ES2652151T3 - Método para la producción de un compuesto de piridazina - Google Patents
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Abstract
Un método para producir un Compuesto [1] representado por la Fórmula [1]**Fórmula** en la que X representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo metilo, e Y representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo metilo, proceso que comprende las etapas de: obtener un compuesto representado por la Fórmula [3]:**Fórmula** en la que Q representa un grupo alquilsulfonilo C1 a C12 opcionalmente halogenado, un grupo arilsulfonilo C6 a C24 opcionalmente sustituido con al menos un átomo o un grupo seleccionados entre Grupo A, o un grupo bencilo en el que al menos un átomo de hidrógeno en el anillo de benceno está opcionalmente sustituido con un átomo o un grupo seleccionados entre Grupo B, X representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo metilo, e Y representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo metilo, Grupo A: un grupo que consiste en grupos alcoxi C1 a C4 opcionalmente halogenados, átomos de halógeno o un grupo nitro, Grupo B: un grupo que consiste en grupos alquilo C1 a C4 opcionalmente halogenados, grupos alcoxi C1 a C4 opcionalmente halogenados, átomos de halógeno o un grupo nitro, mediante la reacción de un compuesto representado por la Fórmula [4]:**Fórmula** en la que R1 representa un grupo alquilo C1 a C12 opcionalmente halogenado, o representa un grupo arilo C6 a C24 opcionalmente sustituido con al menos un átomo o un grupo seleccionado entre Grupo A, y Q e Y y Grupo A y Grupo B tienen los mismos significados que se han descrito anteriormente, con un compuesto representado por la Fórmula [5]:**Fórmula** en la que X tiene el mismo significado que se ha descrito anteriormente y Z representa un átomo de cloro o un átomo de bromo; obtener un compuesto representado por la Fórmula [2]:**Fórmula** en la que X e Y tienen los mismos significados que se han descrito anteriormente, mediante la desprotección del Compuesto [3]; y obtener un compuesto representado por la Fórmula [1] mediante la reacción del Compuesto [2] con un agente de cloración.
Description
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DESCRIPCION
Metodo para la produccion de un compuesto de piridazina Campo tecnico
La presente invencion se refiere a un metodo para la produccion de un compuesto de piridazina, su intermediario de produccion, y un metodo para la produccion del mismo.
Antecedentes de la tecnica
En el documento US 7.569.518, se describio un compuesto representado por la Formula [1]:
en la que X representa un atomo de hidrogeno, un atomo de fluor, un atomo de cloro o un grupo metilo, e Y representa un atomo de hidrogeno, un atomo de fluor, un atomo de cloro o un grupo metilo, y similares son utiles como principio activo de un agente de control de enfermedades de plantas, y se ha deseado un metodo de produccion ventajoso del mismo.
Ademas, el documento 2009/156608 describe un tipo determinado de compuestos de piridazina. Sumario de la invencion
La presente invencion proporciona un metodo para la produccion de un compuesto de piridazina representado por la Formula [1], su intermediario de produccion y un metodo para la produccion del intermediario de produccion.
Mas especlficamente, la presente invencion es tal como se describe a continuacion.
<<1>> Un metodo para la produccion de un Compuesto [1] representado por la Formula [1]
en la que
X representa un atomo de hidrogeno, un atomo de halogeno o un grupo metilo, e
Y representa un atomo de hidrogeno, un atomo de halogeno o un grupo metilo, (de aqul en adelante en el presente documento descrito como Compuesto [1]) proceso que comprende las etapas de:
obtener un compuesto representado por la Formula [3]:
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en la que Q representa un grupo protector que es un grupo alquilsulfonilo C1 a C12 opcionalmente halogenado, un grupo arilsulfonilo C6 a C24 opcionalmente sustituido con al menos un atomo o un grupo seleccionado entre Grupo A, o un grupo bencilo en el que al menos un atomo de hidrogeno en el anillo de benceno esta opcionalmente sustituido con un atomo o un grupo seleccionado entre Grupo B,
X representa un atomo de hidrogeno, un atomo de halogeno o un grupo metilo, e
Y representa un atomo de hidrogeno, un atomo de halogeno o un grupo metilo, (de aqul en adelante en el presente documento descrito como Compuesto [3]) Grupo A: un grupo que consiste en grupos alcoxi C1 a C4 opcionalmente halogenados, atomos de halogeno o un grupo nitro, Grupo B: un grupo que consiste en grupos alquilo C1 a C4 opcionalmente halogenados, grupos alcoxi C1 a C4 opcionalmente halogenados, atomos de halogeno o un grupo nitro,
mediante la reaccion de un compuesto representado por la Formula [4]:
R1O2S- representa
en la que R1 representa un grupo alquilo C1 a C12 opcionalmente halogenado, o representa un grupo arilo C6 a C24 opcionalmente sustituido con al menos un atomo o un grupo seleccionado entre Grupo A, y Q e Y tienen los mismos significados que se han descrito anteriormente,
(de aqul en adelante en el presente documento descrito como Compuesto [4]) con un compuesto representado por la Formula [5]:
en la que X tiene el mismo significado que se ha descrito anteriormente, y Z representa un atomo de cloro o un atomo de bromo (de aqul en adelante en el presente documento descrito como Compuesto [5]); obtener un compuesto representado por la Formula [2]:
en la que X e Y tienen los mismos significados que se han descrito anteriormente, (de aqul en adelante en el
presente documento descrito como Compuesto [2]) mediante la desproteccion del Compuesto [3]; y
obtener un compuesto representado por la Formula [1] mediante la reaccion del Compuesto [2] con un agente de
cloracion.
<<2>> Un metodo para la produccion de un Compuesto [1] que comprende las etapas de: obtener un compuesto representado por la Formula [3A]:
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en la que X e Y tienen los mismos significados que se han descrito anteriormente, y
Q1 representa un grupo alquilsulfonilo C1 a C12 opcionalmente halogenado, o representa un grupo arilsulfonilo C6 a C24 opcionalmente sustituido con al menos un atomo o un grupo seleccionado entre Grupo A,
Grupo A: un grupo que consiste en grupos alcoxi C1 a C4 opcionalmente halogenados, atomos de halogeno o un grupo nitro,
(de aqul en adelante en el presente documento descrito como Compuesto [3A]) mediante la reaccion de un compuesto representado por la Formula [4A]:
R1O2S- representa
O, o
\\ S.>
;_K
r1 '
en la que R1, Y y Q1 tienen los mismos significados que se han descrito anteriormente, (de aqul en adelante en el presente documento descrito como Compuesto [4A]) con un Compuesto [5]; y obtener el Compuesto [1] mediante la mezcla del Compuesto [3A] con una amina secundaria y despues la adicion de un agente de cloracion a la mezcla.
<<3>> Compuesto [3].
<<4>> Un metodo para la produccion de un Compuesto [3] mediante la reaccion de un Compuesto [4] con un Compuesto [5].
<<5>> Compuesto [4].
Breve descripcion de los dibujos
[Fig. 1] La Figura 1 es un patron PXRD de la Forma 1 obtenida en el Ejemplo de referencia 11.
[Fig. 2] La Figura 2 son las trazas de DSC/TGA de la Forma 1 obtenida en el Ejemplo de referencia 11.
[Fig. 3] La Figura 3 es un patron PXRD de la Forma 2 obtenida en el Ejemplo de referencia 12.
[Fig. 4] La Figura 4 son las trazas de DSC/TGA de la Forma 2 obtenida en el Ejemplo de referencia 12.
[Fig. 5] La Figura 5 es un patron PXRD de la Forma 3 obtenida en el Ejemplo de referencia 13.
[Fig. 6] La Figura 6 son las trazas de DSC/TGA de la Forma 3 obtenida en el Ejemplo de referencia 13.
[Fig. 7] La Figura 7 es una superposition del patron PXRD para las Formas 1 a 3.
MODO PARA LLEVAR A CABO LA INVENCION
Mas adelante en el presente documento, se describira la presente invention con detalle.
El atomo de halogeno en el presente documento se refiere a un atomo de fluor, un atomo de cloro, un atomo de bromo y un atomo de yodo. Entre estos, se prefieren un atomo de cloro y un atomo de fluor.
El grupo alquilo C1 a C12 opcionalmente halogenado en el presente documento representa un grupo en el que al menos un atomo de hidrogeno del grupo alquilo C1 a C12 esta opcionalmente sustituido con un atomo de halogeno,
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y cuando esta sustituido con dos o mas atomos de halogeno, los atomos de halogeno pueden ser diferentes entre si. Los ejemplos del grupo alquilo C1 a C12 opcionalmente halogenado incluyen un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo, un grupo butilo, un grupo terc-butilo, un grupo pentilo, un grupo neopentilo, un grupo 1 -etilpropilo, un grupo hexilo, un grupo heptilo, un grupo octilo, un grupo nonilo, un grupo decilo, un grupo undecilo, un grupo dodecilo, un grupo isoamilo, un grupo siamilo (1,2-dimetilpropilo), un grupo texilo (2,3-dimetil-2- butilo), un grupo ciclopropilo, un grupo ciclohexilo, un grupo 2,2,2-tricloroetilo, un grupo trifluorometilo, un grupo pentafluoroetilo, un grupo 12-clorododecilo, un grupo 3,3-dicloro-3-fluoropropilo y un grupo diclorofluorometilo. Entre estos, se prefieren los grupos alquilo C1 a C4 opcionalmente halogenados.
El grupo alquilo C1 a C12 en el presente documento representa un grupo alquilo lineal, ramificado o clclico que tiene de 1 a 12 atomos de carbono, y los ejemplos del mismo incluyen un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo, un grupo butilo, un grupo terc-butilo, un grupo pentilo, un grupo neopentilo, un grupo 1 -etilpropilo, un grupo hexilo, un grupo heptilo, un grupo octilo, un grupo nonilo, un grupo decilo, un grupo undecilo, un grupo dodecilo, un grupo isoamilo, un grupo siamilo, un grupo texilo, un grupo ciclopropilo, un grupo ciclohexilo, un grupo ciclohexilmetilo, un grupo norbornilo y un grupo adamantilo. Entre estos, se prefieren los grupos alquilo C1 a C4.
El grupo alquilo C1 a C4 opcionalmente halogenado en el presente documento representa un grupo en el que al menos un atomo de hidrogeno del grupo alquilo C1 a C4 esta opcionalmente sustituido con un atomo de halogeno, y cuando esta sustituido con dos o mas atomos de halogeno, los atomos de halogeno pueden ser diferentes entre si. Los ejemplos del grupo alquilo C1 a C4 opcionalmente halogenado incluyen un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo, un grupo ciclopropilo, un grupo butilo, un grupo terc-butilo, un grupo 2,2,2-tricloroetilo, un grupo trifluorometilo, un grupo pentafluoroetilo, un grupo 3,3-dicloro-3-fluoropropilo y un grupo diclorofluorometilo.
