ES2601457T3 - Método para producir compuestos de benzo[b]tiofeno - Google Patents
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Abstract
Un método para producir un compuesto representado por la Fórmula (4):**Fórmula** en la que R1 es un átomo de hidrógeno o un grupo protector, o una sal del mismo haciendo reaccionar un compuesto representado por la Fórmula (2):**Fórmula** en la que X1 es un grupo saliente, con un compuesto representado por la Fórmula (3):**Fórmula** en la que R1 es como se ha definido anteriormente, o una sal del mismo; comprendiendo el método: etapa A: hacer reaccionar el compuesto representado por la Fórmula (2) con el compuesto representado por la Fórmula (3) o una sal del mismo en presencia de (a) un compuesto de paladio y una fosfina terciaria o (b) un complejo de paladio-carbeno, en un disolvente inerte o sin un disolvente; en el que la fosfina terciaria es al menos un miembro seleccionado del grupo que consiste en tri-terc-butilfosfina, 2- (di-terc-butilfosfino)-1,1'-bifenilo, 2-(di-terc-butilfosfino)-2'-metil-1,1'-bifenilo, 2-(di-terc-butilfosfino)1,1'-binaftilo, 2- diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxi-1,1'-bifenilo, 2-diciclohexilfosfino-2',6'-diisopropoxi-1,1'-bifenilo, N-fenil-2-(di-tercbutilfosfino) pirrol, y 1-fenil-2-(di-terc-butilfosfino)-1H-indeno, y el complejo de paladio-carbeno es al menos un miembro seleccionado del grupo que consiste en (1,4-naftoquinona)- [1,3-bis(2,6-diisopropilfenil)imidazol-2-ilideno]paladio (0), alilcloro-[1,3-bis(2,6-diisopropilfenil)imidazol-2- ilideno]paladio (II), alilcloro-[1,3-bis(2,6-diisopropilfenil)-4,5-dihidroimidazol-2-ilideno]paladio (II) y (3-fenilalilcloro)- [1,3-bis(2,6-diisopropilfenil)-4,5-dihidroimidazol-2-ilideno]paladio (II).
Description
DESCRIPCION
Metodo para producir compuestos de benzo[b]tiofeno 5 Campo tecnico
La presente invencion se refiere a un metodo para producir un compuesto de benzo[b]tiofeno. Tecnica anterior
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Un compuesto de 4-(1-piperazinil)benzo[b]tiofeno representado por la Formula (1):
15 es util para diversas medicinas tales como farmacos antipsicoticos. Ademas, un compuesto de 4-(1- piperazinil)benzo[b]tiofeno representado por la Formula (4):
20 donde R1 es un atomo de hidrogeno o un grupo protector, es util como intermedio para sintetizar el compuesto representado por la Formula (1).
El Ejemplo de referencia 30 y el Ejemplo 1 de PTL 1 describen espedficamente un metodo para producir un compuesto de benzo[b]tiofeno (esquema de reaccion mostrado a continuacion). En el Ejemplo de referencia 30, se 25 produce 4-(1-piperazinil)benzo[b]tiofeno calentando a reflujo una mezcla que comprende 14,4 g de 4- bromobenzo[b]tiofeno, 29,8 g de piperazina anhidra, 9,3 g de terc-butoxido sodico, 0,65 g de (R)-(+)-2,2'- bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo (BINAP), 0,63 g de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) y 250 ml de tolueno (etapa X).
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Sin embargo, la reaccion de la etapa X produce una cantidad relativamente grande de subproductos que apenas puede separarse y, por tanto, la pureza del compuesto (4a) se reduce inevitablemente. Ademas, aunque se realiza purificacion en columna para aumentar la pureza del compuesto (4a), es muy diffcil retirar completamente los 35 subproductos, incluso por purificacion por cromatograffa en columna. Por esta razon, existe una demanda para el
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desarrollo de un metodo novedoso para producir el compuesto (4a) con alto rendimiento y alta pureza.
Ademas, los subproductos contenidos en el compuesto (4a) reducen inevitablemente la pureza del compuesto (1) en la posterior etapa Y. Como el metodo descrito en PTL 1 requiere purificacion por cromatograffa en columna para obtener el compuesto diana (1) con alta pureza, el metodo no es adecuado para el proceso industrial de produccion en masa. Ademas, de acuerdo con el metodo, la incorporacion de subproductos que apenas puede separarse es inevitable y no pueden obtenerse productos de alta pureza utiles como ingredientes farmaceuticos activos sin purificacion por cromatograffa en columna.
Lista de citas
Bibliograffa de patentes
PTL 1: publicacion de patente japonesa no examinada n.° 2006-316052 (correspondiente al documento WO 2006/112464 A1)
Bibliograffa no de patentes
NPL 1: Tetrahedron Lett., 2004, 45, 9645
Sumario de la invencion
Problema tecnico
Un objetivo de la presente invencion es proporcionar un novedoso metodo de produccion que pueda producir ventajosamente de forma industrial el compuesto representado por la Formula (1) o una sal del mismo. Otro objetivo de la presente invencion es proporcionar un novedoso metodo de produccion que pueda producir ventajosamente de forma industrial el compuesto de 4-(1-piperazinil)benzo[b]tiofeno representado por la Formula (4), que es un precursor del compuesto representado por la Formula (1).
Solucion al problema
Los presentes inventores realizaron una amplia investigacion para resolver los problemas anteriores y descubrieron que los compuestos diana pueden obtenerse mediante etapas espedficas con alto rendimiento y alta pureza suprimiendo al mismo tiempo la produccion de subproductos, sin realizar purificacion por cromatograffa en columna. La presente invencion se ha conseguido basandose en estos hallazgos.
La presente invencion proporciona metodos de acuerdo con los siguientes puntos:
Punto 1: Un metodo para producir un compuesto representado por la Formula (4):
donde R1 es un atomo de hidrogeno o un grupo protector, o una sal del mismo, haciendo reaccionar un compuesto representado por la Formula (2):
X1
(2)
donde X1 es un grupo saliente, con un compuesto representado por la Formula (3):
donde R1 es como se ha definido anteriormente, o una sal del mismo; comprendiendo el metodo:
etapa A: hacer reaccionar el compuesto representado por la Formula (2) con el compuesto representado por la 5 Formula (3) o una sal del mismo en presencia de (a) un compuesto de paladio y una fosfina terciaria o (b) un complejo de paladio-carbeno, en un disolvente inerte o sin un disolvente;
donde la fosfina terciaria es al menos un miembro seleccionado del grupo que consiste en tri-terc-butilfosfina, 2-(di- terc-butilfosfino)-1,1'-bifenilo, 2-(di-terc-butilfosfino)-2'-metil-1,1'-bifenilo, 2-(di-terc-butilfosfino)1,1'-binaftilo, 2- diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxi-1,1'-bifenilo, 2-diciclohexilfosfino-2',6'-diisopropoxi-1,1'-bifenilo, N-fenil-2-(di-terc- 10 butilfosfino)pirrol y 1-fenil-2-(di-terc-butilfosfino)-1H-indeno, y
el complejo de paladio-carbeno es al menos un miembro seleccionado del grupo que consiste en (1,4-naftoquinona)- [1,3-bis(2,6-diisopropilfenil)imidazol-2-ilideno]paladio (0), alilcloro-[1,3-bis(2,6-diisopropilfenil)imidazol-2- ilideno]paladio (II), alilcloro-[1,3-bis(2,6-diisopropilfenil)-4,5-dihidroimidazol-2-ilideno]paladio (II) y (3-fenilalilcloro)- [1,3-bis(2,6-diisopropilfenil)-4,5-dihidroimidazol-2-ilideno]paladio (II).
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Punto 2: El metodo de acuerdo con el punto 1, donde R1 es un grupo protector, que comprende adicionalmente obtener un compuesto representado por la Formula (4a)
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o una sal del mismo, retirando el grupo protector del compuesto representado por la Formula (4);
etapa B: hacer reaccionar el compuesto representado por la Formula (4a) o una sal del mismo con el compuesto 25 representado por la Formula (5)
donde X2 es un grupo saliente, o una sal del mismo en presencia de un compuesto basico, en un disolvente inerte o 30 sin un disolvente;
etapa C: mezclar un acido acetico y un alcohol con el producto de reaccion obtenido en la etapa B; y
etapa D: anadir un acido clortndrico a la mezcla obtenida en la etapa C para obtener un clorhidrato del compuesto 35 representado por la Formula (1):
Punto 3: El metodo de acuerdo con el punto 2, que comprende adicionalmente:
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etapa E: hacer reaccionar el clorhidrato del compuesto representado por la Formula (1) obtenido en la etapa D en presencia de un compuesto basico para obtener el compuesto representado por la Formula (1).
Punto 4: El metodo de acuerdo con el punto 3, que comprende adicionalmente:
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etapa F: convertir el compuesto representado por la Formula (1) obtenido en la etapa E en una forma salina.
Punto 5: El metodo de acuerdo con uno cualquiera de los puntos 2 a 4, donde el alcohol es al menos un miembro seleccionado del grupo que consiste en metanol, etanol y alcohol isopropflico.
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Punto 6: El metodo de acuerdo con el punto 1, donde R1 es hidrogeno, que comprende adicionalmente etapa B: hacer reaccionar el compuesto obtenido representado por la Formula (4a)
o una sal del mismo con el compuesto representado por la Formula (5)
donde X2 es un grupo saliente, o una sal del mismo en presencia de un compuesto basico, en un disolvente inerte o sin un disolvente;
etapa C: mezclar un acido acetico y un alcohol con el producto de reaccion obtenido en la etapa B; y
etapa D: anadir un acido clorhndrico a la mezcla obtenida en la etapa C para obtener un clorhidrato del compuesto representado por la Formula (1):
Punto 7: El metodo de acuerdo con el punto 6, que comprende adicionalmente:
etapa E: hacer reaccionar el clorhidrato del compuesto representado por la Formula (1) obtenido en la etapa D en presencia de un compuesto basico para obtener el compuesto representado por la Formula (1).
Punto 8: El metodo de acuerdo con el punto 7, que comprende adicionalmente:
etapa F: convertir el compuesto representado por la Formula (1) obtenido en la etapa E en una forma salina.
