ES2617619T3

ES2617619T3 - Combinaciones de fármacos que comprenden un inhibidor de DGAT y un agonista de PPAR

Info

Publication number: ES2617619T3
Application number: ES09757551.8T
Authority: ES
Inventors: Joannes Theodorus Maria Linders; Peter Walter Maria Roevens; Brian Joel Hrupka
Original assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Current assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Priority date: 2008-06-05
Filing date: 2009-06-03
Publication date: 2017-06-19
Anticipated expiration: 2029-06-03
Also published as: JP5579170B2; TW201014846A; TWI460175B; WO2009147170A2; US9107946B2; US20110112111A1; US9724418B2; US20150320741A1; CA2725933C; US20180028660A1; PE20140572A1; UY31863A; EP2296659B1; AR073450A1; AU2009253892A1; WO2009147170A3; JP2011522000A; AU2009253892B2; PE20100083A1; EP2296659A2

Abstract

Una combinación de un agonista de PPAR-α y un inhibidor de DGAT en la que el inhibidor de DGAT está seleccionado de un compuesto que tiene la fórmula**Fórmula** que incluye cualquier forma estereoquímicamente isomérica del mismo, en la que A representa CH o N; la línea de puntos representa un enlace opcional en caso de que A represente un átomo de carbono; X representa -NRx-C(>=O)-; -Z-C(>=O)-; -Z-NRx-C(>=O)-; -S(>=O)p-; -C(>=S)-; -NRx-C(>=S)-; -Z-C(>=S)-; -Z-NRx-C(>=S)- ; -O-C(>=O)-; -C(>=O)-C(>=O)-; Z representa un radical divalente seleccionado de alcano C1-6-diílo, alqueno C2-6-díilo o alquino C2-6-díilo; en el que cada uno de dicho alcano C1-6-diílo, alqueno C2-6-díilo o alquino C2-6-díilo puede estar opcionalmente sustituido con hidroxilo o amino; y en el que dos átomos de hidrógeno unidos al mismo átomo de carbono en alcano C1-6-diílo pueden sustituirse opcionalmente con alcano C1-6-diílo; Rx representa hidrógeno o alquilo C1-4; R1 representa un heterociclo monocíclico de 5 miembros que contiene al menos 2 heteroátomos; un heterociclo monocíclico aromático de 6 miembros; o un heterociclo de 5 miembros que contiene al menos 2 heteroátomos condensados con fenilo, ciclohexilo o un heterociclo de 5 o 6 miembros; en el que cada uno de dichos heterociclos puede estar opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente, en particular uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, estando cada sustituyente independientemente seleccionado de hidroxilo; oxo; carboxilo; halógeno; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con carboxilo, alquiloxi C1-4-carbonilo o aril-C(>=O)-; hidroxialquilo C1-6 opcionalmente sustituido con arilo o aril-C(>=O)-; polihaloalquilo C1-6; alquiloxi C1-6 opcionalmente sustituido con alquiloxi C1-4; alquiltio C1-6; polihaloalquiloxi C1-6; alquiloxi C1-6-carbonilo en el que alquilo C1-6 puede estar opcionalmente sustituido con arilo; ciano; aminocarbonilo; mono- o di(alquil C1-4)-aminocarbonilo; alquil C1-6-carbonilo; amino; mono- o di(alquil C1-6)amino; R5R4N-alquilo C1-6; cicloalquil C3-6-NRx-; aril-NRx-; Het-NRx-; cicloalquil C3-6-alquil C1-4-NRx-; arilalquil C1-4-NRx-; Het-alquil C1-4-NRx-; -S(>=O)p-alquilo C1-4; cicloalquilo C3-6; cicloalquil C3-6-alquilo C1-4; cicloalquil C3-6-C(>=O)-; arilo; ariloxi; arilalquilo C1-4; aril-C(>=O)-; aril-C(>=O)-alquilo C1-4; Het; Het-alquilo C1-4; Het-C(>=O)-; Het-C(>=O)-alquilo C1-4; Het-O-; R2 representa R3; R3 representa cicloalquilo C3-6, fenilo, naftalenilo, 2,3-dihidro-1,4-benzodioxinilo, 1,3-benzodioxolilo, 2,3- dihidrobenzofuranilo o un heterociclo aromático de 6 miembros que contiene 1 o 2 átomos de N, en el que dicho cicloalquilo C3-6, fenilo, naftalenilo, 2,3-dihidro-1,4-benzodioxinilo, 1,3-benzodioxolilo, 2,3- dihidrobenzofuranilo o heterociclo aromático de 6 miembros puede estar opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente, en particular uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, cada sustituyente independientemente seleccionado de hidroxilo; carboxilo; halógeno; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hidroxi; polihaloalquilo C1-6; alquiloxi C1-6 opcionalmente sustituido con alquiloxi C1-4; alquiltio C1-6; polihaloalquiloxi C1-6; alquiloxi C1-6-carbonilo en el que alquilo C1-6 puede estar opcionalmente sustituido con arilo; ciano; alquil C1-6-carbonilo; nitro; amino; mono- o di(alquil C1-4)amino; alquil C1-4-carbonilamino; -S(>=O)p-alquilo C1-4; R5R4N-C(>=O)-; R5R4N-alquilo C1-6; cicloalquilo C3-6; cicloalquil C3-6-alquilo C1-4; cicloalquil C3-6-C(>=O)-; arilo; ariloxi; arilalquilo C1-4; aril-C(>=O)-alquilo C1-4; aril-C(>=O)-; Het; Het-alquilo C1-4; Het-C(>=O)-alquilo C1-4; Het- C(>=O)-; Het-O-; R4 representa hidrógeno; alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con hidroxilo o alquiloxi C1-4; R7R6N-alquilo C1-4; alquiloxi C1-4; Het; arilo; R7R6N-C(>=O)-alquilo C1-4; R5 representa hidrógeno o alquilo C1-4; R6 representa hidrógeno; alquilo C1-4; alquil C1-4-carbonilo; R7 representa hidrógeno o alquilo C1-4; o R6 y R7 pueden tomarse conjuntamente con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo de 5, 6 o 7 miembros monocíclico saturado que puede contener además uno o más heteroátomos seleccionados de O, S, S(>=O)p o N; y cuyo heterociclo puede estar opcionalmente sustituido con alquilo C1-4; R8 representa hidrógeno, halógeno, alquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido con hidroxilo; arilo representa fenilo o fenilo sustituido con al menos un sustituyente, en particular uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, estando cada sustituyente independientemente seleccionado de hidroxilo; carboxilo; halógeno; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con alquiloxi C1-4, amino o mono- o di(alquil C1-4)amino; polihaloalquilo C1-6; alquiloxi C1-6 opcionalmente sustituido con alquiloxi C1-4; alquiltio C1-6; polihaloalquiloxi C1-6; alquiloxi C1-6- carbonilo; ciano; aminocarbonilo; mono- o di(alquil C1-4)aminocarbonilo; alquil C1-6-carbonilo; nitro; amino; mono- o di(alquil C1-4)amino; -S(>=O)p-alquilo C1-4; Het representa un heterociclo no aromático o aromático monocíclico que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, S, S(>=O)p o N; o un heterociclo no aromático o aromático bicíclico o tricíclico que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, S, S(>=O)p o N; estando dicho heterociclo monocíclico o dicho heterociclo bi- o tricíclico opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente, en particular uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, estando cada sustituyente independientemente seleccionado de hidroxilo; oxo; carboxilo; halógeno; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con alquiloxi C1-4, amino o mono- o di(alquil C1- 4)amino; polihaloalquilo C1-6; alquiloxi C1-6 opcionalmente sustituido con alquiloxi C1-4; alquiltio C1-6; polihaloalquiloxi C1-6; alquiloxi C1-6-carbonilo; ciano; aminocarbonilo; mono- o di(alquil C1-4)aminocarbonilo; alquil C1-6-carbonilo; nitro; amino; mono- o di(alquil C1-4)amino; -S(>=O)p-alquilo C1-4 p representa 1 o 2; un N-óxido del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo; un compuesto que tiene la fórmula**Fórmula** que incluye cualquier forma estereoquímicamente isomérica del mismo, en la que A representa CH o N; la línea de puntos representa un enlace opcional en caso de que A represente un átomo de carbono; X representa -O-C(>=O)-; -C(>=O)-C(>=O)-; -NRx-C(>=O)-; -Z-C(>=O)-; -Z-NRx-C(>=O)-; -C(>=O)-Z-; -NRx-C(>=O)-Z-; - C(>=S)-; -S(>=O)p-; -NRx-C(>=S)-; -Z-C(>=S)-; -Z-NRx-C(>=S)-; -C(>=S)-Z-; -NRx-C(>=S)-Z-; Z representa un radical divalente seleccionado de alcano C1-6-diílo, alqueno C2-6-díilo o alquino C2-6-díilo; en el que cada uno de dicho alcano C1-6-diílo, alqueno C2-6-díilo o alquino C2-6-díilo puede estar opcionalmente sustituido con hidroxilo o amino; y en el que dos átomos de hidrógeno unidos al mismo átomo de carbono en alcano C1-6-diílo pueden sustituirse opcionalmente con alcano C1-6-diílo; Rx representa hidrógeno o alquilo C1-4; Y representa -C(>=O)-NRx- o -NRx-C(>=O)-; R1 representa adamantanilo, cicloalquilo C3-6; arilo1 o Het1; R2 representa hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-6, fenilo, naftalenilo, 2,3-dihidro-1,4- benzodioxinilo, 1,3-benzodioxolilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo o un heterociclo aromático de 6 miembros que contiene 1 o 2 átomos de N, en la que dicho cicloalquilo C3-6, fenilo, naftalenilo, 2,3-dihidro-1,4-benzodioxinilo, 1,3-benzodioxolilo o heterociclo aromático de 6 miembros que contiene 1 o 2 átomos de N puede estar opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente, en particular uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, cada sustituyente independientemente seleccionado de hidroxilo; carboxilo; halógeno; alquilo C1- 6 opcionalmente sustituido con hidroxi; polihaloalquilo C1-6; alquiloxi C1-6 opcionalmente sustituido con alquiloxi C1-4; alquiltio C1-6; polihalo-alquiloxi C1-6; alquiloxi C1-6-carbonilo en el que alquilo C1-6 puede estar opcionalmente sustituido con arilo; ciano; alquil C1-6-carbonilo; nitro; amino; mono- o di(alquil C1-4)amino; alquil C1-4- carbonilamino; -S(>=O)p-alquilo C1-4; R4R3N-C(>=O)-; R4R3N-alquilo C1-6; cicloalquilo C3-6; cicloalquil C3-6-alquilo C1-4; cicloalquil C3-6-C(>=O)-; arilo; ariloxi; arilalquilo C1-4; aril-C(>=O)-alquilo C1-4; aril-C(>=O)-; Het; Het-alquilo C1-4; Het-C(>=O)-alquilo C1-4; Het-C(>=O)-; Het-O-; R3 representa hidrógeno; alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con hidroxilo o alquiloxi C1-4; R6R5N-alquilo C1-4; alquiloxi C1-4; Het; Het-alquilo C1-4; arilo; R6R5N-C(>=O)-alquilo C1-4; R4 representa hidrógeno o alquilo C1-4; R5 representa hidrógeno; alquilo C1-4; alquil C1-4-carbonilo; R6 representa hidrógeno o alquilo C1-4; o

