KR20200024252A - 치환된 퀴놀리닐시클로헥실프로판아미드 화합물 및 그의 개선된 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
본 개시내용은 치환된 퀴놀리닐시클로헥실프로판아미드 화합물을 제조하는 개선된 방법에 관한 것이다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2017년 6월 30일에 출원된 미국 가출원 번호 62/527,821, 2017년 6월 30일에 출원된 미국 가출원 번호 62/527,835, 및 2018년 3월 28일에 출원된 미국 가출원 번호 62/649,155의 이익을 주장하며, 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
기술 분야
본 개시내용은 치환된 퀴놀리닐시클로헥실프로판아미드 화합물을 제조하는 개선된 방법에 관한 것이다.
인돌아민 2,3-디옥시게나제 (IDO; IDO1로도 공지됨)는 면역조정에서 역할을 하는 IFN-γ 표적 유전자이다. IDO는 면역 조절에서 주요 역할을 하며, 그의 면역억제 기능은 여러 방식으로 나타난다. IDO와 암 사이에는 병리생리학적 연관성이 존재한다. 면역 항상성의 붕괴는 종양 성장 및 진행에 밀접하게 관련되어 있으며, 종양 미세환경에서의 IDO의 생산은 종양 성장 및 전이를 보조하는 것으로 보인다. 더욱이, IDO 활성의 증가된 수준은 다양한 상이한 종양과 연관되어 있다 (Brandacher, G. et al., Clin. Cancer Res., 12(4):1144-1151 (Feb. 15, 2006)). 암 이외에도, IDO는 다른 상태들 중에서도 면역억제, 만성 감염 및 자가면역 질환 또는 장애 (예를 들어, 류마티스 관절염)에 연루되어 있다.
IDO를 억제하고 암의 치료에 유용한 치환된 퀴놀리닐시클로헥실프로판아미드 제약 화합물은 이전에 기재되었다. 예를 들어, WO2016/073770을 참조한다. 따라서, 제조 비용을 감소시키고 제조 안전성을 개선시키는, 이러한 화합물을 제조하는 개선된 방법이 필요하다.
본 개시내용은 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체를 제조하는 방법에 관한 것이며,
방법은 R1이 C1-6알킬, 아릴, 또는 C1-6할로알킬인 화학식 II의 화합물 또는 그의 입체이성질체를
C1-6알콕시드 염 및 디-C1-6알킬-말로네이트의 혼합물과, 적합한 유기 용매 중에서,
술포네이트 모이어티를 치환하고 화학식 III의 화합물 또는 그의 입체이성질체를 생성하기에 충분한 시간 동안 및 충분한 온도에서 접촉시키고,
화학식 III의 화합물 또는 그의 입체이성질체를, 적합한 유기 산과, 적합한 수성 유기 용매 중에서, 가수분해 및 탈카르복실화에 및 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체를 생성하기에 충분한 시간 동안 및 충분한 온도에서 접촉시키는 것
을 포함한다.
중간체 화합물, 예컨대 화학식 II의 화합물 및 그의 입체이성질체를 제조하는 방법이 또한 기재된다.
치환된 퀴놀리닐시클로헥실프로판아미드 화합물, 뿐만 아니라 기재된 방법에 따라 제조된 치환된 퀴놀리닐시클로헥실프로판아미드 화합물이 또한 기재된다.
본 개시내용은 하기 용어 해설 및 종결부 실시예를 포함한 하기 설명을 참조로 보다 충분히 인지될 수 있다. 본원에서 명확성을 위해 개별 측면의 문맥에서 기재된 개시된 조성물 및 방법의 특정 특색은 또한 단일 측면에서 조합되어 제공될 수 있는 것으로 인지되어야 한다. 반대로, 간결성을 위해 단일 측면의 문맥에서 기재된 개시된 조성물 및 방법의 다양한 특색은 또한 개별적으로 또는 임의의 하위조합으로 제공될 수 있다.
본원에 사용된 "알킬"은 명시된 수의 탄소 원자를 갖는 분지쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소 기 둘 다를 포함한다. 예를 들어, "C1-C6 알킬" 또는 "C1-6 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬을 나타낸다. 알킬 기의 예는 메틸 (Me), 에틸 (Et), 프로필 (예를 들어, n-프로필 및 이소프로필), 부틸 (예를 들어, n-부틸, 이소부틸, t-부틸), 및 펜틸 (예를 들어, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
탄소 원자의 범위가 본원에서 사용되는 경우에, 예를 들어, C1-6의 경우에, 탄소 원자의 모든 범위, 뿐만 아니라 개별 수가 포괄된다. 예를 들어, "C1-3"은 C1-3, C1-2, C2-3, C1, C2, 및 C3을 포함한다.
본원에 사용된 "할로알킬"은 1개 이상의 할로겐으로 치환된, 명시된 수의 탄소 원자를 갖는 분지쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소 기 둘 다를 포함한다. 할로알킬의 예는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 펜타클로로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 헵타플루오로프로필, 및 헵타클로로프로필을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 할로알킬의 예는 또한, 1개 이상의 플루오린 원자로 치환된, 명시된 수의 탄소 원자를 갖는 분지쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소 기 둘 다를 포함하는 것으로 의도되는 "플루오로알킬"을 포함한다.
용어 "시클로알킬"은 고리화 알킬 기를 지칭한다. C3-6 시클로알킬은 C3, C4, C5, 및 C6 시클로알킬 기를 포함하는 것으로 의도된다. 시클로알킬 기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 및 노르보르닐을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 분지형 시클로알킬 기 예컨대 1-메틸시클로프로필 및 2-메틸시클로프로필은 "시클로알킬"의 정의에 포함된다. 용어 "시클로알케닐"은 고리화 알케닐 기를 지칭한다. C4-6 시클로알케닐은 C4, C5, 및 C6 시클로알케닐 기를 포함하는 것으로 의도된다. 시클로알케닐 기의 예는 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 및 시클로헥세닐을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
용어 "헤테로시클로알킬"은 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 1개의 헤테로원자를 함유하는 임의의 5 내지 10원 모노시클릭 또는 비시클릭, 포화 고리 구조를 지칭한다. 헤테로시클로알킬 기는 결과가 안정한 구조이도록 고리의 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에 부착될 수 있다. 적합한 헤테로시클로알킬 기의 예는 아제파닐, 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 디옥솔라닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 디옥사닐, 모르폴리닐, 디티아닐, 티오모르폴리닐, 옥사제파닐, 옥시라닐, 옥세타닐, 퀴누클리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 피페라지닐 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 "알콕시"는 -O-알킬 기를 지칭한다.
본원에 사용된 "아릴"은 페닐, 비페닐, 인다닐, 1-나프틸, 2-나프틸 및 테트라히드로나프틸을 포함하나 이에 제한되지는 않는 방향족 고리계를 지칭한다.
본원에 사용된 "헤테로아릴"은 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 아릴 모노- 또는 비시클릭 고리를 지칭하며, 여기서 질소 및 황 원자는 임의로 산화되고, 질소 원자(들)는 임의로 4급화된다. 헤테로아릴 기는 헤테로원자를 통해 또는 탄소 원자를 통해 분자의 나머지에 부착될 수 있다. 헤테로아릴 기의 비제한적인 예는 피리딜, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미디닐, 트리아지닐, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 벤조트리아지닐, 퓨리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 이소벤조푸릴, 이소인돌릴, 인돌리지닐, 벤조트리아지닐, 티에노피리디닐, 티에노피리미디닐, 피라졸로피리미디닐, 이미다조피리딘, 벤조티아졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 인다졸릴, 프테리디닐, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아디아졸릴, 피롤릴, 티아졸릴, 푸릴, 티에닐 등을 포함한다.
본원에 사용된 "할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도를 포함한다.
본원에 사용된 "제약상 허용되는 염"은 모 화합물이 그의 산 또는 염기 염을 제조함으로써 변형된, 개시된 화합물의 유도체를 지칭한다. 제약상 허용되는 염의 예는 염기성 기 예컨대 아민의 무기 또는 유기 산 염; 및 산성 기 예컨대 카르복실산의 알칼리 또는 유기 염을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 제약상 허용되는 염은, 예를 들어 비-독성 무기 또는 유기 산으로부터 형성된 모 화합물의 통상적인 비-독성 염 또는 4급 암모늄 염을 포함한다. 예를 들어, 이러한 통상적인 비-독성 염은 무기 산 예컨대 염산, 브로민화수소산, 황산, 술팜산, 인산 및 질산으로부터 유래된 것; 및 유기 산 예컨대 아세트산, 아스파르트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산 (예를 들어, L-말산), 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 파모산, 말레산, 히드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 술파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄 디술폰산 (예를 들어, 에탄-1,2-디술폰산), 옥살산, 이세티온산, 나프탈렌-1,5-디술폰산, 나프탈렌-2-디술폰산, 벤젠술폰산, 글루콘산, 히푸르산, 글루타르산, 탄산, 이소부티르산, 말론산, 수베르산, 만델산, 프탈산, 캄포르술폰산 등으로부터 제조된 염을 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 이러한 화합물을 구성하는 원자 중 1개 이상에서 비천연 비율의 1, 2, 3개, 또는 그 초과의 원자 동위원소를 함유할 수 있다. 비천연인 비율의 동워윈소는 자연에서 발견되는 양 내지 100%의 해당 원자로 이루어진 양의 범위로 정의될 수 있다. 예를 들어, 화합물은 방사성 동위원소, 예컨대, 예를 들어, 삼중수소 (3H), 아이오딘-125 (125I), 플루오린-18 (18F) 및/또는 탄소-14 (14C), 또는 비-방사성 동위원소, 예컨대 중수소 (2H), 탄소-13 (13C) 및/또는 질소-15 (15N)를 혼입시킬 수 있다. 이러한 동위원소 변형은 본 출원 내의 다른 곳에 기재된 것들에 추가의 유용성을 제공할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물의 동위원소 변형체는 진단 및/또는 영상화 시약으로서 또는 세포독성/방사선독성 치료제로서의 유용성을 포함하나 이에 제한되지는 않는 추가의 유용성을 발견할 수 있다. 추가적으로, 본 발명의 화합물의 동위원소 변형체는 치료 동안 증진된 안전성, 내약성 또는 효능에 기여할 수 있는 변경된 약동학적 및 약역학적 특징을 가질 수 있다. 본 발명의 화합물의 모든 동위원소 변형은, 그것이 방사성이든지 아니든지 간에, 본 발명의 범주 내에 포괄되는 것으로 의도된다.
본 개시내용의 화합물의 공-결정, 예를 들어, 화합물 1을 포함하는 공-결정이 또한 본 개시내용의 범주 내에 포함된다. 예시적인 공-결정 형성제는 아미노산을 포함하며, 예를 들어, 공-결정은 프롤린, 글리신, 알라닌, 히스티딘, 아르기닌, 리신 등에 의해 제조된다. 다른 예시적인 공-결정 형성제는 당, 예를 들어, 모노사카라이드 예컨대 글루코스 및 프룩토스를 포함한다. 다른 공-결정 형성제는 당 알콜 예컨대, 예를 들어, 만니톨 및 소르비톨을 포함한다. 아미드는 다른 적합한 공-결정 형성제이고, 예를 들어 우레아, 니코틴아미드 및 이소니코틴아미드를 포함한다. 아민은 또한 적합한 공-결정 형성제이고, 예를 들어 이미다졸 및 N-메글루민을 포함한다.
본 발명의 제약상 허용되는 염 및 공-결정은 통상적인 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티를 함유하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염 및 공-결정은 물 중에서 또는 유기 용매 중에서, 또는 둘의 혼합물 중에서 이들 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를 화학량론적 양의 적절한 염기 또는 산 또는 공-결정 형성제와 반응시킴으로써 제조될 수 있으며; 일반적으로, 비수성 매질 예컨대 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올, 또는 아세토니트릴이 바람직하다. 예를 들어, 문헌 [Allen, Jr., L.V., ed., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Edition, Pharmaceutical Press, London, UK (2012)]을 참조한다. 그의 개시내용은 본원에 참조로 포함된다.
하기 두문자어 및 약어가 본 개시내용에 사용된다:
HPLC = 고성능 액체 크로마토그래피
PEPPSI™-IPr = [1,3-비스(2,6-디이소프로필페닐)이미다졸-2-일리덴](3-클로로피리딜)팔라듐(II) 디클로라이드
Ms = 메실 (-S(O)2-O-CH3)
MsCl = 메실 클로라이드 (Cl-S(O)2-O-CH3)
DME = 디메톡시에탄
dr = 부분입체이성질체 비
PivCl = 피발로일 클로라이드 (트리메틸아세틸 클로라이드)
AcOH = 아세트산
NaHMDS = 헥사메틸디실라잔 나트륨 염 (소듐 비스(트리메틸실릴)아미드)
T3P™ = 프로필포스폰산 무수물 (2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스포리난-2,4,6-트리옥시드 용액)
DMAC = 디메틸아세트아미드
MeCN = 아세토니트릴 (ACN)
NMP = N-메틸-2-피롤리돈
Pyr = 피리딘
TCFH = N,N,N',N'-테트라메틸클로로포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트
N-Me-Imid = N-메틸이미다졸
KF = 칼 피셔 적정 분석, 샘플 중 물의 양을 결정하기 위한 적정 방법.
본 개시내용은 화학식 I의 화합물, 뿐만 아니라 그의 입체이성질체, 뿐만 아니라 그의 염의 개선된 제조 방법에 관한 것이다.
화학식 I의 바람직한 입체이성질체는
를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 단일 입체이성질체, 예를 들어, I-A 또는 I-B로서 생성될 수 있다. 대안적으로, 화학식 I의 화합물은 I-A 및 I-B의 혼합물로서 생성될 수 있다. 입체이성질체의 혼합물, 즉, I-A 및 I-B의 혼합물을 사용하는 이들 실시양태에서, 혼합물은 99 wt%의 I-A를 포함할 수 있다. 대안적으로, 혼합물은 약 95 wt%, 90 wt%, 85 wt%, 80 wt%, 75 wt%, 70 wt%, 65 wt%, 60 wt%, 55 wt%, 50 wt%, 45 wt%, 40 wt%, 35 wt%, 30 wt%, 25 wt%, 20 wt%, 15 wt%, 10 wt% 또는 약 5 wt%의 I-A를 포함할 수 있다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 본원에 기재된 방법이 또한 화학식 I-A의 화합물, 뿐만 아니라 그의 입체이성질체, 뿐만 아니라 그의 염을 제조하는 데 사용될 수 있다는 것을 용이하게 인지할 것이며
여기서 R10 및 R11은 독립적으로 수소, 할로겐, C1-4할로알킬, C3-6시클로알킬, C3-6헤테로시클로알킬, 페닐, 헤테로아릴, C1-4알킬, C1-4알콕시, CN, -SO2NH2, NHSO2CH3, NHSO2CF3, OCF3, SO2CH3, SO2CF3, 또는 CONH2이다.
화학식 I의 화합물 (또는 그의 입체이성질체 또는 염)은 반응식 1에 따라 제조될 수 있다:
반응식 1
본 개시내용에 따르면, 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 그의 염은 R1이 C1-6알킬, 아릴 또는 C1-6할로알킬인 화학식 II의 화합물 또는 그의 입체이성질체를
C1-6알콕시드 염 및 디-C1-6알킬-말로네이트의 혼합물과, 적합한 유기 용매 중에서, 술포네이트 모이어티를 치환하고 화학식 III의 화합물 또는 그의 입체이성질체를 생성하기에 충분한 시간 동안 및 충분한 온도에서 접촉시키는 것
에 의해 제조된다.
화학식 II의 화합물은 단일 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물일 수 있다. 예를 들어, 화학식 II의 화합물은
인 단일 이성질체로서 제공될 수 있다.
대안적으로, 화학식 II의 화합물은 II-A 및 II-B의 혼합물로서 제공될 수 있다. 입체이성질체의 혼합물 즉, II-A 및 II-B의 혼합물을 사용하는 이들 실시양태에서, 혼합물은 99 wt%의 II-B를 포함할 수 있다. 대안적으로, 혼합물은 약 95 wt%, 90 wt%, 85 wt%, 80 wt%, 75 wt%, 70 wt%, 65 wt%, 60 wt%, 55 wt%, 50 wt%, 45 wt%, 40 wt%, 35 wt%, 30 wt%, 25 wt%, 20 wt%, 15 wt%, 10 wt% 또는 약 5 wt%의 II-B를 포함할 수 있다.
화학식 III의 화합물은 단일 이성질체로서 또는 입체이성질체의 혼합물로서 생성될 수 있다. 예를 들어, 화학식 III의 화합물은
인 단일 이성질체로서 생성될 수 있다.
대안적으로, 화학식 III의 화합물은 III-A 및 III-B의 혼합물로서 제공될 수 있다. 입체이성질체의 혼합물 즉, III-A 및 III-B의 혼합물을 사용하는 이들 실시양태에서, 혼합물은 99 wt%의 III-A를 포함할 수 있다. 대안적으로, 혼합물은 약 95 wt%, 90 wt%, 85 wt%, 80 wt%, 75 wt%, 70 wt%, 65 wt%, 60 wt%, 55 wt%, 50 wt%, 45 wt%, 40 wt%, 35 wt%, 30 wt%, 25 wt%, 20 wt%, 15 wt%, 10 wt% 또는 약 5 wt%의 III-A를 포함할 수 있다.
본 개시내용에 따르면, R1은 C1-6알킬, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸 또는 헥실일 수 있다. 바람직한 측면에서, R1은 메틸이다.
다른 측면에서, R1은 아릴이다. 일부 실시양태에서, R1은 페닐이다. 다른 실시양태에서, R1은 치환된 페닐, 예를 들어, 할로 (예를 들어, F 또는 Cl), C1-6알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, s-부틸, t-부틸), 또는 C1-6할로알킬 (예를 들어, -CF3, -CHF2, -CH2F, 또는 -CH2CF3)로 치환된 페닐이다.
다른 측면에서, R1은 C1-6할로알킬, 예를 들어, -CF3, -CHF2, -CH2F, 또는 -CH2CF3이다.
화학식 II의 화합물의 화학식 III의 화합물로의 전환은 C1-6알콕시드 염을 사용한다. 바람직한 C1-6알콕시드 염은 소듐 아밀레이트 (NaOC(CH3)2CH2CH3)이다. 다른 적합한 C1-6알콕시드 염은 포타슘 아밀레이트, NaOBut, 및 KOBut를 포함한다. 다른 C1-6알콕시드 염은 리튬 아밀레이트 및 LiOBut를 포함한다.
화학식 II의 화합물의 화학식 III의 화합물로의 전환은 C1-6알콕시드 염과 디-C1-6알킬-말로네이트의 혼합물을 사용한다. 본 개시내용에 따르면, 말로네이트 상의 C1-6알킬 모이어티는 독립적으로 선택된다. 예를 들어, 일부 측면에서, 디-C1-6알킬-말로네이트 내의 C1-6알킬 모이어티들은 동일하며, 예를 들어, 디-tert-부틸-말로네이트, 디-메틸-말로네이트, 디-에틸-말로네이트, 디-이소프로필-말로네이트이다. 다른 측면에서, 디-C1-6알킬-말로네이트 내의 C1-6알킬 모이어티들은 상이하며, 예를 들어 CH3OC(O)CH2C(O)OBut이다.
바람직한 실시양태에서, C1-6알콕시드 염 대 디-C1-6알킬-말로네이트의 몰비는 약 1:1이다. 다른 실시양태에서, C1-6알콕시드 염 대 디-C1-6알킬-말로네이트의 몰비는 약 0.5:1 내지 약 1.5:1, 예를 들어, 약 0.5:1, 0.6:1, 0.7:1, 0.8:1, 0.9:1, 1:1, 1.1:1, 1.2:1, 1.3:1, 1.4:1 또는 약 1.5:1이다. C1-6알콕시드 염 대 디-C1-6알킬-말로네이트의 예시적인 몰비는 약 0.8:1 내지 1.2:1 또는 약 0.8:1 내지 1.1:1이다.
바람직한 실시양태에서 화학식 II의 화합물에 대한 등가량 또는 과량의 C1-6알콕시드 염 및 디-C1-6알킬-말로네이트가 사용된다. 예를 들어, 예시적인 실시양태에서, 화학식 II의 화합물에 대한 C1-6알콕시드 염 및 디-C1-6알킬-말로네이트의 몰비는 약 1.5:1이다. 다른 실시양태에서, 화학식 II의 화합물에 대한 C1-6알콕시드 염 및 디-C1-6알킬-말로네이트의 몰비는 약 1:1 내지 약 3:1, 예를 들어, 약 1:1, 1.1:1, 1.2:1, 1.3:1, 1.4:1, 1.5:1, 1.6:1, 1.7:1, 1.8:1, 1.9:1, 2:1, 2.1:1, 2.2:1, 2.3:1, 2.4:1, 2.5:1, 2.6:1, 2.7:1, 2.8:1, 2.9:1, 또는 약 3:1이다.
