ES2609018T3 - Composición farmacéutica con actividad antiobesidad que comprende una premezcla de orlistat puro y proceso de preparación - Google Patents
Composición farmacéutica con actividad antiobesidad que comprende una premezcla de orlistat puro y proceso de preparación Download PDFInfo
- Publication number
- ES2609018T3 ES2609018T3 ES10709955.8T ES10709955T ES2609018T3 ES 2609018 T3 ES2609018 T3 ES 2609018T3 ES 10709955 T ES10709955 T ES 10709955T ES 2609018 T3 ES2609018 T3 ES 2609018T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- premix
- orlistat
- pharmaceutical composition
- total
- cellulose
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/365—Lactones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/282—Organic compounds, e.g. fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Abstract
Composición farmacéutica con actividad antiobesidad de acción periférica, caracterizada por que comprende una premezcla de baja adhesividad formada por: orlistat en forma de un principio activo puro, no peletizado, en el que el contenido de orlistat en la premezcla es inferior al 20% del peso total de la masa; una sustancia diluyente seleccionada de entre el grupo que comprende celulosa microcristalina, celulosa en polvo, celulosa modificada, carboximetilcelulosa reticulada, carboximetilcelulosa calcica, crospovidona, hidroximetil celulosa, hidroxipropilcelulosa y co-procesado de celulosa microcristalina; una sustancia para mejorar el flujo de la mezcla de polvos seleccionada de entre el grupo, que comprende lactosa, lactosa monohidrato y co-procesados de lactosa; una sustancia tensioactiva seleccionada de entre el grupo que comprende laurilsulfato de sodio y docusato de sodio; una sustancia para favorecer el mezclado de los componentes de la premezcla seleccionada de entre el grupo que comprende anhídrido silícico coloidal y sílice coloidal hidrofóbica; una sustancia lubricante seleccionada de entre el grupo que comprende estearil fumarato de sodio, estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de cinc y ácido esteárico; una sustancia para facilitar la disgregación y dispersión de los componentes de la composición farmacéutica final en presencia de agua seleccionada de entre el grupo que comprende carboximetil almidón, almidón y almidón modificado; componentes que confieren a la premezcla propiedades físicas adecuadas para la elaboración simple de composiciones farmacéuticas de uso oral, por incorporación a la misma de agentes espesantes, saborizantes y colorantes.
Description
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
DESCRIPCION
Composicion farmaceutica con actividad antiobesidad que comprende una premezcla de orlistat puro y proceso de preparacion.
Campo tecnico de la invencion
La presente invencion se relaciona con composiciones farmaceuticas con actividad antiobesidad de accion periferica que comprenden una premezcla formada por orlistat puro como principio activo y otros componentes que confieren a la premezcla estabilidad y propiedades ffsicas adecuadas para la elaboracion simple de composiciones de uso oral con flexibilidad posologica conveniente; y agentes espesantes, saborizantes y colorantes necesarios. La invencion tambien se relaciona con un procedimiento para elaborar dichas composiciones.
Antecedentes
Aproximadamente una tercera parte de los americanos entre 20 a 70 anos son considerados obesos, y aproximadamente la mitad de los americanos en esta categorfa de edad se considera que tienen sobrepeso. La obesidad tambien es considerada un problema cada vez mayor en otros pafses industrializados y en los pafses en vfas de desarrollo en donde una gran cantidad de gente esta acostumbrada a dietas ricas en calorfas influenciadas por Occidente. Se ha estimado que la obesidad contribuye hasta el 50% de las enfermedades cronicas en sociedades occidentales y es responsable de aproximadamente el 70% de muertes previsibles en Estados Unidos.
La obesidad y los trastornos que ella causa, constituyen problemas serios de salud que son frecuentes en los Estados Unidos y en el mundo entero. La obesidad de la parte abdominal del cuerpo es el factor de riesgo conocido mas importante de la diabetes mellitus Tipo 2, y representa un importante factor de riesgo de las enfermedades cardiovasculares. La obesidad es un factor de riesgo reconocido para la hipertension, la arteriosclerosis, la insuficiencia cardfaca congestiva, el accidente cerebrovascular, la colecistopatfa, la osteoartritis, la apnea del sueno, los trastornos de la reproduccion tales como el sfndrome de poliquistosis ovarica, el cancer de mama, prostata y colon, y, ademas, de una mayor incidencia de complicaciones de la anestesia general. Asimismo, conlleva un serio riesgo de comorbilidad por las afecciones ya descriptas y por alteraciones tales como infecciones, varices, acantosis nigricans, eczemas, intolerancia al ejercicio, resistencia a la insulina, hipertension, hipercolesterolemia, colelitiasis, lesiones ortopedicas y enfermedad tromboembolica. La obesidad tambien constituye un factor de riesgo del grupo de enfermedades denominado “sfndrome de resistencia a la insulina” o “Sfndrome X”.
Los costos del cuidado medico asociados con la obesidad son substanciales. Como resultado de estos factores, el desarrollo de composiciones para lograr la perdida de peso es un tema de interes comercial significativo.
Algunos enfoques en el control del peso incluyen supresores del apetito, dietas reducidas en calorfas, regfmenes de ejercicio, procedimientos quirurgicos y similares. Se ha desarrollado una variedad de composiciones para el control del peso; las caracterfsticas deseadas para tales productos incluyen la carencia de efectos secundarios indeseables, una alta eficacia, regfmenes de dosificacion convenientes, y bajo costo. Las drogas desarrolladas para tratar la obesidad pueden tener efectos secundarios indeseables, pueden estar disponibles solamente bajo supervision medica, y pueden ser relativamente costosas. Otros productos tales como aquellos con alto contenido de fibras pueden requerir dosis inconvenientemente grandes para ser eficaces.
Un metodo de inhibir la digestion y/o el metabolismo de los lfpidos de la dieta ha sido por medio de la administracion de materiales no absorbibles adecuados para unirse o secuestrar a los lfpidos. Otro enfoque para inhibir la digestion y/o el metabolismo de lfpidos dieteticos es utilizar los compuestos que inhiben la actividad de ciertas enzimas necesarias para la digestion de lfpidos. Los polfmeros que inhiben la accion de la lipasa pancreatica se describen en la patente US n° 3.923.976.
Otros inhibidores de lipasas son lipstatina y orlistat. Este ultimo tambien se conoce como (-) tetrahidrolipstatina o THL y es un derivado de un producto natural excretado por Streptomyces toxytricini. Se ha encontrado que esta clase de compuestos presentan tanto in vitro como in vivo actividad frente a varias lipasas, tales como la lipasa lingual, lipasa pancreatica, lipasa gastrica, y carboxilester lipasa.
La (-) tetrahidrolipstatina u orlistat (96829-58-2) definido como inhibidor de la lipasa pancreatica y agente antiobesidad (Merck Index XIII Edition) ha sido mencionada en numerosas patentes, entre ellas, en la patente Europea EP 129 748 (US 4.598.089/1986) concedida en nombre de Hoffman La Roche, equivalente a la patente Argentina N° AR 233.709; la patente americana US 6. 004.996 equivalente a la patente Argentina AR 10.704 B2; y otras.
