EA013518B1 - Кристаллические полиморфные формы n-[8-(2-гидроксибензоил)амино]каприлата натрия - Google Patents

Abstract

Настоящее изобретение относится к кристаллическим полиморфным формам N-[8(2-гидроксибензоил)амино]каприлата натрия ("SNAC"), включая два гидрата, метанольный сольват и этанольный сольват SNAC. Более конкретно, настоящее изобретение обеспечивает шесть полиморфных форм SNAC (называемых далее формами I-VI). Настоящее изобретение обеспечивает также аморфную форму SNAC.

Description

Настоящая заявка испрашивает приоритет согласно предварительной заявке США № 60/569476, зарегистрированной 6 мая 2004 г., и предварительной заявке США № 60/619418, зарегистрированной 15 октября 2004 г. Обе указанные заявки включены в настоящее описание в качестве ссылки.

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к кристаллическим полиморфным формам Ν-[8-(2гидроксибензоил)амино]каприлата натрия, к аморфному №[8-(2-гидроксибензоил)амино]каприлату натрия, к содержащим их фармацевтическим составам, к способам их получения и к способам доставки активных агентов в указанных составах.

Предпосылки изобретения

Патент США № 5650386 описывает №[8-(2-гидроксибензоил)амино]каприловую кислоту и ее соли, а также их применение для доставки различных активных агентов.

Краткое описание изобретения

Настоящее изобретение относится к полиморфным формам Ν-[8-(2гидроксибензоил)амино]каприлата натрия (δΝΑΟ), включая два гидрата, совместный метанольноводный сольват и совместный этанольно-водный сольват 3ΝΑΟ.

Один из вариантов реализации изобретения представляет собой фармацевтический состав, содержащий (А) (1) одну или несколько форм 1-У1 3ΝΑΟ и/или (2) аморфный 3ΝΑΟ, а также (В) активный агент, в частности, гепарин. В предпочтительном варианте реализации фармацевтический состав содержит по меньшей мере примерно 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 95, 96, 97, 98, 99, 99,1, 99,2, 99,3, 99,4, 99,5, 99,6, 99,7, 99,8 или 99,9 мас.% одной из форм 1-У1 3ΝΑΟ или аморфного 3ΝΑΟ, исходя из 100% общей массы 3ΝΑΟ в фармацевтическом составе. Согласно другому предпочтительному варианту реализации фармацевтический состав содержит по меньшей мере примерно 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 95, 96, 97, 98, 99, 99,1, 99,2, 99,3, 99,4, 99,5, 99,6, 99,7, 99,8 или 99,9 мас.% одной из форм 1-У1 3ΝΑΟ, исходя из 100% общей массы кристаллического 3ΝΑΟ в фармацевтическом составе.

Еще один вариант реализации изобретения представляет собой способ введения или обеспечения доставки активного агента животному (в частности, человеку) путем введения фармацевтического состава согласно изобретению.

Следующий вариант реализации изобретения представляет собой способ лечения тромбоза у животного (в частности, у человека), которое нуждается в таком лечении, путем перорального введения противотромбозной эффективной дозы фармацевтического состава согласно настоящему изобретению, содержащего гепарин.

Еще один вариант реализации изобретения представляет собой способ получения формы I 3ΝΑΟ, включающий операцию нагревания формы III, V или VI 3ΝΑΟ или их смеси по меньшей мере до 50°С (однако, предпочтительно менее 110°С) в течение периода времени, достаточного для образования формы I 3ΝΑΟ.

Следующий вариант реализации изобретения представляет собой способ получения формы I 3ΝΑΟ, включающий операцию нагревания аморфного 3ΝΑΟ при температуре примерно от 30 до примерно 90°С, предпочтительно примерно от 40 до примерно 80°С, в течение периода времени, достаточного для образования формы I 8ΝΆΟ.

Следующий вариант реализации изобретения представляет собой способ получения формы I 8ΝΑΟ, включающий операцию лиофилизации любой формы 8ΝΑΟ, отличной от формы I, с получением формы I. Так, например, способ может включать лиофилизацию одной или нескольких форм II-VI 8ΝΑΟ или аморфного 8ΝΑΟ для получения формы I.

Еще один вариант реализации изобретения представляет собой фармацевтический состав, содержащий молотую (например, молотую в шаровой мельнице) или прессованную осевым сжатием смесь формы I 8ΝΑΟ и по меньшей мере одного активного агента и/или фармацевтически допустимой добавки (в частности, из описанных ниже). Фармацевтический состав можно получить путем помола (например, в шаровой мельнице) или прессования (например, прессования осевым сжатием) смеси формы I 8ΝΑΟ и по меньшей мере одного активного агента и/или фармацевтически допустимой добавки.

Следующий вариант реализации изобретения представляет собой способ получения формы II 8ΝΑΟ, включающий операцию сушки (например, в сушильном барабане) сольвата (например, метанольного сольвата или этанольного сольвата) 8ΝΑΟ без перемешивания, с последующей выдержкой высушенного 8ΝΑΟ под действием влаги в течение периода времени, достаточного для образования формы II 8ΝΑΟ. Операции сушки и выдержки предпочтительно выполняют в закрытом контейнере. Высушенный 8ΝΑΟ можно хранить во влажной среде, чтобы обеспечить превращение в форму II остаточного 8ΝΑΟ, не находящегося в форме II.

Еще один вариант реализации изобретения представляет собой фармацевтический состав, в частности, таблетку, содержащую прессованную осевым сжатием смесь формы II 8ΝΑΟ и по меньшей мере одного активного агента и/или фармацевтически допустимой добавки (в частности, из описанных ниже). Фармацевтический состав можно получить путем прессования (например, прессования осевым сжатием) смеси формы II 8ΝΑΟ и по меньшей мере одного активного агента и/или фармацевтически допустимой добавки.

- 1 013518

Следующий вариант реализации изобретения представляет собой способ получения формы III ЗЫЛС, включающий операцию выдержки формы I, II, IV, V или VI 8ЫЛС или их смеси в среде с относительной влажностью 75, 80, 85, 90% или более в течение периода времени, достаточного для образования формы III.

Следующий вариант реализации изобретения представляет собой способ получения формы III 8ΝΛΟ. включающий операцию обработки аморфного 8ЫЛС влагой (например, в среде с относительной влажностью более 0%, предпочтительно более 5 или 10%) в течение периода времени, достаточного для образования формы III.

Следующий вариант реализации изобретения представляет собой способ получения формы III 8ΝΆν включающий операцию мокрого гранулирования форм I, II, IV, V или VI 8NΑС или аморфного 8NΑС или их смеси (с одним или несколькими активными агентами и/или фармацевтически допустимыми добавками (в частности, из описанных ниже) или без них) в течение периода времени, достаточного для образования формы III. Согласно одному из вариантов реализации изобретения форму I 8NΑС получают способом влажного гранулирования.

Следующий вариант реализации изобретения представляет собой способ получения формы III 8ΝΑν включающий операцию выдержки формы V или VI 8NΑС или их смеси в среде с относительной влажностью 30, 35, 40, 50% или более в течение периода времени, достаточного для образования формы III.

Следующий вариант реализации изобретения представляет собой способ получения формы III 8ΝΑν включающий операцию выдержки формы IV 8NΑС в среде с относительной влажностью 10, 20, 30% или более в течение периода времени, достаточного для образования формы III.

Еще один вариант реализации изобретения представляет собой способ получения формы III 8ΝΑ^ включающий операцию кристаллизации 8NΑС из воды.

Следующий вариант реализации изобретения представляет собой способ получения формы III 8ΝΑν включающий операцию влажного гранулирования формы I 8NΑС в течение периода времени, достаточного для образования формы III.

Еще один вариант реализации изобретения представляет собой фармацевтический состав, в частности, таблетку, содержащую прессованную осевым сжатием смесь формы III 8NΑС и по меньшей мере одного активного агента и/или фармацевтически допустимой добавки (в частности, из описанных ниже). Фармацевтический состав можно получить путем прессования (например, прессования осевым сжатием) смеси формы III 8NΑС и по меньшей мере одного активного агента и/или фармацевтически допустимой добавки.

Следующий вариант реализации изобретения представляет собой способ получения формы IV 8ΝΑν включающий операцию нагревания формы I, II, III, V или VI 8NΑС или их смеси при температуре примерно от 110 или 150°С до точки плавления 8NΑС (например, 150 или 170°С) в течение периода времени, достаточного для образования формы IV.

Следующий вариант реализации изобретения представляет собой способ получения формы V 8ΝΑν включающий операцию кристаллизации 8NΑС из метанольного раствора при относительной влажности по меньшей мере 30, 40 или 50%. Метанол предпочтительно практически или абсолютно не содержит воды. Не будучи связанным какой-либо теорией, автор предполагает метанольный сольват в течение некоторого времени заменяет метанол на атмосферную воду, образуя метанольно-водный сольват формы V. Так, например, форму V можно получить, приготовив насыщенный раствор 8NΑС (в частности, форм НГУ или VI 8NΑС или их смеси) в метаноле при относительной влажности по меньшей мере 30, 40 или 50% и охладив указанный раствор, например, до комнатной или более низкой температуры (в частности, на ледяной бане). Полученный осадок можно отфильтровать и высушить.

Следующий вариант реализации изобретения представляет собой способ получения формы V 8ΝΑν включающий операцию уравновешивания форм НУ или VI 8NΑС с метанолом. Метанол предпочтительно практически или абсолютно не содержит воды. Форму V можно получить, например, путем суспендирования форм ЕШ или VI или их смеси в метаноле при относительной влажности 30, 40 или 50% и выдержки суспендированной смеси при температуре окружающей среды в течение периода времени, достаточного для образования формы V (например, в течение нескольких дней).

Следующий вариант реализации изобретения представляет собой способ получения формы V 8ΝΑν включающий операцию кристаллизации 8NΑС из этанольного раствора при относительной влажности по меньшей мере 30, 40 или 50%. Этанольный раствор предпочтительно практически или абсолютно не содержит воды. Форму V можно получить, например, приготовив насыщенный раствор 8NΑС (в частности, форм ЕШ или VI 8NΑС или их смеси) в этаноле при относительной влажности по меньшей мере 30, 40 или 50% и охладив указанный раствор до комнатной или более низкой температуры.

Следующий вариант реализации изобретения представляет собой способ получения формы VI 8ΝΑν включающий операцию суспендирования форм I-V в этаноле при относительной влажности по меньшей мере 10, 20 или 30%. Этанол предпочтительно практически или абсолютно не содержит воды. Форму VI можно получить, например, путем добавления форм I-V в этанол для образования осадка и

- 2 013518 выдержки суспендированной смеси при температуре окружающей среды в течение периода времени, достаточного для образования формы VI.

И еще один вариант реализации изобретения представляет собой способ получения аморфного 8ΝΛΟ путем обезвоживания формы III 8ΝΛΟ (например, в вакууме) в течение периода времени, достаточного для образования аморфного 8ΝΆΟ.

Краткое описание фигур

Фиг. 1, 6, 11, 16, 21, 26 и 43 представляют собой рентгеновские порошковые дифрактограммы (Xгау ро\\'бсг ФГГгасФдгатк, ΧΚΡΌδ) форм [-VI 8ΝΆΟ и аморфного 8ΝΆΟ (содержащего 10% формы III 8ΝΆΟ), соответственно, полученных в примерах 1-6 и 14.

Фиг. 2, 7, 12, 17, 22, 27 и 44 представляют результаты анализов дифференциальной сканирующей калориметрии (бйГегепйа1 ксапшпд са1опте1гу, Э8С) форм 8ΝΛΟ и аморфного 8ΝΛΟ (содержащего

10% формы III 8NΑС), соответственно, полученных в примерах 1-6 и 14.

