EA025518B1

EA025518B1 - Производные эстра-1,3,5(10),16-тетраен-3-карбоксамида, способ их получения, содержащие их фармацевтические препараты, а также их применение для получения лекарственных средств

Info

Publication number: EA025518B1
Application number: EA201490653A
Authority: EA
Inventors: Ульрих Ботэ; Наоми Барак; Маттиас Буземанн; Оливер Мартин Фишер; Андреа Ротгери; Изабелла Гашав; Инго Хартунг; Тобиас Марквардт
Original assignee: Байер Интеллектуэль Проперти Гмбх; Байер Фарма Акциенгезельшафт
Priority date: 2011-09-29
Filing date: 2012-09-24
Publication date: 2016-12-30
Also published as: DOP2014000059A; JO3122B1; CY1117123T1; UA107550C2; EA025518B9; CN103827133B; AP2014007598A0; EP2760878A1; CA2850047C; JP2014527994A; WO2013045407A1; MX2014003823A; CA2850047A1; KR20140069013A; AU2012314627B2; EP2760878B1; US20140249119A1; BR112014007223A2; TW201317253A; MA35455B1

Abstract

Изобретение касается ингибиторов AKR1C3 и способа их получения, их применения для лечения и/или предупреждения заболеваний, а также их применения для изготовления лекарственных средств для лечения и/или предупреждения заболеваний, в частности для лечения и/или предупреждения маточных кровотечений и эндометриоза.

Description

(57) Изобретение касается ингибиторов АКК1СЗ и способа их получения, их применения для лечения и/ или предупреждения заболеваний, а также их применения для изготовления лекарственных средств для лечения и/или предупреждения заболеваний, в частности для лечения и/или предупреждения маточных кровотечений и эндометриоза.

Настоящая заявка касается ингибиторов АКК1С3 и способа их получения, их применения для лечения и/или предупреждения заболеваний, а также их применения для изготовления лекарственных средств для лечения и/или предупреждения заболеваний, в частности для лечения и/или предупреждения маточных кровотечений и эндометриоза.

АКК1С3 является многофункциональным ферментом и, в частности, катализирует восстановление 4-андростен-3,17-диона (слабого андрогена) до тестостерона (сильного андрогена) и эстрона (слабого эстрогена) до 17β-эстрадиола (сильного эстрогена). Дополнительно прекращается восстановление простагландина (РС) Н2 до РСР2а и РСИ2 до 9α,11β-ΡΟΡ2 (Т.М. Реишид и др., 2006, А1бо-ке!о гебис!аке (АКК) 1С3: Ко1е ίη ргок1а1е б1кеаке аиб !йе беуе1ортеи! οί кресФс шЫЬйотк, Мо1еси1аг аиб Се11и1аг Еибостшо1оду 248(1-2), 182-191).

Локальное образование эстрадиола (Е2) играет главную роль для инициирования и прогрессирования рака молочной железы и эндометриоза. Восстановление поверхностей ткани эстрогена и особенно эстрадиола достигают терапевтической дозировкой ингибиторов ароматазы (для прекращения образования эстрогена из андрогена) и ингибиторов сульфатазы (для блокирования эстрона из эстрона сульфата). Но недостатком двух терапевтических композиций является то, что радикально сокращают системный уровень эстрогена (А. 0к!ег е!. а1., ί. Меб. Сйет. 2010, 53, 8176-8186). Экспериментальным путем недавно было доказано, что эндометрические поражения могут локально синтезировать эстрадиол (В. ИеКоих е! а1., ί Οίη Еибостшо1 Ме!аЬ. 2009, 94, 876-883). Для подтипа овариального эндометриоза описали чрезмерную экспрессию АКК1С3 мРНК (Т. 8тис е! а1., Мо1 Се11 Еибостшок 2009 Маг 25; 301(1-2): 59-64).

Есть потребность в идентификации новых ингибиторов фермента альдокеторедуктазы 1С3 (АКК1С3) (синоним: тип 5 17в-гидроксистероид-дегидрогеназы или простагландин Р синтазы), так как ингибиторы имеют потенциал для лечения гормонозависимых заболеваний, как, например, эндометриоза, а также для лечения негормонозависимых заболеваний (М.С. Вугик, Υ. Ли, Т.М. Реишид, 1оита1 оГ 5>1егснб ВюсйетЩту аиб Мо1еси1аг Вю1оду (2010); А.Ь. Еоуетшд е!. а1., Саисег Кек 64(5), 1802-1810). Наряду с эндометриозом сюда также относят рак предстательной железы (К.М. Риид е! а1., Еибосг Ке1а! Саисег 13(1), 169-180), гиперплазию предстательной железы (К.О. КоЬейк е! а1., Ргок!а!е 66(4), 392-404), рак эндометрии (Т.Ь. М/иег е! а1., Мо1 Се11 Еибостшо1 2006 248(1-2), 126-135), поликистозный овариальный синдром (К. Οίιι е! а1., ί Еибостшо1 Ме!аЬ 2006, 91(1), 270-276), рак легких (β. Ьаи е! а1., Сатсшодеие515 2004, 25(11), 2177-2181), лимфому Ходжкина (О. Ьаи е! а1., Нит Сеие! 2007, 121(2), 161-168), выпадение волос (Ь. Со1отЬе е! а1., Ехр Иегта!о1 2007, 16(9), 762-769), ожирение (Р.А. §уеиккои е! а1., Се11 Мо1 Вю1 Ье!! 2008, 13(4), 599-613), рак мочевого пузыря (ΤΌ. Р1диегоа, Сатсшодеиеык 2008, 29(10), 19551962), хроническую миелоидную лейкемию (ί. В1г111\\Тк11е, Ми!а! Кек 2009, 662(1-2), 67-74), рак клеток почечного эпителия (ТТ. А/хагеНо, 1и! ί С1ш Ехр Ра!йо1 2009, 3(2), 147-155), рак грудной железы (М.С. Вугик, ί 8!ето1б Вюсйет Мо1 Вю1 2010, 118(3), 177-187), раннюю половую зрелость (С. Не, Нит Сеие! 2010, 128(5), 515-527) и хроническую обструктивную болезнь легких (8. Р1етгои, Ат ί Кекри Сп! Саге 2007, 175(6), 577-586).

Известны некоторые ингибиторы АКК1С3 (обзорная статья: 1оаииа М Иау, Не1еиа ί Ти!б1, А!и1 РитоЫ! ииб Мюйае1 ί Кееб, Еибосгше-Ке1а!еб Саисег (2008) 15, 665-692). В качестве стероидного вещества описан, например, ЕМ-1404, основанный на эстратриеновом скелете с единицей спиролактона в позиции 17 (Р. ЬаЬпе и др. патент США 6541463, 2003).

Другие стероидные вещества с единицей лактона встречаются в Р. Вуба1, Уаи Еии-ТЬе, Р. ЬаЬпе, И. Ротет, Еигореаи 1оитиа1 оГ Мебюикб Сйетщйу 2009, 44, 632-644. Фторированные производные эстратриена описаны в И. Ие1иса, С. Мо11ег, А. Кокшик, Е1дег, А. НППкск ί. Абатккк Мо1. Се11. Еибостшок 2006, 248, 218-224.

Соединения согласно изобретению означают вещества, основанные на эстра-1,3,5(10),16тетраеновом скелете, замещенном ароматическим гетероциклом в позиции 17 и аминокарбонильной группой в позиции 3. В 8.Е. Вате и др. И8 5604213 описаны производные 17-(3-пиридил)эстра1,3,5(10),16-тетраен-3-ола в качестве ингибиторов 17а-гидроксилазы/С17-20 лиазы (Сур17А1), в частности описано вещество 17-(3-пиридил)эстра-1,3,5(10),16-тетраен-3-ол. Однако, в И8 5604213 не описаны производные 17-(3-пиридил)эстра-1,3,5(10),16-тетраена, замещенные аминокарбонильной группой в позиции 3. Заявленные здесь соединения согласно изобретению дополнительно в качестве функциональной группы обнаруживают карбоксильную группу, благодаря чему выявляется другое структурное отличие от веществ, описанных в И8 5604213. Неожиданно было обнаружено, что заявленные здесь соединения согласно изобретению являются сильными ингибиторами АКК1С3 (ср. пример 31), однако, при этом

- 1 025518 очень слабо или совсем не ингибируют Сур17А1 (ср. пример 32).

Производные эстра-1,3,5(10),16-тетраена, замещенные аминокарбонил^СОПЩ-группой в позиции 3, описаны в ϋδ 2005/0203075. Однако эти производные не замещены гетероциклом в позиции 17 эстра1,3,5(10),16-тетраенового скелета.

Описание производных 17-пиридила и 17-пиримидиландростана, которые описаны как ингибиторы Сур17А1, встречается в У.М. Могейа и др. Сиггеп! МеЛста1 Сйеш1з1гу, 2008, т. 15, № 9.

Задачей настоящего изобретения является предоставление альтернативных веществ, действующих в качестве ингибиторов АКК1Сз. Заявленные здесь новые ингибиторы АКК1Сз по сравнению с известным ингибитором АКК1С3 ЕМ-1404 показывают значительно улучшенную растворимость в воде (ср. пример 33).

Благодаря этому улучшается стабильность состава соединений согласно изобретению в применяемой водной среде.

Предметом настоящего изобретения являются соединения формулы (I)

где К1 и К2 независимо друг от друга означают водород, фтор, хлор, нитрил, трифторметил, пентафторэтил, метокси, этокси, трифторметокси, -ОСН2СБ3, СНэБОз-, СНэСНзБОз-, -(С=О)СНз, карбоксил, С(-С4-алкил, гидроксил, -СН₂ОН, -С(СНз)₂ОН, -СОПН₂, -(С=О)ПН-алкил, -(С=О)Ы(СНз)₂, -8О₂ЫН₂, -8О₂КНСНз, -8О2Ы(СНз)2 или заместитель С-Н-группы в пиридиновом кольце атомом азота, и

КЗ и К4 означают водород, или

КЗ означает гидроксил, фтор, метокси или этокси, и К4 означает водород, или

КЗ означает водород, и К4 означает гидроксил, фтор, метокси или этокси, и

К5 и К6 означают водород, или

К5 означает фтор, метокси или этокси, и К6 означает водород, или К5 означает водород, и К6 означает фтор, и

К7 означает водород, С_гС4-алкил, Сз-Сб-циклоалкил, циклопропилметил, трифторметил или 2,2,2трифторэтил, и

К8 означает -СК^аК^ъ-СООН, причем

К^а и К^ъ независимо друг от друга означают водород, метил, этил, или

К^а и К^ъ вместе означают -(СН₂)п-, где п=2, з, 4 или 5, причем до 4 атомов водорода СН₂-группы могут быть замещены атомами фтора, или

К^а и К^ъ вместе означают -СН₂-О-СН₂-, -СН₂-ЫН-СН₂-, -СН₂-Ы(СНз)-СН₂-, -СН₂СН₂-О-СН₂СН₂-, -СН₂СН₂-ЫН-СН₂СН₂-, -СН2СН2-Ы(СНз)-СН2СН2-, или

К^а означает водород, метил или этил, и К^ъ вместе с К7 означают -(СН2)п-, где п=1, 2, з, 4, причем по одному или до 4 атомов водорода СН2-группы могут быть замещены атомами фтора, или

К^а вместе с К7 означают -СН2-О-СН2СН2-, -СН2-Ы(СНз)-СН2СН2-, и

К^ъ означает водород, метил или этил, или

-СК^сК^а-СК^еК^г-СООН, причем

К^с, К^а, К^е и К¹' означают водород, или

К^с, К^а независимо друг от друга означают метил, этил или вместе означают -(СН2)п-, где п=2, з, 4, 5, или -СН2СН2-О-СН2СН2-, и

К^е, К¹' означают водород, или

К^с, К^а означают водород, и

К^е, К¹' независимо друг от друга означают метил, этил или вместе означают -(СН2)п-, где п=2, з, 4, 5,

-СН2СН2-О-СН2СН2-, -СН2СН2-ЫН-СН2СН2-, -СН2СН2-Ы(СНз)-СН2СН2- или -СН2-О-СН2-, или К^с означает метил, этил, трифторметил, и К¹, К^е и К¹' означают водород, или

К^с, К^а и К¹' означают водород, и К^е означает метил, этил, трифторметил, гидроксил или метокси, или К^с и К^е вместе означают -(СН2)п-, где п=1, 2, з или 4, и К^а и К¹' означают водород, или

-СН2-СН2-СНК^д-СООН, причем К^д означает водород, или К^д и К7 вместе означают -СН2- или -СН2СН2-, и их соли, сольваты и сольваты солей.

Предметом настоящего изобретения также являются соединения формул (II) и (III)

- 2 025518

где К1 означает водород, фтор, хлор, нитрил, метокси, этокси, трифторметокси, метил, этил, трифторметил, -(С=О)СН₃, и

КЗ и К4 означают водород, или

КЗ означает гидроксил, и К4 означает водород, или КЗ означает водород, и К4 означает гидроксил, и

К5 означает водород или фтор, или К7 означает водород и С₁-С₄-алкил, и К8 означает -СК^аК^ь-СООН, причем

К^а и К^ь независимо друг от друга означают водород, метил или этил, или К^а и К^ь вместе означают -(СН₂)_П-, где п=2, 3, 4 или 5, или К^а означает водород, и

К^ь вместе с К7 означает -(СН₂)_п, где п=3 или 4, или

-СК^сК^а-СК^еК^г-СООН, причем

К^с, К^а, К^е, К^г означают водород, или

К^с, К^а означают водород, и К^е, К^г независимо друг от друга означают метил, этил или вместе означают -(СН₂)_п-, где п=2, 3, 4, 5, или -СН₂СН₂-О-СН₂СН₂-, или

К^с означает метил или этил, и

К^а, К^е и К^г означают водород, или

К^с и К^е вместе означают -(СН₂)_п-, и п=1, 2, 3 или 4, и

К^а и К^г означают водород, или

-СН₂-СН₂-СНК^д-СООН, причем

К^д означает водород, или

К^д и К7 вместе означают -СН₂СН₂и их соли, сольваты и сольваты солей.

Предметом настоящего изобретения также являются соединения формул (II) и (III), где К1 означает водород, фтор, хлор, нитрил, метокси, трифторметил, и К3 и К4 означают водород, или

К3 означает гидроксил, и К4 означает водород, или К3 означает водород, и К4 означает гидроксил, и

К5 означает водород или фтор, или К7 означает водород, метил или этил, и К8 означает -СК^аК^ь-СООН, причем

К^а и К^ь независимо друг от друга означают водород, метил или этил, или К^а означает водород, и

К^ь вместе с К7 означают -(СН₂)_п-, где п=3 или 4, или -СК^сК^а-СК^еК^г-СООН, причем с ά е ί

К , К , К , К означают водород, или К^с, К^а означают водород, и

К^е, К^г независимо друг от друга означают метил или этил или вместе означают -(СН₂)_п-, где п=2, 4, 5, или

-СН2СН2-О-СН2СН2-, или

К^с означает метил, и

К^а, К^е и К^г означают водород, или

К^с и К^е вместе означают -(СН₂)_п, где п=3 или 4, и

К^а и К^г означают водород, или

-СН₂-СН₂-СНК^д-СООН, причем

- 3 025518

К⁶ означает водород, или

К⁶ и К7 вместе означают -СН₂СН₂-, и их соли, сольваты и сольваты солей.

Кроме того, предметом настоящего изобретения являются соединения формул (II) и (III), где К1 означает водород, фтор, метокси, трифторметил, и КЗ и К4 означают водород, или

КЗ означает гидроксил, и

К4 означает водород, или КЗ означает водород, и К4 означает гидроксил, и К5 означает водород или фтор, или К7 означает водород или метил,

К8 означает -СК^аК^ь-СООН, где

К^а и К^ь независимо друг от друга означают водород или метил, или К^а означает водород, и К^ь вместе с К7 означают -(СН₂)₃-, или

-СК^сК^а-СК^еК^г-СООН,

К^с, К¹. К^е К^г означают водород, или К^с и К¹ означают водород, и

К^е и К^г означают метил или вместе означают -(СН₂)_П-, где п=2 или 4, или

-СН₂СН₂-О-СН₂СН₂-, или

К^с означает метил, и

К¹, К^е и К^г означают водород, или

К^с и К^е вместе означают -(СН₂)₃-, и

К и К^г означают водород, или

-СН₂-СН₂-СНК^д-СООН,

К^д означает водород, или

К^д и К7 означают -СН₂СН₂-, и их соли, сольваты и сольваты солей.

