ES2650915T3

ES2650915T3 - Imidazopiridazinas amino-sustituidas

Info

Publication number: ES2650915T3
Application number: ES12806400.3T
Authority: ES
Inventors: Knut Eis; Florian PÜHLER; Ludwig Zorn; Philip Lienau; Detlev Suelzle; Andrea HÄGEBARTH; Ulf Bömer; Kirstin Petersen; Volker Schulze
Original assignee: Bayer Intellectual Property GmbH
Current assignee: Bayer Intellectual Property GmbH
Priority date: 2011-12-12
Filing date: 2012-12-10
Publication date: 2018-01-23
Anticipated expiration: 2032-12-10
Also published as: JP6147761B2; US9643974B2; US20140364435A1; EP2804864B1; JP2015500309A; CN104114559A; WO2013087581A1; CA2858685A1; EP2804864A1; HK1203195A1; CN104114559B

Abstract

Un compuesto de fórmula general (I):**Fórmula** en la que:**Fórmula** representa un grupo seleccionado de:**Fórmula** en las que * indica el punto de unión de dichos grupos con el resto de la molécula; R1 representa un grupo alquilo C2-C6- lineal, un grupo alquilo C3-C6- ramificado o un grupo cicloalquilo C3-C6- que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre sí, de: un átomo de halógeno, un grupo -CN, alquilo C1-C6-, haloalquilo C1-C6-, alquenilo C2-C6-, alquinilo C2-C6-, cicloalquilo C3-C10-, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros que está conectado en forma de espiro; ariloopcionalmente sustituido una o más veces, independientemente entre sí, con un sustituyente R; aril-alquiloxi C1-C6- opcionalmente sustituido una o más veces, independientemente entre sí, con un sustituyente R; heteroarilo- opcionalmente sustituido una o más veces, independientemente entre sí, con un sustituyente R; -C(>=O)NH2, -C(>=O)N(H)R', -C(>=O)N(R')R", -C(>=O)OH, -C(>=O)OR', -NH2, -NHR', -N(R')R", -N(H)C(>=O)R', -N(R')C(>=O)R', -OH, alcoxi C1-C6-, haloalcoxi C1-C6-, -OC(>=O)R', -OC(>=O)NH2, -OC(>=O)NHR', -OC(>=O)N(R')R", -SH, alquilo C1-C6-S-; R2 representa un átomo de hidrógeno; R3 representa un sustituyente seleccionado de: un átomo de halógeno, un grupo -CN, alquilo C1-C6-, haloalquilo C1-C6-, alquenilo C2-C6-, alquinilo C2-C6-, -C(>=O)R', -C(>=O)NH2, -C(>=O)N(H)R', -C(>=O)N(R')R", -NH2, -NHR', -N(R')R", -N(H)C(>=O)R', -N(R)C(>=O)R', -N(H)C(>=O)NH2, -N(H)C(>=O)NHR', -N(H)C(>=O)N(R')R", -N(R')C(>=O)NH2, -N(R')C(>=O)NHR', -N(R')C(>=O)N(R')R", -N(H)C(>=O)OR', -N(R')C(>=O)OR', -NO2, -N(H)S(>=O)R', -N(R')S(>=O)R', -N(H)S(>=O)2R', -N(R')S(>=O)2R', -N>=S(>=O)(R')R", -OH, alcoxi C1-C6-, haloalcoxi C1-C6-, cicloalcoxi C3-C6-, cicloalquilo C3-C6- alcoxi C1-C3-, -OC(>=O)R', -SH, alquilo C1-C6-S-, -S(>=O)R', -S(>=O)2R', -S(>=O)2NH2, -S(>=O)2NHR', -S(>=O)2N(R')R", -S(>=O)(>=NR')R"; R4 representa un sustituyente seleccionado de: un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo -CN, alquilo C1-C6-, haloalquilo C1-C6-, alquenilo C2- C6-, alquinilo C2-C6-, cicloalquilo C3-C10-, heterocicloalquilo- de 3 a 10 miembros, arilo- opcionalmente sustituido una o más veces, independientemente entre sí, con un sustituyente R; heteroarilo- opcionalmente sustituido una o más veces, independientemente entre sí, con un sustituyente R; -C(>=O)NH2, -C(>=O)N(H)R', -C(>=O)N(R')R", -C(>=O)OR', -NH2, -NHR', -N(R')R", -N(H)C(>=O)R', -N(R')C(>=O)R', -N(H)C(>=O)NH2, -N(H)C(>=O)NHR', -N(H)C(>=O)N(R')R", -N(R')C(>=O)NH2, -N(R')C(>=O)NHR', -N(R')C(>=O)N(R')R", -N(H)C(>=O)OR', -N(R')C(>=O)OR', -NO2, -N(H)S(>=O)R', -N(R')S(>=O)R', -N(H)S(>=O)2R', -N(R')S(>=O)2R', -N>=S(>=O)(R')R", -OH, alcoxi C1-C6-, haloalcoxi C1-C6-, -OC(>=O)R', -OC(>=O)NH2, -OC(>=O)NHR', -OC(>=O)N(R')R", -SH, alquilo C1-C6-S-, -S(>=O)R', -S(>=O)2R', -S(>=O)2NH2, -S(>=O)2NHR', -S(>=O)2N(R')R", -S(>=O)(>=NR')R"; R representa un sustituyente seleccionado de: un átomo de halógeno, un grupo -CN, alquilo C1-C6-, haloalquilo C1-C6-, alquenilo C2-C6-, alquinilo C2-C6-, cicloalquilo C3-C10-, heterocicloalquilo- de 3 a 10 miembros, arilo-, heteroarilo-, -C(>=O)R', -C(>=O)NH2, -C(>=O)N(H)R', -C(>=O)N(R')R", -C(>=O)OR', -NH2, -NHR', -N(R')R", -N(H)C(>=O)R', -N(R')C(>=O)R', -N(H)C(>=O)NH2, -N(H)C(>=O)NHR', -N(H)C(>=O)N(R')R", -N(R')C(>=O)NH2, -N(R')C(>=O)NHR', -N(R')C(>=O)N(R')R", -N(H)C(>=O)OR', -N(R')C(>=O)OR', -NO2, -N(H)S(>=O)R', -N(R')S(>=O)R', -N(H)S(>=O)2R', -N(R')S(>=O)2R', -N>=S(>=O)(R')R", -OH, alcoxi C1-C6-, haloalcoxi C1-C6-, -OC(>=O)R', -OC(>=O)NH2, -OC(>=O)NHR', -OC(>=O)N(R')R", -SH, alquilo C1-C6-S-, -S(>=O)R', -S(>=O)2R', -S(>=O)2NH2, -S(>=O)2NHR', -S(>=O)2N(R')R", -S(>=O)(>=NR')R"; R' y R" representan, independientemente entre sí, un sustituyente seleccionado de: alquilo C1-C6-, haloalquilo C1-C6-; n representa un número entero de 0, 1, 2 o 3; o un estereoisómero, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato o una sal del mismo, o una mezcla de los mismos

Description

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El término “opcionalmente sustituido” significa sustitución opcional con los grupos, radicales o fracciones que se especifican.

Sustituyente del sistema de anillos significa un sustituyente unido a un sistema de anillos aromático o no aromático que, por ejemplo, reemplaza un hidrógeno disponible en el sistema de anillos.

Como se usa en el presente documento, la expresión "uno o más", por ejemplo, en la definición de los sustituyentes de los compuestos de las fórmulas generales de la presente invención, se entiende que significa "uno, dos, tres, cuatro o cinco, en particular, uno, dos, tres o cuatro, más en particular, uno, dos o tres, incluso más en particular uno

o dos ".

La invención también incluye todas las variaciones isotópicas adecuadas de un compuesto de la invención. Una variación isotópica de un compuesto de la invención se define como aquella en la que al menos un átomo está reemplazado por un átomo que tiene el mismo número atómico, pero una masa atómica diferente de la masa atómica normal o predominantemente encontrada en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en un compuesto de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor, cloro, bromo y yodo, tales como 2H (deuterio), 3H (tritio), 11C, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 32P, 33P, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F, 36Cl, 82Br, 123I, 124I, 129I e 131I, respectivamente. Ciertas variaciones isotópicas de un compuesto de la invención, por ejemplo, aquellas en las que se incorporan uno o más isótopos radiactivos tales como 3H o 14C, son útiles en estudios de distribución tisular de fármacos y/o de sustratos. Los isótopos tritiados y de carbono-14, es decir, 14C se prefieren en particular por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos tales como el deuterio puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, una mayor semivida in vivo o menores requisitos de dosis y, por lo tanto, en algunas circunstancias, se puede preferir. Las variaciones isotópicas de un compuesto de la invención se pueden preparar, en general, mediante procedimientos convencionales conocidos por un experto en la materia tales como los procedimientos ilustrativos o mediante las preparaciones descritas en los ejemplos que siguen usando variaciones isotópicas apropiadas de reactivos adecuados.