Punto 9: El metodo de acuerdo con uno cualquiera de los puntos 6 a 8, donde el alcohol es al menos un miembro seleccionado del grupo que consiste en metanol, etanol y alcohol isopropflico.
Punto 10: El metodo de acuerdo con uno cualquiera de los puntos 6 a 9, que comprende adicionalmente la etapa de obtener el compuesto representado por la Formula (2) por descarboxilacion de un compuesto representado por la Formula (6):
punto de ebullicion, en un disolvente de alto punto de ebullicion o sin un disolvente.
Efectos ventajosos de la invencion
El metodo de produccion de la presente invencion puede producir, con alta pureza y alto rendimiento, y por una operacion simple, un compuesto representado por la Formula (1) o una sal del mismo, que es util para diversas
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medicinas tales como farmacos antipsicoticos. Ademas, el metodo de produccion de la presente invencion puede producir, con alta pureza y alto rendimiento, y por una simple operacion, un compuesto representado por la Formula (4a) o una sal del mismo, que es un precursor del compuesto representado por la Formula (1) o una sal del mismo y es util para diversas medicinas (por ejemplo, farmacos antipsicoticos) y pesticidas. Es decir, de acuerdo con el metodo de produccion de la presente invencion, el compuesto representado por la Formula (1) o una sal del mismo, y el compuesto representado por la Formula (4a) o una sal del mismo puede producirse con alta pureza y alto rendimiento por una simple operacion, en lugar de cromatograffa en columna, que es un proceso industrialmente desventajoso.
Por lo tanto, el metodo de produccion de la presente invencion es adecuado para aplicaciones industriales. Descripcion de realizaciones
En la presente invencion, un compuesto representado por la Formula (1):
o una sal del mismo puede producirse a partir de un compuesto de benzo[b]tiofeno representado por la Formula (2):
donde X1 es un grupo Esquema de reaccion
saliente, o una sal del mismo mediante las etapas espedficas mostradas a continuacion. 1
COOH
I N—R* *?'
Primera etapa
Segunda etapa
Desproteccion
Tercera etapa
donde R1 es un atomo de hidrogeno o un grupo protector, y X1 es como se ha definido anteriormente.
El compuesto de benzo[b]tiofeno representado por la Formula (2) se produce por, como se muestra en el anterior Esquema de reaccion 1, descarboxilacion de un compuesto representado por la Formula (6) o una sal del mismo en presencia de un compuesto basico de alto punto de ebullicion (primera etapa).
Ademas, el compuesto de 4-(1-piperazinil)benzo[b]tiofeno representado por la Formula (4a) o una sal del mismo se produce haciendo reaccionar el compuesto de benzo[b]tiofeno representado por la Formula (2) con un compuesto piperazina representado por la Formula (3) o una sal del mismo (segunda etapa) y, opcionalmente, retirando el grupo protector de N del compuesto obtenido (tercera etapa). En la presente invencion, la segunda etapa tambien se
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menciona como etapa A.
En las Formulas (6) y (2), ejemplos del grupo saliente representado por X1 incluyen halogeno, alquilsulfoniloxi inferior, perfluoro alquilsulfoniloxi inferior, arilsulfoniloxi, aralquilsulfoniloxi, etc.
Ejemplos del atomo de halogeno representado por X1 incluyen fluor, cloro, bromo y yodo.
En la presente invencion, "alquilo inferior", "alcoxi inferior" y "alcanoflo inferior" incluyen "alquilo Ci-6 lineal o ramificado", "alcoxi Ci-6 lineal o ramificado" y "alcanoMo Ci-6 lineal o ramificado", respectivamente.
Ejemplos espedficos del grupo alquilsulfoniloxi inferior representado por X1 incluyen grupos alquilsulfoniloxi Ci-6 lineal o ramificado tales como metilsulfoniloxi, etilsulfoniloxi, n-propilsulfoniloxi, isopropilsulfoniloxi, n-butilsulfoniloxi, terc-butilsulfoniloxi, n-pentilsulfoniloxi y n-hexilsulfoniloxi.
Ejemplos espedficos del grupo perfluoro alquilsulfoniloxi inferior representado por X1 incluyen grupos perfluoroalquilsulfoniloxi C1-6 lineal o ramificado tales como trifluorometilsulfoniloxi, 1,1,2,2,2-pentafluoro-1- etilsulfoniloxi, 1,1,2,2,3,3,3-hepta-1 -propilsulfoniloxi y 1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluoro-1-butilsulfoniloxi.
Ejemplos del grupo arilsulfoniloxi representado por X1 incluyen grupos fenilsulfoniloxi que tienen, opcionalmente, en el anillo fenilo, de 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en grupos alquilo C1-6 lineal o ramificado, grupos alcoxi C1-6 lineal o ramificado, grupos nitro y atomos de halogeno; y grupos naftilsulfoniloxi. Ejemplos espedficos del grupo fenilsulfoniloxi que tienen, opcionalmente, un sustituyente incluyen fenilsulfoniloxi, 4- metilfenilsulfoniloxi, 2-metilfenilsulfoniloxi, 4-nitrofenilsulfoniloxi, 4-metoxifenilsulfoniloxi, 2-nitrofenilsulfoniloxi, 3- clorofenilsulfoniloxi y similares. Ejemplos espedficos de grupos naftilsulfoniloxi incluyen a-naftilsulfoniloxi, p- naftilsulfoniloxi y similares.
Ejemplos del grupo aralquilsulfoniloxi representado por X1 incluyen grupos alquilsulfoniloxi C1-6 lineal o ramificado sustituidos con un grupo fenilo que tiene, opcionalmente, en el anillo fenilo, de 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en grupos alquilo C1-6 lineal o ramificado, grupos alcoxi C1-6 lineal o ramificado, grupos nitro y atomos de halogeno; y grupos alquilsulfoniloxi C1-6 lineal o ramificado sustituidos con un grupo naftilo. Ejemplos espedficos de grupos alquilsulfoniloxi sustituidos con un grupo fenilo incluyen bencilsulfoniloxi, 2-feniletilsulfoniloxi, 4-fenilbutilsulfoniloxi, 4-metilbencilsulfoniloxi, 2-metilbencilsulfoniloxi, 4-nitrobencilsulfoniloxi, 4- metoxibencilsulfoniloxi, 3-clorobencilsulfoniloxi y similares. Ejemplos espedficos de grupos alquilsulfoniloxi sustituidos con un grupo naftilo incluyen a-naftilmetilsulfoniloxi, p-naftilmetilsulfoniloxi y similares.
Primera etapa:
El compuesto representado por la Formula (6) o una sal del mismo se somete a descarboxilacion sin un disolvente o en un disolvente de alto punto de ebullicion, en presencia de un compuesto basico de alto punto de ebullicion, produciendo de este modo un compuesto representado por la Formula (2).
Ejemplos de disolventes de alto punto de ebullicion incluyen eteres tales como eter dimetflico y eter dibutflico de dietilenglicol; hidrocarburos aromaticos tales como tolueno, xileno, y mesitileno; alcoholes tales como 1-hexanol, 2- hexanol, 3-hexanol, 1-heptanol, 2-heptanol, 3-heptanol, 1-octanol, 2-octanol, 3-octanol, 1-nonaol, 2-nonaol, 1- decanol, 2-decanol y 4-decanol; cetonas tales como 2-octanona, 3-octanona, 2-nonanona, 3-nonanona, 5-nonanona, 2-decanona, 3-decanona y 4-decanona; y disolventes polares tales como N,N-dimetilformamida (DMF), dimetilsulfoxido (DMSO), N,N-dimetilacetamida (DMA), 1,3-dimetil-2-imidazolidinona (DMI), triamida hexametilfosforica y tris(dimetilamino)fosfina. Entre estos disolventes de alto punto de ebullicion, son preferibles disolventes que tienen un punto de ebullicion de 160°C o mas, y DMI es particularmente preferible.
Como compuesto basico de alto punto de ebullicion, pueden usarse ampliamente compuestos basicos conocidos que tienen un punto de ebullicion de 200°C o mas. Ejemplos de los mismos incluyen bases organicas tales como 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) y 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN). Estos compuestos basicos de alto punto de ebullicion pueden usarse individualmente o en combinacion de dos o mas. Entre estos compuestos basicos de alto punto de ebullicion, es preferible DBU.
La cantidad de compuesto basico de alto punto de ebullicion usado es generalmente de aproximadamente 0,05 a 10 moles y preferiblemente de aproximadamente 0,1 a 6 moles, por mol del compuesto de Formula (6).
La reaccion de la primera etapa puede realizarse a presion reducida, normal o elevada, y tambien puede realizarse en una atmosfera de gas inerte tal como nitrogeno o argon.
La reaccion anterior se realiza generalmente a temperatura ambiente hasta 300°C, preferiblemente de 150 a 250°C y se completa generalmente en aproximadamente 1 a 30 horas.
De acuerdo con la primera etapa, la reaccion de descarboxilacion prosigue bien sin usar un disolvente de reaccion y
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la cantidad de compuesto basico de alto punto de ebullicion (por ejemplo, DBU) usada es inferior. Por tanto, la primera etapa no solamente tiene ventajas economicas, sino que tambien se beneficia de la simplificacion del tratamiento despues de la reaccion.
Segunda etapa (Etapa A):
El compuesto representado por la Formula (2) se hace reaccionar con un compuesto representado por la Formula (3) sin un disolvente o en un disolvente inerte, en presencia o ausencia de un compuesto basico y en presencia de (a) un catalizador que comprende la fosfina terciaria definida anteriormente y un compuesto de paladio o (b) el complejo de paladio-carbeno definido anteriormente, produciendo de ese modo un compuesto representado por la Formula (4).
El compuesto representado por la Formula (3) se un compuesto conocido o puede producirse facilmente a partir de un compuesto conocido.
Ejemplos de disolventes inertes incluyen agua; eteres tales como dioxano, tetrahidrofurano, eter dietflico, eter dimetilico de dietilenglicol y eter dimetflico de etilenglicol; hidrocarburos aromaticos tales como benceno, tolueno y xileno; alcoholes inferiores tales como metanol, etanol e isopropanol; cetonas tales como acetona y metil etil cetona; y disolventes polares tales como DMF, DMSO, triamida hexametilfosforica y acetonitrilo.
