TR201901758T4 - Radyoiyodine edilmiş 3-flüoropropil-nor-beta-cit'nin hazırlanması. - Google Patents

Abstract

Buluş genel olarak radyoiyodine edilmiş 3-flüoropropil-nor-ß-CIT'nin hazırlanması için prosesler sağlar. Özellikle proses, bir arilsilan ara ürünü kullanır, dolayısıyla heksametilditin kullanımından kaçınır ve radyoiyodine edilmiş 3-flüoropropil-nor-ß-CIT?nin anhidroekgonin metil esterden hazırlanması için olan, önceden ihtiyaç duyulan aşama sayısını azaltır. Buluş ayrıca bir nortropanın 3-flüoropropanal kullanılarak karşılık gelen N- (3-flüoropropil) analoguna olan alkilasyonuyla da ilgilidir.

Description

TARIFNAME RADYOIYODINE EDILMIS 3-FLÜOROPROPIL-NOR-BETA-CIT'NIN HAZIRLANMASI BULUgUN ALANI Mevcut bulus, radyoiyodine edilmis 3-flüoropropil-nor- ß- CIT'nin hazirlanmasi için gelistirilmis proseslerle ilgilidir.

BULusUN GEgMisi bilesik I), hareket bozukluklari ve demansin tanisi ve izlenmesi için yararli olan ve Parkinson hastaliginin tanisi ve izlenmesinde spesifik bir kullanima sahip olan bir tani yapiya sahiptir: Bu bilesik, bir arilstannan öncülünün 1-123 etiketli bilesige dönüstürülmesine dayanan alti asamali bir islem kullanilarak anhidroekgonin metil esterden hazirlanabilir. Böyle bir islem genel olarak, örnegin, Swahn ve arkadaslari, Journal of Labeled Compounds and Radiopharmaceuticals, 1996, Sayi. XXXVIII, No- 7, s. 675-685'de açiklanmaktadir. Ayrica bakiniz U.S. Patent No. 6,447,747 (halojendestanilasyon reaksiyonlarini açiklayan).

Yaygin olarak 1-123 radyoiyodine edilmis 3-flüoropropil-nor-ß- CIT hazirlamak için kullanilan reaksiyon semasi asagida verilmektedir: Arilstannan öncülünün hazirlanmasi, yüksek derecede toksik kalay reaktifi heksametilditinin kullanilmasini gerektirmektedir. heksametilditinin güvenli kullanimi, mühendislik kontrolleri ve önemli ölçüde kisisel koruyucu ekipman gerektirir. Bu nedenle, 1-123 radyoiyodine edilmis 3- flüoropropil-nor-ß-CIT üretimi için heksametilditinin kullanilmasini gerektirmeyen bir prosese ihtiyaç vardir.

Ek olarak, bir nortropanin karsilik gelen N- (3-flüoropropil) analoguna dönüstürülmesi için önceden bilinen yöntemler, 3- flüoro-l-bromopropan kullanilarak gerçeklestirilen alkilasyonlara dayaniyordu. Bkz., örnegin, Swahn ve arkadaslari, Journal of Labeled Compounds and. Radiopharmaceuticals, 1996, Sayi. XXXVIII, No. 7, s. 675-685. Bununla birlikte, 3-flüoro-l- bromopropanin ozon tüketen bir bilesik oldugu bilinmektedir. Bu nedenle nortropanin N- (3-flüoropropil) analoglarinin ve özellikle de 1-123 radyoiyodine edilmis 3-flüoropropil-nor-ß- CIT'nin üretimi için 3-flüoro-l-bromopropanin kullanilmasini gerektirmeyen bir prosese ihtiyaç vardir. EP 1127887 Al, anhidroekgonin türevlerinin sentezi için bir prosesi açiklar.

BULUSUN KISA AÇIKLAMASI Bir yönüyle mevcut bulus, asagidaki reaksiyon semasini içeren bilesik (I)'in hazirlanmasi için bir prosese yöneliktir: Demenmsyon im Reakuh i HKMenmrnaddeg i Indwgemeinadde& buradaki X, bir halojen ve Me, metildir ve alkilleme maddesi, 3- flüoropropanaldir.