Фиг. 3, 8, 13, 18, 23, 28 и 45 представляют результаты термогравиметрических анализов (ШегтодгаУ1те!пс аиа1у8е8, ТСЛ5) форм 8NΑС и аморфного 8NΑС (содержащего 10% формы III 8NΑС), соответственно, полученных в примерах 1-6 и 14.

Фиг. 4, 9, 14, 19, 24, 29 и 46 представляют собой кривые, полученные способом инфракрасной спектроскопии с преобразованием Фурье (ЕоштегЧгапГогт 1иГгагеб (ЕТЖ.) §рес!га) форм Е^ 8NΑС и аморфного 8NΑС (содержащего 10% формы III 8NΑС), соответственно, полученных в примерах 1-6 и 14.

Фиг. 5, 10, 15, 20, 25, 30 и 47 представляют собой спектры адсорбции/десорбции влаги для форм IVI 8NΑС и аморфного 8NΑС (содержащего 10% формы III 8NΑС), соответственно, полученных в примерах 1-6 и 14.

Фиг. 31 и 32 представляют собой графики зависимости концентрации гепарина в плазме яванских макак от времени после перорального введения капсул с формой I или III 8NΑС и гепарином, полученные в примере 7.

Фиг. 33 представляет собой график зависимости концентрации гепарина в плазме яванских макак от времени после перорального введения капсул с формой I или III 8NΑС и гепарином, полученный в примере 7.

Фиг. 34 и 35 представляют собой графики зависимости концентрации гепарина в плазме яванских макак от времени после перорального введения капсул с формой I или III 8NΑС и гепарином, полученные в примере 8.

Фиг. 36 представляет собой график зависимости концентрации гепарина в плазме яванских макак от времени после перорального введения капсул с формой I или III 8NΑС и гепарином, полученный в примере 7.

Фиг. 37 представляет собой график зависимости растворения гранулы формы I или III 8NΑС в деионизованной воде при 37°С от времени в течение 15 мин (пример 9).

Фиг. 38 представляет собой график зависимости растворения гранулы формы I, II, III или IV 8NΑС в деионизованной воде при 37°С от времени в течение 15 мин (пример 9).

Фиг. 39 представляет собой ΧΚΡΌδ формы I 8NΑС до и после помола в шаровой мельнице (пример 11).

Фиг. 40 представляет собой ΧΚΡΌδ формы I 8NΑС до и после влажного гранулирования (пример 12).

Фиг. 41 представляет собой ΧΚΡΌδ формы I 8NΑС до и после прессования (пример 13).

Фиг. 42 представляет собой ΧΚΡΌδ формы III 8NΑС до и после прессования (пример 13).

Подробное описание изобретения

Определения

Термин полиморф относится к формам вещества, которые имеют кристаллографические отличия.

Термин гидрат, используемый в настоящем описании, включает, в частности, но без ограничения, (1) вещество, содержащее воду, объединенную в молекулярную форму, и (2) вещество, содержащее одну или несколько молекул кристаллизационной воды, или кристаллический материал, содержащий свободную воду.

Термин δΝΑΟ¹, используемый в настоящем описании, относится к натриевой соли Ν-[8-(2гидроксибензоил)амино]каприловой кислоты. Если не указано иного, то термин δΝΑΟ¹, используемый в настоящем описании, относится ко всем полиморфам 8ΝΑΠ

Термин 8NΑС 1/3 гидрат, используемый в настоящем описании, относится к кристаллической форме 8ΝΑ^ в которой одна молекула воды связана с тремя молекулами 8ΝΑΠ

Термин 8NΑС тригидрат, используемый в настоящем описании, относится к кристаллической форме 8ΝΑ^ в которой три молекулы воды связаны с каждой молекулой 8ΝΑΠ

Термин сольват, используемый в настоящем описании, включает, в частности, но без ограничения, молекулярный или ионный комплекс молекул или ионов растворителя с молекулами или ионами 8ΝΑΠ Термин совместный сольват, используемый в настоящем описании, включает, в частности, но без ограничения, молекулярный или ионный комплекс молекул или ионов двух или нескольких растворигелей с молекулами или ионами 8ΝΑΠ

Термин агент доставки, используемый в настоящем описании, относится к 8ΝΑ^ включая его кристаллические полиморфные формы.

- 3 013518

Термин эффективная доза лекарственного средства представляет собой дозу активного агента (например, гепарина), эффективную для лечения или предотвращения состояния живого организма, в который вводят лекарственное средство, в течение некоторого периода времени, например, обеспечивает терапевтический эффект в течение желаемого интервала между введением лекарственного средства. Как известно специалистам в данной области техники, эффективная доза изменяется в зависимости от способа введения, используемого наполнителя и возможности совместного применения с другими агентами для лечения соответствующего состояния.

Термины лечить, лечение или подвергнутый лечению относятся к введению активного агента с целью лечения, излечения, облегчения, смягчения, изменения, улучшения или влияния на состояние (например, на болезнь), на симптомы состояния или на предрасположение к состоянию.

Эффективная доза агента доставки представляет собой дозу агента доставки, которая способствует адсорбции желаемого количества активного агента при введении его каким-либо способом (например, способом, рассматриваемым в данной заявке, включая, в частности, но без ограничения пероральный (например, в желудочно-кишечный тракт через биологическую мембрану), назальный, пульмональный, дермальный, вагинальный и/или окулярный способ).

Термин гепарин, используемый в настоящем описании, относится ко всем формам гепарина, включая, в частности, но без ограничения, нефракционированный гепарин, гепариноиды, дерматаны, хондроитины, гепарин с низкой молекулярной массой (например, тинзапарин (включая натриевый тинзапарин)), гепарин с очень низкой молекулярной массой и гепарин со сверхнизкой молекулярной массой. Предпочтительным типом гепарина является нефракционированный гепарин, в частности, натриевый гепарин (например, натриевый гепарин И8Р (соответствующий требованиям Фармакопеи США)). Термин гепарин с низкой молекулярной массой в общем случае относится к гепарину, в котором по меньшей мере 80% (мас.) гепарина имеет молекулярную массу примерно от 3000 до примерно 9000 Да. Неограничивающие примеры гепарина с низкой молекулярной массой включают тинзапарин, эноксаприн и дальтипарин. Тинзапарин разрешен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (Рооб апб Эгид Абтшщбайоп, ΡΌΑ) для лечения острого симптоматического глубокого тромбоза вен с эмболией легких или без нее при введении в сочетании с варфарином натрия. Натриевую соль тиназапарина поставляет компания Рйаттюп Сотротабоп о! Вои1бег, Колорадо, под торговой маркой 1ппойер™. Термин гепарин с очень низкой молекулярной массой в общем случае относится к гепарину, в котором по меньшей мере 80% (по массе) гепарина имеет молекулярную массу примерно от 1500 до примерно 5000 Да. Неограничивающие примеры гепарина с очень низкой молекулярной массой включают бемипарин. Термин гепарин со сверхнизкой молекулярной массой в общем случае относится к гепарину, в котором по меньшей мере 80% (мас.) гепарина имеет молекулярную массу примерно от 1000 до примерно 2000 Да. Неограничивающие примеры гепарина со сверхнизкой молекулярной массой включают фондипаринукс.

Термин инсулин относится ко всем формам инсулина, включая, в частности, но без ограничения, инсулин, полученный из природного сырья, и синтетические формы инсулина, описанные, в частности, в патентах США №№ 4421685, 5474978 и 5534488, все из которых полностью включены в настоящее описание в качестве ссылки.

Термин АИС (Агеа Цибет Ситуе), используемый в настоящем описании, относится к площади, расположенной под кривой зависимости концентрации препарата в плазме от времени, которую рассчитывают по формуле трапеций в течение всего периода введения препарата, например, в течение 24 ч.

Термин среднее, предшествующий значению фармакокинетического параметра (например, средний пик), означает среднее арифметическое значение фармакокинетического параметра, если не указано иного.

Термин примерно, используемый в настоящем описании, означает в пределах 10% данной величины, предпочтительно в пределах 5% и более предпочтительно в пределах 1% данной величины. В альтернативном смысле термин примерно означает, что значение может содержаться в пределах научно допустимых границ погрешности для данного типа величины, зависимых от точности измерения, которую можно получить при использовании доступных измерительных средств.

Безводная форма I 8ΝΑΟ

Кристаллическая полиморфная форма I 8ΝΑί.' является безводной. Форма I стабильна при комнатной температуре и не изменяет кристаллической формы при помоле (например, при помоле в шаровой мельнице) или при прессовании (например, при прессовании осевым сжатием). Однако форма I превращается в форму III при влажном гранулировании с достаточным количеством влаги в течение достаточного периода времени. При определении методом дифференциальной сканирующей калориметрии (Э8С) форма I имеет начальную температуру плавления, равную примерно 198°С (см. фиг. 2). Форма I 8NΑС имеет кривую ΧΚΡΌ, практически идентичную показанной на фиг. 1. Расположения характеристических пиков (выраженные в градусах 2Θ ± 0,2, 0,1, 0,05 или 0,01° 2Θ) и шаг б для формы I указаны в приведенной ниже табл. 1. Расположения пиков, отмеченные в табл. 1 символом Ц, являются характерными только для формы I. Так, например, пик, соответствующий 2,98°2Θ ± 0,2, 0,1, 0,05 или 0,01° 2Θ, характе- 4 013518 рен только для формы I.

Таблица 1.

Характеристические пики ΧΚΡΏ (выраженные в градусах 2Θ) формы I 8ΝΆϋ

Градусы 20+0,2° 20	ά(Α)
2,98 (и)	29,59
5,85	15,09
8,66	10,20
11,56	7,65
14,53 (и)	6,09
15,72 (и)	5,63
18,88	4,69
22,12	4,02
26,36 (и)	3,38
30,88	2,89

Форму I можно получить способом, описанным далее в примере 1.

Форму I можно также получить путем нагревания формы III, V или VI или их смеси до температуры по меньшей мере 50°С (однако, предпочтительно менее 110°С).

Кроме того, форму I можно получить путем нагревания аморфного 8ΝΛί при температуре примерно от 30 до примерно 90°С, предпочтительно примерно от 40 до примерно 80°С, в течение периода времени, достаточного для образования формы I 8ХЛС.

Еще один способ получения формы I 8ΝΛί представляет собой операцию лиофилизации любой формы 8ΝΛί, отличной от формы I, чтобы получить форму I. Так, например, для получения формы I можно подвергнуть лиофилизации одну или несколько форм Π-νΣ 8ΝΛΕ и/или аморфный 8ΝΛΟ

Настоящее изобретение обеспечивает также фармацевтический состав, содержащий форму I 8ΝΛΕ, в котором менее 90, 80, 70 или 60% 8ΝΛί имеют кристаллическую структуру (в расчете на 100% суммарной массы 8ХЛС).

Кроме того, настоящее изобретение обеспечивает фармацевтический состав, в частности, таблетку, содержащую молотую (например, молотую в шаровой мельнице) или прессованную осевым сжатием смесь формы I 8ΝΛΕ и по меньшей мере одного активного агента и/или фармацевтически приемлемой добавки (в частности, из описанных ниже). Фармацевтический состав (или молотая или прессованная осевым сжатием смесь) содержит по меньшей мере 50, 60, 70, 80, 90, 95, 96, 97, 98 или 99 мас.% формы I, исходя из 100% общей массы 8ΝΛί в фармацевтическом составе (или молотой или прессованной осевым сжатием смеси).