Como compuesto de paladio usado en la reaccion, pueden usarse ampliamente compuestos conocidos de paladio. Ejemplos de los mismos incluyen compuestos de paladio tetravalente tales como hexacloropaladato (IV) sodico tetrahidrato y hexacloropaladato (IV) potasico; compuestos de paladio divalente tales como cloruro de paladio (II), bromuro de paladio (II), acetato de paladio (II), acetilacetonato de paladio (II), diclorobis(benzonitrilo)paladio (II), diclorobis(acetonitrilo)paladio (II), diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II), diclorotetraaminapaladio (II), dicloro(cicloocta- 1,5-dieno)paladio (II) y trifluoroacetato de paladio (II); compuestos de paladio cerovalente tales como tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0), complejo de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) y cloroformo y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0); y similares. Estos compuestos de paladio pueden usarse individualmente o en combinacion de dos o mas.
La cantidad de compuesto de paladio usado no esta particularmente limitada y puede seleccionarse adecuadamente de un amplio intervalo. Por ejemplo, el compuesto de paladio puede usarse generalmente en una cantidad del 0,000001 al 20% en moles, en terminos de atomos de paladio, por mol del compuesto representado por la Formula (2). Cuando la cantidad de compuesto de paladio esta dentro de este intervalo, el compuesto de Formula (4) puede producirse con alta selectividad. Desde el punto de vista de produccion del compuesto diana con alto rendimiento en un corto tiempo y desde un punto de vista economico, es preferible usar el compuesto de paladio en una cantidad de aproximadamente el 0,0001 al 20% en moles, mas preferiblemente de aproximadamente 0,0001 al 5% en moles, incluso mas preferiblemente de aproximadamente el 0,01 al 5% en moles y de forma particularmente preferible de aproximadamente el 0,01 al 0,5% en moles, en terminos de atomos de paladio, por mol del compuesto representado por la Formula (2).
En terminos de supresion del progreso de las reacciones secundarias, las fosfinas terciarias a usarse en la presente invencion son tri-terc-butilfosfina y biarilfosfinas seleccionadas de 2-(di-terc-butilfosfino)-1,1'-bifenilo (a partir de ahora en este documento "L1"), 2-(di-terc-butilfosfino)-2'-metil-1,1'-bifenilo (a partir de ahora en este documento "L2"), 2-(di-terc-butilfosfino)-1,1'-binaftilo (a partir de ahora en este documento "L5"), 2-diciclohexilfosfino-2',6'- dimetoxi-1,1'-bifenilo (a partir de ahora en este documento "L10"), 2-diciclohexilfosfino-2',6'-diisopropoxi-1,1'-bifenilo (RuPhos) (a partir de ahora en este documento "L12"), N-fenil-2-(di-terc-butilfosfino)pirrol (a partir de ahora en este documento "L16") y 1-fenil-2-(di-terc-butilfosfino)-1H-indeno (a partir de ahora en este documento "L17"). Son preferibles entre estas la tri-terc-butilfosfina y L12.
Ademas, la fosfina terciaria usada en la presente invencion puede prepararse en una forma salina por anticipado. Ejemplos espedficos de dichas sales incluyen tetrafenilborato tri-terc-butilfosfonio y tetrafluoroborato de tri-terc- butilfosfonio.
La cantidad de fosfina terciaria usada es generalmente de 0,01 a 10.000 moles por mol de atomos de paladio en el compuesto de paladio. Es preferible usar la fosfina terciaria en una cantidad de aproximadamente 0,1 a 1.000 moles, mas preferiblemente de aproximadamente 0,1 a 10 moles y de forma particularmente preferible de aproximadamente 1 a 5 moles, por mol de atomos de paladio en el compuesto de paladio.
Combinaciones adecuadas de un compuesto de paladio y una fosfina terciaria incluyen combinaciones de un compuesto de paladio seleccionado del grupo que consiste en acetato de paladio, bis(dibencilidenoacetona)paladio, tris(dibencilidenoacetona)dipaladio, tetraquis(trifenilfosfina)paladio, cloruro de paladio,
diclorobis(trifenilfosfina)paladio y diclorobis(tri-o-tolilfosfina)paladio; y una fosfina terciaria seleccionada del grupo que consiste en 2-(di-terc-butilfosfino)-1,1'-bifenilo, 2,8,9-triisobutil-2,5,8,9-tetraaza-1-fosfabiciclo[3,3,3]undecano, N- fenil-2-(di-terc-butilfosfino)indol, N-fenil-2-(di-terc-butilfosfino)pirrol, tri-terc-butilfosfina, 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9- dimetilxanteno, tetrafenilborato de tri-terc-butilfosfonio y tetrafluoroborato de tri-terc-butilfosfonio. Combinaciones
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particularmente preferibles son la combinacion de acetato de paladio y tetrafenilborato de tri-terc-butilfosfonio, y la combinacion de acetato de paladio y RuPhos.
En terminos de la supresion del progreso de las reacciones secundarias, combinaciones preferibles de un compuesto de paladio y una fosfina terciaria son combinaciones de acetato de paladio y tri-terc-butilfosfina, L1, L2, L5, L10, L12, L16 o L17, y combinaciones mas preferibles son combinaciones de acetato de paladio y tri-terc- butilfosfina o L12.
El compuesto de paladio y la fosfina terciaria pueden prepararse en una forma de complejo por anticipado. Cuando el compuesto de paladio y la fosfina terciaria se usan en una forma de complejo, pueden usarse las combinaciones mencionadas anteriormente de un compuesto de paladio y una fosfina terciaria. La cantidad de complejo es preferiblemente la misma que la cantidad mencionada anteriormente de compuesto de paladio.
El complejo de paladio-carbeno se selecciona de (1,4-naftoquinona)-[1,3-bis(2,6-diisopropilfenil)imidazol-2- ilideno]paladio (0) (a partir de ahora en este documento "CX11"), alilcloro-[1,3-bis(2,6-dlisopropilfenil)imidazol-2- ilideno]paladio (II) (a partir de ahora en este documento "CX21"), alilcloro-[1,3-bis(2,6-diisopropilfenil)-4,5- dihidroimidazol-2-ilideno]paladio (II) (a partir de ahora en este documento "CX23") y (3-fenilalilcloro)-[1,3-bis(2,6- diisopropilfenil)-4,5-dihidroimidazol-2-ilideno]paladio (II) (a partir de ahora en este documento "CX32"). Estos complejos de paladio-carbeno pueden usarse individualmente o en combinacion de dos o mas.
La cantidad de complejo de paladio-carbeno usado no esta particularmente limitada, y puede seleccionarse adecuadamente de un amplio intervalo. Por ejemplo, el complejo de paladio-carbeno puede usarse generalmente en una cantidad de aproximadamente el 0,0001 al 20% en moles, en terminos de atomos de paladio, por mol del compuesto representado por la Formula (2). Cuando la cantidad de complejo de paladio-carbeno esta dentro de este intervalo, el compuesto de Formula (4) puede producirse con alta selectividad. Desde el punto de vista de produccion del compuesto diana con alto rendimiento en un corto tiempo y desde un punto de vista economico, es preferible usar el complejo de paladio-carbeno en una cantidad de aproximadamente el 0,001 al 5% en moles, y mas preferiblemente de aproximadamente el 0,01 al 0,5% en moles, en terminos de atomos de paladio, por mol del compuesto representado por la Formula (2).
El complejo de paladio-carbeno puede prepararse en una forma de complejo por anticipado, o puede formarse en un sistema de reaccion a partir de un compuesto de paladio mencionado anteriormente y un precursor de carbeno correspondiente. Los precursores de carbeno utiles son las correspondientes sales de haluro N-heterodlicas. Ejemplos espedficos de las mismas incluyen cloruro de 1,3-bis(2,6-diisopropilfenil)imidazolio, cloruro de 1,3- bis(2,4,6-trimetilfenil)imidazolio, cloruro de 1,3-bis(2,6-diisopropilfenil)-4,5-dihidroimidazolio, cloruro de 1,3-bis(2,4,6- trimetilfenil)-4,5-dihidroimidazolio y otras sales de imidazolio 1,3-disustituidas o sales de dihidroimidazolio 1,3- disustituidas. La cantidad de compuesto de paladio usado en este caso puede ser la misma que la cantidad del complejo de paladio-carbeno mencionado anteriormente en terminos de atomos de paladio. Ademas, la cantidad del precursor de carbeno usado esta generalmente en el intervalo de aproximadamente el 0,0001 al 20% en moles por mol del compuesto representado por la Formula (2). Desde el punto de vista de la produccion del compuesto diana con alto rendimiento en un corto tiempo y desde un punto de vista economico, es preferible usar el precursor de carbeno en una cantidad de aproximadamente el 0,001 al 5% en moles, y mas preferiblemente de aproximadamente el 0,01 al 0,5% en moles, por mol del compuesto representado por la Formula (2).
Como compuesto basico, pueden usarse ampliamente compuestos basicos conocidos. Ejemplos de los mismos incluyen hidroxidos de metales alcalinos tales como hidroxido sodico, hidroxido potasico, hidroxido de cesio e hidroxido de litio; carbonatos de metales alcalinos tales como carbonato sodico, carbonato potasico, carbonato de cesio y carbonato de litio; hidrogenocarbonatos de metales alcalinos tales como hidrogenocarbonato de litio, hidrogenocarbonato sodico e hidrogenocarbonato potasico; metales alcalinos tales como sodio y potasio; bases inorganicas tales como amida sodica, hidruro sodico e hidruro potasico; alcoxidos de metales alcalinos tales como metoxido sodico, etoxido sodico, metoxido potasico, etoxido potasico, terc-butoxido de litio, terc-butoxido sodico y terc-butoxido potasico; y bases organicas tales como trietilamina, tripropilamina, piridina, quinolina, piperidina, imidazol, N-etildiisopropilamina, dimetilaminopiridina, trimetilamina, dimetilanilina, N-metilmorfolina, DBN, DBU y 1,4- diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO). Estos compuestos basicos pueden usarse individualmente o en combinacion de dos o mas. Un compuesto basico preferido es alcoxido de metal alcalino.
