ES2606630T3

ES2606630T3 - Derivados de trifluorometil-oxadiazol novedosos y su uso en el tratamiento de enfermedad

Info

Publication number: ES2606630T3
Application number: ES12805774.2T
Authority: ES
Inventors: Christina Hebach; Joerg Kallen; Joachim Nozulak; Marina Tintelnot-Blomley; Leo Widler
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 2011-11-28
Filing date: 2012-11-26
Publication date: 2017-03-24
Anticipated expiration: 2032-11-26
Also published as: EP2785713A1; BR112014012815A2; WO2013080120A1; EA201491060A1; EP2785713B1; CA2856334A1; JP5966014B2; MX2014006409A; AU2012345557A1; CN103998446A; JP2014533721A; BR112014012815A8; US9670193B2; KR20140097459A; US20140329825A1

Abstract

Un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,**Fórmula** en la que X1 representa N o CR1; X2 representa N o CR2; X3 representa N o CH; X4 representa N o CH; y en la que por lo menos uno de X1, X2, X3 y X4 es N y no más de dos de X1, X2, X3 y X4 son N; R1 y R2 independientemente representan hidrógeno, cloro o alquilo C1-3; L1 y L2 independientemente representan un enlace o -C(>=O)-; R3 representa hidrógeno o alquilo C1-3; n representa 0, 1, 2 o 3; R4 y R5 independientemente en cada ocurrencia representan hidrógeno, fluoro o alquilo C1-3; R6 representa hidrógeno, hidroxi, fluoro, -NR7R8, fenilo o un heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1, 2, 3 o 4 heteroátomos individualmente seleccionados de N, O y S y en el que dicho fenilo o heteroarilo se sustituye opcionalmente por 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes, que pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados de R9; R7 y R8 independientemente representan hidrógeno, alquilo C1-4 o bencilo en el que el anillo benceno se sustituye opcionalmente por 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes, que pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados de R9; y R9 representa ciano, amino, halógeno, hidroxi, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, halógeno alquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquilamino C1-4, dialquilamino C1-4, alquilcarbonilo C1-4, alcoxicarbonilo C1-4, aminocarbonilo, aminocarbonilalquilo C1-4, alquilaminocarbonilo C1-4, dialquilaminocarbonilo C1-4 o alcoxicarbonilamino C1-4.

Description

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En una realización, se proporciona un compuesto de los Ejemplos como un estereoisómero aislado, en en que el compuesto tiene un estereocentro, y el estereoisómero está en la configuración S.

En una realización, se proporciona un compuesto de los Ejemplos, en el que el compuesto tiene un estereocentro, como una mezcla racémica.

También es posible que los intermedios y los compuestos de la presente invención puedan existir en diferentes formas tautoméricas, y todas estas formas están abarcadas dentro del alcance de la invención. El término "tautómero" o "forma tautomérica" se refiere a los isómeros estructurales de diferentes energías que son interconvertibles por medio de una barrera de baja energía. Por ejemplo tautómeros de protones (también prototrópicos) incluyen interconversión de un protón, tales como isomerizaciones de ceto-enol e imina-enamina. Un ejemplo específico de un tautómero de protones es la unidad estructural de imidazol en donde el protón puede migrar entre los dos nitrógenos del anillo. Los tautómeros de valencia incluyen interconversiones mediante reorganización de algunos de los electrones de enlace.

Cualesquier mezclas de isómeros resultantes se pueden separar con base en las diferencias fisicoquímicas de los constituyentes, en los isómeros geométricos u ópticos puros o sustancialmente puros, diaestereómeros, racematos, por ejemplo, mediante cromatografía y/o cristalización fraccional.

Cualesquiera racematos resultantes de los productos finales o intermedios se pueden resolver en las antípodas ópticas mediante los métodos conocidos, por ejemplo, mediante la separación de las sales diaestereoméricas de los mismos, obtenidas con un ácido o una base ópticamente activa, y la liberación del compuesto ácido o básico ópticamente activo. En particular, por consiguiente, se puede emplear una unidad estructural básica para resolver los compuestos de la presente invención en sus antípodas ópticas, por ejemplo, mediante cristalización fraccional de una sal formada con un ácido ópticamente activo, por ejemplo, el ácido tartárico, ácido dibenzoil-tartárico, ácido diacetil-tartárico, ácido di-O,O’-p-toluoil-tartárico, ácido mandélico, ácido málico o ácido canfor-10-sulfónico. Los productos racémicos también se pueden resolver mediante cromatografía quiral, por ejemplo, cromatografía de líquidos a alta presión (HPLC), utilizando un adsorbente quiral.

Como se utilizan aquí, los términos "sal" o "sales" se refieren a una sal de adición de ácido de un compuesto de la invención. Las "sales" incluyen en particular las "sales farmacéuticas aceptables". El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a las sales que conservan la efectividad biológica y las propiedades de los compuestos de esta invención, y que normalmente no son biológicamente o de otra manera indeseables. Los compuestos de la presente invención pueden ser capaces de formar sales de ácido en virtud de la presencia de grupos amino o grupos similares a los mismos.

En una realización, la invención se relaciona con un compuesto de la fórmula (I) o (Ia) como se define aquí, en forma libre. En otra realización, la invención se relaciona con un compuesto de la fórmula (I) o (Ia) como se define aquí, en forma de sal. En otra realización, la invención se relaciona con un compuesto de la fórmula (I) o (Ia) como se define aquí, en forma de sal de adición de ácido. En una realización adicional, la invención se relaciona con un compuesto de la fórmula (I) o (Ia) como se define aquí, en forma de sal farmacéuticamente aceptable. En todavía una realización adicional, la invención se relaciona con un compuesto de la fórmula (I) o (Ia) como se define aquí, en forma de sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable. En todavía una realización adicional, la invención se relaciona con uno cualquiera de los compuestos de los Ejemplos en forma libre. En todavía una realización adicional, la invención se relaciona con uno cualquiera de los compuestos de los Ejemplos en forma de sal. En todavía una realización adicional, la invención se relaciona con uno cualquiera de los compuestos de los Ejemplos en forma de sal de adición de ácido. En todavía una realización adicional, la invención se relaciona con uno cualquiera de los compuestos de los Ejemplos en forma de sal farmacéuticamente aceptable. En aún otra realización, la invención se relaciona con uno cualquiera de los compuestos de los Ejemplos en forma de sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable.

Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables se pueden formar con ácidos inorgánicos y ácidos orgánicos, por ejemplo, sales de acetato, aspartato, benzoato, besilato, bromuro/bromhidrato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, canforsulfonato, cloruro/clorhidrato, clorteofilonato, citrato, etandisulfonato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hippurato, yodhidrato/yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, mandelato, mesilato, metilsulfato, naftoato, napsilato, nicotinato, nitrato, octadecanoato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/hidrógeno fosfato/dihidrógeno fosfato, poligalacturonato, propionato, estearato, succinato, sulfosalicilato, tartrato, tosilato y trifluoroacetato.

Los ácidos inorgánicos de los cuales se pueden derivar las sales incluyen, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares.

Los ácidos orgánicos de los cuales se pueden derivar las sales incluyen, por ejemplo, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido mandélico ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido

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(e) la reacción de un compuesto de la fórmula (IX)

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en la que X1, X2, X3, X4, L1, L2, R3, R4, R5 y R6 son como se define para la fórmula (I), con anhídrido de ácido trifluoroacético; y después de esto

5 i) la reducción, oxidación u otra funcionalización opcional del compuesto resultante,

ii) la división de cualquier grupo protector presente,

iii) la recuperación del compuesto así obtenido de la fórmula (I) en forma libre o en una forma de sal farmacéuticamente aceptable, y

iv) la separación opcional de las mezclas de isómeros ópticamente activos en sus formas isoméricas ópticamente 10 activas individuales.

Las reacciones anteriores se pueden efectuar de acuerdo con métodos convencionales. Por ejemplo, la reacción descrita en la etapa (a) se puede llevar a cabo en la presencia de un solvente adecuado, por ejemplo piridina, y a una temperatura adecuada, por ejemplo 10 a 50°C, de forma más adecuada 18 a 30°C.

La reacción descrita en la etapa (b) se puede llevar a cabo en la presencia de un solvente adecuado, por ejemplo

15 DMF, opcionalmente en la presencia de una base adecuada, por ejemplo carbonato de cesio, y a una temperatura adecuada, por ejemplo 50 a 150°C, de forma más adecuada 100 a 150°C.

La reacción descrita en la etapa (c) se puede llevar a cabo en la presencia de un solvente adecuado, por ejemplo nbutanol, opcionalmente en la presencia de una base adecuada, por ejemplo DIPEA, y a una temperatura adecuada, por ejemplo 50 a 150°C, de forma más adecuada 80 a 120°C.

20 La reacción descrita en la etapa (d) se puede llevar a cabo utilizando un reactivo de acoplamiento adecuado, por ejemplo HATU hexafluorofosfato de O-(7-Azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio, un solvente adecuado, por ejemplo DMF, una base adecuada, por ejemplo DIPEA, y a una temperatura adecuada, por ejemplo 10 a 50°C, de forma más adecuada 18 a 30°C.

La reacción descrita en la etapa (e) se puede llevar a cabo en la presencia de un solvente adecuado, por ejemplo THF, 25 y a una temperatura adecuada, por ejemplo 0 a 25°C, de forma más adecuada 2 a 10°C.

Los compuestos de la fórmula (XII) en la que X1, X2, X3, y X4 son como se define para la fórmula (I) y Y representa amino, fluoro o carboxi se pueden preparar de acuerdo con el Esquema 1 adelante a partir de los compuestos de la fórmula (X) que se describen en la literatura, están disponibles comercialmente o se pueden elaborar utilizando métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica.

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Esquema 1: procedimiento general para la síntesis de los compuestos de la fórmula (XII):

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Los compuestos de la fórmula (IX) se pueden preparar de acuerdo con el Esquema 2 adelante a partir de los compuestos de la fórmula (XIII) que se describen en la literatura, están disponibles comercialmente o se pueden elaborar utilizando métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica y como se describe aquí.

Esquema 2: procedimiento general para la síntesis de los compuestos de la fórmula (IX):

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Los compuestos de las fórmulas (III), (IV), (VI), (VIII), (X) y (XIII) son conocidos o se pueden preparar de acuerdo con procedimientos convencionales que parten de compuestos conocidos, se pueden preparar a partir de compuestos

10 conocidos como los descritos en los Ejemplos o se pueden preparar utilizando procedimientos análogos a aquellos descritos en los Ejemplos.

Se puede llevar a cabo la reducción, oxidación u otra funcionalización adicional opcional de compuestos de la fórmula

(I) de acuerdo con métodos bien conocidos por aquellos expertos en la técnica.

Dentro del alcance de este texto, solo un grupo fácilmente removible que no es un constituyente del producto final

15 deseado particular de los compuestos de la presente invención, se designa como un "grupo protector", a menos que el contexto indique lo contrario. La protección de los grupos funcionales mediante dichos grupos protectores, los grupos protectores en sí mismos, y sus reacciones de división se describen, por ejemplo, en los trabajos de referencia convencionales, tales como J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973, en T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Third edición, Wiley,

20 New York 1999, en "The Peptides"; Volumen 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981, en "Methoden der organischen Chemie" (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edición, Volumen 15/l, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, y en H.-D. Jakubke and H. Jeschkeit, "Aminosäuren, Peptide, Proteine" (Amino acids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982. Una característica de los grupos protectores es que se pueden eliminar fácilmente (es decir, sin la ocurrencia de las

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Se utilizó un procedimiento de ensayo similar como se describió en la Prueba 1 para HDAC6. La HDAC6 humana recombinante de longitud completa expresada en un sistema de expresión de baculovirus se adquirió de BPS BioSciences (San Diego, CA, EUA). El sustrato utilizado en el ensayo de HDAC1 fue 5 µM de acetil-Gly-Ala-Lys(acetil)-AMC.

Los compuestos de los Ejemplos mostraron los valores IC50 presentados en la siguiente Tabla 1, cuando se probaron en los ensayos de HDAC.

