ES2707123T3 - Métodos para la preparación de derivados 2, 4-diaminopirimidin bicíclicos fusionados - Google Patents
Métodos para la preparación de derivados 2, 4-diaminopirimidin bicíclicos fusionados Download PDFInfo
- Publication number
- ES2707123T3 ES2707123T3 ES15828406T ES15828406T ES2707123T3 ES 2707123 T3 ES2707123 T3 ES 2707123T3 ES 15828406 T ES15828406 T ES 15828406T ES 15828406 T ES15828406 T ES 15828406T ES 2707123 T3 ES2707123 T3 ES 2707123T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- compound
- minutes
- cep
- formula
- methods
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 67
- -1 bicyclic 2, 4-diaminopyrimidine derivatives Chemical class 0.000 title description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 80
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 49
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 33
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 25
- 229940125890 compound Ia Drugs 0.000 claims abstract description 22
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 54
- BCSHRERPHLTPEE-NRFANRHFSA-N 2-[[5-chloro-2-[[(6s)-6-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]-1-methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-5h-benzo[7]annulen-2-yl]amino]pyrimidin-4-yl]amino]-n-methylbenzamide Chemical group CNC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=NC(NC=2C(=C3CCC[C@@H](CC3=CC=2)N2CCN(CCO)CC2)OC)=NC=C1Cl BCSHRERPHLTPEE-NRFANRHFSA-N 0.000 claims description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 52
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 37
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 23
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 22
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 21
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 19
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 17
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 16
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N levotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 description 14
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 12
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 12
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 11
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 8
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 8
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 7
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 7
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000009876 asymmetric hydrogenation reaction Methods 0.000 description 6
- 229960001270 d- tartaric acid Drugs 0.000 description 6
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 6
- FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N potassium nitrate Chemical group [K+].[O-][N+]([O-])=O FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 6
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 5
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CUJRVFIICFDLGR-UHFFFAOYSA-N acetylacetonate Chemical compound CC(=O)[CH-]C(C)=O CUJRVFIICFDLGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 4
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 4
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 3
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052741 iridium Inorganic materials 0.000 description 3
- GKOZUEZYRPOHIO-UHFFFAOYSA-N iridium atom Chemical group [Ir] GKOZUEZYRPOHIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYFOAVADNIHPTR-UHFFFAOYSA-N isatoic anhydride Chemical compound NC1=CC=CC=C1CO VYFOAVADNIHPTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 239000004323 potassium nitrate Substances 0.000 description 3
- 235000010333 potassium nitrate Nutrition 0.000 description 3
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- ARXJGSRGQADJSQ-UHFFFAOYSA-N 1-methoxypropan-2-ol Chemical compound COCC(C)O ARXJGSRGQADJSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 102000016621 Focal Adhesion Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108010067715 Focal Adhesion Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 2
- FWXAUDSWDBGCMN-ZEQRLZLVSA-N chiraphos Chemical compound C=1C=CC=CC=1P([C@@H](C)[C@H](C)P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWXAUDSWDBGCMN-ZEQRLZLVSA-N 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 239000004913 cyclooctene Substances 0.000 description 2
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 239000012035 limiting reagent Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 2
- FVZVCSNXTFCBQU-UHFFFAOYSA-N phosphanyl Chemical group [PH2] FVZVCSNXTFCBQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 2
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 2
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N sodium nitrate Chemical compound [Na+].[O-][N+]([O-])=O VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane oxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=O)C1=CC=CC=C1 FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dinitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1[N+]([O-])=O HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIKMWFAAEIACRF-UHFFFAOYSA-N 2,4,5-trichloropyrimidine Chemical compound ClC1=NC=C(Cl)C(Cl)=N1 GIKMWFAAEIACRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHSPYXCBYKGRQZ-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxomorpholin-4-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CN1CC(=O)OC(=O)C1 FHSPYXCBYKGRQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POSSTIHHKTXBTM-UHFFFAOYSA-N 2-iodo-5-methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(I)C(S(O)(=O)=O)=C1 POSSTIHHKTXBTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUKTUEOOOXEFML-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(OC)CCC2=C1 ZUKTUEOOOXEFML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101100347605 Arabidopsis thaliana VIII-A gene Proteins 0.000 description 1
- 101100347612 Arabidopsis thaliana VIII-B gene Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OVCQDUSYCIIBII-OWBHPGMISA-N CN/C(/NC(CCC=C1)=C1/C(/NC)=[O]\C)=C(\CN(C)C)/Cl Chemical compound CN/C(/NC(CCC=C1)=C1/C(/NC)=[O]\C)=C(\CN(C)C)/Cl OVCQDUSYCIIBII-OWBHPGMISA-N 0.000 description 1
- 0 CNC(C1C(NC(N)=*N**C(C(C2)(CC3)OC)=CCC2C[C@]3N2CCN(CCN=O)CC2)=CC=CC1)=O Chemical compound CNC(C1C(NC(N)=*N**C(C(C2)(CC3)OC)=CCC2C[C@]3N2CCN(CCN=O)CC2)=CC=CC1)=O 0.000 description 1
- HMMXKBHUBMUIFA-UHFFFAOYSA-N COc1c(CCCC(C2)N3CCN(CCO)CC3)c2ccc1N Chemical compound COc1c(CCCC(C2)N3CCN(CCO)CC3)c2ccc1N HMMXKBHUBMUIFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 229910004878 Na2S2O4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000004278 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000873 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZZDRSHFIVOQAF-UHFFFAOYSA-N [4-(5-diphenylphosphanyl-1,3-benzodioxol-4-yl)-1,3-benzodioxol-5-yl]-diphenylphosphane Chemical compound C=12OCOC2=CC=C(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C=1C1=C2OCOC2=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RZZDRSHFIVOQAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 159000000032 aromatic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N chloro benzoate Chemical compound ClOC(=O)C1=CC=CC=C1 KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010549 co-Evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- URYYVOIYTNXXBN-UPHRSURJSA-N cyclooctene Chemical compound C1CCC\C=C/CC1 URYYVOIYTNXXBN-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 229940127263 dual kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N ferrocene Chemical compound [Fe+2].C=1C=C[CH-]C=1.C=1C=C[CH-]C=1 KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000005367 kimax Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 125000005341 metaphosphate group Chemical group 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- KAVKNHPXAMTURG-UHFFFAOYSA-N n-(4-bromonaphthalen-1-yl)acetamide Chemical compound C1=CC=C2C(NC(=O)C)=CC=C(Br)C2=C1 KAVKNHPXAMTURG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002113 octoxynol Polymers 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000008300 phosphoramidites Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940116351 sebacate Drugs 0.000 description 1
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L sebacate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCCCC([O-])=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000004317 sodium nitrate Substances 0.000 description 1
- 235000010344 sodium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L suberate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCC([O-])=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
- C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Abstract
Un método que comprende resolver una mezcla de compuestos IA y IB**Fórmula** en presencia de ácido L-tartárico; en un sistema disolvente que comprende un alcohol y agua; para producir la sal de ácido L-tartárico del compuesto IA.
Description
DESCRIPCIÓN
Métodos para la preparación de derivados 2, 4-diaminopirimidin bicíclicos fusionados
[0001] Esta solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud Provisional de EE.UU. N° 62/095.861, presentada el 23 de diciembre.
ANTECEDENTES
[0002] 2-[[5-cloro-2-[[(6S)-6-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]-1-metoxi-6,7,8,9-tetrahidro-5Hbenzo[7]anulen-2-il]amino]pirimidin-4-il]amino]-N-metil-benzamida (CEP-37440) es un inhibidor de la quinasa dual disponible por vía oral del receptor quinasa de tirosina quinasa de linfoma anaplásico (ALK) y quinasa de adhesión focal (FAK) con actividad antineoplásica. Ver, por ejemplo, WO 2013/134353.
[0003] En vista de las sorprendentes e inesperadas propiedades observadas con CEP-37440, se necesitan métodos mejorados para su preparación en alta pureza enantiomérica.
SUMARIO
[0004] Las reivindicaciones adjuntas definen el alcance de la invención. La descripción está dirigida a los métodos para resolver mezclas de compuestos IA y IB.
en presencia de ácido L-tartárico; en un sistema disolvente que comprende un alcohol y agua; para producir la sal de ácido L-tartárico del compuesto IA.
[0005] La descripción también está dirigida a métodos que comprenden poner en contacto un compuesto de fórmula IV, o una forma de sal del mismo.
en donde R1 es H, Cl, Br o I; y R2 es NO2 o NH2; con un primer catalizador de hidrogenación, un ligando, y opcionalmente un aditivo, en presencia de hidrógeno para formar un compuesto de fórmula V, o una forma de sal del mismo
[0006] Métodos que comprenden poner en contacto un compuesto de fórmula VI, o una forma de sal del mismo.
en donde R1 es C1-6 alquilo; con hidrógeno, un catalizador de hidrogenación quiral y un ácido; en presencia de un disolvente orgánico; durante un tiempo ya una temperatura suficiente para producir un compuesto de fórmula VII, o una forma de sal del mismo
también se describen.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE REALIZACIONES ILUSTRATIVAS
[0007] Todos los rangos descritos en este documento incluyen el punto final recitado y pueden combinarse independientemente (por ejemplo, el rango de "de 2 a 10" incluye los puntos finales, 2 y 10, y todos los valores intermedios).