El compuesto basico se usa generalmente en una cantidad de aproximadamente 0,5 a 10 moles y preferiblemente de aproximadamente 0,5 a 6 moles, por mol del compuesto de Formula (2).
El compuesto de Formula (3) se usa generalmente en una cantidad de al menos aproximadamente 0,5 moles y preferiblemente de aproximadamente 0,5 a 5 moles, por mol del compuesto de Formula (2).
La reaccion de la segunda etapa puede realizarse a presion normal o elevada y tambien puede realizarse en una atmosfera de gas inerte tal como nitrogeno o argon.
La reaccion anterior se realiza generalmente a temperatura ambiente hasta 200°C, preferiblemente a temperatura
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ambiente hasta 150°C, y generalmente se completa en aproximadamente 1 a 30 horas.
Tercera etapa:
En el compuesto representado por la Formula (4) o una sal del mismo obtenido en la segunda etapa, cuando R1 es un grupo protector de N, el compuesto o una sal del mismo se somete a retirada del grupo protector de N, produciendo de este modo el compuesto (4a) o una sal del mismo.
Ejemplos preferibles del "grupo protector de N" incluyen mono-, di- o trifenilalquilo(inferior) (por ejemplo, bencilo, fenetilo, 1 -feniletilo, benzhidrilo y tritilo), alcanoflo inferior (por ejemplo, formilo, acetilo, propionilo, hexanoMo y pivaloflo), mono- (o di-o tri-) haloalcanoflo(inferior) (por ejemplo, cloroacetilo y trifluoroacetilo), alcoxi(inferior)carbonilo (por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y terc-butoxicarbonilo), mono- (o di- o tri-) haloalcoxi(inferior)carbonilo (por ejemplo, clorometoxicarbonilo, dicloroetoxicarbonilo y tricloroetoxicarbonilo), aroflo (por ejemplo, benzoflo, toluoflo, xiloflo y naftoflo), fenilalcanono(inferior) (por ejemplo, fenilacetilo y fenilpropionilo), fenilalcoxi(inferior)carbonilo que tiene opcionalmente nitro o alcoxi inferior (por ejemplo, benciloxicarbonilo, fenetiloxicarbonilo, p-nitrobenciloxicarbonilo y p-metoxibenciloxicarbonilo), alquil(inferior)sulfonilo (por ejemplo, metilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, pentilsulfonilo y butilsulfonilo), arilsulfonilo (por ejemplo, fenilsulfonilo, tolilsulfonilo, xililsulfonilo y naftilsulfonilo), y fenilalquil(inferior)sulfonilo (por ejemplo, bencilsulfonilo, fenetilsulfonilo y benzhidrilsulfonilo).
Ejemplos mas preferibles del "grupo protector de N" incluyen trifenilalquilo (C1-4), alcanoflo (C1-4) y alcoxicarbonilo (C1-4) y de forma particularmente preferible terc-butoxicarbonilo.
La retirada del grupo protector de N (desproteccion) se realiza por un metodo conocido tal como hidrolisis o reduccion.
Hidrolisis:
La hidrolisis se realiza preferiblemente en presencia de base o acido, incluyendo un acido de Lewis.
Ejemplos de bases adecuadas incluyen bases inorganicas tales como hidroxidos de metales alcalinos (por ejemplo, hidroxido sodico e hidroxido potasico), hidroxidos de metales alcalinoterreos (por ejemplo, hidroxido de magnesio e hidroxido de calcio), carbonatos de metales alcalinos (por ejemplo, carbonato sodico y carbonato potasico), carbonatos de metales alcalinoterreos (por ejemplo, carbonato de magnesio y carbonato de calcio) y hidrogenocarbonatos de metales alcalinos (por ejemplo, hidrogenocarbonato sodico e hidrogenocarbonato potasico); y bases organicas tales como trialquilamina (por ejemplo, trimetilamina y trietilamina), picolina, DBN, DBU y DABCO.
Acidos adecuados son acidos organicos (por ejemplo, acido formico, acido acetico, acido propionico, acido tricloroacetico y acido trifluoroacetico) y acidos inorganicos (por ejemplo, acido clorhfdrico, acido bromhndrico y acido sulfurico).
La desproteccion usando un acido de Lewis tal como acido trihaloacetico (por ejemplo, acido tricloroacetico o acido trifluoroacetico), se realiza preferiblemente en presencia de un aceptor de cationes (por ejemplo, anisol o fenol).
La hidrolisis se realiza en una disolvente usado comunmente que no afecta de forma adversa a la reaccion. Ejemplos del mismo incluyen agua; alcoholes tales como metanol, etanol, trifluoroetanol y etilenglicol; acetona; eteres tales como eter dietflico, dioxano y tetrahidrofurano; hidrocarburos halogenados tales como cloroformo, cloruro de metileno, y cloruro de etileno; esteres tales como acetato de metilo y acetato de etilo; acetonitrilo y DMF; y mezclas de los mismos. Cuando la base o el acido es lfquido, la base o el acido tambien puede usarse como un disolvente.
La reaccion de hidrolisis se realiza generalmente con enfriamiento o calentamiento, o a temperatura ambiente. Reduccion:
Puede aplicarse la reaccion de reduccion conocida tal como reduccion qrnmica y reduccion catalttica para la reduccion.
Agentes reductores preferibles usados en reduccion qrnmica son, por ejemplo, combinaciones de hidruros (por ejemplo, hidruro de litio y aluminio, borohidruro sodico, cianoborohidruro sodico e hidruro de diisopropil aluminio), metales (por ejemplo, estano, zinc y hierro) o compuestos metalicos (por ejemplo, cloruro de cromo y acetato de cromo) con acidos organicos o inorganicos (por ejemplo, acido formico, acido acetico, acido propionico, acido trifluoroacetico, acido p-toluenosulfonico, acido clorhfdrico y acido bromhfdrico).
Los catalizadores preferibles usados en la reduccion catalftica son catalizadores de platino (por ejemplo, placas de platino, esponjas de platino, negro de platino, platino coloidal, oxido de platino e hilos de platino), catalizadores de
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paladio (por ejemplo, esponja de paladio, negro de paladio, oxido de paladio, paladio-carbono, paladio coloidal, paladio-sulfato de bario y paladio-carbonato de bario), catalizadores de mquel (por ejemplo, mquel reducido, oxido de mquel y mquel Raney), catalizadores de cobalto (por ejemplo, cobalto reducido y cobalto Raney), catalizadores de hierro (por ejemplo, hierro reducido y hierro Raney) y catalizadores de cobre (por ejemplo, cobre reducido, cobre Raney y cobre Ullmann).
La reaccion de reduccion se realiza en un disolvente usado comunmente que no afecta de forma adversa a la reaccion. Ejemplos del mismo incluyen agua; alcoholes tales como metanol, etanol, trifluoroetanol y etilenglicol; acetona; eteres tales como eter dietflico, dioxano y tetrahidrofurano; hidrocarburos halogenados tales como cloroformo, cloruro de metileno y cloruro de etileno; esteres tales como acetato de metilo y acetato de etilo; acetonitrilo, DMF y piridina; y mezclas de los mismos.
La reaccion de reduccion se realiza generalmente con enfriamiento o calentamiento, o a temperatura ambiente, preferiblemente a temperatura ambiente hasta 100°C, durante aproximadamente 0,5 a 10 horas.
Ademas, la desproteccion mencionada anteriormente del grupo protector de N no esta limitada a las condiciones de reaccion anteriores. Por ejemplo, la reaccion descrita en T. W. Green y P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis" 2a ed., John Wiley & Sons; Nueva York, 1991, pag. 309, puede aplicarse a la tercera etapa.
Esquema de reaccion 2
En la Formula (5), ejemplos del grupo saliente representado por X2 incluyen los mencionados como ejemplos del grupo saliente representado por X1, tal como halogeno, alquilsulfoniloxi inferior, perfluoro alquilsulfoniloxi inferior, arilsulfoniloxi y aralquilsulfoniloxi.
El compuesto representado por la Formula (5) es un compuesto conocido y puede producirse por un metodo conocido.
Etapa B:
Como se muestra en el Esquema de reaccion 2 anterior, el compuesto representado por la Formula (1) o una sal del mismo puede producirse haciendo reaccionar un compuesto de 4-(1-piperazinil)benzo[b]tiofeno representado por la Formula (4a) o una sal del mismo con un compuesto representado por la Formula (5) o una sal del mismo sin un disolvente o en un disolvente inerte, en presencia de un compuesto basico. En la etapa B, hay un haluro de metal alcalino preferiblemente presente en el sistema de reaccion.
El compuesto de Formula (4a) o una sal del mismo se usa en una cantidad de aproximadamente 0,5 a 5 moles, preferiblemente de aproximadamente 0,9 a 2 moles y mas preferiblemente de aproximadamente 1 a 1,2 moles, por mol del compuesto de Formula (5) o sal del mismo.
Como compuesto basico, pueden usarse ampliamente compuestos basicos conocidos. Ejemplos de los mismos incluyen hidroxidos de metales alcalinos tales como hidroxido sodico, hidroxido potasico, hidroxido de cesio e hidroxido de litio; carbonatos de metales alcalinos tales como carbonato sodico, carbonato potasico, carbonato de cesio y carbonato de litio; hidrogenocarbonatos de metales alcalinos tales como hidrogenocarbonato de litio, hidrogenocarbonato sodico e hidrogenocarbonato potasico; metales alcalinos tales como sodio y potasio; bases inorganicas tales como amida sodica, hidruro sodico e hidruro potasico; alcoxidos de metales alcalinos tales como metoxido sodico, etoxido sodico, metoxido potasico, etoxido potasico, terc-butoxido de litio, terc-butoxido sodico y terc-butoxido potasico; bases organicas tales como trietilamina, tripropilamina, piridina, quinolina, piperidina, imidazol, N-etildiisopropilamina, dimetilaminopiridina, trimetilamina, dimetilanilina, N-metilmorfolina, DBN, DBU y DABCO. Estos compuestos basicos pueden usarse individualmente o en combinacion de dos o mas. Los compuestos basicos preferibles incluyen carbonatos de metales alcalinos.
