CN104520275B - 用于制备整合酶抑制剂的方法和中间产物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了能够用于制备具有有效抑制性能的整合酶的4‑氧喹诺酮化合物的合成的方法以及合成的中间产物。

Description

用于制备整合酶抑制剂的方法和中间产物
相关申请的交叉引用
本申请要求2012年8月3日提交的美国临时申请No.61/679,475的优先权和权益，将该临时申请的公开内容以全部内容通过引用并入本文中。
背景技术
国际专利申请公开号WO 2004/046115提供了某种用作HIV整合酶抑制剂的4-氧喹诺酮化合物。据报道该化合物可用作抗HIV剂。
国际专利申请公开号WO2005/113508提供了这些4-氧喹诺酮化合物中的一个(即6-(3-氯-2-氟苄基)-1-[(S)-1-羟甲基-2-甲丙基]-7-甲氧基-4-氧-1,4-二氢喹诺酮-3-羧酸)的特定的具体晶型。据报道所述具体晶型相比该化合物的其他物理形态具有更好的物理和化学稳定性。
国际专利申请WO2009/036161和WO2008/033836描述了用于制备在WO2004/046115和WO2005/113508中报道的4-氧喹诺酮化合物的方法。
当前，需要改进的用于制备国际专利申请公开号WO2004/046115和WO2005/113508报道的4-氧喹诺酮化合物的方法。特别地，需要操作更简单或更实惠，或要求更少合成步骤，或提供更高产量，或避免使用有毒气体或贵试剂或其中的原始材料更容易使用或纯化的新的合成方法。
发明内容
本发明提供了用于制备在国际专利申请公开号WO2004/046115和WO2005/113508中报道的4-氧喹诺酮化合物的新的合成方法及合成的中间产物。其中，式13的化合物是这样一种喹诺酮化合物。特别地，所述新的合成方法和本发明所述的中间产物用于制备中间产物(如，通式化合物9)，所述中间产物用于制备式13的化合物。
因此，在一个实施方案中，本发明提供了一种化合物，所述化合物选自
在另一个实施方案中，本发明提供了如下化合物。
在另一个实施方案中，本发明提供了如下化合物。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种用于制备式13的化合物或其盐的方法,
其包括将式8的化合物转化成式13的化合物或其盐。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种用于制备式13的化合物或其盐的方法,
其包括将式4的化合物转化成式13的化合物或其盐。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种用于制备式13的化合物或其盐的方法,
其包括将式5的化合物转化成式13化合物或其盐。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种用于制备式13的化合物或其盐的方法,
其包括将式2的化合物转化成式13化合物或其盐，其中Ry是卤素。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种用于制备式9的化合物的方法,
其包括酰化式8的化合物以提供式9的化合物，其中R是(C1-C6)烷基。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种用于制备式8的化合物的方法,
其包括酰化式5的化合物以提供式8的化合物。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种用于制备式5的化合物的方法,
其包括将式4的化合物还原为式5的化合物。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种用于制备式5的化合物的方法,
