ES2715308T3 - Composiciones que comprenden un agente de suministro y su preparación - Google Patents

Abstract

Un gránulo producido mediante granulación por vía seca, que comprende una sal del ácido N-(8-(2- hidroxibenzoil)amino)caprílico y un lubricante, en donde dicho gránulo se obtiene mezclando dicha sal de N- (8-(2-hidroxibenzoil)5 amino)caprílico y dicho lubricante durante más de 5 minutos, tal como al menos 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45 o 50 minutos, antes de la granulación por vía seca.

Description

DESCRIPCION

Composiciones que comprenden un agente de suministro y su preparacion

La presente invencion se dirige a composiciones que comprenden un agente de suministro asf como tambien a procedimientos para su preparacion y su uso en medicina.

Antecedentes de la invencion

Las formulaciones farmaceuticas que comprenden protemas y peptidos pueden producirse a partir de, por ejemplo, granulos, que se comprimen en tabletas, o a partir de mezclas de granulos y excipiente(s), que se comprimen en tabletas.

El documento US 2009/124639 describe una formulacion farmaceutica oral que comprende valacyclovir y uno o mas agentes de suministro y ejemplos de formulaciones que comprenden granulados de valacyclovir y el agente de suministro.

El proceso de granulacion puede llevarse a cabo como un proceso de granulacion por via seca donde los granulos se forman a partir de mezclas que contienen excipientes o a partir de mezclas que comprenden el ingrediente farmaceutico activo y uno o mas excipientes. La granulacion por via seca puede llevarse a cabo mediante compactacion de la mezcla en cintas en un compactador de rodillo seguido por molienda de las cintas. Un proceso de granulacion por via seca tambien puede llevarse a cabo mediante compresion de la mezcla en tabletas seguido por la molienda de las tabletas, es decir doble compresion.

En los procesos de granulacion por via seca, la adherencia del material a los rodillos del compactador de rodillos que se utiliza para la granulacion por via seca o al troquel y los punzones de la prensa de tabletas que se utilizan para formar granulos/tabletas puede impedir un procesamiento adecuado, lo que resulta en una calidad inaceptable del producto, es decir una calidad de los granulos o calidad de las tabletas, o en un rendimiento del proceso inaceptablemente bajo, o en ninguna procesabilidad. Para prevenir tal adherencia, frecuentemente se anade(n) lubricante(s) a la mezcla. Los lubricantes pueden comprender estearato de magnesio, ácido estearico, talco, etcetera. Es bien conocido que la lubricacion de la mezcla utilizada para la granulacion por via seca es una causa principal de disminucion de la resistencia mecanica y de prolongacion del tiempo de desintegracion de las tabletas finales. De manera similar se conoce bien que la lubricacion de la mezcla para la compresion de tabletas reduce la resistencia mecanica de las tabletas, prolonga el tiempo de desintegracion de las tabletas, prolonga la liberacion del ingrediente farmaceutico activo de la tableta y aumenta la friabilidad de las tabletas. Este fenomeno se conoce como sobrelubricacion.

La sobrelubricacion es provocada por una alta concentracion de lubricante(s) o por un tiempo de mezclado largo del (de los) lubricante(s) con los restantes ingredientes de la mezcla que se usaron para la granulacion por via seca o la compresion de las tabletas. La sobrelubricacion puede estar provocada por la formacion de una capa hidrofobica alrededor de los polvos y/o granulos usados para producir la tableta, lo que conduce, por ejemplo, a una disolucion mas lenta y/o propiedades de humectacion y/o union reducidas. Por lo tanto, el tiempo de mezclado del (de los) lubricante(s) debe controlarse cuidadosamente y mantenerse a un mmimo, a la vez que se mantiene la concentracion del (de los) lubricante(s) tan baja como sea posible para prevenir los efectos indeseables de la sobrelubricacion.

Breve descripcion de la invencion

En algunas modalidades la invencion se refiere a un granulo producido mediante granulacion por via seca que comprende una sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)capnlico y un lubricante, en donde la composicion se obtiene mezclando dicha sal de N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)capnlico y dicho lubricante durante mas de 5 minutos antes de la granulacion por via seca.

En algunas modalidades la invencion se refiere a un proceso para producir una composicion farmaceutica que comprende granulos que comprenden una sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)capnlico y un lubricante, tal como estearato de magnesio, en donde dicho proceso comprende las etapas de: a) mezclar dicha sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)capnlico y dicho lubricante durante mas de 5 minutos; y b) opcionalmente compactar con los rodillos la mezcla de la etapa a.

En algunas modalidades, la invencion se refiere a una composicion farmaceutica obtenida mediante el proceso como se define en la presente descripcion. En algunas modalidades la invencion se refiere a un granulo obtenido mediante el proceso como se define en la presente descripcion.

En algunas modalidades, la invencion se refiere a una composicion o granulo como se define en la presente descripcion para su uso en medicina, tal como para el tratamiento de la diabetes u obesidad.

Descripcion

En algunas modalidades la presente invencion se refiere a partir de una mezcla de granulos y excipientes. En algunas modalidades el termino "granulo" se refiere a partfculas congregadas en partfculas mas grandes. En algunas modalidades un “granulo” se forma reuniendo pequenas partfculas en una gran masa. En algunas modalidades el termino "granulado" se refiere a varios granulos, tal como dos o mas granulos. Los granulos, que comprenden una sustancia que promueve la absorcion de farmacos, se prepararon mediante compactacion por rodillos con el uso de una concentracion alta del lubricante estearato de magnesio, es decir 2 a 5 % (p/p). Los presentes inventores sorprendentemente encontraron que el tiempo de mezclado de la mezcla de lubricante/excipiente para los granulos, que se uso para el proceso de granulacion por via seca, no tuvo un efecto desventajoso en terminos de la reduccion de la resistencia mecanica de las tabletas, prolongacion del tiempo de desintegracion de las tabletas o aumento de la friabilidad de las tabletas. Contrario al conocimiento general comun no se observo un impacto, o incluso se observo un impacto beneficioso, del tiempo de mezclado de la mezcla de lubricante/excipiente para los granulos en las propiedades tecnicas farmaceuticas de las tabletas, es decir se obtuvo una resistencia a la pulverizacion mayor o sin cambios, y una friabilidad menor o sin cambios de las tabletas finales. De manera similar, el tamano de los granulos y el grado de granulacion sorprendentemente no se afectaron por los cambios en el tiempo de mezclado de la mezcla de lubricante/excipiente para los granulos.

En consecuencia, en algunas modalidades la presente invencion proporciona una ventana de tiempo mas grande en la que pueden realizarse la etapa de mezclado de la mezcla de lubricante/excipiente para los granulos en la produccion de tabletas sin efectos perjudiciales sobre las propiedades de las tabletas, tales como resistencia mecanica y/o friabilidad.

Composiciones farmaceuticas

En algunas modalidades la invencion se refiere a un granulo producido mediante granulacion por via seca que comprende una sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprflico y un lubricante, en donde la composicion se obtiene mezclando dicha sal de N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprflico y dicho lubricante durante mas de 5 minutos antes de la granulacion por via seca. En algunas modalidades la invencion se refiere a una composicion farmaceutica que comprende una sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprflico y un lubricante, en donde la composicion se obtiene mezclando dicha sal de N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprflico y dicho lubricante durante mas de 5 minutos.

En algunas modalidades la duracion de dicho mezclado es al menos 6 minutos, tal como al menos 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 35, 40, 45 o 50 minutos. En algunas modalidades la duracion de dicho mezclado es al menos 30 minutos o al menos 40 minutos, tal como al menos 50 minutos. En algunas modalidades la duracion de dicho mezclado no es mayor que 12 horas, tal como no mayor que 10, 8, 6, 4 o 2 horas.

En algunas modalidades la cantidad de lubricante es al menos 0,25 % (p/p) o al menos 0,5 % (p/p), tal como al menos 1 % (p/p) o al menos 2 % (p/p), de dicha composicion. En algunas modalidades la cantidad de lubricante no es mayor que el 10 % (p/p), tal como no mayor que el 8, 7, o 6 % (p/p), de dicha composicion. En algunas modalidades, el lubricante es estearato de magnesio.

En algunas modalidades, la composicion comprende uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables. En algunas modalidades la composicion comprende un relleno, tal como celulosa microcristalina. En algunas modalidades la composicion comprende un aglutinante, tal como povidona. Como se usa en la presente el termino "composicion" se refiere a una composicion farmaceutica.

En algunas modalidades la composicion comprende granulos que se fabricaron mediante granulacion en seco. En algunas modalidades la composicion comprende granulos que se fabricaron mediante compactacion con rodillo. En algunas modalidades las piezas moldeadas del proceso de compactacion con rodillo se trituran en granulos.

En algunas modalidades la composicion tiene forma de una dosificacion solida. En algunas modalidades la composicion tiene forma de una tableta. En algunas modalidades la composicion tiene forma de una capsula. En algunas modalidades la composicion tiene forma de una bolsita.

En algunas modalidades, la composicion o granulo comprende al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable. El termino "excipiente" como se usa en la presente descripcion se refiere en general a cualquier componente distinto del(de los) ingrediente(s) terapeutico(s) activo(s). El excipiente puede ser una sustancia inerte, que es inerte en el sentido de que sustancialmente no tiene ningun efecto terapeutico y/o profilactico per se. El excipiente puede servir para varios propositos, por ejemplo, como un agente de suministro, mejorador de la absorcion, vehfculo, relleno (tambien conocido como diluyentes), aglutinante, lubricante, deslizante, desintegrante, retardantes de la cristalizacion, agente acidificante, agente alcalinizante, conservante, antioxidante, agente tamponante, agente quelante, agentes acomplejantes, agente tensioactivo, agentes emulsionantes y/o solubilizantes, agentes edulcorantes, agentes humectantes, agente estabilizante, agente colorante, agente saborizante, y/o para mejorar la administracion y/o la absorcion de la sustancia activa. Un experto en la tecnica puede seleccionar uno o mas de los excipientes anteriormente mencionados con respecto a las propiedades deseadas particulares de la forma de dosificacion oral solida mediante experimentacion rutinaria y sin ninguna carga excesiva. La cantidad de cada excipiente usado puede variar dentro de los intervalos convencionales en la tecnica. Las tecnicas y excipientes que pueden usarse para formular formas de dosificacion orales se describen en Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6ta Edicion, Rowe y otros, Eds., American Pharmaceuticals Association and the Pharmaceutical Press, publications department of the Royal Pharmaceutical Society of Great Britain (2009); y Remington: the Science and Practice of Pharmacy, 21 Edicion, Gennaro, Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2005). En algunas modalidades, la composicion o el granulo comprenden un relleno, tal como lactosa (por ejemplo, lactosa secada por pulverizacion, a-lactosa, p-lactosa, Tabletose®, diversos grados de Pharmatose®, Microtose® o Fast-FloC®), celulosa microcristalina (diversos grados de Avicel®, Elcema®, Vivacel®, Ming Tai® o Solka-Floc®), otros derivados de celulosa, sacarosa, sorbitol, manitol, dextrinas, dextranos, maltodextrinas, dextrosa, fructosa, kaolin, manitol, sorbitol, sacarosa, azucar, almidon o almidones modificados (que incluyen el almidon de patatas, almidon de mafz y almidon de arroz), fosfato de calcio (por ejemplo, fosfato de calcio basico, hidrogenofosfato de calcio, hidrato de fosfato dicalcico), sulfato de calcio, carbonato de calcio o alginato de sodio. En algunas modalidades el relleno es celulosa microcristalina, tal como Avicel PH 101.