Гидратная форма II 8\'АС

Кристаллическая полиморфная форма II представляет собой гидрат 8ΝΛΕ. Не будучи связанным какой-либо теорией, автор настоящего изобретения предполагает, что форма II представляет собой 1/3 гидрат (т.е. он содержит примерно 1 моль воды на 3 моля 8ΝΛΕ и называется также 1/3 гидрат 8ΝΛΕ). Форма II стабильна при комнатной температуре. При определении методом О8С форма I имеет начальную температуру плавления, равную примерно 199°С (см. фиг. 7). Форма II 8ΝΑί имеет кривую ΧΚΡΏ, практически идентичную показанной на фиг. 6. Расположения характеристических пиков ΧΚΡΏ (выраженные в градусах 2Θ ± 0,2, 0,1, 0,05 или 0,01° 2θ) и шаг ά для формы II указаны в приведенной ниже табл. 2. Расположения пиков ΧΚΡΏ, отмеченные в таблице 2 символом И, являются характерными только для формы II. Так, например, пики, соответствующие 3, 29, 11,96 и 17,76° 2Θ ± 0,2, 0,1, 0,05 или 0,01° 2Θ, характерны только для формы II.

- 5 013518

Таблица 2

Характеристические пики ΧΚΡΌ (выраженные в градусах 2Θ) формы II 8ΝΑΟ

Градусы 20 + 0,2° 20	а (А)	Градусы 2Θ + 0,2° 20	а (А)	Градусы 2Θ + 0,2° 2Θ	а (А)
3,29 (и)	26,83	19,44	4,56	26,20 (и)	3,40
5,78 (и)	15,27	20,16	4,40	26,48 (и)	3,36
е,5бь (и)	13,46	20,72 (0)	4,28	26,88 (и)	3,31
8,76	10,08	21,12 (и)	4,20	27,73 (и)	3,21
11,53	7,67	21,84	4,07	28,95	3,08
11,96 (и)	7,39	22,48	3,95	30,12 (и)	2,96
14,47 (и)	6,11	23,44 (и)	3,79	30,69 (и)	2,91
17,12 (и)	5,17	23,96 (и)	3,71	31,57 (и)	2,83
17,76 (и)	4,99	24,56 (и)	3,62	32,76 (и)	2,73
18,08 (и)	4,90	25,16 (и)	3,54	34,99 (и)	2,56
18,76 (и)	4,72	25,40 (и)	3,50	37,98 (и)	2,37

Форму II 8ΝΑΟ можно получить при помощи сушки (например, в барабанном сушителе) сольвата (например, этанольного сольвата или метанольного сольвата) 8ΝΑΟ без перемешивания, с выдержкой высушенного 8ΝΑΟ под действием влаги в течение периода времени, достаточного для образования формы II 8ΝΑΟ. Операции сушки и выдержки предпочтительно выполняют в закрытом контейнере. Операцию выдержки можно выполнять после операции сушки. Высушенный 8ΝΑΟ можно хранить во влажной среде (например, в условиях окружающей среды или во влажной среде, т. е. при относительной влажности 10, 20% или более), чтобы обеспечить превращение в форму II остаточного 8ΝΑΟ, не находящегося в форме II. Этанольный сольват 8ΝΑΟ можно получить способом, описанным в примере 2.

Гидратная форма III 8ΝΑΟ

Кристаллическая полиморфная форма III представляет собой гидрат 8ΝΑΟ. Не будучи связанным какой-либо теорией, автор настоящего изобретения предполагает, что форма III представляет собой тригидрат (т.е. он содержит примерно 3 моля воды на 1 моль 8ΝΑΟ и называется также тригидрат 8ΝΑΟ). Форма III стабильна при комнатной температуре и не изменяет кристаллической формы при прессовании (например, при прессовании осевым сжатием). При определении методом дифференциальной сканирующей калориметрии (Ό8Ο) форма I имеет начальную температуру плавления, равную примерно 198°С (см. фиг. 12). Форма III 8ΝΑΟ имеет кривую ΧΚΡΌ, практически идентичную показанной на фиг. 11. Расположения характеристических пиков ΧΚΡΌ (выраженные в градусах 2Θ ± 0,2, 0,1, 0,05 или 0,01° 2Θ) и шаг ά для формы III указаны в приведенной ниже табл. 3. Расположения пиков ΧΚΡΌ, отмеченные в табл. 2 символом и, являются характерными только для формы III. Так, например, пики, соответствующие 6,69, 13,58 и 16,80° 2Θ ± 0,2, 0,1, 0,05 или 0,01° 2Θ, характерны только для формы III.

Таблица 3

Характеристические пики ΧΚΡΌ (выраженные в градусах 2Θ) с	юрмы III 8ΝΑΟ
Градусы 20 + 0,2° 20	ά(Α)	Градусы 20+0,2° 20	а!А)
6,69 (и)	13,20	20,56 (и)	4,32
11,31 (и)	7,78	21,32 (и)	4,16
13,58 (и)	6,51	21,60 (и)	4,11
16,41 (и)	5,40	23,56 (и)	3,77
16,80 (и)	5,27	24,82 (и)	3,58
17,91 (и)	4,95	26,13	3,41
19,40	4,57	28,80	3,10
19,92 (и)	4,45	30,01 (и)	2,97
20,16	4,40

Форму III 8ΝΑΟ можно получить путем выдержки формы I, II, IV, V или VI 8ΝΑΟ или их смеси в среде с относительной влажностью 75, 85, 90% или более в течение периода времени (семь дней или более), достаточного для образования формы III. Так, например, форму III можно получить путем выдержки форм I, II, ^-ν в среде с относительной влажностью 75% или более в течение по меньшей мере семи дней (например, до тех пор, пока содержание влаги в материале не составит по меньшей мере 15 мас.%). Если содержание влаги в материале существенно превышает 15%, то материал предпочтительно сушат в

- 6 013518 условиях окружающей среды до тех пор, пока содержание влаги в материале не составит примерно 15 мас.%.

Форму III можно также получить путем обработки аморфного 8ΝΆϋ влагой (например, в среде с относительной влажностью более 0%, предпочтительно более 5 или 10%) в течение периода времени, достаточного для образования формы III.

Форму III можно также получить путем влажного гранулирования (водного гранулирования) форм I, II, IV, V или VI 8ΝΆϋ или аморфного 8ΝΆΟ или их смеси. Согласно одному из вариантов реализации изобретения форму I 8ΝΆΟ подвергают влажному гранулированию. Полученную форму III затем можно снова использовать (например, при 50°С) для получения формы I 8ΝΆΟ.

Еще один способ получения формы III заключается в выдержке формы V или VI 8ΝΆΟ или их смеси в среде с относительной влажностью 30, 35, 40, 50% или более в течение периода времени, достаточного для образования формы III. Другой способ получения формы III заключается в выдержке формы IV 8ΝΆΟ в среде с относительной влажностью 10, 20, 30% или более в течение периода времени, достаточного для образования формы III.

Форму III можно также получить путем кристаллизации 8ΝΆΟ из воды. Образующиеся кристаллы можно выделить, например, при помощи фильтрации и сушки в условиях окружающей среды. Сушку выполняют при температуре, предпочтительно меньшей 40 или 35°С.

Настоящее изобретение обеспечивает также фармацевтический состав, в частности, таблетку, содержащую прессованную осевым сжатием смесь формы III 8ΝΆΟ и по меньшей мере один активный агент и/или фармацевтически допустимую добавку (в частности, из описанных ниже). Фармацевтический состав (или смесь, прессованная осевым сжатием) предпочтительно содержит по меньшей мере 50, 60, 70, 80, 90, 95, 96, 97, 98 или 99 мас.% формы III, исходя из общей массы 8ΝΆΟ в фармацевтическом составе (или в прессованной осевым сжатием смеси).

Безводная форма IV 8ΝΑΟ

Кристаллическая полиморфная форма IV 8ΝΆΟ является безводной. Форма IV стабильна при комнатной температуре. Кроме того, форма IV менее растворима в ацетонитриле и обладает большей термодинамической стабильностью, чем форма I, в условиях окружающей среды. При определении методом дифференциальной сканирующей калориметрии (Ό8Ο) форма IV имеет начальную температуру плавления, равную примерно 199°С (см. фиг. 17). Форма IV 8ΝΆΟ имеет кривую ΧΚΡΌ, практически идентичную показанной на фиг. 16. Расположения характеристических пиков ΧΚΡΌ (выраженные в градусах 2θ ± 0,2, 0,1, 0,05 или 0,01° 2θ) и шаг 6 для формы IV указаны в приведенной ниже табл. 4. Расположения пиков ΧΚΡΌ, отмеченные в табл. 4 символом и, являются характерными только для формы IV. Так, например, пики, соответствующие 8,61, 17,04 и 23,28° 2θ ± 0,2, 0,1, 0,05 или 0,01° 2θ, характерны только для формы IV.

Таблица 4

Характеристические пики ΧΚΡΌ (выраженные в градусах 2θ) формы IV 8ΝΆΟ

Градусы 20 + 0,2° 20	ά(Α)	Градусы 20 + 0,2° 20	д(А)
3,16 и	27,91	18,92	4,68
5,89	14,98	20,80	4,27
6,32 и	13,97	21,16	4,19
8,61 и	10,26	22,36 и	3,97
11,55 и	7,65	23,28 и	3,82
14,45 и	6,13	23,76 и	3,74
17,04 и	5,20

Форму IV можно получить путем нагревания формы I, II, III, V или VI 8ΝΆΟ или их смеси при температуре примерно от 110 или 150°С до точки плавления 8ΝΆΟ в течение периода времени, достаточного для образования формы IV. Так, например, форму II 8ΝΆΟ можно нагреть (например, в сушильном шкафу) до температуры, превышающей температуру переходного процесса десольватированного материла, однако, более низкой, чем температура плавления 8ΝΆΟ (например, дегидратация происходит при скорости нагревания 10°С/мин, начиная со 130-140°С) до образования формы IV (например, в течение нескольких часов). После образования форму IV можно охладить и извлечь.

Настоящее изобретение обеспечивает также фармацевтический состав, содержащий форму IV 8ΝΆΟ, в котором по меньшей мере 50, 60, 70, 80 или 90% 8ΝΆΟ имеют кристаллическую форму (в расчете на 100 мас.% 8ΝΆΟ).

Совместный метанольно-водный сольват формы V 8ΝΑΟ

Кристаллическая полиморфная форма V 8NΑС представляет собой совместный метанольно-водный сольват (примерно 0,8 моля метанола и 2 моля воды на 1 моль 8ΝΑΟ). При определении методом диффе

- 7 013518 ренциальной сканирующей калориметрии (1)8С) форма V имеет начальную температуру плавления, равную примерно 197°С (см. фиг. 22). Форма V 8\АС имеет кривую ΧΚΡΏ, практически идентичную показанной на фиг. 21. Расположения характеристических пиков ΧΚΡΏ (выраженные в градусах 2Θ ± 0,2, 0,1, 0,05 или 0,01° 2Θ) и шаг ά для формы V указаны в приведенной ниже табл. 5. Расположения пиков ΧΚΡΏ, отмеченные в табл. 5 символом и, являются характерными только для формы V. Так, например, пики, соответствующие 6,59, 9,96, 10,86, 13,87, 17,29 и 19,92° 2Θ ± 0,2, 0,1, 0,05 или 0,01° 2Θ, характерны только для формы V.

