CN101816672A - 一种含有罗红霉素氨溴索的组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种含有罗红霉素氨溴索的组合物及其制备方法,所述的组合物由主药罗红霉素及盐酸氨溴索、矫味剂、黏合剂组成,并将其制成颗粒。制备时将罗红霉素与盐酸氨溴索分开制粒再混合制得。本发明采用特殊的组合物处方及分开进行制粒的方法,有效地改善或解决了罗红霉素及盐酸氨溴索苦味较重的问题,同时提高了颗粒的稳定性,对吞服有困难的患者特别是儿童尤为适合。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域,尤其涉及一种含有罗红霉素与盐酸氨溴索组合物及其制备方法。
背景技术
罗红霉素为大环内酯类抗生素,临床上广泛用于敏感菌引起的上呼吸道感染及皮肤软组织感染等,尤其对呼吸道感染疗效显著,且由于本品价廉、服药次数少(一日两次),胃肠道副作用小,深受患者欢迎。罗红霉素疗效与其药物浓度密切相关,属浓度依赖型抗生素,但是罗红霉素在水中溶解度很小,其在制剂中的溶出度直接影响其临床疗效。另外,罗红霉素味极苦,口服时患者特别是儿童患者顺应性差,极大影响了其临床应用。
盐酸氨溴索为祛痰药,可加速含菌痰液的排出,减少对气管的刺激,对缓解咳嗽、痰堵症状也非常有效。盐酸氨溴索能增加青霉素、头孢类及大环内酯类药物在肺内浓度。另外,氨溴索还能抑制致炎物质释放,减轻炎症,减少肺损伤,促进肺表面活性物质释放,保护肺组织,促进痰液的分泌及排出,增加气道含水量,降低痰液粘滞度等功能。而呼吸道感染常伴有痰液,因此将用罗红霉素治疗时加用氨溴索可提高肺局部药物浓度,提高治疗效果并迅速缓解症状。
现已有罗红霉素与盐酸氨溴索组方及其制剂的专利申请。申请号200410020717.9公开了罗红霉素与盐酸氨溴索的组合及其制剂,剂型有胶囊剂和片剂,不利于吞咽有苦难的患者特别是儿童服用,且其实施例中仅采用淀粉作为辅料,不能有效掩盖药物苦味。申请号200510073171.8公开了一种适合儿童服用的罗红霉素与盐酸氨溴索散剂,但其组方辅料种类较多,制成散剂后较易吸湿,并暴漏了药物的苦味。申请号200610140552.9公开了一种罗红霉素与盐酸氨溴索的口腔崩解片,所用辅料包括合成高分子材料,使生产成本升高。
发明内容
本发明的目的在于:提供一种含有罗红霉素与盐酸氨溴索的组合物,尤其是一种没有苦味的组合物,该组合物采用谷氨酸钠和环拉酸钠、枸橼酸钠、蔗糖、阿斯巴坦其中一种或几种组合的矫味剂,有效地改善或解决了罗红霉素及盐酸氨溴索苦味较重的问题,同时提高了颗粒的稳定性,对吞服有困难的患者特别是儿童尤为适合。
本发明的另一种目的是提供一种含有罗红霉素与盐酸氨溴索组合物的制备方法,将其制成适合吞咽有苦难的患者特别是儿童服用的颗粒。
为了实现上述目的,本发明的技术方案为:一种含有罗红霉素氨溴索的组合物,包括罗红霉素及盐酸氨溴索,该组合物还包括谷氨酸钠和环拉酸钠、枸橼酸钠、蔗糖、阿斯巴坦其中一种或几种组合的矫味剂。
该组合物还包括药学可接受的黏合剂。
所述罗红霉素、盐酸氨溴索、矫味剂、黏合剂的重量配比为5∶1∶150~280∶5~15。
所述黏合剂为羟丙甲纤维素水溶液或聚维酮K30乙醇溶液。
所述羟丙甲纤维素水溶液的浓度为2%~10%、聚维酮K30乙醇溶液的浓度为5%~15%。
该组合物由罗红霉素5份、盐酸氨溴索1份、枸橼酸钠30~70份、环拉酸钠2~10份、蔗糖110~180份、谷氨酸钠0.5~2份、聚维酮K30 5~15份组成。
含有罗红霉素氨溴索的组合物的制备方法,包括如下步骤:
(1)制粒:罗红霉素和盐酸氨溴索分别制粒;
(2)混合:上述两种组合物混合均匀。