화학식 II의 화합물의 화학식 III의 화합물로의 전환은 적합한 유기 용매 중에서 수행된다. 유기 용매의 혼합물이 또한 사용될 수 있다. 전환에 적합한 유기 용매는 예를 들어 방향족 탄화수소 예컨대 톨루엔 및 아니솔을 포함하며, 톨루엔이 특히 바람직하다. 다른 적합한 용매는 에테르성 용매, 예컨대, 예를 들어, 테트라히드로푸란, 디메톡시에탄 및 디옥산을 포함한다. 전환은 또한 극성 용매, 예를 들어, t-아밀 알콜 또는 N-메틸-2-피롤리돈 중에서 수행될 수 있다.
화학식 II의 화합물의 화학식 III의 화합물로의 전환은 화학식 II의 화합물의 술포네이트 모이어티를 치환하기에 충분한 온도에서 수행되어 화학식 III의 화합물을 생성한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본원에 기재된 방법을 관련 기술분야의 지식과 조합하여 사용하여, 적절한 온도를 용이하게 확인할 수 있을 것이다. 바람직하게는, 반응 온도는 주위 온도 초과, 즉, 25℃ 초과, 바람직하게는 약 35℃ 이상이다. 예를 들어, 화학식 III의 화합물로의 전환에 적합한 온도는 반응 용매의 환류 온도인 또는 그 미만인 온도이다. 다른 측면에서, 화학식 III의 화합물로의 전환에 적합한 온도는 반응 용매의 환류 온도 미만의 온도이다. 다른 측면에서, 약 80℃ 이상의 온도가 바람직하다. 본원에 사용된 온도는 반응 혼합물의 내부 온도를 지칭한다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 본원에 기재된 방법을 관련 기술분야의 지식과 조합하여 사용하여, 화학식 II의 화합물의 화학식 III의 화합물로의 전환을 위한 적절한 시간 양을 용이하게 확인할 수 있을 것이다. 예를 들어, 전환은 HPLC에 의해 결정시 전환이 실질적으로 완료될 때까지 수행될 수 있다. 일부 측면에서, 화학식 III의 화합물로의 실질적인 전환을 위한 시간 양은 약 24시간이다. 다른 측면에서, 실질적인 전환을 위한 시간 양은 24시간 미만, 예를 들어, 약 20, 18, 16, 14, 12, 10, 또는 약 8시간이다. 또 다른 측면에서, 실질적인 전환을 위한 시간 양은 8시간 미만이다. 바람직한 실시양태에서, 실질적인 전환을 위한 시간 양은 약 12시간이다.
본원에 기재된 방법은 화학식 III의 화합물 또는 그의 입체이성질체를 생성한다. 화학식 III의 화합물의 C1-6알킬 기는 동일하거나 상이할 수 있다. 바람직한 화학식 III의 화합물은 각각의 C1-6알킬이 t-부틸인 것이다. 다른 측면에서, 하나의 C1-6알킬은 t-부틸이고 다른 것은 -C(CH3)2CH2CH3이다.
본 개시내용의 바람직한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 단리되지 않고, 단리 또는 정제 없이 추가의 전환 반응에 사용된다. 대안적으로, 화학식 III의 화합물은 관련 기술분야에 공지된 방법을 사용하여 단리되고 임의로 정제될 수 있다.
본 개시내용에 따르면, 화학식 III의 화합물 또는 그의 입체이성질체는, 화학식 III의 화합물을 적합한 유기 산과, 적합한 수성 유기 용매 중에서, 가수분해 및 탈카르복실화에 충분한 시간 동안 및 충분한 온도에서 접촉시켜 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체를 생성함으로써, 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체로 전환될 수 있다.
화학식 III의 화합물의 화학식 I의 화합물로의 전환을 위한 적합한 유기 산은 예를 들어 술폰산 예컨대 메탄술폰산 (특히 바람직함)을 포함한다. 트리플루오로아세트산이 또한 적합한 산이다. 바람직하게는, 산은 0 이하인 pKa를 가질 것이다. 다른 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은, 화학식 III의 화합물을 무기 산 예컨대 H2SO4와 접촉시킴으로써 화학식 I의 화합물로 전환된다.
바람직한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물에 대한 몰 과량의 유기 산이 사용된다. 예를 들어, 유기 산 대 화학식 III의 화합물의 몰비는 약 2:1 내지 약 20:1 또는 약 8:1 내지 약 10:1, 예를 들어, 약 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 6:1, 7:1, 8:1, 9:1, 10:1, 11:1, 12:1, 13:1, 14:1, 15:1, 16:1, 17:1, 18:1, 19:1, 또는 약 20:1이다.
화학식 III의 화합물의 화학식 I의 화합물로의 전환을 위한 용매는 수성 유기 용매이며, 즉, 용매는 용매의 중량 기준 적어도 0.05 wt%의 물을 함유한다. 바람직하게는, 수성 용매는 약 1 wt%의 물을 함유한다. 물 이외에, 수성 용매는 단일 유기 용매 또는 유기 용매의 혼합물, 바람직하게는 유기 용매의 혼합물을 포함한다. 일부 측면에서, 용매는 방향족 탄화수소 (예를 들어, 톨루엔, 아니솔), 에테르성 용매 (예를 들어, 테트라히드로푸란, 디메톡시에탄, 디옥산), 또는 극성 용매 (예를 들어, t-아밀 알콜, N-메틸-2-피롤리돈, 술폴란), 또는 그의 혼합물이다. 일부 측면에서, 수성 용매는 물, 술폴란, 및 또 다른 유기 용매, 바람직하게는 톨루엔의 혼합물이다.
화학식 III의 화합물의 화학식 I의 화합물로의 전환은 화학식 III의 화합물의 가수분해 및 탈카르복실화에 충분한 온도에서 수행되어 화학식 I의 화합물을 생성한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본원에 기재된 방법을 관련 기술분야의 지식과 조합하여 사용하여, 적절한 온도를 용이하게 확인할 수 있을 것이다. 바람직한 온도는 25℃ 초과인 것이다. 일부 측면에서, 단일 온도에서 가수분해, 뿐만 아니라 탈카르복실화 둘 다를 실시할 수 있다. 다른 측면에서, 가수분해는 하나의 온도에서 수행되고 탈카르복실화는 또 다른 온도에서 수행된다. 가수분해 및 탈카르복실화에 대해 상이한 온도를 사용하는 이들 실시양태에서, 가수분해는 보다 낮은 온도 (예를 들어, 약 30℃ 내지 약 80℃, 바람직하게는 약 40℃ 내지 약 60℃)에서 수행될 수 있고 탈카르복실화는 보다 높은 온도 (예를 들어, 약 90℃ 내지 약 115℃, 바람직하게는 약 100℃ 내지 약 110℃, 약 105℃가 특히 바람직함)에서 수행될 수 있다. 본원에 사용된 온도는 반응 혼합물의 내부 온도를 지칭한다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는, 본원에 기재된 방법을 관련 기술분야의 지식과 조합하여 사용하여, 화학식 III의 화합물의 화학식 I의 화합물로의 전환을 위한 적절한 시간 양을 용이하게 확인할 수 있을 것이다. 예를 들어, 전환은 HPLC에 의해 결정시 전환이 실질적으로 완료될 때까지 수행될 수 있다. 일부 측면에서, 화학식 I로의 실질적인 전환을 위한 시간 양은 약 30시간이다. 다른 측면에서, 실질적인 전환을 위한 시간 양은 약 24시간 이하, 예를 들어, 약 24, 22, 20, 18, 16, 14, 12, 10, 또는 약 8시간이다. 또 다른 측면에서, 실질적인 전환을 위한 시간 양은 8시간 미만이다. 바람직한 실시양태에서, 실질적인 전환을 위한 시간 양은 약 15시간이다. 가수분해가 하나의 온도에서 수행되고 탈카르복실화가 또 다른 온도에서 수행되는 이들 측면에서, 가수분해는 약 12시간 이하 동안 수행될 수 있다. 예를 들어, 가수분해는 약 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 또는 약 1시간 동안 수행될 수 있다. 이들 실시양태에서, 탈카르복실화는 약 24시간 이하 동안 수행될 수 있다. 예를 들어, 탈카르복실화는 약 24, 22, 20, 18, 16, 14, 12, 10, 또는 약 8시간 동안 수행될 수 있다.
기재된 방법에 따라 생성된 화학식 I의 화합물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법을 사용하여 단리되고 임의로 정제될 수 있다. 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 단리 또는 정제 없이 추가의 반응에 사용될 수 있다.
대안적으로, 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체는 반응식 2에 따라 화학식 II의 화합물 또는 그의 입체이성질체로부터 제조될 수 있다:
반응식 2
화학식 I의 화합물 및 그의 입체이성질체를 생성하는 방법을 개시하는 것 이외에, 본 개시내용은 또한 중간체 화합물, 예를 들어, 화학식 II의 화합물 및 그의 입체이성질체를 생성하는 방법에 관한 것이다. 반응식 3은 화학식 II의 화합물 및 그의 입체이성질체를 제조하는 방법을 요약한다.
반응식 3
화학식 II의 화합물은 화학식 IV의 화합물을
루이스 산 및 히드라이드 공급원과, 적합한 알콜성 유기 용매 중에서, 카르보닐을 환원시키고 화학식 V의 화합물 또는 그의 입체이성질체를 생성하기에 충분한 시간 동안 및 충분한 온도에서 접촉시키는 것
에 의해 제조된다.
화학식 V의 화합물은 단일 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물일 수 있다. 예를 들어, 화학식 V의 화합물은
인 단일 이성질체로서 제공될 수 있다.
대안적으로, 화학식 V의 화합물은 V-A 및 V-B의 혼합물로서 제공될 수 있다. 입체이성질체의 혼합물 즉, V-A 및 V-B의 혼합물을 사용하는 이들 실시양태에서, 혼합물은 99 wt%의 V-B를 포함할 수 있다. 대안적으로, 혼합물은 약 95 wt%, 90 wt%, 85 wt%, 80 wt%, 75 wt%, 70 wt%, 65 wt%, 60 wt%, 55 wt%, 50 wt%, 45 wt%, 40 wt%, 35 wt%, 30 wt%, 25 wt%, 20 wt%, 15 wt%, 10 wt% 또는 약 5 wt%의 V-B를 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물은 화학식 IV의 화합물의 염으로서 제공된다. 적합한 염은 임의의 염, 예를 들어 염산, 브로민화수소산, 질산, 탄산, 모노히드로겐탄산, 인산, 모노히드로겐인산, 디히드로겐인산, 황산, 모노히드로겐황산, 아이오딘화수소산, 아인산, 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말론산, 벤조산, 숙신산, 수베르산, 푸마르산, 만델산, 프탈산, 벤젠술폰산, p-톨릴술폰산, 시트르산, 타르타르산, 캄포르술폰산 또는 메탄술폰산 염을 포함한다.
화학식 IV의 화합물이 염 형태로서 제공되는 이들 측면에서, 염 형태는 적합한 염기 (예를 들어, 탄산나트륨, 탄산칼륨)에 의해 화학식 IV의 "유리 염기" 화합물로 처리될 수 있다. 몰 과량의 염기가 유리 염기화 변환에 사용된다. 화학식 IV의 유리 화합물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 기술을 사용하여 후속 반응에 사용되기 전에 단리되고 임의로 정제될 수 있다. 대안적으로, 화학식 IV의 유리 화합물은 단리되지 않고 후속 전환에 사용될 수 있다.
화학식 IV의 화합물의 화학식 V의 화합물로의 전환에 사용되는 루이스 산은 공지되어 있고, 예를 들어 칼슘 할라이드 (예를 들어, CaCl2), 리튬 할라이드 (예를 들어, LiBr, LiCl), 마그네슘 할라이드 (예를 들어, MgBr2), 아연 할라이드 (예를 들어, ZnCl2, ZnBr2) 및 세륨 할라이드 (예를 들어, CeBr3, CeCl3)를 포함한다. 바람직한 루이스 산은 세륨 할라이드이고, CeCl3 (예를 들어, CeCl3 7수화물)이 특히 바람직하다.
화학식 IV의 화합물의 화학식 V의 화합물로의 전환에 사용되는 히드라이드 (H-) 공급원은 공지되어 있고, 예를 들어 NaBH4, LiAlH4, 디이소부틸알루미늄 히드라이드 및 NaCNBH4를 포함한다. NaBH4가 특히 바람직하다. 대안적 히드라이드 공급원은 NaH이다.
바람직한 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물에 대한 루이스 산의 몰비는 약 0.05:1 내지 약 0.5:1 또는 약 0.1:1 내지 약 0.3:1이다. 예를 들어, 화학식 IV의 화합물에 대한 루이스 산의 몰비는 약 0.05:1, 0.1:1, 0.15:1, 0.2:1, 0.25:1, 0.3:1, 0.35:1, 0.4:1, 0.45:1 또는 약 0.5:1이다.
바람직한 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물에 대한 히드라이드의 몰비는 약 0.5:1 내지 약 5:1 또는 약 0.8:1 내지 약 2:1이다. 예를 들어, 화학식 IV의 화합물에 대한 히드라이드의 몰비는 약 0.5:1, 0.6:1, 0.7:1, 0.8:1, 0.9:1, 1:1, 1.5:1, 2:1, 2.5:1, 3:1, 3.5:1, 4:1, 4.5:1, 또는 약 5:1이다.
바람직한 실시양태에서, 히드라이드에 대한 루이스 산의 몰비는 약 0.01:1 내지 약 0.5:1 또는 0.05:1 내지 약 0.375:1이다. 예를 들어, 히드라이드에 대한 루이스 산의 몰비는 약 0.01:1, 0.02:1, 0.03:1, 0.04:1, 0.05:1, 0.06:1, 0.07:1, 0.08:1, 0.09:1, 0.1:1, 0.125:1, 0.15:1, 0.175:1, 0.2:1, 0.225:1, 0.25:1, 0.275:1, 0.3:1, 0.325:1, 0.35:1, 0.375:1, 0.4:1, 0.425:1, 0.45:1, 0.475:1, 또는 약 0.5:1이다.
바람직한 실시양태에서, 루이스 산 및 화학식 IV의 화합물은 반응 혼합물에 히드라이드 공급원을 첨가하기 전에 합해진다.
화학식 IV의 화합물의 화학식 V의 화합물로의 전환에 사용되는 용매는 알콜성 용매 또는 알콜성 용매의 혼합물이다. 적합한 알콜성 용매는 예를 들어 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 및 그의 혼합물을 포함한다. 화학식 IV의 화합물의 화학식 V의 화합물로의 전환에 사용되는 알콜성 용매는 또한 비-알콜성, 유기 용매를, 바람직하게는 용매의 총 중량을 기준으로 하여 10 wt% 미만인 양으로 포함할 수 있다. 알콜성 용매에 존재할 수 있는 적합한 유기 용매는 예를 들어 에틸 아세테이트, 아세톤, 테트라히드로푸란, 메틸 tert-부틸 에테르, 이소프로필 아세테이트, 아세토니트릴, 디메톡시 에탄, 및 그의 혼합물을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 알콜성 용매는 무수일 것이고, 즉, 2% 이하, 바람직하게는 1% 이하, 바람직하게는 0.05% 이하의 KF를 가질 것이다.
화학식 IV의 화합물의 화학식 V의 화합물로의 전환은 화학식 IV의 화합물의 카르보닐을 환원시키기에 충분한 온도에서 수행되어 화학식 V의 화합물을 생성한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본원에 기재된 방법을 관련 기술분야의 지식과 조합하여 사용하여, 적절한 온도를 용이하게 확인할 수 있을 것이다. 바람직한 온도는 25℃ 미만인 것이다. 일부 측면에서, 온도는 약 20℃ 미만, 보다 바람직하게는 약 10℃ 미만이다. 일부 측면에서, 온도는 약 0℃이다. 바람직한 측면에서, 온도는 약 -5℃ 내지 약 5℃이다. 본원에 사용된 온도는 반응 혼합물의 내부 온도를 지칭한다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는, 본원에 기재된 방법을 관련 기술분야의 지식과 조합하여 사용하여, 화학식 IV의 화합물의 화학식 V의 화합물로의 전환을 위한 적절한 시간 양을 용이하게 확인할 수 있을 것이다. 예를 들어, 전환은 HPLC에 의해 결정시 전환이 실질적으로 완료될 때까지 수행될 수 있다. 예를 들어, 일부 측면에서, 시간은 약 12시간 이하이다. 예를 들어, 시간은 약 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 약 1시간일 수 있다. 바람직하게는, 시간은 약 2시간 이하이다.
화학식 V의 화합물 또는 그의 입체이성질체는 단리 또는 정제 없이 추가의 전환에 사용될 수 있다. 다른 측면에서, 화학식 V의 화합물 또는 그의 입체이성질체는 추가의 전환에 사용되기 전에, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법을 사용하여 단리되고 임의로 정제될 수 있다.
본 개시내용에 따르면, 화학식 V의 화합물 또는 그의 입체이성질체는 화학식 V의 화합물 또는 그의 입체이성질체를, X-SO2R1과, 알킬 아민 염기의 존재 하에, 적합한 무수 유기 용매 중에서, X 치환에 충분한 시간 동안 및 충분한 온도에서 접촉시켜 화학식 II의 화합물 또는 그의 입체이성질체를 생성함으로써 화학식 II의 화합물 또는 그의 입체이성질체로 전환된다.
본 개시내용에 따르면, X-SO2R1에서 X는 할로, 바람직하게는 Cl 또는 Br이다. R1은 이전에 정의된 바와 같다. 바람직한 X-SO2R1 시약은 예를 들어 메탄술포닐 클로라이드를 포함한다.
또한 본 개시내용에 따르면, 화학식 V의 화합물 또는 그의 입체이성질체는 화학식 V의 화합물 또는 그의 입체이성질체를, R1SO2-O-SO2R1과, 알킬 아민 염기의 존재 하에, 적합한 무수 유기 용매 중에서, -O-SO2R1 치환에 충분한 시간 동안 및 충분한 온도에서 접촉시켜 화학식 II의 화합물 또는 그의 입체이성질체를 생성함으로써 화학식 II의 화합물 또는 그의 입체이성질체로 전환된다. 바람직한 R1SO2-O-SO2R1 시약은 메탄술폰산 무수물이다.
화학식 V의 화합물의 화학식 II의 화합물로의 전환에 사용하기 위한 적합한 알킬 아민 염기는 예를 들어 트리메틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 등을 포함한다. 알킬 아민 염기의 혼합물이 또한 사용될 수 있다.
화학식 V의 화합물의 화학식 II의 화합물로의 전환에 사용하기 위한 적합한 무수 유기 용매는 2% 미만의 KF를 가질 것이다. 바람직하게는, 무수 유기 용매의 KF는 1% 미만, 바람직하게는 0.5% 미만, 보다 바람직하게는 0.05% 미만일 것이다. 무수 유기 용매는 단일 용매 또는 용매의 혼합물일 수 있다. 적합한 무수 유기 용매는 할로겐화 용매 예컨대 디클로로메탄을 포함한다. 다른 적합한 무수 유기 용매는 방향족 탄화수소 (예를 들어, 톨루엔, 아니솔), 아세토니트릴, 및 이소프로필 아세테이트를 포함한다. 디클로로메탄은 특히 바람직한 무수 유기 용매이다.
화학식 V의 화합물의 화학식 II의 화합물로의 전환은 X-SO2R1 시약의 X 모이어티 (또는 R1SO2-O-SO2R1 시약의 -O-SO2R1 모이어티)를 치환하기에 충분한 온도에서 수행되어 화학식 II의 화합물을 생성한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본원에 기재된 방법을 관련 기술분야의 지식과 조합하여 사용하여, 적절한 온도를 용이하게 확인할 수 있을 것이다. 바람직한 온도는 25℃ 미만인 것이다. 일부 측면에서, 온도는 약 20℃ 미만, 보다 바람직하게는 약 10℃ 미만이다. 일부 측면에서, 온도는 약 0℃ 이하이다. 바람직한 측면에서, 온도는 약 -10 내지 약 -5℃이다. 본원에 사용된 온도는 반응 혼합물의 내부 온도를 지칭한다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는, 본원에 기재된 방법을 관련 기술분야의 지식과 조합하여 사용하여, 화학식 V의 화합물의 화학식 II의 화합물로의 전환을 위한 적절한 시간 양을 용이하게 확인할 수 있을 것이다. 예를 들어, 전환은 HPLC에 의해 결정시 전환이 실질적으로 완료될 때까지 수행될 수 있다. 예를 들어, 일부 측면에서, 시간은 약 8시간 이하이다. 예를 들어, 시간은 약 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 약 1시간일 수 있다. 바람직하게는, 시간은 약 2시간 이하, 보다 바람직하게는 약 1시간이다.