其包括芳化式6的化合物以提供式5的化合物。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种用于制备式4的化合物的方法,
其包括将式2的化合物转化成式4的化合物，
其特征在于使式2的化合物与式3的化合物发生反应以提供式4的化合物，其中Ry是卤素。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种用于制备式4的化合物的方法,
其包括芳化式1的化合物或其盐以提供式4的化合物，
其特征在于将式1的化合物或者其盐与式3的化合物芳化以提供式4的化合物。
本发明还提供了本文公开的用于制备4-氧喹诺酮化合物的其他合成方法和合成的中间产物。
具体实施方式
除非另外说明，否则使用以下的定义。卤素，卤化物或者卤素指的是氟代，氯代，溴代或者碘代。烷基表示直链和支链基团，但是涉及个别基团如丙基时只包括直链基团，如具体指的是异丙基的支链同分异构体。
本领域技术人员将理解的是，具有手性中心的化合物可以以光学活性和消旋体存在和分离。某些化合物可以呈现出多态性。将理解的是，本发明包含用于制备本文中所述化合物的任何外消旋的，有光学活性的，多晶型的，互变异构的，或者立体异构型的或者它们的混合物的方法，而且如何制备光学活性形式在本领域是众所周知的(例如，通过再结晶技术来分辨消旋体，通过从光学活性的起始材料合成，通过手性合成，或者通过使用手性固定相法来进行色谱分离)。
同样可以理解的是，在此描述的化合物可以或不可以呈现出绝对的立体化学性。如果化合物用立体化学键(例如：实线，楔形实线或者虚线或者楔形虚线的键)来描绘，这指的是显示了具体的立体异构体(例如，非对映异构体或者对映异构体)。因此，在一个实施方案中，本文中所述的化合物的立体异构体是指富集了大约大于99％的那种立体异构体。在另一个实施方案中，本文中所述的化合物的立体异构体是指富集了大约大于98％的那种立体异构体。在另一个实施方案中，本文中所述的化合物的立体异构体是指富集了大约大于95％的那种立体异构体。在另一个实施方案中，本文中所述的化合物的立体异构体是指富集了大约大于90％的那种立体异构体。在另一个实施方案中，本文中所述的化合物的立体异构体是指富集了大约大于80％的那种立体异构体。在另一个实施方案中，本文中所述的化合物的立体异构体是指富集了大约大于70％的那种立体异构体。在另一个实施方案中，本文中所述的化合物的立体异构体是指富集了大约大于60％的那种立体异构体。在另一个实施方案中，本文中所述的化合物的立体异构体是指富集了大约大于50％的那种立体异构体。
在一些情况中，本文中所述的化合物是足够的碱性或者酸性以形成稳定的酸或者碱的盐，本发明还提供了这样化合物的盐。这样的盐可以用作中间产物，如用于纯化这样化合物。使用的盐的实例包括与酸形成的有机酸添加盐。例如，甲苯磺酸盐，甲磺酸盐，醋酸盐，柠檬酸盐，丙二酸盐，酒石酸盐，琥珀酸盐，苯甲酸盐，抗坏血酸盐，α-酮戊二酸和α-甘油磷酸盐。还有可以形成合适的无机盐，包括盐酸盐，硫酸盐，硝酸盐，碳酸氢盐和碳酸盐。
可以使用本领域已知的标准程序获得盐。例如，将足够的碱性物质(比如胺)与提供一个阴离子的合适的酸充分地反应。例如：也可以制备羧酸的碱金属(例如，钠、钾或者锂)或者碱土金属盐(例如，钙或者镁)。
列在如下的自由基、取代基以及范围(ranges)中的的具体值和优选值仅仅是为了举例说明；它们并不排除其他限定值或用于所述基团和取代基的在限定范围内的其他数值。
特别地，(C1-C6)烷基可以是甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，戊基，3-戊基或者己基。
Ry的一个特定值是Cl。
R的一个特定值是乙基。
R的一个特定值是甲基或者乙基。
R的一个特定值是甲基。
Ra的一个特定值是甲基。
Rb的一个特定值是甲基。
