ES2627446T3 - Marcadores de riesgo para enfermedad cardiovascular - Google Patents
Marcadores de riesgo para enfermedad cardiovascular Download PDFInfo
- Publication number
- ES2627446T3 ES2627446T3 ES10725412.0T ES10725412T ES2627446T3 ES 2627446 T3 ES2627446 T3 ES 2627446T3 ES 10725412 T ES10725412 T ES 10725412T ES 2627446 T3 ES2627446 T3 ES 2627446T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- seq
- risk
- cardiovascular disease
- age
- amplification
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
- C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
- C12Q1/6883—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/156—Polymorphic or mutational markers
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Zoology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Pathology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
Abstract
Método para determinar si un sujeto tiene un riesgo aumentado de padecer una enfermedad o trastorno cardiovascular adverso en un sujeto, que comprende las etapas de determinar, en una muestra aislada de dicho sujeto, la presencia de polimorfismos en las posiciones 27 de las secuencias de ácido nucleico de SEQ ID NO: 1, 3, 4, 6, 7, 8, 9, 10 y 12, en el que la presencia en la posición 27 de una C en SEQ ID NO: 1, C en SEQ ID NO: 3, T en SEQ ID NO: 4, A en SEQ ID NO: 6, T en SEQ ID NO: 7, C en SEQ ID NO: 8, C en SEQ ID NO: 9, T en SEQ ID NO: 10 y C en SEQ ID NO: 12 es indicativa de un riesgo aumentado de padecer una enfermedad o trastorno cardiovascular adverso.
Description
5
15
25
35
45
55
65
El término “determinar si un sujeto tiene un riesgo alterado”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a la evaluación de la probabilidad según la cual un sujeto va a padecer una enfermedad. El término “determinar la respuesta a una terapia cardiovascular”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a la evaluación de la probabilidad de que un sujeto vaya a responder a una terapia. Tal como entenderán los expertos en la técnica, dicha evaluación, aunque se preferiría que fuera correcta, habitualmente puede no serlo para el 100 % de los sujetos que van a diagnosticarse o evaluarse. Sin embargo, el término requiere que pueda identificarse una parte estadísticamente significativa de sujetos como que tienen un riesgo aumentado o como que responden a la terapia. Si una parte es estadísticamente significativa, puede determinarse sin más preámbulos por el experto en la técnica usando diversas herramientas de evaluación estadística bien conocidas, por ejemplo, determinación de intervalos de confianza, determinación del valor de p, prueba de la t de Student, prueba de Mann-Whitney, etc. Se encuentran detalles en Dowdy y Wearden, Statistics for Research, John Wiley & Sons, Nueva York 1983. Intervalos de confianza preferidos son al menos el 50 %, al menos el 60 %, al menos el 70 %, al menos el 80 %, al menos el 90 % al menos el 95 %. Los valores de p son, preferiblemente, 0,2, 0,1 ó 0,05.
El término “enfermedad o trastorno cardiovascular”, tal como se usa en el presente documento, incluye enfermedades que afectan al corazón o a los vasos sanguíneos o a ambos o que están asociadas a los sistemas cardiopulmonar y circulatorio incluyendo pero sin limitarse a isquemia, angina de pecho, estados edematosos, arteriosclerosis, cardiopatía coronaria, oxidación de LDL, adhesión de monocitos a células endoteliales, formación de células espumosas, desarrollo de estría grasa, adherencia y agregación de plaquetas, proliferación de células de músculo liso, lesión por reperfusión, hipertensión arterial, enfermedad trombótica, arritmia (auricular o ventricular o ambas); alteraciones del ritmo cardíaco; isquemia de miocardio; infarto de miocardio; aneurisma cardíaco o vascular; vasculitis, accidente cerebrovascular; arteriopatía obstructiva periférica de una extremidad, un órgano o un tejido; lesión por reperfusión tras isquemia del cerebro, el corazón u otro órgano o tejido, choque endotóxico, quirúrgico o traumático; hipertensión, valvulopatía, insuficiencia cardíaca, tensión arterial anómala; choque; vasoconstricción (incluyendo la asociada a migrañas); anomalía vascular, inflamación, insuficiencia limitada a un único órgano o tejido.
En una realización preferida, la enfermedad cardiovascular cuyo riesgo va a detectarse se selecciona del grupo de infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, angina de pecho, accidentes isquémicos transitorios, insuficiencia cardiaca congestiva, aneurisma aórtico o una combinación de los mismos.
El término “terapia cardiovascular”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a cualquier tipo de tratamiento que da como resultado la mejora o reduce el riesgo de padecer cualquiera de las enfermedades cardiovasculares mencionadas anteriormente. Las terapias adecuadas para su uso en la presente invención incluyen, sin limitación, anticoagulantes, agentes antiplaquetarios, agentes trombolíticos, antitrombóticos, agentes antiarrítmicos, agentes que prolongan la repolarización, agentes antihipertensores, vasodilatadores, antihipertensores, diuréticos, agentes ionotrópicos, agentes antianginosos y similares.
Los ejemplos no limitativos de anticoagulantes incluyen acenocumarol, ancrod, anisindiona, bromindiona, clorindiona, cumetarol, ciclocumarol, sulfato sódico de dextrano, dicumarol, difenadiona, biscumacetato de etilo, etilidendicumarol, fluindiona, heparina, hirudina, liapolato sódico, oxazidiona, polisulfato de pentosano, fenindiona, fenprocumón, fosvitina, picotamida, tioclomarol y warfarina.
Los ejemplos no limitativos de agentes antiplaquetarios incluyen aspirina, un dextrano, dipiridamol (Persantin), heparina, sulfinpiranona (Anturane), clopidrogel y ticlopidina (Ticlid). Los ejemplos no limitativos de agentes trombolíticos incluyen activador de plasminógeno tisular (Activase), plasmina, pro-urocinasa, urocinasa (Abbokinase) estreptocinasa (Streptase), anistreplasa/APSAC (Eminase).
En determinadas realizaciones en las que un paciente está padeciendo una hemorragia o tiene una posibilidad aumentada de padecer hemorragia, puede usarse un agente que puede potenciar la coagulación sanguínea. Los ejemplos no limitativos de agentes que promueven la coagulación sanguínea incluyen antagonistas de agentes trombolíticos y antagonistas de anticoagulantes. Los ejemplos no limitativos de antagonistas de anticoagulantes incluyen protamina y vitamina K1.
Los ejemplos no limitativos de antagonistas de agentes trombolíticos incluyen ácido aminocaproico (Amicar) y ácido tranexámico (Amstat). Los ejemplos no limitativos de antitrombóticos incluyen anagrelida, argatrobán, cilstazol, daltrobán, defibrotida, enoxaparina, fraxiparina, indobufeno, lamoparán, ozagrel, picotamida, plafibrida, tedelparina, ticlopidina y triflusal.
Los ejemplos no limitativos de agentes antiarrítmicos incluyen agentes antiarrítmicos de clase I (bloqueantes de los canales de sodio), agentes antiarrítmicos de clase II (bloqueantes beta-adrenérgicos), agentes antiarrítmicos de clase III (fármacos que prolongan la repolarización), agentes antiarrítmicos de clase IV (bloqueantes de los canales de calcio) y agentes antiarrítmicos diversos.