El grupo alquilo C1 a C4 en el presente documento representa un grupo lineal, ramificado o clclico que tiene de 1 a 4 atomos, y los ejemplos del mismo incluyen un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo, un grupo ciclopropilo, un grupo butilo y un grupo terc-butilo.
El grupo arilo C6 a C24 opcionalmente sustituido con al menos un atomo o un grupo seleccionado entre Grupo A en el presente documento representa un grupo en el que al menos un atomo de hidrogeno de un grupo arilo C6 a C24 esta opcionalmente sustituido con un atomo o un grupo seleccionado entre Grupo A, y cuando esta sustituido con dos o mas atomos o grupos, los atomos o grupos pueden ser diferentes entre si. Los ejemplos del grupo arilo C6 a C24 opcionalmente sustituido incluyen un grupo fenilo, un grupo tolilo, un grupo nitrofenilo, un grupo clorofenilo, un grupo anisilo, un grupo clorofluorofenilo, un grupo dimetoxifenilo, un grupo pentafluorofenilo, un grupo trifluorofenilo, un grupo trifluorometilfenilo, un grupo trifluorometoxifenilo y un grupo cloroterfenilo. Entre estos, se prefieren los grupos arilo C6 a C14 opcionalmente sustituidos y, particularmente, se prefiere un grupo fenilo opcionalmente sustituido.
El grupo arilo en el presente documento representa un sustituyente obtenido mediante la retirada de un atomo de hidrogeno de un anillo aromatico de un hidrocarburo aromatico, y el numero de carbonos representa el numero que incluye el grupo alquilo directamente unido al anillo aromatico.
El grupo arilo C6 a C24 en el presente documento representa un grupo arilo monoclclico o policlclico que tiene de 6 a 24 atomos de carbono, y estos anillos pueden condensarse. Los ejemplos de los grupos arilo C6 a C24 incluyen un grupo fenilo, un grupo tolilo, un grupo mesitilo, un grupo naftilo, un grupo bifenilo, un grupo antracenilo, un grupo pirenilo, un grupo terfenilo, un grupo binaftilo, un grupo cuaterfenilo, un grupo 3',5'-difenilbifenilo, un grupo indanilo y un grupo di-terc-butilfenilo. Entre estos, se prefieren los grupos arilo C6 a C14.
El grupo arilo C6 a C14 en el que al menos un atomo de hidrogeno esta opcionalmente sustituido con un atomo o un grupo seleccionado entre Grupo A en el presente documento representa un grupo en el que al menos un atomo de hidrogeno de un grupo arilo C6 a C14 esta opcionalmente sustituido con un atomo o un grupo seleccionado entre Grupo A, y cuando esta sustituido con dos o mas atomos o grupos, los atomos o grupos pueden ser diferentes entre si. Los ejemplos del grupo arilo C6 a C14 opcionalmente sustituido incluyen un grupo fenilo, un grupo tolilo, un grupo clorofenilo, un grupo anisilo y un grupo clorofluorofenilo.
El grupo arilo C6 a C14 en el presente documento representa un grupo arilo monoclclico o policlclico que tiene de 6 a 14 atomos de carbono, y estos anillos pueden condensarse. Los ejemplos del grupo arilo C6 a C14 incluyen un grupo fenilo, un grupo tolilo, un grupo naftilo, un grupo bifenilo, un grupo indanilo y un grupo di-terc-butilfenilo. Entre estos, se prefieren un grupo fenilo y un grupo 4-tolilo.
El grupo alquilsulfonilo C1 a C12 opcionalmente halogenado en el presente documento representa un grupo en el que al menos un atomo de hidrogeno del grupo alquilsulfonilo C1 a C12 esta opcionalmente sustituido con un atomo de halogeno, y cuando esta sustituido con dos o mas atomos de halogeno, los atomos de halogeno pueden ser diferentes entre si. Los ejemplos del grupo alquilsulfonilo C1 a C12 opcionalmente halogenado incluyen un grupo metilsulfonilo, un grupo ciclohexilsulfonilo, un grupo trifluorometilsulfonilo, un grupo 2,2,2-tricloroetilsulfonilo, un grupo pentafluoroetilsulfonilo, un grupo 3,3-dicloro-3-fluoropropilsulfonilo y un grupo 12-clorododecilsulfonilo. Entre estos, se prefieren los grupos alquilsulfonilo C1 a C4 opcionalmente halogenados.
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El grupo alquilsulfonilo C1 a C12 en el presente documento representa un grupo alquilsulfonilo lineal, ramificado o ciclico que tiene de 1 a 12 atomos de carbono, y los ejemplos del mismo incluyen un grupo metilsulfonilo, un grupo etilsulfonilo, un grupo propilsulfonilo, un grupo terc-butilsulfonilo, un grupo pentilsulfonilo, un grupo hexilsulfonilo, un grupo heptilsulfonilo, un grupo octilsulfonilo, un grupo nonilsulfonilo, un grupo decilsulfonilo, un grupo undecilsulfonilo, un grupo dodecilsulfonilo, un grupo isoamilsulfonilo, un grupo siamilsulfonilo, un grupo texilsulfonilo, un grupo ciclopropilsulfonilo, un grupo ciclohexilsulfonilo, un grupo ciclohexilmetilsulfonilo, un grupo norbornilsulfonilo y un grupo adamantilsulfonilo. Entre estos, se prefieren los grupos alquilsulfonilo C1 a C4.
El grupo alquilsulfonilo C1 a C4 opcionalmente halogenado en el presente documento representa un grupo en el que al menos un atomo de hidrogeno del grupo alquilsulfonilo C1 a C4 esta opcionalmente sustituido con un atomo de halogeno, y cuando esta sustituido con dos o mas atomos de halogeno, los atomos de halogeno pueden ser diferentes entre si. Los ejemplos del grupo alquilsulfonilo C1 a C4 opcionalmente halogenado incluyen un grupo metilsulfonilo, un grupo etilsulfonilo, un grupo ciclopropilsulfonilo, un grupo trifluorometilsulfonilo, un grupo 2,2,2- tricloroetilsulfonilo y un grupo pentafluoroetilsulfonilo. Entre estos, se prefieren un grupo metilsulfonilo, un grupo etilsulfonilo y un grupo trifluorometilsulfonilo.
El grupo alquilsulfonilo C1 a C4 en el presente documento representa un grupo alquilsulfonilo lineal, ramificado o ciclico que tiene de 1 a 4 atomos de carbono, y los ejemplos del mismo incluyen un grupo metilsulfonilo, un grupo etilsulfonilo, un grupo propilsulfonilo, un grupo ciclopropilsulfonilo y un grupo terc-butilsulfonilo.
El grupo alquilsulfonilo C6 a C24 opcionalmente sustituido con al menos un atomo o un grupo seleccionado entre Grupo A en el presente documento representa un grupo arilsulfonilo C6 a C24 en el que al menos un atomo de hidrogeno del grupo arilsulfonilo C6 a C24 esta opcionalmente sustituido con un atomo o un grupo seleccionado entre Grupo A, y cuando esta sustituido con dos o mas atomos o grupos, los atomos o grupos pueden ser diferentes entre si. Los ejemplos del grupo arilsulfonilo C6 a C24 opcionalmente sustituido incluyen un grupo fenilsulfonilo, un grupo tolilsulfonilo, un grupo naftilsulfonilo, un grupo mesitilsulfonilo, un grupo bifenilsulfonilo, un grupo antracenilsulfonilo, un grupo pirenilsulfonilo, un grupo terfenilsulfonilo, un grupo binaftilsulfonilo, un grupo cuaterfenilsulfonilo, un grupo 3',5'-difenilbifenilsulfonilo, un grupo nitrofenilsulfonilo, un grupo clorofenilsulfonilo, un grupo anisilsulfonilo, un grupo clorofluorofenilsulfonilo, un grupo dimetoxifenilsulfonilo, un grupo pentafluorofenilsulfonilo, un grupo trifluorometilfenilsulfonilo, un grupo trifluorometoxifenilsulfonilo y un grupo cloroterfenilsulfonilo. Entre estos, se prefieren los grupos arilsulfonilo C6 a C14 opcionalmente sustituidos y, particularmente, se prefiere un grupo fenilsulfonilo opcionalmente sustituido.
El grupo arilsulfonilo C6 a C24 en el presente documento representa un grupo arilsulfonilo monoclclico o policlclico que tiene de 6 a 24 atomos de carbono, y estos anillos pueden condensarse. Los ejemplos de los grupos arilsulfonilo C6 a C24 incluyen un grupo fenilsulfonilo, un grupo tolilsulfonilo, un grupo naftilsulfonilo, un grupo bifenilsulfonilo, un grupo antracenilsulfonilo, un grupo pirenilsulfonilo, un grupo terfenilsulfonilo, un grupo binaftilsulfonilo, un grupo cuaterfenilsulfonilo, un grupo 3',5'-difenilbifenilsulfonilo, un grupo indanilsulfonilo y un grupo di-terc-butilfenilsulfonilo. Entre estos, se prefieren los grupos arilsulfonilo C6 a C14.
El grupo arilsulfonilo C6 a C14 opcionalmente sustituido con al menos un atomo o un grupo seleccionado entre Grupo A en el presente documento representa un grupo arilsulfonilo C6 a C14 en el que al menos un atomo de hidrogeno del grupo arilsulfonilo C6 a C14 esta opcionalmente sustituido con un atomo o un grupo seleccionado entre Grupo A, y cuando esta sustituido con dos o mas atomos o grupos, los atomos o grupos pueden ser diferentes entre si. Los ejemplos del grupo arilsulfonilo C6 a C14 opcionalmente sustituido incluyen un grupo fenilsulfonilo, un grupo tolilsulfonilo, un grupo naftilsulfonilo, un grupo nitrofenilsulfonilo, un grupo clorofenilsulfonilo, un grupo anisilsulfonilo, un grupo clorofluorofenilsulfonilo, un grupo dimetoxifenilsulfonilo, un grupo pentafluorofenilsulfonilo, un grupo trifluorometilfenilsulfonilo y un grupo trifluorometoxifenilsulfonilo. Entre estos, se prefieren un grupo fenilsulfonilo y un grupo 4-tolilsulfonilo.