[0008] Como se usa en este documento, se puede aplicar un lenguaje aproximado para modificar cualquier representación cuantitativa que pueda variar sin que se produzca un cambio en la función básica con la que está relacionada. En consecuencia, un valor modificado por un término o términos, como "aproximadamente" y "sustancialmente", pueden no estar limitados al valor preciso especificado, en algunos casos. Al menos en algunos casos, el lenguaje aproximado puede corresponder a la precisión de un instrumento para medir el valor. El modificador "aproximadamente" también debe considerarse que revela el rango definido por los valores absolutos de los dos puntos finales. Por ejemplo, la expresión "de aproximadamente 2 a aproximadamente 10" también describe el rango "de 2 a 10". El término "aproximadamente" puede referirse a más o menos el 10% del número indicado. Por ejemplo, "aproximadamente 10" puede indicar un rango de 9 a 11, y "aproximadamente 1" puede significar de 0,9 a 1,1. Otros significados de "aproximadamente" pueden ser evidentes en el contexto, como el redondeo, por lo que, por ejemplo, "aproximadamente 1" también puede significar de 0,5 a 1,4.
[0009] La presente descripción está dirigida a procesos mejorados para la preparación de 2-[[5-cloro-2-[[(6S)-6-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]-1-metoxi-6,7,8,9-tetrahidro-5Hbenzo[7]anulen-2-il]amino]pirimidin-4-il]amino]-N-metilbenzamida (CEP-37440). La presente descripción también se dirige a procesos mejorados para preparar compuestos intermedios asimétricos que pueden usarse para preparar CEP-37440, o cualquier otro compuesto
farmacéutico o comercial.
[0010] Una realización de la presente descripción está dirigida a métodos para resolver una mezcla de compuestos IA y IB:
[0011] Los expertos en la técnica apreciarán fácilmente que los compuestos IA y IB son enantiómeros entre sí. La mezcla de compuestos IA y IB puede incluir cada compuesto individual en cualquier proporción. Por ejemplo, la mezcla puede contener compuestos IA y IB en una relación de 1: 1. Las proporciones entre aproximadamente 1:10 y aproximadamente 10: 1 también se consideran adecuadas para su uso en los métodos de resolución descritos.
[0012] Como se usa en este documento, "resolver" se refiere al proceso de aumentar la proporción de un enantiómero en una mezcla, con respecto a la proporción de ese enantiómero en la mezcla de partida, es decir, aumentar el exceso enantiomérico (ee) de un enantiómero. En realizaciones preferidas, el aumento proporcional, es decir, el aumento en ee, será de al menos aproximadamente el 10%, siendo particularmente preferido al menos el 20%, el 30%, y al menos el 40%. "Resolver" también se refiere al proceso de aumentar la proporción de un diastereómero en una mezcla, en relación con la proporción de ese diastereómero en una mezcla de partida, es decir, aumentar el exceso diasterométrico (de) de un diastereómero. En realizaciones preferidas, el aumento proporcional, es decir, el aumento en de, será de al menos aproximadamente el 10%, siendo particularmente preferido al menos el 20%, 30%, y al menos el 40%.
[0013] En una realización, la mezcla de los compuestos IA y IB se resuelve en presencia de ácido L-tartárico o ácido D-tartárico en un sistema disolvente que comprende un alcohol y agua. Se ha descubierto que el ácido tartárico es un agente de resolución muy superior, en comparación con otras sales quirales que se han utilizado en la técnica para resolver mezclas de compuestos.
[0014] El sistema de disolvente puede comprender entre aproximadamente el 5% y aproximadamente el 20% (v/v) de agua, prefiriéndose aproximadamente el 10%. En realizaciones ejemplares, el alcohol es metanol, etanol o propanol, o una mezcla de los mismos, siendo particularmente preferido el metanol.
[0015] La etapa de resolución se puede llevar a cabo a temperaturas de entre aproximadamente 15°C y aproximadamente 40°C. Preferiblemente, la etapa de resolución se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 15, 20, 25, 30, 35, o aproximadamente 40°C.
[0016] La concentración de la mezcla de compuestos IA y IB en el sistema disolvente es de aproximadamente 0,02 g/ml a aproximadamente 1 g/ml. Por ejemplo, la concentración de la mezcla de compuestos IA y IB en el sistema solvente puede ser aproximadamente 0,02, 0,03, 0,04, 0,05, 0,06, 0,07, 0,08, 0,09, 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, o alrededor de 1 g/mL.
[0017] En aquellas realizaciones que emplean ácido L-tartárico, la sal de ácido L-tartárico del compuesto IA cristalizará preferentemente de la mezcla de resolución sobre la sal de ácido L-tartárico del compuesto IB. La sal de ácido L-tartárico del compuesto IA se puede separar de la mezcla de resolución usando métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, filtración o decantación. El exceso diastereométrico ("de") de la sal de ácido L-tartárico del compuesto IA, que se puede medir utilizando métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, cromatografía líquida quiral de alto rendimiento (HPLC), aislado después de la etapa de resolución, es al menos alrededor del 20%. Más preferiblemente, el de es al menos aproximadamente 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, o al menos aproximadamente el 99%, después de la etapa de resolución.
[0018] En otras realizaciones de la descripción, la eliminación de la sal del ácido L-tartárico del compuesto IA se puede aumentar realizando iteraciones adicionales de los métodos de resolución. Por ejemplo, los métodos de resolución descritos aquí pueden realizarse dos, tres, cuatro, cinco o más veces.
[0019] En otras realizaciones más, la eliminación de la sal de ácido L-tartárico del compuesto IA se puede aumentar recristalizando la sal de ácido L-tartárico del compuesto IA obtenida después de la resolución, usando métodos conocidos en la técnica.
[0020] Los expertos en la técnica entienden que el ácido L-tartárico del compuesto IA puede convertirse fácilmente en el correspondiente compuesto de base libre IA. Cuando se utilizan los métodos descritos en este documento, el compuesto Ia tendrá un ee que es al menos aproximadamente el 10%, al menos el 20%, al menos el 30%, o al menos el 40% mayor que el ee de una mezcla de partida de los compuestos IA y IB.
[0021] En aquellas realizaciones que emplean ácido D-tartárico, la sal de ácido D-tartárico del compuesto IB cristalizará preferentemente de la mezcla de resolución sobre la sal de ácido D-tartárico del compuesto IA. La sal de ácido D-tartárico del compuesto IB se puede separar de la mezcla de resolución usando métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, filtración o decantación. El exceso enantiomérico ("de") de la sal de ácido D-tartárico del compuesto IB, que puede medirse utilizando métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, HPLC quiral, aislado después de la etapa de resolución, es al menos aproximadamente el 20%. Más preferiblemente, el de es al menos aproximadamente 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, o al menos aproximadamente el 99%, después de la etapa de resolución.
[0022] En otras realizaciones de la descripción, la eliminación de la sal del ácido D-tartárico del compuesto IB se puede aumentar realizando iteraciones adicionales de la etapa de resolución. Por ejemplo, el paso de resolución se puede realizar dos, tres, cuatro, cinco o más veces.
[0023] En otras realizaciones más, la eliminación de la sal de ácido D-tartárico del compuesto IB se puede aumentar mediante la recristalización de la sal de ácido D-tartárico del compuesto IB obtenido después de la resolución utilizando métodos conocidos en la técnica.
[0024] Los expertos en la técnica entienden que el ácido D-tartárico del compuesto IB se puede convertir fácilmente en el correspondiente compuesto de base libre IB. Cuando se usan los métodos descritos en este documento, el compuesto IB tendrá un ee que es al menos aproximadamente el 10%, al menos el 20%, al menos el 30%, o al menos el 40% mayor que el ee de una mezcla de partida de los compuestos IA y IB.
[0025] La descripción también se refiere a métodos para hidrogenar asimétricamente un compuesto de fórmula IV, o una forma de sal del mismo:
en donde R1 es H, Cl, Br o I; y R2 es NO2 o NH2; para formar un compuesto de fórmula V, en forma de sal del mismo:
[0026] En algunas realizaciones, R1 es un halógeno, por ejemplo, Cl, Br o I, prefiriéndose particularmente Cl. En realizaciones ejemplares, R1 es Cl y R2 es NO2. En otras realizaciones, R1 es Cl y R2 es NH2. En otras realizaciones más, R1 es H. En algunas realizaciones, R2 es NO2. En otras realizaciones, R2 es NH2.
[0027] En realizaciones preferidas de la descripción, los métodos de hidrogenación asimétrica comprenden poner en contacto un compuesto de fórmula IV, o una forma de sal del mismo, con un primer catalizador de hidrogenación, un ligando, y opcionalmente un aditivo, en presencia de hidrógeno para formar un compuesto de fórmula V, o una forma de sal del mismo.