El efecto terapeutico del orlistat se ejerce en la cavidad gastrica y en el intestino delgado a traves de la formacion de un enlace covalente en el sitio activo de la serina de las lipasas gastrica y pancreatica bloqueando la hidrolisis de las grasas o acidos grasos libres y monogliceridos facilmente absorbibles.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Se ha demostrado que la absorcion de orlistat es minima y el efecto es local y no sistemico.
Se ha recomendado una posologia de 120 mg de orlistat asociado a cada comida principal incluyendo desayuno.
Tambien se ha recomendado asociar con una dieta que aporte menos del 30% del total de calorias provenientes de grasas para disminuir los efectos adversos gastrointestinales.
Los efectos adversos gastrointestinales observados estan relacionados a la capacidad de la (-) tetrahidrolipstatina de impedir la absorcion de las grasas. Entre ellas se destacan: heces grasas e incontinencia fecal asociadas al contenido de grasa de la ingesta.
Tales efectos secundarios frecuentemente determinan la suspension del tratamiento por el paciente. En particular, cuando la forma farmaceutica no es fraccionable y el medico esta inhibido de ofrecer otra alternativa posologica mas flexible.
Desde el descubrimiento de orlistat solo ha existido una forma farmaceutica oral, las capsulas, y una concentracion comercial de 120 mg disponible para su aplicacion terapeutica en medicina humana. Durante el ano 2007, la FDA autorizo el primer producto farmaceutico tambien en capsulas que comprende en su composicion 60 mg de orlistat, y constituye un avance significativo en la flexibilizacion de la posologia que cada paciente necesita de acuerdo a su situacion y habito alimentario. En el ano 2009 en Europa tambien fue autorizado orlistat 60 mg en capsulas como productos OTC.
La elaboracion de formas farmaceuticas orales que comprenden orlistat bajo la forma de pellets ha demostrado, y asf lo destaca la literatura tecnica, no ser facil. Solo existen capsulas que contienen 120 o 60 mg de orlistat. Tal circunstancia puede constituir tambien una limitacion a la flexibilidad posologica que ciertos pacientes pueden necesitar.
Tecnicamente en la literatura se mencionan algunas caracterfsticas de la (-) tetrahidrolipstatina que generan inconvenientes practicos para la elaboracion de otras formas farmaceuticas orales:
a) La (-) tetrahidrolipstatina es una sustancia que presenta bajo punto de fusion: 43°C (Index Merck XIII Edition).
b) Es susceptible de hidrolisis y degradacion termica. Particularmente en ambiente humedo y a temperatura superior a 35°C e inclusive en atmosfera seca (US 6.004.996).
c) En la patente US n° 6.004.996 se destaca que no pueden formularse facilmente comprimidos o capsulas por el procedimiento de granulacion humeda convencional por los problemas de adhesion durante la elaboracion del comprimido o durante la encapsulacion.
En consecuencia, las soluciones tecnicas han estado destinadas preferentemente a la elaboracion especffica de capsulas. En la patente US n° 6.004.996 se describe la elaboracion de granulos o pellets que contienen orlistat junto con otros ingredientes aceptables para obtener partfculas entre 0,25 y 2 mm utiles para la elaboracion de capsulas.
Las alternativas descriptas permitieron resolver el problema de estabilidad de orlistat. Sin embargo, se observa que:
i) la obtencion de pellets por el procedimiento descrito en la patente US n° 6.004.996 exige 7 operaciones y una etapa de secado en lecho fluido (Aeromatic MP-I) con ingreso de aire a temperatura que debe ser inferior a 35°C.
ii) solo permite elaborar una composicion farmaceutica del tipo capsulas monodosis con baja flexibilidad posologica para el paciente y medico prescriptor.
iii) la elaboracion de pellets constituye un procedimiento industrial que implica el uso de varios equipos especfficos y distintos a los que se usan habitualmente en la elaboracion de formas farmaceuticas.
iv) la elaboracion de pellets por exigir varias etapas y equipos especiales aporta un costo adicional a la elaboracion industrial de la forma farmaceutica.
Otro enfoque para tratar de disminuir los inconvenientes del arte se describe en la patente US n° 6.703.369 (9-32004) otorgada a Hoffmann La Roche (equivalente a la solicitud argentina AR 025 609 A1 ()), en donde se provee una composicion farmaceutica que comprende orlistat y por lo menos un ester de acido graso de polioles que tiene un punto de fusion superior a 37°C y en donde el acido graso tiene doce o mas atomos.
La composicion comprende al menos un ester de acido pesado de un polialcohol correspondiente al grupo Trilaurin (PF 46-47°C), Trimyristin (PF 56-57°C), Tripalmitin (PF 68C), Triestearin (PF 71-73°C), o bien un mon oglicerido como Monolaurin (Pf 63°C), Monomyristin (PF 69-70°C ), Monopalmitin (PF 63-68°C).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Por la naturaleza de los componentes que se mencionan, la preparacion de las composiciones que se reivindican exige segun los casos operaciones del siguiente tipo:
- Calentamiento a 57-63°C
- Enfriamiento posterior a temperatura ambiente.
- Calentamiento a 39°C hasta 4 horas
- Operacion en atmosfera inerte.
- Molienda en frfo con el uso de hielo seco o nitrogeno (a -80°C)
Es decir, varias etapas requieren altas temperaturas superiores a los 50°C. Sin embargo, de acuerdo a la literatura y lo divulgado por los mismos autores de esta patente, el orlistat experimenta una degradacion tanto hidrolftica como termica, por encima de 35°C (patente US n° 6.004.99 6; Stalder Henri, Schneider Pierre, Gottfried Oesterhelt; “Tetrahydrolipstatin: Thermal an Hydrolytic Degradation”, Helvetica Chimica Acta; 73 (1990); pages 1022-1035).
El documento WO 2009/116880 se refiere a un proceso nuevo para la preparacion de composiciones farmaceuticas estables, que cumplen los requisitos de calidad relevantes en forma de polvo encapsulado que comprende orlistat y aditivos farmaceuticamente aceptables, y describe composiciones farmaceuticas de orlistat en forma de polvo encapsulado.
Por lo tanto, existe todavfa la necesidad de elaborar una composicion farmaceutica para el tratamiento de la obesidad que permita regular la posologfa de administracion de orlistat y que ademas se elabore por un procedimiento simple y economico sin produccion de perdidas por degradacion del compuesto activo orlistat.
Sumario de la invencion
La presente invencion tiene como objeto principal proveer una premezcla con orlistat principio activo puro (no pellets) y otros componentes que permita la elaboracion de una composicion farmaceutica destinada a regular la posologfa de administracion de orlistat. La composicion farmaceutica puede ser del tipo comprimidos que comprenden un total de 120 mg o 60 mg de orlistat y estan mono o birranurados, o bien polvo para suspension oral en sobres o sobres bicompartimentados. Ambas composiciones farmaceuticas ofrecen alternativamente la posibilidad de administrar dosis variables de (-) tetrahidrolipstatina segun las necesidades del paciente y/o recomendacion del medico que lo atiende. Ambas composiciones (comprimidos y polvo para suspension oral) son de facil elaboracion a partir de la premezcla mencionada.
