ES2625945T3 - Tieno[3,2-c]piridin-4(5H)-onas como inhibidores de bet - Google Patents

Tieno[3,2-c]piridin-4(5H)-onas como inhibidores de bet Download PDF

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Paul Bamborough
Rino Antonio Bit
John Alexander Brown
Matthew Campbell
Matthew John Lindon
Tracy Jane SHIPLEY
Natalie Hope THEODOULOU
Christopher Roland Wellaway
Susan Marie Westaway
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I):**Fórmula** en la que: W es N o C-R8; X es N, CH o C(CH3); Z es N o C-R14; Y es N o C-R5 (sujeto a la condición de que no más de 2 de W, X, Y y Z sean N); R1 es alquilo C1-4; R2 es H, OH, alquilo C1-4, -N(CH3)2, -NH(CH3), halo, -CF3, -NH2, -Oalquilo C1-4, -NHC(O)H, -NHC(O)alquilo C1- 4, -N(CH3)C(O)alquilo C1-4, -NHCH(CH3)CH2OCH3, -N(CH3)CH2CH2OCH3, -OCH2CH2OCH3, - OCH2CH2CH2OH, -OCH(CH3)CH2OCH3 o R2 es un grupo seleccionado entre -G-CH2CH(R3)(R4), -G-CH(R3)(R4) y -G-R3 en los que G es NH, N(CH3), O, C(O)NH o NHC(O); R3 es fenilo, piridinilo, cicloalquilo C3-7 o un heterociclo opcionalmente sustituido con >=O; y R4 es H o alquilo C1-4; R5 es H, alquilo C1-4, halo, -CF3, CN, OH, -Oalquilo C1-4, -CH2NH2, -OCF3 o -SO2CH3; R6 es -NR11R12 o un grupo**Fórmula** D es CH o N; E es N, O, CH o SO2; R7, cuando está presente, es H, OH, alquilo C1-4, -NH2, -SO2alquilo C1-4, -SO2fenilo, -SO2bencilo, - SO2N(CH3)2, -NHSO2CH3, -C(O)alquilo C1-4 o -C(O)fenilo; R8 es H, alquilo C1-4, halo, -CF3, CN, OH, -Oalquilo C1-4, -OCF3, -OCH2fenilo o -OCH2cicloalquilo C3-7; R9 es H, alquilo C1-4, -C(O)NH2, -CO2CH3, -CF3, halo, OH, -Oalquilo C1-4, -CH2OH, -C(O)NHCH3, - C(O)N(CH3)2, -CH2Oalquilo C1-4, -CH2OCH2cicloalquilo C3-7 u oxo; R10 es H, alquilo C1-4, -C(O)NH2, -CO2CH3, -CF3, halo, OH u -Oalquilo C1-4; R11 es H, alquilo C1-4 o SO2CH3; R12 es H, alquilo C1-4, alquilen C1-4NHR13, alquilen C1-4OH, SO2CH3, un heterociclo o un heterociclo que 30 comprende SO2; R13 es H o SO2CH3; R14 es H, alquilo C1-4 o NHC(O)alquilo C1-4; n y m son cada uno un número entero seleccionado entre 0, 1 y 2; y en el que en cada aparición del término "heterociclo" se refiere a un anillo saturado de 5 o 6 miembros que incluye uno o dos heteroátomos de anillo seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre y la expresión "heterociclo que comprende SO2" se refiere a un anillo saturado de 5 o 6 miembros que incluye uno o dos heteroátomos de anillo seleccionados entre nitrógeno, oxígeno, azufre y dióxido de azufre, en el que al menos uno de los heteroátomos es dióxido de azufre o una sal del mismo.

Description

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en la que:
W, X y Z son independientemente N o CH; Y es N o C-R5 (sujeto a la condición de que no más de 2 de W, X, Y y Z sean N); R1 es alquilo C1-4; R2 es H, OH, -Oalquilo C1-4, -NHC(O)H, -NHC(O)Me o R2 es un grupo -G-CH(R3)(R4), en el que
G es NH, N(CH3) u O; R3 es fenilo, piridinilo o un heterociclo; y R4 es H o alquilo C1-4;
R5 es H, alquilo C1-4, halo, -CF3, CN, OH, -Oalquilo C1-4, -CH2NH2 u -OCF3; D es CH o N; E es N, O o CH; R7, cuando está presente, es H, alquilo C1-4 o -SO2alquilo C1-4; R9 es H, alquilo C1-4 o -CONH2; y n es 0, 1 o 2; o una sal del mismo.
En una realización, el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (ID)
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en la que:
W es N o C-R8; X es N, CH o C(CH3); Z es N o C-R14; Y es N o C-R5 (sujeto a la condición de que no más de 2 de W, X, Y y Z sean N); R1 es alquilo C1-4; R2 es H, OH, alquilo C1-4, halo, -CF3, -NH2, -Oalquilo C1-4, -NHC(O)H, -NHC(O)alquilo C1-4, -N(CH3)C(O)alquilo C1-4, -NHCH(CH3)CH2OCH3, -N(CH3)CH2CH2OCH3, -OCH2CH2OCH3, -OCH2CH2CH2OH, -OCH(CH3)CH2OCH3 o R2 es un grupo seleccionado entre -G-CH2CH(R3)(R4), -G-CH(R3)(R4) y -G-R3 en los que
G es NH, N(CH3), O, C(O)NH o NHC(O); R3 es fenilo, piridinilo, cicloalquilo C3-7 o un heterociclo opcionalmente sustituido con =O; y R4 es H o alquilo C1-4;
R5 es H, alquilo C1-4, halo, -CF3, CN, OH, -Oalquilo C1-4, -CH2NH2, -OCF3 o -SO2CH3; R6 es -NR11R12 o un grupo
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D es CH o N; E es N, O, CH o SO2; R7, cuando está presente, es H, OH, alquilo C1-4, -NH2, -SO2alquilo C1-4, -SO2fenilo, -SO2bencilo, -SO2N(CH3)2, -NHSO2CH3, -C(O)alquilo C1-4, -C(O)fenilo, R8 es H, alquilo C1-4, halo, -CF3, CN, OH, -Oalquilo C1-4, -OCF3, -OCH2fenilo o -OCH2cicloalquilo C3-7; R9 es H, alquilo C1-4, -C(O)NH2, -CO2CH3, -CF3, halo, OH, -Oalquilo C1-4, -CH2OH, -C(O)NHCH3 o C(O)NH(CH3)2; -CH2Oalquilo C1-4 o -CH2OCH2cicloalquilo C3-7; R10 es H, alquilo C1-4, -C(O)NH2, -CO2CH3, -CF3, halo, OH u -Oalquilo C1-4; R11 es H, alquilo C1-4 o SO2CH3; R12 es H, alquilo C1-4, alquilen C1-4NHR13, SO2CH3, un heterociclo o un heterociclo que comprende SO2; R13 es H o SO2CH3; R14 es H, alquilo C1-4 o NHC(O)alquilo C1-4; y n y m son cada uno un número entero seleccionado entre 0, 1 y 2; o una sal del mismo.