Cuando, en el presente documento, se usa la forma den plural del término compuestos, sales, polimorfos, hidratos, solvatos y similares, se entiende también un solo compuesto, una sal, un polimorfo, un isómero, un hidrato, un solvato o similares.

Por "compuesto estable" o "estructura estable" se entiende un compuesto que es suficientemente robusto para sobrevivir al aislamiento a un grado útil de pureza a partir de una mezcla de reacción, y la formulación en un agente terapéutico eficaz.

Los compuestos de la presente invención pueden contener uno o más centros asimétricos, dependiendo de la ubicación y de la naturaleza de los diversos sustituyentes deseados. Los átomos de carbono asimétricos pueden estar presentes en la configuración (R) o (S), dando lugar a mezclas racémicas en el caso de un único centro asimétrico, y mezclas diastereoméricas en el caso de múltiples centros asimétricos. En ciertos casos, la asimetría también puede estar presente debido a la rotación restringida alrededor de un enlace dado, por ejemplo, el enlace central unido a dos anillos aromáticos sustituidos de los compuestos especificados.

Los compuestos de la presente invención pueden contener átomos de azufre que son asimétricos, tales como un grupo sulfóxido asimétrico o sulfoximina, de estructura

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por ejemplo, en la que * indica átomos a los que se puede unir el resto de la molécula.

Los sustituyentes en un anillo también pueden estar presentes en forma cis o trans. Se entiende que la totalidad de dichas configuraciones (incluyendo enantiómeros y diastereómeros) están incluidas dentro del alcance de la presente invención.

Los compuestos preferidos son aquellos que producen la actividad biológica más deseable. También se incluyen dentro del alcance de la presente invención isómeros y estereoisómeros separados, puros o parcialmente purificados, o mezclas racémicas o diastereoméricas de los compuestos de la presente invención. La purificación y separación de dichos materiales se puede realizar mediante técnicas convencionales conocidas en la técnica.

Los isómeros ópticos pueden obtenerse por resolución de las mezclas racémicas de acuerdo con procedimientos convencionales, por ejemplo, mediante la formación de sales diastereoisoméricas usando un ácido o una base ópticamente activo o la formación de diastereómeros covalentes. Los ejemplos de ácidos apropiados son ácido tartárico, diacetiltartárico, ditoluoiltartárico y alcanforsulfónico. Las mezclas de diastereoisómeros se pueden separar en sus diastereómeros individuales basándose en sus diferencias físicas y/o químicas mediante procedimientos

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conocidos en la técnica, por ejemplo, mediante cromatografía o cristalización fraccionada. Las bases o ácidos ópticamente activos se liberan después de las sales diastereoméricas separadas. Un procedimiento diferente para la separación de isómeros ópticos implica el uso de cromatografía quiral (por ejemplo, columnas de HPLC quiral), con

o sin derivatización convencional, elegida óptimamente para aumentar al máximo la separación de los enantiómeros. Las columnas de HPLC quirales adecuadas son fabricadas por Daicel, por ejemplo, Chiracel OD y Chiracel OJ entre muchos otros, todos seleccionables de manera rutinaria. También son útiles las separaciones enzimáticas, con o sin derivatización. Los compuestos ópticamente activos de la presente invención también pueden obtenerse por síntesis quirales usando materiales de partida ópticamente activos.

Para limitar diferentes tipos de isómeros entre sí, se hace referencia a la Sección E de las Reglas IUPAC (Pure Appl Chem 45, 11-30, 1976).

La presente invención incluye todos los posibles estereoisómeros de los compuestos de la presente invención como estereoisómeros individuales, o como cualquier mezcla de dichos estereoisómeros, por ejemplo, isómeros R o S, o isómeros E o Z, en cualquier proporción. El aislamiento de un solo estereoisómero, por ejemplo, un solo enantiómero o un solo diastereómero, de un compuesto de la presente invención puede conseguirse mediante cualquier procedimiento adecuado del estado de la técnica, tal como cromatografía, en especial, cromatografía quiral, por ejemplo.

Además, los compuestos de la presente invención pueden existir en forma de tautómeros. Por ejemplo, cualquier compuesto de la presente invención que contenga una fracción de pirazol como un grupo heteroarilo, por ejemplo, puede existir como un tautómero 1H, o un tautómero 2H, o incluso una mezcla en cualquier cantidad de los dos tautómeros, o una fracción triazol, por ejemplo, puede existir como un tautómero 1H, un tautómero 2H o un tautómero 4H, o incluso una mezcla en cualquier cantidad de dichos tautómeros 1 H, 2H y 4H, en concreto:

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tautómero 1H tautómero 2H tautómero 4H

La presente invención incluye todos los tautómeros posibles de los compuestos de la presente invención como tautómeros individuales, o como cualquier mezcla de dichos tautómeros, en cualquier proporción.

Además, los compuestos de la presente invención pueden existir como N-óxidos, que se definen como aquellos en los que al menos un nitrógeno de los compuestos de la presente invención está oxidado. La presente invención incluye todos los posibles N-óxidos.

La presente invención también se refiere a formas útiles de los compuestos como se desvelan en el presente documento, tales como hidratos, solvatos, sales, en particular, sales farmacéuticamente aceptables y coprecipitados.

Los compuestos de la presente invención pueden existir como un hidrato, o como un solvato, en el que los compuestos de la presente invención contienen disolventes polares, en particular, agua, metanol o etanol, por ejemplo, como elemento estructural de la red cristalina de los compuestos. La cantidad de disolventes polares, en particular, agua, puede existir en una relación estequiométrica o no estequiométrica. En el caso de los solvatos estequiométricos, son posibles, por ejemplo, hemi-, (semi-), mono-, sesqui-, di-, tri-, tetra-, penta-etc. solvatos o hidratos, respectivamente. La presente invención incluye la totalidad de dichos hidratos o solvatos.

Además, los compuestos de la presente invención pueden existir en forma libre, por ejemplo, como una base libre o como un ácido libre, o como una sal interna, o puede existir en forma de una sal. Dicha sal puede ser cualquier sal, ya sea una sal de adición orgánica o inorgánica, en particular, cualquier sal de adición orgánica o inorgánica farmacéuticamente aceptable, usada habitualmente en farmacia.

La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal de adición de ácido inorgánica u orgánica relativamente no tóxica de un compuesto de la presente invención. Por ejemplo, véase S. M. Berge, y col. "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19.

Una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de los compuestos de la presente invención puede ser, por ejemplo, una sal de adición de ácido de un compuesto de la presente invención que porta un átomo de nitrógeno, en una cadena o en un anillo, por ejemplo, que es suficientemente básico, tal como una sal de adición de ácido con un ácido inorgánico, tal como ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, sulfúrico, bisulfúrico, fosfórico o nítrico, por ejemplo, o con un ácido orgánico, tal como ácido fórmico, acético, acetoacético, pirúvico, trifluoroacético, propiónico, butírico, hexanoico, heptanoico, undecanoico, láurico, benzoico, salicílico, 2-(4-hidroxi-benzoil)-benzoico, alcanfórico, cinámico, ciclopentanopropiónico, diglucónico, 3-hidroxi-2-naftoico, nicotínico, pamoico, pectínico, persulfúrico, 3fenilpropiónico, pírico, piválico, 2-hidroxietanosulfonato, itacónico, sulfámico, trifluorometanosulfónico, dodecilsulfúrico, etansulfónico, bencenosulfónico, para-toluenosulfónico, metansulfónico, 2-naftalenosulfónico,

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naftalindisulfónico, ácido alcanforosulfónico, cítrico, tartárico, esteárico, láctico, oxálico, malónico, succínico, málico, adípico, algínico, maleico, fumárico, D-glucónico, mandélico, ascórbico, glucoheptanoico, glicerofosfórico, aspártico, sulfosalicílico, hemisulfúrico o tiociánico, por ejemplo.

Además, otra sal adecuadamente farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la presente invención que es suficientemente ácido es una sal de metal alcalino, por ejemplo, una sal de sodio o potasio, una sal de metal alcalinotérreo, por ejemplo, una sal de calcio o magnesio, una sal de amonio o una sal con una base orgánica que proporciona un catión fisiológicamente aceptable, por ejemplo, una sal con N-metil-glucamina, dimetil-glucamina, etil-glucamina, lisina, diciclohexilamina, 1,6-hexadiamina, etanolamina, glucosamina, sarcosina, serinol, tris-hidroximetil-aminometano, aminopropandiol, base sovak, 1-amino-2,3,4-butantriol. Además, los grupos que contienen nitrógeno básico pueden ser cuaternizados con agentes tales como haluros de alquilo inferior tales como cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo; sulfatos de dialquilo tales como sulfato de dimetilo, dietilo y dibutilo; y sulfatos de diamilo, haluros de cadena larga tales como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estirilo, haluros de aralquilo como los bromuros de bencilo y fenetilo y otros.

Los expertos en la materia reconocerán además que las sales de adición de ácido de los compuestos reivindicados pueden prepararse mediante la reacción de los compuestos con el ácido inorgánico u orgánico apropiado a través de cualquiera de un número de procedimientos conocidos. Como alternativa, las sales de metales alcalinos y alcalinotérreos de compuestos ácidos de la invención se preparan haciendo reaccionar los compuestos de la invención con la base apropiada a través de una variedad de procedimientos conocidos.

