ES2232947T3 - Procedimiento para la produccion de agentes neurorrecepetores marcados con yodo radioactio. - Google Patents
Procedimiento para la produccion de agentes neurorrecepetores marcados con yodo radioactio.Info
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Abstract
La presente invención se refiere a un procedimiento para producir agentes neuroreceptores radioiodados con rendimientos mejorados. En el citado procedimiento el grupo trialquiltin del precursor del agente neuroreceptor se reemplaza mediante radioioduro en presencia de un agente oxidante, preferentemente Cloramina T en un medio de pH ajustado mediante un sistema de tampón que incluye ácidos inorgánicos o orgánicos y sus sales. El producto final es subsecuentemente separado de los subproductos empleando procedimientos de separación cromatográficos tales como la cromatografía líquida de alta prestación (HPLC), en la que la fase disolvente móvil incluye una mezcla de etanol y agua con un pH entre 1-6. La mejora del rendimiento se obtiene evitando la formación de subproductos volátiles y empleando un sistema disolvente no tóxico en los procedimientos de separación cromatográficos que simplifica el procesamiento corriente abajo de los productos finales.
Description
Procedimiento para la producción de agentes
neurorreceptores marcados con yodo radioactivo.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para producir agentes neurorreceptores sustituidos
radioactivamente, con una mejora de los rendimientos. Esta mejora
puede obtenerse evitando la formación de subproductos radioactivos y
volátiles, tales como metilyodo. La formación de subproductos se
evita ajustando el pH de la reacción de conversión. La mejora del
rendimiento también puede obtenerse evitando la descomposición
durante el procesamiento por disminución de la corriente. Esto
puede conseguirse utilizando un sistema disolvente no tóxico en el
sistema de separación, que hace innecesaria la evaporación
subsiguiente.
Los agentes neurorreceptores son compuestos que
se unen a sitios específicos en el sistema nervioso. A causa de que
es conocido que estos sitios de unión específicos se alteran en
algunas enfermedades o trastornos, los neurorreceptores marcados
radioactivamente son de gran valor para diagnosticar enfermedades,
traumas y funciones del cerebro humano. Por ejemplo, análogos del
tropano marcados con yodo 123, se han utilizado para el diagnóstico
de la enfermedad de Parkinson y de la demencia de tipo Alzheimer.
Otro grupo de agentes neurorreceptores son las benzodiacepinas
sustituidas, que se marcan con yodo 123, yodo 125 o yodo 131. Por
ejemplo, se ha informado de que la densidad del complejo receptor
benzodiacepínico está alterada en la depresión, epilepsia y
trastornos de pánico.
Convencionalmente, los agentes neurorreceptores
sin transportadores marcados radioactivamente se han preparado
mediante el procedimiento denominado de Cloramina T, utilizando
precursores de la y yodo radioactivo en condiciones de acidez
intensa. Sin embargo, en algunos casos, la reacción de marcaje se
asocia con una consistente y gran formación de un producto de
reacción volátil radioactivo: metilyodo.(Y.
Zea-Ponce y col., J. Lab.Comp. Rad. 1994:36,
331-337). En dicho procedimiento hasta el 60% de la
actividad añadida a la mezcla reactiva se pierde como subproductos.
La pérdida de dicha cantidad de actividad no es conveniente y
aumenta los costes de la producción de forma brutal. Debido a la
formación de subproductos radioactivos, especialmente metilyodo,
tiene que añadirse a la mezcla reactiva una cantidad aumentada de
radioactividad, lo que a su vez provoca un aumento en la necesidad
de radioprotección de las personas que manejan las etapas tempranas
de la gradación del procedimiento. La formación de subproductos
radioactivos y volátiles, tales como el metilyodo, causa también la
necesidad de radioprotección en forma de dispositivos capaces de
capturar las sustancias volátiles marcadas radioactivamente. Los
filtros de carbón vegetal activo, que se utilizan para capturar el
yodo radioactivo del aire, no atrapan al metilyodo radioactivo. Son
necesarios filtros especiales de carbón vegetal activado de grado
reactor y provocan costes adicionales de producción.