方案1概括了本发明用于制备式9的化合物的通用方法。制备本文中所述的式9的化合物的方法相比文献中(国际专利申请公开号WO2014/046115和WO 2005/113508)所述的用于制备式9的化合物的方法要求更少的步骤，因此其比以前的方法取得了显著的进步。另外，在制备本文中所述的式9的化合物的方法中使用的起始物质具有操作简单且容易纯化的优点。
制备式4的化合物(方案2)。
国际公开WO 2004/031159描述了从2-氟-3-氯-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺和2,4-二甲氧苯基溴化镁制备式4的化合物。本发明包括一种改进的制备化合物4的方法，此方法优于WO 2004/031159(方案2)中的方法。当前方法的优点包括用较少的步骤将化合物1转化成化合物4，并且相比其更复杂的衍生物直接使用化合物1，化合物2(例如，化合物2a)和化合物3。例如，在WO 2004/031159中谈论的方法需要化合物3的有机金属中间产物(即，2,4-二甲氧苯基溴化镁)。这种有机金属衍生物可以有某种的性能。相反，本发明直接使用化合物3，还避免了制备金属有机试剂的额外的步骤。另外，该文献的方法需要使用化合物1或者化合物2的酰胺衍生物(即，2-氟-3-氯-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺)来制备化合物4。相反，本发明的方法直接使用化合物1和化合物2(例如，化合物2a)。
在一个实施方案中，本发明提供了一种将式1的化合物或其盐转化成式4的化合物的方法。在一个特定实施方案中，本文还提供了一种将式1的化合物或其盐转化成式4的化合物的方法，其中所述方法不使用有机金属试剂。在一方面，通过以下方法获得通式4的化合物：式1的化合物或者其盐与卤化剂反应以提供式2的化合物，然后在路易斯酸存在下，式2的化合物与式3的化合物接触以提供式4的化合物，其中，所述接触的步骤并不使用化合物3的有机金属中间产物。在另一个实施方案中，本发明提供了一种将式2的化合物转化成式4的化合物的方法，其中Ry是卤素。Ry的特定值是氯代(即，化合物2a)。在另一个实施方案中，本发明提供了一种将式1的化合物或者其盐转化成式4的化合物的方法。其中，a)将式1的化合物或其盐转化成式2的化合物；b)式2的化合物转化成式4的化合物。
通过各种各样的合适的卤化剂把羰基转化成酸性卤化物基团，能够将式1的化合物或者其盐转化成式2的化合物(包括式2a的化合物)。例如，可以通过多种有效的试剂将羰基转化成酸性氯化物基团，包括但不限于乙二酰氯/N,N-二甲基甲酰胺，亚硫酰氯/N,N-二甲基甲酰胺，二甲基一氯硅烷和五氯化磷，能够将式1的化合物或者其盐转化成式2a的化合物。合适的溶剂包括非质子有机溶剂，如卤化有机溶剂(例如：二氯甲烷，氯苯，1,2-二氯乙烷，氯仿或者其混合物)和芳香族溶剂(例如：甲苯)。该反应能够容易地在10℃到30℃进行。可以在没有分离式2的化合物的情况下将式2的化合物(例如，式2a化合物)转化成式4的化合物(例如，可以直接利用式2的化合物)。因此，作为包含溶剂和从其制备(如上所述)的试剂的溶液或者混合物的式2的化合物可以被转化成下文所描述的式4的化合物。式2的化合物还可以选择性地被分离和纯化，并且随后转化成下文所描述的式4的化合物。
可以通过如下方法将上文所述的式2的化合物(例如，式2a的化合物)转化成式4的化合物：通过添加式2的化合物(例如，作为具有从其制备的溶剂的溶液或者混合物)至式3的化合物的混合液(例如，悬浮液)或者溶液，和在溶液中的路易斯酸中。
