ES2691223T3 - Proceso para la preparación de AZD5363 e intermedio novedoso utilizado en el mismo - Google Patents
Proceso para la preparación de AZD5363 e intermedio novedoso utilizado en el mismo Download PDFInfo
- Publication number
- ES2691223T3 ES2691223T3 ES15725113.3T ES15725113T ES2691223T3 ES 2691223 T3 ES2691223 T3 ES 2691223T3 ES 15725113 T ES15725113 T ES 15725113T ES 2691223 T3 ES2691223 T3 ES 2691223T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- azd5363
- salt
- pyrrolo
- pyrimidin
- base
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- JDUBGYFRJFOXQC-KRWDZBQOSA-N 4-amino-n-[(1s)-1-(4-chlorophenyl)-3-hydroxypropyl]-1-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidine-4-carboxamide Chemical compound C1([C@H](CCO)NC(=O)C2(CCN(CC2)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)N)=CC=C(Cl)C=C1 JDUBGYFRJFOXQC-KRWDZBQOSA-N 0.000 title claims abstract description 97
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 49
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 32
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 71
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 54
- MCVJPGUKMSRBRG-UHFFFAOYSA-N 8-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-3-oxa-1,8-diazaspiro[4.5]decane-2,4-dione Chemical compound O=C1NC2(CCN(CC2)C2=NC=NC3=C2C=CN3)C(=O)O1 MCVJPGUKMSRBRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 46
- JGNACDMQJLVKIU-VIFPVBQESA-N (3s)-3-amino-3-(4-chlorophenyl)propan-1-ol Chemical compound OCC[C@H](N)C1=CC=C(Cl)C=C1 JGNACDMQJLVKIU-VIFPVBQESA-N 0.000 claims abstract description 28
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 72
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 65
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 47
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 claims description 47
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 31
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 20
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 16
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 claims description 10
- -1 1- (4-chlorophenyl) -3-hydroxypropyl Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 claims description 7
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 7
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 7
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical group [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- GPIQOFWTZXXOOV-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4,6-dimethoxy-1,3,5-triazine Chemical compound COC1=NC(Cl)=NC(OC)=N1 GPIQOFWTZXXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 claims description 3
- MEFKFJOEVLUFAY-UHFFFAOYSA-N (2,2,2-trichloroacetyl) 2,2,2-trichloroacetate Chemical group ClC(Cl)(Cl)C(=O)OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl MEFKFJOEVLUFAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N diphosgene Chemical compound ClC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DPBWFNDFMCCGGJ-UHFFFAOYSA-N 4-Piperidine carboxamide Chemical compound NC(=O)C1CCNCC1 DPBWFNDFMCCGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 57
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 9
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- BXOSYQSFTOLZST-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-1-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C1CC(NC(=O)OC(C)(C)C)(C(O)=O)CCN1C1=NC=NC2=C1C=CN2 BXOSYQSFTOLZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000008064 anhydrides Chemical group 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 6
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 5
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910052701 rubidium Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910052712 strontium Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 5
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- PVFOMCVHYWHZJE-UHFFFAOYSA-N trichloroacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)(Cl)Cl PVFOMCVHYWHZJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 3
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Chemical group 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAENIWWUAIMXSI-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1(C(O)=O)CCNCC1 RAENIWWUAIMXSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- WBDLSXCAFVEULB-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;methylsulfinylmethane Chemical compound CC#N.CS(C)=O WBDLSXCAFVEULB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002894 chemical waste Substances 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000001351 cycling effect Effects 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N ethyl (2s,5s)-5-methylpyrrolidine-2-carboxylate;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CCOC(=O)[C@@H]1CC[C@H](C)N1 VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- SRJOCJYGOFTFLH-UHFFFAOYSA-N isonipecotic acid Chemical compound OC(=O)C1CCNCC1 SRJOCJYGOFTFLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- FRQONEWDWWHIPM-UHFFFAOYSA-N n,n-dicyclohexylcyclohexanamine Chemical compound C1CCCCC1N(C1CCCCC1)C1CCCCC1 FRQONEWDWWHIPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 238000011165 process development Methods 0.000 description 1
- 238000003672 processing method Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006633 tert-butoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNQBEPDZQUOCNY-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetyl chloride Chemical compound FC(F)(F)C(Cl)=O PNQBEPDZQUOCNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/438—The ring being spiro-condensed with carbocyclic or heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/10—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Un proceso para la preparacion de (S)-4-amino-N-(1-(4-clorofenil)-3-hidroxipropil)-1-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)piperidina-4-carboxamida conocida como AZD5363, o una sal de AZD5363, que comprende: (a) la reaccion de 8-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-3-oxa-1,8-diazaespiro[4.5]decano-2,4-diona:**Fórmula** o una sal de la misma, con (S)-3-amino-3-(4-clorofenil)propan-1-ol, o una sal del mismo, en la presencia de base; y (b) ya sea aislar AZD5363 o aislar AZD5363 como una sal.
Description
5
10
15
20
25
DESCRIPCIÓN
Proceso para la preparación de AZD5363 e intermedio novedoso utilizado en el mismo
La presente invención se refiere a procesos químicos útiles para la preparación de un cierto compuesto farmacéutico conocido como AZD5363. La invención también se refiere a un compuesto intermedio que se ha utilizado como parte del proceso químico mencionado anteriormente para la preparación mejorada de AZD5363.
El compuesto farmacéutico ‘AZD5363’ se conoce alternativamente como: (S)-4-amino-N-(1-(4-clorofenil)-3- hidroxipropil)-1-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)piperidina-4-carboxamida, y su estructura química se muestra adelante:
La solicitud de patente internacional PCT/GB2008/050925 (publicada como WO2009/047563) menciona el AZD5363 como ‘Ejemplo 9’ e introduce diversos procesos para su preparación en las páginas 39-42. Los métodos publicados para preparar AZD5363 fueron satisfactorios para la preparación de cantidades relativamente pequeñas. Sin embargo, los ensayos clínicos de AZD5363 han iniciado desde la presentación del documento WO2009/047563 y, en este contexto, ahora se requieren cantidades crecientes de AZD5363. En nuestra experiencia, los problemas con los métodos existentes para la preparación de AZD5363 incluyen bajos rendimientos de reacción, formación de impurezas y la necesidad de etapas de purificación que no son muy susceptibles de uso a gran escala, el uso de reactivos químicos y solventes que son desventajosos desde una perspectiva ambiental y/o de seguridad y/o de costes y/o de conveniencia, tiempos de procesamiento relativamente largos para la síntesis general, cantidades relativamente grandes de desechos químicos por gramo de AZD5363 aislado, coste relativamente alto por gramo de AZD5363 producido y desafíos para garantizar que los niveles de impureza en el producto AZD5363 final se mantengan de manera confiable en niveles aceptables para uso en sujetos humanos. De acuerdo con lo anterior, subsiste la necesidad de rutas alternativas para la preparación de AZD5363 y/o métodos de procesamiento mejorados. Una o más de las necesidades/problemas mencionados anteriormente han sido superados por aspectos de la presente invención, como se describe a continuación.