[0028] En los métodos de la descripción, se teoriza que el primer catalizador de hidrogenación y el ligando forman un complejo catalizador-ligando in situ. Tales complejos de catalizador-ligando también están dentro del alcance de la descripción. Los sistemas catalizadores supramoleculares también están dentro del alcance de la descripción.
[0029] En algunas realizaciones de la invención, el primer catalizador de hidrogenación es un catalizador de iridio, un catalizador de rodio o un catalizador de rutenio, siendo particularmente preferidos los catalizadores de iridio. Un ejemplo de catalizador de iridio es el bis((|j-cloro)b¡s(c¡cloocteno)¡r¡d¡o.
[0030] Los ligandos para uso en la descripción incluyen ligandos de fosforamidita, ligandos de fosfina y ligandos bidentados. Los ligandos ejemplares incluyen WALPHOS [(R)-1-{(Rp)-2-[2-[bis(4-metox¡-3,5-dimetilfenil)fosfino]fenil]ferrocetil}etilbis[3,5-bis(trifluorometil)fenil]fosfina], DUANPhOs [(1R, 1'R, 2S, 2'S)-2,2'-di-tercbutil-2,3,2',3'-tetrahidrodro-1H,1'H-(1,1')biisofosfindolil], DUPHOS [(+)-1,2-Bis[(2R, 5R)-2,5-diisopropilfosfolano]benceno], INDOLPHOS (disponible comercialmente de InCatT BV, Países Bajos), METAMORPHOS (ver, por ejemplo, WO 2009/065856), SEGPHOS [(R)-(+)-5,5'-bis(difenilfosfino)-4,4'-bi-1,3-benzodioxol], (R)-T-BINAP [(R)-(+)-2,2'-bis(di-p-tolifosfino)-1,1'-binaftil], MANDYPHOS [(Rp ,R.p)-1,1’-bis{bis[3,5-bis(trifluorometil)fenil]fosfino}-2,2'-bis[(S)-a-(dimetilamino)bencil]ferroceno], CHIRAPHOS [(2S,3S)-(-)-bis(difenilfosfino)butano], siendo particularmente preferido METAMORPHOS. Los ligandos están disponibles comercialmente para su compra o pueden prepararse fácilmente usando los métodos descritos en la técnica.
[0031] Los métodos para hidrogenar asimétricamente un compuesto de fórmula IV para producir un compuesto de fórmula V se pueden lograr en presencia de un aditivo. Una clase de aditivos que pueden usarse en los métodos de la descripción son los boratos, por ejemplo, tetraquis[3,5-bis(trifluorometil)fenil]borato de sodio. Otra clase de aditivos son las bases de amina, por ejemplo, Et3N, diisopropilamina, diisopropiletilamina y similares, siendo particularmente preferido Et3N. Otra clase más de aditivos son los carbonatos, por ejemplo, K2CO3, Na2CO3, CaCO3 y similares, siendo particularmente preferido el K2CO3.
[0032] Los métodos de la descripción para la hidrogenación asimétrica de un compuesto de fórmula IV para producir un compuesto de fórmula V se pueden lograr alternativamente sin que esté presente un aditivo.
[0033] En realizaciones preferidas, la presión del hidrógeno usado en los métodos para hidrogenar asimétricamente un compuesto de fórmula IV para producir un compuesto de fórmula V es al menos 1 atm. En otras realizaciones, la presión del hidrógeno usado en los métodos es mayor que 1 atm a aproximadamente 60 atm, preferiblemente de aproximadamente 40 atm a aproximadamente 60 atm o aproximadamente 20 atm a unos 50 atm. Por ejemplo, la presión del hidrógeno utilizado en los métodos es de aproximadamente 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55 o 60 atm.
[0034] Los métodos para hidrogenar asimétricamente un compuesto de fórmula IV para producir un compuesto de fórmula V se pueden llevar a cabo a una temperatura ambiente aproximadamente o superior, por ejemplo, de aproximadamente 20°C a aproximadamente 70°C, preferiblemente de aproximadamente 20°C a unos 50° C. Por ejemplo, los métodos de la descripción pueden llevarse a cabo a aproximadamente 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, o aproximadamente 70°C.
[0035] Según la descripción, la hidrogenación asimétrica de un compuesto de fórmula IV para producir un compuesto de fórmula V se puede llevar a cabo en un disolvente orgánico o mezcla de disolventes orgánicos. Los disolventes preferidos incluyen, por ejemplo, diclorometano (DCM), tetrahidrofurano (THF), un disolvente alcohólico (metanol, etanol, isopropanol, trifluoroetanol, y similares), y combinaciones de los mismos. Un disolvente preferido es diclorometano. Otro disolvente preferido es una mezcla de trifluoroetanol y diclorometano.
[0036] Según la descripción, la hidrogenación asimétrica de un compuesto de fórmula IV para producir un compuesto de fórmula V puede producir el compuesto de fórmula V que tiene un ee de al menos aproximadamente el 20%. Más preferiblemente, el ee es al menos aproximadamente 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, o al menos aproximadamente el 99%.
[0037] La descripción también está dirigida a métodos para producir el compuesto IA a partir de un compuesto de fórmula V. De acuerdo con estos métodos, un compuesto de fórmula V se pone en contacto con hidrógeno y un segundo catalizador de hidrogenación durante un tiempo suficiente para producir el compuesto IA. Los catalizadores de hidrogenación útiles para convertir un compuesto de fórmula V en el compuesto IA son conocidos en la técnica e incluyen, por ejemplo, catalizadores de paladio, platino y rodio. Los segundos catalizadores de hidrogenación particularmente preferidos incluyen Pd/C y Pd(OH)2/C.
[0038] En los métodos de la descripción que convierten un compuesto de fórmula V en el compuesto IA, la presión
del hidrógeno puede ser de aproximadamente 1 atm o superior. En algunas realizaciones, la presión del hidrógeno puede ser de aproximadamente 1 atm a aproximadamente 8 atm. Por ejemplo, la presión del hidrógeno puede ser aproximadamente 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5, 7, 7,5, o aproximadamente 8 atm.
[0039] En algunas realizaciones de la descripción, el compuesto IA puede convertirse en una forma de sal para, por ejemplo, facilitar la purificación. Una forma de sal particularmente preferida es la sal de tartrato del compuesto IA.
[0040] En el ámbito de la descripción, las formas de sal adecuadas de cualquiera de los compuestos descritos incluyen sales farmacéuticamente aceptables tales como, por ejemplo, sales derivadas de ácidos inorgánicos tales como clorhídrico, nítrico, fosfórico, sulfúrico, bromhídrico, hidrhídrico y fósforo, así como las sales derivadas de ácidos orgánicos, tales como ácidos mono y dicarboxílicos alifáticos, ácidos alcanoicos sustituidos con fenilo, ácidos hidroxialcananoicos, ácidos alcanodioicos, ácidos aromáticos y ácidos sulfónicos alifáticos y aromáticos. Tales sales incluyen así, pero no se limitan a, sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, nitrato, fosfato, monohidrogenofosfato, dihidrogenofosfato, metafosfato, pirofosfato, cloruro, bromuro, yoduro, acetato, propionato, caprilato, isobutirato, oxalato, oxado, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, mandelato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, ftalato, bencenosulfonato, toluenosulfonato, fenilacetato, citrato, lactato, maleato, tartrato, tartrato y metanosulfonato.
[0041] La descripción también se refiere a métodos para convertir un compuesto de fórmula II, o una forma de sal del mismo.
a un compuesto de fórmula IV, o una forma de sal del mismo. Estos métodos comprenden poner en contacto un compuesto de fórmula II, o una sal para el mismo, con un compuesto de fórmula III, o una forma de sal del mismo.
durante un tiempo y en condiciones suficientes para producir el compuesto de fórmula IV, o una forma de sal del mismo.
[0042] La conversión de un compuesto de fórmula II en un compuesto de fórmula IV se puede realizar en un disolvente orgánico, por ejemplo, diclorometano, hexanos, heptano, tetrahidrofurano, o una mezcla de ellos, a temperatura ambiente o superior.
[0043] La descripción también se refiere a métodos para producir un compuesto de fórmula II, en donde R2 es NO2, que comprende poner en contacto un compuesto de fórmula IIA, o una forma de sal del mismo.
con un nitrato en presencia de un ácido, para formar un compuesto de fórmula II. En algunas realizaciones de la descripción, el nitrato es nitrato de potasio o nitrato de sodio. En otras realizaciones de la descripción, el ácido es ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico o ácido sulfúrico. El ácido trifluoroacético es un ácido particularmente preferido y se ha observado que los compuestos de fórmula II tienen poca o ninguna solubilidad en el ácido trifluoroacético, lo que facilita el aislamiento del producto de la mezcla de reacción. En otras realizaciones de la invención, estos métodos pueden incluir una etapa opcional de reducción del resto NO2 para formar un compuesto
de fórmula II en donde R2 es NH2. Los métodos para reducir un resto NO2 para producir un resto NH2 son conocidos en la técnica e incluyen hidrogenación catalítica, por ejemplo.