El grupo arilsulfonilo C6 a C14 en el presente documento representa un grupo arilsulfonilo monoclclico o policlclico que tiene de 6 a 14 atomos de carbono, y estos anillos pueden condensarse. Los ejemplos del grupo arilsulfonilo C6 a C14 incluyen un grupo fenilsulfonilo, un grupo tolilsulfonilo, un grupo naftilsulfonilo, un grupo bifenilsulfonilo, un grupo indanilsulfonilo y un grupo di-terc-butilfenilsulfonilo. Entre estos, se prefieren un grupo fenilsulfonilo y un grupo 4-tolilsulfonilo.
El grupo bencilo en el que al menos un atomo de hidrogeno en el anillo de benceno esta opcionalmente sustituido con un atomo o un grupo seleccionado entre Grupo B en el presente documento representa un grupo bencilo en el que al menos un atomo de hidrogeno en el anillo de benceno esta opcionalmente sustituido con un atomo o un grupo seleccionado entre Grupo B, y cuando esta sustituido con dos o mas atomos o grupos, los atomos o grupos pueden ser diferentes entre si. Los ejemplos del grupo bencilo opcionalmente sustituido incluyen un grupo bencilo, un grupo tolilmetilo (grupo metilbencilo), un grupo clorofenilmetilo (grupo clorobencilo), un grupo anisilmetilo (grupo metoxibencilo), un grupo dimetoxifenilmetilo (grupo dimetoxibencilo), un grupo nitrofenilmetilo (grupo nitrobencilo), un grupo trifluorometilfenilmetilo (grupo trifluorometilbencilo), un grupo ciclopropiloxifenilmetilo, un grupo (2,2- diclorociclopropiloxi)fenilmetilo y un grupo trifluorometoxifenilmetilo (grupo trifluorometoxibencilo). Entre estos, se prefieren un grupo bencilo, un grupo tolilmetilo, un grupo clorofenilmetilo y un grupo anisilmetilo y, particularmente,
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se prefieren un grupo bencilo y un grupo 4-anisilmetilo.
El grupo alcoxi C1 a C4 opcionalmente halogenado en el presente documento representa un grupo en el que al menos un atomo de hidrogeno de un grupo alcoxi lineal, ramificado o clclico que tiene de 1 a 4 atomos de carbono esta opcionalmente sustituido con un atomo de halogeno, y cuando esta sustituido con dos o mas atomos de halogeno, los atomos de halogeno pueden ser diferentes entre si. Los ejemplos del grupo alcoxi lineal, ramificado o clclico que tiene de 1 a 4 atomos de carbono incluyen un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo propiloxi, un grupo isopropiloxi, un grupo ciclopropiloxi, un grupo butoxi y un grupo terc-butoxi, y los ejemplos del grupo alcoxi C1 a C4 opcionalmente halogenado incluyen un grupo metoxi, un grupo 2,2,2-tricloroetoxi, un grupo trifluorometoxi, un grupo etoxi, un grupo propiloxi, un grupo isopropiloxi, un grupo 2,2-diclorociclopropiloxi, un grupo butoxi, un grupo terc- butoxi, un grupo pentafluoroetoxi y un grupo 3,3-dicloro-3-fluoropropiloxi.
Los ejemplos del agente de cloracion incluyen oxicloruro de fosforo, tricloruro de fosforo, pentacloruro de fosforo, cloruro de sulfurilo, cloruro de tionilo, fosgeno y las mezclas de los mismos y, entre estos, se prefiere el oxicloruro de fosforo.
La amina secundaria en el presente documento representa una amina de cadena secundaria y una amina clclica secundaria, y la amina de cadena secundaria incluye dimetilamina, dietilamina, diisopropilamina y similares, y la amina clclica secundaria incluye pirrolidina, piperidina, morfolina y azoles no sustituidos en el atomo de nitrogeno (por ejemplo, imidazol, 1,2,4-triazol). Entre estas, se prefieren las aminas clclicas secundarias y, particularmente, se prefieren la piperidina y la morfolina.
Los ejemplos de la realizacion del Compuesto [1] incluyen los siguientes compuestos: compuesto, en el que X e Y son cada uno un atomo de hidrogeno en la Formula [1].
Los ejemplos de la realizacion del Compuesto [2] incluyen los siguientes compuestos: compuesto, en el que X e Y son cada uno un atomo de hidrogeno en la Formula [2].
Los ejemplos de la realizacion del Compuesto [3] incluyen los siguientes compuestos: compuestos, en los que X e Y son cada uno un atomo de hidrogeno en la Formula [3];
compuestos, en los que Q es un grupo alquilsulfonilo C6 a C24 en el que al menos un atomo de hidrogeno esta opcionalmente sustituido con un atomo o un grupo seleccionado entre Grupo A, o un grupo bencilo en el que al menos un atomo de hidrogeno en el anillo de benceno esta opcionalmente sustituido con un atomo o un grupo seleccionado entre Grupo B, en la Formula [3];
compuestos, en los que Q es un grupo arilsulfonilo C6 a C24 o un grupo bencilo en la Formula [3];
compuestos, en los que Q es un grupo arilsulfonilo C6 a C14 o un grupo bencilo en la Formula [3];
compuestos, en los que Q es un grupo 4-tolilsulfonilo, un grupo fenilsulfonilo o un grupo bencilo en la Formula [3];
compuestos, en los que Q es un grupo 4-tolilsulfonilo o un grupo fenilsulfonilo en la Formula [3];
compuestos, en los que Q es un grupo 4-tolilsulfonilo en la Formula [3];
compuestos, en los que Q es un grupo fenilsulfonilo en la Formula [3];
compuestos, en los que Q es un grupo bencilo en la Formula [3];
compuestos, en los que X e Y son cada uno un atomo de hidrogeno, y Q es un grupo arilsulfonilo C6 a C24 en el que al menos un atomo de hidrogeno esta opcionalmente sustituido con un atomo o un grupo seleccionado entre Grupo A, o un grupo bencilo en el que al menos un atomo de hidrogeno en el anillo de benceno esta opcionalmente sustituido con un atomo o un grupo seleccionado entre Grupo B, en la Formula [3];
compuestos, en los que X e Y son cada uno un atomo de hidrogeno, y Q es un grupo arilsulfonilo C6 a C24 o un grupo bencilo, en la Formula [3];
compuestos, en los que X e Y son cada uno un atomo de hidrogeno, y Q es un grupo arilsulfonilo C6 a C14 o un grupo bencilo, en la Formula [3];
compuestos, en los que X e Y son cada uno un atomo de hidrogeno, y Q es un grupo 4-tolilsulfonilo, un grupo fenilsulfonilo o un grupo bencilo, en la Formula [3];
compuestos, en los que X e Y son cada uno un atomo de hidrogeno, y Q es un grupo 4-tolilsulfonilo o un grupo fenilsulfonilo, en la Formula [3];
compuesto, en el que X e Y son cada uno un atomo de hidrogeno, y Q es un grupo fenilsulfonilo, en la Formula [3];
compuesto, en el que X e Y son cada uno un atomo de hidrogeno, y Q es un grupo 4-tolilsulfonilo, en la Formula [3];
compuesto, en el que X e Y son cada uno un atomo de hidrogeno, y Q es un grupo bencilo, en la Formula [3];
compuesto, en el que X es un atomo de fluor, Y es un atomo de hidrogeno y Q es un grupo fenilsulfonilo, en la
Formula [3];
compuesto, en el que X es un atomo de fluor, Y es un atomo de hidrogeno y Q es un grupo 4-tolilsulfonilo, en la Formula [3];
compuesto, en el que X es un atomo de fluor, Y es un atomo de hidrogeno y Q es un grupo bencilo, en la Formula [3];
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compuesto, en el que X es un atomo de fluor, Y es un atomo de cloro y Q es un grupo 4-tolilsulfonilo, en la Formula [3];
compuesto, en el que X es un atomo de hidrogeno, Y es un atomo de cloro y Q es un grupo bencilo, en la Formula [3].