Aunque el documento WO2009/047563 divulga diversos métodos para la preparación de AZD5363, nuestros esfuerzos internos existentes para suministrar AZD5363 para uso en ensayos clínicos se han priorizado en la ruta que implica una desprotección de BOC (t-butoxicarbonilo) como se muestra a continuación:
5
10
15
20
25
30
35
40
45
En nuestras manos, este proceso a gran escala, padece de un rendimiento deficiente y bajos rendimientos, y funciona bajo una alta dilución y una pobre intensidad de masa de proceso. En particular, la etapa de desprotección de BOC tiene un tratamiento final tedioso, que involucra múltiples intercambios de solventes, un rendimiento deficiente y la formación de impurezas, a pesar de que los esfuerzos de desarrollo de proceso se han centrado sobre estos problemas. Subsiste un problema para producir AZD5363 de una manera en la que se superen o minimicen los problemas mencionados anteriormente. De acuerdo con el primer aspecto de la presente invención, ahora se ha encontrado una solución al problema. Esta solución no implica simplemente un cambio de las condiciones de reacción, reactivos y/o solventes, sino que también implica el uso de un compuesto intermedio.
De acuerdo con lo anterior, en el primer aspecto de la invención se proporciona un proceso para la preparación de AZD5363, o una sal de AZD5363, que comprende:
(a) la reacción de 8-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-3-oxa-1,8-diazaespiro[4.5]decano-2,4-diona:
o una sal de la misma, con (S)-3-amino-3-(4-clorofenil)propan-1-ol, o una sal del mismo, en la presencia de base; y
(b) aislar AZD5363 o aislar AZD5363 como una sal.
En una realización se proporciona un proceso para la preparación de AZD5363, que comprende la reacción de 8- (7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-3-oxa-1,8-diazaespiro[4.5]decano-2,4-diona o una sal de la misma, con (S)-3-amino- 3-(4-clorofenil)propan-1-ol, o una sal del mismo, en la presencia de base.
En una realización adicional se proporciona un proceso para la preparación de AZD5363, que comprende la reacción de 8-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-3-oxa-1,8-diazaespiro[4.5]decano-2,4-diona con (S)-3-amino-3-(4- clorofenil)propan-1-ol, en la presencia de base.
En una realización adicional se proporciona un proceso para la preparación de AZD5363, o una sal de AZD5363, que comprende:
(a) la reacción de 8-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-3-oxa-1,8-diazaespiro[4.5]decano-2,4-diona con (S)-3-amino-3-(4- clorofenil)propan-1-ol, en la presencia de base;
y
(b) aislar AZD5363 o aislar AZD5363 como una sal.
Un experto en el área de la química reconocerá que 8-(7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-3-oxa-1,8- diazaespiro[4.5]decano-2,4-diona, (S)-3-amino-3-(4-clorofenil)-propan-1-ol y AZD5363 cada uno poseen por lo menos un átomo de nitrógeno que se esperaría fuera lo suficientemente básico para permitir la formación de formas de sal de los tres compuestos mencionados. Cada uno de estos tres compuestos se puede utilizar, generar y/o aislar en forma de ‘base libre’ o en forma de sal, pero el experto reconocerá que el uso de una mayor cantidad de base puede ser apropiado para el proceso mencionado anteriormente en el caso de que uno o ambos de los materiales de partida se utilicen en forma de una sal.
El proceso mencionado anteriormente se facilita mediante el uso de una base. En un aspecto, dicha base simplemente se puede proporcionar por la presencia de uno o más de 8-(7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-3-oxa-1,8- diazaespiro[4.5]decano-2,4-diona en forma de base libre, (S)-3-amino-3-(4-clorofenil)propan-1-ol en forma de base libre y/o AZD5363 en forma de base libre - que ya puede estar presente en la mezcla de reacción, aunque estos compuestos son relativamente costosos y la adición de una base más económica proporciona un proceso más eficiente y/o rentable. Las bases orgánicas incluyen bases de aminas terciarias, piridina y bases con base en piridina sustituida, tales como 2,6-lutidina. Ejemplos de bases más baratas que se han utilizado para facilitar la formación de AZD5363 en el proceso mencionado anteriormente incluyen bases de aminas terciarias tales como trietilamina, N- metilmorfolina y diisopropiletilamina. Hemos demostrado que las bases inorgánicas también se pueden utilizar en este proceso. Ejemplos de bases inorgánicas incluyen hidróxidos (HO-), carbonatos (CO32') y bicarbonatos (HCO3') de un metal alcalino o metal alcalinotérreo (es decir, los metales que se encuentran en los grupos 1 y 2 de la tabla periódica), especialmente los hidróxidos, carbonatos y bicarbonatos de Li, Na, K, Rb, Cs, Mg, Ca, Sr y Ba.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
En una realización, la base es una base orgánica o una base inorgánica.
En una realización, la base se selecciona de una base de amina terciaria, piridina, una base de piridina sustituida, y una sal de hidróxido, carbonato o bicarbonato de un metal alcalino o un metal alcalinotérreo.
En una realización, la base se selecciona de una base de amina terciaria, piridina, una base de piridina sustituida, y una sal de hidróxido, carbonato o bicarbonato de Li, Na, K, Rb, Cs, Mg, Ca, Sr o Ba.
En una realización la base se selecciona de (alquilo C1-6)3N,N-(alquilo C1-6)morfolina,N,N-(alquilo C1-6)2piperazina, N- (alquilo C1-6)piperidina, N-(alquilo C1-6)pirrolidina, piridina, 2,6-lutidina, 4-(dimetilamino)piridina y una sal de hidróxido, carbonato o bicarbonato de Li, Na, K, Rb, Cs, Mg, Ca, Sr o Ba.
En una realización la base es una base inorgánica.
En una realización la base es una base inorgánica seleccionada de una sal de hidróxido, carbonato o bicarbonato de un metal alcalino o un metal alcalinotérreo.
En una realización la base es una base inorgánica seleccionada de una sal de carbonato o bicarbonato de un metal alcalino o un metal alcalinotérreo.
En una realización la base es una base inorgánica seleccionada de una sal de hidróxido, carbonato o bicarbonato de Li, Na, K, Rb, Cs, Mg, Ca, Sr o Ba.
En una realización la base es una base inorgánica seleccionada de una sal de carbonato o bicarbonato de Li, Na, K, Rb, Cs, Mg, Ca, Sr o Ba.
En una realización la base es una base inorgánica seleccionada de una sal de carbonato o bicarbonato de Li, Na o K.
En una realización la base es una base inorgánica seleccionada de una sal de bicarbonato de Li, Na, o K.
En una realización la base es bicarbonato de potasio.
En esta especificación, “alquilo C1-6” significa un grupo que contiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono en el que solo los otros átomos dentro del grupo son átomos de hidrógeno y en el que el grupo no contiene ningún enlace de carbono-carbono doble o triple. “Alquilo C1-6” incluye grupos alquilo de cadena recta, y para los grupos alquilo C3-6 incluye grupos alquilo de cadena ramificada y grupos alquilo que consisten de o incluyen un grupo cicloalquilo. Ejemplos de “alquilo CW incluyen metilo, etilo, isopropilo, n-butilo, y ciclohexilo.
En esta especificación “(alquilo C1-6)3N” significa una amina terciaria en la que cada uno de los 3 sustituyentes es un grupo alquilo C1-6, como se define en el presente documento. Para evitar dudas, los grupos alquilo C1-6 pueden ser cada uno iguales o diferentes cuando se menciona más de uno de dichos grupos dentro de una molécula tal como “(alquilo C1-6)3N”. Ejemplos de “(alquilo C1-6)3N” incluyen trietilamina, diisopropiletilamina y triciclohexilamina.