Далее предметом изобретения являются соединения

4-[({[17-<5-фторпиридин-3-ил)эстра-1,3,5(10).16-тетраэн-3-ил]карбонил}амино) метил]-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоновая кислота М-{[17-(5-фторпиридин-3-ил)эстра-1,3.5( 10), 16-тетраэн-3-ил]карбонил}-Ы-метил/?-аланин

1-[({[17-(5-фторпиридин-3-ил)эстра-1,3,5(10),16-тетраэн-3-ил]карбонил} амино) метил] циклопропан-1-карбоновая кислота

1-[({[17-{5-фторпиридин-3-ил)эстра-1,3,5(10),1б-тетраэн-3-ил]карбонил}амино) метил]циклопентан- 1-карбоновая кислота

3- ({[17-(5-фторпиридин-3-ил)эстра-1,3.5(10), 16-тетр аэн-3-ил]карбонил}амино)2.2-диметилпропановая кислота

1-( [ 17-(5-фторпиридин-3-ил)эстра-1.3.5(10).16-тетраэн-Зил]карбонил)пиперидин-4-карбоновая кислота

Ы-{[17-(5-фторпиридин-3-ил)эстра-1,3»5(Ю),16-тетраэн-3-ил]карбонил}-2метилаланин

4- ({[17-(5-фторпнридин-3-ил)эстра-1,3,5(10), 16-тетраэн-Зил]карбонил}амино)бутановая кислота

Г<-{[17-(5-фторпиридин-3-ил)эстра-1.3.5(10),16-тетраэн-3-ил]карбонил}-/?-аланин М-{[17-(5-фторпиридин-3-ил)эстра-1,3,5(10),16-тетраэн-3-ил]карбонил}глицин (1К*,28* )-2-(( [ 17-(5-фторпиридин-3-ил)эстра-1,3,5(10), 16-тетраэн-Зил] карбонил }амино)циклопентан-1-карбоновая кислота (5)-3-(( [17-(5-фторпиридин-3-ил)эстра-1,3,5(Ю), 16-тетраэн-Зил]карбонил}амино)бутановая кислота (К)-3-({[17-(5-фторпиридин-3-ил)эстра-1,3,5(10),16-тетраэн-3ил]карбонил}амино)бутановая кислота

3- ({ [17-(5-метоксипиридин-3-ил)эстра-1,3,5(10), 16-тетраэн-Зил]карбонил}амино,-2,2-диметилпропановая кислота

К-{[17-(5-метоксипиридин-3-ил)эстра-1,3.5(10).16-тетр аэн-3-ил]карбонил }-βаланин

К-{[17-(5-метоксипиридин-3-ил)эстра-1,3.5(10).16-тетр аэн-3-ил]карбонил}-ГЧметил-/?-аланин

К-{[17-(пиримидин-5-ил)эстра-1,3,5(10),16-тетраэн-3-ил]карбонил}-/?-аланин

4- ([ [17-(пиримидин-5-ил)эстра-1,3,5(10), 16-тетр аэн-3ил]карбонил}амино)бутановая кислота

- 4 025518

Ν-Μετιιη-Ν- {[ 17-(пиримидин-5-ил)эстра-1,3,5( 10), 16-тетраэн-3-ил]карбонил) -βаланин

2.2-диметил-3-({[17-(пиримидин-5-ил)эстра-1,3.5( 10),16-тетраэн-Зил]карбонил}амино)пропановая кислота

Ν-{ [17-[5-(трифторметил)пиридин-3-ил]эстра-1,3,5(10), 16-тетраэн-Зил; карбонил (-/“-аланил

М-метил-Ы-({ 17-[5-(трифторметил)пиридин-3-ил]эстра-1,3,5(Ю),16-теграэн-3ил' карбонил )-//-аланин

Ν-{ [ 17-(5-фторпиридин-3-ил)эстра-1,3,5( 10), 16-тетраэн-3-нл]карбонил }-Ь-пролин Ν-{ [ 17-(5-фторпиридин-3-ил)эстра-1,3,5( 10), 16-тетраэн-3-ил]карбонил }-О-пролин 4-({[11у9-фтор-17-(5-фторпиридин-3-ил)эстра-1,3.5(10),16-тетраэн-3ил]карбонил}амино)бутановая кислота \-{[17-(5-фторпиридин-3-ил)-15а-гидроксиэстра-1,3,5( 10), 1б-тетраэн-3ил]карбонил }-К-метил-₁/’-аланин ^{[17-(5-фторпиридин-3-ил)-15Д-гидроксиэстра-1,3,5(10),16-тетраэн-3пл]кар0онп.п)-К-метп.п-/1‘-аланин

Ν-Μβτιιπ-Ν-{ [17-{6-метилпирид азин-4-ил )эстра-1,3,5(10),16-тетраэн-Зил]карбонил}-/?-аланин

ГЧ-метил-М-{ [ 17-(пиридин-3-ил )эстра-1,3,5(10),16-тетраэн-3-ил]карбонил}-/?аланин

4-( {[ 17-(5-метоксипиридин-3-ил)эстра-1,3,5( 10), 16-тетраэн-Зил]карбонил}амино)бутановал кислота и их соли, сольваты и сольваты солей.

Было обнаружено, что производные эстра-1,3,5[10],16-тетраен-3-карбониламино согласно изобретению действуют в качестве ингибиторов АКК1С3. В большинстве заявленных структурных областей эти вещества показывают сильное ингибирование действия АКК1С3 ίη νίΐτο (1С₅₀ значение меньше чем 50 нм) и преимущественно даже 1С₅₀ значение <20 нм. Дополнительно эти производные не показывают или показывают лишь незначительное ингибирование действия Сур17А1.

Соединениями согласно изобретению являются соединения формулы (I) и их соли, сольваты и сольваты солей, охватываемые формулой (I) соединения следующих названных формул и их соли, сольваты и сольваты солей, а также охватываемые формулой (I), названные в последующем как примеры выполнения, соединения и их соли, сольваты и сольваты солей, поскольку в случае названных в последующем охватываемых формулой (I) соединений речь уже не идет о солях, сольватах и сольватах солей.

Соединения согласно изобретению в зависимости от их структуры могут существовать в стереоизомерных формах (диастереомеры). В соединениях формулы (I) стереоцентры могут находиться в остатке К8 (и если К7 и К8 вместе образуют цикл, то также в этом цикле). Поэтому изобретение содержит диастереомеры и их смеси. Из таких смесей диастереомеров можно известным способом изолировать стереоизомерные отдельные компоненты.

Поскольку соединения согласно изобретению могут встречаться в таутомерных формах, то настоящее изобретение охватывает все таутомерные формы.

В качестве солей в рамках настоящего изобретения предпочтительными являются физиологически безопасные соли соединения согласно изобретению. Также охватываются соли, которые сами не подходят для фармацевтического применения, но которые можно использовать, например, для изолирования или очистки соединений согласно изобретению.

Физиологически безопасные соли согласно изобретению включают присоединенные соли минеральных кислот, карбоновых и сульфоновых кислот, например соли хлористо-водородной, бромистоводородной, серной, фосфорной кислоты, метансульфокислоты, этансульфокислоты, толуолсульфокислоты, бензолсульфокислоты, уксусной, муравьиной, трифторуксусной, пропионовой, молочной, винной, яблочной, лимонной, фумаровой, малеиновой и бензойной кислоты.

Физиологически безопасные соли согласно изобретению включают также соли обычных оснований, как, например и предпочтительно, соли щелочных металлов (например, соли натрия и калия), соли щелочно-земельных металлов (например, соли кальция и магния) и соли аммония, производные от аммиака или органических аминов с 1-16 атомами углерода, как, например и предпочтительно, этиламин, диэтиламин, триэтиламин, этилдиизопропиламин, моноэтаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, дициклогексиламин, диэтиламиноэтанол, прокаин, дибензиламин, Ν-метилморфолин, аргинин, лизин, этилендиамин и Ν-метилпиперидин.

Сольватами в рамках изобретения называют такие формы соединений согласно изобретению, которые в твердом или жидком состоянии с молекулами растворителя образуют комплекс. Гидраты являются особой формой сольватов, в которой осуществляется согласование с водой. В качестве сольватов в рамках настоящего изобретения предпочтительными являются гидраты.

Кроме того, настоящее изобретение также охватывает пролекарства соединений согласно изобрете- 5 025518 нию. Понятие пролекарства включает соединения, которые сами могут быть биологически активными или неактивными, однако во время своего время воздействия в организме превращаются в соединения согласно изобретению (например, метаболически или гидролитически).

В рамках настоящего изобретения заместители, если не указано иное, имеют следующие значения:

С1-С₄-алкил означает линейный или разветвленный алкильный остаток с 1-4 атомами углерода, например и предпочтительно, метил, этил, пропил, бутил, изопропил, трет-бутил, изобутил.

С₃-С₆-циклоалкил циклоалкильная группа с 3-6 атомами углерода, причем кольцо может быть также частично ненасыщенным, например и предпочтительно, означает циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.

Другим предметом изобретения являются способы получения соединений согласно изобретению формулы (I). Получение соединений (I) согласно изобретению можно разъяснить следующими схемами синтеза.

Часть соединений согласно изобретению может быть получена исходя из известного в литературе метил-17-оксоэстра-1,3,5(10)-триен-3-карбоксилата (Стероиды, 1995, 60, 3, 299-306) (схема синтеза 1).

Превращение в промежуточное соединение 1 осуществляют с помощью применения ангидрида трифторметансульфокислоты или М,М-бис(трифторометансульфонил)анилина в присутствии основания, как пиридин, 2,6-диметилпиридин или 2,6-ди-трет-бутилпиридин или в присутствии третичного амина, как триэтиламин или диизопропилэтиламин или применением гексаметилсилазанов щелочных металлов или диизопропиламида лития (ЛДА) (1. Ме'. Сйет., 1995, 38, 2463-2471, 1. Огд. Сйет., 1985, 50, 19901992, 1АС8, 2009, 131, 9014-9019, АтсЫу 'ег Рйаппа/ле (\ешйепп. Оегтапу), 2001, 334, 12, 373-374). Предпочтительным является превращение ангидридом трифторметансульфокислоты в присутствии 2,6ди-трет-бутилпиридина в дихлорметане.

Получение промежуточного соединения 2 осуществляют с помощью реакции Сузуки, известной специалисту. Для этого промежуточное соединение 1 превращают с помощью азотсодержащей ароматической бороновой кислоты, сложного эфира бороновой кислоты, как, например, пинаконового эфира бороновой кислоты, бороната Ν-метилиминодиуксусной кислоты (МГОА) (Ό.Μ. Кпарр е! а1., 1. Ат. Сйет. §ос. 2009, 131, 6961) или трифторборатной соли (О.А. Мо1ап'ег е! а1., 1. Огд. Сйет. 2009, 74, 973). В качестве катализаторов принимают во внимание большое количество палладиевых катализаторов, как, например, тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), бис-(трифенилфосфин)-палладий(11)-дихлорид или [ 1,3-бис(2,6-диизопропилфенил)имидазол-2-илиден] (3 -хлоропиридил)палладий(11)-дихлорид (СА§

905459-27-0). Альтернативно, можно использовать такие содержащие палладий источники, как, например, палладий(11)-ацетат, палладий(11)-хлорид или Р'('йа)₂ в комбинации с лигандами, содержащими фосфор, как, например, трифенилфосфин, §Рйоз (Ό.Μ. Кпарр е!. а1., 1. Ат. Сйет. §ос. 2009, 131, 6961) или КиРйоз (О.А. Мо1ап'ег, 1. Огд. Сйет. 2009, 74, 973). Предпочтительным является превращение бороновой кислотой в присутствии тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) или [1,3-бис(2,6диизопропилфенил)имидазол-2 -илиден] (3 -хлоропиридил)палладий(П) дихлорида.

Получение промежуточного соединения 3 осуществляют посредством омыления метилового эфира способами, известными специалисту. Для этого промежуточное соединение 2 смешали в растворителе, таком как тетрагидрофуран (ТГФ), метанол или диметилсульфоксид (ДМСО), или в смеси из метанола и ТГФ с натровым щелоком или с водным раствором гидроксида лития. При необходимости, нагревают. Предпочтительным является превращение в ТГФ и метаноле в присутствии натрового щелока или водного раствора гидроксида лития при 40°С.

Получение приведенных в качестве примера соединений проходит в две стадии исходя из промежуточных соединений 3 путем сочетания амидов со сложным эфиром аминокислоты и последующего превращения сложного эфира карбоновой кислоты в карбоновую кислоту. Для сочетания амидов (стадия А) принимают во внимание известные специалисту реагенты, как, например, Ν,Ν'дициклогексилкарбодиимид (ДТ ЦК), ^[3-(диметиламино)пропил]^-этилкарбодиимид гидрохлорид (ЭДК) [СА§ 25952-53-8] или НАТИ (О-(7-азабензотриазол-1-ил)-^^№,№-тетраметилурониум гексафторфосфонат. Дополнительно в качестве добавок можно использовать еще такие реактивы, как 1Нбензотриазол-1-ол гидрат (НОВ! гидрат [СА§ 123333-53-9]) или 4-диметиламинопиридин (ДМАП). В качестве оснований можно применять, например, пиридин, триэтиламин или диизопропилэтиламин. Предпочтительным является превращение с помощью ЕЭС, НОВ! гидрата и триэтиламина. Для превращения эфира карбоновой кислоты в карбоновую кислоту (стадия В) можно использовать, если это, например, метиловый, этиловый или бензиловый эфир, метод омыления, как при получении промежуточных соединений 3. Если речь идет о трет-бутиловом эфире карбоновой кислоты, то его можно превращать в карбоновую кислоту методами, известными специалисту, как, например, реакцией с трифторуксусной кислотой в дихлорметане или хлороформе или реакцией с хлороводородом в 1,4-диоксане. Предпочтительной является реакция с трифторуксусной кислотой в дихлорметане.

- 6 025518

Часть соединений формулы (I) согласно изобретению, где К5 - Р, и Кб - Н, может быть получена так, как описано в схеме синтеза 2:

3,11а-дигидроксиэстра-1,3,5(10)-триен-17-он превращают уксусным ангидридом и пиридином в присутствии 4-диметиламинопиридина (ДМАП) в дихлорметане в промежуточное соединение 4. Превращение в промежуточное соединение 5 проводят гидрокарбонатом натрия в метаноле. Превращение промежуточного соединения 5 1,1,2,2,3,3,4,4,4-нонафторбутан-1-сульфонилфторидом и карбонатом калия приводит к промежуточному соединению б, которое превращают ацетатом палладия (II), 1,3бис(дифенилфосфино)пропаном, триэтиламином в метаноле и диметилсульфоксиде в автоклаве в атмосфере оксида углерода в промежуточное соединение 7. Превращение в промежуточное соединение 8 проводят способами, описанными при получении промежуточного соединения 1. Переход от промежуточного соединения 8 в промежуточное соединение 9 проводят способами, описанными при получении промежуточного соединения 2. Промежуточное соединение 9 омыляют карбонатом калия в метаноле в промежуточное соединение 10. Переход в промежуточное соединение 11 проводят 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-еном и 1,1,2,2,3,3,4,4,4-нонафторбутан-1-сульфонилфторидом в тетрагидрофуране. Омыление промежуточного соединения 11 в промежуточное соединение 12 проводят в условиях, описанных при получении промежуточного соединения 3. Предпочтительным является превращение в ТГФ и метаноле в присутствии водного раствора гидроксида лития. Получение части показательных соединений исходя из промежуточного соединения 12 проводят аналогично получению показательных соединений исходя из промежуточного соединения 3, описанного в схеме синтеза 1.

- 7 025518

Схема синтеза 2

Часть соединений согласно изобретению формулы (I) со значениями заместителей КЗ - ОН, К4 - Н, или КЗ - Н, К4 - ОН можно получить так, как описано в схеме синтеза 3. Превращение проводят микроорганизмами, например, определенными подходящими штаммами грибов, которые способствуют региои стереоселективному гидроксилированию. Например, таким способом можно вводить регио- и стереоселективные гидроксильные группы в позицию 15стероидного скелета. Полученные таким образом производные 15-ОН являются показательными соединениями в значении изобретения и затем также могут быть преобразованы в химическом последовательном превращении.

Соединения согласно изобретению неожиданно показали полезный фармакологический спектр действия и предпочтительные фармакокинетические свойства. Поэтому они подходят для применения в качестве лекарственных средств для лечения и/или профилактики заболеваний людей и животных. Понятие лечение в рамках настоящего изобретения включает профилактику. Фармацевтическую эффективность соединений согласно изобретению можно объяснить их влиянием в качестве ингибитора АКК1С3. Поэтому соединения согласно изобретению, в частности, подходят для лечения и/или профилактики эндометриоза, лейомиомы матки, маточных кровотечений, дисменореи, рака предстательной железы, гиперплазии предстательной железы, угревой сыпи, себореи, выпадения волос, преждевременной половой зрелости, синдрома поликистозных яичников, рака грудной железы, рака легких, рака эндометрии, почечно-клеточной карциномы, рака мочевого пузыря, лимфомы Ходжкина, хронических обструктивных

- 8 025518 болезней легких (ОБЛ), ожирения или воспалительных болей.

Другим предметом настоящего изобретения является применение соединений согласно изобретению для изготовления лекарственных средств для лечения и/или профилактики заболеваний, в частности вышеназванных заболеваний.

Другим предметом настоящего изобретения является способ лечения и/или профилактики заболеваний, в частности вышеназванных заболеваний, применением действующего количества соединений согласно изобретению.

Другим предметом настоящего изобретения является применение соединений согласно изобретению для лечения и/или профилактики заболеваний, в частности вышеназванных заболеваний.

Другим предметом настоящего изобретения являются соединения согласно изобретению для использования в способе для лечения и/или профилактики заболеваний, в частности вышеназванных заболеваний.

Другим предметом настоящего изобретения являются лекарственные вещества, которые содержат по меньшей мере одно соединение согласно изобретению и одно или более других биологически активных веществ, в частности, для лечения и/или профилактики вышеназванных заболеваний. В качестве подходящих комбинированных биологически активных веществ, например и предпочтительно, должны быть названы селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов (СМЭР), антагонисты эстрогеновых рецепторов (ЭР), ингибиторы ароматазы, ингибиторы 17 β-ΗδΌ1, ингибиторы стероид сульфатазы (СТС), ΟηΚΗ-агонисты и -антагонисты, антагонисты рецепторов кисспептина (ΚΙδδΚ), селективные модуляторы андрогеновых рецепторов (СМАР), андрогены, ингибиторы 5а-редуктазы, селективные модуляторы прогестероновых рецепторов (СМПР), гестагены, антигестагены, аральные контрацептивы, ингибиторы митоген активированного протеина (МАП) киназы, а также ингибиторы МАП киназы киназы (МккЗ/6, Мек1/2, Егк1/2), ингибиторы протеинкиназы В (РКВа/β/γ; АкИ/2/3), ингибиторы фосфоинозитид-3-киназы (ΡΙ3Κ), ингибиторы циклинзависимой киназы (СЭК1/2). ингибиторы индуцированного гипоксией сигнального пути (Н1Р1альфа ингибиторы, активаторы пролилгидроксилазы), ингибиторы деацетилаз гистонов (НИАС), рецепторы простагландина Ρ (ΡΡ) (РТОРК)-антагонисты и нестероидные противовоспалительные средства (НПВС).

Изобретение также касается фармацевтических препаратов, которые содержат по меньшей мере одно соединение общей формулы Ι (или физиологические совместимые внедряемые соли и их органические и неорганические кислоты) и применения этих соединений для изготовления лекарственных средств, в частности, для вышеназванных показаний.

Соединения можно использовать как для орального, так и для парентерального применения для вышеназванных показаний.

Соединения согласно изобретению могут действовать системно и/или локально. Для этой цели их можно применять любым подходящим для этого способом, как, например, оральным, парентеральным, легочным, назальным, сублингвальным, язычным, буккальным, ректальным, дермальным, трансдермальным способом, закапыванием лекарственных средств в глаза, ушной канал, или в качестве имплантата или стента.

Для этих способов применения соединения согласно изобретению можно выпускать в подходящей для этого форме применения.

Для орального способа применения согласно техническому положению подходят быстродействующие и/или модифицированные соединения в таких формах применения, которые содержат соединения согласно изобретению в кристаллической, и/или аморфизированной, и/или растворенной форме, как, например, таблетки (таблетки с оболочкой или без оболочки, например, устойчивые к действию желудочного сока или медленно растворимые или нерастворимые оболочки, которые контролируют высвобождение соединения согласно изобретению), быстро растворяющиеся в ротовой полости таблетки или пленки/облатки, пленки/лиофилизаты, капсулы (например, твердые или мягкие желатиновые капсулы), драже, вещество в гранулах, гранулы, порошок, эмульсии, суспензии, аэрозоли или растворы.

Парентеральное применение может происходить, не завися от ступени всасывания (например, внутривенно, внутриартериально, внутрисердечно, внутрипозвоночно или внутрипоясночно), или включая ступень всасывания (например, внутримышечно, путем подкожной инъекции, внутрикожной инъекции, чрескожной или внутрибрюшинной инъекции). Для парентерального применения подходят формы применения и др. препараты для инъекций и инфузий в форме растворов, суспензий, эмульсий, лиофилизатов или стерильных порошков.