Таблица 5

Характеристические пики ΧΚΡΏ (выраженные в градусах 2Θ) формы V 8ΝΆϋ

Градусы 2Θ + 0,2° 2Θ	а (А)	Градусы 2Θ + 0,2° 2Θ	а (А)	Градусы 2Θ + 0,2° 2Θ	а (А)
6,24 и	14,15	21,35 и	4,16	32,13 и	2,78
6,59 и	13,39	22,68 и	3,92	зз.оз и	2,71
9,96 и	8,87	22,92 и	3,88	34,04 и	2,63
10,86 и	8,14	24,1би	3,68	35,44 и	2,53
13,87 и	6,38	24,64 и	3,61	35,64 и	2,52
16,35	5,42	25,04 и	3,55	35,92 и	2,50
17,29 и	5,12	26,13	3,41	36,49 и	2,46
18,99 и	4,67	30,20 и	2,96	37,50 и	2,40
19,92 и	4,45	30,48 и	2,93	зэ.оз и	2,31
20,44 и	4,34	31,52 и	2,84

Форму V 8\АС можно получить путем кристаллизации 8ΝΆϋ, например, форм Ι-ΙΥ или VI 8\.АС или их смеси (например, смеси форм I и III) из метанольного раствора при относительной влажности по меньшей мере примерно 30, 40 или 50%. Метанольный раствор предпочтительно практически или абсолютно не содержит воды. Так, например, форму V можно получить, приготовив насыщенный раствор 8\.АС (в частности, форм НУ или VI 8\.АС или их смеси) в метаноле при относительной влажности по меньшей мере примерно 30, 40 или 50% и охладив указанный раствор, например, до комнатной или более низкой температуры (в частности, на ледяной бане). Полученный осадок можно отфильтровать и высушить.

Форму V АС можно также получить путем уравновешивания форм ΗΥ или VI 8\.АС метанолом. Метанол предпочтительно практически или абсолютно не содержит воды. Форму V можно получить, например, путем суспендирования форм КГУ или VI или их смеси в метаноле при относительной влажности по меньшей мере 30, 40 или 50% и выдержки суспендированной смеси при температуре окружающей среды в течение периода времени, достаточного для образования формы V (например, в течение нескольких дней). Предпочтительно используют избыток метанола (т.е. молярное отношение метанола к 8\АС превышает 1). Образующийся осадок можно извлечь, например, при помощи вакуумной фильтрации и сушки на открытом воздухе.

Совместный метанольно-водный сольват формы VI 8ХАС

Кристаллическая полиморфная форма VI 8ΝΆΟ представляет собой совместный метанольноводный сольват (примерно 0,6 моля метанола и 2 моля воды на 1 моль 8ΝΆΟ). При определении методом дифференциальной сканирующей калориметрии (1)8С) форма VI имеет начальную температуру плавления, равную примерно 197°С (см. фиг. 27). Форма VI ^АС имеет кривую ΧΚΡΏ, практически идентичную показанной на фиг. 26. Расположения характеристических пиков ΧΚΡΏ (выраженные в градусах 2Θ ± 0,2, 0,1, 0,05 или 0,01° 2Θ) и шаг ά для формы VI указаны в приведенной ниже табл. 6. Расположения пиков ΧΚΡΏ, отмеченные в табл. 6 символом и, являются характерными только для формы VI. Так, например, пики, соответствующие 9,60, 10,43, 12,68 и 16,58° 2Θ ± 0,2, 0,1, 0,05 или 0,01° 2Θ, характерны только для формы VI.

- 8 013518

Таблица 6

Характеристические пики ХКРР (выраженные в градусах 2θ) формы VI В\АС

Градусы 2Θ + 0,2° 2Θ 5.68 и 6,35 и 6,72 9,60 и 10,43 и 11,31 12.68 и	а (А) 15,55 13,91 13,13 9,20 8,47 7,82 6,97	Градусы 2Θ + 0,2° 2Θ 18,96 и 19,37 19,88 и 20,95 и 21,54 и 22,08 и 22,3би	а (А) 4,68 4,58 4,46 4,24 4,12 4,02 3,97	Градусы 2Θ + 0,2° 2Θ 25,56 и 26,98 и 27,36 и 28,68 и 29,35 и 30,48 и 30,84 и	а (А) 3,48 3,30 3,26 3,11 3,04 2,93 2,89
14,95 и	5,92	22,95	3,87	31,91	2,80
16,58 и	5,34	23,76	3,74	34,00 и	2,63
17,4611	5,08	24,24 и	3,67	36,16 и	2,48
18,12 и	4,89	25,08 и	3,55	38,32 и	2,34

Форму VI можно получить путем кристаллизации В\АС (например, форм Ι-ν или их смеси) из этанольного раствора при относительной влажности по меньшей мере примерно 30, 40 или 50%. Так, например, форму VI можно получить, приготовив насыщенный раствор ВА'.АС (в частности, форм Ι-ν 8ΝΆΟ или их смеси) в этаноле при относительной влажности по меньшей мере примерно 30, 40 или 50% и охладив указанный раствор, например, до комнатной или более низкой температуры (в частности, на ледяной бане). Полученный осадок можно отфильтровать и высушить.

Форму VI можно получить, например, путем суспендирования форм Ι-ν в этаноле при относительной влажности по меньшей мере примерно 10, 20 или 30%. Так, например, форму VI можно получить путем добавления форм I-V в этанол для образования осадка и выдержки суспендированной смеси при температуре окружающей среды в течение времени, достаточного для образования формы VI (например, несколько дней). Полученный осадок можно отфильтровать и высушить на воздухе.

Аморфный 8ХАС

Аморфный В\.АС не стабилен в условиях окружающей среды и превращается в форму III под действием влаги. Аморфный В\.АС можно получить путем дегидратации формы III В\.АС (например, в вакууме) в течение времени, достаточного для образования аморфного ВА'.АС. Аморфный В\.АС можно получить также путем дегидратации формы V или VI АС (например, в вакууме) в течение времени, достаточного для образования аморфного 8ΝΆΟ.

Кристаллы, полученные в результате вышеуказанных процедур, можно извлечь одним из способов, известных специалистам в данной области техники.

Активные агенты

Активные агенты, пригодные для применения согласно настоящему изобретению, включают биологически активные агенты и химические активные агенты, в частности, но без ограничения, пестициды, фармакологически активные агенты и терапевтически активные агенты.

Пригодные биологически или химически активные агенты включают, в частности, но без ограничения, белки, полипептиды, пептиды, гормоны, полисахариды, в частности, смеси мукополисахариды, углеводы, липиды, мелкие полярные органические молекулы (т.е. полярные органические молекулы, имеющие молекулярную массу 500 Да или менее), другие органические соединения, в частности, соединения, которые сами по себе не проходят (или только часть введенной дозы которых проходит) сквозь слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта и/или которые являются чувствительными к химическому расщеплению кислотами и ферментами в желудочно-кишечном тракте, или их любые сочетания.

Другие примеры включают, в частности, но без ограничения, следующие агенты синтетического, природного или рекомбинантного происхождения: гормоны роста, в том числе гормоны роста человека (ИОН), рекомбинантные гормоны роста человека (гИОН), бычьи гормоны роста (ИОН), свиные гормоны роста; гормоны, выделяющие гормон роста; фактор, выделяющий гормон роста (например, аналог д ОКфактора); интерфероны, в том числе α, β и γ; интерлейкин-1; интерлейкин-2; инсулин, в том числе свиной, бычий человечий и человечий рекомбинант, возможно, содержащий противоионы, включая цинк, натрий, кальций и аммоний; инсулиноподобный фактор роста, в том числе ЮРП; гепарин, включая нефракционированный гепарин, гепариноиды, дерматаны, хондроитины, гепарин с низкой молекулярной массой, гепарин с очень низкой молекулярной массой и гепарин со сверхнизкой молекулярной массой; кальцитонин, в том числе лососинный, угревой, свиной и человечий; эритропоэтин; предсердный натрийуретический фактор; антигены; моноклональные антитела; соматостатин; ингибиторы протеазы;

- 9 013518 адренокортикотропин, гормон, выделяющий гонадотропин; окситоцин; гормон, выделяющий лейцинирующий гормон; гормон, стимулирующий фолликулы; глюкоцереброзидазу; тромбопоэтин; филграстим; простагландины; циклоспорин; вазопрессин; кромолиннатрий (натриевый или динатриевый хромогликат); ванкомицин; десферриоксамин (йсхГсгпохаттс. ΌΕΘ); бисфосфонаты, включая ибандронат, алендронат, тилудронат, этидронат, клодронат, памидронат, олпадронат и инкадронат, а также из фармацевтически допустимые соли (например, ибандронат натрия); соли галлия (в частности, нитрат галлия, нонагидрат нитрата галлия и мальтолат галлия); ацикловир и его фармацевтически приемлемые соли (например, ацикловир натрия); паращитовидный гормон (рагаФугснй йогтоие, РТН), включая его фрагменты; противомигреневые агенты, в частности, ΒΙΒΝ-4096Β8, и другие кальцитонинные антагонисты генсвязанных белков; противомикробные агенты, включая антибиотики (в том числе, антибиотики грамположительного действия, бактерицидные, липопептидные и циклические пептидные антибиотики, в частности, даптомицин), антибактериальные и противогрибковые агенты; витамины; аналоги, фрагменты, миметические или модифицированные полиэтиленгликолем производные указанных соединений или их любые сочетания.

Согласно одному из вариантов реализации изобретения активный агент представляет собой ибандронат или его фармацевтически приемлемые соли (например, ибандронат натрия). Согласно другому варианту реализации изобретения активный агент представляет собой соль галлия, в частности, нитрат галлия или нонагидрат нитрат галлия. Согласно еще одному варианту реализации изобретения активный агент представляет собой ацикловир или его фармацевтически приемлемую соль (например, ацикловир натрия). Согласно еще одному варианту реализации изобретения активный агент представляет собой инсулин.

Фармацевтические составы

Фармацевтический состав предпочтительно является твердым и может быть получен в твердой лекарственной форме. Твердая лекарственная форма может представлять собой капсулу, таблетку или частицы, в частности, порошок или саше. Порошок может иметь форму саше, содержание которого смешивают с жидкостью перед введением. Твердая лекарственная форма может представлять собой также систему местной доставки, в частности, мазь, крем или полутвердый состав. Указанные твердые лекарственные формы могут включать систему непрерывного или регулируемого выделения. Твердая лекарственная форма предназначена предпочтительно для перорального введения.

Порошок может быть упакован в капсулы или спрессован в таблетки, использоваться в порошкообразной форме или вводиться в мазь, крем или полутвердый состав. Способы получения твердых лекарственных форм хорошо известны специалистам в данной области техники.

Содержание агента доставки в твердой лекарственной форме представляет собой эффективную дозу для доставки и может быть определено для каждого конкретного соединения или биологически, или химически активного агента способами, известными специалистам в данной области техники.

После введения активный агент, присутствующий в составе или стандартной лекарственной форме, включается в процесс циркуляции. Биологическую усвояемость агента можно легко определить, измеряя известную фармакологическую активность в крови, например, увеличение времени свертывания крови под действием гепарина или уменьшение концентрации циркулирующего кальция, которое вызывается кальцитонином. Альтернативно можно непосредственно измерить уровень циркуляции самого активного агента.

Твердая лекарственная форма может включать фармацевтически приемлемые добавки, в частности, формообразующие агенты, носители, разбавители, стабилизаторы, пластификаторы, связующие вещества, глиданты, дезинтегранты, наполнители, смазки, красители, пленкообразующие агенты, ароматизаторы, консерванты, растворители, поверхностно-активные агенты и любые комбинации вышеуказанных веществ. Эти добавки предпочтительно являются фармацевтически приемлемыми добавками, которые описаны в литературе, в частности, Ветшд1ои'8, ТНе 8с1еисе аий Ргасйсе оГ Рйагтасу, (Сепиаго, А.В., ей., 19111 еййюи, 1995, Маск РиЬ. Со.), включенной в данное описание в качестве ссылки.

Пригодные связующие вещества включают, в частности, но без ограничения, крахмал, желатин, сахара (например, сахарозу, мелассу и лактозу), двухосновный дигидрат фосфата кальция, природные и синтетические камеди (аравийскую камедь), альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль, этилцеллюлозу и воски.

Пригодные глиданты включают, в частности, но без ограничения, тальк и диоксид кремния (кремнезем) (например, пирогенный кремнезем и коллоидальный диоксид кремния).