Description

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Het1 representa un heterociclo no aromático o aromático monocíclico que contiene al menos un heteroátomo cada uno independientemente seleccionado de O, S, S(=O)p o N; o un heterociclo no aromático o aromático bicíclico o tricíclico que contiene al menos un heteroátomo cada uno independientemente seleccionado de O, S, S(=O)p o N; estando dicho heterociclo monocíclico o dicho heterociclo bi-o tricíclico opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente, en particular uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, estando cada sustituyente independientemente seleccionado de hidroxilo; oxo; carboxilo; halógeno; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con aril-C(=O)-; hidroxialquilo C1-6 opcionalmente sustituido con arilo o aril-C(=O)-; polihaloalquilo C1-6; alquiloxi C1-6 opcionalmente sustituido con alquiloxi C1-4; alquiltio C1-6;

polihaloalquiloxi C1-6; alquiloxi C1-6-carbonilo en el que alquilo C1-6 puede estar opcionalmente sustituido con arilo; ciano; aminocarbonilo; mono-o di(alquil C1-4)aminocarbonilo; alquil C1-6-carbonilo; nitro; amino; mono

o di(alquil C1-6)amino; R4R3N-alquilo C1-6; cicloalquil C3-6-NRx-; aril-NRx-; Het-NRx-; cicloalquil C3-6-alquil C1-4-NRx-; arilalquil C1-4-NRx-; Het-alquil C1-4-NRx-; -S(=O)p-alquilo C1-4; cicloalquilo C3-6; cicloalquil C3-6-alquilo C1-4; cicloalquil C3-6-C(=O)-; arilo; ariloxi; arilalquilo C1-4; aril-C(=O)-alquilo C1-4; aril-C(=O)-; Het; Het-alquilo C1-4; Het-C(=O)-alquilo C1-4; Het-C(=O)-; Het-O-;

p representa 1 o 2;

un N-óxido del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo;

o

d) un compuesto que tiene la fórmula

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que incluye cualquier forma estereoquímicamente isomérica del mismo, en la que

A representa CH o N;

la línea de puntos representa un enlace opcional en caso de que A represente un átomo de carbono;

X representa -C(=O)-; -O-C(=O)-; -C(=O)-C(=O)-; -NRx-C(=O)-; -Z1-C(=O)-; -Z1-NRxC(=O)-; -C(=O)-Z1-; NRx-C(=O)-Z1-; -S(=O)p-; -C(=S)-; -NRx-C(=S)-; -Z1-C(=S)-; -Z1-NRxC(=S)-; -C(=S)-Z1-; -NRx-C(=S)-Z1-;

Z1 representa un radical divalente seleccionado de alcano C1-6-diílo, alqueno C2-6-díilo o alquino C2-6-díilo; en el que cada uno de dicho alcano C1-6-diílo, alqueno C2-6-díilo o alquino C2-6-díilo puede estar opcionalmente sustituido con hidroxilo o amino; y en el que dos átomos de hidrógeno unidos al mismo átomo de carbono en alcano C1-6-diílo pueden sustituirse opcionalmente con alcano C1-6-diílo;