Los ejemplos de la realization del Compuesto [4] incluyen los siguientes compuestos: compuestos, en los que Y es un atomo de hidrogeno en la Formula [4];
compuestos, en los que R1 es un grupo alquilo C1 a C12 en el que al menos un atomo de hidrogeno esta
opcionalmente sustituido con un atomo de halogeno, o un grupo arilo C6 a C24 en el que al menos un atomo de
hidrogeno esta opcionalmente sustituido con un atomo o un grupo seleccionado entre Grupo A, en la Formula [4]; compuestos, en los que R1 es un grupo alquilo C1 a C12 o un grupo arilo C6 a C24 en la Formula [4]; compuestos, en los que R1 es un grupo alquilo C1 a C6 en el que al menos un atomo de hidrogeno esta
opcionalmente sustituido con un atomo de halogeno, o un grupo arilo C6 a C14 en el que al menos un atomo de
hidrogeno esta opcionalmente sustituido con un atomo o un grupo seleccionado entre Grupo A, en la Formula [4]; compuestos, en los que R1 es un grupo alquilo C1 a C6 o un grupo arilo C6 a C14 en la Formula [4];
compuestos, en los que R1 es un grupo metilo, un grupo fenilo o un grupo 4-tolilo en la Formula [4];
compuestos, en los que R1 es un grupo metilo en la Formula [4]; compuestos, en los que Q es un grupo 4-tolilsulfonilo en la Formula [4]; compuestos, en los que R1 es un grupo metilo y Q es un grupo fenilsulfonilo, en la Formula [4];
compuestos, en los que R1 es un grupo metilo y Q es un grupo 4-tolilsulfonilo, en la Formula [4];
compuestos, en los que Y es un atomo de hidrogeno, Q es un grupo arilsulfonilo C6 a C24 en el que al menos un atomo de hidrogeno esta opcionalmente sustituido con un atomo o un grupo seleccionado entre Grupo A, o un grupo bencilo en el que al menos un atomo de hidrogeno en el anillo de benceno esta opcionalmente sustituido con un atomo o un grupo seleccionado entre Grupo B, y R1 es un grupo alquilo C1 a C6 opcionalmente halogenado, o un grupo arilo C6 a C24 en el que al menos un atomo de hidrogeno esta opcionalmente sustituido con un atomo o un grupo seleccionado entre Grupo A, en la Formula [4];
compuestos, en los que Y es un atomo de hidrogeno, Q es un grupo arilsulfonilo C6 a C24 o un grupo bencilo y R1 es un grupo alquilo C1 a C6 o un grupo arilo C6 a C24, en la Formula [4];
compuestos, en los que Y es un atomo de hidrogeno, Q es un grupo arilsulfonilo C6 a C14 o un grupo bencilo y R1 es un grupo alquilo C1 a C6 o un grupo arilo C6 a C14, en la Formula [4];
compuestos, en los que Y es un atomo de hidrogeno, Q es un grupo 4-tolilsulfonilo o un grupo bencilo y R1 es un grupo metilo, un grupo fenilo o un grupo 4-tolilo, en la Formula [4];
compuestos, en los que Y es un atomo de hidrogeno, Q es un grupo arilsulfonilo C6 a C24 en el que al menos un atomo de hidrogeno esta opcionalmente sustituido con un atomo o un grupo seleccionado entre Grupo A y R1 es un grupo alquilo C1 a C6 opcionalmente halogenado, en la Formula [4];
compuestos, en los que Y es un atomo de hidrogeno, Q es un grupo arilsulfonilo C6 a C24 y R1 es un grupo alquilo C1 a C6, en la Formula [4];
compuestos, en los que Y es un atomo de hidrogeno, Q es un grupo arilsulfonilo C6 a C14 y R1 es un grupo alquilo C1 a C6, en la Formula [4];
compuesto, en el que Y es un atomo de hidrogeno, Q es un grupo 4-tolilsulfonilo y R1 es un grupo metilo, en la Formula [4];
compuestos, en los que Y es un atomo de hidrogeno, Q es un grupo bencilo en el que al menos un atomo de hidrogeno en el anillo de benceno esta opcionalmente sustituido con un atomo o un grupo seleccionado entre Grupo B, y R1 es un grupo arilo C6 a C24 en el que al menos un atomo de hidrogeno esta opcionalmente sustituido con un atomo o un grupo seleccionado entre Grupo A, en la Formula [41;
compuestos, en los que Y es un atomo de hidrogeno, Q es un grupo bencilo y R1 es un grupo arilo C6 a C24, en la Formula [4];
compuestos, en los que Y es un atomo de hidrogeno, Q es un grupo bencilo y R1 es un grupo arilo C6 a C14, en la Formula [4];
compuestos, en los que Y es un atomo de hidrogeno, Q es un grupo bencilo y R1 es un grupo fenilo o un grupo 4- tolilo, en la Formula [4];
compuestos, en los que R1 es un grupo fenilo en la Formula [4];
compuestos, en los que R1 es un grupo fenilo y Q es un grupo 4-tolilsulfonilo, en la Formula [4];
compuestos, en los que R1 es un grupo fenilo o un grupo 4-tolilo y Q es un grupo bencilo, en la Formula [4];
compuestos, en los que R1 es un grupo fenilo y Q es un grupo bencilo, en la Formula [4];
compuestos, en los que Y es un atomo de hidrogeno y Q es un grupo bencilo, en la Formula [4];
compuesto, en el que Y es un atomo de hidrogeno, Q es un grupo 4-tolilsulfonilo y R1 es un grupo fenilo, en la
Formula [4];
compuesto, en el que R1 es un grupo metilo, Y es un atomo de cloro y Q es un grupo 4-tolilsulfonilo, en la Formula [4];
compuesto, en el que R1 es un grupo metilo, Y es un atomo de hidrogeno y Q es un grupo bencilo, en la Formula [4]; 1
compuesto, en el que R es un grupo metilo, Y es un atomo de hidrogeno y Q es un grupo fenilsulfonilo, en la Formula [4]; compuesto, en el que R1 es un grupo metilo, Y es un atomo de hidrogeno y Q es un grupo 4- tolilsulfonilo, en la Formula [4]; compuesto, en el que R1 es un grupo fenilo, Y es un atomo de cloro y Q es un grupo 4-tolilsulfonilo, en la Formula [4];
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compuesto, en el que R1 es un grupo fenilo, Y es un atomo de hidrogeno y Q es un grupo bencilo, en la Formula [4]; 1
compuesto, en el que R es un grupo fenilo, Y es un atomo de hidrogeno y Q es un grupo fenilsulfonilo, en la Formula [4];
compuesto, en el que R1 es un grupo fenilo, Y es un atomo de hidrogeno y Q es un grupo 4-tolilsulfonilo, en la Formula [4];
Los ejemplos de la realization del Compuesto [5] incluyen los siguientes compuestos:
compuestos, en los que X es un atomo de hidrogeno en la Formula [5].
A continuation, se describira cada etapa del metodo de la presente invention. En la formula, los slmbolos tienen los mismos significados que se han descrito anteriormente.
(Metodo de production 1)
A continuacion, se describira la etapa para producir un Compuesto [3].
El Compuesto [3] puede producirse mediante la reaccion de un Compuesto [4] con un Compuesto [5]
en la que los slmbolos tienen los mismos significados que se han descrito anteriormente.
La reaction normalmente se lleva a cabo en un disolvente. Los ejemplos del disolvente incluyen hidrocarburos, tales como tolueno y xileno, eteres, tales como tetrahidrofurano, ciclopentil metil eter y etilenglicol dimetil eter, y mezclas de los mismos.
La temperatura de reaccion esta normalmente en el intervalo de -20 a 30 °C, y mas preferentemente en el intervalo de 0 a 5 °C. El tiempo de reaccion esta normalmente en el intervalo de 1 a 100 horas.
La cantidad del Compuesto [5] usada en la reaccion es una proportion de normalmente 1 a 10 moles y preferentemente de 1 a 1,2 moles, basada en 1 mol del Compuesto [4].
Despues de la finalization de la reaccion, por ejemplo, la mezcla de reaccion se mezcla con acido clorhldrico o acido sulfurico, y despues el precipitado se recoge mediante filtration, o se extrae con un disolvente organico, y la capa organica resultante se somete a operaciones, tales como secado y concentration, mediante las que puede aislarse el Compuesto [3]. El Compuesto [3] aislado tambien puede purificarse adicionalmente mediante cromatografla en columna, recristalizacion o similares.
(Metodo de produccion 2)
A continuacion, se describira la etapa para producir un Compuesto [2] a partir de un Compuesto [3].
El Compuesto [2] puede producirse mediante la desproteccion del Compuesto [3]
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en la que los slmboios tienen los mismos significados que se han descrito anteriormente.
El Compuesto [2] puede producirse mediante la desproteccion del Compuesto [3], segun un metodo conocido, por ejemplo, el metodo descrito en Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry 4th. WILEY INTERSCIENCE, y el Journal of Heterocyclic chemistry. 2003, 203, y similares.
(Metodo de produccion 3)
A continuacion, se describira la etapa para producir un Compuesto [1] a partir de un Compuesto [2].
El Compuesto [1] puede producirse mediante la reaccion del Compuesto [2] con un agente de cloracion
en la que los slmbolos tienen los mismos significados que se han descrito anteriormente.
La reaccion puede llevarse a cabo segun el metodo descrito en el documento US 7.569.518. (Metodo de produccion 4)
A continuacion, se describira la etapa para producir un Compuesto [3A] a partir de un Compuesto [4A].
El Compuesto [3A] puede producirse mediante la reaccion del Compuesto [4A] con un Compuesto [5]
en la que los slmbolos tienen los mismos significados que se han descrito anteriormente.
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El Compuesto [3A] puede producirse, segun el Metodo de produccion 1, mediante el reemplazo del Compuesto [4] por el Compuesto [4A].
(Metodo de produccion 5)
A continuacion, se describira la etapa para producir un Compuesto [1] a partir de un Compuesto [3A].
El Compuesto [1] puede producirse mediante la mezcla del Compuesto [3A] con una amina secundaria para permitir una desproteccion de Q1 y despues la adicion de un agente de cloracion al producto resultante
en la que los slmbolos tienen los mismos significados que se han descrito anteriormente.
La reaccion normalmente se lleva a cabo en un disolvente. Los ejemplos del disolvente incluyen hidrocarburos, tales como tolueno y xileno, hidrocarburos halogenados, tales como clorobenceno, eteres, tales como tetrahidrofurano, ciclopentil metil eter y etilenglicol dimetil eter, y mezclas de los mismos.
La temperatura de reaccion esta normalmente en el intervalo de 20 a 150 °C, y el tiempo de reaccion esta normalmente en el intervalo de 1 a 100 horas.
Los ejemplos de la amina secundaria incluyen aminas de cadena, tales como dimetilamina, dietilamina y diisopropilamina, y aminas clclicas, tales como pirrolidina, piperidina, morfolina, imidazol y 1,2,4-triazol, y entre estas, se prefieren las aminas clclicas y, particularmente, se prefieren la piperidina y la morfolina.
La cantidad de uso de la amina secundaria es una proporcion de 1 a 2 moles y preferentemente de 1 a 1,2 moles, basada en 1 mol del Compuesto [3A].
Los ejemplos del agente de cloracion incluyen oxicloruro de fosforo, tricloruro de fosforo, pentacloruro de fosforo, fosgeno y las mezclas de los mismos, y se prefiere el oxicloruro de fosforo.
La cantidad de uso del agente de cloracion es una proporcion de 1 a 10 mol, preferentemente de 1 a 3 moles, y mas preferentemente de 1 a 1,1 moles, basada en 1 mol del Compuesto [3A].
Despues de la finalizacion de la reaccion, por ejemplo, la mezcla de reaccion se mezcla con agua o una solucion acuosa basica, tal como una solucion acuosa de hidroxido de sodio, y despues el precipitado se recoge mediante filtracion, o se extrae con un disolvente organico, y la capa organica resultante se somete a operaciones, tales como secado y concentracion, mediante las que puede aislarse el Compuesto [1]. El Compuesto [1] aislado tambien puede purificarse adicionalmente mediante cromatografla en columna, recristalizacion o similares.
(Metodo de produccion de referencia 1)
A continuacion, se describira la etapa para producir un Compuesto [4].
El Compuesto [4] puede producirse mediante la proteccion de un atomo de nitrogeno de un compuesto representado por la Formula [6]:
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R1O2S- representa
en la que Y y R1 tienen los mismos significados que se han descrito anteriormente, (de aqul en adelante en el presente documento descrito como Compuesto [6])
en la que los slmbolos tienen los mismos significados que se han descrito anteriormente.
Cuando se produce un compuesto, en el que Q es Q1 en el Compuesto [4] (es decir, Compuesto [4A]), puede producirse un Compuesto [4A] mediante la reaccion de un compuesto representado por la Formula [7]:
Q1-Cl [7]
en la que los slmbolos tienen los mismos significados que se han descrito anteriormente, (de aqul en adelante en el presente documento descrito como Compuesto [7]) con el Compuesto [6].
