RU2656148C2 - Маркеры риска для сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с хроническим заболеванием почек - Google Patents
Маркеры риска для сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с хроническим заболеванием почек Download PDFInfo
- Publication number
- RU2656148C2 RU2656148C2 RU2016111308A RU2016111308A RU2656148C2 RU 2656148 C2 RU2656148 C2 RU 2656148C2 RU 2016111308 A RU2016111308 A RU 2016111308A RU 2016111308 A RU2016111308 A RU 2016111308A RU 2656148 C2 RU2656148 C2 RU 2656148C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- seq
- cholesterol
- risk
- age
- disease
- Prior art date
Links
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 title claims abstract description 97
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 title claims description 80
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 131
- 150000007523 nucleic acids Chemical group 0.000 claims abstract description 51
- 230000007211 cardiovascular event Effects 0.000 claims abstract description 49
- 102210007631 rs501120 Human genes 0.000 claims abstract description 31
- 102220090097 rs10455872 Human genes 0.000 claims abstract description 23
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims description 68
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 claims description 43
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 claims description 42
- 230000003321 amplification Effects 0.000 claims description 41
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 claims description 41
- 239000000523 sample Substances 0.000 claims description 39
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims description 37
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 36
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims description 33
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 32
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims description 32
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims description 32
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 32
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 claims description 29
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 29
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 claims description 29
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 claims description 28
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims description 26
- 230000024924 glomerular filtration Effects 0.000 claims description 26
- 238000012959 renal replacement therapy Methods 0.000 claims description 26
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 claims description 23
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 23
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 claims description 22
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 claims description 22
- 102000054765 polymorphisms of proteins Human genes 0.000 claims description 18
- 208000032109 Transient ischaemic attack Diseases 0.000 claims description 17
- 201000010875 transient cerebral ischemia Diseases 0.000 claims description 17
- 108010023302 HDL Cholesterol Proteins 0.000 claims description 16
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 claims description 16
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 16
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 claims description 15
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 claims description 15
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 claims description 15
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 claims description 14
- 102210008617 rs1746048 Human genes 0.000 claims description 14
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 claims description 13
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 claims description 13
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 claims description 12
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 claims description 11
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 claims description 11
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 claims description 11
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims description 10
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 claims description 9
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 9
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims description 9
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 claims description 9
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 claims description 8
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 claims description 8
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 8
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 claims description 8
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 claims description 8
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 claims description 8
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 claims description 8
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 claims description 8
- 201000001474 proteinuria Diseases 0.000 claims description 8
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 claims description 7
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 claims description 7
- 102000054766 genetic haplotypes Human genes 0.000 claims description 7
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 claims description 6
- 201000000523 end stage renal failure Diseases 0.000 claims description 6
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 6
- 102100022278 Arachidonate 5-lipoxygenase-activating protein Human genes 0.000 claims description 5
- 102000017011 Glycated Hemoglobin A Human genes 0.000 claims description 5
- 108010014663 Glycated Hemoglobin A Proteins 0.000 claims description 5
- 101000755875 Homo sapiens Arachidonate 5-lipoxygenase-activating protein Proteins 0.000 claims description 5
- 108010028554 LDL Cholesterol Proteins 0.000 claims description 5
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 claims description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 claims description 3
- 230000037213 diet Effects 0.000 claims description 3
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 claims description 3
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 claims description 2
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 claims 5
- 208000037998 chronic venous disease Diseases 0.000 claims 3
- 241000252203 Clupea harengus Species 0.000 claims 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 claims 1
- 230000004882 diastolic arterial blood pressure Effects 0.000 claims 1
- 235000019514 herring Nutrition 0.000 claims 1
- 208000030613 peripheral artery disease Diseases 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- -1 bromoindione Chemical compound 0.000 description 42
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 28
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 28
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 25
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 description 22
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 22
- 230000006870 function Effects 0.000 description 22
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 21
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 19
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 19
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 17
- 200000000007 Arterial disease Diseases 0.000 description 16
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 16
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 15
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 12
- RPTUSVTUFVMDQK-UHFFFAOYSA-N Hidralazin Chemical compound C1=CC=C2C(NN)=NN=CC2=C1 RPTUSVTUFVMDQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000008569 process Effects 0.000 description 12
- 238000012502 risk assessment Methods 0.000 description 12
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 11
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 11
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 11
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 11
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 11
- 229940038773 trisodium citrate Drugs 0.000 description 11
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 10
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 10
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 10
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 9
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 9
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 9
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 9
- SGUAFYQXFOLMHL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-{1-hydroxy-2-[(4-phenylbutan-2-yl)amino]ethyl}benzamide Chemical compound C=1C=C(O)C(C(N)=O)=CC=1C(O)CNC(C)CCC1=CC=CC=C1 SGUAFYQXFOLMHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 8
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 8
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 8
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 8
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 8
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 8
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 8
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 7
- 102000002045 Endothelin Human genes 0.000 description 7
- 108050009340 Endothelin Proteins 0.000 description 7
- 235000009421 Myristica fragrans Nutrition 0.000 description 7
- 239000000219 Sympatholytic Substances 0.000 description 7
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 7
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 7
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 7
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N endothelin-1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N 0.000 description 7
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 7
- 239000001115 mace Substances 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 208000037157 Azotemia Diseases 0.000 description 6
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 6
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 6
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 6
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 6
- 238000011161 development Methods 0.000 description 6
- MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N isosorbide dinitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](O[N+](=O)[O-])CO[C@@H]21 MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N 0.000 description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 6
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- 208000009852 uremia Diseases 0.000 description 6
- 239000002160 alpha blocker Substances 0.000 description 5
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 5
- 230000034994 death Effects 0.000 description 5
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 5
- LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N digoxin Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@@H]3C[C@@H]4[C@]([C@@H]5[C@H]([C@]6(CC[C@@H]([C@@]6(C)[C@H](O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)C[C@@H]2O)C)C[C@@H]1O LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N 0.000 description 5
- 229960001632 labetalol Drugs 0.000 description 5
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 5
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical class C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 4
- GOEMGAFJFRBGGG-UHFFFAOYSA-N acebutolol Chemical compound CCCC(=O)NC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C(C(C)=O)=C1 GOEMGAFJFRBGGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 4
- 102000004305 alpha Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 4
- 108090000861 alpha Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 4
- 229940124308 alpha-adrenoreceptor antagonist Drugs 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 4
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 4
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 4
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 4
- 229960002474 hydralazine Drugs 0.000 description 4
- WDKXLLJDNUBYCY-UHFFFAOYSA-N ibopamine Chemical compound CNCCC1=CC=C(OC(=O)C(C)C)C(OC(=O)C(C)C)=C1 WDKXLLJDNUBYCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000011901 isothermal amplification Methods 0.000 description 4
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 4
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 4
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 4
- QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C(C5=CC=C(OC)C=C5N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 4
- 108091008146 restriction endonucleases Proteins 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N theobromine Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N (R)-atenolol Chemical compound CC(C)NC[C@@H](O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 3
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 3
- 102100027211 Albumin Human genes 0.000 description 3
- JBMKAUGHUNFTOL-UHFFFAOYSA-N Aldoclor Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NC=NS2(=O)=O JBMKAUGHUNFTOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 3
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N Digoxin Natural products O([C@H]1[C@H](C)O[C@H](O[C@@H]2C[C@@H]3[C@@](C)([C@@H]4[C@H]([C@]5(O)[C@](C)([C@H](O)C4)[C@H](C4=CC(=O)OC4)CC5)CC3)CC2)C[C@@H]1O)[C@H]1O[C@H](C)[C@@H](O[C@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)C2)[C@@H](O)C1 LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N 0.000 description 3
- INJOMKTZOLKMBF-UHFFFAOYSA-N Guanfacine Chemical compound NC(=N)NC(=O)CC1=C(Cl)C=CC=C1Cl INJOMKTZOLKMBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101710203526 Integrase Proteins 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 238000011366 aggressive therapy Methods 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- LVEXHFZHOIWIIP-UHFFFAOYSA-N amosulalol Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCCNCC(O)C1=CC=C(C)C(S(N)(=O)=O)=C1 LVEXHFZHOIWIIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229950010351 amosulalol Drugs 0.000 description 3
- RNLQIBCLLYYYFJ-UHFFFAOYSA-N amrinone Chemical compound N1C(=O)C(N)=CC(C=2C=CN=CC=2)=C1 RNLQIBCLLYYYFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 3
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 3
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 3
- BHIAIPWSVYSKJS-UHFFFAOYSA-N arotinolol Chemical compound S1C(SCC(O)CNC(C)(C)C)=NC(C=2SC(=CC=2)C(N)=O)=C1 BHIAIPWSVYSKJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229950010731 arotinolol Drugs 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 229960002274 atenolol Drugs 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 150000007658 benzothiadiazines Chemical class 0.000 description 3
- 229960004324 betaxolol Drugs 0.000 description 3
- CHDPSNLJFOQTRK-UHFFFAOYSA-N betaxolol hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(OCC(O)C[NH2+]C(C)C)=CC=C1CCOCC1CC1 CHDPSNLJFOQTRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 3
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 3
- 239000003218 coronary vasodilator agent Substances 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 229960004042 diazoxide Drugs 0.000 description 3
- 229960005156 digoxin Drugs 0.000 description 3
- LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N digoxine Natural products C1C(O)C(O)C(C)OC1OC1C(C)OC(OC2C(OC(OC3CC4C(C5C(C6(CCC(C6(C)C(O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)CC2O)C)CC1O LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 3
- RUZYUOTYCVRMRZ-UHFFFAOYSA-N doxazosin Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2OC1C(=O)N(CC1)CCN1C1=NC(N)=C(C=C(C(OC)=C2)OC)C2=N1 RUZYUOTYCVRMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 238000003205 genotyping method Methods 0.000 description 3
- 238000001631 haemodialysis Methods 0.000 description 3
- 230000000322 hemodialysis Effects 0.000 description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 3
- 229960002508 pindolol Drugs 0.000 description 3
- PHUTUTUABXHXLW-UHFFFAOYSA-N pindolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC2=NC=C[C]12 PHUTUTUABXHXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 3
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 3
- 238000009117 preventive therapy Methods 0.000 description 3
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 3
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 3
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 3
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 3
- 238000010200 validation analysis Methods 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- HMJIYCCIJYRONP-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isradipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)C1C1=CC=CC2=NON=C12 HMJIYCCIJYRONP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CEMAWMOMDPGJMB-UHFFFAOYSA-N (+-)-Oxprenolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC=C1OCC=C CEMAWMOMDPGJMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- SSEBTPPFLLCUMN-CYBMUJFWSA-N (1r)-2-(tert-butylamino)-1-(7-ethyl-1-benzofuran-2-yl)ethanol Chemical compound CCC1=CC=CC2=C1OC([C@H](O)CNC(C)(C)C)=C2 SSEBTPPFLLCUMN-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 2
- NXQMNKUGGYNLBY-GFCCVEGCSA-N (2r)-1-(3-methylphenoxy)-3-(propan-2-ylamino)propan-2-ol Chemical compound CC(C)NC[C@@H](O)COC1=CC=CC(C)=C1 NXQMNKUGGYNLBY-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 2
- BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N (2s,4s)-4-cyclohexyl-1-[2-[[(1s)-2-methyl-1-propanoyloxypropoxy]-(4-phenylbutyl)phosphoryl]acetyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C([P@@](=O)(O[C@H](OC(=O)CC)C(C)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)C1CCCCC1)C(O)=O)CCCC1=CC=CC=C1 BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N 0.000 description 2
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SGUAFYQXFOLMHL-ACJLOTCBSA-N (R,R)-labetalol Chemical compound C([C@@H](C)NC[C@H](O)C=1C=C(C(O)=CC=1)C(N)=O)CC1=CC=CC=C1 SGUAFYQXFOLMHL-ACJLOTCBSA-N 0.000 description 2
- PVHUJELLJLJGLN-INIZCTEOSA-N (S)-nitrendipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 PVHUJELLJLJGLN-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N (S)-timolol hemihydrate Chemical compound O.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1 TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N 0.000 description 2
- QZOJRSAENHTURL-UHFFFAOYSA-N 1-azidobutane Chemical compound CCCCN=[N+]=[N-] QZOJRSAENHTURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NMKSAYKQLCHXDK-UHFFFAOYSA-N 3,3-diphenyl-N-(1-phenylethyl)-1-propanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C)NCCC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NMKSAYKQLCHXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LTSOENFXCPOCHG-GQCTYLIASA-N 4-chloro-6-[[(e)-3-oxobut-1-enyl]amino]-1-n-prop-2-enylbenzene-1,3-disulfonamide Chemical compound CC(=O)\C=C\NC1=CC(Cl)=C(S(N)(=O)=O)C=C1S(=O)(=O)NCC=C LTSOENFXCPOCHG-GQCTYLIASA-N 0.000 description 2
- LBXHRAWDUMTPSE-AOOOYVTPSA-N 4-chloro-N-[(2S,6R)-2,6-dimethyl-1-piperidinyl]-3-sulfamoylbenzamide Chemical compound C[C@H]1CCC[C@@H](C)N1NC(=O)C1=CC=C(Cl)C(S(N)(=O)=O)=C1 LBXHRAWDUMTPSE-AOOOYVTPSA-N 0.000 description 2
- KYWCWBXGRWWINE-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-N1,N3-bis(3-pyridinylmethyl)benzene-1,3-dicarboxamide Chemical compound COC1=CC=C(C(=O)NCC=2C=NC=CC=2)C=C1C(=O)NCC1=CC=CN=C1 KYWCWBXGRWWINE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 5-o-ethyl 3-o-methyl (4s)-4-(2,3-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 2
- 206010001580 Albuminuria Diseases 0.000 description 2
- ITPDYQOUSLNIHG-UHFFFAOYSA-N Amiodarone hydrochloride Chemical compound [Cl-].CCCCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC(I)=C(OCC[NH+](CC)CC)C(I)=C1 ITPDYQOUSLNIHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010058207 Anistreplase Proteins 0.000 description 2
- 239000005528 B01AC05 - Ticlopidine Substances 0.000 description 2
- BWSSMIJUDVUASQ-UHFFFAOYSA-N Benzylhydrochlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(S(N2)(=O)=O)=C1NC2CC1=CC=CC=C1 BWSSMIJUDVUASQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 108010014303 DNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 2
- 102000016928 DNA-directed DNA polymerase Human genes 0.000 description 2
- 102000004163 DNA-directed RNA polymerases Human genes 0.000 description 2
- 108090000626 DNA-directed RNA polymerases Proteins 0.000 description 2
- WDJUZGPOPHTGOT-OAXVISGBSA-N Digitoxin Natural products O([C@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2C[C@@H]3[C@@](C)([C@@H]4[C@H]([C@]5(O)[C@@](C)([C@H](C6=CC(=O)OC6)CC5)CC4)CC3)CC2)C[C@H]1O)[C@H]1O[C@@H](C)[C@H](O[C@H]2O[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](O)C2)[C@@H](O)C1 WDJUZGPOPHTGOT-OAXVISGBSA-N 0.000 description 2
- JRWZLRBJNMZMFE-UHFFFAOYSA-N Dobutamine Chemical compound C=1C=C(O)C(O)=CC=1CCNC(C)CCC1=CC=C(O)C=C1 JRWZLRBJNMZMFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 description 2
- 108010066671 Enalaprilat Proteins 0.000 description 2
- 229940118365 Endothelin receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WDZVGELJXXEGPV-YIXHJXPBSA-N Guanabenz Chemical compound NC(N)=N\N=C\C1=C(Cl)C=CC=C1Cl WDZVGELJXXEGPV-YIXHJXPBSA-N 0.000 description 2
- 206010020802 Hypertensive crisis Diseases 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003960 Ligases Human genes 0.000 description 2
- 108090000364 Ligases Proteins 0.000 description 2
- 108010007859 Lisinopril Proteins 0.000 description 2
- 208000002720 Malnutrition Diseases 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- ZFMITUMMTDLWHR-UHFFFAOYSA-N Minoxidil Chemical compound NC1=[N+]([O-])C(N)=CC(N2CCCCC2)=N1 ZFMITUMMTDLWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLPDBLFIVFSOCC-UHFFFAOYSA-N Oleandrin Natural products O1C(C)C(O)C(OC)CC1OC1CC(CCC2C3(CC(C(C3(C)CCC32)C=2COC(=O)C=2)OC(C)=O)O)C3(C)CC1 JLPDBLFIVFSOCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HRSANNODOVBCST-UHFFFAOYSA-N Pronethalol Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(O)CNC(C)C)=CC=C21 HRSANNODOVBCST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 2
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 2
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 2
- 208000032023 Signs and Symptoms Diseases 0.000 description 2
- 108010023197 Streptokinase Proteins 0.000 description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 description 2
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 description 2
- FNYLWPVRPXGIIP-UHFFFAOYSA-N Triamterene Chemical compound NC1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1C1=CC=CC=C1 FNYLWPVRPXGIIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 2
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 2
- DXPOSRCHIDYWHW-UHFFFAOYSA-N Xamoterol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1OCC(O)CNCCNC(=O)N1CCOCC1 DXPOSRCHIDYWHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002122 acebutolol Drugs 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 239000000674 adrenergic antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000003043 adrenergic neuron blocking agent Substances 0.000 description 2
- 229950007019 ambuside Drugs 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 229960002105 amrinone Drugs 0.000 description 2
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 2
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 2
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 description 2
- 208000007474 aortic aneurysm Diseases 0.000 description 2
- HDWIHXWEUNVBIY-UHFFFAOYSA-N bendroflumethiazidum Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(S(=O)(=O)N)=CC(S(N2)(=O)=O)=C1NC2CC1=CC=CC=C1 HDWIHXWEUNVBIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NDTSRXAMMQDVSW-UHFFFAOYSA-N benzthiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(S(N2)(=O)=O)=C1N=C2CSCC1=CC=CC=C1 NDTSRXAMMQDVSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001541 benzthiazide Drugs 0.000 description 2
- 229950007003 benzylhydrochlorothiazide Drugs 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 2
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 229950006886 bufuralol Drugs 0.000 description 2
- 229950008581 bunitrolol Drugs 0.000 description 2
- VCVQSRCYSKKPBA-UHFFFAOYSA-N bunitrolol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)COC1=CC=CC=C1C#N VCVQSRCYSKKPBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NMBNQRJDEPOXCP-UHFFFAOYSA-N butofilolol Chemical compound CCCC(=O)C1=CC(F)=CC=C1OCC(O)CNC(C)(C)C NMBNQRJDEPOXCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950009191 butofilolol Drugs 0.000 description 2
- 238000007475 c-index Methods 0.000 description 2
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 2
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 2
- BQXQGZPYHWWCEB-UHFFFAOYSA-N carazolol Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1C=CC=C2OCC(O)CNC(C)C BQXQGZPYHWWCEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004634 carazolol Drugs 0.000 description 2
- 229940097217 cardiac glycoside Drugs 0.000 description 2
- 239000002368 cardiac glycoside Substances 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 229960002155 chlorothiazide Drugs 0.000 description 2
- 208000022831 chronic renal failure syndrome Diseases 0.000 description 2
- 229960005025 cilazapril Drugs 0.000 description 2
- HHHKFGXWKKUNCY-FHWLQOOXSA-N cilazapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H]1C(N2[C@@H](CCCN2CCC1)C(O)=O)=O)CC1=CC=CC=C1 HHHKFGXWKKUNCY-FHWLQOOXSA-N 0.000 description 2
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 description 2
- 229960004070 clopamide Drugs 0.000 description 2
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 2
- ZGFASEKBKWVCGP-UHFFFAOYSA-N cyclocoumarol Chemical compound C12=CC=CC=C2OC(=O)C2=C1OC(OC)(C)CC2C1=CC=CC=C1 ZGFASEKBKWVCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- WOUOLAUOZXOLJQ-MBSDFSHPSA-N delapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N(CC(O)=O)C1CC2=CC=CC=C2C1)CC1=CC=CC=C1 WOUOLAUOZXOLJQ-MBSDFSHPSA-N 0.000 description 2
- 229960005227 delapril Drugs 0.000 description 2
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 2
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 2
- 229960001912 dicoumarol Drugs 0.000 description 2
- HIZKPJUTKKJDGA-UHFFFAOYSA-N dicumarol Natural products O=C1OC2=CC=CC=C2C(=O)C1CC1C(=O)C2=CC=CC=C2OC1=O HIZKPJUTKKJDGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000648 digitoxin Drugs 0.000 description 2
- WDJUZGPOPHTGOT-XUDUSOBPSA-N digitoxin Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@@H]3C[C@@H]4[C@]([C@@H]5[C@H]([C@]6(CC[C@@H]([C@@]6(C)CC5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)C[C@@H]2O)C)C[C@@H]1O WDJUZGPOPHTGOT-XUDUSOBPSA-N 0.000 description 2
- 229950007942 dilevalol Drugs 0.000 description 2
- IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N dipyridamole Chemical compound C=12N=C(N(CCO)CCO)N=C(N3CCCCC3)C2=NC(N(CCO)CCO)=NC=1N1CCCCC1 IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 229960001089 dobutamine Drugs 0.000 description 2
- 229960001857 dopexamine Drugs 0.000 description 2
- RYBJORHCUPVNMB-UHFFFAOYSA-N dopexamine Chemical compound C1=C(O)C(O)=CC=C1CCNCCCCCCNCCC1=CC=CC=C1 RYBJORHCUPVNMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001389 doxazosin Drugs 0.000 description 2
- GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N enalapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 2
- 229960000873 enalapril Drugs 0.000 description 2
- 229960002680 enalaprilat Drugs 0.000 description 2
- LZFZMUMEGBBDTC-QEJZJMRPSA-N enalaprilat (anhydrous) Chemical compound C([C@H](N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 LZFZMUMEGBBDTC-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 2
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000002308 endothelin receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- RINBGYCKMGDWPY-UHFFFAOYSA-N epitizide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NC(CSCC(F)(F)F)NS2(=O)=O RINBGYCKMGDWPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950010350 epitizide Drugs 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 229960003580 felodipine Drugs 0.000 description 2
- 229960002602 fendiline Drugs 0.000 description 2
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 2
- 229960002490 fosinopril Drugs 0.000 description 2
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003457 ganglion blocking agent Substances 0.000 description 2
- 230000005182 global health Effects 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 229960004553 guanabenz Drugs 0.000 description 2
- 229960003602 guanethidine Drugs 0.000 description 2
- ACGDKVXYNVEAGU-UHFFFAOYSA-N guanethidine Chemical compound NC(N)=NCCN1CCCCCCC1 ACGDKVXYNVEAGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002048 guanfacine Drugs 0.000 description 2
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 208000006750 hematuria Diseases 0.000 description 2
- WRYZEGZNBYOMLE-UHFFFAOYSA-N hydracarbazine Chemical compound NNC1=CC=C(C(N)=O)N=N1 WRYZEGZNBYOMLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950002598 hydracarbazine Drugs 0.000 description 2
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 2
- BJRNKVDFDLYUGJ-RMPHRYRLSA-N hydroquinone O-beta-D-glucopyranoside Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC=C(O)C=C1 BJRNKVDFDLYUGJ-RMPHRYRLSA-N 0.000 description 2
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 description 2
- 229960004370 ibopamine Drugs 0.000 description 2
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 2
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 2
- 229940124589 immunosuppressive drug Drugs 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000004041 inotropic agent Substances 0.000 description 2
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 229940093268 isordil Drugs 0.000 description 2
- 229960000201 isosorbide dinitrate Drugs 0.000 description 2
- 229960004427 isradipine Drugs 0.000 description 2
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 2
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 2
- 229940063699 lanoxin Drugs 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 229960002394 lisinopril Drugs 0.000 description 2
- RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N lisinopril Chemical compound C([C@H](N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- IMYZQPCYWPFTAG-IQJOONFLSA-N mecamylamine Chemical compound C1C[C@@H]2C(C)(C)[C@@](NC)(C)[C@H]1C2 IMYZQPCYWPFTAG-IQJOONFLSA-N 0.000 description 2
- 229960002525 mecamylamine Drugs 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N metoprolol Chemical compound COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002237 metoprolol Drugs 0.000 description 2
- 229960003632 minoxidil Drugs 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 2
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 2
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 2
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005425 nitrendipine Drugs 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 238000001668 nucleic acid synthesis Methods 0.000 description 2
- 229950010050 oleandrin Drugs 0.000 description 2
- JLPDBLFIVFSOCC-XYXFTTADSA-N oleandrin Chemical compound O1[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C[C@@H]1O[C@@H]1C[C@@H](CC[C@H]2[C@]3(C[C@@H]([C@@H]([C@@]3(C)CC[C@H]32)C=2COC(=O)C=2)OC(C)=O)O)[C@]3(C)CC1 JLPDBLFIVFSOCC-XYXFTTADSA-N 0.000 description 2
- 229940082615 organic nitrates used in cardiac disease Drugs 0.000 description 2
- LPMXVESGRSUGHW-HBYQJFLCSA-N ouabain Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C[C@@]2(O)CC[C@H]3[C@@]4(O)CC[C@H](C=5COC(=O)C=5)[C@@]4(C)C[C@@H](O)[C@@H]3[C@@]2(CO)[C@H](O)C1 LPMXVESGRSUGHW-HBYQJFLCSA-N 0.000 description 2
- 229960004570 oxprenolol Drugs 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 229960002035 penbutolol Drugs 0.000 description 2
- KQXKVJAGOJTNJS-HNNXBMFYSA-N penbutolol Chemical compound CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=CC=CC=C1C1CCCC1 KQXKVJAGOJTNJS-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 2
- IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N perindopril Chemical compound C1CCC[C@H]2C[C@@H](C(O)=O)N(C(=O)[C@H](C)N[C@@H](CCC)C(=O)OCC)[C@H]21 IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N 0.000 description 2
- 229960002582 perindopril Drugs 0.000 description 2
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 2
- LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N phthalazine Chemical class C1=NN=CC2=CC=CC=C21 LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001006 picotamide Drugs 0.000 description 2
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 2
- 229960001289 prazosin Drugs 0.000 description 2
- IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N prazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 229950000992 pronetalol Drugs 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 150000003246 quinazolines Chemical class 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N quinidine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N 0.000 description 2
- HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N ramipril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H]2CCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N 0.000 description 2