可以先通过制备有机溶剂中的路易斯酸的混合物来制备制备式3的化合物和路易斯酸的混合液(例如，悬浮液)或者溶液。合适的路易斯酸包括但不限于氯化铝、无水氯化铁、氯化铟(III)、氯化锡(IV)、氯化铋、乙酰丙酮钴(III)、三氟甲磺酸镱、硫酸铁、二氯化二氧化钼(VI)、大孔树脂-15、三氟甲基磺酸铋(III)、三氟甲基磺酸锌、氯化锡(II)、氯化锌、三氟甲基磺酸钪、氧化锌、三氟甲基磺酸锡(II)、三氟甲碳酸铟(III)、三氟甲烷磺酸镓(III)和三氟甲磺酸铪。合适的溶剂包括有机溶剂，如芳香族溶剂(例如，甲苯)和卤化有机物溶剂(例如，二氯甲烷，氯苯，1,2-二氯乙烷，氯仿或者其混合物)。添加路易斯酸加到溶剂中可以在如0℃-30℃的不同温度下进行以提供混合液(例如，悬浮液)或者溶液。将溶剂中的路易斯酸的混合液(例如，悬浮液)或者溶液可选地冷却到大约0-5℃，并在这时加入式3的化合物。在本发明的特定实施方案中，在将式3的化合物添加至路易斯酸溶剂的过程中，所述温度维持在不高于28℃。在本发明的特定实施方案中，在加入式2的化合物之前，将所述温度调整到0-5℃。
将式2化合物(或者作为上述的溶液或者作为分离的化合物)加入到溶剂中的式3的化合物和路易斯酸的混合液(例如，悬浮液)或者溶液中。在本发明的特定实施方案中，式2的化合物与式3的化合物的反应温度不超过28℃。
还可以通过与式3的化合物化合并使用合适的脱水酰化试剂将式1的化合物或其盐转化成式4的化合物(方案3)。合适的脱水酰化试剂包括，例如五氧化二磷/HMDS、五氧化二磷/二氧化硅甲磺酸/五氧化二磷、三氟甲磺酸酐、多磷酸、三氟醋酐、三氟醋酐/铋(III)三氟甲磺酸酐或者三氟甲基磺酸钪、三氟醋酐/三氟化硼***或者四氢呋喃、三氟甲磺酸酐/三氟化硼***或者四氢呋喃、三氟醋酐/磷酸。合适的溶剂包括卤化有机物(例如，1,2-二氯乙烷，二氯甲烷)和硝基甲烷等非质子有机溶剂。所述化学反应适宜在温度大约0℃-50℃下进行。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种将式4的化合物转化成式13的化合物或者其盐的方法，所述方法包括：
a)将式4的化合物转化成式9的化合物，例如，通过方案4,6,7所概括的和本文中如下描述的步骤；和
b)将式9的化合物转化成式13的化合物或其盐，例如，通过方案8-12所概括的和本文如下描述的步骤。
制备式5的化合物(方案4)
在一个实施方案中，本发明提供了一种将式4的化合物还原成式5的化合物的方法(方案4)。可以通过多种不同的还原剂将式4的化合物还原成式5的化合物。合适的还原剂包括但不限于氯化铝/甲硼烷-叔丁胺络合物，氯化铝/氢化铝锂，三氟乙酸/四甲基二硅氧烷，甲磺酸/四甲基二硅氧烷，三氟乙酸/碘，磷酸/碘，醋酸/碘，醋酸-三氟乙酸/碘，四甲基二硅氧烷/氯化铝，三乙基硅烷/三氟乙酸，四甲基二硅氧烷/三氟乙酸/五氧化二磷，四甲基二硅氧烷/二氯化钛和碘化锌/氰基硼氢化钠。其他的合适的还原剂是三氟化硼(例如，三氟化硼醚化物)/硼氢化钠。本发明还包含任何合适的硼化剂，但不限于三氟化硼***，三氟化硼丁醚络合物，三氟二甲基硫醚，脱水三氟化硼，三氟化硼叔丁基甲基醚，三氟化硼乙酸，三氟化硼乙腈，三氟化硼磷酸，三氟化硼异佛尔酮二胺，三氟化硼甲醚，氧化铝上的三氟化鹏二醚合物和三氟化硼乙胺。合适的溶剂包括极性质子、非质子溶剂、卤化溶剂和芳香族溶剂(例如，甲苯，2-甲基四氢呋喃、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、乙醇、氯苯、二氯甲烷、乙醇和硝基甲烷)等有机溶剂。将理解的是某些溶剂对某些还原剂是更适合的。反应可以容易地在温度大约-20℃至30℃进行。可以方便地以分离形式或作为在合适的溶剂(例如，来自式5的化合物制备的溶剂)的溶液使用式5的化合物，用于如下方案6所描述的式5至8的转化。
还可以通过将式6的化合物转化成式5的化合物制备式5的化合物(方案5)。因此，在一个实施方案中，本法提供了一种将式6的化合物转化成式5的化合物的方法。通过以下步骤将式6的化合物转化成式5的化合物：首先，将式6的化合物转化成活化的化合物(例如，锌化合物)，如化合物7，然后将化合物7转化成式5的化合物。用于制备化合物7的合适的试剂包括锌化试剂，例如但不限于，Zn/TMSCl/1,2-二溴乙烷。用于将化合物7转化成化合物5的合适的试剂包括催化剂但不限于钯催化剂(例如，Pd2dba3)，和配体，例如但不局限于基于磷化氢的配体(例如，三苯基膦)。合适的溶剂包括有机溶剂，例如但不限于极性非质子型溶剂(例如，四氢呋喃)。所述化学反应适宜在温度大约0℃-65℃下进行。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种将式5的化合物转化成式13的化合物或者其盐的方法，所述方法包括：