En algunas modalidades la composicion o el granulo comprenden un aglutinante, tal como lactosa (por ejemplo, lactosa secada por pulverizacion, a-lactosa, p-lactosa, Tabletose®, diversos grados de Pharmatose®, Microtose® o Fast-FloC®), celulosa microcristalina (diversos grados de Avicel®, Elcema®, Vivacel®, Ming Tai® o Solka-Floc®), hidroxipropilcelulosa, L-hidroxipropilcelulosa (poco sustituida), hipromelosa (HPMC) (por ejemplo, Metocel E, F y K, Metolosa SH de Shin-Etsu, Ltd, tal como, por ejemplo, los grados de 4,000 cps de Metocel E y Metolosa 60 SH, los grados de 4,000 cps de Metocel E y Metolosa 65 SH, los grados de 4,000, 15,000 y 100,000 cps de Metocel K; y los grados 4,000, 15,000, 39,000 y 100,000 cps de Metolosa 90 SH), polfmeros de metilcelulosa (tal como, por ejemplo, Metocel A, Metocel A4C, Metocel A15C, Metocel A4M), hidroxietilcelulosa, etilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, otros derivados de celulosa, sacarosa, dextrinas, maltodextrinas, almidones o almidones modificados (que incluyen almidon de patata, almidon de mafz, y almidon de arroz), lactato de calcio, carbonato de calcio, acacia, alginato de sodio, agar, carragenina, gelatina, goma guar, pectina, PEG, o povidona. En algunas modalidades, el aglutinante es povidona, tal como la Povidona K90.

En algunas modalidades la composicion o el granulo comprenden un disgregante, tal como ácido algfnico, alginatos, celulosa microcristalina, hidroxipropil celulosa, otros derivados de celulosa, croscarmelosa sodica, crospovidona, polacrilina potasica, almidon glicolato sodico, almidon, almidon pregelatinizado o carboximetilalmidon (por ejemplo, Primogel® y Explotab®).

En algunas modalidades, la composicion o el granulo comprenden un lubricante, tal como ácido estearico, estearato de magnesio, estearato de calcio u otro estearato metalico, talco, ceras, gliceridos, aceite mineral ligero, behenato de glicerilo, aceites vegetales hidrogenados, estearilfumarato de sodio, polietilenglicoles, alquilsulfatos o benzoato de sodio. En algunas modalidades, la composicion o el granulo comprenden un lubricante, tal como silicato de magnesio, talco o sflice coloidal. En algunas modalidades, el lubricante es estearato de magnesio.

En algunas modalidades, la composicion o el granulo comprenden uno o mas excipientes seleccionados a partir de retardadores de la cristalizacion, tales como Povidona, etcetera; agentes solubilizantes (conocidos, ademas, como surfactantes), tales como surfactantes anionicos (por ejemplo, Pluronico o Povidona), surfactantes cationicos, surfactantes no ionicos y/o surfactantes zwitterionicos; agentes colorantes, que incluyen colorantes y pigmentos, tales como Oxido de Hierro Rojo o Amarillo, dioxido de titanio y/o talco; y/o agentes de control del pH, tales como ácido cftrico, ácido tartarico, ácido fumarico, citrato de sodio, fosfato dibasico de calcio y/o fosfato dibasico de sodio. En algunas modalidades, la composicion comprende uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables. En algunas modalidades la composicion comprende un relleno y/o un aglutinante. En algunas modalidades el relleno es celulosa microcristalina. En algunas modalidades el aglutinante es povidona. En algunas modalidades la composicion comprende un lubricante. En algunas modalidades, el lubricante es estearato de magnesio.

En algunas modalidades la composicion comprende al menos 60 % (p/p) de agente de suministro, menos de 10 % (p/p) de aglutinante, 5-40 % (p/p) de relleno, y menos de 10 % (p/p) de lubricante.

En algunas modalidades la composicion comprende al menos 60 % (p/p), tal como 65-75 % (p/p), 60-80 % (p/p) o 50-90 % (p/p) de agente de suministro. En algunas modalidades la composicion comprende al menos 70 % (p/p), tal como 70-80 % (p/p) de agente de suministro.

En algunas modalidades la composicion comprende 0,1-10 % (p/p), tal como 0,2-4 % (p/p) o 0,5-3 % (p/p) de aglutinante. En algunas modalidades la composicion comprende 1,5-2,5 % (p/p), tal como 1,7-2,3 % (p/p), 1,8-2,2 % (p/p) o 1,9-2,1 % (p/p) de aglutinante. En algunas modalidades la composicion comprende 1 % (p/p) o 2 % (p/p) de aglutinante.

En algunas modalidades la composicion comprende 5-40 % (p/p), tal como 10-30 % (p/p) o 5-25 % (p/p) de relleno. En algunas modalidades la composicion comprende 10-25 % (p/p), tal como 17-23 % (p/p), 18-22 % (p/p) o 19-21 % (p/p) de relleno. En algunas modalidades, la composicion comprende 10,9 % (p/p) o 18 % (p/p) de relleno, o comprende un 19,5 % (p/p) o 20,5 % (p/p) de relleno.

En algunas modalidades, la composicion comprende 0,1-10 % (p/p) o 0,5-5 % (p/p), tal como 1-3,5 % (p/p) o 1 % (p/p) de lubricante. En algunas modalidades, la composicion comprende 1,5-3 % (p/p), tal como 2,1-2,7 % (p/p), 2,2­ 2,6 % (p/p) o 2,3-2,5 % (p/p) de lubricante.

Aun mas, la composicion o granulo de la invencion puede formularse como se conoce en la tecnica de formulaciones orales de compuestos insulinotropicos.

En algunas modalidades la invencion se refiere a una composicion farmaceutica que comprende un primer y un segundo tipo de granulos. En algunas modalidades la composicion farmaceutica comprende, ademas, un lubricante extragranular tal como estearato de magnesio.

En algunas modalidades la invencion se refiere a un primer granulo que comprende al menos 75 % (p/p) de agente de suministro, menos de 10 % (p/p) de lubricante y opcionalmente menos de 20 % de relleno y ningun peptido GLP-1. En algunas modalidades la invencion se refiere a un primer granulo que comprende al menos 80 % (p/p) de agente de suministro, menos de 10 % (p/p) de lubricante y opcionalmente menos de 20 % de relleno y ningun peptido GLP-1. En algunas modalidades el primer granulo comprende 75-90 % (p/p), tal como 78-88 % (p/p), 80-86 % (p/p) o 82-84 % (p/p) de agente de suministro. En algunas modalidades el primer granulo comprende menos del 10 % (p/p), tal como 1-3 % (p/p), 1,5-2,5 % (p/p) o 1,9-2,3 % (p/p) de lubricante. En algunas modalidades el primer granulo comprende menos del 20 %, tal como 10-20 % (p/p), 12-18 % (p/p) o 14-17 % (p/p) de relleno. En algunas modalidades el primer granulo no comprende peptido GLP-1. En algunas modalidades el granulo comprende al menos 80 % (p/p) de agente de suministro, menos de 10 % (p/p) de lubricante y opcionalmente menos de 20% de relleno.

En algunas modalidades la invencion se refiere a un segundo granulo que comprende un peptido GLP-1, al menos 15 % (p/p) de relleno y menos de 40 % (p/p) de aglutinante y ninguna sal de ácido NAC. En algunas modalidades el segundo granulo comprende al menos 1 %, tal como 1-70 % (p/p), 2-40 % (p/p) o 4-30 % (p/p) de peptido GLP-1. En algunas modalidades el segundo granulo comprende al menos 20 %, tal como 40-80 % (p/p) o 50-75 % (p/p) de relleno. En algunas modalidades el segundo granulo comprende menos del 30 %, tal como 5-30 % (p/p), 10-28 % (p/p) o 15-25 % (p/p) de aglutinante. En algunas modalidades el segundo granulo no comprende sal de NAC. En algunas modalidades el granulo comprende un peptido GLP-1, al menos 15 % (p/p) de relleno y menos de 40 % (p/p) de aglutinante. En algunas modalidades el granulo comprende al menos 60 % (p/p) de relleno y menos del 40 % (p/p) de aglutinante. La composicion o granulo puede administrarse en numerosas formas de dosificacion, por ejemplo como una tableta; una capsula tal como capsulas duras, bolsitas o un polvo. La composicion o granulo puede combinarse adicionalmente en un vehfculo o sistema de suministro de farmacos, por ejemplo, para mejorar la estabilidad y/o la solubilidad o mejorar aun mas la biodisponibilidad. En algunas modalidades la composicion tiene forma de una dosificacion solida. En algunas modalidades la forma de dosificacion solida es una tableta. En algunas modalidades la composicion tiene forma de una capsula. En algunas modalidades la composicion tiene forma de una bolsita.

En algunas modalidades el peso de la tableta esta en el intervalo de 150 mg a 1000 mg, tal como en el intervalo de 300-600 mg o 350-450 mg.

Metodos de preparacion de composiciones farmaceuticas

La composicion de la invencion puede prepararse como se conoce en la tecnica. En algunas modalidades la composicion o el granulo pueden prepararse como se describe en los ejemplos en la presente descripcion. En algunas modalidades la composicion puede granularse antes de comprimirse en tabletas. En algunas modalidades los granulos de la invencion se fabrican mediante granulacion en seco, tal como mediante compactacion con rodillos. En algunas modalidades las piezas moldeadas del proceso de compactacion con rodillo se trituran en granulos. La composicion puede comprender una o mas partes intragranulares y una parte extragranular, en donde las partes intragranulares se granularon, y en donde la parte extragranular se adiciona despues de la granulacion. Una primera parte intragranular puede comprender el peptido GLP-1 y uno o mas excipientes, y una segunda parte intragranular puede comprender el agente de suministro y uno o mas excipientes opcionalmente. Una primera parte intragranular puede comprender el peptido GLP-1, relleno y/o un aglutinante y una segunda parte intragranular puede comprender el agente de suministro, lubricante y/o relleno. En algunas modalidades la primera parte intragranular comprende el agonista de GLP-1 (es decir, el peptido GLP-1), celulosa microcristalina y/o povidona y la segunda parte intragranular comprende el agente de suministro, estearato de magnesio y/o celulosa microcristalina. La parte extragranular puede comprender un lubricante. En algunas modalidades la parte extragranular comprende estearato de magnesio. En algunas modalidades el relleno y/o un aglutinante es un relleno o y relleno y un aglutinante.

Para preparar una mezcla seca de material de formacion de tabletas, los diversos componentes se pesan, opcionalmente, se diluyen y despues se combinan. La mezcla de los componentes puede realizarse hasta que se obtiene una mezcla homogenea.

Si van a usarse granulos en el material para tabletas, los granulos pueden producirse de una manera conocida por un experto en la tecnica, por ejemplo mediante tecnicas de granulacion por via seca en las que el agente farmaceuticamente activo y/o los agentes de suministro se compactan con los excipientes para formar piezas moldeadas relativamente grandes, por ejemplo trozos o cintas, que se trituran mediante trituracion, y el material triturado sirve como el material para tabletas para comprimirse despues en tabletas. El equipo adecuado para la granulacion en seco incluye el equipo de compactacion con rodillos de Gerteis, tal como Gerteis MINIPACTOR. Para comprimir el material de formacion de tabletas en una forma de dosificacion oral solida, por ejemplo, una tableta, puede usarse una prensa de formacion de tabletas. En una prensa de formacion de tabletas, con el material de formacion de tabletas se rellena (por ejemplo, se alimenta a presion o se alimenta por gravedad) una cavidad de troquel. Despues, el material de formacion de tabletas se comprime mediante un golpe con presion. Subsecuentemente, el comprimido o tableta resultante se expulsa de la prensa de formacion de tabletas. El proceso de compresion mencionado anteriormente se denomina subsecuentemente en la presente descripcion como el "proceso de compresion". Las prensas de formacion de tabletas adecuadas incluyen las prensas de tabletas rotativas y las prensas de tabletas excentricas. Los ejemplos de prensas de formacion de tabletas incluyen la Fette 102i (Fette GmbH), la Korsch XL100, la prensa de tableta rotativa Korsch PH 106 (Korsch AG, Alemania), la prensa de tabletas excentrica Korsch EK-O (Korsch AG, Alemania) y la Manesty F-Press (Manesty Machines Ltd., Reino Unido).

En algunas modalidades el metodo de preparacion de la tableta comprende i) granulacion por via seca de una mezcla que comprende el agonista de GLP-1 (es decir, el peptido GLP-1), relleno y un aglutinante; ii) granulacion por via seca de una mezcla que comprende el agente de suministro, lubricante y/o relleno; iii) mezcla de los granulos con un lubricante; y despues iv) compresion de la mezcla en tabletas.