- 229960003401 ramipril Drugs 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000002336 repolarization Effects 0.000 description 2
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 238000007894 restriction fragment length polymorphism technique Methods 0.000 description 2
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940082552 sectral Drugs 0.000 description 2
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 2
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003195 sodium channel blocking agent Substances 0.000 description 2
- 229940093252 sorbitrate Drugs 0.000 description 2
- 229930002534 steroid glycoside Natural products 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- YRCWQPVGYLYSOX-UHFFFAOYSA-N synephrine Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C=C1 YRCWQPVGYLYSOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VCKUSRYTPJJLNI-UHFFFAOYSA-N terazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1CCCO1 VCKUSRYTPJJLNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001693 terazosin Drugs 0.000 description 2
- 229960004559 theobromine Drugs 0.000 description 2
- 229960000103 thrombolytic agent Drugs 0.000 description 2
- 229960005001 ticlopidine Drugs 0.000 description 2
- PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N ticlopidine Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CN1CC(C=CS2)=C2CC1 PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004605 timolol Drugs 0.000 description 2
- 229950000245 toliprolol Drugs 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 2
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 2
- 229960001288 triamterene Drugs 0.000 description 2
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 2
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 2
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 2
- 229960004928 xamoterol Drugs 0.000 description 2
- XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N (+-)-Terbutaline Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- APSWDBKJUOEMOA-MTEWDWANSA-N (2S)-4-amino-2-[[(2S,3S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S,3S)-2-[(2-aminoacetyl)amino]-3-methylpentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]propanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)CN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O APSWDBKJUOEMOA-MTEWDWANSA-N 0.000 description 1
- VLPIATFUUWWMKC-SNVBAGLBSA-N (2r)-1-(2,6-dimethylphenoxy)propan-2-amine Chemical compound C[C@@H](N)COC1=C(C)C=CC=C1C VLPIATFUUWWMKC-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- NXWGWUVGUSFQJC-GFCCVEGCSA-N (2r)-1-[(2-methyl-1h-indol-4-yl)oxy]-3-(propan-2-ylamino)propan-2-ol Chemical compound CC(C)NC[C@@H](O)COC1=CC=CC2=C1C=C(C)N2 NXWGWUVGUSFQJC-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- BUJAGSGYPOAWEI-SECBINFHSA-N (2r)-2-amino-n-(2,6-dimethylphenyl)propanamide Chemical compound C[C@@H](N)C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C BUJAGSGYPOAWEI-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- QIJLJZOGPPQCOG-NFAWXSAZSA-N (2s)-1-[(2s)-3-[(2r)-2-(cyclohexanecarbonylamino)propanoyl]sulfanyl-2-methylpropanoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@H](C)C(=O)SC[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(=O)C1CCCCC1 QIJLJZOGPPQCOG-NFAWXSAZSA-N 0.000 description 1
- YKFCISHFRZHKHY-NGQGLHOPSA-N (2s)-2-amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-methylpropanoic acid;trihydrate Chemical compound O.O.O.OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1.OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 YKFCISHFRZHKHY-NGQGLHOPSA-N 0.000 description 1
- CUKWUWBLQQDQAC-VEQWQPCFSA-N (3s)-3-amino-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s,3s)-1-[[(2s)-1-[(2s)-2-[[(1s)-1-carboxyethyl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-3-(1h-imidazol-5-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-ox Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CUKWUWBLQQDQAC-VEQWQPCFSA-N 0.000 description 1
- BRIPGNJWPCKDQZ-WXXKFALUSA-N (e)-but-2-enedioic acid;1-[4-(2-methoxyethyl)phenoxy]-3-(propan-2-ylamino)propan-2-ol Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1.COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 BRIPGNJWPCKDQZ-WXXKFALUSA-N 0.000 description 1
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 description 1
- ZHNFLHYOFXQIOW-AHSOWCEXSA-N (s)-[(2r,4s,5r)-5-ethenyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-2-yl]-(6-methoxyquinolin-4-yl)methanol;sulfuric acid;dihydrate Chemical compound O.O.OS(O)(=O)=O.C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)CN1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21.C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)CN1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 ZHNFLHYOFXQIOW-AHSOWCEXSA-N 0.000 description 1
- XULIXFLCVXWHRF-UHFFFAOYSA-N 1,2,2,6,6-pentamethylpiperidine Chemical compound CN1C(C)(C)CCCC1(C)C XULIXFLCVXWHRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUKOGYUKYPZBFP-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-4-piperidin-1-ylbutan-1-one Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CCCCC1 LUKOGYUKYPZBFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQXKVJAGOJTNJS-UHFFFAOYSA-N 1-(tert-butylamino)-3-(2-cyclopentylphenoxy)propan-2-ol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)COC1=CC=CC=C1C1CCCC1 KQXKVJAGOJTNJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUOJIACWOAYWEZ-UHFFFAOYSA-N 1-(tert-butylamino)-3-[(2-methyl-1H-indol-4-yl)oxy]propan-2-yl benzoate Chemical compound C1=CC=C2NC(C)=CC2=C1OCC(CNC(C)(C)C)OC(=O)C1=CC=CC=C1 UUOJIACWOAYWEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVVNZDGDKPTYHK-JTQLQIEISA-N 1-cyano-2-[(2s)-3,3-dimethylbutan-2-yl]-3-pyridin-4-ylguanidine Chemical compound CC(C)(C)[C@H](C)N=C(NC#N)NC1=CC=NC=C1 IVVNZDGDKPTYHK-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- GJHKWLSRHNWTAN-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxy-4-(4-pentylcyclohexyl)benzene Chemical compound C1CC(CCCCC)CCC1C1=CC=C(OCC)C=C1 GJHKWLSRHNWTAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZLZWPPUNLXJEA-UHFFFAOYSA-N 11,17-dimethoxy-18-[3-(3,4,5-trimethoxy-phenyl)-acryloyloxy]-yohimbane-16-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(OC)C1OC(=O)C=CC1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 SZLZWPPUNLXJEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJDRUOGAGYHKKD-RQBLFBSQSA-N 1pon08459r Chemical compound CN([C@H]1[C@@]2(C[C@@]3([H])[C@@H]([C@@H](O)N42)CC)[H])C2=CC=CC=C2[C@]11C[C@@]4([H])[C@H]3[C@H]1O CJDRUOGAGYHKKD-RQBLFBSQSA-N 0.000 description 1
- YREYLAVBNPACJM-UHFFFAOYSA-N 2-(tert-butylamino)-1-(2-chlorophenyl)ethanol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=CC=C1Cl YREYLAVBNPACJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MELCWEWUZODSIS-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(diethylamino)ethoxy]-n,n-diethylethanamine Chemical compound CCN(CC)CCOCCN(CC)CC MELCWEWUZODSIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IULOBWFWYDMECP-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-[(4-chlorophenyl)sulfonylamino]ethyl]phenyl]acetic acid Chemical compound C1=CC(CC(=O)O)=CC=C1CCNS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 IULOBWFWYDMECP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBIAKUMOEKILTF-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[4,4-bis(4-fluorophenyl)butyl]-1-piperazinyl]-N-(2,6-dimethylphenyl)acetamide Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC(=O)CN1CCN(CCCC(C=2C=CC(F)=CC=2)C=2C=CC(F)=CC=2)CC1 ZBIAKUMOEKILTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMWVZGDJPAKBDE-UHFFFAOYSA-N 2-acetyloxy-4-(trifluoromethyl)benzoic acid Chemical compound CC(=O)OC1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C(O)=O RMWVZGDJPAKBDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTKSEFOSCHHMPD-SNVBAGLBSA-N 2-amino-n-[(2s)-2-(2,5-dimethoxyphenyl)-2-hydroxyethyl]acetamide Chemical compound COC1=CC=C(OC)C([C@H](O)CNC(=O)CN)=C1 PTKSEFOSCHHMPD-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- WROUWQQRXUBECT-UHFFFAOYSA-N 2-ethylacrylic acid Chemical compound CCC(=C)C(O)=O WROUWQQRXUBECT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPMZBILYSWLILX-UMDUKNJSSA-N 3'''-O-acetyldigitoxin Chemical compound C1[C@H](OC(C)=O)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@@H]3C[C@@H]4[C@]([C@@H]5[C@H]([C@]6(CC[C@@H]([C@@]6(C)CC5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)C[C@@H]2O)C)C[C@@H]1O HPMZBILYSWLILX-UMDUKNJSSA-N 0.000 description 1
- JXZZEXZZKAWDSP-UHFFFAOYSA-N 3-(2-(4-Benzamidopiperid-1-yl)ethyl)indole Chemical compound C1CN(CCC=2C3=CC=CC=C3NC=2)CCC1NC(=O)C1=CC=CC=C1 JXZZEXZZKAWDSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPUNMTHWNSJUOG-XOMUPIDMSA-N 3-[(3s,5r,10s,13r,14s)-3-[(2r,3s,4r,5s,6s)-3,5-dihydroxy-4-methoxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-14-hydroxy-10,13-dimethyl-1,2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,15,16,17-tetradecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2h-furan-5-one Chemical compound O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C[C@@H](CCC2[C@]3(CCC([C@@]3(C)CCC32)C=2COC(=O)C=2)O)[C@]3(C)CC1 VPUNMTHWNSJUOG-XOMUPIDMSA-N 0.000 description 1
- SQVIAVUSQAWMKL-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(ethylamino)-1-hydroxyethyl]phenol Chemical compound CCNCC(O)C1=CC=CC(O)=C1 SQVIAVUSQAWMKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CANLULJYEHSQFU-UHFFFAOYSA-N 4-(1-aminoethyl)benzonitrile Chemical compound CC(N)C1=CC=C(C#N)C=C1 CANLULJYEHSQFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYAMOMYEENPVSP-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-sulfamoylphenyl)methyl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C1CC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 YYAMOMYEENPVSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URIZBPYQIRFMBF-UHFFFAOYSA-N 4-[1-[3-methyl-5-(5-oxo-2h-furan-3-yl)-1-benzofuran-2-yl]ethoxy]-4-oxobutanoic acid Chemical compound C1=C2C(C)=C(C(OC(=O)CCC(O)=O)C)OC2=CC=C1C1=CC(=O)OC1 URIZBPYQIRFMBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOVGROKTTNBUGK-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[[1-hydroxy-1-(4-hydroxyphenyl)propan-2-yl]amino]ethyl]phenol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(O)C(C)NCCC1=CC=C(O)C=C1 IOVGROKTTNBUGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORLGLBZRQYOWNA-UHFFFAOYSA-N 4-methylpyridin-2-amine Chemical compound CC1=CC=NC(N)=C1 ORLGLBZRQYOWNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSLYOANBFKQKPT-DIFFPNOSSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[[(2r)-1-(4-hydroxyphenyl)propan-2-yl]amino]ethyl]benzene-1,3-diol Chemical compound C([C@@H](C)NC[C@H](O)C=1C=C(O)C=C(O)C=1)C1=CC=C(O)C=C1 LSLYOANBFKQKPT-DIFFPNOSSA-N 0.000 description 1
- LREQLEBVOXIEOM-UHFFFAOYSA-N 6-amino-2-methyl-2-heptanol Chemical compound CC(N)CCCC(C)(C)O LREQLEBVOXIEOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVNFBBAOMBJTST-UHFFFAOYSA-N 8-(2-phenylethyl)-1-oxa-3,8-diazaspiro[4.5]decan-2-one Chemical compound O1C(=O)NCC11CCN(CCC=2C=CC=CC=2)CC1 FVNFBBAOMBJTST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWQHGBJNKVFWIU-UHFFFAOYSA-N 8-[4-(4-quinolin-2-ylpiperazin-1-yl)butyl]-8-azaspiro[4.5]decane-7,9-dione Chemical compound C1C(=O)N(CCCCN2CCN(CC2)C=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)C(=O)CC21CCCC2 TWQHGBJNKVFWIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000208140 Acer Species 0.000 description 1
- HPMZBILYSWLILX-UHFFFAOYSA-N Acetyl-digitoxine Natural products C1C(OC(C)=O)C(O)C(C)OC1OC1C(C)OC(OC2C(OC(OC3CC4C(C5C(C6(CCC(C6(C)CC5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)CC2O)C)CC1O HPMZBILYSWLILX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 1
- PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N Aldosterone Chemical compound C([C@@]1([C@@H](C(=O)CO)CC[C@H]1[C@@H]1CC2)C=O)[C@H](O)[C@@H]1[C@]1(C)C2=CC(=O)CC1 PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N 0.000 description 1
- PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N Aldosterone Natural products C1CC2C3CCC(C(=O)CO)C3(C=O)CC(O)C2C2(C)C1=CC(=O)CC2 PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091093088 Amplicon Proteins 0.000 description 1
- 108010001779 Ancrod Proteins 0.000 description 1
- 206010002329 Aneurysm Diseases 0.000 description 1
- 102100022987 Angiogenin Human genes 0.000 description 1
- 108010072661 Angiotensin Amide Proteins 0.000 description 1
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 1
- 102000008873 Angiotensin II receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050000824 Angiotensin II receptor Proteins 0.000 description 1
- 229940123073 Angiotensin antagonist Drugs 0.000 description 1
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 241000972773 Aulopiformes Species 0.000 description 1
- VYCMAAOURFJIHD-PJNXIOHISA-N BQ 123 Chemical compound N1C(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]1CC1=CNC2=CC=CC=C12 VYCMAAOURFJIHD-PJNXIOHISA-N 0.000 description 1
- QVZCXCJXTMIDME-UHFFFAOYSA-N Biopropazepan Trimethoxybenzoate Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(C(=O)OCCCN2CCN(CCCOC(=O)C=3C=C(OC)C(OC)=C(OC)C=3)CCC2)=C1 QVZCXCJXTMIDME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- RHLJLALHBZGAFM-UHFFFAOYSA-N Bunazosinum Chemical compound C1CN(C(=O)CCC)CCCN1C1=NC(N)=C(C=C(OC)C(OC)=C2)C2=N1 RHLJLALHBZGAFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 1
- 239000002083 C09CA01 - Losartan Substances 0.000 description 1
- 239000002080 C09CA02 - Eprosartan Substances 0.000 description 1
- 239000004072 C09CA03 - Valsartan Substances 0.000 description 1
- 239000002947 C09CA04 - Irbesartan Substances 0.000 description 1
- VMNRZYKMPOZISX-UHFFFAOYSA-M COC(C[Hg]O)Cc1cccc2cc(C(O)=O)c(=O)oc12 Chemical compound COC(C[Hg]O)Cc1cccc2cc(C(O)=O)c(=O)oc12 VMNRZYKMPOZISX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QLTVVOATEHFXLT-UHFFFAOYSA-N Cadralazine Chemical compound CCOC(=O)NNC1=CC=C(N(CC)CC(C)O)N=N1 QLTVVOATEHFXLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOATXPAWOHTVSZ-UHFFFAOYSA-N Celiprolol Chemical compound CCN(CC)C(=O)NC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)(C)C)C(C(C)=O)=C1 JOATXPAWOHTVSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000000844 Cell Surface Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001268 Cholestyramine Polymers 0.000 description 1
- NENBAISIHCWPKP-UHFFFAOYSA-N Clofenamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C(S(N)(=O)=O)=C1 NENBAISIHCWPKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPMWFZKOWULPGT-UHFFFAOYSA-N Clorexolone Chemical compound C1C=2C=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC=2C(=O)N1C1CCCCC1 VPMWFZKOWULPGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 1
- 229920002911 Colestipol Polymers 0.000 description 1
- XQCGNURMLWFQJR-ZNDDOCHDSA-N Cymarin Chemical compound O1[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](OC)C[C@@H]1O[C@@H]1C[C@@]2(O)CC[C@H]3[C@@]4(O)CC[C@H](C=5COC(=O)C=5)[C@@]4(C)CC[C@@H]3[C@@]2(C=O)CC1 XQCGNURMLWFQJR-ZNDDOCHDSA-N 0.000 description 1
- XQCGNURMLWFQJR-UESCRGIISA-N Cymarin Natural products O=C[C@@]12[C@@](O)(C[C@@H](O[C@H]3O[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](OC)C3)CC1)CC[C@H]1[C@]3(O)[C@@](C)([C@H](C4=CC(=O)OC4)CC3)CC[C@H]21 XQCGNURMLWFQJR-UESCRGIISA-N 0.000 description 1
- 108010017826 DNA Polymerase I Proteins 0.000 description 1
- 102000004594 DNA Polymerase I Human genes 0.000 description 1
- 239000003298 DNA probe Substances 0.000 description 1
- CVBMAZKKCSYWQR-BPJCFPRXSA-N Deserpidine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cccc3 CVBMAZKKCSYWQR-BPJCFPRXSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 1
- JYGLAHSAISAEAL-UHFFFAOYSA-N Diphenadione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C1C(=O)C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JYGLAHSAISAEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032274 Encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 102000048186 Endothelin-converting enzyme 1 Human genes 0.000 description 1
- 108030001679 Endothelin-converting enzyme 1 Proteins 0.000 description 1
- 206010014824 Endotoxic shock Diseases 0.000 description 1
- YARKMNAWFIMDKV-UHFFFAOYSA-N Epanolol Chemical compound C=1C=CC=C(C#N)C=1OCC(O)CNCCNC(=O)CC1=CC=C(O)C=C1 YARKMNAWFIMDKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 108010088842 Fibrinolysin Proteins 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010016717 Fistula Diseases 0.000 description 1
- DJBNUMBKLMJRSA-UHFFFAOYSA-N Flecainide Chemical compound FC(F)(F)COC1=CC=C(OCC(F)(F)F)C(C(=O)NCC2NCCCC2)=C1 DJBNUMBKLMJRSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQLWNAFCTODIRK-UHFFFAOYSA-N Gallopamil Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 XQLWNAFCTODIRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N Gemfibrozil Chemical compound CC1=CC=C(C)C(OCCCC(C)(C)C(O)=O)=C1 HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCEDEAQHBIGPTE-UHFFFAOYSA-N Gitoxin Natural products CC1OC(CC(O)C1O)OC2C(O)CC(OC3C(O)CC(OC4CCC5(C)C(CCC6C5CCC7(C)C(C(O)CC67O)C8=CCOC8=O)C4)OC3C)OC2C OCEDEAQHBIGPTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000022461 Glomerular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- VZJFGSRCJCXDSG-UHFFFAOYSA-N Hexamethonium Chemical compound C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)C VZJFGSRCJCXDSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMCPLEZZPVJJIS-UHFFFAOYSA-N Hypadil (TN) Chemical compound C1C(O[N+]([O-])=O)COC2=C1C=CC=C2OCC(O)CNC(C)C OMCPLEZZPVJJIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 208000002682 Hyperkalemia Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010022773 Intracranial pressure increased Diseases 0.000 description 1
- CJDRUOGAGYHKKD-UHFFFAOYSA-N Iso-ajmalin Natural products CN1C2=CC=CC=C2C2(C(C34)O)C1C1CC3C(CC)C(O)N1C4C2 CJDRUOGAGYHKKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUYWAWARQUIQLE-UHFFFAOYSA-N Isoetharine Chemical compound CC(C)NC(CC)C(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 HUYWAWARQUIQLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLDXJTOLSGUMSJ-JGWLITMVSA-N Isosorbide Chemical compound O[C@@H]1CO[C@@H]2[C@@H](O)CO[C@@H]21 KLDXJTOLSGUMSJ-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- SXFPNMRWIWIAGS-UHFFFAOYSA-N Khellin Natural products COC1C2CCOC2C(OC)C3OC(C)CC(=O)C13 SXFPNMRWIWIAGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXFIGDLSSYIKKV-RCOVLWMOSA-N L-Metaraminol Chemical compound C[C@H](N)[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 WXFIGDLSSYIKKV-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 125000002066 L-histidyl group Chemical group [H]N1C([H])=NC(C([H])([H])[C@](C(=O)[*])([H])N([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 229930188389 Lanatoside Natural products 0.000 description 1
- 208000007177 Left Ventricular Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 1
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- LEROTMJVBFSIMP-UHFFFAOYSA-N Mebutamate Chemical compound NC(=O)OCC(C)(C(C)CC)COC(N)=O LEROTMJVBFSIMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- HBNPJJILLOYFJU-VMPREFPWSA-N Mibefradil Chemical compound C1CC2=CC(F)=CC=C2[C@H](C(C)C)[C@@]1(OC(=O)COC)CCN(C)CCCC1=NC2=CC=CC=C2N1 HBNPJJILLOYFJU-VMPREFPWSA-N 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- WGZDBVOTUVNQFP-UHFFFAOYSA-N N-(1-phthalazinylamino)carbamic acid ethyl ester Chemical compound C1=CC=C2C(NNC(=O)OCC)=NN=CC2=C1 WGZDBVOTUVNQFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEECCEWTUVWFCV-UHFFFAOYSA-N N-acetylprocainamide Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC=C(NC(C)=O)C=C1 KEECCEWTUVWFCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N Nicardipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCCN(C)CC=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAIIFDPAEUKBEP-UHFFFAOYSA-N Nilvadipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C#N)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 FAIIFDPAEUKBEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000006 Nitroglycerin Substances 0.000 description 1
- 108020004711 Nucleic Acid Probes Proteins 0.000 description 1
- 208000036576 Obstructive uropathy Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 108020005187 Oligonucleotide Probes Proteins 0.000 description 1
- 241000233855 Orchidaceae Species 0.000 description 1
- 102100036893 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 1
- DPWPWRLQFGFJFI-UHFFFAOYSA-N Pargyline Chemical compound C#CCN(C)CC1=CC=CC=C1 DPWPWRLQFGFJFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZRXHJWUDPFEEY-UHFFFAOYSA-N Pentaerythritol Tetranitrate Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(CO[N+]([O-])=O)(CO[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O TZRXHJWUDPFEEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000026 Pentaerythritol tetranitrate Substances 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010034498 Pericarditis uraemic Diseases 0.000 description 1
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229940099471 Phosphodiesterase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- ZYFVNVRFVHJEIU-UHFFFAOYSA-N PicoGreen Chemical compound CN(C)CCCN(CCCN(C)C)C1=CC(=CC2=[N+](C3=CC=CC=C3S2)C)C2=CC=CC=C2N1C1=CC=CC=C1 ZYFVNVRFVHJEIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical class C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQDBNKDJNJQRDG-UHFFFAOYSA-N Pirbuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=N1 VQDBNKDJNJQRDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFFPICMESYHZPQ-UHFFFAOYSA-N Prenylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)CCNC(C)CC1=CC=CC=C1 IFFPICMESYHZPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYEJFUXQJGHEQK-ALRJYLEOSA-N Proscillaridin Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C=C2CC[C@H]3[C@@]4(O)CC[C@H](C5=COC(=O)C=C5)[C@@]4(C)CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1 MYEJFUXQJGHEQK-ALRJYLEOSA-N 0.000 description 1
- 208000003286 Protein-Energy Malnutrition Diseases 0.000 description 1
- 229930184488 Protoveratrin Natural products 0.000 description 1
- HYTGGNIMZXFORS-MGYKWWNKSA-N Protoveratrine A Chemical compound O1[C@@]([C@H](CC[C@]23C)OC(=O)[C@@](C)(O)CC)(O)[C@H]3[C@@H](OC(C)=O)[C@@H](OC(C)=O)[C@@H]3[C@@]12C[C@H]1[C@H](CN2[C@@H](CC[C@H](C)C2)[C@@]2(C)O)[C@@H]2[C@@H](O)[C@H](OC(=O)[C@H](C)CC)[C@@]31O HYTGGNIMZXFORS-MGYKWWNKSA-N 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 108020004518 RNA Probes Proteins 0.000 description 1
- 238000002123 RNA extraction Methods 0.000 description 1
- 239000003391 RNA probe Substances 0.000 description 1
- 244000061121 Rauvolfia serpentina Species 0.000 description 1
- MMUMZMIKZXSFSD-ADSVITMPSA-N Rescimetol Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C(C5=CC=C(OC)C=C5N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)\C=C\C1=CC=C(O)C(OC)=C1 MMUMZMIKZXSFSD-ADSVITMPSA-N 0.000 description 1
- SZLZWPPUNLXJEA-FMCDHCOASA-N Rescinnamine Natural products O=C(O[C@H]1[C@@H](OC)[C@@H](C(=O)OC)[C@@H]2[C@H](C1)CN1[C@@H](c3[nH]c4c(c3CC1)ccc(OC)c4)C2)/C=C/c1cc(OC)c(OC)c(OC)c1 SZLZWPPUNLXJEA-FMCDHCOASA-N 0.000 description 1
- 102000006382 Ribonucleases Human genes 0.000 description 1
- 108010083644 Ribonucleases Proteins 0.000 description 1
- CQXADFVORZEARL-UHFFFAOYSA-N Rilmenidine Chemical compound C1CC1C(C1CC1)NC1=NCCO1 CQXADFVORZEARL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJLFOPYRIVGYMJ-UHFFFAOYSA-N SJ000287055 Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CCC=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 AJLFOPYRIVGYMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004682 Single-Stranded DNA Proteins 0.000 description 1
- 208000032450 Surgical Shock Diseases 0.000 description 1
- 101710137500 T7 RNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 229920002253 Tannate Polymers 0.000 description 1
- 108010006785 Taq Polymerase Proteins 0.000 description 1
- HTWFXPCUFWKXOP-UHFFFAOYSA-N Tertatalol Chemical compound C1CCSC2=C1C=CC=C2OCC(O)CNC(C)(C)C HTWFXPCUFWKXOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- GSNOZLZNQMLSKJ-UHFFFAOYSA-N Trapidil Chemical compound CCN(CC)C1=CC(C)=NC2=NC=NN12 GSNOZLZNQMLSKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010044541 Traumatic shock Diseases 0.000 description 1
- 102100039094 Tyrosinase Human genes 0.000 description 1
- 108060008724 Tyrosinase Proteins 0.000 description 1
- ICMGLRUYEQNHPF-UHFFFAOYSA-N Uraprene Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCCNC=2N(C(=O)N(C)C(=O)C=2)C)CC1 ICMGLRUYEQNHPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 1
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVBNSPFBYXGREE-CXWAGAITSA-N Visnadin Chemical compound C1=CC(=O)OC2=C1C=CC1=C2[C@@H](OC(C)=O)[C@@H](OC(=O)[C@H](C)CC)C(C)(C)O1 GVBNSPFBYXGREE-CXWAGAITSA-N 0.000 description 1
- GVBNSPFBYXGREE-UHFFFAOYSA-N Visnadine Natural products C1=CC(=O)OC2=C1C=CC1=C2C(OC(C)=O)C(OC(=O)C(C)CC)C(C)(C)O1 GVBNSPFBYXGREE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- ULHRKLSNHXXJLO-UHFFFAOYSA-L Yo-Pro-1 Chemical compound [I-].[I-].C1=CC=C2C(C=C3N(C4=CC=CC=C4O3)C)=CC=[N+](CCC[N+](C)(C)C)C2=C1 ULHRKLSNHXXJLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BLGXFZZNTVWLAY-CCZXDCJGSA-N Yohimbine Natural products C1=CC=C2C(CCN3C[C@@H]4CC[C@@H](O)[C@H]([C@H]4C[C@H]33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-CCZXDCJGSA-N 0.000 description 1
- YFGQJKBUXPKSAW-ZUDKKNPISA-N [(2r,3r,4s)-6-[(2r,3s,4s)-4-hydroxy-6-[(2r,3s,4s)-4-hydroxy-6-[[(3s,9s,10s,13r,17r)-14-hydroxy-10,13-dimethyl-17-(5-oxo-2h-furan-3-yl)-1,2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,15,16,17-tetradecahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-2-methyloxan-3-yl]oxy-2-methyloxan-3-y Chemical compound O([C@H]1[C@@H](OC(C)=O)CC(O[C@@H]1C)O[C@H]1[C@@H](O)CC(O[C@@H]1C)O[C@H]1[C@@H](O)CC(O[C@@H]1C)O[C@@H]1CC2[C@]([C@@H]3C(C4(CC[C@@H]([C@@]4(C)CC3)C=3COC(=O)C=3)O)CC2)(C)CC1)C1O[C@@H](CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O YFGQJKBUXPKSAW-ZUDKKNPISA-N 0.000 description 1
- YOKPRDAUBGOISU-UHFFFAOYSA-N [1-(3-methylbutoxy)-3-morpholin-4-ylpropan-2-yl] 3,4,5-trimethoxybenzoate Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(C(=O)OC(COCCC(C)C)CN2CCOCC2)=C1 YOKPRDAUBGOISU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRALFSQRIBJAHX-UHFFFAOYSA-N [4-(diethylamino)-3-methylbutan-2-yl] 4-(2-methylpropoxy)benzoate Chemical compound CCN(CC)CC(C)C(C)OC(=O)C1=CC=C(OCC(C)C)C=C1 GRALFSQRIBJAHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNWFIPVDEINBAI-UHFFFAOYSA-N [5-hydroxy-4-[4-(1-methylindol-5-yl)-5-oxo-1H-1,2,4-triazol-3-yl]-2-propan-2-ylphenyl] dihydrogen phosphate Chemical compound C1=C(OP(O)(O)=O)C(C(C)C)=CC(C=2N(C(=O)NN=2)C=2C=C3C=CN(C)C3=CC=2)=C1O JNWFIPVDEINBAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNNCWTXUWKENPE-UHFFFAOYSA-N [N].NC(N)=O Chemical compound [N].NC(N)=O PNNCWTXUWKENPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 229950005879 acecainide Drugs 0.000 description 1
- 229960002054 acenocoumarol Drugs 0.000 description 1
- VABCILAOYCMVPS-UHFFFAOYSA-N acenocoumarol Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 VABCILAOYCMVPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZKPWHYZMXOIDC-UHFFFAOYSA-N acetazolamide Chemical compound CC(=O)NC1=NN=C(S(N)(=O)=O)S1 BZKPWHYZMXOIDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000571 acetazolamide Drugs 0.000 description 1
- 229960003635 acetyldigitoxin Drugs 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940099983 activase Drugs 0.000 description 1
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 1
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000808 adrenergic beta-agonist Substances 0.000 description 1
- 239000011543 agarose gel Substances 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 229960004332 ajmaline Drugs 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002478 aldosterone Drugs 0.000 description 1
- 239000002170 aldosterone antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940083712 aldosterone antagonist Drugs 0.000 description 1
- WNMJYKCGWZFFKR-UHFFFAOYSA-N alfuzosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(C)CCCNC(=O)C1CCCO1 WNMJYKCGWZFFKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004607 alfuzosin Drugs 0.000 description 1
- CJCSPKMFHVPWAR-JTQLQIEISA-N alpha-methyl-L-dopa Chemical compound OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 CJCSPKMFHVPWAR-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 229960002213 alprenolol Drugs 0.000 description 1
- PAZJSJFMUHDSTF-UHFFFAOYSA-N alprenolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC=C1CC=C PAZJSJFMUHDSTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002414 ambrisentan Drugs 0.000 description 1
- OUJTZYPIHDYQMC-LJQANCHMSA-N ambrisentan Chemical compound O([C@@H](C(OC)(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=NC(C)=CC(C)=N1 OUJTZYPIHDYQMC-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N amiloride Chemical compound NC(=N)NC(=O)C1=NC(Cl)=C(N)N=C1N XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002576 amiloride Drugs 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 1
- 229950011175 aminopicoline Drugs 0.000 description 1
- 229960005260 amiodarone Drugs 0.000 description 1
- FXNYSZHYMGWWEZ-UHFFFAOYSA-N amisometradine Chemical compound CC(=C)CN1C(N)=CC(=O)N(C)C1=O FXNYSZHYMGWWEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008305 amisometradine Drugs 0.000 description 1
- 229960000528 amlodipine Drugs 0.000 description 1
- HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N amlodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003173 amoproxan Drugs 0.000 description 1
- HSNWZBCBUUSSQD-UHFFFAOYSA-N amyl nitrate Chemical compound CCCCCO[N+]([O-])=O HSNWZBCBUUSSQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTBXOEAOVRKTNQ-UHFFFAOYSA-N anagrelide Chemical compound N1=C2NC(=O)CN2CC2=C(Cl)C(Cl)=CC=C21 OTBXOEAOVRKTNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001694 anagrelide Drugs 0.000 description 1
- 229960004233 ancrod Drugs 0.000 description 1
- JYPVVOOBQVVUQV-CGHBYZBKSA-N angiotensinamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 JYPVVOOBQVVUQV-CGHBYZBKSA-N 0.000 description 1
- 229960001119 angiotensinamide Drugs 0.000 description 1
- 229960002138 anisindione Drugs 0.000 description 1
- XRCFXMGQEVUZFC-UHFFFAOYSA-N anisindione Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O XRCFXMGQEVUZFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 1
- 229960004957 aprindine Drugs 0.000 description 1
- NZLBHDRPUJLHCE-UHFFFAOYSA-N aprindine Chemical compound C1C2=CC=CC=C2CC1N(CCCN(CC)CC)C1=CC=CC=C1 NZLBHDRPUJLHCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000271 arbutin Drugs 0.000 description 1
- KXNPVXPOPUZYGB-XYVMCAHJSA-N argatroban Chemical compound OC(=O)[C@H]1C[C@H](C)CCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NS(=O)(=O)C1=CC=CC2=C1NC[C@H](C)C2 KXNPVXPOPUZYGB-XYVMCAHJSA-N 0.000 description 1
- 229960003856 argatroban Drugs 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 150000003975 aryl alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- METKIMKYRPQLGS-UHFFFAOYSA-N atenolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOTJMGVDPWRKOC-QPVYNBJUSA-N atrasentan Chemical compound C1([C@H]2[C@@H]([C@H](CN2CC(=O)N(CCCC)CCCC)C=2C=C3OCOC3=CC=2)C(O)=O)=CC=C(OC)C=C1 MOTJMGVDPWRKOC-QPVYNBJUSA-N 0.000 description 1
- 229950010993 atrasentan Drugs 0.000 description 1
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- 229950011524 avosentan Drugs 0.000 description 1
- 229950009336 azamethonium bromide Drugs 0.000 description 1
- YEESUBCSWGVPCE-UHFFFAOYSA-N azanylidyneoxidanium iron(2+) pentacyanide Chemical compound [Fe++].[C-]#N.[C-]#N.[C-]#N.[C-]#N.[C-]#N.N#[O+] YEESUBCSWGVPCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 1
- IIOPLILENRZKRV-UHFFFAOYSA-N azosemide Chemical compound C=1C=CSC=1CNC=1C=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC=1C1=NN=N[N]1 IIOPLILENRZKRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004988 azosemide Drugs 0.000 description 1
- 229960003060 bambuterol Drugs 0.000 description 1
- ANZXOIAKUNOVQU-UHFFFAOYSA-N bambuterol Chemical compound CN(C)C(=O)OC1=CC(OC(=O)N(C)C)=CC(C(O)CNC(C)(C)C)=C1 ANZXOIAKUNOVQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPQPDBIHYCBNIG-UHFFFAOYSA-N befunolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC2=C1OC(C(C)=O)=C2 ZPQPDBIHYCBNIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004374 befunolol Drugs 0.000 description 1
- FYJJXENSONZJRG-UHFFFAOYSA-N bencyclane Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC1(OCCCN(C)C)CCCCCC1 FYJJXENSONZJRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTLQFZVCLXFFRK-UHFFFAOYSA-N bendazol Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2NC=1CC1=CC=CC=C1 YTLQFZVCLXFFRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000900 bendazol Drugs 0.000 description 1
- 229960003515 bendroflumethiazide Drugs 0.000 description 1
- 229950010443 benfurodil hemisuccinate Drugs 0.000 description 1
- CZCHIEJNWPNBDE-UHFFFAOYSA-N benziodarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 CZCHIEJNWPNBDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIEATEWHFDRYRU-UHFFFAOYSA-N bepridil Chemical compound C1CCCN1C(COCC(C)C)CN(C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 UIEATEWHFDRYRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003665 bepridil Drugs 0.000 description 1
- BLGXFZZNTVWLAY-UHFFFAOYSA-N beta-Yohimbin Natural products C1=CC=C2C(CCN3CC4CCC(O)C(C4CC33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004980 betanidine Drugs 0.000 description 1
