ES2690553T3 - Composiciones de péptidos GLP-1 y preparación de estas - Google Patents

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Abstract

Una composición farmacéutica que comprende un primer tipo de gránulos y un segundo tipo de gránulos, en donde dicho primer tipo de gránulos comprende una sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico y ningún péptido GLP-1, y en donde dicho segundo tipo de gránulos comprende un péptido GLP-1 y ninguna sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico, y en donde dicha composición se encuentra en la forma de una forma de dosificación sólida seleccionada del grupo que consiste en un comprimido, una cápsula y una bolsita.

Description

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DESCRIPCION
Composiciones de péptidos GLP-1 y preparación de estas
La presente invención se dirige a composiciones que comprenden agentes farmacológicamente activos, tales como GLP-1, y a un agente de suministro así como también a procedimientos para su preparación y su uso en medicina.
Antecedentes de la invención
Uno de los principales desafíos en el suministro oral de proteínas y péptidos es la incapacidad de estos compuestos de transportarse fácilmente a través de las membranas del tracto gastrointestinal. Se ha demostrado previamente que el agente de suministro SNAC mejora la biodisponibilidad de los péptidos administrados por vía oral. La presente invención se refiere a mejoras adicionales de la biodisponibilidad mediante la administración oral de composiciones de tales péptidos, en particular de péptidos GLP-1.
Breve descripción de la invención
En una modalidad, la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un primer tipo y un segundo tipo de gránulos, en donde dicho primer tipo de gránulos comprende una sal de ácido N-(8-(2- hidroxibenzoil)amino)caprílico y ningún péptido GLP-1 y en donde dicho segundo tipo de gránulos comprende un péptido GLP-1 y ninguna sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico. En algunas modalidades, el término "gránulo" se refiere a partículas pequeñas agrupadas en una masa grande. La composición farmacéutica de la invención se encuentra en la forma de una forma de dosificación sólida seleccionada del grupo que consiste en un comprimido, una cápsula y una bolsita.
En una modalidad, la invención se refiere a un proceso para producir una composición farmacéutica que comprende una sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico y un péptido GLP-1, en donde el proceso comprende las etapas: a) mezclar un péptido GLP-1 con un relleno y/o un aglutinante; b) granulación por vía seca de la mezcla de la etapa a; c) mezclar los gránulos obtenidos en la etapa b con una composición que comprende una sal del ácido N- (8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico; y d) añadir opcionalmente lubricante adicional, en donde la mezcla de la etapa a no comprende una sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico.
En una modalidad, la invención se refiere a un proceso para producir una composición farmacéutica que comprende una sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico y un péptido GLP-1, en donde el proceso comprende las etapas: a) mezclar una sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico con un lubricante y/o un relleno; b) granulación por vía seca de la mezcla de la etapa a; c) mezclar los gránulos obtenidos en la etapa b con una composición que comprende un péptido GLP-1; y d) añadir opcionalmente lubricante adicional, en donde la mezcla de la etapa a no comprende un péptido GLP-1.
En una modalidad la invención se refiere a un proceso para producir una composición farmacéutica que comprende una sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico y un péptido GLP-1, en donde el proceso comprende las etapas: a) mezclar un péptido GLP-1 con un relleno y/o un aglutinante; b) granulación por vía seca de la mezcla de la etapa a; c) mezclar una sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico, opcionalmente un lubricante y/o un relleno; d) granulación por vía seca de la mezcla de la etapa c; e) mezclar los gránulos obtenidos en la etapa b con los gránulos obtenidos en la etapa d; y f) añadir opcionalmente lubricante adicional, en donde la mezcla de la etapa a no comprende una sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico y en donde la mezcla de la etapa c no comprende un péptido GLP-1.
En una modalidad, la invención se refiere a una composición farmacéutica obtenida mediante el proceso como se define en la presente descripción.
En una modalidad, la invención se refiere a una composición como se define en la presente descripción para su uso en medicina, tal como para el tratamiento de la diabetes u obesidad, en donde dicha composición se administra por vía oral.
Descripción
Los presentes inventores encontraron, sorprendentemente, que las propiedades de disolución de los comprimidos fabricados a partir de la misma composición (es decir, el mismo tipo y las mismas cantidades de excipientes y agente de suministro) se determinaron mediante el diseño de los gránulos a partir de los cuales se formaron los comprimidos.
Además, los presentes inventores encontraron que el comportamiento de la disolución tenía, sorprendentemente, un efecto marcado sobre la biodisponibilidad del péptido GLP-1 de la composición, tal como el comprimido. Por lo tanto, los presentes inventores han demostrado que la biodisponibilidad de los comprimidos sólidos fabricados a partir de diversos diseños de gránulos puede predecirse a partir de datos in vitro, es decir, los datos de disolución. En una
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modalidad, esta invención proporciona composiciones, gránulos y métodos para su preparación con mejora en la biodisponibilidad del péptido GLP-1.
Generalmente, el término "biodisponibilidad" como se usa en la presente descripción se refiere a la fracción de una dosis administrada de un ingrediente farmacéutico activo (API, por sus siglas en inglés) y/o de porciones activas, tales como un péptido GLP-1 como se define en la presente descripción, que alcanza la circulación sistémica sin cambios o en otra forma activa. Por definición, cuando un API y/o porciones activas se administran por vía intravenosa, su biodisponibilidad es del 100 %. Sin embargo, cuando se administra a través de otras vías (tales como por vía oral), su biodisponibilidad disminuye (debido a la absorción incompleta y/o al metabolismo de primer paso). El conocimiento sobre la biodisponibilidad es importante cuando se calculan las dosificaciones para vías de administración no intravenosas.
La biodisponibilidad oral absoluta se calcula como la exposición relativa del API y/o las porciones activas en la circulación sistémica después de la administración oral (estimada como el área bajo la curva de concentración plasmática frente al tiempo) en comparación con la exposición del API después de la administración intravenosa.
Composiciones farmacéuticas
En algunas modalidades la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un primer tipo y un segundo tipo de gránulos, en donde dicho primer tipo de gránulos comprende una sal de ácido N-(8-(2- hidroxibenzoil)amino)caprílico y dicho segundo tipo de gránulos comprende un péptido GLP-1. En algunas modalidades el primer tipo de gránulos comprende, además, un lubricante tal como estearato de magnesio. En algunas modalidades el primer tipo de gránulos comprende, además, un relleno tal como celulosa microcristalina. En consecuencia, el primer tipo de gránulos puede comprender, además un lubricante y opcionalmente un relleno. En algunas modalidades el segundo tipo de gránulos comprende, además, un relleno tal como celulosa microcristalina. En algunas modalidades, el segundo tipo de gránulos comprende, además, un aglutinante tal como povidona. En consecuencia, el segundo tipo de gránulos puede comprender, además un relleno y opcionalmente un aglutinante. En algunas modalidades la composición comprende, además, un lubricante extragranular tal como estearato de magnesio.
En algunas modalidades el ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico se refiere como "NAC".
En algunas modalidades el primer tipo de gránulos que comprende una sal de ácido N-(8-(2- hidroxibenzoil)amino)caprílico no contiene un péptido GLP-1. En algunas modalidades el segundo tipo de gránulos que comprende un péptido GLP-1 no contiene una sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico. En algunas modalidades la composición farmacéutica comprende un primer tipo y un segundo tipo de gránulos, en donde dicho primer tipo de gránulos comprende una sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico y ningún péptido GLP-1, y en donde dicho segundo tipo de gránulos comprende un péptido GLP-1 y ninguna sal de ácido N-(8-(2- hidroxibenzoil)amino)caprílico.
En algunas modalidades el término "gránulo" se refiere a partículas agrupadas en partículas más grandes.
En algunas modalidades la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende una sal de ácido N- (8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico y un péptido GLP-1, en donde la liberación de dicha sal de ácido N-(8-(2- hidroxibenzoil)amino)caprílico es simultánea con o más rápida que la liberación de dicho péptido GLP-1 según se determina por la prueba de disolución mediante el uso del Ensayo (I). En algunas modalidades la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende una sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico y un péptido GLP-1, en donde la liberación de dicha sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico es simultánea con o más rápida que la liberación de dicho péptido GLP-1.
En algunas modalidades el término "liberación", cuando se usa con referencia al ácido N-(8-(2- hidroxibenzoil)amino)caprílico y comparado opcionalmente con la liberación del péptido GLP-1, se determina en 30 minutos, tal como en 25, 20, 15 minutos, o tal como en 10 o 5 minutos, según se determina por la prueba de disolución mediante el uso del Ensayo (I). En consecuencia, la liberación puede determinarse en 30 minutos de la prueba de disolución mediante el uso del Ensayo (I). En algunas modalidades la liberación de dicha sal de ácido N- (8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico cuando se refiere a "más rápido que" la liberación de dicho péptido GLP-1, se determina en 30 minutos, tal como en 25, 20, 15 minutos, o tal como en 10 o 5 minutos, según se determina por la prueba de disolución mediante el uso del Ensayo (I). En algunas modalidades la liberación de dicha sal de ácido N- (8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico cuando se refiere como "más rápido que" la liberación de dicho péptido GLP-1 se determina en 30 minutos, tal como en 25, 20, 15 minutos, o tal como en 10 o 5 minutos, según se determina por la prueba de disolución mediante el uso del Ensayo (I) a pH 2,5.
En algunas modalidades la liberación de dicha sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico cuando se refiere a "simultánea con" la liberación de dicho péptido GLP-1 se determina en 30 minutos, tal como en 25, 20, 15 minutos, o tal como en 10 o 5 minutos, según se determina por la prueba de disolución mediante el uso del Ensayo (I). En algunas modalidades, la liberación de dicha sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico, cuando se refiere a
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"simultánea con" la liberación de dicho péptido GLP-1, se determina en 30 minutos, tal como en 25, 20, 15 minutos, o tal como en 10 o 5 minutos, según se determina por la prueba de disolución mediante el uso del Ensayo (I) a pH 2,5.
En algunas modalidades, la invención se refiere a una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la cantidad de sal disuelta de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico alcanza su máximo en los primeros 60 minutos según se determina por la prueba de disolución mediante el uso del Ensayo (I) a pH 2,5. En algunas modalidades la invención se refiere a una composición farmacéutica, en donde la cantidad de sal disuelta de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico alcanza su máximo en los primeros 30 minutos según se determina por la prueba de disolución mediante el uso del Ensayo (I) a pH 2,5. En algunas modalidades la cantidad de sal disuelta del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico alcanza su máximo en 55 minutos, tal como en 50, 45 o 40 minutos, según se determina por la prueba de disolución mediante el uso del Ensayo (I) a pH 2,5. En algunas modalidades la cantidad de sal disuelta del ácido N-(8-(2- hidroxibenzoil)amino)caprílico alcanza su máximo en 39 o 38 minutos, tal como en 37, 36 o 35 minutos, según se determina por la prueba de disolución mediante el uso del Ensayo (I) a pH 2,5. En algunas modalidades la cantidad de sal disuelta del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico alcanza su máximo en 34 minutos, tal como en 33, 32 o 31 minutos, según se determina por la prueba de disolución mediante el uso del Ensayo (I) a pH 2,5. En algunas modalidades la cantidad de sal disuelta del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico alcanza su máximo en 31 minutos, tal como en 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 45, 50, 55 o 60 minutos según se determina por la prueba de disolución mediante el uso del Ensayo (I) a pH 2,5.
En algunas modalidades la composición comprende gránulos que se han fabricado mediante granulación por vía seca. En algunas modalidades la composición comprende gránulos que se han fabricado mediante compactación por rodillos. En algunas modalidades las piezas moldeadas a partir del proceso de compactación por rodillos se trituran en gránulos. Como se usa en la presente el término "composición" se refiere a una composición farmacéutica.
En algunas modalidades la composición se encuentra en la forma de una forma de dosificación sólida. En algunas modalidades la composición se encuentra en la forma de un comprimido. En algunas modalidades la composición se encuentra en la forma de una cápsula. En algunas modalidades la composición se encuentra en la forma de una bolsita.
En algunas modalidades la composición o gránulo comprende al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. El término "excipiente" como se usa en la presente descripción se refiere en general a cualquier componente distinto del(de los) ingrediente(s) terapéutico(s) activo(s). El excipiente puede ser una sustancia inerte, que es inerte en el sentido de que no tiene sustancialmente ningún efecto terapéutico y/o profiláctico por sí mismo. El excipiente puede servir para varios propósitos, por ejemplo, como un agente de suministro, mejorador de la absorción, vehículo, relleno (también conocido como diluyentes), aglutinante, lubricante, deslizante, desintegrante, retardantes de la cristalización, agente acidificante, agente alcalinizante, conservante, antioxidante, agente tamponante, agente quelante, agentes complejantes, agente tensioactivo, agentes emulsionantes y/o solubilizantes, agentes edulcorantes, agentes humectantes, agente estabilizante, agente colorante, agente saborizante, y/o para mejorar la administración y/o la absorción de la sustancia activa. Una persona experta en la técnica puede seleccionar uno o más de los excipientes mencionados anteriormente con respecto a las propiedades particulares deseadas de la forma de dosificación oral sólida mediante experimentación de rutina y sin ningún relleno excesivo. La cantidad de cada excipiente usado puede variar dentro de los intervalos convencionales en la técnica. Las técnicas y excipientes que pueden usarse para formular formas de dosificación oral se describen en Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6ta edición, Rowe y otros, Eds., American Pharmaceuticals Association and the Pharmaceutical Press, publications department of the Royal Pharmaceutical Society of Great Britain (2009); y Remington: the Science and Practice of Pharmacy, 21a edición, Gennaro, Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2005).
En algunas modalidades la composición o gránulo comprende un relleno, tal como lactosa (por ejemplo, lactosa secada mediante pulverización, a-lactosa, p-lactosa, Tabletose®, diversos grados de Pharmatose®, Microtose® o Fast-FloC®), celulosa microcristalina (varios grados de Avicel®, Elcema®, Vivacel®, Ming Tai® o Solka-Floc®), otros derivados de celulosa, sacarosa, sorbitol, manitol, dextrinas, dextranos, maltodextrinas, dextrosa, fructosa, caolín, manitol, sorbitol, sacarosa, azúcar, almidones o almidones modificados (incluidos almidón de patata, almidón de maíz y almidón de arroz), fosfato de calcio (por ejemplo, fosfato de calcio básico, hidrógeno fosfato de calcio, hidrato de fosfato dicálcico), sulfato de calcio, carbonato de calcio o alginato de sodio. En algunas modalidades el relleno es celulosa microcristalina, tal como Avicel PH 101.
En algunas modalidades la composición o gránulo comprende un aglutinante, tal como lactosa (por ejemplo, lactosa secada mediante pulverización, a-lactosa, p-lactosa, Tabletose®, diversos grados de Pharmatose®, Microtose® o Fast-FloC®), celulosa microcristalina (varios grados de Avicel®, Elcema®, Vivacel®, Ming Tai® o Solka-Floc®), hidroxipropilcelulosa, L-hidroxipropilcelulosa (poco sustituida), hipromelosa (HPMC) (por ejemplo, Methocel E, F y K, Metolose SH de Shin-Etsu, Ltd, tal como, por ejemplo, los grados de 4000 cps de Methocel E y Metolose 60 SH, los grados de 4000 cps de Methocel F y Metolose 65 SH, los grados 4000, 15 000 y 100 000 cps de Methocel K; y los
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grados 4000, 15 000, 39 000 y 100 000 de Metolose 90 SH), polímeros de metilcelulosa (tales como, por ejemplo, Methocel A, Methocel A4C, Methocel A15C, Methocel A4M), hidroxietilcelulosa, etilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, otros derivados de la celulosa, sacarosa, dextrinas, maltodextrinas, almidones o almidones modificados (incluidos almidón de papa, almidón de maíz y almidón de arroz), lactato de calcio, carbonato de calcio, goma arábiga, alginato de sodio, agar, carragenano, gelatina, goma guar, pectina, PEG o povidona. En algunas modalidades el aglutinante es povidona, tal como povidona K 90.
En algunas modalidades la composición o gránulo comprende un desintegrante, tal como ácido algínico, alginatos, celulosa microcristalina, hidroxipropil celulosa, otros derivados de celulosa, croscarmelosa de sodio, crospovidona, polacrilina de potasio, almidón glicolato de sodio, almidón, almidón pregelatinizado o carboximetilalmidón (por ejemplo, Primogel® y Explotab®).
En algunas modalidades la composición o gránulo comprende un lubricante, tal como ácido esteárico, estearato de magnesio, estearato de calcio u otro estearato metálico, talco, ceras, glicéridos, aceite mineral ligero, behenato de glicerilo, aceites vegetales hidrogenados, estearilfumarato de sodio, polietilenglicoles, sulfatos de alquilo o benzoato de sodio. En algunas modalidades la composición o gránulo comprende un lubricante, tal como silicato de magnesio, talco o sílice coloidal. En algunas modalidades el lubricante es estearato de magnesio.
En algunas modalidades la composición o gránulo comprende uno o más excipientes seleccionados de retardadores de la cristalización, tales como Povidona, etcétera; agentes solubilizantes (también conocidos como tensioactivos), tales como tensioactivos aniónicos (por ejemplo, Pluronic o Povidona), tensioactivos catiónicos, tensioactivos no iónicos y/o tensioactivos zwitteriónicos; agentes colorantes, incluidos tintes y pigmentos, tales como óxido de hierro rojo o amarillo, dióxido de titanio y/o talco; y/o agentes de control del pH, tales como ácido cítrico, ácido tartárico, ácido fumárico, citrato de sodio, fosfato de calcio dibásico y/o fosfato de sodio dibásico.
En algunas modalidades la composición comprende al menos 60 % (p/p) de agente de suministro, menos de 10 % (p/p) de aglutinante, 5-40 % (p/p) de relleno, y menos de 10 % (p/p) de lubricante.
