KR20070083836A - 헷지혹 경로 조절제로서의 화합물 및 조성물 - Google Patents

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KR20070083836A
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Abstract

본 발명은 헷지혹 신호전달 경로의 활성을 조절하는 방법을 제공한다. 특히, 본 발명은 세포를 충분한 양의 화학식 I의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, Ptc 기능-손실, 헷지혹 기능-획득, 평활화 기능-획득 또는 Gli 기능-획득과 같은 표현형으로부터 발생하는 이상 성장 상태를 억제하는 방법을 제공한다.
헷지혹 신호전달 경로, Ptc 기능-손실, 헷지혹 기능-획득, 평활화 기능-획득 또는 Gli 기능-획득, 이상 성장 상태

Description

헷지혹 경로 조절제로서의 화합물 및 조성물{COMPOUNDS AND COMPOSITIONS AS HEDGEHOG PATHWAY MODULATORS}
<관련 출원의 교차-참조>
본 출원은 2004년 10월 28일에 출원된 미국 가특허 출원 제60/623,444호에 대한 우선권의 이익을 청구한다. 상기 출원의 전체 개시는 그 전문이 참고로 및 모든 목적을 위해 본원에 포함된다.
본 발명은 헷지혹 신호전달 경로(hedgehog signaling pathway)의 활성을 조절하는 방법을 제공한다. 특히, 본 발명은 세포를 충분한 양의 화학식 I의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, Ptc 기능-손실(loss-of-function), 헷지혹 기능-획득(gain-of-function), 평활화(smoothened) 기능-획득 또는 Gli 기능-획득과 같은 표현형으로부터 발생하는 이상 성장 상태를 억제하는 방법을 제공한다.
헷지혹 신호전달 경로는 배아 발생동안 세포 증식, 분화 및 조직 패턴화의 제어와 같은 다수의 과정에 필수적이다. 그러나, 헷지혹 신호전달 경로의 이상 활성, 예를 들어 증가된 활성화의 결과로서의 이상 활성은 병리학상 결과를 가질 수 있다. 이와 관련하여, 성인 조직에서 헷지혹 경로의 활성화는, 이에 제한되지는 않지만, 뇌, 근육 및 피부 암, 췌장 선암 및 소-세포 폐 암종을 포함하는 특정 유 형의 암을 발생시킬 수 있다. 헷지혹 신호전달 경로의 향상된 활성화는 다수의 질환의 병리 및/또는 징후를 일으킨다. 따라서, 헷지혹 신호전달 경로의 활성을 조절하는 분자는 상기 질환의 치료에서 치료제로서 유용하다.
<발명의 요약>
본 발명은 세포를, 정상 Ptc 활성을 저해하거나 정상 헷지혹 활성을 상쇄하거나 또는 평활화 활성을 상쇄하기에 충분한 양, 예를 들어, 이상 성장 상태를 전환 또는 제어하기에 충분한 양의 화학식 I의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 예를 들어 Ptc 기능-손실, 헷지혹 기능-획득, 평활화 기능-획득 또는 Gli 기능-획득과 같은 표현형으로부터 발생하는 이상 성장상태를 억제하는 헷지혹 신호전달 경로의 활성화를 억제하기 위한 사용가능한 방법 및 화합물을 제공한다.
<정의>
다른 기, 예를 들어 할로-치환된-알킬 및 알콕시의 구조 요소로서 및 기로서의 "알킬"은 직쇄이거나 또는 분지될 수 있다. C1 -4-알콕시로는, 메톡시, 에톡시 등이 포함된다. 할로-치환된 알킬로는, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸 등이 포함된다.
"아릴"이란, 6 내지 10개의 고리 탄소 원자를 함유한, 모노시클릭 또는 융합된 비시클릭 방향족 고리 조립체를 의미한다. 예를 들어, 아릴은 페닐 또는 나프틸, 바람직하게는 페닐일 수 있다. "아릴렌"은 아릴 기로부터 유래된 2가 라디칼을 의미한다.
"헤테로아릴"은 하나 이상의 고리원이 헤테로원자인 상기 정의된 바와 같은 아릴이다. 예를 들어, 헤테로아릴로는, 피리딜, 인돌릴, 인다졸릴, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 벤조푸라닐, 벤조피라닐, 벤조티오피라닐, 벤조[1,3]디옥솔, 이미다졸릴, 벤조-이미다졸릴, 피리미디닐, 푸라닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 티에닐 등이 포함된다.
"시클로알킬"이란, 나타낸 다수의 고리 원자를 함유한, 포화 또는 부분 불포화된, 모노시클릭, 융합된 비시클릭 또는 가교된 폴리시클릭 조립체를 의미한다. 예를 들어, C3 - 10시클로알킬로는, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등이 포함된다.
"헤테로시클로알킬"이란, 하나 이상의 나타낸 고리 탄소가 -O-, -N=,-NR-, -C(O)-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)2- (여기서, R은 수소, C1 - 4알킬 또는 질소 보호기임)로부터 선택된 잔기로 치환되는 것인, 본 출원에 정의된 바와 같은 시클로알킬을 의미한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물을 기재하기 위해 본 출원에 사용되는 바와 같은 C3 - 8헤테로시클로알킬로는, 모르폴리노, 피롤리디닐, 피롤리디닐-2-온, 피페라지닐, 피페리디닐, 피페리디닐론, 1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데스-8-일 등이 포함된다.
"할로겐" (또는 할로)은 바람직하게는 클로로 또는 플루오로 뿐만 아니라, 브로모 또는 요오도도 나타낼 수 있다.
"헷지혹 기능-획득"은 세포를 헷지혹 단백질과 접촉시키는 경우와 유사한 표 현형, 예를 들어 헷지혹 경로의 이상 활성화를 발생시키는, Ptc 유전자, 헷지혹 유전자 또는 평활화 유전자의 이상 변형 또는 돌연변이, 또는 이러한 유전자의 발현 수준의 감소 (또는 손실)을 지칭한다. 상기 기능-획득은 Ptc 유전자 생성물의 능력을 손실시켜 Gli 유전자, 예를 들어 Gli1, Gli2 및 Gli3의 발현 수준을 조절하는 것을 포함할 수 있다. 용어 '헷지혹 기능-획득'은 또한 본원에서, 이에 제한되지 않지만, 헷지혹 자체의 변형 또는 돌연변이를 비롯한, 헷지혹 신호 변환 경로 중 어디에서든지의 변경으로 인해 발생하는 임의의 유사한 세포 표현형 (예를 들어, 과량의 증식을 나타냄)을 지칭하는 데 사용된다. 예를 들어, 헷지혹 신호전달 경로의 활성화로 인해 증식 속도가 비정상적으로 높아진 종양 세포는, 헷지혹이 그 세포에서 돌연변이되지 않더라도 '헷지혹 기능-획득' 표현형을 가질 것이다.