El compuesto basico se usa generalmente en una cantidad de aproximadamente 0,3 a 5 moles y preferiblemente de
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aproximadamente 1 a 2 moles, por mol del compuesto de Formula (5).
Ejemplos de haluros de metales alcalinos incluyen yoduro potasico y yoduro sodico. Estos haluros de metales alcalinos pueden usarse individualmente o en combinacion de dos o mas. Los haluros de metales alcalinos preferibles incluyen yoduro potasico.
El haluro de metal alcalino se usa generalmente en una cantidad de aproximadamente 0,1 a 10 moles y preferiblemente de aproximadamente 1 a 1,2 moles, por mol del compuesto de Formula (5).
Ejemplos de disolventes inertes incluyen agua; eteres tales como dioxano, tetrahidrofurano, eter dietflico, eter dimetilico de dietilenglicol y eter dimetflico de etilenglicol; hidrocarburos aromaticos tales como benceno, tolueno y xileno; alcoholes inferiores tales como metanol, etanol e isopropanol; cetonas tales como acetona y metil etil cetona; y disolventes polares tales como DMF, DMSO, triamida hexametilfosforica y acetonitrilo.
La reaccion anterior se realiza generalmente a temperatura ambiente hasta 200°C, preferiblemente a temperatura ambiente hasta 150°C y generalmente se completa en aproximadamente 1 a 30 horas.
En el Esquema de reaccion 2, el compuesto representado por la Formula (1) o una sal del mismo puede producirse con alta pureza por un metodo simple que incluye las siguientes etapas C y D. Es decir, el compuesto representado por la Formula (1) o una sal del mismo, que es suficientemente aplicable a aplicaciones de medicina, puede obtenerse con alta pureza mediante las etapas C y D, sin realizar purificacion por cromatograffa en columna.
Etapa C:
Una solucion del compuesto representado por la Formula (1) puede obtenerse mezclando un acido acetico y un alcohol con el compuesto representado por la Formula (1), que es un producto de reaccion obtenido en la etapa B.
Ejemplos de alcoholes incluyen metanol, etanol, alcohol isopropflico, alcohol n-propflico, alcohol terc-butflico y similares. Son preferibles metanol, etanol y alcohol isopropflico, y es mas preferible el etanol. Estos disolventes alcoholicos pueden usarse individualmente o en combinacion de dos o mas.
En la etapa C, el acido acetico y el alcohol pueden mezclarse simultaneamente o por separado. Mas espedficamente, puede mezclarse un disolvente mixto del acido acetico y el alcohol con el compuesto de Formula (1); o uno del acido acetico y el alcohol se mezcla primero con el compuesto de Formula (1) y el otro se mezcla despues.
La cantidad de acido acetico usado puede ser de 0,1 ml o mas, preferiblemente de 1 ml o mas y mas preferiblemente de 1,5 ml o mas, por gramo del compuesto representado por la Formula (1) obtenido en la etapa B. Aunque el lfmite superior de la cantidad no esta particularmente limitado, la cantidad de acido acetico usado es, por ejemplo, de 10 ml o inferior por gramo del compuesto representado por la Formula (1) obtenido en la etapa B.
El disolvente alcoholico puede usarse en una cantidad que permite suficiente disolucion del compuesto representado por la Formula (1) y precipitacion del clorhidrato representado por la Formula (1) en la etapa D descrita posteriormente. Por ejemplo, el metodo de purificacion anterior puede realizarse usando de 1 a 100 ml de disolvente alcoholico por gramo del compuesto representado por la Formula (1) obtenido en la etapa B.
En la etapa C, pueden mezclarse disolventes diferentes de acido acetico y alcohol. Ejemplos de dicho disolvente incluyen agua y otros disolventes.
Etapa D:
Puede obtenerse un clorhidrato del compuesto representado por la Formula (1) anadiendo un acido clorhfdrico a la mezcla obtenida en la etapa C.
Ejemplos de acidos clorhfdricos incluyen acidos clorhfdricos concentrados y acidos clorhfdricos con una normalidad de 1 a 12. Tambien puede usarse una solucion mixta de un alcohol (por ejemplo, metanol, etanol, o alcohol isopropflico) y un acido clorhfdrico concentrado o acidos clorhfdricos con una normalidad de 1 a 12. Ademas, tambien puede usarse una solucion preparada disolviendo cloruro de hidrogeno en un disolvente organico tal como un alcohol (por ejemplo, metanol, etanol o alcohol isopropflico), eter (por ejemplo, dioxano) o ester (por ejemplo, acetato de etilo).
Como cantidad de acido clorhfdrico usada, la cantidad molar de cloruro de hidrogeno en el acido clorhfdrico se preferiblemente de 1 mol o mas por mol del compuesto representado por la Formula (1) obtenido en la etapa B. Aunque el lfmite superior de la cantidad no esta particularmente limitado, la cantidad molar de cloruro de hidrogeno en el acido clorlddrico es, por ejemplo, de 10 moles o inferior, y preferiblemente de 2 moles o inferior por mol del compuesto representado por la Formula (1) obtenido en la etapa B.
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La temperatura a la que se realiza la etapa D no esta particularmente limitada; por ejemplo, el clorhidrato puede obtenerse anadiendo un acido clortndrico a aproximadamente 50°C hasta una temperatura de reflujo, y enfriando la mezcla hasta 20°C (preferiblemente 10°C) o menos.
Empleando un metodo de produccion que incluye las anteriores etapas B, C y D, puede retirarse los subproductos apenas eliminables por un metodo simple, sin usar un metodo de purificacion tal como cromatograffa en columna, y el compuesto representado por la Formula (1) o una sal del mismo puede producirse con alto rendimiento y alta pureza.
Etapa E:
El compuesto representado por la Formula (1) tambien puede obtenerse haciendo reaccionar adicionalmente el clorhidrato del compuesto de Formula (1) obtenido en la etapa D en una mezcla de agua y alcohol (por ejemplo, metanol, etanol, alcohol isopropflico) en presencia de un compuesto basico.
La mezcla de agua y alcohol usada en la etapa E puede obtenerse, por ejemplo, mezclando el alcohol con agua en una cantidad tal que la relacion en volumen de agua a alcohol sea de 0,1 a 10.
Como compuesto basico, pueden usarse ampliamente compuestos basicos conocidos. Ejemplos de los mismos incluyen hidroxidos de metales alcalinos tales como hidroxido sodico, hidroxido potasico, hidroxido de cesio e hidroxido de litio; carbonatos de metales alcalinos tales como carbonato sodico, carbonato potasico, carbonato de cesio y carbonato de litio; hidrogenocarbonatos de metales alcalinos tales como hidrogenocarbonato de litio, hidrogenocarbonato sodico e hidrogenocarbonato potasico; metales alcalinos tales como sodio y potasio; bases inorganicas tales como amida sodica, hidruro sodico e hidruro potasico; alcoxidos de metales alcalinos tales como metoxido sodico, etoxido sodico, metoxido potasico, etoxido potasico, terc-butoxido de litio, terc-butoxido sodico y terc-butoxido potasico; y bases organicas tales como trietilamina, tripropilamina, piridina, quinolina, piperidina, imidazol, N-etildiisopropilamina, dimetilaminopiridina, trimetilamina, dimetilanilina, N-metilmorfolina, DBN, DBU y DABCO. Estos compuestos basicos pueden usarse individualmente o en combinacion de dos o mas. Un compuesto basico preferido es alcoxido de metal alcalino. Los compuestos basicos preferidos son hidroxidos de metales alcalinos tales como hidroxido sodico, hidroxido potasico, hidroxido de cesio e hidroxido de litio; e hidroxidos de metales alcalinoterreos tales como hidroxido de calcio. Un compuesto basico mas preferido es hidroxido sodico.
La temperatura a la que se realiza la etapa E no esta particularmente limitada; por ejemplo, el compuesto de Formula (1) puede obtenerse anadiendo el compuesto basico a aproximadamente 60°C hasta una temperatura de reflujo, y enfriando la mezcla hasta 50°C (preferiblemente 40°C) o menos.
Etapa F:
Una sal del compuesto representado por la Formula (1) puede obtenerse convirtiendo adicionalmente el compuesto de Formula (1) obtenido en la etapa E en una forma salina. Como metodo para obtener la sal del compuesto de Formula (1), pueden usarse metodos conocidos generalmente usados. Por ejemplo, un compuesto correspondiente a la sal diana (por ejemplo, acido tal como acido clortndrico) se hace reaccionar en una solucion del compuesto representado por la Formula (1).
En el metodo mostrado en el Esquema de reaccion 1 anterior, el compuesto (6) usado como material de partida puede ser un compuesto conocido facilmente disponible o puede producirse facilmente por un metodo conocido. Por ejemplo, el compuesto (6) puede producirse por un metodo mostrado en el siguiente Esquema de reaccion 3:
Esquema de reaccion 3
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donde X1 es como se ha definido anteriormente y X3 es halogeno (fluor, cloro, bromo o yodo).
Los compuestos representados por las Formulas (7) a (11) son compuestos conocidos o pueden producirse facilmente a partir de compuestos conocidos.
Estas series de reacciones pueden realizarse por los metodos descritos en los Ejemplos de referencia 1 a 8 o por metodos similares a esos metodos.
El compuesto de partida usado en cada uno de los esquemas de reaccion anteriores puede ser una sal preferible. Ademas, el compuesto diana obtenido en cada reaccion puede formar una sal preferible. Ejemplos de dichas sales preferibles incluyen sales preferibles de los compuestos (1) y (4a) ejemplificados a continuacion.