- NIVZHWNOUVJHKV-UHFFFAOYSA-N bethanidine Chemical compound CN\C(=N/C)NCC1=CC=CC=C1 NIVZHWNOUVJHKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXLAFSUPPDYFEO-UHFFFAOYSA-N bevantolol Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCNCC(O)COC1=CC=CC(C)=C1 HXLAFSUPPDYFEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003588 bevantolol Drugs 0.000 description 1
- 229960000516 bezafibrate Drugs 0.000 description 1
- IIBYAHWJQTYFKB-UHFFFAOYSA-N bezafibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1CCNC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 IIBYAHWJQTYFKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000080 bile acid sequestrant Polymers 0.000 description 1
- 229940096699 bile acid sequestrants Drugs 0.000 description 1
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 1
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- VHYCDWMUTMEGQY-UHFFFAOYSA-N bisoprolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(COCCOC(C)C)C=C1 VHYCDWMUTMEGQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002781 bisoprolol Drugs 0.000 description 1
- 229960004620 bitolterol Drugs 0.000 description 1
- FZGVEKPRDOIXJY-UHFFFAOYSA-N bitolterol Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)OC1=CC=C(C(O)CNC(C)(C)C)C=C1OC(=O)C1=CC=C(C)C=C1 FZGVEKPRDOIXJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229960001035 bopindolol Drugs 0.000 description 1
- 229960003065 bosentan Drugs 0.000 description 1
- GJPICJJJRGTNOD-UHFFFAOYSA-N bosentan Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)C=2N=CC=CN=2)OCCO)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 GJPICJJJRGTNOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJGYSWNGNKCJSB-YVLZZHOMSA-N bucladesine Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](OC(=O)CCC)[C@@H]2N1C(N=CN=C2NC(=O)CCC)=C2N=C1 CJGYSWNGNKCJSB-YVLZZHOMSA-N 0.000 description 1
- 229960005263 bucladesine Drugs 0.000 description 1
- 229950002568 bucumolol Drugs 0.000 description 1
- CIJVBYRUFLGDHY-UHFFFAOYSA-N bucumolol Chemical compound O1C(=O)C=CC2=C1C(OCC(O)CNC(C)(C)C)=CC=C2C CIJVBYRUFLGDHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQGFCLJXYFXXIJ-LFIBNONCSA-N budralazine Chemical compound C1=CC=C2C(N/N=C(C)/C=C(C)C)=NN=CC2=C1 DQGFCLJXYFXXIJ-LFIBNONCSA-N 0.000 description 1
- 229950001730 budralazine Drugs 0.000 description 1
- RFIXURDMUINBMD-UHFFFAOYSA-N bufeniode Chemical compound C=1C(I)=C(O)C(I)=CC=1C(O)C(C)NC(C)CCC1=CC=CC=C1 RFIXURDMUINBMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950003250 bufeniode Drugs 0.000 description 1
- 229950009385 bufetolol Drugs 0.000 description 1
- AKLNLVOZXMQGSI-UHFFFAOYSA-N bufetolol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)COC1=CC=CC=C1OCC1OCCC1 AKLNLVOZXMQGSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAEIEVLCKWDQJH-UHFFFAOYSA-N bumetanide Chemical compound CCCCNC1=CC(C(O)=O)=CC(S(N)(=O)=O)=C1OC1=CC=CC=C1 MAEIEVLCKWDQJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004064 bumetanide Drugs 0.000 description 1
- 229960002467 bunazosin Drugs 0.000 description 1
- 229960000330 bupranolol Drugs 0.000 description 1
- HQIRNZOQPUAHHV-UHFFFAOYSA-N bupranolol Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C(OCC(O)CNC(C)(C)C)=C1 HQIRNZOQPUAHHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZIYHIRJHYIRQO-UHFFFAOYSA-N butazolamide Chemical compound CCCC(=O)NC1=NN=C(S(N)(=O)=O)S1 HZIYHIRJHYIRQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000426 butazolamide Drugs 0.000 description 1
- ZKSIPEYIAHUPNM-ZEQRLZLVSA-N butobendine Chemical compound C([C@H](CC)N(C)CCN(C)[C@@H](CC)COC(=O)C=1C=C(OC)C(OC)=C(OC)C=1)OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 ZKSIPEYIAHUPNM-ZEQRLZLVSA-N 0.000 description 1
- 229950001141 butobendine Drugs 0.000 description 1
- 229960005211 cadralazine Drugs 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008603 camphotamide Drugs 0.000 description 1
- 229960005057 canrenone Drugs 0.000 description 1
- UJVLDDZCTMKXJK-WNHSNXHDSA-N canrenone Chemical compound C([C@H]1[C@H]2[C@@H]([C@]3(CCC(=O)C=C3C=C2)C)CC[C@@]11C)C[C@@]11CCC(=O)O1 UJVLDDZCTMKXJK-WNHSNXHDSA-N 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 229960001386 carbuterol Drugs 0.000 description 1
- KEMXXQOFIRIICG-UHFFFAOYSA-N carbuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC(N)=O)=C1 KEMXXQOFIRIICG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 230000002612 cardiopulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 239000000496 cardiotonic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002327 cardiovascular agent Substances 0.000 description 1
- 229940125692 cardiovascular agent Drugs 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 229940072282 cardura Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- FYBXRCFPOTXTJF-UHFFFAOYSA-N carteolol hydrochloride Chemical compound [Cl-].N1C(=O)CCC2=C1C=CC=C2OCC(O)C[NH2+]C(C)(C)C FYBXRCFPOTXTJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004195 carvedilol Drugs 0.000 description 1
- NPAKNKYSJIDKMW-UHFFFAOYSA-N carvedilol Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCCNCC(O)COC1=CC=CC2=NC3=CC=C[CH]C3=C12 NPAKNKYSJIDKMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 229940063628 catapres Drugs 0.000 description 1
- 229960002320 celiprolol Drugs 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 229940083181 centrally acting adntiadrenergic agent methyldopa Drugs 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- UWCBNAVPISMFJZ-UHFFFAOYSA-N cetamolol Chemical compound CNC(=O)COC1=CC=CC=C1OCC(O)CNC(C)(C)C UWCBNAVPISMFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950003205 cetamolol Drugs 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- PBKVEOSEPXMKDN-LZHUFOCISA-N chembl2311030 Chemical class CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O.C1=CC([C@H]2C[C@H](CN(C)[C@@H]2C2)C(=O)N[C@]3(C(=O)N4[C@H](C(N5CCC[C@H]5[C@]4(O)O3)=O)C(C)C)C(C)C)=C3C2=CNC3=C1.C1=CC([C@H]2C[C@H](CN(C)[C@@H]2C2)C(=O)N[C@]3(C(=O)N4[C@H](C(N5CCC[C@H]5[C@]4(O)O3)=O)C(C)CC)C(C)C)=C3C2=CNC3=C1.C1=CC([C@H]2C[C@H](CN(C)[C@@H]2C2)C(=O)N[C@]3(C(=O)N4[C@H](C(N5CCC[C@H]5[C@]4(O)O3)=O)CC(C)C)C(C)C)=C3C2=CNC3=C1.C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@](C(N21)=O)(NC(=O)[C@H]1CN(C)[C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4NC=C(C=34)C2)C1)C(C)C)C1=CC=CC=C1 PBKVEOSEPXMKDN-LZHUFOCISA-N 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- IHJCXVZDYSXXFT-UHFFFAOYSA-N chloraminophenamide Chemical compound NC1=CC(Cl)=C(S(N)(=O)=O)C=C1S(N)(=O)=O IHJCXVZDYSXXFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRZQHIVOIFJEEE-UHFFFAOYSA-N chlorazanil Chemical compound NC1=NC=NC(NC=2C=CC(Cl)=CC=2)=N1 YRZQHIVOIFJEEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002325 chlorazanil Drugs 0.000 description 1
- BJFGVYCULWBXKF-UHFFFAOYSA-M chlormerodrin Chemical compound Cl[Hg]CC(OC)CNC(N)=O BJFGVYCULWBXKF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229950002901 chlormerodrin Drugs 0.000 description 1
- RCTYPNKXASFOBE-UHFFFAOYSA-M chloromercury Chemical compound [Hg]Cl RCTYPNKXASFOBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JIVPVXMEBJLZRO-UHFFFAOYSA-N chlorthalidone Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C2(O)C3=CC=CC=C3C(=O)N2)=C1 JIVPVXMEBJLZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002759 chromosomal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 230000008576 chronic process Effects 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DERZBLKQOCDDDZ-JLHYYAGUSA-N cinnarizine Chemical compound C1CN(C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CCN1C\C=C\C1=CC=CC=C1 DERZBLKQOCDDDZ-JLHYYAGUSA-N 0.000 description 1
- 229960000876 cinnarizine Drugs 0.000 description 1
- 229950007733 clazosentan Drugs 0.000 description 1
- 229960001117 clenbuterol Drugs 0.000 description 1
- STJMRWALKKWQGH-UHFFFAOYSA-N clenbuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(Cl)=C(N)C(Cl)=C1 STJMRWALKKWQGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002883 clofenamide Drugs 0.000 description 1
- 229960001214 clofibrate Drugs 0.000 description 1
- KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N clofibrate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004893 cloranolol Drugs 0.000 description 1
- XYCMOTOFHFTUIU-UHFFFAOYSA-N cloranolol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)COC1=CC(Cl)=CC=C1Cl XYCMOTOFHFTUIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005315 clorexolone Drugs 0.000 description 1
- NJDUWAXIURWWLN-UHFFFAOYSA-N clorindione Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O NJDUWAXIURWWLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001307 clorindione Drugs 0.000 description 1
- 229960002604 colestipol Drugs 0.000 description 1
- GMRWGQCZJGVHKL-UHFFFAOYSA-N colestipol Chemical compound ClCC1CO1.NCCNCCNCCNCCN GMRWGQCZJGVHKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004737 colorimetric analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 229940088540 cordarone Drugs 0.000 description 1
- BUCJFFQZPGTGPX-UHFFFAOYSA-N coumetarol Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)C(C(C=3C(OC4=CC=CC=C4C=3O)=O)COC)=C(O)C2=C1 BUCJFFQZPGTGPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002423 cyclocoumarol Drugs 0.000 description 1
- BOCUKUHCLICSIY-QJWLJZLASA-N cyclothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(S(N2)(=O)=O)=C1NC2C1[C@H](C=C2)C[C@H]2C1 BOCUKUHCLICSIY-QJWLJZLASA-N 0.000 description 1
- 229960003176 cyclothiazide Drugs 0.000 description 1
- 229960003083 cymarin Drugs 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008150 daltroban Drugs 0.000 description 1
- RFWZESUMWJKKRN-UHFFFAOYSA-N dapiprazole Chemical compound CC1=CC=CC=C1N1CCN(CCC=2N3CCCCC3=NN=2)CC1 RFWZESUMWJKKRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002947 dapiprazole Drugs 0.000 description 1
- FEJVSJIALLTFRP-LJQANCHMSA-N darusentan Chemical compound COC1=CC(OC)=NC(O[C@H](C(O)=O)C(OC)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 FEJVSJIALLTFRP-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- 229950008833 darusentan Drugs 0.000 description 1
- JWPGJSVJDAJRLW-UHFFFAOYSA-N debrisoquin Chemical compound C1=CC=C2CN(C(=N)N)CCC2=C1 JWPGJSVJDAJRLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004096 debrisoquine Drugs 0.000 description 1
- 229960004120 defibrotide Drugs 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- VHSBBVZJABQOSG-MRXNPFEDSA-N denopamine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCNC[C@@H](O)C1=CC=C(O)C=C1 VHSBBVZJABQOSG-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- 229950007304 denopamine Drugs 0.000 description 1
- 239000005549 deoxyribonucleoside Substances 0.000 description 1
- 229960001993 deserpidine Drugs 0.000 description 1
- ISMCNVNDWFIXLM-WCGOZPBSSA-N deserpidine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 ISMCNVNDWFIXLM-WCGOZPBSSA-N 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 229960002086 dextran Drugs 0.000 description 1
- 229960000633 dextran sulfate Drugs 0.000 description 1
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003205 diastolic effect Effects 0.000 description 1
- DOBMPNYZJYQDGZ-UHFFFAOYSA-N dicoumarol Chemical compound C1=CC=CC2=C1OC(=O)C(CC=1C(OC3=CC=CC=C3C=1O)=O)=C2O DOBMPNYZJYQDGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 description 1
- 229960002877 dihydralazine Drugs 0.000 description 1
- VQKLRVZQQYVIJW-UHFFFAOYSA-N dihydralazine Chemical compound C1=CC=C2C(NN)=NN=C(NN)C2=C1 VQKLRVZQQYVIJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940085304 dihydropyridine derivative selective calcium channel blockers with mainly vascular effects Drugs 0.000 description 1
- 229960001079 dilazep Drugs 0.000 description 1
- 229960004166 diltiazem Drugs 0.000 description 1
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 1
- 229960000267 diphenadione Drugs 0.000 description 1
- 229960002768 dipyridamole Drugs 0.000 description 1
- RQXWFEXQGWCOGQ-UHFFFAOYSA-K disodium;carboxylatomethylsulfanyl-[3-[(3-carboxylato-2,2,3-trimethylcyclopentanecarbonyl)amino]-2-methoxypropyl]mercury Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)CS[Hg]CC(OC)CNC(=O)C1CCC(C)(C([O-])=O)C1(C)C RQXWFEXQGWCOGQ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- RCFKEIREOSXLET-UHFFFAOYSA-N disulfamide Chemical compound CC1=CC(Cl)=C(S(N)(=O)=O)C=C1S(N)(=O)=O RCFKEIREOSXLET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008177 disulfamide Drugs 0.000 description 1
- 229950004880 edonentan Drugs 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- PJWPNDMDCLXCOM-UHFFFAOYSA-N encainide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1CCC1N(C)CCCC1 PJWPNDMDCLXCOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000284 endotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002346 endotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002029 endralazine Drugs 0.000 description 1
- ALAXZYHFVBSJKZ-UHFFFAOYSA-N endralazine Chemical compound C1CC=2N=NC(NN)=CC=2CN1C(=O)C1=CC=CC=C1 ALAXZYHFVBSJKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000610 enoxaparin Drugs 0.000 description 1
- GLCKXJLCYIJMRB-UPRLRBBYSA-N enrasentan Chemical compound C1([C@H]2[C@@H]([C@H](C3=CC=C(C=C32)OCCC)C=2C=C3OCOC3=CC=2)C(O)=O)=CC=C(OC)C=C1OCCO GLCKXJLCYIJMRB-UPRLRBBYSA-N 0.000 description 1
- 229950006561 enrasentan Drugs 0.000 description 1
- 238000007824 enzymatic assay Methods 0.000 description 1
- 229960002711 epanolol Drugs 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- OROAFUQRIXKEMV-LDADJPATSA-N eprosartan Chemical compound C=1C=C(C(O)=O)C=CC=1CN1C(CCCC)=NC=C1\C=C(C(O)=O)/CC1=CC=CS1 OROAFUQRIXKEMV-LDADJPATSA-N 0.000 description 1
- 229960004563 eprosartan Drugs 0.000 description 1
- 229940040520 ergoloid mesylates Drugs 0.000 description 1
- 229960004351 etafenone Drugs 0.000 description 1
- OEGDFSLNGABBKJ-UHFFFAOYSA-N etafenone Chemical compound CCN(CC)CCOC1=CC=CC=C1C(=O)CCC1=CC=CC=C1 OEGDFSLNGABBKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMMJGEGLRURXTF-UHFFFAOYSA-N ethidium bromide Chemical compound [Br-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CC)=C1C1=CC=CC=C1 ZMMJGEGLRURXTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005542 ethidium bromide Drugs 0.000 description 1
- OUZWUKMCLIBBOG-UHFFFAOYSA-N ethoxzolamide Chemical compound CCOC1=CC=C2N=C(S(N)(=O)=O)SC2=C1 OUZWUKMCLIBBOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005098 ethoxzolamide Drugs 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- UPCIBFUJJLCOQG-UHFFFAOYSA-L ethyl-[2-[2-[ethyl(dimethyl)azaniumyl]ethyl-methylamino]ethyl]-dimethylazanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].CC[N+](C)(C)CCN(C)CC[N+](C)(C)CC UPCIBFUJJLCOQG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004695 etilefrine Drugs 0.000 description 1
- 229960004514 etozolin Drugs 0.000 description 1
- ZCKKHYXUQFTBIK-KTKRTIGZSA-N etozoline Chemical compound O=C1N(C)C(=C/C(=O)OCC)/SC1N1CCCCC1 ZCKKHYXUQFTBIK-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000000695 excitation spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 210000003722 extracellular fluid Anatomy 0.000 description 1
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 229960002297 fenofibrate Drugs 0.000 description 1
- YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N fenofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(=O)OC(C)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002724 fenoldopam Drugs 0.000 description 1
- TVURRHSHRRELCG-UHFFFAOYSA-N fenoldopam Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1C2=CC(O)=C(O)C(Cl)=C2CCNC1 TVURRHSHRRELCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001022 fenoterol Drugs 0.000 description 1
- 229960002912 fenspiride Drugs 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 230000003890 fistula Effects 0.000 description 1
- 229950011336 floredil Drugs 0.000 description 1
- MXVLJFCCQMXEEE-UHFFFAOYSA-N floredil Chemical compound CCOC1=CC(OCC)=CC(OCCN2CCOCC2)=C1 MXVLJFCCQMXEEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- SMANXXCATUTDDT-QPJJXVBHSA-N flunarizine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C=1C=CC(F)=CC=1)N1CCN(C\C=C\C=2C=CC=CC=2)CC1 SMANXXCATUTDDT-QPJJXVBHSA-N 0.000 description 1
- 229960000326 flunarizine Drugs 0.000 description 1
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001917 fluorescence detection Methods 0.000 description 1
- 238000002875 fluorescence polarization Methods 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 210000000497 foam cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960002848 formoterol Drugs 0.000 description 1
- BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 description 1
- 229960000457 gallopamil Drugs 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001502 gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 229960003627 gemfibrozil Drugs 0.000 description 1
- 102000054767 gene variant Human genes 0.000 description 1
- 238000010448 genetic screening Methods 0.000 description 1
- 229940118313 gitalin Drugs 0.000 description 1
- LKRDZKPBAOKJBT-CNPIRKNPSA-N gitoxin Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@@H]3C[C@@H]4[C@]([C@@H]5[C@H]([C@]6(C[C@H](O)[C@@H]([C@@]6(C)CC5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)C[C@@H]2O)C)C[C@@H]1O LKRDZKPBAOKJBT-CNPIRKNPSA-N 0.000 description 1
- 229950000974 gitoxin Drugs 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000004554 glutamine Nutrition 0.000 description 1
- 229960003711 glyceryl trinitrate Drugs 0.000 description 1
- 229950006795 guanacline Drugs 0.000 description 1
- WQVAYGCXSJMPRT-UHFFFAOYSA-N guanacline Chemical compound CC1=CCN(CCN=C(N)N)CC1 WQVAYGCXSJMPRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003845 guanadrel Drugs 0.000 description 1
- HPBNRIOWIXYZFK-UHFFFAOYSA-N guanadrel Chemical compound O1C(CNC(=N)N)COC11CCCCC1 HPBNRIOWIXYZFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004614 guanazodine Drugs 0.000 description 1
- ZCVAIGPGEINFCX-UHFFFAOYSA-N guanazodine Chemical compound NC(=N)NCC1CCCCCCN1 ZCVAIGPGEINFCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUFWAVFNITUSHI-UHFFFAOYSA-N guanethidine monosulfate Chemical compound [H+].[H+].[O-]S([O-])(=O)=O.NC(=N)NCCN1CCCCCCC1 YUFWAVFNITUSHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N guanidinium chloride Chemical compound [Cl-].NC(N)=[NH2+] PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940083094 guanine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 description 1
- XIHXRRMCNSMUET-UHFFFAOYSA-N guanoclor Chemical compound NC(=N)NNCCOC1=C(Cl)C=CC=C1Cl XIHXRRMCNSMUET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001016 guanoxabenz Drugs 0.000 description 1
- QKIQJNNDIWGVEH-UUILKARUSA-N guanoxabenz Chemical compound ONC(/N)=N/N=C/C1=C(Cl)C=CC=C1Cl QKIQJNNDIWGVEH-UUILKARUSA-N 0.000 description 1
- 229960000760 guanoxan Drugs 0.000 description 1
- HIUVKVDQFXDZHU-UHFFFAOYSA-N guanoxan Chemical compound C1=CC=C2OC(CNC(=N)N)COC2=C1 HIUVKVDQFXDZHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018578 heart valve disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 229960005402 heptaminol Drugs 0.000 description 1
- 229950002932 hexamethonium Drugs 0.000 description 1
- RKSOTOQKSWNOFS-UHFFFAOYSA-N hexane;nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O.CCCCCC RKSOTOQKSWNOFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002212 hexobendine Drugs 0.000 description 1
- KRQAMFQCSAJCRH-UHFFFAOYSA-N hexobendine Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(C(=O)OCCCN(C)CCN(C)CCCOC(=O)C=2C=C(OC)C(OC)=C(OC)C=2)=C1 KRQAMFQCSAJCRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000708 hexoprenaline Drugs 0.000 description 1
- OXLZNBCNGJWPRV-UHFFFAOYSA-N hexoprenaline Chemical compound C=1C=C(O)C(O)=CC=1C(O)CNCCCCCCNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 OXLZNBCNGJWPRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- YOJQZPVUNUQTDF-UHFFFAOYSA-N hydrastinine Chemical compound C1=C2C(O)N(C)CCC2=CC2=C1OCO2 YOJQZPVUNUQTDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052588 hydroxylapatite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000010324 immunological assay Methods 0.000 description 1
- 229960004569 indapamide Drugs 0.000 description 1
- NDDAHWYSQHTHNT-UHFFFAOYSA-N indapamide Chemical compound CC1CC2=CC=CC=C2N1NC(=O)C1=CC=C(Cl)C(S(N)(=O)=O)=C1 NDDAHWYSQHTHNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPGBPFMOOXKQRX-UHFFFAOYSA-N indenolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC2=C1C=CC2 MPGBPFMOOXKQRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008838 indenolol Drugs 0.000 description 1
- 229940095990 inderal Drugs 0.000 description 1
- 230000000053 inderal effect Effects 0.000 description 1
- 229960003422 indobufen Drugs 0.000 description 1
- AYDXAULLCROVIT-UHFFFAOYSA-N indobufen Chemical compound C1=CC(C(C(O)=O)CC)=CC=C1N1C(=O)C2=CC=CC=C2C1 AYDXAULLCROVIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002056 indoramin Drugs 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 229940124975 inotropic drug Drugs 0.000 description 1
- 229940079865 intestinal antiinfectives imidazole derivative Drugs 0.000 description 1
- 201000009941 intracranial hypertension Diseases 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 230000001057 ionotropic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002198 irbesartan Drugs 0.000 description 1
- YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N irbesartan Chemical compound O=C1N(CC=2C=CC(=CC=2)C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C(CCCC)=NC21CCCC2 YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 229960001268 isoetarine Drugs 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 229940039009 isoproterenol Drugs 0.000 description 1
- 229960002479 isosorbide Drugs 0.000 description 1
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 1
- FPCCSQOGAWCVBH-UHFFFAOYSA-N ketanserin Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)C1CCN(CCN2C(C3=CC=CC=C3NC2=O)=O)CC1 FPCCSQOGAWCVBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005417 ketanserin Drugs 0.000 description 1
- HSMPDPBYAYSOBC-UHFFFAOYSA-N khellin Chemical compound O1C(C)=CC(=O)C2=C1C(OC)=C1OC=CC1=C2OC HSMPDPBYAYSOBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002801 khellin Drugs 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- IXHBTMCLRNMKHZ-LBPRGKRZSA-N levobunolol Chemical compound O=C1CCCC2=C1C=CC=C2OC[C@@H](O)CNC(C)(C)C IXHBTMCLRNMKHZ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 229960000831 levobunolol Drugs 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 229960001941 lidoflazine Drugs 0.000 description 1
- 238000007834 ligase chain reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 1
- 108010022197 lipoprotein cholesterol Proteins 0.000 description 1
- KSMAGQUYOIHWFS-UHFFFAOYSA-N lofexidine Chemical compound N=1CCNC=1C(C)OC1=C(Cl)C=CC=C1Cl KSMAGQUYOIHWFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005209 lofexidine Drugs 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229940089504 lopressor Drugs 0.000 description 1
- XHOJAWVAWFHGHL-UHFFFAOYSA-N lorcainide Chemical compound C1CN(C(C)C)CCC1N(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C(=O)CC1=CC=CC=C1 XHOJAWVAWFHGHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001074 lorcainide Drugs 0.000 description 1
- 229960004773 losartan Drugs 0.000 description 1
- KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N losartan Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C=C1 KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- JSJCTEKTBOKRST-UHFFFAOYSA-N mabuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(Cl)=C(N)C(C(F)(F)F)=C1 JSJCTEKTBOKRST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950004407 mabuterol Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000001071 malnutrition Effects 0.000 description 1
- 235000000824 malnutrition Nutrition 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000000816 matrix-assisted laser desorption--ionisation Methods 0.000 description 1
- 238000001840 matrix-assisted laser desorption--ionisation time-of-flight mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229960004119 mebutamate Drugs 0.000 description 1
- ORAUEDBBTFLQSK-UHFFFAOYSA-N medibazine Chemical compound C=1C=C2OCOC2=CC=1CN(CC1)CCN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 ORAUEDBBTFLQSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000437 medibazine Drugs 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229960003134 mepindolol Drugs 0.000 description 1
- LMOINURANNBYCM-UHFFFAOYSA-N metaproterenol Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 LMOINURANNBYCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003663 metaraminol Drugs 0.000 description 1
- OEHAYUOVELTAPG-UHFFFAOYSA-N methoxyphenamine Chemical compound CNC(C)CC1=CC=CC=C1OC OEHAYUOVELTAPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005405 methoxyphenamine Drugs 0.000 description 1
- VKQFCGNPDRICFG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methylpropyl 2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCC(C)C)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O VKQFCGNPDRICFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZOSQTCOGKFRDET-UHFFFAOYSA-L methyl sulfate;trimethyl-[3-(3,5,8,8-tetramethyl-3-azoniabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)propyl]azanium Chemical compound COS([O-])(=O)=O.COS([O-])(=O)=O.C1[N+](C)(CCC[N+](C)(C)C)CC2(C)CCC1C2(C)C ZOSQTCOGKFRDET-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229950009263 methylchromone Drugs 0.000 description 1
- ABJKIHHNDMEBNA-UHFFFAOYSA-N methylchromone Chemical group C1=CC=C2C(=O)C(C)=COC2=C1 ABJKIHHNDMEBNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002704 metipranolol Drugs 0.000 description 1
- BLWNYSZZZWQCKO-UHFFFAOYSA-N metipranolol hydrochloride Chemical compound [Cl-].CC(C)[NH2+]CC(O)COC1=CC(C)=C(OC(C)=O)C(C)=C1C BLWNYSZZZWQCKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009116 mevastatin Drugs 0.000 description 1
- AJLFOPYRIVGYMJ-INTXDZFKSA-N mevastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=CCC[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 AJLFOPYRIVGYMJ-INTXDZFKSA-N 0.000 description 1
- BOZILQFLQYBIIY-UHFFFAOYSA-N mevastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CCC=C21 BOZILQFLQYBIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003404 mexiletine Drugs 0.000 description 1
- 229960004438 mibefradil Drugs 0.000 description 1
- 229960001094 midodrine Drugs 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 229960003574 milrinone Drugs 0.000 description 1
- PZRHRDRVRGEVNW-UHFFFAOYSA-N milrinone Chemical compound N1C(=O)C(C#N)=CC(C=2C=CN=CC=2)=C1C PZRHRDRVRGEVNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940064639 minipress Drugs 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- LFTFGCDECFPSQD-UHFFFAOYSA-N moprolol Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCC(O)CNC(C)C LFTFGCDECFPSQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002481 moprolol Drugs 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 229950006549 moveltipril Drugs 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- QPHACUMLBDXKIF-UHFFFAOYSA-M n,n-diethyl-1-methylpyridin-1-ium-3-carboxamide;4,7,7-trimethyl-3-oxobicyclo[2.2.1]heptane-2-sulfonate Chemical compound CCN(CC)C(=O)C1=CC=C[N+](C)=C1.C1CC2(C)C(=O)C(S([O-])(=O)=O)C1C2(C)C QPHACUMLBDXKIF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IAYNHDZSSDUYHY-UHFFFAOYSA-N n-(2-acetyl-4,6-dimethylphenyl)-3-[(3,4-dimethyl-1,2-oxazol-5-yl)sulfamoyl]thiophene-2-carboxamide Chemical compound CC(=O)C1=CC(C)=CC(C)=C1NC(=O)C1=C(S(=O)(=O)NC2=C(C(C)=NO2)C)C=CS1 IAYNHDZSSDUYHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHRNQOGXBRYCHF-UHFFFAOYSA-N n-[2-hydroxy-5-[1-hydroxy-2-(propan-2-ylamino)ethyl]phenyl]methanesulfonamide Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NS(C)(=O)=O)=C1 HHRNQOGXBRYCHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFWCJABOXHSRGC-UHFFFAOYSA-N n-[6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-[2-(2h-tetrazol-5-yl)pyridin-4-yl]pyrimidin-4-yl]-5-methylpyridine-2-sulfonamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)C=2C=C(N=CC=2)C2=NNN=N2)OCCO)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=N1 LFWCJABOXHSRGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUYWTLTWNJOZNY-UHFFFAOYSA-N n-[6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-[2-(2h-tetrazol-5-yl)pyridin-4-yl]pyrimidin-4-yl]-5-propan-2-ylpyridine-2-sulfonamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)C=2C=C(N=CC=2)C2=NNN=N2)OCCO)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)C)C=N1 TUYWTLTWNJOZNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBWLTKFZAOSWSM-UHFFFAOYSA-N n-[6-methoxy-5-(2-methoxyphenoxy)-2-pyridin-4-ylpyrimidin-4-yl]-5-methylpyridine-2-sulfonamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)C=2C=CN=CC=2)OC)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=N1 YBWLTKFZAOSWSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRUJTPHFVRXEPB-UHFFFAOYSA-N n-[[2-[2-[(4,5-dimethyl-1,2-oxazol-3-yl)sulfamoyl]phenyl]-5-(1,3-oxazol-2-yl)phenyl]methyl]-n,3,3-trimethylbutanamide;hydrate Chemical compound O.CC(C)(C)CC(=O)N(C)CC1=CC(C=2OC=CN=2)=CC=C1C1=CC=CC=C1S(=O)(=O)NC1=NOC(C)=C1C VRUJTPHFVRXEPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004255 nadolol Drugs 0.000 description 1
- VWPOSFSPZNDTMJ-UCWKZMIHSA-N nadolol Chemical compound C1[C@@H](O)[C@@H](O)CC2=C1C=CC=C2OCC(O)CNC(C)(C)C VWPOSFSPZNDTMJ-UCWKZMIHSA-N 0.000 description 1
- UPZVYDSBLFNMLK-UHFFFAOYSA-N nadoxolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CC(/N)=N/O)=CC=CC2=C1 UPZVYDSBLFNMLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004501 nadoxolol Drugs 0.000 description 1
- 230000003589 nefrotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000381 nephrotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000000712 neurohormone Substances 0.000 description 1
- 229960001783 nicardipine Drugs 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- UAORFCGRZIGNCI-UHFFFAOYSA-N nifenalol Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 UAORFCGRZIGNCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000096 nifenalol Drugs 0.000 description 1
- 229960005366 nilvadipine Drugs 0.000 description 1
- 229950000754 nipradilol Drugs 0.000 description 1
- 229960000227 nisoldipine Drugs 0.000 description 1
- 229960002460 nitroprusside Drugs 0.000 description 1
- 229940073015 nitrostat Drugs 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002853 nucleic acid probe Substances 0.000 description 1
- 208000015380 nutritional deficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002751 oligonucleotide probe Substances 0.000 description 1
- 229960002657 orciprenaline Drugs 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229960003684 oxedrine Drugs 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001818 oxyfedrine Drugs 0.000 description 1
- GDYUVHBMFVMBAF-LIRRHRJNSA-N oxyfedrine Chemical compound COC1=CC=CC(C(=O)CCN[C@@H](C)[C@H](O)C=2C=CC=CC=2)=C1 GDYUVHBMFVMBAF-LIRRHRJNSA-N 0.000 description 1
- 229950003837 ozagrel Drugs 0.000 description 1
- SHZKQBHERIJWAO-AATRIKPKSA-N ozagrel Chemical compound C1=CC(/C=C/C(=O)O)=CC=C1CN1C=NC=C1 SHZKQBHERIJWAO-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- BJRNKVDFDLYUGJ-UHFFFAOYSA-N p-hydroxyphenyl beta-D-alloside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1=CC=C(O)C=C1 BJRNKVDFDLYUGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004816 paper chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960001779 pargyline Drugs 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 1
- 229950009414 pempidine Drugs 0.000 description 1
- XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;hydroxide;triphosphate Chemical compound [OH-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D 0.000 description 1
- 229960004321 pentaerithrityl tetranitrate Drugs 0.000 description 1
- XUSPWDAHGXSTHS-UHFFFAOYSA-N pentamethonium Chemical compound C[N+](C)(C)CCCCC[N+](C)(C)C XUSPWDAHGXSTHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000494 pentamethonium bromide Drugs 0.000 description 1
- HSMKTIKKPMTUQH-WBPXWQEISA-L pentolinium tartrate Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.C1CCC[N+]1(C)CCCCC[N+]1(C)CCCC1 HSMKTIKKPMTUQH-WBPXWQEISA-L 0.000 description 1
- 229950008637 pentolonium Drugs 0.000 description 1
- BRBAEHHXGZRCBK-UHFFFAOYSA-N pentrinitrol Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(CO)(CO[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O BRBAEHHXGZRCBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006286 pentrinitrol Drugs 0.000 description 1
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 description 1
- CYXKNKQEMFBLER-UHFFFAOYSA-N perhexiline Chemical compound C1CCCNC1CC(C1CCCCC1)C1CCCCC1 CYXKNKQEMFBLER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000989 perhexiline Drugs 0.000 description 1
- 239000000810 peripheral vasodilating agent Substances 0.000 description 1
- 229960002116 peripheral vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 229950001512 phenactropinium chloride Drugs 0.000 description 1
- VXTWEDPZMSVFEF-UHFFFAOYSA-N pheniprazine Chemical compound NNC(C)CC1=CC=CC=C1 VXTWEDPZMSVFEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005573 pheniprazine Drugs 0.000 description 1