En algunas modalidades la composición comprende al menos 60 % (p/p), tal como 65-75 % (p/p), 60-80 % (p/p) o 50-90 % (p/p) de agente de suministro. En algunas modalidades la composición comprende al menos 70 % (p/p), tal como 70-80 % (p/p) de agente de suministro.
En algunas modalidades la composición comprende 0,1-10 % (p/p), tal como 0,2-4 % (p/p) o 0,5-3 % (p/p) de aglutinante. En algunas modalidades la composición comprende 1,5-2,5 % (p/p), tal como 1,7-2,3 % (p/p), 1,8-2,2 % (p/p) o 1,9-2,1 % (p/p) de aglutinante. En algunas modalidades la composición comprende 1 % (p/p) o 2 % (p/p) de aglutinante.
En algunas modalidades la composición comprende 5-40 % (p/p), tal como 10-30 % (p/p) o 5-25 % (p/p) de relleno. En algunas modalidades la composición comprende 10-25 % (p/p), tal como 17-23 % (p/p), 18-22 % (p/p) o 19-21 % (p/p) de relleno. En algunas modalidades, la composición comprende 10,9 % (p/p) o 18 % (p/p) de relleno, o comprende un 19,5 % (p/p) o 20,5 (p/p) de relleno.
En algunas modalidades, la composición comprende 0,1-10 % (p/p) o 0,5-5 % (p/p), tal como 1-3,5 % (p/p) o 1 % (p/p) de lubricante. En algunas modalidades, la composición comprende 1,5-3 % (p/p), tal como 2,1-2,7 % (p/p), 2,22,6 % (p/p) o 2,3-2,5 % (p/p) de lubricante.
Aún más, la composición o gránulo de la invención puede formularse como se conoce en la técnica de formulaciones orales de compuestos insulinotrópicos.
La composición o gránulo puede administrarse en varias formas de dosificación, por ejemplo como un comprimido; una cápsula tal como cápsulas duras, bolsita o un polvo. La composición o gránulo puede combinarse adicionalmente en un vehículo o sistema de suministro de fármacos, por ejemplo, para mejorar la estabilidad y/o la solubilidad o mejorar aún más la biodisponibilidad.
En algunas modalidades el peso del comprimido está en el intervalo de 150 mg a 1000 mg, tal como en el intervalo de 300-600 mg o 350-450 mg.
En algunas modalidades la invención se refiere a un primer gránulo que comprende al menos 75 % (p/p) de agente de suministro, menos de 10 % (p/p) de lubricante y opcionalmente menos de 20 % de relleno y ningún péptido GLP- 1. En algunas modalidades la invención se refiere a un primer gránulo que comprende al menos 80 % (p/p) de agente de suministro, menos de 10 % (p/p) de lubricante y opcionalmente menos de 20 % de relleno y ningún péptido GLP-1. En algunas modalidades el primer gránulo comprende 75-90 % (p/p), tal como 78-88 % (p/p), 80-86 % (p/p) o 82-84 % (p/p) de agente de suministro. En algunas modalidades el primer gránulo comprende menos del 10 % (p/p), tal como 1-3 % (p/p), 1,5-2,5 % (p/p) o 1,9-2,3 % (p/p) de lubricante. En algunas modalidades el primer gránulo comprende menos del 20 %, tal como 10-20 % (p/p), 12-18 % (p/p) o 14-17 % (p/p) de relleno. En algunas
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modalidades el primer gránulo no comprende péptido GLP-1. En algunas modalidades el gránulo comprende al menos 80 % (p/p) de agente de suministro, menos de 10 % (p/p) de lubricante y opcionalmente menos de 20 % de relleno.
En algunas modalidades la invención se refiere a un segundo gránulo que comprende un péptido GLP-1, al menos 15 % (p/p) de relleno y menos de 40 % (p/p) de aglutinante y ninguna sal de ácido N-(8-(2- hidroxibenzoil)amino)caprílico. En algunas modalidades el segundo gránulo comprende al menos 1 %, tal como 1-70 % (p/p), 2-40 % (p/p) o 4-30 % (p/p) de péptido GLP-1. En algunas modalidades el segundo gránulo comprende al menos 20 %, tal como 40-80 % (p/p) o 50-75 % (p/p) de relleno. En algunas modalidades el segundo gránulo comprende menos del 30 %, tal como 5-30 % (p/p), 10-28 % (p/p) o 15-25 % (p/p) de aglutinante. En algunas modalidades el segundo gránulo no comprende sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico. En algunas modalidades el gránulo comprende un péptido GLP-1, al menos 15 % (p/p) de relleno y menos de 40 % (p/p) de aglutinante. En algunas modalidades el gránulo comprende un péptido GLP-1, al menos 50 % (p/p) de relleno y menos de 40 % (p/p) de aglutinante.
En algunas modalidades la invención se refiere a una composición que comprende un primer y un segundo tipo de gránulos, en donde el primer tipo de gránulo comprende al menos 75 % (p/p) de agente de suministro, menos de 10 % (p/p) de lubricante, menos de 20 % de relleno opcionalmente y ningún péptido GLP-1, y en donde el segundo tipo de gránulo comprende un péptido GLP-1, al menos 15 % (p/p) de relleno, menos de 40 % (p/p) de aglutinante y ninguna sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico. En algunas modalidades la invención se refiere a una composición que comprende un primer y un segundo tipo de gránulos, en donde el primer tipo de gránulo comprende al menos 75 % (p/p) de agente de suministro, menos de 10 % (p/p) de lubricante, menos de 20 % de relleno y ningún péptido GLP-1, y en donde el segundo tipo de gránulo comprende un péptido GLP-1, al menos 15 % (p/p) de relleno, menos de 40 % (p/p) de aglutinante y ninguna sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico. En algunas modalidades, la invención se refiere a una composición que comprende un primer y un segundo tipo de gránulos, en donde el primer tipo de gránulo comprende al menos 75 % (p/p) de agente de suministro, menos de 10 % (p/p) de lubricante y ningún péptido GLP-1, y en donde el segundo tipo de gránulo comprende un péptido GLP-1, al menos 15 % (p/p) de relleno, menos de 40 % (p/p) de aglutinante y ninguna sal de ácido N-(8-(2- hidroxibenzoil)amino)caprílico.
Métodos de preparación de composiciones farmacéuticas
La composición de la invención puede prepararse como se conoce en la técnica. En algunas modalidades la composición o el gránulo puede prepararse como se describe en los ejemplos en la presente descripción. En algunas modalidades la composición puede granularse antes de comprimirse en comprimidos. En algunas modalidades los gránulos de la invención se fabrican mediante granulación por vía seca, tal como mediante compactación por compactación por rodillos. En algunas modalidades las piezas moldeadas a partir del proceso de compactación por rodillos se trituran en gránulos. La composición puede comprender una o más partes intragranulares y una parte extragranular, en donde las partes intragranulares se han granulado y en donde la parte extragranular se ha añadido después de la granulación. Una primera parte intragranular puede comprender el péptido GLP-1 y uno o más excipientes, y una segunda parte intragranular puede comprender el agente de suministro y uno o más excipientes opcionalmente. Una primera parte intragranular puede comprender el péptido GLP-1, relleno y/o un aglutinante y una segunda parte intragranular puede comprender el agente de suministro, lubricante y relleno. La primera parte intragranular puede comprender el péptido gLP-1, relleno y/o aglutinante y una segunda parte intragranular puede comprender el agente de suministro, lubricante y/o relleno. En algunas modalidades la primera parte intragranular comprende el agonista de GLP-1 (es decir, el péptido GLP-1), celulosa microcristalina y/o povidona y la segunda parte intragranular comprende el agente de suministro, estearato de magnesio y celulosa microcristalina. En algunas modalidades la primera parte intragranular comprende el agonista de GLP-1 (es decir, el péptido GLP-1), celulosa microcristalina y/o povidona y la segunda parte intragranular comprende el agente de suministro, estearato de magnesio y/o celulosa microcristalina. La parte extragranular puede comprender un lubricante. En algunas modalidades la parte extragranular comprende estearato de magnesio. En algunas modalidades el término "relleno y/o aglutinante" o "relleno y/o un aglutinante" se refiere a un relleno y opcionalmente un aglutinante. En algunas modalidades, el término "lubricante y relleno" o "lubricante y/o relleno" se refiere a un lubricante y opcionalmente un relleno.
Para preparar una mezcla seca de material para comprimidos, los diversos componentes se pesan, se desaglomeran opcionalmente y después se combinan. La mezcla de los componentes puede llevarse a cabo hasta que se obtenga una mezcla homogénea.
Si van a usarse gránulos en el material para comprimidos, los gránulos pueden producirse de una manera conocida por un experto en la técnica, por ejemplo mediante técnicas de granulación por vía seca en las que el agente farmacéuticamente activo y/o los agentes de suministro se compactan con los excipientes para formar piezas moldeadas relativamente grandes, por ejemplo trozos o cintas, que se trituran mediante trituración, y el material triturado sirve como el material para comprimidos para comprimirse después en comprimidos. El equipo adecuado
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para la granulación por vía seca incluye, pero no se limita a, equipo de compactación por rodillos de Gerteis, tal como Gerteis MINI-PACTOR.
Para comprimir el material para comprimidos en una forma de dosificación oral sólida, por ejemplo, un comprimido, puede usarse una prensa para comprimidos. En una prensa de formación de comprimidos, el material para comprimidos se introduce (por ejemplo, alimentación forzada o alimentación por gravedad) en una cavidad de la matriz. El material para comprimidos se comprime después mediante la aplicación de una fuerza con presión. Subsecuentemente, el material compacto o comprimido resultante se expulsa de la prensa de formación de comprimidos. El proceso de compresión mencionado anteriormente se refiere en lo sucesivo en la presente descripción como "proceso de compresión". Las prensas para comprimidos adecuadas incluyen, pero no se limitan a, prensas para comprimidos rotativas y prensas para comprimidos excéntricas. Los ejemplos de prensas para comprimidos incluyen, pero no se limitan a, la Fette 102i (Fette GmbH), la Korsch XL100, la prensa para comprimidos rotativa Korsch PH 106 (Korsch AG, Alemania), la prensa para formación de comprimidos excéntrica Korsch EK-O (Korsch AG, Alemania) y la Manesty F-Press (Manesty Machines Ltd., Reino Unido).
En algunas modalidades el método de preparación del comprimido comprende i) granulación por vía seca de una mezcla que comprende el agonista de GlP-1 (es decir, el péptido GLP-1), relleno y un aglutinante; ii) granulación por vía seca de una mezcla que comprende el agente de suministro, lubricante y relleno; iii) mezcla de los gránulos con un lubricante; y después iv) compresión de la mezcla en comprimidos. En algunas modalidades el método de preparación del comprimido comprende i) granulación por vía seca de una mezcla que comprende el agonista de GLP-1 (es decir, el péptido GLP-1), relleno y un aglutinante; ii) granulación por vía seca de una mezcla que comprende el agente de suministro, lubricante y/o relleno; iii) mezcla de los gránulos con un lubricante; y después iv) compresión de la mezcla en comprimidos.
En algunas modalidades la invención se refiere a un proceso para producir una composición farmacéutica que comprende una sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico y un péptido GLP-1, en donde el proceso comprende las etapas: a) mezclar un péptido GLP-1 con un relleno y/o un aglutinante; b) granulación por vía seca de la mezcla de la etapa a; c) mezclar los gránulos obtenidos en la etapa b con una composición que comprende una sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico; y d) añadir opcionalmente lubricante adicional. En algunas modalidades la invención se refiere a un proceso para producir una composición farmacéutica que comprende una sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico y un péptido GLP-1, en donde el proceso comprende las etapas: a) mezclar una sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico con un lubricante y/o un relleno; b) granulación por vía seca de la mezcla de la etapa a; c) mezclar los gránulos obtenidos en la etapa b con una composición que comprende un péptido GLP-1; y d) añadir opcionalmente lubricante adicional. En algunas modalidades la invención se refiere a un proceso para producir una composición farmacéutica que comprende una sal de ácido N-(8-(2- hidroxibenzoil)amino)caprílico y un péptido GLP-1, en donde el proceso comprende las etapas: a) mezclar un péptido GLP-1 con un relleno y/o un aglutinante; b) granulación por vía seca de la mezcla de la etapa a; c) mezclar una sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico, opcionalmente un lubricante y/o un relleno; d) granulación por vía seca de la mezcla de la etapa c; e) mezclar los gránulos obtenidos en la etapa b con los gránulos obtenidos en la etapa d; y f) añadir opcionalmente lubricante adicional.
En una modalidad la invención se refiere a un proceso para producir una composición farmacéutica que comprende una sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico y un péptido GLP-1, en donde el proceso comprende las etapas: a) mezclar un péptido GLP-1 con un relleno y/o un aglutinante; b) granulación por vía seca de la mezcla de la etapa a; c) mezclar una sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico, opcionalmente un lubricante y/o un relleno; d) granulación por vía seca de la mezcla de la etapa c; e) mezclar los gránulos obtenidos en la etapa b con los gránulos obtenidos en la etapa d; y f) añadir opcionalmente lubricante adicional, en donde la mezcla de la etapa a no comprende una sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico y en donde la mezcla de la etapa c no comprende un péptido GLP-1.
En una modalidad la invención se refiere a un gránulo que comprende una sal de ácido N-(8-(2-
hidroxibenzoil)amino)caprílico, un lubricante, opcionalmente un relleno y ningún péptido GLP-1. En una modalidad la invención se refiere a un proceso para producir un gránulo que comprende una sal de ácido N-(8-(2-
hidroxibenzoil)amino)caprílico, en donde el proceso comprende las etapas: a) mezclar una sal de ácido N-(8-(2- hidroxibenzoil)amino)caprílico (tal como SNAC) con un lubricante y/o un relleno; y b) granulación por vía seca de la mezcla de la etapa a, en donde la mezcla de la etapa a no comprende un péptido GLP-1.
En una modalidad la invención se refiere a un gránulo que comprende un péptido GLP-1, un relleno, un aglutinante y ninguna sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico. En una modalidad la invención se refiere a un proceso para producir un gránulo que comprende un péptido GLP-1, en donde el proceso comprende las etapas: a) mezclar un péptido GLP-1, opcionalmente un relleno y/o un aglutinante; y b) compactar por rodillo la mezcla de la etapa a, en donde la mezcla de la etapa a no comprende una sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico.
En algunas modalidades, la etapa de mezcla que comprende la mezcla de una sal de ácido N-(8-(2-
hidroxibenzoil)amino)caprílico con un lubricante y/o un relleno antes de la granulación por vía seca tiene una
duración de al menos 20 minutos. En algunas modalidades, la etapa de mezcla que comprende la mezcla de una sal
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de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico con un lubricante y/o un relleno antes de la granulación por vía seca tiene una duración de al menos 30 minutos o al menos 40 minutos, tal como 50 minutos. En algunas modalidades, la etapa de mezcla que comprende la mezcla del primer tipo de gránulos que comprende un péptido GLP-1 con el segundo tipo de gránulos que comprende una sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico tiene una duración de al menos 15 minutos o al menos 20 minutos, tal como al menos 25 minutos o al menos 30 minutos.
En algunas modalidades, la invención se refiere a una composición farmacéutica obtenida mediante el proceso como se define en la presente descripción.
En algunas modalidades, la presente descripción se refiere a un gránulo que comprende una sal de ácido N-(8-(2- hidroxibenzoil)amino)caprílico y un lubricante. El gránulo descrito en la presente descripción puede comprender una sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico, un lubricante y un relleno. El gránulo puede comprender un péptido GLP-1, un relleno y un aglutinante. El gránulo puede prepararse de acuerdo con el proceso como se define en la presente descripción.
En algunas modalidades, la presente descripción se refiere a un proceso de producción de un gránulo que comprende una sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico, en donde el proceso comprende las etapas: a) mezclar una sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico (tal como SNAC) con un lubricante y/o un relleno; y b) granulación por vía seca de la mezcla de la etapa a. La etapa de mezcla que comprende la mezcla de una sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico con un lubricante y/o un relleno antes de la granulación por vía seca puede tener una duración de al menos 20 minutos. La etapa de mezcla que comprende la mezcla de una sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico con un lubricante y/o un relleno antes de la granulación por vía seca puede tener una duración de al menos 30 minutos o al menos 40 minutos, tal como 50 minutos.
En algunas modalidades, la presente descripción se refiere a un proceso de producción de un gránulo que comprende un péptido GLP-1, en donde el proceso comprende las etapas: a) mezclar un péptido GLP-1, opcionalmente un relleno y/o un aglutinante; y b) compactar por rodillo la mezcla de la etapa a.
En algunas modalidades la presente descripción se refiere a un gránulo obtenido mediante el proceso como se define en la presente descripción.
En algunas modalidades el lubricante es estearato de magnesio. En algunas modalidades el relleno es celulosa microcristalina. En algunas modalidades el aglutinante es povidona.
En algunas modalidades el término "resistencia a la trituración de los comprimidos" tiene el significado definido en la sección 2.9.8 en la Farmacopea Europea 7.5, 7ma edición de 2012; la resistencia a la trituración puede medirse, entre otros, en Newton (N) o kilopondio (kP) mediante el uso de una velocidad de mandíbula de 20 N/s (1 kP es igual a 9,807 N).
En algunas modalidades el término "fuerza de compactación por rodillo" significa la fuerza entre los rodillos del compactador por rodillo cuando los materiales se compactan en una tira continua de material comprimido, como se determinó mediante un transductor de presión que convierte la presión hidráulica en señal eléctrica; la fuerza de compactación por rodillo puede medirse en kiloNewton (kN) o en kiloNewton por ancho del rodillo (kN/cm).
