JP2023513794A - Ulk1/2の阻害剤およびその使用方法 - Google Patents
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Abstract
本開示は、がんを含むULK媒介性疾患の処置および予防における化合物、組成物、製剤およびそれらの使用方法を対象とする。
Description
関連出願の相互参照
本出願は、2020年2月14日出願の「Inhibitors of ULK1/2 and Methods of Using Same(ULK1/2の阻害剤およびその使用方法)」と題する米国仮特許出願第62/977,040号に対する優先権を主張し、その開示は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本出願は、2020年2月14日出願の「Inhibitors of ULK1/2 and Methods of Using Same(ULK1/2の阻害剤およびその使用方法)」と題する米国仮特許出願第62/977,040号に対する優先権を主張し、その開示は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
連邦政府支援研究に関する声明
本発明は、NIH/NCIにより付与されたT32助成金番号1T32CA211036に基づく政府の支援によってなされたものである。政府は、本発明に特定の権利を有する。
本発明は、NIH/NCIにより付与されたT32助成金番号1T32CA211036に基づく政府の支援によってなされたものである。政府は、本発明に特定の権利を有する。
オートファジーは、損傷したタンパク質、タンパク質複合体およびオルガネラの排除のための中心的な細胞機構である。この保存されたプロセスは、胚発生中の適切な細胞および組織の恒常性ならびに病原体に対する防御に必要であることに加えて、栄養素欠乏およびその他のストレスに対する細胞の応答において重要な役割を果たす。オートファジー経路における欠陥は、感染症、神経変性障害およびがんを含むある特定のヒト病状に関連している。これらの高度に保存された基本的な細胞機能にもかかわらず、オートファジーが異なるカーゴについてどのように始動されるかという分子のおよび生化学的詳細、ならびにリソソームとの最終的な融合のためのオートファゴソーム始動から始まるステップの調整は、あまり理解されないままである
本明細書で提供されるのは、unc-51様オートファジー活性化キナーゼ(ULK)タンパク質の阻害剤である。いくつかの実施形態では、阻害剤はULK1を阻害する。いくつかの実施形態では、阻害剤はULK1に特異的である。いくつかの実施形態では、阻害剤はULK1およびULK2の両方を阻害する。場合によっては、本明細書で提供される阻害剤は、がんを含む種々の疾患の処置に有用である。
多くの場合には、ULK1およびULK2は、哺乳動物細胞におけるオートファジーを制御する重要なタンパク質である。ある特定の場合には、ULK1およびULK2は、いくつかの上流シグナルによる栄養欠乏の条件下で活性化され、その後にオートファジーの始動が続く。オートファジーの始動におけるULK1およびULK2の要件は、栄養欠乏との関係において研究されている。ULK1は、オートファジーにとって最も重要であるように見えるが、場合によっては、ULK1およびULK2は、高い機能的冗長性を示す。ULK1とULK2のキナーゼドメインは、78%の配列相同性を共有しており、場合によっては、ULK2がULK1の損失を補償し得ることを示唆している。場合によっては、ULK1とULK2の両方が阻害されている場合にのみ、栄養素依存性オートファジーが排除されることがある。場合によっては、例えば、治療的利益を提供するのに、本明細書で提供される任意の方法などで、がん細胞におけるオートファジーを正常化するのに、または他の有益な結果を提供するのに、ULK1のみの阻害で十分である。その他の場合には、ULK1およびULK2の阻害は、腫瘍縮小、腫瘍細胞死、または腫瘍増殖速度の低下などの治療的利益をもたらす。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物はULKの阻害剤である。いくつかの実施形態では、化合物は、ULK1を阻害する。いくつかの実施形態では、化合物は、ULK1に特異的である。いくつかの実施形態では、化合物は、ULK1およびULK2の両方を阻害する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される疾患は、ULK1に特異的な阻害剤で処置可能である。場合によっては、ULK2は、ULK1機能の損失を補償することがある。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される疾患は、ULK1とULK2の両方を阻害する化合物による処置を必要とする。
本明細書において、ある特定の実施形態で提供されるのは、ULK阻害剤として有用な化合物である。いくつかの実施形態では、化合物は、がんを含む種々の疾患の処置に有用である。一態様では、本開示は、式(IA):
(式中、
R1Aは、H、ハロゲン、または置換もしくは非置換アルキルであり;
R2Aは、H、ハロアルキル、-C(=O)RA、NH2、またはハロゲンであり;
XAは、-NR3AR4Aまたは-OR4Aであり;
R3Aは、H、置換もしくは非置換アルキル、または複素環を形成するR4A上の置換基との結合であり;
R4Aは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり;
R4Aのアリールまたはヘテロアリールは、1つもしくは複数のハロゲン、-CN、-ORA、-SRA、-NO2、-NRARA、-NRAS(=O)2RA、-C(=O)RA、-OC(=O)RA、-C(=O)C(=O)RA、-C(=O)ORA、-C(=O)NRAORA、-OC(=O)ORA、-C(=O)NRARA、-OC(=O)NRARA、-NRAC(=O)NRARA、-NRAS(=O)2NRARA、-NRAC(=O)RA、-NRAC(=O)ORA、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールで任意選択で(optionally)置換されており;
R4Aのシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、1つもしくは複数のハロゲン、-CN、-ORA、-SRA、-S(=O)RA、-S(=O)2RA、-NO2、-NRARA、-NRAS(=O)2RA、-S(=O)2NRARA、-C(=O)RA、-OC(=O)RA、-C(=O)C(=O)RA、-C(=O)ORA、-C(=O)NRAORA、-OC(=O)ORA、-OC(=O)NRARA、-NRAC(=O)NRARA、-NRAS(=O)2NRARA、-NRAC(=O)RA、-NRAC(=O)ORA、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールで任意選択で置換されており;
各R5Aは独立して、ハロゲン、-CN、-ORA、-SRA、-S(=O)RA、-S(=O)2RA、-NO2、-NRARA、-NRAS(=O)2RA、-S(=O)2NRARA、-C(=O)RA、-OC(=O)RA、-C(=O)C(=O)RA、-C(=O)ORA、-C(=O)NRAORA、-OC(=O)ORA、-C(=O)NRARA、-OC(=O)NRARA、-NRAC(=O)NRARA、-NRAS(=O)2NRARA、-NRAC(=O)RA、-NRAC(=O)ORA、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
R6Aは、H、または置換もしくは非置換アルキルであり;
R7Aは、H、-S(=O)RA、-S(=O)2RA 、-S(=O)2NRARA、-C(=O)NRARA、-C(=O)R71A、-C(=O)C(=O)RA、-C(=O)OR72A、-C(=O)NRAORA、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルであり;
各R10AおよびR11Aは、独立して、H、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、ハロゲンであるか、あるいは同じ原子上のR10AとR11Aが結合してシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルを形成するか、あるいは同じ原子上のR10AとR11Aが一緒になってオキソを形成し;
R71Aは、H、-CN、置換もしくは非置換メチル、置換もしくは非置換エチル、置換もしくは非置換C3~C10アルキル、置換もしくは非置換C4~C10シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換であり;
R72Aは、H、-CN、置換もしくは非置換メチル、置換もしくは非置換エチル、直鎖C3~C5アルキル、置換もしくは非置換C3~C10シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
各RAは独立して、H、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
nAは、1または2であり;
mAは、1または2であり;ここで、nとmの合計は2または3であり;
pAは、0~3の整数であり;
縮合環系の窒素は、任意選択でC1~C6アルキルで四級化されている)
の構造を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩、を提供する。
(式中、
R1Aは、H、ハロゲン、または置換もしくは非置換アルキルであり;
R2Aは、H、ハロアルキル、-C(=O)RA、NH2、またはハロゲンであり;
XAは、-NR3AR4Aまたは-OR4Aであり;
R3Aは、H、置換もしくは非置換アルキル、または複素環を形成するR4A上の置換基との結合であり;
R4Aは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり;
R4Aのアリールまたはヘテロアリールは、1つもしくは複数のハロゲン、-CN、-ORA、-SRA、-NO2、-NRARA、-NRAS(=O)2RA、-C(=O)RA、-OC(=O)RA、-C(=O)C(=O)RA、-C(=O)ORA、-C(=O)NRAORA、-OC(=O)ORA、-C(=O)NRARA、-OC(=O)NRARA、-NRAC(=O)NRARA、-NRAS(=O)2NRARA、-NRAC(=O)RA、-NRAC(=O)ORA、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールで任意選択で(optionally)置換されており;
R4Aのシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、1つもしくは複数のハロゲン、-CN、-ORA、-SRA、-S(=O)RA、-S(=O)2RA、-NO2、-NRARA、-NRAS(=O)2RA、-S(=O)2NRARA、-C(=O)RA、-OC(=O)RA、-C(=O)C(=O)RA、-C(=O)ORA、-C(=O)NRAORA、-OC(=O)ORA、-OC(=O)NRARA、-NRAC(=O)NRARA、-NRAS(=O)2NRARA、-NRAC(=O)RA、-NRAC(=O)ORA、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールで任意選択で置換されており;
各R5Aは独立して、ハロゲン、-CN、-ORA、-SRA、-S(=O)RA、-S(=O)2RA、-NO2、-NRARA、-NRAS(=O)2RA、-S(=O)2NRARA、-C(=O)RA、-OC(=O)RA、-C(=O)C(=O)RA、-C(=O)ORA、-C(=O)NRAORA、-OC(=O)ORA、-C(=O)NRARA、-OC(=O)NRARA、-NRAC(=O)NRARA、-NRAS(=O)2NRARA、-NRAC(=O)RA、-NRAC(=O)ORA、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
R6Aは、H、または置換もしくは非置換アルキルであり;
R7Aは、H、-S(=O)RA、-S(=O)2RA 、-S(=O)2NRARA、-C(=O)NRARA、-C(=O)R71A、-C(=O)C(=O)RA、-C(=O)OR72A、-C(=O)NRAORA、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルであり;
各R10AおよびR11Aは、独立して、H、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、ハロゲンであるか、あるいは同じ原子上のR10AとR11Aが結合してシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルを形成するか、あるいは同じ原子上のR10AとR11Aが一緒になってオキソを形成し;
R71Aは、H、-CN、置換もしくは非置換メチル、置換もしくは非置換エチル、置換もしくは非置換C3~C10アルキル、置換もしくは非置換C4~C10シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換であり;
R72Aは、H、-CN、置換もしくは非置換メチル、置換もしくは非置換エチル、直鎖C3~C5アルキル、置換もしくは非置換C3~C10シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
各RAは独立して、H、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
nAは、1または2であり;
mAは、1または2であり;ここで、nとmの合計は2または3であり;
pAは、0~3の整数であり;
縮合環系の窒素は、任意選択でC1~C6アルキルで四級化されている)
の構造を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩、を提供する。
いくつかの実施形態では、R1Aは、H、ハロゲン、またはC1~C6アルキルである。いくつかの実施形態では、R1Aは、Hまたはフッ素である。いくつかの実施形態では、R1Aは、Hである。
いくつかの実施形態では、R2Aは、H、C1~C6ハロアルキル、またはハロゲンである。いくつかの実施形態では、R2Aは、-CF3、またはハロゲンである。いくつかの実施形態では、R2Aは、-CF3、-Cl、または-Brである。いくつかの実施形態では、R2Aは、-CF3である。いくつかの実施形態では、R2Aは、Brである。
いくつかの実施形態では、XAは、-NR3AR4Aである。いくつかの実施形態では、R3Aは、H、またはC1~C6アルキルである。いくつかの実施形態では、R3Aは、Hまたは-CH3である。いくつかの実施形態では、R3Aは、Hである。
いくつかの実施形態では、R4Aはアリールまたはヘテロアリールであり、R4Aのアリールまたはヘテロアリールは、1つもしくは複数のハロゲン、-CN、-ORA、-SRA、-NO2、-NRARA、-NRAS(=O)2RA、-C(=O)RA、-OC(=O)RA、-C(=O)C(=O)RA、-C(=O)ORA、-C(=O)NRAORA、-OC(=O)ORA、-C(=O)NRARA、-OC(=O)NRARA、-NRAC(=O)NRARA、-NRAS(=O)2NRARA、-NRAC(=O)RA、-NRAC(=O)ORA、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルで任意選択で置換されている。いくつかの実施形態では、R4Aはアリールまたはヘテロアリールであり、R4Aのアリールまたはヘテロアリールは、1つもしくは複数のハロゲン、-CN、-ORA、-NRARA、-C(=O)RA、-OC(=O)RA、-C(=O)C(=O)RA、-C(=O)ORA、-C(=O)NRAORA、-OC(=O)ORA、-C(=O)NRARA、-OC(=O)NRARA、-NRAC(=O)NRARA、-NRAC(=O)RA、-NRAC(=O)ORA、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルで任意選択で置換されている。いくつかの実施形態では、R4Aは、アリールまたはヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、R4Aのアリールまたはヘテロアリールは、1つもしくは複数のハロゲン、-CN、-ORA、-NRARA、-C(=O)RA、-OC(=O)RA、-C(=O)ORA、-C(=O)NRAORA、-C(=O)NRARA、-NRAC(=O)RA、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルで任意選択で置換されている。いくつかの実施形態では、R4Aはアリールまたはヘテロアリールであり、R4Aのアリールまたはヘテロアリールは、1つもしくは複数のハロゲン、-ORA、-C(=O)RA、-C(=O)NRARA、-NRAC(=O)RA、または置換もしくは非置換アルキルで任意選択で置換されている。いくつかの実施形態では、R4Aはアリールまたはヘテロアリールであり、R4Aのアリールまたはヘテロアリールは、1つもしくは複数のハロゲン、-ORA、-C(=O)NRARA、または置換もしくは非置換アルキルで任意選択で置換されている。いくつかの実施形態では、R4Aは、6員アリールまたはヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、R4Aは、フェニル、ピリジル、またはピリミジニルである。いくつかの実施形態では、R4Aは、フェニルである。いくつかの実施形態では、R4Aは、
で置換されたフェニルである。
で置換されたフェニルである。
いくつかの実施形態では、R4Aは、1つもしくは複数のハロゲン、-CN、-ORA、-NRARA、-C(=O)RA、-OC(=O)RA、-C(=O)C(=O)RA、-C(=O)ORA、-C(=O)NRAORA、-OC(=O)ORA、-C(=O)NRARA、-OC(=O)NRARA、-NRAC(=O)NRARA、-NRAC(=O)RA、-NRAC(=O)ORA、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルで任意選択で置換されたシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、R4Aは、1つもしくは複数のハロゲン、-CN、-ORA、-NRARA、-C(=O)RA、-OC(=O)RA、-C(=O)C(=O)RA、-C(=O)ORA、-C(=O)NRAORA、-OC(=O)ORA、-C(=O)NRARA、-OC(=O)NRARA、-NRAC(=O)NRARA、-NRAC(=O)RA、-NRAC(=O)ORA、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルで任意選択で置換されたシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、R4Aは、1つもしくは複数のハロゲン、-CN、-ORA、-NRARA、-C(=O)RA、-OC(=O)RA、-C(=O)C(=O)RA、-C(=O)ORA、-C(=O)NRAORA、-OC(=O)ORA、-C(=O)NRARA、-OC(=O)NRARA、-NRAC(=O)NRARA、-NRAC(=O)RA、-NRAC(=O)ORA、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルで任意選択で置換されたシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。いくつかの実施形態では、R4Aは、1つもしくは複数のハロゲン、-CN、-ORA、-NRARA、-C(=O)RA、-OC(=O)RA、-C(=O)C(=O)RA、-C(=O)ORA、-C(=O)NRAORA、-OC(=O)ORA、-C(=O)NRARA、-OC(=O)NRARA、-NRAC(=O)NRARA、-NRAC(=O)RA、-NRAC(=O)ORA、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルで任意選択で置換されたシクロプロピルである。いくつかの実施形態では、R4Aは、1つもしくは複数のハロゲン、-ORA、-C(=O)RA、-C(=O)ORA、-C(=O)NRARA、または置換もしくは非置換アルキルで任意選択で置換されたシクロプロピルである。いくつかの実施形態では、R4Aは、1つもしくは複数の-ORAまたは置換もしくは非置換アルキルで任意選択で置換されたシクロプロピルである。いくつかの実施形態では、R4Aは、OHまたはC1~C6アルキルで任意選択で置換されたシクロプロピルである。いくつかの実施形態では、R4Aは、非置換シクロプロピルである。
いくつかの実施形態では、各R5Aは独立して、ハロゲン、-CN、-ORA、-NRARA、-C(=O)RA、-OC(=O)RA、-C(=O)ORA、-C(=O)NRAORA、-OC(=O)ORA、-C(=O)NRARA、-OC(=O)NRARA、-NRAC(=O)NRARA、-NRAS(=O)2NRARA、-NRAC(=O)RA、-NRAC(=O)ORA、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、各R5Aは独立して、ハロゲン、-CN、-ORA、-NRARA、-C(=O)RA、-OC(=O)RA、-C(=O)ORA、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、各R5Aは独立して、ハロゲン、-ORA、-NRARA、または非置換C1~C6アルキルである。
いくつかの実施形態では、pAは、0または1である。いくつかの実施形態では、pAは、0である。
いくつかの実施形態では、R6Aは、Hまたは-CH3である。いくつかの実施形態では、R6Aは、Hである。
いくつかの実施形態では、R7Aは、-S(=O)RA、-S(=O)2RA
、-S(=O)2NRARA、-C(=O)NRARA、-C(=O)R71A、-C(=O)C(=O)RA、-C(=O)OR72A、-C(=O)NRAORA、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、R7Aは、-S(=O)2RA
、-S(=O)2NRARA、-C(=O)NRARA、-C(=O)R71A、-C(=O)OR72A、-C(=O)NRAORA、置換もしくは非置換C1~C6アルキル、置換もしくは非置換C3~C8シクロアルキル、または置換もしくは非置換C2~C8ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、R7Aは、-S(=O)2RA S(=O)2NRARA、-C(=O)R71A、置換もしくは非置換C1~C6アルキル、または置換もしくは非置換C2~C8ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、R7Aは、-C(=O)R71A、または置換もしくは非置換C1~C6アルキルである。いくつかの実施形態では、R7Aは、ヒドロキシルまたはアルコキシで任意選択で置換されたC1~C6アルキルである。いくつかの実施形態では、R7Aは、Hである。いくつかの実施形態では、R7Aは、
である。
である。
いくつかの実施形態では、各R10AおよびR11Aは、独立して、Hまたは置換もしくは非置換アルキルであるか、あるいは同じ原子上のR10AとR11Aが結合してシクロアルキルを形成するか、あるいは同じ原子上のR10AとR11Aが一緒になってオキソを形成する。いくつかの実施形態では、各R10AおよびR11Aは、独立して、Hまたは置換もしくは非置換アルキルであるか、あるいは同じ原子上のR10AとR11Aが一緒になってオキソを形成する。いくつかの実施形態では、各R10AおよびR11Aは、独立して、Hである。
いくつかの実施形態では、nAは1であり、mAは1である。いくつかの実施形態では、nAは1であり、mAは2である。いくつかの実施形態では、nAは2であり、mAは1である。
一態様では、本明細書で提供されるのは、式(IIB):
(式中、
R1Bは、H、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ハロアルキルであり;
R2Bは、置換C2アルキル、置換もしくは非置換C3~C10アルキル、-NR21BR22B、または-OR23Bであり;
R3Bは、-OR31B、-SR31B、または-NR32BR33Bであり;
各R4Bは独立して、ハロゲン、-CN、-ORB、-SRB、-S(=O)RB、-S(=O)2RB、-NO2、-NRBRB、-NRBS(=O)2RB、-S(=O)2NRBRB、-C(=O)RB、-OC(=O)RB、-C(=O)C(=O)RB、-C(=O)ORB、-C(=O)NRBORB、-OC(=O)ORB、-C(=O)NRBRB、-OC(=O)NRBRB、-NRBC(=O)NRBRB、-NRBS(=O)2NRBRB、-NRBC(=O)RB、-NRBC(=O)ORB、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
R5Bは、Hまたはハロゲンであり;
R21Bは、-OR26B、NR27BR28B、置換メチル、または置換もしくは非置換C2~C10アルキルであり;
R22Bは、H、または置換もしくは非置換アルキルであり;あるいは
R21BおよびR22Bは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、O、N、およびSからなる群から選択される少なくとも1つの追加のヘテロ原子を含有する置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルを形成し;
R23Bは、H、または置換もしくは非置換アルキルであり;
R26Bは、H、または置換もしくは非置換アルキルであり;
R27BおよびR28Bは、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換アルキルであるか、あるいは
R27BおよびR28Bは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルを形成し;
R31Bは、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
R32Bは、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
R33Bは、H、または置換もしくは非置換アルキルであり;あるいは
R32BおよびR33Bは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルを形成し;
各RBは独立して、H、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
nBは、0~4の整数である)
の構造を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩、である。
(式中、
R1Bは、H、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ハロアルキルであり;
R2Bは、置換C2アルキル、置換もしくは非置換C3~C10アルキル、-NR21BR22B、または-OR23Bであり;
R3Bは、-OR31B、-SR31B、または-NR32BR33Bであり;
各R4Bは独立して、ハロゲン、-CN、-ORB、-SRB、-S(=O)RB、-S(=O)2RB、-NO2、-NRBRB、-NRBS(=O)2RB、-S(=O)2NRBRB、-C(=O)RB、-OC(=O)RB、-C(=O)C(=O)RB、-C(=O)ORB、-C(=O)NRBORB、-OC(=O)ORB、-C(=O)NRBRB、-OC(=O)NRBRB、-NRBC(=O)NRBRB、-NRBS(=O)2NRBRB、-NRBC(=O)RB、-NRBC(=O)ORB、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
R5Bは、Hまたはハロゲンであり;
R21Bは、-OR26B、NR27BR28B、置換メチル、または置換もしくは非置換C2~C10アルキルであり;
R22Bは、H、または置換もしくは非置換アルキルであり;あるいは
R21BおよびR22Bは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、O、N、およびSからなる群から選択される少なくとも1つの追加のヘテロ原子を含有する置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルを形成し;
R23Bは、H、または置換もしくは非置換アルキルであり;
R26Bは、H、または置換もしくは非置換アルキルであり;
R27BおよびR28Bは、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換アルキルであるか、あるいは
R27BおよびR28Bは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルを形成し;
R31Bは、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
R32Bは、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
R33Bは、H、または置換もしくは非置換アルキルであり;あるいは
R32BおよびR33Bは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルを形成し;
各RBは独立して、H、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
nBは、0~4の整数である)
の構造を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩、である。
いくつかの実施形態では、R1Bは、ハロゲン、またはC1~C6ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、R1Bは、Cl、Br、または-CF3である。いくつかの実施形態では、R1Bは、-CF3である。いくつかの実施形態では、R1Bは、Brである。
いくつかの実施形態では、R2Bは、-NR21BR22Bまたは-OR23Bである。いくつかの実施形態では、R2Bは、-NR21BR22Bである。いくつかの実施形態では、R21Bは、置換メチルまたは置換もしくは非置換C2~C6アルキルである。いくつかの実施形態では、R21Bは、置換メチルまたは置換C2~C4アルキルである。いくつかの実施形態では、R21Bは、
である。
である。
いくつかの実施形態では、R22Bは、Hまたは-CH3である。いくつかの実施形態では、R22Bは、-CH3である。いくつかの実施形態では、R22Bは、Hである。
いくつかの実施形態では、R2Bは、-OR23Bである。いくつかの実施形態では、R23Bは、Hまたは-CH3である。いくつかの実施形態では、R23Bは、-CH3である。いくつかの実施形態では、R3Bは、-NR32BR33Bである。いくつかの実施形態では、R32Bは、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、アリールまたはヘテロアリールは、
である。
である。
いくつかの実施形態では、R32Bは、1つもしくは複数のハロゲン、-CN、-ORB、-SRB、-S(=O)RB、-S(=O)2RB、-NO2、-NRBRB、-NRBS(=O)2RB、-S(=O)2NRBRB、-C(=O)RB、-OC(=O)RB、-C(=O)C(=O)RB、-C(=O)ORB、-C(=O)NRBORB、-OC(=O)ORB、-C(=O)NRBRB、-OC(=O)NRBRB、-NRBC(=O)NRBRB、-NRBS(=O)2NRBRB、-NRBC(=O)RB、-NRBC(=O)ORB、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルで任意選択で置換されたアリールである。いくつかの実施形態では、R32Bは、1つもしくは複数のハロゲン、-CN、-ORB、-SRB、-S(=O)RB、-S(=O)2RB、-NO2、-NRBRB、-NRBS(=O)2RB、-S(=O)2NRBRB、-C(=O)RB、-OC(=O)RB、-C(=O)C(=O)RB、-C(=O)ORB、-C(=O)NRBORB、-OC(=O)ORB、-C(=O)NRBRB、-OC(=O)NRBRB、-NRBC(=O)NRBRB、-NRBS(=O)2NRBRB、-NRBC(=O)RB、-NRBC(=O)ORB、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルで任意選択で置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、R32Bは、
である。
である。
いくつかの実施形態では、R33Bは、HまたはC1~C6アルキルである。いくつかの実施形態では、R33Bは、Hまたは-CH3である。いくつかの実施形態では、R33Bは、Hである。いくつかの実施形態では、R4Bは独立して、ハロゲン、-CN、-ORB、-C(=O)RB、-OC(=O)RB、-OC(=O)ORB、-C(=O)NRBRB、-OC(=O)NRBRB、C1~C6アルキルまたはC1~C6ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、各R4Bは独立して、ハロゲン、-ORB、またはC1~C6アルキルである。いくつかの実施形態では、各R4Bは独立して、-ORBである。
いくつかの実施形態では、nBは、0、1、または2である。いくつかの実施形態では、nBは、0または1である。いくつかの実施形態では、nBは、0である。
いくつかの実施形態では、R5Bは、HまたはFである。いくつかの実施形態では、R5Bは、Hである。
一態様では、本明細書で提供されるのは、式(IIIC):
(式中、
R1Cは、H、置換もしくは非置換アルキル、またはハロゲンであり;
R2Cは、H、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ハロアルキルであり;
R3Cは、-NRCRC、-ORC、-O(C=O)RC、-O(C=O)NRCRC、-NRC(C=O)NRCRC、-NRC(C=O)RC、または-SRCであり;
R4Cは、-NR41CR42C、-OR43C、-C(=O)OR44C、-C(=O)NRCRC、または-NRCC(=O)RCであり;
各R5CおよびR6Cは独立して、ハロゲン、-CN、-ORC、-SRC、-S(=O)RC、-S(=O)2RC、-NO2、-NRCRC、-NRCS(=O)2RC、-S(=O)2NRCRC、-C(=O)RC、-OC(=O)RC、-C(=O)C(=O)RC、-C(=O)ORC、-C(=O)NRCORC、-OC(=O)ORC、-C(=O)NRCRC、-OC(=O)NRCRC、-NRCC(=O)NRCRC、-NRCS(=O)2NRCRC、-NRCC(=O)RC、-NRCC(=O)ORC、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
R7Cは、H、または置換もしくは非置換アルキルであり;
XCは、-O-または-NR8C-であり;
R8Cは、H、または置換もしくは非置換アルキルであり;
R9CおよびR10Cはそれぞれ独立して、H、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
あるいはR9CおよびR10Cは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換シクロアルキルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルを形成し;
R41CおよびR42Cは、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、1つもしくは複数のR45Cで独立して任意選択で置換されており;
またはR41CおよびR42Cは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルを形成し;
R43Cは、水素、-CN、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、1つもしくは複数のR45Cで独立して任意選択で置換されており;
R44Cは、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
各R45Cは独立して、オキソ、ハロゲン、-CN、-ORC、-S(=O)2RC、-S(=O)2NRCRC、-C(=O)RC、-OC(=O)RC、-C(=O)ORC、-OC(=O)ORC、-C(=O)NRCRC、-OC(=O)NRCRC、-NRCC(=O)NRCRC、-NRCC(=O)RC、アルキル、ハロアルキル、またはヒドロキシアルキルであり;
各RCは独立して、H、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
nCは、0~4の整数であり;
mCは、0~4の整数であり;
ただし、R4Cが-OMeであり、R2Cがハロゲンである場合、R3CはOHではない)
の化合物、または薬学的に許容されるその塩、である。
(式中、
R1Cは、H、置換もしくは非置換アルキル、またはハロゲンであり;
R2Cは、H、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ハロアルキルであり;
R3Cは、-NRCRC、-ORC、-O(C=O)RC、-O(C=O)NRCRC、-NRC(C=O)NRCRC、-NRC(C=O)RC、または-SRCであり;
R4Cは、-NR41CR42C、-OR43C、-C(=O)OR44C、-C(=O)NRCRC、または-NRCC(=O)RCであり;
各R5CおよびR6Cは独立して、ハロゲン、-CN、-ORC、-SRC、-S(=O)RC、-S(=O)2RC、-NO2、-NRCRC、-NRCS(=O)2RC、-S(=O)2NRCRC、-C(=O)RC、-OC(=O)RC、-C(=O)C(=O)RC、-C(=O)ORC、-C(=O)NRCORC、-OC(=O)ORC、-C(=O)NRCRC、-OC(=O)NRCRC、-NRCC(=O)NRCRC、-NRCS(=O)2NRCRC、-NRCC(=O)RC、-NRCC(=O)ORC、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
R7Cは、H、または置換もしくは非置換アルキルであり;
XCは、-O-または-NR8C-であり;
R8Cは、H、または置換もしくは非置換アルキルであり;
R9CおよびR10Cはそれぞれ独立して、H、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
あるいはR9CおよびR10Cは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換シクロアルキルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルを形成し;
R41CおよびR42Cは、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、1つもしくは複数のR45Cで独立して任意選択で置換されており;
またはR41CおよびR42Cは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルを形成し;
R43Cは、水素、-CN、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、1つもしくは複数のR45Cで独立して任意選択で置換されており;
R44Cは、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
各R45Cは独立して、オキソ、ハロゲン、-CN、-ORC、-S(=O)2RC、-S(=O)2NRCRC、-C(=O)RC、-OC(=O)RC、-C(=O)ORC、-OC(=O)ORC、-C(=O)NRCRC、-OC(=O)NRCRC、-NRCC(=O)NRCRC、-NRCC(=O)RC、アルキル、ハロアルキル、またはヒドロキシアルキルであり;
各RCは独立して、H、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
nCは、0~4の整数であり;
mCは、0~4の整数であり;
ただし、R4Cが-OMeであり、R2Cがハロゲンである場合、R3CはOHではない)
の化合物、または薬学的に許容されるその塩、である。
いくつかの実施形態では、R1Cは、Hまたはハロゲンである。いくつかの実施形態では、R1Cは、HまたはFである。いくつかの実施形態では、R1Cは、Hである。
いくつかの実施形態では、R2Cは、ハロゲン、またはC1~C6ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、R2Cは、Br、Cl、または-CF3である。いくつかの実施形態では、R2Cは、Brである。
いくつかの実施形態では、R3Cは、-NRCRC、-ORC、-O(C=O)RC、または-O(C=O)NRCRCである。いくつかの実施形態では、R3Cは、-NRCRC、または-O(C=O)NRCRCである。いくつかの実施形態では、R3Cは、-NRCRCであり、各RCは、独立して、水素、置換もしくは非置換C1~C6アルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルであり、あるいは、両方のRCは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルを形成する。いくつかの実施形態では、R3Cは、-NRCRCであり、各RCは、H、
から独立して選択される。いくつかの実施形態では、R3Cは、-NRCRCであり、両方のRCは、一緒になって、
から選択されるヘテロシクロアルキルを形成する。
から独立して選択される。いくつかの実施形態では、R3Cは、-NRCRCであり、両方のRCは、一緒になって、
から選択されるヘテロシクロアルキルを形成する。
いくつかの実施形態では、R3cは、-ORCまたは-O(C=O)RCである。いくつかの実施形態では、R3cは、ORCであり、R3CのこのRCは、水素、置換もしくは非置換C1~C6アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、R3cは、-ORCまたは-O(C=O)RCであり、R3CのRCは、H、
である。
である。
いくつかの実施形態では、R4Cは、-NR41CR42C、-OR43C、-C(=O)NRCRC、または-NRCC(=O)RCである。
いくつかの実施形態では、R4Cは、-NR41CR42Cである。いくつかの実施形態では、R41CおよびR42Cは、それぞれ独立して、水素、アルキル、またはシクロアルキルであり、ここで、アルキルまたはシクロアルキルは、1つもしくは複数のR45Cで任意選択で置換されているか;あるいはR41CおよびR42Cは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルを形成する。いくつかの実施形態では、R41CおよびR42Cは、独立して、H、
である。
いくつかの実施形態では、R41CおよびR42Cは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成し、ヘテロシクロアルキルは、
である。いくつかの実施形態では、R41CおよびR42Cは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、
を形成する。
である。
いくつかの実施形態では、R41CおよびR42Cは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成し、ヘテロシクロアルキルは、
である。いくつかの実施形態では、R41CおよびR42Cは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、
を形成する。
いくつかの実施形態では、R4Cは、-OR43Cである。いくつかの実施形態では、R43Cは、水素または1つもしくは複数のR45Cで任意選択で置換されたC1~C6アルキルである。いくつかの実施形態では、R43Cは、H、-CH3、-CH2CH3、CH2F、-CHF2、またはCF3である。
いくつかの実施形態では、R4Cは、-C(=O)NR41CR42Cである。いくつかの実施形態では、R41CおよびR42Cは、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換C1~C6アルキル、またはシクロアルキルであり、ここで、各アルキルまたはシクロアルキルは、1つもしくは複数のR45Cで独立して任意選択で置換されている。いくつかの実施形態では、R41CおよびR42Cは、それぞれ独立して、H、-CH3、または-CH2CH3である。
いくつかの実施形態では、R4Cは、-NRCC(=O)RCである。いくつかの実施形態では、R4Cは、-NRCC(=O)RCであり、R4Cの一方のRCは、Hまたは-CH3であり;R4Cの他方のRCは、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、R4Cは、
である。いくつかの実施形態では、R4Cは、
である。
である。いくつかの実施形態では、R4Cは、
である。
いくつかの実施形態では、各R5Cは、独立して、ハロゲン、-CN、-ORC、-NRCRC、-NRCS(=O)2RC、-S(=O)2NRCRC、-OC(=O)ORC、-C(=O)NRCRC、-OC(=O)NRCRC、-NRCC(=O)RC、または置換もしくは非置換アルキルである。いくつかの実施形態では、各R5Cは、独立して、ハロゲン、-CN、-ORC、または置換もしくは非置換アルキルである。いくつかの実施形態では、各R5Cは、独立して、ハロゲンまたは-ORCである。いくつかの実施形態では、各R5Cは独立して、-O(C1~C6アルキル)である。いくつかの実施形態では、各R5Cは独立して、-OCH3である。
いくつかの実施形態では、nCは、0、1、または2である。いくつかの実施形態では、nCは、0または1である。いくつかの実施形態では、nCは、0である。
いくつかの実施形態では、各R6Cは、独立して、ハロゲン、-CN、-ORC、-C(=O)RC、-OC(=O)RC-C(=O)ORC、-OC(=O)ORC、-OC(=O)NRCRC、または置換もしくは非置換アルキルである。いくつかの実施形態では、各R6Cは、独立して、ハロゲンまたは-ORCである。いくつかの実施形態では、各R6Cは、-O(C1~C6アルキル)である。
いくつかの実施形態では、mCは、0、1、または2である。いくつかの実施形態では、mCは、2である。いくつかの実施形態では、mCは、2であり、R6Cは-OCH3である。いくつかの実施形態では、mCは、0または1である。いくつかの実施形態では、mCは、0である。
いくつかの実施形態では、R7Cは、Hまたは-CH3である。いくつかの実施形態では、R7Cは、Hである。
いくつかの実施形態では、XCは-NR8-である。いくつかの実施形態では、R8Cは、Hまたは-CH3である。いくつかの実施形態では、R8Cは、Hである。
いくつかの実施形態では、R9CおよびR10Cは、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換アルキルである。いくつかの実施形態では、R9CおよびR10Cは、それぞれ独立して、HまたはC1~C6アルキルである。いくつかの実施形態では、R9Cは、-CH3であり、R10Cは、Hである。いくつかの実施形態では、R9CおよびR10Cは、それぞれHである。
一態様では、本明細書で提供されるのは、式(IVD):
(式中、
R1Dは、Hまたはハロゲンであり;
R2Dは、
であり;
mDは、1~3の整数であり;
nDは、1~6の整数であり;
R3Dは、
であり;
R7DおよびR8Dは、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換アルキルであり;
各R9Dは独立して、ハロゲン、-CN、-ORD、-S(=O)2RD、-NRDRD、-S(=O)2NRDRD、-C(=O)RD、-OC(=O)RD、-C(=O)ORD、-OC(=O)ORD、-C(=O)NRDRD、-OC(=O)NRDRD、-NRDC(=O)NRDRD、-NRDC(=O)RD、アルキル、ハロアルキル、またはヒドロキシアルキルであり;
pDは、0~2の整数であり;
各R20Dは独立して、ハロゲン、-CN、-ORD、-S(=O)2RD、-S(=O)2NRDRD、-C(=O)RD、-OC(=O)RD、-C(=O)ORD、-OC(=O)ORD、-OC(=O)NRDRD、-NRDC(=O)NRDRD、-NRDC(=O)RD、アルキル、ハロアルキル、またはヒドロキシアルキルであり;
各RDは独立して、H、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである)
の構造を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩、である。
(式中、
R1Dは、Hまたはハロゲンであり;
R2Dは、
mDは、1~3の整数であり;
nDは、1~6の整数であり;
R3Dは、
であり;
R7DおよびR8Dは、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換アルキルであり;
各R9Dは独立して、ハロゲン、-CN、-ORD、-S(=O)2RD、-NRDRD、-S(=O)2NRDRD、-C(=O)RD、-OC(=O)RD、-C(=O)ORD、-OC(=O)ORD、-C(=O)NRDRD、-OC(=O)NRDRD、-NRDC(=O)NRDRD、-NRDC(=O)RD、アルキル、ハロアルキル、またはヒドロキシアルキルであり;
pDは、0~2の整数であり;
各R20Dは独立して、ハロゲン、-CN、-ORD、-S(=O)2RD、-S(=O)2NRDRD、-C(=O)RD、-OC(=O)RD、-C(=O)ORD、-OC(=O)ORD、-OC(=O)NRDRD、-NRDC(=O)NRDRD、-NRDC(=O)RD、アルキル、ハロアルキル、またはヒドロキシアルキルであり;
各RDは独立して、H、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである)
の構造を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩、である。
いくつかの実施形態では、R1Dは、Hまたはフッ素である。いくつかの実施形態では、R1Dは、Hである。
いくつかの実施形態では、各R20Dは独立して、ハロゲン、-CN、-ORD、-C(=O)RD、-OC(=O)RD、-OC(=O)ORD、-OC(=O)NRDRD、-NRDC(=O)RD、またはC1~C6アルキルである。いくつかの実施形態では、各R20Dは独立して、ハロゲン、-CN、-ORD、またはC1~C6アルキルである。
いくつかの実施形態では、mDは、0または1である。いくつかの実施形態では、mDは、0である。
いくつかの実施形態では、各RDは独立して、Hまたは-CH3である。いくつかの実施形態では、各RDは独立して、Hである。
いくつかの実施形態では、各RDは独立して、水素、-C(=O)C1~C6アルキル、-C(=O)OC1~C6アルキル、またはC1~C6アルキルであり、ここで、各RDの各アルキルは置換または非置換である。いくつかの実施形態では、各RDおよびRDは独立して、Hまたは-CH3である。いくつかの実施形態では、1つのRDは、Hであり、1つのRDは、
である。
である。
いくつかの実施形態では、R7DおよびR8Dは、それぞれ独立して、Hまたは-CH3である。いくつかの実施形態では、R7DおよびR8Dは、それぞれ独立して、Hである。
いくつかの実施形態では、各R9Dは独立して、ハロゲン、-CN、-ORD、-NRDRD、-C(=O)RD、-OC(=O)RD、-OC(=O)ORD、-C(=O)NRDRD、-NRDC(=O)RD、またはC1~C6アルキルである。いくつかの実施形態では、各R9Dは独立して、ハロゲン、-CN、-ORD、またはC1~C6アルキルである。
いくつかの実施形態では、pDは、0または1である。いくつかの実施形態では、pDは、0である。
一態様では、本明細書で提供されるのは、式(VE):
(式中、
R1EはH、ニトリル、またはハロゲンであり;
R2Eは、ハロゲン、ニトリル、メチル、シクロプロピル、または-CF3であり;
R3Eは、ハロゲン、
であり;
R4Eは、1つまたは複数の-OR35Eで置換されたアリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、
であり;
R5EおよびR6Eは、それぞれ独立して、HまたはC1~C6アルキルであり;
各R7Eは独立して、ハロゲン、-CN、-ORE、-S(=O)2RE、-NRERE、-S(=O)2NRERE、-C(=O)RE、-OC(=O)RE、-C(=O)ORE、-OC(=O)ORE、-C(=O)NRERE、-OC(=O)NRERE、-NREC(=O)NRERE、-NREC(=O)RE、C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル、またはC1~C6ヒドロキシアルキルであり;
pEは、0~3の整数であり;
R31EはH、C1~C6アルキル、またはシクロアルキルであり;
R32EおよびR33Eは、それぞれ独立して、H、置換もしくは非置換C1~C6アルキル、またはシクロアルキルであり;
R34EはH、C1~C6アルキル、またはシクロアルキルであり;
各R35Eは、独立して、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルであり;
各REは、独立して、水素、C1~C6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、1つもしくは複数のハロゲン、-OH、-NH2、置換アミノ、シクロアルキル、オキソ、またはC1~C6アルキルで独立して任意選択で置換されており;
R3Eが、
である場合、R2Eは、Brではなく;
R3Eが、
である場合、
R2Eは、Clではなく、R4Eは、
ではない)
の構造を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩、である。
(式中、
R1EはH、ニトリル、またはハロゲンであり;
R2Eは、ハロゲン、ニトリル、メチル、シクロプロピル、または-CF3であり;
R3Eは、ハロゲン、
であり;
R4Eは、1つまたは複数の-OR35Eで置換されたアリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、
であり;
R5EおよびR6Eは、それぞれ独立して、HまたはC1~C6アルキルであり;
各R7Eは独立して、ハロゲン、-CN、-ORE、-S(=O)2RE、-NRERE、-S(=O)2NRERE、-C(=O)RE、-OC(=O)RE、-C(=O)ORE、-OC(=O)ORE、-C(=O)NRERE、-OC(=O)NRERE、-NREC(=O)NRERE、-NREC(=O)RE、C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル、またはC1~C6ヒドロキシアルキルであり;
pEは、0~3の整数であり;
R31EはH、C1~C6アルキル、またはシクロアルキルであり;
R32EおよびR33Eは、それぞれ独立して、H、置換もしくは非置換C1~C6アルキル、またはシクロアルキルであり;
R34EはH、C1~C6アルキル、またはシクロアルキルであり;
各R35Eは、独立して、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルであり;
各REは、独立して、水素、C1~C6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、1つもしくは複数のハロゲン、-OH、-NH2、置換アミノ、シクロアルキル、オキソ、またはC1~C6アルキルで独立して任意選択で置換されており;
R3Eが、
である場合、R2Eは、Brではなく;
R3Eが、
である場合、
R2Eは、Clではなく、R4Eは、
ではない)
の構造を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩、である。
いくつかの実施形態では、R1Eは、HまたはFである。いくつかの実施形態では、R1Eは、Hである。
いくつかの実施形態では、R2Eは、Cl、Br、または-CF3である。いくつかの実施形態では、R2Eは、Brまたは-CF3である。いくつかの実施形態では、R3Eは、-SR31Eである。いくつかの実施形態では、R3Eは、-SH、-SCH3、または-SCH2CH3である。いくつかの実施形態では、R3Eは、-SCH3である。
いくつかの実施形態では、R5EおよびR6Eは、それぞれ独立して、Hまたは-CH3である。いくつかの実施形態では、R5EおよびR6Eは、それぞれ独立して、Hである。
いくつかの実施形態では、各R7Eは独立して、ハロゲン、-CN、-ORE、-NRERE、-C(=O)RE、-OC(=O)RE、-C(=O)ORE、-C(=O)NRERE、またはC1~C6アルキルである。いくつかの実施形態では、各R7Eは独立して、ハロゲン、-ORE、-OC(=O)RE、またはC1~C6アルキルである。いくつかの実施形態では、R7Eは、独立して、ハロゲンまたは-OCH3である。いくつかの実施形態では、R7Eは、
である。
である。
いくつかの実施形態では、pEは、0または1である。いくつかの実施形態では、pEは、0である。
一態様では、本明細書で提供されるのは、本明細書で提供される化合物のいずれか1つの化合物または薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、静脈内または腹腔内注射用に製剤化される。
一態様では、本明細書で提供されるのは、ULK1またはULK2媒介性疾患の処置を必要とする対象においてULK1またはULK2媒介性疾患を処置する方法であって、本明細書に提供される化合物のいずれか1つの化合物または医薬組成物を対象に投与することを含む、方法である。いくつかの実施形態では、ULK1またはULK2媒介性疾患は、異常なオートファジーを特徴とする。いくつかの実施形態では、異常なオートファジーは治療的に誘発されたものである。
いくつかの実施形態では、疾患は、がんである。いくつかの実施形態では、がんは肺がんまたは膵臓がんである。いくつかの実施形態では、肺がんは非小細胞肺がん(NSCLC)である。いくつかの実施形態では、がんは膵臓がんである。いくつかの実施形態では、膵臓がんは膵管腺癌(PDAC)である。いくつかの実施形態では、がんは乳がんである。いくつかの実施形態では、乳がんはトリプルネガティブ乳がん(TNBC)である。
いくつかの実施形態では、疾患は、結節性硬化症(TSC)またはリンパ管平滑筋腫症(LAM)である。
いくつかの実施形態では、化合物は追加の治療剤と同時投与される。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、mTOR阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、カルボプラチンである。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、MEK阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、トラメチニブである。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、PARP阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、オラパリブである。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、標準治療薬である。
いくつかの実施形態では、化合物を投与することにより、対象においてATG13が分解される。
発明の詳細な説明