Debe entenderse que la presente invención cubre todas las combinaciones de grupos sustituyentes descritos anteriormente en el presente documento.
Los compuestos de la invención incluyen los compuestos de los Ejemplos 1 a 207 y sales de los mismos. En otra realización, los compuestos de la invención incluyen los compuestos de los Ejemplos 1 a 197 y sales de los mismos. En una realización adicional, los compuestos de la invención incluyen los compuestos de los Ejemplos 1 a 139 y sales de los mismos.
En otra realización, el compuesto de fórmula (I) es
5-metil-2-((4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)metil)-7-(5-(1-feniletoxi)piridin-3-il)tieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ona; 5-metil-2-((4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)metil)-7-(3-(1-(piridin-2-il)etoxi)fenil)tieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ona; 5-metil-2-((4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)metil)-7-(5-(1-(piridin-2-il)etoxi)piridin-3-il)tieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ona; (R)-5-metil-2-((4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)metil)-7-(5-(1-(piridin-2-il)etoxi)piridin-3-il)tieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ona; (S)-5-metil-2-((4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)metil)-7-(5-(1-(piridin-2-il)etoxi)piridin-3-il)tieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ona; 7-(5-(benciloxi)piridin-3-il)-5-metil-2-((4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)metil)tieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ona; 5-metil-2-((4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)metil)-7-(3-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)fenil)tieno[3,2-c]piridin-4(5H)ona; 7-(3-isopropoxifenil)-5-metil-2-((4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)metil)tieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ona; 5-metil-2-((4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)metil)-7-(2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)piridin-4-il)tieno[3,2-c]piridin4(5H)-ona; 7-(3-(2-metoxietoxi)fenil)-5-metil-2-((4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)metil)tieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ona; 7-(3-(3-hidroxipropoxi)fenil)-5-metil-2-((4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)metil)tieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ona; 7-(3-hidroxifenil)-5-metil-2-((4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)metil)tieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ona; 5-metil-2-((4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)metil)-7-(5-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)piridin-3-il)tieno[3,2-c]piridin4(5H)-ona; 7-(5-hidroxipiridin-3-il)-5-metil-2-((4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)metil)tieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ona; 5-metil-2-((4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)metil)-7-(2-(1-(piridin-2-il)etoxi)piridin-4-il)tieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ona; 7-(5-((1-metoxipropan-2-il)oxi)piridin-3-il)-5-metil-2-((4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)metil)tieno[3,2-c]piridin-4(5H)ona; 7-(3-metoxifenil)-5-metil-2-((4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)metil)tieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ona; 5-metil-2-((4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)metil)-7-(3-(1-feniletoxi)fenil)tieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ona; 5-metil-2-((4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)metil)-7-(3-((1-feniletil)amino)fenil)tieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ona; (R)-N-(3-(5-metil-2-((2-metil-4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)metil)-4-oxo-4,5-dihidrotieno[3,2-c]piridin-7il)fenil)acetamida; 5-metil-2-((4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)metil)-7-(3-(((tetrahidro-2H-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)tieno[3,2c]piridin-4(5H)-ona; N-(3-(5-metil-2-((4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)metil)-4-oxo-4,5-dihidrotieno[3,2-c]piridin-7-il)fenil)acetamida; 7-(2-((2-metoxietil)(metil)amino)piridin-4-il)-5-metil-2-((4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)metil)tieno[3,2-c]piridin-4(5H)ona; 7-(2-((1-metoxipropan-2-il)amino)piridin-4-il)-5-metil-2-((4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)metil)tieno[3,2-c]piridin4(5H)-ona; 7-(2-((ciclopropilmetil)amino)piridin-4-il)-5-metil-2-((4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)metil)tieno[3,2-c]piridin-4(5H)
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ona; N-(3-(5-metil-2-((4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)metil)-4-oxo-4,5-dihidrotieno[3,2-c]piridin-7-il)fenil)formamida; 7-(3-aminofenil)-5-metil-2-((4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)metil)tieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ona; 7-(3-(bencilamino)fenil)-5-metil-2-((4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)metil)tieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ona; 5-metil-2-((4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)metil)-7-(2-(((tetrahidrofuran-2-il)metil)amino)piridin-4-il)tieno[3,2-c]piridin4(5H)-ona; 7-(3-(benciloxi)fenil)-2-((4-etilpiperazin-1-il)metil)-5-metiltieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ona; 7-(3-(benciloxi)fenil)-2-((4-isopropilpiperazin-1-il)metil)-5-metiltieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ona; 2-((4-benzoilpiperazin-1-il)metil)-7-(3,4-dimetoxifenil)-5-metiltieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ona; 7-(3,4-dimetoxifenil)-2-((4-(etilsulfonil)piperazin-1-il)metil)-5-metiltieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ona; N-(3-(5-metil-2-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-4-oxo-4,5-dihidrotieno[3,2-c]piridin-7-il)fenil)acetamida; 2-((4-(bencilsulfonil)piperazin-1-il)metil)-7-(3,4-dimetoxifenil)-5-metiltieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ona; 7-(3,4-dimetoxifenil)-5-metil-2-((4-(fenilsulfonil)piperazin-1-il)metil)tieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ona; 2-((4-acetilpiperazin-1-il)metil)-5-metil-7-feniltieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ona; 7-(3,4-dimetoxifenil)-2-((4-(isopropilsulfonil)piperazin-1-il)metil)-5-metiltieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ona; 7-(3,4-dimetoxifenil)-5-metil-2-((4-metilpiperazin-1-il)metil)tieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ona; 