Los ejemplos del Compuesto [7] incluyen cloruro de metilsulfonilo, cloruro de etilsulfonilo, cloruro de propilsulfonilo, cloruro de terc-butilsulfonilo, cloruro de pentilsulfonilo, cloruro de hexilsulfonilo, cloruro de heptilsulfonilo, cloruro de octilsulfonilo, cloruro de nonilsulfonilo, cloruro de decilsulfonilo, cloruro de undecilsulfonilo, cloruro de dodecisulfonilo, cloruro de isoamilsulfonilo, cloruro de texilsulfonilo, cloruro de ciclopropilsulfonilo, cloruro de ciclohexilsulfonilo, cloruro de ciclohexilmetilsulfonilo, cloruro de norbornilsulfonilo, cloruro de adamantilsulfonilo, cloruro de tosilo, cloruro de fenilsulfonilo, cloruro de naftilsulfonilo, cloruro de mesitilsulfonilo, cloruro de bifenilsulfonilo, cloruro de antracenilsulfonilo, cloruro de pirenilsulfonilo, cloruro de terfenilsulfonilo, cloruro de binaftilsulfonilo, cloruro de cuaterfenilsulfonilo, cloruro de 3',5'-difenilbifenilsulfonilo, cloruro de nitrofenilsulfonilo, cloruro de clorofenilsulfonilo, cloruro de anisilsulfonilo, cloruro de clorofluorofenilsulfonilo, cloruro de dimetoxifenilsulfonilo y cloruro de pentafluorofenilsulfonilo.
La reaccion normalmente se lleva a cabo en un disolvente. Los ejemplos del disolvente incluyen eteres, tales como tetrahidrofurano, ciclopentil metil eter y etilenglicol dimetil eter, hidrocarburos, tales como tolueno y xileno, hidrocarburos halogenados, tales como clorobenceno, disolventes polares aproticos, tales como dimetilformamida, N-metilpirrolidin-2-ona, acetato de etilo, acetato de butilo, acetonitrilo, acetona y 2-butanona, y mezclas de los mismos.
La reaccion normalmente se lleva a cabo en presencia de una base, por ejemplo, una base inorganica. Los ejemplos de la base incluyen hidruros de un metal alcalino, tales como hidruro de sodio, hidroxidos de un metal alcalino, tales como hidroxido de sodio e hidroxido de potasio, carbonatos de un metal alcalino, tales como carbonato de potasio y carbonato de sodio, sales organicas, tales como trietilamina, piridina, dimetilanilina y N,N-dimetilaminopiridina
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(DMAP), y mezclas de los mismos.
La temperatura de reaccion esta normalmente en el intervalo de -20 a 100 °C, y el tiempo de reaccion esta normalmente en el intervalo de 1 a 100 horas.
La cantidad de uso del Compuesto [7] es una proporcion de 1 a 2 moles y preferentemente de 1 a 1,2 moles en el aspecto de coste, basada en 1 mol del Compuesto [6].
La cantidad de uso de la base es una proporcion de 1 a 100 moles y preferentemente de 1 a 1,2 moles, basada en 1 mol del Compuesto [6].
Despues de la finalizacion de la reaccion, por ejemplo, la mezcla de reaccion se mezcla con agua o se mezcla con acido clorhldrico o acido sulfurico y se neutraliza, y despues se extrae con un disolvente organico, y la capa organica resultante se somete a operaciones, tales como secado y concentration, mediante las que puede aislarse el Compuesto [4]. El Compuesto [4] aislado tambien puede purificarse adicionalmente mediante cromatografla en columna, recristalizacion o similares.
Un compuesto, en el que Q es un grupo bencilo en el que al menos un atomo de hidrogeno en el anillo de benceno esta opcionalmente sustituido con un atomo o un grupo seleccionado entre Grupo B, en el Compuesto [4], puede producirse mediante la reaccion de un cloruro de bencilo, tal como cloruro de bencilo, cloruro de metilbencilo, cloruro de metoxibencilo, cloruro de dimetoxibencilo o cloruro de nitrobencilo, o un bromuro de bencilo, tal como bromuro de bencilo, bromuro de metilbencilo, bromuro de metoxibencilo, bromuro de dimetoxibencilo o bromuro de nitrobencilo, con el Compuesto [6].
La reaccion normalmente se lleva a cabo en un disolvente. Los ejemplos del disolvente incluyen hidrocarburos, tales como tolueno y xileno, hidrocarburos halogenados, tales como clorobenceno y cloroformo, eteres, tales como tetrahidrofurano, ciclopentil metil eter y etilenglicol dimetil eter, disolventes polares aproticos, tales como dimetilformamida, N-metilpirrolidin-2-ona, acetato de etilo, acetato de butilo, acetonitrilo, acetona y 2-butanona, alcoholes, tales como metanol, y mezclas de los mismos.
La reaccion normalmente se lleva a cabo en presencia de una base. Los ejemplos de la base incluyen hidruros de un metal alcalino, tales como hidruro de sodio, hidroxidos de un metal alcalino, tales como hidroxido de sodio e hidroxido de potasio, sales inorganicas, tales como carbonatos de un metal alcalino, tales como carbonato de potasio y carbonato de sodio, y sales organicas, tales como trietilamina, piridina y dimetilanilina.
La temperatura de reaccion esta normalmente en el intervalo de -20 °C al punto de ebullition del disolvente, y el tiempo de reaccion esta normalmente en el intervalo de 1 a 100 horas.
La cantidad de uso del cloruro de bencilo o bromuro de bencilo es una proporcion de 1 a 10 moles y preferentemente de 1 a 1,2 moles, basada en 1 mol del Compuesto [6].
La cantidad de uso de la base es una proporcion de 1 a 100 moles y preferentemente de 1 a 1,2 moles, basada en 1 mol del Compuesto [6].
Despues de la finalizacion de la reaccion, por ejemplo, la mezcla de reaccion se mezcla con agua o se mezcla con acido clorhldrico o acido sulfurico y se neutraliza, y despues se extrae con un disolvente organico, y la capa organica resultante se somete a operaciones, tales como secado y concentracion, mediante las que puede aislarse el Compuesto [6]. El Compuesto [6] aislado tambien puede purificarse adicionalmente mediante cromatografla en columna, recristalizacion o similares.
El Compuesto [6] puede producirse, segun un metodo conocido, por ejemplo, el metodo descrito en el documento US 2009/156608.
(Metodo de produccion de referencia 2)
A continuation, se describira la etapa para producir un Compuesto [5].
El Compuesto [5] puede producirse mediante un metodo conocido, por ejemplo, mediante la reaccion de un compuesto representado por la Formula [8] (de aqul en adelante en el presente documento descrito como Compuesto [8]) con magnesio (Mg) o cloruro de isopropil magnesio (i-PrMgCl)
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en la que i-Pr representa un grupo isopropilo y Z tiene el mismo significado que se ha descrito anteriormente.
El Compuesto [5] puede usarse para la siguiente etapa, sin aislarse ni purificarse.
La reaccion normalmente se lleva a cabo en un disolvente. Los ejemplos del disolvente incluyen eteres, tales como tetrahidrofurano, ciclopentil metil eter y etilenglicol dimetil eter, hidrocarburos, tales como tolueno y xileno, y mezclas de los mismos.
La temperatura de reaccion esta normalmente en el intervalo de -20 a 30 °C, y preferentemente de 0 a 5 °C y el tiempo de reaccion esta normalmente en el intervalo de 1 a 100 horas.
La cantidad de uso de Mg es una proporcion de 1 a 1,5 moles y preferentemente de 1 a 1,05 moles, basada en 1 mol del Compuesto [8].
Cuando se usa Mg en la reaccion, se anade preferentemente 1,2-dibromoetano o similares como iniciador de la reaccion, y la cantidad de uso del mismo es preferentemente una proporcion de 0,001 a 0,01 moles, basada en 1 mol del Compuesto [8].
Cuando se usa Mg en la reaccion, el disolvente es preferentemente eteres, tales como tetrahidrofurano.
La cantidad de uso del cloruro de isopropil magnesio usada esta normalmente en el intervalo de 1 a 1,5 moles y mas preferentemente en el intervalo de 1 a 1,05 moles, basada en 1 mol del Compuesto [8].
Ejemplos
A continuacion en el presente documento, la presente invencion se ilustrara adicionalmente con detalle mediante ejemplos.
Los slmbolos en el presente documento representan los siguientes significados.
Ms representa un grupo metano sulfonilo.
Ts representa un grupo 4-tolilsulfonilo.
Ph representa un grupo fenilo.
Bn representa un grupo bencilo.
MTBE representa un terc-butil metil eter.
THF representa tetrahidrofurano.
Ejemplo 1
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En una atmosfera de nitrogeno, se mezclaron 0,3 g de Mg y 15 ml de THF y se agitaron a 0 °C. A la mezcla se anadieron la cantidad total de solucion de 0,08 g de 1,2-dibromoetano en 0,5 ml de THF y 1,5 ml de solucion de 2,0 g de 1-bromo-2,6-difluorobenceno en 10,0 ml de THF (de aqul en adelante en el presente documento descrito como Compuesto (8-1)). Despues de 5 minutos, se anadieron adicionalmente 2,5 ml de la solucion del Compuesto (8-1). Despues de agitar la mezcla durante un momento, se anadio gota a gota la cantidad de residuo de la solucion del Compuesto (8-1), y la mezcla se agito a 0 °C durante 2 horas. Una solucion de bromuro de 2,6-difluorofenilmagnesio preparada anteriormente (de aqul en adelante en el presente documento descrito como Compuesto (5-1)) se transfirio a un embudo de goteo mantenido a 0 °C.
En otro recipiente de reaccion, se mezclaron 4,0 g de 4-metanosulfonil-6-metil-5-fenil-2-(4-tolilsulfonilo)-2H-piridazin- 3-ona (de aqul en adelante en el presente documento descrito como Compuesto (4-1)) y 10,0 ml de THF y se agitaron a 0 °C. Al mismo se anadio gota a gota una solucion del Compuesto (5-1) durante aproximadamente 15 minutos, y la mezcla se agito adicionalmente a 0 °C durante 6 horas. La mezcla de reaccion se volvio hasta temperatura ambiente, y despues se anadieron el 10 % de acido clorhldrico y hexano. La mezcla se agito intensamente y despues se filtro. La sustancia en el papel de filtro se lavo secuencialmente con agua, MTBE y hexano, y la sustancia en el papel de filtro se seco a presion reducida a 50 °C, hasta obtener 4,0 g (rendimiento del 92 %) de 4-(2,6-difluorofenil)-6-metil-5-fenil-2-(4-tolilsulfonil)-2H-piridazin-3-ona (de aqul en adelante en el presente documento descrito como Compuesto (3-1)) como solido de color blanco.