Tabla 1

Número de Ejemplo: HDAC1 IC50(µM) HDAC4 IC50(µM) HDAC6 IC50(µM) Número de Ejemplo HDAC1 IC50(µM) HDAC4 IC50(µM) HDAC6 IC50(µM)

1: >10 0.46 1.7 2 > 10 1.4 2.6

3: 3.2 0.039 6.7 4 > 10 0.036 0.32

5: 1.7 0.04 2.1 6 0.62 0.044 0.99

7: >10 0.12 > 0.4 8 3 0.025 0.25

9: 4.1 0.022 0.56 10 6.6 0.14 1.1

11: 0.51 0.24 0.55 12 3.5 0.049 0.34

13: 1.7 0.022 0.14 14 7.6 0.11 > 10

15: 2.6 0.02 0.21 16 1.6 0.044 0.35

17: 2.2 0.034 3.5 18 > 10 0.25 > 10

19: 1.7 0.35 > 10 20 > 10 4.3 > 10

21: > 10 0.018 > 10 22 > 10 0.16 > 10

23: > 10 0.028 > 10 24 > 10 0.99 > 10

25: > 10 3.6 > 10 26 > 10 0.42 > 10

27: 9.6 2.8 > 10 28 > 10 0.073 3

29: 6.2 0.027 0.64 30 6.1 0.079 1.8

31: 4.5 0.041 1.6 32 2.4 0.063 0.77

33: > 10 0.093 > 10 34 6.3 0.047 4.5

35: 1.1 0.011 1.8 36 0.86 0.0064 1.1

37: 1.2 0.019 2 38 1.4 0.021 1.55

39: 2.5 0.037 1.9 40 7.9 0.2 0.84

41: 4 0.06 1.3 42 > 10 5 1.9

43: 4.7 0.19 1.1 44 2.7 0.029 1.03

45: 3.2 0.065 0.61 46 > 10 0.066 > 10

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Ciertas composiciones inyectables son soluciones o suspensiones isotónicas acuosas, y los supositorios se preparan convenientemente a partir de emulsiones o suspensiones grasas. Dichas composiciones se pueden esterilizar y/o pueden contener adyuvantes, tales como agentes conservantes, estabilizantes, humectantes, o emulsionantes, promotores de solución, sales para regular la presión osmótica, y/o reguladores. Adicionalmente, también pueden contener otras sustancias terapéuticamente valiosas. Dichas composiciones se preparan de acuerdo con los métodos convencionales de mezcla, granulación, o recubrimiento, respectivamente, y contienen de aproximadamente el 0.1 a 75%, o contienen de aproximadamente el 1 a 50% del ingrediente activo.

Dichas composiciones adecuadas para aplicación transdérmica incluyen una cantidad efectiva de un compuesto de la invención con un portador adecuado. Los portadores adecuados para suministro transdérmico incluyen solventes farmacológicamente aceptables absorbibles para ayudar al paso a través de la piel del anfitrión. Por ejemplo, los dispositivos transdérmicos están en la forma de un parche, el cual comprende un elemento de respaldo, un depósito que contiene al compuesto opcionalmente con portadores, opcionalmente una barrera de control de velocidad para suministrar el compuesto a la piel del anfitrión a una velocidad controlada y determinada previamente durante un periodo de tiempo prolongado, y medios para asegurar el dispositivo a la piel.

Las composiciones adecuadas para aplicación tópica, por ejemplo a la piel y a los ojos, incluyen soluciones acuosas, suspensiones, ungüentos, cremas, geles, o formulaciones pulverizables, por ejemplo para suministro por aerosol o similar. Dichos sistemas de suministro tópico serán apropiados en particular para aplicación dérmica, por ejemplo, para el tratamiento de cáncer de piel, por ejemplo, para uso profiláctico en cremas, lociones, aerosoles de protección solar, y similares. Por lo tanto, son adecuados particularmente para uso en formulaciones tópicas, que incluye cosméticas, bien conocidas en la técnica. Pueden contener solubilizantes, estabilizantes, agentes mejoradores de tonicidad, reguladores, y conservantes.

Como se utiliza aquí, una aplicación tópica también puede pertenecer a una inhalación o a una aplicación intranasal. De una manera conveniente, se pueden suministrar en la forma de un polvo seco (ya sea solos, como una mezcla, por ejemplo como una mezcla seca con lactosa, o bien como partículas componente mezclada, por ejemplo con fosfolípidos) a partir de un inhalador de polvo seco o una presentación de pulverización en aerosol a partir de un recipiente presurizado, bomba, aspersor, atomizador o nebulizador, con o sin el uso de un propulsor adecuado.

La presente invención proporciona adicionalmente composiciones farmacéuticas y formas de dosificación anhidras, las cuales comprenden los compuestos de la presente invención como ingredientes activos, debido a que el agua puede facilitar la degradación de ciertos compuestos.

Las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación anhidras de la invención se pueden preparar utilizando ingredientes anhidros o que contengan una baja humedad, o condiciones de baja humedad. Una composición farmacéutica anhidra se puede preparar y almacenar de tal manera que se mantenga su naturaleza anhidra. De acuerdo con lo anterior, las composiciones anhidras se empacan utilizando materiales conocidos para prevenir la exposición al agua, de tal forma que se puedan incluir en equipos de formulación adecuados. Ejemplos de empaques adecuados incluyen, pero no se limitan a, láminas herméticamente selladas, plásticos, recipientes de dosis unitaria (por ejemplo, frascos), paquetes de burbuja, y paquetes de tiras.

La invención proporciona adicionalmente composiciones farmacéuticas y formas de dosificación que comprenden uno

: o más agentes que reducen la velocidad a la cual se descompondrá el compuesto de la presente invención como un ingrediente activo. Estos agentes, los cuales son referidos aquí como "estabilizantes", incluyen, pero no se limitan a, antioxidantes, tales como ácido ascórbico, reguladores de pH, o reguladores de sales, etc.