Для других способов применения подходят, например, лекарственные формы для ингаляций (и др. порошковые ингаляторы, распылители), капли, растворы, спреи; для назального применения, таблетки, пленки/облатки или капсулы, принимаемые язычным, сублингвальным или буккальным способом, суппозитории, препараты для ушей или для глаз, вагинальные капсулы, водные суспензии (обычные лосьоны, суспензии или лосьоны с небольшим содержанием жира), жирорастворимые суспензии, мази, кремы, трансдермальные терапевтические системы (например, пластыри), молочко, пасты, пенки, присыпки, импланты, внутриматочные спирали, влагалищные кольца или стенты.

- 9 025518

Соединения согласно изобретению можно преобразовывать в указанные формы применения. Это можно осуществить известным способом при смешивании с инертными, нетоксичными, фармацевтически пригодными вспомогательными веществами. К этим вспомогательным веществам относятся и др. наполнители (например, микрокристаллическая целлюлоза, лактоза, маннитол), растворители (например, жидкие полиэтиленгликоли), эмульгаторы и диспергаторы или смачивающие вещества (например, натрий додецилсульфат, полиоксисорбитанолеат), связующие вещества (например, поливинилпирролидон), синтетические и природные полимеры (например, альбумин), стабилизаторы (например, антиокислители, как, например, аскорбиновая кислота), красители (например, неорганические пигменты, как, например, окись железа) и вещества, улучшающие вкус и/или запах.

Другим предметом настоящего изобретения являются лекарственные вещества, которые содержат по меньшей мере одно соединение согласно изобретению обычно вместе с одним или более инертными, нетоксичными, фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами, а также их применение для вышеназванных целей.

При оральном применении количество в день составляет примерно 0,01-100 мг/кг массы тела. Выдаваемое количество соединения общей формулы I колеблется в широком диапазоне и может перекрывать каждое эффективное количество. В зависимости от способа, вида лечения и применения количество выдаваемого соединения может составлять 0,01-100 мг/кг массы тела в день.

Несмотря на это иногда необходимо отступать от указанной дозировки, а именно в зависимости от веса тела, способа применения, индивидуального отношения к биологически активному веществу, способа приготовления и времени или промежутков времени, в которые осуществляется применение. Так в некоторых случаях может быть достаточно применять меньше указанного минимального количества, в то время как в других случаях необходимо превысить указанную верхнюю границу. В случае применения большего количества может быть рекомендовано разделить его на большее количество разовых доз в день.

Процентные показания в следующих испытаниях и примерах являются, если не указано ничего другого, весовыми процентами; части являются весовыми частями. Соотношение растворителя, степень разбавления и данные о концентрации жидкости в растворах относятся соответственно к объему.

Список химических сокращений.

Сокращения и аббревиатуры.

ОМАР	4 - д и метилам и но пир иди н
ОМР	диметилформамид
ϋΜ3Ο	диметилсульфоксид
ά. ΤΗ.	теор. выход
ч	час(ы)
ВЭЖХ	жидкостная хроматография высокого давления, высокопроизводительная жидкостная хроматография
ьс-мз	жидкостная хроматография, сопряженная с масс- спектр о метрией
Е5-М5	масс-спектрометрия электрораспылением
МИН	минута (минуты)
М3	масс-спектроскопия
ЯМР	Ядерно-магнитный резонанс
кт	комнатная температура
ТРА	трифторуксусная кислота
ТГФ	тетрагидрофуран

Очистка соединений согласно изобретению.

В некоторых случаях соединения согласно изобретению могут быть очищены с помощью препаративной ВЭЖХ, например, прибором - автоочистителем фирмы \Уа1сг5 (обнаружение соединений УФдетектированием, а также электрораспылительная ионизация) в комбинации с имеющимися в продаже, предварительно упакованными колонками для ВЭЖХ (например, колонками ХВпбдс (фирмы ^Уа1сг8), С18, 5 мкм, 30x100 мм). В качестве системы растворителей используют ацетонитрил/воду с добавлением муравьиной кислоты. Можно использовать другие, известные специалисту добавки, например ацетат аммония или трифторуксусную кислоту. Вместо ацетонитрила можно также использовать, например, метанол.

В некоторых случаях используют следующие методы для разделения препаративной ВЭЖХ:

- 10 025518

Система:	автоочистительная система Ά'ίιωιχ насос 2545, 8атр1е Матщег ТКП. СРО, ОАЭ 2996, ЕЬ5О 2424, ЗрО
Колонки:	ХВпяйе С18 5мкм 100x30 мм
Растворитель:	А = Н2О + 0.1% об. муравьиная кислота (99%)
	В = ацетонитрил
Градиент:	0-1 мин 1% В. 1-8 мин 1-99% В, 8-10 мин 99% В
Поток:	50 мл/мин
Температура:	комнатная температура
Впр ыскисание;	1 х 2.5 мл
Детектирование:	ОАО диапазон сканирования 210-400 нм
	М5 Ε8Ι+, Ε3Ι . диапазон сканирования 160-1000 т/ζ

Для удаления смеси растворителей ВЭЖХ использовали сублимационную сушку или вакуумное центрифугирование. Если полученные соединения представлены в виде ТРЛ-солей или формиатных солей, то их можно превращать в соответствующие свободные основания с помощью лабораторных процедур, известных специалисту.

В некоторых случаях соединения согласно изобретению могут быть очищены с помощью хроматографии на силикагеле. При этом принимают во внимание, например, упакованные картриджи с силикагелем (например, фирмы §ерагйз, 1зо1н1е® Р1азй зШса де1) в комбинации с аппаратом для хроматографии РПзйтазЮг II (Агдопаи1/Вю1аде) и растворителями или смесями для хроматографии, как, например, гексаном, этилацетатом, а также дихлорметаном и метанолом.

Анализ структуры соединений согласно изобретению.

В некоторых случаях соединения согласно изобретению анализировали с помощью ЬС-Μδ:

В некоторых случаях использовали следующие методы анализа:

Прибор: Уа!егз Лсдн11у иРЬС-Μδ δΟΩ; колонки: Лссцйру ИРЬС ВЕН С18 1.7 50x2.1 мм; элюент А: вода+0.1 об.% муравьиной кислоты (99%), элюент В: ацетонитрил; градиент: 0-1.6 мин 1-99% В, 1.6-2.0 мин 99% В; поток 0.8 мл/мин; температура: 60°С; впрыскивание: 2 мкл; ΌΑΌ сканирования: 210-400 нм

Для данных ЯМР соединений согласно изобретению действуют следующие значения:

δ	синглет
а	дублет
1	триплет
ч	квартет
ςιπη	квинтет
т	мультиплет
Ьг	широко
тс	центрированный мультиплет

Синтез соединений согласно изобретению.

Промежуточное соединение 1. Метил-17-{[(трифторметил)сульфонил]окси}эстра-1,3,5(10),16тетраен-3 -карбоксилат

К смеси из 5.00 г (16.0 ммоль) метил-17-оксоэстра-1,3,5(10)-триен-3-карбоксилата (стероиды, 1995, 60, 3, 299-306) в 100 мл дихлорметана и 5.3 мл 2,6-ди-трет-бутилпиридина каплями добавили 3.2 мл ангидрида трифторметансульфокислоты и перемешивали в течение 20 ч при комнатной температуре. Осторожно вылили на 250 мл насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия, перемешивали в течение 40 мин и разделили фазы, дважды экстрагировали дихлорметаном и промыли объединенные органические фазы насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и раствором хлорида натрия, высушили над сульфатом натрия и сгустили. После размешивания с гексаном получили 4.55 г указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.

Ή-ЯМР (300ΜΗζ, ХЛОРОФОРМ-ά): δ [ррт]=1.01 (₈, 3Н), 1.37-1.74 (т, 5Н), 1.81 (ΐά, 1Н), 1.88-2.02 (т, 2Н), 2.05-2.19 (т, 1Н), 2.27-2.55 (т, 3Н), 2.83-3.11 (т, 2Н), 3.90 (₈, 3Н), 5.63 (άά, 1Н), 7.32 (ά, 1Н), 7.68-7.90 (т, 2Н).

Промежуточное соединение 2-а. Метил-17-(5-фторпиридин-3-ил)эстра-1,3,5(10),16-тетраен-3карбоксилат

- 11 025518

8.00 г (2.25 ммоль) метил-17-{[(трифторметил)сульфонил]окси}эстра-1,3,5(10),16-тетраен-3карбоксилата и 3.55 г (1.4 экв.) 5-фторпиридин-3-бороновой кислоты поместили в 60 мл толуола и 40 мл этанола. Затем добавили 1.53 г (2.0 экв.) хлорида лития, 24 мл 2М водного раствора карбоната натрия и 1.04 г (5 мол.%) тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) и нагревали 3.5 ч до 100°С Добавили воду, трижды экстрагировали этилацетатом, промыли насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, раствором поваренной соли и сгустили. После очистки с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) получили 5.5 г (78% теор.выхода) указанного в заголовке соединения.

’Н-ЯМР (400ΜΗζ, ХЛОРОФОРМА): δ [ррт]=1.06 (5, 3Н), 1.47-1.63 (т, 1Н), 1.63-1.78 (т, 3Н), 1.84 (1б, 1Н), 1.98-2.06 (т, 1Н), 2.13-2.26 (т, 2Н), 2.35-2.51 (т, 3Н), 2.98 (бб, 2Н), 3.90 (5, 3Н), 6.10 (бб, 1Н), 7.32-7.44 (т, 2Н), 7.76-7.86 (т, 2Н), 8.36 (Ьг. 5., 1Н), 8.48 (5, 1Н).

Промежуточное соединение 2-Ь. Метил-17-(5-метоксипиридин-3-ил)эстра-1,3,5(10),16-тетраен-3карбоксилат

Аналогично получению промежуточного соединения 2-а 2.00 г (4.50 ммоль) промежуточного соединения 1 преобразовали с помощью 0.96 г (1.4 экв.) (5-метоксипиридин-3-ил)бороновой кислоты в присутствии 260 мг тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) при 100°С в течение ночи в 1.4 г (76% теор. выхода) указанного в заголовке соединения.

’Н-ЯМР (300МШ, ХЛОРОФОРМ-б): δ [ррт]=1.05 (5, 3Н), 1.43-1.60 (т, 1Н), 1.62-1.89 (т, 4Н), 1.952.08 (т, 1Н), 2.10-2.25 (т, 2Н), 2.30-2.53 (т, 3Н), 2.98 (бб, 2Н), 3.88 (5, 3Н), 3.90 (5, 3Н), 6.00-6.08 (т, 1Н), 7.16-7.22 (т, 1Н), 7.35 (б, 1Н), 7.75-7.83 (т, 2Н), 8.20 (б, 1Н), 8.28 (б, 1Н).

Промежуточное соединение 2-с. Метил-17-(пиримидин-5-ил)эстра-1,3,5(10),16-тетраен-3карбоксилат

Аналогично получению промежуточного соединения 2-а 3.00 г (6.75 ммоль) промежуточного соединения 1 преобразовали с помощью 1.17 г (1.4 экв.) пиримидин-5-илбороновой кислоты в присутствии 390 мг тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) при 100°С в течение ночи в 1.70 г (64% теор. выхода) указанного в заголовке соединения.

’Н-ЯМР (400МШ, ХЛОРОФОРМ-б): δ [ррт]=1.06 (5, 3Н), 1.47-1.59 (т, 1Н), 1.65-1.80 (т, 3Н), 1.85 (1б, 1Н), 1.98-2.06 (т, 1Н), 2.12-2.25 (т, 2Н), 2.36-2.53 (т, 3Н), 2.98 (бб, 2Н), 3.90 (5, 3Н), 6.14 (бб, 1Н), 7.35 (б, 1Н), 7.76-7.85 (т, 2Н), 8.76 (5, 2Н), 9.09 (5, 1Н).

Промежуточное соединение 2-б. Метил-17-[5-(трифторметил)пиридин-3-ил]эстра-1,3,5(10),16тетраен-3 -карбоксилат

Аналогично получению промежуточного соединения 2-а 1.66 г (3.74 ммоль) промежуточного со- 12 025518 единения 1 преобразовали с помощью 1.00 г (1.4 экв.) [5-(трифторметил)пиридин-3-ил]бороновой кислоты в присутствии 216 мг тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) при 100°С в течение ночи в 1.20 г (73% теор. выхода) указанного в заголовке соединения.

'Н-ЯМР (300ΜΗζ, ХЛОРОФОРМ-ά): δ [ррт]=1.08 (δ, 3Н), 1.49-1.89 (т, 6Н), 1.97-2.09 (т, 1Н), 2.092.28 (т, 2Н), 2.35-2.54 (т, 3Н), 2.98 (бб, 2Н), 3.90 (δ, 3Н), 6.15 (бб, 1Н), 7.36 (δ, 1Н), 7.77-7.85 (т, 2Н), 7.88 (δ, 1Н), 8.83 (δ, 2Н).

Промежуточное соединение 2-е. Метил-17-(6-метилпиридазин-4-ил)эстра-1,3,5(10),16-тетраен-3карбоксилат

Аналогично получению промежуточного соединения 2-а 180 мг (3.74 ммоль) промежуточного соединения 1 преобразовали с помощью 125 мг (1.4 экв.) 3-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2дилксаборолан-2-ил)пиридазина в присутствии 14 мг бис(трифенилфосфин)палладий(11)хлорида при 100°С. После восстановления водой получили 201 мг исходного вещества, как описано при получении промежуточного соединения 2-а, которое использовали без последующей очистки для получения промежуточного соединения 3-е.

Промежуточное соединение 2-£. Метил-17-(пиридин-3-ил)эстра-1,3,5(10),16-тетраен-3-карбоксилат

Аналогично получению промежуточного соединения 2-а 500 мг (1.13 ммоль) промежуточного соединения 1 преобразовали с помощью 194 мг (1.4 экв.) пиридин-3-илбороновой кислоты в присутствии 39 мг бис(трифенилфосфин)палладий(11)хлорида при 100°С в течение 18 ч. После восстановления водой получили 462 мг исходного вещества, которое использовали без последующей очистки для получения промежуточного соединения 3-£.

Промежуточное соединение 3-а. 17-(5-Фторпиридин-3-ил)эстра-1,3,5(10),16-тетраен-3-карбоновая кислота

372 мг (0.95 ммоль) промежуточного соединения 2-а поместили в 50 мл тетрагидрофурана и 3 мл метанола. Добавили раствор из 120 мг гидроксида лития в 3 мл воды и перемешивали 18 ч при комнатной температуре. Снова добавили 5 экв. гидроксида лития, перемешивали 24 ч при комнатной температуре и 18 ч при 40°С. Разбавили водой, подкислили 10%-ным водным раствором лимонной кислоты до уровня рН 4, добавили этилацетат, отфильтровали твердое вещество, после промывки твердого вещества этилацетатом и водой и высушивания получили 153 мг (43% теор. выхода) указанного в заголовке соединения. Органическую фазу фильтрата отделили, и водную фазу дважды экстрагировали этилацетатом. После промывки объединенных фаз раствором хлорида натрия, высушивания над сульфатом натрия и сгущения получили остаток, который вымешали из диэтилового эфира. После высушивания получили другие 143 мг (40% теор. выхода) указанного в заголовке соединения.

'Н-ЯМР (300МШ, ДМСО-б₆): δ [ррт]=0.99 (δ, 3Н), 1.38-1.78 (т, 5Н), 1.83-1.97 (т, 1Н), 2.05-2.21 (т, 2Н), 2.25-2.43 (т, 3Н), 2.89 (бб, 2Н), 6.27 (бб, 1Н), 7.36 (б, 1Н), 7.58-7.72 (т, 3Н), 8.43 (б, 1Н), 8.49 (£, 1Н).

Промежуточное соединение 3-Ь. 17-(5-Метоксипиридин-3-ил)эстра-1,3,5(10),16-тетраен-3карбоновая кислота

- 13 025518

Раствор из 1.4 г (3.47 ммоль) метил-17-(5-метоксипиридин-3-ил)эстра-1,3,5(10),1б-тетраен-3карбоксилата в 30 мл тетрагидрофурана, 4 мл метанола и 8.7 мл 2М натрового щелока перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и затем нагревали в течение 8.5 ч до 40°С. Разбавили водой, подкислили 10%-ным раствором лимонной кислоты до уровня рН 4, трижды экстрагировали этилацетатом, промыли раствором поваренной соли и сгустили. После вымешивания исходного вещества с простым эфиром получили 1.2 г (89% теор. выхода) указанного в заголовке соединения.

Ή-ЯМР (300ΜΗζ, ДМСО-к_б): δ [ррт]=0.98 (з, 3Н), 1.34-1.81 (т, 5Н), 1.84-1.97 (т, 1Н), 2.03-2.19 (т, 2Н), 2.21-2.43 (т, 3Н), 2.89 (άά, 2Н), 3.81 (з, 3Н), б.12-б.20 (т, 1Н), 7.20-7.29 (т, 1Н), 7.3б (ά, 1Н), 7.59-7.70 (т, 2Н), 8.15 (ά, 1Н), 8.20 (ά, 1Н).

Промежуточное соединение 3-с. 17-(Пиримидин-5-ил)эстра-1,3,5(10),1б-тетраен-3-карбоновая кислота

Смесь из 1.70 г (4.54 ммоль) метил-17-(пиримидин-5-ил)эстра-1,3,5(10),1б-тетраен-3-карбоксилата, 40 мл тетрагидрофурана, 11.3 мл 2М натрового щелока и 5 мл метанола перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, затем 8.5 ч при 40°С и снова в течение ночи при комнатной температуре. Разбавили водой, подкислили 10%-ным раствором лимонной кислоты до уровня рН 4 и добавили этилацетат. Нерастворенное твердое вещество откачали и высушили. Получили 1.3 г (79% теор. выхода) необходимого соединения.

Ή-ЯМР (300МШ, ДМСО-ά^: δ [ррт]=0.99 (з, 3Н), 1.39-1.79 (т, 5Н), 1.84-1.97 (т, 1Н), 2.0б-2.21 (т, 2Н), 2.2б-2.44 (т, 3Н), 2.89 (άά, 2Н), б.28-б.33 (т, 1Н), 7.3б (ά, 1Н), 7.59-7.б9 (т, 2Н), 8.83 (з, 2Н), 9.04 (з, 1Н), 12.7 (Ьг. з., 1Н).

Промежуточное соединение 3-ά. 17-[5-(Трифторметил)пиридин-3-ил]эстра-1,3,5(10),1б-тетраен-3карбоновая кислота

1.2 г метил-17-[5-(трифторметил)пиридин-3-ил]эстра-1,3,5(10),1б-тетраен-3-карбоксилата поместили в 12 мл тетрагидрофуран, добавили раствор из 0.23 г гидроксида лития в 12 мл воды и перемешивали при 40°С в течение ночи. Разбавили водой, подкислили 10%-ным раствором лимонной кислоты до уровня рН 4 и трижды экстрагировали этилацетатом. Промыли раствором поваренной соли, сгустили и вымешали диэтиловым эфиром. Получили 850 мг указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.