Compuesto (3-1)
RMN-1H (CDCl3, TMS) 5 (ppm): 8,12 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,36 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,29-7,24 (3H, m), 7,19-7,11 (1H, m), 7,07-7,03 (2H, m), 6,70 (2H, dd, J = 8,3, 7,3 Hz), 2,45 (3H, s), 2,23 (3H, s).
Ejemplo 2
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Experimento 1: una solucion de 105 mg del Compuesto (8-1) en 1,0 ml de THF se agito a 0 °C en una atmosfera de nitrogeno, se anadieron 0,3 ml de solucion de THF-cloruro de isopropilmagnesio 2 M, y la mezcla se agito a la misma temperatura durante 1 hora hasta preparar una solucion de cloruro de 2,6-difluorofenilmagnesio (de aqul en adelante en el presente documento descrito como Compuesto (5-2)), y despues se mantuvo la solucion a 0 °C.
Experimento 2: una solucion de 105 mg del Compuesto (8-1) en 1,0 ml de THF se agito a 0 °C en una atmosfera de nitrogeno, se anadieron 0,3 ml de solucion de THF-cloruro de isopropilmagnesio 2 M, y la mezcla se agito a la misma temperatura durante 1 hora hasta preparar una solucion del Compuesto (5-2), y despues se mantuvo la solucion a 0 °C.
En otro recipiente de reaccion, una mezcla de 200 mg de 6-metil-5-fenil-4-fenilsulfonil-2-(4-tolilsulfonil)-2H-piridazin- 3-ona (de aqul en adelante en el presente documento descrito como Compuesto (4-3)) y 1,0 ml de THF se agitaron a 0 °C en una atmosfera de nitrogeno, y se anadio la cantidad total de la solucion del Compuesto (5-2) preparada en el Experimento 1. La mezcla se agito a la misma temperatura durante 1,5 horas, despues se anadio la cantidad total de la solucion del Compuesto (5-2) preparada en el Experimento 2, y se agito la mezcla durante 1 hora mas. Se anadieron acido clorhldrico, MTBE y acetato de etilo a la mezcla, y se lavo la capa organica separada con salina saturada. La capa organica se seco sobre sulfato de sodio anhidro, y el rendimiento del Compuesto (3-1) obtenido mediante cuantificacion de LC-IS (patron interno) fue de aproximadamente el 100 %.
Ejemplo 3
Experimento 1: una solucion de 108 mg del Compuesto (8-1) en 1,0 ml de THF se agito a 0 °C en una atmosfera de nitrogeno, se anadieron 0,3 ml de solucion de THF-cloruro de isopropilmagnesio 2 M, y la mezcla se agito a la misma temperatura durante 1 hora hasta preparar una solucion del Compuesto (5-2), y despues se mantuvo la solucion a 0 °C.
Experimento 2: una solucion de 108 mg del Compuesto (8-1) en 1,0 ml de THF se agito a 0 °C en una atmosfera de nitrogeno, se anadieron 0,3 ml de solucion de THF-cloruro de isopropilmagnesio 2 M, y la mezcla se agito a la misma temperatura durante 1 hora hasta preparar una solucion del Compuesto (5-2), y despues se mantuvo la solucion a 0 °C.
En otro recipiente de reaccion, una mezcla de 200 mg de 2-bencil-6-metil-5-fenil-4-fenilsulfonil-2H-piridazin-3-ona (de aqul en adelante en el presente documento descrito como Compuesto (4-4)) y 1,0 ml de THF se agitaron a 0 °C en una atmosfera de nitrogeno, y se anadio la cantidad total de una solucion del Compuesto (5-2) preparada en el Experimento 1. La mezcla se agito a la misma temperatura durante 1,5 horas, y despues se anadio la cantidad total de la solucion del Compuesto (5-2) preparada en el Experimento 2, y se agito la mezcla durante 1 hora mas. Se anadieron acido clorhldrico y acetato de etilo a la mezcla, se extrajo la capa acuosa separada con acetato de etilo, y despues se mezclo la capa organica, y se lavo con salina saturada. La capa organica se seco sobre sulfato de sodio anhidro, y el rendimiento de 2-bencil-4-(2,6-difluorofenil)-6-metil-5-fenil-2H-piridazin-3-ona (de aqul en adelante en el presente documento descrito como Compuesto (3-2)) obtenido mediante cuantificacion de LC-IS fue del 96 %. Compuesto (3-2)
RMN-1H (CDCla, TMS) 5 (ppm): 7,55 (2H, d, J = 6,6 Hz), 7,39-7,31 (3H, m), 7,26-7,25 (3H, m), 7,16-7,14 (1H, m), 7,08-7,07 (2H, m), 6,73 (2H, dd, J = 8,3, 7,3 Hz), 5,39 (2H, s), 2,12 (3H, s).
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Ejemplo 4
Una solucion de 0,3 g del Compuesto (8-1) en 4,0 ml de THF se agito a 0 °C en una atmosfera de nitrogeno, y se anadieron 0,8 ml de solucion de THF-cloruro de isopropilmagnesio 2,0 M, y despues se agito la mezcla a la misma temperatura durante 1 hora. A continuacion, se anadieron 0,5 g de 2-bencil-4-metanosulfonil-6-metil-5-fenil-2H- piridazin-3-ona (de aqul en adelante en el presente documento descrito como Compuesto (4-2)), y se agito la mezcla durante 16 horas mas. A la mezcla se anadio acido clorhldrico 1 N, despues la mezcla se volvio hasta temperatura ambiente, y se anadieron 20 ml de acido clorhldrico 1 N y 30 ml de agua, y despues se extrajo la mezcla dos veces con 60 ml de acetato de etilo. Los extractos se mezclaron, y se concentraron a presion reducida, y despues el residuo se purifico mediante cromatografla en columna sobre gel de sllice (disolvente de elucion: hexano-acetato de etilo) hasta obtener 309 mg del Compuesto (3-2) (rendimiento del 60 %).
Ejemplo 5
Una mezcla de 235 mg del Compuesto (3-1), 56 mg de morfolina y 856 mg de tolueno se calentaron y agitaron a 50 °C durante 2,5 horas, a 80 °C durante 4 horas y a 100 °C durante 2,5 horas. La mezcla de reaccion se enfrio hasta temperatura ambiente, y despues se anadieron 1,0 ml de hexano, y la mezcla se filtro. El residuo se lavo con hexano, y despues se seco a presion reducida, hasta obtener 227 mg de un solido de color blanco. Basandose en RMN-1H, el rendimiento del Compuesto (2-1) fue del 74 %.
Ejemplo 6
Una mezcla de 136 mg de 4-(2,6-difluorofenil)-6-metil-5-fenil-2H-piridazin-3-ona (de aqul en adelante en el presente documento descrito como Compuesto (2-1)) y 865 mg de tolueno se calentaron y agitaron a 100 °C en una atmosfera de nitrogeno, y se anadieron 0,1 ml de oxicloruro de fosforo. La mezcla se calento y agito durante 4,5
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horas mas, y despues se enfrio hasta temperatura ambiente, se anadieron una solucion acuosa al 10 % de hidroxido de sodio y acetato de etilo a la mezcla. La capa acuosa separada se extrajo dos veces con acetato de etilo. La capa organica combinada se sometio a cuantificacion de LC-IS, y se encontro que el rendimiento del Compuesto (1-1) fue del 85 %.
Ejemplo 7
Una mezcla de 2,0 g del Compuesto (3-1), 399 mg de piperidina y 10,0 g de tolueno se calentaron y agitaron a 100 °C durante 5 horas en una atmosfera de nitrogeno, y despues se enfrio hasta temperatura ambiente. A la misma, se anadieron 0,4 ml de oxicloruro de fosforo, y la mezcla se calento y agito a 100 °C durante 9 horas. Se anadieron 0,1 ml de oxicloruro de fosforo a 100 °C a la mezcla, y se calento adicionalmente la mezcla y se agito a 100 °C durante 4 horas, despues se enfrio hasta temperatura ambiente, se anadieron 9,4 g de una solucion acuosa al 10 % de hidroxido de sodio para separar la mezcla. La capa acuosa se extrajo con tolueno, y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo. Las capas organicas se combinaron, y el rendimiento de 3-cloro-4-(2,6- difluorofenil)-6-metil-5-fenilpiridazina (de aqui en adelante en el presente documento descrito como Compuesto (11)) obtenido mediante cuantificacion de LC-IS fue del 80 %. La capa organica se seco sobre sulfato de sodio anhidro, y despues se concentro a presion reducida hasta obtener 2,5 g de producto en bruto. El producto en bruto se recristalizo a partir del metanol-MTBE hasta obtener 0,7 g de la materia objeto. Rendimiento: 51 %. Ademas, el filtrado se concentro a presion reducida hasta obtener 1,6 g de residuo (rendimiento del 29 % mediante cuantificacion de LC-IS).
Ejemplo 8
Una mezcla de 202 mg del Compuesto (3-1), 41 mg de morfolina y 1,0 g de tolueno se calentaron y agitaron a 100 °C durante 8 horas en una atmosfera de nitrogeno, y despues se anadieron 0,2 ml de una solucion de morfolina/tolueno al 3 %, y la mezcla se calento adicionalmente y agito a 100 °C durante 4,5 horas. La mezcla se enfrio hasta temperatura ambiente, y se anadieron 0,05 ml de oxicloruro de fosforo. Adicionalmente, la mezcla se calento y agito a 100 °C durante 7 horas, y despues se enfrio hasta temperatura ambiente. A la mezcla de reaccion se anadio acetonitrilo, y despues se sometio la mezcla de reaccion a cuantificacion de LC-IS. Se encontro que el rendimiento del Compuesto (1-1) fue del 80 %.
Ejemplo de referencia 1
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En una atmosfera de nitrogeno, se mezclaron 16 g de hidruro de sodio al 55 % y 870 g de THF en una atmosfera de nitrogeno y se agitaron. La mezcla se enfrio hasta 0 °C, se anadieron 87 g de 4-metanosulfonil-6-metil-5-fenil-2H- piridazin-3-ona (De aqul en adelante en el presente documento descrito como Compuesto (6-1)), seguido de 73 g de cloruro de tosilo, y despues se agito la mezcla a la misma temperatura durante 2 horas. A la mezcla de reaccion se anadieron 88 g de acido clorhldrico 1 N, y despues se concentro la mezcla a presion reducida. Al residuo se anadieron 2 kg de agua y 7 kg de acetato de etilo para separar la mezcla, y la capa organica se lavo con 1 kg de salina saturada. La capa organica se concentro a presion reducida, se anadieron 412 g de etanol a la misma, se agito la mezcla y despues se filtro, y despues se lavo la sustancia en el papel de filtro con 412 g de etanol. El residuo resultante se seco a presion reducida hasta obtener 131 g del Compuesto (4-1) (rendimiento del 95 %).