De acuerdo con lo anterior, en un aspecto adicional, la invención se relaciona con un agente de la invención para uso como un medicamento, por ejemplo para el tratamiento o prevención de neurodegeneración, atrofia muscular o síndrome metabólico. En una realización adicional, la invención se relaciona con un agente de la invención para uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno mediado por actividad de HDAC4. En una realización, la invención se relaciona con un agente de la invención para uso en el tratamiento de enfermedad de Huntington, atrofia muscular

: o diabetes/síndrome metabólico. En otra realización, la invención se relaciona con un agente de la invención para uso en el tratamiento de atrofia muscular.

En un aspecto adicional, la invención se relaciona con el uso de un agente de la invención como un ingrediente farmacéutico activo en un medicamento, por ejemplo para el tratamiento o prevención de neurodegeneración, atrofia muscular o síndrome metabólico. En una realización adicional, la invención se relaciona con el uso de un agente de la invención como un ingrediente farmacéutico activo en un medicamento para el tratamiento o prevención de una enfermedad o trastorno mediado por actividad de HDAC4. En una realización, la invención se relaciona con el uso de un agente de la invención como un ingrediente farmacéutico activo en un medicamento para el tratamiento o prevención de enfermedad de Huntington, atrofia muscular o diabetes/síndrome metabólico.

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d) agentes contra hipertensión, e) agonistas de los receptores del proliferador-activador de peroxisoma, y ii) uno o más portadores o diluyentes farmacéuticamente aceptables. Otros compuestos antidiabéticos específicos son descritos por Patel Mona en Expert Opin Investig Drugs, 2003, 12(4),

623-633, en las Figuras 1 a 7. En otra realización, la invención se relaciona con un compuesto de la invención, o a una sal farmacéuticamente

aceptable del mismo, en combinación con otro agente terapéutico, en el que el otro agente terapéutico se selecciona de: a) inhibidores de los receptores de miostatina, b) activadores del receptor de IGF1, c) activadores del receptor adrenérgico beta2, d) inhibidores de TNF, y e) activadores del receptor de andrógeno. Por lo tanto, en una realización, la invención proporciona una composición farmacéutica, que comprende: i) un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y ii) por lo menos un compuesto seleccionado de: a) inhibidores de los receptores de miostatina; b) activadores del receptor de IGFI; c) activadores del receptor adrenérgico beta2; d) inhibidores de TNF; y e) activadores del receptor de andrógeno; y ii) uno o más portadores o diluyentes farmacéuticamente aceptables. La estructura de los agentes terapéuticos identificados por números de código, nombres genéricos o comerciales, se

puede tomar de la edición actual del compendio estándar "The Merck Index" o de las bases de datos, por ejemplo,

Patentes Internacionales (por ejemplo, IMS World Publications).

Ejemplos

Métodos de RMN Los espectros de protones se registraron en instrumentos Varian Mercury 400 MHz o Bruker Avance 400 o 600 MHz.

Los cambios químicos se reportan en partes por millón (ppm) en relación con metanol (δ 3.31), sulfóxido de dimetilo (DMSO) (δ 2.50), o cloroformo (δ 7.26). Cromatografía y Métodos de LC/MS para los Ejemplos 1 a 17 Sistema de cromatografía flash: Sistema ISCO, CombiFlash Companion; IG Instrumenten-Gesellschaft AG. Cartusch System.

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Sistema UPLC-MS (analítico): Waters Columna: Waters Acquity HSST3 1.8mm 2.1 x 50 mm at 50°C Eluyente: (A) Agua + 0.05% de ácido fórmico + acetato de amonio 3.75 mM; (B) Acetonitrilo + 0.04%

de ácido fórmico; desde 2 hasta 98% B en 1.4 min

Índice de flujo: 1.2 mL/min; temp. 37°C Método A

LaChrom Elite, Hitachi, HPLC system Columna: VWR Chromolith SpeedRod RP-18e, 3.5 mm, 4.6 x 50 mm; Eluyente: Agua (+0.1% de ácido fórmico): acetonitrilo (0.08% de ácido fórmico) de 95:5 a 5:95 en 3.5

min, se mantuvo 95% B durante 1.0 min, re-equilibrado durante 1.5 min;

Índice de flujo: 1.5 ml/min; temp. 37°C Métodos de cromatografía y LC/MS para los Ejemplos 18 a 46 Sistema de cromatografía flash: Isolera Four, Biotage Cromatografía HPLC preparativa:

Gilson GX281 Columna: Sunfire C18, 5 µm, 30 x 100 mm; Eluyente: A: agua (+0.1% de TFA)

B: acetonitrilo Gradiente: 95:5 a 0:100 en 20 min Índice de flujo: 30 mL/min

Temperatura: 24ºC

Sistema LC-MS (analítico):

Método B Agilent 1100 HPLC Series que incluye MS con ionización química Columna: Symmetry C8, 3.5 µm, 2 x 50 mm; Eluyente: A: agua (+0.1% de TFA)

B: acetonitrilo (+0.1% de TFA)

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HPLC RT 3.973 min (Método A) ESIMS [M+1]+ 322, residuo blanco

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.89 (s, 1 H) 8.89 (s, 1 H) 8.69 -8.71 (m, 1 H) 7.30 -7.35 (m, 4 H) 7.21 -7.28 (m, 1 H)4.59-4.64 (m, 2 H) Ejemplo 5: N-((2-cloropiridin-4-il)metil)-N-metil-5-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)pirimidin-2-amina (sal de TFA)

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HPLC RT 3.977 min (Método A) ESIMS [M+1]+ 371, residuo blanco 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.88 -9.10 (m, 2 H) 8.36 (d, J=5.14 Hz, 1 H) 7.38 (s, 1 H) 7.27 (dd, J=5.14, 1.38 Hz, 1 H) 5.01 (s, 2H) 3.28 (s,3 H) 10 Ejemplo 6: N-(piridin-4-ilmetil)-5-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)pirimidin-2-amina

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HPLC RT 2.590 min (Método A) ESIMS [M+1]+ 323, residuo blanco

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.96 -8.99 (s, 1 H) 8.85 -8.87 (s, 2 H) 8.77 (d, J=6.40 Hz, 2 H) 7.82 (d, J=6.40 15 Hz, 2 H) 4.83 (d, J=6.15 Hz, 2 H)