Baska bir yönüyle mevcut bulus, bir N-(3-flüoropropil) bilesiginin (III) hazirlanmasi için olan bir prosese yöneliktir, proses bir nortropan bilesiginin (II) bilesik (III)'ün olusturulmasi için 3-flüoropropanal ile temas ettirilmesini burada RE halojen, {-} Si (CH3)3 ve {-} Sn(CH3)3'ten olusan gruptan seçilir.

Bulusun diger yönleri ve Özellikleri asagida açiklanmaktadir.

BULUSUN DETAYLI AÇIKLAMASI Mevcut bulus, bir arilsilan ara ürünü kullanilarak I-l23 radyoiyodine edilmis 3-flüoropropil-nor-ß-CIT'nin hazirlanmasina iliskindir. Proses, heksametilditin kullanimindan kaçinir ve radyoiyodine edilmis 3-flüoropropil- nor-ß-CIT'nin anhidroekgonin metil esterden (bilesik l-l) hazirlanmasi için olan önceden bilinen proseslerle karsilastirildiginda daha az sayida asamaya sahiptir. Mevcut bulus ayrica bir nortropanin 3-flüoropropanal kullanilarak karsilik gelen N- (3-flüoropropil) analoguna olan alkilasyonuyla da ilgilidir. Proses, ozon tüketen bilesik 3-flüoro-l- bromopropanin kullanimindan kaçinir.

Dolayisiyla, bir yönüyle mevcut bulus, asagidaki reaksiyon semasini içeren bilesik (I)'in hazirlanmasi için bir proses saglar: Reaksiyon Semasi l UUpM& ki.'E CDs/e B ASAÄIASI -i . .

Demetilasyon Mu buradaki X, bir halojen ve Me, metildir ve alkilleme maddesi, 3- flüoropropanaldir.

Baska bir yönüyle mevcut bulus, bir N-(3-flüoropropil) bilesiginin (III) hazirlanmasi için olan bir prosese yöneliktir, proses bir nortropan bilesiginin (II) bilesik (III)'ün olusturulmasi için 3-flüoropropanal ile temas ettirilmesini burada Rh halojen, {-} Si (CH3)3 ve {-} Sn(CH3)3'ten olusan gruptan seçilir.

Bilesik (I)'in hazirlanmasi Bir yönüyle mevcut bulus, bir arilsilan ara ürünü kullanilarak l-l23 radyoiyodine edilmis 3-flüoropropil-nor-ß-CIT'nin (bilesik I) hazirlanmasina iliskindir. Avantajli olarak proses, heksametilditin kullanimindan kaçinir ve radyoiyodine edilmis 3- flüoropropil-nor-ß-CIT'nin anhidroekgonin metil esterden (bilesik l-l) hazirlanmasi için olan önceden ihtiyaç duyulan asama sayisini azaltir.

A Asamasi: bilesik 1-1'in bilesik 2-1'e dönüsümü Prosesin A asamasi, bir Grignard ekleme reaksiyonunda, bir anhidroekgonin metil esteri (bilesik l-l), halojen ornatimli bir feniltrimetilsilan ile reaksiyona sokarak. bir arilsilan öncülünün olusumunu kapsar veya içerir: buradaki X, bir halojendir ve tercihen I veya Br'dir. (i) Grignard Reaktifinin Olusumu Bir Grignard reaktifi, bir çözücü varliginda halojen ornatimli feniltrimetilsilanin magnezyum ile temas ettirilmesiyle hazirlanabilir. Grignard reaktifinin kullanim bilgisi için uygun çözücüler arasinda tetrahidrofuran, 2-metiltetrahidrofuran, tert-bütil metil eter, dietil eter ve benzerleri gibi eter çözücüler bulunur. Halojen ornatimli feniltrimetilsilan tipik olarak çözücü içinde 0.2 M ila 1.0 M arasi bir molar konsantrasyonda bulunur. Reaksiyon karisimi istege bagli olarak ayrica Grignard reaktifinin olusumunu baslatmak için bir bilesik içerebilir veya barindirabilir. Uygun bilesikler bir iyot kristali veya etilen dibromürü içerir. Bilesik tercihen reaksiyon karisimina Grignard reaktifinin olusumunu katalize etmek için yeterli olan bir miktarda dahil edilir.