- MRBDMNSDAVCSSF-UHFFFAOYSA-N phentolamine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N(C=1C=C(O)C=CC=1)CC1=NCCN1 MRBDMNSDAVCSSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001999 phentolamine Drugs 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBUQZKJEOOQSBV-UHFFFAOYSA-N pholedrine Chemical compound CNC(C)CC1=CC=C(O)C=C1 SBUQZKJEOOQSBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- KYIAWOXNPBANEW-UHFFFAOYSA-N pildralazine Chemical compound CC(O)CN(C)C1=CC=C(NN)N=N1 KYIAWOXNPBANEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950007220 pildralazine Drugs 0.000 description 1
- 229960002310 pinacidil Drugs 0.000 description 1
- LYKMMUBOEFYJQG-UHFFFAOYSA-N piperoxan Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2OC1CN1CCCCC1 LYKMMUBOEFYJQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005414 pirbuterol Drugs 0.000 description 1
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 229940012957 plasmin Drugs 0.000 description 1
- 238000002264 polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 208000030761 polycystic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 description 1
- WFXFYZULCQKPIP-UHFFFAOYSA-N prazosin hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 WFXFYZULCQKPIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- 230000036316 preload Effects 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 229960001989 prenylamine Drugs 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 229950002277 primaperone Drugs 0.000 description 1
- FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N probucol Chemical compound C=1C(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=CC=1SC(C)(C)SC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003912 probucol Drugs 0.000 description 1
- 229960000244 procainamide Drugs 0.000 description 1
- REQCZEXYDRLIBE-UHFFFAOYSA-N procainamide Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 REQCZEXYDRLIBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- JWHAUXFOSRPERK-UHFFFAOYSA-N propafenone Chemical compound CCCNCC(O)COC1=CC=CC=C1C(=O)CCC1=CC=CC=C1 JWHAUXFOSRPERK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000203 propafenone Drugs 0.000 description 1
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 1
- 229930190098 proscillaridin Natural products 0.000 description 1
- 229960003584 proscillaridin Drugs 0.000 description 1
- MYEJFUXQJGHEQK-UHFFFAOYSA-N proscillaridin A Natural products OC1C(O)C(O)C(C)OC1OC1C=C2CCC3C4(O)CCC(C5=COC(=O)C=C5)C4(C)CCC3C2(C)CC1 MYEJFUXQJGHEQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020826 protein-energy malnutrition Nutrition 0.000 description 1
- CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N pteridine Chemical compound N1=CN=CC2=NC=CN=C21 CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- JSDRRTOADPPCHY-HSQYWUDLSA-N quinapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2=CC=CC=C2C1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JSDRRTOADPPCHY-HSQYWUDLSA-N 0.000 description 1
- 229960001455 quinapril Drugs 0.000 description 1
- 229960001404 quinidine Drugs 0.000 description 1
- 229960000755 quinidine polygalacturonate Drugs 0.000 description 1
- 239000009847 quinidine polygalacturonate Substances 0.000 description 1
- 229960004482 quinidine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 238000007829 radioisotope assay Methods 0.000 description 1
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 1
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007420 reactivation Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 238000009256 replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 229960002720 reproterol Drugs 0.000 description 1
- WVLAAKXASPCBGT-UHFFFAOYSA-N reproterol Chemical compound C1=2C(=O)N(C)C(=O)N(C)C=2N=CN1CCCNCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 WVLAAKXASPCBGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001965 rescinnamine Drugs 0.000 description 1
- SMSAPZICLFYVJS-QEGASFHISA-N rescinnamine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)\C=C\C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 SMSAPZICLFYVJS-QEGASFHISA-N 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960000764 rilmenidine Drugs 0.000 description 1
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 1
- 235000019515 salmon Nutrition 0.000 description 1
- 108010073863 saruplase Proteins 0.000 description 1
- 238000007790 scraping Methods 0.000 description 1
- 210000000582 semen Anatomy 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 206010040560 shock Diseases 0.000 description 1
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 1
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 1
- PHWXUGHIIBDVKD-UHFFFAOYSA-N sitaxentan Chemical compound CC1=NOC(NS(=O)(=O)C2=C(SC=C2)C(=O)CC=2C(=CC=3OCOC=3C=2)C)=C1Cl PHWXUGHIIBDVKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002578 sitaxentan Drugs 0.000 description 1
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- ZBMZVLHSJCTVON-UHFFFAOYSA-N sotalol Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C1 ZBMZVLHSJCTVON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002370 sotalol Drugs 0.000 description 1
- VIDRYROWYFWGSY-UHFFFAOYSA-N sotalol hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)NCC(O)C1=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C1 VIDRYROWYFWGSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010289 soterenol Drugs 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 229960002256 spironolactone Drugs 0.000 description 1
- LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N spironolactone Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4C[C@H]([C@@H]13)SC(=O)C)C[C@@]21CCC(=O)O1 LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 150000008143 steroidal glycosides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 229960005202 streptokinase Drugs 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- PAQZZCOZHPGCFW-UHFFFAOYSA-N sulfinalol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CCC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(S(C)=O)=C1 PAQZZCOZHPGCFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005165 sulfinalol Drugs 0.000 description 1
- MBGGBVCUIVRRBF-UHFFFAOYSA-N sulfinpyrazone Chemical compound O=C1N(C=2C=CC=CC=2)N(C=2C=CC=CC=2)C(=O)C1CCS(=O)C1=CC=CC=C1 MBGGBVCUIVRRBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- XMFCOYRWYYXZMY-UHFFFAOYSA-N sulmazole Chemical compound COC1=CC(S(C)=O)=CC=C1C1=NC2=NC=CC=C2N1 XMFCOYRWYYXZMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006153 sulmazole Drugs 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000000948 sympatholitic effect Effects 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- MXFWWQICDIZSOA-UHFFFAOYSA-N talinolol Chemical compound C1=CC(OCC(O)CNC(C)(C)C)=CC=C1NC(=O)NC1CCCCC1 MXFWWQICDIZSOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003658 talinolol Drugs 0.000 description 1
- 229940106719 tambocor Drugs 0.000 description 1
- 210000001138 tear Anatomy 0.000 description 1
- 229940065385 tenex Drugs 0.000 description 1
- 229940108485 tenormin Drugs 0.000 description 1
- 229960000195 terbutaline Drugs 0.000 description 1
- 229960003352 tertatolol Drugs 0.000 description 1
- 229950000584 tezosentan Drugs 0.000 description 1
- 239000003451 thiazide diuretic agent Substances 0.000 description 1
- ACOJCCLIDPZYJC-UHFFFAOYSA-M thiazole orange Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1.C1=CC=C2C(C=C3N(C4=CC=CC=C4S3)C)=CC=[N+](C)C2=C1 ACOJCCLIDPZYJC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960000187 tissue plasminogen activator Drugs 0.000 description 1
- 229960002872 tocainide Drugs 0.000 description 1
- 229950001089 todralazine Drugs 0.000 description 1
- 229960001580 tolonidine Drugs 0.000 description 1
- KWBTZIFLQYYPTH-UHFFFAOYSA-N tolonidine Chemical compound ClC1=CC(C)=CC=C1NC1=NCCN1 KWBTZIFLQYYPTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940108522 trandate Drugs 0.000 description 1
- 229960000363 trapidil Drugs 0.000 description 1
- 229960005204 tretoquinol Drugs 0.000 description 1
- RGVPOXRFEPSFGH-AWEZNQCLSA-N tretoquinol Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(C[C@H]2C3=CC(O)=C(O)C=C3CCN2)=C1 RGVPOXRFEPSFGH-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- LMJSLTNSBFUCMU-UHFFFAOYSA-N trichlormethiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NC(C(Cl)Cl)NS2(=O)=O LMJSLTNSBFUCMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004813 trichlormethiazide Drugs 0.000 description 1
- 229960002268 triflusal Drugs 0.000 description 1
- 229960002906 trimazosin Drugs 0.000 description 1
- YNZXWQJZEDLQEG-UHFFFAOYSA-N trimazosin Chemical compound N1=C2C(OC)=C(OC)C(OC)=CC2=C(N)N=C1N1CCN(C(=O)OCC(C)(C)O)CC1 YNZXWQJZEDLQEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HALWUDBBYKMYPW-STOWLHSFSA-M trimethaphan camsylate Chemical compound C1C[C@@]2(CS([O-])(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C.C12C[S+]3CCCC3C2N(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N1CC1=CC=CC=C1 HALWUDBBYKMYPW-STOWLHSFSA-M 0.000 description 1
- 229950005894 trimethidinium methosulfate Drugs 0.000 description 1
- UHLOVGKIEARANS-QZHINBJYSA-N tripamide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(=O)NN2C[C@@H]3[C@H]4CC[C@H](C4)[C@@H]3C2)=C1 UHLOVGKIEARANS-QZHINBJYSA-N 0.000 description 1
- 229950004678 tripamide Drugs 0.000 description 1
- 239000001226 triphosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011178 triphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000002264 triphosphate group Chemical class [H]OP(=O)(O[H])OP(=O)(O[H])OP(=O)(O[H])O* 0.000 description 1
- UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N triphosphoric acid Chemical class OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002485 trolnitrate Drugs 0.000 description 1
- HWKQNAWCHQMZHK-UHFFFAOYSA-N trolnitrate Chemical compound [O-][N+](=O)OCCN(CCO[N+]([O-])=O)CCO[N+]([O-])=O HWKQNAWCHQMZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000859 tulobuterol Drugs 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001130 urapidil Drugs 0.000 description 1
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 1
- 201000002327 urinary tract obstruction Diseases 0.000 description 1
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 229960004699 valsartan Drugs 0.000 description 1
- SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N valsartan Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=N[N]1 SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- 230000006496 vascular abnormality Effects 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 229960000821 visnadine Drugs 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 229960005080 warfarin Drugs 0.000 description 1
- PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N warfarin Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 230000036642 wellbeing Effects 0.000 description 1
- 229960000537 xipamide Drugs 0.000 description 1
- MTZBBNMLMNBNJL-UHFFFAOYSA-N xipamide Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC(=O)C1=CC(S(N)(=O)=O)=C(Cl)C=C1O MTZBBNMLMNBNJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940072358 xylocaine Drugs 0.000 description 1
- BLGXFZZNTVWLAY-SCYLSFHTSA-N yohimbine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3C[C@@H]4CC[C@H](O)[C@@H]([C@H]4C[C@H]33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-SCYLSFHTSA-N 0.000 description 1
- 229960000317 yohimbine Drugs 0.000 description 1
- AADVZSXPNRLYLV-UHFFFAOYSA-N yohimbine carboxylic acid Natural products C1=CC=C2C(CCN3CC4CCC(C(C4CC33)C(O)=O)O)=C3NC2=C1 AADVZSXPNRLYLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
- C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
- C12Q1/6883—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/118—Prognosis of disease development
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/156—Polymorphic or mutational markers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/172—Haplotypes
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Zoology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pathology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
Abstract
Изобретение относится к биотехнологии. Описан способ оценки риска сердечно-сосудистых событий у субъекта, включающий стадии определения в образце, выделенном от указанного субъекта, страдающего хроническим заболеванием почек, присутствия полиморфизмов в положении 27 в последовательностях нуклеиновой кислоты из SEQ ID NO:1-8, или в последовательности, находящейся в сильном неравновесном сцеплении с последовательностью из любой из SEQ ID NO:1-8, где присутствие в положении 27 С в SEQ ID NO:1, С в SEQ ID NO:2, T в SEQ ID NO:3, С в SEQ ID NO:4, С в SEQ ID NO:5, A в SEQ ID N0:6, T в SEQ ID NO:7 и G в SEQ ID NO:8, что соответствует номеру доступа в db SNP rs17465637, rs6725887, rs9818870, rs12526453, rs1333049, rs501120, rs9982601, rs10455872, соответственно, или присутствие полиморфизма в последовательности любого другого rs, который находится в сильном неравновесном сцеплении с любым из этих упомянутых rs, является показателем риска наличия сердечно-сосудистого события. Изобретение также относится к наборам для практического осуществления вышеуказанного способа. 4 н. и 17 з.п. ф-лы, 2 ил., 8 табл., 1 пр.
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Настоящее изобретение относится к области сердечно-сосудистых заболеваний или нарушений. Более конкретно, оно относится к маркерам и способам для определения того, подвержен ли субъект, в частности, субъект-человек, страдающий от хронического заболевания почек, риску развития сердечно-сосудистого заболевания, наличия сердечно-сосудистого заболевания или испытывания осложнений сердечно-сосудистого заболевания. Настоящее изобретение также относится к применению таких маркеров и способов для мониторирования статуса риска сердечно-сосудистого заболевания и/или сердечно-сосудистого заболевания у субъекта, страдающего хроническим заболеванием почки, или эффектов профилактических и/или терапевтическим мер/средств на субъектов, страдающих хроническим заболеванием почек с риском сердечно-сосудистого заболевания или сердечно-сосудистого заболевания.
ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Хроническое заболевание почек
Хроническое заболевание почек представляет собой проблему для мирового здравоохранения. Существует увеличивающаяся заболеваемость и распространенность почечной недостаточности, с неблагоприятным исходом и высокими затратами. Существует даже более высокая распространенность более ранних стадий хронического заболевания почек (Am J Kidney Dis 39:S1-S266, 2002 suppl 1).
Возрастающее количество доказательств, накопленных в последние десятилетия, указывает на то, что неблагоприятный исход хронического заболевания почек, такой как почечная недостаточность, сердечно-сосудистое заболевание и преждевременная смерть, можно предотвращать или задерживать. Более ранние стадии хронического заболевания почек можно детектировать посредством лабораторного тестирования. Лечение более ранних стадий хронического заболевания почек является эффективным для замедления прогрессирования почечной недостаточности. Начало лечения против факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний на более ранних стадиях хронического заболевания почек должно являться эффективным для уменьшения случаев сердечно-сосудистого заболевании как до, так и после начала почечной недостаточности (Am J Kidney Dis 39:S1-S266, 2002 suppl 1).
К сожалению, хроническое заболевание почек является «недостаточно диагностируемым» и «недостаточно подвергаемым лечению», что приводит к недостаточному предотвращению сердечно-сосудистых заболеваний (Am J Kidney Dis 39:S1-S266, 2002 suppl 1, J Am Coll Cardiol 2007; 50: 217).
Критериями для определения хронического заболевания почек (CKD) являются: повреждение почек в течение ≥3 месяцев, как определено по структурным или функциональным аномалиям почек, с уменьшением или без уменьшения уровня клубочковой фильтрации (GFR), которые могут приводить к уменьшению GFR, проявляемым либо посредством патологических аномалий, либо посредством маркеров повреждения почек, включая аномалии при тестировании изображений, или GFR <60 мл/мин/11,73 м2 в течение ≥3 месяцев, с повреждением или без повреждения почек (Am J Kidney Dis 39:S1-S266,2002 suppl 1, содержание которого включено в настоящий документ в качестве ссылки). Определено пять стадий CKD (Am J Kidney Dis 39:S1-S266,2002 suppl 1):
Классификация по тяжести | |||
Стадия | Описание | GFR, мл/мин/1,73 м2 | Родственные термины |
1 | Повреждение почек с нормальным или GFR | ≥90 | Альбуминурия, протеинурия, гематурия |
2 | Повреждение почек со слабым ↓ GFR | 60-89 | Альбуминурия, протеинурия, гематурия |
3 | Умеренное ↓ GFR | 30-59 | Хроническая почечная недостаточность, почечная недостаточность на ранних стадиях |
4 | Тяжелое ↓ GFR | 15-29 | Хроническая почечная недостаточность, почечная недостаточность на поздних стадиях, пре-ESRD |
5 | Почечная недостаточность | <15 (или диализ) | Почечная недостаточность, уремия, заболевание почек на терминальной стадии |
Устанавливали также распространенность каждой стадии CKD (Am J Kidney Dis 32:992-999, 1998, erratum 35:178, 2000, US Renal Data System. USRDS 1998 Annual Data Report, National Institutes of Health, National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, Bethesda, MD, 1998):
Стадия | Распространенность (возраст ≥20) |
1 | 3,3% |
2 | 3,0% |
3 | 4,3% |
4 | 0,2% |
5 | 0,1% |
2. Лечение CKD
При лечении CKD также в общем следуют нескольким стадиям, всесторонне описанным в Harrison's Principles of Internal Medicine. 18th ed. New York: McGraw-Hill; 2012):
Стадия | Описание |
GFR, мл/мин/
на 1,73м 2 |
Действие* |
1 | Повреждение почек с нормальным или GFR | ≥90 | Диагностика и лечение, лечение сопутствующих заболеваний, замедление прогрессирования, уменьшение риска CVD |
2 | Повреждение почек со слабым ↓ GFR | 60-89 | Оценка прогрессирования |
3 | Умеренное ↓ GFR | 30-59 | Оценка и лечение осложнений |
4 | Тяжелое ↓ GFR | 15-29 | Подготовка к заместительной почечной терапии |
5 | Почечная недостаточность | <15 (или диализ) | Заместительная почечная терапия (если присутствует уремия) |
Способы лечения, нацеленные на специфические причины CKD, включают в себя оптимизированный контроль глюкозы при сахарном диабете, иммуномодулирующие средства при гломерулонефрите и появляющиеся специфические виды терапии для задержки цитогенеза при поликистозном заболевании почек. Оптимальное расписание как специфической, так и неспецифической терапии, как правило, располагается задолго до того, как возникло поддающееся измерению уменьшение GFR и безусловно, до развития CKD. Целесообразно последовательно измерять и наносить на график скорость уменьшения GFR у всех пациентов. Любое увеличение скорости уменьшения должно служить поводом для поиска сочетанных острых или подострых процессов, которые могут являться обратимыми. Они включают в себя истощение объема внеклеточной жидкости (ECFV), неконтролируемую гипертензию, инфекцию мочевыводящих путей, возникшую обструктивную уропатию, воздействие нефротоксичных средств [таких как нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (NSAID) или радиографический краситель] и повторную активацию или приступ исходного заболевания, такого как волчанка или васкулит.
Следующие вмешательства следует рассматривать при попытке стабилизировать или замедлить снижение функции почек:
- Уменьшение внутриклубочковой гипертензии и протеинурии
- Замедление прогрессирования диабетической нефропатии
• Контроль уровня глюкозы в крови
• Контроль артериального давления и протеинурии
- Ограничение количества белка
- Контроль других осложнений хронического заболевания почек
- Коррекция дозы лекарственного средства
- Подготовка к заместительной почечной терапии
Временного облегчения симптомов и признаков приближающейся уремии, таких как анорексия, тошнота, рвота, утомляемость и зуд, можно иногда достигать с помощью ограничения количества белка. Однако это обладает значительным риском белково-энергетической недостаточности, и таким образом, вместо этого должны существовать планы для более длительного контроля. Поддержание диализа и трансплантация почки продлевает жизнь сотен тысяч пациентов с CKD по всему миру. Явные показания для начала заместительной почечной терапии для пациентов с CKD включают в себя уремический перикардит, энцефалопатию, некупируемые мышечные судороги, анорексию и тошноту, которые невозможно приписать обратимым причинам, таким как пептическая язва, доказательство нарушения питания и аномалии жидкостей и электролитов, преимущественно, гиперкалиемию или избыток объема ECF, устойчивые к другим мерам.
Рекомендации для оптимального времени начала заместительной почечной терапии установлены Национальным Почечным Фондом в его руководстве KDOQI и основаны на недавних доказательствах того, что задержка начала заместительной почечной терапии до того, как пациенты будут истощены или будут обладать тяжелыми уремическими осложнениями, приводит к худшему прогнозу для диализа или трансплантации. Из-за межиндивидуальной изменчивости тяжести уремических симптомов и функции почек, является неблагоразумным оценивать произвольно выбранный уровень азота мочевины или креатинина для необходимости начала диализа. Кроме того, пациенты могут привыкать к хронической уремии и отрицать симптомы, только с обнаружением того, что они чувствуют себя лучше с диализом, и пониманием в ретроспективе, насколько плохо они чувствовали себя до его начала.
Предыдущие исследования позволяют предполагать, что начало диализа до начала тяжелых симптомов и признаков уремии являлось ассоциированным с продлением выживаемости. Это привело к концепции «здорового» старта и согласуется с философией, что лучше поддерживать у пациентов хорошее самочувствие все время, вместо того, чтобы позволять им становиться больными уремией до попыток возвращать им лучшее состояние здоровья с помощью диализа или трансплантации. Хотя недавние исследования не подтвердили явной ассоциации раннего начала диализа с улучшенной выживаемостью пациента, у этого способа все еще существуют достоинства. На практическом уровне, предварительная подготовка может помочь избежать проблем с самим процессом диализа (например, с плохо функционирующей фистулой для гемодиализа или с неудовлетворительно действующим катетером для перитонеального диализа) и таким образом, предвосхищать заболеваемость, ассоциированную с прибеганием к установке временного доступа для гемодиализа с сопутствующим этому риску сепсиса, кровотечения и тромбоза.
Трансплантация почки человека является терапией выбора для хронической почечной недостаточности на поздних стадиях. По всему миру проведены десятки тысяч этих процедур. Когда азатиоприн и преднизон первоначально использовали в качестве иммуносупрессивных лекарственных средств в 1960-е, результаты для точно совпадающих родственных доноров превосходили результаты для органов от покойных доноров: 75-90% по сравнению с 50-60% коэффициентов выживаемости трансплантата в течение 1 года. В ходе 1970-х и 1980-х, процент успеха к 1-летней отметке для трансплантатов от покойных доноров прогрессивно возрастал. В настоящее время, трансплантаты от покойных доноров обладают 89% 1-летней выживаемостью и трансплантаты от живых доноров обладают 95% 1-летней выживаемостью. Хотя присутствовало улучшение длительной выживаемости, оно не было столь впечатляющим, как кратковременная выживаемость, и в настоящее время «средняя» (t1/2) продолжительность жизни трансплантата от живого донора составляет приблизительно 20 лет, и продолжительность жизни трансплантата от покойного донора является близкой к 14 годам.
Уровни смертности после трансплантации являются наивысшими в первый год и связаны с возрастом: 2% для возраста 18-34 лет, 3% для возраста 35-49 лет, и 6,8% для возраста ≥50-60 лет. Эти уровни выигрывают в сравнении с уровнями в популяции с хроническим диализом даже после поправок на факторы риска возраст, диабет и состояние сердечно-сосудистой системы. Иногда, острое необратимое отторжение может возникать после многих месяцев хорошего функционирования, особенно, если пациент пренебрегает приемом назначенных иммуносупрессивных лекарственных средств. Большинство трансплантатов, однако, погибает с различной скоростью от хронических процессов, состоящих из интерстициального фиброза, атрофии канальцев, васкулопатии и гломерулопатии, патогенез которых не полностью понятен. В общем, трансплантация возвращает большинство пациентов к улучшенному качеству жизни и улучшенной продолжительности жизни по сравнению с пациентами с диализом. Существует по меньшей мере 100000 пациентов с функционирующими трансплантатами почки в Соединенных Штатах Америки.
Пациенты как с хроническим диализом, так и с трансплантатами почки, обладают более высокой смертностью от инфаркта миокарда и инсульта, чем во всей популяции, и это особенно справедливо для пациентов с диабетом. Вносящими вклад факторами являются применение глюкокортикоидов и сиролимуса, а также гипертензия. Реципиенты трансплантатов почки обладают высокой распространенностью заболеваний коронарной артерии и периферических сосудов. Процентное содержание смертей по этим причинам медленно увеличивается с увеличением количества подвергнутых трансплантации пациентов с диабетом и с увеличением среднего возраста всех реципиентов. Более 50% смертности реципиентов трансплантации почки можно отнести к сердечно-сосудистым заболеваниям. В дополнение к строгому контролю артериального давления и уровней липидов в крови, строгое мониторирование пациентов по показаниям для дополнительного медицинского или хирургического вмешательства является важной частью их ведения.
3. Сердечно-сосудистое заболевание
Сердечно-сосудистое заболевание (CVD) представляет собой термин для заболеваний сердца и кровеносных сосудов, включая - среди прочих - ишемическую болезнь сердца (представляющую собой наиболее распространенное CVD в промышленно развитых странах; это нарушение относится к проблемам с циркуляцией крови к сердечной мышце), цереброваскулярное заболевание (относится к проблеме с циркуляцией крови в кровеносных сосудах головного мозга), и заболевание периферических сосудов (поражающее циркуляцию преимущественно в ногах). У субъектов с CVD может развиваться ряд осложнений (далее в настоящем документе, обозначаемых как осложнения CVD) включая в качестве неограничивающих примеров, инфаркт миокарда, инсульт, стенокардию, транзиторные ишемические атаки, застойную сердечную недостаточность, аневризму аорты и смерть.
Framingham Heart Study (Kamel WB et al. Am J Cardiol 1988;62:1109-1112., Wilson PWF et al., Circulation 1988;97:1837-1847, Grundy S.M. et al. Circulation 1988;97:1876-1887) являлось новаторским исследованием в разработке концепции факторов риска, широко используемой и принятой в настоящее время. Установлено, что несколько независимых факторов риска являются непосредственной причиной коронарного заболевания и являются частыми в популяции, и их модификация уменьшает риск коронарных (т.е. сердечно-сосудистых) событий (Grundy S.C. et al., Circulation 2000; 101:e3-e11). Основными модифицируемыми факторами риска являются курение, высокое артериальное давление, гиперхолестеринемия (в частности высокий уровень LDL-холестерина) и сахарный диабет (Circulation 2000;101:e3-e11).
Адаптация всех действий в соответствии с абсолютным риском (вероятностью того, что у субъекта разовьется коронарное заболевание в конкретный период времени) является важной, поскольку позволяет достигать подходящего баланса между эффективностью, безопасностью и стоимостью терапии. Оценка абсолютного риска требует суммирование вклада каждого фактора риска и результат представляет собой «определение глобального риска». В Framingham Heart Study, как указано выше, проводили количественную оценку глобального риска на основании вклада каждого фактора риска.
Хотя общепринятые факторы риска являются важными прогностическими факторами кардиологических событий у индивидуумов с CKD, Фремингемские уравнения неточно определяют значимость этих факторов риска в предсказании событий ишемической болезни сердца при CKD (J Am Coll Dardiol 2007; 50:217-224). Во многом эта несостоятельность вызвана конкурирующими событиями со смертью, а также со значительно более высокой частотой кардиологических событий у пациентов с CKD. В то время как является возможным до некоторой степени улучшить прогноз ишемической болезни сердца у индивидуумов с CKD, особенно, у женщин, посредством перекалибровки уравнений и посредством приписывания различной важности общепринятым Фремингемским факторам риска, по-видимому, дополнительные прогностические уравнения с адекватным размером выборки для разработки и валидации прогностической модели при CKD необходимы для исследования как кардиологических событий, так и смертности в этой популяции высокого риска с целью идентификации общих модифицируемых факторов риска для неблагоприятных исходов.
Соответственно, существует необходимость новых маркеров, включая новые генетические маркеры и их сочетания, которые могут успешно и с предоставлением преимуществ определять риск сердечно-сосудистых событий для субъекта, страдающего хроническим заболеванием почек, и прогнозировать, кто подвержен высокому риску развития сердечно-сосудистого заболевания и/или осложнений сердечно-сосудистого заболевания, таких как - но без ограничения - смертельный или несмертельный инфаркт миокарда, или стенокардия, или инсульт, или транзиторная ишемическая атака или периферическая артериопатия, таким образом, что можно принимать профилактические и/или терапевтические меры для удержания этого риска на самом низком возможном уровне.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В первом аспекте изобретение относится к способу, подходящему для преодоления ограничений шкал/способов, используемых в настоящее время для расчета риска сердечно-сосудистых событий у пациентов, страдающих хроническим заболеванием почек. Способ, представленный по настоящему изобретению, преодолевает вышеупомянутые ограничения посредством определения риска сердечно-сосудистых событий у субъекта, страдающего хроническим заболеванием почек, и прогнозирует риск развития у него/нее сердечно-сосудистых заболевания и/или осложнений сердечно-сосудистого заболевания, включая в себя стадии определения в образце, выделенном от указанного субъекта, страдающего хроническим заболеванием почек, присутствия полиморфизма, где указанный полиморфизм находится в положении 27 в последовательностях нуклеиновой кислоты SEQ ID NO:1-8, или указанный полиморфизм находится в последовательности, находящейся в сильном неравновесном сцеплении с последовательностью из любой из SEQ ID NO:1-8, где присутствие в положении 27 С в SEQ ID NO:1, С в SEQ ID NO:2, T в SEQ ID NO:3, С в SEQ ID NO:4, С в SEQ ID NO:5, A в SEQ ID NO:6, T в SEQ ID NO:7, и/или G в SEQ ID NO:8, что соответствует номеру доступа в db SNP rs17465637, rs6725887, rs9818870, rs12526453, rs1333049, rs501120, rs9982601, rs10455872, соответственно, или присутствие полиморфизма в последовательности любого другого rs, который находится в сильном неравновесном сцеплении с любым из этих упомянутых rs, является показателем риска наличия сердечно-сосудистого события.
Например, rs1746048, представленный в настоящем документе посредством SEQ ID NO:49, находится в сильном неравновесном сцеплении с rs501120; или например, rs2133189, представленный в настоящем документе посредством SEQ ID NO:48, находится в сильном неравновесном сцеплении с rs17465637, Эти последовательности можно, таким образом, также использовать для целей настоящего изобретения, как и rs, находящийся в сильном неравновесном сцеплении с любым из упомянутых rs, как описано в настоящем документе. В любой из указанных последовательностей rs, находящихся в сильном неравновесном сцеплении с последовательностью rs, упомянутой в настоящем документе, полиморфизм может, например, находится в положении 27, Специалист в данной области может получить доступ к последовательностям rs в базе данных SNP NCBI («dbSNP», http://www.ncbi.nlm.nih.gov/snp).
В преимущественных вариантах осуществления, является возможным использование комбинации SEQ ID NO: 1-7 или 1-8, или 1-11, для вышеуказанного способа.
В другом аспекте изобретение относится к способу определения риска сердечно-сосудистых событий у субъекта, страдающего хроническим заболеванием почек, и страдающего от одного или нескольких сердечно-сосудистых событий, для прогноза риска развития сердечно-сосудистого заболевания и/или осложнений сердечно-сосудистого заболевания, включающему в себя стадии определения в образце, выделенном от указанного субъекта, присутствия полиморфизма, где указанный полиморфизм находится в положении 27 в нуклеотидных последовательностях из SEQ ID NO:1-11, или указанный полиморфизм находится в последовательности, находящейся в сильном неравновесном сцеплении с последовательностью из любой из SEQ ID NO:1-11, где указанный полиморфизм в указанном положении 27 С в SEQ ID NO:1, С в SEQ ID NO:2, T в SEQ ID NO:3, С в SEQ ID NO:4, С в SEQ ID NO:5, A в SEQ ID NO:6, T в SEQ ID NO:7, G в SEQ ID NO:8, A в SEQ ID NO:9, A в SEQ ID NO:10 и/или G в SEQ ID NO:11, что соответствует номеру доступа в db SNP rs17465637, rs6725887, rs9818870, rs12526453, rs1333049, rs501120, rs9982601, rs10455872, rs10507391, rs9315051, и/или rs17222842, соответственно, или присутствие полиморфизма в последовательности любого другого rs, который находится в сильном неравновесном сцеплении с любым из этих упомянутых rs, является показателем риска наличия неблагоприятного сердечно-сосудистого заболевания или нарушения.
В преимущественном варианте осуществления, является возможным использование комбинации SEQ ID NO: 1-7 или 1-8 или 1-11, для вышеуказанного способа.