Las sales preferibles de los compuestos (1) y (4a) son sales farmacologicamente aceptable. Ejemplos de las mismas incluyen sales de metales tales como sales de metales alcalinos (por ejemplo, sales de sodio y sales de potasio) y sales de metales alcalinoterreos (por ejemplo, sales de calcio y sales de magnesio); sales de amonio; sales de otras bases inorganicas tales como carbonatos de metales alcalinos (por ejemplo, carbonato de litio, carbonato potasico, carbonato sodico y carbonato de cesio), hidrogenocarbonatos de metales alcalinos (por ejemplo, hidrogenocarbonato de litio, hidrogenocarbonato sodico e hidrogenocarbonato potasico) e hidroxidos de metales alcalinos (por ejemplo, hidroxido de litio, hidroxido sodico, hidroxido potasico e hidroxido de cesio); dales de bases organicas tales como trialquil(inferior)aminas (por ejemplo, trimetilamina, trietilamina y N-etildiisopropilamina), piridina, quinolina, piperidina, imidazol, picolina, dimetilaminopiridina, dimetilanilina, N-alquil(inferior)morfolina (por ejemplo, N-metilmorfolina), DBN, DBU y DABCO; sales de acidos inorganicos tales como clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato, nitrato y fosfato; sales de acidos organicos tales como formiato, acetato, propionato, oxalato, malonato, succinato, fumarato, maleato, lactato, malato, citrato, tartrato, citrato, carbonato, picrato, metanosulfonato, etanosulfonato, p-toluenosulfonato y glutamato; y similares.
Cada uno de los compuestos diana obtenidos de acuerdo con los anteriores esquemas de reaccion puede aislarse y purificarse de la mezcla de reaccion por, por ejemplo, enfriamiento de la mezcla de reaccion, seguido de un procedimiento de aislamiento tal como filtracion, concentracion o extraccion, para separar un producto de reaccion en bruto, y despues sometiendo el producto de reaccion en bruto a un procedimiento habitual de purificacion, tal como recristalizacion. Desde el punto de vista industrial, el procedimiento de purificacion es preferiblemente recristalizacion o similares.
Los compuestos de las Formulas (1) y (4a) de acuerdo con la presente invencion incluyen de forma natural isomeros geometricos, estereoisomeros, isomeros opticos e isomeros similares.
Ejemplos
La presente invencion se describe a continuacion en mas detalle con referencia a los Ejemplos de referencia y
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Ejemplos.
Ejemplo de referencia 1
• Smtesis de 2,6-diclorobencilidenorrodanina
Se suspendieron 2,6-diclorobenzaldelmdo (77,0 g), rodanina (58,6 g) y acido acetico (539 ml) con agitacion a temperatura ambiente. Se anadio acetato sodico anhidro (116 g) a la suspension y la mezcla resultante se calento a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reaccion se enfrio hasta 45°C y se anadio agua enfriada en hielo (700 ml). Despues de agitar la mezcla durante 0,2 horas, los cristales precipitados se recogieron por filtracion, se lavaron con agua y despues se secaron para obtener 2,6-diclorobencilidenorrodanina. Incluso en la forma no secada, este producto podna someterse a la etapa posterior.
Rendimiento: 125,4 g 1H-RMN (CDCla) Sppm;
7,30-7,44 (3H, m), 7,70 (1H, s), 9,6 (1H, a).
Ejemplo de referencia 2
• Smtesis de 2-cloro-6-fluorobencilidenorrodanina
Se agitaron 2-cloro-6-fluorobenzaldel'ndo (9,50 g), rodanina (7,98 g), y acido acetico (57 ml) a temperatura ambiente. Se anadio acetato sodico anhidro (14,0 g) a la suspension obtenida y la mezcla se calento con agitacion durante 2 horas. La mezcla de reaccion se dejo enfriar hasta temperatura ambiente y se anadio agua enfriada en hielo (190 ml) a la misma. Los cristales precipitados se recogieron por filtracion, se lavaron con agua y despues se secaron para obtener 2-cloro-6-fluorobencilidenorrodanina.
Rendimiento: 15,7 g 1H-RMN (CDCla) Sppm;
7,37-7,64 (4H, m), 13,9 (1H, a).
Ejemplo de referencia 3
• Smtesis de acido (Z)-3-(2,6-diclorofenil)-2-mercapto-2-propenoico
Una suspension de 2,6-diclorobencilidenorrodanina (160,4 g) y agua (800 ml) se agito a temperatura ambiente, y se anadio hidroxido sodico (83,0 g) durante un periodo de 1 hora. La mezcla resultante se calento con agitacion durante otras 0,5 horas. La mezcla de reaccion se enfrio con hielo (10°C) y se anadio acido clorlmdrico concentrado (192 ml). Despues de agitar la mezcla con enfriamiento con hielo durante 0,5 horas, los cristales precipitados se recogieron por filtracion. Los cristales obtenidos por filtracion se lavaron con agua y despues se secaron para obtener una cantidad equivalente de acido (Z)-3-(2,6-diclorofenil)-2-mercapto-2-propenoico.
Rendimiento: 138,9 g 1H-RMN (DMSO-d6) 8PPM;
7,23-7,67 (4H, m), 3,5-5,7 (1H, a), 11,7-14,5 (1H, a).
Ejemplo de referencia 4
• Smtesis de 2-carboxi-4-clorobenzo[b]tiofeno
Una suspension de acido (Z)-3-(2,6-diclorofenil-2-mercapto-2-propenoico (72,4 g) y agua (362 ml) se agito a temperatura ambiente. Ademas, se anadio hidroxido potasico (40,8 g) y la mezcla se calento a reflujo durante 4 horas. Despues de dejar enfriar la mezcla, la mezcla se agito durante 1 hora con enfriamiento con hielo. Los cristales precipitados (sal de potasio del acido (Z)-3-(2,6-diclorofenil-2-mercapto-2-propenoico) se recogieron por filtracion y se lavaron con agua fna. Despues de suspender los cristales en agua, se anadio acido clorhfdrico concentrado al 35% (32 ml) (pH = 1) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. Los cristales precipitados se recogieron por filtracion y se secaron para obtener 2-carboxi-4-clorobenzo[b]tiofeno.
Rendimiento de 48,8 g 1H-RMN ( DMSO-d6) Sppm;
7,53 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,58 (1H, dd, J = 7,7, 1,3 Hz), 8,03 (1H, d, J = 0,5 Hz), 8,07 (1H, d, J = 7,6 Hz).
Ejemplo de referencia 5
• Smtesis de 4-clorobenzo[b]tiofen-2-carboxilato sodico
Despues de disolver hidroxido sodico (4,55 g) en agua (50 ml), se anadio 2,6-diclorobencilidenorrodanina (10,00 g). La mezcla se agito a reflujo durante 5 horas y despues se enfrio hasta temperatura ambiente. Los cristales precipitados se recogieron por filtracion y se lavaron con agua fna para obtener 4-clorobenzo[b]tiofen-2-carboxilato sodico.
Rendimiento: 7,24 g
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1H-RMN (DMSO-da) Sppm;
7,39 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 7,7, 1,0 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,93 (dt, J = 7,9, 0,9 Hz, 1H).
Ejemplo de referencia 6
• Smtesis de 2-carboxi-4-clorobenzo[b]tiofeno
Se disolvio 4-clorobenzo[b]tiofen-2-carboxilato (2,40 g) sodico en agua (33 ml) a 60°C. Se anadio acido clorlmdrico concentrado (1,3 ml) a la solucion a la misma temperatura y la mezcla resultante se agito. Los cristales precipitados se recogieron por filtracion, se lavaron con agua y despues se secaron para obtener 2-carboxi-4- clorobenzo[b]tiofeno.
Rendimiento: 1,61 g 1H-RMN (DMSO-da);
7.53 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,58 (1H, dd, J = 7,7, 1,3 Hz), 8,03 (1H, d, J = 0,5 Hz), 8,07 (1H, d, J = 7,6 Hz).
Ejemplo de referencia 7
• Smtesis de 2-carboxi-4-clorobenzo[b]tiofeno
Despues de disolver hidroxido potasico (30,8 g) en agua (179 ml), se anadio acido tioglicolico (19,4 g) a la solucion, y se anadio adicionalmente 2,6-diclorobenzaldelmdo (32,0 g). La mezcla resultante se calento a reflujo durante 2,5 horas. La mezcla se dejo enfriar y despues se dejo reposar a temperatura ambiente durante una noche. Los cristales precipitados (4-clorobenzo[b]tiofen-2-carboxilato potasico) se recogieron por filtracion y se lavaron con agua fna. Ademas, los cristales se dispersaron en agua (256 ml). Despues de anadir acido clorhndrico concentrado (20 ml) a la misma, la mezcla resultante se agito durante 1 hora. Los cristales precipitados se recogieron por filtracion y se lavaron con agua. Los cristales en bruto de este 2-carboxi-4-clorobenzo[b]tiofeno se dispersaron en acetato de etilo (96 ml) y se lavaron a temperatura ambiente. Los cristales precipitados se lavaron con acetato de etilo y despues se secaron para producir 29,12 g de un producto seco. El producto seco se lavo adicionalmente con acetato de etilo y el lavado se concentro hasta 70 ml. Los cristales secundarios precipitados se recogieron y se secaron para obtener 2- carboxi-4-clorobenzo[b]tiofeno (1,35 g).
Rendimiento: 30,5 g Cristales blancos 1H-RMN (DMSO-d6) Sppm;
7.53 (1H, t, J= 7,7 Hz), 7,58 (1H, dd, J= 7,7, 1,3 Hz), 8,03 (1H, d, J= 0,5 Hz), 8,07 (1H, d, J= 7,6 Hz).
Ejemplo de referencia 8
• Smtesis de 4-clorobenzo[b]tiofeno
Una mezcla de 2-carboxi-4-clorobenzo[b]tiofeno (7,24 g), quinolina (36 ml) y cobre en polvo (1,45 g) se agito a 145 hasta 155°C durante 1 hora. Despues de dejar enfriar la mezcla hasta temperatura ambiente, la mezcla se diluyo con eter diisopropflico (145 ml) y los materiales insolubles se retiraron por filtracion. El filtrado se lavo con acido clorlmdrico diluido (40 ml de acido clorlmdrico concentrado al 35% + 200 ml de agua fna) y con agua, despues se seco sobre sulfato de magnesio y se concentro. Se retiro adicionalmente una cantidad traza de precipitados del concentrado por filtracion para obtener 4-clorobenzo[b]tiofeno.