[0044] La descripción también se refiere a métodos para hidrogenar asimétricamente un compuesto de fórmula VI, o una forma de sal del mismo.
en donde R3 es C1-6 alquilo. Preferiblemente, el C1-6 alquilo es metil, etil, propil, isopropil, butil o t-butilo, siendo particularmente preferido el metil.
[0045] Según estos métodos, un compuesto de fórmula VI, o forma de sal del mismo, se convierte en un compuesto de fórmula VII, en donde R es -NO2 o -NH2, o una forma de sal del mismo
Estos métodos comprenden poner en contacto un compuesto de fórmula VI, o una forma de sal del mismo, con hidrógeno, un catalizador de hidrogenación quiral y un ácido, en presencia de un solvente orgánico, por un tiempo y a una temperatura suficiente para producir el compuesto. de fórmula VII, o una forma de sal del mismo.
[0046] En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula VII es un compuesto de fórmula VII-A o VII-B:
[0047] En realizaciones preferidas, el catalizador de hidrogenación quiral es Ru(R-C3-TunePhos)(acac)2, Ru(R-C3-TunePhos)(OAc)2, Rh(cOD)(SCRP-DuanPhos)BF4, o Ru(S-C5-TunePhos)(acac)2. También se contemplan mezclas de catalizadores de hidrogenación quiral.
[0048] En algunas realizaciones, el disolvente orgánico es un alcohol, tolueno o una combinación de los mismos. En realizaciones preferidas, el alcohol es metanol o etanol, o una combinación de los mismos.
[0049] En otras realizaciones, el ácido es un ácido mineral, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico. Un ácido mineral preferido es el ácido fosfórico.
[0050] La presión del hidrógeno utilizado en estos métodos está preferiblemente por encima de la presión atmosférica, por ejemplo, entre aproximadamente 10 atm y aproximadamente 100 atm, por ejemplo, entre aproximadamente 15 atm y aproximadamente 70 atm. Las presiones de hidrógeno preferidas para usar en la producción de un compuesto de fórmula VII incluyen aproximadamente 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, o aproximadamente 100 atm.
[0051] La conversión de un compuesto de fórmula VI, o forma de sal del mismo, en un compuesto de fórmula VII, o una forma de sal del mismo, se puede llevar a cabo por encima de la temperatura ambiente, por ejemplo, entre aproximadamente 25°C y aproximadamente 85°C. Las temperaturas de reacción preferidas incluyen
aproximadamente 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80 o aproximadamente 85°C.
[0052] En realizaciones preferidas de estos métodos, se produce un compuesto de fórmula VII, o una forma de sal del mismo, que tiene un ee de al menos aproximadamente el 20%. Más preferiblemente, el ee es al menos aproximadamente 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, o al menos aproximadamente el 99%.
[0053] En otras realizaciones de la descripción, un compuesto de fórmula VII, o forma de sal del mismo, se pone en contacto con ácido (2,6-dioxo-morfolin-4-il)-acético, o un derivado del mismo, durante un tiempo y en condiciones suficientes para producir un compuesto de fórmula VIII, en donde R es -NO2 o -NH2, o una forma de sal del mismo
[0054] En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula VIII es el compuesto VIII-A o el compuesto VIII-B:
[0055] En otras realizaciones más de la descripción, se somete el compuesto de fórmula VIII, o una forma de sal del mismo a condiciones reductoras conocidas en la técnica para formar el compuesto IA, o una forma de sal del mismo.
[0056] Otras realizaciones de la descripción comprenden poner en contacto un compuesto de fórmula IX
con el compuesto IA, o una forma de sal del mismo, producido de acuerdo con cualquiera de los métodos descritos en este documento, para producir CEP-37440, o una forma de sal del mismo
[0057] Los métodos particularmente preferidos para producir la sal de tartrato del "Anillo A" usado en la preparación de CEP-37440 de acuerdo con la descripción expuesta en el Esquema 1.
Esquema 1
[0058] Los métodos particularmente preferidos para producir el "Anillo BC" usado en la preparación de CEP-37440 de acuerdo con la descripción se exponen en el Esquema 2. Un método ejemplar para acoplar el Anillo A con el Anillo BC para formar CEP-37440 también se representa en el Esquema 2.
Esquema 2
[0059] Los métodos preferidos para producir asimétricamente un intermedio para la formación de CEP-37440 de acuerdo con la descripción se representan en el Esquema 3.
Esquema 3
[0060] Los métodos preferidos para producir asimétricamente un intermedio para la formación de CEP-37440 de acuerdo con la descripción se representan en el Esquema 4.
[0061] Los siguientes ejemplos se proporcionan para ilustrar las composiciones, procesos y propiedades de la presente descripción. Los ejemplos son meramente ilustrativos y no pretenden limitar la descripción a los materiales, condiciones o parámetros de proceso establecidos.
EJEMPLOS
[0062] Método de HPLC quiral:
Columna CHIRALCEL EA
eluyente: heptano/isopropanol (90:10)
flujo: 1,2 ml/min
detección: 220 nm y 254 nm.
Ejemplo 1
[0063]
[0064] A un matraz de fondo redondo de 4 bocas y 12 litros se le añadió metoxitetralona (500 g, 2830 mmol, 1 ec.) y PtbPC^I (1320 g, 3264 mmol, 1,15 ec.) como sólidos a través de un embudo de polvo. Se añadió THF (5 L) y la mezcla se agitó con agitación en cabeza a 19°C. Se añadió tBuOK (525 g, 4683, 1,65 ec.) en porciones durante 2 horas para mantener una temperatura de reacción máxima de 47°C. Una solución THF de tBuOK también puede usarse con resultados similares. El embudo se lavó con THF adicional según fuera necesario. La suspensión resultante se agitó durante una hora adicional a 30°C. El análisis por HPLC mostró <0,5% de material de partida.
[0065] La reacción se transfirió a un matraz de un solo cuello y se concentró mediante evaporador rotatorio y el disolvente se cambió a heptanos (aproximadamente 2,5 L, eliminando la mayor cantidad posible de THF). La suspensión se filtró, lavando con 0,5 L de heptanos adicionales. El filtrado y el lavado combinados (aproximadamente 3 L) se lavaron 2 veces con agua (2 x 250 ml). Las capas acuosas se volvieron a extraer 1 vez con 0,5 L de heptanos que se combinaron con las otras capas orgánicas (el volumen total fue de aproximadamente 3,5 L).
[0066] Para eliminar las cantidades residuales de PH3PO, la solución se puede secar y enfriar (durante la noche en la habitación fría) para precipitar el óxido de trifenilfosfina. La filtración da como resultado un flujo de producto limpio que se puede concentrar en un aceite. Alternativamente, la corriente de producto de heptano inicial se puede pasar a través de un tapón de SO2 seguido de concentración a un aceite.
Ejemplo 2
[0067]
[0068] Se cargó CEP-41158 (Reactivo limitante, ver Ejemplo 1) a un recipiente de reacción seguido de metil butil éter terciario (MTBE) (6,3 volúmenes), isopropanol (3,3 volúmenes), Triton X (0,1 volúmenes), agua (6,3 volúmenes) y ácido 2-yodo-5-metilbencenosulfónico (0,125 ec.). Mientras que se mantenía el lote a 20-25°C, se añadió oxona (0,65 ec.) en porciones durante aproximadamente 1,5 h y luego se continuó agitando a temperatura ambiente. Se usó HPLC para controlar la conversión de la reacción. Un tiempo de reacción típico fue de 4 h, pero la reacción también se puede agitar durante la noche.
[0069] La reacción se detuvo mediante la adición lenta de sulfito de sodio (0,5 ec.) durante 10 minutos. Se usaron tiras de prueba de peróxido para confirmar que no quedaban peróxidos. Luego se añadió NaOH (5N) a <30°C para obtener un pH de 8 (típicamente esto fue aproximadamente 2 volúmenes de 5N NaOH). Se añadió Celite y la solución se filtró. La capa acuosa se eliminó y los extractos orgánicos se lavaron con salmuera antes de concentrarse hasta obtener un aceite.
[0070] Formación de aducto de bisulfito: el aceite anterior se recogió en isopropanol (7 volúmenes) antes de agregar agua (4 volúmenes). A esta solución se le añadió lentamente una solución acuosa recién preparada de bisulfito de sodio (6,4 M, 2 ec.) a temperatura ambiente. La suspensión resultante se agitó durante la noche y luego se filtró. Los
sólidos se lavaron con isopropanol y luego se secaron a 40°C en un horno de vacío con una purga de nitrógeno. Ejemplo 3
[0071]
[0072] A menos que se indique lo contrario, todos los volúmenes y equivalentes se basan en la carga corregida en % en peso de CEP-41609. A un reactor con camisa de 2,0 L purgado con nitrógeno equipado con un agitador de cabeza de anclaje y una sonda de termopar se cargaron 117,8 g de CEP-41609 (84,9% en peso, 100,0 g, 0,33398 moles). Luego se introdujeron 500 ml de acetonitril (5 volúmenes) y la camisa se ajustó a 15°C. Luego se cargaron 300 ml de H2O desionizada (3 volúmenes) y la suspensión se enfrió desde aproximadamente 17°C a 10°C con agitación a 130 RPM. Se añadió HCl (86,4 mL, 11,8M, 1,019 mol, 3 equiv.) En una porción con la suspensión a 10°C. La mezcla fue exotérmica a 17,3°C y la camisa se ajustó a 22°C. La suspensión se enfrió a 13,8°C antes de volver a calentarse a 20°C en 13 minutos. La agitación se elevó a 175 RPM para mejorar la mezcla mientras que se completaba una edad de 30 minutos. Los sólidos se habían disuelto después de 30 minutos. A los 57 minutos, se detuvo la agitación y se dejó que la solución bifásica se asentara y reposara durante la noche (15 h).