Изобретение, кроме того, относится к способу идентификации субъекта, страдающего хроническим заболеванием почек, нуждающегося в ранней и/или более агрессивной терапии сердечно-сосудистого заболевания или нуждающегося в профилактической терапии сердечно-сосудистого заболевания, включающему в себя стадии определения в образце, выделенном от указанного субъекта, присутствия по меньшей мере одного аллеля полиморфизма, где указанный полиморфизм находится в положении 27 в последовательности нуклеиновой кислоты из любого из SEQ ID NO:1-11, или указанный полиморфизм находится в последовательности, находящейся в сильном неравновесном сцеплении с любой из SEQ ID NO:1-11, где присутствие в положении 27 С в SEQ ID NO:1, С в SEQ ID NO:2, T в SEQ ID NO:3, С в SEQ ID NO:4, С в SEQ ID NO:5, A в SEQ ID NO:6, T в SEQ ID NO:7, G в SEQ ID NO:8, A в SEQ ID NO:9, A в SEQ ID NO:10 и/или G в SEQ ID NO:11, что соответствует номеру доступа в db SNP rs17465637, rs6725887, rs9818870, rs12526453, rs1333049, rs501120, rs9982601, rs10455872, rs10507391, rs9315051, и/или rs17222842, соответственно, или присутствие полиморфизма в последовательности любого другого rs, который находится в сильном неравновесном сцеплении с любым из этих упомянутых rs, является показателем необходимости ранней и/или более агрессивной терапии сердечно-сосудистого заболевания или необходимости профилактической терапии сердечно-сосудистого заболевания. В преимущественном варианте осуществления, является возможным применение комбинации SEQ ID NO: 1-7 или 1-8 или 1-11, для вышеуказанного способа.
«Профилактическая» терапия обозначает терапию, которую начинают до симптоматического начала заболевания.
«Ранняя или более агрессивная» терапия обозначает терапию, которую начинают на ранней стадии заболевания или с использованием более высоких количеств или большей частоты, чем в среднем, например, из-за присутствия более высокого риска развития CHD при применении этого изобретения, и таким образом, терапевтические задачи необходимо адаптировать в соответствии с руководством. Эти новые задачи могут требовать более агрессивной терапии.
В другом аспекте изобретение относится к способу лечения пациента, страдающего хроническим заболеванием почек и страдающего сердечно-сосудистым заболеванием, с помощью терапии сердечно-сосудистых заболеваний, где пациента выбирают для указанной терапии на основании присутствия в образце, выделенном от указанного субъекта, полиморфизма, где указанный полиморфизм находится в положении 27 нуклеотидных последовательностей из SEQ ID NO:1-11, или указанный полиморфизм находится в последовательности, находящейся в сильном неравновесном сцеплении с последовательностью из любой из SEQ ID NO:1-11, где присутствие в указанном положении 27 С в SEQ ID NO:1, С в SEQ ID NO:2, T в SEQ ID NO:3, С в SEQ ID NO:4, С в SEQ ID NO:5, A в SEQ ID NO:6, T в SEQ ID NO:7, G в SEQ ID NO:8, A в SEQ ID NO:9, A в SEQ ID NO:10 и/или G в SEQ ID NO:11, что соответствует номеру доступа в db SNP rs17465637, rs6725887, rs9818870, rs12526453, rs1333049, rs501120, rs9982601, rs10455872, rs10507391, rs9315051, и/или rs17222842, соответственно, или присутствие полиморфизма в последовательности любого другого rs, который находится в сильном неравновесном сцеплении с любым из этих упомянутых rs, указывает на то, что пациента выбирают для указанной терапии. В преимущественном варианте осуществления, является возможным применение комбинации SEQ ID NO: 1-7 или 1-8 или 1-11, для вышеуказанного способа.
В другом аспекте изобретение относится к способу определения риска сердечно-сосудистых событий у субъекта, страдающего хроническим заболеванием почек на любой из стадий 1-5 хронического заболевания почек, и/или подвергаемого заместительной терапии с помощью диализа (гемодиализа или перитонеального диализа) и/или с помощью трансплантации почки, для прогнозирования, кто подвержен высокому риску развития сердечно-сосудистого заболевания и/или осложнений сердечно-сосудистого заболевания и/или для определения ответа на терапию сердечно-сосудистых заболеваний, включающему в себя стадии определения в образце, выделенном от указанного субъекта, присутствия полиморфизма, где указанный полиморфизм находится в положении 27 в последовательностях нуклеиновой кислоты из SEQ ID NO:1-11, или указанный полиморфизм находится в последовательности, находящейся в сильном неравновесном сцеплении с последовательностью из любой из SEQ ID NO:1-11, где присутствие в положении 27 С в SEQ ID NO:1, С в SEQ ID NO:2, T в SEQ ID NO:3, С в SEQ ID NO:4, С в SEQ ID NO:5, A в SEQ ID NO:6, T в SEQ ID NO:7, G в SEQ ID NO:8, A в SEQ ID NO:9, A в SEQ ID NO:10 и/или G в SEQ ID NO:11 что соответствует номеру доступа в db SNP rs17465637, rs6725887, rs9818870, rs12526453, rs1333049, rs501120, rs9982601, rs10455872, rs10507391, rs9315051, и/или rs17222842, соответственно, или присутствие полиморфизма в последовательности любого другого rs, который находится в сильном неравновесном сцеплении с любым из этих упомянутых rs, является показателем повышенного риска наличия неблагоприятных сердечно-сосудистых заболеваний или нарушений, или низкого ответа на терапию сердечно-сосудистых заболеваний.
В преимущественном варианте осуществления, является возможным применение комбинации SEQ ID NO: 1-7 или 1-8 или 1-11, для вышеуказанного способа.
В дополнительных аспектах, изобретение относится к способам определения вероятности для индивидуума, страдающего CKD, проявления смертельного или несмертельного инфаркта миокарда, или стенокардии в течение 10-летнего периода на основании присутствия одного или нескольких из полиморфизмов, упомянутых выше, в комбинации с одним или несколькими клиническими/биохимическими факторами риска, где относительный вклад каждого полиморфизма или фактора риска в вероятность корректируют с использованием отношений рисков. Отношение рисков является показателем того, насколько часто коронарное событие происходит в группе с каждым из полиморфизмов или факторов риска по сравнению с тем, насколько часто оно происходит в группе без каждого из полиморфизмов или факторов риска, с течением времени).
В преимущественном варианте осуществления, является возможным применение комбинации SEQ ID NO: 1-7 или 1-8, или 1-11, для вышеуказанного способа.
«Улучшенную оценку риска сердечно-сосудистых событий» в контексте этой заявки следует понимать как прогноз вероятности развития сердечно-сосудистого события, соответствующий лучше, чем оценка риска, выполненная посредством шкал/способов, используемых в настоящее время, таких как, но без ограничения, Фремингемская шкала риска, адаптированная Фремингемская шкала риска (такая как, но без ограничения Regicor), Score, HeartScore, Procam, Reynolds, QRisk, с помощью количества событий, которые конкретный пациент претерпел (в контексте ретроспективного исследования) или будет претерпевать, и конструкции калькулятора MACE и смертности по всем причинам с использованием данных расширенного исследования ALERT, включающих в себя в качестве представляющих интерес переменных возраст, предшествующую ишемическую болезнь сердца, курение, уровень креатинина в сыворотке, сахарный диабет, LDL-холестерин (только для MACE), общее время заместительной почечной терапии (только для MACE) и количество трансплантатов (только для смертности), где доступ к калькулятору можно получить на http://www.anst.uu.se/insov254/calculator/(Transplantation 2013; 95:142-147). Улучшение можно измерять как увеличение площади под кривой ROC, измеренной как наивысшее статистическое значение с, рассчитанное в соответствии с Acad Radiol 1997; 4:49-58., где улучшение остаточного индекса реклассификации и/или интегрированное улучшение дискриминации рассчитано в соответствии с Statist Med 2008; 27:157-172.
Валидацию маркеров, включенных в настоящее изобретение, выполняли в соответствии с рекомендациями AHA (Circulation 2009;119:2408-2416).
Таблица 1
Рекомендации по опубликованию новых маркеров риска |
1. Публикация основного дизайна и исходов исследования в соответствии с принятыми стандартами для наблюдательных исследований4 |
2. Публикация уровней стандартных факторов риска и результатов для модели риска с использованием этих установленных факторов |
3. Оценка нового маркера в популяции и публикация: |
a. Относительного риска, отношения шансов или отношения рисков, сообщаемых только новым маркером, с ассоциированными доверительными интервалами и значением P |
b. Относительного риска, отношения шансов или отношения рисков для нового маркера после статистической поправки на установленные факторы риска, с ассоциированными доверительными интервалами и значением P |
c. Значения P для добавления нового маркера в модель, содержащую стандартные факторы риска |
5. Публикация ограничения нового маркера: |
а. C-индекса и его доверительных интервалов для модели с установленными маркерами риска |
b. C-индекса и его доверительных интервалов для модели, включающей новый маркер и установленные маркеры риска |
c. Интегрированного индекса дискриминации, показателя дискриминации или бинарного R 2 для модели с новым маркером риска и без него |
d. Графического или табличного представления прогнозированного риска для случаев и контроля отдельно, до и после включения нового маркера |
4. Публикация точности нового маркера: |
a. Представление наблюдаемых по сравнению с ожидаемыми частот событий в диапазоне прогнозированного риска для моделей с новым маркером риска и без него |
b. Применение общепринятых пределов риска, публикация количества переклассифицированных субъектов и частот событий в переклассифицированных группах |
Полное содержание всех вышеуказанных ссылок включено, таким образом, в качестве ссылки, и, в частности, по отношению к упомянутым конкретным расчетам.
«Улучшенную оценку риска сердечно-сосудистых событий» в контексте этой заявки используют взаимозаменяемо с «уточненной оценкой риска сердечно-сосудистых событий».
Настоящие способы, как описано на всем протяжении этой заявки, в предпочтительном варианте осуществления все осуществляют ex vivo.
В предпочтительном варианте осуществления определяют присутствие следующих аллелей полиморфизма: полиморфизм в положении 27 в специфических последовательностях нуклеиновой кислоты, в частности, присутствие в положении 27 С в SEQ ID NO:1, С в SEQ ID NO:2, T в SEQ ID NO:3, С в SEQ ID NO:4, С в SEQ ID NO:5, A в SEQ ID NO:6, T в SEQ ID NO:7, G в SEQ ID NO:8, A в SEQ ID NO:9, A в SEQ ID NO:10 и G в SEQ ID NO:11 с номером доступа в db SNP rs17465637, rs6725887, rs9818870, rs12526453, rs1333049, rs501120, rs9982601, rs10455872, rs10507391, rs9315051, и/или rs17222842, соответственно. Присутствие полиморфизма или аллеля полиморфизма также можно определять в любом другом rs, который находится в сильном неравновесном сцеплении с любым из этих упомянутых rs или SEQ ID NO. Например, присутствие полиморфизма или аллеля полиморфизма можно определять в положении 27 любого такого другого rs, который находится в сильном неравновесном сцеплении с любым rs или SEQ ID NO, упомянутыми в настоящем документе.
В предпочтительном варианте осуществления определяют присутствие следующих аллелей полиморфизма: полиморфизм в положении 27 в специфических последовательностях нуклеиновой кислоты, в частности, присутствие в положении 27 С в SEQ ID NO:1, С в SEQ ID NO:2, T в SEQ ID NO:3, С в SEQ ID NO:4, С в SEQ ID NO:5, A в SEQ ID NO:6, T в SEQ ID NO:7, G в SEQ ID NO:8, A в SEQ ID NO:9, A в SEQ ID NO:10 и G в SEQ ID NO:11 с номером доступа в db SNP rs17465637, rs6725887, rs9818870, rs12526453, rs1333049, rs501120, rs9982601, rs10455872, rs10507391, rs9315051, и/или rs17222842, соответственно. Присутствие полиморфизма или аллеля полиморфизма также можно определять (например, в положении 27) в любом другом rs в сильном неравновесном сцеплении с любым из этих упомянутых rs или SEQ ID NO. A в SEQ ID NO:9, A в SEQ ID NO:10 и G в SEQ ID NO:11 с номером доступа в db SNP rs10507391, rs9315051, и rs17222842, соответственно (или полиморфизм в любом другом rs в сильном неравновесном сцеплении с любым из этих упомянутых rs), вместе формируют гаплотип В ALOX5AP, и их рассматривают как один из генетических компонентов риска в дополнение к другим 8 последовательностям.
Эти варианты осуществления, т.е. конкретные комбинации SNP, в частности, комбинация SEQ ID NO 1-7 или 1-8 или 1-11, представляют собой предпочтительные варианты осуществления всех аспектов этого изобретению, описанных ниже.
В другом аспекте изобретение относится к способам оценки вероятности (известной как риск сердечно-сосудистых событий) у индивидуума, страдающего хроническим заболеванием почек, проявления смертельного или несмертельного инфаркта миокарда, или стенокардии, или инсульта, или транзиторной ишемической атаки, или периферической артериопатии в десятилетний период и/или на протяжении жизни на основании присутствия одного или нескольких из полиморфизмов, упомянутых выше, в комбинации с одним или несколькими клиническими и/или биохимическими факторами риска, где относительный вклад полиморфизмов приведен как показатель генетического риска.
В другом аспекте изобретение относится к способам оценки вероятности (известной как риск сердечно-сосудистых событий) у индивидуума, страдающего хроническим заболеванием почек, проявления смертельного или несмертельного инфаркта миокарда, или стенокардии, или инсульта, или транзиторной ишемической атаки или периферической артериопатии в десятилетний период и/или на протяжении жизни на основании присутствия одного или нескольких из полиморфизмов, упомянутых выше, предпочтительно, в комбинации с одним или несколькими клиническими и/или биохимическими факторами риска, где относительный вклад полиморфизмов приведен как показатель генетического риска. Применение настоящего изобретения может повлечь за собой реклассификацию риска сердечно-сосудистых событий по сравнению с классическим способом оценки риска у пациентов, страдающих хроническим заболеванием почек (например, среди прочих, калькуляторов MACE или общего риска смертности Фремингем, Regicor, Score), где риск оценивают без учета генетических и/или клинических/биохимических данных, учитываемых по настоящему изобретению. Реклассификация означает, что с учетом настоящего изобретения, новый риск может быть ниже или выше, чем риск, рассчитанный классическими способами.
«Сердечно-сосудистое событие» в контексте этой заявки используют взаимозаменяемо с «сердечно-сосудистым осложнением».
«AHA» в контексте этой заявки следует понимать как Американскую кардиологическую ассоциацию.
«GWAS» в контексте этой заявки следует понимать как полногеномные исследования ассоциаций.
Термин «заболевание» и «нарушение» следует интерпретировать в контексте этой заявки взаимозаменяемо.
Термин «хроническое заболевание почек» понимают как определение повреждение почки в течение ≥3 месяцев, как определено по структурным или функциональным аномалиям почек, с уменьшением или без уменьшения уровня клубочковой фильтрации (GFR), которые могут приводить к уменьшению GFR, проявляемым либо посредством патологических аномалий, либо посредством маркеров повреждения почек, включая аномалии при тестировании изображений, или GFR <60 мл/мин/11,73 м2 в течение ≥3 месяцев, с повреждением или без повреждения почек (Am J Kidney Dis 39:S1-S266,2002 suppl 1, содержание которого включено в настоящий документ в качестве ссылки).
В другом аспекте изобретение относится к способам реклассификации вероятности (известной как риск сердечно-сосудистых событий) у индивидуума, страдающего хроническим заболеванием почек, классифицированного как обладающего умеренным риском пострадать от сердечно-сосудистого события (смертельного или несмертельного инфаркта миокарда, или стенокардии, или инсульта, или транзиторной ишемической атаки, или периферической артериопатии) в десятилетний период и/или на протяжении жизни, в соответствии со способами, используемыми в настоящее время, на основании присутствия одного или нескольких из полиморфизмов, упомянутых выше, в комбинации с одним или несколькими общепринятыми факторами риска, где относительный вклад полиморфизмов приведен как показатель генетического риска.
В дополнительных аспектах, изобретение относится к способам определения вероятности у индивидуума, страдающего хроническим заболеванием почек, проявления смертельного или несмертельного инфаркта миокарда, или стенокардии, или инсульта, или транзиторной ишемической атаки, или периферической артериопатии в десятилетний период или на протяжении жизни на основании присутствия одного или нескольких из полиморфизмов, упомянутых выше, в комбинации с одним или несколькими общепринятыми факторами риска, где относительный вклад полиморфизмов приведен как показатель генетического риска. В дополнительных аспектах, изобретение относится к способам определения вероятности у индивидуума, страдающего хроническим заболеванием почек, и страдающего одним или несколькими из несмертельного инфаркта миокарда или стенокардии, или инсульта, или транзиторной ишемической атаки или периферической артериопатии, проявления смертельного или несмертельного инфаркта миокарда, или стенокардии, или инсульта, или транзиторной ишемической атаки, или периферической артериопатии в десятилетний период или на протяжении жизни на основании присутствия одного или нескольких из полиморфизмов, упомянутых выше, предпочтительно, в комбинации с одним или несколькими общепринятыми факторами риска, где относительный вклад полиморфизмов приведен как показатель генетического риска.
В дополнительном аспекте, изобретение относится к компьютерной программе или машиночитаемым носителям, содержащим средства для осуществления любого из способов по изобретению.
В еще одном дополнительном аспекте, изобретение относится к набору, содержащему реагенты для детекции идентичности нуклеотида в положении 27 в последовательности нуклеиновой кислоты, выбранной из группы из SEQ ID NO:1-11. В еще одном дополнительном аспекте, изобретение относится к набору, содержащему реагенты для детекции идентичности нуклеотида в положении 27 в последовательности нуклеиновой кислоты, выбранной из группы из SEQ ID NO:1-8, и при следующих SEQ ID NO: 9, 10 и/или 11, рассматриваемых как гаплотип В ALOX5AP, и аллелях AAG в этих SEQ, рассматриваемых как один аллель риска.
В еще одном дополнительном аспекте, изобретение относится к набору, содержащему реагенты для детекции идентичности нуклеотида в положении 27 в последовательности нуклеиновой кислоты, выбранной из группы из SEQ ID NO: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 и/или 8. В еще одном дополнительном аспекте, изобретение относится к набору, содержащему реагенты для детекции идентичности нуклеотида в положении 27 в последовательности нуклеиновой кислоты, выбранной из группы из SEQ ID NO: 1, 2, 3, 4, 5, 6 и/или 7. В дополнительном аспекте, изобретение относится к компьютерной программе или машиночитаемым носителям, содержащим средства для осуществления любого из способов по изобретению.
Изобретение также дополнительно определено посредством фигур, где на фигуре 1 показан обзор предпочтительных генов и SNP, и на фигуре 2 показано, как популяция с CKD обладает более высоким риском сердечно-сосудистых и коронарных событий, чем общая испанская популяция без CKD (Rev Esp Cardiol 2003;56(3):253).
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Авторы настоящего изобретения идентифицировали серию маркеров однонуклеотидного полиморфизма (SNP), которые, при использовании в комбинации, ассоциированы с риском CVD и/или с риском осложнений CVD, включая, в качестве неограничивающих примеров, инфаркт миокарда, инсульт, стенокардию и периферическую артериопатию, у пациентов, страдающих хроническим заболеванием почек. Эти полиморфные маркеры превосходят полиморфизмы или комбинацию полиморфизмов, используемые в настоящее время.
Авторы настоящего изобретения разрешили проблему, указанную выше, для шкал/способов/оценок, используемых в настоящее время для расчета риска у субъекта, страдающего хроническим заболеванием почек, развития сердечно-сосудистого заболевания, сердечно-сосудистых событий и/или сердечно-сосудистых осложнений, включая в качестве неограничивающих примеров, смертельный и несмертельный инфаркт миокарда, инсульт, стенокардию, транзиторные ишемические атаки и периферическую артериопатию.
Настоящая заявка, таким образом, относится также к способу преодоления ограничений существующих шкал/способов/уравнений, которые неточно прогнозируют сердечно-сосудистые заболевания у пациентов, страдающих хроническим заболеванием почек.
Настоящая заявка, таким образом, относится также к способу преодоления ограничений существующих шкал/способов/уравнений, которые все еще позволяют возникновение значительного количества сердечно-сосудистых событий у субъектов, страдающих хроническим заболеванием почек, только с промежуточным риском, рассчитанным с использованием инструментов, используемых в настоящее время для риска сердечно-сосудистых событий.
Настоящая заявка, таким образом, относится также к способу преодоления ограничений существующих шкал/способов/уравнений, которые неточно прогнозируют сердечно-сосудистые заболевания у пациентов, страдающих хроническим заболеванием почек, в частности, у тех, кто уже страдает одним или несколькими сердечно-сосудистыми заболеваниями.
Настоящая заявка преодолевает описанные выше ограничения шкал/способов/уравнений, используемых в настоящее время для расчета риска сердечно-сосудистых событий, посредством предоставления способа для точного расчета риска сердечно-сосудистых событий у пациентов, страдающих хроническим заболеванием почек. Используют конкретную комбинацию генетических маркеров (как описано выше). Особенно преимущественной комбинацией является комбинация SNP в SEQ ID NO: 1-7 или 1-8, а именно, rs 17465637, rs 6725887, rs 9818870, rs 12526453, rs 1333049, rs 501120, rs 9982601 и rs 10455872. Даже более предпочтительной и преимущественной является комбинация, как перечислено в таблице 1 (см. фигуру 1), выбранная и оцененная авторами изобретения после комплексного и оригинального анализа тысяч возможных маркеров. Из различных возможностей конструирования показателя генетического риска (GRS), авторы изобретения добились успеха в идентификации одной конкретной, благодаря чему эта комбинация обеспечивала наилучшие возможные результаты. Для расчета пунктуации генетического риска, учитывают накопленное количество аллелей риска из этих SNP, перечисленных в таблице 1, которое присутствует у каждого индивидуума. Для каждого из исследованных вариантов, каждый индивидуум может иметь 0, 1 или 2 аллеля риска. После расчета сумматора аллелей риска, накопленных в различных наборах из выбранных вариантов (n=9 или 8), для каждого индивидуума, приведен балл, который может составлять от 0 до 18 или 16, соответственно. Авторы изобретения получили новые алгоритмы для оценки риска сердечно-сосудистых событий. Этот инновационный способ позволяет точную оценку риска сердечно-сосудистых событий и дополнительно позволяет реклассификацию пациентов с отличными значениями улучшения остаточного индекса реклассификации.
Предпочтительные варианты осуществления этого изобретения обозначены следующим образом:
1. Способ оценки риска сердечно-сосудистых событий у субъекта, включающий в себя в себя стадии определения в образце, выделенном от указанного субъекта, страдающего хроническим заболеванием почек, присутствия полиморфизма, где указанный полиморфизм находится в положении 27 в последовательностях нуклеиновой кислоты из SEQ ID NO:1-8, или указанный полиморфизм находится в последовательности, находящейся в сильном неравновесном сцеплении с последовательностью из любой из SEQ ID NO:1-8, где присутствие в положении 27 С в SEQ ID NO:1, С в SEQ ID NO:2, T в SEQ ID NO:3, С в SEQ ID NO:4, С в SEQ ID NO:5, A в SEQ ID NO:6, T в SEQ ID NO:7, и/или G в SEQ ID NO:8, что соответствует номеру доступа в db SNP rs17465637, rs6725887, rs9818870, rs12526453, rs1333049, rs501120, rs9982601, rs10455872, соответственно, или присутствие полиморфизма в последовательности любого другого rs, который находится в сильном неравновесном сцеплении с любым из этих упомянутых rs, является показателем риска наличия сердечно-сосудистого события.
2. Способ по пункту 1, где, кроме того, определяют присутствие в положении 27 A в SEQ ID NO: 9, A в SEQ ID NO:10, и/или G в SEQ ID NO:11 с no. доступа в db SNP rs10507391, rs9315051, и/или rs17222842, соответственно, или любого другого rs в сильном неравновесном сцеплении с любым из этих упомянутых rs.
3. Способ по пункту 1 и/или 2 выше, для реклассификации субъекта, страдающего хроническим заболеванием почек, для улучшенной оценки риска по сравнению с оценкой, полученной с использованием шкал/способов для такой оценки риска, таких как, в качестве неограничивающих примеров, калькулятор MACE, общего риска смертности Фремингем, Regicor, Score, Procam. Qrisk.
4. Способ по любому из пунктов 1-3 выше для идентификации субъекта, страдающего хроническим заболеванием почек, нуждающегося в терапии сердечно-сосудистых заболеваний или нуждающегося в профилактической терапии сердечно-сосудистых заболеваний/наблюдении сердечно-сосудистых событий или нуждающегося в решении конкретных терапевтических задач.
5. Способ по любому из пунктов 2-4 выше, где последние три SEQ (SEQ ID NO 9-11) и rs формируют гаплотип В ALOX5AP, и их рассматривают как один из генетических компонентов риска в дополнение к другим 8 последовательностям.
6. Способы по любому из пунктов 1-5 выше для определения вероятности у индивидуума, страдающего хроническим заболеванием почек и страдающего от одного или нескольких из несмертельного инфаркта миокарда, или стенокардии, или инсульта, или транзиторной ишемической атаки, или периферической артериопатии, проявления смертельного или несмертельного инфаркта миокарда или стенокардии, или инсульта, или транзиторной ишемической атаки, или периферической артериопатии.
7. Способ по любому из пунктов 1-6 выше для определения терапевтических задач для профилактического и/или терапевтического лечения пациента, страдающего хроническим заболеванием почек и с наличием сердечно-сосудистого события или с подозрением на наличие предрасположенности к сердечно-сосудистому событию, где пациента и/или терапевтические задачи выбирают для указанной терапии на основании присутствия в образце, выделенном от указанного субъекта, полиморфизма, определенного выше.
8. Способ по любому из пунктов 1-7 выше, для определения вероятности у индивидуума, страдающего хроническим заболеванием почек, проявления смертельного или несмертельного инфаркта миокарда, или стенокардии в 10-летний период на основании присутствия от 1 до P клинических и/или биохимических факторов риска, и от 1 до J полиморфизмов в положении 27 в вышеуказанных нуклеотидных последовательностях из SEQ ID NO:1-11, с использованием формулы 1a:
вероятность(событияi|CRFp,i, SNPj,i) представляет собой вероятность проявления коронарного события с учетом комбинации факторов риска коронарных событий (CRF) и генетических характеристик (SNPj,i),
- событиеi: коронарное событие (смертельный и несмертельный инфаркт миокарда или стенокардия) в 10-летний период для индивидуума «i»,
- CRFp,i: значение каждого фактора риска коронарных событий «p», включенное в уравнение для индивидуума «i». Список факторов риска коронарных событий, включенных в модель, показан в таблице A,
- SNPj,i: количество аллелей риска (0, 1, 2) для конкретного генетического варианта «j», включенное в уравнение для индивидуума «i». Варианты, в настоящее время включенные в модель, показаны в таблице B,
Ŝ представляет собой среднюю выживаемость без коронарных событий в популяции. Эту выживаемость адаптируют для региональных или национальных частот,
exp: возведение в натуральную степень
представляет собой логарифм отношения рисков, соответствующий фактору риска коронарных событий «p», как показано в таблице A,
CRFp,i представляет собой значение каждого фактора риска коронарных событий «p», включенное в уравнение для индивидуума «i»,
представляет собой логарифм отношения рисков, соответствующий генетическому варианту «j», как показано в таблице B,
SNPj,i представляет собой количество аллелей риска (0, 1, 2) для конкретного генетического варианта «j», включенное в уравнение для индивидуума «i»,
представляет собой среднее количество копий аллелей риска для генетического варианта «j» в популяции.
9. Способ по любому из пунктов 1-7 выше для определения вероятности у индивидуума, страдающего хроническим заболеванием почек, проявления смертельного или несмертельного инфаркта миокарда, или стенокардии в 10-летний период на основании присутствия от 1 до P различных клинических/биохимических факторов риска и от 1 до J различных генетических вариантов, где указанный генетический вариант представляет собой вышеуказанный полиморфизм в положении 27 в нуклеотидных последовательностях из SEQ ID NO:1-11, с использованием формулы 1b:
вероятность(событияi|CRFp,i, GRSi) представляет собой вероятность проявления коронарного события с учетом комбинации факторов риска коронарных событий (CRFp,i) и генетических характеристик (GRSi),
- событиеi: коронарное событие (смертельный и несмертельный инфаркт миокарда или стенокардия) в 10-летний период для индивидуума «i»,
- CRFp,i: значение каждого фактора риска коронарных событий «p», включенное в уравнение для индивидуума «i». Список факторов риска коронарных событий, включенных в модель, показан в таблице A,
- GRSi: показатель генетического риска, определенный как взвешенное количество аллелей риска (0, 1, 2) для генетических вариантов, включенное в уравнение для индивидуума «i». Варианты, включенные в показатель генетического риска, показаны в таблице A. Вес является пропорциональным бета для каждого SNP, включенного в показатель (показаны в таблице B), и диапазон GRS продолжается от 0 до двойного количества SNP, включенных в показатель,
Ŝ: средняя выживаемость без коронарных событий в популяции,
exp: возведение в натуральную степень,
представляет собой логарифм отношения рисков, соответствующий клиническому/биохимическому фактору риска «p». Значения β для каждого фактора риска коронарных событий «p» показаны в таблице A.
CRFp,i представляет собой значение каждого фактора риска коронарных событий «p», включенное в уравнение для индивидуума «i».
β GRS представляет собой логарифм отношения рисков, соответствующий увеличению на одну единицу значения показателя генетического риска. Значение этого βGRS составляет 0,104, где диапазон значений продолжается от 0,010 до 0,500,
GRSi представляет собой значение показателя генетического риска для индивидуума «i»,
представляет собой среднее значение для клинического/биохимического фактора риска «p» в популяции. Это среднее значение адаптируют для региональной или национальной распространенности,
и другие переменные определяют, как по пункту 8.
10. Способ, как определено по любому из пунктов 1 до 9, где сердечно-сосудистое событие выбрано из группы из смертельного или несмертельного инфаркта миокарда, инсульта, стенокардии, транзиторной ишемической атаки, периферической артериопатии или их сочетания.
11. Способ, как определено по любому из пунктов 1-10, дополнительно включающий в себя определение одного или нескольких фактора(факторов) риска сердечно-сосудистого заболевания или нарушения, выбранных из группы, состоящей из возраста, расы, пола, индекса массы тела, систолического артериального давления, диастолического артериального давления, статуса и анамнеза курения, уровня общего холестерина, холестерина липопротеинов низкой плотности (LDL) или липопротеинов высокой плотности (HDL), триглицеридов, дислипидемии в анамнезе, сердечной недостаточности в анамнезе, предшествующего коронарного заболевания сердца, сахарного диабета, гликемии, гликозилированного гемоглобина, гемоглобина A1c, клубочковой фильтрации, статуса заболевания почек (CKD статуса 1-4, заболевания почек на терминальной стадии (ESRD) при заместительной почечной терапии или трансплантации почки), гипертензии, почечной недостаточности и ее статуса (1-5), хронического заболевания почек и его статуса (перед диализом, диализ, трансплантация, отторжение трансплантата), общего времени заместительной почечной терапии, количества трансплантатов, гипертрофии левого желудочка, употребления алкоголя, проявления физической активности, диеты и семейного анамнеза сердечно-сосудистых или коронарных заболеваний, уровней креатинина, кальция, фосфора, паратгормона, альбумина и 24-часовой протеинурии.
12. Способ по любому из пунктов 1-11, где образец представляет собой образец ткани ротовой полости, соскоб или смыв, или образец биологической жидкости, предпочтительно, слюны, мочи или крови.
13. Способ по одному или нескольким из пунктов 1-12, где присутствие или отсутствие полинуклеотида идентифицируют по амплификации или невозможности амплификации продукта амплификации из образца, где продукт амплификации предпочтительно расщепляют рестрикционным ферментом перед анализом, и/или где SNP идентифицируют посредством гибридизации образца нуклеиновой кислоты с праймером, меченным поддающейся детекции группой.
14. Способ, как определено по пунктам 1-13, где используют множество классических факторов риска «p», где указанное множество выбрано из группы из:
- Пола, возраста, общего холестерина, HDL-холестерина, артериального давления, диабета и курения,
- Возраста, LDL-холестерина, HDL-холестерина, триглицеридов, систолического артериального давления, семейного анамнеза инфаркта миокарда и диабета,
- Пола, Log(возраста/10), общего холестерина/HDL-холестерина, индекса массы тела, семейного анамнеза ранних CVD, курения, показателя Таунсенда для областей вывода, систолического артериального давления, лечения гипертензии и взаимодействия систолического кровяного давления (SBP)*лечения гипертензии (HTN),
- Статуса заболевания почек (CKD стадий 1-4, ESDR при заместительной почечной терапии или трансплантации почки),
- Возраста, пола, HDL-холестерина, диабетического состояния, состояния гипертензии, гемоглобина A1c,
- Возраста, предшествующего коронарного заболевания сердца, курения, креатинина в сыворотке, сахарного диабета, LDL-холестерина, общего времени заместительной почечной терапии,
- Возраста, предшествующего коронарного заболевания сердца, курения, креатинина в сыворотке, сахарного диабета, LDL-холестерина, общего времени заместительной почечной терапии, количества трансплантатов.