Es objeto de la presente invencion proveer una composicion farmaceutica con flexibilidad posologica que permita adecuar facilmente la posologfa al paciente minimizando los efectos secundarios asociados habitualmente al uso de orlistat pellets en capsulas (flatulencia, esteatorrea, etc.). Efectos negativos que en numerosos casos obligan al paciente a interrumpir el tratamiento. Tal flexibilidad posologica esta ausente en capsulas que comprenden una dosis fija de orlistat pellets.
Otro objeto de la presente invencion es proveer un procedimiento simple de aplicacion industrial que no requiera ninguno de los equipos especiales o instalaciones propias del recubrimiento industrial de principios activos poco solubles. El procedimiento permite obtener una premezcla de caracterfsticas farmaco-tecnicas satisfactorias para la elaboracion posterior de comprimidos e inclusive otras formas farmaceuticas de uso oral.
Descripcion detallada de la invencion
La presente invencion se refiere a una composicion farmaceutica oral del tipo comprimidos ranurados o sobres con polvo para la suspension que comprenden (-) tetrahidrolipstatina u orlistat y permite al medico o paciente una posologfa mas flexible para la situacion particular y habito alimentario de cada individuo frente a la forma farmaceutica del tipo capsulas disponibles comercialmente que solo permiten aportar el contenido total de (-) tetrahidrolipstatina presente en ellas y no fraccionar.
Se ha demostrado experimentalmente que es posible elaborar comprimidos y en particular, comprimidos ranurados y sobres con polvo para suspension que comprenden orlistat como se describe en los ejemplos correspondientes sin necesidad de utilizar operaciones industriales previas a la elaboracion de la composicion farmaceutica que impliquen recubrimiento, pelletizacion y/o extrusionado del principio activo (orlistat) que contienen.
Hasta el momento las formas farmaceuticas comercializadas (capsulas) han sido necesariamente elaboradas previa pelletizacion, extrusionado o recubrimiento conveniente del principio activo que contienen ((-) tetrahidrolipstatina).
En general, segun lo mencionado en la literatura tecnica, incluyendo literatura de patentes, las operaciones de recubrimiento o pelletizacion se caracterizan por los siguientes aspectos:
a) se realizan directamente sobre el principio activo. Han sido mencionadas en varias patentes (US 6.004.996);
b) exigen equipos e instalaciones industriales especfficos;
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
c) implican varias etapas industriales.
A posteriori, partiendo de orlistat recubierto o en pellets, se procede con equipos e instalaciones habituales y caracterfsticos de la industria farmaceutica a elaborar el producto farmaceutico de aplicacion terapeutica (capsulas).
Mientras que, la composicion farmaceutica de la presente invencion se prepara por un procedimiento simple de aplicacion industrial, que no requiere ninguno de los equipos especiales o instalaciones propias del recubrimiento industrial de principios activos poco solubles. El procedimiento permite obtener una premezcla de caracterfsticas farmaco-tecnicas satisfactorias para la elaboracion posterior de comprimidos e inclusive otras formas farmaceuticas de uso oral
Ademas el procedimiento para elaborar la premezcla que comprende orlistat y otros componentes es mas rapido y economico. Siendo posible indistintamente tanto a la elaboracion de comprimidos como a la elaboracion de polvos para suspension a partir de la premezcla de la presente invencion.
La composicion farmaceutica, objeto de la presente invencion, puede tener un contenido de orlistat de 60 o 120 mg y es fraccionable.
La flexibilidad posologica que aporta la composicion farmaceutica de la presente invencion es novedosa y particularmente util para el medico. Por cuanto permite facilmente regular la posologfa que cada paciente necesita.
Para el paciente es economicamente conveniente por cuanto con una sola composicion farmaceutica del tipo comprimidos ranurados multidosis puede realizar los cambios posologicos que su medico le indica y puede necesitar para minimizar los efectos secundarios normalmente asociados al uso de orlistat. Esta flexibilidad no se encuentra en las capsulas a dosis unica comercialmente disponibles.
Asf, por ejemplo:
1) Con comprimidos que comprenden 120 mg de orlistat y son:
A) Monoranurados: El paciente dispone de 2 opciones posologicas 120 y 60 mg.
B) Birranurados: El paciente dispone de 3 opciones posologicas: 120, 80 y 40 mg.
2) Con comprimidos que comprenden 60 mg de orlistat y son:
A) Monoranurados: el paciente dispone de 2 opciones posologicas 60 y 30 mg.
B) Birranurados: el paciente dispone de 3 opciones posologicas: 60-40 y 20 mg.
3) Con los sobres que comprenden polvo para suspension oral y comprenden 60 o 120 mg de orlistat tambien permiten su fraccionamiento a posteriori de la suspension en agua. Ademas, tales sobres pueden ser compartimentados contribuyendo en este caso a ampliar la flexibilidad posologica; por ejemplo, con sobres compartimentados con 120 mg de orlistat permite 2 tomas posologicas de 60 mg cada una; con sobres compartimentados que comprenden un total de 60 mg permiten 2 tomas posologicas de 30 mg o una de 60 mg
Sorprendentemente se ha comprobado experimentalmente que una premezcla especffica con orlistat en forma de principio activo puro (no pellets) permite elaborar en forma simple composiciones farmaceuticas monodosis o multidosis para uso oral del tipo comprimidos ranurados y tambien polvo para suspension.
Con dicha premezcla solamente es necesario incorporar a posteriori elementos conocidos en la tecnica para la elaboracion de cada forma farmaceutica. Por ejemplo: elementos de recubrimiento y color para los comprimidos o agentes de suspension, colorantes y saborizantes para la forma farmaceutica del tipo polvo para suspension oral.
Sin ser limitante la premezcla especffica y de preferencia para la presente invencion esta constituida por:
orlistat en forma de principio activo puro;
una sustancia diluyente del tipo celulosa microcristalina;
una sustancia para mejorar el flujo de la mezcla de polvos del tipo lactosa monohidrato; una sustancia tensioactiva del tipo laurilsulfato de sodio;
una sustancia para favorecer el mezclado de los componentes de la premezcla del tipo anhidrido silfcico coloidal; una sustancia lubricante del tipo estearil fumarato de sodio;
una sustancia para facilitar la disgregacion y dispersion de los componentes de la composicion farmaceutica final en presencia de agua del tipo carboximetil almidon;
componentes que confieren a la premezcla propiedades ffsicas adecuadas para la para la elaboracion simple de composiciones farmaceuticas de uso oral, por incorporacion a la misma de agentes espesantes, saborizantes y colorantes.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Preferentemente la sustancia diluyente del tipo de celulosa microcristalina se selecciona del grupo que comprende celulosa microcristalina, celulosa en polvo, celulosa modificada, carboximetilcelulosa reticulada, carboximetilcelulosa calcica, crospovidona, hidroximetil celulosa, hidroxipropilcelulosa, co-procesado de celulosa microcristalina.
Preferentemente la sustancia para mejorar el flujo de la mezcla de polvos del tipo lactosa monohidrato se selecciona del grupo que comprende lactosa, lactosa monohidrato, co-procesados de lactosa.