Ejemplo 7: N-(1-feniletil)-5-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)pirimidin-2-amina

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HPLC RT 2.743 min (Método A) ESIMS [M+1]+ 351, residuo amarillo claro 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.91 -8.96 (m, 1 H) 8.86 -8.91 (m, 1 H) 8.78 -8.83 (m, 1 H) 8.70 -8.75 (m, 2 H)

7.77 -7.83 (m, 2 H) 5.08 -5.17 (m, 1 H) 1.81 -1.90 (m, 2 H) 0.97 (t, 3 H) Ejemplo 16: N-(1-(2-metilpiridin-4-il)etil)-5-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)pirimidin-2-amina

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HPLC RT 2.610 min (Método A) ESIMS [M+1]+ 351, residuo blanco opaco 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.80 -8.96 (m, 2 H) 8.74 (d, J=8.03 Hz, 1 H) 8.37 (d, J=5.14 Hz, 1 H) 7.26 (s, 1 H) 7.19 (d, J=5.14 Hz, 1 H) 5.08 -5.25 (m, 1 H) 2.44 (s, 3 H) 1.48 (d, J=7.03 Hz, 3 H) 10 Ejemplo 17: N-metil-N-((2-metilpiridin-4-il)metil)-5-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)pirimidin-2-amina

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HPLC RT 2.733 min (Método A) ESIMS [M+1]+ 351, residuo incoloro 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ ppm 8.87 -9.15 (m, 2 H) 8.61 (d, J=6.15 Hz, 1 H) 7.79 (s, 1 H) 7.74 (d, J=6.15 Hz, 1 H) 5.23 (s, 2H) 3.43 (s,3 H) 2.77(s,3 H) 15 Se utilizan las siguientes aminas en la preparación de los Ejemplos 18 a 26

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Amina 1: (R)-N1-bencilo-N1-metilpropano-1,2-diamina

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(1-(bencilo(metil)amino)-1-oxopropan-2-il)carbamato de (R)-tert-butilo

Una solución de BOC-D-Ala-OH (3.30, 17.44 mmol) y 2.7 mL (19.5 mmol) trietilamina en 50 mL de THF se enfrío a 30°C y se trató en forma de gotas con cloroformato de isobutilo (2.47 mL (18.8 mmol). La tanda fría se eliminó y la suspensión blanca se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. Después de reenfriamiento a 0°C se agregó lentamente una solución de bencilometilamina (2.37 mL, 18.3 mmol) y trietilamina (3.06 mL, 22.0 mmol) en 10 mL de THF. La agitación durante la noche a temperatura ambiente fue seguida por la adición de 30 mL de solución de bicarbonato de sodio saturada. La mayor parte del THF se eliminó bajo presión reducida. La capa acuosa resultante luego se extrajo con éter de dietilo, las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y solución salina. La concentración i.v. proporcionó el producto crudo, que se purificó mediante cromatografía (Biotage Isolera Four, heptanos/acetato de etilo 100:0 a 60:40) para dar el producto del título (4.09 g, 14.0 mmol, 80%) en la forma de un aceite incoloro.

1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.15 -7.42 (m, 5 H) 7.04 (d, J=7.53 Hz, 1 H) 4.54 (d, J=14.49 Hz, 1 H) 4.37

4.51 (m, 2 H) 2.95 (s, 3 H) 1.38 (s, 9H) 1.17 (d, J=1.00 Hz, 3 H) MS(APCI) m/e 293 (M+H)+ RT= 1.98 min (Método B)

(1-(bencilo(metil)amino)propan-2-il)carbamato de (R)-tert-butilo

Hidruro de litio y amonio se agregó lentamente a una solución de la amida preparada anteriormente (2.9 g, 9.42 mmol) en éter de dietilo (30 mL) se enfrío a 0-5°C y bajo una atmósfera de argón. La mezcla se agitó a esa temperatura durante 3 h en cuyo tiempo el análisis por TLC mostró que no se quedó material de partida. La reacción se detuvo en temperatura de baño de hielo mediante adición posterior cuidadosa de 1 mL de agua, 1 mL de solución de hidróxido de sodio acuosa al 20% y otro mL de agua. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se agitó durante 30 mL. El tratamiento final extractivo con acetato de etilo/agua y la concentración i.v. proporcionó el producto crudo (2.6 g, 8.41 mmol, 89%) suficientemente puro (ca 90%) que se va a utilizar directamente en la siguiente etapa.

1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.15 -7.47 (m, 5 H) 4.60 -4.84 (m, 1 H) 3.76 (s, 2 H) 3.37 -3.60 (m, 2 H) 2.23 -2.42 (m, 1 H) 2.22 (s, 3 H) 1.46 (s, 9 H) 1.15 (d, J=1.00 Hz, 3 H) MS(APCI) m/e 279 (M+H)+ RT= 1.54 min (Método B)

(R)-N1-bencilo-N1-metilpropano-1,2-diamina

El producto crudo obtenido en la última etapa (1.0 g, 3.59 mmol) se trató con solución de HCl (9 mL, 4 M en dioxano). Se completó la hidrólisis después de agitación durante 3 h a temperatura ambiente. La concentración i.V. dejó un aceite marrón que se distribuyó entre acetato de etilo y solución de hidróxido de sodio 2 N acuosa. El producto oleoso marrón crudo obtenido después de concentración de las capas orgánicas se purificó mediante cromatografía (Biotage Isolera Four, diclorometano/metanol 100:0 a 90:10) para dar el producto del título (230 mg, 1.29 mmol, 36%) en la forma de un aceite amarillo.