Normalmente, cuando se ha aislado la 8-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-3-oxa-1,8-diazaespiro[4.5]decano-2,4-diona como una base libre, la reacción con (S)-3-amino-3-(4-clorofenil)propan-1-ol se puede llevar a cabo en la presencia de 1 a 2 equivalentes mol de base. En una realización, la reacción de la base libre de 8-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)-3-oxa-1,8-diazaespiro[4.5]decano-2,4-diona con (S)-3-amino-3-(4-clorofenil)propan-1-ol se puede llevar a cabo en la presencia de 1.5 equivalentes mol de base. Dicha reacción puede utilizar 1.5 equivalentes mol de base, más o menos 20%. En otras realizaciones dicha reacción puede utilizar 1.5 equivalentes mol de base, más o menos 10%.
Cuando se ha aislado la 8-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-3-oxa-1,8-diazaespiro[4.5]decano-2,4-diona como una sal de ácido o se prepara in situ utilizando reactivos ácidos, la reacción con (S)-3-amino-3-(4-clorofenil)propan-1-ol se puede llevar a cabo en la presencia de 2 a 3 equivalentes mol de base. En una realización, la reacción de la sal de ácido de 8-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-3-oxa-1,8-diazaespiro[4.5]decano-2,4-diona con (S)-3-amino-3-(4- clorofenil)propan-1-ol se puede llevar a cabo en la presencia de 2.5 equivalentes mol de base. Dicha reacción puede utilizar 2.5 equivalentes mol de base, más o menos 20%. En otras realizaciones dicha reacción puede utilizar 2.5 equivalentes mol de base, más o menos 10%.
Es bien sabido que los procesos químicos a menudo funcionan más efectivamente cuando los componentes de la reacción se disuelven parcial o totalmente en un solvente adecuado. En un aspecto, dicho solvente utilizado en el proceso mencionado anteriormente simplemente se puede proporcionar por la presencia de la base que ya está incluida en la mezcla de reacción, siempre que la base sea un líquido bajo las condiciones de reacción relevantes. El experto en la técnica está familiarizado con un rango de solventes que a menudo se consideran adecuados para reacciones de química orgánica de diferentes tipos. Se pueden emplear solventes típicos para solventes polares miscibles con agua tales como dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, dimetilsulfóxido, sulfolano, tetrahidrofurano, acetonitrilo y nitrilos superiores. Un ejemplo de un solvente adecuado es el acetonitrilo. Se pueden utilizar mezclas de solventes, por ejemplo, en una realización, se utiliza una mezcla de acetonitrilo y agua. Una
5
10
15
20
25
30
35
40
mezcla de solventes que incluya agua puede ser preferible cuando se utiliza una base inorgánica como base, ya que esto puede ayudar a asegurar o alentar la disolución de la base inorgánica.
En una realización se proporciona un proceso para la preparación de AZD5363, o una sal de AZD5363, que comprende:
(a) la reacción de 8-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-3-oxa-1,8-diazaespiro[4.5]decano-2,4-diona:
o una sal de la misma, con (S)-3-amino-3-(4-clorofenil)propan-1-ol, o una sal del mismo, en la presencia de base y solvente; y
(b) aislar AZD5363 o aislar AZD5363 como una sal.
Los procesos descritos en el presente documento pueden proporcionar AZD5363 como una base libre, o como una sal si se desea. Los procesos para preparar dicha sal son bien conocidos y pueden involucrar preferiblemente la mezcla del compuesto de amina (por ejemplo, AZD5363) con una cantidad apropiada (por ejemplo, relación molar 1:1) de un ácido orgánico o inorgánico, en un solvente adecuado. La sal resultante algunas veces se puede precipitar o cristalizar a partir de la solución y en estos casos se puede aislar mediante filtración. La sal resultante se puede aislar alternativamente por evaporación del solvente.
En nuestras manos, el proceso para producir AZD5363 a partir de 8-(7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-3-oxa-1,8- diazaespiro[4.5]decano-2,4-diona a veces puede proceder de forma menos limpia y/o menos completa de lo deseado, dependiendo de las condiciones utilizadas. Se podría especular que el grupo funcional anhídrido que está dentro de 8-(7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-3-oxa-1,8-diazaespiro[4.5]decano-2,4-diona podría ser susceptible a reacciones secundarias, por ejemplo, reacciones con nucleófilos como hidróxido. Se podría esperar que cualquier reacción de este tipo conduzca a impurezas y rendimientos más bajos de AZD5363 y podría fomentar el uso de solventes y condiciones estrictamente anhidras. Sin embargo, sorprendentemente, hemos encontrado que el uso de agua como cosolvente, en combinación con una base inorgánica, es en realidad muy beneficioso para lograr bajos niveles de impurezas, mejorar la velocidad de reacción y ayudar a impulsar la reacción hasta terminación.
De acuerdo con lo anterior, en este aspecto de la invención se proporciona un proceso para la preparación de AZD5363, o una sal de AZD5363, que comprende:
(a) la reacción de 8-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-3-oxa-1,8-diazaespiro[4.5]decano-2,4-diona o una sal de la misma, con (S)-3-amino-3-(4-clorofenil)propan-1-ol, o una sal del mismo, en la presencia de base y solvente; y
(b) aislar AZD5363 o aislar AZD5363 como una sal;
en el que la base es una o más bases inorgánicas y el solvente es una mezcla de agua junto con uno o más solventes orgánicos en los que el agua comprende entre 5% y 50% v/v del solvente total.
En una realización se proporciona un proceso para la preparación de AZD5363, que comprende la reacción de 8- (7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-3-oxa-1,8-diazaespiro[4.5]decano-2,4-diona, o una sal de la misma, con (S)-3-amino- 3-(4-clorofenil)propan-1-ol, o una sal del mismo, en la presencia de base y solvente; en el que la base es una o más bases inorgánicas y el solvente es una mezcla de agua junto con uno o más solventes orgánicos en los que el agua comprende entre 5% y 30% v/v del solvente total.
En una realización adicional se proporciona un proceso para la preparación de AZD5363, que comprende la reacción de 8-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-3-oxa-1,8-diazaespiro[4.5]decano-2,4-diona, o una sal de la misma, con (S)-3-amino-3-(4-clorofenil)propan-1-ol, o una sal del mismo, en la presencia de base y solvente; en el que la base es una o más bases inorgánicas y el solvente es una mezcla de agua junto con uno o más solventes orgánicos en los que el agua comprende entre 7.5% y 22.5% v/v del solvente total.
En una realización adicional se proporciona un proceso para la preparación de AZD5363, o una sal de AZD5363, que comprende:
5
10
15
20
25
30
35
40
45
(a) la reacción de 8-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-3-oxa-1,8-diazaespiro[4.5]decano-2,4-diona, o una sal de la misma, con (S)-3-amino-3-(4-clorofenil)propan-1-ol, o una sal del mismo, en la presencia de base y solvente; y
(b) aislar AZD5363 o aislar AZD5363 como una sal;
en el que la base es una o más bases inorgánicas y el solvente es una mezcla de agua junto con uno o más solventes orgánicos en los que el agua comprende entre 10% y 20% v/v del solvente total.