Métodos in vitro
La disolución de las composiciones de la invención puede determinarse como se describe en el Ensayo (I) en la presente descripción. En algunas modalidades la prueba de disolución mediante el uso del Ensayo (I) se lleva a cabo a cualquier pH de 1,0-8,0. En algunas modalidades la prueba de disolución mediante el uso del Ensayo (I) se lleva a cabo a pH 1,0. En algunas modalidades la prueba de disolución mediante el uso del Ensayo (I) se lleva a cabo a pH 2,5. En algunas modalidades la prueba de disolución mediante el uso del Ensayo (I) se lleva a cabo a pH 6,8.
Péptidos GLP-1
En una modalidad la composición de la invención comprende un péptido GLP-1. El término "péptido GLP-1" como se usa en la presente descripción se refiere a un compuesto, que activa total o parcialmente el receptor de GLP-1 humano. En algunas modalidades el "péptido GLP-1" se une a un receptor de GLP-1, por ejemplo, con una constante de afinidad (Kd) o activa el receptor con una potencia (CE50) de menos de 1 pM, por ejemplo más abajo de 100 nM según se midió por métodos conocidos en la técnica (ver, por ejemplo, el documento WO 98/08871) y exhibe actividad insulinotrópica, donde la actividad insulinotrópica puede medirse mediante ensayos in vivo o in vitro conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, el péptido GLP-1 puede administrarse a un animal con glucosa en sangre aumentada (por ejemplo, obtenida mediante el uso de una Prueba de Tolerancia a la Glucosa Intravenosa (IVGTT, por sus siglas en inglés), un experto en la técnica podrá determinar una dosificación adecuada de glucosa y un régimen de muestreo de sangre adecuado, por ejemplo, en dependencia de la especie del animal,
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para la IVGTT) y la concentración de insulina en plasma medirse a lo largo del tiempo. En algunas modalidades el péptido GLP-1 se denomina como un agonista de GLP-1.
En algunas modalidades el péptido GLP-1 es un análogo de GLP-1, que comprende opcionalmente un sustituyente. El término "análogo" como se usa en la presente descripción en referencia a un péptido GLP-1 (en lo sucesivo "péptido") significa un péptido en donde al menos un residuo de aminoácido del péptido se ha sustituido con otro residuo de aminoácido y/o en donde al menos un residuo de aminoácido se ha eliminado del péptido y/o en donde al menos se ha añadido un residuo de aminoácido al péptido y/o en donde al menos se ha modificado un residuo de aminoácido del péptido. Dicha adición o deleción de residuos de aminoácido puede tener lugar en el extremo N- terminal del péptido y/o en el extremo C-terminal del péptido. En algunas modalidades se usa una nomenclatura simple para describir el péptido GLP-1, por ejemplo, [Aib8] GLP-1(7-37) designa un análogo de GLP-1(7-37) en donde la Ala de origen natural en la posición 8 se ha sustituido con Aib. En algunas modalidades el péptido GLP-1 comprende un máximo de doce, tal como un máximo de 10, 8 o 6 aminoácidos que se han alterado, por ejemplo, mediante sustitución, deleción, inserción y/o modificación, en comparación con, por ejemplo, GLP-1(7-37). En algunas modalidades el análogo comprende hasta 10 sustituciones, deleciones, adiciones y/o inserciones, tales como hasta 9 sustituciones, deleciones, adiciones y/o inserciones, hasta 8 sustituciones, deleciones, adiciones y/o inserciones, hasta 7 sustituciones, deleciones, adiciones y/o inserciones, hasta 6 sustituciones, deleciones, adiciones y/o inserciones, hasta 5 sustituciones, deleciones, adiciones y/o inserciones, hasta 4 sustituciones, deleciones, adiciones y/o inserciones o hasta 3 sustituciones, deleciones, adiciones y/o inserciones, en comparación con, por ejemplo, GLP-1(7-37). A menos que se indique de cualquier otra manera, el GLP-1 comprende solo L- aminoácidos.
En algunas modalidades el término "análogo de GLP-1" o "análogo de GLP-1" como se usa en la presente descripción se refiere a un péptido, o un compuesto, que es una variante del péptido similar al glucagón-1 (GLP-1(7- 37)). El GLP-1(7-37) tiene la secuencia HAEGTFTSDV SSYLEGQAAKEFIAWLVKGRG (sec. con núm. de ident.: 1). En algunas modalidades el término "variante" se refiere a un compuesto que comprende una o más sustituciones, deleciones, adiciones y/o inserciones de aminoácidos.
En una modalidad el péptido GLP-1 exhibe al menos 60 %, 65 %, 70 %, 80 % o 90 % de identidad de secuencia con GLP-1(7-37) en toda la longitud de GLP-1 (7-37). Como un ejemplo de un método para la determinación de la identidad de secuencia entre dos análogos, los dos péptidos [Aib8]GLP-1(7-37) y GLP-1(7-37) se alinean. La identidad de secuencia de [Aib8]GLP-1(7-37) con relación a GLP-1(7-37) se da por el número de residuos idénticos alineados menos el número de residuos diferentes dividido por el número total de residuos en GLP-1(7-37). En consecuencia, en dicho ejemplo la identidad de secuencia es (31-1)/31.
En una modalidad el extremo C-terminal del péptido GLP-1 es una amida.
En algunas modalidades el péptido GLP-1 es GLP-1(7-37) o GLP-1(7-36)amida. En algunas modalidades el péptido GLP-1 es exendina-4, cuya secuencia es HGEGTFITSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS (sec. con núm. de ident.: 2).
En algunas modalidades el péptido GLP-1 comprende un sustituyente que se une covalentemente al péptido. En algunas modalidades el sustituyente comprende un ácido graso o un diácido graso. En algunas modalidades el sustituyente comprende un ácido graso C16, C18 o C20. En algunas modalidades el sustituyente comprende un diácido graso C16, C18 o C20. En algunas modalidades el sustituyente comprende la fórmula (X)
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en donde n es al menos 13, tal como n es 13, 14, 15, 16, 17, 18 o 19. En algunas modalidades el sustituyente comprende la fórmula (X), en donde n se encuentra en el intervalo de 13 a 19, tal como en el intervalo de 13 a 17. En algunas modalidades el sustituyente comprende la fórmula (X), en donde n es 13, 15 o 17. En algunas modalidades el sustituyente comprende la fórmula (X), en donde n es 13. En algunas modalidades el sustituyente comprende la fórmula (X), en donde n es 15. En algunas modalidades el sustituyente comprende la fórmula (X), en donde n es 17. En algunas modalidades el sustituyente comprende uno o más ácido 8-amino-3,6-dioxaoctanoico (OEG), tal como dos OEG.
En algunas modalidades el sustituyente es [2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-(17-carboxiheptadecanoilamino) butirilamino] etoxi}etoxi)acetilamino]etoxi}etoxi)acetil].
En algunas modalidades el sustituyente es [2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-({trans-4-[(19- carboxinonadecanoilamino)metil]ciclohexanocarbonil}amino)butirilamino]etoxi}etoxi)acetilamino]etoxi}etoxi)acetil].
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En algunas modalidades el péptido GLP-1 es semaglutida, también conocida como W-epsilon26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)- 4-carbox¡]-4-(17-carbox¡heptadecano¡lam¡no)but¡r¡lam¡no]etox¡}etox¡)acet¡lam¡no]etox¡}etoxi)acet¡l][A¡b8,Arg34]GLP- 1(7-37), que puede prepararse como se describe en el documento WO2006/097537, Ejemplo 4.
En algunas modalidades la composición comprende el péptido GLP-1 o su sal, amida o éster farmacéuticamente aceptable. En algunas modalidades la composición comprende el péptido GLP-1, uno o más contraiones farmacéuticamente aceptables.
En algunas modalidades la dosificación del péptido GLP-1 se encuentra en el intervalo de 0,01 mg a 100 mg. En algunas modalidades la composición o gránulo comprende una cantidad de un péptido GLP-1 en el intervalo de al menos 1 mg, tal como al menos 5 mg o al menos 10 mg. En algunas modalidades la composición o gránulo comprende 10 mg de péptido GLP-1.
En algunas modalidades la composición comprende una cantidad de un péptido GLP-1 en el intervalo de 0,05 a 25 pmol, tal como en el intervalo de 0,5 a 20 pmol.
En algunas modalidades el péptido GLP-1 se selecciona de uno o más de los péptidos GLP-1 mencionados en los documentos WO93/19175, WO96/29342, WO98/08871, WO99/43707, WO99/43706, WO99/43341, WO99/43708, WO2005/027978, WO2005/058954, WO2005/058958, WO2006/005667, WO2006/037810, WO2006/037811, WO2006/097537, WO2006/097538, WO2008/023050, WO2009/030738, WO2009/030771 y WO2009/030774.
En algunas modalidades el péptido GLP-1 se selecciona del grupo que consiste en N-épsilon37{2-[2-(2-{2-[2-((R)-3- carboxi-3-{[1-(19-carboxinonadecanoil) piperidina-4-
carbonil]amino}propionilamino)etoxi]etoxi}acetilamino)etoxi]etoxi}acetil
[desaminoHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)amida; N-épsilon26{2-[2-(2-{2-[2-((R)-3-carboxi-3-{[1-(19- carboxinonadecanoil) piperidina-4-carbonil]amino} propionilamino)etoxi]etoxi}acetilamino)etoxi] etoxi}acetil [desaminoHis7, Arg34] GLP-1-(7-37); N-épsilon37{2-[2-(2-{2-[2-((S)-3-carboxi-3-{[1-(19-carboxi-nonadecanoil)
piperidina-4-carbonil]amino}propionilamino)etoxi] etoxi} acetilamino)etoxi]
etoxi}acetil[Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)amida; N-épsilon37-[2-(2-[2-(2-[2-(2-((R)-3-[1-(17-
carboxiheptadecanoil)piperidin-4-ilcarbonilamino]3-carboxipropionilamino)etoxi)etoxi]acetilamino)etoxi] etoxi)acetil][,DesaminoHis7, Glu22 Arg26, Arg 34, Phe(m-CF3)28]GLP-1-(7-37)amida; N-épsilon26-[(S)-4-carboxi-4- ({trans-4-[(19-carboxinonadecanoilamino)metil] ciclohexanocarbonil}amino)butiril][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N- épsilon26-{4-[(S)-4-carboxi-4-({trans-4-[(19-carboxinonadecanoilamino) metil]ciclohexanocarbonil}
amino)butirilamino]butiril}[Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-épsilon26-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-({trans-4-[(19-carboxi- nonadecanoilamino) metil]ciclohexanocarbonil} amino)butirilamino]etoxi}etoxi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N- épsilon26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-({trans-4-[(19-carboxi-nonadecanoilamino)metil]
ciclohexanocarbonil}amino)butirilamino]etoxi}etoxi)acetilamino]etoxi}etoxi) acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37)amida; N-
épsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-({trans-4-[(19-carboxi-
nonadecanoilamino)metil]ciclohexanocarbonil}amino)
butirilamino]etoxi}etoxi)acetilamino]etoxi}etoxi)acetil][Aib8,Glu22,Arg26, Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)amida; N- épsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-({trans-4-[(19-carboxi-
nonadecanoilamino)metil]ciclohexanocarbonil}amino) butirilamino]
etoxi}etoxi)acetilamino]etoxi}etoxi)acetil][DesaminoHis7,Glu22, Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)amida; N-épsilon37- [2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-({4-[(trans-19-carboxi-nonadecanoilamino)metil]ciclohexanocarbonil}amino) butirilamino]etoxi}etoxi)acetilamino]etoxi}etoxi)acetil][DesaminoHis7,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)amida; N- épsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-({trans-4-[(19-carboxi- nonadecanoilamino)metil]ciclohexanocarbonil}amino)
butirilamino]etoxi}etoxi)acetilamino]etoxi}etoxi)acetil][DesaminoHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37); N- épsilon26[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-({4-[(19-carboxi-
nonadecanoilamino)metil]ciclohexanocarbonil}amino)butirilamino] etoxi}etoxi) acetilamino]etoxi}etoxi)acetil[Aib8, Lys 26]GLP-1 (7-37)amida; N-épsilon26 [2-(2-[2-(2-[2-(2-((S)-2-[trans-4-((9-carboxinonadecanoilamino] metil)
ciclohexilcarbonilamino]-4-carboxibutanoilamino)etoxi)etoxi]acetilamino) etoxi]etoxi)acetil][Aib8, Lys26] GLP-1 (7- 37)amida; N-épsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-({trans-4-[(19-carboxi-nonadecanoilamino)metil]ciclohexano- carbonil} amino)butirilamino]etoxi}etoxi)acetilamino]etoxi}etoxi)acetil] [DesaminoHis7,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7- 37); N-épsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-({trans-4-[(19-carboxi-
nonadecanoilamino)metil]ciclohexanocarbonil}
amino)butirilamino]etoxi}etoxi)acetilamino]etoxi}etoxi)acetil][DesaminoHis7,Glu22,Arg26,Glu30,Arg34,Lys37]GLP-1- (7-37); N-épsilon26-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-((S)-4-carboxi-4-{4-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)-
hexadecanoilsulfamoil)butirilamino]-butirilamino}butirilamino) butirilamino] etoxi}etoxi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-épsilon26-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-((S)-4-carboxi-4-{12-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)hexadecanoil- sulfamoil)butirilamino]dodecanoilamino}butirilamino) butirilamino]etoxi}etoxi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N- épsilon26-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-((S)-4-carboxi-4-{6-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)hexadecanoil-
sulfamoil)butirilamino]hexanoilamino} butirilamino)butirilamino]etoxi}etoxi) acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N- épsilon26-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-((S)-4-carboxi-4-{4-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)hexadecanoilsulfamoil)butirilamino] butirilamino}butirilamino)butirilamino]etoxi}etoxi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-34); N-épsilon26-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
4-((S)-4-carboxi-4-{12-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)hexadecanoilsulfamoil)butirilamino]-dodecanoilamino}butirilamino) butirilamino] etoxi}etoxi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-34); N-épsilon26-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-((S)-4-carboxi-4-{6-[4- (16-(1H-tetrazol-5-il)hexadecanoilsulfamoil) butirilamino]hexanoilamino}butirilamino) butirilamino]etoxi}etoxi)acetil] [Aib8, Arg34]GLP-1 -(7-34); N-épsilon26-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-((S)-4-carboxi-4-{12-[4-(16-(1H-tetrazol-5-
il)hexadecanoil-sulfamoil)butirilamino]dodecanoilamino} butirilamino)butirilamino]etoxi}etoxi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1- (7-35); N-épsilon26-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-((S)-4-carboxi-4-{6-[4-(16-(1H-tetrazol-5-
il)hexadecanoilsulfamoil)butirilamino]hexanoilamino} butirilamino)butirilamino] etoxi}etoxi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-
35) ; N-épsilon26-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-((S)-4-carboxi-4-{6-[4-(16-(1H-tetrazol-5-
il)hexadecanoilsulfamoil)butirilamino] hexanoilamino}butirilamino)butirilamino]etoxi}etoxi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-
36) amida; N-épsilon26-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-((S)-4-carboxi-4-{6-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)hexadecanoilsulfamoil) butirilamino]hexanoilamino}butirilamino) butirilamino]etoxi}etoxi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-35); N-épsilon26-[2-(2- {2-[(S)-4-carboxi-4-((S)-4-carboxi-4-{12-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)hexadecanoil-
sulfamoil)butirilamino]dodecanoilamino}butiril-amino)butirilamino]etoxi} etoxi)acetil][Aib8,Lys33,Arg34]GLP-1-(7-34); N-épsilon26-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-((S)-4-carboxi-4-{12-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)hexadecanoilsulfamoil)butirilamino] dodecanoilamino}butirilamino)butirilamino]etoxi}etoxi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-36)amida; N-épsilon26-[2-(2-{2-[2- (2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-((S)-4-carboxi-4-{12-[4-(16-(1H-tetrazol-5- il)hexadecanoilsulfamoil) butirilamino]dodecanoilamino}butirilamino) butirilamino]etoxi}etoxi)
acetilamino]etoxi}etoxi)acetilamino]etoxi}etoxi)acetilamino]etoxi}etoxi)acetilamino]etoxi}etoxi)acetilamino]etoxi}etoxi)a cetil][Aib8,Lys26,Arg34]GLP-1-(7-36)amida; N-épsilon37-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-((S)-4-carboxi-4-{12-[4-(16-(1H- tetrazol-5-il)hexadecanoilsulfamoil)butirilamino] dodecanoilamino}butirilamino)
butirilamino]etoxi}etoxi)acetil][Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)amida; N-épsilon37-[2-(2-{2-[(S)-4-
carboxi-4-((S)-4-carboxi-4-{12-[4-(16-(1H-tetrazol-5-
il)hexadecanoilsulfamoil)butirilamino]dodecanoilamino}butirilamino) butirilamino]
etoxi}etoxi)acetil][DesaminoHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)amida; N-épsilon37{2-[2-(2-{2-[2-((R)-3- carboxi-3-{[1-(19-carboxi-nonadecanoil) piperidina-4-carbonil]amino}propionilamino)etoxi]etoxi} acetilamino)etoxi] etoxi}acetil [desaminoHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)amida; N-épsilon37{2-[2-(2-{2-[2-((S)-3-carboxi-3- {[1-(19-carboxinonadecanoil) piperidina-4-carbonil]amino} propionilamino) etoxi]etoxi}acetilamino)etoxi] etoxi} acetil [Aib8,Glu22, Arg26,Arg34, Lys37]GLP-1-(7-37)amida; N-épsilon37-[2-(2-[2-(2-[2-(2-((R)-3-[1-(17-carboxihepta-