Reaksiyon çesitli sicakliklarda, örnegin 30 °C ila 90 °C arasinda gerçeklestirilebilir ve tercihen geri akista gerçeklestirilir. Reaksiyonun büyük ölçüde tamamlanana kadar ilerlemesine izin verilir ve bu tipik olarak en az 30 dakika ve daha tipik olarak 30 dakika ila 180 dakika veya 45 dakika ila 180 dakika arasindadir. Bazi uygulamalarda Grignard reaktifini olusturan reaksiyon, argon veya azot gibi inert bir atmosfer altinda gerçeklestirilebilir. (ii) Grignard ekleme reaksiyonu Grignard reaktifini içeren çözelti, bir arilsilan öncülü (bilesik 2-1) olusturmak için bilesik 1-1 ile temas ettirilir.

Grignard reaktifi tercihen reaksiyon karisiminda, bilesik l-l'e göre 2,2 ila 2,4 esdeger miktarda bulunur (örn. 2,2: 1 ila 2,4: 1 molar esdegeri).

Bazi uygulamalarda reaksiyon karisimina ilave bir çözücü eklenebilir. Uygun çözücüler arasinda metilen klorür, tetrahidrofuran, dietil eter, 2-metiltrethidrofuran, tert-bütil metil eter ve benzerleri bulunur. Bir uygulamada çözücü, hacim:hacim olarak 1.2: 1 oraninda metilen klorür ve dietil eter (örnegin, Grignard reaktifinin hazirlanmasi sirasinda eklenen dietil eter) içerir. Tipik olarak bilesik 1-1, reaksiyon karisiminda 0.1 M ila 0.3 M arasinda bir konsantrasyonda ve tercihen 0.17 M olan bir konsantrasyonda bulunur.

Reaksiyon, -60 °C ila -85 °C ve -75 °C ila -80 °C dahil olmak üzere -40 °C ila -90 °C araligindaki çesitli sicakliklarda gerçeklestirilebilir. Tercihen reaksiyon, -78 °C'lik bir sicaklikta gerçeklestirilir ve 0 °C'ye kadar ilimasi saglanir.

Reaksiyonun tamamlanmasina kadar devam etmesine izin verilir ve bu süre tipik olarak en az 20 dakikadir.

Bazi uygulamalarda, reaksiyonun ardindan reaksiyon karisiminin sicakligi örnegin -75 °C ila -80 °C'lik bir sicakliga ve tercihen -78 °C'lik bir sicakliga kadar daha düsürülebilir. Bu ikinci sogutmanin ardindan reaksiyon, triflüoroasetik asit gibi bir asitle söndürülür.

Diger uygulamalarda bilesik 1-1 ilavesinin ardindan reaksiyon karisiminin örnegin, 0 °C'den 22 °C'ye isinmasina izin verilir ve daha sonra karisim tekrar -40 °C'den -90 °C'lik bir sicakliga ve tercihen -78 °C'lik bir sicakliga sogutulur. Bu ikinci sogutmanin ardindan arilsilan öncülünü (bilesik 2-1) elde etmek için reaksiyon, triflüoroasetik asit gibi bir asitle söndürülebilir. Tipik olarak asit, reaksiyon karisimina Grignard reaktifi ile 1: 1'lik bir molar oranda eklenir.

Bilesik 2-1, örnegin filtrasyon, eter ekstraksiyonu, çözücünün döner buharlastirilmasi, kromatografi veya bunlarin kombinasyonlari dahil olmak üzere teknikte bilinen herhangi bir uygun teknik kullanilarak reaksiyon karisimindan izole edilebilir.

B Asamasi: bilesik 2-1'in bilesik 3-1'e dönüsümü Prosesin B asamasi, bilesik 3-l'i olusturmak üzere arilsilan öncülünun (bilesik 2-1) demetilasyonunu içerir veya kapsar: B ASAMASI mum Demetilasyon Uygun demetilasyon reaktifleri l-kloroetilkloroformat, Vinil kloroformat, 2,2,2-trietilkloroformat ve benzerlerini içerir.

Demetilasyon reaktifi tercihen reaksiyon karisiminda, bilesik 2- l'e göre 1 esdeger ila 10 esdeger miktarda ve daha tercihen 7 esdeger miktarda mevcuttur.