La presente invención incluye todas las sales posibles de los compuestos de la presente invención como sales individuales, o como cualquier mezcla de dichas sales, en cualquier proporción.

Además, la presente invención incluye todas las posibles formas cristalinas, o polimorfos, de los compuestos de la presente invención, ya sea como polimorfos individuales, o como una mezcla de más de un polimorfo, en cualquier proporción.

De acuerdo con una segunda realización del primer aspecto, la presente invención engloba compuestos de fórmula general (I) anterior, en la que:

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representa un grupo seleccionado de:

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en las que * indica el punto de unión de dichos grupos con el resto de la molécula;

R1 representa un grupo alquilo C2-C6-lineal, un grupo alquilo C3-C6-ramificado o un grupo cicloalquilo C3-C6-que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre sí, de:

un átomo de halógeno, un grupo -CN, alquilo C1-C6-, haloalquilo C1-C6-, alquenilo C2-C6-, alquinilo C2-C6-, cicloalquilo C3-C10-, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros que está conectado en forma de espiro; ariloopcionalmente sustituido una o más veces, independientemente entre sí, con un sustituyente R; aril-alquiloxi C1-C6-opcionalmente sustituido una o más veces, independientemente entre sí, con un sustituyente R; heteroarilo-opcionalmente sustituido una o más veces, independientemente entre sí, con un sustituyente R; C(=O)NH2, -C(=O)N(H)R', -C(=O)N(R')R", -C(=O)OH, -C(=O)OR', -NH2, -NHR', -N(R')R", -N(H)C(=O)R', -N(R')C(=O)R', -OH, alcoxi C1-C6-, haloalcoxi C1-C6-, -OC(=O)R', -OC(=O)NH2, -OC(=O)NHR', OC(=O)N(R')R", -SH, alquilo C1-C6-S-;

R2 representa un átomo de hidrógeno;

R3 representa un sustituyente seleccionado de:

un átomo de halógeno, un grupo -CN, alquilo C1-C6-, haloalquilo C1-C6-, alquenilo C2-C6-, alquinilo C2-C6-, -C(=O)R', -C(=O)NH2, -C(=O)N(H)R', -C(=O)N(R')R", -NH2, -NHR', -N(R')R", -N(H)C(=O)R', -N(R')C(=O)R', -N(H)C(=O)NH2, -N(H)C(=O)NHR', -N(H)C(=O)N(R')R", -N(R')C(=O)NH2, -N(R')C(=O)NHR', -N(R')C(=O)N(R')R", -N(H)C(=O)OR', -N(R')C(=O)OR', -NO2, -N(H)S(=O)R', -N(R')S(=O)R', -N(H)S(=O)2R', -N(R')S(=O)2R', -N=S(=O)(R')R", -OH, alcoxi C1-C6-, haloalcoxi C1-C6-, cicloalcoxi C3-C6-, cicloalquilo C3-C6

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alcoxi C1-C3-, -OC(=O)R', -SH, alquilo C1-C6-S-, -S(=O)R', -S(=O)2R', -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHR', -S(=O)2N(R')R", -S(=O)(=NR')R";

R4 representa un sustituyente seleccionado de:

un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo -CN, alquilo C1-C6-, haloalquilo C1-C6-, cicloalquilo C3-C10-, arilo-, heteroarilo-;

R representa un sustituyente seleccionado de:

un átomo de halógeno, un grupo -CN, alquilo C1-C6-, haloalquilo C1-C6-, alquenilo C2-C6-, alquinilo C2-C6-, cicloalquilo C3-C10-, heterocicloalquilo-de 3 a 10 miembros, arilo-, heteroarilo-, -C(=O)R', -C(=O)NH2, -C(=O)N(H)R', -C(=O)N(R')R", -C(=O)OR', -NH2, -NHR', -N(R')R", -N(H)C(=O)R', -N(R')C(=O)R', -N(H)C(=O)NH2, -N(H)C(=O)NHR', -N(H)C(=O)N(R')R", -N(R')C(=O)NH2, -N(R')C(=O)NHR', -N(R')C(=O)N(R')R", -N(H)C(=O)OR', -N(R')C(=O)OR', -NO2, -N(H)S(=O)R', -N(R')S(=O)R', -N(H)S(=O)2R', -N(R')S(=O)2R', -N=S(=O)(R')R", -OH, alcoxi C1-C6-, haloalcoxi C1-C6-, -OC(=O)R', -OC(=O)NH2, -OC(=O)NHR', -OC(=O)N(R')R", -SH, alquilo C1-C6-S-, -S(=O)R', -S(=O)2R', -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHR', -S(=O)2N(R')R", -S(=O)(=NR')R";

R' y R" representan, independientemente entre sí, un sustituyente seleccionado de:

alquilo C1-C6-, haloalquilo C1-C6-;

n representa un número entero de 0, 1, 2 o 3;

o un estereoisómero, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato o una sal de los mismos, o una mezcla de los mismos.

De acuerdo con variante de la segunda realización del primer aspecto, la presente invención engloba compuestos de fórmula general (I) anterior, en la que:

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representa un grupo seleccionado de:

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un átomo de halógeno, un grupo -CN, alquilo C1-C6-, haloalquilo C1-C6-, alquenilo C2-C6-, alquinilo C2-C6-, cicloalquilo C3-C10-; arilo-opcionalmente sustituido una o más veces, independientemente entre sí, con un sustituyente R; aril-alquiloxi C1-C6-opcionalmente sustituido una o más veces, independientemente entre sí, con un sustituyente R; heteroarilo-opcionalmente sustituido una o más veces, independientemente entre sí, con un sustituyente R; -C(=O)NH2, -C(=O)N(H)R', -C(=O)N(R')R", -C(=O)OH, -C(=O)OR', -NH2, -NHR', -N(R')R", -N(H)C(=O)R', -N(R')C(=O)R', -OH, alcoxi C1-C6-, haloalcoxi C1-C6-, -OC(=O)R', -OC(=O)NH2, -OC(=O)NHR', -OC(=O)N(R')R", -SH, alquilo C1-C6-S-;

R2 representa un átomo de hidrógeno;

R3 representa un sustituyente seleccionado de:

un átomo de halógeno, un grupo -CN, alquilo C1-C6-, haloalquilo C1-C6-, alquenilo C2-C6-, alquinilo C2-C6-, -C(=O)R', -C(=O)NH2, -C(=O)N(H)R', -C(=O)N(R')R", -NH2, -NHR', -N(R')R", -N(H)C(=O)R', -N(R')C(=O)R', -N(H)C(=O)NH2, -N(H)C(=O)NHR', -N(H)C(=O)N(R')R", -N(R')C(=O)NH2, -N(R')C(=O)NHR', -N(R')C(=O)N(R')R", -N(H)C(=O)OR', -N(R')C(=O)OR', -NO2, -N(H)S(=O)R', -N(R')S(=O)R', -N(H)S(=O)2R', -N(R')S(=O)2R', -N=S(=O)(R')R", -OH, alcoxi C1-C6-, haloalcoxi C1-C6-, -OC(=O)R', -SH, alquilo C1-C6-S-, -S(=O)R', -S(=O)2R', -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHR', -S(=O)2N(R')R", -S(=O)(=NR')R";

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alquilo C1-C6-, haloalquilo C1-C6-;

n representa un número entero de 0 o 1;

De acuerdo con una variante de la tercera realización del primer aspecto, la presente invención engloba compuestos de fórmula general (I) anterior, en la que:

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representa un grupo seleccionado de:

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R2 representa un átomo de hidrógeno;

R3 representa un sustituyente seleccionado de:

un átomo de halógeno, un grupo -CN, alquilo C1-C6-, haloalquilo C1-C6-, -OH, alcoxi C1-C6-, haloalcoxi C1-C6-;

R4 representa un sustituyente seleccionado de:

R representa un sustituyente seleccionado de:

un átomo de halógeno, un grupo -CN, alquilo C1-C6-, haloalquilo C1-C6-, alquenilo C2-C6-, alquinilo C2-C6-, cicloalquilo C3-C10-, heterocicloalquilo-de 3 a 10 miembros, arilo-, heteroarilo-, -C(=O)R', -C(=O)NH2, -C(=O)N(H)R', -C(=O)N(R')R", -C(=O)OR', -NH2, -NHR', -N(R')R", -N(H)C(=O)R', -N(R')C(=O)R', -N(H)C(=O)NH2, -N(H)C(=O)NHR', -N(H)C(=O)N(R')R", -N(R')C(=O)NH2, -N(R')C(=O)NHR', -N(R')C(=O)N(R')R", -N(H)C(=O)OR', -N(R')C(=O)OR', -NO2, -N(H)S(=O)R', -N(R')S(=O)R', -N(H)S(=O)2R', -N(R')S(=O)2R', -N=S(=O)(R')R", -OH, alcoxi C1-C6-, haloalcoxi C1-C6-, -OC(=O)R', -OC(=O)NH2, -OC(=O)NHR', -OC(=O)N(R')R", -SH, alquilo C1-C6-S-, -S(=O)R', -S(=O)2R', -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHR',