Preferentemente la sustancia tensioactiva del tipo laurilsulfato de sodio se selecciona del grupo que comprende de laurilsulfato de sodio, docusato de sodio.
Preferentemente la sustancia para favorecer el mezclado de los componentes de la premezcla del tipo anhfdrido silfcico coloidal se selecciona del grupo que comprende por anhfdrido silfcico coloidal, sflice coloidal hidrofobica.
Preferentemente la sustancia para facilitar la disgregacion y dispersion de los componentes de la composicion farmaceutica final en presencia de agua del tipo carboximetil almidon se selecciona del grupo que comprende carboximetil almidon, almidon y almidon modificado.
Preferentemente la sustancia lubricante del tipo estearil fumarato de sodio se selecciona del grupo que comprende estearil fumarato de sodio, estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de cinc, acido estearico.
Preferentemente, la premezcla ademas de orlistat en forma de principio activo puro comprende:
- entre aproximadamente 27 y 47 % en peso sobre el total de la premezcla de celulosa microcristalina;
- entre aproximadamente 30 y 50 % en peso sobre el total de la premezcla de lactosa monohidrato;
- entre aproximadamente 0,5 y 3 % en peso sobre el total de la premezcla de laurilsulfato de sodio;
- entre aproximadamente 0,5 y 3 % en peso sobre el total de la premezcla de anhidrido silfcico coloidal;
- entre aproximadamente 1 y 4 % en peso sobre el total de la premezcla de carboximetil almidon;
- entre aproximadamente 0,5 y 3 % sobre el total de la premezcla de estearil fumarato de sodio.
Mas preferentemente, la premezcla ademas de orlistat en forma de principio activo puro comprende:
- aproximadamente 37,5 % en peso sobre el total de la premezcla de celulosa microcristalina;
- aproximadamente 40,75 % en peso sobre el total de la premezcla de lactosa monohidrato;
- aproximadamente 1,5 % en peso sobre el total de la premezcla de laurilsulfato de sodio;
- aproximadamente 1,25 % en peso sobre el total de la premezcla de anhidrido silfcico coloidal;
- aproximadamente 2,5 % en peso sobre el total de la premezcla de carboximetil almidon;
- aproximadamente 1,5 % sobre el total de la premezcla de estearil fumarato de sodio.
Las composiciones farmaceuticas comprenden ademas de la premezcla agentes espesantes, saborizantes, conservantes, edulcorantes como sacarina sodica, y colorantes necesarios tales como amarillo de quinolina y verde S; y agentes de recubrimiento.
Como agentes saborizantes se pueden utilizar esencia de menta, cereza o anfs, vainilla, manzana y limon.
Cada uno de los componentes de la mezcla de solidos mencionada es ampliamente conocido en el ambito de la tecnologfa farmaceutica por propiedades que le son caracterfsticas como diluyente, aglutinante, disgregante, tensioactivo, etc. Pero, el conjunto aporta la novedad y ventaja practica de dar origen a una mezcla con orlistat puro que posee propiedades ffsicas adecuadas y convenientes para la elaboracion de las composiciones farmaceuticas orales que se reivindican.
La invencion tambien se relaciona con un proceso para la preparacion de las composiciones que comprenden la premezcla de orlistat puro. La preparacion de la premezcla exige tamizar previamente cada uno de los componentes preferiblemente por malla de 813 micrones; la celulosa microcristalina, lauril sulfato de sodio, orlistat puro, lactosa secada por spray, anhfdrido silfcico coloidal y carboximetil almidon y mezclar en un mezclador adecuado en ambiente con humedad inferior al 40% durante 30 a 60 minutos. Tamizar por malla 813 micrones el estearil fumarato de sodio e incorporar al mezclador junto a los otros componentes. Mezclar durante un mfnimo de 5 minutos para obtener la premezcla cuyo comportamiento ffsico esta practicamente ausente de la untuosidad caracterfstica de orlistat puro. Preferentemente, la elaboracion de la premezcla se realiza en seco, en ambiente con humedad inferior al 40% y a temperatura inferior a 35°C.
Finalmente la premezcla se puede conservar en recipiente hermetico hasta la elaboracion posterior de la respectiva composicion farmaceutica.
Con la composicion de la premezcla se pueden elaborar comprimidos o polvo para la suspension oral.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
En el caso de los comprimidos, se comprime la premezcla a granel que comprende orlistat puro en una compresora adecuada para obtener los comprimidos y posteriormente se recubren los comprimidos con una suspension de recubrimiento con el color de eleccion.
En el caso del polvo para la suspension oral, la premezcla se adiciona de agentes saborizantes, edulcorantes, previamente tamizado y se dosifica en sobres.
Se ha determinado tambien que son preferentes las siguientes condiciones:
1) el contenido de orlistat puro es preferentemente inferior al 20% del peso total de la premezcla, siendo de particular preferencia hasta el 12 a 17%;
2) las operaciones se realizan preferentemente a temperatura maxima de 35°C, y muy preferentemente inferior a 30°C;
3) la mezcla de componentes se prepara preferentemente en seco. Por cuanto la presencia de agua exigirfa secado posterior afectando la estabilidad del principio activo y las caracterfsticas ffsicas de la premezcla.
El procedimiento para elaborar las composiciones de la presente invencion presenta frente a otros conocidos las siguientes ventajas:
1) utiliza orlistat en forma de principio activo puro;
2) resuelve los inconvenientes tecnicos que provocan el bajo punto de fusion y la adhesividad de orlistat para elaborar composiciones orales;
3) es mas economico que otras alternativas que exigen la transformacion previa del principio activo en pellets o su recubrimiento, menor numero de etapas y costo;
4) no necesita industrialmente equipos e instalaciones especiales para la pelletizacion, extrusionado o recubrimiento de orlistat;
5) la elaboracion de las composiciones farmaceuticas se realiza con equipos e instalaciones simples y existentes en toda la industria farmaceutica;
6) todas las operaciones se realizan a temperaturas inferiores al punto de fusion de orlistat evitando su hidrolisis parcial y posible degradacion termica;
7) para el paciente, la composicion elaborada a partir de la premezcla que comprende orlistat le ofrece mayor flexibilidad posologica que las capsulas que comprenden orlistat pellets y fueron disenadas para una sola dosificacion.
Resumiendo, con la premezcla mencionada es posible la elaboracion de composiciones farmaceuticas de uso oral con flexibilidad posologica conveniente en forma tecnologicamente simple como polvo para suspension de uso oral monodosis o multidosis, o bien, comprimidos ranurados que comprenden 60 o 120 mg de orlistat puro en su composicion. Tales composiciones cumplen con las exigencias de uniformidad de contenido y estabilidad necesarias. La elaboracion de capsulas con la premezcla que comprende orlistat tambien es factible; pero por la falta de flexibilidad posologica para el paciente, ofrece menor interes.
Los siguientes ejemplos, sin ser limitantes, destacan la forma de llevar a la practica la presente invencion.