decanoil)piperidin-4-ilcarbonilamino]3-carboxi-propionilamino) etoxi)etoxi] acetilamino) etoxi] etoxi)acetil] [DesaminoHis7, Glu22,Arg26, Arg34,Phe(m-CF3)28] GLP-1-(7-37)amida; N-épsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-
carboxi-4-({trans-4-[(19-carboxi-nonadecanoilamino)metil] ciclohexanocarbonil} amino)butirilamino]etoxi} etoxi)acetilamino] etoxi}etoxi)acetil] [Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)amida; N-épsilon37-[2-(2-{2-[2-(2- {2-[(S)-4-carboxi-4-({trans-4-[(19-carboxi-nonadecanoilamino)metil]ciclohexano-carbonil}
amino)butirilamino]etoxi}etoxi) acetilamino]etoxi}etoxi)acetil] [DesaminoHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-
37) amida; N-épsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-({trans-4-[(19-carboxi-nonadecanoilamino)metil]
ciclohexanocarbonil}amino)butirilamino]etoxi}etoxi) acetilamino]etoxi} etoxi)acetil]
[DesaminoHis7,Glu22,Arg26,Arg34, Lys37]GLP-1-(7-37); N-épsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-({trans-4-[(19- carboxi-nonadecanoilamino) metil]ciclohexano-carbonil}amino)butirilamino]etoxi}etoxi) acetilamino] etoxi}etoxi)acetil] [DesaminoHis7,Glu22,Arg26,Glu30,Arg34, Lys37]GLP-1-(7-37); N-épsilon37-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-((S)-4-carboxi- 4-{12-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)hexadecanoil-sulfamoil) butirilamino]dodecanoilamino} butirilamino) butirilamino] etoxi}etoxi)acetil] [Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)amida; N-épsilon37-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-((S)-4- carboxi-4-{12-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)hexadecanoilsulfamoil) butirilamino]dodecanoilamino}butirilamino) butirilamino] etoxi}etoxi)acetil] [DesaminoHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)amida; N-épsilon37-(3-((2-(2-(2-(2-(2- Hexadecyloxyetoxi)etoxi)etoxi) etoxi) etoxi)) propionil)[DesaminoHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)-amida; N-épsilon37-{2-(2-(2-(2-[2-(2-(4-(hexadecanoilamino)-4-carboxibutiril-amino)etoxi) etoxi] acetil)etoxi)etoxi)acetil)}- [desaminoHis7,Glu22,Arg26, Glu30,Arg34,Lys37] GLP-1-(7-37)amida; N-épsilon37-{2-(2-(2-(2-[2-(2-(4-
(hexadecanoilamino)-4-carboxi-butiril-amino) etoxi)etoxi]acetil)etoxi)etoxi) acetil)}-[desaminoHis7,Glu22, Arg26, Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)amida; N-épsilon37-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(octadecanoil-amino)etoxi)etoxi)
acetilamino)etoxi) etoxi)acetilamino) etoxi)etoxi) acetil)[desaminoHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37] GLP-1 (7-37)amida; N-épsilon37-[4-(16-(1H-Tetrazol-5-il)hexadecanoilsulfamoil) butiril] [DesaminoHis7,Glu22,Arg26, Arg34, Lys37]GLP- 1-(7-37)amida; N-épsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-(19-carboxinonadecanoilamino) butirilamino] etoxi}etoxi) acetilamino]etoxi} etoxi)acetil] [DesaminoHis7,Glu22,Arg26, Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37); N-épsilon37-(2-{2-[2-((S)-4- carboxi-4-{(S)-4-carboxi-4-[(S)-4-carboxi-4-(19-carboxi-nonadecanoilamino)butirilamino]butirilamino} butirilamino)etoxi]etoxi} acetil)[DesaminoHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37); N-épsilon37-{2-[2-(2-{(S)-4- [(S)-4-(12-{4-[16-(2-terc-Butil-2H-tetrazol-5-il)-hexadecanoilsulfamoil] butirilamino}dodecanoilamino)-4-
carboxibutirilamino]-4-carboxibutirilamino} etoxi)etoxi]acetil}[DesaminoHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37] GLP-1 (7-37); N-épsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-(17-carboxi-heptadecanoilamino)-butirilamino]-etoxi}-etoxi)- acetilamino]-etoxi}-etoxi)-acetil] [Aib8,Glu22, Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37); N-alfa37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-
carboxi-4-(17-carboxi-heptadecanoilamino)-butirilamino]-etoxi}-etoxi)-acetilamino]-etoxi}-etoxi)-acetil] [Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,épsilon-Lys37]GLP-1-(7-37)péptido; N-épsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-(17- carboxi-heptadecanoilamino)-butirilamino]-etoxi}-etoxi)-acetilamino]-etoxi}-etoxi)-acetil] [desaminoHis7,
Glu22, Arg26, Arg34, Lys37] GLP-1-(7-37); N-épsilon36-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-(15-carboxi-
pentadecanoilamino)-butirilamino]-etoxi}-etoxi)-acetilamino]-etoxi}-etoxi)-acetil] [desaminoHis7, péptido
Glu22,Arg26,Glu30,Arg34,Lys36] GLP-1-(7-37)-Glu-Lys; N-épsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-({trans-4-[(19- carboxinonadecanoilamino)metil]ciclohexanocarbonil}amino)butiril-
amino]etoxi}etoxi)acetilamino]etoxi}etoxi)acetil][Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37); N-épsilon37-[2-(2-{2-[2-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-(17-carboxi-heptadecanoilamino)-butirilamino]-etoxi}-etoxi)-acetilamino]-etoxi}-etoxi)-acetil]- [Aib8,Glu22, Arg26,Arg34,Aib35,Lys37]GLP-1-(7-37); N-épsilon37-[(S)-4-carboxi-4-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(17-
carboxiheptadecanoilamino) etoxi] etoxi} acetilamino) etoxi] etoxi} acetilamino) butiril] [Aib8,Glu22,Arg26,34,Lys37] GLP-1 (7-37); N-épsilon37-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-carboxiheptadecanoilamino)-4(S)-carboxibutiri-
lamino]etoxi)etoxi]acetilamino)etoxi]etoxi)acetil] [ImPr7,Glu22, Arg26,34,Lys37], GLP-1-(7-37); N-épsilon26-{2-[2-(2- {2-[2-(2-{(S)-4-carboxi-4-[10-(4-carboxifenoxi) decanoilamino]butirilamino}etoxi)etoxi] acetilamino}etoxi) etoxi]acetil}, N-épsilon37-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-carboxi-4-[10-(4-carboxi-fenoxi) decanoilamino]
butirilamino}etoxi)etoxi]acetilamino}etoxi) etoxi]acetil}-[Aib8,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)-OH; N-épsilon26 (17- carboxihepta-decanoil)-[Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37)-péptido; N-épsilon26-(19-carboxinonadecanoil)-[Aib8,Arg34]GLP- 1-(7-37); N-épsilon26-(4-{[N-(2-carboxietil)-N-(15-carboxipenta-decanoil)amino]metil}benzoil[Arg34]GLP-1-(7-37); N- épsilon26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-carboxiheptadecanoilamino)-4(S)-carboxibutirilamino]etoxi)etoxi] acetilamino)
etoxi]etoxi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-épsilon26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(19-carboxinonadecanoilamino)-4(S)- carboxibutirilamino]etoxi)etoxi] acetilamino)etoxi]etoxi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-épsilon26-[2-(2-[2-(2-[2-(2- [4-(17-carboxiheptadecanoilamino)-4(S)-carboxibutirilamino]etoxi)etoxi] acetilamino)etoxi]etoxi)acetil][3-(4-
Imidazolil)Propionil7,Arg34]GLP-1-(7-37); N-épsilon26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-carboxiheptadecanoilamino)-
(carboximetil-amino)acetilamino]etoxi)etoxi]acetilamino)etoxi]etoxi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-épsilon26-[2- (2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-carboxiheptadecanoilamino)-3(S)-
Sulfopropionilamino]etoxi)etoxi]acetilamino)etoxi]etoxi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-épsilon26-[2-(2-[2-(2-[2-(2- [4-(17-carboxiheptadecanoilamino)-4(S)-carboxibutirilamino]etoxi)etoxi]acetilamino)etoxi]etoxi)acetil][Gly8,Arg34] GLP-1-(7-37); N-épsilon26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-carboxiheptadecanoilamino)-4(S)-
carboxibutirilamino]etoxi)etoxi]acetilamino)etoxi]etoxi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37)-amida; N-épsilon26-[2-(2-[2-(2- [2-(2-[4-(17-carboxiheptadecanoilamino)-4(S)-carboxibutirilamino]etoxi)etoxi]acetilamino)etoxi]etoxi)acetil] [Aib8,Arg34,Pro37]GLP-1-(7-37)amida; Aib8,Lys26(N-épsilon26-{2-(2-(2-(2-[2-(2-(4-(pentadecanoilamino)-4-
carboxibutirilamino)etoxi)etoxi]acetil)etoxi) etoxi)acetil)}), Arg34)GLP-1 H(7-37)-OH; N-épsilon26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4- {[N-(2-carboxietil)-N-(17-carboxiheptadecanoil)amino]metil}benzoil)amino]etoxi)
etoxi]acetilamino)etoxi]etoxi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1(7-37); N-alfa7-formilo, N-épsilon26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17- carboxiheptadecanoil-amino)-4(S)-carboxi-butirilamino]etoxi)etoxi]acetilamino)etoxi]etoxi)acetil] [Arg34]GLP-1-(7-37); N-épsilon2626-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-carboxiheptadecanoilamino)-4(S)-carboxi-
butirilamino]etoxi)etoxi]acetilamino)etoxi]etoxi)acetil][Aib8, Glu22, Arg34] GLP-1-(7-37); N-épsilon26{3-[2-(2-{2-[2-(2- {2-[2-(2-[4-(15-(N-((S)-1,3-dicarboxipropil) carbamoil)pentadecanoilamino)-(S)-4-carboxibutirilamino] etoxi)etoxi] etoxi}etoxi)etoxi]etoxi}etoxi)etoxi]propionil} [Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-épsilon26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-{[N-(2-
carboxietil)-N-(17-carboxi-heptadecanoil)amino]metil}benzoil)amino](4(S)-carboxibutiril-amino)etoxi) etoxi]acetilamino)etoxi]etoxi)acetil][Aib8,Arg34] GLP-1 (7-37); N-épsilon26-{(S)-4-carboxi-4-((S)-4-carboxi-4-((S)-4-
carboxi-4-((S)-4-carboxi-4-(19-carboxi-nonadecanoilamino)butirilamino)butirilamino)butirilamino) butirilamino}
[Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-épsilon26-4-(17-carboxiheptadecanoil-amino)-4(S)-carboxibutiril-[Aib8,Arg34]GLP-1-(7- 37); N-épsilon26-{3-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-[4-(17-carboxiheptadecanoilamino)-4(S)-
carboxibutirilamino]etoxi)etoxi]etoxi} etoxi)etoxi]etoxi}etoxi)etoxi]propionil}[Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-épsilon26-{2- (2-(2-(2-[2-(2-(4-(17-carboxiheptadecanoilamino)-4-carboxibutirilamino) etoxi)etoxi]acetil)etoxi)etoxi)acetil)}-
[Aib8,22,27,30,35,Arg34,Pro37, Lys26] GLP-1 (7-37)amida; N-épsilon26-[2-(2-[2-[4-(21-carboxiuneicosanoilamino)- 4(S)-carboxibutirilamino]etoxi]etoxi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); y N-épsilon26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(21- carboxiuneicosanoilamino)-4(S)-carboxibutirilamino] etoxi)etoxi]acetilamino)etoxi]etoxi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7- 37). En una modalidad el péptido GLP-1 es N-épsilon26-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-carboxi-4-[10-(4- carboxifenoxi)]decanoilamino]butirilamino}etoxi)etoxi]acetilamino}etoxi)etoxi]acetil}, N-épsilon37-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)- 4-carboxi-4-[10-(4-carboxi-fenoxi)decanoilamino]butirilamino}etoxi)etoxi]acetilamino}etoxi)etoxi]acetil}- [Aib8,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)-OH (Compuesto A).
En una modalidad el péptido GLP-1 es N-épsilon26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-(17- carboxiheptadecanoilamino)butirilamino]etoxi}etoxi)acetilamino]etoxi}etoxi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1(7-37), conocido también como semaglutida.
En una modalidad los péptidos GLP-1 pueden producirse por derivatización apropiada de una cadena principal peptídica apropiada que se ha producido mediante tecnología de ADN recombinante o mediante síntesis peptídica (por ejemplo, síntesis en fase sólida de tipo Merrifield) como se conoce en la técnica de síntesis de péptidos y química de péptidos.
En una modalidad la producción de péptidos como GLP-1(7-37) y análogos de GLP-1 se conoce bien en la técnica. La porción GLP-1 del péptido GLP-1 de la invención (o sus fragmentos) puede producirse, por ejemplo, mediante síntesis peptídica clásica, por ejemplo, síntesis peptídica en fase sólida mediante el uso de química t-Boc o Fmoc u otras técnicas bien establecidas, ver, por ejemplo, Greene y Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, John Wiley & Sons, 1999, Florencio Zaragoza Dorwald, “Organic Synthesis on solid Phase”, Wiley-VCH Verlag GmbH, 2000, y “Fmoc Solid Phase Peptide Synthesis”, editado por W.C. Chan y P.D. White, Oxford University Press, 2000. En una modalidad los péptidos GLP-1 pueden producirse por métodos recombinantes, a saber, mediante el cultivo de una célula huésped que contiene una secuencia de aDn que codifica el péptido GLP-1 y capaz de expresar el péptido en un medio nutriente adecuado en condiciones que permitan la expresión del péptido. Los ejemplos no limitantes de células huésped adecuadas para la expresión de estos péptidos son: Escherichia coli, Saccharomyces cerevisiae, así como también, líneas celulares BHK o CHO de mamíferos.
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En una modalidad los péptidos GLP-1 de la invención que incluyen aminoácidos no naturales y/o un mimético monopéptido o dipéptido unido covalentemente en el extremo N-terminal pueden, por ejemplo, producirse como se describe en la parte experimental. O ver, por ejemplo, Hodgson y otros: "The synthesis of peptides and proteins containing non-natural amino acids", Chemical Society Reviews, vol. 33, núm. 7 (2004), págs. 422-430; y el documento WO 2009/083549 A1 titulado "Preparación semi-recombinante de análogos de GLP-1".
Sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico
El agente de suministro usado en la presente invención es una sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico. En algunas modalidades el agente de suministro es un mejorador de la absorción. La fórmula estructural del N-(8-(2- hidroxibenzoil)amino)caprilato se muestra en la fórmula (I).
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imagen2
(I)
En algunas modalidades la sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico está en la forma de ácido caprílico y/o en la forma de caprilato. En algunas modalidades la sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico comprende un catión monovalente, dos cationes monovalentes o un catión divalente. En algunas modalidades la sal de ácido N- (8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico se selecciona del grupo que consiste en sal de sodio, sal de potasio y sal de calcio del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico.
Las sales de N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprilato pueden prepararse mediante el uso del método descrito en, por ejemplo, los documentos WO96/030036, WO00/046182, WO01/092206 o WO2008/028859.
La sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico puede ser cristalina y/o amorfa. En algunas modalidades el agente de suministro comprende el anhidrato, monohidrato, dihidrato, trihidrato, un solvato o un tercio de un hidrato de la sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico, así como también sus combinaciones. En algunas modalidades el agente de suministro es una sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico como se describe en el documento WO2007/121318. La sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico puede ser cualquiera de sus polimorfos.
En algunas modalidades el agente de suministro es N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprilato de sodio (denominado como “SNAC” en la presente descripción), conocido también como sodio 8-(saliciloilamino)octanoato.
En algunas modalidades la cantidad de la sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico en la composición se encuentra en el intervalo de 0,6-3,5 mmol. En algunas modalidades la cantidad de la sal de ácido N-(8-(2- hidroxibenzoil)amino)caprílico en la composición es de al menos 0,6 mmol, tal como se selecciona del grupo de al menos 0,8 mmol o al menos 0,9 mmol. En algunas modalidades la cantidad de la sal de ácido N-(8-(2- hidroxibenzoil)amino)caprílico en la composición es de hasta 2,5 mmol. En algunas modalidades la cantidad de la sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico en la composición es de 0,6-2,0 mmol. En algunas modalidades la cantidad de la sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico es de 1 mmol, tal como 1,08 mmol.
En algunas modalidades la cantidad de SNAC en la composición se encuentra en el intervalo de 100-1000 mg. En algunas modalidades la cantidad de SNAC en la composición es de al menos 150 mg o al menos 250 mg. En algunas modalidades la cantidad de SNAC en la composición es de hasta 800 mg, tal como hasta 700 mg o hasta 600 mg. En algunas modalidades la cantidad de SNAC en la composición es de 300 mg.
En algunas modalidades la relación molar entre el agonista de GLP-1 (es decir, el péptido GLP-1) y el agente de suministro en la composición es de menos de 10, tal como menos de 5 o menos de 1. En algunas modalidades la relación molar entre el agonista de GLP-1 (es decir, el péptido GLP-1) y el agente de suministro en la composición es menos de 1/10, tal como menos de 1/100 o menos de 5/1000.
Indicaciones farmacéuticas
La presente invención se refiere, además, a una composición o un gránulo de la invención para su uso como un medicamento. En una modalidad la composición o el gránulo se administra por vía oral.