En algunas modalidades la invencion se refiere a un proceso para producir una composicion farmaceutica que comprende granulos que comprenden una sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprflico y un lubricante, tal como estearato de magnesio, en donde dicho proceso comprende las etapas de: a) mezclar dicha sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprflico y dicho lubricante durante mas de 5 minutos; y b) opcionalmente compactar en rodillos la mezcla de la etapa a. En algunas modalidades la invencion se refiere a un proceso para producir una composicion farmaceutica que comprende una sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprflico y un lubricante, tal como estearato de magnesio, en donde dicho proceso comprende las etapas de: a) mezclar dicha sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprflico y dicho lubricante durante mas de 5 minutos; y b) opcionalmente compactar en rodillos la mezcla de la etapa a. En algunas modalidades el mezclado en la etapa a es al menos 6 minutos, tal como al menos 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 35, 40, 45 o 50 minutos. En algunas modalidades el mezclado en la etapa a es al menos 10 minutos o al menos 20 minutos. En algunas modalidades el mezclado en la etapa a es al menos 30 minutos o al menos 40 minutos, tal como al menos 50 minutos. En algunas modalidades el mezclado en la etapa a esta en el intervalo de 6 minutos a 12 horas, tal como de 10 minutos a 10 horas o de 15 minutos a 8 horas. En algunas modalidades la duracion de dicho mezclado en la etapa a no es mayor que 12 horas, tal como no mayor que 10, 8, 6, 4 o 2 horas. En algunas modalidades la cantidad de lubricante es al menos 0,25 % (p/p) o al menos 0,5 % (p/p), tal como al menos 1 % (p/p) o al menos 2 % (p/p), de dicha composicion. En algunas modalidades la cantidad de lubricante no es mayor que el 10 % (p/p), tal como no mayor que el 8, 7 o 6 % (p/p), de dicha composicion.

En algunas modalidades la invencion se refiere a una composicion o un granulo obtenido mediante el proceso como se define en la presente descripcion.

En algunas modalidades la granulacion por via seca se lleva a cabo mediante compactacion por rodillos.

En algunas modalidades el termino "resistencia a la trituracion de las tabletas" tiene el significado definido en la seccion 2.9.8 en la Farmacopea Europea 7.5, 7ma edicion de 2012; la resistencia a la trituracion puede medirse, entre otros, en Newton (N) o kilopondio (kP) mediante el uso de una velocidad de mandfbula de 20 N/s (1 kP es igual a 9,807 N).

En algunas modalidades el termino "friabilidad" tiene el significado definido en la seccion 2.9.7 en la Farmacopea europea 7.5, 7ma edicion 2012.

En algunas modalidades el termino "tamano de partfcula" se refiere a la distribucion en volumen de los diametros esfericos equivalentes segun se determina mediante difraccion de laser a una presion dispersiva de 3 bar y en un oscurecimiento en el intervalo de 0,05-8 % en un Mastersizer Malvern 2000 Scirocco 2000 (modo seco) mediante el uso de sensibilidad incrementada de proposito general (aproximacion de Mie) y un fndice de refraccion de 1,65.

En algunas modalidades el termino "tiempo de desintegracion" tiene el significado definido en la seccion 2.9.1 en la Farmacopea europea 7.5, 7ma edicion 2012 y el medio lfquido usado para la prueba de desintegracion es agua-R como se define en la Farmacopea europea 7.5, 7ma edicion 2012.

En algunas modalidades el termino "fuerza de compresion" se refiere a la fuerza ejercida entre los perforadores superior e inferior cuando se comprimen materiales en una tableta segun se determina mediante un transductor de celda de carga que convierte la fuerza en una senal electrica mediante el uso de un medidor de tension; la fuerza de compresion puede medirse, entre otros, en Newton (N) o kilopondio (kP) (1 kP es igual a 9,807 N).

En algunas modalidades el termino "fuerza de compactacion por rodillo" significa la fuerza ejercida entre los rodillos del compactador por rodillo cuando los materiales se compactan en una tira continua de material comprimido, como se determino mediante un transductor de presion que convierte la presion hidraulica en senal electrica; la fuerza de compactacion por rodillo puede medirse en kiloNewton (kN) o en kiloNewton por ancho del rodillo (kN/cm).

Sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)capnlico

El agente de suministro usado en la presente invencion es una sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)capnlico. En algunas modalidades el agente de suministro es un mejorador de la absorcion. La formula estructural de N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprilato se muestra en la formula (I).

En algunas modalidades la sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)capnlico esta en la forma de ácido capnlico y/o en la forma de caprilato. En algunas modalidades la sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)capnlico comprende un cation monovalente, dos cationes monovalentes o un cation divalente. En algunas modalidades la sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)capnlico se selecciona del grupo que consiste en sal de sodio, sal de potasio y sal de calcio del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)capnlico.

Las sales de N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprilato pueden prepararse mediante el uso del metodo descrito en por ejemplo el documento num. WO96/030036, WO00/046182, WO01/092206 o WO2008/028859.

La sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)capnlico puede ser cristalina y/o amorfa. En algunas modalidades el agente de suministro comprende el anhidrato, monohidrato, dihidrato, trihidrato, un solvato o un tercio de un hidrato de la sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)capnlico, asf como tambien sus combinaciones. En algunas modalidades el agente de suministro es una sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)capnlico como se describe en el documento WO2007/121318. La sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)capnlico puede ser cualquiera de sus polimorfos.

En algunas modalidades el agente de suministro es N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprilato de sodio (denominado como “SNAC” en la presente descripcion), conocido tambien como sodio 8-(saliciloilamino)octanoato.

En algunas modalidades la cantidad de la sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)capnlico en la composicion esta en el intervalo de 0,6-3,5 mmol. En algunas modalidades la cantidad de la sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)capnlico en la composicion es de al menos 0,6 mmol, tal como se selecciona del grupo de al menos 0,8 mmol o al menos 0,9 mmol. En algunas modalidades la cantidad de la sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)capnlico en la composicion es de hasta 2,5 mmol. En algunas modalidades la cantidad de la sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)capnlico en la composicion es de 0,6-2,0 mmol. En algunas modalidades la cantidad de la sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)capnlico es de 1 mmol, tal como 1,08 mmol.

En algunas modalidades la cantidad de SNAC en la composicion esta en el intervalo de 100-1000 mg. En algunas modalidades la cantidad de SNAC en la composicion es de al menos 150 mg o al menos 250 mg. En algunas modalidades la cantidad de SNAC en la composicion es de hasta 800 mg, tal como hasta 700 mg o hasta 600 mg. En algunas modalidades la cantidad de SNAC en la composicion es de 300 mg.

En algunas modalidades la relacion molar entre el agonista de GLP-1 (es decir, el peptido GLP-1) y el agente de suministro en la composicion es de menos de 10, tal como menos de 5 o menos de 1. En algunas modalidades la relacion molar entre el agonista de GLP-1 (es decir, el peptido GLP-1) y el agente de suministro en la composicion es de menos de 1/10, tal como menos de 1/100 o menos de 5/1000.

Agentes farmaceuticamente activos

En algunas modalidades la composicion de la invencion comprende un agente farmaceuticamente activo, tal como un peptido o una protema. En algunas modalidades dicho agente farmaceuticamente activo es un peptido GLP-1. En algunas modalidades el peptido GLP-1 se denomina como un agonista de GLP-1.

El termino "peptido GLP-1" como se usa en la presente descripcion se refiere a un compuesto, que activa total o parcialmente el receptor de GLP-1 humano. En algunas modalidades el "peptido GLP-1" se une a un receptor de GLP-1, por ejemplo, con una constante de afinidad (K^d) o activa el receptor con una potencia (CE⁵⁰) de menos de 1 pM, por ejemplo mas abajo de 100 nM segun se midio por metodos conocidos en la tecnica (ver, por ejemplo, el documento WO 98/08871) y exhibe actividad insulinotropica, donde la actividad insulinotropica puede medirse mediante ensayos in vivo o in vitro conocidos por los expertos en la tecnica. Por ejemplo, el peptido GLP-1 puede administrarse a un animal con glucosa en sangre aumentada (por ejemplo, obtenida mediante el uso de una Prueba de Tolerancia a la Glucosa Intravenosa (IVGTT, por sus siglas en ingles), un experto en la tecnica podra determinar una dosificacion adecuada de glucosa y un regimen de muestreo de sangre adecuado, por ejemplo, en dependencia de la especie del animal, para la IVGTT) y la concentracion de insulina en plasma medirse a lo largo del tiempo. En algunas modalidades el peptido GLP-1 es un analogo de GLP-1, que comprende opcionalmente un sustituyente. El termino "analogo" como se usa en la presente descripcion en referencia a un peptido del GLP-1 (en lo sucesivo "peptido") significa un peptido en donde al menos un residuo de aminoácido del peptido se ha sustituido con otro residuo de aminoácido y/o en donde al menos un residuo de aminoácido se ha eliminado del peptido y/o en donde al menos se ha anadido un residuo de aminoácido al peptido y/o en donde al menos se ha modificado un residuo de aminoácido del peptido. Dicha adicion o delecion de residuos de aminoácido puede tener lugar en el N-terminal del peptido y/o en el C-terminal del peptido. En algunas modalidades se usa una nomenclatura simple para describir el peptido GLP-1, por ejemplo, [Aib8] GLP-1(7-37) designa un analogo de GLP-1(7-37) en donde la Ala de origen natural en la posicion 8 se ha sustituido con Aib. En algunas modalidades el peptido GLP-1 comprende un maximo de doce, tal como un maximo de 10, 8 o 6 aminoácidos que se han alterado, por ejemplo, mediante sustitucion, delecion, insercion y/o modificacion, en comparacion con, por ejemplo, GLP-1(7-37). En algunas modalidades el analogo comprende hasta 10 sustituciones, deleciones, adiciones y/o inserciones, tales como hasta 9 sustituciones, deleciones, adiciones y/o inserciones, hasta 8 sustituciones, deleciones, adiciones y/o inserciones, hasta 7 sustituciones, deleciones, adiciones y/o inserciones, hasta 6 sustituciones, deleciones, adiciones y/o inserciones, hasta 5 sustituciones, deleciones, adiciones y/o inserciones, hasta 4 sustituciones, deleciones, adiciones y/o inserciones o hasta 3 sustituciones, deleciones, adiciones y/o inserciones, en comparacion con, por ejemplo, el g LP-1(7-37). A menos que se indique de cualquier otra manera, el GLP-1 comprende solo L-aminoácidos.

En algunas modalidades el termino "analogo GLP-1" o "analogo del GLP-1" como se usa en la presente descripcion se refiere a un peptido, o un compuesto, que es una variante del peptido similar al glucagon-1 (GLP-1(7-37)). El GLP-1(7-37) tiene la secuencia HAEGTFTSDV SSYLEGQAAKEFIAWLVKGRG (sec. con num. de ident.: 1). En algunas modalidades el termino "variante" se refiere a un compuesto que comprende una o mas sustituciones, deleciones, adiciones y/o inserciones de aminoácidos.

En algunas modalidades el peptido GLP-1 exhibe al menos 60 %, 65 %, 70 %, 80 % o 90 % de identidad de secuencia con GLP-1 (7-37) en toda la longitud de GLP-1 (7-37). Como un ejemplo de un metodo para la determinacion de la identidad de secuencia entre dos analogos, los dos peptidos [Aib8]GLP-1(7-37) y GLP-1(7-37) se alinean. La identidad de secuencia de [Aib8]GLP-1(7-37) con relacion a GLP-1(7-37) se da por el numero de residuos identicos alineados menos el numero de residuos diferentes dividido por el numero total de residuos en GLP-1(7-37). En consecuencia, en dicho ejemplo la identidad de secuencia es (31-1)/31.

En algunas modalidades el extremo C-terminal del peptido GLP-1 es una amida.

En algunas modalidades el peptido GLP-1 es GLP-1(7-37) o GLP-1(7-36)amida. En algunas modalidades el peptido GLP-1 es exendina-4, cuya secuencia es HGEGTFITSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS (sec. con num. de ident.: 2).