Reaksiyon karisimi ayrica bir veya daha fazla aprotik çözücü içerebilir veya barindirabilir. Uygun aprotik çözücülerin sinirlayici olmayan örnekleri, 1,2-dikloroetan, etil asetat, tolüen, kloroform ve bunlarin kombinasyonlarini içerir.

Tercihen, çözücü 1,2-dikloroetan veya tolüendir. Çözücü, reaksiyon karisiminda, bilesik 2-l'in grami basina 1 mL ila 100 mL arasinda ve tercihen bilesik 2-1'in grami basina 20 mL miktarda bulunabilir. Reaksiyon karisimi istege bagli olarak ayrica inorganik bir baz içerebilir veya barindirabilir. Uygun inorganik bazlarin sinirlayici olmayan örnekleri arasinda sodyum karbonat, potasyum karbonat, sodyum bikarbonat, potasyum bikarbonat ve bunlarin kombinasyonlari bulunur. Reaksiyon karisimi tipik olarak inorganik bazi, bilesik 2-1'in inorganik baz'a olan 1:1 ila 1: 6 arasindaki bir molar oranda içerir.

Demetilasyon reaksiyonu bir karbamat ara bilesigi olusumu ile sonuçlanabilir. Dolayisiyla, demetilasyon reaksiyonunun ardindan karisim, ara karbamat ürününün ayristirilmasi için tipik olarak konsantre edilir ve metanol içinde isitilir. Bazi uygulamalarda reaksiyon karisimi istege bagli olarak ayrica ara karbamat ürününün ayrismasina yardimci olmak için bir veya daha fazla reaktif içerebilir. Uygun reaktifler çinko ve asetik asit kombinasyonlarini içerir. Reaksiyon, çesitli sicakliklarda, arasinda gerçeklestirilebilir ve tercihen 80 °C'de gerçeklestirilir. Reaksiyonun tipik olarak en az 1 saat devam etmesine izin verilir ve tercihen 3 saat devam eder.

Bir uygulamada, 3 saatlik reaksiyondan sonra N,N- diizopropiletilamin gibi bir baz reaksiyon karisimina eklenebilir. Baz tipik. olarak bilesik, 2-1'e göre 1 esdeger miktarda eklenir. Reaksiyon karisimi daha sonra, 75 °C ila 115 °C dahil olmak üzere 60 °C ila 115 °C arasinda bir sicakliga ve tercihen 80 °C'ye kadar tekrar isitilabilir ve reaksiyonun ek bir 3 saat daha devam etmesine izin verilir.

Tercih edilen bir uygulamada, demetilasyon reaktifi 1- kloroetilkloroformattir ve reaksiyon karisimi, bilesik 2-1'e göre 1-kloroetilkloroformatin 7 esdegerini içerir. Tercihen reaksiyon karisimi 3 saat boyunca 80 °C'ye isitilir, ardindan N, N-diizopropiletilamin eklenir ve ek bir 3 saat daha 80 °C'ye isitilir. Bilesik 3-1, örnegin filtrasyon, kromatografi veya bunlarin kombinasyonlari dahil olmak üzere teknikte bilinen herhangi bir uygun teknik kullanilarak reaksiyon karisimindan izole edilebilir.

C Asamasi: bilesik 3-1'in bilesik 4-1'e dönüsümü Prosesin C asamasi, bilesik 4-1'i olusturmak üzere bilesik 3- 1'in N-alkillemesini içerir veya kapsar: c ASAMASI AWHkmEmaddesi l Bu asamada bilesik 3-1, alkilleme madde 3-flüoropropana1 ile temas ettirilir. 3-flüoropropanal ticari olarak temin edilebilir veya Dess-Martin periodinan veya trikloroizosiyanurik asit ve TEMPO (yani 2,2,6,6-tetrametil-1-piperidiniloksi) kullanilarak 3-f1üoropan-1-ol oksidasyonu ile hazirlanabilir. Tipik olarak reaksiyon karisimi, bilesik 3-1'e göre 1 ila 3 esdegerli alkilasyon maddesi içerecektir.

Tepkime karisimi ayrica bir çözücü içerebilir. Sinirlayici olmayan uygun çözücü örnekleri arasinda etil asetat, 1,2- dikloroetan, asetonitril, diklorometan, kloroform ve bunlarin kombinasyonlari bulunur.