화학식 II의 화합물은 단일 이성질체로서 즉, 화학식 II-A 또는 II-B의 화합물로서 생성될 수 있다. 대안적으로, 화학식 II의 화합물은 II-A 및 II-B의 혼합물로서 생성될 수 있다. 입체이성질체의 혼합물 즉, II-A 및 II-B의 혼합물을 생성하는 이들 실시양태에서, 혼합물은 99 wt%의 II-B를 포함할 수 있다. 대안적으로, 혼합물은 약 95 wt%, 90 wt%, 85 wt%, 80 wt%, 75 wt%, 70 wt%, 65 wt%, 60 wt%, 55 wt%, 50 wt%, 45 wt%, 40 wt%, 35 wt%, 30 wt%, 25 wt%, 20 wt%, 15 wt%, 10 wt% 또는 약 5 wt%의 II-B를 포함할 수 있다.
화학식 II의 화합물 또는 그의 입체이성질체는 단리 없이 추가의 전환에 사용될 수 있다. 다른 측면에서, 화학식 II의 화합물 또는 그의 입체이성질체는 추가의 전환에 사용되기 전에, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법을 사용하여 단리되고 임의로 정제될 수 있다.
대안적으로, 화학식 II의 화합물은 반응식 4에 따라 화학식 IV의 화합물로부터 제조될 수 있다:
반응식 4
본 개시내용은 또한 화학식 IV의 중간체 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 화학식 IV의 화합물을 생성하는 방법은 반응식 5 및 6에 도시된다.
반응식 5
반응식 6
이들 방법에 따르면, 화학식 IV의 화합물은 n이 1 또는 2인 화학식 VI-A 또는 화학식 VI-B의 화합물을
Y가 할로인 화학식 VII의 화합물과
적합한 C1-6알킬실릴아민 염기의 존재 하에, 적합한 유기 용매 중에서, Y 치환에 충분한 시간 동안 및 충분한 온도에서 접촉시켜 화학식 VIII-A 또는 VIII-B의 화합물을 생성하는 것
에 의해 제조된다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 화학식 I-C의 화합물 및 입체이성질체가 화학식 VII의 화합물을 화학식 VII-A의 화합물로 치환함으로써 생성될 수 있다는 것을 용이하게 인지할 것이며, 여기서 Y, R10, 및 R11은 이전에 정의된 바와 같다.
화학식 VII-A의 화합물은 관련 기술분야에 공지되어 있고/거나 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법을 사용하여 생성될 수 있다. 예를 들어, WO2016/073770을 참조한다. 바람직한 측면에서, Y는 Cl이다.
화학식 VI-A 및 VI-B의 화합물은 공지되어 있고/거나 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법을 사용하여 생성될 수 있다. 본 개시내용에 따르면, VI-A 및 VI-B의 화합물 내의 C1-6알킬 모이어티는 독립적으로 C1-6알킬, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸 등으로부터 선택된다. 화학식 VI-A의 화합물을 사용하는 이들 실시양태에서, n은 바람직하게는 1이다.
화학식 VII의 화합물은 공지되어 있고/거나 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법을 사용하여 생성될 수 있다. 예를 들어, WO2016/073770을 참조한다. 바람직한 측면에서, Y는 Cl이다.
화학식 VI-A/VI-B 및 화학식 VII의 화합물의 화학식 VIII-A/VIII-B의 화합물로의 전환의 바람직한 실시양태는 화학식 VII의 화합물에 대한 몰 과량의 화학식 VI-A/VI-B의 화합물을 사용한다. 예를 들어, 바람직한 방법은 약 1.1:1 내지 약 2:1 또는 약 1.5 내지 약 2:1, 예를 들어, 약 1.1:1, 1.2:1, 1.3:1, 1.4:1, 1.5:1, 1.6:1, 1.7:1, 1.8:1, 1.9:1, 또는 약 2:1의, 화학식 VI-A/VI-B의 화합물 대 화학식 VII의 화합물의 몰비를 사용한다.
화학식 VIII-A 또는 화학식 VIII-B의 화합물을 생성하는 방법은 적합한 C1-6실릴아민 염기의 존재 하에 수행된다. 예시적인 C1-6실릴아민 염기는 소듐 헥사메틸디실라잔 (소듐 비스(트리메틸실릴)아미드, NaHMDS, ((CH3)3Si)2NNa)이다.
바람직한 측면에서, 화학식 VI-A/VI-B의 화합물에 대한 몰 과량의 C1-6실릴아민 염기가 사용된다. 예를 들어, 바람직한 방법은 약 1.1:1 내지 약 5:1, 예를 들어, 약 1:1, 약 2:1, 약 3:1, 약 4:1 또는 약 5:1, 예를 들어, 약 1.1:1, 1.2:1, 1.3:1, 1.4:1, 1.5:1, 1.6:1, 1.7:1, 1.8:1, 1.9:1, 2:1, 2.1:1, 2.2:1, 2.3:1, 2.4:1, 2.5:1, 2.6:1, 2.7:1, 2.8:1, 2.9:1, 3:1, 3.1:1, 3.2:1, 3.3:1, 3.4:1, 3.5:1, 3.6:1, 3.7:1, 3.8:1, 3.9:1, 4:1, 4.2:1, 4.3:1, 4.4:1, 4.5:1, 4.6:1, 4.7:1, 4.8:1, 4.9:1, 또는 약 5:1의 C1-6실릴아민 염기 대 화학식 VI-A 또는 VI-a의 화합물의 몰비를 사용한다.
화학식 VIII-A 또는 화학식 VIII-B의 화합물의 제조에 사용하기 위한 적합한 유기 용매는 단일 용매 또는 용매의 혼합물을 포함할 수 있다. 예시적인 유기 용매는 예를 들어 톨루엔, 아니솔, 디메틸 포름아미드, 테트라히드로푸란, 및 그의 혼합물을 포함한다. 톨루엔 및 테트라히드로푸란의 혼합물이 특히 바람직하다.
화학식 VI-A/VI-B의 화합물 및 화학식 VII의 화합물의 화학식 VIII-A 또는 VIII-B의 화합물로의 전환은 화학식 VII의 화합물로부터의 Y 모이어티를 치환하기에 충분한 온도에서 수행된다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본원에 기재된 방법을 관련 기술분야의 지식과 조합하여 사용하여, 적절한 온도를 용이하게 확인할 수 있을 것이다. 바람직한 온도는 25℃ 미만인 것이다. 일부 측면에서, 온도는 약 20℃ 미만, 보다 바람직하게는 약 10℃ 미만이다. 일부 측면에서, 온도는 약 0℃ 이하이다. 바람직한 측면에서, 온도는 약 -10℃ 미만, 바람직하게는 -20℃ 이하이다. 본원에 사용된 온도는 반응 혼합물의 내부 온도를 지칭한다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는, 본원에 기재된 방법을 관련 기술분야의 지식과 조합하여 사용하여, 화학식 VI-A/VI-B의 화합물 및 화학식 VII의 화합물의 화학식 VIII-A 또는 VIII-B의 화합물로의 전환을 위한 적절한 시간 양을 용이하게 확인할 수 있을 것이다. 예를 들어, 전환은 HPLC에 의해 결정시 전환이 실질적으로 완료될 때까지 수행될 수 있다. 예를 들어, 일부 측면에서, 시간은 약 8시간 이하이다. 예를 들어, 시간은 약 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 약 1시간일 수 있다. 바람직하게는, 시간은 약 4시간 이하, 바람직하게는 약 3시간이다.
화학식 VIII-A 및 화학식 VIII-B의 화합물은 단리 또는 정제 없이 후속 전환에 사용될 수 있다. 대안적으로, 화학식 VIII-A 및 화학식 VIII-B의 화합물은 후속 반응에 사용하기 전에 단리되고 임의로 정제될 수 있다.
본 개시내용에 따르면, 화학식 VIII-A/VIII-B의 화합물은 화학식 IX-A/IX-B의 화합물을 생성하는 데 사용될 수 있다. 화학식 IX-A 및 IX-B의 화합물은 화학식 VIII-A 또는 VIII-B의 화합물을 적합한 히드록시드 염기와, 적합한 수성 용매 중에서, 가수분해에 충분한 시간 동안 및 충분한 온도에서 접촉시켜 화학식 IX-A 또는 화학식 IX-B의 화합물을 생성함으로써 생성될 수 있다.
예시적인 히드록시드 염기는 KOH 및 NaOH를 포함한다. 히드록시드 염기의 혼합물이 또한 사용될 수 있다. 예시적인 실시양태에서, 히드록시드 염기는 수용액, 바람직하게는 약 5N 또는 약 10N 수용액으로서 제공된다.
바람직한 실시양태에서, 화학식 VIII-A/VIII-B의 화합물에 대한 몰 과량의 히드록시드 염기가 사용된다. 예를 들어, 히드록시드 염기 대 화학식 VIII-A/VIII-B의 화합물의 몰비는 1:1 내지 약 50:1 또는 5:1 내지 약 50:1 또는 약 1:1 내지 약 10:1, 예를 들어, 1:1, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 6:1, 7:1, 8:1, 9:1, 10:1, 11:1, 12:1, 13:1, 14:1, 15:1, 16:1, 17:1, 18:1, 19:1, 20:1, 30:1, 40:1, 또는 약 50:1이다.
화학식 IX-A 및 IX-B의 화합물의 제조에 사용하기 위한 적합한 수성 용매는 물 및 1종 이상의 유기 용매의 혼합물을 포함한다. 적합한 유기 용매는 에탄올, 톨루엔, 아니솔, 디메틸 포름아미드, 테트라히드로푸란, 및 그의 혼합물을 포함한다. 특히 바람직한 수성 용매는 물, 테트라히드로푸란 및 톨루엔의 혼합물이다.
화학식 VIII-A/VIII-B의 화합물의 화학식 IX-A 또는 IX-B의 화합물로의 전환은 화학식 VIII-A 및 VIII-B의 화합물의 가수분해에 충분한 온도에서 수행된다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본원에 기재된 방법을 관련 기술분야의 지식과 조합하여 사용하여, 적절한 온도를 용이하게 확인할 수 있을 것이다. 바람직한 온도는 25℃ 초과인 것이다. 일부 측면에서, 온도는 약 50℃ 이상, 바람직하게는 약 60℃ 이상이다. 본원에 사용된 온도는 반응 혼합물의 내부 온도를 지칭한다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는, 본원에 기재된 방법을 관련 기술분야의 지식과 조합하여 사용하여, 화학식 VIII-A/VIII-B의 화합물의 화학식 IX-A 및 IX-B의 화합물로의 전환을 위한 적절한 시간 양을 용이하게 확인할 수 있을 것이다. 예를 들어, 전환은 HPLC에 의해 결정시 전환이 실질적으로 완료될 때까지 수행될 수 있다. 예를 들어, 일부 측면에서, 시간은 약 24시간 이하이다. 예를 들어, 시간은 약 24, 22, 20, 18, 16, 14, 13, 12, 10, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 약 1시간일 수 있다. 바람직하게는, 시간은 약 20시간 이하, 바람직하게는 약 10시간이다.
화학식 IV의 화합물은 화학식 IX-A 또는 IX-B의 화합물을 적합한 무기 산과, 적합한 수성 용매 중에서, 가수분해에 충분한 시간 동안 및 충분한 온도에서 접촉시켜 화학식 IV의 화합물을 생성함으로써 화학식 IX-A 또는 IX-B의 화합물로부터 생성될 수 있다.
화학식 IV의 화합물을 생성하는 데 사용될 수 있는 적합한 무기 산은 예를 들어 HCl, HBr, H2SO4, HNO3, H3PO4, 및 그의 조합을 포함한다. 바람직한 무기 산은 HCl이다.
바람직한 실시양태에서, 화학식 IX-A/IX-B의 화합물에 대한 몰 과량의 무기 산이 사용된다. 예를 들어, 무기 산 대 화학식 IX-A/IX-B의 화합물의 몰비는 약 5:1 내지 약 50:1 또는 약 5:1 내지 약 7:1, 예를 들어, 약 5:1, 6:1, 7:1, 8:1, 9:1, 10:1, 15:1, 20:1, 25:1, 30:1, 35:1, 40:1, 45:1, 또는 약 50:1이다.
화학식 IV의 화합물의 제조에 사용하기 위한 적합한 수성 용매는 물 및 1종 이상의 유기 용매의 혼합물을 포함한다. 적합한 유기 용매는 에탄올, 톨루엔, 아니솔, 디메틸 포름아미드, 테트라히드로푸란, 및 그의 혼합물을 포함한다. 특히 바람직한 수성 용매는 물, 테트라히드로푸란 및 톨루엔의 혼합물이다.
화학식 IX-A/IX-B의 화합물의 화학식 IV의 화합물로의 전환은 화학식 IX-A 및 IX-B의 화합물의 가수분해 및 탈카르복실화에 충분한 온도에서 수행된다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본원에 기재된 방법을 관련 기술분야의 지식과 조합하여 사용하여, 적절한 온도를 용이하게 확인할 수 있을 것이다. 바람직한 온도는 25℃ 초과인 것이다. 일부 측면에서, 온도는 약 50℃ 이상, 바람직하게는 약 60℃ 이상이다. 바람직한 온도 범위는 약 55℃ 내지 약 65℃이다. 본원에 사용된 온도는 반응 혼합물의 내부 온도를 지칭한다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는, 본원에 기재된 방법을 관련 기술분야의 지식과 조합하여 사용하여, 화학식 IX-A/IX-B의 화합물의 화학식 IV의 화합물로의 전환을 위한 적절한 시간 양을 용이하게 확인할 수 있을 것이다. 예를 들어, 전환은 HPLC에 의해 결정시 전환이 실질적으로 완료될 때까지 수행될 수 있다. 예를 들어, 일부 측면에서, 시간은 약 24시간 이하이다. 예를 들어, 시간은 약 24, 22, 20, 18, 16, 14, 13, 12, 10, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 약 1시간일 수 있다. 바람직하게는, 시간은 약 20시간 이하, 바람직하게는 약 10시간 이하, 보다 바람직하게는 약 3시간이다.
대안적으로, 화학식 IV의 화합물은 반응식 7에 따라 제조될 수 있다.
반응식 7
화학식 IV의 화합물은 후속 반응에 단리 또는 정제 없이 사용될 수 있다. 대안적으로, 화학식 IV의 화합물은 후속 반응에 사용되기 전에, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 기술을 사용하여 단리되고 임의로 정제될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 제약 화합물, 예를 들어, IDO 억제제의 제조에 유용하다. 화합물 1 및 그의 입체이성질체, 뿐만 아니라 동위원소 변형체 및 제약상 허용되는 염 및 공-결정이 이러한 IDO 억제제의 예시적인 실시양태이다. 화합물 1의 동위원소 변형체는 1개 이상의 13C, 1개 이상의 2H, 1개 이상의 18F, 1개 이상의 15N, 또는 그의 조합을 함유하는 것을 포함한다.
화합물 1, 뿐만 아니라 그의 입체이성질체의 바람직한 염은 화합물 1 메탄술폰산 염이다.
화학식 I의 화합물은 예를 들어, 예를 들어 WO2016073770에 기재된 바와 같은, 이전에 관련 기술분야에 기재된 방법을 사용하여 화합물 1 및 그의 입체이성질체로 전환될 수 있다. 대안적으로, 화학식 I의 화합물 및 그의 입체이성질체는 반응식 8에 따라 화합물 1 또는 그의 입체이성질체로 전환될 수 있다:
반응식 8
다른 측면에서, 화학식 I의 화합물 및 그의 입체이성질체는 반응식 9에 따라 화합물 1 또는 그의 입체이성질체로 전환될 수 있다:
반응식 9
화합물 1의 제약상 허용되는 염 및 공-결정은 또한 본원에 및 관련 기술분야에 기재된 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
화학식 X의 화합물 및 그의 입체이성질체를 제조하는 대안적 방법이 또한 본 개시내용의 범주 내에 있다.
화학식 X의 화합물은 본원에 기재된 방법을 관련 기술분야의 통상의 기술자의 지식과 조합하여 사용하여, 단일 입체이성질체로서 제조될 수 있다:
임의의 양의 입체이성질체의 혼합물, 즉, X-A, X-B, X-C 및 X-D 중 임의의 2종의 혼합물이 또한 제조될 수 있다.
화학식 X의 화합물 또는 그의 입체이성질체는 하기 반응식 10에 따라 제조될 수 있다:
반응식 10
본 개시내용에 따르면, 화학식 XI의 화합물 또는 그의 입체이성질체는 화학식 XI의 화합물 (또는 그의 입체이성질체)을 희토류 촉매, 예를 들어, 희토류 트리플레이트 또는 희토류 알콕시드와, 알킬 알콜 용매의 존재 하에, 화학식 XII의 화합물 (또는 그의 입체이성질체)을 생성하기에 충분한 시간 동안 및 충분한 온도에서 접촉시킴으로써 화학식 XII의 화합물 또는 그의 입체이성질체로 전환된다.
적합한 희토류 트리플레이트는 예를 들어 Yb(OTf)3 및 Y(OTf)3, 뿐만 아니라 그의 혼합물을 포함한다. 바람직하게는, 촉매량의 희토류 트리플레이트가 사용된다. 예를 들어, 화학식 XI의 화합물에 대한 약 10 mol%의 희토류 트리플레이트가 사용될 수 있다. 10 mol% 미만, 예를 들어, 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9 mol%가 또한 사용될 수 있다.
적합한 희토류 알콕시드는 예를 들어 Yb(OCH3)3 및 Y(OCH3)3, 뿐만 아니라 그의 혼합물을 포함한다. 바람직하게는, 촉매량의 희토류 알콕시드가 사용된다. 예를 들어, 화학식 XI의 화합물에 대한 약 10 mol%의 희토류 알콕시드가 사용될 수 있다. 10 mol% 미만, 예를 들어, 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9 mol%가 또한 사용될 수 있다.
적합한 알킬 알콜 용매는 C1-6알킬 알콜이며, 이는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 프로판올, 부탄올 및 t-부탄올, 및 그의 혼합물을 포함한다. 메탄올이 알킬 알콜 용매로서 특히 바람직하다.
화학식 XI의 화합물의 화학식 XII의 화합물로의 전환은 옥사졸리디논 모이어티를 치환하기에 충분한 온도에서 수행된다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본원에 기재된 방법을 관련 기술분야의 지식과 조합하여 사용하여, 적절한 온도를 용이하게 확인할 수 있을 것이다. 바람직한 온도는 주위 온도, 예를 들어, 약 25℃인 것이다. 다른 실시양태에서, 온도는 주위 온도 초과, 예를 들어, 알킬 알콜 용매의 환류 온도이다. 일부 측면에서, 온도는 약 60℃이다. 본원에 사용된 온도는 반응 혼합물의 내부 온도를 지칭한다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는, 본원에 기재된 방법을 관련 기술분야의 지식과 조합하여 사용하여, 화학식 XI의 화합물의 화학식 XII의 화합물로의 전환을 위한 적절한 시간 양을 용이하게 확인할 수 있을 것이다. 예를 들어, 전환은 HPLC에 의해 결정시 전환이 실질적으로 완료될 때까지 수행될 수 있다. 일부 측면에서, 화학식 I로의 실질적인 전환을 위한 시간 양은 약 10시간이다. 다른 측면에서, 실질적인 전환을 위한 시간 양은 약 10시간 이하, 예를 들어, 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 또는 약 9시간이다.
기재된 방법에 따라 생성된 화학식 XII의 화합물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법을 사용하여 단리 및/또는 정제될 수 있다. 다른 실시양태에서, 화학식 XII의 화합물은 단리 및/또는 정제 없이 추가의 반응에 사용될 수 있다.
화학식 XII의 화합물 또는 그의 입체이성질체는 화학식 XII의 화합물 (또는 그의 입체이성질체)을 히드록시드 염기와, 수성 유기 용매 중에서, 충분한 시간 동안 및 충분한 온도에서 접촉시켜 화학식 X의 화합물 또는 그의 입체이성질체를 생성함으로써 화학식 X의 화합물 또는 그의 입체이성질체로 전환될 수 있다.
예시적인 히드록시드 염기는 KOH 및 NaOH를 포함한다. 히드록시드 염기의 혼합물이 또한 사용될 수 있다. 예시적인 실시양태에서, 히드록시드 염기는 수용액, 바람직하게는 약 5N 또는 약 10N 수용액으로서 제공된다.