Y representa NRx-C(=O)-Z2-; -NRx-C(=O)-Z2-NRy-; -NRx-C(=O)-Z2-NRy-C(=O)-; -NRx-C(=O)-Z2-NRy-C(=O)-O-; -NRx-C(=O)-Z2-O-; -NRx-C(=O)-Z2-O-C(=O)-; -NRx-C(=O)-Z2-C(=O)-; -NRx-C(=O)-Z2-C(=O)-O-; -NRx-C(=O)-O-Z2-C(=O)-; -NRx-C(=O)-O-Z2-C(=O)-O-; -NRx-C(=O)-O-Z2-O-C(=O)-; -NRx-C(=O)-Z2-C(=O)-NRy-; -NRx-C(=O)-Z2-NRy-C(=O)-NRy-; -C(=O)-Z2-; -C(=O)-Z2-O-; -C(=O)-NRx-Z2-; -C(=O)-NRx-Z2-O-; -C(=O)-NRxZ2-C(=O)-O-; -C(=O)-NRx-Z2-O-C(=O)-; -C(=O)-NRx-O-Z2-; -C(=O)-NRx-Z2-NRy-; -C(=O)-NRx-Z2-NRy-C(=O)-; -C(=O)-NRx-Z2-NRy-C(=O)-O-;

Z2 representa un radical divalente seleccionado de alcano C1-6-diílo, alqueno C2-6-díilo o alquino C2-6-díilo; en el que cada uno de dicho alcano C1-6-diílo, alqueno C2-6-díilo o alquino C2-6-díilo puede estar opcionalmente sustituido con alquiloxi C1-4, alquiltio C1-4, hidroxilo, ciano o arilo; y en el que dos átomos de hidrógeno unidos al mismo átomo de carbono en la definición de Z2 pueden sustituirse opcionalmente con alcano C1-6-diílo;

Rx representa hidrógeno o alquilo C1-4;

Ry representa hidrógeno; alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con cicloalquilo C3-6 o arilo o Het; alquenilo C2-4; o -S(=O)p-arilo;

R1 representa alquilo C1-12 opcionalmente sustituido con ciano, alquiloxi C1-4, alquiloxi C1-4-alquiloxi C1-4, cicloalquilo C3-6 o arilo; alquenilo C2-6; alquinilo C2-6; cicloalquilo C3-6; adamantanilo; arilo1; aril1-alquilo C1-6; Het1; o Het1-alquilo C1-6; a condición de que cuando Y represente -NRx-C(=O)-Z2-; -NRx-C(=O)-Z2-NRy; NRxC(=O)-Z2-C(=O)-NRy-; -C(=O)-Z2-; -NRxC(=O)-Z2-NRy-C(=O)-NRy-; -C(=O)-NRx-Z2-; -C(=O)-NRx-O-Z2-; o -C(=O)-NRx-Z2-NRy-; entonces R1 puede también representar hidrógeno;

R2 representa hidrógeno, alquilo C1-12, alquenilo C2-6 o R3; 8

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4-[4-[[4-[(4-acetil-1-piperazinil)metil]-2,6-diclorofenil]acetil]-1-piperazinil]-N-[[3-(1-pirrolidinil)fenil]metil]

benzamida (compuesto 361 Clase D);

4-[4-[[2,6-dicloro-4-[[4-(metilsulfonil)-1-piperazinil]metil]fenil]acetil]-1-piperazinil]-N-[[3-(1-pirrolidinil)fenil]metil]

benzamida (compuesto 363 Clase D);

4-[4-[[4-[(4-acetil-1-piperazinil)metil]-2,6-diclorofenil]acetil]-1-piperazinil]-N-[(3,5-dimetoxifenil)metil]-benzamida

(compuesto 362 Clase D);

4-[4-[[2,6-dicloro-4-[[4-(metilsulfonil)-1-piperazinil]metil]fenil]acetil]-1-piperazinil]-N-[3-(1-pirrolidinil)fenil]

benzamida (compuesto 150 Clase C);

4-[4-[[4-[(4-acetil-1-piperazinil)metil]-2,6-diclorofenil]acetil]-1-piperazinil]-N-[3-(1-pirrolidinil)fenil]-benzamida

(compuesto 149 Clase C);

4-[4-[[2,6-dicloro-4-[(4-etil-1-piperazinil)metil]fenil]acetil]-1-piperazinil]-N-[3-(1-pirrolidinil)fenil]-benzamida

(compuesto 148 Clase C);

que incluyen cualquier forma estereoquímicamente isomérica de los mismos;

N-óxidos de los mismos, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos o solvatos de los mismos.

En lo sucesivo, los compuestos novedosos como se definen en la lista anterior (compuestos 147 a 152 de la Clase C, y compuestos 353 a 364 de la Clase D; que incluyen cualquier forma estereoquímicamente isomérica de los mismos; N-óxidos de los mismos, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos o solvatos de los mismos), se indican como compuestos del grupo Q.

La presente invención se refiere además al novedoso compuesto 4-[4-[[2,6-dicloro-4-(1-pirrolidinilmetil)fenil]acetil]-1piperazinil]-N-[(3,5-dimetoxifenil)metil]-benzamida (compuesto 358 Clase D); que incluye cualquier forma estereoquímicamente isomérica del mismo; N-óxidos del mismo, sales farmacéuticamente aceptables del mismo o solvatos del mismo.

La presente invención también se refiere a un compuesto del grupo Q para su uso como un medicamento.

La presente invención también se refiere a un compuesto del grupo Q para la prevención o el tratamiento de una enfermedad mediada por DGAT, en particular la presente invención se refiere a un compuesto del grupo Q para la prevención o el tratamiento de una enfermedad que puede beneficiarse de la inhibición de DGAT, en particular para el tratamiento de una enfermedad que puede beneficiarse de la inhibición de DGAT, en particular DGAT1.

La presente invención también se refiere a un compuesto del grupo Q para la prevención o el tratamiento, en particular para el tratamiento, de una enfermedad que puede beneficiarse de niveles elevados de una o más hormonas de la saciedad, en particular GLP-1.

La presente invención también se refiere al uso de un compuesto del grupo Q para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención, en particular el tratamiento, de las enfermedades o afecciones anteriormente mencionadas.

En una realización, la presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un vehículo farmacéuticamente aceptable, y como principio activo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto del grupo Q.

La presente invención se describirá ahora adicionalmente. En los siguientes pasajes se definen en más detalle diferentes aspectos de la invención.

Descripción detallada

Todos los términos usados deben interpretarse según las siguientes definiciones, a menos que el contexto indique de otro modo. En general, los términos son válidos para los compuestos de la Clase B, Clase C y Clase D, a menos que se indique que una cierta definición para un término es solo válida para una cierta clase o subconjunto de clases.