a)将式5的化合物转化成式9的化合物，例如，通过方案6和方案7所概括的和本文如下描述的步骤；和
b)将式9的化合物转化成式13的化合物或者其盐，例如：通过方案8-12所概括的和本文如下描述的任意步骤。
制备式8的化合物(方案6)
在一个实施方案中，本发明提供了一种酰化式5的化合物以提供式8的化合物的方法。式5的化合物可以与具有多种不同路易斯酸的乙酰卤化物(例如，乙酰氯)酰化。合适的路易斯酸包括氯化铝、无水氯化铁、氯化铟(III)、氯化锡(IV)、氯化铋、乙酰丙酮钴(III)、三氟甲磺酸镱、硫酸铁(III)、二氯化二氧化钼(VI)、大孔树脂-15、三氟甲基磺酸铋(III)、三氟甲基磺酸锌、氯化锡(II)、氯化锌、三氟甲基磺酸钪、氧化锌、三氟甲基磺酸锡、三氟甲碳酸铟(III)、三氟甲烷磺酸镓(III)、三氟甲磺酸铪。合适的溶剂包括有机溶剂，如非质子有机溶剂，卤化溶剂和芳香族溶剂(例如，甲苯，2-甲基四氢呋喃，1,2-二氯乙烷，四氢呋喃，氯苯，二氯甲烷和硝基甲烷)等。所述化学反应适宜在温度大约-20℃至30℃下进行。
在另一个实施方案中，本发明进一步提供了一种将式8的化合物转化成式13化合物或者其盐的方法，所述方法包括：
a)将式8的化合物转化成式9的化合物，例如，通过方案7概括的和本文如下描述的步骤；和
b)将式9的化合物转化成式13的化合物或者其盐，例如，通过方案8-12所概括的和本文如下描述的任意步骤。
制备式9的化合物(方案7)
在一个实施方案中，本发明提供了一种酰化式8的化合物以提供式9的化合物的方法，其中R是(C1-C6)烷基(方案7)。R的特定值是乙基。R的另外一个特定值是甲基。可以通过多种不同的酰化剂和碱酰化式8的化合物。合适的酰化试剂包括烷基碳酸，如((C1-C6)烷基O)2(C＝O)(例如，碳酸二乙酯)。合适的碱包括有机和无机碱(例如，***，氢氧化钾，乙醇钠，甲氧基钠，叔戊醇钠，叔戊氧基钾，琥珀酸二(三甲基硅烷基)氨基化合物)。合适的溶剂包括有机溶剂，如非质子和质子以及芳香族溶剂(例如，甲基叔丁基醚、2-甲基四氢呋喃、甲苯/四氢呋喃、甲基叔丁基醚/四氢呋喃、正丁醇、二甲亚砜)。所述化学反应适宜在温度大约-10℃至50℃下进行。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种通过方案8-12所概括的和下述的任意步骤将式9的化合物(来自式8的化合物)转化成式13的化合物或者其盐的方法。
制备式13的化合物(方案8)
式9的化合物9可以转化成式13的化合物，其中Ra和Rb各自独立地是(C1-C6)烷基，并且R是(C1-C6)烷基，按照在国际专利申请WO2009/036161(8-26页)和国际专利申请WO2008/033836(9-34页)描述的程序进行。国际专利申请WO2009/036161(主要参考8-26页)和WO2008/033836(主要参考9-34页)的全部内容通过引用并入本申请中。方案8总体性地概括了这些步骤，并且方案9-12描述了各个的步骤。
制备式10的化合物(方案9)
式9的化合物或者其盐可以转化成式10的化合物，其中Ra和Rb各自独立地是(C1-C6)烷基并且R是(C1-C6)烷基。Ra的一个特定值是甲基。Rb的一个特定值是甲基。R的一个特定值是乙基，另外一个特定值是甲基。在一方面，Ra和Rb是甲基，R是乙基。通过用二甲基甲酰胺二烷基乙缩醛等甲酸盐供体处理，将式9的化合物转化成活化的亚烷基类似物，如式10的化合物。该反应可以在大约室温或者在升温下(例如，大约100±50℃)进行。可以通过加入酸性催化剂来加速反应，例如，烷酸，苯甲酸，磺酸或者矿物酸。也可以适当地使用500ppm到1％的醋酸。该反应过程可以通过任何合适的技术(例如，HPLC)来监控。式10的化合物可以被分离或者其直接被用于制备如下描述的式11的化合物。