바람직한 실시양태에서, 화학식 XI의 화합물에 대한 몰 과량의 히드록시드 염기가 사용된다. 예를 들어, 히드록시드 염기 대 화학식 XI의 화합물의 몰비는 약 5:1 내지 약 50:1 또는 약 5:1 내지 약 10:1, 예를 들어, 약 5:1, 6:1, 7:1, 8:1, 9:1, 10:1, 15:1, 20:1, 25:1, 30:1, 35:1, 40:1, 45:1, 또는 약 50:1이다.
화학식 X의 화합물의 제조에 사용하기 위한 적합한 수성 용매는 물 및 1종 이상의 유기 용매의 혼합물을 포함한다. 적합한 유기 용매는 에탄올, 톨루엔, 아니솔, 디메틸 포름아미드, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸아세트아미드, 및 그의 혼합물을 포함한다. 특히 바람직한 수성 용매는 물 및 N,N-디메틸아세트아미드의 혼합물이다.
화학식 XII의 화합물의 화학식 X의 화합물로의 전환은 화학식 X의 화합물을 생성하기에 충분한 온도에서 수행된다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본원에 기재된 방법을 관련 기술분야의 지식과 조합하여 사용하여, 적절한 온도를 용이하게 확인할 수 있을 것이다. 바람직한 온도는 25℃ 초과인 것이다. 일부 측면에서, 온도는 약 30℃이다. 본원에 사용된 온도는 반응 혼합물의 내부 온도를 지칭한다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는, 본원에 기재된 방법을 관련 기술분야의 지식과 조합하여 사용하여, 화학식 XII의 화합물의 화학식 X의 화합물로의 전환을 위한 적절한 시간 양을 용이하게 확인할 수 있을 것이다. 예를 들어, 전환은 HPLC에 의해 결정시 전환이 실질적으로 완료될 때까지 수행될 수 있다. 예를 들어, 일부 측면에서, 시간은 약 30시간 이하이다. 예를 들어, 시간은 약 30, 28, 26, 24, 22, 20, 18, 16, 14, 13, 12, 10, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 약 1시간일 수 있다. 바람직하게는, 시간은 약 20시간 이하, 바람직하게는 약 20시간이다.
기재된 방법에 따라 생성된 화학식 X의 화합물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법을 사용하여 단리되고 임의로 정제될 수 있다. 다른 실시양태에서, 화학식 X의 화합물은 단리 또는 정제 정제 없이 추가의 반응에 사용될 수 있다.
본원에 기재된 화합물은, 적용가능한 경우 유리 화합물로서 또는 상응하는 염 형태로서 제조될 수 있다. 바람직한 염은 예를 들어 염산, 브로민화수소산, 질산, 탄산, 모노히드로겐탄산, 인산, 모노히드로겐인산, 디히드로겐인산, 황산, 모노히드로겐황산, 아이오딘화수소산 또는 아인산 등과 같은 무기 산으로부터 유래된 것, 뿐만 아니라 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말론산, 벤조산, 숙신산, 수베르산, 푸마르산, 만델산, 프탈산, 벤젠술폰산, p-톨릴술폰산, 시트르산, 타르타르산, 캄포르술폰산, 메탄술폰산 등과 같이 비교적 비독성인 유기 산으로부터 유래된 염을 포함한다. 캄포르술폰산 및 메탄술폰산이 특히 바람직하다.
특히, 화합물 1 및 그의 입체이성질체는 관련 기술분야에 공지된 방법을 사용하여 메탄술폰산 및 다른 적합한 제약상 허용되는 염 또는 공-결정으로 임의로 전환될 수 있다.
예를 들어, 화합물 1의 이러한 염은 무기 산 예컨대 염산, 브로민화수소산, 황산, 술팜산, 인산 및 질산으로부터 유래될 수 있고; 염은 유기 산 예컨대 아세트산, 아스파르트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산 (예를 들어, L-말산), 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 파모산, 말레산, 히드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 술파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, p-톨루엔술폰산, 에탄 술폰산, 에탄 디술폰산 (예를 들어, 에탄-1,2-디술폰산), 옥살산, 이세티온산, 나프탈렌-1,5-디술폰산, 나프탈렌-2-디술폰산, 벤젠술폰산, 글루콘산, 히푸르산, 글루타르산, 탄산, 이소부티르산, 말론산, 수베르산, 만델산, 프탈산, 캄포르술폰산 등으로부터 제조될 수 있다.
화합물 1을 적합한 공-결정 형성제와 조합함으로써 형성되는 화합물 1의 공-결정이 또한 본 개시내용의 범주 내에 포함된다. 예시적인 공-결정 형성제는 아미노산을 포함하며, 예를 들어 공-결정은 프롤린, 글리신, 알라닌, 히스티딘, 아르기닌, 리신 등에 의해 제조된다. 다른 예시적인 공-결정 형성제는 당, 예를 들어, 모노사카라이드 예컨대 글루코스 및 프룩토스를 포함한다. 다른 공-결정 형성제는 당 알콜 예컨대, 예를 들어, 만니톨 및 소르비톨을 포함한다. 아미드는 다른 적합한 공-결정 형성제이고, 예를 들어 우레아, 니코틴아미드 및 이소니코틴아미드를 포함한다. 아민은 또한 적합한 공-결정 형성제이고, 예를 들어 이미다졸 및 N-메글루민을 포함한다.
하기 화합물 1 입체이성질체가 특히 바람직하다:
하기 화합물 1 입체이성질체 메탄술폰산 염은 그의 유리한 생물학적, 약동학적, 및 물리화학적 특성으로 인해 특히 바람직하다:
화합물 1 히드로클로라이드 염이 또한 본 개시내용의 범주 내에 있다.
화합물 1 히드로브로마이드 염이 또한 본 개시내용의 범주 내에 있다.
화합물 1 질산 염이 또한 본 개시내용의 범주 내에 있다.
화합물 1 탄산 염이 또한 본 개시내용의 범주 내에 있다.
화합물 1 모노히드로겐탄산 염이 또한 본 개시내용의 범주 내에 있다.
화합물 1 인산 염이 또한 본 개시내용의 범주 내에 있다.
화합물 1 모노히드로겐인산 염이 또한 본 개시내용의 범주 내에 있다.
화합물 1 디히드로겐인산 염이 또한 본 개시내용의 범주 내에 있다.
화합물 1 황산 염이 또한 본 개시내용의 범주 내에 있다.
화합물 1 술팜산 염이 또한 본 개시내용의 범주 내에 있다.
화합물 1 모노히드로겐황산 염이 또한 본 개시내용의 범주 내에 있다.
화합물 1 아이오딘화수소산 염이 또한 본 개시내용의 범주 내에 있다.
화합물 1 아세트산 염이 또한 본 개시내용의 범주 내에 있다.
화합물 1 아스파르트산 염이 또한 본 개시내용의 범주 내에 있다.
화합물 1 프로피온산 염이 또한 본 개시내용의 범주 내에 있다.
화합물 1 이소부티르산 염이 또한 본 개시내용의 범주 내에 있다.
화합물 1 말론산 염이 또한 본 개시내용의 범주 내에 있다.
화합물 1 벤조산 염이 또한 본 개시내용의 범주 내에 있다.
화합물 1 숙신산 염이 또한 본 개시내용의 범주 내에 있다.
화합물 1 글리콜산 염이 또한 본 개시내용의 범주 내에 있다.
화합물 1 스테아르산 염이 또한 본 개시내용의 범주 내에 있다.
화합물 1 락트산 염이 또한 본 개시내용의 범주 내에 있다.
화합물 1 L-말산 염이 또한 본 개시내용의 범주 내에 있다.
화합물 1 L-타르타르산 염이 또한 본 개시내용의 범주 내에 있다.
화합물 1 시트르산 염이 또한 본 개시내용의 범주 내에 있다.
화합물 1 L-아스코르브산 염이 또한 본 개시내용의 범주 내에 있다.
화합물 1 파모산 염이 또한 본 개시내용의 범주 내에 있다.
화합물 1 말레산 염이 또한 본 개시내용의 범주 내에 있다.
화합물 1 히드록시말레산 염이 또한 본 개시내용의 범주 내에 있다.
화합물 1 페닐아세트산 염이 또한 본 개시내용의 범주 내에 있다.
화합물 1 글루탐산 염이 또한 본 개시내용의 범주 내에 있다.
화합물 1 살리실산 염이 또한 본 개시내용의 범주 내에 있다.
화합물 1 술파닐산 염이 또한 본 개시내용의 범주 내에 있다.
화합물 1 2-아세톡시벤조산 염이 또한 본 개시내용의 범주 내에 있다.
화합물 1 푸마르산 염이 또한 본 개시내용의 범주 내에 있다.
화합물 1 p-톨루엔술폰산 염이 또한 본 개시내용의 범주 내에 있다.
화합물 1 에탄-1,2- 디술폰산 염이 또한 본 개시내용의 범주 내에 있다.
화합물 1 옥살산 염이 또한 본 개시내용의 범주 내에 있다.
화합물 1 이세티온산 염이 또한 본 개시내용의 범주 내에 있다.
화합물 1 수베르산 염이 또한 본 개시내용의 범주 내에 있다.
화합물 1 만델산 염이 또한 본 개시내용의 범주 내에 있다.
화합물 1 프탈산 염이 또한 본 개시내용의 범주 내에 있다.
화합물 1 벤젠술폰산 염이 또한 본 개시내용의 범주 내에 있다.
화합물 1 캄포르술폰산 염이 또한 본 개시내용의 범주 내에 있다.
화합물 1 나프탈렌-1,5-디술폰산 염 글루콘산 염이 또한 본 개시내용의 범주 내에 있다.
화합물 1 히푸르산 염이 또한 본 개시내용의 범주 내에 있다.
화합물 1 글루타르산 염이 또한 본 개시내용의 범주 내에 있다.
화합물 1 나프탈렌-2-디술폰산 염이 또한 본 개시내용의 범주 내에 있다.
화합물 1 프롤린 공-결정이 또한 본 개시내용의 범주 내에 있다.
화합물 1 글리신 공-결정이 또한 본 개시내용의 범주 내에 있다.
화합물 1 알라닌 공-결정이 또한 본 개시내용의 범주 내에 있다.
화합물 1 히스티딘 공-결정이 또한 본 개시내용의 범주 내에 있다.
화합물 1 아르기닌 공-결정이 또한 본 개시내용의 범주 내에 있다.
화합물 1 리신 공-결정이 또한 본 개시내용의 범주 내에 있다.
화합물 1 글루코스 공-결정이 또한 본 개시내용의 범주 내에 있다.
화합물 1 프룩토스 공-결정이 또한 본 개시내용의 범주 내에 있다.
화합물 1 만니톨 공-결정이 또한 본 개시내용의 범주 내에 있다.
화합물 1 소르비톨 공-결정이 또한 본 개시내용의 범주 내에 있다.
화합물 1 우레아 공-결정이 또한 본 개시내용의 범주 내에 있다.
화합물 1 니코틴아미드 공-결정이 또한 본 개시내용의 범주 내에 있다.
화합물 1 이소니코틴아미드 공-결정이 또한 본 개시내용의 범주 내에 있다.
화합물 1 이미다졸 공-결정이 또한 본 개시내용의 범주 내에 있다.
화합물 1 N-메글루민 공-결정이 또한 본 개시내용의 범주 내에 있다.
1종 이상의 방사성동위원소를 포함하는 본 개시내용의 화합물은 영상화에 사용될 수 있다. 예를 들어, WO2018017529를 참조한다. 예를 들어, 본 개시내용의 방사성표지된 화합물은 양전자 방출 단층촬영 (PET)에 사용될 수 있다. 이러한 방법은 대상체에서의 암의 영상화에 유용하다. 바람직한 방사성표지된 화합물은
이다.
[18F]-화합물 1의 제약상 허용되는 염이 또한 본 개시내용의 범주 내에 있다. [18F]-화합물 1의 예시적인 제조 방법은 하기 반응식에 도시된다.
[18F]-화합물 1의 제조에 유용한 중간체인 하기 화합물이 또한 본 개시내용의 범주 내에 있다.
본 개시내용의 예시적인 방법 및 화합물은 이제 그의 하기 일반적 제조예 및 하기 구체적 실시예를 참조로 기재될 것이다. 통상의 기술자는, 본원의 다양한 화합물을 수득하기 위해, 출발 물질을 적합하게 선택할 수 있고, 그로 인해 궁극적으로 목적하는 치환기가 반응식을 통해 전달되어 목적 생성물을 생성할 것임을 인식할 것이다. 대안적으로, 궁극적으로 목적하는 치환기 대신에, 반응식을 통해 전달될 수 있고 목적하는 치환기로 적절하게 대체될 수 있는 적합한 기를 사용하는 것이 필요하거나 바람직할 수 있다.
본 개시내용의 화합물은 관련 기술분야의 통상의 기술자의 지식을 본 개시내용과 조합하여 사용하여 제조될 수 있다.
실시예
실시예 1
4-(6-플루오로퀴놀린-4-일)시클로헥산-1-온 ((1R)-7,7-디메틸-2-옥소비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)메탄술포네이트
3000 L 반응기 (반응기 A)에 기계식 교반기, 질소 유입구 및 딘-스타크 장치를 장착시켰다. 반응기에 에틸 4-옥소시클로헥산-1-카르복실레이트 220 kg (1.4 당량)을 첨가하였다. 이어서 톨루엔 1463 kg 및 에틸렌 글리콜 131 kg (2.1 당량)을 첨가하였다. 혼합물에 (1R)-(-)-10-캄포르술폰산 2.2 kg (0.010 당량)을 채웠다. 배치를 환류 (~ 60-65℃) 하에 진공 하에 존재하는 딘-스타크 트랩으로 가열하였다. 혼합물을 반응이 완료될 때까지 ~ 3-4시간 동안 유지하였다. 혼합물에 5 wt% 수용액 NaHCO3 402 L (2.4 L, 2.4 L/kg)를 채웠다. 30분 동안 교반한 후, 상을 분리되도록 하고, 하부 수성 층을 버렸다. 혼합물에 5 wt% 수용액 NaHCO3 402 L (2.4 L, 2.4 L/kg)를 채웠다. 유기 층을 물 403 L로 세척하고, 배치를 KF가 < 0.02%가 될 때까지 850 L로 농축시켰다.
8000 L 반응기 (반응기 B)에, 4-클로로-6-플루오로퀴놀린 168.0 kg을 채우고, 이어서 반응기 A에서의 톨루엔 용액 및 반응기 A를 헹구는 데 사용한 N,N-디메틸포름아미드 790.0 kg을 채웠다. 혼합물이 균질해질 때까지 교반하고, -20℃로 냉각시켰다. 온도 < -20℃를 유지하면서 반응기 B에 THF 중 1M NaHMDS 용액 1841 kg을 채우고 이어서 THF 92 kg을 채웠다. 반응물을 완료될 때까지 < -20℃에서 3시간 동안 유지하였다.
온도를 20℃ 미만으로 유지하면서 반응기 B에 12 wt% 수성 염화암모늄 용액 10 L를 채웠다. 30분 동안 교반한 후, 상을 분할되도록 하고, 하부 수성 상을 버렸다. 혼합물에 염화나트륨의 12% 수용액 840 L를 채웠다. 30분 동안 교반한 후, 상을 분할되도록 하고, 하부 수성 상을 버렸다. 수성 염화나트륨 세척을 2회 더 반복하고, 유기 층을 진공 하에 50℃에서 840L로 농축시켰다. 혼합물을 541 kg 에탄올로 희석하였다.
혼합물에 10N 수산화칼륨 598 kg을 채우고, 혼합물을 완전한 가수분해가 달성될 때까지 60℃로 10시간 동안 가열하였다. 배치를 20℃로 냉각시켰다. 8000 L 반응기 (반응기 C)에 물 504 kg에 이어서 37 wt% 염산 650 kg을 채웠다. 용액을 60℃에서 유지하고, 온도를 55-65℃에서 유지하면서 혼합물을 반응기 B에서 반응기 C로 옮겼다. 이산화탄소 기체-배출이 관찰되고, 첨가 제어된다. 배치를 반응이 완료에 도달할 때까지 60-65℃에서 유지한 다음, 35℃로 냉각시켰다.
온도 < 45℃를 유지하면서 혼합물에 10N 수산화칼륨 366 kg을 2시간에 걸쳐 채웠다. 혼합물에 에틸 아세테이트 2267 kg 및 물 336 kg을 채웠다. 배치를 25℃로 냉각시키고, 상을 분할되도록 하고, 하부 수성 층을 버렸다. 혼합물에 염화나트륨의 12% 수용액 504 kg을 채웠다. 30분 동안 교반한 후, 상을 분할되도록 하고, 하부 수성 상을 버렸다. 수성 염화나트륨 세척을 3회 더 반복하고, 유기 층을 진공 하에 < 60℃에서 810 L로 농축시켰다. 혼합물을 진공 하에 <60℃에서 에틸 아세테이트로 용매 교환하고, KF < 0.05% 및 9 부피가 되게 하였다. 반응기 D로 옮기는 동안 고체를 폴리쉬 여과에 의해 제거하였다. 반응기 C 및 폴리쉬 필터를 에틸 아세테이트 360L로 헹구고, 이를 반응기 D로 옮겼다. 반응기 D를 35℃로 가열하였다.
반응기 E에 (1R)-(-)-10-캄포르술폰산 215 kg (1.0 당량), 에틸 아세테이트 2873 kg을 채우고, 혼합물을 균질해질 때까지 60℃에서 유지하였다. 반응기 E에, 반응기 D의 내용물을 결정화를 실시하기 위한 시드 0.8 kg과 함께 채웠다. 반응기 D를 에틸 아세테이트 151 kg로 반응기 E 내로 헹구고, 슬러리를 60℃에서 1시간 동안 유지하였다. 슬러리를 1시간의 과정에 걸쳐 20℃로 냉각시키고, 8시간 동안 유지하였다. 고체를 여과하고, 에틸 아세테이트 973 kg로 2회 세척하였다. 고체를 진공 하에 < 50℃에서 건조시키고, 회백색 고체 340.2 kg을 73.8% 수율로 수득하였다.
원하는 경우 하기 재결정화를 수행할 수 있다. 질소 유입구 및 오버헤드 교반기가 장착된 2.5 L 반응기에 4-(6-플루오로퀴놀린-4-일)시클로헥산-1-온 ((1R)-7,7-디메틸-2-옥소비시클로[2.2.1]헵탄-1-일) 메탄술포네이트 50.0 g에 이어서 아세토니트릴 200 mL를 채웠다. 혼합물을 균질한 용액이 수득될 때까지 60℃로 가열하였다. 혼합물을 47℃로 냉각시키고, 시드 0.20 g을 채웠다. 슬러리를 45℃에서 1시간 동안 유지하고, MTBE 1L를 2시간에 걸쳐 43-47℃에서 채웠다. 슬러리를 20℃로 냉각시키고, 3시간 동안 유지하였다. 고체를 여과하고, 1:5 아세토니트릴:MTBE 용액 150 mL로 세척하고 이어서 MTBE 150 mL로 2회 세척하였다. 고체를 진공 하에 50℃에서 건조시켜 생성물 46.4 g을 92.8% 수율 및 96.0% 효력으로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.21 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.56 (dd, J=10.5, 2.7 Hz, 1H), 8.36 (dd, J=9.3, 5.3 Hz, 1H), 8.09 - 7.98 (m, 2H), 6.68 - 6.58 (m, 4H), 4.17 (m, 1H), 2.96 (d, J=14.7 Hz, 1H), 2.84 (m, 2H), 2.72 - 2.55 (m, 1H), 2.50 - 2.46 (m, 1H), 2.42 - 2.33 (m, 2H), 2.29 - 2.05 (m, 5H), 2.02 - 1.79 (m, 3H), 1.38 - 1.25 (m, 2H), 1.05 (s, 3H), 0.75 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 216.0, 209.4, 162.5, 161.8, 161.8, 160.0, 145.1, 136.0, 128.3, 128.2, 125.9, 125.8, 123.8, 123.5, 119.6, 109.3, 109.1, 58.1, 47.1, 46.9, 42.2, 42.1, 40.3, 36.8, 31.8, 26.3, 24.1, 19.9, 19.5. MS (ESI): 유리 염기 C15H15FNO에 대한 계산치 ([M + H]+), 244.11; 실측치, 244.32. HPLC 분석: 칼럼: 워터스 엑스브리지(Waters XBridge) BEH C8 3.5 um, 150 x 4.6 mm ID; 용매 A: 물:MeCN (95:5 v/v), 0.05% TFA 포함; 용매 B: 물:MeCN (5:95 v/v), 0.05% TFA 포함; 구배: %B: 0분 0%; 22분 50%; 27분 100%; 30분 100%; 정지 시간: 30분; 유량: 1.2 ml/분; 칼럼 온도: 50℃; 파장: 220 nm. 4-(6-플루오로퀴놀린-4-일)시클로헥산-1-온 ((1R)-7,7-디메틸-2-옥소비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)메탄술포네이트의 체류 시간은 7.4분이었다.