En el procedimiento de marcado con yodo
radioactivo, el producto tiene que purificarse a partir de los
subproductos. Habitualmente, se utilizan procedimientos de
separación cromatográficas. El procedimiento de purificación o de
separación más preferido es la cromatografía líquida de alta
resolución (HPLC). Convencionalmente, una mezcla de una sustancia
volátil, tal como el acetonitrilo combinado con agua o un sistema
disolvente equivalente, se ha utilizado como un eluyente. El
eluyente que contiene acetonitrilo, debido a su volatilidad, se ha
eliminado frecuentemente mediante evaporación hasta sequedad y/o
recuperación de la mini-columna. Sin embargo, el
procedimiento de evaporación hasta sequedad es la causa de
descomposición de los compuestos marcados. Hasta el 60% del
producto marcado radioactivamente, se descompone. Esta
descomposición significa un descenso notable del rendimiento
total.
Además, se sabe que el acetonitrilo es un
compuesto tóxico con límites residuales estrechos respecto a los
productos inyectables radioactivos. Así, es necesario un
procedimiento efectivo para separar el acetonitrilo del agente
neurorreceptor marcado radioactivamente, y también se requiere
analizar el acetonitrilo residual de cada lote único, que es causa
de costes extras, retrasando asimismo la utilización del agente
neurorreceptor marcado radioactivamente, el cual debido a la
semivida biológica de los compuestos radioactivos disminuye
posteriormente la radioactividad del compuesto final.
La patente WO 96/17630 da a conocer un
procedimiento para la producción de análogos radioligandos
utilizando un procedimiento, en el que el precursor de estaño
trialquilo se añade a una solución de Na^{125}I disuelto en 1 N
HCl seguido por la adición de Cloramina T. Después de un tiempo de
reacción de 1 minuto, se añade metabisulfito sódico y el producto
radioactivo es purificado en una columna de HPLC de fase inversa
utilizando un sistema disolvente no tóxico que comprende etanol y
tampón de 0,1 M fosfato. Se obtuvo un producto radioquímicamente
puro, pero el rendimiento y el pH de la mezcla reactiva no se dan a
conocer.
En la patente WO 96/32968 se describe otro
procedimiento para producir compuestos radioactivos. En dicho
procedimiento, yoduro sódico radioactivo en 0,1 N NaOH se añade a
una solución etanólica que contiene el precursor. El intervalo de
pH de la solución se ajusta a pH entre 4,5 y 6, antes de añadir la
solución de cloramina T. Después de 10-15 minutos
agitando a temperatura ambiente, se añadió bisulfito sódico. La
mezcla reactiva se neutralizó con una solución saturada de
NaHCO_{3}. La purificación del producto radioactivo se llevó a
cabo extrayendo sustancias orgánicas en CHCl_{3} y evaporando. El
residuo se disuelve en etanol y tampón fosfato, purificándose
posteriormente mediante HPLC de fase inversa.
El objetivo de la presente invención es
proporcionar un procedimiento mejorado, más económico y más factible
para obtener rendimientos más sustanciosos de los agentes
neurorreceptores radioactivos deseados.
Otro objetivo de la presente invención es
disminuir la formación de subproductos volátiles tales como el
metilyodo radioactivo. Al mismo tiempo, puede alcanzarse otro
objetivo de la invención, es decir, puede disminuirse el aporte de
radioactividad en la mezcla reactiva.
Además, el objetivo de la invención es evitar la
utilización de acetonitrilo en el procedimiento de purificación y
separación y evitar de este modo el proceso de evaporación para la
eliminación del acetonitrilo, y evitar además la necesidad de
analizar el agente neurorreceptor marcado radioactivamente respecto
a los residuos tóxicos.