Como se usa anteriormente en este documento o en lo sucesivo, alquilo C0-3 como grupo o parte de un grupo define radicales de hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada que tienen de 0 (entonces representa un enlace directo) a 3 átomos de carbono tales como metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo; alquilo C1-2 como un grupo o parte de un grupo define radicales de hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada que tienen 1 o 2 átomos de carbono tales como metilo, etilo; alquilo C1-4 como grupo o parte de un grupo define radicales de hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 4 átomos de carbono tales como metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo, butilo; alquilo C1-5 como grupo o parte de un grupo define radicales de hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 5 átomos de carbono tales como el grupo definido para alquilo C1-4 y pentilo, 2-metilbutilo y

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opcionalmente sustituido con alquiloxi C1-4; alquiltio C1-6; polihalo-alquiloxi C1-6; alquiloxi C1-6-carbonilo en el que alquilo C1-6 puede estar opcionalmente sustituido con arilo; ciano; aminocarbonilo; mono-o di(alquil C14)aminocarbonilo; alquil C1-6-carbonilo; amino; mono-o di(alquil C1-6)amino; R6R5N-alquilo C1-6; cicloalquil C3-6-NRx-; aril-NRx-; Het-NRx-; cicloalquil C3-6-alquil C1-4-NRx-; arilalquil C1-4-NRx-; Het-alquil C1-4-NRx-; -S(=O)p-alquilo C1-4; cicloalquilo C3-6; cicloalquil C3-6-alquilo C1-4; cicloalquil C3-6-C(=O)-; arilo; ariloxi; arilalquilo C1-4; aril-C(=O)-; arilC(=O)-alquilo C1-4; Het; Het-alquilo C1-4; Het-C(=O)-; Het-C(=O)-alquilo C1-4; Het-O-.

Ejemplos de un heterociclo aromático de 6 miembros que contiene 1 o 2 átomos de N en la definición de R3 (Clase B y Clase D) y R2 (Clase C) son piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo.

Cuando cualquier variable se produce más de una vez en cualquier constituyente (por ejemplo arilo, Het), cada definición es independiente.

El término Het o Het1 pretende incluir todas las posibles formas isoméricas de los heterociclos, por ejemplo, pirrolilo comprende 1H-pirrolilo y 2H-pirrolilo.

El término R1 (en la Clase B) pretende incluir todas las posibles formas isoméricas de los heterociclos, por ejemplo, pirrolilo comprende 1H-pirrolilo y 2H-pirrolilo.

Los carbociclos o heterociclos cubiertos por los términos arilo, Het, arilo1, Het1, R1 (en la Clase B) o R3 (en la Clase B, Clase C o Clase D) pueden unirse al resto de la molécula de fórmula (I) de la Clase B, Clase C o Clase D mediante cualquier carbono del anillo o heteroátomo según convenga, si no se especifica de otro modo. Así, por ejemplo, cuando el heterociclo es imidazolilo, puede ser 1-imidazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo y similares, o cuando el carbociclo es naftalenilo, puede ser 1-naftalenilo, 2-naftalenilo y similares.

Las líneas dibujadas desde los sustituyentes en los sistemas de anillos indican que el enlace puede unirse a cualquiera de los átomos de anillo adecuados.

Cuando X se define como, por ejemplo, -NRX-C(=O)-, esto significa que el nitrógeno de NRx está unido al sustituyente R2 y el átomo de carbono de C(=O) está unido al nitrógeno del anillo

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Así, la parte izquierda del radical divalente en la definición de X está unida al sustituyente R2 y la parte derecha del radical divalente en la definición de X está unida al resto de anillo

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Cuando Y se define, por ejemplo, como -NRx-C(=O)-en la Clase C, esto significa que el nitrógeno de NRx está unido al resto fenilo y el átomo de carbono de C(=O) está unido al sustituyente R1. Así, la parte izquierda del radical divalente en la definición de Y está unida al resto fenilo y la parte derecha del radical divalente en la definición de Y está unida al sustituyente R1.

Cuando Y se define como por ejemplo -NRx-C(=O)-Z2-en la Clase D, esto significa que el nitrógeno de NRx está unido al anillo de fenilo y Z2 está unido al sustituyente R1. Así, la parte izquierda del radical divalente en la definición de Y está unida al anillo de fenilo y la parte derecha del radical divalente en la definición de Y está unida al sustituyente R1.

Algunos de los compuestos de la Clase B, Clase C o Clase D también pueden existir en su forma tautómera. Tales formas, aunque no explícitamente indicadas en la fórmula anterior, pretenden estar incluidas dentro del alcance de la presente invención.

Siempre que se usa anteriormente en este documento o en lo sucesivo que los sustituyentes pueden seleccionarse cada uno independientemente de una lista de numerosas definiciones, tales como por ejemplo para R4 y R5 en la Clase B y Clase D, y R3 y R4 en la Clase C, están previstas todas las posibles combinaciones que son químicamente posibles.

Para uso terapéutico, sales de los compuestos de la Clase B, Clase C o Clase D son aquellas en las que el contraión es farmacéuticamente aceptable. Sin embargo, sales de ácidos y bases que son no farmacéuticamente aceptables pueden también encontrar uso, por ejemplo, en la preparación o purificación de un compuesto farmacéuticamente aceptable. Todas las sales, tanto farmacéuticamente aceptables como no, están incluidas dentro del ámbito de la presente invención.

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que incluyen cualquier forma estereoquímicamente isomérica de los mismos, en la que

A representa CH o N;

X representa -NRx-C(=O)-; -Z-C(=O)-; -Z-NRx-C(=O)-; -S(=O)p-; -C(=S)-; -NRx-C(=S)-; -Z-C(=S)-; -Z-NRx-C(=S);

Z representa un radical divalente seleccionado de alcano C1-6-diílo, alqueno C2-6-díilo o alquino C2-6-díilo; en el que cada uno de dicho alcano C1-6-diílo, alqueno C2-6-díilo o alquino C2-6-díilo puede estar opcionalmente sustituido con hidroxilo;

Rx representa hidrógeno o alquilo C1-4;

R1 representa un heterociclo monocíclico de 5 miembros que contiene al menos 2 heteroátomos; un heterociclo monocíclico aromático de 6 miembros; o un heterociclo de 5 miembros que contiene al menos 2 heteroátomos condensados con fenilo, ciclohexilo o un heterociclo de 5 o 6 miembros; en el que cada uno de dichos heterociclos puede estar opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente, en particular uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, estando cada sustituyente independientemente seleccionado de hidroxilo; oxo; carboxilo; halógeno; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con aril-C(=O)-; hidroxialquilo C1-6 opcionalmente sustituido con arilo o aril-C(=O)-; polihaloalquilo C1-6; alquiloxi C1-6 opcionalmente sustituido con alquiloxi C1-4; alquiltio C1-6; polihaloalquiloxi C1-6; alquiloxi C1-6-carbonilo en el que alquilo C1-6 puede estar opcionalmente sustituido con arilo; ciano; aminocarbonilo; mono-o di(alquil C1-4)aminocarbonilo; alquil C1-6-carbonilo; nitro; amino; mono-o di(alquil C1-6)amino; cicloalquil C3-6-NRx-; aril-NRx-; Het-NRx-; cicloalquil C3-6-alquil C1-4-NRx-; arilalquil C1-4-NRx-; Het-alquil C1-4-NRx-; -S(=O)p-alquilo C1-4; cicloalquilo C3-6; cicloalquil C3-6-alquilo C1-4; cicloalquil C3-6-C(=O)-; arilo; ariloxi; arilalquilo C1-4; aril-C(=O)-; Het; Het-alquilo C1-4; Het-C(=O)-; Het-O-;

R2 representa R3;

