ES2610130T3 - Métodos para reducción estereoselectiva - Google Patents

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ES2610130T3 ES08868213.3T ES08868213T ES2610130T3 ES 2610130 T3 ES2610130 T3 ES 2610130T3 ES 08868213 T ES08868213 T ES 08868213T ES 2610130 T3 ES2610130 T3 ES 2610130T3
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Abstract

Un método para preparar una mezcla de compuestos V y VI: **Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, comprendiendo el método tratar una solución o suspensión de compuesto. VII: **Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en un solvente con gas hidrógeno en presencia de un catalizador de paladio y una piridina sustituida seleccionada del grupo que consiste en 3-metoxipiridina, 3- etilpiridina, 3-n-butilpiridina, 3-isobutilpiridina, 3-hidroxipiridina, 3-aminopiridina y 3-dimetilaminopiridina, 4- picolina, 4-metoxipiridina, 4-aminopiridina y 4-dimetilaminopiridina, en la que se produce un exceso del compuesto V en comparación con el compuesto VI.

Description

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DESCRIPCION
Metodos para educcion estereoselectiva Antecedentes
Los compuestos policlclicos tales como compuestos esteroidales tienen una amplia variedad de usos, por ejemplo, como agentes farmaceuticos. En compuestos esteroidales que contienen grupos enona, a veces es deseable reducir estereoselectivamente el doble enlace C-C para producir preferentemente el compuesto p-reducido o el compuesto a-reducido. En cualquier caso, es util reducir el doble enlace C-C estereoselectivamente con el fin de obviar purificaciones cromatograficas complejas.
Sumario
Un metodo para preparar una mezcla de compuestos V y VI:
imagen1
o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos,
comprendiendo el metodo el tratamiento de una solucion o suspension del compuesto VII:
imagen2
o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos, en un solvente con gas hidrogeno en presencia de un catalizador de paladio y una piridina sustituida seleccionada del grupo que consiste en 3-metoxipiridina, 3- etilpiridina, 3-n-butilpiridina, 3-isobutilpiridina, 3-hidroxipiridina, 3-aminopiridina, 3-dimetilaminopiridina, 4-picolina, 4-metoxipiridina, 4-aminopiridina y 4-dimetilaminopiridina en la que se produce un exceso de compuesto V en comparacion con el compuesto VI.
Descripcion detallada
Se describe un metodo para reducir el doble enlace C-C de una enona de un compuesto esteroideo para producir una mezcla de producto p-cetona y producto a-cetona, comprendiendo el metodo tratar una solucion o suspension del compuesto esteroideo en un solvente con gas hidrogeno en la presencia de un catalizador y una piridina sustituida. Se produce un exceso del producto p-cetona comparado con el producto a-cetona. Por ejemplo, la relacion del producto de p cetona al producto de a cetona puede ser de al menos aproximadamente 2:1, aproximadamente 3:1, aproximadamente 5:1, aproximadamente 10:1, aproximadamente 20:1, aproximadamente 25:1, aproximadamente 30:1, aproximadamente 40:1, aproximadamente 50:1, aproximadamente 60:1, aproximadamente 70:1, aproximadamente 80:1, aproximadamente 90:1, aproximadamente 95:1, o mayor que aproximadamente 99:1. La presente invencion se refiere al metodo anteriormente mencionado para preparar una mezcla de compuestos V y VI.
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La piridina sustituida se selecciona del grupo que consiste en 3-metoxipiridina, 3-etilpiridina, 3-n-butilpiridina, 3- isobutilpiridina, 3-hidroxi piridina, 3-aminopiridina, 3-dimetilaminopiridina, 4-picolina, 4-metoxipiridina, 4- aminopiridina y 4-dimetilaminopiridina.