Los ejemplos no limitativos de bloqueantes de los canales de sodio incluyen agentes antiarrítmicos de clase IA, clase IB y clase IC. Los ejemplos no limitativos de agentes antiarrítmicos de clase IA incluyen dispiramida (Norpace),
6
5
15
25
35
45
55
65
realizaciones de cualquiera de los aspectos anteriores, la presencia o ausencia del SNP se identifica hibridando la muestra de ácido nucleico con un cebador marcado con un resto detectable. En otras realizaciones de cualquiera de los aspectos anteriores, el resto detectable se detecta en un ensayo enzimático, radioensayo, inmunoensayo o mediante detección de fluorescencia. En otras realizaciones de cualquiera de los aspectos anteriores, el cebador se marca con un colorante detectable (por ejemplo, SYBR Green I, YO-PRO-I, naranja de tiazol, Hex, PicoGreen, Edans, fluoresceína, FAM o TET). En otras realizaciones de cualquiera de los aspectos anteriores, los cebadores se ubican en un chip. En otras realizaciones de cualquiera de los aspectos anteriores, los cebadores para amplificación son específicos para dichos SNP.
Otro método para la amplificación es la reacción en cadena de la ligasa (“LCR”). La LCR difiere de la PCR porque amplifica la molécula de sonda en lugar de producir un amplicón a través de la polimerización de nucleótidos. En la LCR, se preparan dos pares de sondas complementarias, y en presencia de una secuencia diana, cada par se unirá a cadenas complementarias opuestas de la diana de manera que estén en contacto. En presencia de una ligasa, los dos pares de sonda se unirán para formar una única unidad. Mediante ciclos de temperatura, como en la PCR, las unidades ligadas vinculadas se disocian de la diana y entonces sirven como “secuencias diana” para la ligación de pares de sondas sobrantes. La patente estadounidense n.º 4.883.750 describe un método similar a la LCR para unir pares de sondas a una secuencia diana.
Amplificación isotérmica
Un método de amplificación isotérmica, en el que se usan endonucleasas de restricción y ligasas para lograr la amplificación de moléculas diana que contienen nucleótidos 5’-[[alfa]-tio]-trifosfatos en una cadena de un sitio de restricción también puede ser útil en la amplificación de ácidos nucleicos en la presente invención. En una realización, se usa el método de amplificación isotérmica mediada por bucle (LAMP) para la tipificación de polimorfismos de un solo nucleótido (SNP).
Amplificación por desplazamiento de cadena
La amplificación por desplazamiento de cadena (SDA) es otro método de llevar a cabo la amplificación isotérmica de ácidos nucleicos que implica múltiples rondas de desplazamiento y síntesis de cadenas, es decir, desplazamiento de mella. Un método similar, denominado reacción en cadena de reparación (RCR), implica hibridar varias sondas por toda una región seleccionada como diana para la amplificación, seguido por una reacción de reparación en la que sólo están presentes dos de las cuatro bases. Las otras dos bases pueden añadirse como derivados biotinilados para una fácil detección.
Amplificación basada en la transcripción
Otros procedimientos de amplificación de ácidos nucleicos incluyen sistemas de amplificación basada en la transcripción, incluyendo amplificación basada en secuencias de ácidos nucleicos. En la amplificación basada en secuencias de ácidos nucleicos, los ácidos nucleicos se preparan para la amplificación mediante extracción convencional con fenol/cloroformo, desnaturalización con calor de una muestra clínica, tratamiento con tampón de lisis y columnas MiniSpin para aislamiento de ADN y ARN o extracción de ARN con cloruro de guanidinio. Estas técnicas de amplificación implican hibridar un cebador, que tiene secuencias específicas diana. Tras la polimerización, se digieren híbridos de ADN/ARN con ARNasa H mientras que las moléculas de ADN bicatenario se desnaturalizan con calor de nuevo. En cualquier caso, el ADN monocatenario se convierte completamente en bicatenario mediante la adición del segundo cebador específico de diana, seguido por polimerización. Las moléculas de ADN bicatenario se transcriben entonces múltiples veces mediante una polimerasa tal como T7 o SP6. En una reacción cíclica isotérmica, los ARN se someten a transcripción inversa dando ADN bicatenario, y se transcriben una vez más con una polimerasa tal como T7 o SP6. Los productos resultantes, ya estén truncados o completos, indican secuencias diana específicas.
Pueden usarse otros métodos de amplificación según la presente invención. En una realización, se usan cebadores “modificados” en una síntesis dependiente de molde y enzimas de forma similar a la PCR. Los cebadores pueden modificarse mediante marcaje con un resto de captura (por ejemplo, biotina) y/o un resto detector (por ejemplo, una enzima). En presencia de una secuencia diana, la sonda se une y se escinde catalíticamente. Tras la escisión, la secuencia diana se libera intacta para unirse mediante la sonda sobrante. La escisión de la sonda marcada señaliza la presencia de la secuencia diana. En otro enfoque, un procedimiento de amplificación de ácido nucleico implica sintetizar de manera cíclica ARN monocatenario (“ARNmc”), ADNmc y ADN bicatenario (ADNbc) que pueden usarse según la presente invención. El ARNmc es un primer molde para un primer oligonucleótido de cebador, que se extiende mediante transcriptasa inversa (ADN polimerasa dependiente de ARN). Entonces se retira el ARN del dúplex ADN:ARN resultante mediante la acción de la ribonucleasa H (ARNasa H, una ARNasa específica para ARN en dúplex o bien con ADN o bien con ARN). El ADNmc resultante es un segundo molde para un segundo cebador, que también incluye las secuencias de un promotor de ARN polimerasa (ejemplificado mediante ARN polimerasa de T7) en 5’ por su homología con el molde. Este cebador se extiende entonces mediante ADN polimerasa (ejemplificada mediante el fragmento “Klenow” grande de una ADN polimerasa I de E. coli), que da como resultado una molécula de ADN bicatenario (“ADNbc”), que tiene una secuencia idéntica a la del ARN original entre los
11 5
15
25
35
45
55
65
cebadores y que tiene adicionalmente, en un extremo, una secuencia de promotor. Esta secuencia de promotor puede usarse por la ARN polimerasa apropiada para obtener muchas copias de ARN del ADN. Estas copias pueden volver a entrar entonces en el ciclo lo que conduce a una amplificación muy rápida. Con la elección apropiada de enzimas, esta amplificación puede realizarse de manera isotérmica sin la adición de enzimas en cada ciclo. Debido a la naturaleza cíclica de este procedimiento, puede elegirse que la secuencia de partida esté en forma o bien de ADN
o bien de ARN.