[0073] Después de sentarse durante la noche, se reinició la agitación (175 RPM) y la camisa se ajustó a -40°C. La mezcla tardó 28 minutos en alcanzar los -15°C y en ese momento la camisa se ajustó a -20°C. Con la camisa a -20°C y la reacción a -15°C, se realizó la primera carga de N-clorosuccinimida (NCS) (28,4 g, 0,2127 mol, 0,626 equiv.). La reacción fue exotérmica a -1,2°C en 1,5 minutos. 4 minutos más tarde, con la reacción enfriada a -6,9°C y la camisa aún a -20°C, se realizó la segunda carga de NCS (85,0 g, 0,6367 mol, 1,874 equiv.). La reacción fue exotérmica a 2,2°C en 1,5 minutos. La reacción se enfrió luego a 0°C en 1 minuto y se mantuvo a 0 2°C. Acetonitril (ACN) (25 ml, 0,25 volúmenes frente al% en peso de CEP-41609) se usó para enjuagar NCS residual de la pared del reactor y en la reacción justo después de la segunda carga. Después de 2 horas a 0 2°C, se tomó un IPC de la capa orgánica y la HPLC mostró niveles indetectables de CEP-41608.
[0074] A las 2 horas y 22 minutos, el tratamiento comenzó con la adición de MTBE (650 ml, 6,5 volúmenes) durante 6 minutos a una temperatura de 0 a 1,7°C. La mezcla se agitó a 175 RPM (se logró la mezcla completa) durante 2,5 minutos, luego se detuvo la agitación y las capas se asentaron en 2,5 minutos. Luego se cortaron 280 ml de una capa acuosa a -1.6°C. A los 1500 ml restantes de la solución orgánica se cargaron 650 ml de solución de NaCl (6,5 volúmenes, 24% en peso de NaCl; 189,2 g de NaCl mezclado con 599,25 g de D.I. H2O) durante 8 minutos a una temperatura de -1,3 a 1,7°C. La agitación se aumentó a 325 RPM para lograr una mezcla completa. La solución se dejó agitar durante 1,5 minutos antes de detener la agitación y dejar que las capas se sedimentaran en 3 minutos. Se cortaron 1000 ml de capa acuosa a -0,4°C. En los 1100 ml restantes de la capa orgánica se cargaron 650 ml de solución de NaHCO3 (6,5 volúmenes, 7,5% en peso de NaHCOa; 53 g de NaHCO3 mezclados con 655,5 g de DI H2O) durante 9 minutos a una temperatura de -0,3 a 2,6°C con agitación a 325 RPM para lograr una mezcla completa. La solución se dejó agitar durante 5 minutos y luego se detuvo la agitación y las capas se asentaron en 4 minutos. Se cortaron 800 ml de una capa acuosa (pH = 8) a 0,2°C.
[0075] La capa orgánica restante (1000 ml) se comprobó mediante HPLC (70,2% de CEP-41159, 17,5% de impureza 1, 5,9% de impureza 2, 2,9% de impureza 3). La camisa se ajustó a 10°C mientras que se preparaba una solución de Na2S2O4 (33,4 g a 85% en peso, 0,1631 moles, en 326 ml D.I. H2O) en un frasco Kimax tapado. 50 minutos después de cortar la capa de NaHCO3, la capa orgánica estaba a 8,8°C. Con la camisa a 10°C, la solución de Na2S2O4 se agregó en una porción con agitación a 250 RPM. La mezcla se calentó a 15,4°C y la camisa se ajustó para mantener la reacción a 15 1°C durante 15 minutos. La agitación se detuvo entonces y se tomó una HPLC de la capa orgánica mientras que se mantenía la solución bifásica a 15°C. La HPLC no mostró impureza detectable 1 (76,1 A% CEP-41159, 6,4 A% de impureza 2, 3,1 A% de impureza 3, 0,54 A% CEP-41608). Después de un tiempo total de contacto de 39 minutos con una solución de Na2S2O4, se cortó la capa acuosa dejando 925 ml de capa orgánica. Esta solución se mantuvo durante la noche con la camisa a 20°C.
[0076] Después de 16 horas y 11 minutos, la solución orgánica se drenó en un matraz de fondo redondo, enjuagando con 100 ml de MTBE (1 volumen). La solución se concentró entonces a 120 mbar con la temperatura del baño a 35°C. Una vez que se eliminaron 590 ml (5,9 volúmenes frente al % en peso de CEP-41609), la solución restante se diluyó con 550 ml de AcOH (5,5 volúmenes frente al % en peso de CEP-41609). Esta solución se concentró de nuevo a 65 mbar con la temperatura del baño a 45°C. Una vez que se eliminaron 320 ml (3,2 volúmenes frente al % en peso de CEP-41609), se detuvo la destilación y la solución restante se pesó (523,39 g) y se verificó por HPLC y 1H RMN. La HPLC mostró 66,31 g (87,0% de rendimiento) de CEP-41159 en solución, y la
RMN mostró 96,0% en peso de AcOH (3,1% en peso de ACN, 0,9% en peso de MTBE; 93% en peso de AcOH deseado). La masa de solución de AcOH deseada se calculó a partir del ensayo de HPLC de CEP-41159 (9 x 66,31 g = 596,79 g) y también se calculó la cantidad de AcOH necesario para diluir esta masa (596,79-523,39 = 73,4 g x (1 ml/1,049 g) = 70 ml de AcOH). La solución de AcOH se transfirió de nuevo al 2 L JLR (que se había enjuagado con H2O y se secó con un barrido de N2 y una camisa de 40°C) y se usaron 70 mL de AcOH para enjuagar el matraz de fondo redondo y diluir la solución.
[0077] Después de estar a 20°C durante 2,5 horas, esta solución se diluyó con 199 ml de D.I. H2O (3 volúmenes frente a CEP-41159) mientras que se mantenía la agitación a 225 RPM y la camisa a -30°C. La solución homogénea resultante se enfrió a -10°C en 21 minutos. La agitación se ajustó a 324 RPM y después de 1 minuto a -10°C se añadió a la solución (249,4 mg, Lote n° 3292-111-P1). Se formó una suspensión espesa en menos de 2 minutos (exotermia hasta -8,6°C), pero la velocidad de agitación permitió buen mezclado. Después de 29 minutos, se agregaron 332 ml de D.I. H2O (5 volúmenes frente a CEP-41159) durante 12 minutos a una temperatura de -10 a -8°C. Se mantuvo la suspensión durante 28 minutos a -10°C y luego se filtró una muestra para verificar las pérdidas de licor madre. Las pérdidas parecían buenas a 7,7 mg/g (deseado <9 mg/g). Después de 50 minutos a -10°C con toda el agua añadida, la suspensión se filtró. La filtración fue rápida, tomando <1 minuto. El matraz y la torta se lavaron con 265,3 ml de una temperatura ambiente de 25% en volumen de AcOH/H2O (4 volúmenes frente a CEP-41159). Los licores madre resultantes y el lavado se ensayaron y se encontró que contenían pérdidas del 6,7% (4,0 mg/g CEP-41 159). Los sólidos se mantuvieron en el filtro con el vacío tirando aire a través de ellos y con papel de aluminio manteniendo la luz de ellos.
[0078] Después de 67 horas y los sólidos se dejaron en el filtro durante otras 48 horas. Se recuperaron un total de 58,08 g de sólidos algodonosos blancos y se verificaron mediante HPLC y 1H RMN. HPLC indica que los sólidos fueron de 100 A% y 102,7% en peso, mientras que la RMN mostró solo niveles traza de AcOH. En base a estos datos, los sólidos se consideraron 100% puros y el rendimiento fue de 76,2%.