실시예 1A
반응기에 에틸 4-옥소시클로헥산-1-카르복실레이트 12 (129 kg, 1.4 당량), 톨루엔 (1122 kg), 에틸렌 글리콜 (93 kg, 2.1 당량), 및 (1R)-(-)-10-캄포르술폰산 (CSA) (1.6 kg, 0.010 당량)을 채웠다. 혼합물을 환류 하에 (60℃) 진공 하에 딘-스타크 조건 하에 가열하였다. 혼합물을 4시간 동안 유지한 다음, 25℃로 냉각시켰다. 유기 스트림을 NaHCO3의 5% 수용액 (2 x 325 kg)으로 세척하였다. 유기 층을 물 (309 kg)로 세척하고, 유기 층을 650 L로 농축시켰다. 혼합물을 4-클로로-6-플루오로퀴놀린 (129 kg, 1.0 당량) 및 DMF (611 kg)의 용액에 채웠다. 용액을 균질해질 때까지 교반하고, -20℃로 냉각시켰다. 온도 <-20℃를 유지하면서 이 용액에 THF 중 40 wt% NaHMDS 용액 (719 kg)을 채우고 이어서 THF (92 kg)를 채웠다. 반응물을 3시간 동안 <-20℃에서 유지하였다. 20℃ 미만의 온도를 유지하면서 혼합물을 12 wt% 수성 NH4Cl 용액 (1417 kg)으로 켄칭하였다. 혼합물을 교반하고, 상을 분할되도록 하고, 하부 수성 층을 버렸다. 혼합물을 12 wt% 수성 NaCl 용액 (3 x 662 kg)으로 세척하였다. THF 수준이 < 10.0%이고 톨루엔 수준이 <2.0%가 될 때까지 에탄올을 반복해서 채우고 ≤50℃에서 650 L의 부피로 증류시켰다. 혼합물을 에탄올 (424 kg)로 희석하고, 수산화칼륨 (200 kg, 5.0 당량) 및 물 (258 kg)의 용액을 채웠다. 혼합물을 55-60℃로 10-24시간 동안 가열하였다. 이어서, 배치를 20℃로 냉각시켰다. 물 (338 kg) 및 HCl의 37 wt% 수용액 (519 kg, 7.0 당량)의 혼합물을 60-65℃로 가열하였다. 생성물/EtOH의 공정 스트림을 뜨거운 수성 HCl에 채워 가스 배출시켰다. 반응물을 60-65℃에서 3시간 동안 유지하였으며, 그 동안 추가의 가스 배출이 관찰되었다. 반응 혼합물을 35℃로 냉각시키고, 온도 <45℃를 유지하면서 10 N 수산화칼륨 (256 kg)을 2시간에 걸쳐 채웠다. 혼합물에 EtOAc (1735 kg)를 채웠다. 혼합물을 25℃로 냉각시키고, 상을 분할되도록 하고, 하부 수성 층을 버렸다. 유기 층을 염화나트륨의 12% 수용액 (4 x 485 kg)으로 세척하였다. 유기 층을 진공 하에 <60℃에서 농축시켰다. KF가 <0.050%가 될 때까지 EtOAc를 반복해서 채우고 ≤60℃에서 520 L의 부피로 증류시켰다. 유기 스트림을 EtOAc (360 kg)로 희석하였다. 고체를 폴리쉬 여과에 의해 제거하고, 필터를 에틸 아세테이트 (205 kg)로 세척하였다.
(1R)-(-)-10-캄포르술폰산 (147 kg, 1.0 당량) 및 EtOAc (2057 kg)를 별도의 반응기에 채우고, 60℃로 가열하였다. 생성물/EtOAc 스트림의 45%를 (1R)-(-)-10-캄포르술폰산/EtOAc에 채웠다. 생성물의 시드 (0.6 kg, 0.005 당량)를 채우고, 슬러리를 60℃에서 1시간 동안 유지하였다. 생성물/EtOAc 스트림의 나머지 55%를 4시간에 걸쳐 채웠다. 슬러리를 60℃에서 1시간 동안 유지하고, 20℃로 2시간에 걸쳐 냉각시키고, 8시간 동안 유지하였다. 고체를 여과하고, EtOAc (2 x 617 kg)로 세척하였다. 고체를 진공 하에 <50℃에서 건조시켜 생성물 340.2 kg을 84.8% 수율 및 98.0 HPLC 면적 퍼센트로 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.21 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.56 (dd, J = 10.5, 2.7 Hz, 1H), 8.36 (dd, J = 9.3, 5.3 Hz, 1H), 8.09-7.98 (m, 2H), 6.68-6.58 (m, 4H), 4.17 (m, 1H), 2.96 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 2.84 (m, 2H), 2.72-2.55 (m, 1H), 2.50-2.46 (m, 1H), 2.42-2.33 (m, 2H), 2.29-2.05 (m, 5H), 2.02-1.79 (m, 3H), 1.38-1.25 (m, 2H), 1.05 (s, 3H), 0.75 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 216.0, 209.4, 162.5, 161.8, 161.8, 160.0, 145.1, 136.0, 128.3, 128.2, 125.9, 125.8, 123.8, 123.5, 119.6, 109.3, 109.1, 58.1, 47.1, 46.9, 42.2, 42.1, 40.3, 36.8, 31.8, 26.3, 24.1, 19.9, 19.5. HRMS (ESI): 유리 염기 C15H15FNO에 대한 계산치 ([M + H]+), 244.1132; 실측치, 244.1142.
실시예 2
(1r,4r)-4-(6-플루오로퀴놀린-4-일)시클로헥실 메탄술포네이트
불활성화된 8000-L의 유리로 라이닝된 반응기 A에 4-(6-플루오로퀴놀린-4-일)시클로헥산-1-온 ((1R)-7,7-디메틸-2-옥소비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)메탄술포네이트 338 kg (1.0 당량) 및 에틸 아세테이트 2275.2 kg 및 물 1690 kg 중 152.0 kg 탄산나트륨 (2.0 당량)의 용액을 채웠다. 혼합물을 균질해질 때까지 30분 동안 교반하였다. 교반을 중지하고, 상을 분할되도록 하고, 하부 수성 층을 버렸다. 유기 상에 1487 kg 물 중 264.0 kg 염화나트륨을 채웠다. 혼합물을 교반하고, 상을 분할되도록 하고, 하부 수성 층을 버렸다. 유기 층을 진공 하에 ≤50℃에서 1250 L로 농축시켰다. KF가 ≤ 2.0%이고 잔류 에틸 아세테이트가 ≤ 2.0%가 될 때까지 에틸 아세테이트를 에탄올로 용매 교환하였다. 부피를 에탄올을 사용하여 1250 L로 조정하였다. 혼합물을 -5℃로 냉각시켰다.
불활성화된 8000-L의 유리로 라이닝된 반응기 B에 에탄올 1071.2 kg 및 삼염화세륨 7수화물 54 kg을 채웠다. 혼합물을 그것이 균질해질 때까지 25℃에서 1시간 동안 유지한 다음, 5℃로 냉각시켰다. 온도 < 5℃를 유지하면서 내용물을 반응기 A로 옮겼다. 옮긴 것을 에탄올 68.7 kg로 헹구었다. 혼합물을 -5℃로 냉각시키고, 30분 동안 유지하였다. 혼합물에 수소화붕소나트륨 0.08 kg (1.0 당량)을 4 부분으로 채워, 배치 온도가 0℃를 초과하지 않도록 하였다. 반응 전환이 완료될 때까지 혼합물을 -5℃에서 1시간 동안 유지하였다. 온도 < 20℃를 유지하면서 혼합물에 물 1879.0 kg 중 213.1 kg 시트르산 1수화물을 채우고, 이어서 68.7 kg 에탄올로 헹구었다.
온도를 20℃에서 유지하면서 물 1626 kg 중 중탄산나트륨 142.1 kg을 채움으로써 pH를 pH 4-6으로 조정하였다.
용액에, 디클로로메탄 2238 kg을 채웠다. 혼합물을 교반하고, 상을 분할되도록 하고, 하부 유기 층을 반응기 C로 옮겼다. 용액에, 디클로로메탄 2238 kg을 채웠다. 혼합물을 교반하고, 상을 분할되도록 하고, 하부 유기 층을 반응기 C로 옮겼다.
반응기 C에, 1879 kg 중 시트르산 1수화물 213.0 kg을 채웠다. 이어서, 물 1626 kg 중 중탄산나트륨 1420.0 kg을 채웠다. 혼합물을 교반하고, 상을 분할되도록 하고, 하부 유기 층을 반응기 D로 옮겼다. 반응기 D에, 물의 1627 kg 중 중탄산나트륨 142.1 kg을 채웠다. 혼합물을 교반하고, 상을 분할되도록 하고, 하부 유기 층을 반응기 E로 옮겼다. 반응기 E에, 물 1530 kg 중 염화나트륨 169.0 kg을 채웠다. 혼합물을 교반하고, 상을 분할되도록 하고, 하부 유기 층을 반응기 F로 옮겼다. KF가 < 0.05%이고 잔류 에탄올이 < 0.50%가 될 때까지 반응기 F에 디클로로메탄 1798.0 kg을 반복해서 채우고 < 50℃에서 1250 L의 부피로 증류시켰다. 용액을 20℃로 냉각시키고, 트리에틸아민 122.4 kg을 채웠다. 혼합물을 -5℃로 냉각시키고, 온도를 < 0℃에서 유지하면서 98.6 kg 메탄술포닐 클로라이드를 채웠다. 배치를 완전한 반응 전환이 달성될 때까지 -5℃에서 1시간 동안 유지하였다. 반응기 E에, 온도 < 20℃를 유지하면서 물 1047.0 kg 중 염화암모늄 143.0 kg을 채우고, 혼합물을 20℃로 가온하였다. 혼합물에 디클로로메탄 1802 kg을 채웠다. 혼합물을 교반하고, 상을 분할되도록 하고, 하부 유기 층을 반응기 G로 옮겼다. 혼합물에 물 1190.0 kg을 채웠다. 혼합물을 교반하고, 상을 분할되도록 하고, 하부 유기 층을 반응기 H로 옮겼다. 혼합물을 진공 하에 < 45℃에서 875 L로 증류시켰다. 이 혼합물에 테트라히드로푸란 1800 kg을 채우고, 혼합물을 875 L로 증류시켰다. KF가 < 0.05%이고 DCM이 < 0.50%가 될 때까지 증류 및 테트라히드로푸란 재충전을 3회 반복하였다.
혼합물을 반응기 H 내로 폴리쉬 여과하고, THF 156.0 kg으로 세척하고, 진공 하에 < 45℃에서 875 L의 부피로 증류시켰다. 배치를 20℃로 냉각시키고, 시드 0.9 kg을 채웠다. 슬러리에, n-헵탄 1161.0 kg을 6.5시간에 걸쳐 채웠다. 슬러리를 20℃에서 3시간 동안 유지하고, 여과하였다. 케이크를 201.1 kg THF: 307.0 kg n-헵탄의 혼합물로 세척하고, 이어서 n-헵탄 462.0 kg으로 세척하였다. 케이크를 진공 하에 < 50℃에서 건조시켜 156.4 kg을 67.6% 수율로 회백색 고체로서 수득하였다.
재결정화를 수행할 수 있다. 반응기 A에 (1r,4r)-4-(6-플루오로퀴놀린-4-일)시클로헥실 메탄술포네이트 20.13 g 및 테트라히드로푸란 200 mL를 채웠다. 혼합물을 45℃로 가열하고, 오버헤드 교반기, 열전쌍 및 질소 유입구가 장착된 반응기 B 내로 폴리쉬 여과하였다. 용액을 45℃에서 140 mL (7 부피)로 농축시키고, 20℃로 냉각시켰다. 혼합물을 시딩하고, 1시간 동안 유지하였다. n-헵탄 200 mL (10 부피)를 4시간에 걸쳐 채우고, 슬러리를 밤새 유지하였다. 고체를 여과하고, n-헵탄 40 mL (2 부피)로 세척하였다. 고체를 진공 하에 < 50℃에서 건조시켜 17.73 g을 89.6% 수율 및 99.38 HPLC 면적 퍼센트로 수득하였다.
1H NMR (601 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (d, J=4.5 Hz, 1H), 8.08 (t, J=7.7 Hz, 1H), 8.02 (d, J=10.4 Hz, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.40 (d, J=4.7 Hz, 1H), 4.77 - 4.68 (m, 1H), 3.40 - 3.30 (m, 1H), 2.19 (m, 2H), 1.95 - 1.81 (m, 4H), 1.76 - 1.64 (m, 2H). 13C NMR (151 MHz, DMSO-d6) δ 160.8, 159.1, 151.1, 149.8, 145.1, 132.6, 127.2, 119.1, 118.9, 118.2, 107.3, 107.1, 80.6, 37.8, 36.0, 32.2, 30.5. MS (ESI): 유리 염기 C16H19FNO3S에 대한 계산치 ([M + H]+), 324.11; 실측치, 324.17. HPLC 분석: 칼럼: 조르박스 이클립스 플러스(Zorbax Eclipse Plus) C18 1.8um, 50 x 4.6 mm ID; 용매 A: 10 mM NH4OAc, 물:MeCN (90/10 v/v) 포함; 용매 B: 10 mM NH4OAc, 물:MeCN (10/90 v/v) 포함; 구배: %B: 0분 0%; 17분 55%; 20분 100%; 24분 100%; 정지 시간: 24분; 유량: 1.3 ml/분; 칼럼 온도: 25℃; 파장: 220 nm. (1r,4r)-4-(6-플루오로퀴놀린-4-일)시클로헥실 메탄술포네이트의 체류 시간은 12.6분이었다.
실시예 2A
반응기에 4-(6-플루오로퀴놀린-4-일)시클로헥산-1-온 ((1R)-7,7-디메틸-2-옥소비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)메탄술포네이트 (243.6 kg, 1.0 당량), 에틸 아세테이트 (1747 kg), 및 탄산나트륨의 8.3 wt% 수용액 (1324 kg)을 채웠다. 혼합물을 균질해질 때까지 30분 동안 교반하였다. 교반을 중지하고, 상을 분할되도록 하고, 하부 수성 층을 버렸다. 유기 스트림을 15 wt% 수성 NaCl (1336 kg)로 세척하였다. KF가 <2.0%이고 잔류 에틸 아세테이트가 <2.0%가 될 때까지 에탄올을 반복해서 채우고 ≤50℃에서 980 L의 부피로 증류시켰다.
별도의 반응기에 삼염화세륨 (III) 7수화물 (38.2 kg, 0.20 당량) 및 에탄올 (771 kg)을 채웠다. 혼합물을 그것이 균질해질 때까지 25℃에서 1시간 동안 유지하고, 5℃로 냉각시킨 다음, 반응물/에탄올의 용액에 옮겼다. 공정 스트림을 -10℃로 냉각시켰다. 수소화붕소나트륨 (19.4 kg)을 4 부분으로 채워, 배치 온도가 0℃를 초과하지 않도록 하였다. 혼합물을 -10 내지 0℃에서 1시간 동안 유지하였다. 온도 <20℃를 유지하면서 반응물을 10 wt% 수성 시트르산 (1508 kg)으로 켄칭하였다. 온도를 20℃로 조정하고, 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 7.9 wt% 수성 중탄산나트륨 용액 (1156 kg)을 채움으로써 pH를 pH 4-6으로 조정하였다. 디클로로메탄 (1617 kg)을 채웠다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 상을 분할되도록 하고, 상부 수성 층을 별도의 반응기로 옮겼다. 수성 층을 디클로로메탄 (1617 kg)으로 역추출하였다. 유기 층을 합하고, 10 wt% 수성 시트르산 (1508 kg)에 이어서 7.9 wt% 수성 중탄산나트륨 용액 (1156 kg)을 채웠다. 혼합물을 교반하고, 상을 분할되도록 하고, 상부 수성 층을 버렸다. 유기 층을 4.9 wt% 수성 중탄산나트륨 (1276 kg)으로 세척하고, 추가로 10 wt% 수성 NaCl (1348 kg)로 세척하였다.
KF가 <0.05%이고 잔류 에탄올이 <0.50%가 될 때까지 디클로로메탄을 반복해서 채우고 <40℃에서 980 L의 부피로 증류시켰다. 반응 혼합물을 20℃로 냉각시키고, 트리에틸아민 (88.4 kg, 1.7 당량)을 채웠다. 혼합물을 -5℃로 냉각시키고, 온도를 <0℃에서 유지하면서 메탄술포닐 클로라이드 (70.5 kg, 1.2 당량)를 채웠다. 배치를 -10 내지 0℃에서 1시간 동안 유지하였다. 온도 < 20℃를 유지하면서 반응물을 12 wt% 수성 염화암모늄 (887 kg)으로 켄칭하고, 혼합물을 20℃로 가온하였다. 디클로로메탄 (1293 kg)을 채웠다. 혼합물을 교반하고, 상을 분할되도록 하고, 상부 수성 층을 버렸다. 유기 스트림을 물 (850 kg)로 세척하였다. KF가 <0.05%이고 디클로로메탄이 <0.50%가 될 때까지 THF를 반복해서 채우고 <45℃에서 730 L의 부피로 증류시켰다.
혼합물을 폴리쉬 여과하고, THF (434 kg)로 세척하고, 진공 하에 <45℃에서 850 L의 부피로 증류시켰다. 배치를 20℃로 냉각시키고, 시드 0.1 kg을 채웠다. n-헵탄 (835 kg)을 3시간에 걸쳐 채웠다. 슬러리를 20℃에서 3시간 동안 유지하고, 여과하였다. 케이크를 THF (145 kg) 및 n-헵탄 (223 kg)의 사전-혼합된 용액으로 세척하고, 이어서 n-헵탄 (334 kg)으로 세척하였다. 케이크를 진공 하에 <50℃에서 건조시켜 124.4 kg 생성물을 75.1% 수율, 99.0 AP로 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.08 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.40 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.77-4.68 (m, 1H), 3.40-3.30 (m, 1H), 2.19 (m, 2H), 1.95-1.81 (m, 4H), 1.76-1.64 (m, 2H). 13C NMR (150 MHz, DMSO-d6) δ 160.8, 159.1, 151.1, 149.8, 145.1, 132.6, 127.2, 119.1, 118.9, 118.2, 107.3, 107.1, 80.6, 37.8, 36.0, 32.2, 30.5. HRMS (ESI) C16H19FNO3S에 대한 계산치 [M+H]+: 324.1064; 실측치, 324.1077.
실시예 3
2-((1s,4s)-4-(6-플루오로퀴놀린-4-일)시클로헥실)아세트산
불활성화된 5000-L의 유리로 라이닝된 반응기 A에 톨루엔 848.8 kg 및 소듐 t-아밀레이트 68.6 kg을 채웠다. 혼합물을 35℃로 가열하고, 온도를 35℃에서 유지하면서 디-tert-부틸 말로네이트 140.2 kg을 채웠다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고, (1r,4r)-4-(6-플루오로퀴놀린-4-일)시클로헥실 메탄술포네이트 140.0 kg 및 톨루엔 364.1 kg을 채웠다. 혼합물을 90℃로 가열하고, 반응 완료가 달성될 때까지 12시간 동안 유지하였다.
혼합물을 40℃로 냉각시키고, 물 21.0 kg 및 술폴란 883.1 kg에 이어서 메탄술폰산 415.9 kg을 채웠다. 혼합물을 60℃로 가온하고, 1시간 동안 유지하였다.