Rendimiento: 5,59 g Aceite marron claro 1H-RMN (DMSO-d6) Sppm;
7.38 (1H, t, J = 8,4 Hz), 7,51 (1H, dd, J = 5,5, 0,8 Hz), 7,48 (1H, dd, J = 7,7, 0,9 Hz), 7,94 (1H, dd, J = 5,5, 0,4 Hz),
8.02 (1H, dt, J = 8,0, 0,9 Hz).
Ejemplo 1
• Smtesis de 4-clorobenzo[b]tiofeno
Una mezcla de 2-carboxi-4-clorobenzo[b]tiofeno (50,00 g), 1,3-dimetil-2-imidazolidinona (DMI; 200 ml) y 1,8- diazabiciclo[5.4.0]-undec-7-eno (140,7 ml) se calento a 160 hasta 195°C con agitacion durante 6 horas. Despues de enfriar la mezcla hasta 10°C, la mezcla se anadio a acido clorlmdrico 3 N (350 ml) enfriado hasta 10°C. Despues de extraer la mezcla con tolueno (500 ml), la capa de tolueno se lavo con acido clorhfdrico 3 N, agua, solucion acuosa de bicarbonato sodico, agua, solucion salina y agua en este orden, y despues se concentro para obtener 4- clorobenzo[b]tiofeno.
Rendimiento: 36,78 g 1H-RMN (DMSO-d6) Sppm;
7.38 (1H, t, J = 8,4 Hz), 7,51 (1H, dd, J = 5,5, 0,8 Hz), 7,48 (1H, dd, J = 7,7, 0,9 Hz), 7,94 (1H, dd, J = 5,5, 0,4 Hz),
8.02 (1H, dt, J = 8,0, 0,9 Hz).
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Ejemplo 2
• Smtesis de clorhidrato de 4-(1-piperazinil)benzo[b]tiofeno
Se agitaron 4-clorobenzo[b]tiofeno (5,00 g), piperazina (5,11 g), acetato de paladio (II) (2,7 mg), tetrafenilborato de tri-terc-butilfosfonio (6,2 mg), terc-butoxido sodico (8,548 g) y xileno (70 ml) se agitaron a 120 hasta 130°C durante 5 horas. Despues de enfriar la mezcla de reaccion hasta temperatura ambiente, se anadio agua a la misma y las capas se separaron. La capa de xileno se lavo con agua y despues con solucion salina. Despues de la adicion de carbono activado, la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos. Despues de la filtracion de la mezcla, se anadio acido clorlmdrico concentrado al filtrado y la mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos. Los cristales precipitados se recogieron por filtracion y se secaron para obtener clorhidrato de 4- (1-piperazinil)benzo[b]tiofeno.
Rendimiento: 6,94 g 1H-RMN (DMSO-da) Sppm;
3,30 (4H, s a), 3,61 (4H, s a), 6,97 (1H, d, J= 7,8 Hz), 7,32 (1H, dd a, J= 8,4, 7,8 Hz), 7,53 (1H, d, J= 5,6 Hz), 7,70 (1H, d, J= 8,4 Hz), 7,76 (1H, d, J= 5,6 Hz), 9,37 (1H, s a).
Ejemplo 3
• Smtesis de clorhidrato de 4-(1-piperazinil)benzo[b]tiofeno
Se colocaron 4-clorobenzo[b]tiofeno (10,0 g) y xileno (100 ml) en un vaso de reaccion. El recipiente de reaccion se evacuo y despues se purgo con argon. Posteriormente, se anadieron piperazina (15,3 g), terc-butoxido sodico (17,1 g), acetato de paladio (II) (13,0 mg) y 2-diciclohexilfosfino-2',6'-diisopropoxi-1,1'-bifenilo (RuPhos) (69,0 mg). Despues de la evacuacion y purga con argon, la mezcla se calento a reflujo durante 2 horas. Despues de enfriar la mezcla de reaccion hasta aproximadamente 80°C, se anadio agua (50 ml) y sflice n.° 600H (0,65 g). La mezcla se agito a aproximadamente 60°C durante aproximadamente 10 minutos y despues se filtro. Despues de separar el filtrado en capas, la capa de xileno se lavo con agua. Posteriormente, la capa de xileno se puso en el vaso de reaccion de nuevo. Despues de la adicion de agua (200 ml) y acido clorlmdrico concentrado (8,0 ml), la mezcla se calento con agitacion para su disolucion. Las capas se separaron a 75°C o mas. Despues de recogerse la capa acuosa, se anadio tolueno (150 ml) y solucion acuosa de hidroxido sodico al 25% (16 ml), y la mezcla se agito. Las capas se separaron y la capa organica se recogio. La capa organica se lavo con agua y se concentro con un evaporador. Se anadio metanol (150 ml) al aceite concentrado para disolver el aceite, produciendo asf una solucion de metanol. Se colocaron 2-propanol (150 ml) y acido clorhfdrico concentrado (7 ml) en otro vaso de reaccion y la solucion de metanol se anadio gota a gota durante un periodo de 15 minutos o mas. Despues de completarse la adicion gota a gota, la mezcla se enfrio y se agito a 10°C o menos durante aproximadamente 30 minutos, y despues se filtro (se lavo con una mezcla de 5 ml de metanol y 5 ml de 2-propanol). Los cristales se recogieron y despues se secaron para obtener clorhidrato de 4-(1-piperazinil)benzo[b]tiofeno.
Rendimiento: 11,61 g 1H-RMN ( DMSO-d6) Sppm;
3,25-3,40 (8H, s a), 6,96 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,32 (1H, dd, J = 8,0, 7,5 Hz), 7,52 (1H, d, J = 5,5 Hz), 7,70 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,75 (1H, d, J = 5,5 Hz), 9,35 (1H, s a).
Ejemplo de referencia 9
• Smtesis de 7-(4-clorobutoxi)-1H-quinolin-2-ona
Despues de calentar 7-hidroxi-1H-quinolin-2-ona (10 g) y DMF (50 ml) a aproximadamente 30°C, se anadio una solucion acuosa de carbonato potasico (carbonato potasico: 8,6 g, agua: 10 ml). Despues de agitar la mezcla a 30 hasta 40°C durante aproximadamente 15 minutos, se anadio 1-bromo-4-clorobutano (14,3 ml) y se agito a aproximadamente 40°C durante 5 horas. Se anadio gota a gota agua (100 ml) durante un periodo de 30 minutos o mas mientras la temperatura se mantema a 30°C o mas. Despues de agitar la mezcla a aproximadamente 30°C durante 30 minutos, se continuo la agitacion a 10°C o menos durante 1 hora, despues de los cual los cristales precipitados se recogieron por filtracion. Despues de anadir metanol (100 ml) a los cristales precipitados, la mezcla se agito a reflujo para asegurar la disolucion. Esta solucion se enfrio y se agito a 30 hasta 40°C durante 30 minutos y despues a 5°C o menos durante aproximadamente 1 hora, despues de los cual los cristales precipitados se recogieron por filtracion. Los cristales se secaron a 60°C para obtener 7-(4-clorobutoxi)-1H-quinolin-2-ona como un polvo blanco.
Rendimiento: 12,3 g
1H-RMN (300 MHz; CDCla ) Sppm;
1,95-2,05 (4H, m), 3,64 (2H, t, J = 6,0Hz), 4,10 (2H, t, J = 5,5 Hz), 6,56 (1H, d, J = 9,5 Hz), 6,80 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 2,5 Hz), 6,84 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,45 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,73 (1H, d, J = 9,5 Hz), 12,45 (1H, s a).
Ejemplo 4
• Smtesis de 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butoxi]-1H-quinolin-2-ona
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Despues de agitar clorhidrato de 1-benzo[b]tiofen-4-il-piperazina (10,6 g), carbonato potasico (5,8 g) y DMF (50 ml) a 30 hasta 40°C durante aproximadamente 30 minutos, se anadieron 7-(4-clorobutoxi)-1H-quinolin-2-ona (10,0 g) y yoduro potasico (6,9 g). La mezcla se agito a 90 hasta 100°C durante 2 horas. Mientras la temperature de la mezcla se mantema a 60°C o mas, se anadio gota a gota agua (150 ml) durante un periodo de 10 minutos o mas. Despues de enfriar la mezcla a 10°C o menos, los cristales precipitados se recogieron por filtracion y se lavaron con agua y despues con etanol.
Despues de anadir etanol (325 ml) y acido acetico (25 ml) a los cristales precipitados, la mezcla se agito a reflujo durante disolucion. Se anadio acido clortndrico concentrado (3,6 ml) a aproximadamente 70°C y la mezcla se enfrio. Despues de confirmar la precipitacion de cristales, la mezcla se calento de nuevo y se agito a reflujo durante 1 hora. Despues de enfriar la mezcla a 10°C o menos, los cristales precipitados se recogieron por filtracion y se lavaron con etanol.
Despues de anadir etanol (191 ml) y agua (127 ml) a los cristales precipitados, la mezcla se agito a reflujo durante disolucion. Despues de anadir carbono activado (0,89 g), la mezcla se agito a reflujo durante 30 minutos y despues se filtro en caliente. Despues de retirar el carbono activado, la mezcla se calento de nuevo para disolucion. Despues de anadir solucion acuosa de hidroxido sodico al 25% (5,8 ml) a aproximadamente 70°C, la mezcla se agito a reflujo durante 30 minutos, despues de lo cual se anadio agua (64 ml) a aproximadamente 70°C. Despues de agitar la mezcla a 40°C durante 30 minutos, los cristales precipitados se recogieron por filtracion a 40°C o menos, despues se lavaron con agua y se secaron para obtener 7-[4-(4-benzo[bltiofen-4-il-piperazin-1-il)butoxi]-1H-quinolin-2-ona como cristales blancos.
Rendimiento: 14,30 g 1H-RMN(DMSO-d6) Sppm;
1,6-1,75 (2H, m), 1,75-1,9 (2H, m), 2,44 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,55-2,70 (4H, m), 3,00-3,15 (4H, m), 4,06 (2H, t, J = 6,3 Hz), 6,30 (1H, d, J = 9,5 Hz), 6,75-6,85 (2H, m), 6,88 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,27 (1H, dd, J = 8 Hz, 8 Hz), 7,40 (1H, d, J = 5,5 Hz), 7,55 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,61 (1H, d, J = 8 Hz), 7,69 (1H, d, J = 5,5 Hz), 7,80 (1H, d, J = 9,5 Hz), 11,58 (1H, s a).