定義
他に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野における当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書で言及されるすべての特許および刊行物は、参照により組み込まれる。
定義
他に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野における当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書で言及されるすべての特許および刊行物は、参照により組み込まれる。
本明細書および特許請求の範囲で使用する場合、単数形「a」、「an」および「the」は、その内容に別段の明確な指示がない限り、複数の指示対象を含む。
「アルキル」は、炭素原子および水素原子のみからなる直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖ラジカルを指し、これは、任意選択で、1つまたは複数の二重結合または三重結合により不飽和であってもよく、好ましくは1~15個の炭素原子を有する(すなわち、C1~C15アルキル)。ある特定の実施形態では、アルキルは、1~6個の炭素原子を含む(すなわち、C1~C6アルキル)。他の実施形態では、アルキルは、1~3個の炭素原子を含む(すなわち、C1~C3アルキル)。ある特定の実施形態では、アルキル基は、メチル、エチル、1-プロピル(n-プロピル)、1-メチルエチル(イソ-プロピル)、1-ブチル(n-ブチル)、1-メチルプロピル(sec-ブチル)、2-メチルプロピル(イソ-ブチル)、1,1ジメチルエチル(tert-ブチル)、1-ペンチル(n-ペンチル)から選択される。アルキルは、単結合によって分子の残りの部分に結合している。特に明記しない限り、用語「アルキル」およびその等価物は、直鎖、分岐鎖、および/または環式アルキル基を包含する。場合によっては、「アルキル」は、環式および非環式(直鎖および/または分岐鎖)アルキル成分の両方を含む。アルキル基が「直鎖」と記載されている場合、言及されたアルキル基は追加のアルキル基で置換されておらず、非分岐鎖である。アルキル基が「飽和」と記載されている場合、言及されたアルキル基は、二重または三重の炭素-炭素結合(例えば、アルケンまたはアルキン)を含有しない。
「アルキレン」または「アルキレン鎖」は、二価アルキル基を指す。
「アリール」は、芳香族単環式または芳香族多環式炭化水素環系を指す。芳香族単環式または芳香族多環式炭化水素環系は、水素および炭素のみを含有し、5~18個の炭素原子を含有し、ここで、環系の環の少なくとも1つは芳香族であり、すなわち、ヒュッケル理論による、環式の非局在化(4n+2)π電子系を含有する。アリール基が由来する環系としては、ベンゼン、フルオレン、インダン、インデン、テトラリンおよびナフタレンなどの基が挙げられるが、これらに限定されない。
「Cx~y」または「Cx~Cy」という用語は、アルキル、アルケニル、またはアルキニルなどの化学部分と組み合わせて使用される場合、鎖内にx~y個の炭素を含有する基を含むことを意味する。例えば、「Cx~yアルキル」という用語は、鎖内にx~y個の炭素を含有する直鎖アルキルおよび分岐鎖アルキル基を含む飽和または不飽和炭化水素基を指す。「Cx~yアルケニル」および「Cx~yアルキニル」という用語は、長さおよび可能な置換が上記のアルキルに類似しているが、それぞれ少なくとも1つの二重結合または三重結合を含有する不飽和脂肪族基を指す。
「シクロアルキル」は、環の各原子が炭素である飽和環を指す。シクロアルキルは、単環および多環、例として、3~10員の単環式環、6~12員の縮合二環式環、6~12員のスピロ環式環、および6~12員の架橋環を含み得る。ある特定の実施形態では、シクロアルキルは、3~10個の炭素原子を含む。他の実施形態では、シクロアルキルは、5~7個の炭素原子を含む。シクロアルキルは、単結合によって分子の残りの部分に結合してもよい。単環式シクロアルキルの例としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが挙げられる。多環式シクロアルキルラジカルとしては、例えば、アダマンチル、ノルボルニル(すなわち、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル)、ノルボルネニル、デカリニル、7,7-ジメチル-ビシクロ[2.2.1]ヘプタニルなどが挙げられる。
「ハロ」、あるいは「ハロゲン」または「ハロゲン化物」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。いくつかの実施形態では、ハロは、フルオロ、クロロ、またはブロモである。
「ハロアルキル」は、1つまたは複数のハロラジカル、例えば、トリフルオロメチル、ジクロロメチル、ブロモメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、1-クロロメチル-2-フルオロエチルなどで置換された、上で定義したアルキルラジカルを指す。いくつかの実施形態では、ハロアルキルラジカルのアルキル部分は、本明細書に記載のように任意選択で置換されている。
「ヘテロアルキル」は、アルキル基の炭素の1つまたは複数がヘテロ原子で置き換えられているアルキル基を指す。例示的なヘテロ原子には、N、O、Si、P、B、およびS原子が含まれ、好ましくはN、O、およびSである。ヘテロ原子の原子価は炭素原子の原子価と同一でなくてもよく、例えば、アルキルのメチレン(CH2)は、ヘテロアルキルにおいてNH基、S基、O基などで置き換えられ得ることに留意されたい。
「ヘテロアルキレン」は、アルキレン基の炭素の1つまたは複数がヘテロ原子で置き換えられているアルキレン基を指す。例示的なヘテロ原子には、N、O、Si、P、B、およびS原子が含まれ、好ましくはN、O、およびSである。
「ヘテロシクロアルキル」は、炭素原子および少なくとも1個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和(例えば、非芳香族)環(例えば、1つまたは複数の炭素基がヘテロ原子で置換されているシクロアルキル)を指す。例示的なヘテロ原子には、N、O、Si、P、B、およびS原子が含まれる。ヘテロシクロアルキルは、単環式環および多環式環、例として、3~10員の単環式環、6~12員の縮合二環式環、6~12員のスピロ環式環、および6~12員の架橋環を含み得る。ヘテロシクロアルキルラジカル中のヘテロ原子は、任意選択で酸化されている。1つまたは複数の窒素原子が存在する場合、任意選択で四級化される。ヘテロシクロアルキルは、原子価が許す限り、ヘテロシクロアルキルの任意の炭素原子または窒素原子など、ヘテロシクロアルキルの任意の原子を介して分子の残りの部分に結合している。ヘテロシクロアルキルラジカルの例としては、ジオキソラニル、チエニル[1,3]ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、2-オキソピペラジニル、2-オキソピペリジニル、2-オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、4-ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、1-オキソ-チオモルホリニル、および1,1-ジオキソ-チオモルホリニル、が挙げられるが、これらに限定されない。
「ヘテロアリール」は、炭素原子および1つまたは複数のヘテロ原子を含む芳香環を指す。例示的なヘテロ原子には、N、O、Si、P、B、およびS原子が含まれる。本明細書で使用される場合、ヘテロアリール環は、単環式または二環式および縮合環系または架橋環系環から選択することができ、ここで、環系の環の少なくとも1つは芳香族であり、すなわち、ヒュッケル理論による、環式の非局在化(4n+2)π電子系を含有する。ヘテロアリールラジカル中のヘテロ原子は、任意に酸化されていてもよい。1つまたは複数の窒素原子が存在する場合、任意選択で四級化される。ヘテロアリールは、ヘテロアリールの炭素原子または窒素原子など、原子価が許す限り、ヘテロアリールの任意の原子を介して分子の残りの部分に結合することができる。ヘテロアリールの例としては、アゼピニル、アクリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンズインドリル、1,3-ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾ[d]チアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ[b][1,4]ジオキセピニル、ベンゾ[b][1,4]オキサジニル、1,4-ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル(ベンゾチオフェニル)、ベンゾチエノ[3,2-d]ピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ[4,6]イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、シクロペンタ[d]ピリミジニル、6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジニル、5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリニル、5,6-ジヒドロベンゾ[h]シンノリニル、6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、フロ[3,2-c]ピリジニル、5,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロシクロオクタ[d]ピリミジニル、5,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロシクロオクタ[d]ピリダジニル、5,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロシクロオクタ[d]ピリジニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソキサゾリル、5,8-メタノ-5,6,7,8-テトラヒドロキナゾリニル、ナフチリジニル、1,6-ナフチリジノニル、オキサジアゾリル、2-オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、5,6,6a,7,8,9,10,10a-オクタヒドロベンゾ[h]キナゾリニル、1-フェニル-1H-ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾロ[3,4-d]ピリミジニル、ピリジニル、ピリド[3,2-d]ピリミジニル、ピリド[3,4-d]ピリミジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、5,6,7,8-テトラヒドロキナゾリニル、5,6,7,8-テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジニル、6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジニル、5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,5-c]ピリダジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、チエノ[2,3-d]ピリミジニル、チエノ[3,2-d]ピリミジニル、チエノ[2,3-c]プリジニル、およびチオフェニル(すなわち、チエニル)、が挙げられるが、これらに限定されない。
「塩」または「薬学的に許容される(pharmaceutically acceptable)塩」という用語は、当技術分野で周知のさまざまな有機および無機の対イオンに由来する塩を指す。薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸で形成され得る。塩の由来のもととなる無機酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられる。塩の由来のものとなる有機酸としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸などが挙げられる。薬学的に許容される塩基付加塩は、無機塩基および有機塩基で形成され得る。塩の由来のもととなる無機塩基としては、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムなどが挙げられる。塩の由来のもととなる有機塩基としては、例えば、第一級、第二級、および第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂など、具体的にはイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、およびエタノールアミンなどが挙げられる。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される塩基付加塩は、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩、およびマグネシウム塩から選択される。
「薬学的に許容される」という語句は、本明細書では、過度な毒性、刺激、アレルギー反応、またはその他の問題もしく合併症を伴わず、健全な医学的判断の範囲内で、ヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに好適な、合理的な利益/リスク比に見合う、それらの化合物、材料、組成物および/または剤形を意味するために使用される。
本明細書で使用される「薬学的に許容される賦形剤」または「薬学的に許容される担体」という語句は、液体または固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒またはカプセル化材料などの薬学的に許容される材料、組成物またはビヒクルを意味する。各担体は、製剤の他の成分と適合性があり、患者に有害でないという意味で「許容される」。薬学的に許容される担体として機能することができる材料のいくつかの例としては、(1)ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖;(2)トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンなどのデンプン;(3)カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのセルロースおよびその誘導体;(4)粉末状トラガカント;(5)麦芽;(6)ゼラチン;(7)タルク;(8)カカオバターおよび座薬ワックスなどの賦形剤;(9)ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油などの油;(10)プロピレングリコールなどのグリコール;(11)グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールなどのポリオール;(12)オレイン酸エチル、ラウリン酸エチルなどのエステル;(13)寒天;(14)水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤;(15)アルギン酸;(16)発熱物質を含まない水;(17)等張生理食塩水;(18)リンゲル液;(19)エチルアルコール;(20)リン酸緩衝液;および(21)医薬製剤に使用される他の非毒性適合性物質、が挙げられる。
ある特定の実施形態では、疾患または障害に関連する「予防する」または「予防すること」という用語は、統計試料において、未処置対照試料と比較して、処置試料における障害または状態の発生を低減するか、または未処置対照試料と比較して、障害または状態の1つもしくは複数の症状の発症を遅らせるかまたはその重症度を低減する化合物を指し得る。
「置換された」(substituted)という用語は、構造の1つもしくは複数の炭素またはヘテロ原子上の水素を置き換える置換基を有する部分を指す。「置換」または「で置換された」とは、そのような置換が置換原子および置換基の許容される原子価に従うという暗黙の但し書きを含み、置換によって、安定な化合物、例えば、転位、環化、脱離などによって自発的に転換されない化合物がもたらされることが理解されるであろう。本明細書で使用される場合、「置換された」という用語は、有機化合物のすべての許容される置換基を含むことが企図される。広い態様では、許容される置換基には、有機化合物の非環式および環式置換基、分岐鎖および非分岐鎖置換基、炭素環式および複素環式置換基、芳香族および非芳香族置換基が含まれる。許容可能な置換基は、適切な有機化合物について、1つまたは複数であり、同じであっても異なっていてもよい。本開示での目的のために、窒素などのヘテロ原子は、水素置換基および/またはヘテロ原子の原子価を満たす本明細書に記載の有機化合物の任意の許容可能な置換基を有し得る。
置換基としては、本明細書に記載の任意の置換基、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル(例えば、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、またはアシル)、チオカルボニル(チオエステル、チオアセテート、またはチオホルメートなど)、アルコキシル、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、サルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、アラルキル、炭素環、複素環、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、芳香族およびヘテロ芳香族部分、が挙げられる。いくつかの実施形態では、置換基には、本明細書に記載の任意の置換基、例えば:ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ(=O),チオキソ(=S)、シアノ(-CN)、ニトロ(-NO2)、イミノ(=N-H)、オキシモ(=N-OH)、ヒドラジノ(=N-NH2)、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORa、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(tは1または2)、-Rb-S(O)tRa(tは1または2)、-Rb-S(O)tORa(tは1または2)、および-Rb-S(O)tN(Ra)2(tは1または2);ならびにアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルであって、それらのいずれも、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ(=O),チオキソ(=S)、シアノ(-CN)、ニトロ(-NO2)、イミノ(=N-H)、オキシモ(=N-OH)、ヒドラジン(=N-NH2)、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORa、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(tは1または2)、-Rb-S(O)tRa(tは1または2)、-Rb-S(O)tORa(tは1または2)、および-Rb-S(O)tN(Ra)2(tは1または2)、によって任意選択で置換されていてもよいもの;を含めてもよく;、式中、各Raは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択され、式中、各Raは、原子価が許す限り、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ(=O),チオキソ(=S)、シアノ(-CN)、ニトロ(-NO2)、イミノ(=N-H)、オキシモ(=N-OH)、ヒドラジン(=N-NH2)、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORa、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(tは1または2)、-Rb-S(O)tRa(tは1または2)、-Rb-S(O)tORa(tは1または2)、および-Rb-S(O)tN(Ra)2(tは1または2)、によって任意選択で置換されていてもよく;式中、各Rbは、直接結合または直鎖もしくは分岐鎖アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレン鎖から独立して選択され、各Rcは、直鎖もしくは分岐鎖アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレン鎖である。
本明細書で使用される「処置する」(treat)、「処置すること」(treating)または「処置」(treatment)という用語は、予防的におよび/または治療的に、のいずれかで、疾患もしくは状態症状を緩和すること、軽減すること、または改善すること、追加の症状を予防すること、症状の根本的な原因を改善することもしくは予防すること、疾患もしくは状態を阻害すること、例えば、疾患もしくは状態の発症を停止させること、疾患もしくは状態を緩和すること、疾患もしくは状態の退縮を引き起こすこと、疾患もしくは状態によって引き起こされる状態を緩和すること、または疾患もしくは状態の症状を止めることを含み得る。
本発明の化合物はまた、それらの化合物の結晶および非晶質形態、薬学的に許容される塩、ならびに同じタイプの活性を有するこれらの化合物の活性代謝産物を含み、例えば、化合物の多形、疑似多形、溶媒和物、水和物、非溶媒和多形(無水物を含む)、配座多形、および非晶質形態、ならびにそれらの混合物が挙げられる。
オートファジー
ある特定の場合には、オートファジーは、細胞が種々のタンパク質およびオルガネラを異化して、細胞生存に必要なビルディングブロックおよび重要な代謝産物を提供する栄養素の損失に対する細胞応答である。場合によっては、オートファジーは、時間の経過と共に細胞の損傷に伴って蓄積するタンパク質凝集体および欠陥オルガネラを除去することにより、多くの組織において重要な恒常性維持の役割を果たす。遺伝学では、すべての真核生物にわたって保存されているオートファジーのコア構成成分を最初に定義したが、異なるオートファジー複合体が互いをどのように制御するか、ならびにオートファジー誘導に関与する生化学的イベントの正確な時間的および空間的順序の分子レベルでの詳細は、現在のところあまり理解されていないと、通常考えられている。
ある特定の場合には、オートファジーは、細胞が種々のタンパク質およびオルガネラを異化して、細胞生存に必要なビルディングブロックおよび重要な代謝産物を提供する栄養素の損失に対する細胞応答である。場合によっては、オートファジーは、時間の経過と共に細胞の損傷に伴って蓄積するタンパク質凝集体および欠陥オルガネラを除去することにより、多くの組織において重要な恒常性維持の役割を果たす。遺伝学では、すべての真核生物にわたって保存されているオートファジーのコア構成成分を最初に定義したが、異なるオートファジー複合体が互いをどのように制御するか、ならびにオートファジー誘導に関与する生化学的イベントの正確な時間的および空間的順序の分子レベルでの詳細は、現在のところあまり理解されていないと、通常考えられている。
健康な個体において、正常なオートファジーは、ある特定の場合には、発生の重要な時期に栄養ストレスに応答してエネルギー源のバランスを取るための重要なプロセスである。ある特定の場合には、オートファジーは、ミスフォールドまたは凝集したタンパク質の除去、ミトコンドリア、小胞体、およびペルオキシソームなどの損傷したオルガネラの除去、ならびに細胞内病原体の排除においてハウスキーピングの役割も果たす。したがって、オートファジーは多くの場合、生存機構と考えられている。種々の場合に、オートファジーは、特定のオルガネラ、リボソーム、およびタンパク質凝集体の除去において、非選択的または選択的である。細胞内凝集体および損傷したオルガネラの排除に加えて、ある特定の場合には、オートファジーは細胞老化および細胞表面抗原提示を促進し、ゲノム不安定性から保護し、壊死を防止または阻害し、それによりがん、神経変性、心筋症、糖尿病、肝臓病、自己免疫疾患、および感染などの疾患の予防、処置、または阻害に重要な役割を果たす。
場合によっては、オートファジー経路における欠陥は、感染症、神経変性障害、およびがんを含む多くのヒトの病状に関連している。場合によっては、オートファジーの役割は、がんのさまざまな発生段階において異なっており;例えば、場合によっては、最初はオートファジーががんに対する予防効果を有するが、腫瘍が発生すると、がん細胞は、ある特定の場合には、オートファジーを自身の細胞保護のために利用する。一部のがんでは、制御不能な細胞増殖を引き起こし、結果として腫瘍またはその他のがん組織が形成される突然変異も、オートファジーの変化に影響を与える。場合によっては、がん細胞におけるオートファジー経路のこれらの変化により、がん細胞の生存性および永続性が向上する。場合によっては、これにより、標準的がん処置に応答して、細胞がアポトーシスおよび細胞死に抵抗するようになり、がん治療の有効性が低下する。ある特定の場合には、がん細胞を殺傷するのではなく、治療薬は、がん組織の増殖を停止させる効果しかなく、がん組織は処置により細胞増殖抑制期に入る。したがって、場合によっては、がん組織は処置中に殺傷されず、増殖が単に停止するだけである。処置が中止されると、がん組織は増殖を再開できるため、患者の症状および合併症が増加する。これを考慮すれば、場合によっては、オートファジーを破壊する治療薬を追加すると、がん細胞の細胞増殖抑制反応をがん細胞死に変換する効果がある。
ある特定のがんでは、がんによって引き起こされるオートファジーの変化が、がん細胞の生存にとって重要である。がんの原因となる突然変異は制御不能な細胞増殖をもたらすため、場合によっては、これらの細胞はオートファジーに依存して栄養素の消費を適切に制御し、健康な細胞の死を引き起こす状況で細胞の生存を確保する。したがって、細胞内のオートファジーを阻害する方法は、ある特定の場合には、追加のがん治療を必要としないがんの処置方法を提供する。
ULK1およびULK2
多くの場合には、ULK1および/またはULK2は、哺乳動物細胞におけるオートファジーの制御において重要なタンパク質である。ある特定の場合には、ULK1および/またはULK2は、いくつかの上流シグナルによる栄養欠乏の条件下で活性化され、その後にオートファジーの始動が続く。オートファジーの開始におけるULK1および/またはULK2の要件は、栄養欠乏との関係において研究されている。
多くの場合には、ULK1および/またはULK2は、哺乳動物細胞におけるオートファジーの制御において重要なタンパク質である。ある特定の場合には、ULK1および/またはULK2は、いくつかの上流シグナルによる栄養欠乏の条件下で活性化され、その後にオートファジーの始動が続く。オートファジーの開始におけるULK1および/またはULK2の要件は、栄養欠乏との関係において研究されている。
ある特定の場合には、ULK1、ATG(オートファジー関連タンパク質)13(ATG13)、FIP200(200kDaの接着斑キナーゼファミリー相互作用タンパク質)、およびATG101を組み合わせたULK1複合体は、オートファジー応答が開始されたときのオートファゴソームの始動および形成に関与する第1のタンパク質複合体の1つである。さらに、ULK1は、セリン/スレオニンキナーゼであるオートファジー経路のコア保存構成成分として固有のものであると考えられており、オートファジーを制御する化合物を開発する機会の特に固有の標的となっている。ULK1を阻害する薬剤の臨床治療指数にとって同様に重要なことに、ULK1を完全に欠くように遺伝子操作されたマウスは、重大な病状を伴って生存可能である。したがって、多くの場合、ULK1選択的キナーゼ阻害剤は、正常な組織では耐容性が良いが、生存のためにULK1媒介性オートファジーに依存するようになった腫瘍細胞ではそうではない。
場合によっては、ULK1機能が阻害されると、ULK2はULK1の機能的役割を引き継ぐ。したがって、場合によっては、ULK1とULK2の両方に有効な阻害剤が、この影響を緩和するために望ましい。
化合物
化合物
本開示は、種々の疾患の処置に使用するための化合物および塩、ならびにそれらの製剤を提供する。いくつかの実施形態では、化合物は、ULK阻害剤である。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、ULK1阻害剤である。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、特異的ULK1阻害剤である。いくつかの実施形態では、化合物は、ULK1およびULK2の両方の阻害剤である。
一態様では、本開示は、式(IA):
(式中、
R1Aは、H、ハロゲン、または置換もしくは非置換アルキルであり;
R2Aは、H、ハロアルキル、-C(=O)RA、NH2、またはハロゲンであり;
XAは、-NR3AR4Aまたは-OR4Aであり;
R3Aは、H、置換もしくは非置換アルキル、または複素環を形成するR4A上の置換基との結合であり;
R4Aは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり;
R4Aのアリールまたはヘテロアリールは、1つもしくは複数のハロゲン、-CN、-ORA、-SRA、-NO2、-NRARA、-NRAS(=O)2RA、-C(=O)RA、-OC(=O)RA、-C(=O)C(=O)RA、-C(=O)ORA、-C(=O)NRAORA、-OC(=O)ORA、-C(=O)NRARA、-OC(=O)NRARA、-NRAC(=O)NRARA、-NRAS(=O)2NRARA、-NRAC(=O)RA、-NRAC(=O)ORA、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールで任意選択で置換されており;
R4Aのシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、1つもしくは複数のハロゲン、-CN、-ORA、-SRA、-S(=O)RA、-S(=O)2RA、-NO2、-NRARA、-NRAS(=O)2RA、-S(=O)2NRARA、-C(=O)RA、-OC(=O)RA、-C(=O)C(=O)RA、-C(=O)ORA、-C(=O)NRAORA、-OC(=O)ORA、-OC(=O)NRARA、-NRAC(=O)NRARA、-NRAS(=O)2NRARA、-NRAC(=O)RA、-NRAC(=O)ORA、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールで任意選択で置換されており;
各R5Aは独立して、ハロゲン、-CN、-ORA、-SRA、-S(=O)RA、-S(=O)2RA、-NO2、-NRARA、-NRAS(=O)2RA、-S(=O)2NRARA、-C(=O)RA、-OC(=O)RA、-C(=O)C(=O)RA、-C(=O)ORA、-C(=O)NRAORA、-OC(=O)ORA、-C(=O)NRARA、-OC(=O)NRARA、-NRAC(=O)NRARA、-NRAS(=O)2NRARA、-NRAC(=O)RA、-NRAC(=O)ORA、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
R6Aは、H、または置換もしくは非置換アルキルであり;
R7Aは、-S(=O)RA、-S(=O)2RA 、-S(=O)2NRARA、-C(=O)NRARA、-C(=O)R71A、-C(=O)C(=O)RA、-C(=O)OR72A、-C(=O)NRAORA、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルであり;
各R10AおよびR11Aは、独立して、H、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、ハロゲンであるか、あるいは同じ原子上のR10AとR11Aが結合してシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルを形成するか、あるいは同じ原子上のR10AとR11Aが一緒になってオキソを形成し;
R71Aは、H、-CN、置換もしくは非置換メチル、置換もしくは非置換エチル、置換もしくは非置換C3~C10アルキル、置換もしくは非置換C4~C10シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換であり;
R72Aは、H、-CN、置換もしくは非置換メチル、置換もしくは非置換エチル、直鎖C3~C5アルキル、置換もしくは非置換C3~C10シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
各RAは独立して、H、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
nAは、1または2であり;
mAは、1または2であり;ここで、nとmの合計は2または3であり;
pAは、0~3の整数であり;
縮合環系の窒素は、任意選択でC1~C6アルキルで四級化されている)
の構造を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩、を提供する。
(式中、
R1Aは、H、ハロゲン、または置換もしくは非置換アルキルであり;
R2Aは、H、ハロアルキル、-C(=O)RA、NH2、またはハロゲンであり;
XAは、-NR3AR4Aまたは-OR4Aであり;
R3Aは、H、置換もしくは非置換アルキル、または複素環を形成するR4A上の置換基との結合であり;
R4Aは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり;
R4Aのアリールまたはヘテロアリールは、1つもしくは複数のハロゲン、-CN、-ORA、-SRA、-NO2、-NRARA、-NRAS(=O)2RA、-C(=O)RA、-OC(=O)RA、-C(=O)C(=O)RA、-C(=O)ORA、-C(=O)NRAORA、-OC(=O)ORA、-C(=O)NRARA、-OC(=O)NRARA、-NRAC(=O)NRARA、-NRAS(=O)2NRARA、-NRAC(=O)RA、-NRAC(=O)ORA、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールで任意選択で置換されており;
R4Aのシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、1つもしくは複数のハロゲン、-CN、-ORA、-SRA、-S(=O)RA、-S(=O)2RA、-NO2、-NRARA、-NRAS(=O)2RA、-S(=O)2NRARA、-C(=O)RA、-OC(=O)RA、-C(=O)C(=O)RA、-C(=O)ORA、-C(=O)NRAORA、-OC(=O)ORA、-OC(=O)NRARA、-NRAC(=O)NRARA、-NRAS(=O)2NRARA、-NRAC(=O)RA、-NRAC(=O)ORA、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールで任意選択で置換されており;
各R5Aは独立して、ハロゲン、-CN、-ORA、-SRA、-S(=O)RA、-S(=O)2RA、-NO2、-NRARA、-NRAS(=O)2RA、-S(=O)2NRARA、-C(=O)RA、-OC(=O)RA、-C(=O)C(=O)RA、-C(=O)ORA、-C(=O)NRAORA、-OC(=O)ORA、-C(=O)NRARA、-OC(=O)NRARA、-NRAC(=O)NRARA、-NRAS(=O)2NRARA、-NRAC(=O)RA、-NRAC(=O)ORA、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
R6Aは、H、または置換もしくは非置換アルキルであり;
R7Aは、-S(=O)RA、-S(=O)2RA 、-S(=O)2NRARA、-C(=O)NRARA、-C(=O)R71A、-C(=O)C(=O)RA、-C(=O)OR72A、-C(=O)NRAORA、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルであり;
各R10AおよびR11Aは、独立して、H、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、ハロゲンであるか、あるいは同じ原子上のR10AとR11Aが結合してシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルを形成するか、あるいは同じ原子上のR10AとR11Aが一緒になってオキソを形成し;
R71Aは、H、-CN、置換もしくは非置換メチル、置換もしくは非置換エチル、置換もしくは非置換C3~C10アルキル、置換もしくは非置換C4~C10シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換であり;
R72Aは、H、-CN、置換もしくは非置換メチル、置換もしくは非置換エチル、直鎖C3~C5アルキル、置換もしくは非置換C3~C10シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
各RAは独立して、H、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
nAは、1または2であり;
mAは、1または2であり;ここで、nとmの合計は2または3であり;
pAは、0~3の整数であり;
縮合環系の窒素は、任意選択でC1~C6アルキルで四級化されている)
の構造を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩、を提供する。
いくつかの実施形態では、R1Aは、H、ハロゲン、またはC1~C6アルキルである。いくつかの実施形態では、R1Aは、Hまたはフッ素である。いくつかの実施形態では、R1Aは、Hである。いくつかの実施形態では、R1Aは、フッ素である。
いくつかの実施形態では、R2Aは、H、C1~C6ハロアルキル、またはハロゲンである。いくつかの実施形態では、R2Aは、-CF3、またはハロゲンである。いくつかの実施形態では、R2Aは、-CF3、-Cl、または-Brである。いくつかの実施形態では、R2Aは、-CF3である。いくつかの実施形態では、R2Aは、Brである。いくつかの実施形態では、R2Aは、Clである。いくつかの実施形態では、R2Aは、ハロゲンである。
いくつかの実施形態では、XAは、-NR3AR4Aである。いくつかの実施形態では、R3Aは、H、またはC1~C6アルキルである。いくつかの実施形態では、R3Aは、Hまたは-CH3である。いくつかの実施形態では、R3Aは、Hである。いくつかの実施形態では、R3Aは、H、またはC1~C3アルキルである。いくつかの実施形態では、R3Aは、H、メチル、またはエチルである。
いくつかの実施形態では、R4Aはアリールまたはヘテロアリールであり、R4Aのアリールまたはヘテロアリールは、1つもしくは複数のハロゲン、-CN、-ORA、-SRA、-NO2、-NRARA、-NRAS(=O)2RA、-C(=O)RA、-OC(=O)RA、-C(=O)C(=O)RA、-C(=O)ORA、-C(=O)NRAORA、-OC(=O)ORA、-C(=O)NRARA、-OC(=O)NRARA、-NRAC(=O)NRARA、-NRAS(=O)2NRARA、-NRAC(=O)RA、-NRAC(=O)ORA、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルで任意選択で置換されている。いくつかの実施形態では、R4Aはアリールまたはヘテロアリールであり、R4Aのアリールまたはヘテロアリールは、1つもしくは複数のハロゲン、-CN、-ORA、-NRARA、-C(=O)RA、-OC(=O)RA、-C(=O)C(=O)RA、-C(=O)ORA、-C(=O)NRAORA、-OC(=O)ORA、-C(=O)NRARA、-OC(=O)NRARA、-NRAC(=O)NRARA、-NRAC(=O)RA、-NRAC(=O)ORA、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルで任意選択で置換されている。いくつかの実施形態では、R4Aは、アリールまたはヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、R4Aのアリールまたはヘテロアリールは、1つもしくは複数のハロゲン、-CN、-ORA、-NRARA、-C(=O)RA、-OC(=O)RA、-C(=O)ORA、-C(=O)NRAORA、-C(=O)NRARA、-NRAC(=O)RA、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルで任意選択で置換されている。いくつかの実施形態では、R4Aはアリールまたはヘテロアリールであり、R4Aのアリールまたはヘテロアリールは、1つもしくは複数のハロゲン、-ORA、-C(=O)RA、-C(=O)NRARA、-NRAC(=O)RA、または置換もしくは非置換アルキルで任意選択で置換されている。いくつかの実施形態では、R4Aはアリールまたはヘテロアリールであり、R4Aのアリールまたはヘテロアリールは、1つもしくは複数のハロゲン、-ORA、-C(=O)NRARA、または置換もしくは非置換アルキルで任意選択で置換されている。いくつかの実施形態では、R4Aは、6員アリールまたはヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、R4Aは、6員アリールまたは6員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、R4Aは、フェニル、ピリジル、またはピリミジニルである。いくつかの実施形態では、R4Aは、フェニルである。いくつかの実施形態では、R4Aは、
で置換されたフェニルである。
で置換されたフェニルである。
いくつかの実施形態では、R4Aは、1つもしくは複数のハロゲン、-CN、-ORA、-NRARA、-C(=O)RA、-OC(=O)RA、-C(=O)C(=O)RA、-C(=O)ORA、-C(=O)NRAORA、-OC(=O)ORA、-C(=O)NRARA、-OC(=O)NRARA、-NRAC(=O)NRARA、-NRAC(=O)RA、-NRAC(=O)ORA、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルで任意選択で置換されたシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、R4Aは、1つもしくは複数のハロゲン、-CN、-ORA、-NRARA、-C(=O)RA、-OC(=O)RA、-C(=O)C(=O)RA、-C(=O)ORA、-C(=O)NRAORA、-OC(=O)ORA、-C(=O)NRARA、-OC(=O)NRARA、-NRAC(=O)NRARA、-NRAC(=O)RA、-NRAC(=O)ORA、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルで任意選択で置換されたシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、R4Aは、1つもしくは複数のハロゲン、-CN、-ORA、-NRARA、-C(=O)RA、-OC(=O)RA、-C(=O)C(=O)RA、-C(=O)ORA、-C(=O)NRAORA、-OC(=O)ORA、-C(=O)NRARA、-OC(=O)NRARA、-NRAC(=O)NRARA、-NRAC(=O)RA、-NRAC(=O)ORA、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルで任意選択で置換されたシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。いくつかの実施形態では、R4Aは、1つもしくは複数のハロゲン、-CN、-ORA、-NRARA、-C(=O)RA、-OC(=O)RA、-C(=O)C(=O)RA、-C(=O)ORA、-C(=O)NRAORA、-OC(=O)ORA、-C(=O)NRARA、-OC(=O)NRARA、-NRAC(=O)NRARA、-NRAC(=O)RA、-NRAC(=O)ORA、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルで任意選択で置換されたシクロプロピルである。いくつかの実施形態では、R4Aは、1つもしくは複数のハロゲン、-ORA、-C(=O)RA、-C(=O)ORA、-C(=O)NRARA、または置換もしくは非置換アルキルで任意選択で置換されたシクロプロピルまたはシクロブチルである。いくつかの実施形態では、R4Aは、1つもしくは複数のハロゲン、-ORA、-C(=O)RA、-C(=O)ORA、-C(=O)NRARA、または置換もしくは非置換アルキルで任意選択で置換されたシクロプロピルである。いくつかの実施形態では、R4Aは、1つもしくは複数の-ORAまたは置換もしくは非置換アルキルで任意選択で置換されたシクロプロピルまたはシクロブチルである。いくつかの実施形態では、R4Aは、1つもしくは複数の-ORAまたは置換もしくは非置換アルキルで任意選択で置換されたシクロプロピルである。いくつかの実施形態では、R4Aは、OHまたはC1~C6アルキルで任意選択で置換されたシクロプロピルである。いくつかの実施形態では、R4Aは、非置換シクロプロピルである。いくつかの実施形態では、R4Aは、非置換シクロブチルである。
いくつかの実施形態では、各R5Aは独立して、ハロゲン、-CN、-ORA、-NRARA、-C(=O)RA、-OC(=O)RA、-C(=O)ORA、-C(=O)NRAORA、-OC(=O)ORA、-C(=O)NRARA、-OC(=O)NRARA、-NRAC(=O)NRARA、-NRAS(=O)2NRARA、-NRAC(=O)RA、-NRAC(=O)ORA、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、各R5Aは独立して、ハロゲン、-CN、-ORA、-NRARA、-C(=O)RA、-OC(=O)RA、-C(=O)ORA、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、各R5Aは独立して、ハロゲン、-ORA、-NRARA、または非置換C1~C6アルキルである。
いくつかの実施形態では、pAは、0または1である。いくつかの実施形態では、pAは、0である。いくつかの実施形態では、pAは、2である。いくつかの実施形態では、pAは、1である。いくつかの実施形態では、pAは、1または2である。
いくつかの実施形態では、R6Aは、Hまたは-CH3である。いくつかの実施形態では、R6Aは、Hである。いくつかの実施形態では、R6Aは、H、またはC1~C3アルキルであるいくつかの実施形態では、R6Aは、C1~C3アルキルである。いくつかの実施形態では、R6Aは、-CH3である。
いくつかの実施形態では、R7Aは、-S(=O)2RA、-S(=O)2NRARA、-C(=O)NRARA、-C(=O)R71A、-C(=O)OR72A、-C(=O)NRAORA、置換もしくは非置換C1~C6アルキル、置換もしくは非置換C3~C8シクロアルキル、または置換もしくは非置換C2~C8ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、R7Aは、-S(=O)2RA
、S(=O)2NRARA、-C(=O)R71A、置換もしくは非置換C1~C6アルキル、または置換もしくは非置換C2~C8ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、R7Aは、-S(=O)2RA、-S(=O)2NRARA、-C(=O)NRARA、-C(=O)R71A、-C(=O)OR72A、-C(=O)NRAORA、置換もしくは非置換飽和C1~C6アルキル、置換もしくは非置換C3~C8シクロアルキル、または置換もしくは非置換C2~C8ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、R7Aは、-S(=O)2RA S(=O)2NRARA、-C(=O)R71A、置換もしくは非置換C1~C6アルキル、または置換もしくは非置換C2~C8ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、R7Aは、-S(=O)2RA S(=O)2NRARA、-C(=O)R71A、置換もしくは非置換飽和C1~C6アルキル、または置換もしくは非置換C2~C8ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、R7Aは、置換もしくは非置換飽和C1~C6アルキルである。いくつかの実施形態では、R7Aは、置換もしくは非置換C2~C8ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、R7Aは、-C(=O)R71A、または置換もしくは非置換C1~C6アルキルである。いくつかの実施形態では、R7Aは、
である。
である。
いくつかの実施形態では、各R10AおよびR11Aは、独立して、Hまたは置換もしくは非置換アルキルであるか、あるいは同じ原子上のR10AとR11Aが結合してシクロアルキルを形成するか、あるいは同じ原子上のR10AとR11Aが一緒になってオキソを形成する。いくつかの実施形態では、各R10AおよびR11Aは、独立して、Hまたは置換もしくは非置換アルキルであるか、あるいは同じ原子上のR10AとR11Aが一緒になってオキソを形成する。いくつかの実施形態では、各R10AおよびR11Aは、独立して、Hまたはメチルである。いくつかの実施形態では、各R10AおよびR11Aは、独立して、Hである。
いくつかの実施形態では、nAは1であり、mAは1である。いくつかの実施形態では、nAは1であり、mAは2である。いくつかの実施形態では、nAは2であり、mAは1である。
本明細書では、種々の変数について上述した基の任意の組み合わせが企図される。本明細書全体にわたって、当業者は、基およびそれらの置換基を選択し、安定な部分および化合物を提供する。
式Iの例示的な化合物および関連類似体を表1に示す(ULK1阻害アッセイについてのそれぞれのIC50値と共に)。ADP Gloアッセイでは、IC50はnMで提示され、AはIC50<1nMを表し、Bは10nM>IC50>1nMを表し、CはIC50>10nMを表す。NTは、化合物が試験されていないことを示す。ULK1阻害アッセイは、25uM ATP(Sigma-Aldrich A7699)の存在下で、2ug/mL組換えヒトULK1タンパク質(1-649、SignalChem #U01-11G)および80ug/mLミエリン塩基性タンパク質(MBP、Sigma-Aldrich #M1891)を含有する5uLの反応量で実施した。1時間後にULK1阻害を評価した。化合物は、3倍連続希釈および30μMの開始用量を用いて、16用量IC50モードで3回試験した。非選択的タンパク質キナーゼ阻害剤であるスタウロスポリンを、陽性対照としてアッセイに使用した。
IC50は、以下のプロトコルに従ってULK1 NanoBRETアッセイによっても測定した。ヒト胎児腎細胞(HEK293T)に、jetPRIMEトランスフェクション試薬(Polyplus Transfection #114-15)を使用して、NanoLuc(登録商標)-ULK1 Fusion Vector(Promega#NV2211)をトランスフェクトした。24時間後、細胞をトリプシン処理し、Opti-MEM(登録商標)I(1X)、還元血清培地(Gibco、#11058-021)に再懸濁した。約7,000細胞/ウェル(総量34μL)を非結合表面384ウェルプレートに、再プレーティングした。完全NanoBRET 20X Tracer K-5試薬を製造元の指示に従って調製し、2μLを384プレート(アッセイプレート)の各ウェルに加えた。アッセイプレートを、オービタルシェーカーで15秒間、700rpmで混合した。化合物を、100%DMSOで最終濃度200倍に連続希釈し、次いでアッセイ培地(Opti-MEM(登録商標)I、血清低減培地)で最終濃度10倍に希釈した。次に、4μLの10×試験化合物を、アッセイプレートの各ウェルに加え、続いて700rpmで15秒間混合した。アッセイプレートを、37Cインキュベーターで5%CO2により2時間インキュベートし、RTで15分間平衡化した。3×完全Substrate plus Inhibitor溶液は、製造元の指示に従って、濃度60μMのExtracellular NanoLuc(登録商標)Inhibitorで調製し、使用濃度20μMで使用した。3×完全Substrate plus Inhibitor溶液を混合し、ウェルあたり20μLをアッセイプレートに加え、RTで2~3分間インキュベートした。ドナー発光波長(450nm)およびアクセプター発光波長(610nm)は、アッセイ準拠ルミノメーターを使用して測定した(製造元の仕様を参照のこと)。
一態様では、本明細書で提供されるのは、式(IIB):
(式中、
R1Bは、H、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ハロアルキルであり;
R2Bは、置換C2アルキル、置換もしくは非置換C3~C10アルキル、-NR21BR22B、または-OR23Bであり;
R3Bは、-OR31B、-SR31B、または-NR32BR33Bであり;
各R4Bは独立して、ハロゲン、-CN、-ORB、-SRB、-S(=O)RB、-S(=O)2RB、-NO2、-NRBRB、-NRBS(=O)2RB、-S(=O)2NRBRB、-C(=O)RB、-OC(=O)RB、-C(=O)C(=O)RB、-C(=O)ORB、-C(=O)NRBORB、-OC(=O)ORB、-C(=O)NRBRB、-OC(=O)NRBRB、-NRBC(=O)NRBRB、-NRBS(=O)2NRBRB、-NRBC(=O)RB、-NRBC(=O)ORB、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
R5Bは、Hまたはハロゲンであり;
R21Bは、-OR26B、NR27BR28B、置換メチル、または置換もしくは非置換C2~C10アルキルであり;
R22Bは、H、または置換もしくは非置換アルキルであり;あるいは
R21BおよびR22Bは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、O、N、およびSからなる群から選択される少なくとも1つの追加のヘテロ原子を含有する置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルを形成し;
R23Bは、H、または置換もしくは非置換アルキルであり;
R26Bは、H、または置換もしくは非置換アルキルであり;
R27BおよびR28Bは、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換アルキルであるか、あるいは
R27BおよびR28Bは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルを形成し;
R31Bは、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
R32Bは、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
R33Bは、H、または置換もしくは非置換アルキルであり;あるいは
R32BおよびR33Bは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルを形成し;
各RBは独立して、H、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
nBは、0~4の整数である)
の構造を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩、である。
(式中、
R1Bは、H、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ハロアルキルであり;
R2Bは、置換C2アルキル、置換もしくは非置換C3~C10アルキル、-NR21BR22B、または-OR23Bであり;
R3Bは、-OR31B、-SR31B、または-NR32BR33Bであり;
各R4Bは独立して、ハロゲン、-CN、-ORB、-SRB、-S(=O)RB、-S(=O)2RB、-NO2、-NRBRB、-NRBS(=O)2RB、-S(=O)2NRBRB、-C(=O)RB、-OC(=O)RB、-C(=O)C(=O)RB、-C(=O)ORB、-C(=O)NRBORB、-OC(=O)ORB、-C(=O)NRBRB、-OC(=O)NRBRB、-NRBC(=O)NRBRB、-NRBS(=O)2NRBRB、-NRBC(=O)RB、-NRBC(=O)ORB、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
R5Bは、Hまたはハロゲンであり;
R21Bは、-OR26B、NR27BR28B、置換メチル、または置換もしくは非置換C2~C10アルキルであり;
R22Bは、H、または置換もしくは非置換アルキルであり;あるいは
R21BおよびR22Bは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、O、N、およびSからなる群から選択される少なくとも1つの追加のヘテロ原子を含有する置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルを形成し;
R23Bは、H、または置換もしくは非置換アルキルであり;
R26Bは、H、または置換もしくは非置換アルキルであり;
R27BおよびR28Bは、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換アルキルであるか、あるいは
R27BおよびR28Bは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルを形成し;
R31Bは、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
R32Bは、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
R33Bは、H、または置換もしくは非置換アルキルであり;あるいは
R32BおよびR33Bは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルを形成し;
各RBは独立して、H、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
nBは、0~4の整数である)
の構造を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩、である。
いくつかの実施形態では、R1Bは、ハロゲン、またはC1~C6ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、R1Bは、Cl、Br、または-CF3である。いくつかの実施形態では、R1Bは、-CF3である。いくつかの実施形態では、R1Bは、Brである。いくつかの実施形態では、R1Bは、Clである。
いくつかの実施形態では、R2Bは、-NR21BR22Bまたは-OR23Bである。いくつかの実施形態では、R2Bは、-NR21BR22Bである。いくつかの実施形態では、R21Bは、置換メチルまたは置換もしくは非置換C2~C6アルキルである。いくつかの実施形態では、R21Bは、置換メチルまたは置換C2~C4アルキルである。いくつかの実施形態では、R21Bは、置換C2~C4アルキルである。いくつかの実施形態では、R21Bは、
である。
である。
いくつかの実施形態では、R22Bは、Hまたは-CH3である。いくつかの実施形態では、R22Bは、-CH3である。いくつかの実施形態では、R22Bは、Hである。いくつかの実施形態では、R22Bは、H、-CH3、-CH2CH3、または-CH2CH2CH3である。