En algunas modalidades el peptido GLP-1 comprende un sustituyente que se une covalentemente al peptido. En algunas modalidades el sustituyente comprende un ácido graso o un diácido graso. En algunas modalidades el sustituyente comprende un ácido graso C16, C18 o C20. En algunas modalidades el sustituyente comprende un diácido graso C16, C18 o C20. En algunas modalidades el sustituyente comprende la formula (X)

en donde n es al menos 13, tal como n es 13, 14, 15, 16, 17, 18 o 19. En algunas modalidades el sustituyente comprende la formula (X), en donde n se encuentra en el intervalo de 13 a 19, tal como en el intervalo de 13 a 17. En algunas modalidades el sustituyente comprende la formula (X), en donde n es 13, 15 o 17. En algunas modalidades el sustituyente comprende la formula (X), en donde n es 13. En algunas modalidades el sustituyente comprende la formula (X), en donde n es 15. En algunas modalidades el sustituyente comprende la formula (X), en donde n es 17. En algunas modalidades el sustituyente comprende uno o mas ácido 8-amino-3,6-dioxaoctanoico (OEG), tal como dos OEG.

En algunas modalidades el sustituyente es [2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-(17-carboxiheptadecanoilamino) butirilamino]etoxi}etoxi)acetilamino]etoxi}etoxi)acetil].

En algunas modalidades el sustituyente es [2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-({trans-4-[(19-carboxinonadecanoilamino)metil]ciclohexanocarbonil}amino)butirilamino]etoxi}etoxi)acetilamino]etoxi}etoxi)acetil*. En algunas modalidades el peptido GLP-1 es semaglutida, tambien conocida como N-epsilon26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi]-4-(17-carboxiheptadecanoilamino)butirilamino]etoxi}etoxi)acetilamino]etoxi}etoxi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1(7-37), que puede prepararse como se describe en el documento WO2006/097537, Ejemplo 4.

En algunas modalidades la composicion comprende el peptido GLP-1 o su sal, amida o ester farmaceuticamente aceptable. En algunas modalidades la composicion comprende el peptido GLP-1, uno o mas contraiones farmaceuticamente aceptables.

En algunas modalidades la dosificacion del peptido GLP-1 se encuentra en el intervalo de 0,01 mg a 100 mg. En algunas modalidades la composicion comprende una cantidad de un peptido GLP-1 que esta en el intervalo de 1 a 80 mg o 5 a 60 mg. En algunas modalidades la composicion comprende una cantidad de un peptido GLP-1 de 5 mg, tal como 10 mg o 60 mg.

En algunas modalidades la composicion comprende una cantidad de un peptido GLP-1 en el intervalo de 0,05 a 25 pmol, tal como en el intervalo de 0,5 a 20 pmol.