15. Способ, как определено по пунктам 1-14, где вероятность определяют для периода от 15 до 85 лет возраста субъекта.
16. Способ, как определено по пунктам 1-14, где вероятность определяют для периода от 35 до 75 лет возраста субъекта.
17. Способ, как определено по пунктам 1-14, где вероятность определяют для периода от фактического возраста субъекта и до возраста субъекта 75 лет.
18. Способ, как определено по пунктам 1-17, где указанный другой rs в сильном неравновесном сцеплении с любым из этих упомянутых rs, представляет собой (i) rs1746048, который представлен SEQ ID NO:49 и находится в сильном неравновесном сцеплении с rs501120, или (ii) rs2133189, который представлен SEQ ID NO:48 и находится в сильном неравновесном сцеплении с rs17465637.
19. Компьютерная программа или машиночитаемые носители, содержащие средства для осуществления способа, как определено по любому из пунктов 1-18.
20. Набор, содержащий реагенты для детекции идентичности нуклеотида в положении 27 в последовательности нуклеиновой кислоты, выбранной из группы из SEQ ID NO: 1-11.
21. Набор, содержащий реагенты для детекции идентичности нуклеотида в положении 27 в последовательности нуклеиновой кислоты, выбранной из группы из SEQ ID NO: 1-8.
22. Набор, содержащий реагенты для детекции идентичности нуклеотида в положении 27 в последовательности нуклеиновой кислоты, выбранной из группы из SEQ ID NO: 1-7.
23. Набор, как определено по пункту 20 или 22, содержащий одну или несколько пар праймеров, специфических для амплификации области, содержащей по меньшей мере положение 27 в последовательности нуклеиновой кислоты из SEQ ID NO: 1-7 или SEQ ID NO: 1-8, или SEQ ID NO: 1-11.
24. Набор, как определено по пункту 20 или 23, где выбранные последовательности представляют собой SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2, SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5, SEQ ID NO:6, SEQ ID NO:7, SEQ ID NO:8, SEQ ID NO:9, SEQ ID NO:10 и SEQ ID NO:11, с номером доступа в db SNP rs17465637, rs6725887, rs9818870, rs12526453, rs1333049, rs501120, rs9982601, rs10455872, rs10507391, rs9315051 и rs17222842, соответственно, или любой другой rs в сильном неравновесном сцеплении с любым из этих упомянутых rs.
25. Набор, как определено по пункту 21 или 23, где выбранные последовательности представляют собой SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5, SEQ ID NO:6, SEQ ID NO:7 и SEQ ID NO:8, с номером доступа в db SNP rs17465637, rs6725887, rs9818870, rs12526453, rs1333049, rs501120, rs9982601 и rs10455872, соответственно, или любой другой rs в сильном неравновесном сцеплении с любым из этих упомянутых rs.
26. Набор, как определено по пункту 22 или 23, где выбранные последовательности представляют собой SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5, SEQ ID NO:6 и SEQ ID NO:7, с номером доступа в db SNP rs17465637, rs6725887, rs9818870, rs12526453, rs1333049, rs501120 и rs9982601, соответственно, или любой другой rs в сильном неравновесном сцеплении с любым из этих упомянутых rs.
27. Набор, как определено по пунктам 24-26, где указанный другой rs в сильном неравновесном сцеплении с любым из этих упомянутых rs представляет собой (i) rs1746048, который представлен SEQ ID NO:49 и находится в сильном неравновесном сцеплении с rs501120, или (ii) rs2133189, который представлен SEQ ID NO:48 и находится в сильном неравновесном сцеплении с rs17465637.
28. Набор зондов/праймеров, выбранных из следующей группы:
SEQ ID NO: 12 и 13 (rs1333049), и |
SEQ ID NO: 14 и 15 (rs1333049); |
SEQ ID NO: 16 и 17 (rs10455872) и |
SEQ ID NO: 18 и 19 (rs10455872); |
SEQ ID NO: 20 и 21 (rs6725887) и |
SEQ ID NO: 22 и 23 (rs6725887); |
SEQ ID NO: 24 и 25 (rs9818870) и |
SEQ ID NO: 26 и 27 (rs9818870); |
SEQ ID NO: 28 и 29 (rs10507391) и |
SEQ ID NO: 30 и 31 (rs10507391); |
SEQ ID NO: 32 и 33 (rs9982601)и |
SEQ ID NO: 34 и 35 (rs9982601); |
SEQ ID NO: 36 и 37 (rs9315051) и |
SEQ ID NO: 38 и 39 (rs9315051); |
SEQ ID NO: 40 и 41 (rs12526453) и |
SEQ ID NO: 42 и 43 (rs12526453); |
SEQ ID NO: 44 и 45 (rs17222842) и |
SEQ ID NO: 46 и 47 (rs17222842); |
SEQ ID NO: 50 и 51 (rs17465637) и |
SEQ ID NO: 52 и 53 (rs17465637); |
SEQ ID NO: 54 и 55 (rs501120) и |
SEQ ID NO: 56 и 57 (rs501120); |
SEQ ID NO: 58 и 59 (rs2133189) и |
SEQ ID NO: 60 и 61 (rs2133189); |
SEQ ID NO: 62 и 63 (rs1746048) и |
SEQ ID NO: 64 и 65 (rs1746048); |
SEQ ID NO: 66 и 67 (rs2133189) и |
SEQ ID NO: 68 и 69 (rs2133189). |
Все значения, как получено в функции(функциях), адаптируют для региональной или национальной распространенности, по необходимости. Наиболее предпочтительной комбинацией SNP для всех способов и наборах, как описано в настоящем документе, является, таким образом, комбинация SNP из SEQ ID NO: 1-7 или комбинация SNP из SEQ ID NO: 1-8, или комбинация SNP из SEQ ID NO: 1-11.
Термины «полиморфизм» и «однонуклеотидный полиморфизм» (т.е. SNP) используют в настоящем документе взаимозаменяемо, и они относятся к варианту нуклеотидной последовательности, возникающему, когда отдельный нуклеотид в геноме или другой общей последовательности отличается между членами вида или между парными хромосомами у индивидуума. SNP можно также обозначать как мутацию с низкой частотой аллеля более приблизительно 1% в определенной популяции. Однонуклеотидные полиморфизмы по настоящей заявке могут попадать в кодирующие последовательности генов, некодирующие области генов или в интронные области между генами.
Список полиморфизмов, используемых в этом способе по настоящему изобретению, приведен в таблице 1, включенной в настоящем документе как Фиг. 1, и представляют собой предпочтительно SNP из SEQ ID No 1-8, SNP из SEQ ID No 1-7, более предпочтительно, SNP из SEQ ID No 1-11.
В настоящем документе, сильное неравновесное сцепление можно определять посредством значения r2. Неравновесное сцепление представляет собой характеризацию распространения гаплотипов в паре локусов. Оно описывает ассоциацию между парой хромосомных локусов в популяции. Значение r2 считают особенно подходящим для описания неравновесного сцепления.
Показатель неравновесного сцепления r2 определяют как
где p
ab
представляет собой частоту гаплотипов, обладающих аллелем a в локусе 1 и аллелем b в локусе 2 (Hill & Robertson. 1968). Так как квадрат коэффициента корреляции, r
2
(p
a
·p
b
·p
ab
) может лежать в диапазоне от 0 до 1, p
a
·p
b
и p
ab
меняются.
«Hill & Robertson, 1968» представляет собой Theor Appl Genetics 1968; 38:226-231.
Сильное неравновесное сцепление представляет собой сцепление с значением r2 более 0,7, предпочтительно, более 0,8, более предпочтительно, более 0,9, включая, например, значения r2 1.
Термин «сердечно-сосудистое заболевание или нарушение», как применяют в настоящем документе, включает в себя заболевания, поражающие сердце или кровеносные сосуды, или и то, и другое, или заболевания, связанные с сердечно-легочной и кровеносной системами, включая, - но без ограничения - ишемию, стенокардию, отечные состояния, атеросклероз, ишемическую болезнь сердца, окисление LDL, адгезию моноцитов к эндотелиальным клеткам, образование пенистых клеток, развитие липидных полосок, адгезию и агрегацию тромбоцитов, пролиферацию гладкомышечных клеток, реперфузионное повреждение, высокое артериальное давление, тромботическое заболевание, аритмию (предсердную или желудочковую, или обе); нарушения частоты сердечных сокращений; ишемию миокарда; инфаркт миокарда; аневризму сердца или сосудов; васкулит, инсульт; периферическую обструктивную артериопатию конечности, органа или ткани; реперфузионное повреждение после ишемии головного мозга, сердца или другого органа или ткани, эндотоксический, хирургический или травматический шок; гипертензию, порок клапана сердца, сердечную недостаточность, аномальное артериальное давление; шок; вазоконстрикцию (включая ассоциированную с мигренью); сосудистые аномалию, воспаление и/или недостаточность, ограниченные отдельным органом или тканью.
В предпочтительном варианте осуществления сердечно-сосудистое заболевание или сердечно-сосудистое событие, риск которого подлежит детекции, выбрано из группы из смертельного и несмертельного инфаркта миокарда, инсульта, стенокардии, транзиторных ишемических атак, периферической артериопатии или их сочетания.
Термин «образец», как применяют в настоящем документе, относится к любому образцу из биологического источника и включает в себя, в качестве неограничивающих примеров, культуры клеток или их экстракты, материал, полученный при биопсии от млекопитающего, или его экстракты, и кровь, слюну, мочу, фекалии, семенную жидкость, слезы, или другие жидкости организма или их экстракты.
Когда используют прогностические модели, как в конкретном случае, для принятия решений относительно лечения, прогнозируемые риски категоризируют с использованием отсекающих порогов риска. Термин «реклассификация», как применяют в настоящем документе, относится к приписыванию субъекта к другой категории риска согласно новой модели по сравнению с первоначальной моделью оценки риска. Реклассификацию, как правило, обозначают как процент реклассифицированных субъектов.
Термин «улучшение остаточного индекса реклассификации (NRI)» как применяют в настоящем документе, относится к оценке общего улучшения в классификации риска. NRI рассчитывают как сумму различий в доле индивидуумов, передвинутых выше, минус доля передвинутых ниже для случаев и в доле индивидуумов, передвинутых ниже, минус доля передвинутых выше для контроля. Компоненты NRI показывают общее преимущество от улучшения при реклассификации для случаев и контроля. Положительные и отрицательные значения представляют общее процент индивидуумов с улучшенной или улучшенной классификацией, соответственно. В общем, на улучшение при реклассификации указывает NRI значимо выше 0.
Термин «терапия сердечно-сосудистых заболеваний», как применяют в настоящем документе, относится к любому типу лечения, которое приводит к облегчению любого из вышеупомянутых сердечно-сосудистых заболеваний или снижает риск пострадать от любого из вышеупомянутых сердечно-сосудистых заболеваний. Подходящие виды терапии для применения по настоящему изобретению включают в себя, в качестве неограничивающих примеров, антикоагулянты, антитромбоцитарные средства, тромболитические средства, противотромботические средства, противоаритмические средства, средства, продлевающие реполяризацию, средства против гипертензии, сосудорасширяющие средства, антигипертензивные средства, диуретики, инотропные средства, средства против стенокардии, средства с гиполипемическим действием или гиполипемические средства и т.п.
Неограничивающие примеры антикоагулянтов включают в себя аценокумарол, анкрод, анизиндион, броминдион, хлориндион, куметарол, циклокумарол, декстрансульфат натрия, дикумарол, дифенадион, этилбискумацетат, этилиден дикумарол, флуиндион, гепарин, гирудин, лиаполат натрия, оксазидион, полисульфат пентозана, фениндион, фенпрокумон, фосвитин, пикотамид, тиокломарол и варфарин.
Неограничивающие примеры антитромбоцитарных средств включают в себя аспирин, декстран, дипиридамол (персантин), гепарин, сульфинпиранон (антуран), кропидрогел и тиклопидин (тиклид).
Неограничивающие примеры тромболитических средств включают в себя тканевой активатор плазминогена (активазу), плазмин, проурокиназу, урокиназу (аббокиназу), стрептокиназу (стрептазу), антистреплазу/APSAC (эминазу). Неограничивающие примеры противотромботических средств включают в себя анагрелид, аргатробан, цилстазол, далтробан, дефибротид, эноксапарин, фраксипарин, индобуфен, ламопаран, озагрел, пикотамид, плафибрид, теделпарин, тиклопидин и трифлузал. Неограничивающие примеры антиаритмических средств включают в себя антиаритмические средства класса I (блокаторы натриевых каналов), антиаритмические средства класса II (блокаторы бета-адренергических рецепторов), антиаритмические средства класса III (продлевающие реполяризацию лекарственные средства), антиаритмические средства класса IV (блокаторы кальциевых каналов) и смешанные антиаритмические средства.
Неограничивающие примеры блокаторов натриевых каналов включают в себя антиаритмические средства класса IA, класса IB и класса IС. Неограничивающие примеры антиаритмических средств класса IA включают в себя диспирамид (норпейс), прокаинамид (пронестил) и хинидин (хинидекс). Неограничивающие примеры антиаритмических средств класса IB включают в себя лидокаин (ксилокаин), токайнид (тонокард) и мексилетин (мекситил).
Неограничивающие примеры антиаритмических средств класса IC включают в себя энкаинид (энкаид) и фиекаинид (тамбокор). Неограничивающие примеры бета-блокаторов, которые иначе известны как блокаторы бета-адренергических рецепторов, антагонисты бета- адренергических рецепторов или антиаритмические средства класса II, включают в себя ацебутолол (сектрал), алпренолол, амосулалол, аротинолол, атенолол, бефунолол, бетаксолол, бевантолол, бисопролол, бопиндолол, букумолол, буфетолол, буфуралол, бунитролол, бупранолол, гидрохлорид бутидрина, бутофилолол, каразолол, картеолол, карведилол, целипролол, цетамолол, клоранолол, дилевалол, эпанолол, эсмолол (бревиблок), инденолол, лабеталол, левобунолол, мепиндолол, метипранолол, метопролол, мопролол, надолол, надоксолол, нифеналол, инпрадилол, окспренолол, пенбутолол, пиндолол, практолол, пронеталол, пропанолол (индерал), соталол (бетапейс), сульфиналол, талинолол, тетратолол, тимолол, толипролол и ксибинолол. В конкретных вариантах осуществления бета-блокатор содержит производное арилоксипропаноламина.
Неограничивающие примеры производных арилоксипропаноламина включают в себя ацебутолол, алпренодол, аротинолол, атенолол, бетаксолол, бевантолол, бисопролол, бопиндолол, бунитролол, бутофилолол, каразолол, картеолол, карведилол, целипролол, цетамолол, эпанолол, инденолол, мепиндолол, метипранолол, метопролол, мопролол, надолол, нипрадилол, окспренолол, пенбутолол, пиндолол, пропанолол, талинолол, тертатолол, тимолол и толипролол.
Неограничивающие примеры средств с гиполипемическим действием в качестве неограничивающих примеров включают в себя секвестранты желчных кислот, такие как четвертичные амины (например, холестирамин и колестипол); никотиновую кислоту и ее производные; ингибиторы HMG-CoA редуктазы, такие как мевастатин, правастатин и симвастатин; гемфиброзил и другие фиброевые кислоты, такие как клофибрат, фенофибрат, бензафибрат и ципофибрат; пробукол; ралоксифен и их производные. Неограничивающие примеры средств, продлевающих реполяризацию, также известных как антиаритмические средства класса III, включают в себя амиодарон (кордарон) и соталол (бетапейс).
Неограничивающие примеры блокаторов кальциевых каналов, иначе известных как антиаритмические средства класса IV, включают в себя арилалкиламин (например, бепридил, дилтиазем, фендилин, галлопамил, прениламин, теродилин, верапамил), производное дигидропиридина (фелодипин, исрадипин, никардипин, нифедипин, нимодипин, нисолдипин, нитрендипин) производное пиперазинида (например, циннаризин, флунаризин, лидофлазин) или смешанные блокаторы кальциевых каналов, такие как бенциклан, этафенон, магний, мибефрадил или пергексиллин. В конкретных вариантах осуществления блокатор кальциевых каналов содержит длительно действующий дигидропиридиновый (нифедипинового типа) антагонист кальция.
Неограничивающие примеры смешанных антиаритмических средств включают в себя аденозин (аденокард), дигоксин (ланоксин), ацекаинид, аймалин, амопроксан, априндин, тозилат бретилия, бунафтин, бутобендин, капобеновую кислоту, цифенлин, дизопиранид, гидрохинидин, индекаинид, бромид ипатропия, лидокаин, лораймин, лоркаинид, меобентин, морицизин, пирменол, праймалин, пропафенон, пиринолин, полигалактуронат хинидина, сульфат хинидина и виквидил.
Неограничивающие примеры антигипертензивных средств включают в себя симпатолитики, альфа/бета-блокаторы, альфа-блокаторы, средства против ангиотензина II, бета-блокаторы, блокаторы кальциевых каналов, сосудорасширяющие средства и смешанные антигипертензивные средства.
Неограничивающие примеры альфа-блокаторов, также известных как блокаторы альфа-адренергических рецепторов или антагонисты альфа-адренергических рецепторов, включают в себя амосулалол, аротинолол, дапипразол, доксазозин, мезилаты эрголоида, фенспирид, индорамин, лабеталол, ницерголин, празозин, теразозин, толазолин, тримазозин и йохимбин. В конкретных вариантах осуществления блокатор может содержать производное хиназолина.
Неограничивающие примеры производных хиназолина включают в себя альфузозин, буназозин, доксазозин, празозин, теразозин и тримазозин. В конкретных вариантах осуществления антигипертензивное средство является антагонистом как α-, так и бета-адренергических рецепторов. Неограничивающие примеры альфа/бета-блокаторов включают в себя лабеталол (нормодин, трандат).
Неограничивающие примеры средств против ангиотензина II включают в себя ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и антагонисты рецепторов ангиотензина II. Неограничивающие примеры ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ингибиторы ACE) включают в себя алацеприл, эналаприл (вазотек), каптоприл, цилазаприл, делаприл, эналаприлат, фозиноприл, лизиноприл, мовелтоприл, периндоприл, хинаприл и рамиприл. Неограничивающие примеры блокаторов рецепторов ангиотензина II, также известных как антагонисты рецепторов ангиотензина II, блокаторы рецепторов ANG или блокаторы рецепторов блокаторы рецепторов ANG-II типа 1 (ARBS), включают в себя ангиокандесартан, эпросартан, ирбесартан, лозартан и валсартан. Неограничивающие примеры симпатолитических средств включают в себя симпатолитические средства центрального действия или симпатолитические средства периферического действия. Неограничивающие примеры симпатолитических средств центрального действия, также известных как симпатолитические средства, действующие на центральную нервную систему (ЦНС), включают в себя клонидин (катапрес), гуанабенз (витензин) гуанфацин (тенекс) и метилдопа (альдомет). Неограничивающие примеры симпатолитических средств периферического действия включают в себя блокирующие ганглии средства, адренергические блокирующие нейроны средства, блокирующие бета-адренергические рецепторы средства или блокирующие α-адренергические рецепторы средства. Неограничивающие примеры блокирующих ганглии средств включают в себя мекамиламин (инверсин) и триметафан (арфонад). Неограничивающие примеры адренергических блокирующих нейроны средств включают в себя гуанетидин (исмелин) и резерпин (серпазил). Неограничивающие примеры блокаторов бета-адренергических рецепторов включают в себя аценитолол (сектрал), атенолол (тенормин), бетаксолол (керлон), картеолол (картрол), лабеталол (нормодин, трандат), метопролол (лопрессор), наданол (коргард), пенбутолол (леватол), пиндолол (вискен), пропранолол (индерал) и тимолол (блокадрен). Неограничивающие примеры блокаторов альфа-адренергических рецепторов включают в себя празозин (минипресс), доксазоцин (кардура) и теразозин (гитрин).
В конкретных вариантах осуществления лекарственное средство против сердечно-сосудистых заболеваний может содержать сосудорасширяющее средство (например, церебральное сосудорасширяющее средство, коронарное сосудорасширяющее средство или периферическое сосудорасширяющее средство). В конкретных предпочтительных вариантах осуществления сосудорасширяющее средство содержит коронарное сосудорасширяющее средство. Неограничивающие примеры коронарных сосудорасширяющих средств включают в себя амотрифен, бендазол, гемисукцинат бенфуродила, бензиодарон, хлорацизин, хромонар, клобенфурол, клонитрат, дилазеп, дипиридамол, дропрениламин, эфлоксат, эритритилтетранитран, этафенон, фендилин, флоредил, ганглефен, бис(бета-диэтиламиноэтиловый простой эфир) герестрола, гексобендин, тозилат итрамина, кхеллин, лидофланин, гексанитрат маннита, медибазин, никорглицерин, тетранитрат пентаэритритола, пентринитрол, пергексилин, пимефиллин, трапидил, трикромил, триметазидин, фосфат тролнитрата и виснадин.
В конкретных вариантах осуществления сосудорасширяющее средство может содержать сосудорасширяющее средство для хронической терапии или сосудорасширяющее средство против гипертонического криза. Неограничивающие примеры сосудорасширяющего средства для хронической терапии включают в себя гидралазин (апрезолин) и миноксидил (лонитен). Неограничивающие примеры сосудорасширяющего средства против гипертонического криза включают в себя нитропруссид (ниприд), диазоксид (гиперстат IV), гидралазин (апрезолин), миноксидил (лонитен) и верапамил. Неограничивающие примеры смешанных антигипертензивных средств включают в себя аймалин, гамма-аминомасляную кислоту, буфениод, циклетаинин, циклозидомин, a таннат криптенамина, фенолдопам, флозехинан, кетансерин, мебутамат, мекамиламин, метилдопа, метил-4-пиридилкетонтиосемикарбазон, музолимин, паргилин, пемпидин, пинацидил, пипероксан, примаперон, протовератрин, раубазин, ресциметол, рилмениден, саралазин, нитроруссид натрия, тикринафен, камзилат триметафана, тирозиназу и урапидил.
В конкретных вариантах осуществления антигипертензивное средство может содержать производное арилэтаноламина, производное бензотиадиазина, производное 7N-карбоксиалкил(пептида/лактама), производное дигидропиридина, производное гуанидина, гидразины/фталазины, производное имидазола, соединение четвертичного аммония, производное резерпина или производное сульфонамида. Неограничивающие примеры производных арилэтаноламина включают в себя амосулалол, буфуралол, дилевалол, лабеталол, пронеталол, соталол и сульфиналол. Неограничивающие примеры производных бензотиадиазина включают в себя алтизид, бендрофлуметиазид, бензтиазид, бензилгидрохлортиазид, бутиазид, хлортиазид, хлорталидон, циклопентиазид, циклотиазид, диазоксид, эпитиазид, этиазид, фенхизон, гидрохлортизид, гидрофлуметизид, метилклотиазид, метикран, метолазон, парафлутизид, политизид, тетрахлорметиазид и трихлорметиазид. Неограничивающие примеры производных N-карбоксиалкил(пептида/лактама) включают в себя алацеприл, каптоприл, цилазаприл, делаприл, эналаприл, эналаприлат, фозиноприл, лизиноприл, мовелтиприл, периндоприл, хинаприл и рамиприл. Неограничивающие примеры производных дигидропиридина включают в себя амлодипин, фелодипин, исрадипин, никардипин, нифедипин, нилвадипин, нисолдипин и нитрендипин. Неограничивающие примеры производных гуанидина включают в себя бетанидин, дебризохин, гуанабенз, гуанаклин, гуанадрел, гуаназодин, гуанетидин, гуанфацин, гуанохлор, гуаноксабенз и гуаноксан. Неограничивающие примеры гидразинов/фталазинов включают в себя будралазин, кадралазин, дигидралазин, эндралазин, гидракарбазин, гидралазин, фенипразин, пилдралазин и тодралазин. Неограничивающие примеры производных имидазола включают в себя клонидин, лофексидин, фентоламин, тиаменидин и толонидин. Неограничивающие примеры соединений четверичного аммония включают в себя бромид азаметония, хлорид хоризондамина, гексаметоний, бис(метилсульфат) пентациния, бромид пентаметония, тартрат пентолиния, хлорид фенактропиния и метосульфат триметидиния. Неограничивающие примеры производных резерпина включают в себя биетазерпин, десерпидин, ресциннамин, резерпин и сиросингопин. Неограничивающие примеры производных сульфонамида включают в себя амбузид, клопамид, фуросемид, индапамид, хинетазон, трипамид и ксипамид. Сосудосуживающие средства, как правило, используют для повышения кровяного давления при шоке, который может произойти во время хирургической операции. Неограничивающие примеры сосудосуживающих средств, также известных как антигипотензивные средства, включают в себя метилсульфат амезиния, амид ангиотензина, диметофрин, дофамин, этифелмин, этилефрин, гепефрин, метараминол, мидодрин, норэпинефрин, фоледрин и синефрин. Неограничивающие примеры средств для лечения застойной сердечной недостаточности включают в себя средства против ангиотензина II, лекарственные средства, уменьшающие постнагрузку-преднагрузку на сердце, диуретики и инотропные средства.
В конкретных вариантах осуществления пациента - животное, например, человека, который не может переносить лечения антагонистом ангиотензина, можно лечить с помощью комбинированной терапии. Такая терапия может комбинировать введение гидралазина (апресолина) и динитрата изосорбида (изордила, сорбитрата).
Неограничивающие примеры диуретиков включают в себя производное тиазида или бензотиадиазина (например, алтиазид, бендрофлуметазид, бензтиазид, бензилгидрохлортиазид, бутиазид, хлортиазид, хлорталидон, циклопентиазид, эпитиазид, этиазид, фенхизон, гидрохлоротиазид, гидрофлуметазид, метилклотиазид, метикран, метолазон, парафлутизид, политизид, тетрахлорметиазид, трихлорметиазид), ртутьорганические соединения (например, хлормеродрин, мераллурид, меркамфамид, меракптомерин натрия, меркумаллиловая кислота, меркуматиллиндодий, хлорид ртути, мерсалил), птеридин (например, фуртерен, триамтерен), пурины (например, ацефиллин, 7-морфолинометилтеофиллин, памобром, протеобромин, теобромин), стероиды, включая антагонисты альдостерона (например, канренон, олеандрин, спиронолактон), производные сульфонамида (например, ацетазоламид, амбузид, азосемид, буметанид, бутазоламид, хлораминофенамид, клофенамид, клопамид, клорексолон, дифенилметан-4,4'-дисульфонамид, дисульфамид, этоксзоламид, фуросемид, индапамид, мефрузид, метазоламид, пиретанид, хинетазон, торасемид, трипамид, ксипамид), урацил (например, аминометрадин, амизометрадин), истощающий калий антагонист (например, амилорид, триамтерен) или смешанные диуретики, такие как аминозин, арбутин, хлоразанил, этакриновая кислота, этозолин, гидракарбазин, изосорбид, маннит, метохалькон, музолимин, пергексилин, тикорнафен и мочевина.
Неограничивающие примеры положительных ионотропных средств, также известных как кардиотонические средства, включают в себя ацефиллин, ацетилдигитоксин, 2-амино-4-пиколин, амринон, гемисукцинат бенфуродила, букладезин, церберозин, камфотамид, конваллотоксин, цимарин, денопамин, десланозид, дигиталин, дигиталис, дигитоксин, дигоксин, добутамин, дофамин, допексамин, эноксимон, эритрофлеин, феналкомин, гиталин, гитоксин, гликоциамин, гептаминол, гидрастинин, ибопамин, ланатозид, метамивам, милринон, нерифолин, олеандрин, оубаин, оксифедрин, преналтерол, просцилларидин, резибуфогенин, сцилларен, сцилларенин, строфантин, сулмазол, теобромин и ксамотерол.
В конкретных вариантах осуществления инотропное средство представляет собой сердечный гликозид, агонист бета-адренергических рецепторов или ингибитор фосфодиэстеразы. Неограничивающие примеры сердечных гликозидов включают в себя дигоксин (ланоксин) и дигитоксин (кристодигин). Неограничивающие примеры агонистов бета-адренергических рецепторов включают в себя альбутерол, бамбутерол, битолтерол, карбутерол, кленбутерол, клорпреналин, денопамин, диоксетедрин, добутамин (добутрекс), дофамин (интропин), допексамин, эфедрин, этафедрин, этилнорэпинефрин, фенотерол, формотерол, гексопреналин, ибопамин, изоэтарин, изопротеренол, мабутерол, метапротеренол, метоксифенамин, оксифедрин, пирбутерол, прокатерол, протокилол, репротерол, римитерол, ритодрин, сотеренол, тербуталин, третохинол, тулобутерол и ксамотерол. Неограничивающие примеры ингибиторов фосфодиэстеразы включают в себя амринон (инокор).
Средства против стенокардии могут содержать органические нитраты, блокаторы кальциевых каналов, бета-блокаторы и их сочетания. Неограничивающие примеры органических нитратов, также известных как нитровазодилататоры, включают в себя нитроглицерин (нитробид, нитростат), динитрат изосорбида (изордил, сорбитрат) и амилнитрат (аспирол, вапорол). Эндотелин (ET) представляет собой пептид из 21 аминокислоты, обладающий сильными физиологическими и патофизиологическими эффектами, которые, по-видимому, вовлечены в развитие сердечной недостаточности. Эффекты ET опосредованы взаимодействием с двумя классами рецепторов клеточной поверхности. Рецептор типа A (ET-A) ассоциирован с сужением сосудов и ростом клеток, в то время как рецептор типа В рецептор (ET-8) ассоциирован с опосредованным эндотелиальными клетками расширением сосудов и с высвобождением других нейрогормонов, таких как альдостерон. Фармакологические средства, которые могут ингибировать либо продукцию ET, либо его способность стимулировать соответствующие клетки, известны в данной области. В ингибирование продукции ET вовлечено использование средств, которые блокируют фермент, называемый эндотелин-превращающим ферментом, вовлеченный в процессинг активного пептида из его предшественника. В ингибирование способности ET стимулировать клетки вовлечено использование средств, которые блокируют взаимодействие ET с его рецепторами. Неограничивающие примеры антагонистов рецепторов эндотелина (ERA) включают в себя бозентан, енрасентан, Амбрисентан, дарусентан, тезосентан, атрасентан, авосентан, клазосентан, эдонентан, ситаксентан, TBC 3711, BQ 123 и BQ 788.
Специалистам в данной области понятно, что анализ присутствующих нуклеотидов способом по изобретению в нуклеиновой кислоте индивидуума можно осуществить любым методом или способом, способными определять нуклеотиды, присутствующие в полиморфном участке. Как очевидно в данной области, нуклеотиды, присутствующие в полиморфных маркерах, можно определять по любой цепи нуклеиновой кислоты или по обеим цепям.
После получения биологического образца от субъекта (например, жидкости организма, такой как моча, слюна, плазма, сыворотка или образец ткани, такой как образец буккальной ткани или буккальные клетки), как правило, осуществляют детекцию варианта последовательности или аллельного варианта SNP. Можно использовать фактически любой способ, известный специалисту в данной области. Возможно, наиболее прямой способ состоит в фактическом определении последовательности либо геномной ДНК, либо кДНК, и сравнении этих последовательностей с известными аллелями SNP гена. Это может представлять собой достаточной дорогой и длительный процесс. Однако эта технология является вполне распространенной и хорошо известной. Любой из множества способов, существующих для детекции вариантов последовательности, можно использовать в способах по изобретению. Конкретный используемый способ не является важным для оценки риска сердечно-сосудистых событий или выбора лечения.
Существуют другие возможные коммерчески доступные способы для высокопроизводительной идентификации SNP, в которых не используют технологии прямого секвенирования. Например, технология Illumina's Veracode, химические реагенты для генотипирования SNP Taqman® и химические реагенты для генотипирования SNP KASPar.