いくつかの実施形態では、R2Bは、-OR23Bである。いくつかの実施形態では、R23Bは、Hまたは-CH3である。いくつかの実施形態では、R23Bは、-CH3である。いくつかの実施形態では、R23Bは、Hである。いくつかの実施形態では、R23Bは、H、-CH3、-CH2CH3、または-CH2CH2CH3である。
いくつかの実施形態では、R3Bは、-NR32BR33Bである。いくつかの実施形態では、R32Bは、5員環または6員環と縮合した置換または非置換アリールである。いくつかの実施形態では、R32Bは、5員環または6員環と縮合した置換または非置換ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、R32Bは、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、アリールまたはヘテロアリールは、
である。
である。
いくつかの実施形態では、R32Bは、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、アリールまたはヘテロアリールは、
である。いくつかの実施形態では、R32Bは、非置換アリールまたはヘテロアリールである。
である。いくつかの実施形態では、R32Bは、非置換アリールまたはヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、R32Bは、1つもしくは複数のハロゲン、-CN、-ORB、-SRB、-S(=O)RB、-S(=O)2RB、-NO2、-NRBRB、-NRBS(=O)2RB、-S(=O)2NRBRB、-C(=O)RB、-OC(=O)RB、-C(=O)C(=O)RB、-C(=O)ORB、-C(=O)NRBORB、-OC(=O)ORB、-C(=O)NRBRB、-OC(=O)NRBRB、-NRBC(=O)NRBRB、-NRBS(=O)2NRBRB、-NRBC(=O)RB、-NRBC(=O)ORB、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルで任意選択で置換されたアリールである。いくつかの実施形態では、R32Bは、1つもしくは複数のハロゲン、-CN、-ORB、-SRB、-S(=O)RB、-S(=O)2RB、-NO2、-NRBRB、-NRBS(=O)2RB、-S(=O)2NRBRB、-C(=O)RB、-OC(=O)RB、-C(=O)C(=O)RB、-C(=O)ORB、-C(=O)NRBORB、-OC(=O)ORB、-C(=O)NRBRB、-OC(=O)NRBRB、-NRBC(=O)NRBRB、-NRBS(=O)2NRBRB、-NRBC(=O)RB、-NRBC(=O)ORB、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルで任意選択で置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、R32Bは、
である。
である。
いくつかの実施形態では、R33Bは、HまたはC1~C6アルキルである。いくつかの実施形態では、R33Bは、H、またはC1~C3アルキルである。いくつかの実施形態では、R33Bは、Hまたは-CH3である。いくつかの実施形態では、R33Bは、Hである。いくつかの実施形態では、R33Bは、-CH3である。
いくつかの実施形態では、R4Bは独立して、ハロゲン、-CN、-ORB、-C(=O)RB、-OC(=O)RB、-OC(=O)ORB、-C(=O)NRBRB、-OC(=O)NRBRB、C1~C6アルキルまたはC1~C6ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、各R4Bは独立して、ハロゲン、-ORB、またはC1~C6アルキルである。いくつかの実施形態では、各R4Bは独立して、-ORBである。
いくつかの実施形態では、nBは、0、1、または2である。いくつかの実施形態では、nBは、0または1である。いくつかの実施形態では、nBは、0である。いくつかの実施形態では、nBは、1である。いくつかの実施形態では、nBは、2である。いくつかの実施形態では、nBは、3である。いくつかの実施形態では、nBは、4である。
いくつかの実施形態では、R5Bは、HまたはFである。いくつかの実施形態では、R5Bは、Hである。いくつかの実施形態では、R5Bは、Fである。
本明細書では、種々の変数について上述した基の任意の組み合わせが企図される。本明細書全体にわたって、当業者は、基およびそれらの置換基を選択し、安定な部分および化合物を提供する。
式IIの例示的な化合物および関連類似体を表2に示す(ULK1阻害アッセイについてのそれぞれのIC50値と共に)。IC50はnMで提示され、AはIC50<100nMを表し、Bは1000nM>IC50>20nMを表し、CはIC50>1000nMを表す。NTは、化合物が試験されていないことを示す。
一態様では、本明細書で提供されるのは、式(IIIC):
(式中、
R1Cは、H、置換もしくは非置換アルキル、またはハロゲンであり;
R2Cは、H、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ハロアルキルであり;
R3Cは、-NRCRC、-ORC、-O(C=O)RC、-O(C=O)NRCRC、-NRC(C=O)NRCRC、-NRC(C=O)RC、または-SRCであり;
R4Cは、-NR41CR42C、-OR43C、-C(=O)OR44C、-C(=O)NRCRC、または-NRCC(=O)RCであり;
各R5CおよびR6Cは独立して、ハロゲン、-CN、-ORC、-SRC、-S(=O)RC、-S(=O)2RC、-NO2、-NRCRC、-NRCS(=O)2RC、-S(=O)2NRCRC、-C(=O)RC、-OC(=O)RC、-C(=O)C(=O)RC、-C(=O)ORC、-C(=O)NRCORC、-OC(=O)ORC、-C(=O)NRCRC、-OC(=O)NRCRC、-NRCC(=O)NRCRC、-NRCS(=O)2NRCRC、-NRCC(=O)RC、-NRCC(=O)ORC、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
R7Cは、H、または置換もしくは非置換アルキルであり;
XCは、-O-または-NR8C-であり;
R8Cは、H、または置換もしくは非置換アルキルであり;
R9CおよびR10Cはそれぞれ独立して、H、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
あるいはR9CおよびR9Cは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換シクロアルキルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルを形成し;
R41CおよびR42Cは、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、1つもしくは複数のR45Cで独立して任意選択で置換されており;
またはR41CおよびR42Cは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルを形成し;
R43Cは、水素、-CN、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、1つもしくは複数のR45Cで独立して任意選択で置換されており;
R44Cは、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
各R45Cは独立して、オキソ、ハロゲン、-CN、-ORC、-S(=O)2RC、-S(=O)2NRCRC、-C(=O)RC、-OC(=O)RC、-C(=O)ORC、-OC(=O)ORC、-C(=O)NRCRC、-OC(=O)NRCRC、-NRCC(=O)NRCRC、-NRCC(=O)RC、アルキル、ハロアルキル、またはヒドロキシアルキルであり;
各RCは独立して、H、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
nCは、0~4の整数であり;
mCは、0~4の整数であり;
ただし、R4Cが-OMeであり、R2Cがハロゲンである場合、R3CはOHではない)
の化合物、または薬学的に許容されるその塩、である。
(式中、
R1Cは、H、置換もしくは非置換アルキル、またはハロゲンであり;
R2Cは、H、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ハロアルキルであり;
R3Cは、-NRCRC、-ORC、-O(C=O)RC、-O(C=O)NRCRC、-NRC(C=O)NRCRC、-NRC(C=O)RC、または-SRCであり;
R4Cは、-NR41CR42C、-OR43C、-C(=O)OR44C、-C(=O)NRCRC、または-NRCC(=O)RCであり;
各R5CおよびR6Cは独立して、ハロゲン、-CN、-ORC、-SRC、-S(=O)RC、-S(=O)2RC、-NO2、-NRCRC、-NRCS(=O)2RC、-S(=O)2NRCRC、-C(=O)RC、-OC(=O)RC、-C(=O)C(=O)RC、-C(=O)ORC、-C(=O)NRCORC、-OC(=O)ORC、-C(=O)NRCRC、-OC(=O)NRCRC、-NRCC(=O)NRCRC、-NRCS(=O)2NRCRC、-NRCC(=O)RC、-NRCC(=O)ORC、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
R7Cは、H、または置換もしくは非置換アルキルであり;
XCは、-O-または-NR8C-であり;
R8Cは、H、または置換もしくは非置換アルキルであり;
R9CおよびR10Cはそれぞれ独立して、H、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
あるいはR9CおよびR9Cは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換シクロアルキルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルを形成し;
R41CおよびR42Cは、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、1つもしくは複数のR45Cで独立して任意選択で置換されており;
またはR41CおよびR42Cは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルを形成し;
R43Cは、水素、-CN、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、1つもしくは複数のR45Cで独立して任意選択で置換されており;
R44Cは、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
各R45Cは独立して、オキソ、ハロゲン、-CN、-ORC、-S(=O)2RC、-S(=O)2NRCRC、-C(=O)RC、-OC(=O)RC、-C(=O)ORC、-OC(=O)ORC、-C(=O)NRCRC、-OC(=O)NRCRC、-NRCC(=O)NRCRC、-NRCC(=O)RC、アルキル、ハロアルキル、またはヒドロキシアルキルであり;
各RCは独立して、H、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
nCは、0~4の整数であり;
mCは、0~4の整数であり;
ただし、R4Cが-OMeであり、R2Cがハロゲンである場合、R3CはOHではない)
の化合物、または薬学的に許容されるその塩、である。
いくつかの実施形態では、R1Cは、Hまたはハロゲンである。いくつかの実施形態では、R1Cは、HまたはFである。いくつかの実施形態では、R1Cは、Hである。いくつかの実施形態では、R1Cは、Fである。
いくつかの実施形態では、R2Cは、ハロゲン、またはC1~C6ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、R2Cは、Br、Cl、または-CF3である。いくつかの実施形態では、R2cは、Brである。いくつかの実施形態では、R2Cは、Clである。いくつかの実施形態では、R2Cは、-CF3である。
いくつかの実施形態では、R3Cは、-NRCRC、-ORC、-O(C=O)RC、または-O(C=O)NRCRCである。いくつかの実施形態では、R3Cは、-NRCRC、または-O(C=O)NRCRCである。いくつかの実施形態では、R3Cは、-NRCRCであり、各RCは、独立して、水素、置換もしくは非置換C1~C6アルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルであり、あるいは、両方のRCは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルを形成する。いくつかの実施形態では、R3Cは、-NRCRCであり、各RCは、H、
から独立して選択される。いくつかの実施形態では、R3cは、-NRCRCであり、両方のRCは、一緒になって、
から選択されるヘテロシクロアルキルを形成する。
から独立して選択される。いくつかの実施形態では、R3cは、-NRCRCであり、両方のRCは、一緒になって、
から選択されるヘテロシクロアルキルを形成する。
いくつかの実施形態では、R3cは、-ORCまたは-O(C=O)RCである。いくつかの実施形態では、R3cは、ORCであり、R3CのこのRCは、水素、置換もしくは非置換C1~C6アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、R3cは、-ORCまたは-O(C=O)RCであり、R3CのRCは、H、
である。
である。
いくつかの実施形態では、R4Cは、-NR41CR42C、-OR43C、-C(=O)NRCRC、または-NRCC(=O)RCである。
いくつかの実施形態では、R4Cは、-NR41CR42Cである。いくつかの実施形態では、R41CおよびR42Cは、それぞれ独立して、水素、アルキル、またはシクロアルキルであり、ここで、アルキルまたはシクロアルキルは、1つもしくは複数のR45Cで任意選択で置換されているか;あるいはR41CおよびR42Cは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルを形成する。いくつかの実施形態では、R41CおよびR42Cは、独立して、H、
である。いくつかの実施形態では、R41CおよびR42Cは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成し、ヘテロシクロアルキルは、
である。いくつかの実施形態では、R41CおよびR42Cは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、
を形成する。
である。いくつかの実施形態では、R41CおよびR42Cは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成し、ヘテロシクロアルキルは、
である。いくつかの実施形態では、R41CおよびR42Cは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、
を形成する。
いくつかの実施形態では、R4Cは、-OR43Cである。いくつかの実施形態では、R43Cは、水素または1つもしくは複数のR45Cで任意選択で置換されたC1~C6アルキルである。いくつかの実施形態では、R43Cは、H、-CH3、-CH2CH3、CH2F、-CHF2、またはCF3である。
いくつかの実施形態では、R4Cは、-C(=O)NR41CR42Cである。いくつかの実施形態では、R41CおよびR42Cは、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換C1~C6アルキル、またはシクロアルキルであり、ここで、各アルキルまたはシクロアルキルは、1つもしくは複数のR45Cで独立して任意選択で置換されている。いくつかの実施形態では、R41CおよびR42Cは、それぞれ独立して、H、-CH3、または-CH2CH3である。
いくつかの実施形態では、R4Cは、-NRCC(=O)RCである。いくつかの実施形態では、R4Cは、-NRCC(=O)RCであり、R4Cの一方のRCは、Hまたは-CH3であり;R4Cの他方のRCは、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、R4Cは、
である。いくつかの実施形態では、R4Cは、
である。
である。いくつかの実施形態では、R4Cは、
である。
いくつかの実施形態では、各R5Cは、独立して、ハロゲン、CN、-ORC、-NRCRC、-NRCS(=O)2RC、-S(=O)2NRCRC、-OC(=O)ORC、-C(=O)NRCRC、-OC(=O)NRCRC、-NRCC(=O)RC、または置換もしくは非置換アルキルである。いくつかの実施形態では、各R5Cは、独立して、ハロゲン、-CN、-ORC、または置換もしくは非置換アルキルである。いくつかの実施形態では、各R5Cは、独立して、ハロゲンまたは-ORCである。いくつかの実施形態では、各R5Cは独立して、-O(C1~C6アルキル)である。いくつかの実施形態では、各R5Cは独立して、-OCH3である。
いくつかの実施形態では、nCは、0、1、または2である。いくつかの実施形態では、nCは、0または1である。いくつかの実施形態では、nCは、0である。いくつかの実施形態では、nCは、1である。いくつかの実施形態では、nCは、2である。いくつかの実施形態では、nCは、3である。
いくつかの実施形態では、各R6Cは、独立して、ハロゲン、-CN、-ORC、-C(=O)RC、-OC(=O)RC-C(=O)ORC、-OC(=O)ORC、-OC(=O)NRCRC、または置換もしくは非置換アルキルである。いくつかの実施形態では、各R6Cは、独立して、ハロゲンまたは-ORCである。いくつかの実施形態では、各R6Cは、-O(C1~C6アルキル)である。いくつかの実施形態では、各R6Cは、-OCH3である。
いくつかの実施形態では、mCは、0、1、または2である。いくつかの実施形態では、mCは、2である。いくつかの実施形態では、mCは、2であり、各R6Cは-OCH3である。いくつかの実施形態では、mCは、0または1である。いくつかの実施形態では、mCは、0である。いくつかの実施形態では、mCは、1である。いくつかの実施形態では、mCは、3である。
いくつかの実施形態では、R7Cは、Hまたは-CH3である。いくつかの実施形態では、R7Cは、Hである。いくつかの実施形態では、R7Cは、-CH3である。いくつかの実施形態では、R7Cは、H、またはC1~C3アルキルである
いくつかの実施形態では、XCは-NR8-である。いくつかの実施形態では、R8Cは、Hまたは-CH3である。いくつかの実施形態では、R8Cは、Hである。いくつかの実施形態では、R8Cは、-CH3である。いくつかの実施形態では、R8Cは、H、またはC1~C3アルキルである
いくつかの実施形態では、R9CおよびR10Cは、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換アルキルである。いくつかの実施形態では、R9CおよびR10Cは、それぞれ独立して、HまたはC1~C6アルキルである。いくつかの実施形態では、R9Cは、-CH3であり、R10Cは、Hである。いくつかの実施形態では、R9CおよびR10Cは、それぞれHである。いくつかの実施形態では、R9CおよびR10Cは、それぞれ独立して、Hまたは-CH3である。
一態様では、本明細書で提供されるのは、式(IVD):
(式中、
R1Dは、Hまたはハロゲンであり;
R2Dは、
であり;
mDは、1~3の整数であり;
nDは、1~6の整数であり;
R3Dは、
であり;
R7DおよびR8Dは、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換アルキルであり;
各R9Dは独立して、ハロゲン、-CN、-ORD、-S(=O)2RD、-NRDRD、-S(=O)2NRDRD、-C(=O)RD、-OC(=O)RD、-C(=O)ORD、-OC(=O)ORD、-C(=O)NRDRD、-OC(=O)NRDRD、-NRDC(=O)NRDRD、-NRDC(=O)RD、アルキル、ハロアルキル、またはヒドロキシアルキルであり;
pDは、0~2の整数であり;
各R20Dは独立して、ハロゲン、-CN、-ORD、-S(=O)2RD、-S(=O)2NRDRD、-C(=O)RD、-OC(=O)RD、-C(=O)ORD、-OC(=O)ORD、-OC(=O)NRDRD、-NRDC(=O)NRDRD、-NRDC(=O)RD、アルキル、ハロアルキル、またはヒドロキシアルキルであり;
各RDは独立して、H、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである)
の構造を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩、である。
(式中、
R1Dは、Hまたはハロゲンであり;
R2Dは、
であり;
mDは、1~3の整数であり;
nDは、1~6の整数であり;
R3Dは、
R7DおよびR8Dは、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換アルキルであり;
各R9Dは独立して、ハロゲン、-CN、-ORD、-S(=O)2RD、-NRDRD、-S(=O)2NRDRD、-C(=O)RD、-OC(=O)RD、-C(=O)ORD、-OC(=O)ORD、-C(=O)NRDRD、-OC(=O)NRDRD、-NRDC(=O)NRDRD、-NRDC(=O)RD、アルキル、ハロアルキル、またはヒドロキシアルキルであり;
pDは、0~2の整数であり;
各R20Dは独立して、ハロゲン、-CN、-ORD、-S(=O)2RD、-S(=O)2NRDRD、-C(=O)RD、-OC(=O)RD、-C(=O)ORD、-OC(=O)ORD、-OC(=O)NRDRD、-NRDC(=O)NRDRD、-NRDC(=O)RD、アルキル、ハロアルキル、またはヒドロキシアルキルであり;
各RDは独立して、H、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである)
の構造を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩、である。
いくつかの実施形態では、R1Dは、Hまたはフッ素である。いくつかの実施形態では、R1Dは、Hである。いくつかの実施形態では、R1Dは、フッ素である。
いくつかの実施形態では、各R20Dは独立して、ハロゲン、-CN、-ORD、-C(=O)RD、-OC(=O)RD、-OC(=O)ORD、-OC(=O)NRDRD、-NRDC(=O)RD、または置換もしくは非置換C1~C6アルキルである。いくつかの実施形態では、各R20Dは独立して、ハロゲン、-CN、-ORD、-C(=O)RD、-OC(=O)RD、-OC(=O)ORD、-OC(=O)NRDRD、-NRDC(=O)RD、またはC1~C6アルキルである。いくつかの実施形態では、各R20Dは独立して、ハロゲン、-CN、-ORD、または置換もしくは非置換C1~C6アルキルである。いくつかの実施形態では、各R20Dは独立して、ハロゲン、-CN、-ORD、またはC1~C6アルキルである。
いくつかの実施形態では、mDは、0または1である。いくつかの実施形態では、mDは、0である。いくつかの実施形態では、mDは、1である。
いくつかの実施形態では、各RDは独立して、Hまたは-CH3である。いくつかの実施形態では、各RDは独立して、Hである。いくつかの実施形態では、R3Dの各RDは独立して、Hまたは-CH3である。いくつかの実施形態では、R3Dの各RDは独立して、Hである。
いくつかの実施形態では、各RDは独立して、水素、-C(=O)C1~C6アルキル、-C(=O)OC1~C6アルキル、またはC1~C6アルキルであり、ここで、各RDの各アルキルは置換または非置換である。いくつかの実施形態では、各RDは独立して、Hまたは-CH3である。いくつかの実施形態では、R3Dの各RDは独立して、水素、-C(=O)C1~C6アルキル、-C(=O)OC1~C6アルキル、またはC1~C6アルキルであり、ここで、各RDの各アルキルは置換または非置換である。いくつかの実施形態では、R3Dの各RDは独立して、Hまたは-CH3である。いくつかの実施形態では、R3Dの1つのRDは、Hであり、R3Dの1つのRDは、
である。
である。
いくつかの実施形態では、R7DおよびR8Dは、それぞれ独立して、Hまたは-CH3である。いくつかの実施形態では、R7DおよびR8Dは、それぞれ独立して、Hである。
いくつかの実施形態では、各R9Dは独立して、ハロゲン、-CN、-ORD、-NRDRD、-C(=O)RD、-OC(=O)RD、-OC(=O)ORD、-C(=O)NRDRD、-NRDC(=O)RD、またはC1~C6アルキルである。いくつかの実施形態では、各R9Dは独立して、ハロゲン、-CN、-ORD、またはC1~C6アルキルである。
いくつかの実施形態では、pDは、0または1である。いくつかの実施形態では、pDは、0である。いくつかの実施形態では、pDは、1である。
一態様では、本明細書で提供されるのは、式(VE):
(式中、
R1EはH、ニトリル、またはハロゲンであり;
R2Eは、ハロゲン、ニトリル、メチル、シクロプロピル、または-CF3であり;
R3Eは、ハロゲン、
であり;
R4Eは、1つまたは複数の-OR35Eで置換されたアリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、
であり;
R5EおよびR6Eは、それぞれ独立して、HまたはC1~C6アルキルであり;
各R7Eは独立して、ハロゲン、-CN、-ORE、-S(=O)2RE、-NRERE、-S(=O)2NRERE、-C(=O)RE、-OC(=O)RE、-C(=O)ORE、-OC(=O)ORE、-C(=O)NRERE、-OC(=O)NRERE、-NREC(=O)NRERE、-NREC(=O)RE、C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル、またはC1~C6ヒドロキシアルキルであり;
pEは、0~3の整数であり;
R31EはH、C1~C6アルキル、またはシクロアルキルであり;
R32EおよびR33Eは、それぞれ独立して、H、置換もしくは非置換C1~C6アルキル、またはシクロアルキルであり;
R34EはH、C1~C6アルキル、またはシクロアルキルであり;
各R35Eは、独立して、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルであり;
各REは、独立して、水素、C1~C6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、1つもしくは複数のハロゲン、-OH、-NH2、置換アミノ、シクロアルキル、オキソ、またはC1~C6アルキルで独立して任意選択で置換されており;
R3Eが、
の場合、R2Eは、Brではなく;R3Eが、
の場合、R2Eは、Clではなく、R4Eは、
ではない)
の構造を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(式中、
R1EはH、ニトリル、またはハロゲンであり;
R2Eは、ハロゲン、ニトリル、メチル、シクロプロピル、または-CF3であり;
R3Eは、ハロゲン、
であり;
R4Eは、1つまたは複数の-OR35Eで置換されたアリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、
であり;
R5EおよびR6Eは、それぞれ独立して、HまたはC1~C6アルキルであり;
各R7Eは独立して、ハロゲン、-CN、-ORE、-S(=O)2RE、-NRERE、-S(=O)2NRERE、-C(=O)RE、-OC(=O)RE、-C(=O)ORE、-OC(=O)ORE、-C(=O)NRERE、-OC(=O)NRERE、-NREC(=O)NRERE、-NREC(=O)RE、C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル、またはC1~C6ヒドロキシアルキルであり;
pEは、0~3の整数であり;
R31EはH、C1~C6アルキル、またはシクロアルキルであり;
R32EおよびR33Eは、それぞれ独立して、H、置換もしくは非置換C1~C6アルキル、またはシクロアルキルであり;
R34EはH、C1~C6アルキル、またはシクロアルキルであり;
各R35Eは、独立して、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルであり;
各REは、独立して、水素、C1~C6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、1つもしくは複数のハロゲン、-OH、-NH2、置換アミノ、シクロアルキル、オキソ、またはC1~C6アルキルで独立して任意選択で置換されており;
R3Eが、
の場合、R2Eは、Brではなく;R3Eが、
ではない)
の構造を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩。
いくつかの実施形態では、R1Eは、HまたはFである。いくつかの実施形態では、R1Eは、Hである。いくつかの実施形態では、R1Eは、ニトリルである。
いくつかの実施形態では、R2Eは、Cl、Br、または-CF3である。いくつかの実施形態では、R2Eは、Brまたは-CF3である。いくつかの実施形態では、R2Eは、Fである。いくつかの実施形態では、R2Eは、Iである。いくつかの実施形態では、R2Eは、ニトリルである。いくつかの実施形態では、R2Eは、メチルである。いくつかの実施形態では、R2Eは、シクロプロピルである。
いくつかの実施形態では、R3Eは、-SR31Eである。いくつかの実施形態では、R3Eは、-SH、-SCH3、または-SCH2CH3である。いくつかの実施形態では、R3Eは、-SCH3である。
いくつかの実施形態では、R5EおよびR6Eは、それぞれ独立して、Hまたは-CH3である。いくつかの実施形態では、R5EおよびR6Eは、それぞれ独立して、Hである。
いくつかの実施形態では、各R7Eは独立して、ハロゲン、-CN、-ORE、-NRERE、-C(=O)RE、-OC(=O)RE、-C(=O)ORE、-C(=O)NRERE、またはC1~C6アルキルである。いくつかの実施形態では、各R7Eは独立して、ハロゲン、-ORE、-OC(=O)RE、またはC1~C6アルキルである。いくつかの実施形態では、R7Eは、独立して、ハロゲンまたは-OCH3である。いくつかの実施形態では、R7Eは、
である。
である。
いくつかの実施形態では、pEは、0または1である。いくつかの実施形態では、pEは、0である。いくつかの実施形態では、pEは、1である。
本明細書では、種々の変数について上述した基の任意の組み合わせが企図される。本明細書全体にわたって、当業者は、基およびそれらの置換基を選択し、安定な部分および化合物を提供する。
式IIIの例示的な化合物および関連する類似体(C1~C27)、式IVの化合物および関連する類似体(D1~D6)、ならびに式Vの化合物および関連する類似体(E1~E13)の例示的な化合物を表3に示す(ULK1阻害アッセイについてのそれぞれのIC50値と共に)。ADP GloアッセイにおけるIC50はnMで提示され、AはIC50<5nMを表し、Bは5nM>IC50>100nMを表し、CはIC50>100nMを表す。IC50またはnanoBRETアッセイはnMで提示され、A<100nMおよびB>100nMである。NTは、化合物が試験されていないことを示す。
本発明は、本明細書に記載の化合物のいずれか1つの塩を提供する。薬学的に許容される塩には、例えば、酸付加塩および塩基付加塩が含まれる。いくつかの実施形態では、酸付加塩を形成するために化合物に付加される酸は、有機酸または無機酸であり得る。いくつかの実施形態では、塩基付加塩を形成するために化合物に付加される塩基は、有機塩基または無機塩基である。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される塩は金属塩である。
いくつかの実施形態では、金属塩は、本発明の化合物への無機塩基の付加から生じる。無機塩基は、例えば、水酸化物イオン、炭酸イオン、重炭酸イオン、またはリン酸イオンなどの塩基性対イオンと対になった金属カチオンからなる。いくつかの実施形態では、金属は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、遷移金属、または典型金属である。いくつかの実施形態では、金属は、リチウム、ナトリウム、カリウム、セシウム、セリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、カルシウム、ストロンチウム、コバルト、チタン、アルミニウム、銅、カドミウム、または亜鉛である。
いくつかの実施形態では、金属塩は、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩、セリウム塩、マグネシウム塩、マンガン塩、鉄塩、カルシウム塩、ストロンチウム塩、コバルト塩、チタン塩、アルミニウム塩、銅塩、カドミウム塩、または亜鉛塩である。
いくつかの実施形態では、アンモニウム塩は、本発明の化合物へのアンモニアまたは有機アミンの付加から生じる。いくつかの実施形態では、有機アミンは、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、モルホリン、N-メチルモルホリン、ピペリジン、N-メチルピペリジン、N-エチルピペリジン、ジベンジルアミン、ピペラジン、ピリジン、ピラゾール(pyrrazole)、ピピラゾール(pipyrrazole)、イミダゾール、ピラジン、またはピピラジン(pipyrazine)である。
いくつかの実施形態では、アンモニウム塩は、トリエチルアミン塩、ジイソプロピルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、モルホリン塩、N-メチルモルホリン塩、ピペリジン塩、N-メチルピペリジン塩、N-エチルピペリジン塩、ジベンジルアミン塩、ピペラジン塩、ピリジン塩、ピラゾール(pyrrazole)塩、イミダゾール塩、またはピラジン塩である。
いくつかの実施形態では、酸付加塩は、本発明の化合物への酸の付加から生じる。いくつかの実施形態では、酸は有機物である。いくつかの実施形態では、酸は無機物である。いくつかの実施形態では、酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、亜硝酸、硫酸、亜硫酸、リン酸、イソニコチン酸、乳酸、サリチル酸、酒石酸、アスコルビン酸、ゲンチジン酸(gentisinic acid)、グルコン酸、グルクロン酸(glucaronic acid)、サッカリン(saccaric)酸、ギ酸、安息香酸、グルタミン酸、パントテン酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、フマル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、クエン酸、シュウ酸、またはマレイン酸である。
いくつかの実施形態では、塩は、塩酸塩、臭化水素塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、亜硝酸塩、硫酸塩、亜硫酸塩、リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酒石酸塩、アスコルビン酸塩、ゲンチジン酸(gentisinate)塩、グルコン酸塩、グルクロン酸(glucaronate)塩、サッカリン酸(saccarate)塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、パントテン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩(メシル酸塩)、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、またはマレイン酸塩である。
本明細書に記載の化合物は、場合によっては、ジアステレオマー、エナンチオマー、または他の立体異性体形態として存在し得る。本明細書に示される化合物および塩は、すべてのジアステレオマー、エナンチオマー、およびエピマー形態、ならびにそれらの適切な混合物を含む。立体異性体の分離は、クロマトグラフィーによって、またはジアステレオマーを形成し、再結晶、もしくはクロマトグラフィー、もしくはそれらの任意の組み合わせによって分離することによって行うことができる。(Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, “Enantiomers, Racemates and Resolutions”, John Wiley And Sons, Inc., 1981年、本開示のために参照により本明細書に組み込まれる)。立体異性体は、立体選択的合成によっても得ることができる。
別の実施形態によれば、本開示は、上で定義した化合物を生成する方法を提供する。化合物は、任意の好適な技術を使用して合成することができる。有利には、これらの化合物は、容易に入手可能な出発物質から、簡便に合成される。本明細書に記載の化合物を合成するのに有用な合成化学変換および方法論は、当技術分野で既知であり、例えば、R. Larock, Comprehensive Organic Transformations (1989);T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed. (1991);L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis (1994);およびL. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis (1995)に記載されているものが挙げられる。一般に、本明細書に記載の化合物の合成およびULK1阻害活性の測定は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、PCT国際出願第PCT/US2015/046777号に以前に記載された方法と類似の方法を使用して実施した。
医薬製剤(pharmaceutical formulation)
本発明の化合物は、本明細書に詳述されるものを含む種々の形態で投与され得る。化合物による処置は、併用療法または補助療法の構成成分であってもよく、すなわち、薬物を必要とする対象または患者は、本化合物の1つまたは複数と組み合わせて、疾患のための別の薬物で処置されるかまたは別の薬物が与えられる。いくつかの実施形態では、この併用療法は、患者が最初に一方の薬物で処置され、次に他方の薬物で処置されるか、または2つの薬物が同時に与えられる逐次療法である。いくつかの実施形態では、これらは、使用される剤形に応じて、同じ投与経路によって、または2つ以上の異なる投与経路によって独立して投与される。
本発明の化合物は、本明細書に詳述されるものを含む種々の形態で投与され得る。化合物による処置は、併用療法または補助療法の構成成分であってもよく、すなわち、薬物を必要とする対象または患者は、本化合物の1つまたは複数と組み合わせて、疾患のための別の薬物で処置されるかまたは別の薬物が与えられる。いくつかの実施形態では、この併用療法は、患者が最初に一方の薬物で処置され、次に他方の薬物で処置されるか、または2つの薬物が同時に与えられる逐次療法である。いくつかの実施形態では、これらは、使用される剤形に応じて、同じ投与経路によって、または2つ以上の異なる投与経路によって独立して投与される。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」は、本化合物を動物またはヒトに送達するための薬学的に許容される溶媒、懸濁化剤またはビヒクルである。担体は、液体であってもまたは固体であってもよく、計画された投与様式を念頭に置いて選択される。リポソームも薬学的に許容される担体である。
処置において投与される化合物の投薬量は、特定の化学療法剤の薬力学的特性、およびその投与様式および経路;レシピエントの年齢、性別、代謝率、吸収効率、健康状態および体重;症状の性質および程度;投与される同時処置の種類;処置の頻度;および所望の治療効果などの要因によって異なる。
本発明の方法で使用される化合物の投薬単位は、単一の化合物または追加の薬剤とのそれらの混合物を含み得る。いくつかの実施形態では、化合物は、錠剤、カプセル剤、丸薬、粉末、顆粒、エリキシル、チンキ剤、懸濁液、シロップ、およびエマルジョンとして経口投薬形態で投与される。化合物は、すべて、製薬技術の当業者に周知の剤形を使用して、静脈内(ボーラスまたは注入)、腹腔内、皮下、または筋肉内の形態で投与することもでき、または、例えば、感染部位内への、もしくは感染部位への注射、局所適用、もしくはその他の方法により、直接導入することもできる。
本発明の方法で使用される化合物は、意図する投与形態に関して、従来の薬務と一致して好適に選択された好適な医薬希釈剤、増量剤、賦形剤、または担体(本明細書ではまとめて薬学的に許容される担体と呼ばれる)との混合体で投与することができる。単位は、経口、直腸、局所、静脈内もしくは直接注射または非経口投与に好適な形態である。いくつかの実施形態では、化合物は、単独で、または薬学的に許容される担体と混合して投与される。いくつかの実施形態では、この担体は固体または液体であり、担体のタイプは、一般に、使用される投与のタイプに基づいて選択される。いくつかの実施形態では、活性剤は、錠剤またはカプセル剤、リポソームの形態で、凝集粉末として、または液体形態で同時投与される。好適な固体担体の例には、ラクトース、スクロース、ゼラチンおよび寒天が含まれる。カプセル剤または錠剤は容易に製剤化され、嚥下または咀嚼がしやすくなっており;他の固体形態には、顆粒、および原末が含まれる。錠剤は、好適な結合剤、滑沢剤、希釈剤、崩壊剤、着色剤、香味剤、流動誘発剤(flow-inducing agents)、および溶融助剤(melting agents)を含有してもよい。好適な液体剤形の例としては、水、薬学的に許容される油脂、アルコールまたは他の有機溶媒中の溶液または懸濁液、例としてエステル、エマルジョン、シロップまたはエリキシル、懸濁液、非発泡性顆粒から再構成された溶液および/または懸濁液および発泡性顆粒から再構成された発泡性製剤が挙げられる。このような液体剤形は、例えば、好適な溶媒、防腐剤、乳化剤、懸濁化剤、希釈剤、甘味剤、増粘剤、および溶融助剤を含有してもよい。経口投薬形態は、任意選択で香味剤および着色剤を含有する。非経口形態および静脈内形態には、選択されたタイプの注射または送達系に適合するように、ミネラルおよびその他の材料も含めてもよい。
本発明の態様には、本明細書に記載の活性剤を含む製造物品またはキット、およびその処方、ならびに使用説明書が含まれる。製造物品またはキットには、少なくとも1つの追加の試薬、例えば化学療法薬などをさらに含めることができる。製造物品およびキットには通常、内容物の使用目的を示すラベルが含まれている。本明細書で使用される「ラベル」という用語は、キット上またはキットと共に提供される、または別様にキットに付随する任意の書き込みまたは記録された材料を含む。
本発明において有用な剤形を作製するための技術および組成は、以下の参考文献に記載されている:7 Modern Pharmaceutics、第9および10章(Banker & Rhodes編、1979年);Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Liebermanら、1981年);Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 第2版(1976);Remington’s Pharmaceutical Sciences、第17版(Mack Publishing Company、Easton, Pa.、1985年);Advances in Pharmaceutical Sciences (David Ganderton、Trevor Jones編、1992年);Advances in Pharmaceutical Sciences 第7巻(David Ganderton, Trevor Jones, James McGinity編1995年);Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms (Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Series 36 (James McGinity編、1989年);Pharmaceutical Particulate Carriers: Therapeutic Applications: Drugs and the Pharmaceutical Sciences、第61巻(Alain Rolland編、1993年);Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract (Ellis Horwood Books in the Biological Sciences. Series in Pharmaceutical Technology; J. G. Hardy, S. S. Davis, Clive G. Wilson編);Modem Pharmaceutics Drugs and the Pharmaceutical Sciences、第40巻(Gilbert S. Banker、Christopher T. Rhodes編)。前述の出版物はすべて、参照により本明細書に組み込まれる。
本発明の方法で使用される化合物は、小さな単層ベシクル、大きな単層ベシクル、および多層ベシクルなどのリポソーム送達系の形態で投与することもできる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリンなどのさまざまなリン脂質から形成することができる。化合物は、組織標的エマルジョンの構成成分として投与することができる。
本発明の方法で使用される化合物はまた、標的化可能な薬物担体としてまたはプロドラッグとして可溶性ポリマーに結合させてもよい。そのようなポリマーとしては、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシルプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシド-ポリリジンが挙げられる。さらに、化合物を、薬物の制御放出を達成するのに有用なクラスの生分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸とのコポリマー、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアシレート、およびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマーに、結合させてもよい。
非経口形態および静脈内形態には、選択されたタイプの注射または送達系に適合するように、ミネラルおよびその他の材料も含めてもよい。
本明細書に開示される各実施形態は、他の開示される実施形態のそれぞれに適用可能であることが企図される。したがって、本明細書に記載された種々の要素のすべての組み合わせは、本発明の範囲内にある。
本開示の方法
場合によっては、ULK阻害剤は、がんおよび/またはULK媒介障害の処置に使用される、および/または有用である。驚くべきことに、ある特定の場合には、ULK阻害剤は単剤療法として効果的である。場合によっては、ULK阻害剤はULK1を阻害する。場合によっては、ULK阻害剤はULK1特異的阻害剤である。場合によっては、ULK阻害剤はULK1およびULK2の両方を阻害する。その他の場合、ULK阻害剤が標準治療薬の増強または改善に使用される/有用であることも、驚くべきことである。
場合によっては、ULK阻害剤は、がんおよび/またはULK媒介障害の処置に使用される、および/または有用である。驚くべきことに、ある特定の場合には、ULK阻害剤は単剤療法として効果的である。場合によっては、ULK阻害剤はULK1を阻害する。場合によっては、ULK阻害剤はULK1特異的阻害剤である。場合によっては、ULK阻害剤はULK1およびULK2の両方を阻害する。その他の場合、ULK阻害剤が標準治療薬の増強または改善に使用される/有用であることも、驚くべきことである。
単剤療法(monotherapy)
一態様では、本明細書で提供されるのは、ULK阻害剤を用いて疾患または障害を処置する方法である。種々の実施形態では、ULK阻害剤は、疾患または障害を処置するために単独で投与される。いくつかの実施形態では、この方法は、それを必要とする対象に治療有効量のULK阻害剤を投与することを含む。場合によっては、ULK阻害剤はULK1を阻害する。場合によっては、ULK阻害剤はULK1特異的阻害剤である。場合によっては、ULK阻害剤はULK1およびULK2の両方を阻害する。
一態様では、本明細書で提供されるのは、ULK阻害剤を用いて疾患または障害を処置する方法である。種々の実施形態では、ULK阻害剤は、疾患または障害を処置するために単独で投与される。いくつかの実施形態では、この方法は、それを必要とする対象に治療有効量のULK阻害剤を投与することを含む。場合によっては、ULK阻害剤はULK1を阻害する。場合によっては、ULK阻害剤はULK1特異的阻害剤である。場合によっては、ULK阻害剤はULK1およびULK2の両方を阻害する。
いくつかの実施形態では、ULK阻害剤は単剤療法として投与される。いくつかの実施形態では、ULK阻害剤は、疾患または障害の処置のために患者に投与される唯一の治療剤である。いくつかの実施形態では、ULK阻害剤は、患者に投与される唯一の抗がん剤である。いくつかの実施形態では、ULK阻害剤は、医薬製剤の一部として追加の不活性成分と共に単剤療法として投与される。場合によっては、ULK阻害剤はULK1を阻害する。場合によっては、ULK阻害剤はULK1特異的阻害剤である。場合によっては、ULK阻害剤はULK1およびULK2の両方を阻害する。
いくつかの実施形態では、疾患または障害は、異常なオートファジーを特徴とする。いくつかの実施形態では、異常なオートファジーは、治療的に誘発される。いくつかの実施形態では、疾患または障害は、抵抗性である。いくつかの実施形態では、疾患または障害は、非ULK阻害剤治療剤による処置に抵抗性である。実施形態では、疾患または障害は、非ULK阻害剤治療剤による処置に耐性がある。
いくつかの実施形態では、単剤療法としてULK阻害剤で処置される疾患または障害はがんである。場合によっては、ULK阻害剤はULK1を阻害する。場合によっては、ULK阻害剤はULK1特異的阻害剤である。場合によっては、ULK阻害剤はULK1およびULK2の両方を阻害する。いくつかの実施形態では、がんは肺がんである。特定の実施形態では、肺がんは非小細胞肺がんである。いくつかの実施形態では、がんは進行期の非小細胞肺がんである。いくつかの実施形態では、がんは腫瘍を含む。いくつかの実施形態では、非小細胞肺がんは腫瘍を含む。いくつかの実施形態では、非小細胞肺がんは、異常なオートファジーを特徴とする。いくつかの実施形態では、肺がんは抵抗性である。いくつかの実施形態では、肺がんは、カルボプラチンによる処置に抵抗性である。いくつかの実施形態では、非小細胞肺がんは抵抗性である。いくつかの実施形態では、非小細胞肺がんは、カルボプラチンによる処置に抵抗性である。いくつかの実施形態では、肺がんは、細胞増殖抑制を特徴とする。
いくつかの実施形態では、がんは膵臓がんである。いくつかの実施形態では、膵臓がんは腫瘍を含む。いくつかの実施形態では、膵臓がんは、異常なオートファジーを特徴とする。いくつかの実施形態では、膵臓がんは抵抗性である。いくつかの実施形態では、膵臓がんは、細胞増殖抑制を特徴とする。いくつかの実施形態では、膵臓がんは膵管腺癌(PDAC)である。
いくつかの実施形態では、がんは乳がんである。いくつかの実施形態では、がんは腫瘍を含む。いくつかの実施形態では、乳がんは、異常なオートファジーを特徴とする。いくつかの実施形態では、乳がんは抵抗性である。いくつかの実施形態では、乳がんは、細胞増殖抑制を特徴とする。いくつかの実施形態では、乳がんはトリプルネガティブ乳がんである。
いくつかの実施形態では、単剤療法としてULK阻害剤で処置される疾患または障害は、リンパ管筋腫症(lymphoangiomyoleiomatosis)である。いくつかの実施形態では、単剤療法としてULK阻害剤で処置される疾患または障害は、結節性硬化症である。場合によっては、ULK阻害剤はULK1を阻害する。場合によっては、ULK阻害剤はULK1特異的阻害剤である。場合によっては、ULK阻害剤はULK1およびULK2の両方を阻害する。
いくつかの実施形態では、ULK阻害剤を投与することにより、疾患または障害の進行が遅くなる。いくつかの実施形態では、ULK阻害剤を投与することにより、少なくとも10%、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、または少なくとも95%ほど、疾患または障害の進行が遅くなる。いくつかの実施形態では、進行は、腫瘍増殖によって測定される。いくつかの実施形態では、ULK阻害剤を投与することにより、がん細胞の増殖が停止する。いくつかの実施形態では、ULK阻害剤を投与することにより、腫瘍体積が減少する。場合によっては、ULK阻害剤はULK1を阻害する。場合によっては、ULK阻害剤はULK1特異的阻害剤である。場合によっては、ULK阻害剤はULK1およびULK2の両方を阻害する。
いくつかの実施形態では、処置方法は、対象におけるATG13のリン酸化を減少させることを含む。いくつかの実施形態では、この方法は、対象の罹患組織においてATG13を分解することを含む。いくつかの実施形態では、ULK阻害剤を投与することにより、ATG13を分解する。
いくつかの実施形態では、対象は、KRAS、PTEN、TSC1、TSC2、PIk3CA、P53、STK11(別名LKB1)、KEAP1、NRF2、ALK4、GNAS、またはEGFRのうちの少なくとも1つに突然変異を含む。いくつかの実施形態では、対象は、SMAD4、p16/CDKM2A、またはBRCA2のうちの少なくとも1つに突然変異を含む。
併用療法(combination therapy)
本明細書で提供される化合物または薬学的に許容されるその塩は、1つまたは複数の治療剤と組み合わせて投与することができる。
本明細書で提供される化合物または薬学的に許容されるその塩は、1つまたは複数の治療剤と組み合わせて投与することができる。
併用療法もまた、本明細書に記載されている。場合によっては、本発明の併用療法は、ULK阻害剤および追加の治療剤を含む。場合によっては、ULK阻害剤はULK1を阻害する。場合によっては、ULK阻害剤はULK1特異的阻害剤である。場合によっては、ULK阻害剤はULK1およびULK2の両方を阻害する。いくつかの実施形態では、追加の治療剤のみによる処置と比較した場合、追加の治療的利益がある。場合によっては、ULK阻害剤と追加の治療剤の組み合わせは、オートファジーの経路を遮断する。ULK阻害剤で経路が遮断されると、罹患細胞は生存のためにオートファジープロセスに頼ることができなくなるため、これにより、罹患組織の細胞死が促進される。いくつかの実施形態では、ULK阻害剤の追加により、そうでなければ追加の治療剤単独での処置に抵抗性である疾患の処置を成功させることができる。いくつかの実施形態では、ULK阻害剤の追加により、追加の治療剤の有効性が増強する。いくつかの実施形態では、ULK阻害剤の追加により、追加の治療剤との相乗効果がある。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、標準治療薬である。
一態様では、本明細書で提供されるのは、ULK阻害剤および追加の治療剤を用いて疾患または障害を処置する方法である。いくつかの実施形態では、この方法は、それを必要とする対象に治療有効量のULK阻害剤を投与することを含む。いくつかの実施形態では、この方法は、それを必要とする対象に、治療有効量のULK阻害剤および治療有効量の追加の治療剤を投与することを含む。場合によっては、ULK阻害剤はULK1を阻害する。場合によっては、ULK阻害剤はULK1特異的阻害剤である。場合によっては、ULK阻害剤はULK1およびULK2の両方を阻害する。
いくつかの実施形態では、疾患または障害は、リンパ管筋腫症(lymphoangiomyoleiomatosis)である。いくつかの実施形態では、疾患または障害は、結節性硬化症である。
いくつかの実施形態では、疾患または障害は、がんである。いくつかの実施形態では、疾患または障害は、抵抗性のがんである。いくつかの実施形態では、がんは腫瘍を含む。いくつかの実施形態では、がんは、カルボプラチンによる処置に抵抗性である。いくつかの実施形態では、がんは、トラメチニブに抵抗性である。いくつかの実施形態では、がんはMEK阻害剤に抵抗性である。いくつかの実施形態では、がんは膵臓がんである。いくつかの実施形態では、がんは肺がんである。いくつかの実施形態では、肺がんは非小細胞肺がんである。いくつかの実施形態では、がんはmTOR阻害剤に抵抗性である。いくつかの実施形態では、がんは、ラパマイシンに抵抗性である。いくつかの実施形態では、がんは、ラパマイシン類似体による処置に抵抗性である。
いくつかの実施形態では、がんは膵臓がんであり、追加の治療剤はトラメチニブである。いくつかの実施形態では、がんは膵臓がんであり、追加の治療剤はMEK阻害剤である。いくつかの実施形態では、MEK阻害剤は、トラメチニブ、コビメチニブ、ビニメチニブ、またはセルメチニブである。いくつかの実施形態では、がんは膵臓がんであり、追加の治療剤はゲムシタビンである。いくつかの実施形態では、がんは膵臓がんであり、追加の治療剤はヌクレオシド類似体である。いくつかの実施形態では、がんは膵臓がんであり、追加の治療剤はゲムシタビン、エベロリムス、エルロチニブ、またはスニチニブである。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、フォルフィリノックス(FOLFIRINOX)(5-フルオロウラシル、ロイコボリン、イリノテカン、およびオキサリプラチン)、ゲムシタビン、またはゲムシタビン/アブラキサンである。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、カペシタビン(capeditabine)、ロイコボリン、nab-パクリタキセル、ナノリポソームイリノテカン、ゲムシタビン/nab-パクリタキセル、ペンブロリズマブ、またはシスプラチンである。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、カペシタビン(capeditabine)、ロイコボリン、nab-パクリタキセル、ナノリポソームイリノテカン、ゲムシタビン/nab-パクリタキセル、ペンブロリズマブ、またはシスプラチンである。いくつかの実施形態では、膵臓がんは膵管腺癌(PDAC)である。いくつかの実施形態では、膵臓がんを有する対象は、SMAD4、p16/CDKM2A、またはBRCA2のうちの少なくとも1つに突然変異を含む。いくつかの実施形態では、がんは膵臓がんであり、追加の治療剤は、標準治療薬である。
いくつかの実施形態では、がんは乳がんである。いくつかの実施形態では、がんは乳がんであり、追加の治療剤は、標準治療薬である。いくつかの実施形態では、がんは乳がんであり、追加の治療剤は、アナストロゾール、エキセメスタン、レトロゾール、またはタモキシフェンである。いくつかの実施形態では、がんは乳がんであり、追加の治療剤は、ポリADPリボースポリメラーゼ(PARP)阻害剤である。いくつかの実施形態では、PARP阻害剤は、オラパリブ、ルカパリブ、ニラパリブ、またはタラゾパリブである。いくつかの実施形態では、乳がんはトリプルネガティブ乳がん(TNBC)である。