En algunas modalidades el peptido GLP-1 se selecciona de uno o mas de los peptidos GLP-1 mencionados en los documentos WO93/19175, WO96/29342, WO98/08871, WO99/43707, WO99/43706, WO99/43341, WO99/43708, WO2005/027978, WO2005/058954, WO2005/058958, WO2006/005667, WO2006/037810, WO2006/037811, WO2006/097537, WO2006/097538, WO2008/023050, WO2009/030738, WO2009/030771 y WO2009/030774. En algunas modalidades el peptido del GLP-1 se selecciona del grupo que consiste en N-epsilon37{2-[2-(2-{2-[2-((R)-3-carboxi-3-{[1-(19-carboxinonadecanoil) piperidina-4-carbonil]amino}propionilamino)etoxi]etoxi}acetilamino)etoxi]etoxi}acetil [desaminoHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)amida; N-epsilon26{2-[2-(2-{2-[2-((R)-3-carboxi-3-{[1-(19-carboxinonadecanoil) piperidina-4-carbonil]amino} propionilamino)etoxi]etoxi}acetilamino)etoxi] etoxi}acetil [desaminoHis7, Arg34] GLP-1-(7-37); N-epsilon37{2-[2-(2-{2-[2-((S)-3-carboxi-3-{[1-(19-carboxi-nonadecanoil) piperidina-4-carbonil]amino}propionilamino)etoxi] etoxi} acetilamino)etoxi] etoxi}acetil[Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)amida; N-epsilon37-[2-(2-[2-(2-[2-(2-((R)-3-[1-(17-carboxiheptadecanoil)piperidina-4-ilcarbonilamino]3-carboxipropionilamino)etoxi)etoxi]acetilamino)etoxi] etoxi)acetil][,DesaminoHis7, Glu22 Arg26, Arg 34, Phe(m-CF3)28]GLP-1-(7-37)amida; N-epsilon26-[(S)-4-carboxi-4-({trans-4-[(19-carboxinonadecanoilamino)metil] ciclohexanocarbonil}amino)butiril][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-epsilon26-{4-[(S)-4-carboxi-4-({trans-4-[(19-carboxinonadecanoilamino) metil]ciclohexanocarbonil} amino)butirilamino]butiril}[Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-epsilon26-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-({trans-4-[(19-carboxinonadecanoilamino) metil]ciclohexanocarbonil} amino)butirilamino]etoxi}etoxi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-epsilon26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-({trans-4-[(19-carboxi-nonadecanoilamino)metil] ciclohexanocarbonil}amino)butirilamino]etoxi}etoxi)acetilamino]etoxi}etoxi) acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37)amida; N-epsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-({trans-4-[(19-carboxinonadecanoilamino)metil]ciclohexanocarbonil}amino) butirilamino]etoxi}etoxi)acetilamino]etoxi}etoxi)acetil][Aib8,Glu22,Arg26, Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)amida; N-epsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-({trans-4-[(19-carboxinonadecanoilamino)metil]ciclohexanocarbonil}amino) butirilamino] etoxi}etoxi)acetilamino]etoxi}etoxi)acetil][DesaminoHis7,Glu22, Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)amida; N-epsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-({4-[(trans-19-carboxi-nonadecanoilamino)metil]ciclohexanocarbonil}amino) butirilamino]etoxi}etoxi)acetilamino]etoxi}etoxi)acetil][DesaminoHis7,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)amida; N-epsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-({trans-4-[(19-carboxinonadecanoilamino)metil]ciclohexanocarbonil}amino) butirilamino]etoxi}etoxi)acetilamino]etoxi}etoxi)acetil][DesaminoHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37); N-epsilon26[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-({4-[(19-carboxinonadecanoilamino)metil]ciclohexanocarbonil}amino)butirilamino] etoxi}etoxi) acetilamino]etoxi}etoxi)acetil[Aib8, Lys 26]GLP-1 (7-37)amida; N-epsilon26 [2-(2-[2-(2-[2-(2-((S)-2-[trans-4-((9-carboxinonadecanoilamino] metil) ciclohexilcarbonilamino]-4-carboxibutanoilamino)etoxi)etoxi]acetilamino) etoxi]etoxi)acetil][Aib8, Lys26] GLP-1 (7 37)amida; N-epsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-({trans-4-[(19-carboxi-nonadecanoilamino)metil]ciclohexanocarbonil} amino)butirilamino]etoxi}etoxi)acetilamino]etoxi}etoxi)acetil] [DesaminoHis7,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37); N-epsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-({trans-4-[(19-carboxinonadecanoilamino)metil]ciclohexanocarbonil} amino)butirilamino]etoxi}etoxi)acetilamino]etoxi}etoxi)acetil][DesaminoHis7,Glu22,Arg26,Glu30,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37); N-epsilon26-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-((S)-4-carboxi-4-{4-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)-hexadecanoilsulfamoil)butirilamino]-butirilamino}butirilamino) butirilamino] etoxi}etoxi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-epsilon26-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-((S)-4-carboxi-4-{12-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)hexadecanoilsulfamoil)butirilamino]dodecanoilamino}butirilamino) butirilamino]etoxi}etoxi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-epsilon26-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-((S)-4-carboxi-4-{6-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)hexadecanoilsulfamoil)butirilamino]hexanoilamino} butirilamino)butirilamino]etoxi}etoxi) acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-epsilon26-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-((S)-4-carboxi-4-{4-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)hexadecanoilsulfamoil)butirilamino] butirilamino}butirilamino)butirilamino]etoxi}etoxi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-34); N-epsilon26-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-((S)-4-carboxi-4-{12-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)hexadecanoilsulfamoil)butirilamino]-dodecanoilamino}butirilamino) butirilamino] etoxi}etoxi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-34); N-epsilon26-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-((S)-4-carboxi-4-{6-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)hexadecanoilsulfamoil) butirilamino]hexanoilamino}butirilamino) butirilamino]etoxi}etoxi)acetil] [Aib8, Arg34]GLP-1 -(7-34); N-epsilon26-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-((S)-4-carboxi-4-{12-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)hexadecanoil-sulfamoil)butirilamino]dodecanoilamino} butirilamino)butirilamino]etoxi}etoxi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-35); N-epsilon26-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-((S)-4-carboxi-4-{6-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)hexadecanoilsulfamoil)butirilamino]hexanoilamino} butirilamino)butirilamino] etoxi}etoxi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-35) ; N-epsilon26-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-((S)-4-carboxi-4-{6-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)hexadecanoilsulfamoil)butirilamino] hexanoilamino}butirilamino)butirilamino]etoxi}etoxi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-36) amida; N-epsilon26-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-((S)-4-carboxi-4-{6-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)hexadecanoilsulfamoil) butirilamino]hexanoilamino}butirilamino) butirilamino]etoxi}etoxi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-35); N-epsilon26-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-((S)-4-carboxi-4-{12-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)hexadecanoilsulfamoil)butirilamino]dodecanoilamino}butiril-amino)butirilamino]etoxi} etoxi)acetil][Aib8,Lys33,Arg34]GLP-1-(7-34); N-epsilon26-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-((S)-4-carboxi-4-{12-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)hexadecanoilsulfamoil)butirilamino] dodecanoilamino}butirilamino)butirilamino]etoxi}etoxi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-36)amida; N-epsilon26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-((S)-4-carboxi-4-{12-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)hexadecanoilsulfamoil) butirilamino]dodecanoilamino}butirilamino) butirilamino]etoxi}etoxi) acetilamino]etoxi}etoxi)acetilamino]etoxi}etoxi)acetilamino]etoxi}etoxi)acetilamino]etoxi}etoxi)acetilamino]etoxi}etoxi)a cetil][Aib8,Lys26,Arg34]GLP-1-(7-36)amida; N-epsilon37-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-((S)-4-carboxi-4-{12-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)hexadecanoilsulfamoil)butirilamino] dodecanoilamino}butirilamino) butirilamino]etoxi}etoxi)acetil][Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)amida; N-epsilon37-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-((S)-4-carboxi-4-{12-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)hexadecanoilsulfamoil)butirilamino]dodecanoilamino}butirilamino) butirilamino] etoxi}etoxi)acetil][DesaminoHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)amida; N-epsilon37{2-[2-(2-{2-[2-((R)-3-carboxi-3-{[1-(19-carboxi-nonadecanoil) piperidina-4-carbonil]amino}propionilamino)etoxi]etoxi} acetilamino)etoxi] etoxi}acetil [desaminoHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)amida; N-epsilon37{2-[2-(2-{2-[2-((S)-3-carboxi-3-{[1-(19-carboxinonadecanoil) piperidina-4-carbonil]amino} propionilamino) etoxi]etoxi}acetilamino)etoxi] etoxi} acetil [Aib8,Glu22, Arg26,Arg34, Lys37]GLP-1-(7-37)amida; N-epsilon37-[2-(2-[2-(2-[2-(2-((R)-3-[1-(17-carboxiheptadecanoil)piperidina-4-ilcarbonilamino]3-carboxi-propionilamino) etoxi)etoxi] acetilamino) etoxi] etoxi)acetil] [DesaminoHis7, Glu22,Arg26, Arg34,Phe(m-CF3)28] GLP-1-(7-37)amida; N-epsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-({trans-4-[(19-carboxi-nonadecanoilamino)metil] ciclohexanocarbonil} amino)butirilamino]etoxi} etoxi)acetilamino] etoxi}etoxi)acetil] [Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)amida; N-epsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-({trans-4-[(19-carboxi-nonadecanoilamino)metil]ciclohexano-carbonil} amino)butirilamino]etoxi}etoxi) acetilamino]etoxi}etoxi)acetil] [DesaminoHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37) amida; N-epsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-({trans-4-[(19-carboxi-nonadecanoilamino)metil] ciclohexanocarbonil}amino)butirilamino]etoxi}etoxi) acetilamino]etoxi} etoxi)acetil] [DesaminoHis7,Glu22,Arg26,Arg34, Lys37]GLP-1-(7-37); N-epsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-({trans-4-[(19-carboxi-nonadecanoilamino) metil]ciclohexano-carbonil}amino)butirilamino]etoxi}etoxi) acetilamino] etoxi}etoxi)acetil] [DesaminoHis7,Glu22,Arg26,Glu30,Arg34, Lys37]GLP-1-(7-37); N-epsilon37-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-((S)-4-carboxi-4-{12-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)hexadecanoil-sulfamoil) butirilamino]dodecanoilamino} butirilamino) butirilamino] etoxi}etoxi)acetil] [Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)amida; N-epsilon37-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-((S)-4-carboxi-4-{12-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)hexadecanoilsulfamoil) butirilamino]dodecanoilamino}butirilamino) butirilamino] etoxi}etoxi)acetil] [DesaminoHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)amida; N-epsilon37-(3-((2-(2-(2-(2-(2-Hexadeciloxietoxi)etoxi)etoxi) etoxi) etoxi)) propionil)[DesaminoHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)-amida; N-epsilon37-{2-(2-(2-(2-[2-(2-(4-(hexadecanoilamino)-4-carboxibutiril-amino)etoxi) etoxi] acetil)etoxi)etoxi)acetil)}-[desaminoHis7,Glu22,Arg26, Glu30,Arg34,Lys37] GLP-1-(7-37)amida; N-epsilon37-{2-(2-(2-(2-[2-(2-(4-(hexadecanoilamino)-4-carboxi-butiril-amino) etoxi)etoxi]acetil)etoxi)etoxi) acetil)}-[desaminoHis7,Glu22, Arg26, Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)amida; N-epsilon37-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(octadecanoil-amino)etoxi)etoxi) acetilamino)etoxi) etoxi)acetilamino) etoxi)etoxi) acetil)[desaminoHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37] GLP-1 (7-37)amida; N-epsilon37-[4-(16-(1H-Tetrazol-5-il)hexadecanoilsulfamoil) butiril] [DesaminoHis7,Glu22,Arg26, Arg34, Lys37]GLP-1-(7-37)amida; N-epsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-(19-carboxinonadecanoilamino) butirilamino] etoxi}etoxi) acetilamino]etoxi} etoxi)acetil] [DesaminoHis7,Glu22,Arg26, Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37); N-epsilon37-(2-{2-[2-((S)-4-carboxi-4-{(S)-4-carboxi-4-[(S)-4-carboxi-4-(19-carboxi-nonadecanoilamino)butirilamino]butirilamino} butirilamino)etoxi]etoxi} acetil)[DesaminoHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37); N-epsilon37-{2-[2-(2-{(S)-4-[(S)-4-(12-{4-[16-(2-tert-Butil-2H-tetrazol-5-il)-hexadecanoilsulfamoil] butirilamino}dodecanoilamino)-4-carboxibutirilamino]-4-carboxibutirilamino} etoxi)etoxi]acetil}[DesaminoHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37] GLP-1 (7-37); N-epsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-(17-carboxi-heptadecanoilamino)-butirilamino]-etoxi}-etoxi)-acetilamino]-etoxi}-etoxi)-acetil] [Aib8,Glu22, Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37); N-alfa37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-(17-carboxi-heptadecanoilamino)-butirilamino]-etoxi}-etoxi)-acetilamino]-etoxi}-etoxi)-acetil] [Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,epsilon-Lys37]GLP-1-(7-37)peptido; N-epsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-(17-carboxi-heptadecanoilamino)-butirilamino]-etoxi}-etoxi)-acetilamino]-etoxi}-etoxi)-acetil] [desaminoHis7, Glu22, Arg26, Arg34, Lys37] GLP-1-(7-37); N-epsilon36-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-(15-carboxipentadecanoilamino)-butirilamino]-etoxi}-etoxi)-acetilamino]-etoxi}-etoxi)-acetil] [desaminoHis7, Glu22,Arg26,Glu30,Arg34,Lys36] GLP-1-(7-37)-Glu-Lys peptido; N-epsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-({trans-4-[(19-carboxinonadecanoilamino)metil]ciclohexanocarbonil}amino)butirilamino]etoxi}etoxi)acetilamino]etoxi}etoxi)acetil][Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37); N-epsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-(17-carboxi-heptadecanoilamino)-butirilamino]-etoxi}-etoxi)-acetilamino]-etoxi}-etoxi)-acetil]-[Aib8,Glu22, Arg26,Arg34,Aib35,Lys37]GLP-1-(7-37); N-epsilon37-[(S)-4-carboxi-4-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(17-carboxiheptadecanoilamino) etoxi] etoxi} acetilamino) etoxi] etoxi} acetilamino) butiril] [Aib8,Glu22,Arg26,34,Lys37] GLP-1 (7-37); N-epsilon37-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-carboxiheptadecanoilamino)-4(S)-carboxibutirilamino]etoxi)etoxi]acetilamino)etoxi]etoxi)acetil] [ImPr7,Glu22, Arg26,34,Lys37], GLP-1-(7-37); N-epsilon26-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-carboxi-4-[10-(4-carboxifenoxi) decanoilamino]butirilamino}etoxi)etoxi] acetilamino}etoxi) etoxi]acetil}, N-epsilon37-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-carboxi-4-[10-(4-carboxi-fenoxi) decanoilamino] butirilamino}etoxi)etoxi]acetilamino}etoxi) etoxi]acetil}-[Aib8,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)-OH; N-epsilon26 (17-carboxihepta-decanoil)-[Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37)-peptido; N-epsilon26-(19-carboxinonadecanoil)-[Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-epsilon26-(4-{[N-(2-carboxietil)-N-(15-carboxipenta-decanoil)amino]metil}benzoil[Arg34]GLP-1-(7-37); N-epsilon26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-carboxiheptadecanoilamino)-4(S)-carboxibutirilamino]etoxi)etoxi] acetilamino) etoxi]etoxi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-epsilon26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(19-carboxinonadecanoilamino)-4(S)-carboxibutirilamino]etoxi)etoxi] acetilamino)etoxi]etoxi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-epsilon26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-carboxiheptadecanoilamino)-4(S)-carboxibutirilamino]etoxi)etoxi] acetilamino)etoxi]etoxi)acetil][3-(4-Imidazolyl)Propionyl7,Arg34]GLP-1-(7-37); N-epsilon26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-carboxiheptadecanoilamino)-(carboximetil-amino)acetilamino]etoxi)etoxi]acetilamino)etoxi]etoxi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-epsilon26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-carboxiheptadecanoilamino)-3(S)-Sulfopropionilamino]etoxi)etoxi]acetilamino)etoxi]etoxi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-epsilon26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-carboxiheptadecanoilamino)-4(S)-carboxibutirilamino]etoxi)etoxi]acetilamino)etoxi]etoxi)acetil][Gly8,Arg34] GLP-1-(7-37); N-epsilon26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-carboxiheptadecanoilamino)-4(S)-carboxibutirilamino]etoxi)etoxi]acetilamino)etoxi]etoxi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37)-amida; N-epsilon26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-carboxiheptadecanoilamino)-4(S)-carboxibutirilamino]etoxi)etoxi]acetilamino)etoxi]etoxi)acetil] [Aib8,Arg34,Pro37]GLP-1-(7-37)amida; Aib8,Lys26(N-epsilon26-{2-(2-(2-(2-[2-(2-(4-(pentadecanoilamino)-4-carboxibutirilamino)etoxi)etoxi]acetil)etoxi) etoxi)acetil)}), Arg34)GLP-1 H(7-37)-OH; N-epsilon26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-{[N-(2-carboxietil)-N-(17-carboxiheptadecanoil)amino]metil}benzoil)amino]etoxi) etoxi]acetilamino)etoxi]etoxi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1(7-37); N-alfa7-formil, N-epsilon26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-carboxiheptadecanoil-amino)-4(S)-carboxi-butirilamino]etoxi)etoxi]acetilamino)etoxi]etoxi)acetil] [Arg34]GLP-1-(7-37); N-epsilon2626-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-carboxiheptadecanoilamino)-4(S)-carboxibutirilamino]etoxi)etoxi]acetilamino)etoxi]etoxi)acetil][Aib8, Glu22, Arg34] GLP-1-(7-37); N-epsilon26{3-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-[4-(15-(N-((S)-1,3-dicarboxipropil) carbamoil)pentadecanoilamino)-(S)-4-carboxibutirilamino] etoxi)etoxi] etoxi}etoxi)etoxi]etoxi}etoxi)etoxi]propionil} [Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-epsilon26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-{[N-(2-carboxietil)-N-(17-carboxi-heptadecanoil)amino]metil}benzoil)amino](4(S)-carboxibutiril-amino)etoxi) etoxi]acetilamino)etoxi]etoxi)acetil][Aib8,Arg34] GLP-1 (7-37); N-epsilon26-{(S)-4-carboxi-4-((S)-4-carboxi-4-((S)-4-carboxi-4-((S)-4-carboxi-4-(19-carboxi-nonadecanoilamino)butirilamino)butirilamino)butirilamino) butirilamino} [Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-epsilon26-4-(17-carboxiheptadecanoil-amino)-4(S)-carboxibutiril-[Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-epsilon26-{3-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-[4-(17-carboxiheptadecanoilamino)-4(S)-carboxibutirilamino]etoxi)etoxi]etoxi} etoxi)etoxi]etoxi}etoxi)etoxi]propionil}[Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-epsilon26-{2-(2-(2-(2-[2-(2-(4-(17-carboxiheptadecanoilamino)-4-carboxibutirilamino) etoxi)etoxi]acetil)etoxi)etoxi)acetil)}-[Aib8,22,27,30,35,Arg34,Pro37, Lys26] GLP-1 (7-37)amida; N-epsilon26-[2-(2-[2-[4-(21-carboxiuneicosanoilamino)-4(S)-carboxibutirilamino]etoxi]etoxi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); y N-epsilon26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(21-carboxiuneicosanoilamino)-4(S)-carboxibutirilamino] etoxi)etoxi]acetilamino)etoxi]etoxi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37).

En una modalidad los peptidos GLP-1 pueden producirse por derivatizacion apropiada de una cadena principal peptfdica apropiada que se ha producido mediante tecnologfa de ADN recombinante o mediante sfntesis peptfdica (por ejemplo, sfntesis en fase solida de tipo Merrifield) como se conoce en la tecnica de sfntesis de peptidos y qufmica de peptidos.

En una modalidad la produccion de peptidos como GLP-1(7-37) y analogos de GLP-1 se conoce bien en la tecnica. La porcion GLP-1 del peptido GLP-1 de la invencion (o sus fragmentos) puede producirse, por ejemplo, mediante sfntesis peptfdica clasica, por ejemplo, sfntesis peptfdica en fase solida mediante el uso de qufmica t-Boc o Fmoc u otras tecnicas bien establecidas, ver, por ejemplo, Greene y Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, John Wiley & Sons, 1999, Florencio Zaragoza Dorwald, “Organic Synthesis on solid Phase”, Wiley-VCH Verlag GmbH, 2000, y “Fmoc Solid Phase Peptide Synthesis”, editado por W.C. Chan y P.D. White, Oxford University Press, 2000. En una modalidad los peptidos GLP-1 pueden producirse por metodos recombinantes, a saber, mediante el cultivo de una celula huesped que contiene una secuencia de ^a Dⁿ que codifica el peptido GLP-1 y capaz de expresar el peptido en un medio nutriente adecuado en condiciones que permitan la expresion del peptido. Los ejemplos no limitantes de celulas huesped adecuadas para la expresion de estos peptidos son: Escherichia coli, Saccharomyces cerevisiae, asf como tambien, lfneas celulares BHK o CHO de mamfferos.