Ή-ЯМР (400МШ, ДМСО-άΑ δ [ррт]=1.01 (з, 3Н), 1.37-1.50 (т, 1Н), 1.50-1.09 (т, 3Н), 1.7б (ΐά, 1Н), 1.8б-95 (т, 1Н), 2.08-2.19 (т, 2Н), 2.27-2.44 (т, 3Н), 2.90 (άά, 2Н), б.3б (άά, 1Н), 7.3б (ά, 1Н), 7.б1-7.б8 (т, 2Н), 8.04 (з, 1Н), 8.82-8.8б (т, 1Н), 8.90 (ά, 1Н), 12.7 (Ьг. з., 1Н).

Промежуточное соединение 3-е. 17-(б-Метилпиридазин-4-ил)эстра-1,3,5(10),1б-тетраен-3карбоновая кислота

- 14 025518

201 мг метил-17-(6-метилпиридазин-4-ил)эстра-1,3,5(10),16-тетраен-3-карбоксилата (исходного вещества) поместили в 3 мл тетрагидрофурана и 0.5 мл метанола, добавили 1.3 мл 2М раствора натрового щелока и перемешивали в течение ночи при 40°С. Разбавили водой, подкислили 10%-ным раствором лимонной кислоты до уровня рН 4, трижды экстрагировали этилацетатом и сгустили. После очистки остатка с помощью препаративной ВЭЖХ получили 42 мг указанного в заголовке соединения в виде исходного вещества.

С₂₄Н₂₆Н₂О₂ (374.5). Μ8-Ε8+ приобретенная масса: 374.20.

Промежуточное соединение 3-ί. 17-(Пиридин-3-ил)эстра-1,3,5(10),16-тетраен-3-карбоновая кислота

462 мг метил-17-(пиридин-3-ил)эстра-1,3,5(10),16-тетраен-3-карбоксилата (исходного вещества) растворили в 4 мл тетрагидрофурана и 1 мл метанола, добавили 3 мл 2М раствора натрового щелока и перемешивали в течение ночи при 40°С. Разбавили водой, подкислили 10%-ным раствором лимонной кислоты до уровня рН 4 и добавили этилацетат. Отфильтровали оставшееся нерастворенное твердое вещество, промыли водой и этилацетатом и высушили в вакууме. Получили 375 мг (84% теор. выхода) указанного в заголовке соединения.

С₂₄Н₂₅НО₂ (359.47). Μ8-Ε8+ приобретенная масса: 359.00.

’Н-ЯМР (300МШ, ДМСО-б₆): δ [ррт]=0.99 (5, 3Н), 1.35-1.78 (т, 6Н), 1.84-1.96 (т, 1Н), 2.03-2.18 (т, 2Н), 2.21-2.44 (т, 4Н), 2.89 (άά, 2Н), 6.10-6.14 (т, 1Н), 7.29-7.39 (т, 2Н), 7.57-7.68 (т, 2Н), 7.77 (άΐ, 1Н), 8.42 (άά, 1Н), 8.59 (ά, 1Н).

Промежуточное соединение 4. 17-Оксоэстра-1,3,5(10)-триен-3,11а-диилдиацетат

К раствору из 10.0 г (34.9 ммоль) 3,11а-дигидроксиэстра-1,3,5(10)-триен-17-она в 100 мл дихлорметана каплями при комнатной температуре добавили 13.2 мл (4.0 экв.) уксусного ангидрида, и охладили реакционную смесь до 5°С. Затем каплями добавили 14.1 мл пиридина, оставили на 10 мин до нагревания до комнатной температуры и перемешивали в течение 4 ч. Добавили ДМАП на кончике лопаточки и перемешивали в течение 72 ч при комнатной температуре. Долили до 500 мл воды, разделили фазы, экстрагировали дихлорметаном, промыли 1М соляной кислоты, водой, раствором хлорида натрия, высушили над сульфатом натрия и сгустили. Получили 12.9 г (99% теор. выхода) белого твердого вещества.

’Н-ЯМР (400ΜΉζ, ДМСОШ₆): δ [ррт]=0.81 (5, 3Н), 1.29 (ΐ, 1Н), 1.43-1.72 (т, 4Н), 1.79-2.00 (т, 2Н), 2.00-2.06 (т, 3Н), 2.06-2.19 (т, 2Н), 2.19-2.25 (т, 3Н), 2.42-2.57 (т, наложили ДМСО сигналом), 2.76 (ΐ, 2Н), 5.26 (ΐά, 1Н), 6.82-6.89 (т, 2Н), 6.97 (ά, 1Н).

Промежуточное соединение 5. 3-Гидрокси-17-оксоэстра-1,3,5(10)-триен-11а-ил-ацетат

12.9 г (34.7 ммоль) 17-оксоэстра-1,3,5(10)-триен-3,11а-диил-диацетат в 100 мл метанола смешали с 14.6 г (5 экв.) гидрокарбоната натрия, и перемешивали смесь в течение ночи при комнатной температуре. Смешали с 100 мл воды и 1 мл 1М соляной кислоты и перемешивали в течение 30 мин. Четыре раза экстрагировали этилацетатом. При этом в органической фазе собралось твердое вещество, которое откачали и высушили. Получили 3.74 г (33% теор. выхода) указанного в заголовке соединения. Дополнительно промыванием органической фазы насыщенным раствором хлорида натрия, высушиванием над сульфатом натрия, сгущением, вымешиванием остатка из этилацетата, откачиванием и высушиванием в вакууме изолировали 6.39 г (56% теор. выхода) указанного в заголовке соединения.

’Н-ЯМР (300МШ, ДМСОШ₆): δ [ррт]=0.79 (5, 3Н), 1.25 (ΐ, 1Н), 1.36-1.69 (т, 4Н), 1.75-1.98 (т, 2Н),

1.98-2.18 (т, 5Н), 2.34-2.43 (т), 2.68 (ΐ, 2Н), 5.16 (ΐά, 1Н), 6.43-6.55 (т, 2Н), 6.76 (ά, 1Н), 9.07 (5, 1Н).

Промежуточное соединение 6. 3-{[(1,1,2,2,3,3,4,4,4-нонафторбутил)сульфонил]окси}-17-оксоэстра1,3,5(10)-триен-11 α-ил-ацетат

- 15 025518

Раствор из 10.1 г (Э1 ммоль) з-гидрокси-17-оксоэстра-1,з,5(10)-триен-11а-ил-ацетата в 20 мл тетрагидрофурана смешали с 12.8 г (з экв.) карбоната калия и 6.5 мл (1.2 экв.) 1,1,2,2,з,з,4,4,4-нонафторбутан1-сульфонилфторида, нагревали в течение 4 ч обратным потоком и перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре. Снова добавили 1 мл 1,1,2,2,з,з,4,4,4-нонафторбутан-1-сульфонилфторида и нагревали в течение з ч обратным потоком. Смешали с водой и насыщенным раствором поваренной соли, перемешивали в течение 20 мин, разделили фазы и трижды экстрагировали водную фазу каждый раз соответственно по 50 мл этилацетата. Объединенные органические фазы дважды промыли каждый раз по 50 мл воды, а затем дважды 50 мл насыщенного раствора поваренной соли, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сгустили. После очистки на хроматографической колонке на силикагеле (гексан/этилацетат) получили 18.1 г (96% теор. выхода) з-{[(1,1,2,2,з,з,4,4,4-нонафторбутил)сульфонил]окси}-17-оксоэстра- 1,з,5(10)-триен-11 α-ил-ацетата.

’Н-ЯМР (400МШ, ДМСО-Д₆): δ [ррт]=0.85 (5, зН), 1.26-1.Э7 (т, 1Н), 1.47-1.76 (т, 4Н), 1.8з-2.02 (т, 2Н), 2.0з-2.25 (т, 5Н, содержит 5 при 2.06 ррт), 2.41-2.47 (т), 2.59 (1, 1Н), 2.77-2.95 (т, 2Н), 5.29 (1Д, 1Н), 7.15 (Д, 1Н), 7.2з-7.29 (т, 2Н).

Промежуточное соединение 7. Метил-11а-ацетокси-17-оксоэстра-1,з,5(10)-триен-з-карбоксилат

10.0 г (16.4 ммоль) з-{[(1,1,2,2,з,з,4,4,4-нонафторбутил1)сульфонил]окси}-17-оксоэстра-1,з,5(10)триен-11 α-ил-ацетата, 2з0 мг (6 мол.%) палладий(П)ацетата и 440 мг (6 мол.%) 1,з-бис(дифенилфосфино)пропана поместили в автоклав в атмосфере аргона и смешали с з6 мл метанола, 54 мл ДМСО и 6 мл триэтиламина. Реакционную смесь трижды промыли монооксидом углерода и перемешивали при давлении монооксида углерода 7.5 бар в течение з0 мин при комнатной температуре. Затем в автоклаве уменьшили давление, создали разрежение и перемешивали при давлении монооксида углерода 6.8 бар при 70°С в течение з.5 ч. Сгустили и поместили остаток в воду и этилацетат. Разделили фазы и дважды экстрагировали водную фазу этилацетатом. Объединенные органические фазы промыли 1М соляной кислоты и насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, высушили над сульфатом натрия и сгустили. После очистки остатка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) получили 5.96 г (98% теор.выхода) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.

Ή-ЯМР (з00МШ, ДМСО-Д₆): δ [ррт]=0.81 (5, зН), 1.29 (1, 1Н), 1.40-1.76 (т, 4Н), 1.78-2.00 (т, 2Н), 2.00-2.21 (т, 5Н, содержит 5 при 2.0з ррт), 2.з7-2.52 (т, закрыт ДМСО сигналом), 2.59 (1, 1Н), 2.72-2.9з (т, 2Н), з.79 (5, зН), 5.29 (1Д, 1Н), 5.2з-5.з8 (т, 1Н), 7.08 (Д, 1Н), 7.68-7.75 (т, 2Н).

Промежуточное соединение 8. Метил-11а-ацетокси-17-{[(трифторметил)сульфонил]окси}эстра1,з,5(10),16-тетраен-з -карбо ксилат

2.96 г (7.99 ммоль) метил-11а-ацетокси-17-оксоэстра-1,з,5(10)-триен-з-карбоксилата преобразовали аналогично получению промежуточного соединения 1 в 5.1з г указанного в заголовке соединения в виде исходного вещества (содержит еще 2,6-ди-трет-бутилпиридин).

Ή-ЯМР (з()0МН/. ДМСО-Д₆): δ [ррт]=0.9з (5, зН), 1.41-1.71 (т, зН), 1.71-1.87 (т, 1Н), 1.87-2.16 (т, 5Н, содержит 5 при 2.0з ррт), 2.16-2.40 (т, 2Н), 2.67 (1, 1Н), 2.74-2.9з (т, 2Н), з.79 (5, зН), 5.з4 (1Д, 1Н), 5.75-5.82 (т, 1Н), 7.0з (Д, 1Н), 7.67-7.75 (т, 2Н).

Промежуточное соединение 9. Метил-11а-ацетокси-17-(5-фторпиридин-з-ил)эстра-1,з,5(10),16тетраен-з-карбоксилат

- 16 025518

2.50 г (4.98 ммоль) метил-11а-ацетокси-17-{[(трифторметил)сульфонил]-окси}эстра-1,3,5(10),16тетраен-3-карбоксилата преобразовали с помощью 981 мг (1.4 экв.) 5-фторпиридин-3-бороновой кислоты в присутствии 170 мг (5 мол.%) [1,3-бис(2,6-диизопропилфенил)имидазол-2-илиден](3-хлоропиридил)палладий(П) дихлорида (РЕРР§1™-1Рг, СЛ§ 905459-27-0) аналогично промежуточному соединению 2-а в течение 5 ч при температуре обратного потока. Получили 2.62 г указанного в заголовке соединения в виде исходного вещества.

Промежуточное соединение 10. Метил-17-(5-фторпиридин-3-ил)-11а-гидроксиэстра-1,3,5(10),16тетраен-3 -карбоксилат

К 2.62 г (5.83 ммоль) метил-11а-ацетокси-17-(5-фторпиридин-3-ил)эстра-1,3,5(10),16-тетраен-3карбоксилата в 40 мл метанола добавили 4.0 г (5 экв.) карбоната калия и перемешивали смесь в течение 3 ч при комнатной температуре. Разбавили водой и 1М соляной кислоты и трижды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промыли водой и насыщенным раствором хлорида натрия, высушили над сульфатом натрия и сгустили. После очистки с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) получили 1.19 г (50% теор.выхода) указанного в заголовке соединения. ’Н-ЯМР (300ΜΗΖ, ДМСО-а₆, выбранные сигналы): δ [ррт]=0.95 (5, 3Н), 1.40-1.61 (т, 3Н), 2.78-2.97 (т, 2Н), 3.79 (5, 3Н), 4.06-4.21 (т, 1Н), 4.79-4.92 (т, 1Н), 6.26 (Ьг. 5., 1Н), 7.59-7.74 (т, 3Н), 8.07 (ά, 1Н), 8.398.54 (т, 2Н).

Промежуточное соединение 11. Метил-11в-фтор-17-(5-фторпиридин-3-ил)эстра-1,3,5(10),16тетраен-3 -карбоксилат

К ледяному раствору из 531 мг (3.49 ммоль) метил-17-(5-фторпиридин-3-ил)-11а-гидроксиэстра1,3,5(10),16-тетраен-3-карбоксилата в 15 мл тетрагидрофурана каплями добавили 0.52 мл (1.65 экв.) 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена и 0.58 мл (1.5 экв.) 1,1,2,2,3,3,4,4,4-нонафторбутан-1-сульфонилфторида и перемешивали, охлаждая в ледяной ванне, в течение 3 ч. Сгустили и очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат). Получили 747 мг (84% теор. выхода) указанного в заголовке соединения в виде исходного вещества.

’Н-ЯМР (300МШ, ДМСО-а₆, выбранные сигналы): δ [ррт]=2.86-2.97 (т, 2Н), 5.57-5.83 (т, 1Н), 6.26-6.32 (т, 1Н), 7.45-7.53 (т, 1Н), 7.65-7.78 (т, 3Н), 8.39-8.53 (т, 2Н).

Промежуточное соединение 12. 11в-Фтор-17-(5-фторпиридин-3-ил)эстра-1,3,5(10),16-тетраен-3карбоновая кислота

Смесь из 862 мг (2.11 ммоль) метил-11в-фтор-17-(5-фторпиридин-3-ил)эстра-1,3,5(10),16-тетраен-3карбоксилата в 10 мл тетрагидрофурана смешали с 5 мл метанола и 442 мг гидроксида лития моногидрата в 5 мл воды и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь смешали с водой и 10%-ным водным раствором лимонной кислоты, установили уровень рН 4. Выпавший осадок

- 17 025518 откачали, промыли этилацетатом и высушили. Получили 498 мг (60% теор. выхода) белого твердого вещества.

Ίί-ЯМР (500МШ, ДМСО-б₆): δ [ррт]=1.19 (δ, 3Н), 1.44-1.59 (т, 1Н), 1.80-1.96 (т, 2Н), 1.96-2.08 (т, 2Н), 2.18-2.29 (т, 1Н), 2.32-2.42 (т, 1Н), 2.59 (£б, 1Н), 2.74 (бб, 1Н), 2.77 (Ьг. δ., 1Н), 2.86-3.00 (т, 2Н), 5.66-5.80 (т, 1Н), 6.32 (бб, 1Н), 7.48 (б, 1Н), 7.65-7.78 (т, 3Н), 8.47 (б, 1Н), 8.54 (ί, 1Н).

Пример 1. 4-[({[17-(5-Фторпиридин-3-ил)эстра-1,3,5(10),16-тетраен-3-ил]карбонил}амино)-метил]3,4,5,6-тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоновая кислота

Стадия А.

100 мг (0.26 ммоль) 17-(5-фторпиридин-3-ил)эстра-1,3,5(10),16-тетраен-3-карбоновой кислоты поместили в 1 мл диметилформамида и 3 мл тетрагидрофурана. Затем добавили 119 мг (2.0 экв.) этил-4(аминометил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоксилата гидрохлорида, 41 мг (2.0 экв.) 1-гидрокси-1Нбензотриазола гидрата, 102 мг (2.0 экв.) 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорида и 0.11 мл триэтиламина, и перемешивали смесь в течение ночи при комнатной температуре.

Стадия В.

Потом добавили 0.66 мл 2М раствора натрового щелока и 0.50 мл метанола и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь смешали с водой и затем 10%-ным водным раствором лимонной кислоты подкислили до уровня рН с 3 до 4. Водную фазу трижды экстрагировали этилацетатом, сгустили объединенные органические фазы и очистили остаток с помощью препаративной ВЭЖХ (ацетонитрил/вода/ муравьиная кислота). Получили 76 мг (55% теор. выхода) твердого вещества.

С_3ХН₃₅РН₂О₄ (518.6). М8-Е8+ приобретенная масса 518.26.

¹Н ЯМР (300 МШ, ДМСО-б₆, выбранные сигналы) δ ррт=0.99 (δ, 3Н), 1.36-1.99 (т, 10Н), 2.05-2.21 (т, 2Н), 2.25-2.44 (т, 3Н), 2.82-2.95 (т, 2Н), 3.39 (б, 2Н), 3.67-3.76 (т, 2Н), 6.25-6.29 (т, 1Н), 7.31 (б, 1Н), 7.49-7.60 (т, 2Н), 7.68 (б, 1Н), 8.27 (ί, 1Н), 8.43 (б, 1Н), 8.49 (δ, 1Н), 12.5 (Ьг. δ).

Пример 2. N-{[17-(5-Фторпиридин-3 -ил)эстра-1,3,5(10),16-тетраэн-3 -ил] карбонил } -Ν-метил-β аланин

Стадия А.

Смесь из 4.00 г (10.6 ммоль) 17-(5-фторпиридин-3-ил)эстра-1,3,5(10),16-тетраен-3-карбоновой кислоты и 3.38 г (2 экв.) трет-бутилА-метил-в-аланината в 100 мл тетрагидрофурана и 5 мл диметилформамида смешали с 1.62 г (1.0 экв.) 1-гидрокси-1Н-бензотриазола гидрата, 4.06 г (2.0 экв.) 1-(3диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорида (ЕЭС) и 4.4 мл триэтиламина и перемешивали 18 ч при комнатной температуре. Разбавили водой водой, трижды экстрагировали этилацетатом, промыли раствором поваренной соли и сгустили. После очистки остатка силикагелем (гексан/этилацетат) получили 5.1 г трет-бутилА-{|17-(5-фторпиридин-3-ил)эстра-1,3,5(10),16-тетраен-3-ил|карбонил!А-метилβ-аланинат (93% теор. выхода) в виде твердого вещества.

Стадия В.