Пригодные дезинтегранты, включают, в частности, но без ограничения, крахмалы, натриевый гликолят крахмала, натрий кроскармелозу, кросповидон, глины, целлюлозы (например, очищенную целлюлозу, метилцеллюлозу, натрий карбоксиметилцеллюлозу), альгинаты, пептизированные кукурузные крахмалы и камеди (в частности, камедь агар-агара, гуара, плодов рожкового дерева, карайи, пектина и трагаканта). Предпочтительным дезинтегрантом является натриевый гликолят крахмала.

Пригодные наполнители включают, в частности, но без ограничения, крахмалы (в частности, рисовый крахмал), микрокристаллическую целлюлозу, лактозу (например, моногидрат лактозы), сахарозу, декстрозу, маннитол, сульфат кальция, вторичный кислый сульфат кальция и средний сульфат кальция.

- 10 013518

Пригодные смазки включают, в частности, но без ограничения, стеариновую кислоту, стеараты (в частности, стеарат кальция и стеарата магния), тальк, борную кислоту, бензоат натрия ацетат натрия, фумарат натрия хлорид натрия, полиэтиленгликоль, гидрогенизированное хлопковое и касторовое масла.

Пригодные поверхностно-активные агенты включают, в частности, но без ограничения, лаурилсульфат натрия, гидроксилированный соевый лецитин, полисорбаты и блок-сополимеры пропиленоксида и этиленоксида.

Системы доставки

Содержание активного агента в составе для введения согласно настоящему изобретению представляет собой дозу, эффективную для реализации назначения конкретного активного агента применительно к определенным показаниям. Содержание активного агента в составах обычно представляет собой фармакологически, биологически, терапевтически или химически эффективную дозу. Однако это содержание может быть меньшим, чем в том случае, когда состав используют в форме единичного дозирования, поскольку стандартная лекарственная форма может содержать множество составов агента доставки/активного агента или может содержать разделенную фармакологически, биологически, терапевтически или химически эффективную дозу. При этом суммарную эффективную дозу можно ввести в кумулятивных единицах, содержащих в сумме эффективную дозу активного агента.

Требуемую суммарную дозу активного агента можно определить способами, известными специалистам в данной области техники. Однако, поскольку составы согласно изобретению могут доставлять активные агенты более эффективно, чем другие составы или составы, содержащие только активный агент, возможно введение субъекту более низких доз биологически или химически активных агентов, чем использовавшиеся ранее в известных стандартных лекарственных формах или системах доставки, при обеспечении таких же уровней концентрации в крови и/или терапевтических эффектов.

В общем случае отношение масс агента доставки и активного агента лежит в пределах примерно от 0,1:1 до примерно 1000:1, предпочтительно примерно от 1:1 до примерно 300:1. Отношение масс изменяется в зависимости от активного агента и конкретного показания для введения активного агента.

Агенты доставки согласно настоящему изобретению обеспечивают доставку биологически и химически активных агентов, в частности, в пероральных, сублингвальных, буккальных, интрадуоденальных, внутриободочно-кишечных, ректальных, вагинальных, мукозальных, пульмонарных, интраназальных и окулярных системах.

Соединения и составы согласно изобретению полезны для введения биологически или химически активных агентов любым животным, включая, в частности, но без ограничения, птиц, например цыплят, млекопитающих, например грызунов, коров, свиней, собак, кошек, приматов, и в особенности человека, а также насекомых.

Указанные соединения и составы особенно предпочтительны для доставки химически или биологически активных агентов, которые в противном случае оказались бы разложившимися или менее эффективными вследствие условий, возникающих прежде, чем активный агент достигает объектной зоны (т.е. зоны, в которой активный агент должен выделяться из состава носителя) в организме животного, которому их вводят. Соединения и составы согласно настоящему изобретению можно применять, в частности, для перорального введения активных агентов, в особенности тех, которые обычно не могут быть введены пероральным способом или тех, для которых желательно улучшить способ доставки.

Составы, содержащие указанные соединения и активные агенты, полезны для доставки активных агентов в выбранные биологические системы с повышенной или улучшенной биологической усвояемостью активного агента по сравнению с введением активного агента без агента доставки. Доставку можно усовершенствовать, доставляя большее количество активного агента в течение определенного периода времени или доставляя активный агент в заданный период времени (чтобы обеспечить ускоренную или задержанную доставку), или доставляя активный агент в определенное время или в течение определенного периода времени (чтобы обеспечить непрерывную доставку).

Другой вариант реализации настоящего изобретения представляет собой способ лечения или предотвращения заболевания или достижения желаемого физиологического эффекта, как указано в приведенной ниже таблице, у животного путем введения состава согласно настоящему изобретению. Специфические показания для активных агентов можно найти в работе ΡΠνκίοίαηκ' Эс^к ЕеГегепсе (541й Еб., 2000, Меб1са1 Есопошкк Сотрапу, 1пс., Моп1уа1е, N1), которая включена в данное описание в качестве ссылки. Активные агенты, указанные в приведенной ниже таблице, включают их аналоги, фрагменты, миметики, а также производные, модифицированные полиэтиленгликолем.

- 11 013518

Активный агент	Заболевание и физиологический эффект
Гормоны роста, в том числе гормоны роста человека (НОН), рекомбинантные гормоны роста человека (гИОН), бычьи гормоны роста и свиные гормоны роста, гормоны, выделяющие гормоны роста.	Нарушения роста
Интерфероны, включая α, β и γ	Вирусная инфекция, включая хронический рак и рассеянный склероз
Интерлейкин-1, интерлейкин-2	Вирусная инфекция, рак
Инсулин, в том числе свиной, бычий, человеческий и человеческий рекомбинатный, возможно, содержащий противоионы, включая цинк, натрий, кальций и аммоний; инсулиноподобный фактор роста, включая ΙΘΕ-1.	Диабет
Гепарин, включая нефракционированный гепарин, гепариноиды, дерматаны, хондроитины, гепарин с низкой молекулярной массой, гепарин с очень низкой молекулярной массой, гепарин со сверхнизкой молекулярной массой.	Тромбоз; предотвращение коагуляции крови
Кальцитонин, в том числе лососинный, угревой, свиной и человеческий	Остеопороз; заболевания костей
Эритропоэтин	Анемия
Предсердный натрийуретический фактор	Вазодилатация
Антигены	Инфекция

- 12 013518

Моноклональные антитела	Для предотвращения отторжения трансплантата, рак
Соматостатин	Кровоточащая язва; язвенный гастрит
Ингибиторы протеазы	СПИД
Адренокортикотропин	Высокое содержание холестерина (для снижения содержания холестерина)
Гормон, выделяющий гонадотропин	Нарушение овуляции (для стимулирования овуляции)
Фактор, выделяющий гормон роста, (СНГ)	Стимулирует секрецию гормона роста
Окситоцин	Нарушение работоспособности (для стимулирования мышечного сокращения)
Гормон, выделяющий лютеинизирующий гормон; гормон стимулирующий фолликулы	Регуляция репродуктивной функции
Гл юкоцереброзидаза	Синдром Гоше (для метаболизма липопротеина)
Тромбопоэтин	Т ромбоцитопения
Филграстим	Снижает инфекцию у пациентов при химиотерапии
Простагландины	Гипертензия
Циклоспорин	Отторжение трансплантата
Вазопрессин	Ночное недержание мочи; антидиуретическое средство
Кромолин-натрий (натриевый или динатриевый хромогликат); ванкомицин	Астма; аллергии
Десферриоксамин (ϋΓΟ)	Перегрузка железом
Гормон околощитовидной железы (РТН), включая его фрагменты	Остеопороз; заболевания костей
Противомикробные агенты, включая антибиотики, антибактериальные и ηη ΑΤΙ* П 1 А АГА11ТБ1. 1 ΐρν I *Ίθνΐ СИ СП 1 Е>1, антибиотики грамположительного действия, бактерицидные, липопептидные и циклические пептидные антибиотики, в частности, даптомицин и его аналоги	Инфекция, в том числе грамположительная бактериальная 1Л1_1/*К^ЫМ НЛО V | п кр К? 1\ Ц ΚΙ п
Витамины	Авитаминоз
Бисфосфонаты, включая ибандронат, алендронат, тилудронат, этидронат, кподронат, памидронат, олпадронат и инкадронат	Остеопороз и болезнь Педжета; ингибирует остеокласты
Соли галлия (например, нитрат галлия)	Обеспечивают лечение или предотвращение гипекальцемии. Обеспечивают лечение или предотвращение нарушения, связанного с чрезмерной (или ускоренной) потерей кальция из костей у млекопитающего (в

- 13 013518

частности, у человека), путем введения указанному млекопитающему эффективной дозы фармацевтического состава согласно настоящему изобретению. Такие нарушения включают, в частности, но без ограничения, гиперкальцемию, остеопению, остеопороз, разрушение костей вследствие метастазов злокачественных опухолей, гиперпаратиреоз, заболевания почек, ятрогенные заболевания (включая заболевания, индуцированные лекарствами) и периодонтальные заболевания. Ингибируют ресорбцию или выделение кальция из костей.

Ацикловир

Обеспечивает лечение вирусных инфекций, в особенности герпетических инфекций, в частности, вирусов 1 и 2 простого герпеса (Н8У 1, Н8У 2), вируса ветряной оспы (У2У), цитомегаловируса (СМУ) и вируса Эпштейна-Барра (ЕВУ), а также другие герпетических вирусных инфекций (например, вирусные инфекции кошачьего лишая). Обеспечивает лечение клинических состояний или симптомов, вызванных вышеуказанными вирусами, включая герпетический кератит, герпетический энцефалит, герпетическую лихорадку и генитальные инфекции (вызванные простым герпесом), ветряную оспу и опоясывающий лишай (вызванный БЭ*Ч|ь/у 4ζν*ΐνΐ υν 1 цитомегаловирусную пневманию, ретинит, в особенности у пациентов с иммунной недостаточностью, включая пациентов с трансплантатами почек и костного мозга, а также пациентов с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД), путем введения эффективной дозы состава или лекарственной формы согласно настоящему изобретению. Вирус Эпштейна-Барра (ЕВУ) вызывает инфекционный мононуклеоз, а также, как предполагают, является возбудителем рака носоглотки, иммунобластной лимфомы, лимфомы Беркитта и волосистой лейкоплакии.

Приведенные далее примеры иллюстрируют настоящее изобретение, не ограничивая его. Все проценты представляют собой массовые доли, если не указано иного.

Дифференциальная Сканирующая Калориметрия (Б8С)

Указанные температуры плавления определяли способом дифференциальной сканирующей калориметрии (1)8С), если не указано иного. Указанные значения получили при помощи программного обеспечения Регкш Е1тег Рупз I для ^ΐπάο^δ. Прибор калибровали для измерения температуры, используя температуры плавления индия и цинка, а для измерения энтальпии - энтальпию плавления индия. Контроль калибровки производили обычным способом при помощи индиевого стандарта. Образцы поместили в алюминиевый контейнер с плотно закрывающейся крышкой, в которой имелось миниатюрное отверстие. Затем образцы нагревали в атмосфере азота от 30 до 250° со скоростью 10°С/мин. Немолотые образцы перед анализом слегка растерли пестиком в ступке, чтобы улучшить тепловой контакт с поверхностью контейнера.

Анализ рентгеновской дифракции на порошке (ΧΗΡΟ)

Рентгеновский дифракционный анализ на порошке (ΧΚΡΌ) проводили, используя порошковый дифрактометр 8Ытайги ΧΚΏ-6000 производства ΒΙιίιικκΙ/ιι ЗшепЛбс 1п§1гитеп18, 1пс. о£ Со1итЫа, Мэриленд. Прибор калибровали при помощи порошка кремния, при этом тестирование со стандартом ΝΙ8Τ №

- 14 013518

675, имеющим малый угол дифракции, подтвердило правильность калибровки. Образцы облучали излучением Си Ка (λ = 1,54056 А). Немолотые образцы слегка растерли пестиком в ступке, чтобы получить образец для анализа с гладкой, ровной поверхностью. При определении кристаллической структуры образцов, в качестве характеристической зоны использовали дифракционную картину в диапазоне значений 2Θ от 2 до 40°.