"패치(Patched) 기능-손실"은 세포를 헷지혹 단백질과 접촉시키는 경우와 유사한 표현형, 예를 들어 헷지혹 경로의 이상 활성화를 발생시키는, Ptc 유전자의 이상 변형 또는 돌연변이, 또는 감소된 유전자 발현 수준을 지칭한다. 상기 기능-손실은 Ptc 유전자 생성물의 능력을 손실시켜 Gli 유전자, 예를 들어 Gli1, Gli2 및 Gli3의 발현 수준을 조절하는 것을 포함할 수 있다.
"Gli 기능-획득"은 세포를 헷지혹 단백질과 접촉시키는 것과 유사한 표현형, 예를 들어 헷지혹 경로의 이상 활성화를 발생시키는, Gli 유전자의 이상 변형 또는 돌연변이, 또는 증가된 유전자 발현 수준을 지칭한다.
"평활화 기능-획득"은 세포를 헷지혹 단백질과 접촉시키는 것과 유사한 표현형, 예를 들어 헷지혹 경로의 이상 활성화를 발생시키는, Smo 유전자 이상 변형 또 는 돌연변이, 또는 증가된 유전자 발현 수준을 지칭한다.
"치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 질환 및/또는 그의 부수적인 징후를 완화시키거나 감소시키는 방법을 지칭한다.
본 발명은 헷지혹, 패치 (Ptc), gli 및/또는 평활화에 의해 조절되는 신호 변환 경로가 화학식 I의 화합물에 의해 조절될 수 있다는 발견에 관한 것이다.
한 실시양태는 세포를 하기 화학식 I의 화합물, 및 그의 N-옥시드 유도체, 전구약물 유도체, 보호된 유도체, 개별 이성질체 및 이성질체의 혼합물; 및 상기 화합물의 제약상 허용되는 염 및 용매화물 (예를 들어, 수화물)과 접촉시키는 것을 포함하는, 세포내 헷지혹 경로를 조절하는 방법을 제공한다.
Figure 112007032002110-PCT00001
상기 식 중,
n은 0, 1, 2 및 3으로부터 선택되고;
Y는 NR4 및 S(O)0-2로부터 선택되고 (여기서, R4는 수소, C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, 할로-치환된-C1-4알킬 및 할로-치환된-C1 - 4알콕시로부터 선택됨);
L은 -Z-NR5-, -Z-NR5C(O)- 및 -C(O)NR5N=CH-로부터 선택되고 (여기서, R5는 수소 및 C1 - 4알킬로부터 선택되고; Z는 C5 - 10헤테로아릴임);
R1은 수소, C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, 할로-치환된-C1 - 4알킬, 할로-치환된-C1 - 4알콕시 및 -NHC(O)R5로부터 선택되거나 (여기서, R5는 수소 및 C1 - 4알킬로부터 선택됨); 또는 R1과 R4는, R1 및 R4가 부착된 원자와 함께, 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 R6 라디칼로 임의 치환된 이미다조[1,2-a]피리딘을 형성하고 (여기서, R6은 C1-4알킬, C1 - 4알콕시, 할로-치환된-C1 - 4알킬 및 할로-치환된-C1 - 4알콕시로부터 선택됨);
R2는 수소, C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, 할로-치환된-C1 - 4알킬 및 할로-치환된-C1 - 4알콕시로부터 선택되고;
R3은 수소, 히드록시, 할로, 시아노, 니트로, C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, 할로-치환된-C1-4알킬, 할로-치환된-C1 - 4알콕시, -NR5C(O)R5 및 -NR5R5-로부터 선택된다 (여기서, R5는 수소 및 C1 - 4알킬로부터 독립적으로 선택됨).
두번째 측면에서, 본 발명은 1종 이상의 적합한 부형제와 혼합된, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 N-옥시드 유도체, 개별 이성질체 및 이성질체의 혼합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유한 제약 조성물을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 Ia, Ib, Ic 및 Id로부터 선택된 화합물이다.
Figure 112007032002110-PCT00002
상기 식 중, m은 0, 1 및 2로부터 선택된다.
또다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 N-[2-(4-에톡시-페닐아미노)-4'-메틸-[4,5']비티아졸릴-2'-일]-프로피온아미드; N-[2-(4-메톡시-페닐아미노)-4'-메틸-[4,5']비티아졸릴-2'-일]-프로피온아미드; 2,7-디메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 (4-메톡시-벤질리덴)-히드라지드; 2,7-디메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 (4-메틸-벤질리덴)-히드라지드; 2,7-디메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 (3-히드록시-4-메톡시-벤질리덴)-히드라지드; [4-(2,7-디메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-티아졸-2-일]-(4-에톡시-페닐)-아민; 4-[4-(2,7-디메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-티아졸-2-일아미노]-페놀; [4-(2,7-디메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-티아졸-2-일]-(2,4-디메틸-페닐)-아민; (4-클로로-페닐)-[4-(2,7-디메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-티아졸-2-일]-아민; (2,4-디브로모-페닐)-[4-(2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-티아졸-2-일]-아민; (2,4-디메틸-페닐)-[4-(2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-티아졸-2-일]-아민; N-{4-[4-(2,7-디메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-티아졸-2-일아미노]-페닐}-아세트아미드; 4-[4-(2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-티아졸-2-일아미노]-페놀; N-{4-[4-(2-메틸- 이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-티아졸-2-일아미노]-페닐}-아세트아미드; (4-클로로-페닐)-[4-(2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-티아졸-2-일]-아민; 및 N-[4-(2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-티아졸-2-일]-벤즈아미드로부터 선택된다.
따라서, 마찬가지로, 헷지혹, Ptc 또는 평활화 신호 변환 활성의 측면을 간섭하는 화학식 I의 화합물이 정상 세포, 및/또는 패치 기능-손실 표현형, 헷지혹 기능-획득 표현형, 평활화 기능-획득 표현형 또는 Gli 기능-획득 표현형을 갖는 세포에서 증식 (또는 다른 생물학적 결과)을 억제할 수 있을 것임이 구체적으로 예상된다. 따라서, 특정 실시양태에서, 이러한 화합물이 정상 세포, 예를 들어 헷지혹 경로를 활성화시키는 유전자적 돌연변이를 갖지 않는 정상 세포에서 헷지혹 활성을 억제하는 데 유용할 수 있다는 것이 예상된다. 바람직한 실시양태에서, 화합물은 바람직하게는 구체적으로 표적 세포에서 헷지혹 단백질의 생물학적 활성의 적어도 일부를 억제할 수 있다.