1.00 г (1.93 ммоль) трет-бутил^-{[17-(5-фторпиридин-3-ил)эстра-1,3,5(10),16-тетраен-3ил]карбонил}^-метил-в-аланината поместили в 15 мл дихлорметана, добавили 1.5 мл трифторуксусной кислоты и перемешивали смесь в течение ночи при 40°С, вылили на ледяную воду, чуть-чуть перемешали и трижды экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические фазы промыли насыщенным раствором поваренной соли, отфильтровали через гидрофобный фильтр и сгустили. Исходный продукт смешали с диэтиловым эфиром, перемешали, откачали, промыли диэтиловым эфиром и высушили. Получили 0.79 г (89% теор. выхода) ^{[17-(5-фторпиридин-3-ил)эстра-1,3,5(10),16-тетраэн-3ил] карбонил } -Ν-метил-β -аланина.

С₂₈Н₃1р^О₃ (462.6). Μδ-Εδ+приобретенная масса 462.23.

Ίί-ЯМР (300МШ, ДМСО-б₆): δ [ррт]=1.00 (δ, 3Н), 1.33-1.79 (т, 5Н), 1.82-1.99 (т, 1Н), 2.08-2.21 (т, 2Н), 2.21-2.43 (т, 3Н), 2.50 (δ), 2.74-2.88 (5Н, содержит δ при 2.88 ррт), 3.36-3.71 (т), 6.27 (δ., 1Н),

6.99-7.16 (т, 2Н), 7.28 (б, 1Н), 7.68 (б, 1Н), 8.43 (б, 1Н), 8.49 (δ, 1Н), 8.48-8.56 (т, 1Н), 12.28 (Ьг. δ.).

- 18 025518

Пример 3. 1-[({[17-(5-Фторпиридин-3-ил)эстра-1,3,5(10),16-тетраэн-3-ил]карбонил}амино)метил]циклопропан-1-карбоновая кислота

100 мг (0.26 ммоль) 17-(5-фторпиридин-3-ил)эстра-1,3,5(10),16-тетраен-3-карбоновой кислоты преобразовали с помощью 88 мг (2.0 экв.) метил-1-(аминометил)циклопропан-1-карбоксилата гидрохлорида аналогично примеру 1 в 72 мг (57% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

С₂₉Н₃₁Р^О₃ (474.6). М8-Е8+приобретенная масса 474.23.

¹Н-ЯМР (300МШ, ДМСО-б₆): δ [ррт]=0.82-0.90 (т, 2Н), 0.95-1.06 (т, 5Н), 1.33-1.81 (т, 5Н), 1.56 (б, 3Н), 1.84-1.97 (т, 1Н), 1.84-1.97 (т, 1Н), 2.05-2.44 (т), 2.80-2.94 (т, 2Н), 3.44-.54 (т, 2Н), 6.27 (5., 1Н),

7.31 (б, 1Н), 7.50-7.60 (т, 2Н), 7.68 (ύί, 1Н), 8.18 (ί, 1Н), 8.43 (б, 1Н), 8.49 (5, 1Н), 12.3 (5, 1Н).

Пример 4. 1-[({[17-(5-Фторпиридин-3-ил)эстра-1,3,5(10),16-тетраэн-3-ил]карбонил}амино)-метил]циклопентан-1-карбоновая кислота

100 мг (0.26 ммоль) 17-(5-фторпиридин-3-ил)эстра-1,3,5(10),16-тетраен-3-карбоновой кислоты преобразовали с помощью 103 мг (2.0 экв.) метил-1-(аминометил)циклопентан-1-карбоксилата гидрохлорида аналогично примеру 1 (стадию В проводили при 50°С в течение ночи, и после добавления последующих 5 экв. 2М натрового щелока перемешивали при 60°С в течение ночи) в 63 мг (48% теор. выхода) указанного в заголовке соединения.

С₃₁Н₃₅Р^О₃ (502.6). М8-Е8+приобретенная масса 502.26.

¹Н-ЯМР (400М^, ЭМ8О-б₆): δ [ррт]= 0.99 (5, 3Н), 1.36-1.66 (т), 1.73 (1б, 1Н), 1.81-1.95 (т, 3Н), 2.07-2.20 (т, 2Н), 2.25-2.44 (т), 2.83-2.95 (т, 2Н), 3.45 (б, 2Н), 6.25-6.29 (т, 1Н), 7.31 (б, 1Н), 7.49-7.56 (т, 2Н), 7.69 (б!, 1Н), 8.14 (ί, 1Н), 8.43 (б, 1Н), 8.49 (5, 1Н), 12.2 (5).

Пример 5. 3-({[17-(5-Фторпиридин-3-ил)эстра-1,3,5(10),16-тетраэн-3 -ил] карбонил} амино)-2,2-диметилпропановая кислота

100 мг (0.26 ммоль) 17-(5-фторпиридин-3-ил)эстра-1,3,5(10),16-тетраен-3-карбоновой кислоты преобразовали с помощью 89 мг (2.0 экв.) метил-3-амино-2,2-диметилпропаноата гидрохлорида аналогично примеру 1 (стадию В проводили при 50°С в течение ночи, и после добавления последующих 5 экв. 2М натрового щелока перемешивали при 60°С в течение ночи) в 63 мг (50% теор. выхода) указанного в заголовке соединения.

С₂₉Н₃₃рад₃ (476.6). М8-Е8+приобретенная масса 476.25.

¹Н-ЯМР (400М^, ДМСО-б₆): δ [ррт]=0.99 (5, 3Н), 1.06 (5, 6Н), 1.36-1.66 (т, 4Н), 1.73 (!б, 1Н), 1.861.95 (т, 1Н), 2.07-2.20 (т, 2Н), 2.25-2.45 (т, 3Н), 2.84-.92 (т, 2Н), 3.37 (б, наложили сигналом воды), 6.25-6.29 (т, 1Н), 7.31 (б, 1Н), 7.50-7.57 (т, 2Н), 7.69 (б!, 1Н), 8.15 (ί, 1Н), 8.43 (б, 1Н), 8.49 (ί, 1Н), 12.2 (5).

Пример 6. 1-{[17-(5-Фторпиридин-3-ил)эстра-1,3,5(10),16-тетраэн-3 -ил] карбонил}пиперидин-4карбоновая кислота

- 19 025518

100 мг (0.26 ммоль) 17-(5-фторпиридин-3-ил)эстра-1,3,5(10),16-тетраен-3-карбоновой кислоты преобразовали с помощью 83 мг (2.0 экв.) этилпиперидин-4-карбоксилата аналогично примеру 1 (стадию В проводили при 50°С в течение 5 ч) в 65 мг (50% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

С₃₀Н₃₃РЫ₂О₃ (488.6). М8-Е8+приобретенная масса 488.25.

¹Н-ЯМР (400ΜΗζ, ДМСОЧ): δ [ррт]=1.00 (з, 3Н), 1.33-1.96 (т, 10Н), 2.03-2.22 (т, 2Н), 2.24-2.43 (т, 3Н), 2.79-2.94 (т, 3Н), 3.02 (Ьг. з., 1Н), 3.57 (Ьг. з., 1Н), 4.26 (Ьг. з., 1Н), 6.25-6.29 (т, 1Н), 7.00-7.11 (т, 2Н), 7.29 (ά, 1Н), 7.69 (άί, 1Н), 8.43 (ά, 1Н), 8.47-8.51 (т, 1Н), 12.3 (з).

Пример 7. К-{[17-(5-Фторпиридин-3-ил)эстра-1,3,5(10),16-тетраэн-3-ил]карбонил}-2-метилаланин

100 мг (0.26 ммоль) 17-(5-фторпиридин-3-ил)эстра-1,3,5(10),16-тетраен-3-карбоновой кислоты преобразовали с помощью 81 мг (2.0 экв.) метил-3-амино-2,2-диметилпропаноата гидрохлорида аналогично примеру 1 (для проведения стадии В нагревали до 50°С в течение ночи, и после добавления последующих 5 экв. 2М натрового щелока перемешивали при 60°С в течение ночи) в 81 мг (66% теор. выхода) указанного в заголовке соединения.

С₂₈Н₃₁РК₂О₃ (462.6). М8-Е8+приобретенная масса 462.23.

¹Н-ЯМР (300МШ, ДМСО-ά;): δ [ррт]=0.99 (з, 3Н), 1.39 (з, 6Н), 1.4-1.82 (т), 1.86-1.98 (т, 1Н), 2.052.43 (т, 2Н), 2.20-2.50 (т), 2.83-2.94 (т, 2Н), 6.27 (з, 1Н), 7.31 (ά, 1Н), 7.52-7.61 (т, 2Н), 7.65-7.72 (т, 1Н), 8.29 (з, 1Н), 8.43 (ά, 1Н), 8.46-8.53 (т, 1Н), 12.1 (з).

Пример 8. 4-({[17-(5-Фторпиридин-3-ил)эстра-1,3,5(10),16-тетраэн-3-ил]карбонил}амино)бутановая кислота

100 мг (0.26 ммоль) 17-(5-фторпиридин-3-ил)эстра-1,3,5(10),16-тетраен-3-карбоновой кислоты преобразовали с помощью 81 мг (2.0 экв.) метил-1-аминобутаноата гидрохлорида аналогично примеру 1 в 58 мг (48% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

С₂₈Н₃₁РЫ₂О₃ (462.6). М8-Е8+приобретенная масса 462.23.

Ή-ЯМР (300МШ, ДМСОЛ₆): δ [ррт]=0.99 (з, 3Н), 1.39-1.78 (т, 7Н), 1.83-1.99 (т, 1Н), 2.05-2.50 (т, наложили ДМСО сигналом), 3.1-3.4 (т, наложили сигналом воды), 2.79-2.98 (т, 2Н), 6.26 (з., 1Н),

7.31 (ά, 1Н), 7.52-7.59 (т, 2Н), 7.67 (άί, 1Н), 8.32 (ί, 1Н), 8.43 (ά, 1Н), 8.49 (з, 1Н), 12.0 (з).

Пример 9. К-{[17-(5-Фторпиридин-3-ил)эстра-1,3,5(10),16-тетраэн-3-ил]карбонил}-Р-аланин

о

100 мг (0.26 ммоль) 17-(5-фторпиридин-3-ил)эстра-1,3,5(10),16-тетраен-3-карбоновой кислоты преобразовали с помощью 81 мг (2.0 экв.) этил-Р-аланиата гидрохлорида аналогично примеру 1 в 59 мг (50% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

С₂₇Н₂₉РК₂О₃ (448.5). М8-Е8+приобретенная масса 448.22.

Ή-ЯМР (300МШ, ДМСОЛ₆): δ [ррт]=0.99 (з, 3Н), 1.38-1.78 (т, 5Н), 1.83-1.98 (т, 1Н), 2.05-2.21 (т, 2Н), 2.25-2.44 (т, наложили ДМСО сигналом), 2.80-2.94 (т, 2Н), 3.35-3.51 (т, наложили сигналом воды), 6.26 (з., 1Н), 7.31 (ά, 1Н), 7.50-7.58 (т, 2Н), 7.62-7.74 (т, 1Н), 8.36 (ί, 1Н), 8.43 (ά, 1Н), 8.49 (з, 1Н), 12.2 (з).

Пример 10. К-{[17-(5-Фторпиридин-3-ил)эстра-1,3,5(10),16-тетраэн-3-ил]карбонил}глицин

- 20 025518

100 мг (0.26 ммоль) 17-(5-фторпиридин-3-ил)эстра-1,3,5(10),16-тетраен-3-карбоновой кислоты преобразовали с помощью 67 мг (2.0 экв.) метилглицината гидрохлорида аналогично примеру 1 в 58 мг (50% теор. выхода) указанного в заголовке соединения.

С₂₆Н₂₇Р^О₃ (434.5). М5-Е5+приобретенная масса 434.20.

'Н-ЯМР (400МН/. ДМСО-'₆): δ [ррт]=1.00 (₈, 3Н), 1.37-1.67 (т, 4Н), 1.74 (!', 1Н), 1.85-1.97 (т, 1Н), 2.07-2.21 (т, 2Н), 2.26-2.5 (т, наложили ДМСО сигналом), 2.84-2.94 (т, 2Н), 3.86 (', 2Н), 6.25-6.29 (т, 1Н), 7.34 (', 1Н), 7.55-.61 (т, 2Н), 7.64-7.72 (т, 1Н), 8.43 (', 1Н), 8.49 (1, 1Н), 8.64 (1, 1Н), 12.5 (₈).

Пример 11. (1К*,25*)-2-({[17-(5-фторпиридин-3-ил)эстра-1,3,5(10),16-тетраэн-3-ил]карбонил}-ами-

100 мг (0.26 ммоль) 17-(5-фторпиридин-3-ил)эстра-1,3,5(10),16-тетраен-3-карбоновой кислоты преобразовали с помощью 103 мг (2.0 экв.) (1К*,25*)-этил-2-аминоциклопентан-1-карбоксилата гидрохлорида аналогично примеру 1 в 63 мг (49% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

С₃₀Н₃₃Р^О₃ (488.6). М5-Е5+приобретенная масса 488.25.

¹Н-ЯМР (300МШ, ДМСО-'₆): δ [ррт]=1.00 (₈, 3Н), 1.39-1.66 (т, 5Н), 1.68-1.96 (т, 7Н), 2.02-2.21 (т, 2Н), 2.24-2.41 (т), 2.78-2.98 (т, 3Н), 4.42-4.57 (т, 1Н), 6.27 (8., 1Н), 7.30 (', 1Н), 7.46-7.58 (т, 2Н), 7.68 ('!, 1Н), 8.03 (', 1Н), 8.43 (', 1Н), 8.46-8.52 (т, 1Н), 11.9 (8).

Пример 12. (5)-3-({[17-(5-Фторпиридин-3-ил)эстра-1,3,5(10),16-тетраэн-3-ил]карбонил}-амино)бутановая кислота

100 мг (0.26 ммоль) 17-(5-фторпиридин-3-ил)эстра-1,3,5(10),16-тетраен-3-карбоновой кислоты преобразовали с помощью 84 мг трет-бутилового эфира (5)-3-аминомасляной кислоты аналогично примеру 1 (на стадии В дополнительно добавили 5 экв. 2М натрового щелока, перемешивали в течение 4 ч, снова добавили 5 экв. 2М натрового щелока, перемешивали 30 мин при 110°С/300 Вт в микроволновой печи, после добавления 10 экв. 2М натрового щелока нагревали в микроволновой печи 60 мин при 120°С/300 Вт и 60 мин при 130°С/300 Вт) в 24 мг (20% теор. выхода) указанного в заголовке соединения.

С₂₈Н₃₁Р^О₃ (462.6). М5-Е5+приобретенная масса 462.23.

¹Н-ЯМР (400МН/. ДМСО-'₆): δ [ррт]=1.02 (8, 3Н), 1.16 (', 3Н), 1.38-1.68 (т, 4Н), 1.76 (!', 1Н), 1.872.01 (т, 1Н), 2.09-2.24 (т, 2Н), 2.27-2.46 (т, 4Н), 2.51-2.61 (т, 1Н), 2.82-3.00 (т, 2Н), 4.31 (₈р1, 1н), 6.276.31 (т, 1Н), 7.34 (', 1Н), 7.50-7.61 (т, 2Н), 7.70 ('!, 1Н), 8.16 (', 1Н), 8.46 (', 1Н), 8.50-8.54 (т, 1н), 12.2 (Ьг. 8., 1Н).

Пример 13. (К)-3-({[17-(5-Фторпиридин-3-ил)эстра-1,3,5(10),16-тетраэн-3-ил]карбонил}амино)бутановая кислота

100 мг (0.26 ммоль) 17-(5-фторпиридин-3-ил)эстра-1,3,5(10),16-тетраен-3-карбоновой кислоты преобразовали с помощью 84 мг трет-бутилового эфира (К)-3-аминомасляной кислоты аналогично примеру 1 (на стадии В дополнительно добавили 5 экв. 2М натрового щелока и перемешивали в течение 30 ч при 50°С) в 34 мг (28% теор. выхода) указанного в заголовке соединения.

¹Н-ЯМР (400МН/. ДМСО-'₆): δ [ррт]=1.02 (8, 3Н), 1.16 (', 3Н), 1.39-1.69 (т, 4Н), 1.76 (!', 1Н), 1.882.00 (т, 1Н), 2.09-2.23 (т, 2Н), 2.27-2.47 (т, 4Н), 2.51-2.61 (т, 1Н), 2.82-2.98 (т, 2Н), 4.32 (₈р1, 1н), 6.246.34 (т, 1Н), 7.34 (', 1Н), 7.52-7.60 (т, 2Н), 7.70 ('!, 1Н), 8.15 (', 1Н), 8.46 (', 1Н), 8.50-8.54 (т, 1н), 12.1 (Ьг. 8., 1Н).

- 21 025518

Пример 14. 3-({[17-(5-Метоксипиридин-3-ил)эстра-1,3,5(10),1б-тетраэн-3-ил]карбонил}амино)-2,2диметилпропановая кислота

100 мг (0.2б ммоль) 17-(5-метоксипиридин-3-ил)эстра-1,3,5(10),1б-тетраен-3-карбоновой кислоты преобразовали с помощью 75 мг (0.51 ммоль) этил-3-амино-2,2-диметилпропаноата аналогично примеру 1 (для проведения стадии В перемешивали при 50°С в течение 7 ч) в 12 мг (10% теор. выхода) указанного в заголовке соединения.

С₃₀Н_3бАО₄ (488.б3). Μδ-Εδ+приобретенная масса 488.27.

Ή-ЯМР (300МШ, ДМСО-к_б): δ [ррт]=0.98 (з, 3Н), 1.0б (з, бН), 1.31-1.82 (т, 5Н), 1.84-1.97 (т, 1Н), 2.00-2.19 (т, 2Н), 2.20-2.40 (т), 2.80-2.95 (т, 2Н), 3.3б-3.38 (т, частично закрыли сигналом воды), 3.81 (з, 3Н), б.1б (8., 1Н), 7.20-7.37 (т, 2Н), 7.4б-7.б3 (т, 2Н), 8.09-8.27 (т, 3Н).

Пример 15. Х-{[17-(5-Метоксипиридин-3-ил)эстра-1,3,5(10),1б-тетраэн-3-ил]карбонил}-в-аланин

100 мг (0.2б ммоль) 17-(5-метоксипиридин-3-ил)эстра-1,3,5(10),1б-тетраен-3-карбоновой кислоты преобразовали с помощью 79 мг (0.51 ммоль) этил-в-аланината гидрохлорида аналогично примеру 1 (для проведения стадии В перемешивали в течение 7 ч при 50°С) в б4 мг (54% теор. выхода) указанного в заголовке соединения.

С₂₈Н₃₂Х₂О₄ (4б0.58). Μδ-Εδ+приобретенная масса 4б0.24.

Ή-ЯМР (300МШ, ДМСО-а_б): δ [ррт]=0.98 (з, 3Н), 1.38-1.78 (т, 5Н), 1.85-1.9б (т, 1Н), 2.04-2.18 (т, 2Н), 2.21-2.41 (т, 3Н), 2.7б-2.98 (т, 2Н), 3.34-3.50 (т, 2Н), 3.81 (з, 3Н), б.14-б.18 (т, 1Н), 7.23-7.28 (т, 1Н), 7.31 (ά, 1Н), 7.4б-7.б3 (т, 2Н), 8.1б (ά, 1Н), 8.20 (ά, 1Н), 8.38 (ΐ, 1Н), 12.2 (Ьг. з., 1Н).