Métodos para la separación de ácidos nucleicos
Puede ser deseable separar productos de ácido nucleico de otros materiales, tales como el molde y el cebador sobrante. En una realización, los productos de amplificación se separaran mediante electroforesis en gel de agarosa, agarosa-acrilamida o poliacrilamida usando métodos convencionales (Sambrook et al., 1989). Los productos de amplificación separados pueden cortarse y eluirse del gel para su manipulación adicional. Usando geles de agarosa de bajo punto de fusión, puede retirarse la banda separada calentando el gel, seguido por extracción del ácido nucleico. La separación de ácidos nucleicos también puede efectuarse por técnicas cromatográficas conocidas en la técnica. Hay muchos tipos de cromatografía que pueden usarse en la práctica de la presente invención, incluyendo cromatografía de adsorción, partición, intercambio iónico, hidroxiapatita, tamiz molecular, fase inversa, columna, papel, capa fina y gases así como HPLC. En determinadas realizaciones, se visualizan los productos de amplificación. Un método de visualización típico implica la tinción de un gel con bromuro de etidio y la visualización de bandas bajo luz UV. Alternativamente, si los productos de amplificación se marcan de manera integral con nucleótidos radiomarcados o marcados fluorométricamente, los productos de amplificación separados pueden exponerse a una película de rayos X o visualizarse con luz que muestra los espectros de excitación apropiados.
Alternativamente, la presencia de las posiciones polimórficas según el método de la invención puede determinarse mediante hibridación o falta de hibridación con una sonda de ácido nucleico adecuada específica para un ácido nucleico polimórfico pero no con el ácido nucleico mutado. Mediante “hibridar” quiere decirse emparejarse para formar una molécula bicatenaria entre secuencias de polinucleótidos complementarias, o partes de las mismas, en diversas condiciones de rigurosidad. Por ejemplo, una concentración de sal rigurosa normalmente será de menos de aproximadamente 750 mM de NaCl y 75 mM de citrato de trisodio, preferiblemente menos de aproximadamente 500 mM de NaCl y 50 mM de citrato de trisodio, y más preferiblemente menos de aproximadamente 250 mM de NaCl y 25 mM de citrato de sodio. Puede obtenerse hibridación de baja rigurosidad en ausencia de un disolvente orgánico, por ejemplo, formamida, mientras que puede obtenerse hibridación de alta rigurosidad en presencia de formamida a al menos aproximadamente el 35 %, y más preferiblemente formamida a al menos aproximadamente el 50 %. Las condiciones de temperatura rigurosas normalmente incluirán temperaturas de al menos aproximadamente 30 ºC, más preferiblemente de al menos aproximadamente 37 ºC y lo más preferiblemente de al menos aproximadamente 42 ºC. Los expertos en la técnica conocen bien diversos parámetros adicionales, tales como el tiempo de hibridación, la concentración de detergente, por ejemplo, dodecilsulfato de sodio (SDS) y la inclusión o exclusión de ADN portador. Se logran diversos niveles de rigurosidad combinando estas condiciones diversas según sea necesario. En una realización preferida, la hibridación se producirá a 30 ºC en NaCl 750 mM, citrato de trisodio 75 mM y SDS al 1 %. En una realización más preferida, la hibridación se producirá a 37 ºC en NaCl 500 mM, citrato de trisodio 50 mM, SDS al 1 %, formamida al 35 % y ADN de esperma de salmón (ADNss) desnaturalizado 100 [mu]g/ml. En la realización más preferida, la hibridación se producirá a 42ºC en NaCl 250 mM, citrato de trisodio 25 mM, SDS al 1 %, formamida al 50 % y ADNss 200 [mu]g/ml. Variaciones útiles en estas condiciones resultarán fácilmente evidentes para los expertos en la técnica.
Para la mayoría de las aplicaciones, las etapas de lavado que siguen a la hibridación también variarán en rigurosidad. Las condiciones de rigurosidad del lavado pueden definirse mediante la concentración de sal y mediante la temperatura. Como anteriormente, la rigurosidad de lavado puede aumentarse disminuyendo la concentración de sal o aumentando la temperatura. Por ejemplo, una concentración de sal rigurosa para las etapas de lavado será preferiblemente de menos de aproximadamente 30 mM de NaCl y 3 mM de citrato de trisodio, y lo más preferiblemente de menos de aproximadamente 15 mM de NaCl y 1,5 mM de citrato de trisodio. Las condiciones de temperatura rigurosas para las etapas de lavado normalmente incluirán una temperatura de al menos aproximadamente 25 ºC, más preferiblemente de al menos aproximadamente 42 ºC e incluso más preferiblemente de al menos aproximadamente 68 ºC. En una realización preferida, las etapas de lavado se producirán a 25 ºC en NaCl 30 mM, citrato de trisodio 3 mM y SDS al 0,1 %. En una realización más preferida, las etapas de lavado se producirán a 42 ºC en NaCl 15 mM, citrato de trisodio 1,5 mM y SDS al 0,1 %. En una realización más preferida, las etapas de lavado se producirán a 68 ºC en NaCl 15 mM, citrato de trisodio 1,5 mM y SDS al 0,1 %. Variaciones adicionales en estas condiciones resultarán fácilmente evidentes para los expertos en la técnica. Los expertos en la técnica conocen bien las técnicas de hibridación y se describen, por ejemplo, en Benton y Davis (Science 196: 180, 1977); Grunstein y Hogness (Proc. Natl. Acad. Sci., USA 72:3961, 1975); Ausubel et al. (Actual Protocols in Molecular Biology, Wiley Interscience, Nueva York, 2001); Berger y Kimmel (Guide to Molecular Cloning Techniques, 1987, Academic Press, Nueva York); y Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Nueva York.
Las moléculas de ácido nucleico útiles para la hibridación en los métodos de la invención incluyen cualquier molécula de ácido nucleico que muestre identidad sustancial como para poder hibridarse específicamente con los
12
5
15
25
35
45
55
65
limitación, edad, raza, sexo, índice de masa corporal, tensión arterial, estado de tabaquismo, antecedentes de consumo de alcohol, antecedentes de tabaquismo, antecedentes de ejercicio, dieta, antecedentes familiares de enfermedad cardiovascular, nivel de colesterol asociado alipoproteínas de baja densidad (LDL) o a lipoproteínas de alta densidad (HDL), tensión arterial sistólica, tensión arterial diastólica, antecedentes de insuficiencia cardiaca, diabetes, insuficiencia renal o hipertrofia ventricular izquierda.
Los conjuntos preferidos de marcadores de riesgo clásicos incluyen los que forman parte de modelos conocidos para predecir el riesgo de CVD tal como el original de Framingham y también los derivados del mismo tales como, pero sin limitarse a, los modelos REGICOR y SCORE, PROCAM o QRIESGO. Los factores de riesgo clásicos usados en el modelo de Framingham y en los derivados del mismo incluyen edad, colesterol total, colesterol-HDL, tensión arterial, diabetes y estado de tabaquismo. Los factores de riesgo clásicos usados en el modelo REGICOR incluyen edad, sexo, colesterol, colesterol-HDL, tensión arterial sistólica, estado diabético y estado de tabaquismo. Los factores de riesgo clásicos usados en el modelo SCORE incluyen edad, colesterol, tensión arterial sistólica y estado de tabaquismo. Los factores de riesgo clásicos usados en el modelo PROCAM incluyen edad, sexo, colesterol-LDL, colesterol-HDL, triglicéridos, tensión arterial sistólica, estado diabético, estado de tabaquismo, antecedentes familiares de infarto de miocardio. Los factores de riesgo clásicos usados en el modelo QRIESGO incluyen edad, proporción de colesterol total/colesterol-HDL, índice de masa corporal, antecedentes familiares de CVD prematura, estado de tabaquismo, puntuación de Townsend de área de salida, tensión arterial sistólica, tratamiento para hipertensión e interacción con tratamiento de SBP*HTN.