Alkilleme maddesi 3-f1üoropropana1 oldugunda reaksiyon karisimi bir indirgeme maddesi içerir. Uygun indirgeme maddelerinin Sinirlayici olmayan örnekleri arasinda sodyum triasetoksiborohidrit, sodyum siyanoborohidrit ve formik asit Tipik olarak, indirgeyici madde, reaksiyon karisiminda, bilesik 3-1'e göre 2 esdeger ila 15 esdeger miktarda bulunur. Reaksiyon çesitli sicakliklarda, örnegin 20 °C ila 50 °C arasinda gerçeklestirilebilir ve tipik olarak 20 °C 'de gerçeklestirilir.

Reaksiyonun büyük ölçüde tamamlanmasina kadar ilerlemesi saglanir ve bu süre tipik olarak 15 dakika ila 12 saat arasinda ve tercihen 2 saattir. Reaksiyonun tamamlanmasi, HPLC gibi herhangi bir uygun teknik kullanilarak belirlenebilir. Bilesik 1-4, örnegin çözücü buharlastirma, filtrasyon, kromatografi veya bunlarin kombinasyonlari dahil olmak üzere teknikte bilinen herhangi bir uygun teknik kullanilarak reaksiyon karisimindan izole edilebilir.

D Asamasi: Bilesik 4-1'in bilesik (I)'e dönüsümü Prosesin D Asamasi, bilesik (I)'i olusturmak için bilesik 4-1'in trimetilsilan kisminin I-123 ile degistirildigi bir radyoiyododesilasyon reaksiyonudur. r› .asimi-m __ u, Bu reaksiyon, istege bagli olarak oksitleyici bir madde varliginda bir çözücü içerisinde bir bilesik 4-1 çözeltisine I- 123 ilavesiyle gerçeklestirilir. Istege bagli olarak reaksiyon karisimi ayrica asetat gibi bir tampon içerebilir.

Uygun çözücülerin sinirlayici olmayan Örnekleri arasinda metanol, asetik asit, triflüoroasetik asit ve etanol içindeki asetik asit bulunur.

Uygun I-123 kaynaklarinin sinirlayici olmayan örnekleri arasinda sodyum iyodür (yani, [n31] Nal) ve iyodinmonoklorür (yani, [ini] ICI) bulunur.

Uygun oksitleyici maddelerin sinirlayici olmayan örnekleri, Kloramin-T (yani, (N-kloro-p-tolüensülfonamido) sodyum), tert- bütil hipoklorit, perasetik asit ve bunlarin kombinasyonlarini Bazi uygulamalarda, oksitleyici bir madde yerine reaksiyon karisimi, I-123 kaynaginin elektrofilitesini artiran gümüs tetraflüroborat gibi bir reaktif içerebilir.

Tipik olarak reaksiyon karisimi, 1-123 kaynagindan her mCi basina 0.6 ila 10 mikrogram bilesik 4-1 içerecektir. Özel bir uygulamada reaksiyon karisimi, 1-123'ün mCi basina 0.6 ila 10 mikrogram bilesik 4-1, 3 Hukrolitre triflüroasetik asit, 1.5 mikrolitre Kloramin-T ve 0.25 mikrolitre metanokasetik asit (99:1) içerebilir.

Bir uygulamada reaksiyon karisimi, [”31] Nal, kloramin-T ve triflüroasetik asit içerir. Baska bir uygulamada reaksiyon karisimi, [131] ICI ve gümüs tetraflüoroborat içerir. Yine bir baska uygulamada reaksiyon karisinu. [131] Nal ve tert-butil hipoklorit içerir. Baska bir uygulamada reaksiyon karisimi, asetat tamponunda [n31] Nal ve perasetik asit içerir.

Reaksiyon tipik olarak 21 °C ila 25 °C arasinda bir sicaklikta gerçeklestirilir ve en az 15 dakika ve tipik olarak 15 dakika ila 2 saat arasinda bir süre boyunca ilerlemesi saglanir.