4-((7-(3,4-dimetoxifenil)-5-metil-4-oxo-4,5-dihidrotieno[3,2-c]piridin-2-il)metil)-N,N-dimetilpiperazin-1-sulfonamida; 2-((4-acetilpiperazin-1-il)metil)-7-(3,4-dimetoxifenil)-5-metiltieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ona; 7-(3-(benciloxi)fenil)-5-metil-2-((4-metil-1,4-diazepan-1-il)metil)tieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ona; N-(3-(5-metil-2-((1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)metil)-4-oxo-4,5-dihidrotieno[3,2-c]piridin-7-il)fenil)acetamida; 7-(2,4-difluorofenil)-5-metil-2-((4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)metil)tieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ona; 5-metil-2-((4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)metil)-7-(piridin-2-il)tieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ona; 5-metil-2-((4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)metil)-7-feniltieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ona; 2-((2,4-dimetilpiperazin-1-il)metil)-5-metil-7-(5-((tetrahidro-2H-2H-piran-4-il)metoxi)piridin-3-il)tieno[3,2-c]piridin4(5H)-ona; 2-((1,4-diazepan-1-il)metil)-7-(3,4-dimetoxifenil)-5-metiltieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ona; 2-(((3-aminopropil)amino)metil)-7-(3-(benciloxi)fenil)-5-metiltieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ona; N-(2-(((7-(3-(benciloxi)fenil)-5-metil-4-oxo-4,5-dihidrotieno[3,2-c]piridin-2-il)metil)amino)etil)metanosulfonamida; N-((7-(3-(benciloxi)fenil)-5-metil-4-oxo-4,5-dihidrotieno[3,2-c]piridin-2-il)metil)-N-(2(metilsulfonamido)etil)metanosulfonamida; N-(4-(5-metil-2-((1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)metil)-4-oxo-4,5-dihidrotieno[3,2-c]piridin-7-il)piridin-2-il)acetamida; N-(3-(5-metil-2-((4-metil-1,4-diazepan-1-il)metil)-4-oxo-4,5-dihidrotieno[3,2-c]piridin-7-il)fenil)acetamida; 7-(3,4-dimetoxifenil)-5-metil-2-((1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)metil)tieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ona; 2-(((3-aminopropil)amino)metil)-7-(3,4-dimetoxifenil)-5-metiltieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ona; 2-(((2-aminoetil)amino)metil)-7-(3-(benciloxi)fenil)-5-metiltieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ona; 5-metil-2-((4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)metil)-7-(piridin-4-il)tieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ona; 7-(3,4-dimetoxifenil)-5-metil-2-((4-(metilsulfonil)-1,4-diazepan-1-il)metil)tieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ona; 7-(3,4-dimetoxifenil)-5-metil-2-((3-metil-4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)metil)tieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ona; 7-(3,4-dimetoxifenil)-5-metil-2-((4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)metil)tieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ona; 7-(5-metoxi-2-metilfenil)-5-metil-2-((4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)metil)tieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ona; 7-(3-metoxi-2-metilfenil)-5-metil-2-((4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)metil)tieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ona; 7-(2-etilfenil)-5-metil-2-((4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)metil)tieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ona; N-(3-(5-metil-2-((N-metilmetilsulfonamido)metil)-4-oxo-4,5-dihidrotieno[3,2-c]piridin-7-il)fenil)acetamida; 7-(4-metoxifenil)-5-metil-2-((4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)metil)tieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ona; 5-metil-7-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-((4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)metil)tieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ona; 7-(3,4-dimetoxifenil)-5-metil-2-(piperazin-1-ilmetil)tieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ona; 2-(((2-aminoetil)amino)metil)-7-(3,4-dimetoxifenil)-5-metiltieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ona; 7-(3,4-dimetoxifenil)-5-metil-2-((3-metilpiperazin-1-il)metil)tieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ona; N-(2-(((7-(3,4-dimetoxifenil)-5-metil-4-oxo-4,5-dihidrotieno[3,2-c]piridin-2-il)metil)amino)etil)metanosulfonamida; N-((7-(3,4-dimetoxifenil)-5-metil-4-oxo-4,5-dihidrotieno[3,2-c]piridin-2-il)metil)-N-(2(metilsulfonamido)etil)metanosulfonamida; 5-metil-2-((4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)metil)-7-(m-tolil)tieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ona; 7-(3,4-dimetoxifenil)-2-((1,1-dioxidotiomorfolino)metil)-5-metiltieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ona; (R)-7-(3,4-dimetoxifenil)-5-metil-2-((3-metilmorfolino)metil)tieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ona; 7-(2-(benciloxi)fenil)-5-metil-2-((4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)metil)tieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ona; 5-metil-2-((4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)metil)-7-(4-(trifluorometil)fenil)tieno[3,2-c]piridin4(5H)-ona; 2-((1,4-oxazepan-4-il)metil)-7-(2-((2-metoxietil)(metil)amino)piridin-4-il)-5-metiltieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ona; 7-(3,4-dimetoxifenil)-2-((4-hidroxipiperidin-1-il)metil)-5-metiltieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ona; 7-(4-metoxi-2-metilfenil)-5-metil-2-((4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)metil)tieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ona; 4-(5-metil-2-((4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)metil)-4-oxo-4,5-dihidrotieno[3,2-c]piridin-7-il)benzonitrilo; N-(4-(5-metil-2-((3-metilmorfolino)metil)-4-oxo-4,5-dihidrotieno[3,2-c]piridin-7-il)piridin-2-il)acetamida; (S)-7-(3-(benciloxi)fenil)-5-metil-2-((3-metilmorfolino)metil)tieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ona; N-(3-(5-metil-2-((3-metilmorfolino)metil)-4-oxo-4,5-dihidrotieno[3,2-c]piridin-7-il)fenil)acetamida; 7-(2-((2-metoxietil)(metil)amino)piridin-4-il)-5-metil-2-((4-(metilsulfonil)piperidin-1-il)metil)tieno[3,2-c]piridin-4(5H)ona; (S)-7-(3-hidroxifenil)-5-metil-2-((3-metilmorfolino)metil)tieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ona;
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Como se usa en el presente documento, los símbolos y convenciones usados en estos procedimientos, esquemas y ejemplos son coherentes con los usados en la literatura científica contemporánea, por ejemplo, el Journal of the American Chemical Society o el Journal of Biological Chemistry. A menos que se indique lo contrario, todos los materiales de partida se obtuvieron de proveedores comerciales y se usaron sin purificación adicional.