R3 representa cicloalquilo C3-6, fenilo, naftalenilo, 2,3-dihidro-1,4-benzodioxinilo, 1,3-benzodioxolilo, en el que dicho cicloalquilo C3-6, fenilo, naftalenilo, 2,3-dihidro-1,4-benzodioxinilo, 1,3-benzodioxolilo puede estar opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente, en particular uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, cada sustituyente independientemente seleccionado de hidroxilo; carboxilo; halógeno; alquilo C16 opcionalmente sustituido con hidroxi; polihaloalquilo C1-6; alquiloxi C1-6 opcionalmente sustituido con alquiloxi C1-4; alquiltio C1-6; polihalo-alquiloxi C1-6; alquiloxi C1-6-carbonilo en el que alquilo C1-6 puede estar opcionalmente sustituido con arilo; ciano; alquil C1-6-carbonilo; nitro; amino; mono-o di(alquil C1-4)amino; S(=O)p-alquilo C1-4; R5R4N-C(=O)-; R5R4N-alquilo C1-6; cicloalquilo C3-6; cicloalquil C3-6-alquilo C1-4; cicloalquil C3-6-C(=O)-; arilo; ariloxi; arilalquilo C1-4; aril-C(=O)-; Het; Het-alquilo C1-4; Het-C(=O)-; Het-O-;

R4 representa hidrógeno; alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con hidroxilo o alquiloxi C1-4; R7R6N-alquilo C1-4; alquiloxi C1-4; Het; arilo; R7R6N-C(=O)-alquilo C1-4;

R5 representa hidrógeno o alquilo C1-4;

R6 representa hidrógeno; alquilo C1-4; alquil C1-4-carbonilo;

R7 representa hidrógeno o alquilo C1-4; o

R6 y R7 pueden tomarse conjuntamente con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo de 5, 6

o 7 miembros monocíclico saturado que puede contener además uno o más heteroátomos seleccionados de O, S, S(=O)p o N; y cuyo heterociclo puede estar opcionalmente sustituido con alquilo C1-4;

arilo representa fenilo o fenilo sustituido con al menos un sustituyente, en particular uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, estando cada sustituyente independientemente seleccionado de hidroxilo; carboxilo; halógeno; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con alquiloxi C1-4, amino o mono-o di(alquil C1-4)amino; polihaloalquilo C1-6; alquiloxi C1-6 opcionalmente sustituido con alquiloxi C1-4; alquiltio C1-6; polihaloalquiloxi C1-6; alquiloxi C1-6-carbonilo; ciano; aminocarbonilo; mono-o di(alquil C1-4)aminocarbonilo; alquil C1-6-carbonilo; nitro; amino; mono-o di(alquil C1-4)amino; -S(=O)p-alquilo C1-4;

Het representa un heterociclo no aromático o aromático monocíclico que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, S, S(=O)p o N; o un heterociclo no aromático o aromático bicíclico o tricíclico que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, S, S(=O)p o N; estando dicho heterociclo monocíclico o dicho heterociclo bi-o tricíclico opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente, en particular uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, estando cada sustituyente independientemente seleccionado de hidroxilo; oxo; carboxilo; halógeno; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con alquiloxi C1-4, amino o mono-o di(alquil C14)amino; polihaloalquilo C1-6; alquiloxi C1-6 opcionalmente sustituido con alquiloxi C1-4; alquiltio C1-6; polihaloalquiloxi C1-6; alquiloxi C1-6-carbonilo; ciano; aminocarbonilo; mono-o di(alquil C1-4)aminocarbonilo; alquil C1-6-carbonilo; nitro; amino; mono-o di(alquil C1-4)amino; -S(=O)p-alquilo C1-4;

imagen17

imagen18

imagen19

l) Het representa un heterociclo no aromático o aromático monocíclico que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, S, S(=O)p o N; estando dicho heterociclo monocíclico opcionalmente sustituido con alquiloxi C1-6-carbonilo;

o

B-18) compuestos de la Clase B seleccionados de

imagen20

A: X R1 Rq

N: imagen21 H--

N: imagen22 H--

N: H--

N: imagen23 imagen24

N: imagen25

N: imagen26 HOCH2-

que incluye cualquier forma estereoquímicamente isomérica de los mismos;

un N-óxido de los mismos, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos o un solvato de los mismos.

10 Las siguientes realizaciones de la presente invención son aquellas combinaciones de un inhibidor de DGAT, más en particular un inhibidor de DGAT1 y un agonista de PPAR, en particular un agonista de PPAR-α, más en particular un fibrato, incluso más en particular fenofibrato; en las que el inhibidor de DGAT está seleccionado de compuestos de la Clase C. Realizaciones preferidas de compuestos de la Clase C son:

C-1) compuestos de la Clase C que tiene la siguiente fórmula (I)

15 que incluyen cualquier forma estereoquímicamente isomérica de los mismos, en la que A representa CH o N; la línea de puntos representa un enlace opcional en caso de que A represente un átomo de carbono; X representa -NRx-C(=O)-; -Z-C(=O)-; -Z-NRx-C(=O)-; -C(=O)-Z-; -NRx-C(=O)-Z-; -C(=S)-; -NRx-C(=S)-; -Z20 C(=S)-; -Z-NRx-C(=S)-; -C(=S)-Z-; -NRx-C(=S)-Z-; Z representa un radical divalente seleccionado de alcano C1-6-diílo, alqueno C2-6-díilo o alquino C2-6-díilo; en el que cada uno de dicho alcano C1-6-diílo, alqueno C2-6-díilo o alquino C2-6-díilo puede estar opcionalmente sustituido con hidroxilo;

imagen27

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imagen30

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imagen50

imagen51

imagen52

Entonces, la mezcla se vertió en H2O con agitación (300 ml) y esta mezcla acuosa se agitó durante 20 min. El producto se separó por filtración y se lavó con H2O (3 x). El producto se agitó en 2-propanol hirviendo (70 ml), se separó por filtración caliente, y el filtrado se dejó reposar durante 3 h (la cristalización empezó después de 5 min). El producto se separó por filtración, se lavó con 2-propanol (3 x) y se secó (50 ºC, a vacío) dando 1,12 g del compuesto

5 358 (50 %). Se obtuvo una cantidad adicional del compuesto 358 (0,481 g) mediante evaporación del filtrado y purificación del residuo por HPLC. Se evaporaron las fracciones deseadas y se cristalizaron otra vez en 2-propanol hirviendo.

Los compuestos 354, 355, 359, 360, 361, 362, 363 y 364 de la Clase D se prepararon por analogía al compuesto 353, a partir de los materiales de partida apropiados.

10 Los compuestos 356 y 357 de la Clase D se prepararon por analogía a los compuestos 152 de la Clase C, a partir de los materiales de partida apropiados.

Las tablas a continuación enumeran compuestos de la Clase B, Clase C o Clase D. Los compuestos novedosos del grupo Q (compuestos 147 a 152 de la Clase C y compuestos 353 a 364 de la Clase D) están incluidos en la Clase C y Clase D.