Ejemplos
EJEMPLO 1: PREPARACION DE PREMEZCLA PARA LA ELABORACION DE COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE COMPRENDEN 60 MG DE ORLISTAT POR UNIDAD
ETAPAS:
A) Tamizar por Molino de Tamiz Conico Quadro Comill Mod 197 S o similar, utilizando malla de 813 micrones los
- siguientes componentes:
- Celulosa Microcristalina
- 375,00 g
- Lauril Sulfato de Sodio
- 15,00 g
- Orlistat
- 150,00 g
- Lactosa Monohidrato
- 407,50 g
- Anhfdrido Silfcico Coloidal
- 12,50 g
- Carboximetil Almidon
- 25,00 g
Incorporar a un Tamizador Oscilante Erweka AMD motor type 5V1M con accesorio Type FGS y Mezclador Conico equivalente.
B) Mezclar 30 minutos.
C) Tamizar bajo identicas condiciones e incorporar al Mezclador Conico:
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Estearil Fumarato de Sodio (PRUV) 15,00 g
D) Mezclar durante 5 minutos.
E) Conservar la mezcla en recipiente hermetico.
- La cantidad mencionada de orlistat (si fuera necesario) debe ajustarse segun el tftulo del principio activo.
- Se obtiene 1 kg de premezcla.
- La premezcla a granel obtenida (1 kg) es de aplicacion indistinta para la elaboracion de comprimidos ranurados recubiertos o polvo para suspension.
- Permite elaborar aproximadamente 2500 unidades que comprenden cada una de ellas 60 mg de orlistat.
EJEMPLO 2: PREPARACION DE COMPRIMIDOS RANURADOS RECUBIERTOS QUE COMPRENDEN 60 MG DE ORLISTAT
ETAPAS:
A) Compresion Directa
Se comprimio la mezcla a granel de orlistat y otros componentes preparada segun el ejemplo 1) en compresora rotativa de 6 punzones Riva Piccola Modelo B-2 con Autoset HI TECH o similar a un peso teorico de 400 mg.
- Se obtuvieron comprimidos con las siguientes caracterfsticas:
a) Peso:
> Peso Promedio: 400 mg (390 - 410 mg)
> Equipo de medicion: Balanza Mettler Toledo Ab 204-S con LC P45 Printer
b) Dureza: 15 - 25 Sc
> Equipo de medicion: Durometro ERWEKA Type TBH 30 MD
c) Friabilidad: menor a 0,5%
> Equipo de medicion: Equipo de Friabilidad Equipos Farmaceuticos
d) Desintegracion: menor a 10 minutos en agua a 37° C.
> Equipo de medicion: Equipo Desintegrador AVIC
> Acondicionar los comprimidos tamizados en recipientes adecuados.
B) Recubrimiento
1) Preparacion de la Suspension de Recubrimiento Color
En recipiente de acero inoxidable de capacidad adecuada y provisto de Agitador mecanico Heidolph type RZR 1 o similar, incorporar:
Agua Purificada 330,00 g
Comenzar la agitacion a una velocidad que asegure formacion de vortice.
Incorporar y agitar en forma continua dentro del vortice a una velocidad que minimice la flotacion de polvo y asegure la dispersion:
Lactosa Monohidrato 18,00 g
Hipromelosa 18,00 g
Triacetina 4,50 g
Dioxido de Titanio 4,50 g
Mantener la agitacion energica durante 5 minutos.
Reducir la velocidad de agitacion hasta eliminar vortice.
Mantener la agitacion hasta dispersion total.
La suspension debera utilizarse dentro de las 24 horas de su preparacion. 2
2) Recubrimiento de Nucleos
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Proceder a recubrir los nucleos en Paila de recubrimiento Rama Cota modelo NR 18 o similar mediante la utilizacion de Pistolas Binks 460.
Aplicar la suspension de recubrimiento color sobre los comprimidos.
Durante toda la operacion la temperatura de los nucleos no debera superar los 35°C.
Acondicionar los comprimidos en recipientes adecuados con bolsa de polietileno.
C) Acondicionamiento:
Emblistar los comprimidos en blister de:
PVC 250 micrones/PVDC 60 g/m2 - Aluminio.
Se obtienen aproximadamente 2500 comprimidos que comprenden cada uno 60 mg de orlistat.
EJEMPLO 3: PREPARACION DE POLVO PARA SUSPENSION ORAL EN SOBRES MONODOSIS QUE COMPRENDEN 60 MG DE ORLISTAT POR UNIDAD
ETAPAS:
1) Preparar de acuerdo al Ejemplo 1 una premezcla a granel de orlistat que comprende los siguientes componentes:
- Celulosa Microcristalina
- 37,00 g
- Lauril Sulfato de Sodio
- 15,00 g
- Orlistat
- 150,00 g
- Lactosa Monohidrato
- 407,50 g
- Anhidrido Silicico Coloidal
- 12,50 g
- Carboximetil Almidon
- 25,00 g
- Estearil Fumarato de Sodio
- 15,00 g
2) Por separado tamizar por Molino de Tamiz Conico Quadro Comill 197 S, utilizando malla de 813 micrones:
Sacarina Sodica Alginato Sodico Esencia de Manzana Esencia de Lima Amarillo de Quinolina Verde S
Manitol Granular
125,00 g 625,00 g 75,00 g 81,75 g 2,50 g 0,125 g 6840,625 g
Incoporar a un Tamizador Oscilante Erweka AMD motor type 5V1M con accesorio Type FGS y Mezclador Conico o similar ambas mezclas de polvo de etapas 1 y 2.
3) Mezclar durante 20 minutos.
4) Dosificacion y Envasamiento de Sobres Monodosis:
En ambiente de humedad y temperatura adecuada se dosifica en maquina dosificadora de sobres Rovema o similar, utilizando el siguiente material:
Folia 83 g/m2 + Pe 40 p cristal (Folia Triple)
Se procede al envasado de acuerdo a las siguientes especificaciones:
- Peso Teorico de llenado: 3500 mg
- Peso individual maximo tolerado: 3675 mg
- Peso individual minimo tolerado: 3325 mg
Se obtuvieron aproximadamente 2500 unidades en sobres monodosis para suspension oral que comprende 60 mg de orlistat en cada una.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
EJEMPLO 4: PREPARACION DE PREMEZCLA PARA LA ELABORACION DE FORMA FARMACEUTICA QUE COMPRENDE 120 GR. DE ORLISTAT POR UNIDAD
- La premezcla fue preparada segun Ejemplo 1.
- La cantidad de orlistat fue corregida por tftulo.
- Se obtuvo 1 kg de premezcla.
- La premezcla obtenida es de aplicacion indistintamente a la elaboracion de comprimidos ranurados recubiertos o polvo para suspension.
- Se obtienen aproximadamente 1250 unidades con un contenido de 120 mg de orlistat cada una.
EJEMPLO 5: PREPARACION DE COMPRIMIDOS RANURADOS RECUBIERTOS QUE COMPRENDEN 120 MG DE ORLISTAT
ETAPAS:
1) Compresion Directa:
Se comprimio la premezcla de orlistat y otros componentes segun Ejemplos 4 y 1, en compresora rotativa de 6 punzones Riva Piccola Modelo B-2 con Autoset HI TECH o similar a un peso teorico de 800 mg.