Los compuestos de fórmula (I) pueden contener un átomo quiral por lo que pueden formarse isómeros ópticos, por ejemplo enantiómeros. Por consiguiente, la presente invención abarca todos los isómeros de los compuestos de fórmula (I) tanto en forma de isómeros individuales aislados, de manera que están sustancialmente libres del otro isómero (es decir, puro) o como mezclas (es decir, racematos y mezclas racémicas). Un isómero individual aislado, de modo que está sustancialmente libre del otro isómero (es decir, puro) puede aislarse de manera que menos del 10 %, particularmente menos de aproximadamente el 1 %, por ejemplo menos aproximadamente el 0,1 % del otro isómero está presente.
La separación de isómeros puede conseguirse por técnicas convencionales conocidas para los expertos en la materia, por ejemplo, por cristalización fraccionada, cromatografía o HPLC.
Se apreciará que la presente invención cubre compuestos de fórmula (I) en forma de la base libre y como sales del mismo, por ejemplo como una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En una realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en forma de una base libre. En una realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Debido a su uso potencial en medicina, las sales de los compuestos de fórmula (I) son deseablemente farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas pueden incluir sales de adición de ácidos. Para una revisión de sales farmacéuticamente aceptables adecuadas, véase Berge y col., J. Pharm. Sci., 66:1-19, (1977). Típicamente, una sal farmacéuticamente aceptable puede prepararse fácilmente usando un ácido o base deseados según sea adecuado. La sal resultante puede precipitarse a partir de una solución y recogerse por filtración o puede recuperarse mediante evaporación del disolvente.
Una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable puede formarse mediante reacción de un compuesto de fórmula (I) con ácido orgánico o inorgánico adecuado (tal como ácido bromhídrico, clorhídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, succínico, maleico, acético, propiónico, fumárico, cítrico, tartárico, láctico, benzoico, salicílico, glutámico, aspártico, p-toluenosulfónico, bencenosulfónico, metanosulfónico, etanosulfónico, naftalenosulfónico, tal como 2naftalenosulfónico o hexanoico), opcionalmente en un disolvente adecuado, tal como un disolvente orgánico, para dar la sal que normalmente se aísla, por ejemplo por cristalización y filtración o por evaporación seguido de trituración. Una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I) puede comprender o ser una sal bromhidrato, clorhidrato, sulfato, nitrato, fosfato, succinato, maleato, acetato, propionato, fumarato, citrato, tartrato, lactato, benzoato, salicilato, glutamato, aspartato, p-toluenosulfonato, bencenosulfonato, metanosulfonato, etanosulfonato, naftalenosulfonato (por ejemplo, 2-naftalenosulfonato) o hexanoato.
Otras sales no farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, formiatos, oxalatos o trifluoroacetatos, pueden usarse, por ejemplo en el aislamiento de los compuestos de fórmula (I) y se incluyen dentro del alcance de la presente invención.
La invención incluye dentro de su alcance todas las formas estequiométricas y no estequiométricas posibles de las sales de los compuestos de fórmula (I).
Se apreciará que muchos compuestos orgánicos pueden formar complejos con disolventes en los que se hacen reaccionar o a partir de los cuales se precipitan o cristalizan. Estos compuestos son conocidos como "solvatos". Por ejemplo, un complejo con agua se conoce como un "hidrato". Los disolventes con altos puntos de ebullición y/o capaces de formar enlaces de hidrógeno, tales como agua, xileno, N-metil pirrolidinona, metanol y etanol pueden usarse para formar solvatos. Los procedimientos para la identificación de solvatos incluyen, pero sin limitación, RMN y microanálisis. Los solvatos de los compuestos de fórmula (I) están dentro del alcance de la invención.
La invención incluye dentro de su alcance todas las formas estequiométricas y no estequiométricas posibles de los solvatos de los compuestos de fórmula (I).
Los compuestos de fórmula (I) pueden estar en forma cristalina o amorfa. Además, algunas de las formas cristalinas de los compuestos de fórmula (I) pueden existir como polimorfos, que están incluidos dentro del alcance de la presente invención. Pueden caracterizarse y diferenciarse formas polimórficas de los compuestos de fórmula (I) usando una diversidad de técnicas analíticas convencionales, incluyendo, pero sin limitación, patrones de difracción de polvo de rayos X (XRPD), espectros infrarrojos (IR), espectros de Raman, calorimetría de barrido diferencial (DSC), análisis termogravimétrico (TGA) y resonancia magnética nuclear de estado sólido (RMNes).
Se apreciará a partir de lo anterior que dentro del alcance de la invención se incluyen solvatos, isómeros y formas polimórficas de los compuestos de fórmula (I) y sales de los mismos.
Los compuestos de fórmula (I) o sales de los mismos pueden prepararse por una diversidad de procedimientos, incluyendo química convencional. A continuación se exponen procedimientos sintéticos generales ilustrativos y
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en la que m, n, R1, R2, R6, R7, R9, R10, R11, R13, W, X, Y y Z son como se definen para un compuesto de fórmula (I); y R se selecciona entre -B(OH)2, -BF3K,
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H-R6 es un compuesto de fórmula (V) o un compuesto de fórmula (VI)
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en la que m, n, R7, R9, R10, R11, R12 y E son como se definen para un compuesto de fórmula (I).
Con respecto a las etapas mostradas en el Esquema 1, pueden utilizarse las siguientes condiciones de reacción.
La Etapa 1 puede realizarse mediante tratamiento con una base fuerte adecuada, tal como nBuLi, seguido de un agente de formilación adecuado, tal como N,N-dimetilformamida, en un disolvente adecuado, tal como THF, a una temperatura adecuada, tal como -78 ºC y durante un periodo de tiempo adecuado, tal como 3 horas.
La Etapa 2 puede realizarse mediante tratamiento con un agente de bromación adecuado, tal como nbromosuccinimida o Br2, en un disolvente adecuado, tal como THF, AcOH o CH3CN, a una temperatura y durante un periodo de tiempo adecuados, tales como temperatura ambiente cuando se usa NBS durante, por ejemplo 6 horas o a reflujo si se usa Br2, durante, por ejemplo 30 min.
la Etapa 3 puede realizarse mediante tratamiento con un agente de alquilación adecuado, tal como yodometano o yodoetano, en presencia de una base adecuada, por ejemplo Cs2CO3, K2CO3 o NaH, en un disolvente adecuado, tal como THF o DMF, a una temperatura adecuada, tal como temperatura ambiente durante un periodo de, por ejemplo una noche.