1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.17 -7.36 (m, 5 H) 3.34 -3.54 (m, 2 H) 2.92 -3.03 (m, 1 H) 2.00 -2.19 (m, 5 H)

0.91 (d, J=6.21 Hz, 3 H) MS(APCI) m/e 179 (M+H)+ RT= 0.29 min (Método B)

Las siguientes aminas se prepararon de forma análoga a la Amina 1:

Amina 2: (R)-N,N-dimetilpropano-112-diamina

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1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.58 (br. s., 1 H) 7.16 -7.52 (m, 3 H) 3.77 (br. s., 1 H) 3.25 (d, J=12.99 Hz, 2 H)

2.83 (d, J=1.00 Hz, 6 H) 1.31 (d, J=6.40 Hz, 3 H) Amina 3: (R)-N,N-dietilpropano-1,2-diamina

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Ejemplo 24: (R)-N-(1-(dimetilamino)propan-2-il)-5-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)picolinamida

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ácido 5-(N’-hidroxicarbamimidoil)picolínico

A una solución de ácido 5-cianopicolínico (300 mg, 2.03 mmol) en etanol (20 mL) se agregó un exceso de hidroxilamina

5 (1.2 mL, 20.3 mmol, 50% en agua). La suspensión blanca resultante se agitó durante 15 h a temperatura ambiente. La filtración del sólido formado seguido por lavado con una pequeña cantidad de agua resulta en el producto crudo (328 mg, 1.81 mmol, 89%) suficientemente puro para la siguiente etapa de ciclización.

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.10 (dd, J=8.20, 2.34 Hz, 2 H) 7.89 -8.03 (m, 2 H) 6.03 (s, 3 H)

MS(APCI) m/e 182 (M+H)+ RT= 0.19 min (Método B)

10 Ácido 5-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)picolínico

El intermedio obtenido en la etapa previa (200 mg, 1.10 mmol) se suspendió en 11 mL de THF, se trató con anhídrido trifluoroacético (0.20 mL, 1.43 mmol) y se agitó durante 60 h a temperatura ambiente. Los volátiles se separaron i.V. y el residuo se tomó en una mezcla de agua y acetato de etilo. La neutralización de la capa acuosa con solución de bicarbonato de sodio proporciona el producto ligeramente marrón (209 mg, 0.071 mmol, 73%) que se utiliza sin

15 purificación adicional.

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.30 (d, J=1.56 Hz, 1 H) 8.60 (dd, J=8.20, 1.95 Hz, 1 H) 8.24 (d, J=8.20 Hz, 1 H) MS(APCI) m/e 260(M+H)+ RT= 1.70 min (Método B)

(R)-N-(1-(dimeti)amino)propan-2-il)-5-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)picolinamida

Una solución del ácido preparado anteriormente (110 mg, 0.424 mmol) en 4 mL de DMF se trató con HATU (169 mg,

20 0.446 mmol) y DIPEA (74 µL, 0.424 mmol). Después de agitación durante 5 min. se agregaron una mezcla de la sal de diclorhidrato (R)-N,N-dimetilpropano-1,2-diamina y 3 eq. de DIPEA (223 µl, 1.28 mmol) en 1 ml de DMF. La suspensión amarilla resultante se agitó durante 2 h. Después de tratamiento final con acetato de etilo y agua el producto crudo se purificó mediante cromatografía (Biotage Isolera Four, diclorometano/metanol 100:0 a 90:10) para dar el producto del título (68 mg, 0.192 mmol, 45%) en forma de una resina amarilla, que se cristaliza sobre tratamiento

25 con éter de dietilo.

1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.26 (dd, J=2.07, 0.75 Hz, 1 H) 8.70 (d, J=8.09 Hz, 1 H) 8.64 (dd, J=8.19, 2.16 Hz, 1 H) 8.26 (dd, J=8.19, 0.66 Hz, 1 H) 4.0 -4.26 (m, 1 H) 2.23 (dd, J=11.76, 5.74 Hz, 2 H) 2.16 (s, 6 H) 1.15 -1.23 (m, 3 H)

MS(APCI) m/e 344(M+H)+ RT= 1.56 min (Método B)

30 Ejemplo 25: (R)-3-cloro-N-(1-(dimetilamino)propan-2-il)-5-(5-(trifluorometil)-1,2,4 oxadiazol-3-il)picolinamida

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Ácido 3-Cloro-5-(N’-hidroxicarbamimidoil)picolínico

A una solución de ácido 3-cloro-5-cianopicolínico (240 mg, 1.315 mmol) en etanol (10 mL) se agregó un exceso de hidroxilamina (0.80 mL, 13.0 mmol, 50% en agua). La suspensión blanca resultante se agitó durante la noche a

5 temperatura ambiente. La filtración del sólido formado seguido por lavado con pequeñas cantidades de etanol, éter de dietilo y éter de petróleo resulta en el producto deseado (277 mg, 1.22 mmol, 93%) suficientemente puro para la siguiente etapa de ciclización.

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.00 (br. s, 1 H) 8.71 (d, J=1.56 Hz, 1 H) 8.08 (d, J=1.95 Hz, 1 H) 6.06 (s, 2 H)

MS(APCI) m/e 216(M+H)+ RT= 0.18 min (Método B)

10 Ácido 3-Cloro-5-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)picolínico

Ácido 3-Cloro-5-(N’-hidroxicarbamimidoil)picolínico (320 mg, 1.41 mmol) se suspendió en 10 mL de THF, se trató con anhídrido trifluoroacético (0.60 mL, 4.23 mmol) y se agitó durante 2 h a 60°C en un horno microondas. La mezcla se enfrío, los volátiles se separaron i.V. y el aceite residual se cristalizó a partir de pequeñas cantidades de acetato de etilo y éter de dietilo. Después de enjuague con éter de petróleo y secado bajo HV se obtuvieron cristales beige (320

15 mg, 1.09 mmol, 77%).

1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 14.36 (br. s, 1 H) 9.17 (s, 1 H) 8.63 (s, 1 H)

MS(APCI) m/e 250[(M+H)+-CO2] RT= 1.87 min (Método B)

(R)-3-cloro-N-(1-(dimetilamino)propan-2-il)-5-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)picolinamida

El ácido preparado anteriormente (155 mg, 0.528 mmol) en 4 mL de THF se trató con HOBT (93 mg, 0.607 mmol) y

20 EDC-HCl (127 mg, 0.660 mmol), seguido por la adición de una solución de la sal de diclorhidrato de (R)-N,Ndimetilpropano-1,2-diamina (111 mg, 0.634 mmol) y DIPEA (258 µL, 1.48 mmol) en 1 mL de THF. La mezcla resultante se agitó durante 1 h a 70°C. Después de tratamiento final con acetato de etilo y agua el producto crudo se purificó mediante cromatografía (Biotage Isolera Four, diclorometano/metanol 100:0 a 95:5) para dar el producto del título (59 mg, 0.156 mmol, 30%) en la forma de cristales amarillos.