이어서, 혼합물을 105℃로 가열하고, 완전한 반응 완료가 달성될 때까지 14시간 동안 유지하였다. 혼합물을 60℃로 냉각시키고, 물 560.2 kg을 채웠다. 25℃로 냉각시킨 후, 수산화칼륨 330 kg을 물 407 kg 중 수용액으로서 채웠다. 혼합물을 모든 고체가 용해될 때까지 25℃에서 1시간 동안 유지하고, 교반을 멈추고, 상을 분할되도록 하고, 하부 수성 상을 8000-L의 유리로 라이닝된 반응기 B로 옮겼다. 아세트산 144.1 kg 및 물 1226.6 kg로부터 제조된 수성 아세트산 용액을 사용하여 pH를 5.5로 조정하였다. 혼합물을 3시간 동안 유지하고, 여과하였다. 습윤 케이크를 물 700 kg로 2회 및 톨루엔 608 kg로 2회 세척하였다. 진공 하에 < 50℃에서 건조시킨 후, 생성물 109.2 kg을 87.8% 수율로 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (601 MHz, DMSO-d6) δ 12.07 (br s, 1H), 8.79 (d, J=4.3 Hz, 1H), 8.07 (dd, J=9.1, 5.9 Hz, 1H), 7.92 (dd, J=10.8, 2.4 Hz, 1H), 7.63 (td, J=8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.48 (d, J=4.5 Hz, 1H), 3.43 - 3.25 (m, 1H), 2.42 (d, J=7.7 Hz, 2H), 2.34 - 2.19 (m, 1H), 1.89 - 1.76 (m, 2H), 1.72 - 1.60 (m,6H). 13C NMR (151 MHz, DMSO-d6) δ 174.2, 160.7, 159.1, 152.3, 149.8, 145.1, 132.7, 127.2, 118.6, 107.2, 37.5, 36.2, 29.5, 29.1, 27.4. MS (ESI): 계산치 C17H19FNO2 ([M + H]+), 288.14; 실측치, 288.23. HPLC 분석: 칼럼: 조르박스 이클립스 플러스 C18 1.8um, 50 x 4.6 mm ID; 용매 A: 10 mM NH4OAc (pH는 7.7로 보정됨), 물:MeOH (80/20 v/v) 포함; 용매 B: 10 mM NH4OAc (pH는 7.7로 보정됨), MeOH:물:MeCN (10/20/70 v/v) 포함; 구배: %B: 0분 14%; 9분 20%; 19분 85%; 20분 85%; 20.5분 100%, 정지 시간: 21분; 유량: 2.0 ml/분; 칼럼 온도: 45℃; 파장: 220 nm. 2-((1s,4s)-4-(6-플루오로퀴놀린-4-일)시클로헥실)아세트산의 체류 시간은 3.30분이었다.
실시예 3A
반응기에 톨루엔 (1035 kg) 및 소듐 tert-펜톡시드 (115.2 kg, 1.70 당량)를 채웠다. 혼합물을 35℃로 가열하고, 온도를 35℃에서 유지하면서 디-tert-부틸 말로네이트 (232.9 kg, 1.75 당량)를 채웠다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고, (1r, 4r)-4-(6-플루오로퀴놀린-4-일)시클로헥실 메탄술포네이트 (199.0 kg, 1.0 당량) 및 톨루엔 (515 kg)을 채웠다. 혼합물을 85℃로 가열하고, 12시간 동안 유지하였다.
혼합물을 55℃로 냉각시키고, 물 (40 kg) 및 술폴란 (1255 kg)에 이어서 메탄술폰산 (532.2 kg, 9.0 당량)을 채웠다. 혼합물을 60℃로 가온하고, 1시간 동안 유지하였다. 이어서, 혼합물을 105℃로 가열하고, 14시간 동안 유지하였다. 혼합물을 60℃로 냉각시키고, 물 (792 kg)을 채웠다. 25℃로 냉각시킨 후, 수성 수산화칼륨 (KOH 442 kg 및 물 535 kg)을 채웠다. 혼합물을 모든 고체가 용해될 때까지 25℃에서 1시간 동안 유지하고, 교반을 멈추고, 상을 분할되도록 하고, 하부 수성 상을 별도의 반응기로 옮겼다. 아세트산 88.7 kg 및 물 1287 kg로부터 제조된 수성 아세트산 용액을 사용하여 pH를 5.5로 조정하였다. 혼합물을 2시간 동안 유지하고, 여과하였다. 습윤 케이크를 물 (2 x 990 kg) 및 톨루엔 (2 x 862 kg)으로 세척하였다. 진공 하에 < 50℃에서 건조시킨 후, 생성물 156.9 kg을 88.7% 수율, 99.5 HPLC 면적 퍼센트로 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 12.07 (br s, 1H), 8.79 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 9.1, 5.9 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 10.8, 2.4 Hz, 1H), 7.63 (td, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 3.43-3.25 (m, 1H), 2.42 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 2.34-2.19 (m, 1H), 1.89-1.76 (m, 2H), 1.72-1.60 (m, 6H). 13C NMR (150 MHz, DMSO-d6) δ 174.2, 160.7, 159.1, 152.3, 149.8, 145.1, 132.7, 127.2, 118.6, 107.2, 37.5, 36.2, 29.5, 29.1, 27.4. HRMS (ESI) C17H19FNO2에 대한 계산치 [M + H]+: 288.1394; 실측치, 288.1406.
실시예 4
(R)-3-(2-((1s,4S)-4-(6-플루오로퀴놀린-4-일)시클로헥실)아세틸)-4-페닐옥사졸리딘-2-온
불활성화된 5000-L의 유리로 라이닝된 반응기 A에 THF (1121.7 kg) 및 2-((1s,4s)-4-(6-플루오로퀴놀린-4-일)시클로헥실)아세트산 (105.1 kg)을 채웠다. 반응기 A를 THF (15.8kg)로 헹구었다. 혼합물을 -5-5℃로 냉각시켰다. 온도 -5-5℃를 유지하면서 피발로일 클로라이드 (64.0 kg)를 채웠다. 온도 -5-5℃를 유지하면서 트리에틸아민 (101.1 kg)을 채웠다. 혼합물을 -5-5℃에서 질소의 보호 하에 1시간 동안 숙성시켰다. (R)-(-)-4-페닐-2-옥사졸리디논 (68.1 kg)을 -5-5℃에서 혼합물 내로 첨가하였다. 염화리튬 (20.2 kg, ~4.6 kg/로트)을 4 부분으로 10-15분의 간격으로 -5-5℃에서 첨가하였다. 반응기 A 벽을 THF (15.8 kg)로 헹구었다. 혼합물을 20-25℃로 가온하고, 반응 완료가 달성될 때까지 8시간 동안 유지하였다.
물 (1050.6 kg) 및 이소프로필 아세테이트 (825.8 kg)를 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 교반을 중지하고, 상을 분할되도록 하고, 하부 수성 층을 버렸다. 정제수 (948.2kg) 중 염화나트륨 (105.0kg)의 용액을 2000L 유리로 라이닝된 반응기 B에서 제조한 다음, 반응기 B를 상기 유기 상 내로 20-30℃에서 옮겼다. 혼합물을 0.5시간 동안 교반하였다. 교반을 중지하고, 상을 분할되도록 하고, 하부 수성 층을 버렸다. 유기 상을 500L가 남을 때까지 농축시켰다. 이소프로필 아세테이트 (466.3kg)를 혼합물에 첨가하였다. 유기 상을 500L가 남을 때까지 농축시켰다. 이소프로필 아세테이트 (1850.5kg)를 혼합물에 45-55℃에서 첨가하고, 0.5-1시간 동안 교반하였다. 유기 스트림을 누체 필터를 사용하여 반응기 B 내로 여과하였다. 필터 케이크를 이소프로필 아세테이트 (187.0 kg)로 헹구었다. 합한 여과물을 700L가 남을 때까지 감압 하에 농축시켰다.
유기 스트림을 고체가 완전히 용해될 때까지 70-75℃로 가열하였다. 혼합물을 43-47℃로 냉각시킨 다음, 시드 (0.2kg)를 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 43-47℃에서 1시간 동안 교반하였다. n-헵탄 (1178.5kg)을 혼합물에 3시간에 걸쳐 첨가한 다음, 43-47℃에서 1시간 동안 숙성시켰다. 혼합물을 4시간에 걸쳐 8-12℃로 냉각시키고, 6시간 동안 숙성되도록 하였다. 슬러리를 원심분리로 여과하였다. 고체를 이소프로필 아세테이트 (45.2kg) 및 n-헵탄 (321.5kg)의 용액으로 인-라인 필터를 통해 헹구었다. 이어서, 고체를 n-헵탄으로 2회 (2 x 358.2kg) 헹구었다. 케이크를 진공 하에 < 50℃에서 건조시켜 139.6 kg을 88.2% 수율로 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (601 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (d, J=4.5 Hz, 1H), 8.08 (dd, J=9.2, 5.8 Hz, 1H), 7.92 (dd, J=10.9, 2.6 Hz, 1H), 7.63 (td, J=8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J=4.5 Hz, 1H), 7.39 - 7.35 (m, 2H), 7.34 - 7.27 (m, 3H), 5.50 (dd, J=8.7, 3.8 Hz, 1H), 4.75 (t, J=8.7 Hz, 1H), 4.16 (dd, J=8.7, 3.8 Hz, 1H), 3.34 - 3.25 (m, 1H), 3.17 (dd, J=15.6, 6.8 Hz, 1H), 3.02 (dd, J=15.7, 8.0 Hz, 1H), 2.35 (br s, 1H), 1.83 - 1.75 (m, 2H), 1.73 - 1.56 (m, 6H); 13C NMR (151 MHz, DMSO-d6) d 171.6, 160.7, 159.1, 153.7, 152.2, 152.1, 149.8, 145.1, 140.0, 132.6, 132.6, 128.7, 127.9, 127.1, 127.1, 125.7, 119.0, 118.8, 118.4, 107.1, 107.0, 69.9, 57.0, 37.4, 36.5, 29.6, 29.0, 28.7, 27.4. MS (ESI): 유리 염기 C26H26FN2O3에 대한 계산치 ([M + H]+), 433.19; 실측치, 433.19. HPLC 분석: 칼럼: 키네텍스(Kinetex) C18 100A 2.6um, 150 x 4.6 mm ID; 용매 A: 10 mM NH4OAc, 물:MeCN (95/5 v/v) 포함; 용매 B: 10 mM NH4OAc, 물:MeCN (5/95 v/v) 포함; 구배: %B: 0분 15%; 1분 15%; 9분 65%; 12분 65%; 16분 90%; 19.9분 100%; 23분 100%; 정지 시간: 23분; 유량: 1.0 ml/분; 칼럼 온도: 25℃; 파장: 220 nm. (R)-3-(2-((1s,4S)-4-(6-플루오로퀴놀린-4-일)시클로헥실)아세틸)-4-페닐옥사졸리딘-2-온의 체류 시간은 14.0분이었다.
실시예 4A
반응기에 THF (1138 kg) 및 2-((1s,4s)-4-(6-플루오로퀴놀린-4-일)시클로헥실)아세트산 (105.1 kg, 1.0 당량)을 채웠다. 혼합물을 -5 내지 5℃로 냉각시켰다. 피발로일 클로라이드 (64.0 kg, 1.45 당량)를 채웠다. 온도를 -5 내지 5℃에서 유지하면서 트리에틸아민 (101.1 kg, 2.70 당량)을 채운 다음, 혼합물을 1시간 숙성시켰다. (R)-(-)-4-페닐-2-옥사졸리디논 (68.1 kg, 1.15 당량) 및 염화리튬 (20.2 kg, 1.30 당량)을 채운 다음, 반응기 벽을 THF (15.8 kg)로 헹구었다. 혼합물을 25℃로 가온하고, 8시간 동안 유지하였다.
물 (1050.6 kg) 및 이소프로필 아세테이트 (825.8 kg)를 혼합물에 첨가하였다. 1시간 동안 혼합한 후, 상을 분리되도록 하고, 하부 수성 층을 버렸다. 이어서, 유기 스트림을 10 wt% 수성 NaCl (1050 kg)로 세척하였다. 유기 스트림을 500 L가 남을 때까지 농축시켰다. 이소프로필 아세테이트 (466.3kg)를 첨가하고, 유기 스트림을 500 L가 남을 때까지 농축시켰다. 이소프로필 아세테이트 (1850.5 kg)를 혼합물에 45-55℃에서 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 유기 스트림을 여과하여 무기물을 제거하고, 필터를 이소프로필 아세테이트 (187.0 kg)로 헹구었다. 합한 스트림을 700 L가 남을 때까지 감압 하에 농축시켰다.
유기 스트림을 고체가 완전히 용해될 때까지 70-75℃로 가열하였다. 혼합물을 45℃로 냉각시킨 다음, 시드 (0.2 kg)를 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. n-헵탄 (1178.5 kg)을 혼합물에 3시간에 걸쳐 첨가한 다음, 45℃에서 1시간 동안 숙성시켰다. 혼합물을 4시간에 걸쳐 10℃로 냉각시키고, 6시간 동안 숙성되도록 하였다. 슬러리를 원심분리로 여과하였다. 고체를 이소프로필 아세테이트 (45.2 kg) 및 n-헵탄(321.5 kg)의 사전-혼합된 용액으로 헹구었다. 이어서, 고체를 n-헵탄 (2 x 358.2 kg)으로 헹구었다. 케이크를 진공 하에 <50℃에서 건조시켜 139.6 kg 생성물을 88.2% 수율, 99.95 HPLC 면적 퍼센트로 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 9.2, 5.8 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 10.9, 2.6 Hz, 1H), 7.63 (td, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.39-7.35 (m, 2H), 7.34-7.27 (m, 3H), 5.50 (dd, J = 8.7, 3.8 Hz, 1H), 4.75 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 4.16 (dd, J = 8.7, 3.8 Hz, 1H), 3.34-3.25 (m, 1H), 3.17 (dd, J = 15.6, 6.8 Hz, 1H), 3.02 (dd, J = 15.7, 8.0 Hz, 1H), 2.35 (br s, 1H), 1.83-1.75 (m, 2H), 1.73-1.56 (m, 6H); 13C NMR (150 MHz, DMSO-d6) d 171.6, 160.7, 159.1, 153.7, 152.2, 152.1, 149.8, 145.1, 140.0, 132.6, 132.6, 128.7, 127.9, 127.1, 127.1, 125.7, 119.0, 118.8, 118.4, 107.1, 107.0, 69.9, 57.0, 37.4, 36.5, 29.6, 29.0, 28.7, 27.4. HRMS (ESI) C26H26FN2O3에 대한 계산치 [M + H]+: 433.1922, 실측치 433.1936.
실시예 5
(R)-3-((R)-2-((1s,4S)-4-(6-플루오로퀴놀린-4-일)시클로헥실)프로파노일)-4-페닐옥사졸리딘-2-온
질소 유입구 및 응축기가 장착된 2000-L의 유리로 라이닝된 반응기 (반응기 A)에 (R)-3-(2-((1s,4S)-4-(6-플루오로퀴놀린-4-일)시클로헥실)아세틸)-4-페닐옥사졸리딘-2-온 94.96 kg 및 THF 838.1 kg을 채웠다. 혼합물을 45℃로 가열한 다음, THF 84.6 kg을 채웠다. 2000 L 반응기 (반응기 B)에 THF 84.7 kg을 채웠다. 반응기 A 내의 혼합물을 필터를 통해 반응기 B로 옮기고, 반응기 A를 THF 41.1 kg을 사용하여 반응기 B 내로 헹구었다. 혼합물을 -20℃로 냉각시키고, THF 21.1 kg을 채웠다. 온도를 -20℃에서 유지하면서 혼합물에 MeI 50.1 kg을 채웠다. -20℃의 온도를 유지하면서 혼합물에 THF 4.8 kg에 이어서 THF 중 1M 소듐 비스(트리메틸실릴) 아미드 (NaHMDS) 252.3 kg을 채웠다. 혼합물에 THF 21.0 kg을 채우고, 출발 물질이 소모될 때까지 혼합물을 -20℃에서 유지하였다.
반응기 C에서, THF 340.6 kg 중 아세트산 16.5 kg의 용액을 제조하고, -10℃에서 유지하였다. 반응기 C 내의 온도를 < -10℃에서 유지하면서 반응기 B의 내용물을 반응기 C에 채웠다. 반응기 B를 THF 21.0 kg을 사용하여 반응기 C 내로 헹구었다. 혼합물을 20℃로 가온하였다. 1000-L 반응기 (반응기 D)에 65.0 kg 염화나트륨 및 물 454.3 kg을 채웠다. 반응기 C의 내용물을 반응기 D 내의 염화나트륨 용액에 채웠다. 30분 동안 혼합한 후, 상을 분리되도록 하고, 하부 수성 층을 배출하였다.
온도를 50℃에서 유지하면서 유기 층을 3000 L 반응기 (반응기 E)로 옮기고 500 L로 진공 하에 증류시켰다. 혼합물에 아세토니트릴 741 kg을 채우고, 생성된 혼합물을 500 L로 증류시켰다. 혼합물에 아세토니트릴 741 kg을 채우고, 생성된 혼합물을 500 L로 증류시켰다. 혼합물에 아세토니트릴 377.7 kg을 채우고, 용액을 60℃로 가온하고, 60℃에서 30분 동안 유지하였다. 용액에 물 252.2 kg을 2.5시간에 걸쳐 채우고, 온도를 52℃로 냉각시켰다. 용액에, 시드 0.95 kg을 채우고, 현탁액을 2시간 동안 유지하고, 온도를 52℃에서 유지하면서 물 603.7 kg을 3시간에 걸쳐 채웠다. 슬러리를 20℃로 2.5시간에 걸쳐 냉각시키고, 4시간 동안 유지하였다. 슬러리를 2 부분으로 여과하였다. 각각의 부분을 아세토니트릴 378.3 kg 및 물 475.1 kg으로부터 제조된 수성 아세토니트릴 용액 212 kg으로 2회 세척하고, 이어서 237 kg 물로 세척하고 162 kg n-헵탄으로 세척하였다. 케이크를 합하고, 55℃에서 건조시켜 회백색 고체 80.9 kg을 83% 수율로 수득하였다.
재결정화가 수행될 수 있으며, 여기서 (R)-3-((R)-2-((1s,4S)-4-(6-플루오로퀴놀린-4-일)시클로헥실)프로파노일)-4-페닐옥사졸리딘-2-온 80.9 kg을 반응기에 채우고 이어서 572.3 kg 아세토니트릴을 채웠다. 혼합물을 균질한 혼합물이 형성될 때까지 60℃로 가열하였다. 용액을 60℃에서 30분 동안 유지하였다. 용액에 물 214.4 kg을 2.5시간 에 걸쳐 채우고, 온도를 52℃로 냉각시켰다. 용액에, 시드 0.81 kg을 채우고, 현탁액을 2시간 동안 유지하고, 온도를 52℃에서 유지하면서 물 513.7 kg을 3시간에 걸쳐 채웠다. 슬러리를 20℃로 2.5시간에 걸쳐 냉각시키고, 4시간 동안 유지하였다. 슬러리를 여과하고, 아세토니트릴 159.0 kg 및 물 202.3 kg로부터 제조된 수성 아세토니트릴 용액으로 2회 세척하고, 이어서 404.5 kg 물로 세척하고 276.7 kg n-헵탄으로 세척하였다.
1H NMR (601 MHz, DMSO-d6) δ 8.85 (d, J=4.5 Hz, 1H), 8.10 (dd, J=9.2, 5.8 Hz, 1H), 7.97 (dd, J=10.9, 2.6 Hz, 1H), 7.66 (dd, J=8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.41 - 7.40 (m, 3H), 7.32 - 7.30 (m, 3H), 5.53 (dd, J=8.7, 3.8 Hz, 1H), 4.76 (t, J=8.7 Hz, 1H), 4.29 (m, 1H), 4.15 (dd, J=8.6, 4.2 Hz, 1H), 3.42 - 3.38 (m, 1H), 2.05 - 2.01 (dd, 1H), 1.83 - 1.58 (m, 1H), 1.05 (d, J=8.7 Hz, 3H); 13C NMR (151 MHz, CDCl3-d) δ 172.1, 161.7, 153.8, 152.1; 149.7, 145.5, 139.1, 132.9, 132.8, 129.2, 128.8, 125.9, 119.1, 118.8, 118.3, 106.7, 106.5, 69.9, 57.7, 38.5, 37.3, 30.3, 29.8, 29.2, 27.9, 27.8; MS (ESI): C27H28FN2O3에 대한 계산치 ([M + H]+), 447.51; 실측치, 447.40.
HPLC 분석: 칼럼: 수펠코 아센티스 익스프레스(Supelco Ascentis Express) C8 2.7 um, 150 x 4.6 mm PN=USZB002789; 용매 A: 80% 물 및 20% MeOH 중 10 mM 아세트산암모늄; 용매 B: 75% 아세토니트릴 및 20% MeOH 및 5% 물 중 10 mM 아세트산암모늄; 구배: % B: 0분 10%; 2분 10%; 7분 55%; 20분 68%; 24분 100%; 26분 0% 정지 시간: 30분; 유량: 1 ml/분; 파장: 218 nm; 오븐 온도: 30℃. (R)-3-((R)-2-((1s,4S)-4-(6-플루오로퀴놀린-4-일)시클로헥실)프로파노일)-4-페닐옥사졸리딘-2-온의 체류 시간은 16.4분이었다.