Compuesto (4-1)
RMN-1H (CDCl3, TMS) 5 (ppm): 8,11 (2H, d, J = 7,9Hz), 7,47-7,45 (3H, m), 7,40 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,16-7,14 (2H, m), 3,28 (3H, s), 2,48 (3H, s), 2,09 (3H, s).
Ejemplo de referenda 2
En una atmosfera de nitrogeno, se mezclaron y agitaron 18 g de hidruro de sodio al 55 % y 950 g de DMF (N,N- dimetilformamida). La mezcla se enfrio hasta 0 °C, se anadieron poco a poco 97 g del Compuesto (6-1), posteriormente, se anadieron gota a gota 72 g de bromuro de bencilo, y despues se agito la mezcla durante 2 horas. A la mezcla de reaccion se anadieron 73 g de acido clorhldrico 1 N, y 1,7 kg de acetato de etilo y 1,0 kg de agua se anadieron adicionalmente para separar la mezcla. La capa acuosa se extrajo dos veces con 1 l de acetato de etilo, y las capas organicas se mezclaron, se lavaron con 1 l de salina saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentraron a presion reducida. Al residuo concentrado se anadieron 524 g de etanol y 53 g de cloroformo, y la mezcla se calento hasta 80 °C, y despues se enfrio hasta temperatura ambiente. El solido precipitado se filtro, y la sustancia en el papel de filtro se lavo dos veces con 128 g de etanol, y despues la sustancia en el papel del filtro se seco a presion reducida hasta obtener 112 g del Compuesto (4-2) (rendimiento del 86 %). Compuesto (4-2)
RMN-1H (CDCla, TMS) 5 (ppm): 7,53 (2H, d, J = 7,1Hz), 7,46-7,44 (3H, m), 7,40-7,34 (3H, m), 7,17-7,14 (2H, m), 5,37 (2H, s), 3,33 (3H, s), 2,02 (3H, s).
Ejemplo de referenda 3
Una mezcla de 2,0 g de 6-metil-5-fenil-4-fenilsulfonil-2H-piridazin-3-ona (de aqul en adelante en el presente documento descrito como Compuesto (6-2)), 1,4 g de cloruro de tosilo, 1,1 g de carbonato de potasio y 10 g de acetonitrilo se calento y agito a 80 °C durante 4 horas en una atmosfera de nitrogeno, despues se enfrio hasta temperatura ambiente, y se anadieron agua y MTBE a la mezcla. La capa organica separada se lavo con salina saturada, se seco sobre sulfato de sodio anhidro, y despues se concentro a presion reducida hasta obtener 2,6 g del Compuesto (4-3). Rendimiento: 89 %.
Compuesto (4-3)
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RMN-1H (CDCI3, TMS) 5 (ppm): 8,03 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,89 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,59 (1H, t, J = 7,1 Hz), 7,53-7,49 (3H, m), 7,46 (2H, t, J = 7,6 Hz), 7,34 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,20-7,16 (2H, m), 2,46 (3H, s), 2,04 (3H, s).
Ejemplo de referencia 4
Una mezcla de 2,0 g del Compuesto (6-2), 1,0 g de carbonato de potasio, 10 g de metanol y 1,4 g de bromuro de bencilo se agito a temperatura ambiente durante 4,5 horas, y despues se anadieron MTBE, agua y acetato de etilo a la mezcla para separar una capa organica. La capa acuosa separada se extrajo con acetato de etilo. Las capas organicas se combinaron, se lavaron con salina saturada, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y despues se concentraron a presion reducida hasta obtener 2,9 g de producto en bruto. El producto en bruto se sometio a cromatografia en columna sobre gel de silice (disolvente de elucion: hexano-MTBE) hasta obtener 1,5 g del Compuesto (4-4) (rendimiento del 43 %).
Compuesto (4-4) RMN-1H (CDCh, TMS) 5 (ppm): 8,00-7,97 (2H, m), 7,60 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,52-7,47 (5H, m), 7,417,37 (2H, m), 7,32-7,27 (3H, m), 7,22 (2H, dd, J = 7,8, 1,5 Hz), 5,25 (2H, s), 1,97 (3H, s).
Ejemplo de referencia 5
A la mezcla de 190 ml de etanol, se anadieron 30,0 g de 2-metanosulfonilacetilhidrazida y 32,1 g de 1-fenilpropano- 1,2-diona, 23,7 g de acido acetico a temperatura ambiente en una atmosfera de nitrogeno. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 6 horas, y despues el solido precipitado se recogio mediante filtracion. El residuo filtrado se lavo con etanol, obteniendo de este modo 50,5 g (rendimiento del 90 %) de 1-metil-2-oxo-2- feniletilidenhidrazida de acido 2-metanosulfonilacetico (de aqui en adelante en el presente documento descrito como Compuesto (7-1)). Compuesto (7-1)
RMN-1H (CDCl3, TMS) 5 (ppm): 2,23 (3H, s), 3,11 (3H, s), 4,35 (2H, s), 7,46-7,50 (2H, m), 7,56-7,58 (1H, m), 7,947,61 (2H, m), 9,23 (1H, m).
Ejemplo de referencia 6
Una mezcla de 4,6 ml de tolueno 564 mg del Compuesto (7-1), 85 mg de piperidina se anadio a temperatura ambiente en una atmosfera de nitrogeno. La mezcla se agito a 110 °C durante 12 horas, y despues se enfrio. A la misma, se anadio acido clorhidrico diluido, y despues se extrajo la mezcla dos veces con acetato de etilo. Las capas organicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y despues se concentraron a presion reducida. El residuo resultante se sometio a cromatografia en columna sobre gel de silice (disolvente de elucion: hexano- acetato de etilo) hasta obtener 481 mg del Compuesto (6-1) (rendimiento del 91 %).
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Compuesto (6-1)
RMN-1H (CDCI3, TMS) 5 (ppm): 2,04 (3H, s), 3,36 (3H, s), 7,18-7,21 (2H, m), 7,46-7,52 (3H, m), 11,61 (1H, a). Ejemplo de referencia 7
Experimento 1: una mezcla de 321 mg de hidrazida de acido 2-feniIsuIfoniIacetico, 206 mg de 1-feniIpropano-1,2- diona, 186 mg de acido acetico y 1,0 g de metanoI se agito a temperatura ambiente durante 6 horas. Experimento 2: una mezcIa de 322 mg de hidrazida de acido 2-feniIsuIfoniIacetico, 201 mg de 1-feniIpropano-1,2-diona, 11 mg de acido acetico y 1,0 g de metanoI se agito a temperatura ambiente durante 6 horas.
Las mezcIas de reaccion deI Experimento 1 y deI Experimento 2 se combinaron, y eI acido acetico se retiro mediante azeotropo de toIueno (se IIevaron a cabo operaciones de adicion de toIueno y concentration de Ia mezcIa a presion reducida tres veces), y despues se concentro Ia mezcIa a presion reducida hasta obtener 0,95 g (pureza de LC deI 88 %) de 1-metiI-2-oxo-2-feniIetiIidenhidrazida de acido 2-feniIsuIfoniIacetico (de aqui en adeIante en eI presente documento descrito como Compuesto (7-2)). Rendimiento: 89 % incIuyendo pureza de LC como eI contenido. Compuesto (7-2)
RMN-1H (CDCI3TMS) 5: 8,95 (1H, s), 7,98 (2H, d, J = 7,6 Hz), 7,82 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,68-7,50 (2H, m), 7,51 (4H, td, J = 7,5, 3,7 Hz), 4,48 (2H, s), 2,14 (3H, s).
Ejemplo de referencia 8
Una mezcIa de 10 g deI Compuesto (7-2), 2,7 g de piperidina y 31 g de toIueno se agito a 90 °C durante 5 horas. La mezcIa se enfrio hasta 40 °C, se anadieron 20 mI de agua, y 20 mI de una soIucion acuosa aI 10 % de hidroxido de sodio, y 20 mI de toIueno para separar Ia mezcIa. La capa organica se extrajo con 20 mI de una soIucion acuosa aI 10 % de hidroxido de sodio, y Ia acuosa se combino, y despues se anadio acido cIorhidrico concentrado aI tiempo que se agitaba. EI soIido precipitado se recogio mediante fiItracion, y eI residuo se Iavo secuenciaImente con agua y hexano, y se seco a presion reducida hasta obtener 9,35 g deI Compuesto (6-2). Rendimiento: 98 %.
Compuesto (6-2)
RMN-1H (CDCI3TMS) 8: 10,62 (1H, s a), 8,01-7,98 (2H, m), 7,61 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,55-7,48 (5H, m), 7,24 (2H, dd, J = 7,8, 1,8 Hz), 1,99 (3H, s).
Ejemplo de referencia 9
EI Compuesto (1-1) (15 g) de soIucion de toIueno (35 g) se anadio a agua (48 g) y se caIento hasta 90 °C para retirar toIueno como mezcIa azeotropica de agua y toIueno. Despues de finaIizar Ia retirada de toIueno, Ia suspension se fiItro y eI residuo se Iavo con agua y se seco a 40 °C a presion reducida. EI ensayo de PXRD de Ios soIidos precipitados indico Ia Forma 1 en fase pura.
Ejemplo de referencia 10
EI Compuesto (1-1) (15 g) de soIucion de xiIeno (45 g) se caIento hasta 100 °C para formar una soIucion y se anadio Ientamente n-heptano (30 g) a Ia misma a 100 °C. La soIucion se enfrio hasta 5 °C y se agito durante una hora. La suspension se fiItro y Iavo con n-heptano en xiIeno (50 % en peso). EI precipitado se seco a 40 °C a presion
reducida. El ensayo de PXRD de los solidos precipitados indico la Forma 1 en fase pura.
Ejemplo de referenda 11
5 El Compuesto (1-1) se combino con 5 veces el peso de metanol y se mezclo a 63 °C durante 0,3 horas hasta formar una solucion. La solucion se enfrio hasta 10 °C y se agito durante 1,5 horas. La suspension se filtro y se lavo con metanol. Los precipitados se secaron a 50 °C. El ensayo de DSC/TG y PXRD de los solidos precipitados indicaron la Forma 1 en fase pura. Las Figuras 1 y 2 son graficos de los datos de las propiedades flsicas de la Forma 1. La siguiente tabla muestra la lista de picos del patron de PXRD de la Forma 1.