Пример 1б. Х-{[17-(5-Метоксипиридин-3-ил)эстра-1,3,5(10),1б-тетраэн-3-ил]карбонил}-Х-метил-валанин

Смесь из 100 мг (0.2б ммоль) 17-(5-метоксипиридин-3-ил)эстра-1,3,5(10),1б-тетраен-3-карбоновой кислоты и 82 мг (2 экв.) трет-бутил-Х-метил-в-аланината в 3 мл тетрагидрофурана и 1 мл диметилформамида смешали с 39 мг (1.0 экв.) 1-гидрокси-1Н-бензотриазола гидрата, 98 мг (2.0 экв.) 1-[3(диметиламино)пропил]-3-этилкарбодиимида гидрохлорида и 0.11 мл триэтиламина и перемешивали 72 ч при комнатной температуре. Разбавили водой, трижды экстрагировали этилацетатом и сгустили. Остаток смешали с 4 мл дихлорметана и 1 мл трифторуксусной кислоты и перемешивали смесь в течение 17 ч при комнатной температуре. Сгустили и после очистки остатка с помощью препаративной ВЭЖХ получили бб мг указанного в заголовке соединения. С₂₉Н₃₄Х₂О₄. (474.б1). Μδ-Εδ+приобретенная масса: 474.25.

Ή-ЯМР (300Μ^, ДМСО-а_б): δ [ррт]=0.99 (з, 3Н), 1.38-1.78 (т, 5Н), 1.82-1.9б (т, 1Н), 2.03-2.18 (т, 2Н), 2.21-2.43 (т, 3Н), 2.79-2.93 (т, 5Н), 3.42 (Ьг. з., 1Н), 3.57 (Ьг. з., 1Н), 3.81 (з, 3Н), б.1б (з, 1Н),

б.99-7.14 (т, 2Н), 7.23-7.31 (т, 2Н), 8.13-8.22 (т, 2Н), 12.3 (Ьг. з., 1Н).

Пример 17. Х-{[17-(Пиримидин-5-ил)эстра-1,3,5(10),1б-тетраэн-3-ил]карбонил}-в-аланин

- 22 025518

100 мг (0.28 ммоль) 17-(пиридин-5-ил)эстра-1,3,5(10),16-тетраен-3-карбоновой кислоты преобразовали с помощью 85 мг (2.0 экв.) этил-в-аланината гидрохлорида аналогично примеру 1 (для проведения стадии В перемешивали в течение 18 ч при 50°С) в 63 мг (50% теор. выхода) указанного в заголовке соединения.

С;,-Н;₉Х₃О₃ (431.5). Μδ-Εδ+приобретенная масса: 431.22.

'Н-ЯМР (300ΜΗζ, ДМСО-б₆): δ [ррт]=0.99 (5, 3Н), 1.36-1.79 (т, 5Н), 1.84-1.97 (т, 1Н), 2.06-2.20 (т, 2Н), 2.25-2.41 (т, 4Н), 2.82-2.93 (т, 2Н), 3.35-3.45 (т, 2Н), 6.28-6.33 (т, 1Н), 7.31 (ά, 1Н), 7.50-7.58 (т, 2Н), 8.38 (1, 1Н), 8.83 (5, 2Н), 9.04 (5, 1Н), 12.19 (Ьг. 5., 1Н).

Пример 18. 4-({[17-(Пиримидин-5-ил)эстра-1,3,5(10),16-тетраэн-3-ил]карбонил}амино)бутановая кислота

100 мг (0.28 ммоль) 17-(пиридин-5-ил)эстра-1,3,5(10),16-тетраен-3-карбоновой кислоты преобразовали с помощью 85 мг (2.0 экв.) метил-4-аминобутаноата гидрохлорида аналогично примеру 1 (для проведения стадии В перемешивали в течение 18 ч при 50°С) в 61 мг (47% теор. выхода) указанного в заголовке соединения.

С₂₇Н₃₁Ы₃О₃ (445.6). Μδ-Εδ+приобретенная масса: 445.24.

Д-ЯМР (300МШ, ДМСО-б₆): δ [ррт]=0.99 (5, 3Н), 1.39-1.79 (т, 7Н), 1.85-1.98 (т, 1Н), 2.05-2.26 (т, 4Н), 2.26-2.41 (т, 3Н), 2.81-2.95 (т, 2Н), 3.15-3.25 (т, 2Н), 6.27-6.34 (т, 1Н), 7.31 (б, 1Н), 7.50-7.61 (т, 2Н), 8.34 (1, 1Н), 8.83 (5, 2Н), 9.04 (5, 1Н), 12.04 (Ьг. 5., 1Н).

Пример 19. Ы-Метил-Н-{[17-(пиримидин-5-ил)эстра-1,3,5(10),16-тетраэн-3-ил]карбонил}-в-аланин

Смесь из 100 мг (0.26 ммоль) 17-(пиримидин-5-ил)эстра-1,3,5(10),16-тетраен-3-карбоновой кислоты и 88 мг (2 экв.) трет-бутил-Ы-метил-в-аланината в 3 мл тетрагидрофурана и 1 мл диметилформамида смешали с 42 мг (1.0 экв.) 1-гидрокси-1Н-бензотриазола гидрата, 106 мг (2.0 экв.) 1-[3(диметиламино)пропил]-3-этилкарбодиимида гидрохлорида и 0.12 мл триэтиламина и перемешивали 72 ч при комнатной температуре. Разбавили водой, трижды экстрагировали этилацетатом и сгустили. Остаток смешали с 3 мл дихлорметана и 1 мл трифторуксусной кислоты и перемешивали смесь в течение 72 ч при комнатной температуре. Сгустили и после очистки остатка с помощью препаративной ВЭЖХ получили 56 мг указанного в заголовке соединения.

С27Н₃₁Ы₃О₃ (445.6). Μδ-Εδ+приобретенная масса: 445.24.

^!Н-ЯМР (300Μ№, ДМСО-б₆): δ [ррт]=1.00 (5, 3Н), 1.36-1.77 (т, 5Н), 1.85-1.94 (т, 1Н), 2.07-2.20 (т, 2Н), 2.26-2.5 (т, закрыто), 2.80-2.92 (т, 5Н), 3.42 (Ьг. 5., 1Н), 3.57 (Ьг. 5., 1Н), 6.27-6.33 (т, 1Н), 7.02 7.11 (т, 2Н), 7.29 (б, 1Н), 8.83 (5, 2Н), 9.04 (5, 1Н), 12.3 (Ьг. 5, 1Н).

Пример 20. 2,2-Диметил-3-({[17-(пиримидин-5-ил)эстра-1,3,5(10),16-тетраэн-3-ил]карбонил}амино)пропановая кислота

100 мг (0.28 ммоль) 17-(пиридин-5-ил)эстра-1,3,5(10),16-тетраен-3-карбоновой кислоты преобразо- 23 025518 вали с помощью 81 мг (0.55 ммоль) этил-3-амино-2,2-диметилпропаноата аналогично примеру 1 (для проведения стадии В перемешивали в течение 5 ч при 50°С) в 10 мг (8% теор. выхода) указанного в заголовке соединения.

С₂₈Н₃₃Л₃О₃ (459.6). Μδ-Εδ+приобретенная масса: 459.25.

Ή-ЯМР (600ΜΗζ, ДМСО-Д₆): δ [ррт]=1.02 (δ, 3Н), 1.09 (δ, 6Н), 1.42-1.50 (т, 1Н), 1.53-1.68 (т, 3Н), 1.77 (ΐά, 1Н), 1.91-1.97 (т, 1Н), 2.13-2.20 (т, 2Н), 2.31-2.39 (т, 2Н), 2.41-2.47 (т, 1Н), 2.89-2.94 (т, 2Н), 3.40 (ά, 2Н), 6.33 (άά, 1Н), 7.34 (ά, 1Н), 7.53-7.59 (т, 2Н), 8.16-8.21 (т., 1Н), 8.85 (δ, 2Н), 9.07 (δ, 1Н), 12.25 (Ьг. δ., 1Н).

Пример 21. Л-{[17-[5-(Трифторметил)пиридин-3-ил]эстра-1,3,5(10),16-тетраэн-3-ил}карбонил)-Раланил

100 мг (0.23 ммоль) 17-[5-(трифторметил)пиридин-3-ил]эстра-1,3,5(10),16-тетраен-3-карбоновой кислоты преобразовали с помощью 72 мг (2.0 экв.) этил-Р-аланината гидрохлорида аналогично примеру 1 (для проведения стадии В перемешивали в течение 18 ч при 50°С) в 65 мг (56% теор. выхода) указанного в заголовке соединения.

С₂₈Н₂₉Р₃Л₂О₃ (498.6). Μδ-Εδ+приобретенная масса: 498.21.

'Н-ЯМР (300МШ, ДМСОЩ₆): δ [ррт]=1.01 (δ, 3Н), 1.35-1.69 (т, 4Н), 1.76 (ΐά, 1Н), 1.84-2.00 (т, 1Н), 2.03-2.21 (т, 2Н), 2.24-2.41 (т), 2.78-2.96 (т, 2Н), 3.35-3.53 (т, 2Н), 6.33-6.38 (т, 1Н), 7.31 (ά, 1Н), 7.477.62 (т, 2Н), 8.03 (δ, 1Н), 8.35 (ΐ, 1Н), 8.78-8.86 (т, 1Н), 8.86-8.97 (т, 1Н), 12.2 (Ьг. δ., 1Н).

Пример 22. Л-Метил-Л-({17-[5-(трифторметил)пиридин-3-ил]эстра-1,3,5(10),16-тетраэн-3-ил}карбонил)-Р-аланин

Стадия А.

Смесь из 100 мг (0.23 ммоль) 17-[5-(трифторметил)пиридин-3-ил]эстра-1,3,5(10),16-тетраен-3карбоновой кислоты и 74 мг (2 экв.) трет-бутил-Л-метил-Р-аланината в 3 мл тетрагидрофурана смешали с 36 мг (1 экв.) 1-гидрокси-1Н-бензотриазола гидрата, 90 мг (2.0 экв.) 1-[3-(диметиламино)пропил]-3этилкарбодиимида гидрохлорида и 98 мкл триэтиламина и перемешивали 4 ч при комнатной температуре. Разбавили водой, трижды экстрагировали этилацетатом и сгустили.

Стадия В.

Смешали с 2 мл дихлорметана и 180 мкл трифторуксусной кислоты и перемешивали в течение 18 ч при температуре ванны 40°С. Добавили другие 90 мкл трифторуксусной кислоты и перемешивали в течение 5 ч при 40°С. Добавили воду, разделили фазы и дважды экстрагировали водную фазу дихлорметаном. Сгустили и очистили остаток с помощью ВЭЖХ (ацетонитрил/вода/муравьиная кислота). Получили 83 мг (69% теор. выхода) указанного в заголовке соединения.

С₂₉Н₃₁Р₃Л₂О₃ (512.58). Μδ-Εδ+приобретенная масса: 512.23.

Ή-ЯМР (300Μ^, ДМСОЩ₆): δ [ррт]=1.01 (δ, 3Н), 1.36-1.51 (т, 1Н), 1.52-1.81 (т, 4Н), 1.84-1.98 (т, 1Н), 2.04-2.21 (т, 2Н), 2.25-2.40 (т), 2.79-2.96 (т, 5Н), 3.42 (Ьг. δ.), 3.55 (Ьг. δ.), 6.35 (δ, 1Н), 7.00-7.15 (т, 2Н), 7.28 (ά, 1Н), 8.03 (δ, 1Н), 8.81-8.87 (т, 1Н), 8.87-8.95 (т, 1Н), 12.3 (Ьг. δ., 1Н).

Пример 23. N-{[17-(5-Фторпиридин-3 -ил)эстра-1,3,5(10),16-тетраэн-3-ил] карбонил} Ή-пролин

100 мг (0.26 ммоль) 17-(5-фторпиридин-3-ил)эстра-1,3,5(10),16-тетраен-3-карбоновой кислоты преобразовали с помощью 91 мг (2.0 экв.) трет-бутил-Р-пролината аналогично примеру 22. После очистки с

- 24 025518 помощью препаративной ВЭЖХ получили 65 мг (50% теор. выхода) указанного в заголовке соединения.

С₂₉Н₃₁РХ₂О₃ (474.6). Μδ-Εδ+приобретенная масса: 474.23.

¹Н-ЯМР (300МШ, ДМСО-б₆): δ [ррт]=1.00 (5, 3Н), 1.39-1.94 (т), 2.05-2.43 (т), 2.77-2.94 (т, 2Н), 3.40-3.59 (т, 2Н), 4.27-4.40 (т, 1Н), 6.27 (5., 1Н), 7.04-7.34 (т, 3Н), 7.64-7.73 (т, 1Н), 8.43 (ά, 1Н), 8.49 (5, 1Н), 12.5 (Ьг. 5., 1Н).

Указанное в заголовке соединение проанализировали с помощью аналитической ВЭЖХ.

Система·.	\Уа(сгк: АШапсе 2695, ПАП 996
Колонки·.	СЫгафак А8-КН 5цт 150x4.6 мм
Растворитель·.	Н₂О (0.1% об. муравьиной кислоты) / ацетонитрил 50:50 (об./об.)
Поток·.	1.0 мл/мин
Температура·.	25°С
Раствор:	1.0 мг/мл этанол / метанол 2:1
Впрыскивание:	5.0 мкл
Детектирование:	диодноматричный детектор (ОАО) 254 нм
Пик	К( в мин
1	8.15

Пример 24. Х-{[17-(5-Фторпиридин-3-ил)эстра-1,3,5(10),16-тетраэн-3-ил]карбонил}-О-пролин

100 мг (0.26 ммоль) 17-(5-фторпиридин-3-ил)эстра-1,3,5(10),16-тетраен-3-карбоновой кислоты преобразовали с помощью 91 мг (2.0 экв.) трет-бутил-О-пролината аналогично примеру 22. После очистки с помощью препаративной ВЭЖХ получили 66 мг (52% теор. выхода) указанного в заголовке соединения.

С₂₉Н₃₁РХ₂О₃ (474.6). М8-Е8+приобретенная масса: 474.23.

¹Н-ЯМР (300МШ, ДМСО-б₆): δ [ррт]=1.00 (5, 3Н), 1.34-1.97 (т), 2.05-2.43 (т), 2.75-2.94 (т, 2Н), 3.42-3.59 (т, 2Н), 4.25-4.40 (т, 1Н), 6.27 (5., 1Н), 7.02-7.36 (т, 3Н), 7.68 (ά, 1Н), 8.43 (ά, 1Н), 8.49 (5, 1Н), 12.5 (Ьг. 5., 1Н).

Система:	\¥а1егк: АШапсе 2695, ПАП 996
Колонки:	СЫгафак А5-КН 5цш 150x4.6 мм
Растворитель:	Н₂О (0.1% об. муравьиной кислоты) / ацетонитрил 50:50 (об./об.)
Поток:	1.0 мл/мин
Температура:	25°С
Раствор:	1.0 мг/мл этанол / метанол 2:1
Впрыскивание:	5.0 мкл
Детектирование:	диодноматричный детектор (ПАП) 254 нм
Пик	К.1 в мин
2	9.50

Пример 25. 4-({[11в-Фтор-17-(5-фторпиридин-3-ил)эстра-1,3,5(10),16-тетраэн-3-ил]карбонил}амино)бутановая кислота

100 мг 11в-фтор-17-(5-фторпиридин-3-ил)эстра-1,3,5(10),16-тетраэн-3-ил]карбовой кислоты преобразовали аналогично примеру 1 с помощью 78 мг (2.0 экв.) метил-1-аминобутаноата гидрохлорида в 80

- 25 025518 мг (66% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

С₂₈Н₃₀Р^₂О₃ (480.6). М8-Е8+приобретенная масса: 480.22.

Ή-ЯМР (400МШ, ДМСО-б₆): δ [ррт]=1.14 (к, 3Н), 1.40-1.55 (т, 1Н), 1.70 (квин., 2Н), 1.74-2.03 (т, 4Н), 2.13-2.27 (т, 3Н), 2.27-2.37 (т, 1Н), 2.49-2.60 (т, 1Н), 2.60-2.77 (т, 1Н), 2.81-2.97 (т, 2Н), 3.22 (ς, 2Н), 5.58-5.80 (т, 1Н), 6.21-6.34 (т, 1Н), 7.40 (б, 1Н), 7.48-7.61 (т, 2Н), 7.72 (б!, 1Н), 8.36 (!, 1Н), 8.45 (б, 1Н), 8.50 (к, 1Н), 12.0 (Ьг. к., 1Н).

Пример 26. Ν-{[17-(5 -Фторпиридин-3 -ил)-15 α-гидроксиэстра-1,3,5(10),16-тетраэн-3 -ил] карбонил} N-метил-β -аланин

В 100-мл колбу Эрленмейера, которая содержала 20 мл стерилизованного в течение 20 мин при 121°С в автоклаве водного питательного раствора из 1%-ного кукурузного экстракта и 1%-ной муки соевых бобов (уровень рН установлен 6.2), внесли 0,2 ледяной культуры ДМСО штамма Са^иесШа бесога (АТСС №. 14767) и взбалтывали в течение 48 ч при 21°С в ротационном грохоте при 165 оборотах в мин. 8 мл этого раствора предкультуры поместили в 500-мл колбу Эрленмейера, которая была наполнена 100 мл стерильной среды из такой же конечной рецептуры, которая была описана для предкультуры. Эту колбу взбалтывали в течение 48 ч при 21°С в ротационном грохоте при 165 оборотах в мин. По 50 мл этого раствора предкультуры поместили в две 2-л колбы Эрленмейера, которые содержали 1 л стерильного питательного раствора из 3% моногидрата глюкозы, 1% хлорида аммония, 0.2% нитрата натрия, 0.1% дигидрофосфата калия, 0.2% двукалиевой соли ортофосфорной кислоты, 0.05% хлорида калия, 0.05% семигидрата сульфата магния и 0.002% семигидрата сульфата железа(11). После фазы прироста через 6 ч при 27°С в ротационном грохоте при 165 оборотах при температуре 27°С раствор из 50 мг Ν{[17-(5-фторпиридин-3-ил)эстра-1,3,5(10),16-тетраен-3-ил]карбонил}^-метил-в-аланини в 10 мл диметилформамида распределили на обе колбы. Колбы взбалтывали последующие 43 ч и затем переработали. Оба жидких раствора с культурами объединили и экстрагировали 1 л изобутилметилкетона 19 ч при 40 оборотах в мин в 5 л стеклянном сосуде для вымешивания. Органическую фазу высушили над сульфатом натрия и сгустили до сухого состояния. Остаток промыли метанолом, чтобы отделить силиконовое масло. Получили 328 мг исходного продукта. Исходный продукт размешали на диатомовой земле и хроматографировали: Метод: система Вю!аде 1ко1ега, 10 г δNАΡ колонки, растворитель: градиент 2-20% метанола в этилацетате (смешали с 1% ледяной уксусной кислотой). Получили 42 мг необходимого соединения. ВЭЖХ К!=4.8 мин.