La Etapa 4 puede realizarse con un agente de reducción adecuado, tal como triacetoxiborohidruro sódico, complejo de 2-picolina borano o cianoborohidruro sódico, en presencia de un ácido adecuado, tal como ácido acético, en presencia de un disolvente adecuado, tal como metanol, DCM, 1,2-DCE, cloroformo, THF o éter dietílico, a una temperatura adecuada, tal como temperatura ambiente, 40 ºC o 50 ºC durante un periodo de reacción total de 1-72 h que incluye un periodo de 0-4 h antes de la adición del agente de reducción.
La Etapa 5 puede realizarse con un catalizador de paladio adecuado, tal como PdCl2(PPh3)2, Pd2(dba)3, PdCl2(dppf).DCM, Pd(OAc)2, Pd(PPh3)4 o PEPPSI, un aditivo adecuado si se requiere, tal como Cul, una base adecuada, tal como NaOtBu, KOtBu, Na2CO3, Cs2CO3, K3PO4 o K2CO3, en un disolvente adecuado, tal como 1,2-DME, 1,2-DME acuoso, etanol en tolueno, tolueno, THF, THF acuoso, isopropanol acuoso, DMF o 1,4-dioxano acuoso, a una temperatura adecuada, tal como 80-150 ºC, opcionalmente en un reactor de microondas, durante un periodo adecuado, tal como de 20 min a 20 h.
Cuando el grupo protector es BOC, la Etapa 6 puede realizarse en presencia de un ácido adecuado, tal como ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico, en un disolvente adecuado, tal como DCM o 1,4-dioxano, a una temperatura adecuada, tal como temperatura ambiente y durante un periodo de tiempo adecuado, tal como de 1 a 24 h.
La Etapa 7 puede realizarse mediante tratamiento con un agente de sulfonilación o acilación adecuado, tal como un cloruro de sulfonilo, un cloruro de acilo o un anhídrido de acilo, en presencia de una base adecuada, tal como piridina, piridina/DMAP o trietilamina, en un disolvente adecuado, tal como DCM, acetonitrilo o 1,2-DCE, a una temperatura adecuada, tal como temperatura ambiente o 40 ºC y durante un periodo de tiempo adecuado, tal como de 1 h a una noche.
Como alternativa, cuando R7 es alquilo C1-4, la Etapa 7 puede realizarse usando condiciones adecuadas para una reacción de aminación reductora. Por ejemplo, en presencia de un agente de reducción adecuado, tal como triacetoxiborohidruro sódico, complejo de 2-picolina borano o cianoborohidruro sódico, en presencia de un ácido adecuado, tal como ácido acético, en presencia de un disolvente adecuado, tal como metanol, DCM, 1,2-DCE, cloroformo, THF o éter dietílico, a una temperatura adecuada, tal como temperatura ambiente, 40 ºC o 50 ºC durante un periodo de reacción total de 1-72 h que incluye un periodo de 0-4 h antes de la adición del agente de reducción.
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H-R6 es un compuesto de fórmula (V) o un compuesto de fórmula (VI)
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Con respecto a las etapas mostradas en el Esquema 3, pueden utilizarse las siguientes condiciones de reacción.
5 La Etapa 1 puede realizarse con un catalizador de paladio adecuado, tal como PdCl2(PPh3)2, Pd2(dba)3, PdCl2(dppf).DCM, Pd(OAc)2, Pd(PPh3)4 o PEPPSI, un aditivo adecuado si se requiere, tal como Cul, una base adecuada, tal como NaOtBu, KOtBu, Na2CO3, Cs2CO3, K3PO4 o K2CO3, en un disolvente adecuado, tal como 1,2-DME, 1,2-DME acuoso, etanol en tolueno, tolueno, THF, THF acuoso, isopropanol acuoso, DMF o 1,4-dioxano acuoso, a una temperatura adecuada, tal como 80-150 ºC, opcionalmente en un reactor de microondas, durante un
10 periodo adecuado, tal como de 20 min a 20 h.
La Etapa 2 puede realizarse con un agente de reducción adecuado, tal como triacetoxiborohidruro sódico, complejo de 2-picolina borano o cianoborohidruro sódico, en presencia de un ácido adecuado, tal como ácido acético, en presencia de un disolvente adecuado, tal como metanol, DCM, 1,2-DCE, cloroformo, THF o éter dietílico, a una temperatura adecuada, tal como temperatura ambiente, 40 ºC o 50 ºC durante un periodo de reacción total de 1-72 h
15 que incluye un periodo de 0-4 h antes de la adición del agente de reducción.
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en la que R1, R2, R6, W, X, Y y Z son como se definen para un compuesto de fórmula (I); y R se selecciona entre B(OH)2, -BF3K,
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amonio 10 mM en agua ajustado a pH 10 con una solución de amoniaco y acetonitrilo. Las fracciones adecuadas se combinaron y el disolvente se evaporó en una centrífuga de vacío para dar los productos de aminación reductora (Intermedios 71-82) que se usaron todos en la siguiente etapa.