Reaksiyon, NH4OH gibi bir baz ilave edilerek söndürülebilir ve bilesik (I), çözücü buharlastirma, kromatografi ve bunlarin kombinasyonlari gibi teknikte bilinen herhangi bir uygun teknik kullanilarak izole edilebilir. D asamasi için uygun reaksiyon kosullari örnegin Musachio ve ark., Appl. Radiat. Isok, 1996, Sayi 47, No. 1, p. 79-81'de açiklanmistir.

Bir baska yönden mevcut bulus, bir nortropanin 3-flüoropropana1 kullanilarak karsilik gelen N- (3-flüoropropil) analoguna olan alkilasyonuyla da ilgilidir. Proses, avantajli olarak, ozon tüketen bilesik 3-flüoro-1-bromopropanin kullanimindan kaçinir.

Dolayisiyla bir uygulamada, bir N-(3-flüoropropil) bilesiginin (III) hazirlanmasi için olan bir proses saglanmistir, proses bir nortropan bilesiginin (II) bilesik (III)'ün olusturulmasi için bir indirgeme maddesi varliginda 3-f1üoropropanal ile temas ettirilmesini içerir: 3~ Hüuii.'pu.°;_vi<_ii.il burada Rh' halojen, {-} Si (CH3)3 ve {-} Sn(CH3)3'ten olusan gruptan seçilir. Tercihen halojen I'dir. Tercih edilen uygulamalarda R1, I veya {-} Si(CHw3'tür. 3-flüoropropanal ticari olarak temin edilebilir veya asagidaki reaksiyona göre Dess-Martin periodinan veya trikloroizosiyanurik asit ve TEMPO (yani 2,2,6,6-tetrametil-l-piperidiniloksi) kullanilarak 3-flüoropan-l-ol oksidasyonu ile hazirlanabilir: Tepkime karisimi ayrica bir çözücü içerebilir. Sinirlayici olmayan uygun çözücü örnekleri arasinda etil asetat, 1,2- dikloroetan, asetonitril, diklorometan, kloroform ve bunlarin kombinasyonlari bulunur.

Bilesik (II)'nin. bilesik (III)'e dönüsümü, bir iminyum ara ürününün olusmasina neden olabilir (bilesik 1-2): burada Rl yukarida tanimlandigi gibidir.

Iminyum ara bilesigi l-2'nin bilesik (III) 'e indirgenmesini kolaylastirmak için reaksiyon karisimina bir indirgeme maddesi eklenmesi arzu edilebilirdir. Uygun indirgeme maddelerinin sinirlayici olmayan örnekleri arasinda sodyum triasetoksiborohidrit, sodyum siyanoborohidrit ve formik asit bulunur. Tipik olarak indirgeme madde, reaksiyon karisiminda, bilesik (II)'ye göre 2 esdeger ila 15 esdeger arasinda miktarda bulunur. Indirgeme maddesi, reaksiyon karisimina, bilesik (II)'nin 3-flüoropropanal ile reaksiyonundan önce veya sonra ilave edilebilir.

Uygun reaksiyon kosullari yukarida. Reaksiyon Semasi l'in C Bilesik (III), örnegin çözücü buharlasmasi, filtrasyon, kromatografi veya bunlarin kombinasyonlari dahil olmak üzere teknikte bilinen herhangi bir uygun teknik kullanilarak reaksiyon karisimindan izole edilebilir. ÖRNEKLER Asagidaki örnekler, burada açiklanan islemlerin çesitli yinelemelerini göstermektedir. Örnek 1: Bilesik 2-1'in Üretimi Br MgQSiCH zit_ Grignard reaktifi su sekilde hazirlanmistir: Reaksiyon, bir magnezyum (0.286 g, 12 mmol) süspansiyonuna yaklasik 0.6 mL (4 mmol) (4-bromofenil) trimetilsilan ve '7 mL eter içindeki bir iyot kristali ilave edilerek ve bir yag banyosunda geri akista isitilarak baslatilmistir. Reaksiyon basladiktan sonra, karisim 7 mL eter ile seyreltilmis ve geri kalan (4- bromofenil) trimetilsilan eklenmistir. Karisim daha sonra geri akista 1,5 saat süreyle isitilmistir.