La invención puede emplear métricas (por ejemplo, métodos matemáticos) para evaluar si existe una relación entre información genética y riesgo de resultado cardiovascular adverso. La exactitud predictiva de tales métodos se mejora generalmente cuando se considera el efecto de uno o más de otros factores sobre el pronóstico cardiovascular. Puede usarse un método matemático de métrica, por ejemplo, para correlacionar una enfermedad cardiovascular o la probabilidad de propensión para desarrollar una enfermedad o trastorno cardiovascular con un SNP de alelo (variante) de una molécula de ácido nucleico de interés, solo o en combinación con otros factores. En una realización, se usa una métrica (por ejemplo, un algoritmo o fórmula matemática) para determinar si existe una correlación entre la presencia de un SNP de alelo variante y una enfermedad cardiovascular o acontecimiento cardiovascular adverso.
Métodos médicos personalizados de la invención
La firma de SNP identificada por autores de la presente invención también es adecuada para seleccionar pacientes para aplicar un tratamiento cardiovascular a un paciente en el que dicho paciente se ha seleccionado previamente basándose en la presencia de un factor de riesgo para CVD calculado a partir de dicha firma de SNP. Por tanto, un objeto de la presente memoria descriptiva es proporcionar un método de tratamiento de un paciente que padece una enfermedad cardiovascular con una terapia cardiovascular en el que el paciente se selecciona para dicha terapia basándose en la presencia en una muestra aislada de dicho sujeto de un polimorfismo en la posición 27 en las secuencias de nucleótidos de SEQ ID NO: 1 a 11, en el que dicho polimorfismo en dicha posición 27 es una C en SEQ ID NO: 1, A en SEQ ID NO: 2, C en SEQ ID NO: 3, T en SEQ ID NO: 4, C en SEQ ID NO: 5, A en SEQ ID NO: 6, T en SEQ ID NO: 7, C en SEQ ID NO: 8, C en SEQ ID NO: 9, T en SEQ ID NO: 10 yT en SEQ ID NO: 11.
Otro objeto de la presente memoria descriptiva es proporcionar el uso de una terapia cardiovascular para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un paciente que padece una enfermedad cardiovascular en el que el paciente se selecciona para dicha terapia basándose en la presencia en una muestra aislada de dicho sujeto de un polimorfismo en la posición 27 en las secuencias de nucleótidos de SEQ ID NO: 1 a 11, en el que dicho polimorfismo en dicha posición 27 es una C en SEQ ID NO: 1, A en SEQ ID NO: 2, C en SEQ ID NO: 3, T en SEQ ID NO: 4, C en SEQ ID NO: 5, A en SEQ ID NO: 6, T en SEQ ID NO: 7, C en SEQ ID NO: 8, C en SEQ ID NO: 9, T en SEQ ID NO: 10 y T en SEQ ID NO: 11.
Otro objeto de la presente memoria descriptiva es proporcionar una terapia cardiovascular para su uso en el tratamiento de un paciente que padece una enfermedad cardiovascular en el que el paciente se selecciona para dicha terapia basándose en la presencia en una muestra aislada de dicho sujeto de un polimorfismo en la posición 27 en las secuencias de nucleótidos de SEQ ID NO: 1 a 11, en el que dicho polimorfismo en dicha posición 27 es una C en SEQ ID NO: 1, A en SEQ ID NO: 2, C en SEQ ID NO: 3, T en SEQ ID NO: 4, C en SEQ ID NO: 5, A en SEQ ID NO: 6, T enSEQ ID NO: 7, C enSEQ ID NO: 8, C enSEQ ID NO: 9, T enSEQ ID NO: 10 yT en SEQ ID NO: 11
Las expresiones “terapia cardiovascular” y “enfermedad cardiovascular” se han explicado en detalle anteriormente. En una realización preferida, la terapia cardiovascular es una terapia con beta-bloqueante o terapia con verapamilo. Aún en otra realización, la enfermedad cardiovascular se selecciona del grupo de infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, angina de pecho, accidentes isquémicos transitorios, insuficiencia cardiaca congestiva, aneurisma aórtico o una combinación de los mismos.
Los agentes que forman la terapia cardiovascular pueden administrarse a los humanos y otros animales mediante cualquier vía de administración adecuada, incluyendo vía oral, vía nasal, como mediante, por ejemplo, un aerosol,
14 5
15
25
35
45
55
vía rectal, vía intravaginal, vía parenteral, vía intracisternal y vía tópica, como mediante polvos, pomadas o gotas, incluyendo por vía bucal y sublingual. Los niveles de dosificación reales del uno o más agentes administrados en los métodos de la presente invención pueden variarse para obtener una cantidad del principio activo que sea eficaz para lograr una respuesta en un animal. La cantidad eficaz real puede determinarse por un experto en la técnica usando experimentación de rutina y puede variar el modo de administración. Además, la cantidad eficaz puede variar dependiendo de una variedad de factores que incluyen el tamaño, la edad y el sexo del individuo que esté tratándose. Adicionalmente, la gravedad del estado que esté tratándose, así como la presencia o ausencia de otros componentes para el régimen de tratamiento individual influirán en la dosificación real. La cantidad o nivel de dosificación eficaz dependerá de una variedad de factores incluyendo la actividad del uno o más agentes particulares empleados, la vía de administración, el tiempo de administración, la tasa de excreción de los agentes particulares que estén empleándose, la duración del tratamiento, otros fármacos, compuestos y/o materiales usados en combinación con los agentes particulares empleados, la edad, el sexo, el peso, el estado, la salud general y antecedentes médicos anteriores del animal, y factores similares bien conocidos en las técnicas médicas.
El método médico personalizado de la invención también puede incluir la determinación de factores de riesgo clásicos tales como edad, raza, sexo, índice de masa corporal, tensión arterial, estado de tabaquismo, nivel de colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad (LDL) o a lipoproteínas de alta densidad (HDL), tensión arterial sistólica, tensión arterial diastólica, antecedentes de insuficiencia cardiaca, diabetes, insuficiencia renal, o hipertrofia ventricular izquierda, antecedentes de consumo de alcohol, antecedentes de tabaquismo, antecedentes de ejercicio, dieta y antecedentes familiares de enfermedad cardiovascular; y la correlación de la presencia del SNP y uno o más factores de riesgo de enfermedad cardiovascular con necesidad de una terapia cardiovascular personalizada, posiblemente temprana y/o agresiva, donde una correlación positiva identifica que el sujeto tiene un riesgo alterado, en particular aumentado, de una enfermedad o trastorno cardiovascular adverso. En una realización, el método implica además seleccionar un régimen de tratamiento apropiado. En otra realización, el método implica además administrar el régimen tratamiento al sujeto.