Термогравиметрический анализ (ТКегто(|г;тте1пс апа1умх. ТСА)

Термогравиметрический анализ натрия 4-ΟΝΛΒ проводили, используя термогравиметрический анализатор Регкш-Е1тег ΤΟΑ7 с программным обеспечением РуШ I для \νίηάο\ν5. Для измерения температуры прибор калибровали по точкам Кюри алюмеля и никеля. Образцы нагревали в атмосфере азота от 30 до 300°С и записывали процентное изменение массы как функцию от температуры. Перед анализом немолотые образцы слегка растерли пестиком в ступке, чтобы уменьшить влияние размера частиц и улучшить контакт с внутренней поверхностью платинового держателя образца.

Сорбция/десорбция влаги

Сорбционный анализ проводили, используя симметричный паровой анализатор 8ΟΑ-100 (изготовитель ΥΠ Согрогайоп оГ Н1а1еай, Флорида). Прибор калибровали, используя ΡΥΡ (поливинилпирролидон) и №С1. Перед анализом образцы (кроме сольватов) сушили до постоянной массы при 60°С. Образцы сольватов до проведения анализа не сушили. Определяли равновесное содержание влаги в образце при изменении относительной влажности от 5 до 95% и затем снова до 5% при 25°С.

Инфракрасная спектроскопия с преобразованием Фурье (ΡΉΚ)

Анализ методом ΡΉΒ проводили на приборе Регкт Е1тег 8рес!гит ВХ ΡΤ-Ш используя диски КВг. 1 мг образца диспергировали в 150 мг КВг. Разрешение составляло 4 см^-1. Проводили усреднение для 32 сканограмм.

Пример 1. Получение формы I 8ΝΑΟ

Форму I 8ΝΑΟ получили, как описано ниже. Свободную кислоту 8NΑС (Ν-[8-(2гидроксибензоил)амино]каприловую кислоту) получили из соответствующих исходных материалов способом, описанным в примере 1 Международной публикации № νθ 00/59863, которая полностью включена в данное описание в качестве ссылки.

Форму I 8NΑС получили из свободной кислоты 8NΑС способом, также описанным в примере 12 Международной публикации № νθ 00/59863.

В чистый реактор объемом 300 галлонов (1135,5 л) загрузили 321 л этанола, денатурированного 0,5% толуола. При перемешивании добавили 109 кг (сухой) свободной кислоты 8ΝΑΟ Реактор нагрели до 28°С и выдержали при температуре более 25°С. Приготовили раствор, содержащий 34 л воды, очищенной согласно требованиям Фармакопеи США, и 15,78 кг гидроксида натрия, охладили до 24°С и добавили в реактор при перемешивании в течение 15 мин, поддерживая температуру реакции 25-35°С. Смесь перемешали в течение следующих 15 мин.

В соседний реактор загрузили 321 л этанола, который денатурировали 0,5% толуола. Реактор нагрели до 28°С при помощи циркуляционного водонагревателя. В течение 30 мин раствор из первого реактора добавили во второй реактор, поддерживая температуру выше 25°С. Содержимое перемешали и добавили 418 л гептана. Реакционную смесь охладили до 10°С, содержимое центрифугировали, а затем промыли 60 л гептана. Продукт отобрали и высушили в печи Стокса при 82°С в вакууме под давлением 26 дюймов (637 мм рт ст.) в течение примерно 65 ч. В результате получили 107,5 кг 8NΑС (т.е. натриевой соли И-[8-(2-гидроксибензоил)амино]каприловой кислоты).

Спектральные характеристики ХРКЭ, И8С, ΤΟΑ, РПЕ и сорбции/десорбции формы I показаны на фиг. 1-5, соответственно.

Пример 2. Получение формы II 8ΝΑΟ

Форму II 8NΑС получили, как описано ниже. Повторили процедуру, описанную в примере 1, за исключением последней операции сушки. Полученный этанольный сольват 8NΑС высушили в сушильном барабане и агломерировали (образовались гранулы). 8ΝΑΟ вынули из сушильного барабана, смололи в измельчителе С’отП® (изготовитель фиайго Епдшеегшд Ичс. οί Vаΐе^1οο, Онтарио, Канада) и высушили на лотке. 8NΑС хранили в течение по меньшей мере 3 лет в двухслойном полиэтиленовом мешке, помещенном в барабан из нержавеющей стали.

Спектральные характеристики ХРКЭ, И8С, ΤΟΑ, ΡΉΒ и сорбции/десорбции формы II показаны на фиг. 6-10, соответственно.

Пример 3. Получение формы III 8NΑС

Форму III получили, подвергнув форму I выдержке в среде с относительной влажностью 90% до тех пор, пока форму I стало невозможно обнаружить при помощи ХЕРИ. Затем материал высушили в вытяжном шкафу до содержания влаги примерно 15 мас.%.

Спектральные характеристики ХРКЭ, И8С, ΤΟΑ, ΡΉΒ и сорбции/десорбции формы III показаны на фиг. 11-15, соответственно.

Пример 4. Получение формы IV 8NΑС

Форму IV получили путем нагревания формы II в течение 3 ч в сушильном шкафу при 170°С. Со

- 15 013518 гласно П8С полученная форма IV имела начальную температуру плавления около 198°С и спектральные характеристики ΧΡΚΌ, Э8С, ΤΟΑ, ΡΉΚ и сорбции/десорбции, показанные на фиг. 16-20.

Пример 5. Получение формы V ίΑ-ΑΓ'

Форму V ^ХЛС получили путем суспендирования формы I ^\ЛС в метаноле в течение одной недели. Полученный осадок отфильтровали в вакууме и высушили на воздухе в течение 1 ч. Согласно Э8С полученная форма IV имела начальную температуру плавления около 197°С и спектральные характеристики ΧΡΚΌ, Э8С, ΤΟΑ, ΡΉΚ и сорбции/десорбции, показанные на фиг. 21-25.

Пример 6. Способ получения формы VI ίΝ/ΑΓ'

Форму VI АХАС получили путем суспендирования формы I 8NΑС в этаноле в течение одной недели. Полученный осадок отфильтровали в вакууме и высушили на воздухе в течение 1 ч. Согласно П8С полученная форма IV имела начальную температуру плавления около 197°С и спектральные характеристики ΧΡΚΌ, Э8С, ΤΟΑ, ΡΉΚ и сорбции/десорбции, показанные на фиг. 26-30.

Пример 7. Получение капсул, содержащих форму I или III ίΑ-ΑΓ' и гепарин ϋ8Ρ

Капсулы (размер 1, изготовитель Сарзиде1 оГ Мотз ΡΙοίη^, ΝΙ), содержащие 8NΑС (форма I или III) и гепарин Κ8Ρ (30000 международных единиц (Ш)), как показано в табл. 7, получили следующим образом. ίΑ-ΑΓ' (форму I или III, полученную в примерах 1 и 3) и гепарин просеяли через сито с размером ячеек № 35 (35 меш). Взвесили соответствующее количество гепарина и ίΑ-ΑΓ' и перенесли в чистую сухую стеклянную ступку на 8 унций (228,8 г). Объем δΝΑ^ эквивалентный объему гепарина, добавили в ступку и перемешали пестиком в течение 2 мин. Добавили в смесь остаток ίΑ-ΑΓ' и снова перемешали в течение 2 мин. Заполнили капсулы смесью, содержащей соответствующую дозу.

Таблица 7

Ингредиенты	Капсула 8ΝΑΟ (форма 1) Масса на капсулу (мг)	Капсула 8ΝΑΟ (форма III) Масса на капсулу (мг)
8ΝΑΟ	153,33	181,721
Гепарин иЗР	56,82	56,82

- при допущении, что форма III 8\ΑС представляет собой тригидрат, примерно 15,62% (28,39% мг) формы III составляет вода, а остальные 84,38% (153,33 мг) - 8NΑС (на безводной основе).

Введение капсул яванским макакам (Масаса Га8с1си1ап8, Супото1ди8 топкеу)

Яванским макакам (средняя масса 4,1 кг у самцов и 3,0 кг у самок) не давали корм по меньшей мере в течение 24 ч до введения капсул. 3 капсулы, содержащие 8NΑС/гепарин, вставили в наконечник трубки и продули воздух, чтобы ввести капсулы в желудок. Через два часа после введения капсул возобновили кормление. Доступ к воде не ограничивали в течение всего эксперимента. Пробы цельной крови объемом примерно 1,3 мл отбирали в цитратные трубки перед введением капсул, а также через 10, 20, 30, 50 мин и 1, 1,5, 2, 3, 4 и 6 ч после введения. Пробы крови центрифугировали в течение 10 мин при скорости 2500 об./мин, и 250 мкл полученной плазмы использовали для проведения анализа фактора Ха при помощи прибора Огдапоп Текшка СΟΑΟ-А-МАТЕ МТХ/МТХ II. Стандартный диапазон для анализа составлял 02 Ш/мл гепарина.

Результаты, полученные для форм I и III 8\ЛС с гепарином, показаны на фиг. 31 и 32, соответственно. Результаты усреднили в соответствии с полом и массой обезьян. Иными словами, на указанных фигурах представлены данные для четырех обезьян (самец 3,9 кг, самец 4,2 кг, самка 3,2 кг и самка 2,9 кг). Результаты для всех обезьян и для обеих форм 8\ЛС в каждый момент времени усреднены и представлены на фиг. 33.

Пример 8. Получение капсул, содержащих форму I или III ίΑ-ΑΓ' и гепарин ϋίΡ

Капсулы (размер 1, изготовитель Сарзиде1 оГ Мотз ΡΡιίιΐδ, Нью-Джерси), содержащие 8\ЛС (форма I или III) и гепарин Κ8Ρ (30,000 международных единиц (Ш)), как показано в приведенной выше табл. 7, получили в соответствии с процедурой, описанной в примере 7.

Введение капсул яванским макакам

Процедуру, описанную в примере 7, повторили для двух самцов обезьян со средней массой 5,6 кг и 2 самок обезьян со средней массой 6,9 кг.

Результаты, полученные для форм I и III 8\ЛС с гепарином, показаны на фиг. 34 и 35, соответственно. Результаты усреднили в соответствии с полом и массой обезьян. Иными словами, на указанных фигурах представлены данные для четырех обезьян (самец 5,7 кг, самец 5,6 кг, самка 7,6 кг и самка 6,3 кг). Результаты для всех обезьян и для обеих форм 8\ЛС в каждый момент времени усреднены и представлены на фиг. 36.

Пример 9.

Собственную скорость растворения для форм НУ ίΑ-ΑΓΡ полученных в примерах 1-4, определили следующим способом.

Собственную скорость растворения гранул форм 1-Г^ 8\ЛС определили при помощи аппарата Вуда. Образец формы I, II, III или IV ίΑ-ΑΓ' массой 300 мг получили в матрице. Площадь поверхности об

- 16 013518 разца, доступная для растворяющей среды, составляла 0,484 см². Образец прессовали с усилием 12001400 фунтов (55,5-64,8 Н) на прессе Сатуег для получения дисков. Затем матрицу присоединили к оси аппарата для определения растворения. Матрицу вращали при скорости 50 об./мин, а затем погрузили в 900 мл дегазированной растворяющей среды, поддерживая температуру 37°С (рН 6,3). Экспериментальное определение растворения проводили в воде трехкратно. Образцы анализировали в оперативном режиме способом УФ-спектроскопии при длине волны 297,5 нм. Собственные скорости растворения определили по начальной линейной части профиля растворения в режиме слива.