较佳地,所述的步骤(1)制粒是罗红霉素与部分矫味剂混合均匀,加入黏合剂制粒,干燥,整粒;盐酸氨溴索与剩余部分矫味剂混合均匀,加入黏合剂制粒,干燥,整粒。
较佳地,含有罗红霉素氨溴索的组合物的制备方法,包括如下步骤:
(1)罗红霉素与枸橼酸钠、谷氨酸钠、环拉酸钠、1/4~1/2组合物量的蔗糖充分混合均匀,加入聚维酮K30乙醇溶液制粒,50。℃~70。℃干燥,过14~24目筛整粒;
(2)盐酸氨溴索、剩余量蔗糖充分混合均匀,加入聚维酮K30乙醇溶液制粒,50。℃~70。℃干燥,过14~24目筛整粒;
(3)将(1)所得组合物与(2)所得组合物混合均匀,测定中间体含量;
(4)计算装量,分装;
(5)全检,合格品包装,入库,即得。
本发明选用成本相对便宜的常用安全辅料,利于控制成本,工艺重现性好,质量可控、稳定。本发明技术方案从多种工艺预试中筛选而来,实现了工艺优化与成本优化的结合。本发明惊讶地发现,采用谷氨酸钠、枸橼酸钠、环拉酸钠、蔗糖,特别是谷氨酸钠作为矫味剂,有效地解决了罗红霉素及盐酸氨溴索苦味较重的问题,取得了意想不到的制剂效果。
具体实施方式
下面结合优选实施例对本发明作进一步说明,但本发明决不限于下述实施例。
实施例1
罗红霉素5g 盐酸氨溴索1g 枸橼酸钠30g
环拉酸钠2g 蔗糖110g 淀粉30g
谷氨酸钠0.5g 羟丙甲纤维素(配成10%水浓度)5g
制备步骤如下:
(1)将盐酸氨溴索、罗红霉素及各辅料分别粉碎过80目筛备用;
(2)罗红霉素与枸橼酸钠、谷氨酸钠、环拉酸钠、1/4组合物量的蔗糖、淀粉充分混合均匀,加入浓度为10%的羟丙甲纤维素溶液制粒,50℃干燥,过14目筛整粒;
(3)盐酸氨溴索、剩余3/4组合物量的蔗糖充分混合均匀,加入浓度为10%的羟丙甲纤维素溶液制粒,50℃干燥,过14目筛整粒;
(4)将(2)所得颗粒与(3)所得颗粒混合均匀,测定中间体含量;
(5)计算装量,分装;
(6)全检,合格品包装,入库,即得。
制成1000袋,由于罗红霉素味苦,处方中添加枸橼酸钠、谷氨酸钠、环拉酸钠、蔗糖作为矫味剂,使口感更容易被患者接受,且不影响罗红霉素的稳定性。
环拉酸钠又名甜蜜素,是一种非营养型合成甜味剂,其甜度高,能很好掩盖罗红霉素苦味。
谷氨酸钠为日常食用的味精主要成份,惊讶的发现其可以缩短颗粒苦味残留时间,也有助于减轻罗红霉素造成的不适口感。
另外,方中选用羟丙甲纤维素作为黏合剂,可增加颗粒剂溶于水后的黏度,以减少罗红霉素向味蕾扩散,进一步减轻罗红霉素的苦味。
实施例2
罗红霉素5g 盐酸氨溴索1g 枸橼酸钠50g
阿斯巴坦6g 蔗糖110g 淀粉20g
谷氨酸钠1g 聚维酮K30(用50%乙醇溶液配成10%浓度)15g
制备步骤如下:
(1)将盐酸氨溴索、罗红霉素及各辅料分别粉碎过80目筛备用;
(2)罗红霉素与枸橼酸钠、谷氨酸钠、阿斯巴坦、30%组合物量的蔗糖、淀粉充分混合均匀,加入浓度为10%的聚维酮K30乙醇溶液制粒,60℃干燥,过18目筛整粒;
(3)盐酸氨溴索、剩余70%组合物量的蔗糖充分混合均匀,加入浓度为10%的聚维酮K30乙醇溶液制粒,60℃干燥,过18目筛整粒;
(4)将(2)所得颗粒与(3)所得颗粒混合均匀,测定中间体含量;
(5)计算装量,分装;
(6)全检,合格品包装,入库,即得。
制成1000袋。
实施例3
罗红霉素5g 盐酸氨溴索1g 枸橼酸钠30g
环拉酸钠10g 蔗糖110g 聚维酮K30(用75%乙醇溶液配
成5%浓度)5g
制备步骤如下:
(1)将盐酸氨溴索、罗红霉素及各辅料分别粉碎过80筛备用;
(2)罗红霉素与枸橼酸钠、环拉酸钠、50%组合物量的蔗糖充分混合均匀,加入浓度为5%的聚维酮K30乙醇溶液制粒,60℃干燥,过18目筛整粒;