Oda sicakligina soguduktan sonra Grignard çözeltisi, 25 dakikada bir kuru buz/ aseton banyosunda (-78 ° C) sogutulmus diklorometan (18 mL) içindeki anhidroekgonin metil ester (bilesik 1-1) (4.9 mmol) çözeltisine ilave edilmistir. Karisim, banyoda 25 dakika daha karistirilmistir. Banyo daha sonra uzaklastirilmis ve karisim, 25 dakika daha karistirilmistir.

Reaksiyon kuru-aseton banyosunda tekrar sogutulmus ve 25 dakika boyunca 4 mL diklorometan içindeki 1.6 g (11 mmol) triflüroasetik asit ilave edilmistir. Karisim gece boyunca banyoda oda sicakligina ilimaya birakilmistir. Karisim, 1: 2 konsantre amonyum hidroksit: su (18 mL) çözeltisinin karistirilmis bir karisimina dökülmüs ve etil asetatin etilinin 18 mL'si eklenmistir. PH'i 10.0'a yükseltmek için 4 mL konsantre amonyum hidroksit eklenmistir. Karisim, jel benzeri bir katiyi çikarmak için 0.45 mikronluk filtre kagidindan vakumla süzülmüstür.

Katmanlar ayrilmis ve sulu katman 18 mL'lik iki ek kisim etil asetat ile ekstrakte edilmistir. Kombine etil asetat ekstraktlari sodyum sülfat araciligiyla kurutulmustur. Çözelti etil asetattan bosaltilmis ve bir rotovapta konsantre edilmistir. Kalinti, EtOAc içerisinde çözündürülmüs ve 1.2 cm derinligindeki ve yaklasik 2 cm çapindaki bir silika tipasindan süzülmüstür. Tipa 100 mL EtOAc ile yikanmistir. Süzüntü, ~ 1.6 9 bir siviya kadar konsantre edilmistir.

Sivi kalinti, yaklasik 4 mL heksan içerisinde çözündürülmüs ve heksan içinde paketlenmis 25 g silika flas kolonunda aritilmistir. Kolon asagidaki gibi ayristirilmistir: Heksan içinde 150 mL %1 EtOAç ve %0.5 TEA Heksan içinde 150 mL %2 EtOAc ve %1 TEA Heksan içinde 400 mL %3 EtOAc ve %1.5 TEA Heksan içinde 150 mL %4 EtOAc ve %2 TEA Heksan içinde 100 mL %5 EtOAc ve %2.5 TEA >% 98 safliktaki kolon fraksiyonlari birlestirilmis ve 0.38 g bilesik 2-1 vermesi için konsantre edilmistir. Örnek 2: Bilesik 2-1'in Demetilasyonu Bir test tüpünde, bilesik 2-2'nin 25 mg (0.065 mmol) kismi tolüen (0.5 ml) içinde çözündürülmüstür. l-kloroetil kloroformat (50 mikrolitre, 0.45 mmol) eklenmis ve test tüpü 85 °C'de isitilmistir. 3 saat sonra test tüpüne N, N-diizopropil-N- etilamin (11 mikrolitre, 0.065 mmol) eklenmis ve karisim isitmayi 3 saat sonra kapatmak üzere ayarlanmis bir zamanlayici ile isitilmistir. Karisim rotovap ile bir katiya konsantre edilmis ve kalinti 0.6 mL metanol içinde çözündürülmüstür. Çözelti 2 saat süreyle geri akista, 68 °C isitma blogu sicakliginda. isitilmistir. Reaksiyon vakum altinda konsantre edilereks 2 mL 1: 1 su: konsantre amonyum. hidroksit ilave edilerek islenmistir. Karisim üç adet 1 mL'lik diklorometan ile ekstrakte edilmistir. Her' bir ekstraksiyonün kombine organik tabakalari sodyum sülfat araciligiyla kurutulmustur. Organik ekstraktlarin bir örnegi, %80 bilesik 3-1 gösteren gaz kromatografisiyle analiz edilmistir. Örnek 3: N- (3-flüoropropi1) CIT'nin hazirlanmasi Bir sisede, 16 mg 3-flüoropropanol, 1.3 mL diklorometan içinde çözündürülmüstür. Diklorometana 1.3 mL 0.3 M Dess-Martin periodan ilave edilmistir. Karisim oda sicakliginda 1 saat karistirilmistir. Karisim, 0.5 mL EtOAc ile seyreltilmis Ve 0.45 mikronluk bir siringa filtresinden süzülmüstür. Süzüntü -30 °C'lik bir banyoda sogutulmus ve 0.17 g sodyum triasetoksiborohidrid. içeren 25 mg nor-CIT çözeltisine ilave edilmis ve -30 °C'lik bir banyoda sogutulmustur (çözelti sicakligi -21 °C). 2 saat sonra reaksiyonun bir numunesi islenmis ve gaz kromatografisiyle analiz edilmis, bu, %75 N- (3- flüoropropil) CIT göstermistir.