15 Tablas para los compuestos de la Clase B

Tabla B1:

imagen53

Comp. N.º: A X R1 Rq

1: N H-

2: N H-

3: N imagen54 H-

4: N imagen55 H-

5: N imagen56 H-

6: N H-

7: CH H-

8: N imagen57 H-

9: N imagen58 imagen59 H-

Comp. N.º: A X R1 Rq

10: N imagen60 H-

11: N imagen61 H-

12: N imagen62 H-

13: N H-

14: N imagen63 H-

15: N imagen64 imagen65 H-

16: N imagen66 H-

17: N imagen67 H-

18: N H-

19: N imagen68 imagen69 H-

20: N H-

21: N imagen70 H-

22: N H-

23: N imagen71 H-

24: N imagen72 mezcla de RR y SS H-

Comp. N.º: A X R1 Rq

25: N imagen73 H-

26: N imagen74 H-

27: N imagen75 H-

28: N H-

29: N H-

30: N imagen76 H-

31: N imagen77 H-

32: N imagen78 H-

33: N H-

34: N imagen79 imagen80 H-

35: N imagen81 H-

36: N imagen82 H-

37: N imagen83 H-

38: N imagen84 H-

39: N H-

40: N imagen85 H-

Comp. N.º: A X R1 Rq

41: N imagen86 H-

42: N H-

43: N H-

44: CH imagen87 H-

45: N imagen88 H-

46: CH imagen89 H-

47: N imagen90 imagen91 H-

48: CH imagen92 H-

49: N imagen93 H-

50: CH imagen94 H-

51: N imagen95 H-

52: N imagen96 H-

53: N imagen24

54: N imagen97

55: N imagen98

56: N imagen99 imagen100

Comp. N.º: A X R1 Rq

57: N HOOCH2-

58: N imagen101 imagen102

59: N HOOCH2-

60: N

61: N HO-

62: N imagen103 HO-

63: N imagen104 imagen105

64: N imagen106 imagen107

65: N imagen108

Tabla B2:

imagen109

Comp. N.º: X R1 R2 Sal

66: imagen110

67: imagen111 imagen112

68: imagen113

69: imagen114

70: imagen115

Comp. N.º: X R1 R2 Sal

71: imagen116 imagen117

72: imagen118 imagen119

73: imagen120 imagen121

74: imagen122 imagen123 imagen124

75: imagen125 imagen126

76: imagen127 imagen128

77

78: imagen129 imagen130

79: imagen131

80: imagen132

81: imagen133 imagen134

82: imagen135 imagen136

83: imagen137 imagen138

84: imagen139 imagen140

85: imagen141

Comp. N.º: X R1 R2 Sal

86: imagen142 imagen143

87: imagen144 imagen145 imagen146

88: imagen147 imagen148

89: imagen149 imagen150

90: imagen151 imagen152

91: imagen153 imagen154

92: imagen155 imagen156

93: imagen157 imagen158 imagen146

94: imagen159 imagen160

95: imagen161 imagen162 imagen163

96: imagen164 imagen165

97: imagen166 imagen167

98: imagen168 imagen169

99: imagen170 imagen171

Comp. N.º: X R1 R2 Sal

100: imagen172 imagen173

101: imagen174 imagen175

102: imagen176 imagen177

103: imagen178

104: imagen179 imagen180

105: imagen181

106: imagen182 imagen183

107: imagen184 imagen185 imagen186

108: imagen187 imagen188

109: imagen189 imagen190 imagen191

110: imagen192 imagen193

111: imagen194 imagen195

112: imagen196 imagen197

113: imagen198 imagen199

Comp. N.º: X R1 R2 Sal

114: imagen200 imagen201

115: imagen202 imagen203 sal de trifluoroacetato

116: imagen204 imagen205

117: imagen206 imagen207

Tablas para los compuestos de Clase C

Tabla C1:

imagen208

Comp. N.º: R1a R1b R1c

125: H H

12: H H

13: H H

4: H H

14: H H

15: H H

16: H H

17: H H

18: H H

Comp. N.º: R1a R1b R1c

19: H H

20: H H

21: H H

22: H H

23: H H

24: H H

25: H H

26: H H

27: H H

28: H H

29: H H

30: H H

31: H H

32: H H

33: H H imagen209

34: H H

35: H H

Comp. N.º: R1a R1b R1c

36: H H

127: H H

37: H H

38: H H

39: H H

40: H H

41: H H

42: H H

43: H H

44: H H

45: H H

126: H H

Tabla C2:

imagen210

Comp. N.º: A R1 Sal

46: CH trifluoroacetato

47: CH trifluoroacetato

48: CH trifluoroacetato

10: CH trifluoroacetato

Comp. N.º: A R1 Sal

49: CH trifluoroacetato

1: CH

50: CH

51: CH

52: CH

3: CH

53: CH

54: CH

55: CH

56: CH

57: CH

58: CH

59: CH

60: CH imagen211

61: CH

Comp. N.º: A R1 Sal

62: CH

63: CH

64: CH imagen212

11: N

2: N

65: N

66: N

67: N

imagen213

imagen214

imagen215

Tabla C6: Tabla C7:

imagen216

Comp. N.º: X R2 R1a R1a' R1b R1c R7

131: -CH2-C=O H H imagen217 H H

134: -CH2-C=O Cl Cl H H H

135: -CH2-NH-C=O Cl Cl H H H

133: -NH-C=O H H H -OCH3 F

130: -NH-C=O imagen218 H H imagen219 H H

147: -CH2-C=O H H imagen220 H H

148: -CH2-C=O H H imagen221 H H

149: -CH2-C=O H H imagen222 H H

150: -CH2-C=O H H imagen223 H H

151: -CH2-C=O H H imagen224 H H

Comp. N.º: X R2 R1a R1a' R1b R1c R7

152: -CH(OH)-C=O H H imagen225 H H

129: -NH-C=O H H imagen226 H H

132: -CH2-C=O H H imagen227 H H

imagen228

Comp. N.º: X R2 R1a R1b R1c

144: -NH-C=O imagen229 H H

142: -CH2-C=O H Br H

141: -CH2-C=O H H -(CH2)3CH3

139: -O-C=O imagen230 H imagen231 H

137: -NH-C=O H imagen232 H

146: -CH2-C=O H imagen233 H

145: -CH2-C=O H imagen234 H

140: -NH-C=O H imagen235 H

Comp. N.º: X R2 R1a R1b R1c

143: -NH-C=O H imagen236 H

138: -NH-C=O H imagen237 H

136: -NH-C=O H imagen238 H

Tablas para los compuestos de la Clase D

Tabla D1:

Comp. N.º 33: Comp. N.º 34

Comp. N.º 18: Comp. N.º 35

imagen239: imagen240

Comp. N.º 36: Comp. N.º 37

Comp. N.º 17: Comp. N.º 38

Comp. N.º 39: Comp. N.º 40

Comp. N.º 41: Comp. N.º 42

Comp. N.º 43: Comp. N.º 44

Comp. N.º 45: Comp. N.º 2

Comp. N.º 10: Comp. N.º 46

Comp. N.º 12: Comp. N.º 47

Comp. N.º 48: Comp. N.º 49

Comp. N.º 50: Comp. N.º 51

Comp. N.º 13: Comp. N.º 24

Comp. N.º 52: Comp. N.º 53

Comp. N.º 19; mezcla RS: Comp. N.º 54

Comp. N.º 27: Comp. N.º 55

Comp. N.º 56: Comp. N.º 57

imagen241: imagen242

Comp. N.º 189: Comp. N.º 8

Comp. N.º 3: Comp. N.º 29

Comp. N.º 58: Comp. N.º 28

Comp. N.º 59: Comp. N.º 60

Comp. N.º 61; Ej. [B6.a]: Comp. N.º 62

Comp. N.º 63: Comp. N.º 64

Comp. N.º 11: Comp. N.º 65

Comp. N.º 66: Comp. N.º 67

Comp. N.º 68: Comp. N.º 71

imagen243: imagen244

Comp. N.º 70: Comp. N.º 73

Comp. N.º 72: Comp. N.º 75

Comp. N.º 74: Comp. N.º 77

Comp. N.º 76: Comp. N.º 79

Comp. N.º 78: Comp. N.º 81

Comp. N.º 80: Comp. N.º 83

Comp. N.º 82; Ej. [B6.a]: Comp. N.º 85; Ej. [B6.a]