실시예 5A
반응기에 (R)-3-(2-((1s,4S)-4-(6-플루오로퀴놀린-4-일)시클로헥실)아세틸)-4-페닐옥사졸리딘-2-온 (95.0 kg, 1.0 당량) 및 THF (838.1 kg)를 채웠다. 혼합물을 45℃로 가열한 다음, THF (85 kg)를 채웠다. 유기 스트림을 필터를 통해 또 다른 반응기로 옮기고, 필터를 THF (41.1 kg)로 헹구었다. 혼합물을 -20℃로 냉각시키고, THF (21 kg)를 채웠다. 온도를 -20℃에서 유지하면서 메틸 아이오다이드 (50.1 kg, 1.60 당량) 및 THF 중 1 M 소듐 비스(트리메틸실릴) 아미드 (NaHMDS) (252.3 kg, 1.25 당량)를 채웠다. 반응기를 THF (25.8 kg)로 헹군 다음, 유기 스트림을 -20℃에서 3시간 동안 유지하였다. 온도를 -10℃ 미만에서 유지하면서 반응물을 4.6 wt% 수성 아세트산 용액 (357 kg)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 유기 스트림을 25℃로 가온하고, 12.5 wt% 수성 NaCl (519 kg)을 채웠다. 30분 동안 혼합한 후, 상을 분리되도록 하고, 하부 수성 층을 버렸다. 유기 층을 500 L로 농축시켰다. 아세토니트릴 (2 x 741 kg)을 채우고, 생성된 혼합물을 500 L로 2회 증류시켰다. 아세토니트릴 (378 kg)을 채우고, 용액을 60℃로 가온하고, 그 온도에서 30분 동안 유지하였다. 물 (252 kg)을 2.5시간에 걸쳐 채우고, 온도를 52℃로 냉각시켰다. 시드 (1.0 kg)를 채우고, 슬러리를 2시간 동안 유지하고, 온도를 52℃에서 유지하면서 물 (604 kg)을 3시간에 걸쳐 채웠다. 슬러리를 20℃로 2.5시간에 걸쳐 냉각시키고, 4시간 동안 유지하였다. 슬러리를 여과한 다음, 아세토니트릴 (378 kg) 및 물 (475 kg)의 사전-혼합된 용액으로 2회 (2 x 424 kg) 세척하고, 이어서 물 (237 kg)로 세척하고 n-헵탄 (162 kg)으로 세척하였다. 케이크를 55℃에서 건조시켜 생성물 80.9 kg을 83% 수율, 99.94 HPLC 면적 퍼센트로 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.85 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 9.2, 5.8 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 10.9, 2.6 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.41-7.40 (m, 3H), 7.32-7.30 (m, 3H), 5.53 (dd, J = 8.7, 3.8 Hz, 1H), 4.76 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 4.29 (m, 1H), 4.15 (dd, J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 3.42-3.38 (m, 1H), 2.05-2.01 (dd, 1H), 1.83-1.58 (m, 1H), 1.05 (d, J = 8.7 Hz, 3H); 13C NMR (150 MHz, DMSO-d6) δ 175.9, 160.7, 159.1, 153.6, 152.3, 152.3, 149.8, 145.2, 139.9, 132.7, 132.6, 128.8, 127.9, 127.2, 127.1, 125.5, 119.0, 118.9, 118.3, 107.2, 107.0, 68.8, 57.0, 37.1, 36.0, 34.7, 28.4, 27.9, 27.5, 26.1, 15.8; HRMS (ESI): C27H28FN2O3에 대한 계산치 [M + H]+: 447.2079, 실측치 447.2091.
실시예 6
(R)-2-((1s,4S)-4-(6-플루오로퀴놀린-4-일)시클로헥실)프로판산
질소 스위프 하에 1800-L의 유리로 라이닝된 반응기 (1)에 THF 254.1 kg 및 (R)-3-((R)-2-((1s,4S)-4-(6-플루오로퀴놀린-4-일)시클로헥실)프로파노일)-4-페닐옥사졸리딘-2-온 57.0 kg에 이어서 THF 127.0 kg을 채웠다. 혼합물에 물 중 과산화수소 (4.6 당량)의 30% (w/w) 용액 66.9 kg에 이어서 물 2.0 kg을 채웠다. 혼합물을 25℃로 가열하고, 온도를 25℃에서 및 산소 함량을 < 2.5%에서 유지하면서 물 57.3 kg 중 8.7 kg LiOH 1수화물의 용액을 4시간에 걸쳐 채웠다. 반응기에 물 9.9 kg 및 THF 152.4 kg을 채웠다. 반응물을 완전한 전환이 달성될 때까지 유지하였다.
혼합물을 5℃로 냉각시키고, 온도를 < 30℃에서 유지하면서 물 171.8 kg 중 중아황산나트륨 73.2 kg을 천천히 채웠다. 혼합물을 교반 하에 30분 동안 유지한 다음, 30분 동안 교반 없이 유지하였다. 상을 분리하고, 하부 수성 층을 버렸다. 혼합물에 N,N-디메틸아세트아미드 (DMAC) 161.0 kg 및 THF 48.9 kg을 채우고, 이어서 70℃의 온도가 수득될 때까지 130 mbar에서 진공 증류시켰다. 혼합물에 DMAC 26.8 kg을 70℃에서 첨가하고 이어서 물 154.6 kg을 30분에 걸쳐 첨가하였다. 배치를 70℃에서 1.5시간 동안 유지하고, 물 103.0 kg을 30분에 걸쳐 첨가하였다. 배치를 70℃에서 1.5시간 동안 유지하였다. 혼합물을 20℃로 6시간에 걸쳐 냉각시키고, 60시간 동안 유지하였다. 슬러리를 여과하고, 1:1 DMA:물 167 kg로 2회 세척하였다. 케이크를 1:3 아세토니트릴:물 162 kg로 2회 세척하고, 진공 하에 50℃에서 건조시켜 백색 고체 35.0 kg을 91.1% 수율로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.95 (br s, 1H), 8.80 (d, 1H), 8.08 (dd, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.50 (d, 1H), 3.38 (br 1H), 2.78 - 2.66 (m, 1H), 1.86 - 1.61 (m, 9H), 1.09 (d, 3H); 13C NMR (151 MHz, DMSO-d6) δ 177.7, 159.9 (d, 1C), 152.2 (d, 1C), 149.8 (d, 1C), 145.1, 132.6 (d, 1C), 127.2 (d, 1C), 118.9 (d, 1C), 118.7, 107.1 (d, 1C), 39.1, 37.2, 35.7, 28.7, 27.8, 27.2, 26.2, 15.6; LCMS ESI (+) m/z 302 (M+H).
HPLC 분석: 칼럼: 아센티스 익스프레스 C18 2.7 um, 150 x 4.6 mm ID; 용매 A: 물:아세토니트릴 (95:5) 중 0.05% TFA; 용매 B: 물:아세토니트릴 (5:95) 중 0.05% TFA; 구배: % B: 0분 15%; 12분 60%; 14분 100%; 16분 100%; 정지 시간: 16분; 유량: 1 ml/분; 파장: 218 nm. (R)-2-((1s,4S)-4-(6-플루오로퀴놀린-4-일)시클로헥실)프로판산의 체류 시간은 7.0분이었다.
실시예 6A
반응기에 THF (640 kg) 및 (R)-3-((R)-2-((1s,4S)-4-(6-플루오로퀴놀린-4-일)시클로헥실)프로파노일)-4-페닐옥사졸리딘-2-온 (144 kg, 1.0 당량)에 이어서 THF (320 kg)를 채웠다. 반응기에 과산화수소의 35 wt% 수용액 (144 kg, 4.6 당량)에 이어서 물 (14 kg)을 채웠다. 혼합물을 25℃로 가열하고, LiOH 용액 충전 동안 산소 기체 방출을 제어하기 위해 질소 스위프를 확립하였다. 온도를 25℃에서 및 산소 함량을 반응기 헤드스페이스에서 <2.5%에서 유지하면서 물 (144 kg) 중 LiOH 무수 (12.4 kg, 1.6 당량)의 용액을 각각 3시간의 2 부분으로 6시간에 걸쳐 채웠다. LiOH 용액의 제1 부분 후에, THF를 채웠다 (128 kg). 제2 LiOH 용액 부분 후에, 반응기에 물 (14 kg) 및 THF (128 kg)를 채웠다. 반응물을 3시간 동안 유지하였다.
혼합물을 10℃로 냉각시키고, 온도를 <35℃에서 유지하면서 중아황산나트륨의 30 wt% 수용액 (601 kg)을 천천히 채웠다. 30분 동안 혼합한 후, 상을 분리되도록 하고, 하부 수성 층을 버렸다. 혼합물에 N,N-디메틸아세트아미드 (DMAc) (541 kg)를 채웠다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 증류 용기 내로 폴리쉬 여과하였다. 폴리쉬 필터를 통해 THF (128 kg)를 사용하여 헹구고 증류 용기 내로 옮긴 후, 70℃의 온도가 수득될 때까지 배치를 130 mbar에서 진공 증류시켰다. 반응기에 DMAc (68 kg)를 70℃에서 채운 다음, 물 (389 kg)을 30분에 걸쳐 첨가하였다. 배치를 70℃에서 1.5시간 동안 유지한 다음, 추가의 물 (158 kg)을 2시간에 걸쳐 첨가하였다. 배치를 70℃에서 1.5시간 동안 유지하였다. 혼합물을 20℃로 6시간에 걸쳐 냉각시키고, 적어도 8시간 동안 유지하였다. 슬러리를 여과하고, DMAc (203 kg) 및 물 (216 kg)의 사전-혼합된 용액으로 세척하였다. 고체를 추가로 아세토니트릴 (171 kg) 및 물 (648 kg)의 사전-혼합된 용액으로 세척하였다. 고체를 진공 하에 50℃에서 건조시켜 생성물 86.5 kg을 89% 수율, 99.7 HPLC 면적 퍼센트로 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 12.09 (s, 1H), 8.80 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 9.2, 5.8 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 10.9, 2.8 Hz, 1H), 7.61 (ddd, J = 9.1, 8.2, 2.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 3.41-3.27 (m, 1H), 2.72-2.63 (m, 1H), 1.86-1.61 (m, 9H), 1.08 (d, J = 6.8 Hz, 3H); 13C NMR (150 MHz, DMSO-d6) δ 177.7, 159.9, 152.2, 149.8, 145.1, 132.6, 127.2, 118.9, 118.7, 107.1, 39.1, 37.2, 35.7, 28.7, 27.8, 27.2, 26.2, 15.6; HRMS (ESI) C18H21FNO2에 대한 계산치 [M + H]+: 302.1551, 실측치 302.1563.
실시예 7
(R)-N-(4-클로로페닐)-2-((1s,4S)-4-(6-플루오로퀴놀린-4-일)시클로헥실)프로판아미드
질소의 블랭킷 하에 50 L의 유리로 라이닝된 반응기에 13.75 kg 아세토니트릴에 이어서 2.68 Kg N,N,N',N'-테트라메틸클로로포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트 (TCFH)를 채우고, 2.0 Kg 아세토니트릴로 헹구었다. 2.03 Kg N-메틸이미다졸을 첨가하고, 이어서 1.95 Kg 아세토니트릴을 첨가하였다. 2.48 Kg (R)-2-((1s,4S)-4-(6-플루오로퀴놀린-4-일)시클로헥실)프로판산을 첨가하고, 이어서 1.05 Kg 아세토니트릴을 첨가하였다. 혼합물을 0.5시간 동안 유지한 다음, 1.21 Kg 4-클로로아닐린에 이어서 1.0 Kg 아세토니트릴을 채웠다. 혼합물을 반응이 HPLC 분석에 의해 완료된 것으로 간주될 때까지 20℃에서 유지하였다. 이어서, 용액을 60℃로 가열하고, 9.25 Kg 물을 채웠다. 이어서, 용액을 40℃로 냉각시키고, 혼합물을 1시간 동안 숙성시키고, 시드 (32 g)를 채우고, 1.15 Kg 2:1 물:아세토니트릴로 헹구고, 생성된 슬러리를 1시간 동안 유지하였다. 이어서, 슬러리를 20℃로 냉각시키고, 25.75 Kg 물을 채웠다. 슬러리를 여과하고, 케이크를 2:1 물:아세토니트릴 6.9 Kg로 3회 세척하였다. 케이크를 진공 하에 50℃에서 건조시켜 (R)-N-(4-클로로페닐)-2-((1s,4S)-4-(6-플루오로퀴놀린-4-일)시클로헥실)프로판아미드 수화물 3.33 Kg을 백색 고체로서 94.1% 수율로 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.09 (s, 1H), 8.86 (d, J=4.5 Hz, 1H), 8.08 (dd, J=9.0, 5.6 Hz, 1H), 7.95 (dd, J=10.9, 2.6 Hz, 1H), 7.70 - 7.60 (m, 3H), 7.54 (d, J=4.5 Hz, 1H), 7.33 (d, J=9.0 Hz, 2H), 3.43 - 3.31 (m, 3H), 2.90 - 2.80 (m, 1H), 1.99 - 1.55 (m, 9H), 1.13 (d, J=6.8 Hz, 3H); 13C NMR (151 MHz, DMSO-d6) δ 175.0, 159.9, 152.4, 149.7, 145.2, 138.1, 132.7, 128.5, 127.2, 126.7, 120.8, 119.0, 118.6, 107.2, 40.2, 37.4, 35.6, 28.5, 27.6, 27.4, 26.3, 16.1; HRMS (ESI); C24H24ClFN2O에 대한 계산치 ([M + H]+), 411.1619; 실측치 411.1649.
실시예 7A
반응기에 N,N,N',N'-테트라메틸클로로포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트 (TCFH) (95 kg, 1.25 당량) 및 아세토니트릴 (237 kg)을 채웠다. N-메틸이미다졸 (69 kg, 3.10 당량)을 첨가하고, 이어서 아세토니트릴 (32 kg)을 첨가하였다. (R)-2-((1s,4S)-4-(6-플루오로퀴놀린-4-일)시클로헥실)프로판산 (82.0 kg, 1.0 당량)을 첨가하고, 이어서 아세토니트릴 (63 kg)을 첨가하였다. 혼합물을 0.5시간 동안 유지한 다음, 아세토니트릴 (96 kg) 중에 용해된 4-클로로아닐린 (40 kg, 1.15 당량)의 용액에 이어서 아세토니트릴 (63 kg)을 채웠다. 혼합물을 20℃에서 3시간 동안 유지한 다음, 아세토니트릴 (128 kg)을 첨가하였다. 이어서, 용액을 60℃로 가열하고, 물 (303 kg)을 채웠다. 용액을 40℃로 냉각시키고, 시드 (0.8 kg)를 채우고, 생성된 슬러리를 1시간 동안 유지하였다. 슬러리를 3시간에 걸쳐 20℃로 냉각시켰다. 물 (820 kg)을 1.5시간에 걸쳐 채우고, 슬러리를 1시간 동안 숙성시켰다. 슬러리를 여과하고, 케이크를 물 (325 kg) 및 아세토니트릴 (130 kg)의 사전-혼합된 용액으로 3회 (3 x 455 kg) 세척하였다. 케이크를 50℃에서 건조시키고, 건조된 케이크를 에틸 아세테이트 (1055 kg)로 용해시켰다. 유기 스트림에 시드 (1.7 kg)를 채웠다. 에틸 아세테이트 (453 kg) 중 메탄술폰산 (28 kg)의 용액을 2시간에 걸쳐 채우고, 슬러리를 1시간 동안 숙성시켰다. 이어서, 슬러리를 여과하고, 에틸 아세테이트 (3 x 320 kg)로 세척하였다. 케이크를 진공 하에 50℃에서 건조시켜 생성물 124.8 kg을 90% 수율, 99.94 HPLC 면적 퍼센트로 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.19 (s, 1H), 9.24 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 10.3, 2.6 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 9.4, 5.3 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.04 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.71-7.64 (m, 2H), 7.37-7.30 (m, 2H), 3.64 (ddt, J = 10.8, 7.3, 3.8 Hz, 1H), 2.98-2.89 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.05-1.60 (m, 9H), 1.14 (d, J = 6.7 Hz, 3H); 13C NMR (150 MHz, DMSO-d6) δ 175.0, 162.7, 161.1, 145.4, 138.2, 136.8, 128.6, 128.1, 126.7, 126.4, 123.3, 120.8, 119.8, 109.0, 39.8, 39.7, 38.6, 35.5, 28.3, 27.6, 27.2, 26.1, 16.2 HRMS (ESI): C24H25ClFN2O에 대한 계산치 [M + H]+: 410.1634; 실측치, 410.1625.
실시예 8
(R)-N-(4-클로로페닐)-2-((1s,4S)-4-(6-플루오로퀴놀린-4-일)시클로헥실)프로판아미드 염 및 공-결정
질소의 블랭킷 하에 10 L의 유리로 라이닝된 반응기에 349 g N,N,N',N'-테트라메틸클로로포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트 (TCFH) 및 2 L 아세토니트릴을 채웠다. 245 g N-메틸이미다졸을 첨가하고, 이어서 0.3 L 아세토니트릴을 첨가하였다. 300 g (R)-2-((1s,4S)-4-(6-플루오로퀴놀린-4-일)시클로헥실)프로판산을 첨가하고, 이어서 0.3 L 아세토니트릴을 첨가하였다. 혼합물을 0.5시간 동안 유지한 다음, 139 g 4-클로로아닐린에 이어서 0.4 L 아세토니트릴을 채웠다. 혼합물을 반응이 HPLC 분석에 의해 완료된 것으로 간주될 때까지 20℃에서 유지하였다. 이어서, 용액을 60℃로 가열하고, 1.2 L 물을 채웠다. 이어서, 용액을 40℃로 냉각시키고, 시드 (3 g)를 채우고, 생성된 슬러리를 1시간 동안 유지하였다. 이어서, 슬러리를 20℃로 냉각시키고, 2.7 L 물을 채웠다. 슬러리를 여과하고, 케이크를 2:1 물:아세토니트릴 3 L로 3회 세척하였다.
케이크를 약 5 L 유기 용매로 용해시키고, 용액을 약 40℃에서 진공 하에 약 4 L의 부피로 증류시켰다. 슬러리를 약 20℃로 냉각시키고, 예를 들어 물 또는 유기 용매 중 적절한 양의 산 또는 공-결정 형성제의 용액을 첨가하였다. 이어서, 슬러리를 여과하고, 세척하고, 건조시켜 (R)-N-(4-클로로페닐)-2-((1s,4S)-4-(6-플루오로퀴놀린-4-일)시클로헥실)프로판아미드 염 또는 공-결정 약 445 g을 수득하였다.
실시예 9
(R)-N-(4-클로로페닐)-2-((1s,4S)-4-(6-플루오로퀴놀린-4-일)시클로헥실)프로판아미드 메탄술포네이트
질소의 블랭킷 하에 10 L의 유리로 라이닝된 반응기에 349 g N,N,N',N'-테트라메틸클로로포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트 (TCFH) 및 2 L 아세토니트릴을 채웠다. 245 g N-메틸이미다졸을 첨가하고, 이어서 0.3 L 아세토니트릴을 첨가하였다. 300 g (R)-2-((1s,4S)-4-(6-플루오로퀴놀린-4-일)시클로헥실)프로판산을 첨가하고, 이어서 0.3 L 아세토니트릴을 첨가하였다. 혼합물을 0.5시간 동안 유지한 다음, 139 g 4-클로로아닐린에 이어서 0.4 L 아세토니트릴을 채웠다. 혼합물을 반응이 HPLC 분석에 의해 완료된 것으로 간주될 때까지 20℃에서 유지하였다. 이어서, 용액을 60℃로 가열하고, 1.2 L 물을 채웠다. 이어서, 용액을 40℃로 냉각시키고, 시드 (3 g)를 채우고, 생성된 슬러리를 1시간 동안 유지하였다. 이어서, 슬러리를 20℃로 냉각시키고, 2.7 L 물을 채웠다. 슬러리를 여과하고, 케이크를 2:1 물:아세토니트릴 3 L로 3회 세척하였다. 케이크를 5.1 L 에틸 아세테이트로 용해시키고, 용액을 41℃에서 진공 하에 4.2 L의 부피로 증류시켰다. 슬러리를 20℃로 냉각시키고, 4.14 g 시드를 채우고, 2.9 L 에틸 아세테이트 중 95.7 g 메탄술폰산의 용액을 첨가하였다. 이어서, 슬러리를 여과하고, 1.65 L 에틸 아세테이트로 2회 세척하고, 진공 하에 50℃에서 건조시켜 (R)-N-(4-클로로페닐)-2-((1s,4S)-4-(6-플루오로퀴놀린-4-일)시클로헥실)프로판아미드 메탄술포네이트 445 g을 백색 고체로서 88% 수율로 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.19 (s, 1H), 9.24 (d, J=5.7 Hz, 1H), 8.40 (dd, J=10.3, 2.6 Hz, 1H), 8.33 (dd, J=9.4, 5.3 Hz, 1H), 8.09 (d, J=5.7 Hz, 1H), 8.04 (t, J=8.6 Hz, 1H), 7.71 - 7.64 (m, 2H), 7.37 - 7.30 (m, 2H), 3.64 (ddt, J=10.8, 7.3, 3.8 Hz, 1H), 2.98 - 2.89 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.05 - 1.60 (m, 9H), 1.14 (d, J=6.7 Hz, 3H); 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 175.0, 162.7, 161.1, 145.4, 138.2, 136.8, 128.6, 128.1, 126.7, 126.4, 123.3, 120.8, 119.8, 109.0, 39.8, 39.7, 38.6, 35.5, 28.3, 27.6, 27.2, 26.1, 16.2 MS (ESI): C24H24ClFN2O에 대한 계산치 ([M + H]+), 410.16; 실측치, 410.15.