En una modalidad los peptidos GLP-1 de la invencion que incluyen aminoácidos no naturales y/o un mimetico monopeptido o dipeptido unido covalentemente en el extremo N-terminal pueden, por ejemplo, producirse como se describe en la parte experimental. O ver, por ejemplo, Hodgson y otros: "The synthesis of peptides and proteins containing non-natural amino acids", Chemical Society Reviews, vol. 33, num. 7 (2004), p. 422-430; y el documento WO 2009/083549 A1 titulado "Semi-recombinant preparation of GLP-1 analogues".

Indicaciones farmaceuticas

La presente invencion se refiere tambien a una composicion de la invencion para su uso como un medicamento. En modalidades particulares, la composicion de la invencion puede usarse para los tratamientos medicos siguientes, todos relacionados preferentemente de una manera o de otra con la diabetes:

(i) prevencion y/o tratamiento de todas las formas de diabetes, tales como hiperglucemia, diabetes tipo 2, tolerancia a la glucosa alterada, diabetes tipo 1, diabetes no dependiente de insulina, MODY (diabetes de aparicion en la madurez de los jovenes), diabetes gestacional y/o reduccion de HbA1C;

(ii) retardar o evitar la progresion de la enfermedad diabetica, tal como la progresion en la diabetes tipo 2, retardar la progresion de la tolerancia a la glucosa alterada (IGT, por sus siglas en ingles) a diabetes tipo 2 que requiere insulina y/o retardar la progresion de la diabetes tipo 2 que no requiere insulina a diabetes tipo 2 que requiere insulina;

(iii) mejorar la funcion de las celulas p, tal como disminuir la apoptosis de las celulas p, aumentar la funcion de las celulas p y/o la masa de celulas p, y/o restablecer la sensibilidad a la glucosa de las celulas p;

(iv) prevencion y/o tratamiento de trastornos cognitivos;

(v) prevencion y/o tratamiento de trastornos alimentarios, tales como obesidad, por ejemplo, mediante disminucion de la ingesta de alimentos, mediante reduccion del peso corporal, mediante supresion del apetito, por induccion de saciedad; tratar o evitar el trastorno por atracon, la bulimia nerviosa y/u obesidad inducida por la administracion de un antipsicotico o un esteroide; reduccion de la motilidad gastrica; y/o retardar el vaciamiento gastrico;

(vi) prevencion y/o tratamiento de complicaciones diabeticas, tales como neuropatfa, lo que incluye la neuropatfa periferica; nefropatfa; o retinopatfa;

(vii) mejorar los parametros lipfdicos, tales como la prevencion y/o el tratamiento de la dislipidemia, la disminucion de los lfpidos sericos totales; disminucion de HDL; disminucion de LDL densa y pequena; disminucion de VLDL: disminucion de trigliceridos; reducir colesterol; aumentar HDL; reducir los niveles plasmaticos de lipoprotefna a (Lp(a)) en un humano; inhibir la generacion de apolipoprotefna a (apo(a)) in vitro y/o in vivo;

(iix) prevencion y/o tratamiento de enfermedades cardiovasculares, tales como el sfndrome X; aterosclerosis; infarto de miocardio; enfermedad coronaria; accidente cerebrovascular, isquemia cerebral; una enfermedad cardfaca temprana o cardiovascular temprana, tal como la hipertrofia ventricular izquierda; enfermedad de la arteria coronaria; hipertension esencial; emergencia hipertensiva aguda; cardiomiopatfa; insuficiencia cardfaca; tolerancia al ejercicio; insuficiencia cardfaca cronica; arritmia; disritmia cardfaca; sfncope, aterosclerosis; insuficiencia cardfaca cronica leve; angina de pecho; reoclusion de derivacion cardfaca; claudicacion intermitente (aterosclerosis obliterante); disfuncion diastolica; y/o disfuncion sistolica;

(ix) prevencion y/o tratamiento de enfermedades gastrointestinales, tales como sfndrome inflamatorio del intestino; sfndrome del intestino delgado o enfermedad de Crohn; dispepsia; y/o ulceras gastricas;

(x) prevencion y/o tratamiento de enfermedades crfticas, tales como el tratamiento de un paciente crftico, un paciente de polinefropatfa por enfermedad crftica (CIPNP, por sus siglas en ingles), y/o un paciente con CIPNP potencial; prevencion de enfermedades crfticas o desarrollo de CIPNP; prevencion, tratamiento y/o curacion del sfndrome de respuesta inflamatoria sistemica (SIRS, por sus siglas en ingles) en un paciente; y/o para la prevencion o reduccion de la posibilidad de que un paciente sufra de bacteriemia, septicemia y/o choque septico durante la hospitalizacion; y/o

(xi) prevencion y/o tratamiento del sfndrome de ovario poliqufstico (PCOS).

En una modalidad particular, la indicacion se selecciona del grupo que consiste en (i)-(iii) y (v)-(iix), tal como las indicaciones (i), (ii) y/o (iii); o indicacion (v), indicacion (vi), indicacion (vii), y/o indicacion (iix).

En otra modalidad particular, la indicacion es (i). En una modalidad particular adicional, la indicacion es (v). En todavfa una modalidad particular, la indicacion es (iix).

Las siguientes indicaciones son preferidas particularmente: Diabetes tipo 2 y/u obesidad.

Modalidades particulares

1. Un granulo que comprende una sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprflico y un lubricante, en donde el granulo se obtiene mezclando dicha sal de N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprflico y dicho lubricante durante mas de 5 minutos, tal como al menos 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45 o 50 minutos.

2. Un granulo de acuerdo con la modalidad 1, en donde la duracion de dicho mezclado es al menos 6 minutos, tal como al menos 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 35, 40, 45 o 50 minutos, tal como al menos 10, 20, 30, 40 o 50 minutos.

3. Un granulo de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores, en donde la cantidad de dicho lubricante es al menos 0,25 % (p/p) o al menos 0,5 % (p/p), tal como al menos 1 % (p/p) o al menos 2 % (p/p), de dicho granulo.

4. Un granulo de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores, en donde la cantidad de dicho lubricante no es mayor del 10 % (p/p), tal como no mayor del 8, 7 o 6 % (p/p), de dicho granulo.

5. Un granulo de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores, en donde dicha sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprflico es SNAC.

6. Un granulo de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores, en donde dicho lubricante es estearato de magnesio.

7. Un granulo de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores, en donde dicho granulo comprende granulos que se han fabricado mediante granulacion por via seca, tal como mediante compactacion por rodillos. 8. Un granulo de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores, en donde la duracion de dicho mezclado es al menos 10, 20, 30, 40 o 50 minutos, tal como al menos 30 minutos o al menos 40 minutos, tal como al menos 50 minutos.

9. Un granulo de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores, en donde la duracion de dicho mezclado no es mayor que 12 horas, tal como no mayor que 10, 8, 6, 4 o 2 horas.

10. Una composicion que comprende dicho granulo segun se definio en cualquiera de las modalidades anteriores, 11. Una composicion farmaceutica de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores, en donde dicha composicion comprende, ademas, un ingrediente farmaceuticamente activo.

12. Una composicion farmaceutica de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores, en donde en donde dicha composicion comprende, ademas un peptido GLP-1.

13. Una composicion farmaceutica de acuerdo con la modalidad 4, en donde dicho peptido GLP-1 comprende una porcion de union a albumina.

14. Una composicion farmaceutica de acuerdo con la modalidad 4, en donde dicho peptido GLP-1 es N-epsilon26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-]4-(17-carboxiheptadecanoilamino)butirilamino]etoxi}etoxi)acetilamino]etoxi}etoxi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1(7-37).

15. Una composicion de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores, en donde dicha composicion comprende, ademas, uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables.

16. Una composicion de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores, en donde dicha composicion comprende ademas uno o mas ingredientes seleccionados del grupo que consiste en un relleno, tal como celulosa microcristalina, y un aglutinante, tal como povidona.

17. Una composicion de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores, en donde dicha comprende

ademas un lubricante extragranular, tal como estearato de magnesio.

18. Una composicion de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores, en donde dicha composicion

comprende granulos que se han fabricado mediante granulacion por via seca.

19. Una composicion de acuerdo con la modalidad 13, en donde dicha composicion comprende granulos que se

han fabricado mediante compactacion por rodillos.

20. Una composicion de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores, en donde dicha composicion se

encuentra en la forma de una forma de dosificacion solida.

21. Una composicion de acuerdo con la modalidad 20, en donde dicha forma de dosificacion solida es una tableta.

22. Una composicion de acuerdo con la modalidad 20, en donde dicha composicion se encuentra en la forma de

una capsula.

23. Una composicion de acuerdo con la modalidad 20, en donde dicha composicion se encuentra en la forma de

una bolsita.

24. Un proceso para producir una composicion farmaceutica que comprende granulos que comprenden una sal del

ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprflico y un lubricante, tal como estearato de magnesio, en donde dicho

proceso comprende las etapas de:

a) mezclar dicha sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprflico y dicho lubricante durante mas de 5 minutos; y

b) opcionalmente, compactar por rodillos la mezcla de la etapa a.

25. Un proceso de acuerdo con la modalidad 24, en donde la duracion de dicho mezclado en la etapa a es al

menos 6 minutos, tal como al menos 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28,

29, 30, 35, 40, 45 o 50 minutos.

26. Un proceso de acuerdo con la modalidad 24 o 25, en donde la duracion de dicho mezclado en la etapa a es al

menos 20 minutos, tal como al menos 30 minutos, al menos 40 minutos o al menos 50 minutos.

27. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las modalidades 24-26, en donde la cantidad de dicho lubricante es al menos 0,25 % (p/p) o al menos 0,5 % (p/p), tal como al menos 1 % (p/p) o al menos 2 % (p/p), de dicha composicion.

28. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las modalidades 24-27, en donde la duracion de dicho mezclado en la etapa a es al menos 10, 20, 30, 40 o 50 minutos, tal como 30 minutos o al menos 40 minutos, tal como al menos

50 minutos.

29. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las modalidades 24-28, en donde la cantidad de dicho lubricante es

al menos 1 % (p/p), tal como al menos 2 % (p/p), de dicha composicion.

30. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las modalidades 24-29, en donde la cantidad de dicho lubricante no

es mas del 10 % (p/p), tal como no mas del 8, 7 o 6 % (p/p), de dicha composicion.

31. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las modalidades 24-30, en donde dicho lubricante es estearato de

magnesio.

32. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las modalidades 24-31, en donde dicha sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprflico es SNAC.

33. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las modalidades 24-32, en donde dicha composicion comprende,

ademas, uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables.

34. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las modalidades 24-33, en donde dicha composicion comprende,

ademas, un relleno tal como celulosa microcristalina.

35. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las modalidades 24-34, en donde dicha composicion comprende,

ademas, un aglutinante tal como povidona.

36. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las modalidades 24-35, en donde dicha composicion se encuentra en

la forma de una forma de dosificacion solida.

37. Un proceso de acuerdo con la modalidad 36, en donde dicha composicion es una tableta.

38. Un proceso de acuerdo con la modalidad 36, en donde dicha composicion se encuentra en la forma de una capsula.

39. Un proceso de acuerdo con la modalidad 36, en donde dicha composicion se encuentra en la forma de una bolsita.

40. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las modalidades 24-39, en donde la duracion de dicho mezclado en la etapa a no es mas de 12 horas, tal como no mas de 10, 8, 6, 4 o 2 horas.

41. Un granulo obtenido mediante el proceso segun se definio en cualquiera de las modalidades 24-40.

42. Una composicion farmaceutica obtenida por el proceso segun se definio en cualquiera de las modalidades 24­ 40.

43. Un granulo segun se definio en cualquiera de las modalidades 1-9 o 41 o una composicion segun se definio en cualquiera de las modalidades 10-23 o 42 para su uso en medicina.

44. Un granulo segun se definio en cualquiera de las modalidades 1-9 o 41 o una composicion segun se definio en cualquiera de las modalidades 10-23 o 42 para el tratamiento de diabetes u obesidad.