En algunas realizaciones, la piridina sustituida es el solvente de la reaccion. En otras realizaciones, el solvente es un solvente distinto de la piridina sustituida. Se puede emplear cualquier solvente que no interfiera con la reaccion de reduccion, incluyendo, por ejemplo, eteres (por ejemplo, THF), solventes clorados (por ejemplo, cloroformo, diclorometano) y aromaticos (por ejemplo, benceno, tolueno). Ademas, se puede usar una mezcla de uno o mas solventes. Cuando se utiliza otro solvente, el porcentaje en v/v de piridina sustituida en el volumen total puede ser de aproximadamente 5%, aproximadamente 10%, aproximadamente 15%, aproximadamente 20%, aproximadamente 25%, aproximadamente 30%, aproximadamente 35%, aproximadamente 40% aproximadamente, aproximadamente 45%, aproximadamente 50%, aproximadamente 55%, aproximadamente 60%, aproximadamente 65%, aproximadamente 70%, aproximadamente 75%, aproximadamente el 80%, aproximadamente el 85%, aproximadamente el 90%, aproximadamente el 95%, o aproximadamente el 99%. El catalizador es un catalizador basado en paladio, por ejemplo, paladio sobre carbono (por ejemplo, 5% o 10% Pd/C), paladio sobre A^Oa, hidroxido de paladio sobre carbono (catalizador de Pearlman) y paladio y platino sobre carbono (por ejemplo, Pd al 4%/Pt al 1% sobre carbono). Los catalizadores de hidrogenacion adecuados se pueden obtener a partir de fuentes comerciales (por ejemplo, Johnson Matthey).
En algunas realizaciones, el hidrogeno se aplica a la reaccion a o cerca de la presion atmosferica (es decir, a 1 atm.), por ejemplo, bajo presion de balon. En otras realizaciones, el hidrogeno se aplica a la reaccion a presion incrementada (por ejemplo, 1 a 5 atm o mas), por ejemplo, usando un agitador Parr o un aparato similar.
Se describe la hidrogenacion estereoselectiva de un doble enlace de enona presente en un compuesto esteroideo. Los compuestos esteroidales generalmente contienen un nucleo de sistema de cuatro anillos fusionados. Por ejemplo, los sistemas de anillos esteroidales pueden incluir 6, 6, 6, 5 sistemas de anillos (por ejemplo, ciclopenta [a] fenantreno) o 6, 6, 5, 6, sistemas de anillos, en los que cada anillo se designa A, B, C o D como se muestra a continuacion:
imagen3
Los compuestos esteroidales tambien incluyen homoanalogos (es decir, donde uno o mas anillos contienen carbonos adicionales) y noranalogos (es decir, en donde uno o mas anillos contienen uno o mas carbonos mas) y mezclas de ambos (es decir, en donde uno o mas anillos contienen carbones adicionales y uno o mas anillos contienen menos carbonos). Un ejemplo de este tipo es el sistema de anillos 6, 6, 5, 7:
imagen4
Ademas, uno o mas anillos adicionales pueden estar fusionados o unidos al nucleo esteroideo. Dentro de este grupo se incluyen los alcaloides esteroidales que tienen las siguientes estructuras generales:
imagen5
imagen6
Los compuestos esteroidales tambien incluyen desanalogos, en los que falta uno de los cuatro anillos fusionados 5 (por ejemplo, un sistema de anillos 6, 6, 5).
Generalmente, la enona descrita en este documento esta presente en el anillo A del compuesto esteroideo. La cetona carbonilo puede estar unida a cualquier carbono del anillo A (segun lo permita la Valencia), y uno o mas dobles enlaces pueden estar presentes en el anillo. Por ejemplo, la enona puede tener cualquiera de las siguientes configuraciones:
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imagen7
Cuando los anillos de un esteroide se indican con el anillo A de la izquierda (como se muestra aqul), un atomo o grupo unido a un anillo se denomina a si esta por debajo del plano del papel y p si esta por encima del plano del papel:
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imagen8
Cualquiera de los carbonos en la cadena principal esteroide puede llevar sustituyentes. Ejemplos de sustituyentes incluyen hidrogeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, halogeno, hidroxilo, alcoxilo opcionalmente sustituido, amino opcionalmente sustituido, amido opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, carbonilo, carboxilo, 20 eter opcionalmente sustituido, opcionalmente tioeter sustituido, alquilsulfonilo opcionalmente sustituido, arilsulfonilo opcionalmente sustituido, cetona opcionalmente sustituida, ester opcionalmente sustituido y similares.