따라서, 본 발명의 방법은 정상 세포, 조직 및 기관 뿐만 아니라, Ptc 기능-손실, 헷지혹 기능-획득, 평활화 기능-획득 또는 Gli 기능-획득의 표현형을 갖는 세포, 조직 및 기관을 비롯한 광범위한 세포, 조직 및 기관의 회복 및/또는 기능 수행의 조절에서, 예를 들어 신호 경로의 평활화 또는 하류 성분의 활성화를 억제시킴으로써 헷지혹 신호전달에 대한 Ptc 억제를 저해하는 화학식 I의 화합물의 용도를 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 방법은 신경 조직, 골 및 연골 형성, 및 회복, 정자발생의 조절, 평활근의 조절, 원시장관으로부터 유래된 폐, 간 및 다른 기관의 조절, 조혈 기능의 조절, 피부 및 머리카락 성장의 조절 등의 범위에 치료적 및 미용적으로 적용된다. 또한, 본 발명의 방법은 배양액 중 제공되는 세포에 대해 (시험관내), 또는 전동물내 세포에 대해 (생체내) 수행될 수 있다.
또다른 실시양태에서, 본 발명의 방법은 Ptc 기능-손실, 헷지혹 기능-획득, 평활화 기능-획득 또는 Gli 기능-획득의 표현형을 갖는 상피 세포를 치료하기 위한 것일 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 방법은 기저 세포 암종 또는 다른 헷지혹 경로-관련 장애를 치료 또는 예방하는 데 사용될 수 있다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 평활화 또는 그의 하류 단백질에 결합함으로써 헷지혹 경로의 활성화를 억제할 수 있다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 길항제는 패치에 결합함으로써 헷지혹 경로의 활성화를 억제할 수 있다.
또다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 방법은 악성 수모세포종 및 다른 원시 CNS 악성 신경외배엽 종양에 대한 치료 섭생의 일부로서 사용될 수 있다.
또다른 측면에서, 본 발명은 활성 성분으로서 헷지혹 신호전달 조절제, 예를 들어 화학식 I의 화합물, Ptc 효능제, 평활화 길항제, 또는 하류 헷지혹 경로 단백질 길항제, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 화합물을 포함하고, Ptc 기능-손실, 헷지혹 기능-획득, 평활화 기능-획득 또는 Gli 기능-획득의 생체내 증식 또는 다른 생물학적 결과를 억제하기에 충분한 양으로 제제화된 제약 제제를 제공한다.
화학식 I의 화합물, 패치 효능제, 평활화 길항제 또는 하류 헷지혹 경로 단백질 길항제를 사용하는 본 발명의 치료는 인간 및 동물 대상체 둘다에 효과적일 수 있다. 본 발명에 적용가능한 동물 대상체는 애완동물 또는 상업적 목적으로 키워지는 반려동물 및 가축 둘다로 확장된다. 그 예로는, 개, 고양이, 소, 말, 양, 돼지 및 염소가 있다.
약리학 및 효용성
본 발명은 세포를, 정상 Ptc 활성을 저해하거나 정상 헷지혹 활성을 상쇄하거나 평활화 활성을 상쇄하거나 또는 Gli 활성을 상쇄하기에 충분한 양, 예를 들어, 이상 성장 상태를 전환 또는 제어하기에 충분한 양의 화학식 I의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 예를 들어 Ptc 기능-손실, 헷지혹 기능-획득, 평활화 기능-획득 또는 Gli 기능-획득과 같은 표현형으로부터 발생하는 이상 성장 상태를 억제하는 헷지혹 신호전달 경로의 활성화를 억제하기 위한 사용가능한 방법 및 화합물을 제공한다.
신호전달 분자의 헷지혹 패밀리 구성원은 척추동물의 발생동안 다수의 중요한 단기 및 장기 패턴화 과정(patterning process)을 매개한다. 패턴 형성이란, 배아 세포가 분화된 조직에서 정돈된 공간 배열을 형성하게 하는 활성이다. 고등 생물의 신체 복잡성은 세포-내인성 계통 및 세포-외인성 신호전달의 상호작용을 통해 배발생 동안 상승한다. 체제(body plan)의 가장 초기의 성립으로부터, 기관계의 패턴화, 조직 분화동안의 다양한 유형의 세포 생성까지, 유도성 상호작용은 척추동물 발생에서 배아 패턴화에 필수적이다. 발생 세포 상호작용의 효과는 다양하며, 즉 반응 세포는 세포 분화의 한 경로로부터, 반응 세포의 유도되지 않은 상태 및 유도된 상태 (유도) 둘다와 상이한 유도성 세포에 의해 또다른 경로로 전환된다. 때때로, 세포는 이들의 이웃 세포가 이들과 유사하게 분화되도록 유도하고 (유사유전학적(homeogenetic) 유도); 다른 경우, 상기 세포는 그의 이웃 세포가 이 와 유사하게 분화되는 것을 억제한다. 초기 발생에서의 세포 상호작용은 순차적일 수 있으며, 2개의 세포 유형 사이의 최초 유도는 다양성을 단계적으로 증폭시킨다. 추가로, 유도성 상호작용은 배아에 작용할 뿐만 아니라, 성인 세포에도 작용하며, 발생 패턴을 성립 및 유지시키고 분화를 유도하는 데 작용할 수 있다.
헷지혹 유전자의 척추동물 패밀리는 Desert (Dhh), Sonic (Shh) 및 Indian (Ihh) 헷지혹으로 공지된, 포유동물에서 존재하는 3종의 원을 포함하며, 이들 모두는 분비성 단백질을 코딩한다. 이렇게 다양한 헷지혹 단백질은 신호 펩티드, 고도로 보존된 N-종결 영역 및 2가 이상의 C-종결 도메인으로 구성된다. 생화학적 연구는 친핵성 치환에서 추후에 절단되는 내부 티오에테르 중간체를 통해 Hh 전구체 단백질의 자가단백질분해 절단이 진행됨을 보여준다. 친핵체는 N-펩티드의 C-종결 말단에 공유적으로 결합하는 친지질성 소분자일 것이며, 이는 세포 표면에 속박(tethering)되어 있다. 생물학적인 함축내용은 난해하다. 이러한 속박의 결과로서, N-종결 헷지혹 펩티드의 높은 국소 농도가 헷지혹 생성 세포의 표면 상에 생성된다. 이것은 단기 및 장기 헷지혹 신호전달 활성에 필수적이고 만족스러운 N-종결 펩티드이다.