15

imagen17

5

10

15

20

25

30

35

De acuerdo con una variante de la cuarta realización del primer aspecto, la presente invención engloba compuestos de fórmula general (I) anterior, en la que:

imagen16

representa un grupo seleccionado de:

imagen14

un átomo de halógeno, un grupo -CN, alquilo C1-C3-, haloalquilo C1-C3-, cicloalquilo C3-C6-; ariloopcionalmente sustituido una o dos veces, independientemente entre sí, con un sustituyente R; aril-alquiloxi C1-C6-opcionalmente sustituido una o más veces, independientemente entre sí, con un sustituyente R; heteroarilo-opcionalmente sustituido una o dos veces, independientemente entre sí, con un sustituyente R; -C(=O)NH2, -NH2, -NHR', -N(R')R", -OH, alcoxi C1-C3-, haloalcoxi C1-C3-;

R2 representa un átomo de hidrógeno;

R3 representa un sustituyente seleccionado de:

R4 representa un sustituyente seleccionado de:

R representa un sustituyente seleccionado de:

alquilo C1-C6-, haloalquilo C1-C6-;

n representa un número entero de 0 o 1;

De acuerdo con una quinta realización del primer aspecto, la presente invención engloba compuestos de fórmula general (I) anterior, en la que:

imagen18

17

representa un grupo seleccionado de:

imagen12

en las que * indica el punto de unión de dichos grupos con el resto de la molécula; R1 representa un grupo alquilo C2-C6-lineal, un grupo alquilo C3-C6-ramificado o un grupo cicloalquilo C3-C6-que 5 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre sí, de: un heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros que está conectado en forma de espiro; arilo-opcionalmente sustituido una o dos veces, independientemente entre sí, con un sustituyente R; aril-alquiloxi C1-C6opcionalmente sustituido una o más veces, independientemente entre sí, con un sustituyente R; R2 representa un átomo de hidrógeno; 10 R3 representa un sustituyente seleccionado de:

un grupo alcoxi C1-C6-, cicloalcoxi C3-C6-, cicloalquil C3-C6-alcoxi C1-C3-, -NHR', -OH; R4 representa un átomo de hidrógeno; n representa un número entero de 0 o 1;

o un estereoisómero, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato o una sal de los mismos, o una mezcla de 15 los mismos.

De acuerdo con una variante de la quinta realización del primer aspecto, la presente invención engloba compuestos de fórmula general (I) anterior, en la que:

imagen19

representa un grupo seleccionado de:

imagen14

20 en las que * indica el punto de unión de dichos grupos con el resto de la molécula; R1 representa un grupo alquilo C2-C6-lineal, que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de: arilo-opcionalmente sustituido una o dos veces, independientemente entre sí, con un sustituyente R; aril25 alquiloxi C1-C6-opcionalmente sustituido una o más veces, independientemente entre sí, con un sustituyente R; R2 representa un átomo de hidrógeno; R3 representa un sustituyente seleccionado de: un grupo alcoxi C1-C6; 30 R4 representa un átomo de hidrógeno; n representa un número entero de 0 o 1;

18 5

10

15

20

25

30

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40

En una realización adicional del aspecto anteriormente mencionado, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que:

imagen16

representa un grupo seleccionado de:

imagen14

en las que * indica el punto de unión de dichos grupos con el resto de la molécula.

un átomo de halógeno, un grupo -CN, alquilo C1-C6-, haloalquilo C1-C6-, alquenilo C2-C6-, alquinilo C2-C6-, cicloalquilo C3-C10-, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros que está conectado en forma de espiro; ariloopcionalmente sustituido una o más veces, independientemente entre sí, con un sustituyente R; aril-alquiloxi C1-C6-opcionalmente sustituido una o más veces, independientemente entre sí, con un sustituyente R; heteroarilo-opcionalmente sustituido una o más veces, independientemente entre sí, con un sustituyente R; -C(=O)NH2, -C(=O)N(H)R', -C(=O)N(R')R", -C(=O)OH, -C(=O)OR', -NH2, -NHR', -N(R')R", -N(H)C(=O)R', -N(R')C(=O)R', -OH, alcoxi C1-C6-, haloalcoxi C1-C6-, -OC(=O)R', -OC(=O)NH2, -OC(=O)NHR', -OC(=O)N(R')R", -SH, alquilo C1-C6-S-.

un átomo de halógeno, un grupo -CN, alquilo C1-C6-, haloalquilo C1-C6-, alquenilo C2-C6-, alquinilo C2-C6-, cicloalquilo C3-C10-; arilo-opcionalmente sustituido una o más veces, independientemente entre sí, con un sustituyente R; aril-alquiloxi C1-C6-opcionalmente sustituido una o más veces, independientemente entre sí, con un sustituyente R; heteroarilo-opcionalmente sustituido una o más veces, independientemente entre sí, con un sustituyente R; -C(=O)NH2, -C(=O)N(H)R', -C(=O)N(R')R", -C(=O)OH, -C(=O)OR', -NH2, -NHR', -N(R')R", -N(H)C(=O)R', -N(R')C(=O)R', -OH, alcoxi C1-C6-, haloalcoxi C1-C6-, -OC(=O)R', -OC(=O)NH2, -OC(=O)NHR', -OC(=O)N(R')R", -SH, alquilo C1-C6-S-.

R2 representa un átomo de hidrógeno.

R3 representa un sustituyente seleccionado de:

un átomo de halógeno, un grupo -CN, alquilo C1-C6-, haloalquilo C1-C6-, alquenilo C2-C6-, alquinilo C2-C6-, -C(=O)R', -C(=O)NH2, -C(=O)N(H)R', -C(=O)N(R')R", -NH2, -NHR', -N(R')R", -N(H)C(=O)R', -N(R')C(=O)R', -N(H)C(=O)NH2, -N(H)C(=O)NHR', -N(H)C(=O)N(R')R", -N(R')C(=O)NH2, -N(R')C(=O)NHR', -N(R')C(=O)N(R')R", -N(H)C(=O)OR', -N(R')C(=O)OR', -NO2, -N(H)S(=O)R', -N(R')S(=O)R', -N(H)S(=O)2R', -N(R')S(=O)2R', -N=S(=O)(R')R", -OH, alcoxi C1-C6-, haloalcoxi C1-C6-, cicloalcoxi C3-C6-, cicloalquil C3-C6alcoxi C1-C3-, -OC(=O)R', -SH, alquilo C1-C6-S-, -S(=O)R', -S(=O)2R', -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHR', -S(=O)2N(R')R", -S(=O)(=NR')R".

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5

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30

R3 representa un sustituyente seleccionado de:

un átomo de halógeno, un grupo -CN, alquilo C1-C6-, haloalquilo C1-C6-, -OH, alcoxi C1-C6-, haloalcoxi C1-C6-.

n representa un número entero de 0 o 1.

un átomo de halógeno, un grupo -CN, alquilo C1-C3-, haloalquilo C1-C3-, cicloalquilo C3-C6-, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros que está conectado en forma de espiro; arilo-opcionalmente sustituido una o dos veces, independientemente entre sí, con un sustituyente R; aril-alquiloxi C1-C6-opcionalmente sustituido una o más veces, independientemente entre sí, con un sustituyente R; heteroarilo-opcionalmente sustituido una o dos veces, independientemente entre sí, con un sustituyente R; -C(=O)NH2, -NH2, -NHR', -N(R')R", -OH, alcoxi C1-C3-, haloalcoxi C1-C3-.

un átomo de halógeno, un grupo -CN, alquilo C1-C3-, haloalquilo C1-C3-, cicloalquilo C3-C6-; ariloopcionalmente sustituido una o dos veces, independientemente entre sí, con un sustituyente R; aril-alquiloxi C1-C6-opcionalmente sustituido una o más veces, independientemente entre sí, con un sustituyente R; heteroarilo-opcionalmente sustituido una o dos veces, independientemente entre sí, con un sustituyente R; -C(=O)NH2, -NH2, -NHR', -N(R')R", -OH, alcoxi C1-C3-, haloalcoxi C1-C3-.

representa un grupo seleccionado de:

imagen21

imagen16

representa un grupo seleccionado de:

21 5

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15

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imagen22

representa un grupo seleccionado de:

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R1 representa un grupo alquilo C2-C6-lineal, un grupo alquilo C3-C6-ramificado o un grupo cicloalquilo C3-C6-, que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de:

heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros que está conectado en forma de espiro, arilo-opcionalmente sustituido una o dos veces, independientemente entre sí, con un sustituyente R; aril-alquiloxi C1-C6-opcionalmente sustituido una o más veces, independientemente entre sí, con un sustituyente R.