Se puede preparar y aislar 8-(7H-Pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-3-oxa-1,8-diazaespiro[4.5]decano-2,4-diona antes para uso en la reacción con (S)-3-amino-3-(4-clorofenil)propan-1-ol. Alternativamente, se puede preparar 8-(7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-3-oxa-1,8-diazaespiro[4.5]decano-2,4-diona in situ y utilizar directamente sin aislamiento.
En una realización, se proporciona un proceso para la preparación de AZD5363, o una sal de AZD5363, que comprende:
(a) la reacción del compuesto de ácido 4-(alquiloxicarbonilamino)-1-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)piperidina-4- carboxílico, o una sal del mismo, con un agente de ciclación para dar 8-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-3-oxa-1,8- diazaespiro[4.5]decano-2,4-diona;
(b) opcionalmente aislar la 8-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-3-oxa-1,8-diazaespiro[4.5]decano-2,4-diona;
(c) la reacción de 8-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-3-oxa-1,8-diazaespiro[4.5]decano-2,4-diona con (S)-3-amino-3-(4- clorofenil)propan-1-ol, o una sal del mismo, en la presencia de base; y
(d) aislar AZD5363 o aislar AZD5363 como una sal.
En una realización, se proporciona un proceso para la preparación de AZD5363, o una sal de AZD5363, que comprende:
(a) la reacción del compuesto de ácido 4-(alquiloxicarbonilamino)-1-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)piperidina-4- carboxílico, o una sal del mismo, con un agente de ciclación para dar 8-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-3-oxa-1,8- diazaespiro[4.5]decano-2,4-diona;
(b) hacer reaccionar la 8-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-3-oxa-1,8-diazaespiro[4.5]decano-2,4-diona con (S)-3-amino- 3-(4-clorofenil)propan-1-ol, o una sal del mismo, en la presencia de base; y luego
(c) aislar AZD5363 o aislar AZD5363 como una sal.
En una realización, se proporciona un proceso para la preparación de AZD5363, o una sal de AZD5363, que comprende:
(a) la reacción del compuesto de ácido 4-(alquiloxicarbonilamino)-1-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)piperidina-4- carboxílico, o una sal del mismo, con un agente de ciclación en la presencia de un primer solvente para dar 8-(7H- pirrolo[2,3-d]pi rimidin-4-il)-3-oxa-1,8-diazaespiro[4.5]decano-2,4-diona;
(b) opcionalmente aislar la 8-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-3-oxa-1,8-diazaespiro[4.5]decano-2,4-diona;
(c) la reacción de 8-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-3-oxa-1,8-diazaespiro[4.5]decano-2,4-diona con (S)-3-amino-3-(4- clorofenil)propan-1-ol, o una sal del mismo, en la presencia de base y segundo solvente; y
(d) aislar AZD5363 o aislar AZD5363 como una sal.
En una realización, se proporciona un proceso para la preparación de AZD5363, o una sal de AZD5363, que comprende:
(a) la reacción del compuesto de ácido 4-(alquiloxicarbonilamino)-1-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)piperidina-4- carboxílico, o una sal del mismo, con un agente de ciclación en la presencia de un primer solvente para dar 8-(7H- pirrolo[2,3-d]pi rimidin-4-il)-3-oxa-1,8-diazaespiro[4.5]decano-2,4-diona;
(b) opcionalmente aislar la 8-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-3-oxa-1,8-diazaespiro[4.5]decano-2,4-diona;
(c) la reacción de 8-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-3-oxa-1,8-diazaespiro[4.5]decano-2,4-diona con (S)-3-amino-3-(4- clorofenil)propan-1-ol, o una sal del mismo, en la presencia de base y segundo solvente; y
(d) aislar AZD5363 o aislar AZD5363 como una sal;
en el que la base es una o más bases inorgánicas y el segundo solvente es una mezcla de agua junto con uno o más solventes orgánicos en los que el agua comprende entre 5% y 50% v/v del solvente total.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
En una realización adicional, se proporciona un proceso para la preparación de AZD5363, o una sal de AZD5363, que comprende:
(a) la reacción del compuesto de ácido 4-(t-butiloxicarbonilamino)-1-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)piperidina-4- carboxílico, o una sal de la misma, con un agente de ciclación en la presencia de un primer solvente para dar 8-(7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-3-oxa-1,8-diazaespiro[4.5]decano-2,4-diona;
(b) opcionalmente aislar la 8-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-3-oxa-1,8-diazaespiro[4.5]decano-2,4-diona;
(c) la reacción de 8-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-3-oxa-1,8-diazaespiro[4.5]decano-2,4-diona con (S)-3-amino-3-(4- clorofenil)propan-1-ol, o una sal del mismo, en la presencia de base y segundo solvente; y
(d) aislar AZD5363 o aislar AZD5363 como una sal;
en el que la base es una o más bases inorgánicas y el segundo solvente es una mezcla de agua junto con uno o más solventes orgánicos en los que el agua comprende entre 10% y 20% v/v del solvente total.
En una realización el ácido 4-(alquiloxicarbonilamino)-1-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)piperidina-4-carboxílico es un ácido 4-(alquiloxicarbonilamino C1-6)-1-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)piperidina-4-carboxílico.
En una realización el ácido 4-(alquiloxicarbonilamino)-1-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)piperidina-4-carboxílico es un ácido 4-(alquiloxicarbonilamino C4)-1-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)piperidina-4-carboxílico.
En una realización el ácido 4-(alquiloxicarbonilamino)-1-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)piperidina-4-carboxílico es un ácido 4-(t-butiloxicarbonilamino)-1-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)piperidina-4-carboxílico.
El primer y segundo solvente pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan de los solventes enumerados anteriormente.
En una realización el primer y segundo solventes son los mismos.
En una realización, en el que el segundo solvente es una mezcla de más de un solvente, el primer solvente comprende por lo menos uno de los solventes presentes en la mezcla de solventes.
En una realización, el primer solvente es acetonitrilo.
En una realización, el segundo solvente es acetonitrilo y agua.
En una realización, el primer solvente es acetonitrilo y el segundo solvente es acetonitrilo y agua.
Cuando el segundo solvente es acetonitrilo y agua, en una realización el agua comprende entre 5% y 50% v/v del solvente total.
Cuando el segundo solvente es acetonitrilo y agua, en otra realización el agua comprende entre 5% y 30% v/v del solvente total.
Cuando el segundo solvente es acetonitrilo y agua, en una realización adicional el agua comprende entre 7.5% y 22.5% v/v del solvente total.
Cuando el segundo solvente es acetonitrilo y agua, en una realización adicional el agua comprende entre 10% y 20% v/v del solvente total.
Los agentes de ciclación que se pueden emplear en la reacción de ácido 4-(alquiloxicarbonilamino)-1-(7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)piperidina-4-carboxílico incluyen cloruros de ácido, anhídridos de ácido, equivalentes de fosgeno, carbodiimidas y halotriazinas.
Los cloruros de ácido incluyen cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo, cloruro de pivolilo, cloruro de tricloroacetilo, cloruro de trifluoroacetilo.
Los anhídridos de ácido incluyen anhídrido tricloroacético, anhídrido trifluoroacético. Los equivalentes de fosgeno incluyen fosgeno, difosgeno y trifosgeno.