En modalidades particulares, la composición o un gránulo de la invención puede usarse para los tratamientos médicos siguientes, todos relacionados preferentemente de una manera o de otra con la diabetes:
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(i) prevención y/o tratamiento de todas las formas de diabetes, tales como hiperglucemia, diabetes tipo 2, tolerancia a la glucosa alterada, diabetes tipo 1, diabetes no dependiente de insulina, MODY (diabetes de aparición en la madurez de los jóvenes), diabetes gestacional y/o reducción de HbA1C;
(ii) retardar o evitar la progresión de la enfermedad diabética, tal como la progresión en la diabetes tipo 2, retardar la progresión de la tolerancia a la glucosa alterada (IGT, por sus siglas en inglés) a diabetes tipo 2 que requiere insulina y/o retardar la progresión de la diabetes tipo 2 que no requiere insulina a diabetes tipo 2 que requiere insulina;
(iii) mejorar la función de las células p, tal como disminuir la apoptosis de las células p, aumentar la función de las células p y/o la masa de células p, y/o restablecer la sensibilidad a la glucosa de las células p;
(iv) prevención y/o tratamiento de trastornos cognitivos;
(v) prevención y/o tratamiento de trastornos alimentarios, tales como obesidad, por ejemplo, mediante disminución de la ingesta de alimentos, mediante reducción del peso corporal, mediante supresión del apetito, por inducción de saciedad; tratar o evitar el trastorno por atracón, la bulimia nerviosa y/u obesidad inducida por la administración de un antipsicótico o un esteroide; reducción de la motilidad gástrica; y/o retardar el vaciamiento gástrico;
(vi) prevención y/o tratamiento de complicaciones diabéticas, tales como neuropatía, lo que incluye la neuropatía periférica; nefropatía; o retinopatía;
(vii) mejorar los parámetros lipídicos, tales como la prevención y/o el tratamiento de la dislipidemia, la disminución de los lípidos séricos totales; disminución de HDL; disminución de LDL densa y pequeña; disminución de VLDL: disminución de triglicéridos; reducir colesterol; aumentar HDL; reducir los niveles plasmáticos de lipoproteína a (Lp(a)) en un humano; inhibir la generación de apolipoproteína a (apo(a)) in vitro y/o in vivo;
(iix) prevención y/o tratamiento de enfermedades cardiovasculares, tales como el síndrome X; aterosclerosis; infarto de miocardio; enfermedad coronaria; accidente cerebrovascular, isquemia cerebral; una enfermedad cardíaca temprana o cardiovascular temprana, tal como la hipertrofia ventricular izquierda; enfermedad de la arteria coronaria; hipertensión esencial; emergencia hipertensiva aguda; cardiomiopatía; insuficiencia cardíaca; tolerancia al ejercicio; insuficiencia cardíaca crónica; arritmia; disritmia cardíaca; síncope, aterosclerosis; insuficiencia cardíaca crónica leve; angina de pecho; reoclusión de derivación cardíaca; claudicación intermitente (aterosclerosis obliterante); disfunción diastólica; y/o disfunción sistólica;
(ix) prevención y/o tratamiento de enfermedades gastrointestinales, tales como síndrome inflamatorio del intestino; síndrome del intestino delgado o enfermedad de Crohn; dispepsia; y/o úlceras gástricas;
(x) prevención y/o tratamiento de enfermedades críticas, tales como el tratamiento de un paciente crítico, un paciente de polinefropatía por enfermedad crítica (CIPNP, por sus siglas en inglés), y/o un paciente con CIPNP potencial; prevención de enfermedades críticas o desarrollo de CIPNP; prevención, tratamiento y/o curación del síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS, por sus siglas en inglés) en un paciente; y/o para la prevención o reducción de la posibilidad de que un paciente sufra de bacteriemia, septicemia y/o choque séptico durante la hospitalización; y/o
(xi) prevención y/o tratamiento del síndrome de ovario poliquístico (PCOS, por sus siglas en inglés).
En una modalidad particular, la indicación se selecciona del grupo que consiste en (i)-(iii) y (v)-(iix), tal como las indicaciones (i), (ii) y/o (iii); o indicación (v), indicación (vi), indicación (vii), y/o indicación (iix).
En otra modalidad particular, la indicación es (i). En una modalidad particular adicional, la indicación es (v). En aún una modalidad particular, la indicación es (iix).
En una modalidad la invención se refiere a una composición o un gránulo de la invención para el tratamiento de la diabetes u obesidad, en donde dicho gránulo se administra por vía oral.
Las siguientes indicaciones son preferidas particularmente: Diabetes tipo 2 y/u obesidad.
Modalidades particulares
Las siguientes son modalidades particulares de la invención
1. Una composición farmacéutica que comprende un primer tipo y un segundo tipo de gránulos, en donde dicho primer tipo de gránulos comprende una sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico, y en donde dicho segundo tipo de gránulos comprende un péptido GLP-1.
2. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las modalidades precedentes, en donde dicho primer tipo de gránulos no comprende el péptido GLP-1.
3. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las modalidades precedentes, en donde dicho segundo tipo de gránulos no comprende sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico.
4. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores, en donde dicho primer tipo de gránulos comprende también un lubricante, tal como estearato de magnesio.
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Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las modalidades precedentes, en donde dicho primer tipo de gránulos comprende también un relleno, tal como celulosa microcristalina.
Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores, en donde dicho segundo tipo de gránulos comprende también un relleno, tal como celulosa microcristalina.
Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las modalidades precedentes, en donde dicho segundo tipo de gránulos comprende también un aglutinante, tal como povidona.
Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las modalidades precedentes, en donde los gránulos se fabrican mediante granulación por vía seca, tal como mediante compactación por rodillos.
Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las modalidades precedentes, en donde la liberación de dicha sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico es simultánea con o más rápida que la liberación de dicho péptido GLP-1.
Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las modalidades precedentes, en donde dicha liberación de dicha sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico y/o dicho péptido GLP-1 se determina por la prueba de disolución mediante el uso del Ensayo (I) y en donde dicha liberación se determina opcionalmente en 30 minutos de dicha prueba de disolución.
Una composición farmacéutica que comprende una sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico y un péptido GLP-1, en donde la liberación de dicha sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico es simultánea con o más rápida que la liberación de dicho péptido GLP-1 según se determina por la prueba de disolución mediante el uso del Ensayo (I).
Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las modalidades precedentes, en donde la cantidad de sal disuelta del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico alcanza su máximo en los primeros 60 minutos según se determina por la prueba de disolución mediante el uso del Ensayo (I) a pH 2,5.
Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las modalidades precedentes, en donde la cantidad de sal disuelta del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico alcanza su máximo en 55 minutos, tal como en 50, 45, 40, 39, 38, 37, 36, 35, 34, 33, 32 o 31 minutos según se determina por la prueba de disolución mediante el uso del Ensayo (I) a pH 2,5.
Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las modalidades precedentes, en donde la cantidad de sal disuelta del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico alcanza su máximo en los primeros 30 minutos según se determina por la prueba de disolución mediante el uso del Ensayo (I) a pH 2,5.
Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las modalidades precedentes, en donde la cantidad de sal disuelta del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico alcanza su máximo en 31 minutos, tal como en 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 45, 50, 55 o 60 minutos según se determina por la prueba de disolución mediante el uso del Ensayo (I) a pH 2,5.
Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las modalidades precedentes, en donde la cantidad de sal disuelta del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico alcanza su máximo en 30 minutos, tal como en 25, 20, 15, 10 o 5 minutos según se determina por la prueba de disolución mediante el uso del Ensayo (I) a pH 2,5.
Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las modalidades precedentes, en donde dicha prueba de disolución mediante el uso del Ensayo (I) se lleva a cabo a cualquier pH de 1,0-8,0.
Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las modalidades precedentes, en donde dicha prueba de disolución mediante el uso del Ensayo (I) se lleva a cabo a pH 1,0.
Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las modalidades precedentes, en donde dicha prueba de disolución mediante el uso del Ensayo (I) se lleva a cabo a pH 2,5.
Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las modalidades precedentes, en donde dicha prueba de disolución mediante el uso del Ensayo (I) se lleva a cabo a pH 6,8.
Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las modalidades precedentes, en donde la sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico es SNAC.
Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las modalidades precedentes, en donde el péptido GLP-1 comprende una porción de unión a albúmina.
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Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las modalidades precedentes, en donde el péptido GLP-1 es N-épsilon26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-]4-(17-
carboxiheptadecanoilamino)butirilamino]etoxi}etoxi)acetilamino]etoxi}etoxi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1(7-37).
Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las modalidades precedentes, en donde dicha composición comprende, además, uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las modalidades precedentes, en donde dicha composición se encuentra en la forma de una forma de dosificación sólida.
Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las modalidades precedentes, en donde dicha composición se encuentra en la forma de un comprimido.
Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las modalidades precedentes, en donde dicha composición se encuentra en la forma de una cápsula.
Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las modalidades precedentes, en donde dicha composición se encuentra en la forma de una bolsita.
Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las modalidades precedentes que comprende, además, cualquier combinación de las características de acuerdo con las modalidades 1-28.
Un proceso para producir una composición farmacéutica que comprende una sal de ácido N-(8-(2- hidroxibenzoil)amino)caprílico y un péptido GLP-1, en donde el proceso comprende las etapas:
a) mezclar un péptido GLP-1 con un relleno y/o un aglutinante;
b) granulación por vía seca de la mezcla de la etapa a;
c) mezclar los gránulos obtenidos en la etapa b con una composición que comprende una sal de ácido N-(8- (2-hidroxibenzoil)amino)caprílico; y
d) añadir opcionalmente lubricante adicional.
Un proceso para producir una composición farmacéutica que comprende una sal de ácido N-(8-(2- hidroxibenzoil)amino)caprílico y un péptido GLP-1, en donde el proceso comprende las etapas:
a) mezclar una sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico con un lubricante y/o un relleno;
b) granulación por vía seca de la mezcla de la etapa a;
c) mezclar los gránulos obtenidos en la etapa b con una composición que comprende un péptido GLP-1; y
d) añadir opcionalmente lubricante adicional.
Un proceso para producir una composición farmacéutica que comprende una sal de ácido N-(8-(2- hidroxibenzoil)amino)caprílico y un péptido GLP-1, en donde el proceso comprende las etapas:
a) mezclar un péptido GLP-1 con un relleno y/o un aglutinante;
b) granulación por vía seca de la mezcla de la etapa a;
c) mezclar una sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico, opcionalmente un lubricante y/o un relleno;
d) granulación por vía seca de la mezcla de la etapa c;
e) mezclar los gránulos obtenidos en la etapa b con los gránulos obtenidos en la etapa d; y
f) añadir opcionalmente lubricante adicional.
Un proceso de acuerdo con cualquiera de las modalidades 30-32, en donde dicha granulación por vía seca es compactación por rodillos.
Un proceso de acuerdo con cualquiera de las modalidades 30-33, en donde dicha sal de ácido N-(8-(2- hidroxibenzoil)amino)caprílico es SNAC.
Un proceso de acuerdo con cualquiera de las modalidades 30-34, en donde dicho péptido GLP-1 es semaglutida.
Un proceso de acuerdo con cualquiera de las modalidades 30-35, en donde dicho lubricante y/o dicho lubricante adicional es estearato de magnesio.
Un proceso de acuerdo con cualquiera de las modalidades 30-36, en donde dicho relleno es celulosa microcristalina.
Un proceso de acuerdo con cualquiera de las modalidades 30-37, en donde dicho aglutinante es povidona.
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39. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las modalidades 30-38, en donde dicha etapa de mezcla que comprende mezclar una sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico con un lubricante y/o un relleno antes de la granulación por vía seca tiene una duración de al menos 20 minutos, tal como al menos 30 minutos o al menos 40 minutos, tal como 50 minutos.
40. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las modalidades 30-39, en donde dicha mezcla comprende mezclar el primer tipo de gránulos que comprende un péptido GLP-1 con el segundo tipo de gránulos que comprende una sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico tiene una duración de al menos 15 minutos o al menos 20 minutos, tal como 25 minutos o al menos 30 minutos.
41. Una composición farmacéutica obtenida por el proceso según se definió en cualquiera de las modalidades 30-40.
42. Una composición farmacéutica según se definió en cualquiera de las modalidades 1-29 o 41 para su uso en medicina.
43. Una composición farmacéutica según se definió en cualquiera de las modalidades 1-29 o 41 para el tratamiento de la diabetes u obesidad.
44. Una composición farmacéutica de acuerdo con la modalidad 42 o 43, en donde dicha composición farmacéutica se administra por vía oral.
45. Una composición farmacéutica según se definió en cualquiera de las modalidades 1-29 o 41 para su uso en el tratamiento de diabetes u obesidad.
46. Una composición para su uso de acuerdo con la modalidad 45, en donde dicha composición se administra por vía oral.
47. Un gránulo que comprende una sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico, un lubricante y un relleno.
48. Un gránulo que comprende una sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico y un lubricante.
49. Un gránulo que comprende un péptido GLP-1, un relleno y un aglutinante.
50. Un gránulo de acuerdo con cualquiera de las modalidades 47-49, en donde dicho lubricante es estearato de
magnesio.
51. Un gránulo de acuerdo con cualquiera de las modalidades 47-50, en donde dicho relleno es celulosa microcristalina.
52. Un gránulo de acuerdo con cualquiera de las modalidades 47-51, en donde dicho aglutinante es povidona.
53. Un gránulo de acuerdo con cualquiera de las modalidades 47-52, en donde dicho gránulo se prepara de acuerdo con el proceso según se definió en cualquiera de las modalidades 30-40.
54. Un proceso para producir un gránulo que comprende una sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico, en donde el proceso comprende las etapas:
a) mezclar una sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico (tal como SNAC) con un lubricante y/o un relleno; y
b) granulación por vía seca de la mezcla de la etapa a.
55. Un proceso de acuerdo con la modalidad 54, en donde dicha sal de ácido N-(8-(2- hidroxibenzoil)amino)caprílico es SNAC.
56. Un proceso de acuerdo con la modalidad 54 o 55, en donde dicho lubricante es estearato de magnesio.
57. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las modalidades 54-56, en donde dicha etapa de mezcla que comprende mezclar una sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico con un lubricante y/o un relleno antes de la granulación por vía seca tiene una duración de al menos 20 minutos, tal como al menos 30 minutos o al menos 40 minutos, tal como 50 minutos.
58. Un proceso para producir un gránulo que comprende un péptido GLP-1, en donde el proceso comprende las etapas:
a) mezclar un péptido GLP-1, opcionalmente un relleno y/o un aglutinante; y
b) compactar por rodillos la mezcla de la etapa a.
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59. Un proceso de acuerdo con la modalidad 58, en donde dicho péptido GLP-1 es semaglutida.
60. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las modalidades 58-59, en donde dicho aglutinante es povidona.
61. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las modalidades 58-60, en donde dicho relleno es celulosa microcristalina.
62. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las modalidades 58-61, en donde dicha granulación por vía seca es compactación por rodillos.
63. Un gránulo obtenido mediante el proceso según se definió en cualquiera de las modalidades 58-62.
64. Un método para aumentar la biodisponibilidad oral de un péptido GLP-1 que comprende la administración a un paciente que lo necesita de una composición según se definió en cualquiera de las modalidades 1-29 o
41.
65. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las modalidades precedentes en donde dicha liberación simultánea o más rápida se determina en 30 minutos, tal como en 25, 20, 15 o 10 minutos, según se determina por la prueba de disolución mediante el uso del Ensayo (I).
66. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las modalidades precedentes en donde dicha liberación simultánea o más rápida se determina en 30 min, tal como en 25, 20, 15 o 10 min, según se determina por la prueba de disolución mediante el uso del Ensayo (I) a pH 2,5.
Modalidades particulares adicionales
Las siguientes son modalidades particulares adicionales de la invención:
1. Una composición farmacéutica que comprende una sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico y un péptido GLP-1, en donde la liberación de dicha sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico es simultánea con o más rápida que la liberación de dicho péptido GLP-1 según se determina por la prueba de disolución mediante el uso del Ensayo (I).
2. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las modalidades precedentes, en donde la cantidad de sal disuelta del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico alcanza su máximo en los primeros 30 minutos según se determina por la prueba de disolución mediante el uso del Ensayo (I) a pH 2,5.
3. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las modalidades precedentes, en donde la cantidad de sal disuelta del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico alcanza su máximo en 31 minutos, tal como en 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 45, 50, 55 o 60 minutos según se determina por la prueba de disolución mediante el uso del Ensayo (I) a pH 2,5.
Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las modalidades precedentes, en donde dicha prueba de disolución mediante el uso del Ensayo (I) se lleva a cabo a cualquier pH de 1,0-8,0.
Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las modalidades precedentes, en donde dicha prueba de disolución mediante el uso del ensayo (I) se lleva a cabo a pH 1,0.
Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las modalidades precedentes, en donde dicha prueba de disolución mediante el uso del Ensayo (I) se lleva a cabo a pH 2,5.
Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las modalidades precedentes, en donde dicha prueba de disolución mediante el uso del Ensayo (I) se lleva a cabo a pH 6,8.
Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las modalidades precedentes, en donde la sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico es SNAC.
Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las modalidades precedentes, en donde el péptido GLP-1 comprende una porción de unión a albúmina.
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10. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las modalidades precedentes, en donde el péptido GLP-1 es N-épsilon26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-]4-(17-
carboxiheptadecanoilamino)butirilamino]etoxi}etoxi)acetilamino]etoxi}etoxi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1(7-37).
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Una composición farmacéutica que comprende un primer tipo y un segundo tipo de gránulos, en donde dicho primer tipo de gránulos comprende una sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico y dicho segundo tipo de gránulos comprende un péptido GLP-1.
Una composición farmacéutica de acuerdo con la modalidad 11, en donde dicho primer tipo de gránulos comprende, además, un lubricante tal como estearato de magnesio.
Una composición farmacéutica de acuerdo con la modalidad 11 o 12, en donde dicho primer tipo de gránulos comprende, además, un relleno tal como celulosa microcristalina.
Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las modalidades 11-13, en donde dicho segundo tipo de gránulos comprende, además, un relleno tal como celulosa microcristalina.
Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las modalidades 11-14, en donde dicho segundo tipo de gránulos comprende, además, un aglutinante tal como povidona.
Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las modalidades 11-15, en donde los gránulos se fabrican mediante granulación por vía seca, tal como mediante compactación por rodillos.
Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las modalidades 11-16 que comprende adicionalmente cualquier combinación de las características de acuerdo con las modalidades 1-10.
Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las modalidades precedentes, en donde dicha composición comprende, además, uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las modalidades precedentes, en donde dicha composición se encuentra en la forma de una forma de dosificación sólida.
Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las modalidades precedentes, en donde dicha composición se encuentra en la forma de un comprimido.
Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las modalidades precedentes, en donde dicha composición se encuentra en la forma de una cápsula.
Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las modalidades precedentes, en donde dicha composición se encuentra en la forma de una bolsita.
Un proceso para producir una composición farmacéutica que comprende una sal de ácido N-(8-(2- hidroxibenzoil)amino)caprílico y un péptido GLP-1, en donde el proceso comprende las etapas:
a) mezclar un péptido GLP-1 con un relleno y/o un aglutinante;
b) granulación por vía seca de la mezcla de la etapa a;
c) mezclar los gránulos obtenidos en la etapa b con una composición que comprende una sal de ácido N-(8- (2-hidroxibenzoil)amino)caprílico; y
d) añadir opcionalmente lubricante adicional.
Un proceso para producir una composición farmacéutica que comprende una sal de ácido N-(8-(2- hidroxibenzoil)amino)caprílico y un péptido GLP-1, en donde el proceso comprende las etapas:
a) mezclar una sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico con un lubricante y/o un relleno;
b) granulación por vía seca de la mezcla de la etapa a;
c) mezclar los gránulos obtenidos en la etapa b con una composición que comprende un péptido GLP-1; y
d) añadir opcionalmente lubricante adicional.
Un proceso para producir una composición farmacéutica que comprende una sal de ácido N-(8-(2- hidroxibenzoil)amino)caprílico y un péptido GLP-1, en donde el proceso comprende las etapas:
a) mezclar un péptido GLP-1 con un relleno y/o un aglutinante;
b) granulación por vía seca de la mezcla de la etapa a;
c) mezclar una sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico, opcionalmente un lubricante y/o un relleno;
d) granulación por vía seca de la mezcla de la etapa c;
e) mezclar los gránulos obtenidos en la etapa b con los gránulos obtenidos en la etapa d; y
f) añadir opcionalmente lubricante adicional.
Un proceso de acuerdo con cualquiera de las modalidades 23-25, en donde dicha granulación por vía seca es compactación por rodillos.
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27. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las modalidades 23-26, en donde dicha sal de ácido N-(8-(2- h¡drox¡benzo¡l)am¡no)caprílico es sNaC.
28. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las modalidades 23-27, en donde dicho péptido GLP-1 es semaglutida.
29. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las modalidades 23-28, en donde dicho lubricante y/o dicho lubricante adicional es estearato de magnesio.
30. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las modalidades 23-29, en donde dicho relleno es celulosa microcristalina.
31. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las modalidades 23-30, en donde dicho aglutinante es povidona.
32. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las modalidades 23-31, en donde dicha etapa de mezcla que comprende mezclar una sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico con un lubricante y/o un relleno antes de la granulación por vía seca tiene una duración de al menos 30 minutos o al menos 40 minutos, tal como 50 minutos.
33. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las modalidades 23-32, en donde dicha mezcla que comprende mezclar el primer tipo de gránulos que comprende un péptido GLP-1 con el segundo tipo de gránulos que comprende una sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico tiene una duración de al menos 15 minutos o al menos 20 minutos, tal como 25 minutos.
34. Una composición farmacéutica obtenida por el proceso según se definió en cualquiera de las modalidades 23-33.
35. Una composición farmacéutica según se definió en cualquiera de las modalidades 1-22 o 34 para su uso en medicina.
36. Una composición farmacéutica según se definió en cualquiera de las modalidades 1-22 o 34 para el tratamiento de la diabetes u obesidad.
37. Una composición farmacéutica de acuerdo con la modalidad 35 o 36, en donde dicha composición farmacéutica se administra por vía oral.
38. Una composición farmacéutica según se definió en cualquiera de las modalidades 1-22 o 34 para su uso en el tratamiento de diabetes u obesidad.
39. Una composición para su uso de acuerdo con la modalidad 38, en donde dicha composición se administra por vía oral.
40. Un gránulo que comprende una sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico, un lubricante y un relleno.
41. Un gránulo que comprende una sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico y un lubricante.
42. Un gránulo que comprende un péptido GLP-1, un relleno y un aglutinante.
43. Un gránulo de acuerdo con cualquiera de las modalidades 40-42, en donde dicho lubricante es estearato de
magnesio.
44. Un gránulo de acuerdo con cualquiera de las modalidades 40-43, en donde dicho relleno es celulosa microcristalina.
45. Un gránulo de acuerdo con cualquiera de las modalidades 40-44, en donde dicho aglutinante es povidona.
46. Un gránulo de acuerdo con cualquiera de las modalidades 40-45, en donde dicho gránulo se prepara de acuerdo con el proceso según se definió en cualquiera de las modalidades 23-34.
47. Un proceso para producir un gránulo que comprende una sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico, en donde el proceso comprende las etapas:
a) mezclar una sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico (tal como SNAC) con un lubricante y/o un relleno; y
b) granulación por vía seca de la mezcla de la etapa a.
48. Un proceso de acuerdo con la modalidad 47, en donde dicha sal de ácido N-(8-(2- hidroxibenzoil)amino)caprílico es SNAC.
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49. Un proceso de acuerdo con la modalidad 47 o 48, en donde dicho lubricante es estearato de magnesio.
50. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las modalidades 47-49, en donde dicha etapa de mezcla que comprende mezclar una sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico con un lubricante y/o un relleno antes de la granulación por vía seca tiene una duración de al menos 30 minutos o al menos 40 minutos, tal como 50 minutos.
51. Un proceso para producir un gránulo que comprende un péptido GLP-1, en donde el proceso comprende las etapas:
a) mezclar un péptido GLP-1, opcionalmente un relleno y/o un aglutinante; y
b) compactar por rodillos la mezcla de la etapa a.
52. Un proceso de acuerdo con la modalidad 51, en donde dicho péptido GLP-1 es semaglutida.
53. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las modalidades 51-52, en donde dicho aglutinante es povidona.
54. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las modalidades 47-53, en donde dicho relleno es celulosa microcristalina.
55. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las modalidades 47-54, en donde dicha granulación por vía seca es compactación por rodillos.
56. Un gránulo obtenido mediante el proceso según se definió en cualquiera de las modalidades 47-55.
57. Un gránulo según se definió en cualquiera de las modalidades 40-46 o 56 para su uso en medicina.
58. Un gránulo según se definió en cualquiera de las modalidades 40-46 o 56 para el tratamiento de diabetes u obesidad.
59. Un gránulo de acuerdo con la modalidad 57 o 58, en donde dicho gránulo se administra por vía oral en una composición farmacéutica.
60. Una composición farmacéutica que comprende el gránulo según se definió en cualquiera de las modalidades 40-46 o 56 para su uso en el tratamiento de diabetes u obesidad.
61. Una composición para su uso de acuerdo con la modalidad 60, en donde dicha composición farmacéutica se administra por vía oral.
EJEMPLOS
Materiales y Métodos Métodos generales de preparación Granulación por vía seca
La granulación por vía seca se llevó a cabo mediante compactación por rodillos en un Gerteis MINI-PACTOR mediante el uso de rodillos lisos y los ajustes se enumeran en la Tabla 1.
Tabla 1. Ajustes para la granulación por vía seca en el compactador por rodillos
Parámetro
Ajuste
Velocidad del agitador
5,0 rpm
Velocidad del rodillo
1,5 o 3,0 rpm
Hueco
1,0 mm
Fuerza
5,0 o 6,0 kN/cm
Tamiz del granulador
Tamiz de alambre de 0,63 mm
Velocidad del granulador
60 rpm
La fuerza de compactación por rodillo, es decir, la fuerza entre los rodillos del compactador por rodillos al compactar materiales en una tira continua de material comprimido, se determinó mediante un transductor de presión que convierte la presión hidráulica en señal eléctrica; la fuerza de compactación del rodillo puede medirse en kiloNewton (kN) o en kiloNewton por ancho del rodillo (kN/cm).
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Después de la granulación por vía seca, se llevó a cabo la trituración de las piezas moldeadas en gránulos. Preparación de comprimidos
Los comprimidos se produjeron en un Korsch PH106 o un Fette 102i montado con un alimentador por gravedad y un único conjunto de punzones que dan como resultado comprimidos ovales convexos de 13 mm x 7,5 mm sin estrías. La velocidad de la prensa del Korsch PH106 se estableció alrededor de 25 rpm y la contrapresión se ajustó a 40 kN. La velocidad de la prensa del Fette 102i se estableció alrededor de 20 rpm. El volumen de llenado se ajustó para obtener comprimidos con un peso objetivo de 407,7 mg. La fuerza de compresión se estableció para obtener comprimidos con una resistencia a la compresión de alrededor de 180 ± 20 N para el Korsch PH106 y de alrededor de 128 N para el Fette 102i.
Resistencia a la trituración de los comprimidos
La resistencia a la trituración de los comprimidos se determinó de acuerdo con la sección 2.9.8 en la Farmacopea Europea 7.5, 7ma edición de 2012 y con una velocidad de mandíbula de 20 N/s.
Métodos generales de detección y caracterización
Ensayo (I): Prueba de disolución
La prueba de disolución se realizó con el aparato 2 de acuerdo con la Farmacopea de los Estados Unidos 35 mediante el uso de una velocidad de rotación de la paleta de 50 rpm. Para pruebas a pH 1,0, 2,5 o 6,8, el medio de disolución de 500 ml del ácido clorhídrico 0,1 N (pH 1,0), tampón de ftalato 0,05 M (pH 2,5) o tampón de fosfato 0,05 M (pH 6,8), respectivamente, se usó a una temperatura de 37 °C. Todos los medios de disolución tenían un contenido de Tween80 al 0,1 %. Las alícuotas de muestra se extrajeron a intervalos apropiados y las muestras con medio ácido se neutralizaron con fosfato de sodio tribásico para evitar la precipitación. Los contenidos de las muestras muestra se determinaron mediante el uso de un método de RP-HPLC para la detección dual de SNAC y GLP-1 (por ejemplo, semaglutida). El método de HPLC se basó en la elución en gradiente en una columna C8. El sistema solvente fue ácido trifluoroacético y acetonitrilo con detección UV a 210 y 335 nm. Los contenidos de las muestras se calcularon en base al área máxima de los picos de SNAC y GLP-1 (por ejemplo, semaglutida) en el cromatograma con relación a las áreas máximas de las referencias de SNAC y GLP-1 (por ejemplo, semaglutida), respectivamente. Las cantidades liberadas de SNAC y GLP-1 (por ejemplo, semaglutida) se calcularon como
porcentajes de los contenidos nominales en el comprimido, es decir, 300 mg/comprimido de SNAC y 10
mg/comprimido de GLP-1 (por ejemplo, semaglutida) y después corregidos opcionalmente por los contenidos reales en los comprimidos. El contenido real en los comprimidos se determinó mediante el uso del Ensayo (III). Ensayo (II):
Biodisponibilidad en perros
Animales, dosificación y muestreo de sangre: Se incluyeron en el estudio perros beagle machos y hembras, con un peso de aproximadamente 6-22 kg durante el período de estudio. Los perros se dosificaron en ayunas y los perros se alimentaron aproximadamente 4 horas después de la dosificación. Las formulaciones se administraron por administración oral a los perros en grupos de 8 típicamente (tal como 4 machos y 4 hembras).
Los estudios de biodisponibilidad se realizaron como estudios de dosis única (SD, por sus siglas en inglés) o estudios de dosis múltiples (MD, por sus siglas en inglés). En los estudios de MD, la formulación se administró con
cinco ocasiones consecutivas de dosificación en cada estudio (dosificación una vez al día).
Se tomaron muestras de sangre para cubrir el perfil farmacocinético. Un ejemplo de un régimen de muestreo de sangre de SD podría ser los siguientes puntos de tiempo: predosis, 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 24, 48, 72, 96, 120, 144, 192 y 240 horas después de la dosificación. Un ejemplo de un régimen de muestreo de sangre de MD podría ser los siguientes puntos de tiempo: predosis, 0,5, 1,5 y 3 horas después de la dosificación después de cada ocasión de dosificación y un régimen de muestreo de sangre equivalente a un régimen de muestreo de sangre de SD después de la última ocasión de dosificación.
Preparación del plasma: Todas las muestras de sangre se recolectaron en tubos de ensayo que contenían EDTA para la estabilización y se mantuvieron en hielo hasta la centrifugación. El plasma se separó de la sangre completa mediante centrifugación y el plasma se almacenó a -20 °C o menos hasta el análisis.
Análisis de muestras de plasma: El plasma se analizó para semaglutida mediante el uso de un inmunoensayo luminiscente de canalización de oxígeno (LOCI, por sus siglas en inglés). El ensayo LOCI utiliza perlas donadoras recubiertas con estreptavidina y perlas aceptoras conjugadas con un anticuerpo monoclonal que se une a una región molecular media de GLP-1 (por ejemplo, semaglutida). El otro anticuerpo monoclonal, específico para un epítopo en el extremo N-terminal, se biotiniló. En el ensayo, los tres reactivos se combinaron con el gLP-1 (por ejemplo, semaglutida) lo que forma un inmunocomplejo con dos sitios. La iluminación del complejo libera átomos de oxígeno singlete desde las perlas donadoras que se canalizan en las perlas aceptoras y desencadenan la quimioluminiscencia que se midió en el lector de placas EnVision. La cantidad de luz fue proporcional a la
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concentración de semaglutida y el límite inferior de cuantificación (LLOQ, por sus siglas en inglés) en plasma fue de 100 pM.
Cálculos Farmacocinéticos: Los datos de concentración plasmática de GLP-1 (por ejemplo, semaglutida) se sometieron a análisis farmacocinético no compartimental mediante el uso del software WinNonlin basado en PC, versión 5.2 o posterior (Pharsight, Mountain View, CA. 94041, Estados Unidos). Para cada perro individual se estimaron los siguientes parámetros farmacocinéticos: Área bajo la curva (AUC, por sus siglas en inglés), y AUC normalizada por dosis (aUc/D). La biodisponibilidad (F) se calculó como la fracción absorbida (en %) en función de la AUC normalizada por dosis (AUCinf./D) después de la administración oral e intravenosa. Las estadísticas de resumen de los resultados farmacocinéticos se presentaron como media aritmética.
Ensayo (III): Análisis de la cantidad de GLP-1 y SNAC
Para el análisis de ensayo, los comprimidos se disolvieron mediante el uso de Na2HPO4 0,05 M con Tween20 al 0,01 % como tampón de extracción. El contenido de la muestra se determinó mediante el uso de un método RP-HPLC para la detección dual de SNAC y GLP-1 (por ejemplo, semaglutida). El método de HPLC se basó en la elución en gradiente en una columna C8. El sistema solvente fue ácido trifluoroacético y acetonitrilo con detección UV a 210 y 335 nm. Los contenidos de las muestras se calcularon en base al área máxima de los picos de SNAC y GLP-1 (por ejemplo, semaglutida) en el cromatograma con relación a las áreas máximas de las referencias de SNAC y GLP-1 (por ejemplo, semaglutida), respectivamente. El contenido se informó como promedio de 10 comprimidos.
Ejemplo 1: Preparación de composiciones de comprimido que comprenden GLP-1 y SNAC
Las composiciones de comprimido que comprenden GLP-1 y SNAC se prepararon con los componentes que se muestran en la Tabla 2. El compuesto A es N-épsilon26-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-carboxi-4-[10-(4- carboxifenoxi)decanoilamino]butirilamino}etoxi)etoxi]acetilamino}etoxi)etoxi]acetil}, N-épsilon37-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)- 4-carboxi-4-[10-(4-carboxi-fenoxi)decanoilamino]butirilamino}etoxi)etoxi]acetilamino}etoxi)etoxi]acetil}- [Aib8,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)-OH.
Tabla 2. Composición de las composiciones de comprimido
Componente
Cantidad (mg/comprimido) Función
Semaglutida o Compuesto A
10 Ingrediente activo
SNAC
300 Agente de suministro
Celulosa microcristalina (Avicel PH 101)
80 Relleno
Povidona K 90 (Kollidon 90F)
8 Aglutinante
Estearato de magnesio
9,7 Lubricante
Cantidad total
407,7
Las composiciones de comprimido se prepararon mediante la mezcla de los componentes que se enumeran en la Tabla 2 de maneras diferentes. Las composiciones de comprimido consisten en un primer tipo de gránulos, en algunos casos un segundo tipo de gránulos, así como también ingredientes extragranulares mezclados con el primer tipo de gránulos y, si está presente, el segundo tipo de gránulos. La preparación de gránulos mediante compactación por rodillos y la preparación de los comprimidos a partir de las composiciones de comprimido se realizaron como se describió en la sección Métodos Generales de Preparación. El diseño de las composiciones de comprimido se muestra en la Tabla 3.
Tabla 3. Diseño de composiciones de comprimido (la cantidad de cada componente en mg/comprimido se muestra entre paréntesis)
Composición de comprimido
Composición del primer tipo de gránulos (mg/comprimido) Composición del segundo tipo de gránulos (mg/comprimido) Ingredientes extragranulares (mg/comprimido)
B
SNAC (300), estearato de magnesio (7,7) semaglutida (10), celulosa microcristalina (80), povidona (8) estearato de magnesio (2)
C
SNAC (300), semaglutida (10), estearato de magnesio (7,7) celulosa microcristalina (80), povidona (8), estearato de magnesio (2)
D
SNAC (300), semaglutida (10), povidona (8), estearato de magnesio (7,7) celulosa microcristalina (80), estearato de magnesio (2)
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SNAC (300), semaglutida (10), celulosa microcristalina (80), povidona (8), estearato de magnesio estearato de magnesio (2)
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F
SNAC (300), celulosa microcristalina (57), estearato de magnesio (7,7) semaglutida (10), celulosa microcristalina (23), povidona (8) estearato de magnesio (2)
G
SNAC (300), estearato de magnesio (7,7) Compuesto A (10), celulosa microcristalina (80), povidona (8) estearato de magnesio (2)
H
SNAC (300), celulosa microcristalina (57), estearato de magnesio (7,7) Compuesto A (10), celulosa microcristalina (23), povidona (8) estearato de magnesio (2)
Los detalles adicionales de la preparación de las composiciones de comprimido se proporcionan más abajo. Composición de comprimido B
El estearato de magnesio para la primera fracción de gránulos se pasó a través de un tamiz de 355 pm. El estearato de magnesio se mezcló manualmente con SNAC en un recipiente de acero inoxidable en los volúmenes correspondientes. Se aplicaron dos ciclos de dilución geométrica mediante mezcla durante alrededor de 60 s hasta que la mezcla fue homogénea visualmente. La cantidad restante de SNAC se transfirió a una mezcladora y se premezcló durante 2 min a 25 rpm. La premezcla de SNAC y estearato de magnesio se añadió a la mezcladora y la mezcla se realizó durante 20 min a 25 rpm. La mezcla se compactó por rodillos. Los gránulos se tamizaron a través de una malla de 180 pm.