45. Un granulo o una composicion de acuerdo con la modalidad 43 o 44, en donde dicha composicion o dicho granulo se administran por via oral.

46. Un granulo segun se definio en cualquiera de las modalidades 1-9 o 41 o una composicion segun se definio en cualquiera de las modalidades 10-23 o 42 para usar en medicina, tal como para el tratamiento de la diabetes o la obesidad, en donde dicha composicion o dicho granulo se administran opcionalmente por via oral.

Modalidades particulares adicionales

Las siguientes son modalidades particulares adicionales de la invencion:

1. Una composicion farmaceutica que comprende una sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprflico y un lubricante, en donde la composicion se obtiene mezclando dicha sal de N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprflico y dicho lubricante durante mas de 5 minutos.

2. Una composicion de acuerdo con la modalidad 1, en donde la duracion de dicho mezclado es al menos 6 minutos, tal como al menos 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 35, 40, 45 o 50 minutos, tal como al menos 10, 20, 30, 40 o 50 minutos.

3. Una composicion de acuerdo con la modalidad 1 o 2, en donde la cantidad de dicho lubricante es al menos 0,25 % (p/p) o al menos 0,5 % (p/p), tal como al menos 1 % (p/p) o al menos 2 % (p/p), de dicha composicion.

4. Una composicion de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores, en donde la cantidad de dicho lubricante no es mayor del 10 % (p/p), tal como no mayor del 8, 7, o 6 % (p/p), de dicha composicion.

5. Un granulo de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores, en donde la sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprflico es SNAC.

6. Una composicion de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores, en donde dicha composicion comprende, ademas, uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables.

7. Una composicion de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores, en donde en donde dicha composicion comprende, ademas un peptido g LP-1.

8. Una de acuerdo con la modalidad 7, en donde dicho peptido GLP-1 comprende una porcion de union a la albumina.

9. Una composicion de acuerdo con la modalidad 7 u 8, en donde el peptido GLP-1 es N-epsilon26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-]4-(17-carboxiheptadecanoilamino)butirilamino]etoxi}etoxi)acetilamino]etoxi}etoxi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1(7-37).

10. Una composicion de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores, en donde dicho lubricante es estearato de magnesio.

11. Una composicion de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores, en donde dicha composicion comprende ademas uno o mas ingredientes seleccionados del grupo que consiste en un relleno, tal como celulosa microcristalina, y un aglutinante, tal como povidona.

12. Una composicion de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores, en donde dicha composicion comprende, ademas, uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables.

13. Una composicion de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores, en donde dicha composicion comprende granulos que se han fabricado mediante granulacion por via seca.

14. Una composicion de acuerdo con la modalidad 13, en donde dicha composicion comprende granulos que se han fabricado mediante compactacion por rodillos.

15. Una composicion de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores, en donde dicha composicion se encuentra en la forma de una forma de dosificacion solida.

16. Una composicion de acuerdo con la modalidad 15, en donde dicha forma de dosificacion solida es una tableta.

17. Una composicion de acuerdo con la modalidad 15, en donde dicha composicion se encuentra en la forma de una capsula.

18. Una composicion de acuerdo con la modalidad 15, en donde dicha composicion se encuentra en la forma de una bolsita.

19. Una composicion de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1-18, en donde la duracion de dicho mezclado es al menos 10, 20, 30, 40 o 50 minutos, tal como al menos 30 minutos o al menos 40 minutos, tal como al menos 50 minutos.

20. Una composicion de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1-19, en donde la duracion de dicho mezclado no es mayor que 12 horas, tal como no mayor que 10, 8, 6, 4 o 2 horas.

21. Un proceso para producir una composicion farmaceutica que comprende una sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprflico y un lubricante, tal como un estearato de magnesio en donde dicho proceso comprende las etapas de:

a mezclar dicha sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprflico y dicho lubricante durante mas de 5 minutos; y b opcionalmente, compactar por rodillos la mezcla de la etapa a.

22. Un proceso de acuerdo con la modalidad 21, en donde la duracion de dicho mezclado en la etapa a es al menos 6 minutos, tal como al menos 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 35, 40, 45 o 50 minutos.

23. Un proceso de acuerdo con la modalidad 21 o 22, en donde la duracion de dicho mezclado en la etapa a es al menos 10, 20, 30, 40 o 50 minutos, tal como 30 minutos o al menos 40 minutos, tal como al menos 50 minutos. 24. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las modalidades 21-23, en donde la cantidad de dicho lubricante es al menos 1 % (p/p), tal como al menos 2 % (p/p), de dicha composicion.

25. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las modalidades 21-24, en donde la cantidad de dicho lubricante no es mas del 10 % (p/p), tal como no mas del 8, 7 o 6 % (p/p), de dicha composicion.

26. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las modalidades 21-25, en donde dicho lubricante es estearato de magnesio.

27. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las modalidades 21-26, en donde dicha sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprflico es SNAC.

28. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las modalidades 21-27, en donde dicha composicion comprende, ademas, uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables.

29. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las modalidades 21-28, en donde dicha composicion comprende, ademas, un relleno tal como celulosa microcristalina.

30. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las modalidades 21-29, en donde dicha composicion comprende, ademas, un aglutinante tal como povidona.

31. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las modalidades 21-30, en donde dicha composicion se encuentra en la forma de una forma de dosificacion solida.

32. Un proceso de acuerdo con la modalidad 31, en donde dicha composicion es una tableta.

33. Un proceso de acuerdo con la modalidad 31, en donde dicha composicion se encuentra en la forma de una capsula.

34. Un proceso de acuerdo con la modalidad 31, en donde dicha composicion se encuentra en la forma de una bolsita.

35. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las modalidades 21-34, en donde la duracion de dicho mezclado en la etapa a no es mas de 12 horas, tal como no mas de 10, 8, 6, 4 o 2 horas.

36. Una composicion obtenida por el proceso segun se definio en cualquiera de las modalidades 21-35.

37. Un granulo obtenido mediante el proceso segun se definio en cualquiera de las modalidades 21-35.

38. Una composicion segun se definio en cualquiera de las modalidades 1-20 o 36 o un granulo segun se definio en la modalidad 37 para su uso en medicina.

39. Una composicion segun se definio en cualquiera de las modalidades 1-20 o 36 o un granulo segun se definio en la modalidad 37 para el tratamiento de diabetes u obesidad.

40. Una composicion de acuerdo con la modalidad 38 o 39, en donde dicha composicion o dicho granulo se administra por via oral.

EJEMPLOS

Materiales y Metodos

Metodos generales de preparacion

Granulacion por via seca

La granulacion por via seca se llevo a cabo mediante compactacion por rodillos en un Gerteis MINI-PACTOR mediante el uso de rodillos lisos, una malla de alambre de 0,63 mm y una velocidad del granulador de 60 rpm. La velocidad del rodillo se ajusto a 1,5 o 3,0 rpm y se aplicaron fuerzas de compactacion de los rodillos de alrededor de 1 a 13 kN/cm a una abertura de 1,0 mm. Despues de la granulacion por via seca, se llevo a cabo la trituracion de las piezas moldeadas en granulos.

Preparacion de tabletas

Las tabletas se produjeron en un Korsch PH106 o un Fette 102i montado con un alimentador por gravedad y uno o cuatro perforadores, respectivamente, que dan como resultado tabletas convexas de forma oval de 13 mm x 7,5 mm sin estrfas. La velocidad de la prensa del Korsch PH106 se establecio alrededor de 25 rpm y la contrapresion se ajusto a 40 kN. La velocidad de la prensa del Fette 102i se establecio de 20 rpm. El volumen de llenado se ajusto para obtener tabletas con los pesos objetivo de 404 a 414 mg y se aplicaron fuerzas de compresion de alrededor de 2 a 17 kN.

Metodos generales de deteccion y caracterizacion

Resistencia a la trituracion de las tabletas

La resistencia a la trituracion de las tabletas se determino de acuerdo con la seccion 2.9.8 en la Farmacopea Europea 7.5, 7ma edicion de 2012 y con una velocidad de mandfbula de 20 N/s.

Friabilidad

La friabilidad se determino de acuerdo con la seccion 2.9.7 en la Farmacopea europea 7.5, 7ma edicion 2012.

Tamano de partfculas

El tamano de partfculas, es decir la distribucion en volumen de diametros esfericos equivalentes, se determino mediante difraccion de laser a una presion dispersiva de 3 bar y en un oscurecimiento en el intervalo de 0,05-8 % en un Mastersizer Malvern 2000 Scirocco 2000 (modo seco) mediante el uso de sensibilidad incrementada de proposito general (aproximacion de Mie) y un mdice de refraccion de 1,65.

Tiempo de desintegracion

El tiempo de desintegracion se determino de acuerdo con la seccion 2.9.1 en la Farmacopea europea 7.5, 7ma edicion 2012 y el medio lfquido usado para la prueba de desintegracion fue agua-R segun se definio en la Farmacopea europea 7.5, 7ma edicion 2012.

Fuerza de compresion

La fuerza de compresion, es decir la fuerza ejercida entre el perforador superior e inferior cuando se comprimen materiales en una tableta, se determino mediante un transductor de celda de carga que convierte la fuerza en una senal electrica mediante el uso de un medidor de tension.

Fuerza de compactacion de los rodillos

La fuerza de compactacion por rodillo, es decir, la fuerza ejercida entre los rodillos del compactador por rodillos al compactar materiales en una tira continua de material comprimido, se determino mediante un transductor de presion que convierte la presion hidraulica en senal electrica; la fuerza de compactacion del rodillo puede medirse en kiloNewton (kN) o en kiloNewton por ancho del rodillo (kN/cm).

Ejemplo 1: Preparacion y caracterizacion de composiciones que comprenden diferentes cantidades de lubricante Tres composiciones de granulos cada una de las cuales contiene 2, 2,5, o 5 % (p/p) de estearato de magnesio, respectivamente, se fabricaron para tres composiciones diferentes de tabletas; sus composiciones se describen en la tabla 1.

Tabla 1. Composicion de las tabletas

g g g

Las composiciones de tabletas se prepararon mezclando el agente de suministro SNAC y estearato de magnesio a 25 rpm antes de la granulacion por via seca; el tiempo de mezclado del potenciador y el lubricante antes de la granulacion para cada experimento se muestra en la tabla 2.

Tabla 2. Preparacion de tabletas

La granulacion por via seca se llevo a cabo como se describe en la seccion de Metodos generales de Preparacion. Las partfculas <180 pm se retiraron de ambas fracciones de granulos antes de pesar y mezclar para el proceso de formacion de tabletas. El mezclado antes del proceso de formacion de tabletas se realizo durante 5 min a 32 rpm. La formacion de tabletas se llevo a cabo como se describe en la seccion de Metodos generales de Preparacion.

El tamano de partfcula de la primera fraccion de granulos en las composiciones de tabletas se caracterizo mediante difraccion de laser como se describe en la seccion de Metodos generales de Deteccion y Caracterizacion. Los resultados se muestran en la Tabla 3.

Tabla 3. Tamanos de partfcula de los granulos determinados mediante difraccion de laser.

La resistencia a la pulverizacion y la fuerza de compresion de las tabletas se determinaron como se describe en la seccion de Metodos generales de Deteccion y Caracterizacion. Los resultados se muestran en la Tabla 4.

Tabla 4. Resistencia de las tabletas a la pulverizacion como una funcion de la fuerza de compresion para los experimented.

El tiempo de desintegracion y la fuerza de compresion de las tabletas se determinaron como se describe en la seccion de Metodos generales de Deteccion y Caracterizacion. Los resultados se muestran en la Tabla 5.

Tabla 5. Tiempo de desintegracion de las tabletas como una funcion de la fuerza de compresion para los experimentos.

La friabilidad de las tabletas se determino como se describe en la seccion de Metodos generales de Deteccion y Caracterizacion. La friabilidad de las tabletas del experimento 1-5 se encontro que es <0,2 % (p/p).