Se obtuvieron comprimidos ranurados con los siguientes parametros:
a) Peso:
> Peso Promedio: 800 mg (780-820 mg)
Equipo de medicion: Balanza Mettler Toledo AB 204-S con LC P4 Printer
b) Dureza: 22-28 Sc
Equipo de medicion: Durometro ERWEKA Type TBH 30 MD
c) Friabilidad: menor a 0,5%
Equipo de medicion: Equipo de Friabilidad Equipos Farmaceuticos
d) Desintegracion: menor a 10 minutos en agua a 37°C.
Equipo de medicion: Equipo Desintegrador AVIC.
Los comprimidos tamizados se acondicionaron en recipientes adecuados con bolsa de polietileno.
2) Preparacion de la suspension de recubrimiento color:
Se incorporo en recipientes de acero inoxidable de capacidad adecuada y provistos de Agitador mecanico Heidolph type RZR 1 o similar:
Agua Purificada 330,00 g
Bajo agitacion a una velocidad que asegure formacion de vortice para disminuir la flotacion del polvo y asegurar su dispersion homogenea se incorporo:
Lactosa Monohidrato 18,00 g
Hipromelosa 18,00 g
Triacetina 4,50 g
Dioxido de Titanio 4,50 g
La agitacion energica se mantuvo durante 5 minutos. Posteriormente se redujo la agitacion y se mantuvo hasta dispersion total. La suspension de recubrimiento fue utilizada dentro de las 24 horas de su preparacion.
3) Recubrimiento de los comprimidos obtenidos:
El recubrimiento se realizo en paila de recubrimiento (Rama Cota modelo NR 18) mediante Pistola Binks 460. Los comprimidos a recubrir se prepararon y se mantuvieron a temperatura inferior a 35°C.
4) Los comprimidos recubiertos elaborados fueron emblistados en folia PVC 250 micrones/PVDC 60 g/m2 Aluminio. Se obtuvieron aproximadamente 1250 comprimidos ranurados con un peso promedio de 800 mg y un contenido de
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
120 mg de orlistat.
EVALUACION PERFIL DE DISOLUCION
Se determinaron los perfiles de disolucion entre los comprimidos ranurados obtenidos de 120 mg de orlistat (E-007) y un lote de capsulas tornado como referencia (Xenical capsulas Lote M1255 - Vto. 08/2008). Las determinaciones se realizaron segun gufa “Dissolution Methods for Drug Products” - FDA.
Materiales y Metodos:
Aparato: 2 (paletas, USP); 75 rpm
Medio Buffer pH = 6,0; 900 ml
Tiempos de muestreo: 10, 20, 30, 45 y 60 minutos
Volumen de muestra: 10 ml (sin reposicion de medio)
Cuantificacion: HPLC
Resultados:
Orlistat 120 mg CoR E-007
- Tiempo (minutos)
- % disuelto CV%
- 10
- 61 2,3
- 20
- 77 2,0
- 30
- 84 1,9
- 45
- 90 1,6
- 60
- 93 1,3
Xenical Cps L-M1255
- Tiempo (minutos)
- % disuelto CV%
- 10
- 48 7,1
- 20
- 72 2,8
- 30
- 82 1,9
- 45
- 90 1,8
- 60
- 94 1,9
EJEMPLO 6: PREPARACION DE POLVO PARA SUSPENSION ORAL EN SOBRES MONODOSIS QUE COMPRENDEN 120 MG DE ORLISTAT POR UNIDAD
ETAPAS:
1) Se preparo 8.750 kg de mezcla de orlistat y otros componentes segun el Ejemplo 3 con un contenido de 150 g de orlistat.
2) Dosificacion y Envasamiento en sobres monodosis: En ambientes con temperatura y humedad controladas se procedio a dosificar en Maquina dosificadora de sobres (Rovema) utilizando el siguiente material:
Folia 86 g/m2 + Pe 40 p cristal (Folia Triple)
EJEMPLO 7:
PREPARACION DE POLVO PARA SUSPENSION ORAL EN SOBRES BICOMPARTIMENTADOS
Fueron preparados en forma similar a lo indicado en los Ejemplos 3 y 6 con un contenido total de 60 y 120 mg de orlistat cada uno.
En ambos casos la mezcla de polvos obtenida fue dosificada y envasada en sobres bicompartimentados de igual material al indicado en cada ejemplo. Los sobres bicompartimentados obtenidos ofrecen respectivamente a eleccion la posibilidad de ingerir por dosis: 60 o 30 mg, o bien 120 o 60 mg de orlistat.
EJEMPLO 8:
Procedimiento de acuerdo a los ejemplos 3 y 6 en el cual se reemplazan los agentes saborizantes mencionados en cada caso y cada sobre de monodosis comprende 39,92 mg de sucralosa, 50mg de esencia de frutilla, 37,5 mg de esencia de menta piperita y 15 mg de aroma enmascarador.
5
10
15
20
25
EJEMPLO 9:
Procedimiento de acuerdo a los ejemplos 3 y 6 en el cual se reemplazan los agentes saborizantes mencionados en cada caso y cada sobre de monodosis comprende 93,0 mg de esencia de chocolate; 199 mg de esencia de crema, y 307,8 mg de cacao. .
EJEMPLO 10: PREPARACION DE POLVO PARA SUSPENSION ORAL MULTIDOSIS
35 g de mezcla de polvo preparado segun Ejemplo 6 y con un contenido equivalente a 600 mg de orlistat fueron envasados en frasco de polipropileno de 300 ml de capacidad. Su reconstitucion posterior con 250 ml de agua y conservacion a baja temperatura demostro tener adecuada estabilidad farmaceutica y conveniente flexibilidad posologica. Por cuanto cada 12,5 ml comprenden el equivalente a 30 mg de orlistat.
ENSAYOS
Se llevo a cabo un estudio con 55 pacientes de ambos sexos que previamente habfan estado en tratamiento con orlistat pellets en capsulas durante un tiempo promedio de 8 meses. Los pacientes fueron tratados a posteriori y segun los casos con dosis de 120 y 240 mg/dfa con orlistat puro comprimidos. Los resultados indicaron que el 63% de los pacientes tuvieron igual tolerabilidad que en el tratamiento con orlistat capsulas, pero el 37% demostro mejor tolerabilidad con orlistat comprimidos. Ademas el 63% de los pacientes prefirio los comprimidos a las capsulas.
Los principios, las modalidades preferidas y los modos de operacion de la presente invencion se han descrito en la memoria descriptiva presente. Sin embargo, no se considera que la invencion que pretende protegerse aquf este limitada a las formas particulares descritas, debido a que han de considerarse como ilustrativas en vez de restrictivas. Pueden realizarse variaciones y cambios por los expertos en la materia sin apartarse del espfritu de la presente invencion.