Comp. N.º 84: Comp. N.º 87

Comp. N.º 86: Comp. N.º 89

Comp. N.º 88: Comp. N.º 91

Comp. N.º 90: Comp. N.º 93

Comp. N.º 92: Comp. N.º 95

Comp. N.º 94: Comp. N.º 97

Comp. N.º 96: Comp. N.º 99

Comp. N.º 98: Comp. N.º 101

Comp. N.º 100: Comp. N.º 103

Comp. N.º 102: Comp. N.º 105

Comp. N.º 104: Comp. N.º 107

Comp. N.º 106: Comp. N.º 109

Comp. N.º 108: Comp. N.º 111

Comp. N.º 110: Comp. N.º 113

Comp. N.º 112: Comp. N.º 115

Comp. N.º 114: Comp. N.º 117

Comp. N.º 116: Comp. N.º 119

Comp. N.º 118: Comp. N.º 121

Comp. N.º 120: Comp. N.º 20

Comp. N.º 122: Comp. N.º 124

Comp. N.º 123: Comp. N.º 126

Comp. N.º 125: Comp. N.º 128

Comp. N.º 127: Comp. N.º 130

Comp. N.º 129: Comp. N.º 132

Comp. N.º 131: Comp. N.º 134

Comp. N.º 133: Comp. N.º 136

Comp. N.º 135: Comp. N.º 138

Comp. N.º 137: Comp. N.º 140

Comp. N.º 139: Comp. N.º 142

Comp. N.º 141: Comp. N.º 144

Comp. N.º 143: Comp. N.º 1

Comp. N.º 145: Comp. N.º 147

Comp. N.º 146: Comp. N.º 149

Comp. N.º 148: Comp. N.º 151

Comp. N.º 150: Comp. N.º 153

Comp. N.º 152: Comp. N.º 155

Comp. N.º 154: Comp. N.º 157

imagen245: imagen246

Comp. N.º 156: Comp. N.º 159

Comp. N.º 158: Comp. N.º 161

Comp. N.º 160: Comp. N.º 162

Comp. N.º 23: Comp. N.º 164

Comp. N.º 163: Comp. N.º 14

Comp. N.º 165: Comp. N.º 167

Comp. N.º 166: Comp. N.º 169

Comp. N.º 168: Comp. N.º 171

Comp. N.º 170: Comp. N.º 4

Comp. N.º 172: Comp. N.º 174

Comp. N.º 173: Comp. N.º 175

Comp. N.º 32: Comp. N.º 177

Comp. N.º 176: Comp. N.º 179

Comp. N.º 178: Comp. N.º 180

Comp. N.º 26: Comp. N.º 182

Comp. N.º 181: Comp. N.º 7

imagen247: imagen248

Comp. N.º 22: Comp. N.º 185

Comp. N.º 183: Comp. N.º 31

Comp. N.º 184: Comp. N.º 186

Comp. N.º 16: Comp. N.º 187

Comp. N.º 30: Comp. N.º 188

Comp. N.º 6: Comp. N.º 190

imagen249: imagen250

Comp. N.º 5: Comp. N.º 15

Comp. N.º 191: Comp. N.º 193

Comp. N.º 192: Comp. N.º 195

Comp. N.º 194: Comp. N.º 196

Comp. N.º 9: Comp. N.º 198

Comp. N.º 197: Comp. N.º 200

Comp. N.º 199: Comp. N.º 201

Comp. N.º 21: Comp. N.º 203

imagen251: imagen252

Comp. N.º 202: Comp. N.º 205

Comp. N.º 204: Comp. N.º 207

Comp. N.º 206: Comp. N.º 209

Comp. N.º 208: Comp. N.º 211

Comp. N.º 210: Comp. N.º 213

Comp. N.º 212: Comp. N.º 215

Comp. N.º 214: Comp. N.º 217

Comp. N.º 216: Comp. N.º 219

Comp. N.º 218: Comp. N.º 221

Comp. N.º 220: Comp. N.º 222

Comp. N.º 25: Comp. N.º 223

Comp. N.º 224: Comp. N.º 225

Comp. N.º 226: Comp. N.º 227

Comp. N.º 228: Comp. N.º 229

Comp. N.º 230: Comp. N.º 231

Comp. Nº 232: Comp. Nº 233

Comp. N.º 234: Comp. N.º 235

Comp. N.º 236: Comp. N.º 237

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Comp. N.º 238: Comp. N.º 239

Comp. N.º 240: Comp. N.º 241

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Comp. N.º 244: Comp. N.º 245

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Comp. N.º 300: Comp. N.º 301

Comp. N.º 302: Comp. N.º 303

Comp. N.º 304: Comp. N.º 305

Comp. N.º 306: Comp. N.º 307

Comp. N.º 308: Comp. N.º 309

Comp. N.º 310: Comp. N.º 311

Comp. N.º 312: Comp. N.º 313

Comp. N.º 314: Comp. N.º 315

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Comp. N.º 317: Comp. N.º 318

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Comp. N.º 322: Comp. N.º 323

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Comp. N.º 330: Comp. N.º 331

Comp. N.º 332: Comp. N.º 333

Comp. N.º 334: Comp. N.º 335

Comp. N.º 336: Comp. N.º 337

Comp. N.º 338: Comp. N.º 339

Comp. N.º 340: Comp. N.º 341

Comp. N.º 342: Comp. N.º 343

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Comp. N.º 344: Comp. N.º 345

Comp. N.º 346: Comp. N.º 347

Comp. N.º 348: Comp. N.º 349

Comp. N.º 350: Comp. N.º 351

Comp. N.º 352: Comp. N.º 223a

Comp. N.º 353: Comp. N.º 354

Comp. N.º 355: Comp. N.º 356

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Comp. N.º 357: Comp. N.º 358

Comp. N.º 359: Comp. N.º 360

Comp. N.º 361: Comp. N.º 362

Comp. N.º 363: Comp. N.º 364

R*, S* = estereoquímica relativa

Parte analítica

Datos analíticos para los compuestos del grupo Q (compuestos 147-152 de la Clase C y compuestos 353-364 de la Clase D):

CL-EM Para la caracterización de (CL)EM de los compuestos de la presente invención, se usaron los siguientes métodos.

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Tabla Y: Datos analíticos de (CL)EM y p.f. -Rt significa tiempo de retención (en minutos); [MH]+ significa la masa protonada del compuesto (base libre); Método se refiere al método usado para (CL)EM; 'desc.' significa descomposición.

Comp. N.º: Rt [MH]+ Método p.f. (ºC)

147 -Clase C: 1,62 620 1 262-263

148 -Clase C: 1,60 663 1 180-182

149 -Clase C: 1,63 677 1 250-252

150 -Clase C: 1,68 713 1 240-242

151 -Clase C: 3,41 586 2 224,1-225,4

152 -Clase C: 4,84 602 3 138,7 -140,9

353 -Clase D: 3,49 591 2 126,6-128,1

354 -Clase D: 3,23 600 2 206,3-209,4

355 -Clase D: 3,42 561 2 153,3-155,2

356 -Clase D: 3,10 616 2 134,4-137,0

357 -Clase D: 5,65 607 4 desc. a 124,8

358 -Clase D: 1,57 625 1 199-200

359 -Clase D: 1,61 677 1 240-241

360 -Clase D: 1,52 668 1 159-160

361 -Clase D: 1,53 691 1 164-166

362 -Clase D: 1,51 682 1 123-126

363 -Clase D: 1,61 727 1 241-243

364 -Clase D: 1,56 718 1 152-154

5 Los datos analíticos para los otros compuestos de Clase B, Clase C y Clase D se enumeran en los documentos WO2008/148840, WO2008/148849 y WO2008/148868.