Los objetivos de la presente invención se
alcanzan utilizando el procedimiento que se define en las
reivindicaciones. Con dicho sistema de disolvente no tóxico, que
comprende etanol y agua en distintas proporciones, no existe la
necesidad de evaporar hasta sequedad el producto final radioactivo
y purificado, y/o utilizar la recuperación de la
mini-columna antes de la formulación final y de la
esterilización del producto. Ello simplifica el procedimiento y
reduce los costes de producción debido a la disminución de la
descomposición.
En la presente descripción, los términos que se
utilizan generalmente tienen el mismo significado que en las
ciencias médicas, incluyendo las neurociencias, la radioquímica y la
bioquímica, tal como se expone en libros de texto, artículos de
revistas y en manuales de laboratorio. Algunos términos, sin
embargo, se utilizan más extensamente y tienen significados que se
desvían algo de la utilización habitual. Algunos de estos términos
se definen a continuación.
El término marcado radioactivamente significa que
al agente neurorreceptor se le provee o marca con una sustancia o
marca radioactiva, tal como el radioyodo, que incluye
I-123, etc. El término radioyodo significa un
isótopo radioactivo del yodo, siendo dichas formas del yodo, por
ejemplo, el yodo 123, el yodo 125 y el yodo 131. Para usos
diagnósticos, la forma más preferida de yodo radioactivo es el yodo
123.
El término "agente neurorreceptor" significa
un compuesto o sustancia caracterizado por su capacidad de unirse
específicamente a sitios receptores definidos o a sus sitios
receptores de transporte en las células del sistema nervioso.
El término "mejora de los rendimientos" no
sólo abarca el aumento directo del rendimiento del producto final,
sino que también incluye el aumento en el rendimiento debido a la
disminución en la formación de subproductos volátiles, así como a
la disminución en la descomposición del agente neurorreceptor
marcado radioactivamente en el procesamiento por disminución de la
corriente. El término "mejora de los rendimientos" incluye
también la necesidad de un aporte menor de radioactividad para
obtener cierta cantidad de producto final radioactivo.
El término "grupo trialquiltina o precursor
trialquiltina" significa un grupo que contiene estaño, que puede
utilizarse para formar precursores estables de los agentes
neurorreceptores que tienen la fórmula general (I)
en donde los sustituyentes R_{1}
son los mismos o distintos y significan grupos C_{n}H_{2n+1},
en los que n es 1-6. En otras palabras, los grupos
C_{n}H_{2n+1} son seleccionados de entre metilo, etilo,
propilo, butilo, pentilo y/o hexilo y sus isoformas. Todos los
grupos alquílicos en el compuesto de estaño pueden ser los mismos o
pueden ser todos diferentes. Los grupos trialquiltina más
preferidos son la trimetiltina y/o grupos
tributiltina.
Los términos "convertido" y/o
"conversión" significan el procedimiento en el que el grupo
trialquiltina en el precursor d del agente neurorreceptor es
reemplazado por o intercambiado con un grupo radioactivo, tal como
el radioyodo.
El término "agente de oxidación" significa
compuestos o sustancias capaces de oxidación, tales compuestos son
por ejemplo, la Cloramina T.
El término "procedimientos de separación
cromatográfica" significa procedimientos cromatográficos que
utilizan fases líquido-líquido tales como
"cromatografía líquida de alta e resolución" (HPLC) y
cromatografía líquida rápida (FPLC). El procedimiento de separación
cromatográfica preferido de la presente invención es HPLC utilizando
una columna de fase inversa.
El término "fase móvil del disolvente"
significa el eluyente utilizado en los procedimientos de
cromatografía líquida. La "fase móvil del disolvente" de la
presente invención es una mezcla de etanol y agua (pH,
1-6). Las proporciones etanol:agua son del orden,
preferentemente, de 0,5 :5 a 5:0,5, más preferentemente de 1:3 a
2:3.