R1 representa un grupo alquilo C2-C6-lineal, que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de:

arilo-opcionalmente sustituido una o dos veces, independientemente entre sí, con un sustituyente R; arilalquiloxi C1-C6-opcionalmente sustituido una o más veces, independientemente entre sí, con un sustituyente

R. En una realización adicional del aspecto anteriormente mencionado, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que: R3 representa un sustituyente seleccionado de: un grupo alcoxi C1-C6-, cicloalcoxi C3-C6-, cicloalquil C3-C6-alcoxi C1-C3-, OH-, -NHR'-. En una realización adicional del aspecto anteriormente mencionado, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que: R3 representa un sustituyente seleccionado de: un grupo cicloalcoxi C3-C6-. En una realización adicional del aspecto anteriormente mencionado, la invención se refiere a compuestos de fórmula

(I), en la que: R3 representa un sustituyente seleccionado de:

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un grupo cicloalquil C3-C6-alcoxi C1-C3-. En una realización adicional del aspecto anteriormente mencionado, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que: R3 representa un sustituyente seleccionado de: un grupo OH-. En una realización adicional del aspecto anteriormente mencionado, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que: R3 representa un sustituyente seleccionado de: un grupo -NHR'-. En una realización adicional del aspecto anteriormente mencionado, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que: R3 representa un sustituyente seleccionado de: un grupo alcoxi C1-C6-. En una realización adicional del aspecto anteriormente mencionado, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que: R4 representa un átomo de hidrógeno. En una realización adicional del aspecto anteriormente mencionado, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que: n representa un número entero de 0. En una realización adicional del aspecto anteriormente mencionado, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que: n representa un número entero de 1. En una realización adicional del aspecto anteriormente mencionado, la invención se refiere a compuestos de fórmula

(I), de acuerdo con cualquiera de las realizaciones mencionadas anteriormente, en forma de un estereoisómero, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato o una sal de los mismos, o una mezcla de los mismos. Se ha de entender que la presente invención se refiere a cualquier subcombinación dentro de cualquier realización o

aspecto de la presente invención de compuestos de fórmula general (I), anterior.

Todavía más particularmente, la presente invención abarca compuestos de fórmula general (I) que se desvelan en el apartado de ejemplos del presente texto que se presenta más adelante. De acuerdo con otro aspecto, la presente invención cubre procedimientos de preparación de compuestos de la

presente invención, comprendiendo dichos procedimientos las etapas descritas en el apartado experimental del

presente documento. De acuerdo con un aspecto adicional, la presente invención abarca el uso de los procedimientos anteriormente mencionados de compuestos intermedios que son útiles en la preparación de compuestos de la presente invención de fórmula general (I), en particular, en el procedimiento descrito en el presente documento. En particular, la presente invención abarca compuestos de fórmula general (V):

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en la que A, R2, R3, R4 y n son como se han definido para el compuesto de fórmula general (I) anterior, y X representa un átomo de halógeno, por ejemplo, un átomo de cloro, bromo o yodo, o un grupo perfluoroalquilsulfonato, por ejemplo, tal como un grupo trifluorometilsulfonato o un grupo nonafluorobutilsulfonato,

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por ejemplo.

De acuerdo con otro aspecto más, la presente invención engloba el uso de los compuestos intermedios de fórmula general (V):

imagen24

5 en la que A, R2, R3, R4 y n son como se han definido para el compuesto de fórmula general (I) anterior, y X representa un átomo de halógeno, por ejemplo. un átomo de cloro, bromo o yodo, o un grupo perfluoroalquilsulfonato, por ejemplo, tal como un grupo triofluorometilsulfonato, por ejemplo, para la preparación de un compuesto de fórmula general (I) como se ha definido anteriormente.

Apartado experimental

10 En la siguiente tabla, se enumeran las abreviaturas usadas en el presente párrafo y en el apartado de ejemplos.

Abreviatura: Significado

DMSO: dimetilsulfóxido

THF: tetrahidrofurano

RMN: resonancia magnética nuclear

DMF: N,N-dimetilformamida

TFA: ácido trifluoroacético

MS: espectroscopia de masas

Rt: Tiempo de retención

HPLC, LC: cromatografía de líquidos de alta resolución

h: hora/s

min: Minuto/s

PdCl2(PPh3)2

Síntesis de compuestos (descripción general):

Los compuestos de la presente invención se pueden preparar como se describe en el siguiente apartado. El Esquema 1 y los procedimientos descritos a continuación ilustran rutas sintéticas generales para la obtención de los

15 compuestos de fórmula general (I) de la invención y no pretenden ser limitantes. Es evidente para el experto en la materia que el orden de las transformaciones según lo ilustrado en el Esquema 1 se puede modificar de varias maneras. Por lo tanto, el orden de las transformaciones ilustradas en el Esquema 1 no pretende ser limitante. Además, la interconversión de cualquiera de los sustituyentes, R1, R2, R3, R4 y A, se puede realizar antes y/o después de las transformaciones ilustradas.

20 Estas modificaciones pueden ser tales como la introducción de grupos protectores, la escisión de grupos protectores, el intercambio, la reducción o la oxidación de grupos funcionales, la halogenación, la metalización, la sustitución u otras reacciones conocidas por el experto en la materia. Estas transformaciones incluyen aquellas que introducen una funcionalidad que permite una mayor interconversión de los sustituyentes. Los grupos protectores apropiados y su introducción y escisión son bien conocidos por el experto en la materia (véase por ejemplo T. W.

25 Greene y P. G. M. Wuts en “Protective Groups in Organic Synthesis”, 3ª edición, Wiley 1999). En los párrafos siguientes, se describen ejemplos específicos. Además, es posible que se puedan realizar dos o más etapas sucesivas sin realizarse el tratamiento entre dichas etapas, por ejemplo, una reacción en "un solo recipiente", como es bien conocido por el experto en la materia.

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imagen25

imagen26

en la que A, R2, R3, R4 y n son como se han definido para el compuesto de fórmula general (I) anterior, y X representa un grupo saliente, tal como un átomo de halógeno, por ejemplo, un átomo de cloro, bromo o yodo, o un grupo perfluoroalquilsulfonato, por ejemplo, tal como un grupo trifluorometilsulfonato o un grupo nonafluorobutilsulfonato, por ejemplo, para reaccionar con un compuesto de fórmula general (III).

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en la que R1 se define para el compuesto de fórmula general (I) anterior, dando así un compuesto de fórmula general (I):

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10 en la que A, R1, R2, R3, R4 y n son como se definieron para el compuesto de fórmula general (I) anterior:

Parte general

Las denominaciones químicas se generaron usando ACD/Name Batch Versión 12.01.

Procedimientos de HPLC: Procedimiento 1:

15 Instrumento: Waters Acquity UPLCMS ZQ4000; Columna: Acquity UPLC BEH C18 1,7 μm, 50 x 2,1 mm; eluyente A: agua + ácido fórmico al 0,05 % en volumen; eluyente B: acetonitrilo + ácido fórmico al 0,05 % en volumen. Gradiente: 0-1,6 min de B al 1-99 %, 1,6-2,0 min de B al 99 %; flujo de 0,8 ml/min; temperatura: 60 ºC; inyección: 2 μl; exploración DAD: 210400 nm; ELSD.

Procedimiento 2:

20 Instrumento: Waters Acquity UPLCMS SQD 3001; Columna: Acquity UPLC BEH C18 1,7 µm, 50 x 2,1 mm; eluyente

A: agua + ácido fórmico al 0,1 % en volumen (95 %); eluyente B: acetonitrilo. Gradiente: 0-1,6 min de B al 1-99 %, 1,6-2,0 min de B al 99 %; flujo de 0,8 ml/min; temperatura: 60 ºC; inyección: 2 µl; exploración DAD: 210-400 nm; ELSD.

Procedimiento 3:

25 Instrumento: Waters Acquity UPLCMS SQD; Columna: Acquity UPLC BEH C18 1,7 µm, 50 x 2,1 mm; eluyente A: agua + ácido fórmico al 0,05 % en volumen (95 %); eluyente B: acetonitrilo + ácido fórmico al 0,05 % en volumen (95 %). Gradiente: 0-1,6 min de B al 1-99 %, 1,6-2,0 min de B al 99 %; flujo de 0,8 ml/min; temperatura: 60 ºC; inyección: 2 µl; exploración DAD: 210-400 nm; ELSD.

Procedimiento 4:

30 Instrumento: Waters Acquity UPLC-MS SQD; Columna: Acquity UPLC BEH C18 1,7 µm, 50 x 2,1 mm; eluyente A: agua + ácido fórmico al 0,1 % en volumen (99 %); eluyente B: acetonitrilo. Gradiente: 0-1,6 min de B al 1-99 %, 1,62,0 min de B al 99 %; flujo de 0,8 ml/min; temperatura: 60 ºC; inyección: 2 µl; exploración DAD: 210-400 nm; ELSD.

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35

Procedimiento 5:

Instrumento: Waters Acquity UPLCMS SQD 3001; Columna: Acquity UPLC BEH C18 1,7 µm, 50 x 2,1 mm; eluyente

A: agua + amoníaco al 0,2 % en volumen (32 %); eluyente B: acetonitrilo. Gradiente: 0-1,6 min de B al 1-99 %, 1,62,0 min de B al 99 %; flujo de 0,8 ml/min; temperatura: 60 ºC; inyección: 2 µl; exploración DAD: 210-400 nm; ELSD.