Ejemplo 4
[0079]
[0080] Todos los volúmenes y equivalentes se basan en la carga corregida en % en peso de CEP-41159, a menos que se indique lo contrario. El nitrato de potasio (22,99 g, 0,2274 mol, 1,02 equivalentes) se disolvió en ácido trifluoroacético (TFA) (125 ml, 2.5 volúmenes). Esta disolución tomó ~5 minutos con agitación vigorosa. CEP-41159 (50,0 g, 0,2229 mol, 1,00 equivalentes) se recogió en TFA (125 ml, 2,5 volúmenes) a 22°C. Esta solución se enfrió a -13°C durante 21 minutos y luego se inició la adición de la solución de nitrato de potasio/TFA. Esta solución se añadió en cuatro porciones iguales. Después de agregar cada porción, se realizó una HPLC en una muestra de la reacción para evaluar si la reacción había progresado. La muestra se diluyó en ACN antes de que se calentara, ya que un aumento de la temperatura probablemente causaría una reacción adicional. La HPLC después de que se completó la primera adición (la adición tomó 13 minutos a una temperatura de -13 a -6,2°C) mostró una conversión del 20,9%. El lote se enfrió a -13°C y la segunda adición se realizó durante 5 minutos a una temperatura de -13 a -1,2°C. La HPLC después de la segunda adición mostró una conversión del 43,6%. Después de volver a enfriar la reacción a -13°C, se inició la tercera adición. Esta tercera adición se realizó durante 5 minutos a una temperatura de -13 a - 2,7°C, y la HPLC mostró una conversión del 70,1%. Después de volver a enfriar la reacción a -13°C, se inició la adición final. Esta adición final se realizó durante 3 minutos a una temperatura de -13 a -7,5°C, y la HPLC mostró una conversión del 98,9%. La reacción se mantuvo a -13°C mientras que el acetato de sodio (22,85 g, 0,2787 mol, 1,25 equivalentes) se recogió en agua DI (600 ml, 12.0 volúmenes). Después de 19 minutos a una temperatura de -14 a -13°C, la reacción se diluyó con la mitad de la solución de acetato de sodio durante 3 minutos, mientras que la reacción se calentaba de -14°C a 14,5°C. La solución resultante se calentó a 22°C durante 14 minutos y se sembró con CEP-41160 (50 mg, 0,001 x CEP-41159). La suspensión resultante se dejó agitar durante la noche. Después de 15 horas y 51 minutos, la segunda mitad de la solución de acetato de sodio se añadió durante 12 minutos a 21,6-22,6°C. La suspensión resultante se agitó durante 34 minutos y luego se analizó en busca de pérdidas. Las pérdidas fueron de 2,88mg/g. La suspensión se filtró luego 1 hora 07 minutos después de que se realizó la adición de la solución final de acetato de sodio. El recipiente de reacción y la torta se lavaron con agua DI (200 ml, 4,0 volúmenes). Los licores madre y el lavado se combinaron y se analizaron por HPLC para determinar que contienen un 4,3% del producto. Los sólidos se secaron en el filtro al aire libre con el vacío tirando de la parte inferior del filtro. Después de 4 horas y 52 minutos de secado, se recuperaron 52,985 g de CEP-41160. Estos fueron sólidos
arenosos de color amarillo brillante que fueron 100 A% y 100,8% en peso (@ 238 nm). Este es el rendimiento del 88,3% de CEP-41160.
Ejemplo 5
[0081]
[0082] Se cargó un frasco de vidrio con CEP-37825 (17,0 g físicos, 16,7 g corregidos, 52,3 moles, 1,00 equiv, Johnson Matthey 4239.A.13.2), MeOH (167 ml) y H2O (40,5 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que se produjo la disolución completa. La solución resultante se filtró sobre un embudo de vidrio sinterizado en un reactor con camisa de 500 ml, enjuagando con MeOH (85 ml). El reactor fue evacuado y llenado con N2. La solución se calentó a 35°C (temperatura interna). Se añadió una solución de ácido L-tartárico (7,85 g, 52,3 mmol, 1,00 equiv.) en MeOH (84 ml) mediante un embudo de adición durante 11 minutos. Se usó MeOH adicional (30 ml) como enjuague. La solución se sembró con una suspensión de L-tartrato de CEP-38063 (50,0 mg) en MeOH (2,5 ml). El vial que contenía la suspensión se enjuagó con MeOH adicional (1,2 ml). Se formó gradualmente una suspensión, y la mezcla se envejeció a 33-34°C durante 90 min. La temperatura interna se redujo a 29°C y se agitó durante 63 minutos, después de lo cual la mezcla se enfrió a 20-25°C y se agitó durante la noche.
[0083] Después de agitarse durante la noche a temperatura ambiente, la mezcla se filtró, aclarando con una solución de H2O (2,6 ml) en MeOH (49 ml). La mezcla se secó a temperatura ambiente durante la noche a vacío. Se obtuvo L-tartrato de CEp-38063 bruto (10,07 g) en 87,6% de (93,8% dr). El contenido de base libre CEP-38063 fue de 64,2%. El rendimiento fue del 36% a partir del racemato CEP-37825.
[0084] Recristalización: Un recipiente OptiMax de 1 L se cargó con dos lotes de L-tartrato CEP-38063 bruto (18,9 g, 89,3% dr, 9,47 g, 88,6% de, 57,1 mmol total). Se agregaron metanol (346 ml) y H2O (38,8 g) y el reactor se colocó bajo nitrógeno. La suspensión se calentó a 66,5°C, tiempo durante el cual se disolvieron los sólidos. La solución se enfrió luego a 55°C y se sembró con una suspensión de L-tartrato de CEP-38063 (106,9 mg) en MeOH (5,4 ml). El vial que contenía la suspensión se enjuagó con MeOH adicional (2,6 ml). La suspensión se agitó a 53-54°C durante 82 min. Después se enfrió a 48,5°C durante 60 minutos. Se agitó durante 1 h, luego se enfrió a 20°C durante 60 minutos.
[0085] Después de agitarse durante la noche a temperatura ambiente, la mezcla se filtró, aclarando con una solución de H2O (5,7 ml) en MeOH (107 ml). La mezcla se secó al vacío a temperatura ambiente durante la noche. Se obtuvo L-tartrato de CEP-38063 (21,4 g) en >99%, 99,4% de (99,7% dr). El contenido de base libre CEP-38063 fue del 65,3%.
[0086] Se llevaron a cabo otros estudios de resolución. Ver Tablas 1-4.
Tabla 1. Resultados de cribado de sal de ácido L-tartárico
[0087] Se completó un cribado de sal de 96 miembros al mismo tiempo, utilizando el CEP-37825 racémico (1,0 g) con el kit de resolución Chirosolv Acid Series 1. Se emplearon 8 ácidos y 12 sistemas de solventes en este kit con
una relación 1:1 de base libre a ácido. Después de calentar las sales a 80°C y enfriarse, los sobrenadantes de los viales que contienen sólidos se examinaron para determinar tanto el exceso diastereomérico (con respecto a la sal no deseada de CEP-38062) como la concentración de CEP-38062 que quedaba en solución. Ver tabla 2.
Tabla 2
[0088] Las condiciones de las entradas 8, 10, 11 y 16 (Tabla 2) se repitieron en una escala de 80 mg en un matraz de fondo redondo. La base libre racémica se disolvió en disolvente a temperatura elevada (50-60°C) y se añadió (-)-DTTA (1,0 equiv.) como solución. En cada caso, los sólidos se formaron de inmediato. Las mezclas se enfriaron a temperatura ambiente, se agitaron durante la noche y se filtraron. Se analizaron sólidos de torta húmeda y sobrenadantes. En cada caso, las concentraciones de sobrenadante de la sal diastereomérica no deseada fueron mucho menores que en el cribado inicial. Ver tabla 3.
Tabla 3
[0089] Se completó un segundo cribado de sal de 96 miembros utilizando el CEP-37825 racémico (1,0 g) con el kit de resolución de ácidos de Chirosolv Serie 2. Se emplearon 8 ácidos y 12 sistemas de solventes en este kit con una relación 1:1 de base libre a ácido. Este cribado resultó en más aceites que el primer cribado. Ver Tabla 4.