불활성 헷지혹 신호전달 경로는 막횡단 단백질 수용체 패치 (Ptc)가 평활화 (Smo) 막횡단 단백질 7개의 활성을 억제하는 것이다. 전사 인자 Gli (Hh 신호전달의 하류 성분)은 퓨즈드(Fused) 및 퓨즈드의 저해제 (Sufu)를 비롯한 세포질 단백질과의 상호작용을 통해 핵으로의 도입이 방지된다. 결과적으로, 헷지혹 표적 유전자의 전사 활성화가 저지된다. 임의의 3개의 포유동물 리간드 (Dhh, Shh 또는 Ihh)가 Ptc에 결합함으로써 경로의 활성화가 개시된다. 리간드 결합은 Smo 저지를 반전시키고, 이에 따라 전사 인자 Gli의 활성 형태가 핵으로 전좌되는 캐스케이드가 활성화된다. 핵내 Gli는 Ptc 및 Gli 자체를 비롯한 표적 유전자 발현을 활성화시킨다.
증가된 헷지혹 신호전달 수준은 암 형성을 개시하는 데 충분하고, 종양이 생존하는 데 요구된다. 이러한 암으로는, 이에 제한되지 않지만, 전립선암 ("Hedgehog signalling in prostate regenration, neoplasia and metastasis", Karhadkar SS, Bova GS, Abdallah N, Dhara S, Gardner D, Maitra A, Isaacs JT, Berman DM, Beachy PA., Nature. 2004 Oct 7;431(7009):707-12; "Inhibition of prostate cancer proliferation by interference with SONIC HEDGEHOG-GLI1 signaling", Sanchez P, Hernandez AM, Stecca B, Kahler AJ, DeGueme AM, Barrett A, Beyna M, Datta MW, Datta S, Ruiz i Altaba A., Proc Natl Acad Sci U S A. 2004 Aug 24;101(34):12561-6), 유방암 ("Hedgehog signaling pathway is a new therapeutic target for patients with breast cancer", Kubo M, Nakamura M, Tasaki A, Yamanaka N, Nakashima H, Nomura M, Kuroki S, Katano M., Cancer Res. 2004 Sep 1;64(17):6071-4), 속질모세포종 ("Medulloblastoma growth inhibition by hedgehog pathway blockade", Berman DM, Karhadkar SS, Hallahan AR, Pritchard JI, Eberhart CG, Watkins DN, Chen JK, Cooper MK, Taipale J, Olson JM, Beachy PA., Science. 2002 Aug 30;297(5586):1559-61), 기저 세포 암종 ("Identification of a small molecule inhibitor of the hedgehog signaling pathway: effects on basal cell carcinoma-like lesions", Williams JA, Guicherit OM, Zaharian BI, Xu Y, Chai L, Wichterle H, Kon C, Gatchalian C, Porter JA, Rubin LL, Wang FY., Proc Natl Acad Sci U S A. 2003 Apr 15;100(8):4616-21; "Activating Smoothened mutations in sporadic basal-cell carcinoma", Xie J, Murone M, Luoh SM, Ryan A, Gu Q, Zhang C, Bonifas JM, Lam CW, Hynes M, Goddard A, Rosenthal A, Epstein EH Jr, de Sauvage FJ., Nature. 1998 Jan 1;391(6662):90-2), 췌장암 ("Hedgehog is an early and late mediator of pancreatic cancer tumorigenesis", Thayer SP, di Magliano MP, Heiser PW, Nielsen CM, Roberts DJ, Lauwers GY, Qi YP, Gysin S, Fernandez-del Castillo C, Yajnik V, Antoniu B, McMahon M, Warshaw AL, Hebrok M., Nature. 2003 Oct 23;425(6960):851-6; "Widespread requirement for hedgehog ligand stimulation in growth of digestive tract tumours", Berman DM, Karhadkar SS, Maitra A, Montes De Oca R, Gerstenblith MR, Briggs K, Parker AR, Shimada Y, Eshleman JR, Watkins DN, Beachy PA., Nature. 2003 Oct 23;425(6960):846-51), 및 소세포 폐암 ("Hedgehog signalling within airway epithelial progenitors and in small-cell lung cancer", Watkins DN, Berman DM, Burkholder SG, Wang B, Beachy PA, Baylin SB., Nature. 2003 Mar 20;422(6929):313-7)이 포함된다.
상기에 따라서, 본 발명은 추가로 치료 유효량 (하기, "투여 및 제약 조성물" 참조)의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 상기 기재된 임의의 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상 기 대상체에서 상기 질환 또는 장애를 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다. 임의의 상기 용도에 대하여, 요구되는 투여량은 투여 방식, 치료하고자 하는 특정 상태 및 목적하는 효과에 따라 달라질 것이다.
투여 및 제약 조성물:
일반적으로, 본 발명의 화합물은 당업계에 공지된 임의의 일반적이고 허용되는 방식을 통해 단독으로 또는 하나 이상의 치료제와 함께 치료 유효량으로 투여될 것이다. 치료 유효량은 질환의 심각도, 대상체의 연령 및 상대적 건강, 사용되는 화합물의 효능 및 다른 인자에 따라 매우 다양할 수 있다. 일반적으로, 전신적으로 체중 kg 당 약 0.03 내지 2.5 mg/kg의 일일 투여량을 사용하는 경우 만족스러운 결과가 얻어지는 것으로 나타난다. 보다 큰 포유동물, 예를 들어 인간에서의 나타낸 일일 투여량은 약 0.5 mg 내지 약 100 mg의 범위로, 예를 들어 1일 4회 이상의 분할 투여로 또는 지연형 투여로 편리하게 투여된다. 경구 투여용으로 적합한 단위 투여 형태는 약 1 내지 50 mg의 활성 성분을 포함한다.