Los términos "pH ajustado" o "pH ajustado
con un sistema tampón" significan un intervalo de pH, que no sea
tan fuertemente ácido como las intensas condiciones ácidas
utilizadas en el procedimiento convencional de la Cloramina T. Un
"pH ajustado" es obtenible utilizando soluciones de ácidos
orgánicos y de sus sales que sean conocidos por tener una buena
capacidad tampón. Los sistemas reguladores de pH preferidos son los
ácidos acéticos/acetatos, ácidos fosfórico/fosfatos, ácidos
carbónicos/carbonatos, etc.
Se encontró que utilizando un pH ajustado, que no
fuera tan fuertemente ácido como las intensas condiciones ácidas
utilizadas en el procedimiento convencional de la Cloramina T, la
formación de productos volátiles radioactivos podía evitarse. Por
ejemplo, la formación del metilyodo radioactivo disminuyó
notablemente y pudieron producirse agentes neurorreceptores
radiohalogenados, con un aumento del rendimiento.
Además, un sistema disolvente no tóxico, que
comprende agua y etanol, se encontró que era efectivo para purificar
el agente neurorreceptor marcado con yodo radioactivo a partir del
precursor trialquiltina y otros subproductos. Dicho sistema
disolvente no tóxico simplifica el procedimiento y reduce los costes
de producción. Por ejemplo, no existe la necesidad de evaporar el
producto final hasta sequedad y/o para utilizar la recuperación
de la mini-columna antes de la formulación final y
de la esterilización.
Una forma de realización preferida de la presente
invención comprende una ruta sintética, en la que la trialquiltina
del agente neurorreceptor es reemplazada por el yodo radioactivo.
La vía más preferida para llevar a cabo la producción de un agente
nneurorreceptor marcado radioactivamente (radioyodo) es reemplazar o
intercambiar la trialquiltina con el radioyodo en presencia del
agente de oxidación, en condiciones que no sean intensamente
ácidas, pero muestren un pH ajustado. El pH utilizado en el
procedimiento de la presente invención es de un orden que varía
entre un pH de 4 a 7. El precursor trialquiltina utilizado en la
reacción es preferentemente un radical alquilo de bajo peso
molecular. Muy preferentemente, el precursor de estaño es
trimetiltina o tributiltina.
Se encontró que el sistema de disolvente no
tóxico de la presente invención purificaba un compuesto
neurorreceptor marcado con yodo radioactivo a partir de su
precursor de trialquiltina y de otros subproductos de la reacción.
Con el sistema disolvente no tóxico, no hay necesidad de evaporar
hasta sequedad y/o utilizar la recuperación de la
mini-columna antes de la formulación final y de la
esterilización.
Se encontró que un pH alternativo disminuía
notablemente la formación del metilyodo radioactivo, mientras que
aumentaba el rendimiento de los compuestos neurorreceptores
marcados.
Los compuestos, que se describen en la Tabla 1,
se utilizan como ejemplos de compuestos neurorreceptores, que son
sintetizados a partir de sus precursores de trialquiltina mediante
el procedimiento según la presente invención.
La vía principal de síntesis se señala en el
esquema de flujo 1, utilizando Pe2i y NNC 138241, a título de
ejemplos no limitativos de los agentes neurorreceptores.
\newpage
Esquema
1
El procedimiento de separación cromatográfica
preferido para aislar y purificar el producto final a partir del
precursor y de otras impurezas, es la HPLC utilizando una columna
de fase inversa. La fase móvil preferida comprende 0,5:5 a 5:0,5 de
agua (pH 1-6) y etanol. Alternativamente, la fase
móvil comprende 1:3 a 2:3 de agua (pH 1-6) y
etanol. El pH se ajusta utilizando de 0,001M a 0,1 M de ácidos
orgánicos o minerales o sus sales, o combinándolos.
Los experimentos comparativos siguientes ilustran
la invención.