Mevcut bulusa veya bunun tercih edilen uygulamasina/uygulamalarina ait elementleri tanitirken, "bir" ve oldugu anlamina gelmektedir. "Içerme", "arasinda bulunma" ve listelenen elementlerin disinda. ilave elementler olabilecegi anlamina gelmektedir.

Claims (3)

ISTEMLER

1. Bilesik (I)'in hazirlanmasi için bir proses olup, özelligi; asagidaki reaksiyon semasini içeriyor olmasi: 9 I) ;N 9. T: C D: i; 9 X @Sn-Mg “e H ASANIASI CQM= ('ASANIASI Demenmsyon Me l Indwgemeinaddes X'in bir halojen olmasi, Me'nin metil olmasi ve 10 alkilleme maddesinin 3-flüoropropanal olmasidir.

2.Istem l'in prosesi olup, özelligi; burada (1) A asamasinin - 40 °C ila -90 °C arasinda bir sicaklikta meydana gelmesi, (2) prosesin ayrica A .Asamasinin reaksiyonunun triflüroasetik 15 asit ile söndürülmesini veya (3) bunlarin bir kombinasyonunu içermesidir.

3.Istem, 1'in prosesi olup, özelligi; buradaki demetilasyon reaktifinin l-kloroetil-kloroformat, Vinil kloroformat ve 20 2,2,2-trikloroetilkloroformattan olusan gruptan seçilir olmasidir. .Istem l'in prosesi olup, özelligi; burada C Asamasinin reaksiyon karisiminin ayrica sodyum triasetoksiborohidrit, sodyum siyanoborohidrit ve formik asitten olusan gruptan seçilen bir indirgeme maddesi içermesidir. .Istemr 4'ünr prosesi olup, özelligi; buradar indirgeme maddesinin, reaksiyon karisiminda, bilesik 3-l'e göre 2 esdeger ila l5 esdeger bir miktarda bulunmasidir. .Istem l'in prosesi olup, özelligi; burada D Asamasinin reaksiyon karisiminin sodyum iyodür ve iyodinmonoklorürden olusan gruptan seçilen bir I-123 kaynagini içermesidir. .Istem 1'in prosesi olup, özelligi; burada D Asamasinin reaksiyon karisiminin Kloramin-T, tert-bütil hipoklorit, perasetik asit ve bunlarin kombinasyonlarindan olusan gruptan seçilen oksitleyici bir madde içermesidir. .Istem l'in prosesi olup, özelligi; burada D Asamasinin reaksiyon karisiminin iyodinmonoklorür ve gümüs tetraflüroborat içermesidir. .Bir N-(3-flüoropropil) bilesiginin (III) hazirlanmasi için bir proses olup, özelligi; burada prosesin bir nortropan bilesiginin (II) bilesik (III)'ün olusturulmasi için bir indirgeme maddesi varliginda 3-flüoropropanal ile temas ettirilmesini içermesi: burada RÃ'in halojen, {-} Si (CH93 ve {-} Sn(CH93'ten olusan gruptan seçilir olmasidir. Istem 9'un prosesi olup, özelligi; burada Rl'in {-} Si (CH3)3 olmasidir. Istem 9'un prosesi olup, özelligi; burada indirgeme maddesinin sodyum triasetoksiborohidrit, sodyum siyanoborohidrit ve formik asitten olusan gruptan seçilmesidir. Istem 9'un prosesi olup, özelligi; burada indirgeme maddesinin, reaksiyon karisiminda, bilesik (III)'e göre 2 esdeger ila l5 esdeger arasinda bir miktarda bulunmasidir. Yukaridaki istemlerden herhangi birinin prosesi olup, özelligi; burada halojenin Br veya I olmasidir.