본 발명의 화합물은 제약 조성물로서 임의의 통상의 경로, 특히 장내로, 예를 들어 경구적으로, 예를 들어 정제 또는 캡슐제의 형태로, 또는 비경구적으로, 예를 들어 주사용 용액제 또는 현탁액제 형태로, 국소적으로, 예를 들어 로션제, 겔제, 연고제 또는 크림제의 형태로, 또는 비내 또는 좌제 형태로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물을 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 유리 형태로 또는 제약상 허용되는 염 형태로 포함하는 제약 조성물은 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 의해 종래 방식으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 경구 조성물은 활성 성분을 a) 희석제, 예를 들어, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스 및/또는 글리신; b) 활제, 예를 들어 실리카, 활석, 스테아르산, 그의 마그네슘 또는 칼슘 염 및/또는 폴리에틸렌글리콜; 또한 정제에 대하여 또한 c) 결합제, 예를 들어 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트래커칸트, 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈; 원한다면 d) 붕해제, 예를 들어 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염, 또는 비등성 혼합물; 및/또는 e) 흡수제, 착색제, 향미제 및 감미제와 함께 포함하는, 정제 또는 젤라틴 캡슐제일 수 있다. 주사가능한 조성물은 등장성 수용액제 또는 수현탁액제일 수 있고, 좌제는 지방 에멀젼제 또는 현탁액제로부터 제조될 수 있다. 조성물은 멸균되고/되거나, 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 에멀젼화제와 같은 아쥬번트, 용액 촉진제, 삼투압 조절용 염 및/또는 완충액을 함유할 수 있다. 추가로, 이들은 또한 다른 치료적으로 가치있는 성분을 함유할 수 있다. 경피 도포용으로 적합한 제제는 유효량의 본 발명의 화합물을 담체와 함께 포함한다. 담체는 흡수가능한 약리학상 허용되는 용매를 포함하여 숙주의 피부를 통한 통과를 보조할 수 있다. 예를 들어, 경피 장치는 후면 부재, 임의로는 화합물을 담체와 함께 함유한 저장소, 임으로는 화합물이 숙주의 피부에 지연된 시간 기간에 걸쳐 제어된 소정 속도로 전달되도록 하는 속도 제어 방벽, 및 피부에 장치를 고정하는 수단을 포함하는 붕대의 형태이다. 매트릭스 경피 제제가 또한 사용될 수 있다. 예를 들어, 피부 및 눈에 국소 도포용으로 적합한 제제는 당업계에 공지되어 있는 수용액제, 연고제, 크림제 또는 겔제가 바람직하다. 이는 용해제, 안정화제, 장력 증진 제, 완충제 및 보존제를 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 치료 유효량으로 1종 이상의 치료제와 함께 투여될 수 있다 (제약 배합물). 예를 들어, 면역조절 성분 또는 소염 성분, 또는 다른 항-종양 치료제를 사용함으로써 상승 효과가 발생할 수 있다. 본 발명의 화합물은 다른 요법과 병용되어 투여되고, 공동 투여되는 화합물의 투여량은, 물론, 사용된 공동 약물의 유형, 사용된 특정 약물, 치료하고자 하는 상태 등에 따라 달라질 것이다.
본 발명은 또한 제약 배합물, 예를 들어 a) 상기 기재된 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 본 발명의 화합물인 제1 제제, 및 b) 1종 이상의 공동-제제를 포함하는 키트를 제공한다. 상기 키트는 그의 투여를 위해 설명서를 포함할 수 있다.
본원에 사용되는 용어 "공동-투여" 또는 "병용 투여" 등은 단일 환자에게 선택된 치료제의 투여를 포함하는 것을 의미하는 것으로서, 제제들을 반드시 동일 경로 또는 동일 시간에 투여할 필요는 없는 치료 섭생을 포함한다.
본원에 사용되는 용어 "제약 배합물"은 1종 이상의 활성 성분을 혼합하거나 배합하는 것으로부터 생성된 생성물을 의미하는 것으로, 활성 성분의 고정 및 비고정 배합물 둘다를 포함한다. 용어 "고정 배합물"은 활성 성분, 예를 들어 화학식 I의 화합물 및 공동-제제가 단일 본체 또는 투여 형태로 동시에 환자에게 투여된다는 것을 의미한다. 용어 "비고정 배합물"은 활성 성분, 예를 들어 화학식 I의 화합물 및 공동-제제가 특정 시간 제한 없이 동시에, 공동으로 또는 순차적으로 별도의 본체로서 환자에게 투여되는 것을 의미하며, 여기서, 상기 투여는 환자의 신체 에 2개 화합물의 치료적으로 효과적인 수준을 제공한다. 비고정 배합물은 또한 칵테일 요법, 예를 들어 3개 이상의 활성 성분의 투여에 적용된다.
발명의 화합물의 제조 방법
본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 제조 방법을 포함한다. 기재된 반응에서, 반응성 관능기, 예를 들어 히드록시, 아미노, 이미노, 티오 또는 카르복시 기를 보호할 필요가 있을 수 있으며, 여기서, 이러한 보호기는 반응에서 이들의 원치않는 분배를 피하기 위해 최종 생성물에서 필요하다. 통상의 보호기는 표준 수행에 따라 사용될 수 있으며, 예를 들어, 문헌 [T.W. Greene and P. G. M. Wuts in "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley and Sons, 1991]를 참조한다.
L이 -ZNR5- (예를 들어, Z는 티아졸임)인 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 I에서와 같은 진행으로 제조될 수 있다.
Figure 112007032002110-PCT00003
식중, n, Y, R1, R2, R3 및 R5는 발명의 요약에서 화학식 I에 대해 정의된 바와 같다. 화학식 I의 화합물은 적합한 용매 (예, 에탄올 등)의 존재하에 약 50 내지 약 100℃의 온도 범위에서 화학식 2의 화합물을 화학식 3의 화합물과 반응시킴 으로써 제조될 수 있다. 상기 반응은 완결까지 약 20 시간 소요될 수 있다. 이러한 반응 조건은 또한 L이 -ZNR5C(O)-인 본 발명의 화합물을 합성하기 위해 사용될 수 있다.
L이 -C(O)NR5N=CH-인 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 II에서와 같은 진행으로 제조될 수 있다.
Figure 112007032002110-PCT00004
식중, n, Y, R1, R2, R3 및 R5는 발명의 요약에서 화학식 I에 대해 정의된 바와 같다. 우선, 화학식 6의 화합물은 적합한 용매 (예, 디클로로메탄 등)의 존재하에 약 10 내지 약 40℃의 온도 범위에서 화학식 4의 화합물을 화학식 5의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 두번째로, 화학식 I의 화합물은 적합한 용매 (예, THF 등), 적합한 강염기 (예, 수소화리튬 등)의 존재하에 화학식 6의 화합물을 화학식 7의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 상기 반응은 약 0 내지 약 10℃의 온도 범위에서 진행되고, 완결까지 약 5 시간 소요될 수 있다.
화학식 I의 화합물 합성의 상세한 예는 하기 실시예에서 발견할 수 있다.
본 발명의 화합물의 추가 제조 방법
본 발명의 화합물은 화합물의 유리 염기 형태를 제약상 허용되는 무기산 또는 유기산과 반응시킴으로써 제약상 허용되는 산 부가염으로서 제조될 수 있다. 다르게는, 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 염기 부가염은 화합물의 유리 산 형태를 제약상 허용되는 무기 염기 또는 유기 염기와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
별법으로, 본 발명의 화합물의 염 형태는 출발 물질 또는 중간체의 염을 사용하여 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물의 유리 산 또는 유리 염기 형태는 각각 상응하는 염기 부가염 또는 산 부가염으로부터 제조될 수 있다. 예를 들어, 산 부가염 형태의 본 발명의 화합물은 적합한 염기 (예, 수산화암모늄 용액, 수산화나트륨 등)로 처리함으로써 상응하는 유리 염기로 전환될 수 있다. 염기 부가염 형태의 본 발명의 화합물은 적합한 산 (예, 염산 등)으로 처리함으로써 상응하는 유리 산으로 전환될 수 있다.