Claims (15)
- 5101520253035404550556065REIVINDICACIONES1. Composicion farmaceutica con actividad antiobesidad de accion periferica, caracterizada por que comprende una premezcla de baja adhesividad formada por:orlistat en forma de un principio activo puro, no peletizado, en el que el contenido de orlistat en la premezcla es inferior al 20% del peso total de la masa;una sustancia diluyente seleccionada de entre el grupo que comprende celulosa microcristalina, celulosa en polvo, celulosa modificada, carboximetilcelulosa reticulada, carboximetilcelulosa calcica, crospovidona, hidroximetil celulosa, hidroxipropilcelulosa y co-procesado de celulosa microcristalina;una sustancia para mejorar el flujo de la mezcla de polvos seleccionada de entre el grupo, que comprende lactosa, lactosa monohidrato y co-procesados de lactosa;una sustancia tensioactiva seleccionada de entre el grupo que comprende laurilsulfato de sodio y docusato de sodio;una sustancia para favorecer el mezclado de los componentes de la premezcla seleccionada de entre el grupo que comprende anhidrido silfcico coloidal y sflice coloidal hidrofobica;una sustancia lubricante seleccionada de entre el grupo que comprende estearil fumarato de sodio, estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de cinc y acido estearico;una sustancia para facilitar la disgregacion y dispersion de los componentes de la composicion farmaceutica final en presencia de agua seleccionada de entre el grupo que comprende carboximetil almidon, almidon y almidon modificado;componentes que confieren a la premezcla propiedades ffsicas adecuadas para la elaboracion simple de composiciones farmaceuticas de uso oral, por incorporacion a la misma de agentes espesantes, saborizantes y colorantes.
- 2. Composicion farmaceutica segun la reivindicacion 1, caracterizada por que proporciona flexibilidad posologica en la forma de comprimidos ranurados o polvo para suspension.
- 3. Composicion farmaceutica segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por que comprende:orlistat en forma de principio activo; celulosa microcristalina; lactosa monohidrato; laurilsulfato de sodio; anhidrido silfcico coloidal; carboximetil almidon; y estearil fumarato de sodio.
- 4. Composicion farmaceutica segun la reivindicacion 3, forma de principio activo puro ademas comprende:- entre aproximadamente 27 y 47 % en peso- entre aproximadamente 30 y 50 % en peso- entre aproximadamente 0,5 y 3 % en peso sobre el total de la premezcla de laurilsulfato de sodio;- entre aproximadamente 0,5 y 3 % en peso sobre el total de la premezcla de anhidrido silfcico coloidal;- entre aproximadamente 1 y 4 % en peso sobre el total de la premezcla de carboximetil almidon;- entre aproximadamente 0,5 y 3 % sobre el total de la premezcla de estearil fumarato de sodio;preferentemente- aproximadamente 37,5 % en peso sobre el total de la premezcla de celulosa microcristalina;- aproximadamente 40,75 % en peso sobre el total de la premezcla de lactosa monohidrato;- aproximadamente 1,5 % en peso sobre el total de la premezcla de laurilsulfato de sodio;- aproximadamente 1,25 % en peso sobre el total de la premezcla de anhidrido silfcico coloidal;- aproximadamente 2,5 % en peso sobre el total de la premezcla de carboximetil almidon; y- aproximadamente 1,5 % sobre el total de la premezcla de estearil fumarato de sodio.caracterizada por que la premezcla ademas de orlistat en lasobre el total de la premezcla de celulosa microcristalina; sobre el total de la premezcla de lactosa monohidrato;
- 5. Composicion farmaceutica segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por que comprende ademas de la premezcla, un agente espesante y de suspension seleccionado de entre alginato de sodio, goma xantan, goma arabiga, hidroxipropilcelulosa, hidroximetilcelulosa, goma guar, metilcelulosa, derivados de celulosa manitol como diluyente, agentes saborizantes seleccionados entre sacarina, ciclamato, acesulfamato, sucralosa, debitter, taumatina, sorbitol, lactitol, esencia de manzana, esencia de lima, esencia de limon, acido cftrico, esencia de chocolate y crema; y agentes colorantes seleccionados de entre amarillo de quinoleina, verdes, azul brillante y rojo allura.51015202530354045
- 6. Composicion farmaceutica segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por que el contenido de orlistat en la premezcla esta comprendido entre 12 y 17% del peso total de la masa.
- 7. Composicion farmaceutica segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada por que se encuentra en la forma de comprimidos ranurados que comprenden 120 mg de orlistat, comprendiendo cada fraccion 60 mg de orlistat, o que comprenden 60 mg de orlistat, comprendiendo cada fraccion 30 mg de orlistat.
- 8. Composicion farmaceutica segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada por que se encuentra en la forma de comprimidos birranurados que comprenden 120 mg de orlistat, comprendiendo cada fraccion 40 mg de orlistat, o que comprenden 60 mg de orlistat, comprendiendo cada fraccion 20 mg de orlistat.
- 9. Composicion farmaceutica segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada por que se encuentra en forma de polvo para la preparacion extemporanea por dispersion en agua, y en donde la composicion comprende 60 mg de orlistat por unidad posologica o comprende 120 mg de orlitat por unidad posologica.
- 10. Composicion farmaceutica segun la reivindicacion 9, caracterizada por que la composicion en polvo para suspension es envasada en sobres de aluminio-aluminio bicompartimentados y ofrece mayor flexibilidad posologica.
- 11. Composicion farmaceutica multidosis segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada por que se encuentra en forma de polvo para la preparacion por dispersion en agua de una suspension que comprende un multiplo de unidades posologicas que contienen 60 mg de orlistat.
- 12. Procedimiento para la preparacion de una composicion de premezcla util en la composicion segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado por que comprende:- tamizar por malla 813 micrones e incorporar a un mezclador adecuado: celulosa microcristalina, lauril sulfato de sodio, orlistat, lactosa secada por spray, anhfdrido silfcico coloidal y carboximetil almidon,- mezclar durante un mfnimo de 30 minutos,- tamizar por malla 813 micrones el estearil fumarato de sodio e incorporar al mezclador junto a los otros componentes,- mezclar durante un mfnimo de 5 minutos;para obtener la premezcla cuyo comportamiento ffsico esta practicamente ausente de la untuosidad caracterfstica de orlistat puro.
- 13. Procedimiento segun la reivindicacion 12, caracterizado por que la elaboracion de la premezcla se realiza en seco, en ambiente con humedad relativa a un nivel inferior al 40% y a temperatura inferior a 35°C.
- 14. Procedimiento para la preparacion de comprimidos ranurados recubiertos, caracterizado por que se realiza una compresion directa a la premezcla obtenida por el procedimiento segun las reivindicaciones 12 y 13; y posteriormente, se recubren los comprimidos obtenidos.