3-(5-ciclopropil-1,2,4-oxadiazo-3-il)-7-trimetiltina-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo[1,5-a][1,4]-benzodia-
cepina (50 \mug en 50 \mul de etanol), 0,1 M HCl (100 \mul) y Na^{125}I (37 MBq en 10 \mul) se mezclaron en un pequeño vial. Se añadió a la mezcla Cloramina-T (50 \mug en 50 \mul de agua), que se agitó durante una hora a temperatura ambiente. La mezcla reactiva se inyectó en la columna de HPLC \mu-Bondapak-C-18. La fase móvil fue trietilamina acuosa al 0,2% (pH =7) y acetonitrilo (3:5). El producto marcado con ^{125}I eluyó con un tiempo de retención idéntico al de una muestra de referencia estándar no radioactiva. El rendimiento después de la purificación fue del 9%, con una pureza radioquímica > 97%.
cepina (50 \mug en 50 \mul de etanol), 0,1 M HCl (100 \mul) y Na^{125}I (37 MBq en 10 \mul) se mezclaron en un pequeño vial. Se añadió a la mezcla Cloramina-T (50 \mug en 50 \mul de agua), que se agitó durante una hora a temperatura ambiente. La mezcla reactiva se inyectó en la columna de HPLC \mu-Bondapak-C-18. La fase móvil fue trietilamina acuosa al 0,2% (pH =7) y acetonitrilo (3:5). El producto marcado con ^{125}I eluyó con un tiempo de retención idéntico al de una muestra de referencia estándar no radioactiva. El rendimiento después de la purificación fue del 9%, con una pureza radioquímica > 97%.
Se añadió una solución de
Cloramina-T (60 \mul, 1 mg/ml) a una mezcla del
precursor trimetiltina (50 \mug en 100 \mul de etanol), solución
de N^{123}I (60 \mul, 370 MBq) y 0,1 M HCl (100 \mul) en un
vial de reacción de 1 ml. Se dejó que la reacción siguiera su curso
a temperatura ambiente durante 5 minutos. El producto [^{123}I]
3-(5-ciclopropil-1,2,4-oxadiazo-3-il)-7-yodo-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo[1,5-a][1,4]-benzodiacepina
se separó a partir del precursor que no había reaccionado, y las
impurezas radioactivas mediante HPLC. La mezcla reactiva se inyectó
en la columna de HPLC
\mu-Bondapak-C-18.
La fase móvil fue ácido fosfórico 0,01 M y acetonitrilo (60:40). El
producto marcado con ^{123}I eluyó con un tiempo de retención
idéntico al de una muestra de referencia estándar no radioactiva.
Después de evaporación de la fase móvil, el residuo se volvió a
disolver en tampón fosfato y se repurificó con una
mini-columna Sep-Pak. El producto
se eluyó de la columna con 3 ml de etanol y se diluyó con 5 ml de
tampón PBS, pH =7,4, y se filtró a través de un filtro Millipore
(0,2 \mum). El rendimiento después de la purificación fue del
10-45%, con una pureza radioquímica > 98%.
(Técnica
anterior)
Se añadió una solución de
Cloramina-T (100 \mul, 1 mg/ml) a una mezcla del
precursor trimetiltina (50 \mug en seco) y una solución de
N^{123}I (100 \mul, 1200 MBq), ajustándose el pH a 4,5 con
ácido acético al 0,1% (100 \mul) en un vial de reacción de 1 ml.
Se dejó que la reacción siguiera su curso a temperatura ambiente
durante 5 minutos. El producto [^{123}I]
3-(5-ciclopropil-1,2,4-oxadiazo-3-il)-7-yodo-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo[1,5-a][1,4]-benzodiacepina
se separó a partir del precursor que no había reaccionado, y las
impurezas radioactivas mediante HPLC. La mezcla reactiva se inyectó
en la columna de HPLC
\mu-Bondapak-C-18.