Intermedio
NHR’R" mmoles de NHR’R" Proveedor de NHR’R"
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4-((7-(3,4-dimetoxifenil)-5-metil-4-oxo4,5-dihidrotieno[3,2-c]piridin-2-il)metil)3-metilpiperazin-1-carboxilato de (R)terc-butilo 3-metilpiperazin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo 0,514 Aldrich
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3-carbamoil-4-((7-(3,4dimetoxifenil)-5-metil-4-oxo-4,5dihidrotieno[3,2-c]piridin-2il)metil)piperazin-1-carboxilato de (R)terc-butilo 3-carbamoilpiperazin-1carboxilato de (R)-terc-butilo 0,515 Ennona Med Chem Group
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4-((7-(3,4-dimetoxifenil)-5-metil-4oxo-4,5-dihidrotieno[3,2-c]piridin-2il)metil)-2-metilpiperazin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo 2-metilpiperazin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo 0,514 Insight Chem
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4-((7-(3,4-dimetoxifenil)-5-metil-4-oxo4,5-dihidrotieno[3,2-c]piridin-2il)metil)piperazin-1,3-dicarboxilato de 1terc-butil 3-metilo piperazin-1,3-dicarboxilato de 1-terc-butil 3-metilo 0,516 AstaTech
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Intermedio
NHR’R" mmoles de NHR’R" Proveedor de NHR’R"
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4-((7-(3,4-dimetoxifenil)-5-metil-4oxo-4,5-dihidrotieno[3,2-c]piridin-2il)metil)-3,5-dimetilpiperazin-1carboxilato de (3R,5S)-terc-butilo 3,5-dimetilpiperazin-1carboxilato de cis-terc-butilo 0,518 Manchester Organic
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2-butil-4-((7-(3,4-dimetoxifenil)-5metil-4-oxo-4,5-dihidrotieno[3,2c]piridin-2-il)metil)piperazin-1carboxilato de (R)-terc-butilo 2-butilpiperazin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo 0,516 Activate
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4-((7-(3,4-dimetoxifenil)-5-metil-4-oxo4,5-dihidrotieno[3,2-c]piridin-2-il)metil)2-etilpiperazin-1-carboxilato de (S)-tercbutilo 2-etilpiperazin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo 0,518 Atlantic
78
4-(((7-(3,4-dimetoxifenil)-5-metil-4oxo-4,5-dihidrotieno[3,2-c]piridin-2il)metil)amino)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo 4-aminopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo 0,514 Aldrich
79 (continuación)
Intermedio
NHR’R" mmoles de NHR’R" Proveedor de NHR’R"
79
4-((7-(3,4-dimetoxifenil)-5-metil-4oxo-4,5-dihidrotieno[3,2-c]piridin-2il)metil)-3-metilpiperazin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo 3-metilpiperazin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo 0,514 CNH Technologies
80
(1-((7-(3,4-dimetoxifenil)-5-metil-4oxo-4,5-dihidrotieno[3,2-c]piridin-2il)metil)pirrolidin-3-il)carbamato de tercbutilo pirrolidin-3-ilcarbamato de tercbutilo 0,515 Tokyo Chemical Industry Co. Ltd
imagen79
81
(1-((7-(3,4-dimetoxifenil)-5-metil-4oxo-4,5-dihidrotieno[3,2-c]piridin-2il)metil)piperidin-4-il)carbamato de tercbutilo piperidin-4-ilcarbamato de tercbutilo 0,514 Aldrich
82
(2-(((7-(3,4-dimetoxifenil)-5-metil-4oxo-4,5-dihidrotieno[3,2-c]piridin-2il)metil)(metil)amino)etil)carbamato de terc-butilo (2-(metilamino)etil)carbamato de terc-butilo 0,517 KaironKem
80
imagen80
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imagen87
Las fracciones adecuadas se combinaron y se concentraron al vacío para dar el compuesto del título en forma de un aceite transparente (239 mg, 60,8 %).CLEM (2 min, Ácido fórmico): Tr = 1,03 min, MH+ = 228/230.
Intermedio 107: 2-Etoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina
imagen88
5
Una mezcla de 4-bromo-2-etoxipiridina (150 mg, 0,742 mmol), bis(pinacolato)diboro (754 mg, 2,97 mmol), PdCl2(dppf) (54,3 mg, 0,074 mmol) y acetato potásico (291 mg, 2,97 mmol) en 1,4-dioxano (3 ml) se calentó en un microondas a 110 ºC durante 2 x 30 min. La reacción se diluyó con EtOAc y se filtró a través de una columna de Celite. El filtrado se evaporó para dar un residuo de color pardo.
10 Este material en bruto se usó en etapas posteriores si purificación adicional y se asumió que el rendimiento era del 100 % (0,742 mmol, 185 mg).CLEM (2 min, Ácido fórmico): Tr = 0,43 min, MH+ = 168 coherente con hidrólisis a ácido borónico en condiciones de CLEM.
Intermedios 108-115
15 Los intermedios de éster de boronato en la siguiente tabla se prepararon de una manera similar a la descrita para el Intermedio 107 y se usaron en bruto en etapas posteriores asumiendo una conversión del 100 % en el producto de éster de boronato. El procedimiento de CLEM usando ácido fórmico muestra ácido borónico formado en condiciones ácidas en todos los casos.
imagen89
Intermedio
Material de partida R Temp. ºC Tiempo min Tr de CLEM min MH+
108
Intermedio 97 110 30 0,61 194
109
Intermedio 98 100 30 0,34 237
110
Intermedio 99 100 30 0,44 198
89 (continuación)
Intermedio
Material de partida R Temp. ºC Tiempo min Tr de CLEM min MH+
111
Intermedio 100 100 30 0,35 194
112
comercial 110 30 0,35 154
113
Intermedio 101 100 30 0,34 195
114
Intermedio 103 100 30 0,37 207
115
Intermedio 104 100 30 0,37 195
Intermedio 116: 1-(2-((4-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)oxi)etil)pirrolidin-2-ona
imagen90
A una suspensión agitada de 1-(2-((4-bromopiridin-2-il)oxi)etil)pirrolidin-2-ona (Intermedio 105) (490 mg, 1,718 5 mmol), 4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-octametil-2,2’-bi(1,3,2-dioxaborolano) (873 mg, 3,44 mmol) y acetato potásico (506 mg, 5,16 mmol) se añadió PdCl2(dppf) (126 mg, 0,172 mmol).
La mezcla se puso en un vial para microondas y se calentó en un reactor de microondas Biotage Initiator a 100 ºC durante 1 h. La mezcla se diluyó in acetato de etilo y se filtró a través de un cartucho de Celite (10 g). El disolvente se evaporó para dar un aceite de color pardo (1,35 g, 4,06 mmol, 236 %). Este material en bruto se usó en la
10 siguiente etapa sin purificación adicional: conversión del 100 % asumida, por tanto la pureza máxima del material en bruto es del 42 %. CLEM (2 min, Ácido fórmico): Tr = 0,46 min, MH+ = 251 coherente con hidrólisis en ácido borónico en condiciones de CLEM. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ-ppm 8,15 (1H, d), 7,19 (1H, d), 7,12 (1H, s), 4,42 (2H, t), 3,67 (2H, t), 3,53 (2H, t), 2,38 (2H, t), 2,00 (2H, m), 1,34 (12H, s).