- 15. Procedimiento para la preparacion de una composicion en forma de polvo para uso oral, caracterizado por que se incorporan agentes saborizantes, espesantes, colorantes y esencias a una premezcla obtenida por el procedimiento segun las reivindicaciones 12 y 13; se dosifica y se envasa en ambiente con humedad relativa a un nivel inferior al 40% y a temperatura inferior a 35°C.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/EP2010/000579 WO2011091816A1 (en) | 2010-02-01 | 2010-02-01 | Pharmaceutical composition with anti-obesity activity comprising a premixture of pure orlistat and preparation process |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2609018T3 true ES2609018T3 (es) | 2017-04-18 |
Family
ID=43126897
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES10709955.8T Active ES2609018T3 (es) | 2010-02-01 | 2010-02-01 | Composición farmacéutica con actividad antiobesidad que comprende una premezcla de orlistat puro y proceso de preparación |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8685449B2 (es) |
| EP (1) | EP2531172B1 (es) |
| CN (1) | CN102740831B (es) |
| AR (1) | AR078940A1 (es) |
| BR (1) | BR112012018696B1 (es) |
| CL (1) | CL2012002077A1 (es) |
| ES (1) | ES2609018T3 (es) |
| MX (1) | MX2012008861A (es) |
| PL (1) | PL2531172T3 (es) |
| UA (1) | UA107369C2 (es) |
| WO (1) | WO2011091816A1 (es) |
| ZA (1) | ZA201205769B (es) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102552168B (zh) * | 2012-01-31 | 2013-08-07 | 杭州华东医药集团生物工程研究所有限公司 | 一种含有奥利司他的药物组合物及其制备方法 |
| CN106309565A (zh) * | 2015-06-29 | 2017-01-11 | 北京海吉星医疗科技有限公司 | 一种贞芪扶正缓释滴丸及其制备方法 |
| RU2762552C2 (ru) * | 2020-10-05 | 2021-12-21 | Общество с ограниченной ответственностью "Гротекс" (ООО "Гротекс") | Фармацевтическая композиция оксиэтиламмония метилфеноксиацетата |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI54811C (fi) | 1972-06-03 | 1979-03-12 | Vega Jose Manuel Regife | Foerfarande foer tillvaratagning och rening av zink fraon zinkhaltiga loesningar |
| CA1247547A (en) | 1983-06-22 | 1988-12-28 | Paul Hadvary | Leucine derivatives |
| US6004996A (en) | 1997-02-05 | 1999-12-21 | Hoffman-La Roche Inc. | Tetrahydrolipstatin containing compositions |
| AR025609A1 (es) | 1999-09-13 | 2002-12-04 | Hoffmann La Roche | Formulaciones lipidas solidas |
| WO2006110809A2 (en) * | 2005-04-12 | 2006-10-19 | Elan Pharma International, Limited | Nanoparticulate lipase inhibitor formulations |
| WO2009044380A2 (en) | 2007-10-05 | 2009-04-09 | Ranbaxy Laboratories Limited | Formulations containing orlistat particles having controlled particle size |
| PL216542B1 (pl) | 2008-03-20 | 2014-04-30 | Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA Spółka Akcyjna | Sposób wytwarzania stabilnej kompozycji orlistatu w postaci kapsułkowanego proszku |
-
2010
- 2010-01-02 UA UAA201209384A patent/UA107369C2/ru unknown
- 2010-02-01 CN CN201080062683.3A patent/CN102740831B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2010-02-01 BR BR112012018696-5A patent/BR112012018696B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2010-02-01 PL PL10709955T patent/PL2531172T3/pl unknown
- 2010-02-01 ES ES10709955.8T patent/ES2609018T3/es active Active
- 2010-02-01 US US13/576,606 patent/US8685449B2/en active Active
- 2010-02-01 EP EP10709955.8A patent/EP2531172B1/en active Active
- 2010-02-01 MX MX2012008861A patent/MX2012008861A/es active IP Right Grant
- 2010-02-01 WO PCT/EP2010/000579 patent/WO2011091816A1/en active Application Filing
- 2010-11-08 AR ARP100104140A patent/AR078940A1/es not_active Application Discontinuation
-
2012
- 2012-07-26 CL CL2012002077A patent/CL2012002077A1/es unknown
- 2012-07-31 ZA ZA2012/05769A patent/ZA201205769B/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BR112012018696B1 (pt) | 2019-07-02 |
| MX2012008861A (es) | 2013-08-29 |
| BR112012018696A2 (pt) | 2016-05-03 |
| ZA201205769B (en) | 2013-04-24 |
| CN102740831A (zh) | 2012-10-17 |
| PL2531172T3 (pl) | 2017-07-31 |
| AR078940A1 (es) | 2011-12-14 |
| US8685449B2 (en) | 2014-04-01 |
| CL2012002077A1 (es) | 2012-12-07 |
| EP2531172A1 (en) | 2012-12-12 |
| CN102740831B (zh) | 2015-01-28 |
| US20120294941A1 (en) | 2012-11-22 |
| WO2011091816A1 (en) | 2011-08-04 |
| UA107369C2 (en) | 2014-12-25 |
| EP2531172B1 (en) | 2016-10-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2370729T3 (es) | Forma farmacéutica hinchable que comprende goma gellan. | |
| ES2302926T5 (es) | Cápsula blanda masticable | |
| ES2610411T3 (es) | Sustrato sólido poroso disgregable para aplicaciones para el cuidado de la salud personal | |
| ES2609018T3 (es) | Composición farmacéutica con actividad antiobesidad que comprende una premezcla de orlistat puro y proceso de preparación | |
| JPWO2010106936A1 (ja) | 口腔内崩壊錠 | |
| WO2005084703A1 (ja) | 徐放性の口腔用組成物 | |
| JP2019131597A (ja) | 超速崩壊錠剤及びその製造方法 | |
| US20160136097A1 (en) | Ultrafast-disintegrating tablet and method for manufacturing same | |
| ES2553424T3 (es) | Composición farmacéutica que incluye sales de citrato y de bicarbonato, y su utilización para el tratamiento de la cistinuria | |
| JP2012051810A (ja) | 口腔内崩壊錠およびその製造法 | |
| JP3230002B2 (ja) | 薬学的処方物 | |
| CN103721267A (zh) | 一种枸地氯雷他定的组合物 | |
| ES2450944T3 (es) | Composición y comprimido que comprenden raltegravir | |
| RU2441654C2 (ru) | Фармацевтическая композиция с активностью против ожирения, включающая премикс чистого орлистата, и способ ее изготовления | |
| JP6469234B2 (ja) | 超速崩壊錠剤及びその製造方法 | |
| WO2018154161A1 (es) | Composición farmacéutica que comprende ácido 2,5 - dihidroxibencenosulfónico o una de sus sales farmacéuticamente aceptables en forma de unidades individualizadas de suministro y procedimiento de fabricación correspondiente | |
| JP5100634B2 (ja) | 口腔内速崩壊性錠剤 | |
| CN113521067B (zh) | 一种法莫替丁葡萄糖酸锌制剂组合物及其制备方法 | |
| CN106580886A (zh) | 一种双氯芬酸钾散剂及其制备方法 | |
| ES2577118T3 (es) | Formulaciones farmacéuticas de liberación sostenida de tiocolchicósido | |
| ES2577130T3 (es) | Nuevas formulaciones de tiocolchicósido | |
| CN105168162A (zh) | 一种阿托伐他汀钙口腔速崩片及其制备方法 | |
| CA3217167A1 (en) | Alpelisib formulation | |
| US20240216284A1 (en) | Alpelisib formulation | |
| CN101816672A (zh) | 一种含有罗红霉素氨溴索的组合物及其制备方法 |