La fase móvil fue ácido fosfórico 0,01 M y acetonitrilo (60:40).
El producto marcado con ^{123}I eluyó con un tiempo de retención
idéntico al de una muestra de referencia estándar no radioactiva.
Después de evaporación de la fase móvil, el residuo se volvió a
disolver en tampón fosfato y se repurificó con una
mini-columna Sep-Pak. El producto se
eluyó de la columna con 3 ml de etanol y se diluyó con 5 ml de
tampón PBS, pH =7,4, y se filtró a través de un filtro Millipore
(0,2 \mum). El rendimiento después de la purificación fue del 60
al 75%, con una pureza radioquímica > 98%.
El Ejemplo 3 se repitió para proporcionar marcaje
tal como se mencionó anteriormente, excepto en que el pH se ajustó
utilizando tampones apropiados de acetato/fosfato/carbonato, tal
como se indica en la Tabla 1 a continuación. Se dejó que la
reacción continuara de cinco a diez minutos en el vial precintado.
El material volátil radioactivo se eliminó a partir del vial de
reacción purgando con el gas nitrógeno y recuperándolo en un
recipiente de evacuación de 10 ml.
| pH | % formación | rendimiento [^{123}I] |
| [^{123}I]CH_{3}I % | benzodiacepina | |
| 2 | 40-60 | 10 |
| 4,5 | 20-35 | 25 |
| 7,7 | 0,5 | 60 |
| 10 | 0-5 | 40 |
El Ejemplo 4 se repitió utilizando distintos
compuestos neurorreceptores para proporcionar marcaje tal como se
mencionó anteriormente, excepto en que las fases móviles se
utilizaron para cambiar la proporción de 0,01 M ácido fosfórico y
acetonitrilo. Los resultados se recogen en la tabla 2.
En la Tabla 3 se resumen los rendimientos totales
(%) de los tres procedimientos de producción de los compuestos
neurorreceptores, donde
Procedimiento
1
Se añadió una solución de
Cloramina-T (60 \mul, 1 mg/ml) a una mezcla del
precursor trimetiltina (50 \mug en 100 \mul de etanol), solución
de N^{123}I (60 \mul, 370 MBq) y 0,1 M HCl (100 \mul) (pH
1-2) en un vial de reacción de 1 ml. Se dejó que la
reacción siguiera su curso a temperatura ambiente durante 5 minutos.
El producto se separó a partir del precursor que no había
reaccionado, y las impurezas radioactivas mediante HPLC. La mezcla
reactiva se inyectó en la columna de HPLC
\mu-Bondapak-C-18.
La fase móvil fue una mezcla apropiada de ácido fosfórico 0,01 M y
acetonitrilo ((70/30 a 50/50). Después de la evaporación de la fase
móvil, el residuo se volvió a disolver en tampón fosfato y se
volvió a purificar con una mini-columna
Sep-Pak. El producto se eluyó de la columna con 3
ml de etanol y se diluyó con 5 ml de tampón PBS, pH =7,4, y se
filtró a través de un filtro Millipore (0,2 \mum).
Procedimiento
2
Se añadió una solución de
Cloramina-T (60 \mul, 1 mg/ml) a una mezcla del
precursor trimetiltina (50 \mug en 100 \mul de etanol), solución
de N^{123}I (60 \mul, 370 MBq) y 0,1 M HCl (100 \mul) (pH
1-2) en un vial de reacción de 1 ml. Se dejó que la
reacción siguiera su curso a temperatura ambiente durante 5 minutos.
El producto se separó a partir del precursor que no había
reaccionado, y las impurezas radioactivas mediante HPLC. La mezcla
reactiva se inyectó en la columna de HPLC
\mu-Bondapak-C-18.