Las carbodiimidas y halotriazinas incluyen N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida, normalmente como la sal de clorhidrato (EDC.HCl) y 2-cloro-4, 6-dimetoxi-1,3,5-triazina (CDMT)
En una realización, el agente de ciclación es anhídrido trifluoroacético o cloruro de tricloroacetilo.
En una realización, el agente de ciclación es anhídrido trifluoroacético.
En una realización, el agente de ciclación es cloruro de tricloroacetilo.
5
10
15
20
25
30
35
40
En una realización, 1.0 a 1.5 equivalentes mol de agente de ciclación se utiliza (con respecto al sustrato que luego se ciclisa por ejemplo ácido 4-(t-butiloxicarbonilamino)-1-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)piperidina-4-carboxílico). En una realización adicional se utiliza 1.3 equivalentes mol, más o menos 10%, agente de ciclación.
En una realización adicional, se proporciona un proceso para la preparación de AZD5363, o una sal de AZD5363, que comprende:
(a) la reacción del compuesto de ácido 4-(t-butiloxicarbonilamino)-1-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)piperidina-4- carboxílico con un agente de ciclación en la presencia de un primer solvente para dar 8-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)-3-oxa-1,8-diazaespiro[4.5]decano-2,4-diona en el que el agente de ciclación es anhídrido trifluoroacético y el primer solvente es acetonitrilo;
(b) opcionalmente aislar la 8-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-3-oxa-1,8-diazaespiro[4.5]decano-2,4-diona; y luego
(c) hacer reaccionar la 8-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-3-oxa-1,8-diazaespiro[4.5]decano-2,4-diona con (S)-3-amino- 3-(4-clorofenil)propan-1-ol, en la presencia de base y segundo solvente; y
(d) aislar AZD5363 o aislar AZD5363 como una sal;
en el que la base es bicarbonato de potasio y el segundo solvente es una mezcla de acetonitrilo y agua en el que el agua comprende entre 10% y 20% v/v del solvente total.
En un aspecto adicional de la invención se proporciona 8-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-3-oxa-1,8- diazaespiro[4.5]decano-2,4-diona, o una sal de la misma.
En un aspecto adicional de la invención se proporciona AZD5363 o una sal del mismo, que se puede obtener por cualquiera de los procesos descritos en el presente documento.
En un aspecto adicional de la invención se proporciona AZD5363 o una sal del mismo, obtenida por cualquiera de los procesos descritos en este documento.
En nuestras manos, los nuevos métodos descritos para preparar AZD5363 acortan la síntesis a 3 etapas a partir del ácido 4-(tert-butoxicarbonilamino)piperidina-4-carboxílico. Los nuevos métodos ofrecen un mejor procedimiento de aislamiento para AZD5363. Los nuevos métodos ofrecen la posibilidad de eliminar solventes que están sujetos a restricciones regulatorias. Los nuevos métodos han mejorado los perfiles ambientales, en particular los nuevos métodos reducen la cantidad y número de solventes implementados. Los nuevos métodos aumentan los rendimientos generales. Adicionalmente, estos factores juntos conducen a un coste-beneficio general.
Se entiende que el AZD5363 preparado por los procesos descritos en el presente documento se puede utilizar para proporcionar formulaciones tales como comprimidos para uso como medicamentos para el tratamiento del cáncer. Las formulaciones adecuadas y los usos de tratamiento para los medicamentos preparados se describen en el documento WO2009/047563.
Experimentos Generales
La invención se explicará ahora adicionalmente mediante referencia a los siguientes ejemplos ilustrativos.
Las siguientes abreviaturas se utilizan en este documento o dentro de los siguientes ejemplos ilustrativos:
HPLC Cromatografía líquida de alto rendimiento PDA Detector de matriz de fotodiodos ACN Acetonitrilo DMSO dimetilsulfóxido TFA ácido trifluoroacético
Los nombres químicos se generaron por software de ACD labs versión 12.0
A menos que se indique lo contrario, los materiales de partida estaban disponibles comercialmente. Todos los solventes y reactivos comerciales fueron de grado de laboratorio y se utilizaron tal como se recibieron.
Esquema
5
10
15
20
25
30
Etapa 1: Agua, Acetonitrilo, NaOH, 2-MetilTHF.
Etapa 2: Acetonitrilo, Anhídrido trifluoroacético, Agua, KHCO3, NaOH, Isopropanol Etapa 3: Etanol
Ejemplo 1. Preparación de 4-amino-N-[(1S)-1-(4-clorofenil)-3-hidroxi-propil]-1-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)piperidina-4-carboxamida (anhídrido de Leuchs no aislado).
A una suspensión agitada de ácido 4-(t-butoxicarbonilamino)-1-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)piperidina-4-carboxílico (1, 1.0 mol.eq, 46.0 g) en acetonitrilo (10.0 rel.vols, 460.0 mL) se agregó lentamente anhídrido trifluoroacético (1.3 mol.eq, 23.26 mL) a 10 a 15°C durante un periodo de 15 a 20 minutos bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó durante 90 minutos a 25°C. Luego se agregaron bicarbonato de potasio (2.5 mol.eq, 31.86 g) y acetonitrilo (3.5 rel.vol, 161.0 mL) y la mezcla de reacción se agitó durante 5-10 mins a 25°C. Luego se agregaron (3S)-3-amino-3-(4- clorofenil)propan-1-ol (1.2 mol.eq, 31.47 g) y agua (1.5 rel.vols, 69.0 mL) y la mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 8-10 hrs. Se cargó agua (5.0 rel.vols, 230.0 mL) a la mezcla de reacción y luego la mezcla se destiló a 50- 55°C bajo presión reducida, hasta que el volumen residual alcanzó 5-6 rel.vols, 230.0 mL. Se agregó alcohol isopropílico (4.0 rel.vols, 184.0 mL) a la masa de reacción concentrada y el pH se ajustó a pH ~12.0-12.5 utilizando 10% de solución de hidróxido de sodio acuosa (0.7 rel.vols, 32.2 mL) a 25°C. Los contenidos de reacción luego se calientan a 55-60°C y el pH se vuelve a ajustar a pH ~12.0-12.5 utilizando 10% de solución de hidróxido de sodio acuosa (0.6 rel.vol, 27.6 mL) a 55-60°C. La mezcla se agitó durante 90 mins y se agregó agua (10.0 rel.vols, 460.0 mL) a 55-60°C. La mezcla luego se enfrió lentamente a 35°C durante un periodo de 60-90 mins. Se agregó una alícuota de AZD5363 purificado (0.005 mol. Eq, 0.27 g) a 35°C para la cristalización de semillas y los contenidos de reacción se agitaron durante 30 mins. Se agregó agua (15 rel.vols) y se agitó durante 16-18 hrs a 22-25°C. La mezcla luego se filtró, y el sólido precipitado se aíslo y se secó a 60°C bajo vacío para dar la 4-amino-N-[(1S)-1-(4- clorofenil)-3-hidroxi-propil]-1-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-piperidina-4-carboxamida deseada 3 como un sólido blanco a blancuzco con 84.19% de rendimiento y Pureza: 99% por área de HPLC.
Condiciones cromatográficas: Se alcanzó separación cromatográfica sobre sistemas Agilent LC equipados con detectores de PDA utilizando la columna Atlantis T3 y una mezcla de Agua: ACN: TFA como un eluyente.