いくつかの実施形態では、がんは肺がんであり、追加の治療剤はカルボプラチンである。いくつかの実施形態では、がんは肺がんであり、追加の治療剤はカルボプラチン類似体である。いくつかの実施形態では、がんは非小細胞肺がんであり、追加の治療剤はカルボプラチンである。いくつかの実施形態では、がんは非小細胞肺がんであり、追加の治療剤はカルボプラチン類似体である。いくつかの実施形態では、カルボプラチン類似体はシスプラチンまたはジシクロプラチンである。いくつかの実施形態では、がんは肺がんであり、追加の治療剤はエルロチニブ、ゲフィチニブ、オシメルチニブ、またはクリゾチニブである。いくつかの実施形態では、がんは非小細胞肺がんであり、追加の治療剤はエルロチニブ、ゲフィチニブ、オシメルチニブ、またはクリゾチニブである。いくつかの実施形態では、がんは肺がんであり、追加の治療剤はペメトレキセド、ドセタキソール(docetaxol)、またはペムブロリズマブ(pembroluzimab)である。いくつかの実施形態では、がんは非小細胞肺がんであり、追加の治療剤はペメトレキセド、ドセタキソール(docetaxol)、またはペムブロリズマブ(pembroluzimab)である。いくつかの実施形態では、がんは肺がんであり、追加の治療剤は、ゲムシタビン、ボルテゾミブ(bortexomib)、トラスツズマブ、ビノレルビン、ドキソルビシン、イリノテカン、テムシロリムス、スニチニブ、ニボルマブ、またはベバシズマブである。いくつかの実施形態では、がんは肺がんであり、追加の治療剤は、カルボプラチン/ゲムシタビン、カルボプラチン/パクリタキセル/セツキシムア(cetuximua)、シスプラチン/ペメトレキセド、シスプラチン/ドセタキセル、シスプラチン/ドセタキセル/ベバシズマブ、エベロリムス/nab-パクリタキセル、またはトレメリムマブ/デュルバルマブである。いくつかの実施形態では、がんは非小細胞肺がんであり、追加の治療剤は、ゲムシタビン、ボルテゾミブ(bortexomib)、トラスツズマブ、ビノレルビン、ドキソルビシン、イリノテカン、テムシロリムス、スニチニブ、ニボルマブ、またはベバシズマブである。いくつかの実施形態では、がんは非小細胞肺がんであり、追加の治療剤は、カルボプラチン/ゲムシタビン、カルボプラチン/パクリタキセル/セツキシムア(cetuximua)、シスプラチン/ペメトレキセド、シスプラチン/ドセタキセル、シスプラチン/ドセタキセル/ベバシズマブ、エベロリムス/nab-パクリタキセル、またはトレメリムマブ/デュルバルマブである。いくつかの実施形態では、肺がんを有する対象は、KRAS、PTEN、TSC1、TSC2、PIk3CA、P53、STK11(別名LKB1)、KEAP1、NRF2、ALK4、GNAS、またはEGFRに突然変異を含む。
いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、カルボプラチンである。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、カルボプラチンまたはカルボプラチン類似体である。いくつかの実施形態では、カルボプラチン類似体はシスプラチンまたはジシクロプラチンである。
いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、エルロチニブ、ゲフィチニブ、オシメルチニブ、またはクリゾチニブである。いくつかの実施形態では、追加の治療剤はペメトレキセド、ドセタキセル(docetaxol)、またはペムブロリズマブ(pembroluzimab)である。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、カルボプラチン/ゲムシタビン、カルボプラチン/パクリタキセル/セツキシマブ(cetuximua)、シスプラチン/ペメトレキセド、シスプラチン/ドセタキセル、シスプラチン/ドセタキセル/ベバシズマブ、エベロリムス/nab-パクリタキセル、またはトレメリムマブ/デュルバルマブである。
いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、アナストロゾール、エキセメスタン、レトロゾール、またはタモキシフェンである。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、ポリADPリボースポリメラーゼ(PARP)阻害剤である。いくつかの実施形態では、PARP阻害剤は、オラパリブ、ルカパリブ、ニラパリブ、またはタラゾパリブである。
いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、ゲムシタビン、エベロリムス、エルロチニブ、またはスニチニブである。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、ヌクレオシド類似体である。いくつかの実施形態では、フォルフィリノックス(FOLFIRINOX)(5-フルオロウラシル、ロイコボリン、イリノテカン、およびオキサリプラチン)、ゲムシタビン、またはゲムシタビン/アブラキサンである。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、カペシタビン(capeditabine)、ロイコボリン、nab-パクリタキセル、ナノリポソームイリノテカン、ゲムシタビン/nab-パクリタキセル、ペンブロリズマブ、またはシスプラチンである。
いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、MEK阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、トラメチニブである。いくつかの実施形態では、MEK阻害剤は、トラメチニブ、コビメチニブ、ビニメチニブ、またはセルメチニブである。
いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、ゲムシタビンである。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、ヌクレオシド類似体である。
いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、mTOR阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、ラパマイシンである。いくつかの実施形態では、mTOR阻害剤は、ラパマイシン、シロリムス、テムシロリムス、エベロリムス、リダフォロリムス、NVPBEZ235、BGT226、XL765、GDC0980、SF1 126、PKI587、PFO4691502、GSK2126458、INK128、TORKiCC223、OSI027、AZD8055、AZD2014、およびパロミド(Palomid)529、メトホルミン、またはAICAR(5-アミノ-1-β-D-リボフラノシル-イミダゾール-4-カルボキサミド)(5-amino-l-P-D-ribofuranosy1-imidazole-4-carboxamide)である。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、ラパマイシン類似体である。
いくつかの実施形態では、疾患または障害はリンパ管筋腫症(lymphoangiomyoleiomatosis)であり、追加の治療剤は、mTOR阻害剤である。いくつかの実施形態では、疾患または障害は結節性硬化症であり、追加の治療剤は、mTOR阻害剤である。
いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、ULK阻害剤を伴わないで対象に以前に投与された。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、細胞増殖抑制応答を誘発する。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、ULK阻害剤を伴わないで投与された場合、細胞増殖抑制応答を誘発する。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、疾患組織において、細胞増殖抑制応答を誘発する。いくつかの実施形態では、追加の治療剤がULK阻害剤を伴わないで投与された場合、追加の治療剤は、疾患組織において細胞増殖抑制応答を誘発する。場合によっては、ULK阻害剤はULK1を阻害する。場合によっては、ULK阻害剤はULK1特異的阻害剤である。場合によっては、ULK阻害剤はULK1およびULK2の両方を阻害する。
いくつかの実施形態では、対象は、ULK阻害剤による処置の前に、追加の治療剤で処置される。いくつかの実施形態では、ULK阻害剤の投与前に、追加の治療剤による処置を中止する。いくつかの実施形態では、追加の治療剤による処置によって、罹患組織において細胞増殖抑制応答が生じる。
いくつかの実施形態では、ULK阻害剤および追加の治療剤は、付随的に投与される。いくつかの実施形態では、ULK阻害剤および追加の治療剤は、処置の開始時に一緒に投与される。場合によっては、ULK阻害剤はULK1を阻害する。場合によっては、ULK阻害剤はULK1特異的阻害剤である。場合によっては、ULK阻害剤はULK1およびULK2の両方を阻害する。
いくつかの実施形態では、疾患または障害は、異常なオートファジーを特徴とする。いくつかの実施形態では、異常なオートファジーは、治療的に誘発される。いくつかの実施形態では、疾患または障害は、抵抗性である。いくつかの実施形態では、疾患または障害は、追加の治療剤による処置に抵抗性である。いくつかの実施形態では、疾患または障害は、追加の治療剤による処置に耐性がある。
いくつかの実施形態では、ULK阻害剤を投与することにより、疾患または障害の進行が遅くなる。いくつかの実施形態では、ULK阻害剤と共に追加の治療剤を投与する場合と比較して、ULK阻害剤を投与することにより、疾患または障害の進行が遅くなる。いくつかの実施形態では、ULK阻害剤を投与することにより、少なくとも10%、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、または少なくとも95%ほど、疾患または障害の進行が遅くなる。いくつかの実施形態では、ULK阻害剤と共に追加の治療剤を投与する場合と比較して、ULK(阻害剤)を投与することにより、少なくとも10%、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、または少なくとも95%ほど、疾患または障害の進行が遅くなる。いくつかの実施形態では、疾患または障害の進行は、腫瘍の増殖を含む。いくつかの実施形態では、進行は、腫瘍増殖によって測定される。いくつかの実施形態では、ULK阻害剤を投与することにより、がん細胞の増殖が停止する。いくつかの実施形態では、ULK阻害剤を投与することにより、腫瘍体積が減少する。場合によっては、ULK阻害剤はULK1を阻害する。場合によっては、ULK阻害剤はULK1特異的阻害剤である。場合によっては、ULK阻害剤はULK1およびULK2の両方を阻害する。
いくつかの実施形態では、ULK阻害剤を投与することにより、少なくとも10%、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、または少なくとも95%ほど、追加の治療剤の有効性が増強される。いくつかの実施形態では、ULK阻害剤と共に追加の治療剤を投与する場合と比較して、ULK阻害剤を投与することにより、少なくとも10%、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、または少なくとも95%ほど、追加の治療剤の有効性が増強される。いくつかの実施形態では、有効性は、腫瘍増殖速度の変化によって測定される。いくつかの実施形態では、有効性は、腫瘍体積の減少によって測定される。場合によっては、ULK阻害剤はULK1を阻害する。場合によっては、ULK阻害剤はULK1特異的阻害剤である。場合によっては、ULK阻害剤はULK1およびULK2の両方を阻害する。
いくつかの実施形態では、処置方法は、対象におけるATG13のリン酸化を減少させることを含む。いくつかの実施形態では、この方法は、対象の罹患組織においてATG13を分解することを含む。いくつかの実施形態では、ULK阻害剤を投与することにより、ATG13の分解がもたらされる。
いくつかの実施形態では、対象は、KRAS、PTEN、TSC1、TSC2、PIk3CA、P53、STK11(別名LKB1)、KEAP1、NRF2、ALK4、GNAS、またはEGFRのうちの少なくとも1つに突然変異を含む。いくつかの実施形態では、対象は、SMAD4、p16/CDKM2A、またはBRCA2のうちの少なくとも1つに突然変異を含む。
ULK1阻害剤が有用であるさらなる適応症は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、PCT国際出願第PCT/US2015/046777号に記載されている。
化学合成
マイクロ波照射下で行った反応は、CEM 10mL反応容器またはChemGlass厚壁圧力容器(100mL、38mm×190mm)のいずれかを使用して、CEM Discoverマイクロ波反応器で実施した。反応の進行を、逆相HPLCおよび/または薄層クロマトグラフィー(TLC)によって監視した。液体クロマトグラフィー質量分析を、WatersまたはShimadzu 2010EV LCMS機器を使用して、水および0.1%ギ酸をドープしたアセトニトリルまたはメタノールを使用して実施した。TLCは、シリカゲル60 F254プレコートプレート(0.25mm)を使用して実施した。シリカゲル(粒径32~63μm)または酸化アルミニウム(活性化、塩基性、約150メッシュサイズ)を用いてフラッシュクロマトグラフィーを実施した。自動クロマトグラフィー精製を、充填済みシリカまたはC18カートリッジ(RediSepおよびLuknova製)を使用して行い、ISCO Companionシステムを使用して溶出した。逆相精製は、水および0.1%ギ酸をドープしたアセトニトリルまたはメタノールを使用して行った。すべての最終生成物化合物を、これら2つのクロマトグラフィー法のうちの1つを使用して精製した。化合物の純度および特性評価を、TLC、液体クロマトグラフィー-質量分析(LC-MS)、および核磁気共鳴(NMR)分析技術の組み合わせによって確立した。1Hおよび13C NMRスペクトルは、それぞれ400MHzおよび101MHzでJoel 400分光計において得た。化学シフトを、δ(ppm)で報告し、重水素化溶媒シグナルを内部的に参照した。
マイクロ波照射下で行った反応は、CEM 10mL反応容器またはChemGlass厚壁圧力容器(100mL、38mm×190mm)のいずれかを使用して、CEM Discoverマイクロ波反応器で実施した。反応の進行を、逆相HPLCおよび/または薄層クロマトグラフィー(TLC)によって監視した。液体クロマトグラフィー質量分析を、WatersまたはShimadzu 2010EV LCMS機器を使用して、水および0.1%ギ酸をドープしたアセトニトリルまたはメタノールを使用して実施した。TLCは、シリカゲル60 F254プレコートプレート(0.25mm)を使用して実施した。シリカゲル(粒径32~63μm)または酸化アルミニウム(活性化、塩基性、約150メッシュサイズ)を用いてフラッシュクロマトグラフィーを実施した。自動クロマトグラフィー精製を、充填済みシリカまたはC18カートリッジ(RediSepおよびLuknova製)を使用して行い、ISCO Companionシステムを使用して溶出した。逆相精製は、水および0.1%ギ酸をドープしたアセトニトリルまたはメタノールを使用して行った。すべての最終生成物化合物を、これら2つのクロマトグラフィー法のうちの1つを使用して精製した。化合物の純度および特性評価を、TLC、液体クロマトグラフィー-質量分析(LC-MS)、および核磁気共鳴(NMR)分析技術の組み合わせによって確立した。1Hおよび13C NMRスペクトルは、それぞれ400MHzおよび101MHzでJoel 400分光計において得た。化学シフトを、δ(ppm)で報告し、重水素化溶媒シグナルを内部的に参照した。
LC-MS条件
実施例31~73では、SQ質量検出器およびPDA eλ検出器を備えたWaters ACQUITY UPLCでHPLC-MS分析を実施した。使用したカラムは、Phenomenex Kinetex C18カラム(1.7um、2.1×50mm)であった。移動相は、溶出液A(水、0.05% TFA)および溶出液B(CH3CN、0.05%TFA)で構成され、溶出は、0.5mL/分で進行した。初期条件は90%Aで、その後1.75分以内に90%Aから10%Aに直線的に減少させ、その後0.25分以内に10%Aから90%Aにした。合計実行時間は、2分である。
実施例31~73では、SQ質量検出器およびPDA eλ検出器を備えたWaters ACQUITY UPLCでHPLC-MS分析を実施した。使用したカラムは、Phenomenex Kinetex C18カラム(1.7um、2.1×50mm)であった。移動相は、溶出液A(水、0.05% TFA)および溶出液B(CH3CN、0.05%TFA)で構成され、溶出は、0.5mL/分で進行した。初期条件は90%Aで、その後1.75分以内に90%Aから10%Aに直線的に減少させ、その後0.25分以内に10%Aから90%Aにした。合計実行時間は、2分である。
使用した略語:質量分析法(MS)、パラジウム炭素(Pd-C)、アセトニトリル(MeCN)、ジクロロメタン(DCM)、ジエチルエーテル(Et2O)、酢酸エチル(EtOAc)、エタノール(EtOH)、メタノール(MeOH)、テトラヒドロフラン(THF)、およびトリフルオロ酢酸(TFA)。
以下の略語および用語は、全体を通して示された意味を有する:
BOCまたはBoc=tert-ブトキシカルボニル
DCM=ジクロロメタン
DIPEAまたはDIEA=N,N-ジイソプロピルエチルアミン
EDCI.HCl=1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
eq.=当量
Et=エチル
EtOAcまたはEA=酢酸エチル
EtOH=エタノール
g=グラム
hまたはhr=時間
HOBt=ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC=高速液体クロマトグラフィー
kgまたはKg=キログラム
Lまたはl=リットル
LC/MS=LCMS=液体クロマトグラフィー-質量分析法
LRMS=低分解能質量分析法
m/z=質量電荷比
Me=メチル
MeOH=メタノール
mg=ミリグラム
min=分
mL=ミリリットル
mmol=ミリモル
RP-HPLC=逆相高速液体クロマトグラフィー
rtまたはRT=室温
THF=テトラヒドロフラン
TLC=薄層クロマトグラフィー
UV=紫外線
BOCまたはBoc=tert-ブトキシカルボニル
DCM=ジクロロメタン
DIPEAまたはDIEA=N,N-ジイソプロピルエチルアミン
EDCI.HCl=1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
eq.=当量
Et=エチル
EtOAcまたはEA=酢酸エチル
EtOH=エタノール
g=グラム
hまたはhr=時間
HOBt=ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC=高速液体クロマトグラフィー
kgまたはKg=キログラム
Lまたはl=リットル
LC/MS=LCMS=液体クロマトグラフィー-質量分析法
LRMS=低分解能質量分析法
m/z=質量電荷比
Me=メチル
MeOH=メタノール
mg=ミリグラム
min=分
mL=ミリリットル
mmol=ミリモル
RP-HPLC=逆相高速液体クロマトグラフィー
rtまたはRT=室温
THF=テトラヒドロフラン
TLC=薄層クロマトグラフィー
UV=紫外線
フレーム乾燥したフラスコおよび撹拌子。加熱前に試薬および溶媒に窒素を吹き込む。2-クロロ-N-シクロプロピル-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-アミン100(0.100g、0.421mmol)、ジアセトキシパラジウム(2.83mg、0.013mmol)、Boc保護化アルキル-アミノアニリン101(0.463mmol)および炭酸セシウム(0.178g、0.547mmol)を、1,4-ジオキサン(2ml)中で混合する。混合物を130℃で20分間マイクロ波処理する。MeOHを用いセライトに通して濾過し、次いで濃縮する。アセトンを加え、固体を濾過すると生成物は濾液中にあり、これを濃縮する。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(DCM-EtOAc)により精製した後に生成物102を回収する。
中間体102および水中塩化水素(0.489ml、1.468mmol、水中3M)を、メタノール(1ml)中で混合する。60℃に16時間加熱し、次いで濃縮する。固体をDCMで洗浄して、生成物103を得る。
アシル化化合物104を得るために、化合物103、アシルクロリド106およびトリエチルアミン(0.026ml、0.187mmol)をDMF(3ml)中で混合する。60℃に8時間加熱する。MeOHを加え、濃縮する。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(DCM-EtOAc)後に、生成物を回収する。
スキーム1の合成ルートによりカバーできない残りの化合物は、類似の方法により調製した。
2-クロロ-N-シクロプロピル-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-アミン。2,4-ジクロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン(1.00g、4.61mmol)、シクロプロピルアミン(0.32mL、4.61mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.80mL、4.61mmol)のアセトニトリル(15mL)溶液を、38mLの圧力容器中70℃で10分間マイクロ波処理した。次いで反応混合物を真空で濃縮し、自動逆相クロマトグラフィー(水-アセトニトリル溶出液)により精製した。黄褐色固体(0.349g、収率32%)。C8H8ClF3N3[M+H]+としてのLC-MS(ESI)計算値:238.04;実測値238.30。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.39(s,1H)、7.93(d,J=3.6Hz,1H,1H)、2.88(dq,J=7.2,3.6Hz,1H)、0.79~0.72(m,2H)、0.70~0.64(m,2H)。13C NMR(101MHz,DMSO-d6):δ162.66、159.73、155.42、123.34(q,J=271Hz)、105.31(q,J=32Hz)、24.72、6.30。
スキームAにおける化合物のための一般的方法。
2-クロロ-N-シクロプロピル-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-アミン(1.0当量)および適切なアミンまたはフェノール(1.0当量)の酢酸(2mL)溶液を、120℃で10分間マイクロ波処理し、次いで真空で濃縮した。粗生成物を自動逆相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た(方法1A)。2-クロロ-N-シクロプロピル-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-アミン(1.0当量)、適切なアニリンまたはフェノール(1.2当量)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.2当量)のDMF溶液を、120℃で10分間マイクロ波処理した。反応混合物を真空で濃縮し、粗生成物を自動逆相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た(方法IB)。
2-クロロ-N-シクロプロピル-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-アミン。2,4-ジクロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン(1.00g、4.61mmol)、シクロプロピルアミン(0.32mL、4.61mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.80mL、4.61mmol)のアセトニトリル(15mL)溶液を、38mLの圧力容器中70℃で10分間マイクロ波処理した。次いで反応混合物を真空で濃縮し、自動逆相クロマトグラフィー(水-アセトニトリル溶出液)により精製した。黄褐色固体(0.349g、収率32%)。C8H8ClF3N3[M+H]+としてのLC-MS(ESI)計算値:238.04;実測値238.30。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.39(s,1H)、7.93(d,J=3.6Hz,1H,1H)、2.88(dq,J=7.2,3.6Hz,1H)、0.79~0.72(m,2H)、0.70~0.64(m,2H)。13C NMR(101MHz,DMSO-d6):δ162.66、159.73、155.42、123.34(q,J=271Hz)、105.31(q,J=32Hz)、24.72、6.30。
スキームAにおける化合物のための一般的方法。
2-クロロ-N-シクロプロピル-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-アミン(1.0当量)および適切なアミンまたはフェノール(1.0当量)の酢酸(2mL)溶液を、120℃で10分間マイクロ波処理し、次いで真空で濃縮した。粗生成物を自動逆相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た(方法1A)。2-クロロ-N-シクロプロピル-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-アミン(1.0当量)、適切なアニリンまたはフェノール(1.2当量)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.2当量)のDMF溶液を、120℃で10分間マイクロ波処理した。反応混合物を真空で濃縮し、粗生成物を自動逆相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た(方法IB)。
(実施例2)
シクロプロピル(6-((4-(シクロプロピルアミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)メタノンの調製
フレーム乾燥したフラスコおよび撹拌子。加熱前に試薬および溶媒に窒素を吹き込んだ。2-クロロ-N-シクロプロピル-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-アミン(0.100g、0.421mmol)、ジアセトキシパラジウム(2.83mg、0.013mmol)、tert-ブチル6-アミノ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート(0.115g、0.463mmol)および炭酸セシウム(0.178g、0.547mmol)を、1,4-ジオキサン(2ml)中で混合した。混合物を130℃で20分間マイクロ波処理した。MeOHを用いセライトに通して濾過し、次いで濃縮した。アセトンを加え、固体を濾過すると生成物は濾液中にあり、これを濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(DCM-EtOAc)後に生成物166mgを単離した。[C22H26F3N5O2+H]+としてのMS計算値:450.21、実測値450.55。
シクロプロピル(6-((4-(シクロプロピルアミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)メタノンの調製
フレーム乾燥したフラスコおよび撹拌子。加熱前に試薬および溶媒に窒素を吹き込んだ。2-クロロ-N-シクロプロピル-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-アミン(0.100g、0.421mmol)、ジアセトキシパラジウム(2.83mg、0.013mmol)、tert-ブチル6-アミノ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート(0.115g、0.463mmol)および炭酸セシウム(0.178g、0.547mmol)を、1,4-ジオキサン(2ml)中で混合した。混合物を130℃で20分間マイクロ波処理した。MeOHを用いセライトに通して濾過し、次いで濃縮した。アセトンを加え、固体を濾過すると生成物は濾液中にあり、これを濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(DCM-EtOAc)後に生成物166mgを単離した。[C22H26F3N5O2+H]+としてのMS計算値:450.21、実測値450.55。
tert-ブチル6-((4-(シクロプロピルアミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート(0.132g、0.294mmol)および水中塩化水素(0.489ml、1.468mmol、水中3M)を、メタノール(1ml)中で混合した。60℃に16時間加熱し、次いで濃縮した。固体をDCMで洗浄して、生成物109mgを得た。[C17H18F3N5+H]+としてのMS計算値:350.16、実測値350.05。
N4-シクロプロピル-N2-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2,4-ジアミン・HCl(0.018g、0.047mmol)、シクロプロパンカルボニルクロリド(4.23μl、0.047mmol)およびトリエチルアミン(0.026ml、0.187mmol)を、DMF(3ml)中で混合した。60℃に8時間加熱した。MeOHを加え、濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(DCM-EtOAc)後に生成物8mgを回収した。[C21H22F3N5O+H]+としてのMS計算値:418.19、実測値418.00。
ジクロロピリミジン200(0.65mmol)、置換フェノキシ化合物201(0.65mmol)およびトリエチルアミン(0.72mmol)を、アセトニトリル(3mL)中で混合する。混合物を100℃で10分間マイクロ波処理し、次いで濃縮して粗製の中間体202を得、これをそのまま使用する。
中間体202(0.6mmol)および塩化亜鉛(II)(0.6mmol)を、1,2-ジクロロエタン(3mL)およびt-ブタノール(0.5mL)中で混合する。トリエチルアミン(0.66mmol)および置換アニリン203(0.6mmol)を加える。混合物を120℃で20分間マイクロ波処理し、次いで濃縮する。次いで生成物204を自動逆相クロマトグラフィーにより精製し、集める。
(実施例4)
2-((5-ブロモ-2-((3,4,5-トリメトキシフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)オキシ)-N-シクロプロピルベンズアミドの調製
5-ブロモ-2,4-ジクロロピリミジン(0.150g、0.658mmol)、N-シクロプロピル-2-ヒドロキシベンズアミド(0.117g、0.658mmol)およびN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(0.126ml、0.724mmol)を、アセトニトリル(3ml)中で混合した。混合物を100℃で10分間マイクロ波処理し、次いで濃縮し、そのまま使用した。[C14H11BrClN3O2+H]+としてのMS計算値:367.98実測値367.70。
2-((5-ブロモ-2-((3,4,5-トリメトキシフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)オキシ)-N-シクロプロピルベンズアミドの調製
5-ブロモ-2,4-ジクロロピリミジン(0.150g、0.658mmol)、N-シクロプロピル-2-ヒドロキシベンズアミド(0.117g、0.658mmol)およびN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(0.126ml、0.724mmol)を、アセトニトリル(3ml)中で混合した。混合物を100℃で10分間マイクロ波処理し、次いで濃縮し、そのまま使用した。[C14H11BrClN3O2+H]+としてのMS計算値:367.98実測値367.70。
2-((5-ブロモ-2-クロロピリミジン-4-イル)オキシ)-N-シクロプロピルベンズアミド(0.230g、0.624mmol)および塩化亜鉛(II)(0.085g、0.624mmol)を、1,2-ジクロロエタン(3ml)およびt-ブタノール(0.5ml)中で混合し、トリエチルアミン(0.096ml、0.686mmol)および3,4,5-トリメトキシアニリン(0.114g、0.624mmol)を加えた。混合物を120℃で20分間マイクロ波処理し、次いで濃縮した。自動逆相クロマトグラフィー(水-MeCN)後に生成物67mgを回収した。[C23H23BrN4O5+H]+としてのMS計算値:515.10実測値515.05。
5-X-2,4-ジクロロピリミジン300(0.439mmol)、置換アニリン301(0.439mmol)およびN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(0.084ml、0.483mmol)を、アセトニトリル(2ml)中で混合する。混合物を100℃で20分間マイクロ波処理し、次いで濃縮して粗製の中間体302を得、これを次のステップにそのまま使用する。
中間体302(0.4mmol)および塩化亜鉛(II)(0.065g、0.477mmol)を、1,2-ジクロロエタン(2ml)中で混合する。30分後、トリエチルアミン(0.072ml、0.517mmol)および置換アニリン303(0.4mmol)を加える。混合物を140℃で20分間マイクロ波処理し、次いで濃縮する。物質を自動逆相クロマトグラフィー(水-MeCN中10%THF)を使用して精製して、生成物304を得る。
(実施例6)
(2-((5-ブロモ-2-((3,4,5-トリメトキシフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)フェニル)メタノールの調製
5-ブロモ-2,4-ジクロロピリミジン(0.100g、0.439mmol)、(2-アミノフェニル)メタノール(0.054g、0.439mmol)およびN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(0.084ml、0.483mmol)を、アセトニトリル(2ml)中で混合した。混合物を100℃で20分間マイクロ波処理し、次いで濃縮し、そのまま使用した。[C11H9BrClN3O+H]+としてのMS計算値:313.97、実測値313.60。
(2-((5-ブロモ-2-((3,4,5-トリメトキシフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)フェニル)メタノールの調製
5-ブロモ-2,4-ジクロロピリミジン(0.100g、0.439mmol)、(2-アミノフェニル)メタノール(0.054g、0.439mmol)およびN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(0.084ml、0.483mmol)を、アセトニトリル(2ml)中で混合した。混合物を100℃で20分間マイクロ波処理し、次いで濃縮し、そのまま使用した。[C11H9BrClN3O+H]+としてのMS計算値:313.97、実測値313.60。
(2-((5-ブロモ-2-クロロピリミジン-4-イル)アミノ)フェニル)メタノール(0.125g、0.397mmol)および塩化亜鉛(II)(0.065g、0.477mmol)を、1,2-ジクロロエタン(2ml)中で混合した。30分後、トリエチルアミン(0.072ml、0.517mmol)および3,4,5-トリメトキシアニリン(0.073g、0.397mmol)を加えた。混合物を140℃で20分間マイクロ波処理し、次いで濃縮した。物質を自動逆相クロマトグラフィー(水-MeCN中10%THF)を使用して精製して、半純粋な物質を得た。これをシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(DCM-EtOAc)により更に精製して、生成物22mgを得た。[C20H21BrN4O4+H]+としてのMS計算値:461.08、実測値460.90。
(実施例7)
一般的合成スキーム
一般的スキーム1:N2,N4-ジアリール-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2,4-ジアミンおよびN2-アルキル,N4-アリール-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2,4-ジアミン誘導体の合成。
一般的合成スキーム
一般的スキーム1:N2,N4-ジアリール-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2,4-ジアミンおよびN2-アルキル,N4-アリール-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2,4-ジアミン誘導体の合成。
方法1 4-クロロ-5-トリフルオロメチル-N-アリールピリミジン-2-アミン誘導体の合成のための一般的手順(一般的スキーム1に示した)。2,4-ジクロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン(1.0当量)の1,2-ジクロロエタン:t-ブタノール(1:1)溶液に、0℃で塩化亜鉛(1.2当量)を加えた。1時間後、1,2-ジクロロエタン:t-ブタノール(1:1、10mL)中の適切なアニリン(1.0当量)およびトリエチルアミン(1.2当量)を反応混合物に加えた。3時間後、反応混合物を真空で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を自動順相クロマトグラフィーにより精製して、所望の4-クロロ-5-トリフルオロメチル-N-アリールピリミジン-2-アミン誘導体を得た。
方法2 N2,N4-ジアリール-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2,4-ジアミンおよびN2-アルキル,N4-アリール-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2,4-ジアミン誘導体の合成のための一般的手順(一般的スキーム1に示した、反応条件A、BまたはCを使用)。4-クロロ-5-トリフルオロメチル-N-アリールピリミジン-2-アミン誘導体(1.0当量)および適切なアニリンまたはフェノール(1.1当量)の酢酸(2mL)溶液を、120℃で10分間マイクロ波処理し、次いで真空で濃縮した。粗生成物を自動クロマトグラフィーにより精製した(方法2a)。4-クロロ-5-トリフルオロメチル-N-アリールピリミジン-2-アミン誘導体(1.0当量)および適切なアニリンまたはフェノール(1.1当量)の酢酸溶液を、60℃で加熱した。次いで反応混合物を真空で濃縮し、粗生成物を自動クロマトグラフィーにより精製して、所望のN2,N4-ジアリール-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2,4-ジアミン誘導体を得た(方法2b)。4-クロロ-5-トリフルオロメチル-N-アリールピリミジン-2-アミン誘導体(1.0当量)、適切なアニリンまたはフェノール(1.2当量)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.2当量)のDMF(2mL)溶液を、120℃でマイクロ波処理し、次いで真空で濃縮した。粗生成物を自動クロマトグラフィーにより精製した(方法2c)。
一般的スキーム2:N2-(2-(2-メトキシエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-Y4-(アリール/アルキル)-5-ハロピリミジン-2,4-ジアミンおよびN2-(2-(2-メトキシエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-Y4-(アリール/アルキル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2,4-ジアミン誘導体の合成。
方法3 N2-(2-(2-メトキシエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-Y4-(アリール/アルキル)-5-ハロピリミジン-2,4-ジアミンおよびN2-(2-(2-メトキシエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-Y4-(アリール/アルキル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2,4-ジアミン誘導体の合成のための一般的手順(一般的スキーム2に示した、反応条件AおよびBを使用)。
中間体tert-ブチル6-((N4-(アリール/アルキル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート(1.0当量)を、有機溶媒(メタノールまたはジオキサン、1~4M)中の塩化水素溶液で2時間処理し、反応混合物を真空で濃縮した(方法3a)。粗製の塩を次のステップに引き続き使用し、またはHCl塩を中和し精製して、遊離アミンN2-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-Y4-(アリール/アルキル)-5-(トリフルオロメチル/ハロ)ピリミジン-2,4-ジアミンを得た。
N2-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-Y4-(アリール/アルキル)-5-(トリフルオロメチル/ハロ)ピリミジン-2,4-ジアミン(1.0当量)、1-ブロモ-2-メトキシエタン(1.2当量)およびトリエチルアミン(4.0当量)のDMF(5mL)溶液を、60℃で4時間加熱した。次いで反応混合物を真空で濃縮し、粗生成物を自動順相クロマトグラフィーにより精製して、所望のピリミジン-2,4-ジアミン誘導体を得た(方法3b)。
一般的スキーム3:N2,N4-ジアリール-5-ハロピリミジン-2,4-ジアミン誘導体の合成。
方法4 2-クロロ-5-ハロ-Y4-アリールピリミジン-4-アミンおよび2-クロロ-5-メチル-Y4-アリールピリミジン-4-アミンの合成のための一般的手順(一般的スキーム3に示した、反応条件AまたはBを使用)。
適切なアニリンまたはフェノール(1.0当量)、2,4-ジクロロ-5-(X)ピリミジン(1.3当量)および炭酸カリウム(1.3当量)のDMF溶液を、80℃で4時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、真空で濃縮し、水中で摩砕した。得られた沈殿物を濾取して、所望の2-クロロ-アリールピリミジン誘導体を得た。粗生成物を更には精製せずに次のステップに使用した(方法4a)。適切なアニリンまたはフェノール(1.0当量)、2,4-ジクロロ-5-(X)ピリミジン(1.1当量)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.5当量)の有機溶媒(DMF、エタノール,または“ブタノール)溶液を、80℃で加熱した。反応混合物を室温に冷却し、真空で濃縮した。粗製の固体を酢酸エチル(20mL)に溶解し、水(3×5mL)で洗浄した。有機フラクションを硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して粗生成物を得、これを更には精製せずに引き続くステップに使用した(方法4b)。
方法5 5-ハロ-N2,Y4-ジアリールピリミジン2,4-ジアミンおよびN2,Y4-ジアリール-5-メチル-ピリミジン2,4-ジアミン誘導体の合成のための一般的手順(一般的スキーム3に示した、反応条件CまたはDを使用)。
2-クロロ-5-(ハロ/メチル)-Y4-アリールピリミジン-4-アミン(1.0当量)および適切なアニリン(1.1当量)の酢酸(2mL)溶液を、120℃で10分間マイクロ波処理し、次いで真空で濃縮した。粗生成物を自動クロマトグラフィーにより精製した(方法5a)。2-クロロ-5-(ハロ/メチル)-Y4-アリールピリミジン-4-アミン(1.0当量)、適切なアニリン(1.1当量)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.1当量)のDMF溶液を110℃で加熱した。次いで反応混合物を真空で濃縮し、粗生成物を自動クロマトグラフィーにより精製して、所望のピリミジン2,4-ジアミン誘導体を得た(方法5b)。
(実施例8)
化合物E6の合成
N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-4-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-アミン。方法1に従い、2,4-ジクロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン(1.00g、4.61mmol)、ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-アミン(664mg、4.84mmol)、塩化亜鉛(754mg、5.53mmol)およびトリエチルアミン(0.77mL、5.6mmol)を1,2-ジクロロエタン:t-ブタノール(1:1、40mL)中で反応させることにより表題化合物を調製して、表題化合物を灰白色固体として得た(1.03g、70%)。C12H8ClF3N3O2[M+H]+としてのLC-MS(ESI)計算値:318.03;実測値:317.90。
化合物E6の合成
N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-4-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-アミン。方法1に従い、2,4-ジクロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン(1.00g、4.61mmol)、ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-アミン(664mg、4.84mmol)、塩化亜鉛(754mg、5.53mmol)およびトリエチルアミン(0.77mL、5.6mmol)を1,2-ジクロロエタン:t-ブタノール(1:1、40mL)中で反応させることにより表題化合物を調製して、表題化合物を灰白色固体として得た(1.03g、70%)。C12H8ClF3N3O2[M+H]+としてのLC-MS(ESI)計算値:318.03;実測値:317.90。
2-((2-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルアミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-N-メチルベンズアミド(化合物E6)。方法2aに従い、N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-4-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-アミン(250mg、0.79mmol)および2-アミノ-N-メチルベンズアミド(130mg、0.87mmol)を反応させることにより表題化合物を調製した。粗生成物を自動逆相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色固体として得た(95mg、28%)。C20H17F3N5O3[M+H]+としてのLC-MS(ESI)計算値:432.13;実測値:432.95。
(実施例9)
化合物B52の合成
2-((2-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルアミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)オキシ)-N-メチルベンズアミド(B52)。方法2cに従い、N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-4-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-アミン(250mg、0.79mmol)、2-ヒドロキシ-N-メチルベンズアミド(144mg、0.94mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.16mL、0.94mmol)を120℃で80分間反応させることにより表題化合物を調製した。粗生成物を自動逆相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色固体として得た(71mg、21%)。C20H16F3N4O4[M+H]+としてのLC-MS(ESI)計算値:433.11;実測値:433.50。
化合物B52の合成
(実施例10)
化合物B53の合成
2-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルアミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-オール(B53)。方法2aに従い、N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-4-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-アミン(252mg、0.79mmol)および2-ヒドロキシ-N-メチルベンズアミド(132mg、0.87mmol)を120℃で40分間反応させることにより表題化合物を調製した。粗生成物を自動逆相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色固体として得た(76mg、32%)。C12H9F3N3O3[M+H]+としてのLC-MS(ESI)計算値:300.06;実測値:300.40。
化合物B53の合成
2-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルアミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-オール(B53)。方法2aに従い、N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-4-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-アミン(252mg、0.79mmol)および2-ヒドロキシ-N-メチルベンズアミド(132mg、0.87mmol)を120℃で40分間反応させることにより表題化合物を調製した。粗生成物を自動逆相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色固体として得た(76mg、32%)。C12H9F3N3O3[M+H]+としてのLC-MS(ESI)計算値:300.06;実測値:300.40。
(実施例11)
化合物E7の合成
4-クロロ-N-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-アミン。方法1に従い、2,4-ジクロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン(400mg、1.84mmol)、2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-アミン(293mg、1.94mmol)、塩化亜鉛(301mg、2.21mmol)およびトリエチルアミン(0.31mL、2.21mmol)を1,2-ジクロロエタン:t-ブタノール(1:1、20mL)中で反応させることにより表題化合物を調製して、表題化合物を黄色固体として得た(582mg、95%)。C13H10ClF3N3O2[M+H]+としてのLC-MS(ESI)計算値:332.04;実測値:331.95。
化合物E7の合成
4-クロロ-N-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-アミン。方法1に従い、2,4-ジクロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン(400mg、1.84mmol)、2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-アミン(293mg、1.94mmol)、塩化亜鉛(301mg、2.21mmol)およびトリエチルアミン(0.31mL、2.21mmol)を1,2-ジクロロエタン:t-ブタノール(1:1、20mL)中で反応させることにより表題化合物を調製して、表題化合物を黄色固体として得た(582mg、95%)。C13H10ClF3N3O2[M+H]+としてのLC-MS(ESI)計算値:332.04;実測値:331.95。
2-((2-((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-N-メチルベンズアミド(E7)。方法2aに従い、4-クロロ-N-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-アミン(250mg、0.75mmol)および2-アミノ-N-メチルベンズアミド(125mg、0.83mmol)を反応させることにより表題化合物を調製した。粗生成物を自動逆相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を茶褐色固体として得た(153mg、46%)。C21H19F3N5O3[M+H]+としてのLC-MS(ESI)計算値:446.14;実測値:447.65。
(実施例12)
化合物B51の合成
2-((2-((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)オキシ)-N-メチルベンズアミド(B51)。方法2cに従い、4-クロロ-N-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-アミン(200mg、0.60mmol)、2-ヒドロキシ-N-メチルベンズアミド(110mg、0.73mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.13mL、0.73mmol)を120℃で30分間反応させることにより表題化合物を調製した。粗生成物を自動逆相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色固体として得た(79mg、29%)。C21H18F3N4O4[M+H]+としてのLC-MS(ESI)計算値:447.13;実測値:447.90。
化合物B51の合成
2-((2-((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)オキシ)-N-メチルベンズアミド(B51)。方法2cに従い、4-クロロ-N-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-アミン(200mg、0.60mmol)、2-ヒドロキシ-N-メチルベンズアミド(110mg、0.73mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.13mL、0.73mmol)を120℃で30分間反応させることにより表題化合物を調製した。粗生成物を自動逆相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色固体として得た(79mg、29%)。C21H18F3N4O4[M+H]+としてのLC-MS(ESI)計算値:447.13;実測値:447.90。
(実施例13)
化合物A120の合成
tert-ブチル6-((4-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート。方法1に従い、2,4-ジクロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン(2.00g、9.22mmol)、tert-ブチル6-アミノ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート(2.29g、9.22mmol)、塩化亜鉛(1.51g、11mmol)およびトリエチルアミン(1.5mL、11mmol)を1,2-ジクロロエタン:t-ブタノール(1:1、90mL)中で反応させることにより表題化合物を調製して、表題化合物を白色固体として得た(3.86g、98%)。C19H21ClF3N4O2[M-C4H7]+としてのLC-MS(ESI)計算値:373.07;実測値:373.40。
化合物A120の合成
tert-ブチル6-((4-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート。方法1に従い、2,4-ジクロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン(2.00g、9.22mmol)、tert-ブチル6-アミノ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート(2.29g、9.22mmol)、塩化亜鉛(1.51g、11mmol)およびトリエチルアミン(1.5mL、11mmol)を1,2-ジクロロエタン:t-ブタノール(1:1、90mL)中で反応させることにより表題化合物を調製して、表題化合物を白色固体として得た(3.86g、98%)。C19H21ClF3N4O2[M-C4H7]+としてのLC-MS(ESI)計算値:373.07;実測値:373.40。
N-メチル-2-((2-((1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)アミノ)ベンズアミド(A120)。方法2aに従い、tert-ブチル6-((4-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート(320mg、0.75mmol)および2-アミノ-N-メチルベンズアミド(123mg、0.82mmol)を反応させることにより表題化合物を調製した。粗生成物を自動逆相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色固体として得た(156mg、47%)。C22H22F3N6O[M+H]+としてのLC-MS(ESI)計算値:443.18;実測値:443.65。
(実施例14)
化合物A119の合成
2-((2-((2-(2-メトキシエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-N-メチルベンズアミド(A119)。方法3bに従い、N-メチル-2-((2-((1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)アミノ)ベンズアミド(154mg、0.349mmol)、1-ブロモ-2-メトキシエタン(40μL、0.43mmol)およびトリエチルアミン(0.19mL、1.40mmol)を反応させることにより表題化合物を調製した。粗生成物を自動逆相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色固体として得た(36mg、21%)。C25H28F3N6O2[M+H]+としてのLC-MS(ESI)計算値:501.22;実測値:501.30。
化合物A119の合成
2-((2-((2-(2-メトキシエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-N-メチルベンズアミド(A119)。方法3bに従い、N-メチル-2-((2-((1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)アミノ)ベンズアミド(154mg、0.349mmol)、1-ブロモ-2-メトキシエタン(40μL、0.43mmol)およびトリエチルアミン(0.19mL、1.40mmol)を反応させることにより表題化合物を調製した。粗生成物を自動逆相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色固体として得た(36mg、21%)。C25H28F3N6O2[M+H]+としてのLC-MS(ESI)計算値:501.22;実測値:501.30。