La semaglutida, la celulosa microcristalina y la povidona para la segunda fracción de gránulo se pesaron directamente en un recipiente de acero inoxidable en el orden de cantidades decrecientes y se mezclaron manualmente durante al menos 3 min hasta que fue homogénea visualmente antes de transferir la premezcla a una botella Duma de 1000 ml. La botella Duma se cerró con una tapa y se volteó manualmente en un movimiento similar a Turbula durante 1 min. La mezcla se compactó por rodillos.
Los dos tipos de gránulos se añadieron a un recipiente de mezcla en orden de contenido decreciente y se mezclaron durante 5 minutos a 32 rpm. Se mezcló estearato de magnesio extragranular con la mezcla de gránulos mediante mezcla manual mediante el uso de duplicación de volumen seguido de 30 s de mezcla en el mezclador Turbula a 32 rpm. Se prepararon comprimidos a partir de esta composición.
Composición de comprimido C
El estearato de magnesio para la fracción de gránulos se pasó a través de un tamiz de 355 pm. El estearato de magnesio se mezcló manualmente con SNAC en un recipiente de acero inoxidable en los volúmenes correspondientes. Se aplicaron dos ciclos de dilución geométrica mediante mezcla durante alrededor de 60 s hasta que la mezcla fue homogénea visualmente. La cantidad restante de SNAC se transfirió a una mezcladora y se premezcló durante 2 min a 25 rpm. La premezcla de SNAC y estearato de magnesio se añadió a la mezcladora y la mezcla se realizó durante 20 min a 25 rpm. La semaglutida se diluyó geométricamente mediante el uso del SNAC y el estearato de magnesio mezclados de la mezcladora mediante mezcla manual durante al menos 60 s hasta que fue homogénea visualmente. La premezcla se añadió después a la mezcla de SNAC y estearato de magnesio. La etapa de mezcla se finalizó mediante la mezcla en la mezcladora durante 10 min a 25 rpm. La mezcla se compactó por rodillos.
Los gránulos y todos los otros constituyentes, excepto el estearato de magnesio extragranular, se añadieron a un recipiente de mezcla en orden de contenido decreciente y se mezclaron durante 5 minutos a 32 rpm. Se mezcló estearato de magnesio extragranular con la mezcla de gránulos mediante mezcla manual mediante el uso de duplicación de volumen seguido de 30 s de mezcla en el mezclador Turbula a 32 rpm. Se prepararon comprimidos a partir de esta composición.
Composición de comprimido D
El estearato de magnesio para la fracción de gránulos se pasó a través de un tamiz de 355 pm. El estearato de magnesio se mezcló manualmente con SNAC en un recipiente de acero inoxidable en los volúmenes correspondientes. Se aplicaron dos ciclos de dilución geométrica mediante mezcla durante alrededor de 60 s hasta que la mezcla fue homogénea visualmente. La cantidad restante de SNAC se transfirió a una mezcladora y se premezcló durante 2 min a 25 rpm. La premezcla de SNAC y estearato de magnesio se añadió a la mezcladora y la mezcla se realizó durante 20 min a 25 rpm. La semaglutida y la povidona se pesaron en un recipiente de acero inoxidable en el orden de cantidades decrecientes y los componentes se mezclaron manualmente hasta que fueron homogéneos visualmente. Después se realizó una dilución geométrica mediante el uso del SNAC y el estearato de magnesio mezclados de la mezcladora mediante mezcla manual durante al menos 60 s hasta que fue homogénea
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visualmente. La premezcla se añadió después a la mezcla de SNAC y estearato de magnesio. La etapa de mezcla se finalizó en la mezcladora mediante mezcla durante 10 min a 25 rpm. La mezcla se compactó por rodillos.
Los gránulos y la celulosa microcristalina se añadieron a un recipiente de mezcla en orden de contenido decreciente y se mezclaron durante 5 minutos a 32 rpm. Se mezcló estearato de magnesio extragranular con la mezcla de gránulos mediante mezcla manual mediante el uso de duplicación de volumen seguido de 30 s de mezcla en el mezclador Turbula a 32 rpm. Se prepararon comprimidos a partir de esta composición.
Composición de comprimido E
El estearato de magnesio para la fracción de gránulos se pasó a través de un tamiz de 355 pm. El estearato de magnesio se mezcló manualmente con SNAC en un recipiente de acero inoxidable en los volúmenes correspondientes. Se aplicaron dos ciclos de dilución geométrica mediante mezcla durante alrededor de 60 s hasta que la mezcla fue homogénea visualmente. La cantidad restante de SNAC se transfirió a una mezcladora y se premezcló durante 2 min a 25 rpm. La premezcla de SNAC y estearato de magnesio se añadió a la mezcladora y la mezcla se realizó durante 20 min a 25 rpm. La semaglutida, la celulosa microcristalina y la povidona se pesaron en un recipiente de acero inoxidable en el orden de cantidades decrecientes y los componentes se mezclaron manualmente hasta que fueron homogéneos visualmente. Después se realizó una dilución geométrica mediante el uso del SNAC y el estearato de magnesio mezclados de la mezcladora mediante mezcla manual durante al menos 60 s hasta que fue homogénea visualmente. La premezcla se añadió después a la mezcla de SNAC y estearato de magnesio. La etapa de mezcla se finalizó en la mezcladora mediante mezcla durante 10 min a 25 rpm. La mezcla se compactó por rodillos.
El estearato de magnesio extragranular se mezcló con los gránulos mediante mezcla manual mediante el uso de duplicación de volumen seguido de 30 s de mezcla en el mezclador Turbula a 32 rpm. Se prepararon comprimidos a partir de esta composición.
Composición de comprimido F
El estearato de magnesio para la fracción uno de gránulos se pasó a través de un tamiz de 355 pm. El estearato de magnesio se mezcló manualmente con SNAC en un recipiente de acero inoxidable en los volúmenes correspondientes. Se aplicaron dos ciclos de dilución geométrica mediante mezcla durante alrededor de 60 s hasta que la mezcla fue homogénea visualmente. La cantidad restante de SNAC se transfirió a una mezcladora y se premezcló durante 2 min a 25 rpm. La premezcla de SNAC y estearato de magnesio se añadió a la mezcladora y la mezcla se realizó durante 20 min a 25 rpm. La celulosa microcristalina se diluyó geométricamente mediante el uso del SNAC y el estearato de magnesio mezclado de la mezcladora mediante mezcla manual durante al menos 60 s hasta que fue homogéneo visualmente. La premezcla se añadió después a la mezcla de SNAC y estearato de magnesio. La etapa de mezcla se finalizó mediante la mezcla en la mezcladora durante 10 min a 25 rpm. La mezcla se compactó por rodillos.
La Semaglutida, la celulosa microcristalina (Avicel PH 101, FMC Biopolymer) y la povidona (Kollidon 90F, BASF) para la fracción de gránulo dos se pesaron directamente en un recipiente de acero inoxidable en el orden de cantidades decrecientes y se mezclaron manualmente durante al menos 3 min hasta que fue homogénea visualmente antes de transferir la premezcla a una botella Duma de 500 ml. La botella Duma se cerró con una tapa y se volteó manualmente en un movimiento similar a Turbula durante 1 min. La mezcla se compactó por rodillos.
Los dos tipos de gránulos se añadieron a un recipiente de mezcla en orden de contenido decreciente y se mezclaron durante 5 minutos a 32 rpm. Se mezcló estearato de magnesio extragranular con la mezcla de gránulos mediante mezcla manual mediante el uso de duplicación de volumen seguido de 30 s de mezcla en el mezclador Turbula a 32 rpm. Se prepararon comprimidos a partir de esta composición.
Composición de comprimido G
El estearato de magnesio para la primera fracción de gránulos se pasó a través de un tamiz de 355 pm. El estearato de magnesio se mezcló manualmente con SNAC en una bolsa de plástico en los volúmenes correspondientes. Se aplicaron dos ciclos de dilución geométrica mediante la mezcla durante alrededor de 60 s. La premezcla de SNAC y estearato de magnesio se añadió a la mezcladora seguido de la adición del SNAC restante y la mezcla se realizó durante 50 min a 25 rpm. La mezcla se compactó por rodillos. Los gránulos se tamizaron a través de una malla de 1000 y 90 pm.
El compuesto A, la celulosa microcristalina y la povidona para la segunda fracción de gránulos se pesaron directamente en un recipiente de acero inoxidable en el orden de cantidades decrecientes y se mezclaron manualmente durante al menos 3 min hasta que fue homogéneo visualmente antes de transferir la premezcla a una botella Duma de 500 ml. La botella Duma se cerró con una tapa y se volteó manualmente en un movimiento similar a Turbula durante 3 min. La mezcla se compactó por rodillos.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Los dos tipos de gránulos se añadieron a un recipiente de mezcla y se mezclaron durante 20 minutos a 25 rpm. Se pasó estearato de magnesio extragranular a través de un tamiz de 355 pm y se mezcló con la mezcla de gránulos mediante mezcla manual mediante el uso de duplicación del volumen seguido de la mezcla durante 2 min en el mezclador Turbula a 25 rpm. Se prepararon comprimidos a partir de esta composición.
Composición de comprimido H
El estearato de magnesio para la fracción uno de gránulos se pasó a través de un tamiz de 355 pm. El estearato de magnesio se mezcló manualmente con SNAC en una bolsa de plástico en los volúmenes correspondientes. Se aplicaron dos ciclos de dilución geométrica mediante la mezcla durante alrededor de 60 s. La premezcla de SNAC y estearato de magnesio se añadió a la mezcladora seguido de la adición del SNAC restante y la mezcla se realizó durante 50 min a 25 rpm. Después se añadió celulosa microcristalina al SNAC y el estearato de magnesio mezclados y la etapa de mezcla se finalizó mediante la mezcla en la mezcladora durante 20 min a 25 rpm. La mezcla se compactó por rodillos.
El compuesto A, la celulosa microcristalina (Avicel PH 101, FMC Biopolymer) y la povidona (Kollidon 90F, BASF) para la fracción de gránulos dos se pesaron directamente en un recipiente de acero inoxidable en el orden de cantidades decrecientes y se mezclaron manualmente durante al menos 3 min hasta que fue homogéneo visualmente antes de transferir la premezcla a una botella Duma de 500 ml. La botella Duma se cerró con una tapa y se volteó manualmente en un movimiento similar a Turbula durante al menos 3 min. La mezcla se compactó por rodillos.
Los dos tipos de gránulos se añadieron a un recipiente de mezcla y se mezclaron durante 20 minutos a 25 rpm. El estearato de magnesio extragranular se pasó a través de un tamiz de 355 pm y se mezcló con la mezcla de gránulos mediante mezcla manual mediante el uso de duplicación de volumen seguido de 2 min de mezcla en el mezclador Turbula a 25 rpm. Se prepararon comprimidos a partir de esta composición.
Ejemplo 2: Disolución de GLP-1 y SNAC a partir de la composición de comprimido B
La disolución de semaglutida y SNAC de la composición de comprimido B se determinó mediante el uso del Ensayo (I) descrito en la presente descripción. Los resultados se muestran en la Tabla 4. Los resultados corregidos se ajustan para el contenido de semaglutida o SNAC determinado por análisis mediante el uso del Ensayo (III) descrito en la presente descripción. Los resultados corregidos muestran que el SNAC se libera más rápido que la semaglutida durante los primeros 20 min de disolución. Además, muestra que la diferencia entre la liberación más rápida de SNAC en comparación con la semaglutida es la mayor en el medio de disolución con un valor de pH de 2,5. Por último, los datos demuestran que en los medios de disolución con valores de pH de 1,0 y 2,5, la cantidad de SNAC disuelto alcanza su máximo en los 45 y 30 min iniciales, respectivamente.
Tabla 4. Disolución de semaglutida y SNAC a partir de la composición de comprimido B
Tiempo de disolución (min)
pH del medio de disolución
1,0
2,5 6,8
Semaglutida liberada (% del total)
SNAC liberado (% del total) Semaglutida liberada (% del total) SNAC liberado (% del total) Semaglutida liberada (% del total) SNAC liberado (% del total)
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
5
- - - - 8 9 19 19 - - - -
10
9 10 13 13 17 18 28 28 - - - -
15
- - - - 22 24 32 32 45 49 53 52
20
17 18 19 19 27 29 34 34 - - - -
30
20 22 20 20 35 38 33 33 74 81 81 80
45
23 25 20 20 42 46 30 30 86 94 92 91
60
24 26 19 19 46 50 28 28 92 100 96 95
Corregido para el contenido real
Si No Si No Si No Si No Si No Si No
Ejemplo 3: Disolución de GLP-1 y SNAC de la composición de comprimido C
La disolución de semaglutida y SNAC de la composición de comprimido C se determinó mediante el uso del Ensayo (I) descrito en la presente descripción. Los resultados se muestran en la Tabla 5. Los resultados muestran que el SNAC se libera más lentamente que la semaglutida después de los 5 min iniciales de disolución en los medios de disolución con valores de pH bajos de 1,0 y 2,5. Los resultados corregidos se ajustan para el contenido de semaglutida o SNAC determinado por análisis mediante el uso del Ensayo (III) descrito en la presente descripción.
5
10
15
20
25
30
Durante los 5 min iniciales de la disolución corregida en el medio de disolución con el valor de pH de 2,5, el SNAC se libera con la misma rapidez que la semaglutida. Además, los valores de disolución corregidos muestran que el SNAC se libera más rápido que la semaglutida en el medio de disolución con un valor de pH de 6,8.
Tabla 5. Disolución de semaglutida y SNAC de la composición de comprimido C
Tiempo de disolución (min)
pH del medio de disolución
1,0
2,5 6,8
Semaglutida liberada (% del total)
SNAC liberado (% del total) Semaglutida liberada (% del total) SNAC liberado (% del total) Semaglutida liberada (% del total) SNAC liberado (% del total)
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
5
- - - - 11 12 11 11 - - - -
10
14 16 11 11 20 22 19 19 - - - -
15
- - - - 24 27 23 23 45 50 48 47
20
23 25 16 16 28 31 25 25 - - - -
30
27 30 18 18 34 38 28 28 77 85 80 79
45
30 33 19 19 41 46 29 29 88 98 93 91
60
31 34 18 18 46 51 27 27 94 104 99 97
Corregido para el contenido real
Si No Si No Si No Si No Si No Si No
Ejemplo 4: Disolución de GLP-1 y SNAC a partir de la composición de comprimido D
La disolución de semaglutida y SNAC de la composición de comprimido D se determinó mediante el uso del Ensayo (I) descrito en la presente descripción. Los resultados se muestran en la Tabla 6. Los resultados muestran que el SNAC se libera más lentamente que la semaglutida después de los 5 min iniciales de disolución en los medios de disolución con valores de pH bajos de 1,0 y 2,5. Los resultados corregidos se ajustan para el contenido de semaglutida o SNAC determinado por análisis mediante el uso del Ensayo (III) descrito en la presente descripción. Durante los 5 min iniciales de la disolución corregida en el medio de disolución con el valor de pH de 2,5, el SNAC se libera igualmente rápido con semaglutida. Además, los valores de disolución corregidos muestran que el SNAC se libera más rápido que la semaglutida en el medio de disolución con un valor de pH de 6,8.
Tabla 6. Disolución de semaglutida y SNAC de la composición de comprimido D
Tiempo de disolución (min)
pH del medio de disolución
1,0
2,5 6,8
Semaglutida liberada (% del total)
SNAC liberado (% del total) Semaglutida liberada (% del total) SNAC liberado (% del total) Semaglutida liberada (% del total) SNAC liberado (% del total)
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
5
- - - - 11 12 11 11 - - - -
10
10
11 8 8 17 19 16 16 - - - -
15
- - - - 21 23 19 19 33 37 35 35
20
17 19 12 12 23 26 20 20 - - - -
30
23 26 15 15 28 31 22 22 59 66 62 62
45
26 29 16 16 33 37 24 24 75 83 77 77
60
27 30 15 15 38 42 25 25 82 91 84 84
Corregido para el contenido real
Si No Si No Si No Si No Si No Si No
Ejemplo 5: Disolución de GLP-1 y SNAC a partir de la composición de comprimido E
La disolución de semaglutida y SNAC de la composición de comprimido E se determinó mediante el uso del Ensayo (I) descrito en la presente descripción. Los resultados se muestran en la Tabla 7. Los resultados corregidos se ajustan para el contenido de semaglutida o SNAC determinado por análisis mediante el uso del Ensayo (III) descrito en la presente descripción. Los resultados muestran que el SNAC se libera más lentamente que la semaglutida durante todo el tiempo de disolución en un medio de disolución con un valor de pH de 1,0. En un medio de disolución con un valor de pH de 2,5, los resultados muestran que el SNAC se libera inicialmente más rápido que la semaglutida durante los 10 a 15 min iniciales de disolución antes de volverse más lenta. Además, los datos muestran que en medio de disolución con un valor de pH de 2,5, la cantidad de SNAC disuelto alcanza su máximo en los 20 min iniciales. Por último, los valores de disolución corregidos muestran que el SNAC se libera más rápido que la semaglutida en el medio de disolución con un valor de pH de 6,8.
