°C; einem pH-Wert im Bereich von 1 bis 9,0, bei einer Rate von 80% in einem Zeitbereich von 2 bis 4 Wochen freigegeben wird.
  18. Das Material nach Anspruch 2, wobei besagter API bei einer Temperatur von 36–42°C; einem pH im Bereich von 1 bis 9,0, bei einer Rate von 80% in einem Zeitbereich von 3 bis 30 Stunden freigegeben wird.
  19. Das Material nach Anspruch 2, wobei besagter API gelöst, suspendiert und/oder von fester, amorpher oder kristalliner Form ist.
  20. Das Material nach Anspruch 2, wobei besagter API in verschiedenen Korngrößen, in ungemahlener, gemahlener oder in mikronisierter Form bereitgestellt ist.
  21. Das Material nach Anspruch 2, wobei besagtes Material topisch verabreicht wird; wobei ferner besagter API aus einer Gruppe bestehend aus antineoplastischen Arzneimitteln; Chemotherapeutika; Antiinfektiva; antimikrobiellen Arzneimitteln; Mitteln gegen Parasiten; antiviralen Arzneimitteln; Arzneimitteln, die auf Blut und blutbildende Organe wirken, Antihämorrhagika, Antithrombotika, antianemischen Arzneimitteln, dermatologischen Arzneimitteln, Antimykotika, Antiseptika, Arzneimitteln für das Harn- und Geschlechtssystem, Verdauungssystem, Fettsucht, säurebedingte Erkrankungen, Stoffwechselarzneimitteln, entzündungshemmenden Produkten, auf das Muskel-Skelett-System einwirkenden Arzneimitteln, neurologischen Arzneimitteln, Arzneimitteln für Atemwege, Gentherapie Herz-Kreislauf-Arzneimitteln, otologischen Arzneimitteln, Antiinfektiva, kortikosteroiden Arzneimitteln, Analgetika und Anästhetika, Antiparasitika, Wachstumsfaktoren, VEGF, hemmenden Faktoren, LIF oder irgendeiner Kombination davon ausgewählt ist.
  22. Das Material nach Anspruch 1, weiter enthaltend PEG-400 oder PEG-800.
  23. Das Material nach Anspruch 1, ferner enthaltend Lidocain.
  24. Das Material nach Anspruch 1, wobei besagtes Material löslich ist in wenigstens einer Körperflüssigkeit ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Urin, serösen Flüssigkeiten und Lymphflüssigkeit.
  25. Das Material nach Anspruch 24, wobei die Löslichkeit des besagten Materials ausreichend hoch ist, so dass besagtes Material vollständig in weniger als 24 Stunden nach Einführung in einen inneren Körperhohlraum abgebaut ist.
  26. Das Material nach Anspruch 24, wobei die Löslichkeit des besagten Materials ausreichend hoch ist, so dass besagtes Material vollständig in weniger als 4 Wochen nach Einführung in einen inneren Körperhohlraum abgebaut ist.
  27. Das Material nach Anspruch 25, wobei die Löslichkeit des besagten Materials ausreichend hoch ist, so dass besagtes Material vollständig in weniger als 18 Stunden nach Einführung in einen inneren Körperhohlraum abgebaut ist.
  28. Das Material nach Anspruch 24, wobei die Löslichkeit des besagten Materials ausreichend hoch ist, so dass besagtes Material vollständig in weniger als 16 Stunden nach Einführung in einen inneren Körperhohlraum abgebaut ist.
  29. Das Material nach Anspruch 1, wobei besagtes Material dazu eingerichtet ist, invertierte thermische Gelbildungseigenschaften aufzuweisen.
  30. Das Material nach Anspruch 1, wobei besagtes Material durch eine Viskosität von weniger als 200 Pa·s in einem Bereich von etwa 10°C bis 25°C und größer als 3000 Pa·s in einem Bereich von etwa 35°C bis 37°C gekennzeichnet ist.
  31. Das Material nach Anspruch 1, wobei besagtes Material durch eine Viskosität von weniger als 200 Pa·s bei 10°C und größer als 3000 Pa·s bei 37°C gekennzeichnet ist.
  32. Das Material nach Anspruch 31, wobei besagtes Material durch eine Viskosität von weniger als 100 Pa·s bei 10°C und größer als 4500 Pa·s bei 37°C gekennzeichnet ist.