(3)盐酸氨溴索、剩余50%组合物量的蔗糖充分混合均匀,加入浓度为5%聚维酮K30乙醇溶液制粒,60℃干燥,过18目筛整粒;
(4)将(2)所得颗粒与(3)所得颗粒混合均匀,测定中间体含量;
(5)计算装量,分装;
(6)全检,合格品包装,入库,即得。
制成1000袋。
实施例4
罗红霉素5g 盐酸氨溴索1g 枸橼酸钠70g
环拉酸钠6g 蔗糖178g 聚维酮K30(用75%乙醇溶
液配成15%浓度)8g
制备步骤如下:
(1)将盐酸氨溴索、罗红霉素及各辅料分别粉碎过80目筛备用;
(2)罗红霉素与枸橼酸钠、谷氨酸钠、环拉酸钠、40%组合物量的蔗糖充分混合均匀,加入浓度为15%聚维酮K30乙醇溶液制粒,60℃干燥,过18目筛整粒;
(3)盐酸氨溴索、剩余60%组合物量的蔗糖充分混合均匀,加入浓度为15%聚维酮K30乙醇溶液制粒,60℃干燥,过18目筛整粒;
(4)将(2)所得颗粒与(3)所得颗粒混合均匀,测定中间体含量;
(5)计算装量,分装;
(6)全检,合格品包装,入库,即得。
制成1000袋。
实施例5
罗红霉素5g 盐酸氨溴索1g 枸橼酸钠60g
阿斯巴坦2g 蔗糖180g 环拉酸钠8g
谷氨酸钠0.8g 聚维酮同K30(用50%乙醇溶液配成10%浓度)15g
制备步骤如下:
(1)将盐酸氨溴索、罗红霉素及各辅料分别粉碎过80目筛备用;
(2)罗红霉素与枸橼酸钠、谷氨酸钠、环拉酸钠、阿斯巴坦、1/2组合物量的蔗糖充分混合均匀,加入浓度为10%聚维酮K30乙醇溶液制粒,60℃干燥,过24目筛整粒;
(3)盐酸氨溴索、剩余1/2组合物量的蔗糖充分混合均匀,加入浓度为10%的聚维酮K30乙醇溶液制粒,60℃干燥,过24目筛整粒;
(4)将(2)所得颗粒与(3)所得颗粒混合均匀,测定中间体含量;
(5)计算装量,分装。
(6)全检,合格品包装,入库,即得。
制成1000袋。
实施例6
罗红霉素5g 盐酸氨溴索1g 枸橼酸钠60g
阿斯巴坦6g 蔗糖148g 谷氨酸钠1.5g 聚维酮K30
(用50%乙醇溶液配成15%浓度)10g
制备步骤如下:
(1)将盐酸氨溴索、罗红霉素及各辅料分别粉碎过80目筛备用;
(2)罗红霉素与枸橼酸钠、阿斯巴坦、环拉酸钠、30%组合物量的蔗糖充分混合均匀,加入浓度为15%的聚维酮K30乙醇溶液制粒,65℃干燥,过18目筛整粒;
(3)盐酸氨溴索、剩余70%组合物量的蔗糖充分混合均匀,加入浓度为15%的聚维酮K30乙醇溶液制粒,65℃干燥,过18目筛整粒;
(4)将(2)所得颗粒与(3)所得颗粒混合均匀,测定中间体含量;
(5)计算装量,分装;
(6)全检,合格品包装,入库,即得。
制成1000袋。
实施例7
罗红霉素5g 盐酸氨溴索1g 枸橼酸钠50g
环拉酸钠6g 蔗糖157g 谷氨酸钠1g 聚维酮K30(用
75%乙醇溶液配成10%浓度)10g
制备步骤如下:
(1)将盐酸氨溴索、罗红霉素及各辅料分别粉碎过80目筛备用;
(2)罗红霉素与枸橼酸钠、谷氨酸钠、环拉酸钠、30%组合物量的蔗糖充分混合均匀,加入浓度为10%的聚维酮K30乙醇溶液制粒,60℃干燥,过18目筛整粒;
(3)盐酸氨溴索、剩余70%组合物量的蔗糖充分混合均匀,加入浓度为10%的聚维酮K30乙醇溶液制粒,60℃干燥,过18目筛整粒;
(4)将(2)所得组合物与(3)所得组合物混合均匀,测定中间体含量;
(5)计算装量,分装;
(6)全检,合格品包装,入库,即得。
制成1000袋。
实验例1
溶出度测定
由于本发明为复方制剂,且罗红霉素溶出度与疗效关系密切,因此对本发明溶出度进行了测定。方法如下:
1)溶出方法的选择参照中国药典相关品种的测定方法,选择浆法测定。
2)溶出介质的选择模拟人体胃液环境,采用盐酸溶液(1→1000)。
3)转速选择50转/min。