Métodos para determinar el riesgo cardiovascular en un sujeto
Otro objeto de la presente memoria descriptiva es la mejora de los CVRF en uso hoy en día introduciendo en la función el riesgo conferido por la combinación particular de marcadores de SNP tal como se expone en la tabla 1 asociados a un riesgo de CVD y/o a un riesgo de complicaciones de CVD incluyendo, pero sin limitarse a, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, angina de pecho, accidentes isquémicos transitorios, insuficiencia cardíaca congestiva, aneurisma aórtico y muerte. Los CVRF en uso hoy en día incluyen, pero no se limitan a, la función de Framingham original, la función de Framingham adaptada (tal como pero sin limitarse a la función REGICOR), función PROCAM, función SCORE y función QRISK. La mejora de las funciones de Framingham, PROCAM, REGICOR y QRISK se muestra como las funciones 1a y 1b.
Función 1a
Esta ecuación general puede usarse para calcular el riesgo coronario o cardiovascular usando los factores de riesgo y efectos de los factores de riesgo incluidos y definidos en las funciones de framingham (la original y/o la adaptada tal como pero sin limitarse a REGICOR), PROCAM y QRISK:
P JPJ
expCRFp*CRFp,i SNPj*SNPj,i CRFp*CRFpSNPj*SNPj
p1j1p1j1
prob(acontecimientoiCRF ,SNP )1Sˆ
p,i j,i
en la que,
prob(acontecimiento | CRF,SNP): probabilidad de presentar un acontecimiento coronario dada una combinación de factores de riesgo coronario (CRF) y características genéticas (SNP).
acontecimientoi: acontecimiento coronario (infarto de miocardio o angina de pecho mortal y no mortal) en un periodo de 10 años para un individuo “i”.
CRFp,i: valor de cada factor de riesgo coronario “p” incluido en la ecuación para un individuo “i”. La lista de factores de riesgo coronario incluidos en el modelo se muestra en la tabla A.
SNPj,i: número de alelos de riesgo (0, 1, 2) para una variante genética específica “j” incluidos en la ecuación para un individuo “i”. Las variantes actualmente incluidas en el modelo se muestran en la tabla B.
Sˆ : supervivencia media libre de acontecimientos coronarios en la población. Esta supervivencia se adaptará a las tasas regionales o nacionales.
exp: exponenciación natural.
15
P
a. función sumatoria a lo largo de los P factores de riesgo clásicos.
p1
5
b. CRF logaritmo de la razón de riesgo que corresponde al factor de riesgo coronario clásico “p”. Los valores
p
de para cada factor de riesgo coronario “p” se muestran en la tabla A. CRFp,i: valor de cada factor de riesgo coronario “p” incluido en la ecuación para un individuo “i”.
10
J
a. función sumatoria a lo largo de las J variantes genéticas.
j1
15 SNPj logaritmo de la razón de riesgo que corresponde a la variante genética “j”. El posible intervalo de valores de para cada variante genética “j” se muestra en la tabla B.
SNPj,i: número de alelos de riesgo (0, 1, 2) para una variante genética específica “j” incluidos en la ecuación para un individuo “i”. 20 CRFP : valor promedio para el factor de riesgo clásico “p” en la población. Este valor promedio se adaptará a la prevalencia regional o nacional.
SNPj : número de copias de alelo de riesgo promedio para la variante genética “j” en la población. Este valor 25 promedio se adaptará a la prevalencia regional o nacional.
p
cada factor de riesgo clásico por sexo, intervalo de los valores promedio para el factor de riesgo clásico “p” en la
población, y tasa de supervivencia media libre de acontecimientos coronarios en la población (Sˆ ) (intervalo de 30 posibles valores).
Tabla A. Lista de factores de riesgo coronario incluidos en modelo, logaritmo de la razón de riesgo, CRF , para
- CRFp
- p CRF para hombres p CRF para mujeres CRFP
- FRAMINGHAM (original o adaptación)
- Edad 0,048 0,338 35-74
- Edad2
- 0 -0,003
- Colesterol total (mg/dl)
- <160
- -0,659 -0,261 0-30
- 160 -<200
- 0 0 0-30
- 200 -<240
- 0,177 0,208 0-30
- 240 -<280
- 0,505 0,244 0-30
- ≥280
- 0,657 0,53 0-30
- Colesterol-HDL (mg/dl)
- <35
- 0,497 0,843 0-30
- 35 -<45
- 0,243 0,378 0-30
- 45 -<50
- 0 0,198 0-30
- 50 -<60
- -0,051 0 0-30
- ≥60
- -0,487 -0,430 0-30
- Tensión arterial
- Óptima
- -0,002 -0,534 0-30
- Normal
- 0 0 0-30
- Límite alto
- 0,283 -0,068 0-30
16
- Hipertensión I
- 0,522 0,263 0-30
- Hipertensión II
- 0,619 0,466 0-30
- Diabetes
- 0,428 0,597 0-30
- Tabaquismo
- 0,523 0,292 0-60
- PROCAM
- Edad 0,103 - 35-74
- Colesterol-LDL (mg/dl)
- 0,013 - 100-250
- Colesterol-HDL (mg/dl)
- -0,032 - 35-65
- Triglicéridos (mg/dl)
- 0,317 - 100-200
- Tensión arterial sistólica (mmHg)
- 0,010 - 100-160
- Antecedentes familiares de MI
- 0,382 - 1-45
- Diabetes
- 0,399 - 0-30
- QRISK
- Log(edad/10) 4,474 3,925 35-74
- Colesterol total/col.-HDL
- 0,001 0,001 2-10
- Índice de masa corporal (kg/m2)
- 0,015 0,022 22-32
- Antecedentes familiares de CVD prematura
- 0,206 0,262 1-45
- Tabaquismo
- 0,425 0,349 0-60
- Puntuación de Townsend de área de salida
- 0,034 0,017 -3-3
- Tensión arterial sistólica (mmHg)
- 0,005 0,004 100-160
- Tratamiento para la hipertensión
- 0,550 0,614 0-40
- Interacción con tratamiento de SBP*HTN
- -0,004 -0,007 ---
- Supervivencia media Sˆ
- 0,951 (0,01-9,00) 0,978 (0,01-9,00)
Tabla B. Variantes actualmente incluidas en el modelo, logaritmo de la razón de riesgo (intervalo de posibles valores), SNPj y número de copias de alelo de riesgo promedio (intervalo de posibles valores), SNPj , para cada variante genética.