  33. Das Material nach Anspruch 1, wobei die Instillationstemperatur des besagten Materials zwischen 20°C und 42°C ist.
  34. Das Material nach Anspruch 1, wobei die Instillationstemperatur des besagten Materials zwischen 4°C bis 60°C ist.
  35. Das Material nach Anspruch 24, wobei besagtes Material durch einen Gelpunkt unter 25°C gekennzeichnet ist.
  36. Das Material nach Anspruch 1, angepasst, um an der Oberfläche von Schleimhautgewebe zu haften.
  37. Das Material nach Anspruch 36, wobei besagtes Material durch eine Rollball-Klebrigkeit gemäß ASTM D-3121-94-Standard von weniger als 2 cm gekennzeichnet ist.
  38. Das Material nach Anspruch 36, wobei besagtes Material durch eine Abziehstärke-Klebrigkeit gemäß ASTM D-2256-03-Standard ist von mindestens 1 N/cm2 gekennzeichnet ist.
  39. Das Material nach Anspruch 36, wobei besagtes Material durch eine Haftarbeit von mindestens 0,5 mJ gekennzeichnet ist.
  40. Das Material nach Anspruch 39, wobei besagtes Material durch eine Haftarbeit von mindestens 0,7 mJ gekennzeichnet ist.
  41. Das Material nach Anspruch 40, wobei das Material durch eine Haftarbeit von mindestens 1 mJ gekennzeichnet ist.
  42. Material nach Anspruch 36, wobei besagtes Material durch eine Spitzenwertablösekraft von mindestens 1,3 N gekennzeichnet ist.
  43. Material nach Anspruch 42, wobei besagtes Material durch eine Spitzenwertablösekraft von mindestens 14,4 N gekennzeichnet ist.
  44. Das Material nach Anspruch 43, wobei besagtes Material durch eine Spitzenwertablösekraft von mindestens 6,3 N gekennzeichnet ist.
  45. Das Material nach Anspruch 36, wobei besagtes Schleimhautgewebe die Innenwand von mindestens einem aus einer Gruppe bestehend aus der Harnblase, Mund, Nase und Nasennebenhöhlen, Gallenblase, Ösophagus, Rektum, der Lunge, der Vagina, dem Uterus, Magen, Nieren, Becken, Pleura, Bauch, Peritoneum, Becken, Leber, Niere, Herz, Darm, Gehirn, Wirbelsäule, oder irgendeiner Kombination davon umfasst.
  46. Das Material nach Anspruch 45, dazu eingerichtet, an besagtem Schleimhautgewebe während der natürlichen Expansion oder Kontraktion von besagter Harnblase haften zu bleiben.
  47. Material nach einem der Ansprüche 1 oder 23, ferner umfassend eine wirksame Menge eines therapeutischen Mittels.
  48. Das Material nach Anspruch 47, umfassend 20 bis 30% Pluronic F-127, 0–1,8% PEG-400, 0,1%–0,3% HPMC, eine wirksame Menge eines therapeutischen Mittels, und als Rest Wasser.
  49. Das Material nach Anspruch 47, umfassend 20 bis 30% Pluronic F-127, 0–2,5% PEG-400, 0,05%–0,5% HPMC, eine wirksame Menge eines therapeutischen Mittels, und als Rest Wasser.
  50. Das Material nach Anspruch 47, wobei besagtes therapeutisches Mittel aus der Gruppe bestehend aus Mitomycin C, Deoxrubicin, Valrubicin, und Gemcitabin, Thiotepa, Ethoglucid (Epodyl), Epirubicin, Pirarubicin, Apaziquone und Vicinium ausgewählt ist.
  51. Das Material nach Anspruch 49, wobei besagtes therapeutisches Mittel Mitomycin C ist.
  52. Das Material nach Anspruch 51, wobei besagtes Mitomycin C in einer Konzentration von 0,05%–0,2% vorliegt.
  53. Das Material nach Anspruch 51, wobei besagtes Mitomycin C in einer Konzentration von 0,0025%–0,3% vorliegt.
  54. Das Material nach Anspruch 47, wobei die Löslichkeit des besagten Materials ausreichend gering ist, dass besagtes therapeutische Mittel kontinuierlich über mindestens 12 Stunden freigesetzt wird.
  55. Das Material nach Anspruch 54, wobei die Löslichkeit des besagtes Materials ausreichend gering ist, dass besagtes therapeutische Mittel kontinuierlich über mindestens 16 Stunden freigesetzt wird.
  56. Das Material nach Anspruch 55, wobei die Löslichkeit des besagtes Materials ausreichend gering ist, dass besagtes therapeutische Mittel kontinuierlich über mindestens 18 Stunden freigesetzt wird.
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