Вариантом способа прямого определения последовательности является способ Gene Chip™, доступный из Affymetrix. Альтернативно, являются также коммерчески доступными надежные и менее дорогостоящие способы детекции вариантов последовательности ДНК. Например, в Perkin Elmer адаптировали свой анализ TAQman(™) для детекции вариантов последовательности. Orchid Biosciences обладает способом, называемым SNP-IT(™) (SNP-Identification Technology), в котором используют достройку праймера с использованием меченых аналогов нуклеотидов для того, чтобы определить, какой нуклеотид встречается в положении непосредственно на 3' от олигонуклеотидного зонда, затем достроенное основание идентифицируют с использованием прямой флуоресценции, непрямого колориметрического анализа, масс-спектрометрии или поляризации флуоресценции. В Sequenom используют технологию захвата гибридизацией плюс MALDI-TOF (времяпролетная масс-спектрометрия с ионизацией лазерной десорбцией с использованием матрицы) для детекции генотипов SNP с помощью своей системы MassARRAY(™). Promega предоставляет систему SNP/генотипирования READIT(™) (патент США № 6159693). По этому способу зонды ДНК или РНК probes гибридизуют с последовательностями нуклеиновой кислоты - мишенями. Зонды, комплементарные каждому основанию последовательности-мишени, деполимеризуют с использованием запатентованной смеши ферментов, в то время как зонды, которые отличаются от мишени в рассматриваемом положении, остаются интактными. В способе используют химическую реакцию пирофосфорилирования в комбинации с детекцией посредством люциферазы для обеспечения высоко чувствительной и адаптируемой системы оценки SNP. Third Wave Technologies обладает способом Invader OS(™), в котором используют запатентованные ферменты Cleavaseg, которые узнают и расщепляют только конкретную структуру, сформированную в ходе процесса Invader. Invader OS основан на линейной амплификации сигнала, генерируемого процессом Invader, а не на экспоненциальной амплификации мишени. В анализе Invader OS не используют ПЦР ни в одной части анализа. Кроме того, существует ряд аналитических лабораторий для тестирования ДНК и множество исследовательских лабораторий, в которых используют геноспецифическую ПЦР с последующим расщеплением рестрикционной эндонуклеазой и электрофорезом в геле (или другой технологией разделения по размеру) для детекции полиморфизма длин рестрикционных фрагментов (RFLP).
В различных вариантах осуществления любого из вышеуказанных аспектов, присутствие или отсутствие SNP идентифицируют посредством амплификации или невозможности амплификации продукта амплификации из образца. Способы амплификации полинуклеотидов, как правило, являются зависимыми от матрицы. Такие способы амплификации в общем опираются на существование матричной цепи для получения дополнительных копий матрицы. Праймеры представляют собой короткие нуклеиновые кислоты, которые способны выполнять роль затравки для синтеза образующейся нуклеиновой кислоты в зависимом от матрицы процессе, которые гибридизуются с матричной цепью. Как правило, праймеры составляют от десяти до тридцати пар оснований в длину, но можно использовать более длинные последовательности. Праймеры можно предоставлять в двухцепочечной и/или одноцепочечной форме, несмотря на то что одноцепочечная форма, как правило, является предпочтительной. Часто пары праймеров разрабатывают для избирательной гибридизации с отдельными участками матричной нуклеиновой кислоты, и приводят их в контакт с матрицей ДНК в условиях, позволяющих избирательную гибридизацию. В зависимости от желательного применения, можно выбирать условия гибридизации с высокой строгостью, позволяющие только гибридизацию с последовательностями, полностью комплементарными праймерам. В других вариантах осуществления гибридизация может происходить при сниженной строгости, чтобы позволять амплификацию нуклеиновых кислот, содержащих одно или несколько несоответствий с последовательностями праймеров. После гибридизации комплекс матрица-праймер приводят в контакт с одним или несколькими ферментами, которые содействуют зависимому от матрицы синтезу нуклеиновой кислоты. Проводят множество раундов амплификации, также обозначаемых как «циклы», пока не будет получено достаточное количество продукта амплификации.
Полимеразная цепная реакция
Для амплификации олигонуклеотидных последовательностей, присутствующих в данном образце матрицы, доступен ряд зависимых от матрицы процессов. Одним из наиболее известных способов амплификации является полимеразная цепная реакция. В ПЦР пары праймеров, которые избирательно гибридизуются с нуклеиновыми кислотами, используют в условиях, позволяющих избирательную гибридизацию. Термин «праймер», как применяют в настоящем документе, охватывает любые нуклеиновые кислоты, способные служить затравкой для синтеза образующейся нуклеиновой кислоты в зависимом от матрицы процессе. Праймеры можно предоставлять в двухцепочечной или одноцепочечной форме, хотя одноцепочечная форма является предпочтительной. Праймеры используют в любом из ряда зависимых от матрицы процессов для амплификации последовательности гена-мишени, присутствующей в данном образце матрицы. Одним из наиболее известных способов амплификации является ПЦР, которая подробно описана в патентах США No. 4683195; 4683202 и 4800159, содержание каждого из которых включено в настоящий документ в качестве ссылки. Для ПЦР получают две последовательности праймеров, комплементарные участкам на противоположных комплементарных цепях последовательности гена(генов)-мишени(мишеней). Праймеры гибридизуются с образованием комплекса нуклеиновая кислота:праймер, если последовательность гена(генов)-мишени(мишеней) присутствует в образце. В реакционную смесь добавляют избыток дезоксирибонуклеозидтрифосфатов вместе с ДНК полимеразой, например, полимеразой Taq, которая содействует зависимому от матрицы синтезу нуклеиновой кислоты. Если сформирован комплекс последовательности гена(генов)-мишени(мишеней) с праймером, полимераза достраивает праймеры вдоль последовательности гена(генов)-мишени(мишеней) посредством присоединения нуклеотидов. При повышении и понижении температуры реакционной смеси, достроенные праймеры и ген(ы)-мишень(мишени) диссоциируют с образованием продуктов реакции, избыток праймеров связывается с геном(генами)-мишенью(мишенями) и с продуктами реакции, и процесс повторяется. Это множество раундов амплификации, обозначаемых как «циклы», проводят до тех пор, пока не будет получено достаточное количество продукта амплификации.
Перед анализом продукт амплификации можно расщеплять рестрикционным ферментом. В других вариантах осуществления любого из вышеуказанных аспектов, присутствие или отсутствие SNP идентифицируют посредством гибридизации образца нуклеиновой кислоты с праймером, меченным поддающейся детекции группой. В других вариантах осуществления любого из вышеуказанных аспектов, поддающуюся детекции группу детектируют в ферментативном анализе, радиоизотопном анализе, иммунологическом анализе или посредством детекции флуоресценции. В других вариантах осуществления любого из вышеуказанных аспектов, праймер метят поддающимся детекции красителем (например, SYBR Green 1, YO-PRO-1, тиазол оранжевый, Hex, пико зеленый, эданс, флуоресцеин, FAM, или TET). Можно использовать также нефлуоресцентные хромофоры, например, гасители, например, темные гасители, например, гаситель Black Hole-1 (BHQ-1). В других вариантах осуществления любого из вышеуказанных аспектов, праймеры локализованы на чипе. В других вариантах осуществления любого из вышеуказанных аспектов, праймеры для амплификации являются специфическими для указанных SNP.
Например, в некоторых вариантах осуществления зонды, описываемые в настоящем документе, можно метить для применения в способах на основе флуоресценции, как указано выше, на одном конце (например, 5‘-конце) с помощью красителя (например, флуоресцентного красителя; например, FAM или Hex), и на другом конце (например, 3‘-конце) с помощью гасителя, например, с помощью BHQ-1. Например, для SEQ ID NO:58 и 59, соответственно, таким способом можно получать молекулы, представленные как FAM-AATGGAAGTATcATACACTGCTGATGG-BHQ1 и
HEX-AAATGGAAGTATtATACACTGCTGATGG-BHQ1. Например, для SEQ ID NO: 64 и 65, соответственно, таким способом можно получать молекулы, представленные как
FAM-AGGATTGAGcGAGTCAGGC-BHQ1 и
HEX-TAGGATTGAGtGAGTCAGGC-BHQ1.
Другим способом амплификации является лигазная цепная реакция («ЛЦР»). ЛЦР отличается от ПЦР, поскольку она амплифицирует молекулу зонда, а не создает ампликон посредством полимеризации нуклеотидов. Для ЛЦР получают две пары комплементарных зондов, и в присутствии последовательности-мишени каждая пара связывается с противоположными комплементарными цепями мишени так, что они примыкают друг к другу. В присутствии лигазы, две пары зондов связываются с формированием одного блока. Посредством циклического изменения температуры, как в ПЦР, связанные легированные блоки и мишень диссоциируют, а затем служат в качестве «последовательностей-мишеней» для легирования избытка пар зондов. В патенте США No. 4883750, содержание которого включено в настоящий документ в качестве ссылки, описан способ, сходный с ЛЦР, для связывания пар зондов с последовательностью-мишенью.
Изотермическая амплификация
Способ изотермической амплификации, в котором рестрикционные эндонуклеазы и лигазы используют для осуществления амплификации молекул-мишеней, которые содержат нуклеотид 5'-[[α]-тио]-трифосфаты в одной цепи участка рестрикции, также можно использовать в амплификации нуклеиновых кислот по настоящему изобретению. В одном из вариантов осуществления способ изотермической амплификации с формированием петель (LAMP) используют для типирования однонуклеотидного полиморфизма (SNP).
Амплификация с замещением цепей
Амплификация с замещением цепей (SDA) является другим способом осуществления изотермической амплификации нуклеиновых кислот, включающим в себя множество раундов замещения цепей и синтеза, т.е. ник-трансляцию. Сходный способ, называемый репаративной цепной реакцией (RCR), включает в себя гибридизацию нескольких зондов на всем протяжении области, являющейся мишенью для амплификации, с последующей реакцией репарации, в которой присутствуют только два из четырех оснований. Другие два основания можно добавлять в форме биотинилированных производных для простоты детекции.
Амплификация на основе транскрипции
Другие способы амплификации нуклеиновых кислот включают в себя системы амплификации на основе транскрипции, включая амплификацию на основе последовательности нуклеиновой кислоты. В амплификации на основе последовательности нуклеиновой кислоты, нуклеинов кислоты получают для амплификации посредством стандартной экстракции фенолом/хлороформом, тепловой денатурации клинического образца, обработки лизирующим буфером и колонок для миницентрифугирования для выделения ДНК и РНК или экстракции РНК хлоридом гуанидина. Эти способы амплификации включают в себя гибридизацию праймера, который обладает длинной последовательностью, специфической для мишени. После полимеризации гибриды ДНК/РНК расщепляют РНКазой H, в то время как молекулы двухцепочечной ДНК снова подвергают тепловой денатурации. В любом случае одноцепочечную ДНК превращают в полностью двухцепочечную посредством добавления второго праймера со специфичностью к мишени с последующей полимеризацией. Затем молекулы двухцепочечной ДНК многократно подвергают транскрипции посредством полимеразы, такой как T7 или SP6. В изотермической циклической реакции РНК подвергают обратной транскрипции в двухцепочечную ДНК и транскрибируют еще раз с использованием полимеразы, такой как T7 или SP6. Получаемые продукты, усеченные или полноразмерные, представляют последовательности, специфические для мишени. Другие способы амплификации можно использовать в соответствии с настоящим изобретением. В одном из вариантов осуществления «модифицированные» праймеры используют в подобном ПЦР синтезе, зависимом от матрицы и фермента. Праймеры можно модифицировать посредством мечения с помощью связывающей группы (например, биотина) и/или детекторной группы (например, фермента). В присутствии последовательности-мишени происходит связывание и каталитическое расщепление зонда. После расщепления происходит высвобождение интактной последовательности-мишени, подлежащей связыванию избытком зонда. Расщепление меченного зонда является сигналом присутствия последовательности-мишени. В другом способе, процесс амплификации нуклеиновой кислоты включает в себя циклический синтез одноцепочечной РНК («оцРНК»), оцДНК и двухцепочечной ДНК (дцДНК), которые можно использовать в соответствии с настоящим изобретением. ОцРНК представляет собой первую матрицу для первого олигонуклеотидного праймера, который подвергается достройке посредством обратной транскриптазы (РНК- зависимой ДНК-полимераза). Затем РНК удаляют из получаемого дуплекса ДНК:РНК посредством действия рибонуклеазы H (РНКазы H, РНКазы, специфической для РНК в дуплексе либо с ДНК, либо с РНК). Получаемая оцДНК представляет собой вторую матрицу для второго праймера, который также содержит последовательности промотора РНК-полимеразы (например, РНК-полимеразы T7) на 5' от его гомологии с матрицей. Затем этот праймер достраивают посредством ДНК полимеразы (например, большого фрагмента «Кленова» ДНК полимеразы I E. coli), с получением молекулы двухцепочечной ДНК («дцДНК»), обладающей последовательностью, идентичной последовательности исходной РНК, между праймерами и обладающей дополнительно, на одном конце, последовательностью промотора. Эту последовательность промотора может использовать подходящая РНК-полимераза для создания множества РНК-копий ДНК. Затем эти копии могут входить обратно в цикл, что приводит к очень быстрой амплификации. При правильном выборе ферментов, эту амплификацию можно осуществлять изотермически без добавления ферментов в каждом цикле. В силу циклических свойств этого процесса, начальная последовательность может быть выбрана в форме либо ДНК, либо РНК.
Способы выделения нуклеиновых кислот
Может являться желательным отделять продукты нуклеиновых кислот от других веществ, таких как матрица и избыток праймеров. В одном из вариантов осуществления продукты амплификации выделяют посредством электрофореза в агарозном, агарозно-акриламидном или полиакриламидном геле с использованием стандартных способов (Sambrook et al., 1989, см. ниже). Выделенные продукты амплификации можно вырезать и элюировать из геля для дальнейших манипуляций. С использованием гелей из агарозы с низкой температурой плавления, выделенную полосу можно удалить посредством нагревания геля с последующей экстракцией нуклеиновой кислоты. Выделение нуклеиновых кислот также можно осуществлять посредством хроматографических способов, известных в данной области. Существует множество видов хроматографии, которые можно использовать при практическом осуществлении настоящего изобретения, включая адсорбционную, распределительную, ионообменную, гидроксиапатитовую хроматографию, хроматографию на молекулярных ситах, с обращенной фазой, колоночную, бумажную, тонкослойную и газовую хроматографию, а также ВЭЖХ. В конкретных вариантах осуществления визуализируют продукты амплификации. Типичный способ визуализации включает в себя окрашивание геля бромидом этидия и визуализацию полос в УФ-свете. Альтернативно, если продукты амплификации являются меченными интегрированными радиоактивно или флуорометрически меченными нуклеотидами, можно подвергать рентгеновскую пленку воздействию выделенных продуктов амплификации или визуализировать их с использованием света, содержащего соответствующие спектры возбуждения.
Альтернативно, присутствие полиморфных положений в соответствии со способами по изобретению можно определять посредством гибридизации или отсутствия гибридизации с подходящим зондом нуклеиновой кислоты, специфическим для полиморфной нуклеиновой кислоты, но не для нуклеиновой кислоты без мутации. Под «гибридизовать» подразумевают, что пара образует двухцепочечную молекулу между комплементарными полинуклеотидными последовательностями или их частями в условиях различной строгости. Например, строгая концентрация солей, как правило, составляет менее приблизительно 750 мМ NaCl и 75 мМ цитрата тринатрия, предпочтительно менее приблизительно 500 мМ NaCl и 50 мМ цитрата тринатрия, и более предпочтительно, менее приблизительно 250 мМ NaCl и 25 мМ цитрата тринатрия. Низкую строгость гибридизации можно получать в отсутствие органического растворителя, например, формамида, в то время как высокую строгость гибридизации можно получать в присутствии по меньшей мере приблизительно 35% формамида, и более предпочтительно, по меньшей мере приблизительно 50% формамида. Строгие температурные условия, как правило, включают в себя температуру по меньшей мере приблизительно 30°C, более предпочтительно по меньшей мере приблизительно 37°C и наиболее предпочтительно по меньшей мере приблизительно 42°C. Различные дополнительные параметры, такие как время гибридизации, концентрация детергента, например, додецилсульфата натрия (SDS), и включение или исключение носителя ДНК, хорошо известны специалистам в данной области. Различные уровни строгости получают посредством комбинации этих различных условий по мере необходимости. В предпочтительном варианте осуществления гибридизация происходит при 30°C в 750 мМ NaCl, 75 мМ цитрате тринатрия и 1% SDS. В более предпочтительном варианте осуществления гибридизация происходит при 37°C в 500 мМ NaCl, 50 мМ цитрате тринатрия, 1% SDS, 35% формамиде и 100 мкг/мл денатурированной ДНК (оцДНК) спермы лосося. В наиболее предпочтительном варианте осуществления гибридизация происходит при 42°C в 250 мМ NaCl, 25 мМ цитрате тринатрия, 1% SDS, 50% формамиде и 200 мкг/мл оцДНК. Варианты этих условий, которые можно использовать, очевидны специалистам в данной области. Для большинства применений, можно менять также строгость стадий отмывки, следующих за гибридизацией. Строгость условий отмывки можно определять посредством концентрации солей и посредством температуры. Как выше, строгость отмывки можно увеличивать посредством уменьшения концентрации солей или посредством увеличения температуры. Например, строгая концентрация солей для стадий отмывки предпочтительно составляет менее приблизительно 30 мМ NaCl и 3 мМ цитрат тринатрия, и наиболее предпочтительно, менее приблизительно 15 мМ NaCl и 1,5 мМ цитрат тринатрия. Строгие температурные условия для стадий отмывки, как правило, включают в себя температуру по меньшей мере приблизительно 25°C, более предпочтительно, по меньшей мере приблизительно 42°C и даже более предпочтительно, по меньшей мере приблизительно 68°C. В предпочтительном варианте осуществления стадии отмывки происходят при 25°C в 30 мМ NaCl, 3 мМ цитрате тринатрия и 0,1% SDS. В более предпочтительном варианте осуществления стадии отмывки происходят при 42°C в 15 мМ NaCl, 1,5 мМ цитрате тринатрия и 0,1% SDS. В более предпочтительном варианте осуществления стадии отмывки происходят при 68°C в 15 мМ NaCl, 1,5 мМ цитрате тринатрия и 0,1% SDS. Дополнительные варианты этих условий очевидны специалистам в данной области. Способы гибридизации хорошо известны специалистам в данной области и описаны, например, в Benton and Oavis (Science 196:180,1977); Grunstein and Hogness (Proc. Natl. Acad, Sci., USA 72:3961,1975); Ausubel et al. (Current Protocols in Molecular Biology, Wiley Interscience, New York, 2001); Berger and Kimmel (Guide to Molecular Cloning Techniques, 1987, Academic Press, New York); и Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, New York, 1989.
Молекулы нуклеиновой кислоты, которые можно использовать для гибридизации в способах по изобретению, включают в себя включают любые молекулы нуклеиновой кислоты, которые обладают существенной идентичностью, чтобы быть способными к специфической гибридизации с нуклеиновыми кислотами-мишенями. Полинуклеотиды, обладающие «существенной идентичностью» с эндогенной последовательностью, как правило, способны к гибридизации по меньшей мере с одной цепью молекулы двухцепочечной нуклеиновой кислоты. Под «по существу идентичным» подразумевают полипептид или молекулу нуклеиновой кислоты, обладающие по меньшей мере 50% идентичностью с эталонной аминокислотной последовательностью или последовательностью нуклеиновой кислоты. Предпочтительно, такая последовательность является по меньшей мере на 60%, более предпочтительно, на 80% или 85%, и более предпочтительно, на 90%, 95% или даже на 99% идентичной на уровне аминокислот или нуклеиновой кислоты с последовательностью, используемой для сравнения. Идентичность последовательности, как правило, измеряют с использованием программного обеспечения для анализа последовательностей (например, Sequence Analysis Software Package из Genetics Computer Group, University of Wisconsin Biotechnology Center, 1710 University Avenue, Madison, Wis. 53705, программы BLAST, BESTFIT, GAP или PILEUP/PRETTYBOX). Такое программное обеспечение сопоставляет идентичные или сходные последовательности посредством присвоения степеней гомологии различным заменам, делециям и/или другим модификациям. Консервативные замены, как правило, включают в себя замены внутри следующих групп: глицин, аланин; валин, изолейцин, лейцин; аспарагиновая кислота, глутаминовая кислота, аспарагин, глутамин; серин, треонин; лизин, аргинин; и фенилаланин, тирозин. В иллюстративном способе для определения степени идентичности, можно использовать программу BLAST, с вероятностной оценкой между e<"3> и e<"100>, указывающей на близкородственную последовательность.
Можно использовать систему детекции для измерения отсутствия, присутствия и уровня гибридизации для всех отдельных последовательностей одновременно. Предпочтительно, используют сканер для определения уровней и картин флуоресценции.
Способ реклассификации пациентов по более подходящему статусу риска.
Другой задачей настоящего изобретения является улучшение шкал/способов/функций риска сердечно-сосудистых событий, используемых в настоящее время, посредством конкретной комбинации клинических/биохимических данных и маркеров SNP, как указано в таблице 1 (или SEQ ID No. 1-7, или SEQ ID No. 1-8, или SEQ ID No. 1-11 из таблицы 1, как объяснено выше), ассоциированной с риском сердечно-сосудистого заболевания/нарушения и/или с риском осложнений сердечно-сосудистого заболевания или события, включая в качестве неограничивающих примеров, инфаркт миокарда, инсульт, стенокардию, транзиторные ишемические атаки, застойную сердечную недостаточность, аневризму аорты и смерть. Факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний, используемые в настоящее время, включают в себя, в качестве неограничивающих примеров, оригинальную Фремингемскую функцию, адаптированную Фремингемскую функцию (такую как, но без ограничения, функцию REGICOR), функцию PROCAM, функцию SCORE, функцию QRISK и калькулятор риска MACE и общей смертности. Улучшения Фремингемской функции, функций PROCAM, REGICOR, QRISK, и калькулятора риска MACE и общей смертности получают, когда маркеры SNP, показанные в таблице 1, и новые клинические/биохимические данные, соответствующие переменным, перечисленным в таблице С, включают в исходные уравнения. Например, уравнение 2a
wi=β холестерин *(холестерин i -6)+β SBP *(SBPi-120)+βкурение*текущийi
трансформируется в уравнение 2b
wi=β холестерин *(холестерин i -6)+β SBP *(SBPi-120)+β курение *текущийi+
Риск сердечно-сосудистых событий рассчитывают с использованием уравнения 2b с использованием функции риска SCORE, следуя нескольким стадиям:
Первая стадия: расчет линейной комбинации факторов риска:
wi=β холестерин *(холестерин i -6)+β SBP *(SBPi-120)+βкурение*текущийi+
β холестерин : логарифм отношения рисков, соответствующий холестерину (таблица D),
холестерин i : уровень холестерина для индивидуума «i» в ммоль/л,
β SBP : логарифм отношения рисков, соответствующий систолическому артериальному давлению (таблица D),
SBPi: систолическое артериальное давление для индивидуума «i» в мм рт.ст.,
β курение : логарифм отношения рисков, соответствующий принадлежности к курящим (таблица D),
текущийi: текущий статус курения для индивидуума «i» (1:действительный, 0:бывший/никогда не курил),
βn i : представляет собой логарифм отношения рисков, соответствующий клинической/биохимической переменной «n» из данных, показанных в таблице A, у субъекта «i».
ni: значение каждой для индивидуума «i»,
β GRS : - логарифм отношения рисков, соответствующий увеличению на одну единицу значения показателя генетического риска. Значение этого β GRS составляет 0,140, где диапазон значений продолжается от 0,010 до 0,500,
GRSi: генетический риск для индивидуума «i», определенный как взвешенное количество аллелей риска (0, 1, 2) для генетических вариантов, включенное в уравнение для индивидуума «i». Варианты, в настоящее время включенные в показатель генетического риска, показаны в таблице A. Вес является пропорциональным бета для каждого SNP, включенного в показатель (показаны в таблице B), и диапазон GRS продолжается от 0 до двойного количества SNP, включенных в показатель,
Вторая стадия: расчет исходной выживаемости.
S0(возраст)=exp {-exp(α)*(возраст-20) p }
S0(возраст+10)=exp {-exp(α)*(возраст-10) p }, где
α, p: параметры формы и масштаба распределения Вейбулла, Их значения представлены в таблице E (параметры)
exp: возведение в натуральную степень
Третья стадия: расчет 10-летней выживаемости
S(возраст)={S0 (возраст)}exp(w)
S(возраст+10)={S0 (возраст+10)}exp(w)
S10(возраст)=S(возраст+10)/S(возраст)
Четвертая стадия: расчет вероятности наличия события во время 10-летнего наблюдения.
Риск 10 (возраст)=1-S10(возраст)
Пятая стадия: расчет вероятности наличия сердечно-сосудистого события во время 10-летнего наблюдения как суммы риска коронарных и некоронарных сердечно-сосудистых событий.
CVDРиск 10=[CHDРиск 10 (возраст)]+[Не-CHDРиск 10 (возраст)]
Таблица A Список факторов риска коронарных событий, включенных в настоящую инновационную модель, логарифм отношения рисков, βCRFp для каждого клинического/биохимического фактора риска коронарных событий, диапазон средних значений для клинического/биохимического фактора риска коронарных событий «p» в популяции. Один или несколько из этих клинических/биохимических факторов риска можно выбирать для оценки риска. |
|||
CRFP | βCRFp | ||
Возраст (10 лет) | 0,086 (0,008;0,860) | 15-85 | |
Пол (мужской) | 0,668 (0,067; 1,500) | 0,1 | |
Общий холестерин (мг/дл) | 0(-0,100;0-100) | 80-600 | |
LDL-холестерин | 0(-0,100;0-100) | 45-500 | |
HDL-холестерин (мг/дл) | -0,223 (-0,600;-0,020) | 20-120 | |
Триглицериды (мг/дл) | 0 (-0,100;0-100) | 40-500 | |
Дислипидемия в анамнезе (0=Нет, l=Да) | 0,378 (0,030; 1,200 | 0, 1 | |
Систолическое кровяное давление (мм рт.ст.) | 0 (-0,100;0-200) | 60-250 | |
Диастолическое кровяное давление (мм рт.ст.) | 0 (-0,100;0-200) | 40-150 | |
Гипертензия в анамнезе (0=Нет, l=Да) | 0(-0,100;0-300) | 0, 1 | |
Гликемия (мг/дл) | 0(-0,100;0-300) | 30-350 | |
Гликозилированный гемоглобин (%) | 0(-0,100;0-300) | 3-20 | |
Диабет в анамнезе (0=Нет, l=Да) | 0(-0,100;0-300) | 0, 1 | |
Почечная недостаточность (0=Нет, l=Да) | 0 | 0, 1 | |
Стадия хронического заболевания почек: | |||
- Перед диализом | -0,494 (-2,800; -0,050) | 0, 1 | |
- Диализ | -0,654 (-2,000; -0,060) | 0, 1 | |
- Трансплантация | -0,416 (-2,000;-0,040) | 0, 1 | |
- Отторжение Трансплантата | -0,654 (-2,000;-0,060) | 0, 1 | |
Клубочковая фильтрация (мл/мин/м2) | 0 (-0,800; 0,100) | 1-200 | |
Креатинин /мг/дл) | 0 (-0,200; 0,900) | 0-20 | |
Кальций (мг/дл) | 0 (-0,400; 1,500) | 3-50 | |
Фосфор (мг/дл) | 0 (-0,400; 1,500) | 0,5-15 | |
Паратгормон (пг/дл) | 0(-0,400; 1,500) | 0-4000 | |
Альбумин (г/л) | -0,598(4,500;-0,060) | 1-7 | |
24-часовая протеинурия (мг/24 час) | 0(-0,400; 1,500) | 0-70 | |
GRS (стандартное отклонение GRS) | |||
Перед диализом | 0,815 (0,080;2,000) | -6 - +6 | |
Диализ | -0,248 (-0,400; 1,000) | -6 - +6 | |
Трансплантация | 0,554 (0,050;2,000) | -6 - +6 | |
Отторжение трансплантата | 0,020 (-0,200; 1,000) | -6 - +6 |
Таблица B Варианты, в настоящее время включенные в логарифм отношения рисков настоящей инновационной модели (диапазон возможных значений), βSNPj и среднее количество копий аллеля риска (диапазон возможных значений), для каждого генетического варианта. |
||||
SNPj | βSNPj | |||
rs17465637 | 0,1310 (0,0100-0,5000) | 1,48 (0,3-2,8) | ||
rs6725887 | 0,1310 (0,0100-0,5000) | 0,3 (0,15-1,4) | ||
rs9818870 | 0,1133 (0,0100-0,5000) | 0,36 (0,15-1-4) | ||
rs12526453 | 0,0953 (0,100-0,5000) | 1,34 (0,3-2,8) | ||
rs1333049 | 0,2546 (0,0100-1,0000) | 0,92 (0,3-2,8) | ||
rs9982601 | 0,1655 (0,0100-0,5000) | 0,3 (0,15-1,4) | ||
rsl0455872 | 0,2852 (0,0100-1,0000) | 0,14 (0,1-1,4) | ||
rsl0507391* | 0,1310 (0,0100-0,5000) | 0,08 (0,005-0,5) | ||
rs9315051* | 0,0000 (0,00100-0,5000) | 1 (0,3-2,8) | ||
rs17222842* | 0,1310(0,0100-0,5000) | 0,08 (0,05-0,5) | ||
rs501120 | 0,090 (0,010; 0,400) | 0,08 (0,05;0,5). | ||
*Все эти SNP определяют гаплотип В ALOX5AP, который обладает уровнем эффекта, определяемым значением β 0,1310 |
Таблица С |
Возраст |
Пол |
Общий холестерин (мг/дл) |
LDL-холестерин (мг/дл) |
HDL-холестерин (мг/дл) |
Триглицериды (мг/дл) |
Диагноз дислипидемии (Нет/Да) |
Систолическое артериальное давление (мм рт.ст.) |
Диастолическое артериальное давление (мм рт.ст.) |
Диагноз гипертензии (Нет/Да) |
Гликемия (мг/дл) |
Гликозилированный гемоглобин (%) |
Диагноз сахарного диабета (Нет/Да) |
Почечная недостаточность (Нет/Да) |
Стадия хронического заболевания почек: |
Перед диализом |
Диализ |
Трансплантация |
Отторжение трансплантата |
Клубочковая фильтрация (мл/мин/м2) |
Креатинин/мг/дл) |
Кальций (мг/дл) |
Фосфор (мг/дл) |
Паратгормон (пг/дл) |
Таблица D | ||
CHD | Не-CHD CVD | |
Текущий статус курения, βкурение | 0,71 | 0,63 |
Холестерин (нмоль/л), βхолестерин | 0,24 | 0,02 |
Систолическое артериальное давление (мм рт.ст.), βSBP |
0,018 | 0,022 |
CHD = коронарное заболевание сердца | ||
CVD = сердечно-сосудистое заболевание |
Таблица E | ||||||
CHD | Не-CHD CVD | |||||
Страна | A | p | A | p | ||
Низкий риск | Мужчины | -22,1 | 4,71 | -26,7 | 5,64 | |
Женщины | -29,8 | 6,36 | -31,0 | 6,62 | ||
Высокий риск | Мужчины | -21,0 | 4,62 | -25,7 | 5,47 | |
Женщины | -28,7 | 6,23 | -30,0 | 6,42 | ||
CHD: коронарное заболевание сердца CVD: сердечно-сосудистое заболевание |
Неожиданно доказали, что комбинация маркеров SNP, включенных в настоящее изобретение и указанных в таблице 1 (фигура 1), и комбинаций, включенных в различные варианты осуществления, и использования функций, описанных в функциях 1a-1b выше, у пациентов, страдающих хроническим заболеванием почек, является способной оценивать риск пострадать от сердечно-сосудистого заболевания и/или сердечно-сосудистых событий, и/или сердечно-сосудистых осложнений с более высокой точностью, чем полученная с использованием классических факторов риска отдельно или с использованием шкал/функций, используемых в настоящее время. Неожиданно доказали, что при помощи комбинаций маркеров SNP, включенных в настоящее изобретение и указанных в таблице 1 (фигура 1), и комбинаций, включенных в различные варианты осуществления, и с использованием функций, описанных в функциях 1a-1b выше, у пациентов, страдающих хроническим заболеванием почек, получают более высокую достоверность и превосходную валидацию при прогнозировании сердечно-сосудистого заболевания и/или сердечно-сосудистых событий, и/или осложнений сердечно-сосудистого заболевания, чем полученные с использованием только классических факторов риска и/или с использованием функций, используемых в настоящее время, или опубликованных функций, включающих генетическую информацию. Кроме того, реклассификация также улучшалась.