SNPj SNPj SNPj
rs1333049 0,30010 (0-0,80) 0,94 (0,3-2,8) rs599839 0,16551 (0-0,60) 1,54 (0,3-2,8) rs17465637 0,12222 (0-0,60) 1,44 (0,3-2,8) rs501120 0,17395 (0-0,60) 1,74 (0,3-2,8) rs2943634 0,19062 (0-0,60) 1,32 (0,3-2,8) rs6922269 0,20701 (0-0,60) 0,50 (0,3-2,8) rs9982601 0,1823 (0-0,60) 0,26 (0,3-2,8) rs12526453 0,1133 (0-0,60) 1,10 (0,3-2,8) rs6725887 0,1570 (0-0,60) 0,28 (0,3-2,8) rs9818870 0,1398 (0-0,60) 0,34 (0,3-2,8) rs3184504 0,1222 (0-0,60) 0,76 (0,3-2,8) Otros SNP 0,1200 (0-0,60)
0,3-2,8 (0,3-2,8)
Función 1b
Esta ecuación general puede usarse para calcular el riesgo coronario o cardiovascular usando los factores de riesgo
10 y efectos de los factores de riesgo incluidos y definidos en las funciones de Framingham (la original y/o la adaptada tal como pero sin limitarse a REGICOR), PROCAM y QRISK:
17
- CRFP
- p CRF para hombres p CRF para mujeres
- CRFP
- FRAMINGHAM (original o adaptación)
- Edad 0,048 0,338 35-74
- Edad2
- 0 -0,003
- Colesterol total (mg/dl)
- <160
- -0,659 -0,261 0-30
- 160 -<200
- 0 0 0-30
- 200 -<240
- 0,177 0,208 0-30
- 240 -<280
- 0,505 0,244 0-30
- ≥280
- 0,657 0,53 0-30
- Colesterol-HDL (mg/dl)
- <35
- 0,497 0,843 0-30
- 35 -<45
- 0,243 0,378 0-30
- 45 -<50
- 0 0,198 0-30
- 50 -<60
- -0,051 0 0-30
- ≥60
- -0,487 -0,430 0-30
- Tensión arterial
- Óptima
- -0,002 -0,534 0-30
- Normal
- 0 0 0-30
- Límite alto
- 0,283 -0,068 0-30
- Hipertensión I
- 0,522 0,263 0-30
- Hipertensión II
- 0,619 0,466 0-30
- Diabetes
- 0,428 0,597 0-30
- Tabaquismo
- 0,523 0,292 0-60
- PROCAM
- Edad 0,103 - 35-74
- Colesterol-LDL (mg/dl)
- 0,013 - 100-250
- Colesterol-HDL (mg/dl)
- -0,032 - 35-65
- Triglicéridos (mg/dl)
- 0,317 - 100-200
- Tensión arterial sistólica (mmHg)
- 0,010 - 100-160
- Antecedentes familiares de MI
- 0,382 - 1-45
- Diabetes
- 0,399 - 0-30
- QRISK
- Log(edad/10) 4,474 3,925 35-74
- Colesterol total/Col.-HDL
- 0,001 0,001 2-10
- Índice de masa corporal (kg/m2)
- 0,015 0,022 22-32
- Antecedentes familiares de CVD prematura
- 0,206 0,262 1-45
- Tabaquismo
- 0,425 0,349 0-60
- Puntuación de Townsend de área de salida
- 0,034 0,017 -3-3
- Tensión arterial sistólica (mmHg)
- 0,005 0,004 100-160
- Tratamiento para la hipertensión
- 0,550 0,614 0-40
- Interacción con tratamiento de SBP*HTN
- -0,004 -0,007 ---
- Supervivencia media Sˆ
- 0,951 (0,01-9,00) 0,978 (0,01-9,00)
Tabla D. Definición de quintiles de puntuación genética (GSQq) según el número de alelos de riesgo y logaritmo de razón de riesgo (intervalo de posibles valores), GSQq, para los quintiles de puntuación genética.
19
exp: exponenciación natural
Tercera etapa: calcular la supervivencia en 10 años 5 S(edad) = {S0(edad)}exp(w)
S(edad + 10) = {S0(edad + 10)}exp(w)
10 S10(edad) = S(edad + 10) / S(edad)
Cuarta etapa: calcular la probabilidad de padecer el acontecimiento durante el seguimiento de 10 años.
Riesgo10(edad) = 1 -S10(edad) 15
Quinta etapa: calcular la probabilidad de padecer un acontecimiento cardiovascular durante el seguimiento de 10
años como la suma del riesgo cardiovascular coronario y no coronario.
CVDRiesgo10 = [CHDRiesgo10(edad)] + [No-CHDRiesgo10(edad)] 20
Tabla E
- CHD
- CDV No CHD
- Fumador actual, fumador
- 0,71 0,63
- Colesterol (mmol/l), col
- 0,24 0,02
- Tensión arterial sistólica (mmHg), SBP
- 0,018 0,022
CHD: cardiopatía coronaria CVD: enfermedad cardiovascular
Tabla F
- CHD
- CDV No CHD
- País
- A p p
- Riesgo bajo
- Hombres -22,1 4,71 -26,7 5,64
- Mujeres
- -29,8 6,36 -31,0 6,62
- Riesgo alto
- Hombres -21,0 4,62 -25,7 5,47
- Mujeres
- -28,7 6,23 -30,0 6,42
CHD: cardiopatía coronaria
CVD: enfermedad cardiovascular
Sorprendentemente, la combinación de marcadores de SNP incluidos en la presente invención y expuestos en la tabla 1 y usando las funciones descritas en las funciones 1a a 1d anteriormente han demostrado obtener una validez mayor y una validación superior en la predicción de CVD y/o complicaciones de CVD que las obtenidas usando los
30 factores de riesgo clásicos solos y usando las funciones en uso hoy en día o funciones publicadas incluyendo información genética. Además, también se mejoró la reclasificación.
Medios implementados por ordenador
35 Otro objeto de la presente memoria descriptiva es proporcionar un programa informático o medio legible por ordenador que contiene medios para llevar a cabo cualquiera de los métodos de la invención. La implementación por ordenador puede lograrse usando un programa informático que proporciona instrucciones de forma legible por ordenador. El ordenador recogería los datos, analizaría los datos según los métodos descritos en el presente documento, y entonces proporcionaría un resultado del análisis. Por tanto, en otra realización, la memoria
40 descriptiva se refiere a un programa informático o un medio legible por ordenador que contiene medios para llevar a cabo un método de la invención.
Pueden usarse diferentes tipos de lenguajes informáticos para proporcionar instrucciones de forma legible por ordenador. Por ejemplo, el programa informático puede escribirse usando lenguajes tales como C, C++, Microsoft
45 C#, Microsoft Visual Basic, FORTRAN, PERL, HTML, JAVA, S, o lenguajes de comandos shell UNIX o LINUX tales como la shell de C, y diferentes dialectos de tales lenguas. ”R,” un dialecto del lenguaje S, es un ejemplo de un dialecto con atributos que facilitan análisis como los representados aquí (véase http://cran.us.r-project.org).