1H RMN-(400.13 MHz, DMSO-d6) 5: 11.68 (1H, s), 8.48 (1H, d), 8.13 (1H,s), 7.37-7.31 (4H, m), 7.16-7.15 (1H, m),
6.57 (1H, m), 4.88 (1H, d), 4.53 (1H, t), 4.41-4.34 (2H, m), 3.59-3.50 (2H, m), 3.40-3.35 (2H, m), 2.17 (2H, s), 2.021.80 (4H, m), 1.47-1.39 (2H, m).
5
10
15
20
25
30
35
40
Ejemplo 2: Preparación de 4-amino-N-[(1S)-1-(4-clorofenil)-3-hidroxi-propil]-1-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)piperidina-4-carboxamida (sin aislar anhídrido de Leuchs).
A una suspensión agitada de ácido 4-(t-butoxicarbonilamino)-1-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)piperidina-4-carboxílico (1, 46.0 g, 127.2 mmoles) en acetonitrilo (10.0 rel.vols, 460.0 mL) se agregó lentamente 2,2,2-cloruro de tricloroacetilo (1.5 mol.eq, 21.42 mL) a 10 a 15°C durante un periodo de 15 a 20 minutos bajo atmósfera de nitrógeno. Los contenidos de reacción se agitaron durante 90 minutos a 25°C. Se agregó bicarbonato de potasio (2.5 mol.eq, 31.86 g) y acetonitrilo (3.5 rel.vol, 161.0 mL) a los contenidos de reacción y se agitó durante 5-10 mins a 25°C, luego se agregó (3S)-3-amino-3-(4-clorofenil)propan-1-ol (1.2 mol.eq, 31.47 g) y luego se agregó agua (1.5 rel.vols, 69.0 mL) y la mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 10 hrs. Se cargó agua (5.0 rel.vols, 230.0 mL) a la mezcla de reacción y la masa de reacción destilada a 50-55°C bajo presión reducida, hasta que el volumen residual alcanza 5-6 rel.vol. Se agregó alcohol isopropílico (4.0 rel.vols, 184.0 mL) a la masa de reacción concentrada y el pH se ajustó a pH ~12.0-12.5 utilizando 10% p/v de solución de hidróxido de sodio (0.7 rel.vols, 32.2 mL) a 25°C. Los contenidos de reacción se calentaron a 55-60°C y el pH se vuelve a ajustar a pH ~12.0-12.5 utilizando 10% p/v de solución de hidróxido de sodio (0.6 rel.vol, 27.6 mL) a 55-60°C. La mezcla se agitó durante 90 mins y se agregó agua (10.0 rel.vols, 460.0 mL) a 55-60°C. La mezcla de reacción se enfrió lentamente a 22-25°C durante el periodo de 60-90 mins. Se agregó agua (10.0 rel.vols, 460.0 mL) y se agitó durante 18-20 hrs a 22-25°C. La mezcla se filtró y el sólido precipitado se aíslo y se secó a 60°C bajo vacío para dar la 4-amino-N-[(1S)-1-(4-clorofenil)-3-hidroxi- propil]-1-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimi-din-4-il)piperidina-4-carboxamida deseada 3 como un sólido blancuzco, 49.0 g (84.19%), Pureza (98.24% por área de HPLC).
Condiciones cromatográficas: Se alcanzó separación cromatográfica sobre sistemas Agilent LC equipados con detectores de PDA utilizando la columna Atlantis T3 y una mezcla de Agua: ACN: TFA como un eluyente.
1H RMN-(400.13 MHz, DMSO-da) 5: 11.68 (1H, s), 8.48 (1H, d), 8.13 (1H,s), 7.37-7.31 (4H, m), 7.16-7.15 (1H, m),
6.57 (1H, m), 4.88 (1H, d), 4.53 (1H, t), 4.41-4.34 (2H, m), 3.59-3.50 (2H, m), 3.40-3.35 (2H, m), 2.17 (2H, s), 2.021.80 (4H, m), 1.47-1.39 (2H, m).
Ejemplo 3. Preparación de 4-amino-N-[(1S)-1-(4-clorofenil)-3-hidroxi-propil]-1-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)piperidina-4-carboxamida (3) (de Anhídrido de Leuchs Aislado)
A una suspensión agitada de 8-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-2-oxa-4,8-diazaespiro [4.5]-decano-1,3-diona base libre (2, 3.0 g, 10.45 mmoles) en acetonitrilo (10.0 rel.vols, 30.0 mL) se agregó bicarbonato de potasio (2.5 mol.eq, 2.64 g, 26.36 mmoles), (3S)-3-amino-3-(4-clorofenil)propan-1-ol (1.2 mol.eq, 2.61 g, 12.67 mmoles), agua (1.5 rel.vols, 4.5 mL) y acetonitrilo (3.5 rel.vol, 10.5 mL). La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 10 hrs. Se cargó agua (5.0 rel. vols, 15.0 mL) a la mezcla de reacción y la masa de reacción destilada a 50-55°C bajo presión reducida, hasta que el volumen residual alcanza 5-6 rel.vols. Se agregó alcohol isopropílico (4.0 rel.vols, 12.0 mL) a la masa de reacción concentrada y el pH se ajustó a pH ~12.0-12.5 utilizando 10% p/v de solución de hidróxido de sodio (0.6 rel.vols, 1.8 mL) a 25°C. La mezcla de reacción se calentó a 55-60°C y el pH se vuelve a ajustar a pH ~12.0-12.5 utilizando 10% p/v de solución de hidróxido de sodio (0.6 rel.vol, 1.8 mL) a 55-60°C. La mezcla se agitó durante 90 mins y se agregó agua (10.0 rel. vols, 30.0 mL) a 55-60°C. La mezcla de reacción se enfrió lentamente a 22-25°C durante un periodo de 60-90 mins. Se agregó agua (10.0 rel. vols, 30.0 mL) y se agitó durante 18-20 hrs a 22-25°C. La mezcla se filtró y el sólido precipitado se aíslo y luego se secó a 60°C bajo vacío para dar 4-amino-N- [(1S)-1-(4-clorofenil)-3-hidroxi-propil]-1-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)piperidina-4-carboxamida deseada 3 como un sólido blancuzco, 3.8 g (80.0%), Pureza (99.0 % por área de HPLC).
Condiciones cromatográficas: Se alcanzó separación cromatográfica sobre sistemas Agilent LC equipados con detectores de PDA utilizando la columna Atlantis T3 y una mezcla de Agua: ACN: TFA como un eluyente.
1H RMN-(400.13 MHz, DMSO-d6) 5: 11.68 (1H, s), 8.48 (1H, d), 8.13 (1H,s), 7.37-7.31 (4H, m), 7.16-7.15 (1H, m),
6.57 (1H, m), 4.88 (1H, d), 4.53 (1H, t), 4.41-4.34 (2H, m), 3.59-3.50 (2H, m), 3.40-3.35 (2H, m), 2.17 (2H, s), 2.025 1.80 (4H, m), 1.47-1.39 (2H, m).