10
- Pos. [°2Th.]
- Intensidad relativa [%]
- 11,9
- 47
- 13,1
- 86
- 13,7
- 100
- 15,3
- 31
- 18,0
- 41
- 18,5
- 32
- 19,7
- 55
- 22,2
- 41
- 22,7
- 100
- 23,0
- 68
- 24,0
- 40
- 24,9
- 48
- 27,3
- 36
- 32,5
- 27
Ejemplo de referenda 12
El Compuesto (1-1) (76,2 mg) se combino con 2 ml de metanol en un vial de 12 ml y se mezclo a 25 °C durante 0,5 15 horas hasta formar una solucion. La solucion se filtro a traves de un filtro de PTFE de 0,2 pm en un vial de 12 ml limpio. El vial se coloco sin tapar en la parte superior de un bloque de metal a 50 °C, y el disolvente se dejo evaporar durante dos dlas. El ensayo de DSC/TGA y PXRD de los solidos precipitados indicaron la Forma 2 en fase pura. Las Figuras 3 y 4 son graficos de los datos de las propiedades flsicas de la Forma 2. La siguiente tabla muestra la lista de picos del patron de PXRD de la Forma 2.
20
- Pos. [°2Th.]
- Intensidad relativa [%]
- 12,3
- 37
- 14,7
- 10
- 17,9
- 100
- 22,1
- 16
- 27,0
- 41
Ejemplo de referenda 13
El Compuesto (1-1) (260,6 mg) se combino con 8 ml de metanol en un vial de 12 ml y se mezclo a 25 °C durante 0,5 25 horas hasta formar una solucion. La solucion se filtro a traves de un filtro de PTFE de 0,2 pm. Una porcion (~1 ml) de esta solucion se dejo evaporar en un vial de 12 ml tapado holgadamente durante tres dlas en la parte superior de un bloque de metal a 50 °C. El ensayo de PXRD y DSC de los solidos precipitados indico una forma nueva, denominada Forma 3. Las Figuras 5 y 6 son graficos de los datos de las propiedades flsicas de la Forma 3. La siguiente tabla muestra la lista de picos del patron de PXRD de la Forma 3.
5
10
15
20
25
- Pos. [°2Th.]
- Intensidad relativa [%]
- 10,5
- 100
- 21,1
- 16
- 31,8
- 15
- 31,9
- 6
La Figura 7 muestra que la Forma 1 a 3 son diferentes en el patron de PXRD, respectivamente.
Instrumentos:
Difraccion de polvo de rayos X (PXRD). Los difractogramas de PXRD se obtuvieron usando el difractometro PANalytical X'Pert Pro que usa radiacion Cu Ka (45 kV/40 mA) filtrada con Ni y un detector RTMS (multibanda en tiempo real) X'celeratorTM y un tamano de paso de 0,02 ° 20.
Configuracion del lado de haces incidentes: rendija de divergencia fija (0,25 °), rendijas Soller de 0,04 rad, rendija antidispersiva (0,25 °) y mascara de haces de 10 mm. Configuracion del lado de haces difractados: rendija de divergencia fija (0,25 °) y rendija Soller de 0,04 rad. Las muestras se montaron planas sobre obleas de Si de fondo cero.
Calorimetrla diferencial de barrido (DSC). La DSC se llevo a cabo con un calorlmetro diferencial de barrido Q100 de TA Instruments equipado con un automuestreador y un sistema de enfriamiento refrigerado en una purga N2 de 40 ml/min. Los termogramas de DSC se obtuvieron a 15 °C/min en bandejas de Al engarzadas. Analisis termogravimetrico (TGA): los termogramas de TGA se obtuvieron con un analizador termogravimetrico Q500 de TA Instruments en una purga N2 de 40 ml/min a 15 °C/min en bandejas de Pt o Al.
Aplicabilidad industrial
El compuesto de piridazina representado por la Formula [1] util como principio activo de un agente de control de enfermedades de plantas puede producirse segun el metodo de la presente invencion.
Claims (5)
- 5101520253035REIVINDICACIONES1. Un metodo para producir un Compuesto [1] representado por la Formula [1]
imagen1 en la queX representa un atomo de hidrogeno, un atomo de halogeno o un grupo metilo, eY representa un atomo de hidrogeno, un atomo de halogeno o un grupo metilo, proceso que comprende las etapas de:obtener un compuesto representado por la Formula [3]:imagen2 en la que Q representa un grupo alquilsulfonilo C1 a C12 opcionalmente halogenado, un grupo arilsulfonilo C6 a C24 opcionalmente sustituido con al menos un atomo o un grupo seleccionados entre Grupo A, o ungrupo bencilo en el que al menos un atomo de hidrogeno en el anillo de benceno esta opcionalmentesustituido con un atomo o un grupo seleccionados entre Grupo B,X representa un atomo de hidrogeno, un atomo de halogeno o un grupo metilo, eY representa un atomo de hidrogeno, un atomo de halogeno o un grupo metilo,Grupo A: un grupo que consiste en grupos alcoxi C1 a C4 opcionalmente halogenados, atomos de halogeno o un grupo nitro,Grupo B: un grupo que consiste en grupos alquilo C1 a C4 opcionalmente halogenados, grupos alcoxi C1 a C4 opcionalmente halogenados, atomos de halogeno o un grupo nitro,mediante la reaccion de un compuesto representado por la Formula [4]:imagen3 en la que R1 representa un grupo alquilo C1 a C12 opcionalmente halogenado, o representa un grupo arilo C6 a C24 opcionalmente sustituido con al menos un atomo o un grupo seleccionado entre Grupo A, y Q e Y y Grupo A y Grupo B tienen los mismos significados que se han descrito anteriormente,con un compuesto representado por la Formula [5]:51015202530imagen4 en la que X tiene el mismo significado que se ha descrito anteriormente y Z representa un atomo de cloro o un atomo de bromo; obtener un compuesto representado por la Formula [2]:imagen5 en la que X e Y tienen los mismos significados que se han descrito anteriormente, mediante la desproteccion del Compuesto [3]; y obtener un compuesto representado por la Formula [1] mediante la reaccion del Compuesto [2] con un agente de cloracion. - 2. Un metodo para producir un Compuesto [1] representado por la Formula [1]
imagen6 en la queX representa un atomo de hidrogeno, un atomo de halogeno o un grupo metilo, e Y representa un atomo de hidrogeno, un atomo de halogeno o un grupo metilo, proceso que comprende las etapas de:obtener un compuesto representado por la Formula [3A]:imagen7 en la que X e Y tienen los mismos significados que se han descrito anteriormente, yQ1 representa un grupo alquilsulfonilo C1 a C12 opcionalmente halogenado, o representa un grupo arilsulfonilo C6 a C24 opcionalmente sustituido con al menos un atomo o un grupo seleccionado entre Grupo A,Grupo A: un grupo que consiste en grupos alcoxi C1 a C4 opcionalmente halogenados, atomos de halogeno o un grupo nitro,mediante la reaccion de un compuesto representado por la Formula [4A]:imagen8 en la que R1, Y y Q1 tienen los mismos significados que se han descrito anteriormente, con un compuesto representado por la Formula [5]:5imagen9 en la que X tiene el mismo significado que se ha descrito anteriormente y Z representa un atomo de cloro o un atomo de bromo; y10 obtener el Compuesto [1] mediante la mezcla del Compuesto representado por la Formula [3A] con una amina secundaria y despues la adicion de un agente de cloracion a la mezcla. - 3. Un compuesto representado por la Formula [3]:15en la que Q representa un grupo alquilsulfonilo C1 a C12 opcionalmente halogenado, un grupo arilsulfonilo C6 a C24 opcionalmente sustituido con al menos un atomo o un grupo seleccionado entre Grupo A, o un grupo bencilo en el que al menos un atomo de hidrogeno en el anillo de benceno esta opcionalmente sustituido con un atomo o 20 un grupo seleccionados entre Grupo B, X representa un atomo de hidrogeno, un atomo de halogeno o un grupo metilo, e Y representa un atomo de hidrogeno, un atomo de halogeno o un grupo metilo,Grupo A: un grupo que consiste en grupos alcoxi C1 a C4 opcionalmente halogenados, atomos de halogeno o un grupo nitro, Grupo B: un grupo que consiste en grupos alquilo C1 a C4 opcionalmente halogenados, grupos alcoxi C1 a C4 opcionalmente halogenados, atomos de halogeno y un grupo nitro.25Formula [3]:[3]IQ
- 4. Un metodo para producir un Compuesto [3] representado por la
imagen10 imagen11 30 en la que Q representa un grupo alquilsulfonilo C1 a C12 opcionalmente halogenado, un grupo arilsulfoniloC6 a C24 opcionalmente sustituido con al menos un atomo o un grupo seleccionado entre Grupo A, o un grupo bencilo en el que al menos un atomo de hidrogeno en el anillo de benceno esta opcionalmente sustituido con un atomo o un grupo seleccionados entre Grupo B, X representa un atomo de hidrogeno, un atomo de halogeno o un grupo metilo, e Y representa un atomo de hidrogeno, un atomo de halogeno o un 35 grupo metilo,Grupo A: un grupo que consiste en grupos alcoxi C1 a C4 opcionalmente halogenados, atomos de halogeno o un grupo nitro,Grupo B: un grupo que consiste en grupos alquilo C1 a C4 opcionalmente halogenados, grupos alcoxi C1 a C4 opcionalmente halogenados, atomos de halogeno o un grupo nitro,mediante la reaccion de un compuesto representado por la Formula [4]:imagen12 1015en la que R1 representa un grupo alquilo C1 a C12 opcionalmente halogenado, o representa un grupo arilo C6 a C24 opcionalmente sustituido con al menos un atomo o un grupo seleccionados entre Grupo A, y Q e Y tienen los mismos significados que se han descrito anteriormente,con un compuesto representado por la Formula [5]:imagen13 en la que X tiene el mismo significado que se ha descrito anteriormente, y Z representa un atomo de cloro o un atomo de bromo.20 - 5. Un compuesto representado por la Formula [4]:
imagen14 en la que R1 representa un grupo alquilo C1 a C12 opcionalmente halogenado o representa un grupo arilo C6 a C24 opcionalmente sustituido con al menos un atomo o un grupo seleccionado entre Grupo A, y 25 Q e Y tienen los mismos significados que se han descrito anteriormente,Grupo A: un grupo que consiste en grupos alcoxi C1 a C4 opcionalmente halogenados, atomos de halogeno y un grupo nitro.
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