25 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.15 (d, J=1.56 Hz, 1 H) 8.59 (m, J=2.00 Hz, 2 H) 3.98 -4.24 (m, 1 H) 3.35 (m, J=2.00 Hz, 1 H) 3.24 -3.30 (m, 1 H) 2.48 -2.52 (m, 6 H) 1.11 -1.20 (m, 3 H)

MS(APCI) m/e 378(M+H)+ RT= 1.58 min (Método B)

Ejemplo 26: (R)-N-(1-(dimetilamino)propan-2-il)-2-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)pirimidina-5-carboxamida

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6-((Piridin-3-ilmetil)amino)nicotinonitrilo

Se agregó Piridin-3-ilmetanamina (0.40 mL, 3.93 mmol) a una mezcla de 6-cloronicotinonitrilo (300 mg, 2.165 mmol), carbonato de potasio (748 mg, 5.41 mmol) y una cantidad catalítica de yoduro de cobre (I) en 5.5 mL de DMF. El frasco de reacción se colocó en un horno microondas y se agitó durante 30 min. a 120°C. Se eliminó DMF i.V. y el residuo se distribuyó entre acetato de etilo y agua. La evaporación de las capas orgánicas proporciona un producto crudo verde profundo, que se purificó mediante cromatografía (Biotage Isolera Four, heptanos/acetato de etilo 100:0 a 70:30) para dar el producto puro en la forma de cristales rosado pálido (250 mg, 1.177 mmol, 54%).

1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.53 (s, 1 H) 8.42 -8.46 (m, 1 H) 8.40 (d, J=1.69 Hz, 1 H) 8.14 (t, J=5.65 Hz, 1 H) 7.61 -7.80 (m, 2 H) 7.34 (dd, J=7.72, 4.89 Hz, 1 H) 6.61 (d, J=8.66 Hz, 1 H) 4.56 (d, J=5.27 Hz, 2 H)

MS(APCI) m/e 211 (M+H)+ RT= 0.43 min (Método B)

N’-Hidroxi-6-((piridin-3-ilmetil)amino)nicotinimidamida

El intermedio preparado anteriormente (197 mg, 0.937 mmol) se disolvió en 8 mL de EtOH y se trató a temperatura ambiente con un exceso de hidroxilamina (0.6 mL, 10 mmol, 50% en agua). Después de agitación la solución durante 24 h a temperatura ambiente la suspensión blanca se filtró y de enjuagó con éter de dietilo. Rendimiento: 140 mg

(0.547 mmol, 59%) de un polvo ligeramente rosado.

1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.37 (s, 1 H) 8.54 (s, 1 H) 8.42 (d, J=4.52 Hz, 1 H) 8.19 -8.29 (m, 1 H) 7.70 (d, J=7.91 Hz, 1 H) 7.63 (dd, J=8.75, 2.16 Hz, 1 H) 7.27 -7.37 (m, 2 H) 6.50 (d, J=8.66 Hz, 1 H) 5.67 (s, 2 H) 4.51 (d, J=6.02 Hz, 2 H)

MS(APCI) m/e 244 (M+H)+ RT= 0.20 min (Método B)

N-(Piridin-3-ilmetil)-5-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)piridin-2-amina

Una solución del compuesto preparado en la última etapa (140 mg, 0.576 mmol) en 5.5 mL de THF se trató con 0.3 mL (2.13 mmol) de anhídrido trifluoroacético. La mezcla de reacción se agitó durante 1.5 h a temperatura ambiente. Los volátiles se evaporaron y el residuo se purificó mediante cromatografía (Biotage Isolera Four, diclorometano/metanol 100:0 a 95:5) para dar el producto después de lavado con éter de dietilo como un sólido blancuzco (140 mg, 0.392 mmol, 90%).

1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.74 (br. s, 1 H) 8.63 (br. s, 2 H) 8.13 (br. s, 2 H) 7.99 (d, J=8.09 Hz, 1 H) 7.70 (br. s, 1 H) 6.76 (d, J=8.47 Hz, 1 H) 4.68 (br. s, 2 H)

MS(APCI) m/e 322 (M+H)+ RT= 1.48 min (Método B)

Los Ejemplos 31 y 32 se prepararon en analogía al Ejemplo 30

Ejemplo 31: N-(piridin-4-ilmetil)-5-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)piridin-2-amina

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1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.61 (br. s, 1 H) 8.43 (br. s, 1 H) 8.12 (br. s, 1 H) 8.03 (br. s, 1 H) 7.61 (br. s, 1 H) 7.09 -7.27 (m, 1 H) 4.64 (br. s, 2 H) 2.41 (br. s, 3 H) MS(APCI) m/e 370, 372 (M+H)+ RT= 1.81 min (Método B) Ejemplo 39: 3-cloro-N-(piridin-2-ilmetil)-5-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)piridin-2-amina

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5-Cloro-6-((piridin-2-ilmetil)amino)nicotinonitrilo

Se agregaron cantidades catalíticas de acetato de paladio (II) (7.8 mg, 0.035 mmol) y BINAP racémico (23 mg, 0.035

10 mmol) para desgasificar tolueno (5 mL). Después de agitación durante 5 minutos a temperatura ambiente se agregaron 5,6-dicloronicotinonitrilo (200 mg, 1.156 mmol) y 2-picoloilamina (166 µL, 1.619 mmol). Se continúo la agitación durante 10 minutos a temperatura ambiente, luego se agregó carbonato de potasio (811 mg, 5.78 mmol) y la temperatura se elevó a 100°C durante 12 h. La suspensión oscura resultante se concentró i.V. y el material crudo se purificó mediante cromatografía (Biotage Isolera Four, heptanos/acetato de etilo 100:0 a 60:40) para dar el producto deseado como una

15 espuma amarilla (115 mg, 0.47 mmol, 41%).