Productos intermedios Producto intermedio 1 3-Bromo-6-cloro-imidazo[1,2-b]piridazina

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La 3-bromo-6-cloro-imidazo[1,2-b]piridazina se sintetizó según lo descrito, por ejemplo, en los documentos WO 2007/147646 o DE 10 2006 029447, por ejemplo, de la siguiente manera:

Etapa 1: Preparación de 6-Cloroimidazo[1,2-b]piridazina:

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Se calentaron 5,0 g (38,6 mmol) de 3-amino-6-cloropiridazina junto con 4,7 ml (40 mmol) de cloroacetaldehído (concentración del 55 % en agua) en 15 ml de n-butanol a 120 ºC durante un período de 5 días. Una vez completada la reacción, se añadió la mezcla de reacción a solución saturada de bicarbonato sódico y se extrajo tres veces con acetato de etilo. A continuación, se lavaron las fases orgánicas combinadas con solución saturada de cloruro sódico y se secaron sobre sulfato de sodio, y se retiró el disolvente al vacío. En la purificación final mediante cromatografía sobre gel de sílice, se aislaron 4,17 g (70 %) del producto deseado en forma de un sólido blanco amorfo. 1H-RMN (CLOROFORMO-d): δ [ppm] = 7,06 (d, 1H); 7,79 (d, 1H); 7,92, (d, 1H); 7,96 (d, 1H)

Etapa 2: Preparación de 3-Bromo-6-cloroimidazo[1,2-b]piridazina

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Se introdujeron 478 mg (3,11 mmol) de 6-cloroimidazo[1,2-b]piridazina a 10 ml de cloroformo bajo argón y, mientras se enfriaba en hielo, se añadieron 664 mg (3,73 mmol) de N-bromosuccinimida. Una vez completada la adición, se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante una noche. A continuación, se mezcló la mezcla de reacción con agua y acetato de etilo y, después de la adición de solución saturada de bicarbonato de sodio, se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo tres veces más con acetato de etilo. A continuación, se lavaron las fases orgánicas combinadas con solución saturada de cloruro de sodio y se secaron sobre sulfato sódico. En la eliminación final del disolvente al vacío, se aisló el producto deseado con un rendimiento cuantitativo en forma de un sólido blanco amorfo que se empleó sin purificación cromatográfica adicional en reacciones subsiguientes.1H-RMN (CLOROFORMO-d): δ [ppm] = 7,12 (d, 1H); 7,79 (s, 1H); 7,90, (d, 1H).

Producto intermedio 2

6-Cloro-3-(furo[3,2-b]piridin-2-il)imidazo[1,2-b]piridazina

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Se enfrió una mezcla de 2,0 g (16,8 mmol) de furo[3,2-b]piridina y THF anhidro (100 ml) hasta -78 ºC. Se añadieron 10,1 ml (25,2 mmol) de una solución 1,6 M de n-butil-litio en hexano, y la mezcla resultante se agitó durante 1 h a -78 ºC. Se añadieron 6,8 ml (25,2 mmol) de cloruro de tributilestaño a -78 ºC. Se retiró el baño de enfriamiento y se

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A una solución agitada de 2-(tributilestannil)furo[2,3-c]piridina en bruto (1,9 g) en THF (20 ml) en una atmósfera inerte, se añadió 3-bromo-6-cloro-imidazo[1,2-b]piridazina (676 mg, 2,9 mmol), yoduro de cobre (I) (55 mg, 0,29 mmol), cloruro de bis(trifenilfosfin)paladio (II) (102 mg, 0,145 mmol) y trifenilfosfina (38 mg, 0,145 mmol). Se calentó la mezcla a reflujo durante 2 h. Se retiró el disolvente al vacío. Se disolvió el residuo en una mezcla de diclorometano y metanol, se filtró a través de una columna de fase de amina-gel de sílice, y se retiró el disolvente al vacío. La cromatografía en gel de sílice dio un sólido que se trituró con una mezcla de acetato de etilo y hexano, dando 343 mg del compuesto del título, que se usó sin purificación adicional.1H-RMN (300MHz, CLOROFORMO-d): δ [ppm]= 7,24 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,71 (s, 1H), 8,07 (d, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,48 (d, 1H), 8,95 (s, 1H).LCMS (Método 3): Rt= 0,63 min; MS (ESIpos) m/z = 271 [M+H]+.

Producto intermedio 6

6-Cloro-3-[4-(propan-2-iloxi)furo[3,2-c]piridin-2-il]imidazo[1,2-b]piridazina

imagen34

Etapa 1: a 0 ºC, se añadieron cuidadosamente 3,1 g (78 mmol) de hidruro de sodio (60 % de suspensión en aceite mineral) a 4,7 g (78 mmol) de isopropanol en 100 ml de THF anhidro. La mezcla se agitó a 0 ºC durante 15 min. Se añadieron 3 g (19,5 mmol) de 4-clorofuro[3,2-c]piridina. La mezcla se agitó a 80 ºC durante 20 h.

Se añadió agua cuidadosamente. El volumen de la suspensión resultante se redujo por evaporación. Se añadió agua. La capa acuosa se extrajo consecutivamente con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron, dando 4,6 g de un producto en bruto, que se usó sin purificación adicional en la etapa 2.

Etapa 2: se enfriaron 3,5 g (19,5 mmol) del producto en bruto de la etapa 1 en 44 ml de THF anhidro hasta -78 ºC. Se añadieron 11,7 ml (29 mmol) de una solución 2,5 M de n-butil-litio en hexano. La mezcla se agitó durante 90 minutos a -78 ºC. Se añadieron 6,8 ml (29 mmol) de borato de triisopropilo a -78 ºC. Se retiró el baño de enfriamiento y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h.

Se añadió una pequeña cantidad de agua, y se evaporó el disolvente hasta 7,7 g de un producto en bruto que se usó sin purificación adicional en la etapa 3.

Etapa 3: a 1,9 g (8 mmol) de 3-bromo-6-cloroimidazo[1,2-b]piridazina en 68 ml de dioxano, se añadieron 1,9 g (8,4 mmol) del producto en bruto de la etapa 2, 370 mg (0,32 mmol) de tetraquis(trifenilfosfin)paladio (0) y 12 ml de una solución acuosa 2 M de carbonato de sodio. La mezcla se agitó a 100 ºC durante 18 h.

Se vertió la mezcla de reacción en solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El material sólido obtenido se digirió con una mezcla 9:1 de diclorometano y metanol, se separó por filtración, se lavó con dicloromateno y se secó al vacío, dando 428 mg del compuesto del título como material sólido. Se concentró el licor madre y se sometió a cromatografía ultrarrápida, dando otra fracción de material que contenía el producto, que se volvió a digerir en metanol y diclorometano, dando otros 316 mg del compuesto del título . 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1,38 (6H), 5,47 (1H), 7,33 (1H), 7,44 (1H), 7,53 (1H), 8,03 (1H), 8,36-8,40 (2H).LCMS (Método 3): Rt= 1,43 min; MS (ESIpos) m/z = 329 [M+H]+.

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Producto intermedio 7 6-Cloro-3-[4-(2,2-dimetilpropoxi)furo[3,2-c]piridin-2-il]imidazo[1,2-b]-piridazina

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La 6-cloro-3-[4-(2,2-dimetilpropoxi)furo[3,2-c]piridin-2-il]imidazo[1,2-b]-piridazina se preparó en analogía con la 6

5 cloro-3-[4-(propan-2-iloxi)furo[3,2-c]piridin-2-il]imidazo[1,2-b]piridazina a partir de 2,8 g (12,2 mmol) de 3-bromo-6cloro-imidazo[1,2-b]piridazina, proporcionando 1,3 g del compuesto del título tras la digestión en una mezcla 9:1 de diclorometano y metanol. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1,03 (9H), 4,15 (2H), 7,35 (1H), 7,47 (1H), 7,53 (1H), 8,01 (1H), 8,37 (1H). LCMS (Método 3): Rt= 1,59 min; MS (ESIpos) m/z = 357 [M+H]+.

Producto intermedio 8

10 6-Cloro-3-[4-(ciclopropilmetoxi)furo[3,2-c]piridin-2-il]imidazo[1,2-b]-piridazina

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La 6-cloro-3-[4-(ciclopropilmetoxi)furo[3,2-c]piridin-2-il]imidazo[1,2-b]piridazina se preparó en analogía con 6-cloro-3[4-(propan-2-iloxi)furo[3,2-c]piridin-2-il]imidazo[1,2-b]piridazina partiendo de 3,5 g (14,9 mmol) de 3-bromo-6-cloroimidazo[1,2-b]piridazina, proporcionando 1,9 g del compuesto del título tras la digestión en metanol. 1H-RMN (300

15 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 0,37 (2H), 0,51-0,64 (2H), 1,33 (1H), 4,26 (2H), 7,33 (1H), 7,43 (1H), 7,52 (1H), 8,00 (1H), 8,32-8,41 (2H).LCMS (Método 2): Rt= 1,37 min; MS (ESIpos) m/z = 341 [M+H]+.