산화되지 않은 형태의 본 발명의 화합물은 적합한 불활성 유기 용매 (예를 들어, 아세토니트릴, 에탄올, 수성 디옥산 등) 중 0 내지 80℃에서 환원제 (예를 들어, 황, 이산화황, 트리페닐 포스핀, 리튬 보로히드리드, 나트륨 보로히드리드, 인 트리클로라이드, 트리브로마이드 등)로 처리함으로써 본 발명의 화합물의 N-옥시드로부터 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물의 전구약물 유도체는 당업자들에게 공지된 방법으로 제조될 수 있다 (예를 들어, 추가 상세사항을 위해 문헌 [Saulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985]를 참조한다). 예를 들어, 적절한 전구약물은 비-유도체성의 본 발명의 화합물을 적합한 카르바밀화제 (예를 들어, 1,1-아실옥시알킬카바노클로리데이트, para-니트로페닐 카르보네이트 등)와 반응시켜 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물의 보호된 유도체는 당업자들에게 공지된 수단으로 제조될 수 있다. 보호기의 생성 및 이들의 제거에 사용할 수 있는 기술에 대한 상세 기재는 문헌 [T. W. Greene, "Protecting groups in Organic Chemistry", 3rd edition, John Wiley and Sons, Inc., 1999]에서 발견할 수 있다.
본 발명의 화합물은 용매화물 (예를 들어, 수화물)로서 편리하게 제조되거나, 또는 본 발명의 과정 동안 형성될 수 있다. 본 발명의 화합물의 수화물은 디옥신, 테트라히드로푸란 또는 메탄올과 같은 유기 용매를 사용하여 수성/유기 용매 혼합물로부터의 재결정화에 의해 편리하게 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 화합물의 라세미 혼합물을 광학 활성 분할제와 반응시켜 한쌍의 부분입체이성질성 화합물을 형성하고, 부분입체이성질체를 분리하고, 광학적으로 순수한 거울상이성질체를 회수함으로써 이들의 개별 입체이성질체로서 제조될 수 있다. 거울상이성질체의 분할이 본 발명의 화합물의 공유 부분입체이성질성 유도체를 사용하여 수행될 수 있는 경우, 분리가능한 착체가 바람직하다 (예를 들어, 결정질 부분입체이성질성 염). 부분입체이성질체는 구별되는 물성 (예를 들 어, 융점, 비점, 용해도, 반응성 등)을 갖고, 이러한 차이점의 이익을 취함으로써 용이하게 분리될 수 있다. 부분입체이성질체는 크로마토그래피에 의해, 또는 바람직하게는, 용해도에 있어서의 차이점에 근거한 분리/분할 기술에 의해 분리될 수 있다. 이어서, 광학적으로 순수한 거울상이성질체는 라세미화를 일으키지 않는 임의의 실시 수단에 의해 분할제와 함께 회수된다. 이들의 라세미 혼합물로부터 화합물의 입체이성질체의 분할을 위해 사용가능한 기술의 보다 상세한 설명은 문헌 [Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley And Sons, Inc., 1981]에서 발견할 수 있다.
요약하자면, 화학식 I의 화합물은
(a) 반응식 I 및 II의 단계; 및
(b) 임으로는 본 발명의 화합물을 제약상 허용되는 염으로 전환시키는 단계;
(c) 임의로는 본 발명의 화합물의 염 형태를 염이 아닌 형태로 전환시키는 단계;
(d) 임의로는 본 발명의 화합물의 산화되지 않은 형태를 제약상 허용되는 N-옥시드로 전환시키는 단계;
(e) 임의로는 본 발명의 화합물의 N-옥시드 형태를 이의 산화되지 않은 형태로 전환시키는 단계;
(f) 임의로는 이성질체 혼합물로부터 본 발명의 화합물의 개별 이성질체를 분할시키는 단계;
(g) 임의로는 비-유도체성 본 발명의 화합물을 제약상 허용되는 전구약물 유도체로 전환시키는 단계; 및
(h) 임의로는 본 발명의 화합물의 전구약물 유도체을 이의 비-유도체성 형태로 전환시키는 단계
를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다.
출발 물질의 제조가 구체적으로 기재되어 있지 않는 한, 그 화합물은 공지된 것이거나 또는 당업계에 공지된 방법 또는 하기 실시예에 개시된 바와 유사하게 제조될 수 있다.
당업자는 상기의 변형이 본 발명의 화합물의 제조 방법의 단지 대표적인 것이고, 다른 공지된 방법도 유사하게 사용될 수 있음을 인지할 것이다.
본 발명은 추가로 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 제조를 설명하는 하기 실시예에 의해 예시되지만, 이에 제한되지 않는다.
실시예 1
(4-에톡시-페닐)-[4-(2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-티아졸-2-일]-아민
Figure 112007032002110-PCT00005
CS2 (10 mL) 중 2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘 (1.0 g, 7.0 mmol)의 혼합물 에 AlCl3 (2.9 g) 및 클로로아세틸 클로라이드 (1.1 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 4 시간 동안 환류시키고, 밤새 실온에서 교반하였다. 부순 얼음 및 물을 상기 혼합물에 첨가하고, 반응물을 NaHCO3으로 중화시켰다. 혼합물을 CH2Cl2 (5 x 50 mL)로 추출하고, 유기 층을 합치고, 진공하에 건조시켰다. 생성된 고체를 CH2Cl2/에테르를 사용한 재결정화에 의해 정제하여 클로로케톤 (0.95 g, 65％)을 갈색 고체로서 수득하였다. 클로로케톤 208 mg을 에탄올 15 mL 중에 용해시켰다. p-에톡시페닐 티오우레아 400 mg을 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 환류시키고, 최종 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH = 20/1)로 정제하여 (4-에톡시-페닐)-[4-(2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-티아졸-2-일]-아민을 수득하였다.
Figure 112007032002110-PCT00006
적절한 출발 물질을 사용하여 상기 실시예에 기재된 절차를 반복함으로써 하기 표 1에 식별된 바와 같은 하기 화학식 I의 화합물을 수득하였다.
Figure 112007032002110-PCT00007
Figure 112007032002110-PCT00008
Figure 112007032002110-PCT00009
본 발명의 화합물을 검사하여 헷지혹 신호전달 경로를 억제하는 이들의 능력을 평가하였다.