Условия ВЭЖХ: А - вода с 0.05%-ной муравьиной кислотой; В - ацетонитрил с 0.1%-ной муравьиной кислотой; градиент: 0 мин: 60:40 А/В; 12 мин: 30:70 А/В; поток: 0.8 мл/мин; колонки: Ьииа С18 (2) 5мк 125x4,6; детектирование длины волны: 244 нм.

Ή-ЯМР (400 МН/, ДМСО-б₆): δ [ррт]=1.08 (к, 3Н), 1.50-1.58 (т, 2Н), 1.61-1.67 (т, 2Н), 1.76-1.85 (т, 1Н), 2.08-2.12 (т, 1Н), 2.30-2.35 (т, 2Н), 2.40-2.45 (т, 1Н), 2.55 (2Н наложили ДМСО сигналом), 2.852.89 (т, 2Н), 2.91 (к, 3Н), 3.45 (Ьг. к, 1Н), 3.62 (Ьг. к, 1Н), 4.62 (б, 1Н), 4.95 (Ьг. к, 1Н), 6.15 (к, 1Н), 7.05 (к, 1Н), 7.11 (б, 1Н), 7.31 (б, 1Н), 7.71 (б, 1Н), 8.49 (б, 1Н), 8.51 (к, 1Н), 12.1 (Ьг. к, 1Н).

Пример 27. Ν-{[17-(5-Фторпиридин-3-ил)-15β-гидроксиэстра-1,3,5(10),16-тетраэн-3-ил]карбонил}N-метил-β -аланин

В 100-мл колбу Эрленмейера, которая содержала 20 мл стерилизованного в течение 20 мин при 121°С в автоклаве водного питательного раствора из 3% моногидрата глюкозы, 1% кукурузного экстракта, 0.2% нитрита натрия, 0.1% дигидрофосфата калия, 0.2% двукалиевой соли ортофосфорной кислоты, 0.05% хлорида калия, 0.05% семигидрата сульфата магния и 0.002% семигидрата сульфата железа(11) (уровень рН установлен 6.0), внесли 0.2 мл ледяной культуры ДМСО штамма Мисог р1итЬеик (СВ8 № 29563) и взбалтывали в течение 65 ч при 27°С в ротационном грохоте при 165 оборотах в мин. 8 мл этого раствора предкультуры поместили в 500-мл колбу Эрленмейера, которая была наполнена 100 мл стерильной среды из такой же конечной рецептуры, которая была описана для предкультуры. Эту колбу взбалтывали в течение 72 ч при 27°С в ротационном грохоте при 165 оборотах в мин. По 50 мл этого рас- 26 025518 твора предкультуры поместили в две 2-л колбы Эрленмейера, которые содержали 1 л стерильного питательного раствора из 3% моногидрата глюкозы, 1% хлорида аммония, 0.2% нитрата натрия, 0.1% дигидрофосфата калия, 0.2% двукалиевой соли ортофосфорной кислоты, 0.05% хлорида калия, 0.05% семигидрата сульфата магния и 0.002% семигидрата сульфата железа(11). После фазы прироста через 6 ч при 27°С в ротационном грохоте при 165 оборотах при температуре 27°С раствор из 50 мг Ν-{[17-(5фторпиридин-3-ил)эстра-1,3,5(10),16-тетраен-3-ил]карбонил}-Ы-метил-р-аланини в 10 мл диметилформамида распределили на обе колбы. Колбы взбалтывали последующие 43 ч и затем переработали. Оба жидких раствора с культурами объединили и экстрагировали 1 л изобутилметилкетона 19 ч при 40 оборотах в мин в 5 л стеклянном сосуде для вымешивания. Органическую фазу высушили над сульфатом натрия и сгустили до сухого состояния. Остаток промыли метанолом, чтобы отделить силиконовое масло. Получили 236 мг исходного продукта в виде коричневого масла. Исходный продукт размешали на диатомовой земле и хроматографировали: прибор Вю1аде 1зо1ега, 10 г δΝΑΡ колонки; растворитель: градиент 2-20% метанола в этилацетате (смешали с 1% ледяной уксусной кислотой). Получили 35 мг необходимого соединения. ВЭЖХ Κΐ=5.4 мин.

Условия ВЭЖХ: А - вода с 0.05%-ной муравьиной кислотой; В - ацетонитрил с 0.1%-ной муравьиной кислотой; градиент: 0 мин: 60:40 А/В; 12 мин: 30:70 А/В; поток: 0.8 мл/мин; колонки: Ьииа С18 (2) 5 мк 25x4,6; детектирование - длина волны 244 нм.

Ή-ЯМР (400 МШ, ДМСО-б₆): δ [ррт]=1.28 (з, 3Н); 1.38-1.60 (т, 4 Н); 1.69-1.78 (т, 1Н); 2.01-2.08 (т, 1Н); 2.20-2.28 (т, 1Н); 2.30-2.40 (т, 1Н); 2.55 (2Н наложили ΌΜδΘ сигналом); 2.85-2.90 (т, 5 Н), 3.10 (з, 1Н); 3.45 (Ьг. з, 1Н); 3.57 (Ьг. з, 1Н); 4.50 (з, 1Н); 4.69 (Ьг. з, 1Н); 6.30 (з, 1Н); 7.05 (з, 1Н); 7.08 (ά, 1Н);

7.28 (ά, 1Н); 7.71 (ά7, 1Н); 8.47 (ά, 1Н); 8.52 (з, 1Н); 12.1 (Ьг. з, 1Н).

Пример 28. №Метил-№{[17-(6-метилпиридазин-4-ил)эстра-1,3,5(10),16-тетраэн-3-ил]карбонил}-раланин

мг 17-(6-метилпиридазин-4-ил)эстра-1,3,5(10),16-тетраен-3-карбоновой кислоты (загрязненной) и 36 мг трет-бутил-^метил-р-аланината (2 экв.) растворили в 2.5 мл тетрагидрофурана и 0.5 мл диметилформамида. Добавили 43 мг 1-[3-(диметиламино)пропил]-3-этилкарбодиимида гидрохлорида (ЕЭС), 17 мг 1-гидрокси-1Н-бензотриазола гидрата и 0.047 мл триэтиламина и перемешивали 18 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавили водой и трижды экстрагировали этилацетатом. Сгустили объединенные органические фазы и смешали остаток с 2 мл дихлорметана и 0.5 мл трифторуксусной кислоты и перемешивали при комнатной температуре 6 ч. Сгустили и очистили с помощью препаративной ВЭЖХ. Получили 18 мг указанного в заголовке соединения.

С₂₈Нэ3^Оэ (459.59). Μδ-Εδ+приобретенная масса: 459.25.

Ή-ЯМР (400 Μ№, ДМСО^₆): δ [ррт]=1.02 (з, 3Н), 1.35-1.77 (т, 5Н), 1.84-1.95 (т, 1Н), 2.07-2.42 (т, 6Н), 2.58 (з, 3Н), 2.78-2.95 (т, 5Н), 3.41 (Ьг. з), 3.57 (Ьг. з), 6.54-6.59 (т, 1Н), 7.02-7.13 (т, 2Н), 7.29 (ά, 1Н), 7.49 (ά, 1Н), 9.10 (ά, 1Н), 12.3 (Ьг. з, 1Н).

Пример 29. №Метил-№{[17-(пиридин-3-ил)эстра-1,3,5(10),16-тетраэн-3-ил]карбонил}-р-аланин

100 мг 17-(пиридин-3-ил)эстра-1,3,5(10),16-тетраен-3-карбоновой кислоты и 89 мг трет-бутил-Νметил-р-аланината (2 экв.) растворили в 3 мл тетрагидрофурана и 0.5 мл диметилформамида. Добавили 107 мг 1-[3-(диметиламино)пропил]-3-этилкарбодиимида гидрохлорида (ЕЭС), 43 мг 1-гидрокси-1Нбензотриазола гидрата и 0.116 мл триэтиламина и перемешивали 18 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавили водой и трижды экстрагировали этилацетатом. Сгустили объединенные органические фазы и смешали остаток с 3 мл дихлорметана и 1 мл трифторуксусной кислоты и перемешивали при комнатной температуре 20 ч. Сгустили и очистили с помощью препаративной ВЭЖХ. Получили 78 мг указанного в заголовке соединения.

СзвНэз^Оэ (444.58). Μδ-Εδ+приобретенная масса: 444.24.

Ή-ЯМР (400Μ№, ДМСО^₆): δ [ррт]=0.99 (з, 3Н), 1.37-1.67 (т, 4Н), 1.73 (ΐά, 1Н), 1.86-1.94 (т, 1Н), 2.06-2.17 (т, 2Н), 2.24-2.45 (т, 3Н), 2.80-2.93 (т, 5Н), 3.42 (Ьг. з.), 3.57 (Ьг. з.), 6.12 (άά, 1Н), 7.02-7.11 (т,

- 27 025518

2Н), 7.26-7.35 (т, 2Н), 7.77 (άί, 1Н), 8.42 (άά, 1Н), 8.59 (ά, 1Н), 12-3 (Ьг. 5., 1Н).

Пример 30. 4-({[17-(5-Метоксипиридин-3-ил)эстра-1,3,5(10),16-тетраэн-3-ил]карбонил}амино)бутановая кислота

100 мг (0.26 ммоль) 17-(5-метоксипиридин-3-ил)эстра-1,3,5(10),16-тетраен-3-карбоновой кислоты преобразовали с помощью 79 мг метил-4-аминобутаноата гидрохлорида аналогично примеру 1 в 64 мг (53% теор. выхода) указанного в заголовке соединения.

С₂₉Н₃₄К₂О₄ (474.61). М8-Е8+приобретенная масса: 474.25.

'Н-ЯМР (300МШ, ДМСОФ₆): δ [ррт]=0.99 (5, 3Н), 1.38-1.78 (т, 7Н), 1.86-1.96 (т, 1Н), 2.04-2.43 (т, 7Н), 2.83-2.92 (т, 2Н), 3.15-3.26 (т, 2Н), 3.81 (5, 3Н), 6.16 (5, 1Н), 7.23-7.34 (т, 2Н), 7.51-7.59 (т, 2Н), 8.16 (ά, 1Н), 8.20 (ά, 1Н), 8.33 (ΐ, 1Н), 12.0 (Ьг. 5., 1Н).

Фармакологическое исследование соединений согласно изобретению в лабораторных условиях (ίη νίίτο).

Пример 31 (ингибирующее действие в отношении АКК1С3).

Ингибирующее действие в отношении АКК1С3 веществ этого изобретения определили в анализе АКК1С3, описанном в следующих частях.

Ферментативную активность в основном определяют количественным выражением образованного СоитЬего1 из СоитЬегоп (Найт М., Уее Ό.Ρ αηά 8ате5 И., ί. АМ. СНЕМ. 8ОС. 130, 14123-14128 (2008) αηά Уее Ό.Ρ, ВаИапек V., Ваитап И.К., Репптд Т.М. αηά 8ате5 Ό., Ргос. №0. Αεαά. δει. υδΑ 103, 1330413309 (2006)). В этом опыте можно определить увеличение сильно флуоресцированного СоитЬего1 с помощью НАДФ (никотинамидадениндинуклеотидфосфат)-зависимого восстановления не флуоресцированного СоитЬегоп с помощью АКК1С3.

В качестве фермента использовали рекомбинантный АКК1С3 (альдокеторедуктаза 1-го семейства член С3) продукт гена человека (№ доступа в ΟеηВаηк ИМ_003739). Его экспримировали в виде ΟδΤ (глутатион-8-трансферазы)-белка слияния в Е.соН и очистили аффинной хроматографией на глутатионсефарозе. ΟδΤ удалили с помощью усваивания тромбина с последующей исключающей хроматографией (ИиГоП I., КНеаиН Р., Ниаид Х.Р., δοису Р. αηά Ьии-ТЬе V., Е^осгто1о§у 140, 568-574(1999)).

Для испытания 50 нл 100-кратного концентрированного раствора испытуемого вещества в диметилсульфоксиде поместили с помощью пипетки в черную мелкосерийную 384 волновую пластину с микротитрами (Отешет Вю-Опс, Фрикенхаузен, Германия), добавили 2,0 мкл раствора АКК1С3 в испытуемом буферном растворе [50 мМ калий-фосфатный буфер рН 7, 1 мМ ДТТ, 0,0022% (те/ν) Р1игошс Р-127, 0,01% ВδΑ (те/ν) и коктейль ингибиторов протеаз (Сотр1е1е Рго1еа5е НПнЬНог Соск1аН свободный от ЭДТА, Коске)] и инкубировали смесь в течение 15 мин, чтобы способствовать предварительной связи веществ с ферментом перед ферментативной реакцией. Затем запустили ферментативную реакцию добавлением 3 мкл раствора КАИРН (16,7 мкМ^конечная концентрация в 5 мкл испытуемого объема составляет 10 мкМ) и СоитЬего11 (0,5 мкМ^конечная концентрация в 5 мкл испытуемого объема составляет 0,3 мкМ) в испытуемом буферном растворе, и инкубировали полученную смесь с продолжительностью реакции 90 мин при 22°С. Концентрацию АКК1С3 согласовали с соответствующей активностью препарата фермента и установили таким образом, чтобы можно было проводить испытание в линейных областях. Обычные концентрации составляют 1 нМ. Реакцию остановили добавлением 5 мкл останавливающего раствора, состоящего из ингибитора ЕМ-1404 [Р. ЬаЬпе е1 а1., патент США 6541463, 2003] (2 мкМ конечная концентрация в 5 мкл испытуемого объема составляет 1 мкМ). Затем измерили флюоресценцию СоитЬего1 при 520 нм (активация при 380 нм) подходящим измерительным прибором (Ркега51аг. ВМО ^аЬΐесЬηο1ο§^е5). Интенсивность флюоресценции применяли в качестве критерия измерения количества образовавшегося СоитЬего1 и, таким образом, для ферментативной активности АКК1С3. Данные нормализовали (ферментативная реакция без ингибитора=0 % ингибирования; все другие испытуемые компоненты, но нет фермента=100% ингибирования). Обычно испытуемые вещества проверяли на одинаковых пластинах с микротитрами с 11 различными концентрациями 20 мкМ -96,8 рМ (20, 5,9, 1,7, 0,5, 0,15 мкМ, 44, 12,9, 3,8, 1,1, 0,3 нМ и 96,8 рМ, разведенные ряды были получены перед испытанием на уровне 100-кратного концентрированного раствора последовательным разбавлением 1:3 100% диметилформамидом) в двойном значении для каждой концентрации, и 1С₅₀-значения рассчитали с 4рабочими параметрами.

Как было описано, у исследуемых фармакологических веществ было исследовано замедляющее влияние на фермент АКК1С3 (см. табл. 1). В большинстве заявленных структурных областей эти соединения показывают сильное ингибирование АКК1С3 ίη \Цго (1С₅₀-значение<50 нм) и преимущественно даже 1С₅₀-значение<20 нм.

- 28 025518

Таблица 1

Ингибирование действия АКК1Сз соединений согласноизобретению (значения для двух экспериментальных определений указаны для большинства соединений)

Приведенное в качестве примера соединение	Ингибирование действия фермента АКК1СЗ 1С₅о [нмоль/л])	Приведенное в качестве примера соединение	Ингибирование действия фермента АКК1СЗ 1С₅₀[нмоль/л])	Приведенное в качестве примера соединение	Ингибирование действия фермента АКИ1СЗ 1С₃₀[нмоль/л])
1	1.4	9	8.9	19	17.8
1	1.9	10	7.3	19	26.7
2	1.3	10	4.9	20	45.5
2	1.4	11	2.2	20	46.3
3	9.2	11	1.8	21	8.5
3	10.2	12	1.2	22	4.2
4	13.9	12	1.7	23	1.9
4	8.9	13	0.8	24	5.3
5	9.1	13	1.8	25	29.1
5	8.0	14	9.8	25	16.8
5	4.3	14	17.9	26	11.0
5	3.6	15	6.9	26	16.6
6	21.1	15	7.2	27	35.3
6	21.0	16	4.4	27	24.2
7	8.5	16	6.9	28	0.5
7	9.6	17	29.7	29	2.5
8	8.5	17	37.6	30	7.3
8	6.8	18	23.5	30	11.2
9	8.3	18	31.8
9	8.9	19	26.7

Пример з2 (торможение Сур17А1).

СУР17А1 (синоним 17а-гидроксилаза/17,20 лиаза) является ферментом, который присоединяет к прегненолону и прогестерону гидроксильную группу в позиции 17 стероидного Ό-кольца, благодаря чему образуются 17а-гидроксипрогестерон и 17а-гидроксипрегненолон. В последующем образуется дегидроэпиандростерон и андростендион. Известный ингибитор СУР17А1 Абиратерон применяют, например, для терапии метастазирующего, невосприимчивого к кастрации рака простаты после отказа химиотерапии, основанной на доцетакселе (Ито1оде 2010, 49, 64-68). Абиратерон блокирует синтез андрогенов и эстрогенов во всем теле и вследствие этого не специфично для ткани снижает выработку гормонов, что приводит к нежелательным побочным действиям (см. сообщение ГОА, υ.δ. РооД апД Эгид АДш151тайоп от 28. апреля 2011).

Неожиданно был обнаружено, что соединения согласно изобретению, несмотря на то что они обнаруживают ароматический азотистый гетероцикл в позиции 17 стероидного скелета, не ингибируют СУР17А1 или ингибируют очень слабо.

Описание испытания.

Ингибирование СУР17А1 опытными соединениями оценивают рекомбинантным ферментом. Ген СУР17А1 человека экспримируют в Е. сой (Ейтет Р.В. е1 а1., 1. 31ето1Д Вюсйет. Мо1. Вю1., 75, 57-6з (2000)). Микросомальную фракцию и 140 мкл фосфатного буфера (50 мМ Ыа-фосфата, 1мМ МдС1₂, 0.1 мМ ЭДТА, 0.1 мМ дитиотреитола, рН 7.4) со смесью из прогестерона (24.95 мкМ) и ^зН-прогестерона (0.05 мкМ, 101.з Οί/ммоль), 50 мкМ регенеративной системы ЫАЭРН (в фосфатном буфере с 10 мМ ΝΛΌΡ+. 100 мМ глюкоза-6-фосфата и 2.5 υ глюкоза-6-фосфата дегидрогеназы) и соответствующими испытуемыми веществами (в 5 мкл диметилсульфоксида) преинкубировали при з7°С в течение 5 мин. Реакцию начали добавлением фермента и остановили через з0 мин инкубации при з7°С добавлением 50 мкл 1Ν соляной кислоты.