La fase móvil fue una mezcla apropiada de ácido fosfórico 0,01 M y
etanol ((70/30 a 50/50). El producto marcado ^{123}I se eluyó de
la columna con un tiempo de retención idéntico al de una muestra de
referencia estándar no radioactiva. El producto se filtró a través
de un filtro Millipore (0,2 \mum).
Procedimiento
3
Se añadió una solución de
Cloramina-T (100 \mul, 1 mg/ml) a una mezcla del
precursor trimetiltina (50 \mug en seco), solución de
Na^{123}I (100 \mul, 1200 MBq) y el pH se ajustó a 6 con 0,18 M
tampón fosfato (100 \mul) en un vial de reacción de 1 ml. Se dejó
que la reacción siguiera su curso a temperatura ambiente durante 5
minutos. El producto marcado radioactivamente se separó a partir
del precursor que no había reaccionado, y las impurezas
radioactivas mediante HPLC. La mezcla reactiva se inyectó en la
columna de HPLC
\mu-Bondapak-C-18.
La fase móvil fue una mezcla apropiada de ácido fosfórico 0,01 M y
etanol ((70/30 a 50/50). El producto marcado ^{123}I se eluyó con
un tiempo de retención idéntico al de una muestra de referencia
estándar no radioactiva. El producto se filtró a través de un
filtro Millipore (0,2 \mum).
En todos los casos, la pureza radioquímica ha
estado por encima del 97%.
La presente invención se ha descrito
anteriormente con referencia a compuestos neurorreceptores marcados
con yodo radioactivos específicos.
Claims (12)
1. Procedimiento para la producción de un agente
neurorreceptor marcado con yodo radioactivo, en el que un precursor
trialquiltina de un agente neurorreceptor que tiene la fórmula
general (I)
en la que los sustituyentes R_{1}
son los mismos o distintos y significan grupos C_{n}H_{2n+1},
en los que n es 1-6, y "compuesto" significa un
agente neurorreceptor, se convierte en un agente neurorreceptor
marcado con yodo radioactivo, reemplazando el grupo trialquiltina
del precursor del agente neurorreceptor con un grupo de yodo
radioactivo, en presencia de un agente de oxidación que utiliza un
intervalo de pH que se ajusta con un sistema tampón, con la
separación subsiguiente del producto del agente neurorreceptor
marcado radioactivamente a partir de subproductos mediante
procedimientos de separación cromatográficas, utilizando una fase
móvil de disolvente que comprende una mezcla de etanol y agua, con
un pH de 1-6, caracterizado porque el pH
durante la conversión se ajusta al intervalo de pH comprendido entre
4 y 7, con un sistema tampón que incluye ácidos orgánicos y sus
sales.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el
que el agente de oxidación es Cloramina T.
3. Procedimiento según la reivindicación 1, en el
que dicho método de separación cromatográfica es HPLC o FLPC.
4. Procedimiento según la reivindicación 3, en el
que dicho método de separación cromatográfica es HPLC.
5. Procedimiento según la reivindicación 3, en el
que dicho método de separación cromatográfica es HPLC combinado con
una columna de fase inversa.
6. Procedimiento según la reivindicación 1, en el
que la fase móvil del disolvente comprende una mezcla de etanol y
agua que se utilizan en una proporción del orden de 0,5:5 a
5:0,5.
7. Procedimiento según la reivindicación 6, en el
que la proporción es del orden de 1:3 a 2:3.
8. Procedimiento según la reivindicación 1, en el
que dicho radioyodo es yodo-123.
9. Procedimiento según la reivindicación 1, en el
que el pH de la fase móvil se ajusta utilizando un sistema tampón,
seleccionado de entre el grupo formado por ácidoacético, ácidos
fosfóricos y ácidos carbónicos y sus sales.
10. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que el sistema tampón que ajusta el pH es ácido acético y sus
sales.
11. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que el sistema tampón que ajusta el pH es ácido fosfórico y sus
sales.
12. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que el sistema tampón que ajusta el pH es ácido carbónico y sus
sales.
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