Hh 경로 억제를 위한 Gli - Luc 수용체 검사법
마우스 배아의 중배엽 섬유아세포인 C3H10T1/2 세포 (버지니아주 마나사스 소재의 어메리칸 타입 컬쳐 컬렉션(American Type Culture Collection, ATCC)으로부터 입수)를 5％ CO2를 함유한 대기 분위기하에 37℃에서, 10％ 열 불활성화된 FBS (Gibco/Invitrogen, Carlsbad, CA), 50 유닛/mL의 페니실린 및 50 ㎍/mL의 스트렙토마이신 (Gibco/Invitrogen, Carlsbad, CA)으로 보충된 MEM-α 배지 (Gibco/Invitrogen, Carlsbad, CA) 중에서 배양하였다. 제조자 프로토콜에 따라, 10 cm 디쉬에서 C3H10T1/2 세포에 8 ㎍의 Gli-수용체 플라스미드 및 2 ㎍의 레닐라 루시퍼라제 제어 수용체(Renilla luciferase control reporter) (Promega, Madison, WI)를 30 ㎕의 FuGENE6 (Roche Diagnostics, Indianapolis, IN)와 함께 공동-형질감염시켰다. 12 시간 후에, 세포에 트립신 처리하고, 2％ FBS가 보충된 MEM-α 배지를 96-웰 플레이트에 다시 플레이팅하고, 재조합 마우스 Shh 단백질 (이. 콜라이(E. coli)에서 발현됨, 2 ㎍/mL) 및 상이한 농도의 본 발명의 화합물로 처리하였다. 48 시간 후에, 반디불이 루시퍼라제 및 레닐라 루시퍼라제 활성을 Dual-Glo™ 루시퍼라제 검사 시스템 (Promega, Madison, WI)으로 평가하였다. 반디불이 루시퍼라제 활성을 레닐라 루시퍼라제 활성에 대해 표준화시켰다. 화합물의 효과가 발광 신호의 50％를 감소시킬 때 EC50을 측정하였다.
화학식 I의 화합물은 바람직하게는 500 nM 미만, 보다 바람직하게는 200 nM 미만의 EC50를 갖는다. 예를 들어, Shh-매개 경로 활성화를 차단하는 것에 대한 (4-에톡시-페닐)-[4-(2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-티아졸-2-일]-아민 (실시예 1)의 EC50가 30 nM이다.
세포-독성 검사법
하기 절차에 따라, 속질모세포종 세포 (다오이 세포(Daoy cell)), 기저 세포 암종 세포 (TE354.T 세포) 및 대조군 세포 (인간 정상 섬유아세포)에 대하여 본 발명의 화합물의 효과를 비교하기 위해 세포독성 검사법을 수행하였다.
다오이 세포 (속질모세포종 세포주)를 ATCC로부터 구입하고, 5％ CO2를 함유한 대기 분위기하에 37℃에서, 2 mM L-글루타민을 갖는 최소 필수 배지 (Eagle), 및 1.5 g/L 나트륨 비카르보네이트, 0.1 mM 비필수 아미노산, 1.0 mM 나트륨 피루베이트 및 10％ FBS를 함유하도록 조정된 얼스(Earle's) BSS 중에서 배양하였다.
TE354.T 세포 (ATCC로부터 구입)를 4 mM L-글루타민 소 태아 혈청 및 10％ FBS를 함유한 둘베코 변형 이글스 배지(Dulbecco's modified Eagle's medium) 중에 배양하였다.
정상 인간 진피 섬유아세포 세포 (Clonetics)를 섬유아세포 성장 배지 (Clonetics) 중에 배양하였다.
상기 각각의 세포주를 96-웰 플레이트에 독립적으로 시딩하고, 웰 당 5,000 내지 10,000개 밀도로 배양하였다. 상이한 농도의 본 발명의 화합물을 세포 배양액에 가하였다. 2 일 후에, 제조자 프로토콜에 따라, 세포 생존률을 세포 타이터-글로 루미네센트 세포 생존률 분석 키트(Cell Titer-Glo Luminescent Cell Viability Assay Kit) (Promega)를 사용하여 평가하였다. 세포 생존률은 발광 신호전달에 의해 직접 측정하였고, EC50은 신호가 50％ 억제될 때 측정하였다.
화학식 I의 화합물은 바람직하게는 500 nM 미만, 보다 바람직하게는 200 nM 미만의 EC50을 갖는다. 예를 들어, (4-에톡시-페닐)-[4-(2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-티아졸-2-일]-아민 (실시예 1)은 정상 인간 진피 섬유아세포 세포 (대조군)에 대하여 독성 효과를 나타내지 않는 반면, 다오이 세포의 증식에 대한 EC50이 30 nM이었다.
본원에 기재된 실시예 및 실시양태가 단지 설명 목적을 위한 것이고, 그의 측면에서 다양한 변형 및 변경이 당업자들에게 제안될 것이며, 본 출원의 취지 및 범위 및 첨부된 청구범위의 범주 내에 포함된 것임을 이해한다. 본원에 인용된 모든 문헌, 특허 및 특허 출원은 모든 목적을 위해 본원에 참고로 포함된다.

Claims (11)

  1. 세포를 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 이성질체와 접촉시키는 것을 포함하는, 세포에서 헷지혹 경로(hedgehog pathway)를 억제하는 방법.
    <화학식 I>
    Figure 112007032002110-PCT00010
    상기 식 중,
    n은 0, 1, 2 및 3으로부터 선택되고;
    Y는 NR4 및 S(O)0-2로부터 선택되고 (여기서, R4는 수소, C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, 할로-치환된-C1-4알킬 및 할로-치환된-C1 - 4알콕시로부터 선택됨);
    L은 -Z-NR5-, -Z-NR5C(O)- 및 -C(O)NR5N=CH-로부터 선택되고 (여기서, R5는 수소 및 C1 - 4알킬로부터 선택되고; Z는 C5 - 10헤테로아릴임);
    R1은 수소, C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, 할로-치환된-C1 - 4알킬, 할로-치환된-C1 - 4알콕시 및 -NHC(O)R5로부터 선택되거나 (여기서, R5는 수소 및 C1 - 4알킬로부터 선택됨); 또는 R1과 R4는, R1 및 R4가 부착된 원자와 함께, 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 R6 라디칼로 임의 치환된 이미다조[1,2-a]피리딘을 형성하고 (여기서, R6은 C1-4알 킬, C1 - 4알콕시, 할로-치환된-C1 - 4알킬 및 할로-치환된-C1 - 4알콕시로부터 선택됨);
    R2는 수소, C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, 할로-치환된-C1 - 4알킬 및 할로-치환된-C1 - 4알콕시로부터 선택되고;
    R3은 수소, 히드록시, 할로, 시아노, 니트로, C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, 할로-치환된-C1-4알킬, 할로-치환된-C1 - 4알콕시, -NR5C(O)R5 및 -NR5R5-로부터 선택된다 (여기서, R5는 수소 및 C1 - 4알킬로부터 독립적으로 선택됨).