Preparación de 8-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-2-oxa-4,8-diazaespiro[4.5]decano-1,3-diona (base libre de anhídrido de Leuchs):
A una solución agitada de 2-cloro-4,6-dimetoxi-1,3,5-triazina (1.3 mol. eq, 3.04 g) en acetonitrilo (10.0 rel.vols, 47.6 10 mL) se agregó N-metilmorfolina (1.3 mol.eq, 1.9 mL) a 22-25°C. Los contenidos de reacción se agitaron durante 10 mins a 22-25°C. Se agregó ácido 4-(tert-butoxicarbonilamino)-1-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)piperidina-4- carboxílico (1,4.76 g, 1.0 mol.eq) y la mezcla de reacción se calentó a 45-50°C. La mezcla se agitó durante 6-8 hrs a 45-50°C y luego se enfrió a 22-25°C. La mezcla se filtró y el sólido precipitado se aisló para dar 8-(7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-2-oxa-4,8-diazaespiro[4.5]decano-1,3-diona (2) como un sólido; 4.4 g (84.0%), Pureza= 96.5% por 15 área de HPLC.
Condiciones cromatográficas: Se alcanzó separación cromatográfica sobre sistemas Agilent LC equipados con detectores de PDA utilizando la columna Atlantis T3 y una mezcla de Agua: ACN: TFA como un eluyente.
1H RMN - (DMSO-d6) 5: 11.79 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.37-4.33 (m, 2H), 3.703.67 (m, 2H), 2.00-1.92 (m, 4H).
20 13C RMN-(DMSO-d6): 171.7, 154.9, 150.9, 149.5, 149.4, 120.6, 101.2, 99.5, 59.7, 40.1,31.4.
Preparación alterna de 8-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-2-oxa-4,8-diazaespiro[4.5]-decano-1,3-diona (Sal de trifluiriacetato de anhídrido de Leuchs) (2):
A una suspensión agitada de ácido 4-(tert-butoxicarbonilamino)-1-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)piperidina-4- 25 carboxílico (1, 1.0 mol.eq, 46.0 g) en acetonitrilo (10.0 rel.vols, 460.0 mL) se agregó lentamente anhídrido trifluoroacético (1.3 mol.eq, 23.26 mL) a 10 a 15°C durante un periodo de 15 a 20 minutos bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante 90 minutos a 25°C. La mezcla se filtró y el sólido precipitado se aíslo para dar 8-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-2-oxa-4,8-diazaespiro[4.5]decano-1,3-diona como la sal de trifluoroacetato (2) como un sólido con 80% de rendimiento aislado, Pureza= 97% por área de HPLC.
30 Condiciones cromatográficas: Se alcanzó separación cromatográfica sobre sistemas Agilent LC equipados con detectores de PDA utilizando la columna Atlantis T3 y una mezcla de Agua: ACN: TFA como un eluyente.
1H RMN (DMSO-d6) 5: 12.52 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.85 (d, 1H), 4.36 (m, 2H), 3.79 (m, 2H), 2.25-1.93 (m, 4H)
13C RMN-(DMSO-d6): 172.6, 159.1, 158.8, 158.5, 158.1, 153.6, 150.6, 147.3, 145.6, 123.4, 120.6, 117.7, 114.7, 35 111.8, 120.6, 102.0, 60.4, 42.3, 32.5.
Claims (6)
- REIVINDICACIONES1. Un proceso para la preparación de (S)-4-amino-N-(1-(4-clorofenil)-3-hidroxipropil)-1-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)piperidina-4-carboxamida conocida como AZD5363, o una sal de AZD5363, que comprende:(a) la reacción de 8-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-3-oxa-1,8-diazaespiro[4.5]decano-2,4-diona:5o una sal de la misma, con (S)-3-amino-3-(4-clorofenil)propan-1-ol, o una sal del mismo, en la presencia de base; y (b) ya sea aislar AZD5363 o aislar AZD5363 como una sal.
- 2. Un proceso para la preparación de AZD5363, o una sal de AZD5363, de acuerdo con la Reivindicación 1, en el que la 8-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-3-oxa-1,8-diazaespiro[4.5]decano-2,4-diona se prepara mediante la reacción10 de ácido 4-(alquiloxicarbonilamino)-1-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)piperidina-4-carboxílico, o una sal del mismo, con un agente de ciclación para dar 8-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-3-oxa-1,8-diazaespiro[4.5]decano-2,4-diona;en el que dicho agente de ciclación se selecciona de cloruros de ácido, anhídridos de ácido, equivalentes de fosgeno, carbodimidas y halotriazinas.
- 3. Un proceso de acuerdo con Reivindicaciones 1 o 2 en el que la base es una o más bases inorgánicas15 4. Un proceso de acuerdo con la Reivindicación 3 en el que la base es bicarbonato de potasio.
- 5. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 4 en el que la reacción de 8-(7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-3-oxa-1,8-diazaespiro[4.5]decano-2,4-diona, o una sal de la misma, con (S)-3-amino-3-(4- clorofenil)propan-1-ol está en la presencia de un solvente.
- 6. Un proceso de acuerdo con la Reivindicación 5 en el que el solvente es una mezcla de acetonitrilo y agua.20 7. 8-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-3-oxa-1,8-diazaespiro[4.5]decano-2,4-diona, o una sal de la misma.
- 8. Un proceso de acuerdo con la Reivindicación 2, en el que dicho agente de ciclación se selecciona de anhídrido tricloroacético, anhídrido trifluoroacético, fosgeno, difosgeno, trifosgeno, N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodiimida (EDC), EDC.HCl, y 2-cloro-4,6-dimetoxi-1,3,5-triazina (CDMT).