Los compuestos esteroidales pueden ser naturales, semisinteticos o totalmente sinteticos. El resto enona puede estar presente en el compuesto esteroideo natural (por ejemplo, testosterona) o puede introducirse sinteticamente, por ejemplo, una enona de ciclopamina como se muestra a continuation:
imagen9
5 Ejemplos de compuestos esteroidales que tienen restos enona o que pueden modificarse para contener unidades estructurales enona incluyen, pero no se limitan a, colestanos, colanos, pregnanos, androstanos, estrogenos, progestagenos, brasinosteroides, bufadienolidos, cardenolidos, cucurbitacinas, ecdisteroides, sapogeninas, alcaloides esteroides, esteroides anabolicos, conastomeros, acidos biliares, esteroides hormonales (por ejemplo, hormonas sexuales, corticosteroides, neurosteroides), glucocorticoides, mineralocorticoides y similares. Los 10 ejemplos incluyen compuestos que tienen las siguientes estructuras generales:
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y
imagen15
Otros ejemplos de compuestos esteroidales que se pueden reducir incluyen compuestos de formula A:
imagen16
o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos; donde
R1 y R2 tomados junto con el carbono al que estan unidos forman un carbonilo;
R8 es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, 5 haluro, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, aralquiltio, hidroxilo, alcoxilo, ariloxi, aciloxi, amino, alquilamino, arilamino, acilamino, aralquilamino, nitro, aciltio, carboxamida, sulfonamida, carboxilo, nitrilo, sulfato, -OP(L)(OR20)2, -X- C(L)-R21 o -X-C(L)-X-R21;
X es O o NR donde R es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo o aralquilo;
L es O o S;
10 R9 es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, aralquilo, alcoxilo, ariloxi, aciloxi, haluro, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, aralquiltio, hidroxilo, amino, alquilamino, arilamino, acilamino, aralquilamino, heteroarilo o heteroaralquilo;
R4 y R5 tomados juntos forman un doble enlace;
R10 y R11 tomados juntos forman un doble enlace o forman un grupo representado por lb
15
imagen17
en la que Z es NR21, O, o C(R23)(R23);
R12 es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, hidroxilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, haloalquilo, alcoxilo, -C(O)R21, -CO2R21, -SO2R21, -C(O)N(R21XR21) - [C(R21)2]q-R21, [(W)- N(R21)C(O)]qR21, - [(W)-C(O)]qR21 - -[(W)-C(O) O)qR21, - [(W)-OC(O)]qR21, - [(W)-SO2]qR21, - [(W)-N(R21) 20 SO2]qR21, -[(W)-C(O)N(R21)]qR21, - [(W)-O]qR21, -[(W)-N(R21)]qR21, o - [(W)-S]qR21; W es un dirradical, y q es 1,2, 3, 4, 5 o 6;
R15, R16 y R17 son independientemente H, alcoxilo, ariloxi, aciloxi, haluro, hidroxilo, amino, alquilamino, arilamino, acilamino, aralquilamino; o R15 y R16 tomados juntos, junto con el carbono al que estan unidos, forman -C(O)- o - C(S)-;
25 R18 y R19 son independientemente H, alquilo, aralquilo, haluro, amido o ester;
R20 es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo; o
5
10
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25
cualesquiera de las dos presencias de R20 en el mismo sustituyente pueden tomarse juntas para formar un anillo opcionalmente sustituido de 4-8 miembros;
R21 es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo o - [C(R20)2]PR25 en donde p es 0-6; o cualesquiera dos presencias de R21 en el mismo sustituyente pueden tomarse juntas para formar un anillo opcionalmente sustituido de 4-8 miembros;
R23 es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, haluro, alcoxilo, ariloxi, aciloxi, sililoxi, nitrilo, -C(O)R2l, -CO2R21, -SO2R21 y -C(O)N(R21)2; y R25 es hidroxilo, acilamino, -N(R20)COR20, -N(R20)C(O)OR20, -N(R20)SO2(R20), -COR20N(R20)2, -OC(O)R20N(R20)(R20), - SO2N(R20)(R20), -N(R20)(R20), -COOR20, -C(O)N(OH)(R21), -OS(O)20R20, -S(O)2OR20, -
OP(L)(OR20)(OR20), -NP(O)(OR20)(OR20), o -P(O)(OR20)(OR20).