Результаты представлены на фиг. 37 и 38. Расчетные скорости растворения для форм Ι-ΐν показаны в приведенной ниже табл. 8.

Таблица 8

Кристаллическая форма 8ΝΑΟ 1 II	Расчетная скорость растворения (мг/мин-см2) 18.84 ±0,65 16.84 ±0,08
III	12,17 ±0,63
IV	16,24 ±1,17

Пример 10.

Растворимость всех форм Ι-ΐν 8NАС в ацетонитриле определили при влажности окружающей среды и температуре 25°С. В качестве растворителя выбрали ацетонитрил, поскольку он является одним из нескольких растворителей, в которых 8NАС относительно мало растворяется, а растворы могут приближаться к бесконечному разбавлению. Результаты определения растворимости показаны в приведенной ниже табл. 9.

Таблица 9

Влияние помола на структуру формы I 8NАС определили следующим способом. Произвели помол в шаровой мельнице. Вынули образцы через 20 ч и провели анализ ХИРО.

Кривые ХКРО образцов 8NАС до и после помола практически идентичны показанной на фиг. 39.

Пример 12.

Влияние влажного гранулирования на форму I 8NАС определили следующим способом. Форму I 8NАС получили влажным гранулированием в стеклянной ступке с помощью пестика при добавлении 20 мас.% воды. Влажные гранулы анализировали при помощи ХИРО.

Кривые ХИРО образцов 8NАС до и после влажного гранулирования показаны на фиг. 40. Кривая ХИРО образца после влажного гранулирования практически идентична соответствующей кривой формы III.

Пример 13.

Влияние прессования на формы I и III 8NАС определили следующим способом. Примерно 300 мг каждого образца спрессовали на прессе Сатуег с усилием 4500 фунтов (208,3 Н) при выдержке в течение 1 мин. Цикл прессования повторили 20 раз. Кристаллическую форму 8NАС в составе анализировали при помощи ХКРО.

Результаты для форм I и III представлены на фиг. 41 и 42, соответственно. Как показано на этих фигурах, кристаллическая форма в обоих образцах не имела существенных изменений.

Пример 14. Получение аморфного 8NАС

Аморфную форму получили путем сушки формы III в вакуумной печи при температуре 25°С и под давлением 0,3 дюйма (7,5 мм рт.ст.). Высушенный материал представлял собой смесь аморфной формы и примерно 10% исходной формы III 8NАС. При более длительной сушке и более высоком вакууме можно получить практически чистую аморфную форму.

Спектральные характеристики ХРИО, О8С, ТбА, Р'ПИ и сорбции/десорбции для аморфной формы, содержащей примерно 10% формы III 8NАС показаны на фиг. 43-47, соответственно.

Все вышеуказанные патенты, патентные заявки, статьи, публикации и методы испытаний включены в настоящее испытание в качестве ссылок.

- 17 013518

Надписи на фигурах

I (СР8)

Тэта - 2 тэта (градусы)

Фиг. 1. Сканограмма ХКРЭ безводного 8ЫАС (формы I)

Начальная температура плавления 197,876°С

Снижение внутреннего теплового потока (мВт) Площадь 612,498 мДж

Дельта Н = 109,570 Дж/г

Пик = 200,981°С

Температура (°С)

Фиг. 2. Сканограмма Э8С безводного 8ЫАС (формы I) % массы (%)

Дельта Υ = 0,8744%

Температура (°С)

Фиг. 3. Сканограмма ТОЛ безводного 8ЫАС (формы I) %Т см'¹

Фиг. 4. Спектр ΤΉΚ безводного 8ЫЛС (формы I)

Масса (% изменения) —о— Адсорбция

Десорбция

Относительная влажность, %

Фиг. 5. Профиль сорбции/десорбции влаги безводного 8ЫЛС (формы I)

I (СР8)

Тэта - 2 тэта (градусы)

Фиг. 6. Сканограмма ХКРЭ формы II 8ЫЛС

Начальная температура плавления 199,047°С

Снижение внутреннего теплового потока (мВт) Площадь 506,131 мДж

Дельта Н = 107,459 Дж/г

Пик = 201,985°С

Температура (°С)

Фиг. 7. Сканограмма Э8С формы II 8ЫЛС % массы (%)

Дельта Υ = 1,1447 %

Температура (°С)

Фиг. 8. Сканограмма ТОЛ формы II 8ЫЛС %Т см'¹

Фиг. 9. Спектр ΤΉΚ формы II 8ЫАС

Масса (% изменения) —о— Адсорбция

...·... Десорбция

Относительная влажность, %

Фиг. 10. Профиль сорбции/десорбции влаги формы II 8ЫАС

I (СР8)

Тэта - 2 тэта (градусы)

- 18 013518

Фиг. 11. Сканограмма ΧΚΡΌ формы III 8ЫАС

Начальная температура плавления 198,231 °С

Снижение внутреннего теплового потока (мВт)

Площадь 412,269 мДж

Дельта Н = 88,660 Дж/г

Пик = 200,333°С

Температура (°С)

Фиг. 12. Сканограмма Б8С формы III 8ЫАС % массы (%)

Дельта Υ = 15,3575 %

Температура (°С)

Фиг. 13. Сканограмма ТОЛ формы III 8ЫАС %Т см’¹

Фи. 14. Спектр ΡΉΚ формы III 8ЫАС

Масса(% изменения) —о— Адсорбция

Десорбция

Относительная влажность, %

Фиг. 15. Профиль сорбции/десорбции влаги формы III 8ЫАС

I (СРВ)

Тэта - 2 тэта (градусы)

Фиг. 16. Сканограмма ΧΚΡΌ формы IV 8ЫАС

Начальная температура плавления 198,585°С Снижение внутреннего теплового потока (мВт) Площадь 759,145 мДж

Дельта Н = 106,174 Дж/г

Пик = 201,615°С

Температура (°С)

Фиг. 17. Сканограмма Б8С формы IV 8ЫАС % массы (%)

Дельта Υ = 0,4533 %

Температура (°С)

Фиг. 18. Сканограмма ТОЛ формы IV 8ЫАС %Т см¹

Фиг. 19. Спектр ΓΊΊΚ формы IV 8\ЛС

Масса (% изменения) —о— Адсорбция

Десорбция

Относительная влажность, %

Фиг. 20. Профиль сорбции/десорбции влаги формы IV 8ЫАС

I (СРЗ)

Тэта - 2 тэта (градусы)

- 19 013518

Фиг. 21. Сканограмма ΧΚΡΌ формы V 8NАС

Начальная температура плавления 196,811°С

Снижение внутреннего теплового потока (мВт)

Площадь 572,121 мДж

Дельта Н = 85,904 Дж/г

Пик = 199,323°С

Температура (°С)

Фиг. 22. Сканограмма Б8С формы V 8NАС % массы (%)

Дельта Υ = 18,3287 % Температура (°С)

Фиг. 23. Сканограмма ТОА формы V 8NАС %Т см'¹

Фиг. 24. Спектр ГПК формы V ЖС

Масса(% изменения) ___о— Адсорбция

Десорбция

Относительная влажность, %

Фиг. 25. Профиль сорбции/десорбции влаги формы V 8NАС (без предварительной сушки образца)

I (СРЗ)

Тэта - 2 тэта (градусы)

Фиг. 26. Сканограмма ΧΚΡΌ формы V 8NАС

Начальная температура плавления 197,110°С

Снижение внутреннего теплового потока (мВт)

Площадь 525,790 мДж

Дельта Н = 78,829 Дж/г

Пик = 199,500°С

Температура (°С)

Фиг. 27. Сканограмма Б8С формы VI 8NАС % массы (%)

Дельта Υ = 19,20237%

Температура (°С)

Фиг. 28. Сканограмма ТОА формы VI 8NАС %Т см'¹

Фиг. 29. Спектр ГТ!К формы VI (совместный сольват ΕΐΘΗ/Η₂Θ) 8NАС

Масса (% изменения) —о— Адсорбция

Десорбция

Относительная влажность, %

- 20 013518

Фиг. 30. Профиль сорбции/десорбции влаги формы VI 8NΑС

Пероральное введение гепарина приматам

Форма I 8ΝΑΟ 460 мг/животное и 30000 Ш/животное

Каждому животному вводили перорально 3 капсулы [Гепарин плазмы](Ш/мл)

18М (самец) (4,1 кг)

-·- 21М (самец) (4,2 кг)

-А- 18Е (самка) (3,2 кг)

- 20Е (самка) (3,0 кг)

Время (минуты)

Фиг. 31

Пероральное введение гепарина приматам

Форма III 8ΝΑ0 460 мг/животное и 30000 1и/животное капсулы/животное [Гепарин плазмы](1и/мл)

18М (самец) (3,9 кг)

-·- 21М (самец) (4,2 кг)

-А-18Е (самка) (3,2 кг)

- 20Е (самка) (2,9 кг)

Время (минуты)

Фиг. 32

Пероральное введение гепарина приматам

8ΝΑ0 460 мг/животное и 30000 Ю/животное капсулы/животное [Гепарин плазмы](111/мл)

-·- Форма I

-А- Форма III

Время (минуты)

Фиг. 33

Пероральное введение гепарина приматам

Безводная форма I 460 мг/животное и 30,000 единиц/животное капсулы/животное [Гепарин плазмы](111/мл)

1М (самец) (5,7 кг) -·- ЗМ (самец) (5,6 кг) -А-4Е (самка) (7,6 кг)

5Е (самка) (6,3 кг) Время (минуты)

- 21 013518

Фиг. 34

Пероральное введение гепарина приматам

Форма III 8ΝΑΟ 460 мг/животное и 30,000 единиц/животное капсулы/животное [Гепарин плазмы](1и/мл)

1М (самец) (6,0 кг)

-·- ЗМ (самец) (5,9 кг)

-А-4Е (самка) (7,7 кг)

-▼ - 5Е (самка) (6,4 кг)

Время (минуты) 7

Фиг. 35

Пероральное введение гепарина приматам

8ΝΑ0 460 мг/животное и 30000 Ш/животное капсулы/животное [Гепарин плазмы](1и/мл)

--Форма I, капсулы

-·- Форма III, капсулы

Время (минуты)

Фиг. 36

Растворенное вещество, %

-- Форма I

-А- Форма III

Время (минуты)

Фиг. 37

Растворение полиморфов 8ΝΑΟ в воде (рН = 6,3) 37°С, 50 об/мин (одинаковая площадь поверхности 0,484 см²) Растворенное вещество, мг

Форма I: 18,84 мг/мин*см²

Форма II: 16,84 мг/мин*см²

Форма III: 12,17 мг/мин*см² ♦ Форма IV: 16,24 мг/мин*см²

Форма I: Υ=9,12*Χ+2,779 К²=0,999

Форма II: Υ=8,15*Χ+3,809 П²=0,999

Форма III: У=5,89*Х+8,576 К²=0,999

Форма IV: Υ=7,86*Χ+5,340 К²=0,999

Время, мин

Фиг. 38

I (СР8)

Тэта - 2 тэта (градусы)

Фиг. 39. Влияние помола в шаровой мельнице на кривую ΧΚΡΌ формы I

I (СР8)

Тэта - 2 тэта (градусы)

Фиг. 40. Влияние мокрого гранулирования на кривую ΧΚΡΌ формы I

I (СР8)

Тэта - 2 тэта (градусы)

- 22 013518

Фиг. 41. Влияние прессования на кривую ΧΚΡΏ формы I

I (СР5)

Тэта - 2 тэта (градусы)

Фиг. 42. Влияние прессования на кривую ΧΚΡΏ формы III (СРЗ)

Тэта - 2 тэта (градусы)

Фиг. 43. Сканограмма ΧΡΚΠ аморфной формы, содержащей примерно 10% формы III

Начальная температура плавления 198,555°С

Снижение внутреннего теплового потока (мВт)