(実施例15)
化合物A121の合成
tert-ブチル6-((4-(2-(メチルカルバモイル)フェノキシ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート。方法2cに従い、tert-ブチル6-((4-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート(320mg、0.746mmol)、2-ヒドロキシ-N-メチルベンズアミド(124mg、0.821mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.16mL、0.895mmol)を120℃で60分間反応させることにより表題化合物を調製して、表題化合物を着色固体として得た(311mg、77%)。C27H29F3N5O4[M+H]+としてのLC-MS(ESI)計算値:544.22;実測値:544.70。
化合物A121の合成
tert-ブチル6-((4-(2-(メチルカルバモイル)フェノキシ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート。方法2cに従い、tert-ブチル6-((4-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート(320mg、0.746mmol)、2-ヒドロキシ-N-メチルベンズアミド(124mg、0.821mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.16mL、0.895mmol)を120℃で60分間反応させることにより表題化合物を調製して、表題化合物を着色固体として得た(311mg、77%)。C27H29F3N5O4[M+H]+としてのLC-MS(ESI)計算値:544.22;実測値:544.70。
2-((2-((2-(2-メトキシエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)オキシ)-N-メチルベンズアミド。方法3bと同様に、tert-ブチル6-((4-(2-(メチルカルバモイル)フェノキシ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート(310mg、0.57mmol)、1-ブロモ-2-メトキシエタン(64μL、0.68mmol)およびトリエチルアミン(0.32mL、2.28mmol)を80℃で18時間加熱して反応させることにより表題化合物を調製した。粗生成物を自動逆相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色固体として得た(132mg、46%)。C25H27F3N5O3[M+H]+としてのLC-MS(ESI)計算値:502.21;実測値:502.60。
(実施例16)
化合物A122の合成
tert-ブチル6-((4-(イソプロピルアミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート。方法2cに従い、tert-ブチル6-((4-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート(300mg、0.70mmol)、プロパン-2-アミン(72μL、0.84mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.15mL、0.84mmol)を120℃で10分間反応させることにより表題化合物を調製した。粗生成物を自動逆相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を茶褐色固体として得た(309mg、98%)。C22H29F3N5O2[M+H]+としてのLC-MS(ESI)計算値:452.23;実測値:453.05。
化合物A122の合成
tert-ブチル6-((4-(イソプロピルアミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート。方法2cに従い、tert-ブチル6-((4-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート(300mg、0.70mmol)、プロパン-2-アミン(72μL、0.84mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.15mL、0.84mmol)を120℃で10分間反応させることにより表題化合物を調製した。粗生成物を自動逆相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を茶褐色固体として得た(309mg、98%)。C22H29F3N5O2[M+H]+としてのLC-MS(ESI)計算値:452.23;実測値:453.05。
N4-イソプロピル-N2-(2-(2-メトキシエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2,4-ジアミン(A122)。方法3aに従い、tert-ブチル6-((4-(イソプロピルアミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート(309mg、0.68mmol)をメタノール中塩酸(1M、3mL、3.4mmol)で処理して対応するHCl塩を得、粗製物を次のステップに使用した。方法3bと同様に、粗製の塩、1-ブロモ-2-メトキシエタン(77μL、0.82mmol)およびトリエチルアミン(0.38mL、2.74mmol)を60℃で8時間加熱して反応させることにより表題化合物を調製した。粗生成物を自動逆相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色固体として得た(22mg、8%)。C20H27F3N5O[M+H]+としてのLC-MS(ESI)計算値:410.22;実測値:410.25。
(実施例17)
化合物A123の合成
tert-ブチル6-((4-(インドリン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-3,4-ジヒドロイソ-キノリン-2(1H)-カルボキシレート。方法2cに従い、tert-ブチル6-((4-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート(320mg、0.75mmol)、インドリン(0.10mL、0.89mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.16mL、0.90mmol)を120℃で20分間反応させることにより表題化合物を調製した。粗生成物を自動逆相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を着色固体として得た(371mg、97%)。C27H29F3N5O2[M+H]+としてのLC-MS(ESI)計算値:512.23;実測値:512.75。
化合物A123の合成
tert-ブチル6-((4-(インドリン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-3,4-ジヒドロイソ-キノリン-2(1H)-カルボキシレート。方法2cに従い、tert-ブチル6-((4-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート(320mg、0.75mmol)、インドリン(0.10mL、0.89mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.16mL、0.90mmol)を120℃で20分間反応させることにより表題化合物を調製した。粗生成物を自動逆相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を着色固体として得た(371mg、97%)。C27H29F3N5O2[M+H]+としてのLC-MS(ESI)計算値:512.23;実測値:512.75。
N-(4-(インドリン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)-2-(2-メトキシエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-アミン(A123)。方法3aに従い、tert-ブチル6-((4-(インドリン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート(371mg、0.73mmol)をジオキサン中塩酸(4M、2mL、7.3mmol)で処理して対応するHCl塩を得、粗製物を次のステップに使用した。方法3bと同様に、粗製の塩、1-ブロモ-2-メトキシエタン(82μL、0.87mmol)およびトリエチルアミン(0.40mL、2.9mmol)を80℃で18時間加熱して反応させることにより表題化合物を調製した。粗生成物を自動逆相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をオレンジ色固体として得た(224mg、66%)。C25H27F3N5O[M+H]+としてのLC-MS(ESI)計算値:470.22;実測値:470.65。
(実施例18)
化合物E4の合成
2-((5-ブロモ-2-クロロピリミジン-4-イル)アミノ)-N-メチルベンズアミド。方法4aに従い、5-ブロモ-2,4-ジクロロピリミジン(5.88g、25.8mmol)、2-アミノ-N-メチルベンズアミド(3.10g、20.6mmol)および炭酸カリウム(3.71g、26.8mmol)をDMF(60mL)中80℃で4時間加熱して反応させることにより表題化合物を調製して、表題化合物を黄色固体として得た(6.66g、95%)。C12H11BrClN4O[M+H]+としてのLC-MS(ESI)計算値:340.98;実測値:340.95。
化合物E4の合成
2-((5-ブロモ-2-クロロピリミジン-4-イル)アミノ)-N-メチルベンズアミド。方法4aに従い、5-ブロモ-2,4-ジクロロピリミジン(5.88g、25.8mmol)、2-アミノ-N-メチルベンズアミド(3.10g、20.6mmol)および炭酸カリウム(3.71g、26.8mmol)をDMF(60mL)中80℃で4時間加熱して反応させることにより表題化合物を調製して、表題化合物を黄色固体として得た(6.66g、95%)。C12H11BrClN4O[M+H]+としてのLC-MS(ESI)計算値:340.98;実測値:340.95。
2-((5-ブロモ-2-((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-N-メチルベンズアミド(E4)。方法5bに従い、2-((5-ブロモ-2-クロロピリミジン-4-イル)アミノ)-N-メチルベンズアミド(252mg、0.74mmol)、2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-アミン(123mg、0.81mmol)およびDIPEA(0.14mL、0.81mmol)をDMF(5mL)中110℃で18時間加熱して反応させることにより表題化合物を調製した。粗生成物を自動逆相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を茶褐色固体として得た(29mg、9%)。C20H19BrN5O3[M+H]+としてのLC-MS(ESI)計算値:456.07;実測値:458.05。
(実施例19)
化合物E5の合成
2-((2-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルアミノ)-5-ブロモピリミジン-4-イル)アミノ)-N-メチルベンズアミド(E5)。方法5aに従い、2-((5-ブロモ-2-クロロピリミジン-4-イル)アミノ)-N-メチルベンズアミド(252mg、0.74mmol)およびベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-アミン(111mg、0.81mmol)を反応させることにより表題化合物を調製した。粗生成物を自動逆相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を茶褐色固体として得た(32mg、10%)。C19H17BrN5O3[M+H]+としてのLC-MS(ESI)計算値:442.05;実測値:443.45。
化合物E5の合成
2-((2-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルアミノ)-5-ブロモピリミジン-4-イル)アミノ)-N-メチルベンズアミド(E5)。方法5aに従い、2-((5-ブロモ-2-クロロピリミジン-4-イル)アミノ)-N-メチルベンズアミド(252mg、0.74mmol)およびベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-アミン(111mg、0.81mmol)を反応させることにより表題化合物を調製した。粗生成物を自動逆相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を茶褐色固体として得た(32mg、10%)。C19H17BrN5O3[M+H]+としてのLC-MS(ESI)計算値:442.05;実測値:443.45。
(実施例20)
化合物E9の合成
4-クロロ-2-((3,4,5-トリメトキシフェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル。方法1に従い、2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボニトリル(400mg、2.30mmol)、3,4,5-トリメトキシアニリン(421mg、2.30mmol)、塩化亜鉛(376mg、2.76mmol)およびトリエチルアミン(0.38mL、2.76mmol)を1,2-ジクロロエタン:t-ブタノール(1:1、20mL)中で4時間反応させることにより表題化合物を調製して、表題化合物を黄色固体として得た(493mg、67%)。C14H14ClN4O3[M+H]+としてのLC-MS(ESI)計算値:321.08;実測値:321.35。
化合物E9の合成
4-クロロ-2-((3,4,5-トリメトキシフェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル。方法1に従い、2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボニトリル(400mg、2.30mmol)、3,4,5-トリメトキシアニリン(421mg、2.30mmol)、塩化亜鉛(376mg、2.76mmol)およびトリエチルアミン(0.38mL、2.76mmol)を1,2-ジクロロエタン:t-ブタノール(1:1、20mL)中で4時間反応させることにより表題化合物を調製して、表題化合物を黄色固体として得た(493mg、67%)。C14H14ClN4O3[M+H]+としてのLC-MS(ESI)計算値:321.08;実測値:321.35。
2-((5-シアノ-2-((3,4,5-トリメトキシフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-N-メチルベンズアミド化合物E9。4-クロロ-2-((3,4,5-トリメトキシフェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル(492mg、1.53mmol)、2-アミノ-N-メチルベンズアミド(277mg、1.84mmol)およびDIPEA(0.32mL、1.84mmol)のDMF(10mL)溶液を、120℃で6時間加熱した。次いで反応混合物を真空で濃縮し、粗生成物を自動順相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色固体として得た(89mg、13%)。C22H23N6O4[M+H]+としてのLC-MS(ESI)計算値:435.18;実測値:435.60。
(実施例21)
化合物E8の合成
2-((2-クロロ-6-シアノピリミジン-4-イル)アミノ)-N-メチルベンズアミド。方法4aに従い、2,6-ジクロロピリミジン-4-カルボニトリル(280mg、1.61mmol)、2-アミノ-N-メチルベンズアミド(220mg、1.46mmol)および炭酸カリウム(263mg、1.90mmol)をDMF(5mL)中80℃で2時間加熱して反応させることにより表題化合物を調製し、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物を自動順相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を着色固体として得た(147mg、35%)。C13H11ClN5O[M+H]+としてのLC-MS(ESI)計算値:288.07;実測値:288.00。
化合物E8の合成
2-((2-クロロ-6-シアノピリミジン-4-イル)アミノ)-N-メチルベンズアミド。方法4aに従い、2,6-ジクロロピリミジン-4-カルボニトリル(280mg、1.61mmol)、2-アミノ-N-メチルベンズアミド(220mg、1.46mmol)および炭酸カリウム(263mg、1.90mmol)をDMF(5mL)中80℃で2時間加熱して反応させることにより表題化合物を調製し、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物を自動順相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を着色固体として得た(147mg、35%)。C13H11ClN5O[M+H]+としてのLC-MS(ESI)計算値:288.07;実測値:288.00。
2-((6-シアノ-2-((3,4,5-トリメトキシフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-N-メチルベンズアミド(化合物E8)。方法5bに従い、2-((2-クロロ-6-シアノピリミジン-4-イル)アミノ)-N-メチルベンズアミド(147mg、510mmol)、3,4,5-トリメトキシアニリン(140mg、765mmol)およびDIPEA(0.13mL、765mmol)をDMF(5mL)中120℃で5時間反応させることにより表題化合物を調製した。粗生成物を自動逆相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をオレンジ色固体として得た(27mg、12%)。C22H23N6O4[M+H]+としてのLC-MS(ESI)計算値:435.18;実測値:435.55。
(実施例22)
化合物E10の合成
2-((5-シクロプロピル-2-((3,4,5-トリメトキシフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-N-メチル-ベンズアミド(化合物E10)。2-((5-ブロモ-2-((3,4,5-トリメトキシフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-N-メチルベンズアミド(250mg、0.51mmol)、シクロプロピルボロン酸(66mg、0.77mmol)、リン酸カリウム(312mg、1.79mmol)およびトリシクロヘキシルホスフィン(14mg、0.05mmol)のDME(5mL)および水(0.5mL)溶液に、酢酸パラジウム(II)(12mg、0.05mmol)を加えた。反応混合物を95℃で48時間加熱した。混合物を室温に冷却し、メタノールに希釈し、セライトに通して濾過し、真空で濃縮した。粗生成物を自動順相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を灰色固体として得た(55mg、24%)。C24H28N5O4[M+H]+としてのLC-MS(ESI)計算値:450.21;実測値:450.25。
化合物E10の合成
2-((5-シクロプロピル-2-((3,4,5-トリメトキシフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-N-メチル-ベンズアミド(化合物E10)。2-((5-ブロモ-2-((3,4,5-トリメトキシフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-N-メチルベンズアミド(250mg、0.51mmol)、シクロプロピルボロン酸(66mg、0.77mmol)、リン酸カリウム(312mg、1.79mmol)およびトリシクロヘキシルホスフィン(14mg、0.05mmol)のDME(5mL)および水(0.5mL)溶液に、酢酸パラジウム(II)(12mg、0.05mmol)を加えた。反応混合物を95℃で48時間加熱した。混合物を室温に冷却し、メタノールに希釈し、セライトに通して濾過し、真空で濃縮した。粗生成物を自動順相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を灰色固体として得た(55mg、24%)。C24H28N5O4[M+H]+としてのLC-MS(ESI)計算値:450.21;実測値:450.25。
(実施例23)
化合物E11の合成
2-((2-クロロ-5-メチルピリミジン-4-イル)アミノ)-N-メチル-ベンズアミド。方法4bに従い、2,4-ジクロロ-5-メチルピリミジン(501mg、3.08mmol)、2-アミノ-N-メチルベンズアミド(420mg、2.80mmol)およびDIPEA(0.73mL、4.19mmol)をDMF(20mL)中80℃で5時間加熱して反応させることにより表題化合物を調製した。粗生成物をアセトン中で再結晶化して、表題化合物を白色固体として得た(411mg、53%)。C13H14ClN4O[M+H]+としてのLC-MS(ESI)計算値:277.09;実測値:277.05。
化合物E11の合成
2-((2-クロロ-5-メチルピリミジン-4-イル)アミノ)-N-メチル-ベンズアミド。方法4bに従い、2,4-ジクロロ-5-メチルピリミジン(501mg、3.08mmol)、2-アミノ-N-メチルベンズアミド(420mg、2.80mmol)およびDIPEA(0.73mL、4.19mmol)をDMF(20mL)中80℃で5時間加熱して反応させることにより表題化合物を調製した。粗生成物をアセトン中で再結晶化して、表題化合物を白色固体として得た(411mg、53%)。C13H14ClN4O[M+H]+としてのLC-MS(ESI)計算値:277.09;実測値:277.05。
N-メチル-2-((5-メチル-2-((3,4,5-トリメトキシフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ベンズアミド(化合物Ell)。2-((2-クロロ-5-メチルピリミジン-4-イル)アミノ)-N-メチル-ベンズアミド(190mg、0.69mmol)および3,4,5-トリメトキシアニリン(252mg、1.37mmol)のn-ブタノール(5mL)および酢酸(1mL)溶液を、120℃で3時間加熱した。次いで反応混合物を真空で濃縮し、粗生成物を自動順相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄褐色固体として得た(88mg、30%)。C22H26N5O4[M+H]+としてのLC-MS(ESI)計算値:424.20;実測値:424.20。
(実施例24)
化合物E12の合成
2-((2-クロロ-5-フルオロピリミジン-4-イル)アミノ)-N-メチルベンズアミド。方法4bに従い、2,4-ジクロロ-5-フルオロピリミジン(550mg、3.30mmol)、2-アミノ-N-メチルベンズアミド(450mg、3.00mmol)およびDIPEA(1.0mL、5.99mmol)をエタノール(10mL)中60℃で6時間反応させることにより表題化合物を調製して、表題化合物を淡黄色固体として得た(359mg、43%)。C12H11ClFN4O[M+H]+としてのLC-MS(ESI)計算値:281.06;実測値:281.35。
化合物E12の合成
2-((2-クロロ-5-フルオロピリミジン-4-イル)アミノ)-N-メチルベンズアミド。方法4bに従い、2,4-ジクロロ-5-フルオロピリミジン(550mg、3.30mmol)、2-アミノ-N-メチルベンズアミド(450mg、3.00mmol)およびDIPEA(1.0mL、5.99mmol)をエタノール(10mL)中60℃で6時間反応させることにより表題化合物を調製して、表題化合物を淡黄色固体として得た(359mg、43%)。C12H11ClFN4O[M+H]+としてのLC-MS(ESI)計算値:281.06;実測値:281.35。
2-((5-フルオロ-2-((3,4,5-トリメトキシフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-N-メチルベンズアミド(化合物E12)。2-((2-クロロ-5-フルオロピリミジン-4-イル)アミノ)-N-メチルベンズアミド(250mg、0.89mmol)および3,4,5-トリメトキシアニリン(196mg、1.07mmol)をエタノール(2mL)中150℃で60分間マイクロ波処理して反応させることにより表題化合物を調製した。反応混合物を真空で濃縮し、粗生成物を自動順相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を灰色固体として得た(80mg、21%)。C21H23FN5O4[M+H]+としてのLC-MS(ESI)計算値:428.17;実測値:428.55。
(実施例25)
化合物E13の合成
2-((2-クロロ-5-ヨードピリミジン-4-イル)アミノ)-N-メチルベンズアミド。方法4bに従い、2,4-ジクロロ-5-ヨードピリミジン(554mg、2.01mmol)、2-アミノ-N-メチルベンズアミド(275mg、1.83mmol)およびDIPEA(0.35mL、2.01mmol)を“ブタノール(15mL)中120℃で7時間反応させることにより表題化合物を調製して、表題化合物を黄色固体として得た(566mg、80%)。C12H11ClIN4O[M+H]+としてのLC-MS(ESI)計算値:388.97;実測値:389.30。
化合物E13の合成
2-((2-クロロ-5-ヨードピリミジン-4-イル)アミノ)-N-メチルベンズアミド。方法4bに従い、2,4-ジクロロ-5-ヨードピリミジン(554mg、2.01mmol)、2-アミノ-N-メチルベンズアミド(275mg、1.83mmol)およびDIPEA(0.35mL、2.01mmol)を“ブタノール(15mL)中120℃で7時間反応させることにより表題化合物を調製して、表題化合物を黄色固体として得た(566mg、80%)。C12H11ClIN4O[M+H]+としてのLC-MS(ESI)計算値:388.97;実測値:389.30。
2-((5-ヨード-2-((3,4,5-トリメトキシフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-N-メチルベンズアミド(化合物E13)。2-((2-クロロ-5-ヨードピリミジン-4-イル)アミノ)-N-メチルベンズアミド(200mg、0.52mmol)、3,4,5-トリメトキシアニリン(189mg、1.03mmol)およびトリフルオル酢酸(0.20mL、2.57mmol)のn-ブタノール(5mL)溶液を、80℃で4時間加熱した。次いで反応混合物を真空で濃縮し、粗生成物を自動順相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄褐色固体として得た(178mg、65%)。C21H23IN5O4[M+H]+としてのLC-MS(ESI)計算値:536.08;実測値:536.15。
ベンジル(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)カルバメート。tert-ブチル6-アミノ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート(2.0g、8.06mmol)のTHF(50mL)溶液に、Cbz-Cl(4.5mL、32.2mmol)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(16mL、16.1mmol)を加えた。混合物を室温で15時間撹拌した。反応混合物を水(50mL)でクエンチし、次いでEA(50mL×3)で抽出した。有機フラクションを合わせ、次いで水(50mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、5%EA/PEで溶出)により精製して、tert-ブチル6-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート(2.8g、91%)を茶褐色油状物として得た。HPLC/UV純度:90%;LC-MS(ESI):383.2[M+H]+。
tert-ブチル6-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート(2.8g、7.3mmol)のDCM(40mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(5mL)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水(10mL)で希釈した。混合物のpHを1N水酸化ナトリウム水溶液でpH=8に調節し、次いでDCM(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層を水(100mL)およびブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を濃縮して、ベンジル(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)カルバメート(1.7g、82%)を白色固体として得た。粗製物を更には精製せずに次のステップに直接使用した。
2-(2-メトキシエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-アミン。ベンジル(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)カルバメート(1.7g、6.0mmol)のDMF(35mL)溶液に、1-クロロ-2-メトキシエタン(2.2mL、24.1mmol)および炭酸カリウム(2.5g、18.1mmol)を加えた。混合物を60℃で18時間撹拌した。反応混合物を水(100mL)でクエンチし、次いでDCM(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を水(50mL×3)およびブライン(150mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、50%EA/DCMで溶出)により精製して、ベンジル(2-(2-メトキシエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)カルバメート(1.6g、78%)を茶褐色油状物として得た。HPLC/UV純度:90%;LC-MS(ESI):341.2[M+H]+。
ベンジル(2-(2-メトキシエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)カルバメート(1.6g、4.7mmol)のイソプロパノール(10mL)溶液に、水酸化カリウム水溶液(2N、9.4mmol)を加えた。混合物を83℃で16時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、5%メタノール/DCMで溶出)により精製して、2-(2-メトキシエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-アミン(600mg、62%)を油状物として得た。HPLC/UV純度:92%;LC-MS(ESI):207.2[M+H]+。
(実施例27)
A117の合成
2-((5-クロロ-2-((2-(2-メトキシエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-N-メチルベンズアミド(A117)。2,4,5-トリクロロピリミジン(500mg、2.7mmol)のDMF(5mL)溶液に、2-アミノ-N-メチルベンズアミド(315mg、2.1mmol)および炭酸カリウム(442mg、3.2mmol)を加えた。混合物を75℃で16時間撹拌した。反応混合物を水(30mL)でクエンチし、次いでEA(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層を水(30mL×3)およびブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、20%EA/PEで溶出)により精製して、2-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)アミノ)-N-メチルベンズアミド(400mg、64%)を黄色固体として得た。HPLC/UV純度:92%;LC-MS(ESI):297.0[M+H]+。
A117の合成
2-((5-クロロ-2-((2-(2-メトキシエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-N-メチルベンズアミド(A117)。2,4,5-トリクロロピリミジン(500mg、2.7mmol)のDMF(5mL)溶液に、2-アミノ-N-メチルベンズアミド(315mg、2.1mmol)および炭酸カリウム(442mg、3.2mmol)を加えた。混合物を75℃で16時間撹拌した。反応混合物を水(30mL)でクエンチし、次いでEA(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層を水(30mL×3)およびブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、20%EA/PEで溶出)により精製して、2-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)アミノ)-N-メチルベンズアミド(400mg、64%)を黄色固体として得た。HPLC/UV純度:92%;LC-MS(ESI):297.0[M+H]+。
2-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)アミノ)-N-メチルベンズアミド(104mg、0.35mmol)のエタノール(5mL)溶液に、2-(2-メトキシエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-アミン(80mg、0.39mmol)および数滴の塩酸を加えた。混合物を60℃で16時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水(10mL)で希釈した。混合物を1N水酸化ナトリウム水溶液でpH=8に塩基性化し、次いでEA(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層を水(30mL)およびブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を分取TLCにより精製して、2-((5-クロロ-2-((2-(2-メトキシエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-N-メチルベンズアミド(37mg、20%)を黄色固体として得た。HPLC/UV純度:100%;LC-MS(ESI):467.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.58(s,1H)、9.34(s,1H)、8.75(s,2H)、8.21(s,1H)、7.75(d,J=7.2Hz,1H)、7.44~7.47(m,2H)、7.34(d,J=6.8Hz,1H)、7.14~7.16(m,1H)、6.93(d,J=7.6Hz,1H)、3.52~3.54(m,4H)、3.27(s,3H)、2.81(s,3H)、2.71~2.64(m,6H)。
(実施例28)
化合物A118の合成
2-((5-ブロモ-2-((2-(2-メトキシエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-N-メチルベンズアミド(A118)。5-ブロモ-2,4-ジクロロピリミジン(200mg、0.88mmol)のDMF(5mL)溶液に、2-アミノ-N-メチルベンズアミド(102mg、0.68mmol)および炭酸カリウム(182mg、1.32mmol)を加えた。混合物を75℃で16時間撹拌した。反応混合物を水(30mL)でクエンチし、次いでEA(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層を水(30mL×3)およびブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、25%EA/PEで溶出)により精製して、2-((5-ブロモ-2-クロロピリミジン-4-イル)アミノ)-N-メチルベンズアミド(200mg、86%)を黄色固体として得た。HPLC/UV純度:95%;LC-MS(ESI):341.1[M+H]+。
化合物A118の合成
2-((5-ブロモ-2-((2-(2-メトキシエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-N-メチルベンズアミド(A118)。5-ブロモ-2,4-ジクロロピリミジン(200mg、0.88mmol)のDMF(5mL)溶液に、2-アミノ-N-メチルベンズアミド(102mg、0.68mmol)および炭酸カリウム(182mg、1.32mmol)を加えた。混合物を75℃で16時間撹拌した。反応混合物を水(30mL)でクエンチし、次いでEA(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層を水(30mL×3)およびブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、25%EA/PEで溶出)により精製して、2-((5-ブロモ-2-クロロピリミジン-4-イル)アミノ)-N-メチルベンズアミド(200mg、86%)を黄色固体として得た。HPLC/UV純度:95%;LC-MS(ESI):341.1[M+H]+。
2-((5-ブロモ-2-クロロピリミジン-4-イル)アミノ)-N-メチルベンズアミド(106mg、0.31mmol)のエタノール(10mL)溶液に、2-(2-メトキシエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-アミン(50mg、0.24mmol)および数滴の塩酸を加えた。混合物を60℃で16時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水(10mL)で希釈した。混合物を1N水酸化ナトリウム水溶液でpH=8に塩基性化し、次いでDCM(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層を水(30mL)およびブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を分取TLCにより精製して、2-((5-ブロモ-2-((2-(2-メトキシエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-N-メチルベンズアミド(37mg、30%)を黄色固体として得た。HPLC/UV純度:98.8%、LC-MS(ESI):511.1「M+H」+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.34(s,1H)、9.34(s,1H)、8.74(d,J=4.4Hz,1H)、8.63(d,J=7.2Hz,1H)、8.28(s,1H)、7.72(d,J=7.6Hz,1H)、7.43~7.48(m,2H)、7.35(d,J=8.0Hz,1H)、7.14(t,J=7.6Hz,1H)、6.92(d,J=8.4Hz,1H)、3.53(t,J=5.6Hz,4H)、3.27(s,3H)、2.81(s,3H)、2.65~2.71(m,6H)。
(実施例29)
化合物A124の合成
2-((5-クロロ-2-((2-(2-メトキシエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)オキシ)-N-メチルベンズアミド(A124)。2,4,5-トリクロロピリミジン(242mg、1.32mmol)のn-BuOH(10mL)溶液に、N2下0℃で2-ヒドロキシ-N-メチルベンズアミド(200mg、1.32mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(187mg、1.45mmol)を加えた。混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、25%EA/PEで溶出)により精製して、2-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)オキシ)-N-メチルベンズアミド(140mg、36%)を白色固体として得た。HPLC/UV純度:90%、LC-MS(ESI):298.1[M+H]+。
化合物A124の合成
2-((5-クロロ-2-((2-(2-メトキシエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)オキシ)-N-メチルベンズアミド(A124)。2,4,5-トリクロロピリミジン(242mg、1.32mmol)のn-BuOH(10mL)溶液に、N2下0℃で2-ヒドロキシ-N-メチルベンズアミド(200mg、1.32mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(187mg、1.45mmol)を加えた。混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、25%EA/PEで溶出)により精製して、2-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)オキシ)-N-メチルベンズアミド(140mg、36%)を白色固体として得た。HPLC/UV純度:90%、LC-MS(ESI):298.1[M+H]+。
密封管中、2-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)オキシ)-N-メチルベンズアミド(140mg、0.47mmol)および2-(2-メトキシエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-アミン(194mg、0.94mmol)のn-BuOH(2mL)中混合物を、110℃で18時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを分取HPLCにより精製して、2-((5-クロロ-2-((2-(2-メトキシエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)オキシ)-N-メチルベンズアミド(20mg、9%)を黄色油状物として得た。HPLC/UV純度:97%;LC-MS(ESI):468.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.29(s,1H)、8.08(dd,J=7.6Hz,1.6Hz,1.6Hz,1H)、7.55(t,J=7.6Hz,1H)、7.42(t,J=7.6Hz,1H)、7.24~7.23(m,1H)、7.02~7.03(m,2H)、6.91(d,J=6.4Hz,1H)、6.86(d,J=4.8Hz,1H)、6.79(d,J=8.4Hz,1H)、3.70~3.77(m,4H)、3.39(s,3H)、2.91~2.88(m,7H)、2.74~2.76(m,2H)。
(実施例30)
化合物A125の合成
2-((5-ブロモ-2-((2-(2-メトキシエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)オキシ)-N-メチルベンズアミド(A125)。5-ブロモ-2,4-ジクロロピリミジン(480mg、2.1mmol)のn-BuOH(10mL)溶液に、N2下0℃で2-ヒドロキシ-N-メチルベンズアミド(400mg、2.6mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(323mg、2.5mmol)を加えた。混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、25%EA/PEで溶出)により精製して、2-((5-ブロモ-2-クロロピリミジン-4-イル)オキシ)-N-メチルベンズアミド(280mg、39%)を白色固体として得た。HPLC/UV純度:90%、LC-MS(ESI):341.9[M+H]+。
化合物A125の合成
2-((5-ブロモ-2-((2-(2-メトキシエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)オキシ)-N-メチルベンズアミド(A125)。5-ブロモ-2,4-ジクロロピリミジン(480mg、2.1mmol)のn-BuOH(10mL)溶液に、N2下0℃で2-ヒドロキシ-N-メチルベンズアミド(400mg、2.6mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(323mg、2.5mmol)を加えた。混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、25%EA/PEで溶出)により精製して、2-((5-ブロモ-2-クロロピリミジン-4-イル)オキシ)-N-メチルベンズアミド(280mg、39%)を白色固体として得た。HPLC/UV純度:90%、LC-MS(ESI):341.9[M+H]+。
密封管中、2-((5-ブロモ-2-クロロピリミジン-4-イル)オキシ)-N-メチルベンズアミド(180mg、0.52mmol)および2-(2-メトキシエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-アミン(215mg、1.04mmol)のn-BuOH(5mL)中混合物を、110℃で18時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、分取HPLCにより精製して、2-((5-ブロモ-2-((2-(2-メトキシエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)オキシ)-N-メチルベンズアミド(20mg、7%)を黄色油状物として得た。HPLC/UV純度:98.6%、LC-MS(ESI):512.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.37(s,1H)、8.08(d,J=8.0Hz,1H)、7.55(t,J=7.6Hz,1H)、7.42(t,J=7.6Hz,1H)、7.23(d,J=8.4Hz,1H)、7.13(s,1H)、7.04(s,1H)、6.90(s,2H)、6.79(d,J=8.0Hz,1H)、3.83~3.85(m,2H)、3.74~3.75(s,2H)、3.39(s,3H)、2.96~3.00(s,2H)、2.92~2.90(m,5H)、2.77~2.79(m,2H)。
(実施例31)
化合物A126の合成
6-[5-ブロモ-4-(2-メチルカルバモイル-フェニルアミノ)-ピリミジン-2-イルアミノ]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル。表題化合物を以下の通りに調製した。2-(5-ブロモ-2-クロロ-ピリミジン-4-イルアミノ)-N-メチル-ベンズアミド(0.5g、1.47mmol)および6-アミノ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル(1.5当量)のDMF溶液を、120℃で6時間加熱した。反応混合物を冷却し、溶媒を除去した。混合物を水で洗浄し、ジクロロメタン中に抽出した(3回)。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濃縮した。粗生成物を順相クロマトグラフィー(SiO2、MeOH/DCM濃度勾配、0から10%)により精製して、所望の生成物を灰白色固体として得た(0.55g、68%)。
化合物A126の合成
6-[5-ブロモ-4-(2-メチルカルバモイル-フェニルアミノ)-ピリミジン-2-イルアミノ]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル。表題化合物を以下の通りに調製した。2-(5-ブロモ-2-クロロ-ピリミジン-4-イルアミノ)-N-メチル-ベンズアミド(0.5g、1.47mmol)および6-アミノ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル(1.5当量)のDMF溶液を、120℃で6時間加熱した。反応混合物を冷却し、溶媒を除去した。混合物を水で洗浄し、ジクロロメタン中に抽出した(3回)。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濃縮した。粗生成物を順相クロマトグラフィー(SiO2、MeOH/DCM濃度勾配、0から10%)により精製して、所望の生成物を灰白色固体として得た(0.55g、68%)。
2-[5-ブロモ-2-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-N-メチル-ベンズアミド(A126)。ジオキサン中の6-[5-ブロモ-4-(2-メチルカルバモイル-フェニルアミノ)-ピリミジン-2-イルアミノ]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.55g、1mmol)に、ジオキサン中4N HCl(4当量)を加え、室温で4時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、飽和NaHCO3で中和した。生成物をDCMで2回抽出し、合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濃縮して、所望の生成物を得た(0.42g、93%)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.36(s,1H)、9.44(s,1H)、8.75(d,J=4.6Hz,1H)、8.60(d,J=7.8Hz,1H)、8.24(d,J=12.4Hz,1H)、7.72(d,J=7.8Hz,1H)、7.45~7.49(m,2H)、7.41(d,J=8.7Hz,1H)、7.11(t,J=7.6Hz,1H)、7.02(d,J=8.7Hz,1H)、4.06(s,2H)、3.20~3.23(m,2H)、2.69~2.85(m,6H)。実測値[M+1]+:453.32。
(実施例32)
化合物A127の合成
2-{5-ブロモ-2-[2-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イルアミノ]-ピリミジン-4-イルアミノ}-N-メチル-ベンズアミド(A127)。2-[5-ブロモ-2-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-N-メチル-ベンズアミド(0.05g、0.11mmol)および2-クロロ-1-モルホリン-4-イル-エタノン(1.2当量)のDMF溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(3.0当量)を加え、90℃で2時間加熱した。反応混合物を冷却し、溶媒を真空で除去した。混合物を水で洗浄し、ジクロロメタン中に抽出した(3回)。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濃縮した。粗生成物を順相クロマトグラフィー(SiO2、MeOH/DCM濃度勾配、0から10%)により精製して、所望の生成物を灰白色固体として得た(26mg、41%)。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)δ11.31(s,1H)、9.32(s,1H)、8.71(d,J=4.6Hz,1H)、8.59(d,J=7.8Hz,1H)、8.24(s,1H)、7.69(dd,J=8.0,1.1Hz,1H)、7.42(t,J=7.8Hz,2H)、7.31(d,J=8.2Hz,1H)、7.10(t,J=7.6Hz,1H)、6.90(d,J=8.2Hz,1H)、3.42~3.53(m)、2.77(d,J=4.6Hz,3H)、2.45~2.47(m)。実測値[M+1]+:580.8。
化合物A127の合成
2-{5-ブロモ-2-[2-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イルアミノ]-ピリミジン-4-イルアミノ}-N-メチル-ベンズアミド(A127)。2-[5-ブロモ-2-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-N-メチル-ベンズアミド(0.05g、0.11mmol)および2-クロロ-1-モルホリン-4-イル-エタノン(1.2当量)のDMF溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(3.0当量)を加え、90℃で2時間加熱した。反応混合物を冷却し、溶媒を真空で除去した。混合物を水で洗浄し、ジクロロメタン中に抽出した(3回)。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濃縮した。粗生成物を順相クロマトグラフィー(SiO2、MeOH/DCM濃度勾配、0から10%)により精製して、所望の生成物を灰白色固体として得た(26mg、41%)。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)δ11.31(s,1H)、9.32(s,1H)、8.71(d,J=4.6Hz,1H)、8.59(d,J=7.8Hz,1H)、8.24(s,1H)、7.69(dd,J=8.0,1.1Hz,1H)、7.42(t,J=7.8Hz,2H)、7.31(d,J=8.2Hz,1H)、7.10(t,J=7.6Hz,1H)、6.90(d,J=8.2Hz,1H)、3.42~3.53(m)、2.77(d,J=4.6Hz,3H)、2.45~2.47(m)。実測値[M+1]+:580.8。
(実施例33)
化合物A128の合成
2-{5-ブロモ-2-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イルアミノ]-ピリミジン-4-イルアミノ}-N-メチル-ベンズアミド(A128)。2-[5-ブロモ-2-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-N-メチル-ベンズアミド(0.05g、0.11mmol)および4-メチル-ピペラジン-1-カルボニルクロリド(1.2当量)のDMF溶液に、0℃でジイソプロピルエチルアミン(4.0当量)を加えた。反応物を0℃で1時間撹拌し、溶媒を除去した。混合物を水で洗浄し、ジクロロメタン中に抽出した(3回)。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濃縮した。粗生成物を順相クロマトグラフィー(SiO2、MeOH/DCM濃度勾配、0から10%)により精製して、所望の生成物を灰白色固体として得た(30mg、47%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.37(s,1H)、9.40(s,1H)、8.76(q,J=4.5Hz,1H)、8.63(d,J=8.3Hz,1H)、8.28(s,1H)、7.74(dd,J=7.9,1.6Hz,1H)、7.51~7.38(m,3H)、7.14(t,J=7.6Hz,1H)、7.04(d,J=8.4Hz,1H)、4.32(s,2H)、3.41(t,J=5.7Hz,2H)、3.27~3.23(m,3H)、2.81(d,J=4.5Hz,3H)、2.77~2.70(m,2H)、2.35(s,4H)、1.31~1.20(m,4H)。実測値[M+1]+:579.55。
化合物A128の合成
2-{5-ブロモ-2-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イルアミノ]-ピリミジン-4-イルアミノ}-N-メチル-ベンズアミド(A128)。2-[5-ブロモ-2-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-N-メチル-ベンズアミド(0.05g、0.11mmol)および4-メチル-ピペラジン-1-カルボニルクロリド(1.2当量)のDMF溶液に、0℃でジイソプロピルエチルアミン(4.0当量)を加えた。反応物を0℃で1時間撹拌し、溶媒を除去した。混合物を水で洗浄し、ジクロロメタン中に抽出した(3回)。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濃縮した。粗生成物を順相クロマトグラフィー(SiO2、MeOH/DCM濃度勾配、0から10%)により精製して、所望の生成物を灰白色固体として得た(30mg、47%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.37(s,1H)、9.40(s,1H)、8.76(q,J=4.5Hz,1H)、8.63(d,J=8.3Hz,1H)、8.28(s,1H)、7.74(dd,J=7.9,1.6Hz,1H)、7.51~7.38(m,3H)、7.14(t,J=7.6Hz,1H)、7.04(d,J=8.4Hz,1H)、4.32(s,2H)、3.41(t,J=5.7Hz,2H)、3.27~3.23(m,3H)、2.81(d,J=4.5Hz,3H)、2.77~2.70(m,2H)、2.35(s,4H)、1.31~1.20(m,4H)。実測値[M+1]+:579.55。
(実施例34)
化合物A129の合成
2-{5-ブロモ-2-[2-(4-メトキシ-ベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イルアミノ]-ピリミジン-4-イルアミノ}-N-メチル-ベンズアミド(A129)。2-[5-ブロモ-2-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-N-メチルベンズアミド(0.05g、0.11mmol)、4-メトキシ-ベンズアルデヒド(4当量)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(2.0当量)のメタノール溶液を、80℃で2時間加熱した。反応混合物を冷却し、濃縮し、粗生成物を順相クロマトグラフィー(SiO2、MeOH/DCM濃度勾配、0から10%)により精製して、所望の生成物を灰白色固体として得た(31mg、49%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.33(s,1H)、9.35(s,1H)、8.74(q,J=4.6Hz,1H)、8.62(d,J=8.4Hz,1H)、8.27(s,1H)、7.72(dd,J=8.0,1.6Hz,1H)、7.50~7.41(m,2H)、7.33(dd,J=8.3,2.2Hz,1H)、7.26(d,J=8.5Hz,2H)、7.13(t,J=8.2Hz,1H)、6.94~6.83(m,3H)、3.74(s,3H)、3.55(s,2H)、3.44(s,2H)、2.80(d,J=4.5Hz,3H)、2.71(t,J=5.9Hz,2H)、2.63(t,J=5.6Hz,2H)。実測値[M+1]+:573.47。
化合物A129の合成