imagen1
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201462003593P | 2014-05-28 | 2014-05-28 | |
US201462003593P | 2014-05-28 | ||
PCT/GB2015/051525 WO2015181532A1 (en) | 2014-05-28 | 2015-05-26 | Processes for the preparation of azd5363 and novel intermediate used therein |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2691223T3 true ES2691223T3 (es) | 2018-11-26 |
Family
ID=53268840
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES15725113.3T Active ES2691223T3 (es) | 2014-05-28 | 2015-05-26 | Proceso para la preparación de AZD5363 e intermedio novedoso utilizado en el mismo |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9879017B2 (es) |
EP (1) | EP3148998B1 (es) |
JP (1) | JP6538725B2 (es) |
KR (1) | KR102518994B1 (es) |
CN (1) | CN106661033B (es) |
AR (1) | AR100648A1 (es) |
AU (1) | AU2015265696B2 (es) |
BR (1) | BR112016026641B1 (es) |
CA (1) | CA2948444C (es) |
ES (1) | ES2691223T3 (es) |
IL (1) | IL248848B (es) |
MX (1) | MX2016015613A (es) |
MY (1) | MY173661A (es) |
RU (1) | RU2674027C2 (es) |
TW (1) | TWI687421B (es) |
WO (1) | WO2015181532A1 (es) |
ZA (1) | ZA201608823B (es) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP3448522B1 (en) * | 2016-04-29 | 2021-01-20 | Iomet Pharma Ltd. | Novel substituted imidazopyridine compounds as inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and/or tryptophan-2,3-dioxygenase |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4179569A (en) * | 1975-03-14 | 1979-12-18 | Janssen Pharmaceutica N.V. | N-(4-piperidinyl)-N-phenylamides |
JPS59225161A (ja) * | 1983-04-11 | 1984-12-18 | ジヤンセン・フア−マシユ−チカ・ナ−ムロ−ゼ・フエンノ−トシヤツプ | N−アリ−ル−α−アミノ−カルボキサミド類 |
US4675403A (en) * | 1985-10-16 | 1987-06-23 | American Home Products Corporation | 3-Aminoalkyl derivatives of 5,5-disubstituted hydantoins with psychotropic activity |
CN101228161B (zh) * | 2005-05-20 | 2012-10-10 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 适用作蛋白激酶抑制剂的吡咯并吡啶类 |
GB0608184D0 (en) * | 2006-04-25 | 2006-06-07 | Astex Therapeutics Ltd | Pharmaceutical compounds |
FR2913978B1 (fr) * | 2007-03-21 | 2009-07-03 | Centre Nat Rech Scient | Procede de synthese de peptides sans solvant |
AU2008309383B2 (en) * | 2007-10-11 | 2012-04-19 | Astrazeneca Ab | Pyrrolo [2, 3 -D] pyrimidin derivatives as protein kinase B inhibitors |
US8349899B1 (en) * | 2008-12-03 | 2013-01-08 | Arrowhead Center, Inc. | Selective inhibitors of EG5 motors and methods of use |
TWI466885B (zh) * | 2009-07-31 | 2015-01-01 | Japan Tobacco Inc | 含氮螺環化合物及其醫藥用途 |
AU2012308681B2 (en) * | 2011-09-12 | 2017-07-13 | Merck Patent Gmbh | Aminopyrimidine derivatives for use as modulators of kinase activity |
AU2013204533B2 (en) * | 2012-04-17 | 2017-02-02 | Astrazeneca Ab | Crystalline forms |
-
2015
- 2015-05-26 JP JP2016569688A patent/JP6538725B2/ja active Active
- 2015-05-26 CA CA2948444A patent/CA2948444C/en active Active
- 2015-05-26 CN CN201580034606.XA patent/CN106661033B/zh active Active
- 2015-05-26 AU AU2015265696A patent/AU2015265696B2/en active Active
- 2015-05-26 MY MYPI2016704347A patent/MY173661A/en unknown
- 2015-05-26 KR KR1020167032702A patent/KR102518994B1/ko active IP Right Grant
- 2015-05-26 BR BR112016026641-2A patent/BR112016026641B1/pt active IP Right Grant
- 2015-05-26 WO PCT/GB2015/051525 patent/WO2015181532A1/en active Application Filing
- 2015-05-26 US US15/313,631 patent/US9879017B2/en active Active
- 2015-05-26 ES ES15725113.3T patent/ES2691223T3/es active Active
- 2015-05-26 EP EP15725113.3A patent/EP3148998B1/en active Active
- 2015-05-26 RU RU2016147508A patent/RU2674027C2/ru active
- 2015-05-26 MX MX2016015613A patent/MX2016015613A/es active IP Right Grant
- 2015-05-27 TW TW104117034A patent/TWI687421B/zh active
- 2015-05-28 AR ARP150101689A patent/AR100648A1/es unknown
-
2016
- 2016-11-09 IL IL248848A patent/IL248848B/en active IP Right Grant
- 2016-12-21 ZA ZA2016/08823A patent/ZA201608823B/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US9879017B2 (en) | 2018-01-30 |
CN106661033B (zh) | 2018-11-06 |
EP3148998B1 (en) | 2018-07-11 |
AU2015265696A1 (en) | 2016-11-24 |
IL248848A0 (en) | 2017-01-31 |
CA2948444C (en) | 2022-07-26 |
TWI687421B (zh) | 2020-03-11 |
EP3148998A1 (en) | 2017-04-05 |
AU2015265696B2 (en) | 2018-01-18 |
CN106661033A (zh) | 2017-05-10 |
RU2674027C2 (ru) | 2018-12-04 |
MY173661A (en) | 2020-02-14 |
WO2015181532A1 (en) | 2015-12-03 |
KR102518994B1 (ko) | 2023-04-05 |
RU2016147508A (ru) | 2018-06-28 |
AR100648A1 (es) | 2016-10-19 |
BR112016026641B1 (pt) | 2023-03-14 |
MX2016015613A (es) | 2017-04-13 |
TW201609739A (zh) | 2016-03-16 |
BR112016026641A2 (pt) | 2017-08-15 |
JP2017516790A (ja) | 2017-06-22 |
RU2016147508A3 (es) | 2018-10-29 |
IL248848B (en) | 2020-01-30 |
KR20170012250A (ko) | 2017-02-02 |
US20170210745A1 (en) | 2017-07-27 |
JP6538725B2 (ja) | 2019-07-03 |
CA2948444A1 (en) | 2015-12-03 |
ZA201608823B (en) | 2018-11-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2461841T3 (es) | Proceso para la preparación de un macrociclo | |
ES2664499T3 (es) | Pirimidinas sustituidas para el tratamiento de enfermedades tales como el cáncer | |
ES2534897T3 (es) | Preparación de azoxistrobina | |
ES2433744T3 (es) | Inhibidores de beta-lactamasas | |
ES2724460T3 (es) | Síntesis de un tripéptido que inhíbe el NS3 del virus de VHC macrocíclico | |
EP3478295A1 (en) | Synthesis of n-(heteroaryl)-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-2-amines | |
ES2764223T3 (es) | Procedimiento de producción de un derivado de espirooxindol | |
US20150274728A1 (en) | Method for preparing an important intermediate of linagliptin | |
ES2558856T3 (es) | Síntesis de compuestos de pirrolidina | |
KR20100137452A (ko) | 비시클릭 피롤 화합물 | |
US9932308B2 (en) | Method for producing indoline compound | |
ES2305090T3 (es) | Esteres de acido 4-alcoxi-ciclohexano-1-aminocarboxilico y procedimiento para su preparacion. | |
ES2691223T3 (es) | Proceso para la preparación de AZD5363 e intermedio novedoso utilizado en el mismo | |
TWI609017B (zh) | 培美曲塞及其離胺酸鹽之製備方法 | |
ES2837361T3 (es) | Proceso para preparar compuestos de indol-carboxamida | |
ES2314414T3 (es) | Procedimiento para la preparacion de iohexol. | |
ES2291099B1 (es) | Mejoras en el objeto de la patente principal num. 200500485, por "procedimiento para la obtencion de un compuesto farmaceuticamente activo y de su intermedio de sintesis". | |
KR20200024252A (ko) | 치환된 퀴놀리닐시클로헥실프로판아미드 화합물 및 그의 개선된 제조 방법 | |
ES2844100T3 (es) | Proceso para la preparación de anagrelida y análogos de la misma | |
ES2312562T3 (es) | Procedimiento para aislar y purificar (1rs,2rs)-2-(dimetilamino)metil-1-(3-metoxifenil)ciclohexanol. | |
ES2556833T3 (es) | Proceso para la preparación de [(3aS,4R,6S,6aR)-6-hidroxi-2,2-dimetiltetrahidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il]carbamato de bencilo e intermedios del proceso | |
KR101772898B1 (ko) | 시타글립틴의 개선된 제조방법 | |
ES2291918T3 (es) | Procedimiento para la preparacion de (1s,4r)-cis-4-(2-amino-6-cloro-9h-purin-9-il)-2-ciclopenteno-1-metanol. | |
ES2577861T3 (es) | Proceso para la preparación de (1R,4R)-6'-fluor-(N,N-dimetil- y N-metil)-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-espiro[ciclohexano-1,1'-pirano-[3,4,b]indol]-4-amina | |
ES2536404T3 (es) | Procedimiento para la preparación de ésteres de azoniaspironortropina |