Producto intermedio 9

4-Etoxifuro[3,2-c]piridina

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20 A una solución agitada de etanol (14,7 ml) en THF anhidro (75 ml), se añadió hidruro de sodio (60 % p/p en aceite; 5,51 g) a 0 ºC y se agitó la mezcla a 0 ºC durante 30 min. Se añadió 4-clorofuro[3,2-c]piridina (5,0 g) y se agitó la mezcla a reflujo durante 3 horas. Se añadió agua y se extrajo la mezcla de reacción con acetato de etilo y hexano (mezcla 1:1). Se lavó la fase orgánica con solución saturada de cloruro de sodio, se secó (sulfato de sodio) y se retiró el disolvente al vacío. La cromatografía de gel de sílice dio 5,1 g del compuesto del título.1H-RMN (400 MHz,

25 CLOROFORMO-d), δ [ppm] = 1,48 (3H), 4,54 (2H), 6,83-6,90 (1H), 7,09 (1H), 7,57 (1H), 8,00 (1H).LCMS (Método 2): Rt= 1,02 min; MS (ESIpos) m/z = 164 [M+H]+.

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agitó la mezcla a la temperatura ambiente durante 72 h. Se retiró el disolvente al vacío. La cromatografía de fase de amina-gel de sílice seguida de la cromatografía de gel de sílice dio un sólido que se trituró con acetato de etilo, dando 110 mg del compuesto del título. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1,36 (9H), 1,41 (3H), 2,52 (4H), 4,14-4,30 (1H), 4,48 (2H), 5,32 (1H), 7,04 (1H), 7,33 (1H), 7,37-7,47 (2H), 8,01 (1H), 8,11-8,19 (2H).LCMS (Método 2): Rt= 1,37 min; MS (ESIpos) m/z = 466 [M+H]+.

Producto intermedio 13

(2S)-1-[(3-Bromoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)oxi]propan-2-amina

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A una suspensión agitada de (2S)-2-aminopropan-1-ol (2,91 g) en THF anhidro (100 ml) y DMF anhidra (10 ml), se añadió hidruro de sodio (60 % p/p en aceite; 2,07 g) a 0 ºC y se agitó la mezcla a 0 ºC durante 30 minutos. Se añadió 3-bromo-6-cloroimidazo[1,2-b]piridazina (6,0 g) y se agitó la mezcla a la temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadió agua y se extrajo la mezcla con una mezcla de diclorometano y metanol (100:1). Se secó la fase orgánica (sulfato de sodio) y se retiró el disolvente al vacío. La cromatografía de gel de sílice dio un sólido que se trituró con una mezcla de tolueno y ciclohexano, dando 4,9 g del compuesto del título. 1H-RMN (300 MHz, DMSOd6), δ [ppm] = 1,05 (3H), 1,63 (2H), 3,10-3,23 (1H), 4,06 (2H), 6,92 (1H), 7,69 (1H), 8,01 (1H).LCMS (Método 5): Rt= 0,81 min; MS (ESIpos) m/z = 271; 273 [M+H]+.

Producto intermedio 14

N-Etilfuro[3,2-c]piridin-4-amina

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Se calentó una suspensión agitada de 4-clorofuro[3,2-c]piridina (1,5 g), clorhidrato de etilamina (2,39 g) y base de Hünig (5,0 ml) en 2-propanol (7.5 ml) hasta 130 ºC en un horno de microondas durante 20 h. Una solución medio saturada de bicarbonato de sodio se añadió y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con solución saturada de cloruro de sodio, se secó (sulfato de sodio) y se retiró el disolvente al vacío. La cromatografía de gel de sílice dio 793 mg del compuesto del título. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1,15 (3H), 3,40 (2H), 6,73 (1H), 6,87 (1H), 7,03 (1H), 7,75 (1H), 7,78 (1H).LCMS (Método 5): Rt= 0,86 min; MS (ESIpos) m/z = 163 [M+H]+.

Producto intermedio 15

Etil(furo[3,2-c]piridin-4-il)carbamato terc-butílico

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A una solución agitada de N-etilfuro[3,2-c]piridin-4-amina (940 mg) y base de Hünig (3,0 ml) en THF (50 ml), se añadió di-terc-butil-dicarbonato (1,52 g) y se agitó la mezcla a 65 ºC durante 24 h. Una solución medio saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con solución saturada de cloruro de sodio, se secó (sulfato de sodio) y se retiró el disolvente al vacío. La cromatografía de gel de sílice dio 1,38 g del compuesto del título.1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1,09 (3H), 1,35 (9H), 3,80 (2H), 6,74 (1H), 7,52 (1H), 8,04 (1H), 8,25 (1H).LCMS (Método 5): Rt= 1,20 min; MS (ESIpos) m/z = 263 [M+H]+.

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Producto intermedio 16 Ácido {4-[(terc-butoxicarbonil)(etil)amino]furo[3,2-c]piridin-2-il}borónico

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A una solución agitada de etil(furo[3,2-c]piridin-4-il)carbamato terc-butílico (1,86 g) en THF anhidro (20 ml), se añadió una solución de n-butil-litio en hexano (3,8 ml; c = 2,5 M) a -78 ºC. Se agitó la solución a -78 ºC durante 1,5 h. Se añadió borato de triisopropilo (1,92 g) a -78 ºC, y se agitó la mezcla a -78 ºC durante 0,5 h y se dejó calentar hasta la temperatura ambiente en 16 h. Se añadió agua, se agitó la mezcla de reacción durante 15 minutos y se retiró el disolvente al vacío. De nuevo, se añadió agua y se liofilizó la mezcla, dando 1,98 g del compuesto del título en forma de un producto en bruto que se usó sin purificación. LCMS (Método 5): Rt= 0,46 min; MS (ESIpos) m/z = 307 [M+H]+.

Producto intermedio 17

4-(Ciclobutiloxi)furo[3,2-c]piridina

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En un baño con hielo, se añadieron 4,98 g (69 mmol) de ciclobutanol a 2,7 g (69 mmol) de hidruro de sodio (60 % de dispersión en aceite mineral) en 160 ml de THF anhidro. Se agitó la mezcla durante 15 min a 0 ºC. Se añadieron 4 g (26 mmol) de 4-clorofuro[2,3-c]piridina, y se agitó la mezcla a 80 ºC durante 24 h.

Se añadieron cuidadosamente 5 ml de agua y se concentró la mezcla a presión reducida. Se recogió el residuo en 200 ml de agua y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó.

Se purificó el producto en bruto mediante cromatografía ultrarrápida, dando 3,75 g del compuesto del título en forma de material sólido. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1,59-1,74 (1H), 1,81 (1H), 2,06-2,18 (2H), 2,39-2,48 (2H), 5,32 (1H), 6,97 (1H), 7,26-7,32 (1H), 7,97 (1H), 8,01 (1H).LCMS (Método 2): Rt= 1,26 min; MS (ESIpos) m/z = 190 [M+H]+.

Producto intermedio 18

Ácido [4-(ciclobutiloxi)furo[3,2-c]piridin-2-il]borónico

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A una solución agitada de 3,7 g (19,7 mmol) de 4-ciclobutoxifuro[3,2-c]piridina en 202 ml de THF anhidro, se añadieron 11,7 ml (29 mmol) de una solución 2,5 M de n-butil-litio en hexano a -78 ºC. Se agitó la solución a -78 ºC durante 1,5 h. Se añadieron 6,8 ml (29 mmol) borato de triisopropilo a -78 ºC y se agitó la mezcla a la temperatura ambiente durante 2 h. Se añadió agua y se retiró el disolvente al vacío, produciendo 7,2 g del compuesto del título en forma de un producto en bruto que se usó sin purificación adicional. LCMS (Método 2): Rt= 0,88 min; MS (ESIpos) m/z = 234 [M+H]+.

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Producto intermedio 19 (2R)-1-[(3-Bromoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)oxi]propan-2-amina

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La (2R)-1-[(3-bromoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)oxi]propan-2-amina se preparó en analogía con su enantiómero (2S)1-[(3-bromoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)oxi]propan-2-amina. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1,05 (3H), 3,17 (1H), 4,06 (2H), 6,92 (1H), 7,69 (1H), 8,01 (1H).LCMS (Método 4): Rt= 0,55 min; MS (ESIpos) m/z = 271; 273 [M+H]+.

Ejemplos Ejemplo 1 (1S)-2-{[3-(Furo[3,2-c]piridin-2-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]oxi}-1-fenil-etanamina

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A 0 ºC, se añadieron 81 mg (0,59 mmol) de (S)-2-fenilglicinol a 23 mg (0,59 mmol) de hidruro de sodio (60 % en aceite mineral) en 4 ml de THF anhidro. Tras 15 min de agitación en el baño de hielo, se añadieron 80 mg (0,3 mmol) de 6-cloro-3-(furo[3,2-c]piridin-2-il)imidazo[1,2-b]piridazina. Se retiró el baño de hielo y se agitó la mezcla durante 18 h a 40 ºC.