2-{5-ブロモ-2-[2-(4-メトキシ-ベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イルアミノ]-ピリミジン-4-イルアミノ}-N-メチル-ベンズアミド(A129)。2-[5-ブロモ-2-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-N-メチルベンズアミド(0.05g、0.11mmol)、4-メトキシ-ベンズアルデヒド(4当量)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(2.0当量)のメタノール溶液を、80℃で2時間加熱した。反応混合物を冷却し、濃縮し、粗生成物を順相クロマトグラフィー(SiO2、MeOH/DCM濃度勾配、0から10%)により精製して、所望の生成物を灰白色固体として得た(31mg、49%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.33(s,1H)、9.35(s,1H)、8.74(q,J=4.6Hz,1H)、8.62(d,J=8.4Hz,1H)、8.27(s,1H)、7.72(dd,J=8.0,1.6Hz,1H)、7.50~7.41(m,2H)、7.33(dd,J=8.3,2.2Hz,1H)、7.26(d,J=8.5Hz,2H)、7.13(t,J=8.2Hz,1H)、6.94~6.83(m,3H)、3.74(s,3H)、3.55(s,2H)、3.44(s,2H)、2.80(d,J=4.5Hz,3H)、2.71(t,J=5.9Hz,2H)、2.63(t,J=5.6Hz,2H)。実測値[M+1]+:573.47。
(実施例35)
化合物A130の合成
2-[5-ブロモ-2-(2-ピリジン-3-イルメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-N-メチル-ベンズアミド(A130)。合成手順は、ピリジン-3-カルバルデヒドを4-メトキシ-ベンズアルデヒドの代わりに使用した以外は、化合物A129の合成と同様であり、所望の生成物を灰白色固体として得る(22mg、37%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.33(s,1H)、9.36(s,1H)、8.74(d,J=4.8Hz,1H)、8.62(d,J=8.3Hz,1H)、8.56(d,J=2.2Hz,1H)、8.49(dd,J=4.7,1.7Hz,1H)、8.27(s,1H)、7.81~7.69(m,2H)、7.51~7.42(m,2H)、7.38(dd,J=7.8,4.8Hz,1H)、7.34(d,J=7.6Hz,1H)、7.13(t,J=7.6Hz,1H)、6.90(d,J=8.3Hz,1H)、3.67(s,2H)、3.50(s,2H)、2.80(d,J=4.4Hz,3H)、2.73(t,J=5.8Hz,2H)、2.66(t,J=5.6Hz,2H)。実測値[M+1]+:544.45。
化合物A130の合成
2-[5-ブロモ-2-(2-ピリジン-3-イルメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-N-メチル-ベンズアミド(A130)。合成手順は、ピリジン-3-カルバルデヒドを4-メトキシ-ベンズアルデヒドの代わりに使用した以外は、化合物A129の合成と同様であり、所望の生成物を灰白色固体として得る(22mg、37%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.33(s,1H)、9.36(s,1H)、8.74(d,J=4.8Hz,1H)、8.62(d,J=8.3Hz,1H)、8.56(d,J=2.2Hz,1H)、8.49(dd,J=4.7,1.7Hz,1H)、8.27(s,1H)、7.81~7.69(m,2H)、7.51~7.42(m,2H)、7.38(dd,J=7.8,4.8Hz,1H)、7.34(d,J=7.6Hz,1H)、7.13(t,J=7.6Hz,1H)、6.90(d,J=8.3Hz,1H)、3.67(s,2H)、3.50(s,2H)、2.80(d,J=4.4Hz,3H)、2.73(t,J=5.8Hz,2H)、2.66(t,J=5.6Hz,2H)。実測値[M+1]+:544.45。
(実施例36)
化合物A131の合成
2-[5-ブロモ-2-(2-ピリジン-4-イルメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-N-メチル-ベンズアミド(A131)。合成手順は、ピリジン-4-カルバルデヒドを4-メトキシ-ベンズアルデヒドの代わりに使用した以外は、化合物A129の合成と同様であり、所望の生成物を灰白色固体として得る(35mg、58%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.34(s,1H)、9.36(s,1H)、8.74(d,J=4.9Hz,1H)、8.66~8.60(m,1H)、8.56~8.50(m,2H)、8.28(s,1H)、7.76~7.69(m,1H)、7.51~7.43(m,2H)、7.38(d,J=5.0Hz,2H)、7.37~7.31(m,1H)、7.14(t,J=7.6Hz,1H)、6.90(d,J=8.3Hz,1H)、3.68(s,2H)、3.51(s,2H)、2.80(d,J=4.5Hz,3H)、2.75(t,J=5.7Hz,2H)、2.67(t,J=5.8Hz,2H)。実測値[M+1]+:544.49。
化合物A131の合成
2-[5-ブロモ-2-(2-ピリジン-4-イルメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-N-メチル-ベンズアミド(A131)。合成手順は、ピリジン-4-カルバルデヒドを4-メトキシ-ベンズアルデヒドの代わりに使用した以外は、化合物A129の合成と同様であり、所望の生成物を灰白色固体として得る(35mg、58%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.34(s,1H)、9.36(s,1H)、8.74(d,J=4.9Hz,1H)、8.66~8.60(m,1H)、8.56~8.50(m,2H)、8.28(s,1H)、7.76~7.69(m,1H)、7.51~7.43(m,2H)、7.38(d,J=5.0Hz,2H)、7.37~7.31(m,1H)、7.14(t,J=7.6Hz,1H)、6.90(d,J=8.3Hz,1H)、3.68(s,2H)、3.51(s,2H)、2.80(d,J=4.5Hz,3H)、2.75(t,J=5.7Hz,2H)、2.67(t,J=5.8Hz,2H)。実測値[M+1]+:544.49。
(実施例37)
化合物A132の合成
2-{2-[2-(2-アミノ-アセチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イルアミノ]-5-ブロモ-ピリミジン-4-イルアミノ}-N-メチル-ベンズアミド(A132)。2-[5-ブロモ-2-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-N-メチル-ベンズアミド(0.1g、0.22mmol)、トリエチルアミン(2.2当量)およびtert-ブトキシカルボニルアミノ-酢酸(1.2当量)のDMF溶液を0℃に冷却し、HATU(1.2当量)を加えた。溶液を室温で4時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を水で洗浄し、ジクロロメタン中に抽出した(3回)。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濃縮した。粗生成物を順相クロマトグラフィー(SiO2、MeOH/DCM濃度勾配、0から10%)により精製して、中間体(2-{6-[5-ブロモ-4-(2-メチルカルバモイル-フェニルアミノ)-ピリミジン-2-イルアミノ]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル}-2-オキソ-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルを灰白色固体として得た(55mg、41%)。
化合物A132の合成
2-{2-[2-(2-アミノ-アセチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イルアミノ]-5-ブロモ-ピリミジン-4-イルアミノ}-N-メチル-ベンズアミド(A132)。2-[5-ブロモ-2-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-N-メチル-ベンズアミド(0.1g、0.22mmol)、トリエチルアミン(2.2当量)およびtert-ブトキシカルボニルアミノ-酢酸(1.2当量)のDMF溶液を0℃に冷却し、HATU(1.2当量)を加えた。溶液を室温で4時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を水で洗浄し、ジクロロメタン中に抽出した(3回)。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濃縮した。粗生成物を順相クロマトグラフィー(SiO2、MeOH/DCM濃度勾配、0から10%)により精製して、中間体(2-{6-[5-ブロモ-4-(2-メチルカルバモイル-フェニルアミノ)-ピリミジン-2-イルアミノ]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル}-2-オキソ-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルを灰白色固体として得た(55mg、41%)。
(2-{6-[5-ブロモ-4-(2-メチルカルバモイル-フェニルアミノ)-ピリミジン-2-イルアミノ]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル}-2-オキソ-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルをTHFに溶解し、ジオキサン中4N HCl(5当量)で4時間処理した。溶媒を除去し、残渣を飽和NaHCO3で中和し、DCM(3回)で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濃縮して、所望の生成物を灰白色固体として得た(29mg、71%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.35(s,1H)、9.44(d,J=6.4Hz,1H)、8.76(q,J=4.4Hz,1H)、8.66~8.60(m,1H)、8.29(s,1H)、7.74(d,J=7.9Hz,1H)、7.53(s,1H)、7.52~7.39(m,2H)、7.20~7.12(m,1H)、7.08(t,J=9.0Hz,1H)、4.59~4.49(m,2H)、3.75~3.62(m,2H)、3.62~3.53(m,1H)、3.52~3.42(m,2H)、2.81(d,J=4.5Hz,3H)、2.76(t,J=5.8Hz,1H)、2.68(t,J=6.0Hz,1H)。実測値[M+1]+:510.35。
(実施例38)
化合物A133の合成
2-{5-ブロモ-2-[2-(2-メチルアミノ-アセチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イルアミノ]-ピリミジン-4-イルアミノ}-N-メチル-ベンズアミド(A133)。合成手順は、(tert-ブトキシカルボニル-メチル-アミノ)-酢酸をtert-ブトキシカルボニルアミノ-酢酸の代わりに使用した以外は、化合物A132の合成と同様であり、所望の生成物を灰白色固体として得る(27mg、46%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.35(s,1H)、9.44(d,J=6.3Hz,1H)、8.78~8.72(m,1H)、8.64~8.60(m,1H)、8.29(s,1H)、7.74(dd,J=7.9,1.6Hz,1H)、7.56~7.38(m,4H)、7.22~7.12(m,1H)、7.08(t,J=8.8Hz,1H)、4.55(s,2H)、3.66(t,J=5.9Hz,1H)、3.61(t,J=6.0Hz,1H)、3.43(s,2H)、2.81(d,J=4.5Hz,3H)、2.76(t,J=5.8Hz,1H)、2.67(t,J=6.0Hz,1H)、2.30(s,3H)。実測値[M+1]+:524.47。
化合物A133の合成
2-{5-ブロモ-2-[2-(2-メチルアミノ-アセチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イルアミノ]-ピリミジン-4-イルアミノ}-N-メチル-ベンズアミド(A133)。合成手順は、(tert-ブトキシカルボニル-メチル-アミノ)-酢酸をtert-ブトキシカルボニルアミノ-酢酸の代わりに使用した以外は、化合物A132の合成と同様であり、所望の生成物を灰白色固体として得る(27mg、46%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.35(s,1H)、9.44(d,J=6.3Hz,1H)、8.78~8.72(m,1H)、8.64~8.60(m,1H)、8.29(s,1H)、7.74(dd,J=7.9,1.6Hz,1H)、7.56~7.38(m,4H)、7.22~7.12(m,1H)、7.08(t,J=8.8Hz,1H)、4.55(s,2H)、3.66(t,J=5.9Hz,1H)、3.61(t,J=6.0Hz,1H)、3.43(s,2H)、2.81(d,J=4.5Hz,3H)、2.76(t,J=5.8Hz,1H)、2.67(t,J=6.0Hz,1H)、2.30(s,3H)。実測値[M+1]+:524.47。
(実施例39)
化合物A134の合成
4-{6-[5-ブロモ-4-(2-メチルカルバモイル-フェニルアミノ)-ピリミジン-2-イルアミノ]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル}-4-オキソ-酪酸(A134)。合成手順は、ジヒドロ-フラン-2,5-ジオンを2-クロロ-1-モルホリン-4-イル-エタノンの代わりに使用した以外は、化合物A127の合成と同様であり、所望の生成物を灰白色固体として得る(25mg、41%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.04(s,1H)、11.35(s,1H)、9.44(d,J=6.0Hz,1H)、8.75(q,J=4.6Hz,1H)、8.66~8.56(m,2H)、8.29(s,1H)、7.73(d,J=7.8Hz,1H)、7.57~7.36(m,3H)、7.15(t,J=7.6Hz,1H)、7.08(t,J=8.6Hz,1H)、4.60(s,1H)、4.53(s,1H)、3.65(q,J=6.4Hz,2H)、2.84~2.73(m,3H)、2.69~2.58(m,3H)、2.50~2.39(m,2H)。実測値[M+1]+:553.48。
化合物A134の合成
4-{6-[5-ブロモ-4-(2-メチルカルバモイル-フェニルアミノ)-ピリミジン-2-イルアミノ]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル}-4-オキソ-酪酸(A134)。合成手順は、ジヒドロ-フラン-2,5-ジオンを2-クロロ-1-モルホリン-4-イル-エタノンの代わりに使用した以外は、化合物A127の合成と同様であり、所望の生成物を灰白色固体として得る(25mg、41%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.04(s,1H)、11.35(s,1H)、9.44(d,J=6.0Hz,1H)、8.75(q,J=4.6Hz,1H)、8.66~8.56(m,2H)、8.29(s,1H)、7.73(d,J=7.8Hz,1H)、7.57~7.36(m,3H)、7.15(t,J=7.6Hz,1H)、7.08(t,J=8.6Hz,1H)、4.60(s,1H)、4.53(s,1H)、3.65(q,J=6.4Hz,2H)、2.84~2.73(m,3H)、2.69~2.58(m,3H)、2.50~2.39(m,2H)。実測値[M+1]+:553.48。
(実施例40)
化合物A135の合成
2-[5-ブロモ-2-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-N-メチル-ベンズアミド(A135)。合成手順は、ホルムアルデヒドを4-メトキシ-ベンズアルデヒドの代わりに使用した以外は、化合物A129の合成と同様であり、所望の生成物を灰白色固体として得る(22mg、43%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.34(s,1H)、9.34(s,1H)、8.74(q,J=4.6Hz,1H)、8.63(d,J=8.3Hz,1H)、8.27(s,1H)、7.73(dd,J=7.8,1.6Hz,1H)、7.50~7.41(m,2H)、7.33(dd,J=8.2,2.2Hz,1H)、7.14(t,J=7.6Hz,1H)、6.92(d,J=8.4Hz,1H)、3.42(s,2H)、2.81(d,J=4.4Hz,3H)、2.72(t,J=5.9Hz,2H)、2.56(t,J=5.8Hz,2H)、2.32(s,3H)。実測値[M+1]+:467.44。
化合物A135の合成
2-[5-ブロモ-2-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-N-メチル-ベンズアミド(A135)。合成手順は、ホルムアルデヒドを4-メトキシ-ベンズアルデヒドの代わりに使用した以外は、化合物A129の合成と同様であり、所望の生成物を灰白色固体として得る(22mg、43%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.34(s,1H)、9.34(s,1H)、8.74(q,J=4.6Hz,1H)、8.63(d,J=8.3Hz,1H)、8.27(s,1H)、7.73(dd,J=7.8,1.6Hz,1H)、7.50~7.41(m,2H)、7.33(dd,J=8.2,2.2Hz,1H)、7.14(t,J=7.6Hz,1H)、6.92(d,J=8.4Hz,1H)、3.42(s,2H)、2.81(d,J=4.4Hz,3H)、2.72(t,J=5.9Hz,2H)、2.56(t,J=5.8Hz,2H)、2.32(s,3H)。実測値[M+1]+:467.44。
(実施例41)
化合物A137の合成
2-{2-[2-(3-アミノ-プロピオニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イルアミノ]-5-ブロモ-ピリミジン-4-イルアミノ}-N-メチル-ベンズアミド(A137)。合成手順は、3-オキソ-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを4-メトキシ-ベンズアルデヒドの代わりに使用した以外は、化合物A129の合成と同様である。Boc保護化中間体をTHFに溶解し、ジオキサン中4N HCl(4当量)で4時間処理した。溶媒を除去し、残渣を飽和NaHCO3で中和し、DCM(3回)で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濃縮して、所望の生成物を灰白色固体として得た(90mg、27%)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.51(s,1H)、9.40(d,J=3.2Hz,4H)、9.00(s,1H)、8.56~8.75(m)、8.44(s,1H)、8.26(d,J=7.8Hz,4H)、8.19(s,0H)、7.69~7.79(m)、7.36~7.50(m)、7.05~7.18(m,8H)、6.93(t,J=4.4Hz,5H)、3.86~4.10(m,21H)、1.79(d,J=61.8Hz,5H)。実測値[M+1]+:510.51。
化合物A137の合成
2-{2-[2-(3-アミノ-プロピオニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イルアミノ]-5-ブロモ-ピリミジン-4-イルアミノ}-N-メチル-ベンズアミド(A137)。合成手順は、3-オキソ-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを4-メトキシ-ベンズアルデヒドの代わりに使用した以外は、化合物A129の合成と同様である。Boc保護化中間体をTHFに溶解し、ジオキサン中4N HCl(4当量)で4時間処理した。溶媒を除去し、残渣を飽和NaHCO3で中和し、DCM(3回)で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濃縮して、所望の生成物を灰白色固体として得た(90mg、27%)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.51(s,1H)、9.40(d,J=3.2Hz,4H)、9.00(s,1H)、8.56~8.75(m)、8.44(s,1H)、8.26(d,J=7.8Hz,4H)、8.19(s,0H)、7.69~7.79(m)、7.36~7.50(m)、7.05~7.18(m,8H)、6.93(t,J=4.4Hz,5H)、3.86~4.10(m,21H)、1.79(d,J=61.8Hz,5H)。実測値[M+1]+:510.51。
(実施例42)
化合物A138の合成
2-{5-ブロモ-2-[2-(2-ヒドロキシ-プロピル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イルアミノ]-ピリミジン-4-イルアミノ}-N-メチル-ベンズアミド(A138)。合成手順は、2-メチル-オキシランを2-クロロ-1-モルホリン-4-イル-エタノンの代わりに使用した以外は、化合物A127の合成と同様であり、所望の生成物を灰白色固体として得る(17mg、30%)。観察した[M+H]+:511.52。
化合物A138の合成
2-{5-ブロモ-2-[2-(2-ヒドロキシ-プロピル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イルアミノ]-ピリミジン-4-イルアミノ}-N-メチル-ベンズアミド(A138)。合成手順は、2-メチル-オキシランを2-クロロ-1-モルホリン-4-イル-エタノンの代わりに使用した以外は、化合物A127の合成と同様であり、所望の生成物を灰白色固体として得る(17mg、30%)。観察した[M+H]+:511.52。
(実施例43)
化合物A136の合成
2-{2-[2-(3-アミノ-プロピオニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イルアミノ]-5-ブロモ-ピリミジン-4-イルアミノ}-N-メチル-ベンズアミド(A136)。合成手順は、3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸をtert-ブトキシカルボニルアミノ-酢酸の代わりに使用した以外は、化合物A132の合成と同様であり、所望の生成物を灰白色固体として得る(10mg、24%)。観察した[M+H]+:524.38。
化合物A136の合成
2-{2-[2-(3-アミノ-プロピオニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イルアミノ]-5-ブロモ-ピリミジン-4-イルアミノ}-N-メチル-ベンズアミド(A136)。合成手順は、3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸をtert-ブトキシカルボニルアミノ-酢酸の代わりに使用した以外は、化合物A132の合成と同様であり、所望の生成物を灰白色固体として得る(10mg、24%)。観察した[M+H]+:524.38。
(実施例44)
化合物A139の合成
2-{2-[2-(2-アミノ-3-ヒドロキシ-プロピオニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イルアミノ]-5-ブロモ-ピリミジン-4-イルアミノ}-N-メチル-ベンズアミド(A139)。合成手順は、2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-ヒドロキシ-プロピオン酸をtert-ブトキシカルボニルアミノ-酢酸の代わりに使用した以外は、化合物A132の合成と同様であり、所望の生成物を灰白色固体として得る(25mg、41%)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.32(s,1H)、9.40(d,J=4.6Hz,1H)、8.72(d,J=4.6Hz,1H)、8.59(d,J=6.9Hz,1H)、8.25(s,1H)、7.70(dd,J=8.2,1.4Hz,1H)、7.37~7.49(m,2H)、7.11(t,J=7.6Hz,1H)、7.04(dd,J=8.0,4.8Hz,1H)、4.49~4.72(m,2H)、3.92(q,J=6.6Hz,1H)、3.55~3.75(m,1H)、2.76~2.80(m,3H)、2.45~2.47(m)、1.71~1.86(m,1H)。実測値[M+1]+:540.51。
化合物A139の合成
2-{2-[2-(2-アミノ-3-ヒドロキシ-プロピオニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イルアミノ]-5-ブロモ-ピリミジン-4-イルアミノ}-N-メチル-ベンズアミド(A139)。合成手順は、2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-ヒドロキシ-プロピオン酸をtert-ブトキシカルボニルアミノ-酢酸の代わりに使用した以外は、化合物A132の合成と同様であり、所望の生成物を灰白色固体として得る(25mg、41%)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.32(s,1H)、9.40(d,J=4.6Hz,1H)、8.72(d,J=4.6Hz,1H)、8.59(d,J=6.9Hz,1H)、8.25(s,1H)、7.70(dd,J=8.2,1.4Hz,1H)、7.37~7.49(m,2H)、7.11(t,J=7.6Hz,1H)、7.04(dd,J=8.0,4.8Hz,1H)、4.49~4.72(m,2H)、3.92(q,J=6.6Hz,1H)、3.55~3.75(m,1H)、2.76~2.80(m,3H)、2.45~2.47(m)、1.71~1.86(m,1H)。実測値[M+1]+:540.51。
(実施例45)
化合物A140の合成
2-[5-ブロモ-2-(2-スルファモイル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-N-メチル-ベンズアミド(A140)。合成手順は、スルファミドを2-クロロ-1-モルホリン-4-イル-エタノンの代わりに使用した以外は、化合物A127の合成と同様であり、所望の生成物を灰白色固体として得る(31mg、53%)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.31(s,1H)、9.39(s,1H)、8.71(d,J=4.6Hz,1H)、8.63~8.54(1H)、8.25(s,1H)、8.21~8.17(0H)、7.70(d,J=8.2Hz,1H)、7.43~7.49(m,3H)、7.38(d,J=8.7Hz,1H)、7.12(t,J=7.6Hz,1H)、7.01(d,J=8.2Hz,1H)、6.86(s,2H)、4.10(s,2H)、3.20(t,J=5.5Hz,2H)、3.04(s,1H)、2.84(s,0H)、2.77(d,J=3.7Hz,6H)。実測値[M+1]+:532.23。
化合物A140の合成
2-[5-ブロモ-2-(2-スルファモイル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-N-メチル-ベンズアミド(A140)。合成手順は、スルファミドを2-クロロ-1-モルホリン-4-イル-エタノンの代わりに使用した以外は、化合物A127の合成と同様であり、所望の生成物を灰白色固体として得る(31mg、53%)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.31(s,1H)、9.39(s,1H)、8.71(d,J=4.6Hz,1H)、8.63~8.54(1H)、8.25(s,1H)、8.21~8.17(0H)、7.70(d,J=8.2Hz,1H)、7.43~7.49(m,3H)、7.38(d,J=8.7Hz,1H)、7.12(t,J=7.6Hz,1H)、7.01(d,J=8.2Hz,1H)、6.86(s,2H)、4.10(s,2H)、3.20(t,J=5.5Hz,2H)、3.04(s,1H)、2.84(s,0H)、2.77(d,J=3.7Hz,6H)。実測値[M+1]+:532.23。
(実施例46)
化合物A141の合成
3-{6-[5-ブロモ-4-(2-メチルカルバモイル-フェニルアミノ)-ピリミジン-2-イルアミノ]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル}-プロピオン酸(A141)。合成手順は、アクリル酸を2-クロロ-1-モルホリン-4-イル-エタノンの代わりに使用した以外は、化合物A127の合成と同様であり、所望の生成物を灰白色固体として得る(21mg、36%)。観察した[M+H]+:525.48。
化合物A141の合成
3-{6-[5-ブロモ-4-(2-メチルカルバモイル-フェニルアミノ)-ピリミジン-2-イルアミノ]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル}-プロピオン酸(A141)。合成手順は、アクリル酸を2-クロロ-1-モルホリン-4-イル-エタノンの代わりに使用した以外は、化合物A127の合成と同様であり、所望の生成物を灰白色固体として得る(21mg、36%)。観察した[M+H]+:525.48。
(実施例47)
化合物A142の合成
2-{5-ブロモ-2-[2-(2-カルバモイル-エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イルアミノ]-ピリミジン-4-イルアミノ}-N-メチル-ベンズアミド(A142)。合成手順は、アクリルアミドを2-クロロ-1-モルホリン-4-イル-エタノンの代わりに使用した以外は、化合物A127の合成と同様であり、所望の生成物を灰白色固体として得る(28mg、48%)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.38(s,1H)、9.86~9.73(1H)、9.53(s,1H)、8.72(d,J=4.6Hz,1H)、8.63~8.55(1H)、8.28(s,1H)、7.71(dd,J=7.8,1.4Hz,1H)、7.58(d,J=5.5Hz,2H)、7.47(m,2H)、7.09~7.13(m)、6.947(s,1H)、4.41(s,1H)、4.28~4.15(1H)、2.77(d,J=4.6Hz,3H)、2.45~2.47(m)。実測値[M+1]+:524.44。
化合物A142の合成
2-{5-ブロモ-2-[2-(2-カルバモイル-エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イルアミノ]-ピリミジン-4-イルアミノ}-N-メチル-ベンズアミド(A142)。合成手順は、アクリルアミドを2-クロロ-1-モルホリン-4-イル-エタノンの代わりに使用した以外は、化合物A127の合成と同様であり、所望の生成物を灰白色固体として得る(28mg、48%)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.38(s,1H)、9.86~9.73(1H)、9.53(s,1H)、8.72(d,J=4.6Hz,1H)、8.63~8.55(1H)、8.28(s,1H)、7.71(dd,J=7.8,1.4Hz,1H)、7.58(d,J=5.5Hz,2H)、7.47(m,2H)、7.09~7.13(m)、6.947(s,1H)、4.41(s,1H)、4.28~4.15(1H)、2.77(d,J=4.6Hz,3H)、2.45~2.47(m)。実測値[M+1]+:524.44。
(実施例48)
化合物A143の合成
6-[5-ブロモ-4-(2-メチルカルバモイル-フェニルアミノ)-ピリミジン-2-イルアミノ]-2,2-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリニウム;ヨージド(A143)。合成手順は、ヨードメタンを2-クロロ-1-モルホリン-4-イル-エタノンの代わりに使用した以外は、化合物A127の合成と同様であり、所望の生成物を灰白色固体として得る(12mg、15%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.48(s,1H)、9.70(s,1H)、8.83(q,J=4.4Hz,1H)、8.62(d,J=8.4Hz,1H)、8.33(s,1H)、7.78(d,J=7.9Hz,1H)、7.67(s,1H)、7.58~7.48(m,2H)、7.16(t,J=7.5Hz,1H)、7.09(d,J=8.5Hz,1H)、4.54(s,2H)、3.68(t,J=6.5Hz,2H)、3.15(s,6H)、3.07(t,J=6.6Hz,2H)、2.81(d,J=4.4Hz,3H)。13C NMR(101MHz,DMSO-d6):δ168.7、158.0、157.6、156.8、155.9、140.0、139.0、131.4、129.6、128.1、127.1、122.3、121.6、121.4、120.2、118.6、94.7、62.2、58.3、50.6、26.3、23.7。実測値[M+1]+:481.36。
化合物A143の合成
6-[5-ブロモ-4-(2-メチルカルバモイル-フェニルアミノ)-ピリミジン-2-イルアミノ]-2,2-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリニウム;ヨージド(A143)。合成手順は、ヨードメタンを2-クロロ-1-モルホリン-4-イル-エタノンの代わりに使用した以外は、化合物A127の合成と同様であり、所望の生成物を灰白色固体として得る(12mg、15%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.48(s,1H)、9.70(s,1H)、8.83(q,J=4.4Hz,1H)、8.62(d,J=8.4Hz,1H)、8.33(s,1H)、7.78(d,J=7.9Hz,1H)、7.67(s,1H)、7.58~7.48(m,2H)、7.16(t,J=7.5Hz,1H)、7.09(d,J=8.5Hz,1H)、4.54(s,2H)、3.68(t,J=6.5Hz,2H)、3.15(s,6H)、3.07(t,J=6.6Hz,2H)、2.81(d,J=4.4Hz,3H)。13C NMR(101MHz,DMSO-d6):δ168.7、158.0、157.6、156.8、155.9、140.0、139.0、131.4、129.6、128.1、127.1、122.3、121.6、121.4、120.2、118.6、94.7、62.2、58.3、50.6、26.3、23.7。実測値[M+1]+:481.36。
(実施例49)
化合物A144の合成
2-[5-ブロモ-2-(2-ピリジン-2-イルメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-N-メチル-ベンズアミド(A144)。合成手順は、2-クロロメチルピリジンHCl塩を2-クロロ-1-モルホリン-4-イル-エタノンの代わりに使用した以外は、化合物A127の合成と同様であり、所望の生成物を灰白色固体として得る(24mg、40%)。観察した[M+H]+:544.38。
化合物A144の合成
2-[5-ブロモ-2-(2-ピリジン-2-イルメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-N-メチル-ベンズアミド(A144)。合成手順は、2-クロロメチルピリジンHCl塩を2-クロロ-1-モルホリン-4-イル-エタノンの代わりに使用した以外は、化合物A127の合成と同様であり、所望の生成物を灰白色固体として得る(24mg、40%)。観察した[M+H]+:544.38。
(実施例50)
化合物A145の合成
2-{2-[2-(2-アミノ-エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イルアミノ]-5-ブロモ-ピリミジン-4-イルアミノ}-N-メチル-ベンズアミド(A145)。合成手順は、(2-ブロモエチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルを2-クロロ-1-モルホリン-4-イル-エタノンの代わりに使用した以外は、化合物A127の合成と同様である。Boc保護化中間体をTHFに溶解し、ジオキサン中4N HCl(4当量)で4時間処理した。溶媒を真空で除去し、残渣を飽和NaHCO3で中和し、DCM(3回)で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水して、所望の生成物を灰白色固体として得た(20mg、44%)。観察した[M+H]+:496.32。
化合物A145の合成
2-{2-[2-(2-アミノ-エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イルアミノ]-5-ブロモ-ピリミジン-4-イルアミノ}-N-メチル-ベンズアミド(A145)。合成手順は、(2-ブロモエチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルを2-クロロ-1-モルホリン-4-イル-エタノンの代わりに使用した以外は、化合物A127の合成と同様である。Boc保護化中間体をTHFに溶解し、ジオキサン中4N HCl(4当量)で4時間処理した。溶媒を真空で除去し、残渣を飽和NaHCO3で中和し、DCM(3回)で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水して、所望の生成物を灰白色固体として得た(20mg、44%)。観察した[M+H]+:496.32。
(実施例51)
化合物A146の合成
2-[5-ブロモ-2-(2-ピリミジン-4-イルメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-N-メチル-ベンズアミド(A146)。合成手順は、4-ブロモメチル-ピリミジンHBr塩を2-クロロ-1-モルホリン-4-イル-エタノンの代わりに使用した以外は、化合物A127の合成と同様であり、所望の生成物を灰白色固体として得る(28mg、47%)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.33(s,1H)、9.35(s,1H)、9.10(d,J=1.4Hz,1H)、8.75(d,J=5.0Hz,2H)、8.26(s,1H)、7.59~7.72(m,2H)、7.45(s,2H)、7.13(d,J=7.3Hz,1H)、6.90(d,J=8.2Hz,1H)、3.77(s,2H)、3.57(s,3H)、2.79(d,J=4.6Hz,2H)、2.47~2.49(m)。実測値[M+1]+:545.40。
化合物A146の合成
2-[5-ブロモ-2-(2-ピリミジン-4-イルメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-N-メチル-ベンズアミド(A146)。合成手順は、4-ブロモメチル-ピリミジンHBr塩を2-クロロ-1-モルホリン-4-イル-エタノンの代わりに使用した以外は、化合物A127の合成と同様であり、所望の生成物を灰白色固体として得る(28mg、47%)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.33(s,1H)、9.35(s,1H)、9.10(d,J=1.4Hz,1H)、8.75(d,J=5.0Hz,2H)、8.26(s,1H)、7.59~7.72(m,2H)、7.45(s,2H)、7.13(d,J=7.3Hz,1H)、6.90(d,J=8.2Hz,1H)、3.77(s,2H)、3.57(s,3H)、2.79(d,J=4.6Hz,2H)、2.47~2.49(m)。実測値[M+1]+:545.40。
(実施例52)
化合物A147の合成
2-[5-ブロモ-2-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-N-メチル-ベンズアミド(A147)。合成手順は、7-アミノ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸tert-ブチルエステルを6-アミノ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸tert-ブチルエステルの代わりに使用した以外は、化合物A126の合成と同様であり、所望の生成物を灰白色固体として得る(0.40g、68%)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.36(s,1H)、9.49(s,1H)、8.75(d,J=4.6Hz,1H)、8.59(d,J=7.3Hz,1H)、8.26(s,1H)、7.71~7.73(m,1H)、7.43~7.52(m,3H)、7.10(q,J=8.5Hz,2H)、4.11(s,2H)、3.03(m,6H)、2.77(d,J=4.6Hz,3H)。実測値[M+1]+:453.45。
化合物A147の合成
2-[5-ブロモ-2-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-N-メチル-ベンズアミド(A147)。合成手順は、7-アミノ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸tert-ブチルエステルを6-アミノ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸tert-ブチルエステルの代わりに使用した以外は、化合物A126の合成と同様であり、所望の生成物を灰白色固体として得る(0.40g、68%)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.36(s,1H)、9.49(s,1H)、8.75(d,J=4.6Hz,1H)、8.59(d,J=7.3Hz,1H)、8.26(s,1H)、7.71~7.73(m,1H)、7.43~7.52(m,3H)、7.10(q,J=8.5Hz,2H)、4.11(s,2H)、3.03(m,6H)、2.77(d,J=4.6Hz,3H)。実測値[M+1]+:453.45。
(実施例53)
化合物A148の合成
2-{5-ブロモ-2-[2-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルアミノ]-ピリミジン-4-イルアミノ}-N-メチル-ベンズアミド(A148)。合成手順は、2-[5-ブロモ-2-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-N-メチル-ベンズアミドを2-[5-ブロモ-2-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-N-メチル-ベンズアミドの代わりに使用した以外は、化合物A127の合成と同様であり、所望の生成物を灰白色固体として得る(26mg、41%)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.27(s,1H)、9.32(s,1H)、8.70(d,J=4.6Hz,1H)、8.56(d,J=7.3Hz,1H)、8.23(s,1H)、7.69(d,J=6.9Hz,1H)、7.42~7.46(m,1H)、7.36(s,1H)、7.30(d,J=8.2Hz,1H)、7.11(t,J=7.6Hz,1H)、6.95(d,J=8.2Hz,1H)、3.37~3.53(m)、2.77(d,J=4.1Hz,3H)、2.45~2.47(m)。実測値[M+1]+:580.51。
化合物A148の合成
2-{5-ブロモ-2-[2-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルアミノ]-ピリミジン-4-イルアミノ}-N-メチル-ベンズアミド(A148)。合成手順は、2-[5-ブロモ-2-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-N-メチル-ベンズアミドを2-[5-ブロモ-2-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-N-メチル-ベンズアミドの代わりに使用した以外は、化合物A127の合成と同様であり、所望の生成物を灰白色固体として得る(26mg、41%)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.27(s,1H)、9.32(s,1H)、8.70(d,J=4.6Hz,1H)、8.56(d,J=7.3Hz,1H)、8.23(s,1H)、7.69(d,J=6.9Hz,1H)、7.42~7.46(m,1H)、7.36(s,1H)、7.30(d,J=8.2Hz,1H)、7.11(t,J=7.6Hz,1H)、6.95(d,J=8.2Hz,1H)、3.37~3.53(m)、2.77(d,J=4.1Hz,3H)、2.45~2.47(m)。実測値[M+1]+:580.51。
(実施例54)
化合物A149の合成
2-{5-ブロモ-2-[2-(2-メトキシ-エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルアミノ]-ピリミジン-4-イルアミノ}-N-メチル-ベンズアミド(A149)。合成手順は、2-[5-ブロモ-2-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-N-メチル-ベンズアミドおよび1-ブロモ-2-メトキシ-エタンを2-[5-ブロモ-2-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-N-メチル-ベンズアミドおよび2-クロロ-1-モルホリン-4-イル-エタノンの代わりに使用した以外は、化合物A127の合成と同様であり、所望の生成物を灰白色固体として得る(34mg、52%)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.41(s,1H)、9.97~9.82(1H)、9.52(s,1H)、8.72(d,J=4.1Hz,1H)、8.61(d,J=8.2Hz,1H)、8.27(s,1H)、7.72(d,J=6.9Hz,1H)、7.48~7.52(m,3H)、7.13(t,J=9.2Hz,2H)、4.31(d,J=27.0Hz,2H)、3.71(t,J=4.8Hz,3H)、2.77(d,J=4.6Hz,3H)、2.46~2.50(m)。実測値[M+1]+:511.38。
化合物A149の合成
2-{5-ブロモ-2-[2-(2-メトキシ-エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルアミノ]-ピリミジン-4-イルアミノ}-N-メチル-ベンズアミド(A149)。合成手順は、2-[5-ブロモ-2-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-N-メチル-ベンズアミドおよび1-ブロモ-2-メトキシ-エタンを2-[5-ブロモ-2-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-N-メチル-ベンズアミドおよび2-クロロ-1-モルホリン-4-イル-エタノンの代わりに使用した以外は、化合物A127の合成と同様であり、所望の生成物を灰白色固体として得る(34mg、52%)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.41(s,1H)、9.97~9.82(1H)、9.52(s,1H)、8.72(d,J=4.1Hz,1H)、8.61(d,J=8.2Hz,1H)、8.27(s,1H)、7.72(d,J=6.9Hz,1H)、7.48~7.52(m,3H)、7.13(t,J=9.2Hz,2H)、4.31(d,J=27.0Hz,2H)、3.71(t,J=4.8Hz,3H)、2.77(d,J=4.6Hz,3H)、2.46~2.50(m)。実測値[M+1]+:511.38。
(実施例55)
化合物A150の合成
2-{5-ブロモ-2-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルアミノ]-ピリミジン-4-イルアミノ}-N-メチル-ベンズアミド(A150)。合成手順は、2-[5-ブロモ-2-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-N-メチル-ベンズアミドを2-[5-ブロモ-2-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-N-メチル-ベンズアミドの代わりに使用した以外は、化合物A128の合成と同様であり、所望の生成物を灰白色固体として得る(23mg、36%)。観察した[M+H]+:579.54。
化合物A150の合成
2-{5-ブロモ-2-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルアミノ]-ピリミジン-4-イルアミノ}-N-メチル-ベンズアミド(A150)。合成手順は、2-[5-ブロモ-2-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-N-メチル-ベンズアミドを2-[5-ブロモ-2-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-N-メチル-ベンズアミドの代わりに使用した以外は、化合物A128の合成と同様であり、所望の生成物を灰白色固体として得る(23mg、36%)。観察した[M+H]+:579.54。
(実施例56)
化合物A151の合成
2-{2-[2-(2-アミノ-エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルアミノ]-5-ブロモ-ピリミジン-4-イルアミノ}-N-メチル-ベンズアミド(A151)。合成手順は、2-[5-ブロモ-2-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-N-メチル-ベンズアミドを2-[5-ブロモ-2-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-N-メチル-ベンズアミドの代わりに使用した以外は、化合物A145の合成と同様であり、所望の生成物を灰白色固体として得る(21mg、39%)。観察した[M+H]+:496.40。
化合物A151の合成
2-{2-[2-(2-アミノ-エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルアミノ]-5-ブロモ-ピリミジン-4-イルアミノ}-N-メチル-ベンズアミド(A151)。合成手順は、2-[5-ブロモ-2-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-N-メチル-ベンズアミドを2-[5-ブロモ-2-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-N-メチル-ベンズアミドの代わりに使用した以外は、化合物A145の合成と同様であり、所望の生成物を灰白色固体として得る(21mg、39%)。観察した[M+H]+:496.40。
(実施例57)
化合物A152の合成
2-{2-[2-(2-アミノ-アセチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルアミノ]-5-ブロモ-ピリミジン-4-イルアミノ}-N-メチル-ベンズアミド(A152)。合成手順は、2-[5-ブロモ-2-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-N-メチル-ベンズアミドを2-[5-ブロモ-2-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-N-メチル-ベンズアミドの代わりに使用した以外は、化合物A132の合成と同様であり、所望の生成物を灰白色固体として得る(21mg、38%)。観察した[M+H]+:510.39。
化合物A152の合成
2-{2-[2-(2-アミノ-アセチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルアミノ]-5-ブロモ-ピリミジン-4-イルアミノ}-N-メチル-ベンズアミド(A152)。合成手順は、2-[5-ブロモ-2-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-N-メチル-ベンズアミドを2-[5-ブロモ-2-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-N-メチル-ベンズアミドの代わりに使用した以外は、化合物A132の合成と同様であり、所望の生成物を灰白色固体として得る(21mg、38%)。観察した[M+H]+:510.39。
(実施例58)
化合物A153の合成
2-{5-ブロモ-2-[2-(2-メチルアミノ-アセチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルアミノ]-ピリミジン-4-イルアミノ}-N-メチル-ベンズアミド(A153)。合成手順は、2-[5-ブロモ-2-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-N-メチル-ベンズアミドを2-[5-ブロモ-2-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-N-メチル-ベンズアミドの代わりに使用した以外は、化合物A133の合成と同様であり、所望の生成物を灰白色固体として得る(32mg、41%)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.29(s,1H)、9.38(s,1H)、8.72(d,J=4.6Hz,1H)、8.64~8.50(1H)、8.25(d,J=1.8Hz,1H)、7.69(d,J=7.8Hz,1H)、7.46~7.54(m,1H)、7.40~7.26(1H)、7.11(s,1H)、7.00~7.04(m,1H)、4.46~4.64(m,2H)、3.55~3.71(m,2H)、2.77(d,J=4.6Hz,3H)、2.40~2.55(m)、2.16~2.28(m,2H)。実測値[M+1]+:524.31。
化合物A153の合成
2-{5-ブロモ-2-[2-(2-メチルアミノ-アセチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルアミノ]-ピリミジン-4-イルアミノ}-N-メチル-ベンズアミド(A153)。合成手順は、2-[5-ブロモ-2-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-N-メチル-ベンズアミドを2-[5-ブロモ-2-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-N-メチル-ベンズアミドの代わりに使用した以外は、化合物A133の合成と同様であり、所望の生成物を灰白色固体として得る(32mg、41%)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.29(s,1H)、9.38(s,1H)、8.72(d,J=4.6Hz,1H)、8.64~8.50(1H)、8.25(d,J=1.8Hz,1H)、7.69(d,J=7.8Hz,1H)、7.46~7.54(m,1H)、7.40~7.26(1H)、7.11(s,1H)、7.00~7.04(m,1H)、4.46~4.64(m,2H)、3.55~3.71(m,2H)、2.77(d,J=4.6Hz,3H)、2.40~2.55(m)、2.16~2.28(m,2H)。実測値[M+1]+:524.31。
(実施例59)
化合物A155の合成
2-{2-[2-(3-アミノ-プロピオニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルアミノ]-5-ブロモ-ピリミジン-4-イルアミノ}-N-メチル-ベンズアミド(A155)。合成手順は、2-[5-ブロモ-2-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-N-メチル-ベンズアミドを2-[5-ブロモ-2-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-N-メチル-ベンズアミドの代わりに使用した以外は、化合物A136の合成と同様であり、所望の生成物を灰白色固体として得る(24mg、42%)。観察した[M+H]+:524.42。
化合物A155の合成
2-{2-[2-(3-アミノ-プロピオニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルアミノ]-5-ブロモ-ピリミジン-4-イルアミノ}-N-メチル-ベンズアミド(A155)。合成手順は、2-[5-ブロモ-2-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-N-メチル-ベンズアミドを2-[5-ブロモ-2-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-N-メチル-ベンズアミドの代わりに使用した以外は、化合物A136の合成と同様であり、所望の生成物を灰白色固体として得る(24mg、42%)。観察した[M+H]+:524.42。
(実施例60)
化合物A154の合成
2-{2-[2-(2-アミノ-3-ヒドロキシ-プロピオニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルアミノ]-5-ブロモ-ピリミジン-4-イルアミノ}-N-メチル-ベンズアミド(A154)。合成手順は、2-[5-ブロモ-2-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-N-メチル-ベンズアミドを2-[5-ブロモ-2-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-N-メチル-ベンズアミドの代わりに使用した以外は、化合物A139の合成と同様であり、所望の生成物を灰白色固体として得る(29mg、49%)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.30(s,1H)、9.41(d,J=8.7Hz,1H)、8.73(s,1H)、8.56(s,1H)、8.25(s,1H)、7.70(d,J=7.3Hz,1H)、7.51(d,J=15.6Hz,1H)、7.33(d,J=7.8Hz,1H)、7.11(s,1H)、7.01(d,J=7.8Hz,1H)、4.46~4.67(m,2H)、3.59~3.74(m,2H)、3.37~3.47(m,1H)、2.77(d,J=4.1Hz,3H)、2.45~2.47(m,3H)。実測値[M+1]+:540.57。
化合物A154の合成