Estos resultados muestran que para cada una de las tres composiciones A, B y C, el tiempo usado para mezclar la mezcla de estearato de magnesio y SNAC (4, 20, o 40 minutos) antes de la granulacion no influyo sobre el tamano de los granulos (vease la tabla 3) mientras que el grado de granulacion se incremento con el aumento del tiempo de mezclado. Ademas, la resistencia a la pulverizacion (vease la tabla 4), el tiempo de desintegracion (vease la tabla 5) y la friabilidad (<0,2 % (p/p)) de las tabletas del experimento 1-5 no fueron influenciados por el tiempo de mezclado usado para mezclar el estearato de magnesio y SNAC antes de la granulacion.

Ejemplo 2: Preparacion y caracterizacion de composiciones preparadas mediante el uso de diferentes metodos de granulacion

Las composiciones de tabletas que contenfan los componentes mostrados en la tabla 6 se prepararon mediante el uso de diferentes metodos de preparacion.

Tabla 6. Composicion de las tabletas

Las tabletas con el tipo de composicion E se obtuvieron mediante la preparacion de dos fracciones de granulos mediante granulacion por via seca; la primera fraccion de granulos contenfa el agente de suministro SNAC, celulosa microcristalina y estearato de magnesio al 2,1 % y la segunda fraccion de granulos contenfa celulosa microcristalina y povidona. Un procedimiento de mezclado en dos etapas se realizo para la primera fraccion de granulos, es decir que contenfan SNAC, antes del proceso de granulacion por via seca: En la primera etapa de mezclado se mezclaron SNAC y estearato de magnesio durante 50 minutos a 25 rpm y en la segunda etapa de mezclado se añadió celulosa microcristalina a la mezcla de SNAC/estearato de magnesio y se mezclo durante otros 5, 20, o 25 min a 25 rpm; por lo tanto, el proceso de lubricacion se realizo para un total de 55, 70, o 75 minutos, respectivamente, a 25 rpm antes de la granulacion por via seca. Para la segunda fraccion de granulos, es decir que contenfan celulosa microcristalina y povidona el mezclado se realizo durante 40 min a 25 rpm, antes de la granulacion por via seca. La granulacion por via seca se llevo a cabo como se describe en la seccion de Metodos generales de Preparacion. Las partfculas <90 pm se retiraron de la primera fraccion de granulos antes de pesar y mezclar con la segunda fraccion de granulos y estearato de magnesio extragranular. Las dos fracciones de granulos se mezclaron durante 10 min a 25 rpm antes de mezclar el estearato de magnesio extragranular con las dos fracciones de granulos durante 2 minutos adicionales a 25 rpm antes del proceso de formacion de tabletas. Las tabletas se prepararon como se describe en la seccion de Metodos generales de Preparacion.

Las tabletas con el Tipo de composicion D se produjeron mediante la preparacion de dos fracciones de granulos mediante granulacion por via seca; la primera fraccion de granulos contema el agente de suministro SNAC y estearato de magnesio al 2,5 % y la segunda fraccion de granulos contema celulosa microcristalina y povidona. SNAC y estearato de magnesio se mezclaron durante 20, 50, o 75 min, respectivamente, a 25 rpm antes de la granulacion por via seca. Para la segunda fraccion de granulos, es decir que contema celulosa microcristalina y povidona, el mezclado se realizo durante 20 min a 25 rpm, antes de la granulacion por via seca. La granulacion por via seca se llevo a cabo como se describe en la seccion de Metodos generales de Preparacion. Las partfculas <90 pm se retiraron de la primera fraccion de granulos antes de pesar y mezclar con la segunda fraccion de granulos y estearato de magnesio extragranular. Las dos fracciones de granulos se mezclaron durante 10 min a 25 rpm antes de mezclar el estearato de magnesio extragranular con las dos fracciones de granulos durante 2 minutos adicionales a 25 rpm antes del proceso de formacion de tabletas. Las tabletas se prepararon como se describe en la seccion de Metodos generales de Preparacion.

El tiempo de mezclado antes de la granulacion de la primera fraccion de granulos para cada experimento se muestra en la tabla 7.

Tabla 7. Preparacion de la primera fraccion de granulos

Las primeras fracciones de granulos se caracterizaron mediante difraccion de laser como se describe en la seccion de Metodos generales de Deteccion y Caracterizacion. Los resultados se muestran en las Tablas 8-13 como una funcion de la fuerza de compactacion de los rodillos que se uso para preparar la primera fraccion de granulos.

Tabla 8. Tamanos de partfcula de la primera fraccion de granulos para el experimento V (tiempo de mezclado de 75 min antes de la granulacion) determinados mediante difraccion de laser y mostrados como una funcion de la fuerza de compactacion de los rodillos.

Tabla 9. Tamanos de partfcula de la primera fraccion de granulos para el experimento VI (tiempo de mezclado de 20 min antes de la granulacion) determinados mediante difraccion de laser y mostrados como una funcion de la fuerza de compactacion de los rodillos.

Tabla 10. Tamanos de partfculas de la primera fraccion de granulos para el experimento VII (tiempo de mezclado de 50 min antes de la granulacion) determinados mediante difraccion de laser y mostrados como una funcion de la fuerza de compactacion de los rodillos.

Tabla 11. Tamanos de partfculas de la primera fraccion de granulos para el experimento VIII (tiempo de mezclado de 75 min antes de la granulacion) determinados mediante difraccion de laser y mostrados como una funcion de la fuerza de compactacion de los rodillos.

Tabla 12. Tamanos de partfculas de la primera fraccion de granulos para el experimento IX (tiempo de mezclado de 55 min antes de la granulacion) determinados mediante difraccion de laser y mostrados como una funcion de la fuerza de compactacion de los rodillos.

Tabla 13.Tamanos de partfculas de la primera fraccion de granulos para el experimento X (tiempo de mezclado de 70 min antes de la granulacion) determinados mediante difraccion de laser y mostrados como una funcion de la fuerza de compactacion de los rodillos.

La resistencia de las tabletas a la pulverizacion se determino como se describe en la seccion de Metodos generales de Deteccion y Caracterizacion. Los resultados se muestran en las Tablas 14-17 como una funcion de la fuerza de compresion que se uso para preparar las tabletas y como una funcion de la fuerza de compactacion de los rodillos que se uso para preparar la primera fraccion de granulos.

Tabla 14. Resistencia de las tabletas a la pulverizacion como una funcion de la fuerza de compresion para el experimento V y la fuerza de compactacion aplicada por los rodillos para la primera fraccion de granulos (tiempo de mezclado de 75 minutos antes de la granulacion, Tipo de composicion D).

Tabla 15. Resistencia de las tabletas a la pulverizacion como una funcion de la fuerza de compresion para el experimento VI y la fuerza de compactacion aplicada por los rodillos para la primera fraccion de granulos (tiempo de mezclado de 20 min antes de la granulacion, Tipo de composicion D).

Tabla 16. Resistencia de las tabletas a la pulverizacion como una funcion de la fuerza de compresion para el experimento VIII y la fuerza de compactacion aplicada por los rodillos para la primera fraccion de granulos (tiempo de mezclado de 75 min antes de la granulacion, Tipo de composicion E).

Tabla 17. Resistencia de las tabletas a la pulverizacion como una funcion de la fuerza de compresion para el experimento IX y la fuerza de compactacion aplicada por los rodillos para la primera fraccion de granulos (tiempo de mezclado de 55 min antes de la granulacion, Tipo de composicion E).

La friabilidad de las tabletas se determino como se describe en la seccion de Metodos generales de Deteccion y Caracterizacion. Los resultados se muestran en las Tablas 18-21 como una funcion de la fuerza de compresion que se uso para preparar las tabletas y como una funcion de la fuerza de compactacion de los rodillos que se uso para preparar la primera fraccion de granulos.

Tabla 18. Friabilidad de las tabletas como una funcion de la fuerza de compresion para el experimento V y la fuerza de compactacion aplicada por los rodillos para la primera fraccion de granulos (tiempo de mezclado de 75 min antes de la granulacion, Tipo de composicion D).

Tabla 19. Friabilidad de las tabletas como una funcion de la fuerza de compresion para el experimento VI y la fuerza de compactacion aplicada por los rodillos para la primera fraccion de granulos (tiempo de mezclado de 20 min antes de la granulacion, Tipo de composicion D).

Tabla 20. Friabilidad de las tabletas como una funcion de la fuerza de compresion para el experimento VIII y la fuerza de compactacion aplicada por los rodillos para la primera fraccion de granulos (tiempo de mezclado de 75 minutos antes de la granulacion, Tipo de composicion E).

Tabla 21. Friabilidad de las tabletas como una funcion de la fuerza de compresion para el experimento IX y la fuerza de compactacion aplicada por los rodillos para la primera fraccion de granulos (tiempo de mezclado de 55 minutos antes de la granulacion, Tipo de composicion E).

El tiempo de desintegracion de las tabletas se determino como se describe en la seccion de Metodos generales de Deteccion y Caracterizacion. Los resultados se muestran en las Tablas 22-23 como una funcion de la fuerza de compresion que se uso para preparar las tabletas y como una funcion de la fuerza de compactacion de los rodillos que se uso para preparar la primera fraccion de granulos.

Claims (16)

REIVINDICACIONES

1. Un granulo producido mediante granulacion por via seca, que comprende una sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)capr[lico y un lubricante, en donde dicho granulo se obtiene mezclando dicha sal de N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprflico y dicho lubricante durante mas de 5 minutos, tal como al menos 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45 o 50 minutos, antes de la granulacion por via seca.

2. Un granulo de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde la cantidad de dicho lubricante es al menos 0,25 % (p/p) o al menos 0,5 % (p/p), tal como al menos 1 % (p/p) o al menos 2 % (p/p), de dicho granulo.

3. Un granulo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde dicha sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprflico es N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprilato de sodio (SNAC).

4. Una composicion farmaceutica que comprende dicho granulo segun se definio en cualquiera de las reivindicaciones anteriores.

5. Una composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 4, en donde dicha composicion comprende, ademas, un ingrediente farmaceuticamente activo, tal como un peptido GLP-1.

6. Una composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 5, en donde dicho peptido GLP-1 comprende una porcion de union a albumina.

7. Una composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 5, en donde dicho peptido GLP-1 es N-epsilon26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-]4-(17-carboxiheptadecanoilamino)butirilamino]etoxi}etoxi)acetilamino]etoxi}etoxi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1(7-37).

8. Una composicion farmaceutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores 4-7, en donde dicha composicion comprende granulos que se han fabricado mediante compactacion por rodillos.

9. Un proceso para producir un granulo que comprende una sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprflico y un lubricante, tal como estearato de magnesio, en donde dicho proceso comprende las etapas de:

a) mezclar dicha sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprflico y dicho lubricante durante mas de 5 minutos; y

b) granular por via seca de la mezcla de la etapa a.

10. Un proceso de acuerdo con la reivindicacion 9, en donde la duracion de dicho mezclado en la etapa a) es al menos 20 minutos, tal como al menos 30 minutos, al menos 40 minutos o al menos 50 minutos.

11. Un proceso de acuerdo con la reivindicacion 9 o 10, en donde la cantidad de dicho lubricante es al menos 0,25 % (p/p) o al menos 0,5 % (p/p), tal como al menos 1 % (p/p) o al menos 2 % (p/p), de dicho granulo.

12. Un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 9-11, en donde el granulo se produce mediante compactacion por rodillos de la mezcla de la etapa a.

13. Un granulo obtenido mediante el proceso segun se definio en cualquiera de las reivindicaciones 9-12.

14. Una composicion farmaceutica que comprende un granulo obtenido mediante el proceso segun se definio en cualquiera de las reivindicaciones 9-12.

15. Una composicion farmaceutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores 4-8 y 14, en donde dicha composicion se encuentra en la forma de una forma de dosificacion solida, tal como una tableta, capsula o bolsita.

16. Una composicion farmaceutica segun se definio en cualquiera de las reivindicaciones 4-8, 14 y 15 o un granulo segun se definio en la reivindicacion 13, para su uso en medicina, tal como para el tratamiento de diabetes u obesidad, en donde dicha composicion o dicho granulo se administran opcionalmente por via oral.