Ejemplo 5
Se investigo un compuesto de paladio y un compuesto de fosfina terciaria, o un complejo de paladio-carbeno, usado en la segunda etapa (etapa A).
Ejemplo 5a
Se colocaron 4-clorobenzo[b]tiofeno (500 mg) y xileno (5 ml) en un vaso de reaccion. Posteriormente, se anadio piperazina (766 mg) al mismo y el vaso de reaccion se purgo con gas argon. Posteriormente, se colocaron terc- butoxido sodico (855 mg), acetato de paladio (II) (6,6 mg, 1,0% en moles) y 2-(di-terc-butilfosfino)-1,1'-bifenilo (17,6 mg, 2,0% en moles) en el vaso de reaccion. El vaso de reaccion se evacuo y despues se purgo con argon. Posteriormente, la reaccion se dejo continuar a reflujo durante 3 horas. Despues de la reaccion, se muestreo una parte de la suspension y se analizaron los materiales sin reaccionar y el producto de reaccion contenidos en la suspension de reaccion usando cromatograffa lfquida de alto rendimiento (HPLC) (columna; XBridge C8 (4,6 mm D.I. x 15 cm), eluato; 10 mmol/l de solucion acuosa de dodecil sulfato sodico (SDS): acetonitrilo: acido acetico = 50:50:1, 290 nm, caudal: 1,0 ml/min, temperatura: 30°C). La Tabla 1 a continuacion muestra los resultados.
4-CBTH (3a) (4a) impureza 1 impureza 2
Rt = 8,9 min Rt = 5,1 min Rt = 15,8 min Rt = 37,0 min
Rt es el tiempo de retencion en las condiciones mencionadas anteriormente en HPLC, tBu es terc-butilo y 4-CBTH significa 4-clorobenzo[b]tiofeno.
Ejemplos 5b a 5g
5
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20
25
El producto de reaccion contenido en la suspension de reaccion se analizo del mismo modo que en el Ejemplo 5a, excepto que se usaron los compuestos de fosfina terciaria (los anteriores L2, L5, L10, L12, L16 y L17) (2,0% en moles) en lugar de 2-(di-terc-butilfosfino)-1,1'-bifenilo (L1). La Tabla 1 a continuacion muestra los resultados.
En las formulas anteriores, Me es metilo, tBu es terc-butilo, iPr es isopropilo y Cy es ciclohexilo.
Ejemplo 6 Ejemplos 6a a 6d
El producto de reaccion contenido en la suspension de reaccion se analizo del mismo modo que en el Ejemplo 5a, excepto que se usaron complejos de paladio-carbeno (los anteriores CX11, CX21, CX23 y CX32) (1,0% en moles) en lugar de acetato de paladio (II) y L1. La Tabla 1 a continuacion muestra los resultados.
iPr es como se ha definido anteriormente.
Ejemplo 7
El producto de reaccion contenido en la suspension de reaccion se analizo del mismo modo que en el Ejemplo 5a, excepto que se cambio la cantidad de acetato de paladio (II) usada en el Ejemplo 5a al 0,08% en moles, y se uso tetrafenilborato de tri-terc-butilfosfonio (0,12% en moles) en lugar de 2-(di-terc-butilfosfino)-1,1'-bifenilo. La Tabla 1 5 muestra los resultados.
Tabla 1
- Ejemplo
- Fosfina terciaria o complejo de carbeno % de area de HPLC
- (4a)
- 4-CBTH Impureza 1 Impureza 2
- 5a
- L1 68,55 N.D. 0,14 9,99
- 5b
- L2 65,08 16,19 0,07 2,22
- 5c
- L5 64,72 15,10 0,13 2,14
- 5d
- L10 88,29 N.D. 0,98 2,04
- 5e
- L12 80,03 N.D. 0,41 4,20
- 5f
- L16 82,57 0,01 0,06 7,20
- 5g
- L17 74,64 0,02 0,01 14,26
- 6a
- CX11 83,74 0,03 0,44 6,58
- 6b
- CX21 92,33 0,02 0,63 1,85
- 6c
- CX23 96,08 N.D. 0,28 0,13
- 6d
- CX32 87,56 0,02 0,45 5,51
- 7
- TTBuP-K 81,42 0,13 0,30 1,83
En la Tabla 1, cada valor de rendimiento numerico se calculo a partir del area en el area de pico en HPLC. TTBuP-K 10 es tetrafenilborato de tri-terc-butilfosfonio y 4-CBTH es como se ha definido anteriormente.
Aplicabilidad industrial
La presente invencion proporciona un metodo industrialmente ventajoso para producir un compuesto de 15 benzo[b]tiofeno que es util como intermedio en la smtesis de diversos agentes farmaceuticos tales como farmacos antipsicoticos, pesticidas, etc. En particular, este metodo puede realizarse ventajosamente en el campo de fabricacion farmaceutica.
Claims (10)
- 510152025303540REIVINDICACIONES1. Un metodo para producir un compuesto representado por la Formula (4):
imagen1 en la que R1 es un atomo de hidrogeno o un grupo protector, o una sal del mismo haciendo reaccionar un compuesto representado por la Formula (2):X1(2)en la que X1 es un grupo saliente, con un compuesto representado por la Formula (3):imagen2 imagen3 en la que R1 es como se ha definido anteriormente, o una sal del mismo; comprendiendo el metodo:etapa A: hacer reaccionar el compuesto representado por la Formula (2) con el compuesto representado por la Formula (3) o una sal del mismo en presencia de (a) un compuesto de paladio y una fosfina terciaria o (b) un complejo de paladio-carbeno, en un disolvente inerte o sin un disolvente;en el que la fosfina terciaria es al menos un miembro seleccionado del grupo que consiste en tri-terc-butilfosfina, 2- (di-terc-butilfosfino)-1,1'-bifenilo, 2-(di-terc-butilfosfino)-2'-metil-1,1'-bifenilo, 2-(di-terc-butilfosfino)1,1'-binaftilo, 2- diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxi-1,1'-bifenilo, 2-diciclohexilfosfino-2',6'-diisopropoxi-1,1'-bifenilo, N-fenil-2-(di-terc- butilfosfino)pirrol, y 1-fenil-2-(di-terc-butilfosfino)-1H-indeno, yel complejo de paladio-carbeno es al menos un miembro seleccionado del grupo que consiste en (1,4-naftoquinona)- [1,3-bis(2,6-diisopropilfenil)imidazol-2-ilideno]paladio (0), alilcloro-[1,3-bis(2,6-diisopropilfenil)imidazol-2- ilideno]paladio (II), alilcloro-[1,3-bis(2,6-diisopropilfenil)-4,5-dihidroimidazol-2-ilideno]paladio (II) y (3-fenilalilcloro)- [1,3-bis(2,6-diisopropilfenil)-4,5-dihidroimidazol-2-ilideno]paladio (II). 2 - 2. El metodo de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que R1 es un grupo protector, que comprende adicionalmente obtener un compuesto representado por la Formula (4a)
imagen4 o una sal del mismo retirando el grupo protector del compuesto representado por la Formula (4);etapa B: hacer reaccionar el compuesto representado por la Formula (4a) o una sal del mismo con el compuesto representado por la Formula (5)imagen5 imagen6 510152025303540en la que X2 es un grupo saliente o una sal del mismo en presencia de un compuesto basico, en un disolvente inerte o sin un disolvente;etapa C: mezclar un acido acetico y un alcohol con el producto de reaccion obtenido en la etapa B; yetapa D: anadir un acido clortndrico a la mezcla obtenida en la etapa C para obtener un clorhidrato del compuesto representado por la Formula (1):imagen7 - 3. El metodo de acuerdo con la reivindicacion 2, que comprende adicionalmente:etapa E: hacer reaccionar el clorhidrato del compuesto representado por la Formula (1) obtenido en la etapa D en presencia de un compuesto basico para obtener el compuesto representado por la Formula (1).
- 4. El metodo de acuerdo con la reivindicacion 3, que comprende adicionalmente:etapa F: convertir el compuesto representado por la Formula (1) obtenido en la etapa E en una forma salina.
- 5. El metodo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, en el que el alcohol es al menos un miembro seleccionado del grupo que consiste en metanol, etanol y alcohol isopropflico.
- 6. El metodo de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que R1 es hidrogeno, que comprende adicionalmente etapa B: hacer reaccionar el compuesto obtenido representado por la Formula (4a)
imagen8 o una sal del mismo con el compuesto representado por la Formula (5)imagen9 Hen la que X2 es un grupo saliente o una sal del mismo en presencia de un compuesto basico, en un disolvente inerte o sin un disolvente;etapa C: mezclar un acido acetico y un alcohol con el producto de reaccion obtenido en la etapa B; yetapa D: anadir un acido clortndrico a la mezcla obtenida en la etapa C para obtener un clorhidrato del compuesto representado por la Formula (1):imagen10 - 7. El metodo de acuerdo con la reivindicacion 6, que comprende adicionalmente:etapa E: hacer reaccionar el clorhidrato del compuesto representado por la Formula (1) obtenido en la etapa D enpresencia de un compuesto basico para obtener el compuesto representado por la Formula (1).
- 8. El metodo de acuerdo con la reivindicacion 7, que comprende adicionalmente:etapa F: convertir el compuesto representado por la Formula (1) obtenido en la etapa E en una forma salina.5
- 9. El metodo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, en el que el alcohol es al menos un miembro seleccionado del grupo que consiste en metanol, etanol y alcohol isopropflico.
- 10. El metodo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 9, que comprende adicionalmente la etapa 10 de obtener el compuesto representado por la Formula (2) por descarboxilacion de un compuesto representado por laFormula (6):X1(6)COOH15 en la que X1 es como se ha definido anteriormente o una sal del mismo en presencia de un compuesto basico de alto punto de ebullicion, en un disolvente de alto punto de ebullicion o sin un disolvente.
imagen11
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