Площадь 554,104 мДж

Дельта Н = 105,544 Дж/г

Пик =201,140°С

Температура (°С)

Фиг. 44. Сканограмма И8С аморфной формы, содержащей примерно 10% формы III % массы (%)

Дельта Υ= 1,9697 %

Температура (°С)

Фиг. 45. Сканограмма ТОЛ аморфной формы, содержащей примерно 10% формы III

Фиг. 46. Спектр ЕТГК. аморфной формы, содержащей примерно 10% формы III

Масса (% изменения) —о— Адсорбция

Десорбция

Относительная влажность, %

Фиг. 47. Профиль сорбции/десорбции влаги аморфной формы, содержащей примерно 10% формы III

Claims (59)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. У-[8-(2-Гидроксибензоил)амино]каприлат натрия 1/3 гидрат (8ХЛС 1/3 гидрат).
2. 2. Кристаллический полиморф У-[8-(2-гидроксибензоил)амино]каприлата натрия гидрата (форма II 8ХЛС), имеющий спектр рентгеновской дифракции на порошке с пиками, соответствующими значениям углов 2θ ± 0,2° 2θ, равным 3,29, 11,96 и 17,76.
3. 3. Кристаллический полиморф по п.2, имеющий спектр рентгеновской дифракции на порошке, по существу, соответствующий показанному на фиг. 6.
4. 4. Кристаллический полиморф по п.2, отличающийся тем, что имеет начальную температуру плавления, определенную способом дифференциальной сканирующей калориметрии, примерно 199°С.
5. 5. У~-[8-(2-Гидроксибензоил)амино]каприлат натрия тригидрат (8УАС тригидрат).
6. 6. Кристаллический полиморф У-[8-(2-гидроксибензоил)амино]каприлата натрия гидрата (форма III 8УЛС), имеющий спектр рентгеновской дифракции на порошке с пиками, соответствующими значениям углов 2θ ± 0,2° 2θ, равным 6,69, 13,58 и 16,80.
7. 7. Кристаллический полиморф по п.6, имеющий спектр рентгеновской дифракции на порошке, по существу, соответствующий показанному на фиг. 11.
8. 8. Кристаллический полиморф по п.6, отличающийся тем, что имеет начальную температуру плавления, определенную способом дифференциальной сканирующей калориметрии, примерно 198°С.
9. 9. Кристаллический безводный полиморф У-[8-(2-гидроксибензоил)амино]каприлата натрия (безводная форма IV 8УЛС), имеющий спектр рентгеновской дифракции на порошке с пиками, соответствующими значениям углов 2θ ± 0,2° 2θ, равным 8,61, 17,04 и 23,28.
10. 10. Кристаллический полиморф по п.9, имеющий спектр рентгеновской дифракции на порошке, по существу, соответствующий показанному на фиг. 16.
11. 11. Кристаллический полиморф по п.9, отличающийся тем, что имеет начальную температуру плавления, определенную способом дифференциальной сканирующей калориметрии, примерно 198°С.

    - 23 013518
12. 12. Совместный метанольно-водный сольват №[8-(2-гидроксибензоил)амино]каприлата натрия.
13. 13. Совместный метанольно-водный сольват №[8-(2-гидроксибензоил)амино]каприлата натрия, в котором отношение метанола к воде и к №[8-(2-гидроксибензоил)амино]каприлату натрия составляет примерно 0,8:2:1.
14. 14. Кристаллический полиморф совместного метанольно-водного сольвата Ν-[8-(2гидроксибензоил)амино] каприлата натрия (форма V 8NΑС), имеющий спектр рентгеновской дифракции на порошке с пиками, соответствующими значениям углов 2Θ ± 0,2° 2Θ, равным 6,59, 9,96, 10,86, 13,87, 17,29 и 19,92.
15. 15. Кристаллический полиморф по п.14, имеющий спектр рентгеновской дифракции на порошке, по существу, соответствующий показанному на фиг. 21.
16. 16. Кристаллический полиморф по п.14, отличающийся тем, что имеет начальную температуру плавления, определенную способом дифференциальной сканирующей калориметрии, примерно 197°С.
17. 17. Совместный этанольно-водный сольват №[8-(2-гидроксибензоил)амино]каприлата натрия.
18. 18. Совместный этанольно-водный сольват №[8-(2-гидроксибензоил)амино]каприлата натрия, в котором отношение этанола к воде и к №[8-(2-гидроксибензоил)амино]каприлату составляет примерно 0,6:2:1.
19. 19. Кристаллический полиморф совместного этанольно-водного сольвата Ν-[8-(2гидроксибензоил)амино]каприлата натрия (форма VI 8NΑС), имеющий спектр рентгеновской дифракции на порошке с пиками, соответствующими значениям углов 2Θ ± 0,2° 2Θ, равным 9,60, 10,43, 12,68 и 16,58.
20. 20. Кристаллический полиморф по п.19, имеющий спектр рентгеновской дифракции на порошке, по существу, соответствующий показанному на фиг. 26.
21. 21. Кристаллический полиморф по п.14, отличающийся тем, что имеет начальную температуру плавления, определенную способом дифференциальной сканирующей калориметрии, примерно 197°С.
22. 22. Аморфный №[8-(2-гидроксибензоил)амино]каприлат натрия, характеризующийся спектром рентгеновской дифракции на порошке, по существу, соответствующим показанному на фиг. 43, и/или кривой дифференциальной сканирующей калориметрии, по существу, соответствующей показанной на фиг. 44, и/или кривой термогравиметрического анализа, по существу, соответствующей показанной на фиг. 45, и/или ИК-спектром, по существу, соответствующим показанному на фиг. 46.
23. 23. Фармацевтический состав, содержащий (А) (1) кристаллический полиморф по пп.1-21 или (2) аморфный №[8-(2-гидроксибензоил)амино]каприлат натрия по п.22, а также (В) активный агент.
24. 24. Фармацевтический состав по п.23, отличающийся тем, что активный агент представляет собой гепарин.
25. 25. Фармацевтический состав по п.23, отличающийся тем, что активный агент представляет собой гепарин с низкой молекулярной массой.
26. 26. Способ введения активного агента животному, которое нуждается в соответствующем лечении, включающий операцию введения фармацевтического состава по п.23.
27. 27. Способ по п.26, отличающийся тем, что активный агент представляет собой гепарин.
28. 28. Способ получения формы I 8ΝΑ^ включающий операцию нагревания формы III, V, VI или их смеси по меньшей мере до 50°С с образованием формы I 8NΑС в течение времени, достаточного для образования формы I 8ΝΑΟ
29. 29. Способ по п.28, отличающийся тем, что формы III, V, VI 8NΑС или их смеси нагревают до температуры в пределах примерно от 50 до примерно 110°С в течение времени, достаточного для образования формы I 8ΝΑΟ
30. 30. Способ получения формы I 8ΝΑ^ включающий операцию нагревания аморфного 8NΑС в пределах примерно от 30 до примерно 90°С в течение времени, достаточного для образования формы I 8ΝΑΟ
31. 31. Способ по п.30, отличающийся тем, что аморфный 8NΑС нагревают до температуры в пределах примерно от 40 до примерно 80°С.
32. 32. Способ получения формы I 8ΝΑ^ включающий операцию лиофилизации какой-либо формы 8ΝΑ^ отличной от формы I, для получения формы I.
33. 33. Способ по п.32, отличающийся тем, что включает лиофилизацию одной или нескольких форм П-УЕ 8NΑС и/или аморфного 8NΑС для получения формы I.
34. 34. Способ получения формы II 8ΝΑ^ включающий операцию сушки сольвата 8NΑС без перемешивания и воздействие на высушенный материал влаги в течение времени, достаточного для образования формы II 8ΝΑΟ
35. 35. Способ по п.34, отличающийся тем, что сольват представляет собой этанольный сольват или метанольный сольват.
36. 36. Способ получения формы III 8ΝΑΟ включающий операцию выдержки формы I, II, IV, V или VI 8NΑС или аморфного 8NΑС в среде с относительной влажностью 75% или более в течение времени, достаточного для образования формы III.
37. 37. Способ получения формы III 8ΝΑ^ включающий операцию влажного гранулирования формы I

    - 24 013518

    8NАС в течение времени, достаточного для получения формы III.
38. 38. Способ получения формы III 8ΝΑ^ включающий операцию выдержки формы V или VI 8NАС или их смеси в среде с относительной влажностью 30% или более в течение времени, достаточного для образования формы III.
39. 39. Способ получения формы III 8ΝΑ^ включающий операцию выдержки формы VI 8NΑС в среде с относительной влажностью 10% или более в течение времени, достаточного для образования формы III.
40. 40. Способ получения формы III 8ΝΑ^ включающий операцию воздействия влаги на аморфный 8NΑС в течение времени, достаточного для образования формы III.
41. 41. Способ получения формы III 8ΝΑ^ включающий операцию кристаллизации 8NΑС из воды.
42. 42. Способ получения формы IV 8ΝΑ^ включающий операцию нагревания формы I, II, IV, V или VI 8NΑС или их смеси до температуры в пределах примерно от 110°С до точки плавления 8NΑС в течение времени, достаточного для образования формы IV.
43. 43. Способ по п.42, отличающийся тем, что форму II 8NΑС нагревают до температуры в пределах примерно от 150°С до точки плавления 8NΑС в течение времени, достаточного для образования формы IV.
44. 44. Способ получения формы V 8ΝΑ^ включающий операцию кристаллизации 8NΑС из метанольного раствора при относительной влажности по меньшей мере примерно 30%.
45. 45. Способ по п.42, отличающийся тем, что метанольный раствор, по существу, не содержит воды.
46. 46. Способ получения формы V 8ΝΑ^ включающий операцию уравновешивания форм БШ или VI 8NΑС метанолом.
47. 47. Способ по п.46, отличающийся тем, что уравновешивание выполняют при отсутствии воды.
48. 48. Способ получения формы V 8ΝΑ^ включающий операцию диспергирования форм БШ или VI или их смеси в метаноле при относительной влажности по меньшей мере 30% и поддержания диспергированной смеси при температуре окружающей среды в течение времени, достаточного для образования формы V.
49. 49. Способ получения формы VI 8ΝΑ6 включающий операцию кристаллизации 8NΑС из этанольного раствора при относительной влажности по меньшей мере примерно 30%.
50. 50. Способ по п.49, отличающийся тем, что этанольный раствор, по существу, не содержит воды.
51. 51. Способ получения формы VI 8ΝΑ6 включающий операции получения насыщенного раствора 8NΑС в этаноле при относительной влажности по меньшей мере 30% и охлаждения полученного раствора при комнатной или более низкой температуре.
52. 52. Способ по п.51, отличающийся тем, что указанный способ реализуют при отсутствии воды.
53. 53. Способ получения формы VI 8ΝΑ^ включающий операцию диспергирования форм БШ в этаноле при относительной влажности по меньшей мере около 30%.
54. 54. Фармацевтический состав, содержащий молотую смесь формы I 8NΑС и по меньшей мере одного активного агента или фармацевтически допустимой добавки.
55. 55. Фармацевтический состав, содержащий прессованную осевым сжатием смесь формы I 8NΑС и по меньшей мере одного активного агента или фармацевтически допустимой добавки.
56. 56. Фармацевтический состав, содержащий прессованную осевым сжатием смесь формы III 8NΑС и по меньшей мере одного активного агента или фармацевтически приемлемой добавки.
57. 57. Способ получения аморфного 8ΝΑ^ содержащий операцию дегидратации формы III, V или VI 8NΑС в течение времени, достаточного для образования аморфного 8ΝΑ6
58. 58. Способ по п.57, отличающийся тем, что форму III, V или VI 8NΑС обезвоживают в вакууме.
59. 59. Способ по п.57, отличающийся тем, что форму III обезвоживают с получением аморфного 8ΝΑ6