15
90
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imagen147
imagen148
(continuación)
Ej. N.º
Nombre Estructura Masa (mg) % de rendimiento MH+ TR (min)
94
(S)-7-(3,4-dimetoxifenil)-5-metil-2-((3metilpiperazin-1-il)metil)tieno[3,2-c]piridin4(5H)-ona 37 38 414 0,78
95
1-((7-(3,4-dimetoxifenil)-5-metil-4-oxo4,5-dihidrotieno[3,2-c]piridin-2il)metil)piperazin-2-carboxilato de metilo imagen149 24 24 458 0,81
96
7-(3,4-dimetoxifenil)-2-((cis-2,6dimetilpiperazin-1-il)metil)-5metiltieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ona 11 14 428 0,80
97*
(R)-2-((3-butilpiperazin-1-il)metil)-7-(3,4dimetoxifenil)-5-metiltieno[3,2-c]piridin4(5H)-ona 32 29 456 0,99
98
(S)-7-(3,4-dimetoxifenil)-2-((3etilpiperazin-1-il)metil)-5-metiltieno[3,2c]piridin-4(5H)-ona 38 38 428 0,84
99
7-(3,4-dimetoxifenil)-5-metil-2-((piperidin-4-ilamino)metil)tieno[3,2-c]piridin-4(5H)ona 18 19 414 0,72
100
(S)-7-(3,4-dimetoxifenil)-5-metil-2-((2metilpiperazin-1-il)metil)tieno[3,2-c]piridin4(5H)-ona 30 32 414 0,78
149 (continuación)
Ej. N.º
Nombre Estructura Masa (mg) % de rendimiento MH+ TR (min)
101
2-((3-aminopirrolidin-1-il)metil)-7-(3,4dimetoxifenil)-5-metiltieno[3,2-c]piridin4(5H)-ona 37 40 400 0,75
102
2-((4-aminopiperidin-1-il)metil)-7-(3,4dimetoxifenil)-5-metiltieno[3,2-c]piridin4(5H)-ona 33 35 414 0,75
103*
2-(((2-aminoetil)(metil)amino)metil)-7(3,4-dimetoxifenil)-5-metiltieno[3,2c]piridin-4(5H)-ona imagen150 16 17 388 0,75
Todas las CLEM se realizaron usando el procedimiento de pH alto. *Nota, el Ejemplo 97 y el Ejemplo 103 se sometieron a purificación adicional mediante MDAP en una columna Xbridge C18 usando un gradiente de disolventes de carbonato de amonio 10 mM en agua ajustado a pH10 con una solución de amoniaco y acetonitrilo.

Ejemplos 104 -110
Los residuos para los Ejemplos 92, 94, 95, 97, 98, 100 y 101 (véase la tabla posterior para pesos) se disolvieron en DCM (0,2 ml) y piridina (0,2 ml). Las soluciones se trataron con cloruro de metanosulfonilo (véase la tabla posterior para volúmenes) y las mezclas de reacción se dejaron reposar a ta en recipientes cerrados durante 5 h. Las mezclas
5 de reacción en una centrifugadora al vacío y se repartieron entre DCM (2 ml) y agua (2 ml). Las fases orgánicas se secaron a través de fritas hidrófobas y el disolvente se evaporó en una corriente de nitrógeno. Los residuos se purificaron por MDAP en una columna Xbridge C18 usando un gradiente de disolventes de carbonato de amonio 10 mM en agua ajustado a pH 10 con una solución de amoniaco y acetonitrilo para dar los productos de sulfonamida.
10
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imagen165
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continuación.
Una alícuota (0,4 ml, 0,1 mmol) de solución madre de N-(4-(2-(bromometil)-5-metil-4-oxo-4,5-dihidrotieno[3,2c]piridin-7-il)piridin-2-il)acetamida (Intermedio 94) en DMSO (706 mg, 1,8 mmol en 7,2 ml) se dispensó a cada uno de un conjunto de aminas pesadas previamente adecuadas (0,120 mmol) en viales de microondas. Finalmente, se añadió carbonato potásico (0,041 g, 0,300 mmol) a cada vial y las reacciones se cerraron herméticamente y se calentaron en un reactor de microondas a 110 ºC durante 30 min. Después de enfriar las reacciones, las muestras se purificaron por MDAP en una columna Xbridge usando MeCN/agua con un modificador de carbonato de amonio. El disolvente se retiró en una corriente de nitrógeno para dar el producto requerido. CLEM (2 min, pH alto).
imagen167
Ejemplo
Nombre R TR min MH+
141
N-(4-(2-((3-isopropilmorfolino)metil)-5-metil-4-oxo-4,5dihidrotieno[3,2-c]piridin-7-il)piridin-2-il)acetamida 0,52 441
142
(R)-N-(4-(2-((3-fluoropirrolidin-1-il)metil)-5-metil-4-oxo-4,5dihidrotieno[3,2-c]piridin-7-il)piridin-2-il)acetamida 0,43 401
143
(R)-N-(4-(2-((3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)-5-metil-4-oxo-4,5dihidrotieno[3,2-c]piridin-7-il)piridin-2-il)acetamida 0,41 399
144
N-(4-(2-((3-fluoropiperidin-1-il)metil)-5-metil-4-oxo-4,5dihidrotieno[3,2-c]piridin-7-il)piridin-2-il)acetamida 0,44 415
145
N-(4-(5-metil-4-oxo-2-((3-(trifluorometil)pirrolidin-1-il)metil)-4,5dihidrotieno[3,2-c]piridin-7-il)piridin-2-il)acetamida 0,52 451
146
1-((7-(2-acetamidopiridin-4-il)-5-metil-4-oxo-4,5-dihidrotieno[3,2c]piridin-2-il)metil)piperidin-2-carboxamida 0,43 440
147
N-(4-(5-metil-2-((2-metilmorfolino)metil)-4-oxo-4,5dihidrotieno[3,2-c]piridin-7-il)piridin-2-il)acetamida 0,46 413
167 (continuación)
Ejemplo
Nombre R TR min MH+
148
N-(4-(2-((2,6-dimetilmorfolino)metil)-5-metil-4-oxo-4,5dihidrotieno[3,2-c]piridin-7-il)piridin-2-il)acetamida 0,49 427
149
N-(4-(2-((3,5-dimetilmorfolino)metil)-5-metil-4-oxo-4,5dihidrotieno[3,2-c]piridin-7-il)piridin-2-il)acetamida imagen168 0,47 427
150
N-(4-(2-(((3R,5S)-3,5-dimetilmorfolino)metil)-5-metil-4-oxo-4,5dihidrotieno[3,2-c]piridin-7-il)piridin-2-il)acetamida 0,46 427
151
N-(4-(2-(((2R,3R)-2,3-dimetilmorfolino)metil)-5-metil-4-oxo-4,5dihidrotieno[3,2-c]piridin-7-il)piridin-2-il)acetamida 0,47 427
152
N-(4-(2-((3-fluoropirrolidin-1-il)metil)-5-metil-4-oxo-4,5dihidrotieno[3,2-c]piridin-7-il)piridin-2-il)acetamida 0,43 401
153
N-(4-(2-(((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)metil)-5-metil-4-oxo-4,5dihidrotieno[3,2-c]piridin-7-il)piridin-2-il)acetamida 0,49 427
154