2-{2-[2-(2-アミノ-3-ヒドロキシ-プロピオニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルアミノ]-5-ブロモ-ピリミジン-4-イルアミノ}-N-メチル-ベンズアミド(A154)。合成手順は、2-[5-ブロモ-2-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-N-メチル-ベンズアミドを2-[5-ブロモ-2-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-N-メチル-ベンズアミドの代わりに使用した以外は、化合物A139の合成と同様であり、所望の生成物を灰白色固体として得る(29mg、49%)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.30(s,1H)、9.41(d,J=8.7Hz,1H)、8.73(s,1H)、8.56(s,1H)、8.25(s,1H)、7.70(d,J=7.3Hz,1H)、7.51(d,J=15.6Hz,1H)、7.33(d,J=7.8Hz,1H)、7.11(s,1H)、7.01(d,J=7.8Hz,1H)、4.46~4.67(m,2H)、3.59~3.74(m,2H)、3.37~3.47(m,1H)、2.77(d,J=4.1Hz,3H)、2.45~2.47(m,3H)。実測値[M+1]+:540.57。
(実施例61)
化合物A156の合成
4-{7-[5-ブロモ-4-(2-メチルカルバモイル-フェニルアミノ)-ピリミジン-2-イルアミノ]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル}-4-オキソ-酪酸(A156)。合成手順は、2-[5-ブロモ-2-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-N-メチル-ベンズアミドを2-[5-ブロモ-2-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-N-メチル-ベンズアミドの代わりに使用した以外は、化合物A134の合成と同様であり、所望の生成物を灰白色固体として得る(26mg、43%)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.10(s,1H)、11.30(s,1H)、9.44(d,J=13.3Hz,1H)、8.72(s,1H)、8.55(d,J=6.0Hz,1H)、8.26(s,1H)、7.70(d,J=7.8Hz,1H)、7.58(s,1H)、7.49(q,J=8.7Hz,1H)、7.33(d,J=7.3Hz,1H)、7.10~7.16(m,1H)、7.03(d,J=8.2Hz,1H)、5.72(d,J=1.4Hz,1H)、4.48(d,J=16.5Hz,1H)、3.63(q,J=6.4Hz,1H)、2.77(d,J=3.7Hz,3H)、2.65(m)、2.38~2.50(m)。実測値[M+1]+:553.41。
化合物A156の合成
4-{7-[5-ブロモ-4-(2-メチルカルバモイル-フェニルアミノ)-ピリミジン-2-イルアミノ]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル}-4-オキソ-酪酸(A156)。合成手順は、2-[5-ブロモ-2-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-N-メチル-ベンズアミドを2-[5-ブロモ-2-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-N-メチル-ベンズアミドの代わりに使用した以外は、化合物A134の合成と同様であり、所望の生成物を灰白色固体として得る(26mg、43%)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.10(s,1H)、11.30(s,1H)、9.44(d,J=13.3Hz,1H)、8.72(s,1H)、8.55(d,J=6.0Hz,1H)、8.26(s,1H)、7.70(d,J=7.8Hz,1H)、7.58(s,1H)、7.49(q,J=8.7Hz,1H)、7.33(d,J=7.3Hz,1H)、7.10~7.16(m,1H)、7.03(d,J=8.2Hz,1H)、5.72(d,J=1.4Hz,1H)、4.48(d,J=16.5Hz,1H)、3.63(q,J=6.4Hz,1H)、2.77(d,J=3.7Hz,3H)、2.65(m)、2.38~2.50(m)。実測値[M+1]+:553.41。
(実施例62)
化合物A157の合成
2-{5-ブロモ-2-[2-(2-ヒドロキシ-プロピル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルアミノ]-ピリミジン-4-イルアミノ}-N-メチル-ベンズアミド(A157)。合成手順は、2-[5-ブロモ-2-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-N-メチル-ベンズアミドを2-[5-ブロモ-2-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-N-メチル-ベンズアミドの代わりに使用した以外は、化合物A138の合成と同様であり、所望の生成物を灰白色固体として得る(24mg、43%)。観察した[M+H]+:511.41。
化合物A157の合成
2-{5-ブロモ-2-[2-(2-ヒドロキシ-プロピル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルアミノ]-ピリミジン-4-イルアミノ}-N-メチル-ベンズアミド(A157)。合成手順は、2-[5-ブロモ-2-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-N-メチル-ベンズアミドを2-[5-ブロモ-2-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-N-メチル-ベンズアミドの代わりに使用した以外は、化合物A138の合成と同様であり、所望の生成物を灰白色固体として得る(24mg、43%)。観察した[M+H]+:511.41。
(実施例63)
化合物A158の合成
2-{5-ブロモ-2-[2-(4-メトキシ-ベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルアミノ]-ピリミジン-4-イルアミノ}-N-メチル-ベンズアミド(A158)。合成手順は、2-[5-ブロモ-2-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-N-メチル-ベンズアミドを2-[5-ブロモ-2-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-N-メチル-ベンズアミドの代わりに使用した以外は、化合物A129の合成と同様であり、所望の生成物を灰白色固体として得る(23mg、36%)。観察した[M+H]+:573.34。
化合物A158の合成
2-{5-ブロモ-2-[2-(4-メトキシ-ベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルアミノ]-ピリミジン-4-イルアミノ}-N-メチル-ベンズアミド(A158)。合成手順は、2-[5-ブロモ-2-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-N-メチル-ベンズアミドを2-[5-ブロモ-2-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-N-メチル-ベンズアミドの代わりに使用した以外は、化合物A129の合成と同様であり、所望の生成物を灰白色固体として得る(23mg、36%)。観察した[M+H]+:573.34。
(実施例64)
化合物A159の合成
2-[5-ブロモ-2-(2-ピリジン-3-イルメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-N-メチル-ベンズアミド(A159)。合成手順は、2-[5-ブロモ-2-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-N-メチル-ベンズアミドを2-[5-ブロモ-2-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-N-メチル-ベンズアミドの代わりに使用した以外は、化合物A130の合成と同様であり、所望の生成物を灰白色固体として得る(24mg、40%)。観察した[M+H]+:544.30。
化合物A159の合成
2-[5-ブロモ-2-(2-ピリジン-3-イルメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-N-メチル-ベンズアミド(A159)。合成手順は、2-[5-ブロモ-2-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-N-メチル-ベンズアミドを2-[5-ブロモ-2-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-N-メチル-ベンズアミドの代わりに使用した以外は、化合物A130の合成と同様であり、所望の生成物を灰白色固体として得る(24mg、40%)。観察した[M+H]+:544.30。
(実施例65)
化合物A160の合成
2-[5-ブロモ-2-(2-ピリミジン-4-イルメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-N-メチル-ベンズアミド(A160)。合成手順は、2-[5-ブロモ-2-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-N-メチル-ベンズアミドを2-[5-ブロモ-2-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-N-メチル-ベンズアミドの代わりに使用した以外は、化合物A146の合成と同様であり、所望の生成物を灰白色固体として得る(42mg、58%)。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)δ11.27(s,1H)、9.33(s,1H)、9.11(d,J=0.9Hz,1H)、8.75(d,J=5.5Hz,1H)、8.23~8.27(m)、7.66(d,J=6.4Hz,1H)、7.60(d,J=4.1Hz,1H)、7.28~7.37(m)、6.97~7.00(m)、3.77(s,2H)、3.52~3.57(m)、2.75(q,J=4.9Hz,3H)、2.47(q,J=1.8Hz,4H)、1.15~1.23(m,4H)。実測値[M+1]+:545.54。
化合物A160の合成
2-[5-ブロモ-2-(2-ピリミジン-4-イルメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-N-メチル-ベンズアミド(A160)。合成手順は、2-[5-ブロモ-2-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-N-メチル-ベンズアミドを2-[5-ブロモ-2-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-N-メチル-ベンズアミドの代わりに使用した以外は、化合物A146の合成と同様であり、所望の生成物を灰白色固体として得る(42mg、58%)。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)δ11.27(s,1H)、9.33(s,1H)、9.11(d,J=0.9Hz,1H)、8.75(d,J=5.5Hz,1H)、8.23~8.27(m)、7.66(d,J=6.4Hz,1H)、7.60(d,J=4.1Hz,1H)、7.28~7.37(m)、6.97~7.00(m)、3.77(s,2H)、3.52~3.57(m)、2.75(q,J=4.9Hz,3H)、2.47(q,J=1.8Hz,4H)、1.15~1.23(m,4H)。実測値[M+1]+:545.54。
(実施例66)
化合物A161の合成
2-[5-ブロモ-2-(2-スルファモイル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-N-メチル-ベンズアミド(A161)。合成手順は、2-[5-ブロモ-2-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-N-メチル-ベンズアミドを2-[5-ブロモ-2-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-N-メチル-ベンズアミドの代わりに使用した以外は、化合物A140の合成と同様であり、所望の生成物を灰白色固体として得る(23mg、39%)。観察した[M+H]+:532.20。
化合物A161の合成
2-[5-ブロモ-2-(2-スルファモイル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-N-メチル-ベンズアミド(A161)。合成手順は、2-[5-ブロモ-2-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-N-メチル-ベンズアミドを2-[5-ブロモ-2-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-N-メチル-ベンズアミドの代わりに使用した以外は、化合物A140の合成と同様であり、所望の生成物を灰白色固体として得る(23mg、39%)。観察した[M+H]+:532.20。
(実施例67)
化合物A162の合成
2-[5-ブロモ-2-(2-ピリジン-4-イルメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-N-メチル-ベンズアミド(A162)。合成手順は、2-[5-ブロモ-2-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-N-メチル-ベンズアミドを2-[5-ブロモ-2-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-N-メチル-ベンズアミドの代わりに使用した以外は、化合物A131の合成と同様であり、所望の生成物を灰白色固体として得る(29mg、48%)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.31(s,1H)、9.33(s,1H)、8.78(d,J=4.6Hz,1H)、8.44~8.51(m,2H)、8.22(s,1H)、7.69~7.71(m,1H)、7.36(d,J=6.0Hz,2H)、7.27(d,J=8.2Hz,1H)、6.97(t,J=8.0Hz,1H)、3.64(s,1H)、3.42(s,1H)、2.73~2.76(m,3H)、2.46(t,J=1.8Hz,2H)。実測値[M+1]+:544.42。
化合物A162の合成
2-[5-ブロモ-2-(2-ピリジン-4-イルメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-N-メチル-ベンズアミド(A162)。合成手順は、2-[5-ブロモ-2-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-N-メチル-ベンズアミドを2-[5-ブロモ-2-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-N-メチル-ベンズアミドの代わりに使用した以外は、化合物A131の合成と同様であり、所望の生成物を灰白色固体として得る(29mg、48%)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.31(s,1H)、9.33(s,1H)、8.78(d,J=4.6Hz,1H)、8.44~8.51(m,2H)、8.22(s,1H)、7.69~7.71(m,1H)、7.36(d,J=6.0Hz,2H)、7.27(d,J=8.2Hz,1H)、6.97(t,J=8.0Hz,1H)、3.64(s,1H)、3.42(s,1H)、2.73~2.76(m,3H)、2.46(t,J=1.8Hz,2H)。実測値[M+1]+:544.42。
(実施例68)
化合物A163の合成
2-[5-ブロモ-2-(2-ピリジン-2-イルメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-N-メチル-ベンズアミド(A163)。合成手順は、2-[5-ブロモ-2-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-N-メチル-ベンズアミドを2-[5-ブロモ-2-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-N-メチル-ベンズアミドの代わりに使用した以外は、化合物A144の合成と同様であり、所望の生成物を灰白色固体として得る(25mg、42%)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.26(s,1H)、9.31(s,1H)、8.69(d,J=4.6Hz,1H)、8.49~8.53(m,2H)、8.22(s,1H)、7.75(td,J=7.7,1.7Hz,1H)、7.66(dd,J=7.8,1.4Hz,1H)、7.47(d,J=7.8Hz,1H)、7.24~7.35(m,5H)、6.95~7.02(m,3H)、3.73(s,3H)、3.47(s,2H)、2.69~2.77(m,9H)、2.45~2.47(m,4H)。実測値[M+1]+:544.44。
化合物A163の合成
2-[5-ブロモ-2-(2-ピリジン-2-イルメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-N-メチル-ベンズアミド(A163)。合成手順は、2-[5-ブロモ-2-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-N-メチル-ベンズアミドを2-[5-ブロモ-2-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-N-メチル-ベンズアミドの代わりに使用した以外は、化合物A144の合成と同様であり、所望の生成物を灰白色固体として得る(25mg、42%)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.26(s,1H)、9.31(s,1H)、8.69(d,J=4.6Hz,1H)、8.49~8.53(m,2H)、8.22(s,1H)、7.75(td,J=7.7,1.7Hz,1H)、7.66(dd,J=7.8,1.4Hz,1H)、7.47(d,J=7.8Hz,1H)、7.24~7.35(m,5H)、6.95~7.02(m,3H)、3.73(s,3H)、3.47(s,2H)、2.69~2.77(m,9H)、2.45~2.47(m,4H)。実測値[M+1]+:544.44。
(実施例69)
化合物A164の合成
3-{7-[5-ブロモ-4-(2-メチルカルバモイル-フェニルアミノ)-ピリミジン-2-イルアミノ]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル}-プロピオン酸(A164)。合成手順は、2-[5-ブロモ-2-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-N-メチル-ベンズアミドを2-[5-ブロモ-2-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-N-メチル-ベンズアミドの代わりに使用した以外は、化合物A141の合成と同様であり、所望の生成物を灰白色固体として得る(27mg、47%)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.34(s,1H)、9.45(s,1H)、8.74(d,J=4.6Hz,1H)、8.58(d,J=7.8Hz,1H)、8.26(d,J=6.4Hz,1H)、7.72(d,J=7.8Hz,1H)、7.40~7.52(m,4H)、7.03~7.14(m,3H)、3.95(s,2H)、3.09~3.16(m,2H)、2.87(d,J=16.0Hz)、2.68~2.77(m)、2.45~2.47(m)。実測値[M+1]+:525.35。
化合物A164の合成
3-{7-[5-ブロモ-4-(2-メチルカルバモイル-フェニルアミノ)-ピリミジン-2-イルアミノ]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル}-プロピオン酸(A164)。合成手順は、2-[5-ブロモ-2-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-N-メチル-ベンズアミドを2-[5-ブロモ-2-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-N-メチル-ベンズアミドの代わりに使用した以外は、化合物A141の合成と同様であり、所望の生成物を灰白色固体として得る(27mg、47%)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.34(s,1H)、9.45(s,1H)、8.74(d,J=4.6Hz,1H)、8.58(d,J=7.8Hz,1H)、8.26(d,J=6.4Hz,1H)、7.72(d,J=7.8Hz,1H)、7.40~7.52(m,4H)、7.03~7.14(m,3H)、3.95(s,2H)、3.09~3.16(m,2H)、2.87(d,J=16.0Hz)、2.68~2.77(m)、2.45~2.47(m)。実測値[M+1]+:525.35。
(実施例70)
実施例A165の合成
3-{7-[5-ブロモ-4-(2-メチルカルバモイル-フェニルアミノ)-ピリミジン-2-イルアミノ]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル}-プロピオン酸(A165)。合成手順は、2-[5-ブロモ-2-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-N-メチル-ベンズアミドを2-[5-ブロモ-2-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-N-メチル-ベンズアミドの代わりに使用した以外は、化合物A137の合成と同様であり、所望の生成物を灰白色固体として得る(24mg、42%)。観察した[M+H]+:508.33。
実施例A165の合成
3-{7-[5-ブロモ-4-(2-メチルカルバモイル-フェニルアミノ)-ピリミジン-2-イルアミノ]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル}-プロピオン酸(A165)。合成手順は、2-[5-ブロモ-2-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-N-メチル-ベンズアミドを2-[5-ブロモ-2-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-N-メチル-ベンズアミドの代わりに使用した以外は、化合物A137の合成と同様であり、所望の生成物を灰白色固体として得る(24mg、42%)。観察した[M+H]+:508.33。
(実施例71)
化合物A166の合成
2-{5-ブロモ-2-[2-(2-カルバモイル-エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルアミノ]-ピリミジン-4-イルアミノ}-N-メチル-ベンズアミド(A166)。合成手順は、2-[5-ブロモ-2-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-N-メチル-ベンズアミドを2-[5-ブロモ-2-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-N-メチル-ベンズアミドの代わりに使用した以外は、化合物A142の合成と同様であり、所望の生成物を灰白色固体として得る(28mg、48%)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.36(s,1H)、10.50(s,1H)、9.51(s,1H)、8.75(d,J=4.6Hz,1H)、8.59(d,J=8.2Hz,1H)、8.26(d,J=4.6Hz,1H)、7.73(dd,J=7.8,1.4Hz,1H)、7.60(s,1H)、7.47~7.54(m,2H)、7.08~7.15(m,3H)、2.74~2.78(d,3H)、2.45~2.47(m)。実測値[M+1]+:524.26。
化合物A166の合成
2-{5-ブロモ-2-[2-(2-カルバモイル-エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルアミノ]-ピリミジン-4-イルアミノ}-N-メチル-ベンズアミド(A166)。合成手順は、2-[5-ブロモ-2-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-N-メチル-ベンズアミドを2-[5-ブロモ-2-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-N-メチル-ベンズアミドの代わりに使用した以外は、化合物A142の合成と同様であり、所望の生成物を灰白色固体として得る(28mg、48%)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.36(s,1H)、10.50(s,1H)、9.51(s,1H)、8.75(d,J=4.6Hz,1H)、8.59(d,J=8.2Hz,1H)、8.26(d,J=4.6Hz,1H)、7.73(dd,J=7.8,1.4Hz,1H)、7.60(s,1H)、7.47~7.54(m,2H)、7.08~7.15(m,3H)、2.74~2.78(d,3H)、2.45~2.47(m)。実測値[M+1]+:524.26。
(実施例72)
化合物A167の合成
2-[5-ブロモ-2-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-N-メチル-ベンズアミド(A167)。合成手順は、2-[5-ブロモ-2-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-N-メチル-ベンズアミドを2-[5-ブロモ-2-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-N-メチル-ベンズアミドの代わりに使用した以外は、化合物A135の合成と同様であり、所望の生成物を灰白色固体として得る(24mg、47%)。観察した[M+H]+:467.25。
化合物A167の合成
2-[5-ブロモ-2-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-N-メチル-ベンズアミド(A167)。合成手順は、2-[5-ブロモ-2-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-N-メチル-ベンズアミドを2-[5-ブロモ-2-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-N-メチル-ベンズアミドの代わりに使用した以外は、化合物A135の合成と同様であり、所望の生成物を灰白色固体として得る(24mg、47%)。観察した[M+H]+:467.25。
(実施例73)
化合物A168の合成
7-[5-ブロモ-4-(2-メチルカルバモイル-フェニルアミノ)-ピリミジン-2-イルアミノ]-2,2-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリニウム;ヨージド(A168)。合成手順は、2-[5-ブロモ-2-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-N-メチル-ベンズアミドを2-[5-ブロモ-2-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-N-メチル-ベンズアミドの代わりに使用した以外は、化合物A143の合成と同様であり、所望の生成物を灰白色固体として得る(14mg、27%)。観察した[M+H]+:481.29。
化合物A168の合成
7-[5-ブロモ-4-(2-メチルカルバモイル-フェニルアミノ)-ピリミジン-2-イルアミノ]-2,2-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリニウム;ヨージド(A168)。合成手順は、2-[5-ブロモ-2-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-N-メチル-ベンズアミドを2-[5-ブロモ-2-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-N-メチル-ベンズアミドの代わりに使用した以外は、化合物A143の合成と同様であり、所望の生成物を灰白色固体として得る(14mg、27%)。観察した[M+H]+:481.29。
(実施例74)
化合物C28の合成
N-(4-((5-ブロモ-2-((3,4,5-トリメトキシフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-N-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド(C28)。N-(4-((5-ブロモ-2-クロロピリミジン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-N-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド(0.220g、0.420mmol)および3,4,5-トリメトキシアニリン(115mg、0.630mmol)をn-ブタノール(4mL)に溶解し、LCMSにより完結するまで120℃で加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製した。固体(125mg、44%)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.31(s,1H)、9.96(s,1H)、9.58(s,1H)、8.52(d,J=3.7Hz,1H)、7.77(dd,J=12.8,2.3Hz,1H)、7.59~7.63(m,2H)、7.34~7.42(m,2H)、7.08~7.15(m,2H)、6.81(s,2H)、3.47~3.55(m,9H)、1.39~1.46(m,4H)。実測値[M+1]+:670.10
化合物C28の合成
N-(4-((5-ブロモ-2-((3,4,5-トリメトキシフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-N-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド(C28)。N-(4-((5-ブロモ-2-クロロピリミジン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-N-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド(0.220g、0.420mmol)および3,4,5-トリメトキシアニリン(115mg、0.630mmol)をn-ブタノール(4mL)に溶解し、LCMSにより完結するまで120℃で加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製した。固体(125mg、44%)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.31(s,1H)、9.96(s,1H)、9.58(s,1H)、8.52(d,J=3.7Hz,1H)、7.77(dd,J=12.8,2.3Hz,1H)、7.59~7.63(m,2H)、7.34~7.42(m,2H)、7.08~7.15(m,2H)、6.81(s,2H)、3.47~3.55(m,9H)、1.39~1.46(m,4H)。実測値[M+1]+:670.10
(実施例75)
化合物E28の合成
N-(4-((5-ブロモ-2-((3,4,5-トリメトキシフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-3-フルオロフェニル)-N-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド(E28)。N-(4-((5-ブロモ-2-クロロピリミジン-4-イル)アミノ)-3-フルオロフェニル)-N-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド(97.1mg、0.186mmol)および3,4,5-トリメトキシアニリン(68.1mg、0.372mmol)をn-ブタノール(4mL)に溶解し、LCMSにより完結するまで加熱還流させた。反応混合物を真空で濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製した。固体(89mg、72%)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.25(s,1H)、9.97(s,1H)、9.04(s,1H)、8.41(s,1H)、8.15(s,1H)、7.59~7.67(m,2H)、7.32~7.43(m,2H)、7.11(m,2H)、6.86(s,2H)、5.82(s,1H)、3.45~3.71(m,9H)、1.44(m,4H)。実測値[M+1]+:669.12。
化合物E28の合成
N-(4-((5-ブロモ-2-((3,4,5-トリメトキシフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-3-フルオロフェニル)-N-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド(E28)。N-(4-((5-ブロモ-2-クロロピリミジン-4-イル)アミノ)-3-フルオロフェニル)-N-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド(97.1mg、0.186mmol)および3,4,5-トリメトキシアニリン(68.1mg、0.372mmol)をn-ブタノール(4mL)に溶解し、LCMSにより完結するまで加熱還流させた。反応混合物を真空で濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製した。固体(89mg、72%)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.25(s,1H)、9.97(s,1H)、9.04(s,1H)、8.41(s,1H)、8.15(s,1H)、7.59~7.67(m,2H)、7.32~7.43(m,2H)、7.11(m,2H)、6.86(s,2H)、5.82(s,1H)、3.45~3.71(m,9H)、1.44(m,4H)。実測値[M+1]+:669.12。
(実施例76)
化合物C29の合成
N1-(4-((5-ブロモ-2-((3,4,5-トリメトキシフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-N3-(4-フルオロフェニル)マロンアミド(C29)。N1-(4-((5-ブロモ-2-クロロピリミジン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-N3-(4-フルオロフェニル)マロンアミド(135mg、0.271mmol)および3,4,5-トリメトキシアニリン(99.4mg、0.543mmol)をn-ブタノール(4mL)に溶解し、LCMSにより完結するまで120℃で加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製した。固体(68mg、39%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.49(s,1H)、10.26(s,1H)、8.52(s,1H)、7.73~7.77(m,1H)、7.59(m,2H)、7.33~7.41(m,2H)、7.13(m,2H)、6.80(s,2H)、3.47~3.55(m,12H)。実測値[M+1]+:644.11。
化合物C29の合成
N1-(4-((5-ブロモ-2-((3,4,5-トリメトキシフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-N3-(4-フルオロフェニル)マロンアミド(C29)。N1-(4-((5-ブロモ-2-クロロピリミジン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-N3-(4-フルオロフェニル)マロンアミド(135mg、0.271mmol)および3,4,5-トリメトキシアニリン(99.4mg、0.543mmol)をn-ブタノール(4mL)に溶解し、LCMSにより完結するまで120℃で加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製した。固体(68mg、39%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.49(s,1H)、10.26(s,1H)、8.52(s,1H)、7.73~7.77(m,1H)、7.59(m,2H)、7.33~7.41(m,2H)、7.13(m,2H)、6.80(s,2H)、3.47~3.55(m,12H)。実測値[M+1]+:644.11。
(実施例77)
化合物E14の合成
2-((5-ブロモ-2-((3-メトキシフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-N-メチルベンズアミド(E14)。2-((5-ブロモ-2-クロロピリミジン-4-イル)アミノ)-N-メチルベンズアミド(256mg、0.749mmol)および3-メトキシアニリン(143mg、1.16mmol)の1:1ブタノール/酢酸(2mL)溶液を、方法5aと同様に120℃で10分間マイクロ波処理した。反応混合物を真空で濃縮し、粗生成物を自動液体クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を固体として得た(38mg、11%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.36(s,1H)、9.40(s,1H)、8.64~8.72(m,2H)、8.27(s,1H)、7.70(dd,J=8.2,1.4Hz,1H)、7.41~7.46(m,1H)、7.28(d,J=2.3Hz,1H)、7.22(d,J=7.8Hz,1H)、7.09~7.14(m,2H)、6.51(m,1H)、3.65(s,3H)、2.77(d,J=4.6Hz,3H)。実測値[M+1]+:428.06。
化合物E14の合成
2-((5-ブロモ-2-((3-メトキシフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-N-メチルベンズアミド(E14)。2-((5-ブロモ-2-クロロピリミジン-4-イル)アミノ)-N-メチルベンズアミド(256mg、0.749mmol)および3-メトキシアニリン(143mg、1.16mmol)の1:1ブタノール/酢酸(2mL)溶液を、方法5aと同様に120℃で10分間マイクロ波処理した。反応混合物を真空で濃縮し、粗生成物を自動液体クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を固体として得た(38mg、11%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.36(s,1H)、9.40(s,1H)、8.64~8.72(m,2H)、8.27(s,1H)、7.70(dd,J=8.2,1.4Hz,1H)、7.41~7.46(m,1H)、7.28(d,J=2.3Hz,1H)、7.22(d,J=7.8Hz,1H)、7.09~7.14(m,2H)、6.51(m,1H)、3.65(s,3H)、2.77(d,J=4.6Hz,3H)。実測値[M+1]+:428.06。
(実施例78)
化合物E15の合成
2-((5-ブロモ-2-((4-メトキシフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-N-メチルベンズアミド(E15)。2-((5-ブロモ-2-クロロピリミジン-4-イル)アミノ)-N-メチルベンズアミド(250mg、0.732mmol)および4-メトキシアニリン(135mg、1.10mmol)のn-ブタノール:AcOH(1:1、6mL)溶液を、方法5aと同様に、120℃で10分間加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、粗生成物を自動液体クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を固体として得た(54mg、17%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.30(s,1H)、9.23(s,1H)、8.62~8.70(m,2H)、8.20(s,1H)、7.68(dd,J=7.8,1.4Hz,1H)、7.40~7.49(m,3H)、7.07~7.11(m,1H)、6.82(td,J=6.2,3.7Hz,2H)、3.69(s,3H)、2.77(d,J=4.6Hz,3H)。実測値[M+1]+:428.06。
化合物E15の合成
2-((5-ブロモ-2-((4-メトキシフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-N-メチルベンズアミド(E15)。2-((5-ブロモ-2-クロロピリミジン-4-イル)アミノ)-N-メチルベンズアミド(250mg、0.732mmol)および4-メトキシアニリン(135mg、1.10mmol)のn-ブタノール:AcOH(1:1、6mL)溶液を、方法5aと同様に、120℃で10分間加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、粗生成物を自動液体クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を固体として得た(54mg、17%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.30(s,1H)、9.23(s,1H)、8.62~8.70(m,2H)、8.20(s,1H)、7.68(dd,J=7.8,1.4Hz,1H)、7.40~7.49(m,3H)、7.07~7.11(m,1H)、6.82(td,J=6.2,3.7Hz,2H)、3.69(s,3H)、2.77(d,J=4.6Hz,3H)。実測値[M+1]+:428.06。
(実施例79)
化合物E16の合成
2-((5-ブロモ-2-((3,4-ジメトキシフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-N-メチルベンズアミド(E16)。2-((5-ブロモ-2-クロロピリミジン-4-イル)アミノ)-N-メチルベンズアミド(300mg、0.878mmol)および3,4-ジメトキシアニリン(202mg、1.32mmol)のn-ブタノール:AcOH(1:1、6mL)溶液を、120℃で2時間加熱した。次いで反応混合物を真空で濃縮し、粗生成物を自動液体クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄褐色固体として得た(53mg、13%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.36(s,1H)、9.21(s,1H)、8.64~8.71(m,2H)、8.22(s,1H)、7.69(dd,J=7.8,1.4Hz,1H)、7.39(t,J=7.8Hz,1H)、7.07~7.19(m,3H)、6.82(d,J=8.7Hz,1H)、3.66~3.71(m,3H)、3.60(s,3H)、2.77(d,J=4.6Hz,3H)。実測値[M+1]+:458.07。
化合物E16の合成
2-((5-ブロモ-2-((3,4-ジメトキシフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-N-メチルベンズアミド(E16)。2-((5-ブロモ-2-クロロピリミジン-4-イル)アミノ)-N-メチルベンズアミド(300mg、0.878mmol)および3,4-ジメトキシアニリン(202mg、1.32mmol)のn-ブタノール:AcOH(1:1、6mL)溶液を、120℃で2時間加熱した。次いで反応混合物を真空で濃縮し、粗生成物を自動液体クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄褐色固体として得た(53mg、13%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.36(s,1H)、9.21(s,1H)、8.64~8.71(m,2H)、8.22(s,1H)、7.69(dd,J=7.8,1.4Hz,1H)、7.39(t,J=7.8Hz,1H)、7.07~7.19(m,3H)、6.82(d,J=8.7Hz,1H)、3.66~3.71(m,3H)、3.60(s,3H)、2.77(d,J=4.6Hz,3H)。実測値[M+1]+:458.07。
(実施例80)
化合物E17の合成
2-((5-ブロモ-2-((3,5-ジメトキシフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-N-メチルベンズアミド(E17)。2-((5-ブロモ-2-クロロピリミジン-4-イル)アミノ)-N-メチルベンズアミド(300mg、0.878mmol)および3,5-ジメトキシアニリン(202mg、1.32mmol)のn-ブタノール/AcOH(1:1、6mL)溶液を、方法5aと同様に120℃で2時間加熱した。次いで反応混合物を真空で濃縮し、粗生成物を自動液体クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄褐色固体として得た(53mg、13%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.40(s,1H)、9.36(s,1H)、8.67~8.72(m,2H)、8.27(s,1H)、7.69(dd,J=7.8,1.4Hz,1H)、7.40~7.45(m,1H)、7.08~7.12(m,1H)、6.90(d,J=2.3Hz,2H)、6.10(t,J=2.3Hz,1H)、3.63~3.68(m,6H)、2.77(d,J=4.6Hz,3H)。実測値[M+1]+:458.07。
化合物E17の合成
2-((5-ブロモ-2-((3,5-ジメトキシフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-N-メチルベンズアミド(E17)。2-((5-ブロモ-2-クロロピリミジン-4-イル)アミノ)-N-メチルベンズアミド(300mg、0.878mmol)および3,5-ジメトキシアニリン(202mg、1.32mmol)のn-ブタノール/AcOH(1:1、6mL)溶液を、方法5aと同様に120℃で2時間加熱した。次いで反応混合物を真空で濃縮し、粗生成物を自動液体クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄褐色固体として得た(53mg、13%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.40(s,1H)、9.36(s,1H)、8.67~8.72(m,2H)、8.27(s,1H)、7.69(dd,J=7.8,1.4Hz,1H)、7.40~7.45(m,1H)、7.08~7.12(m,1H)、6.90(d,J=2.3Hz,2H)、6.10(t,J=2.3Hz,1H)、3.63~3.68(m,6H)、2.77(d,J=4.6Hz,3H)。実測値[M+1]+:458.07。
(実施例81)
化合物E18の合成
2-((5-ブロモ-2-((4-(ジフルオロメトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-N-メチルベンズアミド(E18)。2-((5-ブロモ-2-クロロピリミジン-4-イル)アミノ)-N-メチルベンズアミド(300mg、0.878mmol)および4-(ジフルオロメトキシ)アニリン(0.16mL、1.32mmol)のn-ブタノール/AcOH(1:1、6mL)溶液を、120℃で2時間加熱した。次いで反応混合物を真空で濃縮し、粗生成物を自動液体クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を固体として得た(82mg、20%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.51(s,1H)、9.70(s,1H)、8.75(d,J=4.6Hz,1H)、8.53(d,J=7.3Hz,1H)、8.29(s,1H)、7.71(d,J=7.8Hz,1H)、7.61(d,J=9.2Hz,2H)、7.45(t,J=8.0Hz,1H)、7.31(s,1H)、7.07~7.16(m,3H)、2.77(d,J=4.6Hz,3H)。実測値[M+1]+:464.05。
化合物E18の合成
2-((5-ブロモ-2-((4-(ジフルオロメトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-N-メチルベンズアミド(E18)。2-((5-ブロモ-2-クロロピリミジン-4-イル)アミノ)-N-メチルベンズアミド(300mg、0.878mmol)および4-(ジフルオロメトキシ)アニリン(0.16mL、1.32mmol)のn-ブタノール/AcOH(1:1、6mL)溶液を、120℃で2時間加熱した。次いで反応混合物を真空で濃縮し、粗生成物を自動液体クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を固体として得た(82mg、20%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.51(s,1H)、9.70(s,1H)、8.75(d,J=4.6Hz,1H)、8.53(d,J=7.3Hz,1H)、8.29(s,1H)、7.71(d,J=7.8Hz,1H)、7.61(d,J=9.2Hz,2H)、7.45(t,J=8.0Hz,1H)、7.31(s,1H)、7.07~7.16(m,3H)、2.77(d,J=4.6Hz,3H)。実測値[M+1]+:464.05。
(実施例82)
化合物E19の合成
2-((5-ブロモ-2-((4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-N-メチルベンズアミド(E19)。2-((5-ブロモ-2-クロロピリミジン-4-イル)アミノ)-N-メチルベンズアミド(300mg、0.878mmol)および4-(トリフルオロメトキシ)アニリン(0.18mL、1.34mmol)のn-ブタノール/AcOH(1:1、6mL)溶液を、120℃で2時間加熱した。次いで反応混合物を真空で濃縮し、粗生成物を自動液体クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を固体として得た(82mg、19%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.34(s,1H)、9.62(s,1H)、8.71(d,J=4.6Hz,1H)、8.58(d,J=7.8Hz,1H)、8.28(s,1H)、7.69~7.73(m,3H)、7.44~7.53(m,1H)、7.22(d,J=8.2Hz,1H)、7.10~7.14(m,1H)、2.77(d,J=4.6Hz,3H)。実測値[M+1]+:482.04。
化合物E19の合成
2-((5-ブロモ-2-((4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-N-メチルベンズアミド(E19)。2-((5-ブロモ-2-クロロピリミジン-4-イル)アミノ)-N-メチルベンズアミド(300mg、0.878mmol)および4-(トリフルオロメトキシ)アニリン(0.18mL、1.34mmol)のn-ブタノール/AcOH(1:1、6mL)溶液を、120℃で2時間加熱した。次いで反応混合物を真空で濃縮し、粗生成物を自動液体クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を固体として得た(82mg、19%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.34(s,1H)、9.62(s,1H)、8.71(d,J=4.6Hz,1H)、8.58(d,J=7.8Hz,1H)、8.28(s,1H)、7.69~7.73(m,3H)、7.44~7.53(m,1H)、7.22(d,J=8.2Hz,1H)、7.10~7.14(m,1H)、2.77(d,J=4.6Hz,3H)。実測値[M+1]+:482.04。
(実施例83)
化合物E20の合成
2-((5-ブロモ-2-((3-(ジフルオロメトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-N-メチルベンズアミド(E20)。2-((5-ブロモ-2-クロロピリミジン-4-イル)アミノ)-N-メチルベンズアミド(300mg、0.878mmol)および3-(ジフルオロメトキシ)アニリン(210mg、1.32mmol)のn-ブタノール/AcOH(1:1、6mL)溶液を、120℃で2時間加熱した。次いで反応混合物を真空で濃縮し、粗生成物を自動液体クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色固体として得た(217mg、53%)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.36(s,1H)、9.62(s,1H)、8.72(d,J=4.6Hz,1H)、8.60(d,J=8.2Hz,1H)、8.30(s,1H)、7.70(dd,J=7.8,1.4Hz,1H)、7.59(d,J=1.8Hz,1H)、7.45~7.49(m,2H)、7.25(t,J=8.2Hz,1H)、7.10~7.14(m,1H)、6.71(dd,J=7.8,1.8Hz,1H)、2.77(d,J=4.6Hz,3H)。実測値[M+1]+:464.05。
化合物E20の合成
2-((5-ブロモ-2-((3-(ジフルオロメトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-N-メチルベンズアミド(E20)。2-((5-ブロモ-2-クロロピリミジン-4-イル)アミノ)-N-メチルベンズアミド(300mg、0.878mmol)および3-(ジフルオロメトキシ)アニリン(210mg、1.32mmol)のn-ブタノール/AcOH(1:1、6mL)溶液を、120℃で2時間加熱した。次いで反応混合物を真空で濃縮し、粗生成物を自動液体クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色固体として得た(217mg、53%)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.36(s,1H)、9.62(s,1H)、8.72(d,J=4.6Hz,1H)、8.60(d,J=8.2Hz,1H)、8.30(s,1H)、7.70(dd,J=7.8,1.4Hz,1H)、7.59(d,J=1.8Hz,1H)、7.45~7.49(m,2H)、7.25(t,J=8.2Hz,1H)、7.10~7.14(m,1H)、6.71(dd,J=7.8,1.8Hz,1H)、2.77(d,J=4.6Hz,3H)。実測値[M+1]+:464.05。
(実施例84)
化合物E21の合成
2-((5-ブロモ-2-((3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-N-メチルベンズアミド(E21)。2-((5-ブロモ-2-クロロピリミジン-4-イル)アミノ)-N-メチルベンズアミド(300mg、0.878mmol)および3-(トリフルオロメトキシ)アニリン(233mg、1.32mmol)のn-ブタノール/AcOH(1:1、6mL)溶液を、120℃で2時間加熱した。次いで反応混合物を真空で濃縮し、粗生成物を自動液体クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色固体として得た(154mg、36%)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.34(s,1H)、9.73(s,1H)、8.73(d,J=4.6Hz,1H)、8.52~8.57(m,1H)、8.32(s,1H)、7.81(s,1H)、7.71(dd,J=8.2,1.4Hz,1H)、7.61(dd,J=8.2,1.4Hz,1H)、7.45~7.49(m,1H)、7.32(t,J=8.2Hz,1H)、7.11~7.15(m,1H)、6.86(d,J=7.8Hz,1H)、2.77(d,J=4.6Hz,3H)。実測値[M+1]+:482.04。
化合物E21の合成
2-((5-ブロモ-2-((3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-N-メチルベンズアミド(E21)。2-((5-ブロモ-2-クロロピリミジン-4-イル)アミノ)-N-メチルベンズアミド(300mg、0.878mmol)および3-(トリフルオロメトキシ)アニリン(233mg、1.32mmol)のn-ブタノール/AcOH(1:1、6mL)溶液を、120℃で2時間加熱した。次いで反応混合物を真空で濃縮し、粗生成物を自動液体クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色固体として得た(154mg、36%)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.34(s,1H)、9.73(s,1H)、8.73(d,J=4.6Hz,1H)、8.52~8.57(m,1H)、8.32(s,1H)、7.81(s,1H)、7.71(dd,J=8.2,1.4Hz,1H)、7.61(dd,J=8.2,1.4Hz,1H)、7.45~7.49(m,1H)、7.32(t,J=8.2Hz,1H)、7.11~7.15(m,1H)、6.86(d,J=7.8Hz,1H)、2.77(d,J=4.6Hz,3H)。実測値[M+1]+:482.04。
(実施例85)
化合物E22の合成
2-((5-ブロモ-2-((3,4,5-トリメトキシフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-N-(2,2-ジフルオロエチル)ベンズアミド(E22)。2-((5-ブロモ-2-クロロピリミジン-4-イル)アミノ)-N-(2,2-ジフルオロエチル)ベンズアミド(260mg、0.664mmol)および3,4,5-トリメトキシアニリン(243mg、1.33mmol)のn-ブタノール/AcOH(1:1、6mL)溶液を、120℃で2時間加熱した。次いで反応混合物を真空で濃縮し、粗生成物を自動液体クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を茶褐色固体として得た(183mg、51%)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.09(s,1H)、9.30(s,1H)、9.11(t,J=5.7Hz,1H)、8.67(d,J=7.3Hz,1H)、8.27(s,1H)、7.74(d,J=6.9Hz,1H)、7.42(t,J=7.6Hz,1H)、7.13(t,J=7.6Hz,1H)、6.97(s,2H)、3.53~3.72(m,12H)。実測値[M+1]+:538.08。
化合物E22の合成