  2. 제1항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 Ia, Ib, Ic 및 Id로부터 선택되는 것인 방법.
    Figure 112007032002110-PCT00011
    상기 식 중, m은 0, 1 및 2로부터 선택된다.
  3. 제2항에 있어서, 화합물이 N-[2-(4-에톡시-페닐아미노)-4'-메틸-[4,5']비티아졸릴-2'-일]-프로피온아미드; N-[2-(4-메톡시-페닐아미노)-4'-메틸-[4,5']비티아졸릴-2'-일]-프로피온아미드; 2,7-디메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 (4- 메톡시-벤질리덴)-히드라지드; 2,7-디메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 (4-메틸-벤질리덴)-히드라지드; 2,7-디메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 (3-히드록시-4-메톡시-벤질리덴)-히드라지드; [4-(2,7-디메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-티아졸-2-일]-(4-에톡시-페닐)-아민; 4-[4-(2,7-디메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-티아졸-2-일아미노]-페놀; [4-(2,7-디메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-티아졸-2-일]-(2,4-디메틸-페닐)-아민; (4-클로로-페닐)-[4-(2,7-디메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-티아졸-2-일]-아민; (2,4-디브로모-페닐)-[4-(2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-티아졸-2-일]-아민; (2,4-디메틸-페닐)-[4-(2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-티아졸-2-일]-아민; N-{4-[4-(2,7-디메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-티아졸-2-일아미노]-페닐}-아세트아미드; 4-[4-(2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-티아졸-2-일아미노]-페놀; N-{4-[4-(2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-티아졸-2-일아미노]-페닐}-아세트아미드; (4-클로로-페닐)-[4-(2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-티아졸-2-일]-아민; 및 N-[4-(2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-티아졸-2-일]-벤즈아미드로부터 선택되는 것인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 세포가 Ptc 기능-손실(loss-of-function), 헷지혹 기능-획득(gain-of-function), 평활화(smoothened) 기능-획득 또는 Gli 기능-획득의 표현형을 갖는 것인 방법.
  5. 제1항에 있어서, 세포를 헷지혹 길항제와 생체내 또는 시험관내에서 접촉시 키는 방법.
  6. 제1항에 있어서, 화합물이 치료 적용의 부분으로서 동물에게 투여되는 것인 방법.
  7. 제7항에 있어서, 치료 적용이 췌장암, 전립선암, 속질모세포종, 기저 세포 암종 및 소세포 폐암으로부터 선택되는 것인 방법.
  8. 세포를 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 이성질체와 접촉시키는 것을 포함하는, 세포의 원치않는 증식을 억제하는 방법.
    <화학식 I>
    Figure 112007032002110-PCT00012
    상기 식 중,
    n은 0, 1, 2 및 3으로부터 선택되고;
    Y는 NR4 및 S(O)0-2로부터 선택되고 (여기서, R4는 수소, C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, 할로-치환된-C1-4알킬 및 할로-치환된-C1 - 4알콕시로부터 선택됨);
    L은 -Z-NR5-, -Z-NR5C(O)- 및 -C(O)NR5N=CH-로부터 선택되고 (여기서, R5는 수소 및 C1 - 4알킬로부터 선택되고; Z는 C5 - 10헤테로아릴임);
    R1은 수소, C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, 할로-치환된-C1 - 4알킬, 할로-치환된-C1 - 4알콕시 및 -NHC(O)R5로부터 선택되거나 (여기서, R5는 수소 및 C1 - 4알킬로부터 선택됨); 또는 R1과 R4는, R1 및 R4가 부착된 원자와 함께, 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 R6 라디칼로 임의 치환된 이미다조[1,2-a]피리딘을 형성하고 (여기서, R6은 C1-4알킬, C1 - 4알콕시, 할로-치환된-C1 - 4알킬 및 할로-치환된-C1 - 4알콕시로부터 선택됨);
    R2는 수소, C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, 할로-치환된-C1 - 4알킬 및 할로-치환된-C1 - 4알콕시로부터 선택되고;
    R3은 수소, 히드록시, 할로, 시아노, 니트로, C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, 할로-치환된-C1-4알킬, 할로-치환된-C1 - 4알콕시, -NR5C(O)R5 및 -NR5R5-로부터 선택된다 (여기서, R5는 수소 및 C1 - 4알킬로부터 독립적으로 선택됨).
  9. 제8항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 Ia, Ib, Ic 및 Id로부터 선택되는 것인 방법.
    Figure 112007032002110-PCT00013
    상기 식 중, m은 0, 1 및 2로부터 선택된다.
  10. 제9항에 있어서, 화합물이 N-[2-(4-에톡시-페닐아미노)-4'-메틸-[4,5']비티아졸릴-2'-일]-프로피온아미드; N-[2-(4-메톡시-페닐아미노)-4'-메틸-[4,5']비티아졸릴-2'-일]-프로피온아미드; 2,7-디메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 (4-메톡시-벤질리덴)-히드라지드; 2,7-디메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 (4-메틸-벤질리덴)-히드라지드; 2,7-디메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 (3-히드록시-4-메톡시-벤질리덴)-히드라지드; [4-(2,7-디메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-티아졸-2-일]-(4-에톡시-페닐)-아민; 4-[4-(2,7-디메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-티아졸-2-일아미노]-페놀; [4-(2,7-디메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-티아졸-2-일]-(2,4-디메틸-페닐)-아민; (4-클로로-페닐)-[4-(2,7-디메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-티아졸-2-일]-아민; (2,4-디브로모-페닐)-[4-(2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-티아졸-2-일]-아민; (2,4-디메틸-페닐)-[4-(2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-티아졸-2-일]-아민; N-{4-[4-(2,7-디메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-티아졸-2-일아미노]-페닐}-아세트아미드; 4-[4-(2-메틸-이미 다조[1,2-a]피리딘-3-일)-티아졸-2-일아미노]-페놀; N-{4-[4-(2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-티아졸-2-일아미노]-페닐}-아세트아미드; (4-클로로-페닐)-[4-(2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-티아졸-2-일]-아민; 및 N-[4-(2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-티아졸-2-일]-벤즈아미드로부터 선택되는 것인 방법.
  11. 제8항에 있어서, 세포가 췌장암, 전립선암, 속질모세포종, 기저 세포 암종 및 소세포 폐암으로부터 선택되는 것인 방법.
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