HPLC 분석: 칼럼: 시그마-알드리치 수펠코 아센티스 익스프레스 C18 2.7um, 150 x 4.6 mm ID; 용매 A: 0.05% TFA, MeCN:물 (5/95 v/v) 포함; 용매 B: 0.05% TFA, MeCN:물 (95/5 v/v) 포함; 구배: %B: 0분 15%; 1분 15%; 13분 55%; 19분 65%; 24분 100%; 24.1 15%; 28분 15%; 정지 시간: 24분; 유량: 1.0 ml/분; 칼럼 온도: 30℃; 파장: 218 nm. (R)-N-(4-클로로페닐)-2-((1s,4S)-4-(6-플루오로퀴놀린-4-일)시클로헥실)프로판아미드 피크의 체류 시간은 12.6분이었다.
실시예 10
메틸 (R)-2-((1s,4S)-4-(6-플루오로퀴놀린-4-일)시클로헥실)프로파노에이트
메탄올 (300.0 mL)을 250-mL 유리 반응기에 채우고, 이어서 질소의 보호 하에 Y(OTf)3 (0.606 g, 1.12 mmol)을 60℃로 1시간 동안 가온하였다. (4R)-3-[(2R)-2-[4-(6-플루오로-4-퀴놀릴)시클로헥실]프로파노일]-4-페닐-옥사졸리딘-2-온 (10.00 g, 22.40 mmol)을 모두 한 번에 고체로서 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 3시간 동안 숙성시켰다. 반응 혼합물을 30℃로 냉각시키고, 진공 하에 농축 건조시켰다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.82 (d, 1H), 8.12 (dd, 1H), 7.75 - 7.62 (m, 1H), 7.54 - 7.43 (m, 1H), 7.35 (d, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.36 - 3.20 (m, 1H), 2.89 - 2.72 (m, 1H), 2.05 - 1.91 (m, 2H), 1.90 - 1.63 (m, 7H), 1.21 (d, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 177.2, 160.5 (d, 1C), 152.0 (d, 1C), 149.6, 145.6, 132.9 (d, 1C), 127.7 (d, 1C), 119.0 (d, 1C), 118.3, 106.7 (d, 1C), 51.5, 39.9, 38.3, 36.3, 29.4, 27.9, 27.7, 26.9, 15.7; LCMS ESI (+) m/z 316 (M+H). HPLC 분석: 칼럼: 아센티스 익스프레스 C18 2.7 um, 150 x 4.6 mm ID; 용매 A: 물:아세토니트릴 (95:5) 중 0.05% TFA; 용매 B: 물:아세토니트릴 (5:95) 중 0.05% TFA; 구배: % B: 0분 15%; 12분 60%; 14분 100%; 16분 100%; 정지 시간: 16분; 유량: 1 ml/분; 파장: 218 nm. 메틸 (R)-2-((1s,4S)-4-(6-플루오로퀴놀린-4-일)시클로헥실)프로파노에이트의 체류 시간은 9.2분이었다.
실시예 11
(R)-2-((1s,4S)-4-(6-플루오로퀴놀린-4-일)시클로헥실)프로판산
DMAC (50.0 mL)를 조 메틸 (R)-2-((1s,4S)-4-(6-플루오로퀴놀린-4-일)시클로헥실)프로파노에이트에 30℃에서 채우고, 이어서 5.0 M NaOH (13.0 mL, 65.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20시간 동안 교반되도록 하였다. 시트르산의 50 wt% 용액 (25.0 mL)을 천천히 첨가하여 pH를 조정하였다. 반응 혼합물을 70℃로 가온하고, 이어서 물 (20 mL)을 2시간에 걸쳐 첨가한 다음 1시간 숙성시켰다. 슬러리를 20℃로 6시간에 걸쳐 냉각시킨 다음, 밤새 유지하였다. 슬러리를 여과하고, 1:1 DMAC/물 (30 mL), 1:3 MeCN/물 (2 x 30 mL)로 세척한 다음, 질소 스위프 하에 50℃ 오븐에서 건조시켰다. (R)-2-((1s,4S)-4-(6-플루오로퀴놀린-4-일)시클로헥실)프로판산 (5.52 g, 18.3 mmol, 81.8% 수율)을 백색 고체로서 단리하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.95 (br s, 1H), 8.80 (d, 1H), 8.08 (dd, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.50 (d, 1H), 3.38 (br 1H), 2.78 - 2.66 (m, 1H), 1.86 - 1.61 (m, 9H), 1.09 (d, 3H); 13C NMR (151 MHz, DMSO-d6) δ 177.7, 159.9 (d, 1C), 152.2 (d, 1C), 149.8 (d, 1C), 145.1, 132.6 (d, 1C), 127.2 (d, 1C), 118.9 (d, 1C), 118.7, 107.1 (d, 1C), 39.1, 37.2, 35.7, 28.7, 27.8, 27.2, 26.2, 15.6; LCMS ESI (+) m/z 302 (M+H).
HPLC 분석: 칼럼: 아센티스 익스프레스 C18 2.7 um, 150 x 4.6 mm ID; 용매 A: 물:아세토니트릴 (95:5) 중 0.05% TFA; 용매 B: 물:아세토니트릴 (5:95) 중 0.05% TFA; 구배: % B: 0분 15%; 12분 60%; 14분 100%; 16분 100%; 정지 시간: 16분; 유량: 1 ml/분; 파장: 218 nm. (R)-2-((1s,4S)-4-(6-플루오로퀴놀린-4-일)시클로헥실)프로판산의 체류 시간은 7.0분이었다.
실시예 12
의 제조
깨끗한 250 mL 둥근 바닥 플라스크에 실시예 11로부터의 화합물 (9.5 g, 30 mmol), 테트라히드록시디보론 (7.28 g, 78.8 mmol)을 채우고, 교반용 자석 막대 100 mL 메탄올에 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민 (19.4 mL, 110 mmol)을 첨가하고, 용액을 20분 동안 폭기시켰다. 별도의 100 mL 둥근 바닥 플라스크 (RBF)에서, 50 mL 메탄올 중 질산니켈 (0.463 g, 1.58 mmol) 및 트리시클로헥실포스포늄 테트라플루오로보레이트 (1.29 g, 3.47 mmol)를 합하여 연녹색 용액을 수득하였으며, 이를 20분 동안 폭기시켰다. 용액 둘 다를 폭기시키고 20분 후, 이어서 Ni/PCy3 용액을 250 mL RBF 내로 캐뉼레이션하였다. 합한 혼합물을 자기 교반 하에 실온에서 추가로 45분 동안 폭기시켰다. 이어서, 혼합물을 55℃로 가열하였다. 5시간 15분 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 35 mL TFA, 170 mL 물, 및 50 mL 메탄올을 첨가하였다. 이어서, 400 mL 헵탄을 첨가하고, 혼합물을 교반하고, 상을 분리하였다. 이어서, 풍부한 수성 층을 정제를 위해 75 mL 분취물로 칼럼 상에 직접 로딩하였다. 칼럼: 바이오타지 울트라(Biotage Ultra) C18 400 g, 25-마이크로미터 구형 입자. 이동상 A: 95/5/0.2 물/아세토니트릴/TFA. 이동상 B: 아세토니트릴. 구배: 0-3.7 칼럼 부피 (CV) (1 CV = 760 ml): 10-25% B (선형 경사), 50 ml/분, 3.7-4.8 CV: 90% B (유지), 50 ml/분, 4.8-5.8 CV: 10% B (유지), 50 ml/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 7.4 L 물로 희석하고, 고체 상 추출을 위해 동일한 칼럼 상에 1 부분으로 로딩하였다. 로딩된 칼럼을 95/5 물/아세토니트릴로 세척하고, 100% THF로 용리시켰다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 회전 증발을 통해 농축시켜 목적 화합물 5.52 g을 백색 고체로서 56% 수율로 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 12.14 (br s, 1H), 8.82 (d, J=4.6 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.39 (br s, 2H), 8.10 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.96 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.45 (d, J=4.6 Hz, 1H), 3.63 - 3.44 (m, 2H), 2.76 - 2.67 (m, 1H), 1.87 (br d, J=10.3 Hz, 2H), 1.82 - 1.66 (m, 7H), 1.11 (d, J=6.7 Hz, 3H). 13C NMR (151 MHz, DMSO-d6) δ 177.8, 153.4, 150.8, 148.8, 133.8, 132.1, 130.2, 128.4, 125.7, 118.0, 39.1, 37.2, 35.7, 29.0, 28.1, 27.4, 26.5, 15.7. HRMS (ESI); C18H23O4NB에 대한 계산치 ([M + H]+), 328.1715; 실측치 328.1718.
실시예 13
의 제조
깨끗한 25 mL 둥근 바닥 플라스크에 실시예 12의 화합물 (A, 0.500 g, 1.53 mmol), 피나콜 (0.190 g, 1.61 mmol), 및 테트라히드로푸란 (5.00 mL, 61.4 mmol)을 채웠다. 혼합물을 실온에서 90분 동안 자기 교반하였다. 이어서, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 1-메틸이미다졸 (0.730 mL, 9.17 mmol)을 첨가하고, 이어서 에틸 아세테이트 (4.58 mL, 7.65 mmol) 중 프로필포스폰산 무수물 (1.67 mol/L), 및 4-클로로아닐린 (391.0 mg, 3.065 mmol)을 첨가하였다. 반응은 2시간 후에 완료되었으며, 전체 혼합물을 0℃로로 사전-냉각된 25 mL 중탄산나트륨 (1.03 mol/L) 및 물 (15 mL, 832.649 mmol)에 부었다. 에틸 아세테이트 (5 mL)를 첨가하고, 상을 분리 깔때기에서 분할하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (40 mL, 400 mmol)로 다시 추출하였다. 풍부한 유기부를 합하고, 15 mL 1:1 포화 NaHCO3(aq):물로 세척하였다. 이어서, 풍부한 유기부를 1 g MgSO4로 건조시키고, 여과하였다. 이어서, 조 스트림을 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 칼럼: 바이오타지 울트라 실리카 25g, 25-마이크로미터 구형 입자. 이동상 A: 디클로로메탄. 이동상 B: 에틸 아세테이트. 구배: 0-20 CV (1 CV = 33 ml): DCM 중 30-100% EtOAc (선형 경사), 26 ml/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 회전 증발을 통해 농축시켜 목적 화합물 369 mg을 백색 고체로서 59% 수율로 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.11 (s, 1H), 8.92 (d, J=4.6 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.01 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.95 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.68 - 7.64 (m, 2H), 7.56 (d, J=4.6 Hz, 1H), 7.35 - 7.32 (m, 2H), 3.46 (br t, J=10.9 Hz, 1H), 2.89 - 2.83 (m, 1H), 2.00 - 1.93 (m, 2H), 1.87 (br d, J=12.6 Hz, 1H), 1.78 - 1.59 (m, 6H), 1.33 (s, 12H), 1.13 (d, J=6.7 Hz, 3H). 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 175.0, 170.3, 153.2, 151.4, 149.4, 138.1, 133.3, 130.4, 129.4, 128.5, 126.7, 125.6, 120.8, 118.5, 84.0, 59.7, 40.3, 37.2, 35.6, 28.6, 28.0, 27.6, 26.5, 24.7, 24.7, 20.7, 16.0, 14.1. HRMS (ESI); C30H37O3N2BCl에 대한 계산치 ([M + H]+), 519.2580; 실측치 519.2579.
실시예 14
의 제조
상업용 신테라(Synthera) 합성 모듈 (IBA) 및 맞춤 HPLC 시스템을 사용한 자동화 합성. 반응을 위한 적절하게 조립된 인테그레이터 유체 프로세서 키트에서 카세트 유형 IBA 신테라 합성 모듈을 사용하여 [18F](R)-N-(4-클로로페닐)-2-((1S,4S)-4-(6-플루오로퀴놀린-4-일)시클로헥실)프로판아미드의 자동화 합성을 수행하였다. 이어서 HPLC 정제 및 재제제화를 위해 맞춤 자동화 시스템으로 옮겼다. 인테그레이터 유체 프로세서 (IFP) 키트 및 맞춤 시스템에 이 합성을 위한 적절한 전구체를 로딩하였고, 이는 하기 표에 요약된다. 정상 질소 스트림에 의해 제어되는 주입 루프가 채워진 배리안(Varian) HPLC 유닛 상에서 정제를 수행하였다.
수성 [18F] 플루오라이드 용액 (2.0 ml, 59.2 GBq/ 1.6 Ci)을 사전-컨디셔닝된 Sep-Pak 라이트 46 mg QMA로 전달하였다. 전달 완료 후, 반응기 내로 용리 혼합물 ("V1"로부터의 것)을 첨가하여 QMA Sep-Pak로부터 수성 [18F] 플루오라이드를 방출시켰다. 온화한 질소 스트림 및 진공 하에 용매를 증발시켰다. 이어서 전구체 용액 ("V2"로부터의 것)을 건조된 플루오라이드-18에 첨가하고, 110℃에서 30분 동안 가열하였다. 이를 증류수 2.5 mL 및 아세토니트릴 1.5 mL ("V4"로부터의 것)로 희석한 후 이어서 ("사전-HPLC"를 위한) 중간 바이알로 옮겼다.
이어서 혼합물을 5 mL 샘플 주입 루프 상에 로딩한 다음, 반정제용 HPLC 칼럼에 로딩하였다. 수성 0.1% 트리플루오로아세트산 용액 중 40% 아세토니트릴의 혼합물을 칼럼을 통해 분당 4.0 mL의 비율, 압력 1850 PSI, UV 220 nm으로 플러싱하였다. 생성물을 22 내지 24분에 30 mL 증류수가 담긴 희석 플라스크 내로 단리하였다. 전체 내용물을 사전-활성화된 C18 고체 상 추출 카트리지로 옮긴 다음, 에탄올 1 mL ("V5"로부터의 것)를 사용하여 4 mL 염수의 생성물 바이알 내로 방출시켜, 주입을 위한 염수 용액 중 20% 에탄올을 생성하였다. 31.2 mCi (1.15 GBq)의 [18F](R)-N-(4-클로로페닐)-2-((1S,4S)-4-(6-플루오로퀴놀린-4-일)시클로헥실)프로판아미드.
이 생성물을 역상 HPLC를 통해 분석하였고, (R)-N-(4-클로로페닐)-2-((1S,4S)-4-(6-플루오로퀴놀린-4-일)시클로헥실)프로판아미드의 비-방사성 참조 표준물의 공동-주입에 의해 화학물질을 확인하고, 방사화학적 순도, 화학적 순도 및 비활성을 확인하였다. 16분에 비-방사성 참조 표준물과 공동-용리된 단리된 생성물은 99% 방사화학적 및 95% 화학적으로 순수하였고, 비활성은 0.38 GBq/nmol (10.47 mCi/nmol)이었다. 생성물을 키랄 HPLC를 통해 분석하였다: 비-방사성 참조 표준물 (R)-N-(4-클로로페닐)-2-((1S,4S)-4-(6-플루오로퀴놀린-4-일)시클로헥실)프로판아미드 (10분) 및 (S)-N-(4-클로로페닐)-2-((1S,4S)-4-(6-플루오로퀴놀린-4-일)시클로헥실)프로판아미드 (11.5분)의 공동-주입에 의한 키랄 순도. 단리된 생성물은 비-방사성 참조 표준물과 10분에 >99.5% ee로 공동-용리되었다.
Claims (22)
- 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체를 제조하는 방법이며,
R1이 C1-6알킬, 아릴, 또는 C1-6할로알킬인 화학식 II의 화합물 또는 그의 입체이성질체를
C1-6알콕시드 염 및 디-C1-6알킬-말로네이트의 혼합물과, 적합한 유기 용매 중에서,
술포네이트 모이어티를 치환하고 화학식 III의 화합물 또는 그의 입체이성질체를 생성하기에 충분한 시간 동안 및 충분한 온도에서 접촉시키고,
화학식 III의 화합물 또는 그의 입체이성질체를, 적합한 유기 산과, 적합한 수성 유기 용매 중에서, 가수분해 및 탈카르복실화에 및 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체를 생성하기에 충분한 시간 동안 및 충분한 온도에서 접촉시키는 것
을 포함하는, 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체를 제조하는 방법. - 제1항에 있어서, C1-6알콕시드 염이 소듐 t-아밀레이트이고 디-C1-6알킬-말로네이트가 디-tert-부틸 말로네이트인 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 유기 산이 메탄술폰산인 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 메틸인 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 II의 화합물 또는 그의 입체이성질체가
화학식 IV의 화합물을
루이스 산 및 히드라이드 공급원과, 적합한 알콜성 유기 용매 중에서, 카르보닐을 환원시키고 화학식 V의 화합물 또는 그의 입체이성질체를 생성하기에 충분한 시간 동안 및 충분한 온도에서 접촉시키고,
화학식 V의 화합물 또는 그의 입체이성질체를, X가 할로인 X-SO2-R1과, 또는 R1-SO2-O-SO2-R1과 알킬-아민 염기의 존재 하에, 적합한 무수 유기 용매 중에서, X 치환에 충분한 시간 동안 및 충분한 온도에서 접촉시켜 화학식 II의 화합물 또는 그의 입체이성질체를 생성하는 것
에 의해 제조되는 것인 방법. - 제5항에 있어서, 세륨 할라이드가 CeCl3 또는 그의 수화물이고, 히드라이드 공급원이 NaBH4인 방법.
- 제5항 또는 제6항에 있어서, X가 Cl이고 R1이 메틸인 방법.
- 제5항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 알킬-아민 염기가 Et3N인 방법.
- 제5항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 IV의 화합물이
n이 1 또는 2인 화학식 VI-A 또는 VI-B의 화합물을
Y가 할로인 화학식 VII의 화합물과,
적합한 C1-6알킬실릴아민 염기의 존재 하에, 적합한 유기 용매 중에서, Y 치환에 충분한 시간 동안 및 충분한 온도에서 접촉시켜 화학식 VIII-A 또는 화학식 VIII-B의 화합물을 생성하고,
화학식 VIII-A 또는 화학식 VIII-B의 화합물을 적합한 히드록시드 염기와, 적합한 수성 용매 중에서, 가수분해에 충분한 시간 동안 및 충분한 온도에서 접촉시켜 화학식 IX-A 또는 화학식 IX-B의 화합물을 생성하고,
화학식 IX-A 또는 화학식 IX-B의 화합물을, 적합한 무기 산과, 적합한 수성 용매 중에서, 가수분해 및 탈카르복실화에 충분한 시간 동안 및 충분한 온도에서 접촉시켜 화학식 IV의 화합물을 생성하는 것
에 의해 제조되는 것인 방법. - 제9항에 있어서, n이 1인 방법.
- 제9항 또는 제10항에 있어서, Y가 Cl인 방법.
- 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, C1-6알킬실릴아민이 NaHMDS인 방법.
- 제9항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 히드록시드 염기가 KOH 또는 NaOH인 방법.
- 제9항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 무기 산이 HCl인 방법.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물이
인 방법. - 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 II의 화합물이
인 방법. - 화합물 1 또는 그의 입체이성질체를 제조하는 방법이며,
제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따라 제조된 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체를, R이 페닐 또는 벤질인 화합물 2 또는 그의 입체이성질체로 전환시키고,
화합물 2 또는 그의 입체이성질체를 화합물 3 또는 그의 입체이성질체로 전환시키고,
화합물 3 또는 그의 입체이성질체를 화합물 4 또는 그의 입체이성질체로 전환시키고,
화합물 4 또는 그의 입체이성질체를 화합물 1 또는 그의 입체이성질체로 전환시키고,
임의로 화합물 1의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정, 예를 들어, 메탄술폰산 염을 제조하는 것
을 포함하는, 화합물 1 또는 그의 입체이성질체를 제조하는 방법. - 제17항에 있어서, 화합물 1이
인 방법. - 제17항 또는 제18항에 따라 제조된 화합물 1 또는 그의 입체이성질체, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예를 들어, 메탄술폰산 염, 또는 그의 공-결정.
-
메탄술폰산
인 화합물. -
또는 그의 제약상 허용되는 염
또는 그의 공-결정
인 화합물. -
또는 그의 제약상 허용되는 염
인 화합물.
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