Se vertió la mezcla de reacción en una solución acuosa medio saturada de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de amonio, y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC, dando 29 mg del compuesto del título en forma de material sólido. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 4,42-4,49 (1H), 4,55-4,70 (2H), 7,04 (1H), 7,27-7,34 (1H), 7,38 (2H), 7,54 (2H), 7,67 (1H), 7,74 (1H), 8,16-8,23 (3H), 8,51 (1H), 8,98 (1H).LC-MS (Método 3): Rt= 0,53 min; MS (ESIpos) m/z = 372 [M+H]+.

Ejemplo 2

trans-3-{[3-(4-Metoxifuro[3,2-c]piridin-2-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]-oxi}ciclobutanamina

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A 0 ºC, se añadieron 91 mg (0,74 mmol) de clorhidrato de trans-3-aminociclobutanol a 44 mg (1,11 mmol) de hidruro de sodio (60 % en aceite mineral) en 4 ml de THF anhidro. Tras 15 min de agitación en el baño de hielo, se añadieron 150 mg (0,37 mmol) de 6-cloro-3-(4-metoxifuro[3,2-c]piridin-2-il)imidazo[1,2-b]piridazina. Se retiró el baño de hielo y se agitó la mezcla durante 72 h a 40 ºC. Se volvió a enfriar la mezcla hasta 0-5 ºC, y se añadieron más cantidades de 68 mg (0,56 mmol) de clorhidrato de trans-3-aminociclobutanol y 29 mg (0,74 mmol) de hidruro de sodio (60 % en aceite mineral). Se prosiguió con la agitación a 40 ºC durante 18 h.

Se vertió en mezcla de reacción en agua y se extrajo con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de amonio, y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC, dando 61 mg del compuesto del título en forma de material sólido. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 2,51-2,58 (4H), 3,39-3,48 (2H), 3,79-3,85 (1H), 4,06 (3H), 5,39-5,49 (1H), 7,05 (1H), 7,35-7,42 (1H), 7,48 (1H), 8,07 (1H), 8,13-8,22 (2H).LC-MS (Método 3): Rt= 0,69 min; MS (ESIpos) m/z = 352 [M+H]+.

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Ejemplo 3 (2R)-1-{[3-(4-Metoxifuro[3,2-c]piridin-2-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]-oxi}propan-2-amina

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A 0 ºC, se añadieron 39 mg (0,52 mmol) de (R)-2-aminopropan-1-ol a 21 mg (0,52 mmol) de hidruro de sodio (60 %

5 en aceite mineral) en 4 ml THF anhidro. Tras 15 min de agitación en el baño de hielo, se añadieron 105 mg (0,26 mmol) de 6-cloro-3-(4-metoxifuro[3,2-c]piridin-2-il)imidazo[1,2-b]piridazina. Se retiró el baño de hielo y se agitó la mezcla durante 18 h a 40 ºC.

Se vertió la mezcla de reacción en agua y se extrajo con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de amonio, y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC, dando 45 mg del compuesto del título en forma de

10 material sólido. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1,19 (3H), 3,37-3,49 (1H), 4,00 (3H), 4,19-4,39 (2H), 7,02 (1H), 7,35 (1H), 7,42 (1H), 8,03 (1H), 8,10-8,19 (2H).LC-MS (Método 3): Rt= 0,74 min; MS (ESIpos) m/z = 340 [M+H]+.

Ejemplo 4

(1S)-2-{[3-(4-Metoxifuro[3,2-c]piridin-2-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]oxi}-1-feniletanamina

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A 0 ºC, se añadieron 71 mg (0,52 mmol) de (S)-2-fenilglicinol a 21 mg (0,52 mmol) de hidruro de sodio (60 % en aceite mineral) en 4 ml de THF anhidro. Tras 15 min de agitación en el baño de hielo, se añadieron 105 mg (0,26 mmol) de 6-cloro-3-(4-metoxifuro[3,2-c]piridin-2-il)imidazo[1,2-b]piridazina. Se retiró el baño de hielo y se agitó la mezcla durante 19 h a 40 ºC.

20 Se vertió la mezcla de reacción a solución acuosa medio saturada de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de amonio, y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC, dando 4 mg del compuesto del título en forma de material sólido. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 4,02 (3H), 4,35-4,52 (2H), 4,55-4,67 (1H), 6,98-7,09 (1H), 7,38 (5H), 7,48 (1H), 7,52-7,59 (2H), 8,02-8,09 (1H), 8,12-8,22 (2H).LC-MS (Método 3): Rt= 0,86 min; MS (ESIpos) m/z = 402 [M+H]+.

25 Ejemplo 5

(2S)-1-{[3-(4-Metoxifuro[3,2-c]piridin-2-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]-oxi}propan-2-amina

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A 0 ºC, se añadieron 39 mg (0,52 mmol) de (S)-2-aminopropan-1-ol a 21 mg (0,52 mmol) de hidruro de sodio (60 % en aceite mineral) en 4 ml de THF anhidro. Tras 15 min de agitación en el baño de hielo, se añadieron 105 mg 30 (0,26 mmol) de 6-cloro-3-(4-metoxifuro[3,2-c]piridin-2-il)imidazo[1,2-b]piridazina. Se retiró el baño de hielo y se agitó la mezcla durante 18 h a 40 ºC.

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Ejemplo 11 (2R)-1-(Benciloxi)-3-{[3-(4-metoxifuro[3,2-c]piridin-2-il)imidazo[1,2-b]-piridazin-6-il]oxi}propan-2-amina

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A 0 ºC, se añadieron 196 mg (1,1 mmol) de (R)-2-amino-3-benciloxipropan-1-ol a 43 mg (1,1 mmol) de hidruro de sodio (60 % en aceite mineral) en 8 ml de THF anhidro. Tras 15 min de agitación en el baño de hielo, se añadieron 250 mg (0,54 mmol) de 6-cloro-3-(4-metoxifuro[3,2-c]piridin-2-il)imidazo[1,2-b]piridazina. Se retiró el baño de hielo y se agitó la mezcla durante 16 h a 40 ºC.

Se vertió la mezcla de reacción en agua y se extrajo con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de amonio, y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC, dando 38 mg del compuesto del título en forma de material sólido. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 3,37 (1H), 3,51 (2H), 3,95 (3H), 4,35 (1H), 4,47 (1H), 4,53 (2H), 7,01 (1H), 7,15-7,33 (5H), 7,36 (1H), 7,48 (1H), 8,03 (1H), 8,15 (2H).LC-MS (Método 3): Rt= 0,87 min; MS (ESIpos) m/z = 446 [M+H]+.

Ejemplo 12

(2S)-1-{[3-(Furo[2,3-c]piridin-2-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]oxi}propan-2-amina

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A una suspensión agitada de (2S)-2-aminopropan-1-ol (27 mg, 354 µmol) en THF anhidro (3,5 ml), se añadió hidruro de sodio (60 % p/p en aceite; 23 mg) a 0 ºC y se agitó la mezcla a 0 ºC durante 30 minutos. Se añadió 6-cloro-3(furo[2,3-c]piridin-2-il)imidazo[1,2-b]piridazina (80 mg, 177 µmol) y se agitó la mezcla a la temperatura ambiente durante 2 h. Se añadió una solución acuosa medio saturada de cloruro de sodio y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se secó la fase orgánica (sulfato de sodio) y se retiró el disolvente al vacío. La cromatografía de fase de amina-gel de sílice dio un sólido que se trituró con una mezcla de etanol y hexano, dando 35 mg del compuesto del título. 1H-RMN (300MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1,16 (d, 3H), 1,72 (s a, 2H), 3,24 -3,32 (m, 1H), 4,28 (d, 2H), 7,12 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,78 (dd, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,99 (s, 1H).LCMS (Método 3): Rt= 0,74 min; MS (ESIpos) m/z = 310 [M+H]+.

Ejemplo 13

Sal de trans-3-{[3-(furo[2,3-c]piridin-2-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]oxi}-ciclobutanamina con ácido fórmico

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A una suspensión agitada de clorhidrato de trans-3-aminociclobutanol (57,5 mg, 465 µmol) en THF anhidro (3,0 ml) y DMF anhidra (1,5 ml), se añadió hidruro de sodio (60 % p/p en aceite; 27 mg) a 0 ºC y se agitó la mezcla a 0 ºC durante 30 minutos. Se añadió 6-cloro-3-(furo[2,3-c]piridin-2-il)imidazo[1,2-b]piridazina (70 mg, 155 µmol) y se agitó la mezcla a la temperatura ambiente durante 16 h. Se añadió una solución medio saturada de cloruro de sodio y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se retiró el disolvente al vacío. La cromatografía de fase de amina-gel de sílice dio un sólido que se trituró con diclorometano. La HPLC de fase inversa preparativa dio 21 mg del compuesto del título. 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6, señales detectadas de la sal de ácido fórmico): δ [ppm]= 2,52 -2,69 (m, 4H),

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