Tabla 4
Ejemplo 6: Procedimiento para CEP-19036 (paso de amidación y acoplamiento)
[0090] En un reactor de vidrio con camisa de 20 L se cargó anhídrido isatoico (500 g, 3,06 mol) y etanol (2500 ml). Esto fue seguido por la adición controlada de metilamina al 30% en peso en etanol (378,5 g, 3,98 mol) diluido adicionalmente con etanol (330 ml) durante 70 minutos desde un embudo de adición a 20+5°C. La mezcla resultante se agitó a 20+5°C durante 60 min y se comprobó mediante HPLC para completar la reacción (<1 A% SM). Una vez completado, se añadió NaCl al 13% (preparado disolviendo 390 g de NaCl en 2610 ml de agua DI) durante 20,0 min. La mezcla resultante se agitó a 20+5°C durante 10 min y luego se dejó sedimentar durante 10 min. Se eliminó la capa acuosa inferior. La capa orgánica se lavó con NaCl al 26% (preparado disolviendo 792 g de NaCl en 2210 ml de agua DI). Los lavados acuosos combinados se extrajeron con acetato de etil (5100 ml). El extracto de acetato de etil se combinó con el lote y se concentró a presión reducida (50-80 mmHg) a 30-40°C en un matraz de fondo redondo de 12 L hasta que el volumen del lote fue de aproximadamente 1,5 L (3 veces el peso del anhídrido isatoico). Al residuo se le añadió acetato de etil (5100 ml), que luego se concentró a presión reducida (50-80 mmHg), por segunda vez, hasta aproximadamente 1,5 L (3 veces el peso de anhídrido isatoico). Al lote concentrado se añadieron 5,0 L de acetonitril. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 60 minutos y se filtró a través de una almohadilla de Celite en un embudo de vidrio sinterizado con porosidad fina. La almohadilla se enjuagó con acetonitril (500 ml) y el enjuague se combinó con el lote. El filtrado transparente se transfirió a un reactor de vidrio con camisa de 20 L. Se agregaron la base de Hunig (712,6 g) y 2,4,5-tricloropirimidina (657,3 g). La solución resultante se calentó a 73+3°C y se agitó a 73+3°C hasta que la reacción se completó como se indica mediante una prueba en proceso. La mezcla de reacción se enfrió luego a 0+5°C durante 30 minutos y se agitó a esta temperatura durante 1-2 horas. El producto se recogió por filtración al vacío en un embudo de vidrio sinterizado. La torta se enjuagó con acetonitril (1240 ml) y se secó al vacío con una purga de nitrógeno hasta que el contenido de agua residual y acetonitril fue inferior al 1% en peso por análisis de RMN y titulación de KF. Se obtuvo un total de 746,3 g (81,9% de rendimiento total) de CEP-19036 como un sólido de color canela claro con los siguientes atributos de calidad: 99,8 A%, 98,99% en peso, 0,1% en peso de NaCl, 0,1% en peso de H2O, 0,1% en peso de acetonitril. Ejemplo 7
[0091]
[0092] Se cargó sal de tartrato de CEP-38063 (30,1 g de sal, reactivo limitante) en un recipiente junto con 10 volúmenes de agua y 10 volúmenes de diclorometano. A temperatura ambiente, se añadió NaOH (solución acuosa 10 N, 2 equiv.) y se agitó durante 15 minutos. La capa orgánica inferior se retiró y la capa acuosa se lavó una segunda vez con 10 volúmenes de diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (5 volúmenes) y luego se concentraron al vacío por destilación. Al concentrado, se añadió 1-metoxi-2-propanol (12,7 volúmenes) junto con CEP-19036 (1,25 equiv.) y ácido metanosulfónico (2,75 ec.). La mezcla resultante se calentó a 70°C durante aproximadamente 48 horas y luego se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió agua (14 volúmenes) y diclorometano (14 volúmenes) y se agitó durante 15 minutos. La capa orgánica inferior se cortó para desperdiciar antes de agregar 14 volúmenes adicionales de diclorometano y NaOH (10N, 3,6 equiv.). Se eliminó la capa orgánica inferior y se lavó la fase acuosa con 14 volúmenes adicionales de diclorometano. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera y se concentraron al vacío por destilación. Se añadió isopropanol (30 volúmenes) y agua (0,6 volúmenes) y se calentó a 70°C. La solución resultante se enfrió a 50°C antes de agregar agua adicional (5,8 volúmenes), lo que resulta en la cristalización. La suspensión se enfrió luego a temperatura ambiente, se filtró y se secó a 60°C para proporcionar un rendimiento del 74% del producto con una pureza >99%.
Ejemplo 8: Procedimiento para CEP-37440-3HCI-2H2O (formación de sal)
[0093] Se combinó la base libre (145,83 g, 251,4 mmol) en un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 5 L equipado con agitación superior y un embudo de adición. A estos sólidos se añadió nBuOH que dio como resultado una solución turbia amarilla (libre de sólidos grandes) Después de agitarse durante 40 minutos. La precipitación ocurrió inmediatamente y se observó una ligera exotermia a 23°C. La suspensión resultante se calentó a 85°C durante 45 minutos. Cerca de 60°C, los sólidos se disolvieron. Una vez que el calentamiento alcanzó 80°C, se añadió HCl (2,5 M en 1:1:1 MeOH/EtOH/agua, 307 ml, 767 mmol) mediante adición durante 4 minutos y se recogieron cristales de siembra (CEP-37440 H2A3, 1,7 g). adicional. La semilla se mantuvo y se formaron más sólidos durante una hora a 85°C. La solución se enfrió luego a temperatura ambiente durante 1 h, luego se enfrió más a 2°C durante 30 minutos adicionales. La suspensión se agitó a 0-5°C durante 1 h, luego se filtró, lavando con 0°C de nBuOH (400 ml). Las dimensiones iniciales de la torta (cilindro) tenían una altura de 6,0 cm con un diámetro de 13,5 cm. Después del lavado, la torta comprimida tenía 4,3 cm de altura. Las pérdidas del licor madre fueron de aproximadamente 0,5%. Los sólidos resultantes se secaron en un horno de vacío a 60°C durante 24 h (con N2 purgando después de las primeras 16 h) para dar 162 g del producto deseado (98,8 HPLC de pureza, 88% de rendimiento aislado, suponiendo un 100% en peso de material de partida, nBuOH residual al 0,5% por RMN, XRPD y m.p. confirmaron la forma de sal de H2A3).
Ejemplo 9: Formación de enamina e hidrogenación.
[0094]
[0095] A CEP-41160 (10 g) se le añadió MgSO4 (2,5 g, 25% en peso) y diclorometano (8 volúmenes de CEP-41160) a temperatura ambiente y se agitó durante 4 días. La suspensión resultante se filtró y el filtrado se concentró hasta obtener un aceite. El aceite se llevó luego a MTBE (70 ml, 7 volúmenes), lo que dio como resultado la cristalización. La suspensión se enfrió a 0°C y el producto se filtró lavando con MTBE frío. El producto se secó con nitrógeno al vacío para proporcionar 10,5 g del producto (68%). Podrían aplicarse cristalizaciones adicionales de MTBE para aumentar la pureza según se desee.
[0096] Antes de la reacción, el NaBArF se secó por co-evaporación con tolueno seco (3 veces) para eliminar trazas de agua. El trifluoroetanol se secó sobre tamices moleculares (Union Carbide, Tipo 13X). En un Schlenk presecado, la cantidad apropiada de precursor [Ir(COE)2Cl]2 y RD81 se disolvió en DCM seco. Después de agitarse la solución durante 30 minutos, se añadió NaBArF y se agitó durante 30 minutos adicionales. En un Schlenk separado, la cantidad apropiada de sustrato se disolvió en trifluoroetanol seco y se agitó durante 30 minutos. A un autoclave de alta presión presecado, tanto la solución de catalizador como la solución de sustrato se transfirieron bajo una corriente suave de nitrógeno seco. El autoclave se cerró y se presurizó a 50 bares de hidrógeno y se agitó durante el tiempo de reacción deseado. A continuación, el autoclave se ventiló y se recogió la mezcla de reacción. Elaboración de las muestras: todos los compuestos volátiles se eliminaron al vacío.
[0097] La producción de 40 gramos de producto se realizó de acuerdo con la siguiente Tabla 5.
Tabla 5
Ejemplo 10
[0098]
[0099] La preparación del sustrato de hidrogenación se realizó por condensación de la cetona (1 ec.) y amida (1,1 ec. -1,3 ec.) catalizada por TsOH (0,05 ec. A 0,1 ec.) en tolueno.
[0100] A una solución de I (4,7 g, 20 mmol) en tolueno (30 ml, 7 vol) se le añadió acetamida (1,54 g, 26 mmol, 1,3 equiv.) y TsOH.H2O (0,02 g, 1 mmol, 0,05 equiv.). La mezcla se sometió a reflujo bajo N2 equipado con un aparato Dean-Stark para eliminar el H2O. El progreso de la reacción se controló por TLC. Cuando se completó la reacción, la mezcla se enfrió. La solución se lavó con H2O, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con hexano/acetato de etil (5/1 ^ 1/1, v/v) como eluyente para dar el producto deseado como un sólido amarillo (5,0 g, rendimiento del 90%).
Ejemplo 11
[0101]
[0102] Las hidrogenaciones asimétricas se realizaron utilizando Ru(R-C3-TunePhos)(acac)2 catalítica en metanol con 0,25 ec. de H3PO4 (20 mg/ml), a aproximadamente 30, 50 y 70°C utilizando 10, 20, 35, 50 y 70 atm de H2. Los tiempos de reacción fueron aproximadamente 15 -18 h. Se lograron conversiones de >99%. Se observaron excesos enantioméricos (%) de 67% - 82%.
Ejemplo 12
[0103]
[0104] Las hidrogenaciones asimétricas se realizaron utilizando Ru(S-C5-TunePhos)(acac)2 catalítica en metanol o etanol con 0,063 ec., 0,125 ec. 0,25 ec., y 0,5 ec. de H3PO4 (20 mg/ml), a aproximadamente 50, 70 y 90°C utilizando 20, 50, 70 y 75 atm de H2. Los tiempos de reacción fueron de aproximadamente 15 -18 h. Se lograron conversiones de >99%. Se observaron excesos enantioméricos (%) de 79% - 86%.