Pueden usarse diferentes tipos de ordenadores para ejecutar un programa para realizar las técnicas de análisis
50 descritas en el presente documento. Los programa informáticos para realizar las técnicas de análisis descritas en el presente documento pueden ejecutarse en un ordenador que tenga suficiente capacidad de memoria y
21
Claims (1)
-
imagen1
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP09162329.8A EP2264183B1 (en) | 2009-06-09 | 2009-06-09 | Risk markers for cardiovascular disease |
EP09162329 | 2009-06-09 | ||
PCT/EP2010/058064 WO2010142713A1 (en) | 2009-06-09 | 2010-06-09 | Risk markers for cardiovascular disease |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2627446T3 true ES2627446T3 (es) | 2017-07-28 |
Family
ID=41061079
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES09162329.8T Active ES2623633T3 (es) | 2009-06-09 | 2009-06-09 | Marcadores de riesgo para enfermedad cardiovascular |
ES10725412.0T Active ES2627446T3 (es) | 2009-06-09 | 2010-06-09 | Marcadores de riesgo para enfermedad cardiovascular |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES09162329.8T Active ES2623633T3 (es) | 2009-06-09 | 2009-06-09 | Marcadores de riesgo para enfermedad cardiovascular |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9957565B2 (es) |
EP (2) | EP2264183B1 (es) |
AR (1) | AR077026A1 (es) |
AU (1) | AU2010257482B2 (es) |
BR (1) | BRPI1013082A2 (es) |
CA (1) | CA2764693C (es) |
CL (1) | CL2011003129A1 (es) |
ES (2) | ES2623633T3 (es) |
MX (1) | MX2011013243A (es) |
PE (1) | PE20121029A1 (es) |
PT (2) | PT2264183T (es) |
RU (1) | RU2524659C2 (es) |
UY (1) | UY32698A (es) |
WO (1) | WO2010142713A1 (es) |
Families Citing this family (24)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US10359425B2 (en) | 2008-09-09 | 2019-07-23 | Somalogic, Inc. | Lung cancer biomarkers and uses thereof |
SG186953A1 (en) | 2010-07-09 | 2013-02-28 | Somalogic Inc | Lung cancer biomarkers and uses thereof |
MX341517B (es) | 2010-08-13 | 2016-08-24 | Somalogic Inc | Biomarcadores de cancer pancreatico y usos de los mismos. |
DK2554679T3 (en) * | 2011-08-05 | 2016-04-04 | Gendiag Exe Sl | Genetic markers for risk assessment for cardiovascular disease |
MX2014003153A (es) * | 2011-09-30 | 2014-04-30 | Somalogic Inc | Prediccion de riesgo de evento cardiovascular y usos del mismo. |
EP2843056B8 (en) * | 2013-08-30 | 2019-06-26 | GENINCODE UK, Ltd. | Risk markers for cardiovascular disease in patients with chronic kidney disease |
RU2547575C1 (ru) * | 2014-02-06 | 2015-04-10 | Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Ярославская государственная медицинская академия" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Способ прогнозирования течения хронической сердечной недостаточности |
RU2602451C1 (ru) * | 2015-08-28 | 2016-11-20 | Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Красноярский государственный медицинский университет имени профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Способ диагностики генетической предрасположенности к развитию ишемического инсульта у больных с фибрилляцией предсердий |
WO2017062599A1 (en) * | 2015-10-07 | 2017-04-13 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Techniques for determining whether an individual is included in ensemble genomic data |
RU2624859C1 (ru) * | 2016-06-15 | 2017-07-07 | Общество с ограниченной ответственностью "Меднорд-Техника" (ООО "Меднорд-Техника") | Способ оценки повышенного риска возникновения флеботромбозов у пациентов с ишемической болезнью сердца |
CN106250524A (zh) * | 2016-08-04 | 2016-12-21 | 浪潮软件集团有限公司 | 一种基于语义信息的机构名抽取方法和装置 |
US10451544B2 (en) | 2016-10-11 | 2019-10-22 | Genotox Laboratories | Methods of characterizing a urine sample |
WO2019191010A1 (en) * | 2018-03-27 | 2019-10-03 | Aardvark Therapeutics Inc. | Personalized treatment method for congestive heart failure |
US11308325B2 (en) * | 2018-10-16 | 2022-04-19 | Duke University | Systems and methods for predicting real-time behavioral risks using everyday images |
CN110229881A (zh) * | 2019-07-03 | 2019-09-13 | 贵州省临床检验中心 | 一种与成人心血管疾病相关的snp分子标记及其应用 |
CN110229882A (zh) * | 2019-07-03 | 2019-09-13 | 贵州省临床检验中心 | 一种与心血管疾病相关的mthfr基因分子标记及其应用 |
CN112210598A (zh) * | 2019-07-11 | 2021-01-12 | 合肥中科普瑞昇生物医药科技有限公司 | 检测高血糖药物代谢相关基因多态性的引物组和试剂盒及它们的应用 |
CN110607360A (zh) * | 2019-09-19 | 2019-12-24 | 华中科技大学同济医学院附属同济医院 | 一种评估慢性心力衰竭预后的引物组、试剂盒及评估慢性心力衰竭预后的方法 |
US20240002935A1 (en) * | 2020-04-11 | 2024-01-04 | Geneticure Inc. | Genetic method for diagnosis and treatment of pre and post coronavirus infections |
US11610645B2 (en) * | 2020-04-30 | 2023-03-21 | Optum Services (Ireland) Limited | Cross-variant polygenic predictive data analysis |
US11967430B2 (en) | 2020-04-30 | 2024-04-23 | Optum Services (Ireland) Limited | Cross-variant polygenic predictive data analysis |
US11574738B2 (en) | 2020-04-30 | 2023-02-07 | Optum Services (Ireland) Limited | Cross-variant polygenic predictive data analysis |
US11978532B2 (en) | 2020-04-30 | 2024-05-07 | Optum Services (Ireland) Limited | Cross-variant polygenic predictive data analysis |
US11482302B2 (en) | 2020-04-30 | 2022-10-25 | Optum Services (Ireland) Limited | Cross-variant polygenic predictive data analysis |
Family Cites Families (25)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US723961A (en) | 1902-10-01 | 1903-03-31 | Nelson W Clark | Lady's belt, collar, or the like. |
US4883750A (en) | 1984-12-13 | 1989-11-28 | Applied Biosystems, Inc. | Detection of specific sequences in nucleic acids |
US4683202A (en) | 1985-03-28 | 1987-07-28 | Cetus Corporation | Process for amplifying nucleic acid sequences |
US4683195A (en) | 1986-01-30 | 1987-07-28 | Cetus Corporation | Process for amplifying, detecting, and/or-cloning nucleic acid sequences |
US4800159A (en) | 1986-02-07 | 1989-01-24 | Cetus Corporation | Process for amplifying, detecting, and/or cloning nucleic acid sequences |
US5004565A (en) | 1986-07-17 | 1991-04-02 | The Board Of Governors Of Wayne State University | Method and compositions providing enhanced chemiluminescence from 1,2-dioxetanes |
US5856522A (en) | 1995-05-04 | 1999-01-05 | Tropix, Inc. | Method of using synthesis of 1,2-dioxetanes and kits therefore |
US5994073A (en) | 1990-08-30 | 1999-11-30 | Tropix, Inc. | Enhancement of chemiluminescent assays |
US5837832A (en) | 1993-06-25 | 1998-11-17 | Affymetrix, Inc. | Arrays of nucleic acid probes on biological chips |
WO1995011995A1 (en) | 1993-10-26 | 1995-05-04 | Affymax Technologies N.V. | Arrays of nucleic acid probes on biological chips |