Ejemplo farmacológico

Todos los valores de mpk (mg/kg/día) mencionados en las mediciones descritas a continuación se estimaron basándose en la ingesta promedio de alimentos y el peso corporal promedio.

10 A) Medición de la inhibición de la actividad de DGAT1 por los compuestos de la Clase B, Clase C y Clase D

Se cribó la actividad inhibitoria de compuestos de la Clase B, Clase C y Clase D sobre la actividad de DGAT1 en un ensayo de procedimiento de un solo pocillo usando DGAT1 que comprende preparaciones de membrana y sustrato de DGAT1 que comprende micelas y determinando el triacilglicerol radiactivo formado que se acerca mucho a una superficie de FlashPlate por radioluminiscencia.

15 Dicho ensayo se describe en todo detalle en el documento WO2006/067071.

Por actividad de DGAT1 se indica la transferencia de ácidos grasos activados por la coenzima A a la posición 3 de 1,2-diacilgliceroles, formando así una molécula de triglicérido, por la enzima DGAT1.

ETAPA 1 DEL ENSAYO: Expresión de DGAT1

Se clonó DGAT1 humana (NM012079.2) en el vector pFastBac, que contiene inicio de traducción, una marca FLAG

20 en el extremo N como se describe en la bibliografía y una secuencia de Kozak viral (AAX) que precede a ATG para mejorar la expresión en células de insecto. La expresión se hizo como se describe en la bibliografía (Cases, S.,

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Claims

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que incluye cualquier forma estereoquímicamente isomérica del mismo, en la que

A representa CH o N;

la línea de puntos representa un enlace opcional en caso de que A represente un átomo de carbono;

X representa -NRx-C(=O)-; -Z-C(=O)-; -Z-NRx-C(=O)-; -S(=O)p-; -C(=S)-; -NRx-C(=S)-; -Z-C(=S)-; -Z-NRx-C(=S); -O-C(=O)-; -C(=O)-C(=O)-;

Z representa un radical divalente seleccionado de alcano C1-6-diílo, alqueno C2-6-díilo o alquino C2-6-díilo; en el que cada uno de dicho alcano C1-6-diílo, alqueno C2-6-díilo o alquino C2-6-díilo puede estar opcionalmente sustituido con hidroxilo o amino; y en el que dos átomos de hidrógeno unidos al mismo átomo de carbono en alcano C1-6-diílo pueden sustituirse opcionalmente con alcano C1-6-diílo;

Rx representa hidrógeno o alquilo C1-4;

R1 representa un heterociclo monocíclico de 5 miembros que contiene al menos 2 heteroátomos; un heterociclo monocíclico aromático de 6 miembros; o un heterociclo de 5 miembros que contiene al menos 2 heteroátomos condensados con fenilo, ciclohexilo o un heterociclo de 5 o 6 miembros; en el que cada uno de dichos heterociclos puede estar opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente, en particular uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, estando cada sustituyente independientemente seleccionado de hidroxilo; oxo; carboxilo; halógeno; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con carboxilo, alquiloxi C1-4-carbonilo o aril-C(=O)-; hidroxialquilo C1-6 opcionalmente sustituido con arilo o aril-C(=O)-; polihaloalquilo C1-6; alquiloxi C1-6 opcionalmente sustituido con alquiloxi C1-4;

alquiltio C1-6; polihaloalquiloxi C1-6; alquiloxi C1-6-carbonilo en el que alquilo C1-6 puede estar opcionalmente sustituido con arilo; ciano; aminocarbonilo; mono-o di(alquil C1-4)-aminocarbonilo; alquil C1-6-carbonilo; amino; mono-o di(alquil C1-6)amino; R5R4N-alquilo C1-6; cicloalquil C3-6-NRx-; aril-NRx-; Het-NRx-; cicloalquil C3-6-alquil C1-4-NRx-; arilalquil C1-4-NRx-; Het-alquil C1-4-NRx-; -S(=O)p-alquilo C1-4; cicloalquilo C3-6; cicloalquil C3-6-alquilo C1-4; cicloalquil C3-6-C(=O)-; arilo; ariloxi; arilalquilo C1-4; aril-C(=O)-; aril-C(=O)-alquilo C1-4; Het; Het-alquilo C1-4; Het-C(=O)-; Het-C(=O)-alquilo C1-4; Het-O-;

R2 representa R3;

R3 representa cicloalquilo C3-6, fenilo, naftalenilo, 2,3-dihidro-1,4-benzodioxinilo, 1,3-benzodioxolilo, 2,3dihidrobenzofuranilo o un heterociclo aromático de 6 miembros que contiene 1 o 2 átomos de N, en el que dicho cicloalquilo C3-6, fenilo, naftalenilo, 2,3-dihidro-1,4-benzodioxinilo, 1,3-benzodioxolilo, 2,3dihidrobenzofuranilo o heterociclo aromático de 6 miembros puede estar opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente, en particular uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, cada sustituyente independientemente seleccionado de hidroxilo; carboxilo; halógeno; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hidroxi; polihaloalquilo C1-6; alquiloxi C1-6 opcionalmente sustituido con alquiloxi C1-4; alquiltio C1-6; polihaloalquiloxi C1-6; alquiloxi C1-6-carbonilo en el que alquilo C1-6 puede estar opcionalmente sustituido con arilo; ciano; alquil C1-6-carbonilo; nitro; amino; mono-o di(alquil C1-4)amino; alquil C1-4-carbonilamino; -S(=O)p-alquilo C1-4; R5R4N-C(=O)-; R5R4N-alquilo C1-6; cicloalquilo C3-6; cicloalquil C3-6-alquilo C1-4; cicloalquil C3-6-C(=O)-; arilo; ariloxi; arilalquilo C1-4; aril-C(=O)-alquilo C1-4; aril-C(=O)-; Het; Het-alquilo C1-4; Het-C(=O)-alquilo C1-4; Het-C(=O)-; Het-O-;

R4 representa hidrógeno; alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con hidroxilo o alquiloxi C1-4; R7R6N-alquilo C1-4; alquiloxi C1-4; Het; arilo; R7R6N-C(=O)-alquilo C1-4;

R5 representa hidrógeno o alquilo C1-4;

R6 representa hidrógeno; alquilo C1-4; alquil C1-4-carbonilo;

R7 representa hidrógeno o alquilo C1-4; o

R6 y R7 pueden tomarse conjuntamente con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo de 5, 6

o 7 miembros monocíclico saturado que puede contener además uno o más heteroátomos seleccionados de O, S, S(=O)p o N; y cuyo heterociclo puede estar opcionalmente sustituido con alquilo C1-4;

R8 representa hidrógeno, halógeno, alquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido con hidroxilo;

arilo representa fenilo o fenilo sustituido con al menos un sustituyente, en particular uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, estando cada sustituyente independientemente seleccionado de hidroxilo; carboxilo;

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