Ejemplo 13
[0105]
[0106] En una guantera, a un hidrogenador (con revestimiento de vidrio) se agregó el sustrato (4,14 g, 15 mmol), Ru(S-C5-TunePhos)(acac)2 (13,8 mg, 0,015 mmol, TON1000), H3PO4 (9 ml, 20 mg/ml en CH3OH, 0,125 equiv.), CH3OH (19 ml, 7 vol) y una barra de agitación magnética. El hidrogenador se selló y se sacó de la guantera. El hidrogenador se cargó con hidrógeno a 50 atm. y se colocó en un baño de aceite. La mezcla de reacción se agitó a 50 atm. a 50°C durante 48 h. Después de liberar cuidadosamente el hidrógeno, se concentró la mezcla de reacción. La recristalización en CH3OH (55 ml) dio el producto deseado en forma de un sólido blanquecino (2,29 g, 55% de rendimiento).
Referencias:
[0107]
Allwein, SP et al., Org. Process Res. Dev. 2012, 16, 148-155.
Purohit, VC Org. Lett. 2013, 15, 1650-1653.
WO2008/051547
Claims (6)
1. Un método que comprende resolver una mezcla de compuestos IA y IB
en presencia de ácido L-tartárico;
en un sistema disolvente que comprende un alcohol y agua;
para producir la sal de ácido L-tartárico del compuesto IA.
2. El método de la reivindicación 1, en el que el alcohol es metanol.
3. El método de la reivindicación 1 o 2, en el que la sal de ácido L-tartárico del compuesto IA se produce con un exceso diastereométrico de al menos el 85%.
4. El método de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la resolución se lleva a cabo a una temperatura de entre aproximadamente 15°C y aproximadamente 40°C.
5. El método de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la concentración de la mezcla de compuestos IA y IB en el sistema disolvente es de aproximadamente 0,02 g/ml a aproximadamente 1 g/ml.
6. Un método que comprende
ponerse en contacto con un compuesto de fórmula IX
con un compuesto IA, o una forma de sal del mismo
producido de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para producir un compuesto que es CEP-37440, o una forma de sal del mismo.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201462095861P | 2014-12-23 | 2014-12-23 | |
| PCT/US2015/000301 WO2016105529A1 (en) | 2014-12-23 | 2015-12-23 | Methods for preparing fused bicyclic 2, 4-diaminopyrimidine derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2707123T3 true ES2707123T3 (es) | 2019-04-02 |
Family
ID=55221488
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES15828406T Active ES2707123T3 (es) | 2014-12-23 | 2015-12-23 | Métodos para la preparación de derivados 2, 4-diaminopirimidin bicíclicos fusionados |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US10259794B2 (es) |
| EP (1) | EP3237408B1 (es) |
| JP (1) | JP6849594B2 (es) |
| CA (1) | CA2971415A1 (es) |
| ES (1) | ES2707123T3 (es) |
| HK (1) | HK1244789B (es) |
| IL (1) | IL252945B (es) |
| MX (1) | MX2017008430A (es) |
| WO (1) | WO2016105529A1 (es) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MY177290A (en) * | 2012-03-06 | 2020-09-10 | Cephalon Inc | Fused bicyclic 2,4-diaminopyrimidine derivative as a dual alk and fak inhibitor |
| KR102334260B1 (ko) | 2013-03-14 | 2021-12-02 | 스미토모 다이니폰 파마 온콜로지, 인크. | Ｊａｋ2 및 ａｌｋ2 억제제 및 이들의 사용 방법 |
| BR112020020246A8 (pt) | 2018-04-05 | 2022-10-18 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology Inc | Inibidores de cinase axl e uso dos mesmos |
| KR20210038906A (ko) | 2018-07-26 | 2021-04-08 | 스미토모 다이니폰 파마 온콜로지, 인크. | 비정상적 acvr1 발현과 연관된 질환을 치료하는 방법 및 그에 사용하기 위한 acvr1 억제제 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH01149775A (ja) * | 1987-12-07 | 1989-06-12 | Kawaken Fine Chem Co Ltd | 光学活性２−メチルピペラジンの製造方法 |
| BRPI0810330A2 (pt) * | 2007-05-03 | 2014-10-14 | Cephalon Inc | "processo para preparar l-tartarato de (r)-2-metil pirrolidina, processo para preparar 6-{4-[3-((r)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi] - fenil}-2h-piridazin-3-ona, processo para preparar d-tartarato de (s)-2-metil pirrolidina" |
| EP2062906A1 (en) | 2007-11-22 | 2009-05-27 | Universiteit van Amsterdam | Coordination complex system comprising tautomeric ligands |
| MY177290A (en) * | 2012-03-06 | 2020-09-10 | Cephalon Inc | Fused bicyclic 2,4-diaminopyrimidine derivative as a dual alk and fak inhibitor |
-
2015
- 2015-12-23 US US15/537,954 patent/US10259794B2/en active Active
- 2015-12-23 EP EP15828406.7A patent/EP3237408B1/en active Active
- 2015-12-23 ES ES15828406T patent/ES2707123T3/es active Active
- 2015-12-23 CA CA2971415A patent/CA2971415A1/en not_active Abandoned
- 2015-12-23 JP JP2017533515A patent/JP6849594B2/ja active Active
- 2015-12-23 WO PCT/US2015/000301 patent/WO2016105529A1/en active Application Filing
- 2015-12-23 MX MX2017008430A patent/MX2017008430A/es active IP Right Grant
-
2017
- 2017-06-15 IL IL252945A patent/IL252945B/en active IP Right Grant
-
2018
- 2018-03-06 HK HK18103195.7A patent/HK1244789B/zh unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP3237408B1 (en) | 2018-10-31 |
| CA2971415A1 (en) | 2016-06-30 |
| HK1244789B (zh) | 2019-12-06 |
| IL252945A0 (en) | 2017-08-31 |
| EP3237408A1 (en) | 2017-11-01 |
| JP6849594B2 (ja) | 2021-03-24 |
| JP2018507173A (ja) | 2018-03-15 |
| US10259794B2 (en) | 2019-04-16 |
| US20170369451A1 (en) | 2017-12-28 |
| IL252945B (en) | 2020-05-31 |
| MX2017008430A (es) | 2018-03-23 |
| WO2016105529A1 (en) | 2016-06-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2707123T3 (es) | Métodos para la preparación de derivados 2, 4-diaminopirimidin bicíclicos fusionados | |
| ES2586435T3 (es) | Sales de maleato de (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilino]-3-ciano-7-etoxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamino)-2-butenamida y sus formas cristalinas | |
| ES2951829T3 (es) | Formas sólidas de la sal de tartrato de 3-((1R,3R)-1-(2,6-difluoro-4-((1-(3-fluoropropil)acetidin-3-il)amino)fenil)-3-metil-1,3,4,9-tetrahidro-2H-pirido[3,4-b]indol-2-il)-2,2-difluoropropan-1-ol, proceso para su preparación y procedimientos de su uso en el tratamiento de cánceres | |
| ES2842123T3 (es) | Purificación de tenofovir alafenamida y sus intermedios | |
| ES2582315T3 (es) | Derivado de ftalazinona-cetona, método de preparación de la misma y uso farmacéutico de la misma | |
| CN104936961B (zh) | (1s,4s,5s)-4-溴-6-氧杂二环[3.2.1]辛-7-酮的制备方法 | |
| ES2727590T3 (es) | Compuesto de anillos condensados para su uso como antagonista de los receptores de mineralocorticoides | |
| ES2956943T3 (es) | Forma cristalina de AZD9291 deuterado, procedimiento de preparación para la misma y uso de la misma | |
| US20220127259A1 (en) | Solid state forms of valbenazine | |
| JP7420865B2 (ja) | 光学活性化合物の製造法 | |
| BR112019020840A2 (pt) | sais farmacêuticos, formas físicas e composições de inibidores da pirrolopirimidina quinase e métodos de produção dos mesmos | |
| ES2797381T3 (es) | Formas cristalinas de hidroxinorcetamina | |
| WO2007102567A1 (ja) | 3,4-ジ置換ピロリジン誘導体の製造方法及び製造中間体 | |
| HU223052B1 (hu) | Új királis biszfoszfinok és eljárás előállításukra | |
| WO2019163956A1 (ja) | ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン化合物の塩およびその結晶 | |
| ES2590128T3 (es) | Procedimiento para la producción de sales de metanosulfonato de ralfinamida o sus enantiómeros R | |
| ES2544579T3 (es) | Procedimiento de producción de un beta-aminoácido ópticamente activo | |
| ES2230685T3 (es) | Quinoxalinadionas. | |
| CN106458897A (zh) | 制备杂环化合物的方法 | |
| TW202309004A (zh) | 藉由使用受控和非受控中間體獲取ｍｄｍａ前驅藥之合成途徑 | |
| ES2457740T3 (es) | Procedimiento para la preparación de sitagliptina | |
| JP2024504811A (ja) | 三環式化合物及びその使用 | |
| ES2685252T3 (es) | Sal de idelalisib | |
| KR102514961B1 (ko) | 에독사반 벤젠술폰산염 1 수화물 결정형 및 그 제조방법 | |
| ES2235648A1 (es) | Procedimiento para la obtencion de tolterodina. |