Otros ejemplos de compuestos esteroidales que se pueden reducir incluyen compuestos de formula B:
imagen18
o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos; en la que R1 y R2 tomados junto con el carbono al que estan unidos forman un carbonilo;
R4 es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, haloalquilo, -OR5, -C(O)R5, -CO2R5, -SO2R5, -C(O)N(R5)(R5), -[C(R)2]q-R5, -[(W)-N(R)C(O)]qR5, -[(W)- C(O)O]qR5, - [(W)-OC(O)]qR5, - [(W)-SO2]qR5, -[(W)-N(R5)SO2]qR5 - (W)-C(O)N(R5)]qR5, -(W)-N(R)qR5, W- NR53+X- o -[(W)-S]qR5;
cada W es independientemente un dirradical;
cada q es independientemente 1, 2, 3, 4, 5 o 6;
X- es un haluro;
cada R5 es independientemente H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo o - [C(R)2]P-R6; en donde p es 0-6; o cualesquiera de las dos presencias de R5 pueden tomarse juntas para formar un anillo opcionalmente sustituido de 4-8 miembros que contiene 0-3 heteroatomos seleccionados entre N, O, S y P;
cada R6 es independientemente hidroxilo, -N(R)COR, -N(R)C(O)OR, -N(R)SO2(R), -C(O)N(R)2, -OC(O)N(R)(R), SO2N(R)(R), -N(R)(R), -COOR, -C(O)N(OH)(R), -OS(O)2OR, -S(O)2OR, -OP(O)(OR)(OR), -NP(O)(OR)(OR), o - P(O)(OR)(OR); y cada R es independientemente H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo o aralquilo.
Ejemplos de compuestos que pueden reducirse:

Claims (9)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    Reivindicaciones
    1. Un metodo para preparar una mezcla de compuestos V y VI:
    imagen1
    o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos,
    comprendiendo el metodo tratar una solucion o suspension de compuesto. VII:
    imagen2
    o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos, en un solvente con gas hidrogeno en presencia de un catalizador de paladio y una piridina sustituida seleccionada del grupo que consiste en 3-metoxipiridina, 3- etilpiridina, 3-n-butilpiridina, 3-isobutilpiridina, 3-hidroxipiridina, 3-aminopiridina y 3-dimetilaminopiridina, 4- picolina, 4-metoxipiridina, 4-aminopiridina y 4-dimetilaminopiridina, en la que se produce un exceso del compuesto V en comparacion con el compuesto VI.
  2. 2. El procedimiento de la reivindicacion 1, en el que la relacion de compuesto V a compuesto VI se selecciona del grupo de al menos 2:1, 3:1, 5:1, 10:1, 20:1,25:1, 30:1, 40:1, 50:1, 60:1, 70:1, 80:1, 90:1, 95:1, o superior a 99:1.
  3. 3. El metodo de la reivindicacion 1, en el que el solvente es la piridina sustituida.
  4. 4. El procedimiento de la reivindicacion 1, en el que el solvente comprende la piridina sustituida.
  5. 5. El metodo de la reivindicacion 1, en el que el catalizador de paladio es paladio sobre carbono.
  6. 6. El metodo de la reivindicacion 1, que comprende ademas las etapas de anadir una solucion acuosa de un acido y aislar la sal de acido del compuesto V y/o VI.
  7. 7. Metodo segun la reivindicacion 6, en el que el acido se selecciona entre HCl, HBr, HI, H2SO4, H3PO4, acido metanosulfonico, acido etanosulfonico, acido bencenosulfonico, acido toluensufonico, acido cltrico, acido benzoico, acido formico, acido acetico, acido propionico, acido gluconico, acido lactico, acido oxalico, acido trifluoroacetico y acido tartarico.
  8. 8. El metodo de la reivindicacion 7, en el que el acido es acido cltrico, y se preparan y alslan las sales de acido cltrico de los compuestos V y/o VI.
  9. 9. El metodo de la reivindicacion 7, en el que el metodo proporciona compuestos IX y X:
    imagen3
    y mezclas de los mismos, en donde X- es la base conjugada de un acido farmaceuticamente aceptable,
    y la relacion del compuesto IX al compuesto X se selecciona de al menos aproximadamente 2:1, 3:1, 5:1, 10:1, 20:1, 25:1, 30:1, 40:1, 50:1 , 60:1, 70:1, 80:1, 90:1, 95:1, o superior a 99:1.
    5 10. Un compuesto de formula IX obtenible por el metodo de la reivindicacion 6,
    imagen4
    en donde X- se selecciona entre cloruro, bromuro, sulfato, metanosulfonato y citrato.
ES08868213.3T 2007-12-27 2008-12-24 Métodos para reducción estereoselectiva Active ES2610130T3 (es)

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