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.51 (d, J=4.69 Hz, 1 H) 8.39 (d, J=1.95 Hz, 1 H) 8.07 -8.21 (m, 2 H) 7.67 -7.80 (m, 1 H) 7.25 (t, J=7.22 Hz, 2 H) 4.74 (d, J=5.86 Hz, 2 H)

MS(APCI) m/e 245 (M+H)+ RT= 0.80 min (Método B)

5-Cloro-N’-hidroxi-6-((piridin-2-ilmetil)amino) nicotinimidamida

20 El nitrilo preparado anteriormente (100 mg, 0.409 mmol) se disolvió en 2 mL de EtOH y se trató a temperatura ambiente con un exceso de hidroxilamina (61 µL, 2.04 mmol, 50% en agua). Después de agitación la solución amarilla durante 12 h los volátiles se separaron para dejar un sólido blanco (100 mg, 0.360 mmol, 88%), que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación.

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1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.51 (s, 1 H) 8.51 (d, J=4.30 Hz, 1 H) 8.22 (d, J=1.95 Hz, 1 H) 7.84 (d, J=1.95 Hz, 1 H) 7.65 -7.77 (m, 1 H) 7.35 (t, J=5.66 Hz, 1 H) 7.16 -7.29 (m, 2 H) 5.78 (s, 2 H) 4.69 (d, J=5.47 Hz, 2 H)

MS(APCI) m/e 356 (M+H)+ RT= 1.75 min (Método B)

3-Cloro-N-(piridin-2-ilmetil)-5-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)piridin-2-amina

El compuesto preparado en la etapa previa (100 mg, 0.36 mmol) se disolvió en 2 mL de THF y se trató con anhídrido trifluoroacético (70 µL, 1.08 mmol). El frasco se colocó en un horno microondas y se agitó durante 12 h a temperatura ambiente. El tratamiento final con acetato de etilo, agua y solución de bicarbonato proporciona después de concentración de las capas orgánicas i.V. el producto crudo, que se purificó mediante cromatografía (Biotage Isolera Four, heptanos/acetato de etilo 100:0 a 65:35) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (15 mg, 0.042 mmol, 12% sobre 2 etapas).

1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.60 (d, J=1.69 Hz, 1 H) 8.52 (d, J=4.14 Hz, 1 H) 8.17 (d, J=1.69 Hz, 1 H) 8.00 (br. s., 1 H) 7.74 (s, 1 H) 7.23 -7.31 (m, 2 H) 4.78 (d, J=5.46 Hz, 2 H)

MS(APCI) m/e 356 (M+H)+ RT= 1.75 min (Método B)

Ejemplo 40: N-bencil-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)piridazin-3-amina

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3-Cloro-6-yodopiridazina

Se disolvió dicloropiridazina (5.0 g, 32.9 mmol) en 24 mL 47% de ácido hidrídico. Se agregó yoduro de sodio (6.4 g,

42.8 mmol) y la mezcla se agitó a 40°C durante 24 h. La suspensión amarilla esposa se enfrío y se vertió sobre una mezcla de hielo picado (100 g) y solución de hidróxido de sodio conc. (30 mL). El producto se extrajo con diclorometano y las capas orgánicas se concentraron i.V. El residuo se tomó en una cantidad pequeña de éter de dietilo. El compuesto del título se puede cristalizar mediante la adición de éter de petróleo. Rendimiento: 6.50 g (27.0 mmol, 82%).

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.21 (d, J=8.98 Hz, 1 H) 7.68 (d, J=8.98 Hz, 1 H) MS(APCI) m/e 241, 243 (M+H)+)+ RT= 1.02 min (Método B)

6-Cloropiridazina-3-carbonitrilo

3-Cloro-6-yodopiridazina (2.75 g, 11.44 mmol) se disolvió en 15 mL de acetonitrilo y se trató con cianuro de cobre (I)

(2.05 g, 22.88 mmol). La mezcla se calentó en un horno microondas a 160°C durante 30 minutos. Se agregó la mezcla de reacción negra a 100 mL de diclorometano y se filtra a través de Hyflo. La concentración de la fase orgánica y purificación mediante cromatografía (Biotage Isolera Four, heptanos/diclorometano 100:0 a 30:70) proporciona el producto como un sólido blanco (1.21 g, 8.67 mmol, 76%).

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.46 (d, J=8.98 Hz, 1 H) 8.28 (d, J=8.98 Hz, 1 H)

MS(APCI) m/e 138, 140 (M+H)+ RT= 0.58 min (Método B)

6-(Bencilamino)piridazina-3-carbonitrilo

6-Cloropiridazina-3-carbonitrilo (0.72 g, 5.16 mmol) se tomó en 17 mL de acetonitrilo y se agregaron bromuro de bencilo (0.75 mL, 6.86 mmol) y DIPEA (1.8 mL, 10.3 mmol). La mezcla se calentó en un horno microondas durante 30

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MS(APCI) m/e 337 (M+H)+ RT= 1.33 min (Método B) Se preparó el Ejemplo 46 en analogía al Ejemplo 26. Ejemplo 46: (R)-N-(-(bencilo(metil)amino)propan-2-il)-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)nicotinamida

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5 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6, registrado a 100° C para evitar ver señales para los rotámeros individuales) δ ppm 9.39 (s, 1 H) 9.36 (s, 1 H) 8.85 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 7.50 (d, J=3.30 Hz, 2 H) 7.42 (dd, J=3.91, 1.59 Hz, 3 H) 4.47 -4.73 (m, 1 H) 4.36 (d, J=13.08 Hz, 1 H) 4.22 (d, J=13.08 Hz, 1 H) 3.28 (dd, J=12.96, 9.05 Hz, 1 H) 3.17 (dd, J=13.00, 9.00 Hz, 1 H) 2.75 (s, 3H) 1.31 (d, J=6.60 Hz, 3 H

MS(APCI) m/e 421 (M+H)+ RT= 1.65 min (Método B)

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Claims

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