4)溶出介质体积选择罗红霉素紫外吸收较弱,在常规溶出介质体积900ml中用高效液相色谱测定时峰面积过小,测定误差较大,本发明采用的溶出介质体积600ml。
溶出度测定结果:
表1罗红霉素氨溴索颗粒(罗红霉素)的累积溶出量(%)
表2罗红霉素氨溴索颗粒(盐酸氨溴索)的累积溶出量(%)
结果表明,本发明组合物在盐酸溶液(1→1000)中,30分钟时罗红霉素及盐酸氨溴索的累积溶出量均为标示量的80%以上。
实验例2
人体生物等效性试验
采用自身交叉对照的试验设计,以盐酸氨溴索罗红霉素片(含罗红霉素150mg、氨溴索30mg)为参比制剂,观察健康志愿者口服本发明制剂血药浓度经时过程,采用LC-MS内标法测定健康人体血浆中罗红霉素及氨溴索浓度。估算本发明相应的药代动力学参数和相对生物利用度,同时对本发明制剂和参比制剂的生物等效性进行评价,为临床用药提供参考数据。
受试者口服本发明制剂和参比制剂后罗红霉素的主要药动学参数如下:
受试者口服试验制剂和参比制剂后氨溴索的主要药动学参数:
本发明制剂中罗红霉素ln(AU C0-t)的[1-2α]置信区间在参比制剂的80%~125%之内,ln(Cmax)在70%~143%之内,Tmax经非参数检验,两制剂间无显著性差异,两制剂具有生物等效性。
本发明制剂中氨溴索ln(AUC0-t)的[1-2α]置信区间在参比制剂的80%~125%之内,ln(Cmax)在70%~143%之内,Tmax经非参数检验,两制剂间无显著性差异,两制剂具有生物等效性。
Claims (9)
1.一种含有罗红霉素氨溴索的组合物,包括罗红霉素及盐酸氨溴索,其特征在于:该组合物还包括谷氨酸钠和环拉酸钠、枸橼酸钠、蔗糖、阿斯巴坦其中一种或几种组合的矫味剂。
2.如权利要求1所述的含有罗红霉素氨溴索的组合物,其特征在于:该组合物还包括药学可接受的黏合剂。
3.如权利要求2所述的含有罗红霉素氨溴索的组合物,其特征在于:所述罗红霉素、盐酸氨溴索、矫味剂、黏合剂的重量配比为5∶1∶150~280∶5~15。
4.如权利要求3所述的含有罗红霉素氨溴索的组合物,其特征在于:所述黏合剂为羟丙甲纤维素水溶液或聚维酮K30乙醇溶液。
5.如权利要求4所述的含有罗红霉素氨溴索的组合物,其特征在于:所述羟丙甲纤维素水溶液的浓度为2%~10%、聚维酮K30乙醇溶液的浓度为5%~15%。
6.如权利要求5所述的含有罗红霉素氨溴索的组合物,其特征在于:该组合物由罗红霉素5份、盐酸氨溴索1份、枸橼酸钠30~70份、环拉酸钠2~10份、蔗糖110~180份、谷氨酸钠0.5~2份、聚维酮K305~15份组成。
7.如权利要求1所述的含有罗红霉素氨溴索的组合物的制备方法,其特征在于包括如下步骤:
(1)制粒:罗红霉素和盐酸氨溴索分别制粒;
(2)混合:上述两种组合物混合均匀。
8.如权利要求7所述的含有罗红霉素氨溴索的组合物的制备方法,其特征在于:所述的步骤(1)制粒是罗红霉素与部分矫味剂混合均匀,加入黏合剂制粒,干燥,整粒;盐酸氨溴索与剩余部分矫味剂混合均匀,加入黏合剂制粒,干燥,整粒。
9.如权利要求8所述的含有罗红霉素氨溴索的组合物的制备方法,其特征在于:包括如下制备步骤:
(1)罗红霉素与枸橼酸钠、谷氨酸钠、环拉酸钠、1/4~1/2组合物量的蔗糖充分混合均匀,加入聚维酮K30乙醇溶液制粒,50℃~70℃干燥,过14~24目筛整粒;
(2)盐酸氨溴索、剩余量蔗糖充分混合均匀,加入聚维酮K30乙醇溶液制粒,50℃~70℃干燥,过14~24目筛整粒;
(3)将(1)所得组合物与(2)所得组合物混合均匀,测定中间体含量;
(4)计算装量,分装;
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