N-(4-(5-metil-4-oxo-2-((2-(trifluorometil)pirrolidin-1-il)metil)-4,5dihidrotieno[3,2-c]piridin-7-il)piridin-2-il)acetamida 0,90 451
155
N-(4-(2-((2,5-dimetilmorfolino)metil)-5-metil-4-oxo-4,5dihidrotieno[3,2-c]piridin-7-il)piridin-2-il)acetamida 0,48 427
Ejemplo 144: N-(4-(2-((3-fluoropiperidin-1-il)metil)-5-metil-4-oxo-4,5-dihidrotieno[3,2-c]piridin-7-il)piridin-2il)acetamida
imagen169
168
imagen170
(continuación)
Ejemplo
Nombre Producto TR min MH+
158
(R)-N-(4-(2-((3-hidroxipiperidin-1-il)metil)-5-metil-4-oxo-4,5dihidrotieno[3,2-c]piridin-7-il)piridin-2-il)acetamida 0,43 413
159
(S)-N-(4-(2-((3-fluoropirrolidin-1-il)metil)-5-metil-4-oxo-4,5dihidrotieno[3,2-c]piridin-7-il)piridin-2-il)acetamida 0,44 401
160
N-(4-(2-((3-metoxipiperidin-1-il)metil)-5-metil-4-oxo-4,5dihidrotieno[3,2-c]piridin-7-il)piridin-2-il)acetamida imagen171 0,48 427
161*
N-(4-(2-((3-hidroxiazetidin-1-il)metil)-5-metil-4-oxo-4,5dihidrotieno[3,2-c]piridin-7-il)piridin-2-il)acetamida 0,42 385
Ejemplo 162: N-(4-(2-((3,3-difluoropiperidin-1-il)metil)-5-metil-4-oxo-4,5-dihidrotieno[3,2-c]piridin-7-il)piridin-2il)acetamida
imagen172
5 Se disolvieron 7-bromo-2-((3,3-difluoropiperidin-1-il)metil)-5-metiltieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ona (Intermedio 95) (100 mg, 0,265 mmol), N-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)acetamida (104 mg, 0,398 mmol), carbonato potásico (183 mg, 1,325 mmol) y cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (9,30 mg, 0,013 mmol) en etanol (2 ml) y tolueno (2 ml) y se calentaron en un reactor de microondas durante 20 min a 120 ºC. Se añadió EtOAc (20 ml), la mezcla se secó sobre MgSO4, se filtró y el disolvente se evaporó. El producto en bruto se disolvió en una
10 pequeña cantidad de DCM y se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando MeOH al 05 %/DCM. Las fracciones adecuadas se combinaron y se evaporaron al vacío para dar un aceite de color amarillo. Este se trituró con éter dietílico para dar el compuesto del título (59 mg, 0,136 mmol, rendimiento del 51,5 %) en forma de un sólido de color amarillo. CLEM (2 min, pH alto): Tr = 0,89 min, MH+= 433.
15
170
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imagen185
(continuación)
Ejemplo N.º
Estructura Nombre
193
5-metil-7-(5-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)piridin-3-il)-2-((2,2,4trimetilpiperazin-1-il)metil)tieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ona
194
imagen186 N-(3-(5-metil-2-((2-metilpirrolidin-1-il)metil)-4-oxo-4,5dihidrotieno[3,2-c]piridin-7-il)fenil)acetamida
195
N-(4-(2-((2,3-dimetilpiperidin-1-il)metil)-5-metil-4-oxo-4,5dihidrotieno[3,2-c]piridin-7-il)piridin-2-il)acetamida
196
N-(4-(5-metil-4-oxo-2-(piperidin-1-ilmetil)-4,5-dihidrotieno[3,2c]piridin-7-il)piridin-2-il)acetamida
197
clorhidrato de 1-((7-(3,4-dimetoxifenil)-5-metil-4-oxo-4,5dihidrotieno[3,2-c]piridin-2-il)metil)-N,N,3-trimetilpiperidin-3carboxamida
207
4-(2-(((2-hidroxietil)(metil)amino)metil)-5-metil-4-oxo-4,5dihidrotieno[3,2-c]piridin-7-il)-2-(trifluorometil)benzonitrilo
184
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Claims (5)

  1. imagen1
    imagen2
    imagen3
    imagen4
    imagen5
    5-metil-2-((4-metil-1,4-diazepan-1-il)metil)-7-(3-((piridin-2-ilmetil)amino) fenil)tieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ona; N-(3-(2-((1,4-diazepan-1-il)metil)-5-metil-4-oxo-4,5-dihidrotieno[3,2-c]piridin-7-il)fenil)picolinamida; 2-((4-acetil-2-metilpiperazin-1-il)metil)-5-metil-7-(2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)piridin-4-il)tieno[3,2-c]piridin4(5H)-ona;
    5 5-metil-2-((2-oxopiperazin-1-il)metil)-7-(2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)piridin-4-il)tieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ona; 5-metil-2-((4-metil-2-oxopiperazin-1-il)metil)-7-(2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)piridin-4-il)tieno[3,2-c]piridin4(5H)-ona; 7-(3-(dimetilamino)fenil)-2-(((2-hidroxietil)(metil)amino)metil)-5-metiltieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ona; 7-(3,4-diclorofenil)-2-(((2-hidroxietil)(metil)amino)metil)-5-metiltieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ona;
    10 4-(2-(((2-hidroxietil)(metil)amino)metil)-5-metil-4-oxo-4,5-dihidrotieno[3,2-c]piridin-7-il)-2-(trifluorometil)benzonitrilo;
    o una sal del mismo.
  2. 12.
    Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-11 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  3. 13.
    Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente
    15 aceptable del mismo tal como se define en la reivindicación 12 y uno o varios vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables.
  4. 14.
    Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tal como se define en la reivindicación 12, para su uso en terapia.
  5. 15.
    Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tal como se define en la
    20 reivindicación 12, para su uso en el tratamiento de enfermedades o afecciones seleccionadas de infecciones víricas, cáncer, afecciones autoinmunes y/o inflamatorias agudas o crónicas y enfermedades o afecciones que implican respuestas inflamatorias a infecciones con bacterias, virus, hongos, parásitos o sus toxinas.
    197
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