Tabla 7. Disolución de semaglutida y SNAC a partir de la composición de comprimido E
Tiempo de disolución (min)
pH del medio de disolución
1,0
2,5 6,8
Semaglutida liberada (% del total)
SNAC liberado (% del total) Semaglutida liberada (% del total) SNAC liberado (% del total) Semaglutida liberada (% del total) SNAC liberado (% del total)
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
5
- - - - 21 23 22 22 - - - -
10
15 17 12 12 38 42 40 40 - - - -
15
- - - - 50 56 46 46 47 53 51 51
20
23 26 16 16 57 64 43 43 - - - -
30
28 31 16 16 63 71 37 37 76 85 79 79
45
32 36 17 17 68 76 31 31 86 96 89 89
60
36 40 17 17 70 78 28 28 90 101 93 93
Corregido para el contenido real
Si No Si No Si No Si No Si No Si No
Ejemplo 6: Disolución de GLP-1 y SNAC de la composición de comprimido F
5 La disolución de semaglutida y SNAC a partir de la composición de comprimido F se determinó mediante el uso del Ensayo (I) descrito en la presente descripción. Los resultados se muestran en la Tabla 8. Los resultados corregidos se ajustan para el contenido de semaglutida o SNAC determinado por análisis mediante el uso del Ensayo (III) descrito en la presente descripción. Los resultados corregidos muestran que el SNAC se libera más rápido que la semaglutida durante los 20 a 30 min iniciales de disolución. Además, muestra que la diferencia entre la liberación 10 más rápida de SNAC en comparación con la semaglutida es la mayor en el medio de disolución con un valor de pH de 2,5. Por último, los datos muestran que en un medio de disolución con un valor de pH de 2,5, la cantidad de SNAC disuelto alcanza su máximo en los 30 min iniciales.
Tabla 8. Disolución de semaglutida y SNAC de la composición de comprimido F 15
Tiempo de disolución (min)
pH del medio de disolución
1,0
2,5 6,8
Semaglutida liberada (% del total)
SNAC liberado (% del total) Semaglutida liberada (% del total) SNAC liberado (% del total) Semaglutida liberada (% del total) SNAC liberado (% del total)
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
5
- - - - 9 10 17 17 - - - -
10
8 9 10 10 20 22 31 31 - - - -
15
- - - - 28 31 40 40 51 56 56 56
20
12 13 13 13 33 36 43 43 - - - -
30
15 17 15 15 38 42 42 42 75 82 79 79
45
19 21 16 16 43 47 39 39 85 93 88 88
60
21 23 16 16 48 53 38 38 89 98 93 93
Corregido para el contenido real
Si No Si No Si No Si No Si No Si No
Ejemplo 7: Biodisponibilidad de GLP-1 en perros a partir de las composiciones de comprimido B-F La biodisponibilidad de GLP-1 a partir de las composiciones de comprimido B-F se determinó en perros de acuerdo con el Ensayo (II) descrito en la presente descripción. Los resultados se muestran en la Tabla 9.
20
Tabla 9. Biodisponibilidad de GLP-1 en perros a partir de las composiciones de comprimido B-F
Composición de comprimido
Biodisponibilidad de GLP-1 en perros
(% F)
B
0,7
C
0,5
D
0,3
E
0,4
F
1,0
5
10
15
20
25
30
35

Los resultados muestran que la composición de comprimido F proporcionó una biodisponibilidad del 1,0 %. Los

resultados muestran que la composición de comprimido B proporcionó una biodisponibilidad del 0,7 %. Los

resultados muestran que la composición de comprimido C proporcionó una biodisponibilidad del 0,5 %. Los

resultados muestran que la composición de comprimido E proporcionó una biodisponibilidad del 0,4 %. Los
resultados muestran que la composición de comprimido D proporcionó una biodisponibilidad del 0,3 %.
Ejemplo 8: Disolución de GLP-1 y SNAC a partir de la composición de comprimido G
La disolución del Compuesto A y SNAC a partir de la composición de comprimido G se determinó mediante el uso del Ensayo (I) descrito en la presente descripción. Los resultados se muestran en la Tabla 10. Los resultados muestran que el SNAC se libera más rápido que el Compuesto A durante los 20 min iniciales de disolución. Además, muestra que la diferencia entre la liberación más rápida de SNAC en comparación con el Compuesto A es la mayor en el medio de disolución con un valor de pH de 2,5. Por último, los datos muestran que en los medios de disolución con un valor de pH de 2,5, la cantidad de SNAC disuelto alcanza su máximo en los 45 min iniciales, respectivamente.
Tabla 10. Disolución del Compuesto A y SNAC a partir de la composición de comprimido G
Tiempo de disolución (min)
pH del medio de disolución
2,5
6,8
Compuesto A liberado (% del total)
SNAC liberado (% del total) Compuesto A liberado (% del total) SNAC liberado (% del total)
0
0
0
0
0
5
9 17 - -
10
16 24 - -
15
21 26 38 49
20
25 28 - -
30
32 28 70 79
45
39 28 85 92
60
43 26 91 96
120
- - 95 101
Ejemplo 9: Disolución de GLP-1 y SNAC a partir de la composición de comprimido H
La disolución del Compuesto A y SNAC a partir de la composición de comprimido H se determinó mediante el uso del Ensayo (I) descrito en la presente descripción. Los resultados se muestran en la Tabla 11. Los resultados muestran que el SNAC se libera más rápido que el Compuesto A durante los 20 min iniciales de disolución. Además, muestra que la diferencia entre la liberación más rápida de SNAC en comparación con el Compuesto A es la mayor en el medio de disolución con un valor de pH de 2,5. Por último, los datos muestran que en un medio de disolución con un valor de pH de 2,5, la cantidad de SNAC disuelto alcanza su máximo en los 30 min iniciales.
T abla 11. Disolución del Compuesto A y SNAC a partir de la composición de comprimido H
Tiempo de disolución (min)
pH del medio de disolución
2,5
6,8
Compuesto A liberado (% del total)
SNAC liberado (% del total) Compuesto A liberado (% del total) SNAC liberado (% del total)
0
0
0
0
0
5
10 19 - -
10
19 31 - -
15
26 37 37 47
20
31 38 - -
30
36 34 63 75
45
42 29 74 83
60
46 27 79 87
120
- - 89 97
Ejemplo 10: Biodisponibilidad de GLP-1 en perros a partir de las composiciones de comprimido G-H
La biodisponibilidad de GLP-1 a partir de las composiciones de comprimido G-H se determinó en perros de acuerdo con el Ensayo (II) descrito en la presente descripción. Los resultados se muestran en la Tabla 12.
Tabla 12. Biodisponibilidad de GLP-1 en perros a partir de las composiciones de comprimido G-H
5
10
15
20
25
30
35
Composición de comprimido
Biodisponibilidad de GLP-1 en perros
(% F)
G
2,1
H
2,5
Los resultados muestran que la composición de comprimido G proporcionó una biodisponibilidad del 2,1 %. Los resultados muestran que la composición de comprimido H proporcionó una biodisponibilidad del 2,5 %.
Listado de secuencias
<110> Novo Nordisk A/S
<120> Composiciones de péptidos GLP-1 y preparación de estas <130> 8481.204-WO <160>2
<170> PatentIn versión 3.3
<210> 1 <211> 31 <212> PRT <213> Homo sapiens
<400> 1
His Ala Glu Gly Thr Pilé Thr Ser Aep Val Ser Ser Tyt Leu Glu Gly 15 10 15
Glu Ala Ala lys Glu Phe lia Ala Trp Leu Val lys Gly Arq Gly 20 25 30
<210>2 <211> 40 <212> PRT
<213> Heloderma suspectum
<400>2
Hia Gly Glu Gly Thr Fhe lie Thr Ser Asp Leu Ser LyS Gln Met Glu 15 10 15
Glu Glu Ala Val Arg Leu Phc lie Glu trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro
20 25 30
Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 AQ

Claims (38)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    REIVINDICACIONES
    1. Una composición farmacéutica que comprende un primer tipo de gránulos y un segundo tipo de gránulos, en donde dicho primer tipo de gránulos comprende una sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico y ningún péptido GLP-1, y en donde dicho segundo tipo de gránulos comprende un péptido GLP-1 y ninguna sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico, y en donde dicha composición se encuentra en la forma de una forma de dosificación sólida seleccionada del grupo que consiste en un comprimido, una cápsula y una bolsita.
  2. 2. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, en donde la liberación de dicha sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico es simultánea o más rápida que la liberación de dicho péptido GLP-1 según se determina por la prueba de disolución mediante el uso del Ensayo (I), como se describió en la presente descripción, y en donde dicha liberación se determina opcionalmente en 30 minutos de dicha prueba de disolución.
  3. 3. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la cantidad disuelta de la sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico alcanza su máximo en los primeros 60 minutos, tal como en 55, 50, 45, 40, 39, 38, 37, 36, 35, 34, 33, 32, 31, o 30 minutos, según se determina por la prueba de disolución mediante el uso del Ensayo (I), como se describió en la presente descripción, a pH 2,5.
  4. 4. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 3, en donde la cantidad disuelta de la sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico alcanza su máximo en los primeros 50 minutos, los primeros 40 minutos o los primeros 30 minutos.
  5. 5. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde dicha prueba de disolución mediante el uso del Ensayo (I), como se describió en la presente descripción, se lleva a cabo a cualquier pH de 1,0-8,0, tal como pH 1,0, 2,5 o 6,8.
  6. 6. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde dicho primer tipo de gránulos y dicho segundo tipo de gránulos comprende al menos 50 % (p/p) de dicha composición.
  7. 7. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico es SNAC.
  8. 8. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el péptido GLP-1 comprende una porción de unión a albúmina.
  9. 9. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el
    péptido GLP-1 es N-épsilon26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-]4-(17-carboxi-
    heptadecanoilamino)butirilamino]etoxi}etoxi)acetilamino]etoxi}etoxi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1(7-37) o N- épsilon26-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-carboxi-4-[10-(4-
    carboxifenoxi)decanoilamino]butirilamino}etoxi)etoxi]acetilamino}etoxi)etoxi]acetil}, N-épsilon37-{2-[2-(2-{2-[2-
    (2-{(S)-4-carboxi-4-[10-(4-carboxi-fenoxi)decanoilamino]butirilamino}etoxi)etoxi]acetilamino}etoxi)etoxi]acetil}-
    [Aib8,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)-OH.
  10. 10. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde dicho primer tipo de gránulos comprende adicionalmente (i) un lubricante, tal como estearato de magnesio, y/o (ii) un relleno, tal como celulosa microcristalina.
  11. 11. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde dicho segundo tipo de gránulos comprende adicionalmente (i) un relleno, tal como celulosa microcristalina, y/o (ii) un aglutinante, tal como povidona.
  12. 12. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde dicho primer gránulo comprende al menos 75 % (p/p) de agente de suministro, menos de 10 % (p/p) de lubricante y opcionalmente menos de 20 % de relleno y ningún péptido GLP-1.
  13. 13. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde dicho primer gránulo comprende al menos 80 % (p/p) de agente de suministro, menos de 10 % (p/p) de lubricante y opcionalmente menos de 20 % de relleno y ningún péptido GLP-1.
  14. 14. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde dicho primer gránulo comprende 75-90 % (p/p), tal como 78-88 % (p/p), 80-86 % (p/p) u 82-84 % (p/p) de agente de suministro.
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    55
    60
    65
  15. 15. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde dicho primer gránulo comprende menos del 10 % (p/p), tal como 1-3 % (p/p), 1,5-2,5 % (p/p) o 1,9-2,3 % (p/p) de lubricante.
  16. 16. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde dicho primer gránulo comprende menos del 20 %, tal como 10-20 % (p/p), 12-18 % (p/p) o 14-17 % (p/p) de relleno.
  17. 17. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde dicho segundo gránulo comprende un péptido GLP-1, al menos 15 % (p/p) de relleno y menos de 40 % (p/p) de aglutinante y ninguna sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico.
  18. 18. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde dicho segundo gránulo comprende al menos 1 %, tal como 1-70 % (p/p), 2-40 % (p/p) o 4-30 % (p/p) del péptido GLP-1.
  19. 19. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde dicho segundo gránulo comprende al menos 20 %, tal como 40-80 % (p/p) o 50-75 % (p/p) de relleno.
  20. 20. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde dicho segundo gránulo comprende menos del 30 %, tal como 5-30 % (p/p), 10-28 % (p/p) o 15-25 % (p/p) de aglutinante.
  21. 21. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde dicha composición comprende un primer y un segundo tipo de gránulos, en donde el primer tipo de gránulo comprende al menos 75 % (p/p) de agente de suministro, menos del 10 % (p/p) de lubricante, opcionalmente menos del 20 % de relleno, y ningún péptido GLP-1, y en donde el segundo tipo de gránulo comprende un péptido GLP-1, al menos 15 % (p/p) de relleno, menos del 40 % (p/p) de aglutinante y ninguna sal de ácido N- (8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico.
  22. 22. Un proceso para producir una composición farmacéutica que comprende una sal de ácido N-(8-(2- hidroxibenzoil)amino)caprílico y un péptido GLP-1, en donde el proceso comprende las etapas:
    a) mezclar un péptido GLP-1 con un relleno y/o un aglutinante;
    b) granulación por vía seca de la mezcla de la etapa a;
    c) mezclar los gránulos obtenidos en la etapa b con una composición que comprende una sal de ácido N-(8- (2-hidroxibenzoil)amino)caprílico; y
    d) añadir opcionalmente lubricante adicional,
    en donde la mezcla de la etapa a no comprende una sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico, y en donde dicha composición se encuentra en la forma de una forma de dosificación sólida seleccionada del grupo que consiste en un comprimido, una cápsula y una bolsita.
  23. 23. Un proceso para producir una composición farmacéutica que comprende una sal de ácido N-(8-(2- hidroxibenzoil)amino)caprílico y un péptido GLP-1, en donde el proceso comprende las etapas:
    a) mezclar una sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico con un lubricante y/o un relleno;
    b) granulación por vía seca de la mezcla de la etapa a;
    c) mezclar los gránulos obtenidos en la etapa b con una composición que comprende un péptido GLP-1; y
    d) añadir opcionalmente lubricante adicional
    en donde la mezcla de la etapa a no comprende un péptido GLP-1, y en donde dicha composición se encuentra en la forma de una forma de dosificación sólida seleccionada del grupo que consiste en un comprimido, una cápsula y una bolsita.
  24. 24. Un proceso para producir una composición farmacéutica que comprende una sal de ácido N-(8-(2- hidroxibenzoil)amino)caprílico y un péptido GLP-1, en donde el proceso comprende las etapas:
    a) mezclar un péptido GLP-1 con un relleno y/o un aglutinante;
    b) granulación por vía seca de la mezcla de la etapa a;
    c) mezclar una sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico, opcionalmente un lubricante y/o un relleno;
    d) granulación por vía seca de la mezcla de la etapa c;
    e) mezclar los gránulos obtenidos en la etapa b con los gránulos obtenidos en la etapa d; y
    f) añadir opcionalmente lubricante adicional,
    en donde la mezcla de la etapa a no comprende una sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico y en donde la mezcla de la etapa c no comprende un péptido GLP-1, y en donde dicha composición se encuentra en la forma de una forma de dosificación sólida seleccionada del grupo que consiste en un comprimido, una cápsula y una bolsita.
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  25. 25. El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 22-24, en donde (i) dicha sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico es SNAC, (ii) dicho péptido GLP-1 comprende una porción de unión a albúmina, y/o (iii) dicho péptido GLP-1 es semaglutida.
  26. 26. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 22-25, en donde (i) dicho lubricante es estearato de magnesio, (ii) dicho aglutinante es povidona, y/o (iii) dicho relleno es celulosa microcristalina.
  27. 27. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 22-26, en donde dicha granulación por vía seca es compactación por rodillos.
  28. 28. Una composición farmacéutica obtenida mediante el proceso según se definió en cualquiera de las reivindicaciones 22-27.
  29. 29. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde dicha composición se encuentra en la forma de un comprimido y en donde el peso del comprimido se encuentra en el intervalo de 150 mg a 1000 mg, tal como en el intervalo de 300-600 mg o 350-450 mg.
  30. 30. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde dicha composición comprende al menos 60 % (p/p) de agente de suministro, menos de 10 % (p/p) de aglutinante, 5-40 % (p/p) de relleno, y menos de 10 % (p/p) de lubricante.
  31. 31. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde dicha composición comprende al menos 60 % (p/p), tal como 65-75 % (p/p), 60-80 % (p/p) o 50-90 % (p/p) de agente de suministro.
  32. 32. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde dicha composición comprende al menos 70 % (p/p), tal como 70-80 % (p/p) de agente de suministro.
  33. 33. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde dicha composición comprende 0,1-10 % (p/p), tal como 0,2-4 % (p/p) o 0,5-3 % (p/p) de aglutinante.
  34. 34. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde dicha composición comprende 5-40 % (p/p), tal como 10-30 % (p/p) o 5-25 % (p/p) de relleno.
  35. 35. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde dicha composición comprende 0,1-10 % (p/p) o 0,5-5 % (p/p), tal como 1-3,5 % (p/p) o 1 % (p/p) de lubricante.
  36. 36. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde dicho péptido GLP-1 es semaglutida.
  37. 37. Una composición según se definió en cualquiera de las reivindicaciones 1-21 o 29-36 para su uso en medicina, tal como para el tratamiento de diabetes u obesidad, en donde dicha composición se administra por vía oral.
  38. 38. La composición para su uso de conformidad con la reivindicación 37, en donde dicha diabetes es diabetes tipo 2.
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