2-((5-ブロモ-2-((3,4,5-トリメトキシフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-N-(2,2-ジフルオロエチル)ベンズアミド(E22)。2-((5-ブロモ-2-クロロピリミジン-4-イル)アミノ)-N-(2,2-ジフルオロエチル)ベンズアミド(260mg、0.664mmol)および3,4,5-トリメトキシアニリン(243mg、1.33mmol)のn-ブタノール/AcOH(1:1、6mL)溶液を、120℃で2時間加熱した。次いで反応混合物を真空で濃縮し、粗生成物を自動液体クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を茶褐色固体として得た(183mg、51%)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.09(s,1H)、9.30(s,1H)、9.11(t,J=5.7Hz,1H)、8.67(d,J=7.3Hz,1H)、8.27(s,1H)、7.74(d,J=6.9Hz,1H)、7.42(t,J=7.6Hz,1H)、7.13(t,J=7.6Hz,1H)、6.97(s,2H)、3.53~3.72(m,12H)。実測値[M+1]+:538.08。
(実施例86)
化合物E23の合成
2-((5-ブロモ-2-((3,4,5-トリメトキシフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド(E23)。2-((5-ブロモ-2-クロロピリミジン-4-イル)アミノ)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド(325mg、0.793mmol)および3,4,5-トリメトキシアニリン(291mg、1.59mmol)のn-ブタノール/AcOH(1:1、6mL)溶液を、120℃で2時間加熱した。次いで反応混合物を真空で濃縮し、粗生成物を自動クロマトグラフィーにより精製した(152mg、34%)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.92(s,1H)、9.37(t,J=6.2Hz,1H)、9.31(s,1H)、8.67(d,J=7.3Hz,1H)、8.27(s,1H)、7.74(dd,J=7.8,1.4Hz,1H)、7.44(t,J=7.8Hz,1H)、7.12~7.16(m,1H)、6.97(s,2H)、4.04~4.13(m,2H)、3.53~3.67(m,9H)。実測値[M+1]+:556.07。
化合物E23の合成
2-((5-ブロモ-2-((3,4,5-トリメトキシフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド(E23)。2-((5-ブロモ-2-クロロピリミジン-4-イル)アミノ)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド(325mg、0.793mmol)および3,4,5-トリメトキシアニリン(291mg、1.59mmol)のn-ブタノール/AcOH(1:1、6mL)溶液を、120℃で2時間加熱した。次いで反応混合物を真空で濃縮し、粗生成物を自動クロマトグラフィーにより精製した(152mg、34%)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.92(s,1H)、9.37(t,J=6.2Hz,1H)、9.31(s,1H)、8.67(d,J=7.3Hz,1H)、8.27(s,1H)、7.74(dd,J=7.8,1.4Hz,1H)、7.44(t,J=7.8Hz,1H)、7.12~7.16(m,1H)、6.97(s,2H)、4.04~4.13(m,2H)、3.53~3.67(m,9H)。実測値[M+1]+:556.07。
(実施例87)
化合物E24の合成
2-((5-ブロモ-2-((4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-N-メチルベンズアミド(E24)。2-((5-ブロモ-2-クロロピリミジン-4-イル)アミノ)-N-メチルベンズアミド(0.700g、2.05mmol)およびtert-ブチル4-(4-アミノフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(710mg、2.56mmol)を、n-ブタノール/酢酸(3:1、8mL)に溶解した。LCMSにより完結していることが示されるまで、反応混合物を85℃で撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、順相クロマトグラフィーにより精製して、Boc保護化中間体を黄褐色固体として得た(547mg、46%)。Boc保護化中間体をジオキサン中4N HClで処理して、表題化合物(54mg、46%)を得た。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.31(s,1H)、9.16(s,1H)、8.67(d,J=21.5Hz,2H)、8.18(s,1H)、7.69(dd,J=7.8,1.4Hz,1H)、7.42(d,J=8.7Hz,3H)、7.09(t,J=7.3Hz,1H)、6.81(d,J=9.2Hz,2H)、3.34(d,J=49.9Hz,3H)、2.92~3.00(m)、2.76~2.79(m,4H)。実測値[M+1]+:482.18。
(実施例88)
化合物E25の合成
2-((5-ブロモ-2-((4-(4-(プロパ-2-イン-1-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-N-メチルベンズアミド(E25)。合成手順は、2-((5-ブロモ-2-((4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-N-メチルベンズアミド(315mg、607μmol、1当量)を2-[5-ブロモ-2-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-N-メチル-ベンズアミドの代わりに使用し、3-ブロモプロパ-1-イン(107mg、718μmol、1.18当量)を2-クロロ-1-モルホリン-4-イル-エタノンの代わりに使用し、および炭酸カリウム(252mg、1.82mmol、3当量)をジイソプロピルエチルアミンの代わりに使用した以外は、化合物A127の合成と同様である。反応混合物をDMF(5mL)中80℃で加熱し、後処理および精製後、生成物(152mg、48%)を得た。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.31(s,1H)、9.17(s,1H)、8.65~8.70(m,2H)、8.19(s,1H)、7.68(dd,J=7.8,1.4Hz,1H)、7.40~7.44(m,3H)、7.07~7.11(m,1H)、6.84(d,J=8.7Hz,2H)、3.15(m)、3.05(t,J=4.6Hz,4H)、2.77(d,J=4.1Hz,3H)、2.56(t,J=4.8Hz,4H)。実測値[M+1]+:521.14。
化合物E24の合成
2-((5-ブロモ-2-((4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-N-メチルベンズアミド(E24)。2-((5-ブロモ-2-クロロピリミジン-4-イル)アミノ)-N-メチルベンズアミド(0.700g、2.05mmol)およびtert-ブチル4-(4-アミノフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(710mg、2.56mmol)を、n-ブタノール/酢酸(3:1、8mL)に溶解した。LCMSにより完結していることが示されるまで、反応混合物を85℃で撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、順相クロマトグラフィーにより精製して、Boc保護化中間体を黄褐色固体として得た(547mg、46%)。Boc保護化中間体をジオキサン中4N HClで処理して、表題化合物(54mg、46%)を得た。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.31(s,1H)、9.16(s,1H)、8.67(d,J=21.5Hz,2H)、8.18(s,1H)、7.69(dd,J=7.8,1.4Hz,1H)、7.42(d,J=8.7Hz,3H)、7.09(t,J=7.3Hz,1H)、6.81(d,J=9.2Hz,2H)、3.34(d,J=49.9Hz,3H)、2.92~3.00(m)、2.76~2.79(m,4H)。実測値[M+1]+:482.18。
(実施例88)
化合物E25の合成
2-((5-ブロモ-2-((4-(4-(プロパ-2-イン-1-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-N-メチルベンズアミド(E25)。合成手順は、2-((5-ブロモ-2-((4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-N-メチルベンズアミド(315mg、607μmol、1当量)を2-[5-ブロモ-2-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-N-メチル-ベンズアミドの代わりに使用し、3-ブロモプロパ-1-イン(107mg、718μmol、1.18当量)を2-クロロ-1-モルホリン-4-イル-エタノンの代わりに使用し、および炭酸カリウム(252mg、1.82mmol、3当量)をジイソプロピルエチルアミンの代わりに使用した以外は、化合物A127の合成と同様である。反応混合物をDMF(5mL)中80℃で加熱し、後処理および精製後、生成物(152mg、48%)を得た。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.31(s,1H)、9.17(s,1H)、8.65~8.70(m,2H)、8.19(s,1H)、7.68(dd,J=7.8,1.4Hz,1H)、7.40~7.44(m,3H)、7.07~7.11(m,1H)、6.84(d,J=8.7Hz,2H)、3.15(m)、3.05(t,J=4.6Hz,4H)、2.77(d,J=4.1Hz,3H)、2.56(t,J=4.8Hz,4H)。実測値[M+1]+:521.14。
(実施例89)
化合物E26の合成
3-((5-ブロモ-2-((3,4,5-トリメトキシフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-N-メチルベンズアミド(E26)。方法4aに従い、5-ブロモ-2,4-ジクロロピリミジン(1.14g、4.99mmol)、3-アミノ-N-メチルベンズアミド(600mg、4.0mmol)および炭酸カリウム(718mg、5.19mmol)をDMF(16mL)中80℃で4時間反応させることにより3-((5-ブロモ-2-クロロピリミジン-4-イル)アミノ)-N-メチルベンズアミドを調製して、中間体化合物を黄色固体として得た(1.265g、93%)。3-((5-ブロモ-2-クロロピリミジン-4-イル)アミノ)-N-メチルベンズアミド(300mg、0.878mmol)および3,4,5-トリメトキシアニリン(241mg、1.32mmol)のn-ブタノール/AcOH(3:1、4mL)溶液を、120℃で2時間加熱した。次いで反応混合物を真空で濃縮し、粗生成物を自動液体クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を紫色固体として得た(203mg、47%)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.23(s,1H)、8.67(s,1H)、8.30(d,J=4.6Hz,1H)、8.24(s,1H)、7.73(dd,J=15.1,8.7Hz,4H)、6.95(s,2H)、3.51~3.59(m,9H)、2.72~2.75(m,3H)。実測値[M+1]+:488.09。
化合物E26の合成
3-((5-ブロモ-2-((3,4,5-トリメトキシフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-N-メチルベンズアミド(E26)。方法4aに従い、5-ブロモ-2,4-ジクロロピリミジン(1.14g、4.99mmol)、3-アミノ-N-メチルベンズアミド(600mg、4.0mmol)および炭酸カリウム(718mg、5.19mmol)をDMF(16mL)中80℃で4時間反応させることにより3-((5-ブロモ-2-クロロピリミジン-4-イル)アミノ)-N-メチルベンズアミドを調製して、中間体化合物を黄色固体として得た(1.265g、93%)。3-((5-ブロモ-2-クロロピリミジン-4-イル)アミノ)-N-メチルベンズアミド(300mg、0.878mmol)および3,4,5-トリメトキシアニリン(241mg、1.32mmol)のn-ブタノール/AcOH(3:1、4mL)溶液を、120℃で2時間加熱した。次いで反応混合物を真空で濃縮し、粗生成物を自動液体クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を紫色固体として得た(203mg、47%)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.23(s,1H)、8.67(s,1H)、8.30(d,J=4.6Hz,1H)、8.24(s,1H)、7.73(dd,J=15.1,8.7Hz,4H)、6.95(s,2H)、3.51~3.59(m,9H)、2.72~2.75(m,3H)。実測値[M+1]+:488.09。
(実施例90)
化合物E27の合成
4-((5-ブロモ-2-((3,4,5-トリメトキシフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-N-メチルベンズアミド(E27)。方法4aに従い、5-ブロモ-2,4-ジクロロピリミジン(1.14g、4.99mmol)、4-アミノ-N-メチルベンズアミド(600mg、4.0mmol)および炭酸カリウム(718mg、5.19mmol)をDMF(16mL)中80℃で4時間反応させることにより4-((5-ブロモ-2-クロロピリミジン-4-イル)アミノ)-N-メチルベンズアミドを調製して、中間体化合物を茶褐色固体として得た(1.239g、91%)。
化合物E27の合成
4-((5-ブロモ-2-((3,4,5-トリメトキシフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-N-メチルベンズアミド(E27)。方法4aに従い、5-ブロモ-2,4-ジクロロピリミジン(1.14g、4.99mmol)、4-アミノ-N-メチルベンズアミド(600mg、4.0mmol)および炭酸カリウム(718mg、5.19mmol)をDMF(16mL)中80℃で4時間反応させることにより4-((5-ブロモ-2-クロロピリミジン-4-イル)アミノ)-N-メチルベンズアミドを調製して、中間体化合物を茶褐色固体として得た(1.239g、91%)。
4-((5-ブロモ-2-クロロピリミジン-4-イル)アミノ)-N-メチルベンズアミド(300mg、878μmol)および3,4,5-トリメトキシアニリン(241mg、1.32mmol)のn-ブタノール/AcOH(3:1、4mL)溶液を、120℃で2時間加熱した。次いで反応混合物を真空で濃縮し、粗生成物を自動液体クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を紫色固体として得た(285mg、67%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.15(s,1H)、8.69(s,1H)、8.30(d,J=4.6Hz,1H)、8.21(s,1H)、7.88~7.91(m,1H)、7.79(d,J=8.2Hz,1H)、7.53(d,J=7.8Hz,1H)、7.34(t,J=8.0Hz,1H)、6.91(s,2H)、3.53(s,3H)、3.46(s,6H)、2.72(d,J=4.6Hz,3H)。実測値[M+1]+:488.09。
合成プロトコルが提供されていない化合物は、上記の方法と類似の方法を使用して調製した。
本発明の好ましい実施形態が本明細書中で示され且つ記載されてきたが、このような実施形態はほんの一例として提供されるものであることは、当業者に明らかであろう。多数の変形、変化および置換は、本発明から逸脱することなく、当業者によって現在想到される。本明細書に記載される本発明の実施形態の様々な代案が、本発明の実施において利用されるかもしれないことを理解すべきである。以下の特許請求の範囲が本発明の範囲を定義するものであり、この特許請求の範囲およびそれらの同等物の範囲内の方法および構成は、それによって包含されることが、意図される。
Claims (204)
- 式(IA):
(式中、
R1Aは、H、ハロゲン、または置換もしくは非置換アルキルであり;
R2Aは、H、ハロアルキル、-C(=O)RA、NH2、またはハロゲンであり;
XAは、-NR3AR4Aまたは-OR4Aであり;
R3Aは、H、置換もしくは非置換アルキル、または複素環を形成するR4A上の置換基との結合であり;
R4Aは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり;
R4Aの前記アリールまたは前記ヘテロアリールは、1つもしくは複数のハロゲン、-CN、-ORA、-SRA、-NO2、-NRARA、-NRAS(=O)2RA、-C(=O)RA、-OC(=O)RA、-C(=O)C(=O)RA、-C(=O)ORA、-C(=O)NRAORA、-OC(=O)ORA、-C(=O)NRARA、-OC(=O)NRARA、-NRAC(=O)NRARA、-NRAS(=O)2NRARA、-NRAC(=O)RA、-NRAC(=O)ORA、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールで任意選択で置換されており;
R4Aの前記シクロアルキルまたは前記ヘテロシクロアルキルは、1つもしくは複数のハロゲン、-CN、-ORA、-SRA、-S(=O)RA、-S(=O)2RA、-NO2、-NRARA、-NRAS(=O)2RA、-S(=O)2NRARA、-C(=O)RA、-OC(=O)RA、-C(=O)C(=O)RA、-C(=O)ORA、-C(=O)NRAORA、-OC(=O)ORA、-OC(=O)NRARA、-NRAC(=O)NRARA、-NRAS(=O)2NRARA、-NRAC(=O)RA、-NRAC(=O)ORA、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールで任意選択で置換されており;
各R5Aは独立して、ハロゲン、-CN、-ORA、-SRA、-S(=O)RA、-S(=O)2RA、-NO2、-NRARA、-NRAS(=O)2RA、-S(=O)2NRARA、-C(=O)RA、-OC(=O)RA、-C(=O)C(=O)RA、-C(=O)ORA、-C(=O)NRAORA、-OC(=O)ORA、-C(=O)NRARA、-OC(=O)NRARA、-NRAC(=O)NRARA、-NRAS(=O)2NRARA、-NRAC(=O)RA、-NRAC(=O)ORA、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
R6Aは、H、または置換もしくは非置換アルキルであり;
R7Aは、-S(=O)RA、-S(=O)2RA 、-S(=O)2NRARA、-C(=O)NRARA、-C(=O)R71A、-C(=O)C(=O)RA、-C(=O)OR72A、-C(=O)NRAORA、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルであり;
各R10AおよびR11Aは、独立して、H、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、ハロゲンであるか、あるいは同じ原子上のR10AとR11Aが結合してシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルを形成するか、あるいは同じ原子上のR10AとR11Aが一緒になってオキソを形成し;
R71Aは、H、-CN、置換もしくは非置換メチル、置換もしくは非置換エチル、置換もしくは非置換C3~C10アルキル、置換もしくは非置換C4~C10シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換であり;
R72Aは、H、-CN、置換もしくは非置換メチル、置換もしくは非置換エチル、直鎖C3~C5アルキル、置換もしくは非置換C3~C10シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
各RAは独立して、H、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
nAは、1または2であり;
mAは、1または2であり;ここで、nとmの合計は2または3であり;
pAは、0~3の整数であり;
縮合環系の窒素は、任意選択でC1~C6アルキルで四級化されている)
の構造を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩。 - R1Aが、H、ハロゲン、またはC1~C6アルキルである、請求項1に記載の化合物。
- R1Aが、Hまたはフッ素である、請求項1または2に記載の化合物。
- R1Aが、Hである、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
- R2Aが、H、C1~C6ハロアルキル、またはハロゲンである、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
- R2Aが、-CF3、またはハロゲンである、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
- R2Aが、-CF3、-Cl、または-Brである、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。
- R2Aが、-CF3である、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物。
- R2Aが、Brである、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物。
- XAが、-NR3AR4Aである、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。
- R3Aが、H、またはC1~C6アルキルである、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物。
- R3Aが、Hまたは-CH3である、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物。
- R3がHである、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物。
- R4Aが、アリールまたはヘテロアリールであり;
R4Aの前記アリールまたは前記ヘテロアリールが、1つもしくは複数のハロゲン、-CN、-ORA、-SRA、-NO2、-NRARA、-NRAS(=O)2RA、-C(=O)RA、-OC(=O)RA、-C(=O)C(=O)RA、-C(=O)ORA、-C(=O)NRAORA、-OC(=O)ORA、-C(=O)NRARA、-OC(=O)NRARA、-NRAC(=O)NRARA、-NRAS(=O)2NRARA、-NRAC(=O)RA、-NRAC(=O)ORA、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルで任意選択で置換されている、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物。 - R4Aが、アリールまたはヘテロアリールであり;
R4Aの前記アリールまたは前記ヘテロアリールが、1つもしくは複数のハロゲン、-CN、-ORA、-NRARA、-C(=O)RA、-OC(=O)RA、-C(=O)C(=O)RA、-C(=O)ORA、-C(=O)NRAORA、-OC(=O)ORA、-C(=O)NRARA、-OC(=O)NRARA、-NRAC(=O)NRARA、-NRAC(=O)RA、-NRAC(=O)ORA、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルで任意選択で置換されている、請求項1から14のいずれか一項に記載の化合物。 - R4Aが、アリールまたはヘテロアリールであり;
R4Aの前記アリールまたは前記ヘテロアリールが、1つもしくは複数のハロゲン、-CN、-ORA、-NRARA、-C(=O)RA、-OC(=O)RA、-C(=O)ORA、-C(=O)NRAORA、-C(=O)NRARA、-NRAC(=O)RA、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルで任意選択で置換されている、請求項1から15のいずれか一項に記載の化合物。 - R4Aが、アリールまたはヘテロアリールであり;
R4Aの前記アリールまたは前記ヘテロアリールが、1つもしくは複数のハロゲン、-ORA、-C(=O)RA、-C(=O)NRARA、-NRAC(=O)RA、または置換もしくは非置換アルキルで任意選択で置換されている、請求項1から16のいずれか一項に記載の化合物。 - R4Aが、アリールまたはヘテロアリールであり;
R4Aの前記アリールまたは前記ヘテロアリールが、1つもしくは複数のハロゲン、-ORA、-C(=O)NRARA、または置換もしくは非置換アルキルで任意選択で置換されている、請求項1から17のいずれか一項に記載の化合物。 - R4Aが、6員アリールまたはヘテロアリールである、請求項1から18のいずれか一項に記載の化合物。
- R4Aが、フェニル、ピリジル、またはピリミジニルである、請求項1から19のいずれか一項に記載の化合物。
- R4Aが、フェニルである、請求項1から20のいずれか一項に記載の化合物。
- R4Aが、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、
R4Aの前記シクロアルキルまたは前記ヘテロシクロアルキルが、1つもしくは複数のハロゲン、-CN、-ORA、-NRARA、-C(=O)RA、-OC(=O)RA、-C(=O)C(=O)RA、-C(=O)ORA、-C(=O)NRAORA、-OC(=O)ORA、-C(=O)NRARA、-OC(=O)NRARA、-NRAC(=O)NRARA、-NRAC(=O)RA、-NRAC(=O)ORA、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルで任意選択で置換されている、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物。 - R4Aが、1つもしくは複数のハロゲン、-CN、-ORA、-NRARA、-C(=O)RA、-OC(=O)RA、-C(=O)C(=O)RA、-C(=O)ORA、-C(=O)NRAORA、-OC(=O)ORA、-C(=O)NRARA、-OC(=O)NRARA、-NRAC(=O)NRARA、-NRAC(=O)RA、-NRAC(=O)ORA、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルで任意選択で置換されたシクロアルキルである、請求項1から13または25のいずれか一項に記載の化合物。
- R4Aが、1つもしくは複数のハロゲン、-CN、-ORA、-NRARA、-C(=O)RA、-OC(=O)RA、-C(=O)C(=O)RA、-C(=O)ORA、-C(=O)NRAORA、-OC(=O)ORA、-C(=O)NRARA、-OC(=O)NRARA、-NRAC(=O)NRARA、-NRAC(=O)RA、-NRAC(=O)ORA、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルで任意選択で置換されたシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである、請求項1から13または25から26のいずれか一項に記載の化合物。
- R4Aが、1つもしくは複数のハロゲン、-CN、-ORA、-NRARA、-C(=O)RA、-OC(=O)RA、-C(=O)C(=O)RA、-C(=O)ORA、-C(=O)NRAORA、-OC(=O)ORA、-C(=O)NRARA、-OC(=O)NRARA、-NRAC(=O)NRARA、-NRAC(=O)RA、-NRAC(=O)ORA、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルで任意選択で置換されたシクロプロピルである、請求項1から13または25から27のいずれか一項に記載の化合物。
- R4Aが、1つもしくは複数のハロゲン、-ORA、-C(=O)RA、-C(=O)ORA、-C(=O)NRARA、または置換もしくは非置換アルキルで任意選択で置換されたシクロプロピルである、請求項1から13または25から28のいずれか一項に記載の化合物。
- R4Aが、1つもしくは複数の-ORAまたは置換もしくは非置換アルキルで任意選択で置換されたシクロプロピルである、請求項1から13または25から29のいずれか一項に記載の化合物。
- R4Aが、OHまたはC1~C6アルキルで任意選択で置換されたシクロプロピルである、請求項1から13または25から30のいずれか一項に記載の化合物。
- 各R4Aが、非置換シクロプロピルである、請求項1から13または25から31のいずれか一項に記載の化合物。
- 各R5Aが独立して、ハロゲン、-CN、-ORA、-NRARA、-C(=O)RA、-OC(=O)RA、-C(=O)ORA、-C(=O)NRAORA、-OC(=O)ORA、-C(=O)NRARA、-OC(=O)NRARA、-NRAC(=O)NRARA、-NRAS(=O)2NRARA、-NRAC(=O)RA、-NRAC(=O)ORA、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、請求項1から32のいずれか一項に記載の化合物。
- 各R5Aが独立して、ハロゲン、-CN、-ORA、-NRARA、-C(=O)RA、-OC(=O)RA、-C(=O)ORA、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルである、請求項1から33のいずれか一項に記載の化合物。
- 各R5Aが独立して、ハロゲン、-ORA、-NRARA、または非置換C1~C6アルキルである、請求項1から34のいずれか一項に記載の化合物。
- pが、0または1である、請求項1から35のいずれか一項に記載の化合物。
- pが、0である、請求項1から36のいずれか一項に記載の化合物。
- R6Aが、Hまたは-CH3である、請求項1から37のいずれか一項に記載の化合物。
- R6AがHである、請求項1から38のいずれか一項に記載の化合物。
- R7Aが、-S(=O)2RA 、-S(=O)2NRARA、-C(=O)NRARA、-C(=O)R71A、-C(=O)OR72A、-C(=O)NRAORA、置換もしくは非置換C1~C6アルキル、置換もしくは非置換C3~C8シクロアルキル、または置換もしくは非置換C2~C8ヘテロシクロアルキルである、請求項1から39のいずれか一項に記載の化合物。
- R7Aが、-S(=O)2RA、-S(=O)2NRARA、-C(=O)R71A、置換もしくは非置換C1~C6アルキル、または置換もしくは非置換C2~C8ヘテロシクロアルキルである、請求項1から40のいずれか一項に記載の化合物。
- R7Aが、-C(=O)R71A、または置換もしくは非置換C1~C6アルキルである、請求項1から41のいずれか一項に記載の化合物。
- 各R10AおよびR11Aが、独立して、Hまたは置換もしくは非置換アルキルであるか、あるいは同じ原子上のR10AとR11Aが結合してシクロアルキルを形成するか、あるいは同じ原子上のR10AとR11Aが一緒になってオキソを形成する、請求項1から43のいずれか一項に記載の化合物。
- 各R10AおよびR11Aが、独立して、Hまたは置換もしくは非置換アルキルであるか、あるいは同じ原子上のR10AとR11Aが一緒になってオキソを形成する、請求項1から44のいずれか一項に記載の化合物。
- 各R10AおよびR11Aが、独立して、Hである、請求項1から45のいずれか一項に記載の化合物。
- nAが1であり、mAが1である、請求項1から46のいずれか一項に記載の化合物。
- nAが1であり、mAが2である、請求項1から46のいずれか一項に記載の化合物。
- nAが2であり、mAが1である、請求項1から46のいずれか一項に記載の化合物。
- 式(IIB):
(式中、
R1Bは、H、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ハロアルキルであり;
R2Bは、置換C2アルキル、置換もしくは非置換C3~C10アルキル、-NR21BR22B、または-OR23Bであり;
R3Bは、-OR31B、-SR31B、または-NR32BR33Bであり;
各R4Bは独立して、ハロゲン、-CN、-ORB、-SRB、-S(=O)RB、-S(=O)2RB、-NO2、-NRBRB、-NRBS(=O)2RB、-S(=O)2NRBRB、-C(=O)RB、-OC(=O)RB、-C(=O)C(=O)RB、-C(=O)ORB、-C(=O)NRBORB、-OC(=O)ORB、-C(=O)NRBRB、-OC(=O)NRBRB、-NRBC(=O)NRBRB、-NRBS(=O)2NRBRB、-NRBC(=O)RB、-NRBC(=O)ORB、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
R5Bは、Hまたはハロゲンであり;
R21Bは、-OR26B、NR27BR28B、置換メチル、または置換もしくは非置換C2~C10アルキルであり;
R22Bは、H、または置換もしくは非置換アルキルであり;あるいは
R21BおよびR22Bは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、O、N、およびSからなる群から選択される少なくとも1つの追加のヘテロ原子を含有する置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルを形成し;
R23Bは、H、または置換もしくは非置換アルキルであり;
R26Bは、H、または置換もしくは非置換アルキルであり;
R27BおよびR28Bは、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換アルキルであるか;あるいは
R27BおよびR28Bは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルを形成し;
R31Bは、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
R32Bは、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
R33Bは、H、または置換もしくは非置換アルキルであり;あるいは
R32BおよびR33Bは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルを形成し;
各RBは独立して、H、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
nBは、0~4の整数である)
の構造を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩。 - R1Bが、ハロゲン、またはC1~C6ハロアルキルである、請求項51に記載の化合物。
- R1Bが、Cl、Br、または-CF3である、請求項51または52に記載の化合物。
- R1Bが、-CF3である、請求項51から53のいずれか一項に記載の化合物。
- R1Bが、Brである、請求項51から53のいずれか一項に記載の化合物。
- R2Bが、-NR21BR22Bまたは-OR23Bである、請求項51から55のいずれか一項に記載の化合物。
- R2Bが、-NR21BR22Bである、請求項51から56のいずれか一項に記載の化合物。
- R21Bが、置換メチルまたは置換もしくは非置換C2~C6アルキルである、請求項51から57のいずれか一項に記載の化合物。
- R21Bが、置換メチルまたは置換C2~C4アルキルである、請求項51から58のいずれか一項に記載の化合物。
- R22Bが、Hまたは-CH3である、請求項51から60のいずれか一項に記載の化合物。
- R22Bが、-CH3である、請求項51から61のいずれか一項に記載の化合物。
- R22Bが、Hである、請求項51から61のいずれか一項に記載の化合物。
- R2Bが、-OR23Bである、請求項51から56のいずれか一項に記載の化合物。
- R23Bが、Hまたは-CH3である、請求項51から56または64のいずれか一項に記載の化合物。
- R23Bが、-CH3である、請求項51から56または64から65のいずれか一項に記載の化合物。
- R3Bが、-NR32BR33Bである、請求項51から66のいずれか一項に記載の化合物。
- R32Bが、1つもしくは複数のハロゲン、-CN、-ORB、-SRB、-S(=O)RB、-S(=O)2RB、-NO2、-NRBRB、-NRBS(=O)2RB、-S(=O)2NRBRB、-C(=O)RB、-OC(=O)RB、-C(=O)C(=O)RB、-C(=O)ORB、-C(=O)NRBORB、-OC(=O)ORB、-C(=O)NRBRB、-OC(=O)NRBRB、-NRBC(=O)NRBRB、-NRBS(=O)2NRBRB、-NRBC(=O)RB、-NRBC(=O)ORB、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルで任意選択で置換されたアリールである、請求項51から67のいずれか一項に記載の化合物。
- R32Bが、1つもしくは複数のハロゲン、-CN、-ORB、-SRB、-S(=O)RB、-S(=O)2RB、-NO2、-NRBRB、-NRBS(=O)2RB、-S(=O)2NRBRB、-C(=O)RB、-OC(=O)RB、-C(=O)C(=O)RB、-C(=O)ORB、-C(=O)NRBORB、-OC(=O)ORB、-C(=O)NRBRB、-OC(=O)NRBRB、-NRBC(=O)NRBRB、-NRBS(=O)2NRBRB、-NRBC(=O)RB、-NRBC(=O)ORB、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルで任意選択で置換されたフェニルである、請求項51から70のいずれか一項に記載の化合物。
- R33Bが、H、またはC1~C6アルキルである、請求項51から72のいずれか一項に記載の化合物。
- R33Bが、Hまたは-CH3である、請求項51から73のいずれか一項に記載の化合物。
- R33Bが、Hである、請求項51から74のいずれか一項に記載の化合物。
- 各R4Bが独立して、ハロゲン、-CN、-ORB、-C(=O)RB、-OC(=O)RB、-OC(=O)ORB、-C(=O)NRBRB、-OC(=O)NRBRB、C1~C6アルキルまたはC1~C6ハロアルキルである、請求項51から75のいずれか一項に記載の化合物。
- 各R4Bが独立して、ハロゲン、-ORB、またはC1~C6アルキルである、請求項51から76のいずれか一項に記載の化合物。
- 各R4Bが独立して、-ORBである、請求項51から77のいずれか一項に記載の化合物。
- nBが、0、1、または2である、請求項51から78のいずれか一項に記載の化合物。
- nBが、0または1である、請求項51から79のいずれか一項に記載の化合物。
- nBが、0である、請求項51から80のいずれか一項に記載の化合物。
- R5Bが、HまたはFである、請求項51から81のいずれか一項に記載の化合物。
- R5Bが、Hである、請求項51から82のいずれか一項に記載の化合物。
- 式(IIIC):
(式中、
R1Cは、H、置換もしくは非置換アルキル、またはハロゲンであり;
R2Cは、H、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ハロアルキルであり;
R3Cは、-NRCRC、-ORC、-O(C=O)RC、-O(C=O)NRCRC、-NRC(C=O)NRCRC、-NRC(C=O)RC、または-SRCであり;
R4Cは、-NR41CR42C、-OR43C、-C(=O)OR44C、-C(=O)NRCRC、または-NRCC(=O)RCであり;
各R5CおよびR6Cは独立して、ハロゲン、-CN、-ORC、-SRC、-S(=O)RC、-S(=O)2RC、-NO2、-NRCRC、-NRCS(=O)2RC、-S(=O)2NRCRC、-C(=O)RC、-OC(=O)RC、-C(=O)C(=O)RC、-C(=O)ORC、-C(=O)NRCORC、-OC(=O)ORC、-C(=O)NRCRC、-OC(=O)NRCRC、-NRCC(=O)NRCRC、-NRCS(=O)2NRCRC、-NRCC(=O)RC、-NRCC(=O)ORC、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
R7Cは、H、または置換もしくは非置換アルキルであり;
XCは、-O-または-NR8C-であり;
R8Cは、H、または置換もしくは非置換アルキルであり;
R9CおよびR10Cはそれぞれ独立して、H、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
あるいはR9CおよびR10Cは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換シクロアルキルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルを形成し;
R41CおよびR42Cは、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;ここで、前記アルキル、前記シクロアルキル、前記ヘテロシクロアルキル、前記アリール、および前記ヘテロアリールは、1つもしくは複数のR45Cで独立して任意選択で置換されており;
またはR41CおよびR42Cは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルを形成し;
R43Cは、水素、-CN、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;ここで、前記アルキル、前記シクロアルキル、前記ヘテロシクロアルキル、前記アリール、および前記ヘテロアリールは、1つもしくは複数の R45Cで独立して任意選択で置換されており;
R44Cは、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
各R45Cは独立して、オキソ、ハロゲン、-CN、-ORC、-S(=O)2RC、-S(=O)2NRCRC、-C(=O)RC、-OC(=O)RC、-C(=O)ORC、-OC(=O)ORC、-C(=O)NRCRC、-OC(=O)NRCRC、-NRCC(=O)NRCRC、-NRCC(=O)RC、アルキル、ハロアルキル、またはヒドロキシアルキルであり;
各RCは独立して、H、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
nCは、0~4の整数であり;
mCは、0~4の整数であり;
ただし、R4Cが-OMeであり、R2Cがハロゲンである場合、R3CはOHではない)
の構造を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩。 - R1Cが、Hまたはハロゲンである、請求項85に記載の化合物。
- R1Cが、HまたはFである、請求項85または86に記載の化合物。
- R1Cが、Hである、請求項85から87のいずれか一項に記載の化合物。
- R2Cが、ハロゲン、またはC1~C6ハロアルキルである、請求項85から88のいずれか一項に記載の化合物。
- R2Cが、Br、Cl、または-CF3である、請求項85から89のいずれか一項に記載の化合物。
- R2Cが、Brである、請求項85から90のいずれか一項に記載の化合物。
- R3cが、-NRCRC、-ORC、-O(C=O)RC、または-O(C=O)NRCRCである、請求項85から91のいずれか一項に記載の化合物。
- R3Cが、-NRCRC、または-O(C=O)NRCRCである、請求項85から92のいずれか一項に記載の化合物。
- R3Cが、-NRCRCであり、各RCが、独立して、水素、置換もしくは非置換C1~C6アルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルであり、
あるいは、両方のRCが、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルを形成する、請求項85から93のいずれか一項に記載の化合物。 - R3Cが、-ORCまたは-O(C=O)RCである、請求項85から92のいずれか一項に記載の化合物。
- R3Cが、ORCであり、R3Cの前記RCが、水素、置換もしくは非置換C1~C6アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、請求項85から92または98のいずれか一項に記載の化合物。
- R4Cが、-NR41CR42C、-OR43C、-C(=O)NRCRC、または-NRCC(=O)RCである、請求項85から102のいずれか一項に記載の化合物。
- R4Cが、-NR41CR42Cである、請求項85から103のいずれか一項に記載の化合物。
- R41CおよびR42Cが、それぞれ独立して、水素、アルキル、もしくはシクロアルキルであり、ここで、前記アルキルまたは前記シクロアルキルは、1つまたは複数のR45Cで任意選択で置換されており;
あるいはR41CおよびR42Cが、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルを形成する、請求項85から104のいずれか一項に記載の化合物。 - R4Cが、-OR43Cである、請求項85から103のいずれか一項に記載の化合物。
- R43Cが、水素または1つもしくは複数のR45Cで任意選択で置換されたC1~C6アルキルである、請求項85から103または109のいずれか一項に記載の化合物。
- R43Cが、H、-CH3、-CH2CH3、CH2F、-CHF2、またはCF3である、請求項85から103または109から110のいずれか一項に記載の化合物。
- R4Cが、-C(=O)NR41CR42Cである、請求項85から103のいずれか一項に記載の化合物。
- R41CおよびR42Cが、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換C1~C6アルキル、またはシクロアルキルであり、ここで、各アルキルまたはシクロアルキルは、1つもしくは複数のR45Cで独立して任意選択で置換されている、請求項85から103または112のいずれか一項に記載の化合物。
- R41CおよびR42Cが、それぞれ独立して、H、-CH3、または-CH2CH3である、請求項85から103または112から113のいずれか一項に記載の化合物。
- R4Cが、-NRCC(=O)RCである、請求項85から103のいずれか一項に記載の化合物。
- R4Cが、-NRCC(=O)RCであり、R4Cの一方のRCが、Hまたは-CH3であり;R4Cの他方のRCが、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルである、請求項85から103または115のいずれか一項に記載の化合物。
- 各R5Cが、独立して、ハロゲン、-CN、-ORC、-NRCRC、-NRCS(=O)2RC、-S(=O)2NRCRC、-OC(=O)ORC、-C(=O)NRCRC、-OC(=O)NRCRC、-NRCC(=O)RC、または置換もしくは非置換アルキルである、請求項85から118のいずれか一項に記載の化合物。
- 各R5Cが、独立して、ハロゲン、-CN、-ORC、または置換もしくは非置換アルキルである、請求項85から119のいずれか一項に記載の化合物。
- 各R5Cが、独立して、ハロゲンまたは-ORCである、請求項85から120のいずれか一項に記載の化合物。
- 各R5Cが、独立して、-O(C1~C6アルキル)である、請求項85から121のいずれか一項に記載の化合物。
- 各R5Cが、独立して、-OCH3である、請求項85から122のいずれか一項に記載の化合物。
- nCが、0、1、または2である、請求項85から123のいずれか一項に記載の化合物。
- nCが、0または1である、請求項85から124のいずれか一項に記載の化合物。
- nCが、0である、請求項85から125のいずれか一項に記載の化合物。
- 各R6Cが、独立して、ハロゲン、-CN、-ORC、-C(=O)RC、-OC(=O)RC-C(=O)ORC、-OC(=O)ORC、-OC(=O)NRCRC、または置換もしくは非置換アルキルである、請求項85から126のいずれか一項に記載の化合物。
- 各R6Cが、独立して、ハロゲンまたは-ORCである、請求項85から127のいずれか一項に記載の化合物。
- 各R6Cが、-O(C1~C6アルキル)である、請求項85から128のいずれか一項に記載の化合物。
- mCが、0、1、または2である、請求項85から129のいずれか一項に記載の化合物。
- mCが2である、請求項85から130のいずれか一項に記載の化合物。
- mCが、2であり、R6Cが-OCH3である、請求項85から131のいずれか一項に記載の化合物。
- mCが、0または1である、請求項85から130のいずれか一項に記載の化合物。
- mCが0である、請求項85から130または133のいずれか一項に記載の化合物。
- R7Cが、Hまたは-CH3である、請求項85から134のいずれか一項に記載の化合物。
- R7Cが、Hである、請求項85から135のいずれか一項に記載の化合物。
- XCが、-NR8-である、請求項85から136のいずれか一項に記載の化合物。
- R8Cが、Hまたは-CH3である、請求項85から137のいずれか一項に記載の化合物。
- R8Cが、Hである、請求項85から138のいずれか一項に記載の化合物。
- R9CおよびR10Cが、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換アルキルである、請求項85から139のいずれか一項に記載の化合物。
- R9CおよびR10Cが、それぞれ独立して、HまたはC1~C6アルキルである、請求項85から140のいずれか一項に記載の化合物。
- R9Cが、-CH3であり、R10Cが、Hである、請求項85から141のいずれか一項に記載の化合物。
- R9CおよびR10Cが、それぞれHである、請求項85から141のいずれか一項に記載の化合物。
- 式(IVD):
(式中、
R1Dは、Hまたはハロゲンであり;
R2Dは、
であり;
mDは、1~3の整数であり;
nDは、1~6の整数であり;
R3Dは、
であり;
R7DおよびR8Dは、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換アルキルであり;
各R9Dは独立して、ハロゲン、-CN、-ORD、-S(=O)2RD、-NRDRD、-S(=O)2NRDRD、-C(=O)RD、-OC(=O)RD、-C(=O)ORD、-OC(=O)ORD、-C(=O)NRDRD、-OC(=O)NRDRD、-NRDC(=O)NRDRD、-NRDC(=O)RD、アルキル、ハロアルキル、またはヒドロキシアルキルであり;
pDは、0~2の整数であり;
各R20Dは独立して、ハロゲン、-CN、-ORD、-S(=O)2RD、-S(=O)2NRDRD、-C(=O)RD、-OC(=O)RD、-C(=O)ORD、-OC(=O)ORD、-OC(=O)NRDRD、-NRDC(=O)NRDRD、-NRDC(=O)RD、アルキル、ハロアルキル、またはヒドロキシアルキルであり;
各RDは独立して、H、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである)
の構造を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩。 - R1Dが、Hまたはフッ素である、請求項145に記載の化合物。
- R1Dが、Hである、請求項145または146に記載の化合物。
- 各R20Dが独立して、ハロゲン、-CN、-ORD、-C(=O)RD、-OC(=O)RD、-OC(=O)ORD、-OC(=O)NRDRD、-NRDC(=O)RD、またはC1~C6アルキルである、請求項145から149のいずれか一項に記載の化合物。
- 各R20Dが独立して、ハロゲン、-CN、-ORD、またはC1~C6アルキルである、請求項145から149または151のいずれか一項に記載の化合物。
- mDが、0または1である、請求項145から149または151から152のいずれか一項に記載の化合物。
- mDが、0である、請求項145から153のいずれか一項に記載の化合物。
- 各RDが、独立して、Hまたは-CH3である、請求項145から155のいずれか一項に記載の化合物。
- 各RDが、独立して、Hである、請求項145から156のいずれか一項に記載の化合物。
- 各RDが独立して、水素、-C(=O)C1~C6アルキル、-C(=O)OC1~C6アルキル、またはC1~C6アルキルであり、ここで、各RDの各アルキルは置換または非置換である、請求項145から154または158のいずれか一項に記載の化合物。
- 各RDおよびRDが、独立して、Hまたは-CH3である、請求項145から154または158から159のいずれか一項に記載の化合物。
- R7DおよびR8Dが、それぞれ独立して、Hまたは-CH3である、請求項145から161のいずれか一項に記載の化合物。
- R7DおよびR8Dが、それぞれ独立して、Hである、請求項145から162のいずれか一項に記載の化合物。
- 各R9Dが、独立して、ハロゲン、-CN、-ORD、-NRDRD、-C(=O)RD、-OC(=O)RD、-OC(=O)ORD、-C(=O)NRDRD、-NRDC(=O)RD、またはC1~C6アルキルである、請求項145から163のいずれか一項に記載の化合物。
- 各R9Dが、独立して、ハロゲン、-CN、-ORD、またはC1~C6アルキルである、請求項145から164のいずれか一項に記載の化合物。
- pDが、0または1である、請求項145から165のいずれか一項に記載の化合物。
- pDが、0である、請求項145から166のいずれか一項に記載の化合物。
- 式(VE):
(式中、
R1EはH、ニトリル、またはハロゲンであり;
R2Eは、ハロゲン、ニトリル、メチル、シクロプロピル、または-CF3であり;
R3Eは、ハロゲン、
であり;
R4Eは、1つまたは複数の-OR35Eで置換されたアリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、
であり;
R5EおよびR6Eは、それぞれ独立して、HまたはC1~C6アルキルであり;
各R7Eは独立して、ハロゲン、-CN、-ORE、-S(=O)2RE、-NRERE、-S(=O)2NRERE、-C(=O)RE、-OC(=O)RE、-C(=O)ORE、-OC(=O)ORE、-C(=O)NRERE、-OC(=O)NRERE、-NREC(=O)NRERE、-NREC(=O)RE、C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル、またはC1~C6ヒドロキシアルキルであり;
pEは、0~3の整数であり;
R31EはH、C1~C6アルキル、またはシクロアルキルであり;
R32EおよびR33Eは、それぞれ独立して、H、置換もしくは非置換C1~C6アルキル、またはシクロアルキルであり;
R34EはH、C1~C6アルキル、またはシクロアルキルであり;
各R35Eは、独立して、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルであり;
各REは、独立して、水素、C1~C6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;ここで、前記アルキル、前記シクロアルキル、前記ヘテロシクロアルキル、前記アリール、および前記ヘテロアリールは、1つもしくは複数のハロゲン、-OH、-NH2、置換アミノ、シクロアルキル、オキソ、またはC1~C6アルキルで独立して任意選択で置換されており;
R3Eが、
である場合、R2Eは、Brではなく;
R3Eが、
である場合、R2Eは、Clではなく、R4Eは、
ではない)
の構造を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩。 - R1Eが、HまたはFである、請求項169に記載の化合物。
- R1Eが、Hである、請求項169または170に記載の化合物。
- R2Eが、Cl、Br、または-CF3である、請求項169から171のいずれか一項に記載の化合物。
- R2Eが、Brまたは-CF3である、請求項169から172のいずれか一項に記載の化合物。
- R3Eが、-SR31Eである、請求項169から173のいずれか一項に記載の化合物。
- R3Eが、-SH、-SCH3、または-SCH2CH3である、請求項169から174のいずれか一項に記載の化合物。
- R3Eが、-SCH3である、請求項169から175のいずれか一項に記載の化合物。
- R5EおよびR6Eが、それぞれ独立して、Hまたは-CH3である、請求項169から182のいずれか一項に記載の化合物。
- R5EおよびR6Eが、それぞれ独立して、Hである、請求項169から183のいずれか一項に記載の化合物。
- 各R7Eが独立して、ハロゲン、-CN、-ORE、-NRERE、-C(=O)RE、-OC(=O)RE、-C(=O)ORE、-C(=O)NRERE、またはC1~C6アルキルである、請求項169から184のいずれか一項に記載の化合物。
- 各R7Eが独立して、ハロゲン、-ORE、-OC(=O)RE、またはC1~C6アルキルである、請求項169から185のいずれか一項に記載の化合物。
- 各R7Eが、独立して、ハロゲンまたは-OCH3である、請求項169から186のいずれか一項に記載の化合物。
- pEが、0または1である、請求項169から187のいずれか一項に記載の化合物。
- pEが、0である、請求項169から188のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項1から190のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
- ULK1媒介性疾患の処置を必要とする対象においてULK1媒介性疾患を処置する方法であって、請求項1から190のいずれか一項に記載の化合物または請求項191に記載の医薬組成物を、前記対象に投与することを含む、前記方法。
- 前記ULK1媒介性疾患が、異常なオートファジーを特徴とする、請求項192に記載の方法。
- 前記異常なオートファジーが、治療的に誘発されたものである、請求項193に記載の方法。
- 前記疾患ががんである、請求項192から194のいずれか一項に記載の方法。
- 前記がんが、肺がん、乳がん、または膵臓がんである、請求項195に記載の方法。
- 前記肺がんが非小細胞肺がんであり、前記乳がんがトリプルネガティブ乳がんであり、または前記膵臓がんが膵管腺癌である、請求項196に記載の方法。
- 前記疾患が、結節性硬化症(TSC)またはリンパ管平滑筋腫症(lymphangioleiomyomatosis)(LAM)である、請求項192から194のいずれか一項に記載の方法。
- 前記化合物が追加の治療剤と同時投与される、請求項192から198のいずれか一項に記載の方法。
- 標準治療薬が、mTOR阻害剤、カルボプラチン、MEK阻害剤、またはPARP阻害剤である、請求項199に記載の方法。
- 前記追加の治療剤が、標準治療薬である、請求項199から200のいずれか一項に記載の方法。
- 前記化合物または医薬組成物を投与することにより、前記対象においてATG13が分解される、請求項192から201のいずれか一項に記載の方法。
- ULK1媒介性疾患の処置のための医薬の調製における、請求項1から190のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- ULK1媒介性疾患の処置に使用するための、請求項1から190のいずれか一項に記載の化合物。
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