US6015880A (en) | 1994-03-16 | 2000-01-18 | California Institute Of Technology | Method and substrate for performing multiple sequential reactions on a matrix |
US5807522A (en) | 1994-06-17 | 1998-09-15 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Methods for fabricating microarrays of biological samples |
US5773628A (en) | 1994-11-14 | 1998-06-30 | Tropix, Inc. | 1,2-dioxetane compounds with haloalkoxy groups, methods preparation and use |
US5591591A (en) | 1995-02-09 | 1997-01-07 | Tropix, Inc. | Dioxetane compounds for the chemiluminescent detection of proteases, methods of use and kits therefore |
US5589136A (en) | 1995-06-20 | 1996-12-31 | Regents Of The University Of California | Silicon-based sleeve devices for chemical reactions |
US5679803A (en) | 1995-10-25 | 1997-10-21 | Tropix, Inc. | 1,2 chemiluminescent dioxetanes of improved performance |
US5885470A (en) | 1997-04-14 | 1999-03-23 | Caliper Technologies Corporation | Controlled fluid transport in microfabricated polymeric substrates |
US5800999A (en) | 1996-12-16 | 1998-09-01 | Tropix, Inc. | Dioxetane-precursor-labeled probes and detection assays employing the same |
KR100351531B1 (ko) | 1997-04-25 | 2002-09-11 | 캘리퍼 테크놀로지스 코포레이션 | 기하형상이 개선된 채널을 채용하는 미소 유체 장치 |
US6159693A (en) | 1998-03-13 | 2000-12-12 | Promega Corporation | Nucleic acid detection |
WO2002072889A2 (en) | 2001-01-12 | 2002-09-19 | Applera Corporation | Methods and compositions for microarray control |
US20070015170A1 (en) * | 2005-07-12 | 2007-01-18 | Oy Jurilab Ltd | Method and kit for detecting a risk of coronary heart disease |
RU2322193C1 (ru) | 2006-12-04 | 2008-04-20 | Федеральное государственное учреждение "Учебно-научный медицинский центр" Управления делами Президента Российской Федерации | Способ оценки генетического риска сердечно-сосудистых заболеваний у спортсменов |
SG178811A1 (en) * | 2007-02-21 | 2012-03-29 | Decode Genetics Ehf | Genetic susceptibility variants associated with cardiovascular disease |
US7883851B2 (en) | 2007-05-02 | 2011-02-08 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Common allele on chromosome 9 associated with coronary heart disease |
-
2009
- 2009-06-09 PT PT91623298T patent/PT2264183T/pt unknown
- 2009-06-09 EP EP09162329.8A patent/EP2264183B1/en not_active Not-in-force
- 2009-06-09 ES ES09162329.8T patent/ES2623633T3/es active Active
-
2010
- 2010-06-09 PE PE2011002069A patent/PE20121029A1/es not_active Application Discontinuation
- 2010-06-09 CA CA2764693A patent/CA2764693C/en active Active
- 2010-06-09 WO PCT/EP2010/058064 patent/WO2010142713A1/en active Application Filing
- 2010-06-09 ES ES10725412.0T patent/ES2627446T3/es active Active
- 2010-06-09 PT PT107254120T patent/PT2440674T/pt unknown
- 2010-06-09 AU AU2010257482A patent/AU2010257482B2/en not_active Ceased
- 2010-06-09 RU RU2011154171/15A patent/RU2524659C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2010-06-09 EP EP10725412.0A patent/EP2440674B1/en not_active Not-in-force
- 2010-06-09 MX MX2011013243A patent/MX2011013243A/es active IP Right Grant
- 2010-06-09 US US13/377,216 patent/US9957565B2/en active Active
- 2010-06-09 UY UY0001032698A patent/UY32698A/es unknown
- 2010-06-09 AR ARP100102016A patent/AR077026A1/es unknown
- 2010-06-09 BR BRPI1013082A patent/BRPI1013082A2/pt not_active IP Right Cessation
-
2011
- 2011-12-09 CL CL2011003129A patent/CL2011003129A1/es unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP2264183B1 (en) | 2016-12-07 |
EP2440674A1 (en) | 2012-04-18 |
CA2764693C (en) | 2017-07-11 |
CL2011003129A1 (es) | 2012-04-27 |
US9957565B2 (en) | 2018-05-01 |
CA2764693A1 (en) | 2010-12-16 |
US20120141450A1 (en) | 2012-06-07 |
AU2010257482A1 (en) | 2012-02-02 |
AU2010257482B2 (en) | 2014-01-23 |
EP2264183A1 (en) | 2010-12-22 |
AR077026A1 (es) | 2011-07-27 |
UY32698A (es) | 2010-11-30 |
RU2524659C2 (ru) | 2014-07-27 |
ES2623633T3 (es) | 2017-07-11 |
PT2440674T (pt) | 2017-05-23 |
EP2440674B1 (en) | 2017-04-05 |
WO2010142713A1 (en) | 2010-12-16 |
PT2264183T (pt) | 2017-03-14 |
BRPI1013082A2 (pt) | 2016-07-26 |
PE20121029A1 (es) | 2012-08-09 |
MX2011013243A (es) | 2012-04-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2627446T3 (es) | Marcadores de riesgo para enfermedad cardiovascular | |
ES2547075T3 (es) | SNP asociados a enfermedad tromboembólica | |
ES2657746T3 (es) | Enfermedad cardiovascular | |
Bishehsari et al. | TNF-alpha gene (TNFA) variants increase risk for multi-organ dysfunction syndrome (MODS) in acute pancreatitis | |
US11674137B2 (en) | Adaptor for sequencing DNA at ultratrace level and use thereof | |
RU2656148C2 (ru) | Маркеры риска для сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с хроническим заболеванием почек | |
CN115418400A (zh) | Ahnak2的snp标志物在抗血栓药物治疗血栓疗效预测中的应用 | |
El-Aziz et al. | Relation of PAI-1 and TPA genes polymorphisms to acute myocardial infarction and its outcomes in Egyptian patients | |
Liaquat et al. | Polymorphisms of tumor necrosis factor-alpha and interleukin-6 gene and C-reactive protein profiles in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy | |
JP5128796B2 (ja) | 脳血管障害の遺伝的リスク検出法 | |
Cerne et al. | Cell-free nucleic acids as a non-invasive route for investigating atherosclerosis | |
KR101360408B1 (ko) | 좌심실비대와 연관된 단일염기다형성 및 그의 용도 | |
CN109371116B (zh) | 一种冠心病的筛查试剂盒 | |
ES2317713B1 (es) | Metodo para diagnosticar o determinar la predisposicion genetica a desarrollar miocardiopatia hipertrofica. | |
ES2422874B1 (es) | Método in vitro de pronóstico de fibrosis hepática grave | |
JP5360855B2 (ja) | 心筋梗塞に関する遺伝子検出方法 | |
RU2323440C2 (ru) | Способ обнаружения предрасположенности к кардиоваскулярному заболеванию | |
KR101618323B1 (ko) | 관상동맥질환의 중증도에 연관된 유전변이 및 이의 용도 | |
ES2683921A1 (es) | Método para la determinación del pronóstico en sujetos diagnosticados con hipertensión arterial pulmonar | |
RU2678441C1 (ru) | Способ прогнозирования риска развития гипертонической болезни с учетом генетических и средовых факторов | |
Zeng et al. | Frequency distribution of single nucleotide polymorphisms in P-selectin gene in Chinese Tibetan and Han populations | |
ES2423154B1 (es) | Método in vitro de pronóstico de cirrosis hepática | |
RU2517215C2 (ru) | Способ прогнозирования флотации тромба в системе нижней полой вены с дополнительным использованием молекулярно-генетического мониторинга | |
JP2006158395A (ja) | P2y12受容体遺伝子解析による血栓性疾患関連の遺伝子変異検出方法 | |
TWI316549B (en) | Method for detecting hepatitis c virus |