Стероиды экстрагировали этилацетатом. После упаривания органической фазы стероиды поместили в ацетонитрил. 16а-гидроксипрогестерон, 17а-гидроксипрогестерон и прогестерон разделили ацетонитрил/водой (45:55) в качестве мобильной фазы на С18 хроматографической обращенно-фазовой колонке (Ыис1еоДиг С18 Стауйу, з мкм, Масйегеу-Ыаде1, Дюрен) в системе ВЭЖХ (Адйеп1 серии 1100, Адйеп1 Тесйпо1од1е5, Вальдброн). Детектирование и количественную оценку стероидов провели детектором РаДюГ1о\у (Веййо1Д Тесйпо1од1е5, Бад-Вильдбад). Ингибирование рассчитали по следующей формуле:

__ , %(17а - Гиороксш}тгестепон+ 16а - ГидроксипрэгестеронЬ %Ингибироваше =-----—-----—--—---100 %(1 Ία - Гидроксипрогестерон+ 16се - Гидроксипрэгестерон) + Прогестерсистерон

Каждое значение было рассчитано, по меньшей мере, из трех независимых экспериментов. Конечное значение Κ'₅₀ было рассчитано как среднее значение из з или 4 независимых значений ТС^о.

- 29 025518

Соединения согласно изобретению совсем не обнаруживают или обнаруживают слабо выраженное ингибирование Сур17А1 (табл. 2) со значением 1С₅₀ больше чем 10 мкМ по сравнению с известным ингибитором Сур17А1 абиратероном (применяемым в качестве свободного основания).

Таблица 2

Ингибирование СУР17 человека

Приведенное в качестве примера соединение	1С₅₀ + 8В (мкМ)
СУР17
Абиратерон	0.029 + 0.004
5	85.5 + 7.7
2	- 200 (49%)°
9	нет ингибирования
10	15.19 + 1.58

^а% ингибирование при концентрации вещества 200 мкМ

Пример 33 (растворимость в водном буферном растворе рН 6.5).

Определение термодинамической растворимости в водном буферном растворе рН 6.5 (метод встряхивания флакона (5каке-йа5к)).

Термодинамическую активность определили методом встряхивания флакона [литература: Еб\\агб Н. Кегп5 и Ы Όί (2008) 8о1иЬШ1у Ме11юб5 ίη: Игид-Ике РгореШе5: Сοηсерί5, 81гис1иге Ое51дп апб МеЛоб5, с. 276-286. Берлингтон, МА, Асабетк Рге55].

При этом изготовили насыщенный раствор биологически активного вещества в буферном растворе рН 6.5 и перемешивали в течение 24 ч, чтобы убедиться в установлении равновесия между твердым веществом и веществом в растворе. Затем раствор центрифугировали, и дали количественную оценку полученного раствора с помощью калибровочной прямой.

Для испытания точно отвесили 2 мг твердого вещества в 4 мл стаканчике. Добавили 1 мл фосфатного буферного раствора рН 6.5. Суспензию перемешивали в мешалке в течение 24 ч при комнатной температуре. Затем центрифугировали раствор. Для установления сравнения для калибровки точно отвесили 2 мг твердого вещества и растворили в 30 мл ацетонитрила. После непродолжительной обработки ультразвуком раствор разбавили водой до 50 мл.

Дали количественную обработку образцу и сравнению с помощью ВЭЖХ с УФ-детектированием. В каждый образец трижды произвели инъекцию объемом 5 и 50 мкл. Для сравнения произвели инъекцию тремя следующими объемами 5, 10 и 20 мкл.

Были выбраны следующие условия для хроматографии:

Колонки для ВЭЖХ: объем впрыскивания:

скорость потока подвижная фаза:

Х(еггаМС С18 2.5 мкм 4.6 х 30 мм испытание: Зх5мкл и Зх50мкл сравнение: 5мкл, Юмкл, 20мкл

1,5мл/мин кислотный градиент:

А: вода /0.01% трифторуксусная кислота (ТФК) В: ацетонитрил / 0.01% ТФК О мин 95%А 5%В

0-3 мин —» 35%А 65%В, линейнвш градиент 3-5 мин —> 35%А 65%В, изократический

5-6 мин —> 95%А 5%В, изократический

УФ-детектор: длина волны вблизи максимума поглощения (200-400 нм).

Поверхность испытуемых и сравнительных инъекций, а также расчет растворимости (в мг/л) определили с помощью компьютерной программы для ВЭЖХ (Аакге Етро\уег 2 РК).

Растворимость соединений согласно изобретению примера 2 составила 354 мг/л, известный ингибитор АКК1С3 ЕМ-1404 обнаружил растворимость 0.1 мг/л.

Пример 34 (модель эндометриоза).

Для исследования эффективность ίη νίνο показательного соединения примера 2 применяли модель эндометриоза у обыкновенной игрунки. Для этого использовали самок обыкновенной игрунки в возрасте 4-8 лет (с весом тела 340-460 г). У этих животных способствовали появлению эндометриоза: во время лапаротомии прокололи матку и промыли стерильной средой, так что при этом клетки матки через маточную трубу попали в брюшную полость [Еш5рашег и др., Мо1Нит Кергоб 2006]. Процедуру повторяют через 3 месяца. Перед непосредственным началом лечения животных подвергают лапаротомии и исследуют на наличие поражений эндометрия на мочевом пузыре, на матке и в направлении яичников. Через 6

- 30 025518 недель приступили к лечению. Поделили на две группы с п=6 животных в группе. Группу 1 лечили только лекарственной основой (земляничный/банановый сок), группу 2 - лекарственной основой с испытуемым веществом. Один раз в день перорально выдавали 30 мг/кг испытуемого вещества. Время лечения составило 6 недель. Непосредственно в конце лечения провели вторую лапароскопию, и снова определили количество и размер поражений на матке, яичниках и мочевом пузыре. Так как на яичниках как перед, так и после лечения едва были заметны поражения, то яичник не принимали во внимание в качестве вида поражения во время проведения оценки.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Соединения формулы (I) где X и Υ оба означают С-Н-группу или один из заместителей X и Υ означает С-Н-группу, а другой заместитель X или Υ означает атом азота, и

КТ и К2 независимо друг от друга означают водород, фтор, хлор, нитрил, трифторметил, пентафторэтил, метокси, этокси, трифторметокси, -ОСН₂СР₃, СН₃§О₂-, СН₃СН₂§О₂-, -(С=О)СН₃, карбоксил, С_Т-С₄алкил, гидроксил, -СН2ОН, -С(СНзЦОН, -СОМ1, -(С=О)ИН-алкил, -(С=О)Ы(СНз)2, -8ΟΧΊΙ, -8О₂ИН(СН₃), -8О₂Ы(СН₃)₂, и

КЗ и К4 означают водород, или один из КЗ и К4 заместителей означает водород, а другой КЗ или К4 заместитель означает фтор, метокси или этокси, и

К5 и К6 означают водород, или К5 означает фтор, метокси или этокси, и К6 означает водород, или

К5 означает водород, и К6 означает фтор, и

К7 означает водород, С_Т-С₄-алкил, С₃-С₆-циклоалкил, циклопропилметил, трифторметил или 2,2,2трифторэтил, и

К8 означает -СК^аК^ь-СООН, причем

К^а и К^ь независимо друг от друга означают водород, метил, этил, или

К^а и К^ь вместе означают -(СН₂)_п-, где п=2, 3, 4 или 5, причем до 4 атомов водорода группы СН₂ могут быть замещены атомами фтора, или

К^а и К^ь вместе означают -СН₂-О-СН₂-, -СН₂-ИН-СН₂-, -СН₂-Ы(СН₃)-СН₂-, -СН₂СН₂-О-СН₂СН₂-, СН₂СН₂-ИН-СН₂СН₂-, -СН₂СН₂-Ы(СН₃)-СН₂СН₂-, или

К^а означает водород, метил или этил, и

К^ь вместе с К7 означают -(СН₂)_п-, где п=1, 2, 3, 4, причем до 4 атомов водорода СН₂-группы могут быть замещены атомами фтора, или

К^а вместе с К7 означают -СН₂-О-СН₂СН₂-, -СН₂-Ы(СН₃)-СН₂СН₂-, и

К^ь означает водород, метил, или этил, или

-СК^сК'-СК^еК^г-СООН, причем

К^с, К', К^е и К^г означают водород, или

К^с, К' независимо друг от друга означают метил, этил или вместе означают -(СН₂)_п-, где п=2, 3, 4, 5, или -СН2СН2-О-СН2СН2-, и

К^е, К^г означают водород, или

К^с, К^' означают водород, и

К^е, К^г независимо друг от друга означают метил, этил или вместе означают -(СН₂)_п-, где п=2, 3, 4, 5,

-СН₂СН₂-О-СН₂СН₂-, -СН₂СН₂-ИН-СН₂СН₂-, -СН₂СН₂-Ы(СН₃)-СН₂СН₂- или -СН₂-О-СН₂-, или К^с означает метил, этил, трифторметил, и К', К^е и К^г означают водород, или К^с, К' и К^г означают водород, и

К^е означает метил, этил, трифторметил, гидроксил или метокси, или К^с и К^е вместе означают -(СН₂)_п-, где п=1, 2, 3 или 4, и К' и К^г означают водород, или

-СН₂-СН₂-СНК^д-СООН, причем К^д означает водород, или К^д и К7 вместе означают -СН₂- или -СН₂СН₂-, и их соли.
2. Соединения по п. 1 формул (II) и (III)

- 31 025518 где К1 означает водород, фтор, хлор, нитрил, метокси, этокси, трифторметокси, метил, этил, трифторметил, -(С=О)СН₃, и

К3 и К4 означают водород, или один из КЗ и К4 заместителей означает водород, а другой заместитель К3 или К4 означает фтор, метокси или этокси, и

К5 означает водород или фтор, и К7 означает водород и С₁-С₄-алкил, и К8 означает -СК^аК^Ь-СООН, причем

К^а и К^Ь независимо друг от друга означают водород, метил или этил, или К^а и К^Ь вместе означают -(СН2)П-, где η=2, 3, 4 или 5, или К^а означает водород, и К^Ь вместе с К7 означают -(СН2)_П-, где η=3 или 4, или -СК^сК^а-СК^еК^г-СООН, причем

К^с, Κ^ά, К^е К^г означают водород, или К^с, Κ^ά означают водород, и

К^е, К^г независимо друг от друга означают метил, этил или вместе означают -(СН₂)_П-, где η=2, 3, 4, 5, или

-СН₂СН₂-О-СН₂СН₂-, или

К^с означает метил или этил, и

Κ^ά, К^е и К^г означают водород, или

К^с и К^е вместе означают -(СН₂)_п-, где η=1, 2, 3 или 4, и

Κ^ά и К^г означают водород, или

-СН₂-СН₂-СНК^д-СООН, причем

К^д означает водород, или

К^д и К7 вместе означают -СН₂СН₂-, и их соли.
3. Соединения по п. 1 или 2 формул (II) и (III), где К1 означает водород, фтор, хлор, нитрил, метокси, трифторметил, и

К3 и К4 означают водород, или К3 означает гидроксил, и К4 означает водород, или К3 означает водород, и К4 означает гидроксил, и

К5 означает водород или фтор, и К7 означает водород, метил или этил, и К8 означает -СК^аК^Ь-СООН, причем

К^а и К^Ь независимо друг от друга означают водород, метил или этил, или К^а означает водород, и К^Ь вместе с К7 означают -(СН₂)_п-, где η=3 или 4, или -СК^сК^а-СК^еК^г-СООН, причем

К^с, Κ^ά, К^е К^г означают водород, или К^с, Κ^ά означают водород, и

К^е, К^г независимо друг от друга означают метил или этил или вместе означают -(СН₂)_п-, где η=2, 4, 5, или

-СН₂СН₂-О-СН₂СН₂-, или

К^с означает метил, и

Κ^ά, К^е и К^г означают водород, или

К^с и К^е вместе означают -(СН₂)_п-, где η=3 или 4, и

Κ^ά и К^г означают водород, или

-СН₂-СН₂-СНК^д-СООН, причем

К^д означает водород, или К^д и К7 вместе означают -СН₂СН₂-, и их соли.

- 32 025518
4. Соединения по пп.1, 2 или 3 формул (II) и (III), где К1 означает водород, фтор, метокси, трифторметил, и

К3 и К4 означают водород, или К3 означает гидроксил, и К4 означает водород, или К3 означает водород, и К4 означает гидроксил, и

К5 означает водород или фтор, и К7 означает водород или метил,

К8 означает -СК^аК^Ь-СООН, где

К^а и К^Ь независимо друг от друга означают водород или метил, или К^а означает водород, и К^Ь вместе с К7 означает -(СН₂)₃-, или -СК^сК^б-СК^еК^г-СООН,

К^с, К^б, К^е, К^г означают водород, или К^с и К^б означают водород, и

К^е и К^г означают метил или вместе означают -(СН₂)_П-, где п=2 или 4, или

-СН₂СН₂-О-СН₂СН₂-, или

К^с означает метил, и

К^б, К^е и К^г означают водород, или

К^с и К^е вместе означают -(СН₂)₃-, и

К^б и К^г означают водород, или

-СН₂-СН₂-СНК^д-СООН,

К^д означает водород, или К^д и К7 означают -СН₂СН₂-, и их соли.
5. Соединения по пп.1-4, означающие

4-[({[17-(5-фторпиридин-3-ил)эстра-1,3,5(10),16-тетраэн-3-ил]карбонил}амино)метил]-3,4,5,6тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоновая кислота,

Ы-{[17-(5-фторпиридин-3-ил)эстра-1,3,5(10),16-тетраэн-3-ил]карбонил}-М-метил-в-аланин,

1-[({[17-(5-фторпиридин-3-ил)эстра-1,3,5(10),16-тетраэн-3-ил]карбонил}амино)метил]циклопропан1-карбоновая кислота,

1-[({[17-(5-фторпиридин-3-ил)эстра-1,3,5(10),16-тетраэн-3-ил]карбонил}амино)метил]циклопентан1-карбоновая кислота,

3- ({[17-(5-фторпиридин-3-ил)эстра-1,3,5(10),16-тетраэн-3-ил]карбонил}амино)-2,2-диметилпропановая кислота,

1-{[17-(5-фторпиридин-3-ил)эстра-1,3,5(10),16-тетраэн-3-ил]карбонил}пиперидин-4-карбоновая кислота,

Ы-{[17-(5-фторпиридин-3-ил)эстра-1,3,5(10),16-тетраэн-3-ил]карбонил}-2-метилаланин,

4- ({[17-(5-фторпиридин-3-ил)эстра-1,3,5(10), 16-тетраэн-3-ил]карбонил}амино)бутановая кислота, Ы-{[17-(5-фторпиридин-3-ил)эстра-1,3,5(10),16-тетраэн-3-ил]карбонил}-в-аланин, Ы-{[17-(5-фторпиридин-3-ил)эстра-1,3,5(10),16-тетраэн-3-ил]карбонил}глицин, (1К*,2§*)-2-({[17-(5-фторпиридин-3-ил)эстра-1,3,5(10),16-тетраэн-3-ил]карбонил}амино)циклопентан-1-карбоновая кислота, (8)-3-({[17-(5-фторпиридин-3-ил)эстра-1,3,5(10),16-тетраэн-3-ил]карбонил}амино)бутановая кислота, (К)-3-({[17-(5-фторпиридин-3-ил)эстра-1,3,5(10),16-тетраэн-3-ил]карбонил}амино)бутановая кислота,

3- ({[17-(5-метоксипиридин-3-ил)эстра-1,3,5(10),16-тетраэн-3-ил]карбонил}амино)-2,2-диметилпропановая кислота,

Ы-{[17-(5-метоксипиридин-3-ил)эстра-1,3,5(10),16-тетраэн-3-ил]карбонил}-в-аланин,

Ы-{[17-(5-метоксипиридин-3-ил)эстра-1,3,5(10),16-тетраэн-3-ил]карбонил}-М-метил-в-аланин,

Ы-{[17-(пиримидин-5-ил)эстра-1,3,5(10),16-тетраэн-3-ил]карбонил}-в-аланин,

4- ({[17-(пиримидин-5-ил)эстра-1,3,5(10), 16-тетраэн-3-ил]карбонил}амино)бутановая кислота, Ы-метил-Н-{[17-(пиримидин-5-ил)эстра-1,3,5(10),16-тетраэн-3-ил]карбонил}-в-аланин, 2,2-диметил-3-({[17-(пиримидин-5-ил)эстра-1,3,5(10),16-тетраэн-3-ил]карбонил}амино)пропановая кислота,

Ы-{[17-[5-(трифторметил)пиридин-3-ил]эстра-1,3,5(10),16-тетраэн-3-ил}карбонил)-в-аланил,

Ы-метил-Н-({17-[5-(трифторметил)пиридин-3-ил]эстра-1,3,5(10),16-тетраэн-3-ил}карбонил)-валанин,

Ы-{[17-(5-фторпиридин-3-ил)эстра-1,3,5(10),16-тетраэн-3-ил]карбонил}-Ь-пролин,

Ы-{[17-(5-фторпиридин-3-ил)эстра-1,3,5(10),16-тетраэн-3-ил]карбонил}-О-пролин,

4-({[11в-фтор-17-(5-фторпиридин-3-ил)эстра-1,3,5(10),16-тетраэн-3-ил]карбонил}амино)бутановая кислота,

Ы-{[17-(5-фторпиридин-3-ил)-15а-гидроксиэстра-1,3,5(10),16-тетраэн-3-ил]карбонил}-М-метил-в- 33 025518 аланин, №{[17-(5-фторпиридин-3-ил)-15в-гидроксиэстра-1,3,5(10),16-тетраэн-3-ил]карбонил}-№метил-валанин, №метил-№{[17-(6-метилпиридазин-4-ил)эстра-1,3,5(10),16-тетраэн-3-ил]карбонил}-в-аланин, №метил-№{[17-(3-пиридин-3-ил)эстра-1,3,5(10),16-тетраэн-3-ил]карбонил}-в-аланин,

4-({[17-(5-метоксипиридин-3-ил)эстра-1,3,5(10),16-тетраэн-3-ил]карбонил}амино)бутановая кислота, и их соли.
6. Ингибитор фермента альдокеторедуктазы 1С3 (АКК1С3), который представляет собой соединение по любому из пп.1-5.
7. Применение соединений по любому из пп.1-5 для изготовления лекарственного средства для лечения и/или профилактики заболеваний, которые вызваны активностью фермента АКК1С3.
8. Применение соединений по любому из пп.1-5 для лечения и/или профилактики эндометриоза, лейомиомы матки, маточных кровотечений, дисменореи, рака предстательной железы, гиперплазии предстательной железы, угревой сыпи, себореи, выпадения волос, преждевременной половой зрелости, синдрома поликистозных яичников, рака грудной железы, рака легких, рака эндометрии, почечноклеточной карциномы, рака мочевого пузыря, неходжкинской лимфомы, хронических обструктивных болезней легких (ХОБЛ), ожирения или воспалительной боли.

Различие площадей поражений расположенных на матке или мочевом пузыре поражений в процентах