С использованием описанных функций, для пациентов, страдающих хроническим заболеванием почек, получен персонифицированный риск развития ишемической болезни сердца и/или сердечно-сосудистых событий, и/или сердечно-сосудистого заболевания, в частности, смертельного и несмертельного инфаркта миокарда, стенокардии, инсульта, транзиторной ишемической атаки, периферической артериопатии или их сочетания. Представленным способом улучшают категорию (реклассифицируют) субъектов, неправильно классифицированных с помощью способов, используемых в настоящее время для расчета риска сердечно-сосудистых событий, до более точной группы риска. Поскольку лечение (профилактическое и/или терапевтическое) адаптируют для уровня риска, реклассификация подразумевает более эффективные способы для профилактических и/или терапевтических мер, которые могут уменьшать частоту возникновения и/или рецидивов сердечно-сосудистых заболеваний и осложнений сердечно-сосудистого заболевания, таких как - но без ограничения - смертельный и несмертельный инфаркт миокарда, стенокардия, инсульт, транзиторная ишемическая атака, периферическая артериопатия или их сочетание.
Пример 1
Хроническое заболевание почек (CKD) представляет собой привлекающую все большее внимание проблему мирового здравоохранения, ассоциированную с увеличенной заболеваемостью и смертностью, и сердечно-сосудистое заболевание является ее главной причиной даже у пациентов с пре-ESRD CKD (NEng J Med 2004; 351:1296).
Этот избыточный риск сердечно-сосудистых событий можно отнести как к высокой распространенности традиционных факторов риска среди пациентов с CKD, так и к присутствию других нетрадиционных факторов риска (Kidney Int 2006; 70:26). Показано, что классические оценки риска коронарного заболевания сердца (CHD), такие как Фремингемская шкала риска, обладают ограниченной клинической применимостью для пациентов с CKD (J Am Coll Cardiol 2007; 50:217).
Может ли добавление показателя генетического риска (GRS), включая генетические варианты, ассоциированные с CHD, но не с классическими факторами риска сердечно-сосудистых событий, улучшать прогноз риска CHD у пациентов с CKD, остается неясным. Задачами этого исследования являются:
1. Разработка и оценка прогностической мощности функции риска CHD на основании клинических переменных
2. Оценка того, улучшает ли включение генетических вариантов оценку риска CHD у пациентов с CKD, включая реципиентов трансплантата почки
Методы
Когортное исследование авторов настоящего изобретения включало в себя 632 пациента с KD (200 реципиентов трансплантата почки) с медианой наблюдения 9,13 лет. Средний возраст составлял 53,4 (±10,6), и 32,4% пациентов составляли мужчины.
Семьдесят три коронарных события (смертельного или несмертельного острого инфаркта миокарда или острой стенокардии) идентифицировано при наблюдении.
Клинический показатель риска CHD включал в себя:
- Статус KD (CKD стадий 1-4, ESRD при заместительной почечной терапии или трансплантации почки)
- Возраст
- Пол
- HDL
- Диабетическое состояние
- Состояние гипертензии
- Гемоглобин A1с.
Во вторую модель авторы настоящего изобретения включили также взвешенный показатель генетического риска (GRS) с вариантами, ранее идентифицированными как ассоциированные с CHD, и не связанные с классическими факторами риска сердечно-сосудистых событий (rs10455872, rs12526453, rs1333049, rs17465637, rs501120, rs6725887, rs9818870, rs9982601, rs10507391, rs17222842 и rs9315051).
GRS рассчитывали для каждого индивидуума как сумму количества аллелей риска среди 11 вариантов, после взвешивания каждого из них по расчетной величине эффекта в исследовании CARDIoGRAM (Nat Genet. 2011; 43:333)
Авторы настоящего изобретения тестировали ассоциацию между распространенностью коронарных событий и клиническими данными, и индивидуальными генетическими вариантами и GRS с использованием моделей пропорциональных рисков Кокса.
Статистические инструменты, используемые для оценки потенциального значения включения GRS в прогнозирование риска в соответствии с критериями AHA, представляли собой:
a. Относительный риск, отношение рисков для GRS
b. Дискриминирующую способность модели оценивали с использованием индекса конкордантности (c-статистики)
c. Точность модели:
- Степень соответствия моделей оценивали посредством теста Хосмера-Лемешева.
Улучшение при реклассификации рассчитывали с использованием улучшения остаточного индекса реклассификации (NRI).
Результаты
На фигуре 2 показано, как популяция с CKD обладает более высоким риском сердечно-сосудистых и коронарных событий, чем общая испанская популяция без CKD (Rev Esp Cardiol 2003; 56(3):253).
Как показано в следующей таблице, среди других факторов риска, GRS являлся независимо связанным с коронарными событиями:
Таблица 2 | |||
Факторы риска для коронарных событий | |||
Без коронарных событий (n=547) | Коронарные события (n=73) | P | |
Возраст (лет) | 53±10 | 55±10 | 0,074 |
Пол (женский) | 34,7% | 17,8% | 0,006 |
Холестерин (мг/дл) | 209±49 | 206±60 | 0,690 |
HDL (мг/дл) | 53±17 | 46 ±16 | 0,001 |
Систолическое BP (мм рт.ст.) | 141±20 | 140±20 | 0,955 |
Диастолическое BP (мм рт.ст.) | 82±12 | 82±10 | 0,808 |
Диабет | 19,7% | 24,7% | 0,409 |
Гипертензия | 84,6% | 83,6% | 0,946 |
HbA1c (%) | 5,6±0,5 | 5,8±0,6 | 0,149 |
MDRD (мл/мин/ 1,73 м z) |
19,2 (8,7; 43,6) | 20,5(10,5; 32,9) | 0,911 |
Кальций (мг/дл) | 9,3 (8,7; 9,8) | 9,0 (8,3; 9,7) | 0,127 |
Фосфор (мг/дл) | 4,2 (3,4; 5,6) | 4,3 (3,4; 5,4) | 0,927 |
PTH (нг/л) | 156 (72; 307) | 226(94; 392) | 0,019 |
Альбумин (г/дл) | 4,1 (3,8; 4,4) | 4,1 (3,7; 4,4) | 0,791 |
Стандартизованный GRS | -0,08 (-0,72; 0,68) |
0,30 (-0,21; 0,86) |
0,024 |
a. Относительный риск, отношение рисков для GRS. Отношение рисков для GRS составляет 1,29 [1,02; 1,64, 95%CI], p=0,035. b. Дискриминирующую способность модели оценивали с использованием индекса конкордантности (c-статистики). Как показано в следующей таблице 3, дискриминация модели риска CHD улучшалась с помощью GRS c. Точность модели: - Степень соответствия моделей оценивали посредством теста Хосмера-Лемешева. Как показано в таблице 3, точность была очень хорошей с отсутствием статистических различий между прогнозированными и наблюдаемыми событиями. - Реклассификация была улучшена, как рассчитано с использованием улучшения остаточного индекса реклассификации (NRI), показанного в таблице 3. |
Таблица 3 | ||
Прогностическая мощность для коронарных событий | ||
КЛИНИЧЕСКАЯ МОДЕЛЬ | КЛИНИЧЕСКАЯ МОДЕЛЬ+GRS | |
C-индекс (%), значение p | 67,8 (59,9; 75,6) | 71,7(64,3; 79,0) 0,015 |
Тест Хосмера-Лемешева, значение p | 9,5 (0,092) | 9,6 (0,088) |
Улучшение остаточного индекса реклассификации (%) | Эталон | 22,0 (5,5; 38,6) |
Заключения:
- Показатель генетического риска, включая варианты генов, ассоциированные с CHD, но не с классическими факторами риска сердечно-сосудистых событий, независимо связан с коронарным заболеванием сердца в популяции пациентов с хроническим заболеванием почек.
Включение GRS улучшает прогнозирование риска CHD у пациентов с CKD, особенно с KT. Генетический скрининг может помогать предотвращать события CHD в этой группе пациентов.
Claims (98)
1. Способ оценки риска сердечно-сосудистых событий у субъекта, включающий стадии определения в образце, выделенном от указанного субъекта, страдающего хроническим заболеванием почек, присутствия полиморфизмов в положении 27 в последовательностях нуклеиновой кислоты из SEQ ID NO:1-8, или в последовательности, находящейся в сильном неравновесном сцеплении с последовательностью из любой из SEQ ID NO:1-8, где присутствие в положении 27 С в SEQ ID NO:1, С в SEQ ID NO:2, T в SEQ ID NO:3, С в SEQ ID NO:4, С в SEQ ID NO:5, A в SEQ ID N0:6, T в SEQ ID NO:7 и G в SEQ ID NO:8, что соответствует номеру доступа в db SNP rs17465637, rs6725887, rs9818870, rs12526453, rs1333049, rs501120, rs9982601, rs10455872, соответственно, или присутствие полиморфизма в последовательности любого другого rs, который находится в сильном неравновесном сцеплении с любым из этих упомянутых rs, является показателем риска наличия сердечно-сосудистого события.
2. Способ по п. 1, где, кроме того, определяют присутствие в положении 27 A в SEQ ID NO: 9, A в SEQ ID NO:10 и/или G в SEQ ID NO:11 с no. доступа в db SNP rs10507391, rs9315051, и/или rs17222842, соответственно, или любого другого rs в сильном неравновесном сцеплении с любым из этих упомянутых rs.
3. Способ по п. 2, где последние три SEQ (SEQ ID NO 9-11) и rs формируют гаплотип В ALOX5AP, и их рассматривают как один из генетических компонентов риска в дополнение к другим 8 последовательностям.
4. Способ, как определено по любому из пп. 1-3, где сердечно-сосудистое событие выбрано из группы из смертельного или несмертельного инфаркта миокарда, инсульта, стенокардии, транзиторных ишемических атак, болезни периферических артерий или их сочетания.
5. Способ, как определено по любому из пп. 1-3, дополнительно включающий в себя определение одного или нескольких фактора(факторов) риска сердечно-сосудистого заболевания или нарушения, выбранных из группы, состоящей из возраста, расы, пола, индекса массы тела, систолического артериального давления, диастолического артериального давления, статуса и анамнеза курения, уровня общего холестерина, холестерина липопротеинов низкой плотности (LDL) или липопротеинов высокой плотности (HDL), триглицеридов, дислипидемии в анамнезе, сердечной недостаточности в анамнезе, предшествующего коронарного заболевания сердца, сахарного диабета, гликемии, гликозилированного гемоглобина, гемоглобина A1c, клубочковой фильтрации, статуса заболевания почек (CKD статуса 1-4, заболевание почек на терминальной стадии (ESRD) при заместительной почечной терапии или трансплантации почки), гипертензии, почечной недостаточности и ее статуса (1-5), хронического заболевания почек и его статуса (перед диализом, диализ, трансплантация, отторжение трансплантата), общего времени заместительной почечной терапии, количества трансплантатов, гипертрофии левого желудочка, употребления алкоголя, проявления физической активности, диеты и семейного анамнеза сердечно-сосудистых или коронарных заболеваний, уровней креатинина, кальция, фосфора, паратгормона, альбумина и 24-часовой протеинурии.
6. Способ по п. 4, дополнительно включающий в себя определение одного или нескольких фактора(факторов) риска сердечно-сосудистого заболевания или нарушения, выбранных из группы, состоящей из возраста, расы, пола, индекса массы тела, систолического артериального давления, диастолического артериального давления, статуса и анамнеза курения, уровня общего холестерина, холестерина липопротеинов низкой плотности (LDL) или липопротеинов высокой плотности (HDL), триглицеридов, дислипидемии в анамнезе, сердечной недостаточности в анамнезе, предшествующего коронарного заболевания сердца, сахарного диабета, гликемии, гликозилированного гемоглобина, гемоглобина A1c, клубочковой фильтрации, статуса заболевания почек (CKD статуса 1-4, заболевание почек на терминальной стадии (ESRD) при заместительной почечной терапии или трансплантации почки), гипертензии, почечной недостаточности и ее статуса (1-5), хронического заболевания почек и его статуса (перед диализом, диализ, трансплантация, отторжение трансплантата), общего времени заместительной почечной терапии, количества трансплантатов, гипертрофии левого желудочка, употребления алкоголя, проявления физической активности, диеты и семейного анамнеза сердечно-сосудистых или коронарных заболеваний, уровней креатинина, кальция, фосфора, паратгормона, альбумина и 24-часовой протеинурии.
7. Способ, как определено по пп. 1-3, где применяют множество классических факторов риска «p», где указанное множество выбрано из группы из:
- пола, возраста, общего холестерина, HDL-холестерина, артериального давления, диабета и курения,
- возраста, LDL-холестерина, HDL-холестерина, триглицеридов, систолического артериального давления, семейного анамнеза инфаркта миокарда и диабета,
- пола, Log(возраста/10), общего холестерина/HDL-холестерина, индекса массы тела, семейного анамнеза ранних CVD, курения, показателя Таунсенда для областей вывода, систолического артериального давления, лечения гипертензии и взаимодействия систолического кровяного давления (SBP)*лечения гипертензии (HTN),
- статуса заболевания почек (CKD стадий 1-4, ESDR при заместительной почечной терапии или трансплантации почки), возраста, пола, HDL-холестерина, диабетического состояния, состояния гипертензии, гемоглобина A1c,
- возраста, предшествующего коронарного заболевания сердца, курения, креатинина в сыворотке, сахарного диабета, LDL-холестерина, общего времени заместительной почечной терапии,
- возраста, предшествующего коронарного заболевания сердца, курения, креатинина в сыворотке, сахарного диабета, LDL-холестерина, общего времени заместительной почечной терапии, количества трансплантатов,
- HDL-холестерина, сахарного диабета, гипертензии, дислипидемии, гемоглобина A1c, клубочковой фильтрации, кальция, фосфора, паратгормона, альбумина.
8. Способ по п. 5, где применяют множество классических факторов риска «p», где указанное множество выбрано из группы из:
- пола, возраста, общего холестерина, HDL-холестерина, артериального давления, диабета и курения,
- возраста, LDL-холестерина, HDL-холестерина, триглицеридов, систолического артериального давления, семейного анамнеза инфаркта миокарда и диабета,
- пола, Log(возраста/10), общего холестерина/HDL-холестерина, индекса массы тела, семейного анамнеза ранних CVD, курения, показателя Таунсенда для областей вывода, систолического артериального давления, лечения гипертензии и взаимодействия систолического кровяного давления (SBP)*лечения гипертензии (HTN),
- статуса заболевания почек (CKD стадий 1-4, ESDR при заместительной почечной терапии или трансплантации почки), возраста, пола, HDL-холестерина, диабетического состояния, состояния гипертензии, гемоглобина A1c,
- возраста, предшествующего коронарного заболевания сердца, курения, креатинина в сыворотке, сахарного диабета, LDL-холестерина, общего времени заместительной почечной терапии,
- возраста, предшествующего коронарного заболевания сердца, курения, креатинина в сыворотке, сахарного диабета, LDL-холестерина, общего времени заместительной почечной терапии, количества трансплантатов,
- HDL-холестерина, сахарного диабета, гипертензии, дислипидемии, гемоглобина A1c, клубочковой фильтрации, кальция, фосфора, паратгормона, альбумина.
9. Способ по п. 6, где применяют множество классических факторов риска «p», где указанное множество выбрано из группы из:
- пола, возраста, общего холестерина, HDL-холестерина, артериального давления, диабета и курения,
- возраста, LDL-холестерина, HDL-холестерина, триглицеридов, систолического артериального давления, семейного анамнеза инфаркта миокарда и диабета,
- пола, Log(возраста/10), общего холестерина/HDL-холестерина, индекса массы тела, семейного анамнеза ранних CVD, курения, показателя Таунсенда для областей вывода, систолического артериального давления, лечения гипертензии и взаимодействия систолического кровяного давления (SBP)*лечения гипертензии (HTN),
- статуса заболевания почек (CKD стадий 1-4, ESDR при заместительной почечной терапии или трансплантации почки), возраста, пола, HDL-холестерина, диабетического состояния, состояния гипертензии, гемоглобина A1c,
- возраста, предшествующего коронарного заболевания сердца, курения, креатинина в сыворотке, сахарного диабета, LDL-холестерина, общего времени заместительной почечной терапии,
- возраста, предшествующего коронарного заболевания сердца, курения, креатинина в сыворотке, сахарного диабета, LDL-холестерина, общего времени заместительной почечной терапии, количества трансплантатов,
- HDL-холестерина, сахарного диабета, гипертензии, дислипидемии, гемоглобина A1c, клубочковой фильтрации, кальция, фосфора, паратгормона, альбумина.
10. Способ, как определено по любому из пп. 1-3, где указанный другой rs в сильном неравновесном сцеплении с любым из этих упомянутых rs представляет собой (i) rs1746048, который представлен SEQ ID NO:49 и находится в сильном неравновесном сцеплении с rs501120, или (ii) rs2133189, который представлен SEQ ID NO:48 и находится в сильном неравновесном сцеплении с rs17465637.
11. Способ по п. 5, где указанный другой rs в сильном неравновесном сцеплении с любым из этих упомянутых rs представляет собой (i) rs1746048, который представлен SEQ ID NO:49 и находится в сильном неравновесном сцеплении с rs501120, или (ii) rs2133189, который представлен SEQ ID NO:48 и находится в сильном неравновесном сцеплении с rs17465637.
12. Способ по п. 6, где указанный другой rs в сильном неравновесном сцеплении с любым из этих упомянутых rs представляет собой (i) rs1746048, который представлен SEQ ID NO:49 и находится в сильном неравновесном сцеплении с rs501120, или (ii) rs2133189, который представлен SEQ ID NO:48 и находится в сильном неравновесном сцеплении с rs17465637.
13. Способ по п. 8, где указанный другой rs в сильном неравновесном сцеплении с любым из этих упомянутых rs представляет собой (i) rs1746048, который представлен SEQ ID NO:49 и находится в сильном неравновесном сцеплении с rs501120, или (ii) rs2133189, который представлен SEQ ID NO:48 и находится в сильном неравновесном сцеплении с rs17465637.
14. Набор для осуществления способа по пп. 1-13, содержащий одну или несколько пар праймеров для детекции идентичности нуклеотида в положении 27 в последовательностях нуклеиновых кислот SEQ ID NO: 1-8.
15. Набор по п. 14, дополнительно содержащий одну или несколько пар праймеров для детекции идентичности нуклеотида в положении 27 в последовательностях нуклеиновой кислоты SEQ ID NO: 9-11.
16. Набор по п. 14 или 15, содержащий одну или несколько пар праймеров, специфических для амплификации области, содержащей положение 27 в последовательностях нуклеиновой кислоты SEQ ID NO: 1-8 или SEQ ID NO: 9-11.
17. Набор, как определено по пп. 14-16, где выбранные последовательности представляют собой SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2, SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5, SEQ ID NO:6, SEQ ID NO:7, SEQ ID NO:8, SEQ ID NO:9, SEQ ID NO:10 и SEQ ID NO:11, с номером доступа в db SNP rs17465637, rs6725887, rs9818870, rs12526453, rs1333049, rs501120, rs9982601, rs10455872, rs10507391, rs9315051 и rs17222842, соответственно, или любой другой rs в сильном неравновесном сцеплении с любым из этих упомянутых rs.
18. Набор, как определено по пп. 14-17, где выбранные последовательности представляют собой SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5, SEQ ID NO:6, SEQ ID NO:7 и SEQ ID NO:8, с номером доступа в db SNP rs17465637, rs6725887, rs9818870, rs12526453, rs1333049, rs501120, rs9982601 и rs10455872, соответственно или любой другой rs в сильном неравновесном сцеплении с любым из этих упомянутых rs.
19. Набор по п.17 или 18, где указанный другой rs в сильном неравновесном сцеплении с любым из этих упомянутых rs представляет собой (i) rs1746048, который представлен SEQ ID NO:49 и находится в сильном неравновесном сцеплении с rs501120, или (ii) rs2133189, который представлен SEQ ID NO:48 и находится в сильном неравновесном сцеплении с rs17465637.
20. Набор зондов для осуществления способа по пп. 1-13, где зонды представляют собой:
SEQ ID NO:12 и 13 (rs1333049), и
SEQ ID NO:14 и 15 (rs1333049);
SEQ ID NO:16 и 17 (rs10455872) и
SEQ ID NO:18 и 19 (rs10455872);
SEQ ID NO:20 и 21 (rs6725887) и
SEQ ID NO:22 и 23 (rs6725887);
SEQ ID NO:24 и 25 (rs9818870) и
SEQ ID NO:26 и 27 (rs9818870);
SEQ ID NO:28 и 29 (rs10507391) и
SEQ ID NO:30 и 31 (rs10507391);
SEQ ID NO:32 и 33 (rs9982601) и
SEQ ID NO:34 и 35 (rs9982601);
SEQ ID NO:36 и 37 (rs9315051) и
SEQ ID NO:38 и 39 (rs9315051);
SEQ ID NO:40 и 41 (rs12526453) и
SEQ ID NO:42 и 43 (rs12526453);
SEQ ID NO:44 и 45 (rs17222842) и
SEQ ID NO:46 и 47 (rs17222842);
SEQ ID NO: 50 и 51 (rs17465637) и
SEQ ID NO: 52 и 53 (rs17465637);
SEQ ID NO: 54 и 55 (rs501120) и
SEQ ID NO: 56 и 57 (rs501120);
SEQ ID NO: 58 и 59 (rs2133189) и
SEQ ID NO: 60 и 61 (rs2133189);
SEQ ID NO: 62 и 63 (rs1746048) и
SEQ ID NO: 64 и 65 (rs1746048);
SEQ ID NO: 66 и 67 (rs2133189) и
SEQ ID NO: 68 и 69 (rs2133189).
21. Набор праймеров для осуществления способа по пп. 1-13, где праймеры представляют собой:
SEQ ID NO:12 и 13 (rs1333049), и
SEQ ID NO:14 и 15 (rs1333049);
SEQ ID NO:16 и 17 (rs10455872) и
SEQ ID NO:18 и 19 (rs10455872);
SEQ ID NO:20 и 21 (rs6725887) и
SEQ ID NO:22 и 23 (rs6725887);
SEQ ID NO:24 и 25 (rs9818870) и
SEQ ID NO:26 и 27 (rs9818870);
SEQ ID NO:28 и 29 (rs10507391) и
SEQ ID NO:30 и 31 (rs10507391);
SEQ ID NO:32 и 33 (rs9982601) и
SEQ ID NO:34 и 35 (rs9982601);
SEQ ID NO:36 и 37 (rs9315051) и
SEQ ID NO:38 и 39 (rs9315051);
SEQ ID NO:40 и 41 (rs12526453) и
SEQ ID NO:42 и 43 (rs12526453);
SEQ ID NO:44 и 45 (rs17222842) и
SEQ ID NO:46 и 47 (rs17222842);
SEQ ID NO: 50 и 51 (rs17465637) и
SEQ ID NO: 52 и 53 (rs17465637);
SEQ ID NO: 54 и 55 (rs501120) и
SEQ ID NO: 56 и 57 (rs501120);
SEQ ID NO: 58 и 59 (rs2133189) и
SEQ ID NO: 60 и 61 (rs2133189);
SEQ ID NO: 62 и 63 (rs1746048) и
SEQ ID NO: 64 и 65 (rs1746048);
SEQ ID NO: 66 и 67 (rs2133189) и
SEQ ID NO: 68 и 69 (rs2133189).
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP13182484.9A EP2843056B8 (en) | 2013-08-30 | 2013-08-30 | Risk markers for cardiovascular disease in patients with chronic kidney disease |
EP13182484.9 | 2013-08-30 | ||
PCT/EP2014/068387 WO2015028612A1 (en) | 2013-08-30 | 2014-08-29 | Risk markers for cardiovascular disease in patients with chronic kidney disease |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2016111308A RU2016111308A (ru) | 2017-10-05 |
RU2656148C2 true RU2656148C2 (ru) | 2018-05-31 |
Family
ID=49054458
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2016111308A RU2656148C2 (ru) | 2013-08-30 | 2014-08-29 | Маркеры риска для сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с хроническим заболеванием почек |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20160215341A1 (ru) |
EP (2) | EP2843056B8 (ru) |
JP (1) | JP2016528907A (ru) |
AR (1) | AR097489A1 (ru) |
AU (1) | AU2014314097A1 (ru) |
CA (1) | CA2922329A1 (ru) |
CL (1) | CL2016000447A1 (ru) |
MX (1) | MX2016002529A (ru) |
PE (1) | PE20160603A1 (ru) |
RU (1) | RU2656148C2 (ru) |
SG (1) | SG11201601490XA (ru) |
UY (1) | UY35719A (ru) |
WO (1) | WO2015028612A1 (ru) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2781084C1 (ru) * | 2021-05-18 | 2022-10-05 | Государственное научное учреждение "Институт генетики и цитологии Национальной академии наук Беларуси" | Набор специфических гибридизационных зондов для определения изменений в гене лизосома-ассоциированного протеина-2 (lamp2) у человека методом mlpa для диагностики болезни данона |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN108172296A (zh) * | 2018-01-23 | 2018-06-15 | 上海其明信息技术有限公司 | 一种数据库的建立方法和遗传疾病的风险预测方法 |
CN108897985A (zh) * | 2018-05-04 | 2018-11-27 | 上海市内分泌代谢病研究所 | 一种糖化血红蛋白HbA1c遗传位点评分的方法及其应用 |
CN111354464B (zh) * | 2018-12-24 | 2024-05-17 | 深圳先进技术研究院 | Cad预测模型建立方法、装置以及电子设备 |
RU2709837C1 (ru) * | 2019-03-29 | 2019-12-23 | федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский университет) (ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Се | Способ прогнозирования вероятности интраоперационных и ранних послеоперационных осложнений при органосохраняющих операциях при опухолях паренхимы почек |
CN112034189B (zh) * | 2020-06-16 | 2023-03-17 | 广东省中医院(广州中医药大学第二附属医院、广州中医药大学第二临床医学院、广东省中医药科学院) | 内皮素-1作为用于评价原发性慢性肾脏病患者无症状心血管器官损伤的标志物的应用 |
CN113643753B (zh) * | 2021-05-26 | 2022-07-26 | 中国医学科学院阜外医院 | 冠心病多基因遗传风险评分及联合临床风险评估应用 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2009117122A2 (en) * | 2008-03-19 | 2009-09-24 | Existence Genetics Llc | Genetic analysis |
WO2013080227A1 (en) * | 2011-11-28 | 2013-06-06 | Decode Genetics Ehf | Genetic variants useful for risk assessment of arterial disease |
RU2011154171A (ru) * | 2009-06-09 | 2013-07-20 | Хендиаг.Эксе, С.Л. | Маркеры сердечно-сосудистого заболевания |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4883750A (en) | 1984-12-13 | 1989-11-28 | Applied Biosystems, Inc. | Detection of specific sequences in nucleic acids |
US4683195A (en) | 1986-01-30 | 1987-07-28 | Cetus Corporation | Process for amplifying, detecting, and/or-cloning nucleic acid sequences |
US4683202A (en) | 1985-03-28 | 1987-07-28 | Cetus Corporation | Process for amplifying nucleic acid sequences |
US4800159A (en) | 1986-02-07 | 1989-01-24 | Cetus Corporation | Process for amplifying, detecting, and/or cloning nucleic acid sequences |
US6159693A (en) | 1998-03-13 | 2000-12-12 | Promega Corporation | Nucleic acid detection |
WO2008060618A2 (en) * | 2006-11-15 | 2008-05-22 | University Of Florida Research Foundation | Use of genetic determinants in cardiovascular risk assessment |
PT2264183T (pt) * | 2009-06-09 | 2017-03-14 | Gendiag Exe Sl | Marcadores de risco para doença cardiovascular |
ES2387292B1 (es) * | 2010-06-29 | 2013-10-30 | Fundacio Institut De Recerca Hospital Universitari Vall D'hebron | Combinacion de snps para determinar el riesgo de sufrir una enfermedad neurovascular |
DK2554679T3 (en) * | 2011-08-05 | 2016-04-04 | Gendiag Exe Sl | Genetic markers for risk assessment for cardiovascular disease |
-
2013
- 2013-08-30 EP EP13182484.9A patent/EP2843056B8/en not_active Not-in-force
-
2014
- 2014-08-29 SG SG11201601490XA patent/SG11201601490XA/en unknown
- 2014-08-29 AU AU2014314097A patent/AU2014314097A1/en not_active Abandoned
- 2014-08-29 US US14/914,742 patent/US20160215341A1/en not_active Abandoned
- 2014-08-29 AR ARP140103233A patent/AR097489A1/es unknown
- 2014-08-29 JP JP2016537309A patent/JP2016528907A/ja active Pending
- 2014-08-29 UY UY0001035719A patent/UY35719A/es unknown
- 2014-08-29 RU RU2016111308A patent/RU2656148C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2014-08-29 EP EP14758368.6A patent/EP3039156B1/en not_active Not-in-force
- 2014-08-29 PE PE2016000302A patent/PE20160603A1/es not_active Application Discontinuation
- 2014-08-29 CA CA2922329A patent/CA2922329A1/en not_active Abandoned
- 2014-08-29 MX MX2016002529A patent/MX2016002529A/es unknown
- 2014-08-29 WO PCT/EP2014/068387 patent/WO2015028612A1/en active Application Filing
-
2016
- 2016-02-26 CL CL2016000447A patent/CL2016000447A1/es unknown
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2009117122A2 (en) * | 2008-03-19 | 2009-09-24 | Existence Genetics Llc | Genetic analysis |
RU2011154171A (ru) * | 2009-06-09 | 2013-07-20 | Хендиаг.Эксе, С.Л. | Маркеры сердечно-сосудистого заболевания |
WO2013080227A1 (en) * | 2011-11-28 | 2013-06-06 | Decode Genetics Ehf | Genetic variants useful for risk assessment of arterial disease |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2781084C1 (ru) * | 2021-05-18 | 2022-10-05 | Государственное научное учреждение "Институт генетики и цитологии Национальной академии наук Беларуси" | Набор специфических гибридизационных зондов для определения изменений в гене лизосома-ассоциированного протеина-2 (lamp2) у человека методом mlpa для диагностики болезни данона |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20160215341A1 (en) | 2016-07-28 |
RU2016111308A (ru) | 2017-10-05 |
SG11201601490XA (en) | 2016-03-30 |
MX2016002529A (es) | 2016-06-21 |
UY35719A (es) | 2015-01-30 |
JP2016528907A (ja) | 2016-09-23 |
WO2015028612A1 (en) | 2015-03-05 |
AR097489A1 (es) | 2016-03-16 |
EP2843056B1 (en) | 2019-04-10 |
EP2843056B8 (en) | 2019-06-26 |
CL2016000447A1 (es) | 2016-12-09 |
CA2922329A1 (en) | 2015-03-05 |
AU2014314097A1 (en) | 2016-03-24 |
PE20160603A1 (es) | 2016-07-03 |
EP3039156B1 (en) | 2019-01-02 |
EP2843056A1 (en) | 2015-03-04 |
EP3039156A1 (en) | 2016-07-06 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2524659C2 (ru) | Маркеры риска сердечно-сосудистого заболевания | |
RU2656148C2 (ru) | Маркеры риска для сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с хроническим заболеванием почек | |
EP2739750B1 (en) | Cardiovascular disease | |
CA2581086C (en) | Method for treatment with bucindolol based on genetic targeting | |
US20140274923A1 (en) | Mirnas as a prognostic biomarker in pediatric heart failure | |
US20170081722A1 (en) | Polymorphisms in the pde3a gene | |
US20220049306A1 (en) | Cardiovascular disease | |
US20200239957A1 (en) | Prediction and treatment of heart failure | |
EP2515899B1 (en) | Methods and compositions for cardiovascular diseases and conditions | |
JP2022157473A (ja) | 閉経後に血清尿酸値高値を示す遺伝的素因の有無を判定する方法、一塩基多型(snp)のアレルを検出する方法、組成物、及びキット |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20190830 |