制备式11的化合物(方案10)
化合物10可以与(S)-2-氨基-3-甲基-1-正丁醇(S-缬氨醇,大约1.1当量)化合以提供化合物11。该反应过程可以通过任何合适的技术(例如，HPLC)来监控。式11的化合物可以被分离或者其直接被用于制备如下描述的式12的化合物。
制备式12的化合物(方案11)
通过用硅烷化试剂(例如，N,O-二(三甲基硅烷基)乙酰胺，N,O-二(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺或者六甲基二硅氮烷)处理，环化式11的化合物，以提供式12的化合物。该反应可以在极性非质子溶剂中进行(例如，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮或者乙腈)。可以选择性地添加盐(例如，氯化钾，氯化锂，氯化钠或者氯化镁)以加速反应。如果有必要的话可以在升温的过程中(例如，大约100±20℃的温度下)获得最合适的反应温度。该反应过程可以通过任何合适的技术(例如，HPLC)来监控。在该过程中，可以用酸去水解任意的硅醚，所述硅醚在反应过程中由硅烷化试剂与化合物11的乙醇部分形成的。典型的酸包括无机酸，磺酸或者烷酸。其中一种可以使用的具体酸是含水的盐酸。在水解作用完成后，可以通过任何一种合适的方法分离化合物12(例如，通过色谱分析法或者结晶法)。在上述的转换过程中，硅烷化试剂瞬间保护乙醇，随后即被除去。这消除了单独保护和去保护步骤的需要，从而提高了转换效率。
制备式13的化合物(方案12)
通过用合适的碱(例如，氢氧化钾，氢氧化钠或者氢氧化锂)处理，将式12的化合物转变成式13的化合物。例如，可以适当地使用大约1.3当量的氢氧化钾。该反应可以在任何合适的溶剂中进行。例如，四氢呋喃，甲醇，乙醇或者异丙醇或者其的混合液。溶剂也可以包括水。可以适当地使用异丙醇和水的混合液。该反应过程可以通过任何合适的技术(例如，HPLC)来监控。最初形成的羧酸盐可以通过用酸处理中和(例如，盐酸或者醋酸)。例如，可以适当地使用1.5当量的醋酸。在中和反应中，可以使用通过任何合适的技术(例如，色谱分析法或者结晶法)来分离式13的化合物。
可以加入包含式13的化合物的晶种(seed crystal)来使式13的化合物结晶。国际专利申请公开号WO2005/113508提供了6-(3-氯-2-氟苯甲醇)-1-[(S)-1-羟甲基-2-甲基丙烷]-7-甲氧基-4-氧-1,4-二氢喹诺酮-3-羧基酸的某些晶型。国际专利申请公开号WO2005/113508的全部内容通过引用并入本申请中(详见该文献的12-62页)。在该文献中的的具体晶型被鉴别为晶型II和晶型III。晶型II具有X-射线粉末衍射图，其具有通过X-射线粉末衍射仪检测到的6.56,13.20,19.86,20.84,21.22,和25.22的衍射角2θ(°)的特征衍射峰。晶型III具有X射线粉末衍射图，其具有通过X-射线粉末衍射仪检测到的8.54,14.02,15.68,17.06,17.24,24.16,和25.74的衍射角2θ(°)的特征衍射峰。国际专利申请公布号WO2005/113508也描述了如何制备6-(3-氯-2-氟苯甲醇)-1-[(S)-1-羟甲基-2-甲丙基]-7-甲氧基-4-氧-1,4-二氢喹诺酮-3-羧基酸的晶型。该晶型具有161.2℃的外推起始温度，同时还描述如何制备一种具有晶体纯度不低于70％的晶种。因此，可以如国际专利申请公开号WO2005/113508制备晶种6-(3-氯-2-氟苯甲醇)-1-[(S)-1-羟甲基-2-甲丙基]-7-甲氧基-4-氧-1,4-二氢喹诺酮-3-羧基酸。有利地，以上方案8描绘的方法提供了可以直接成结晶的的式13的化合物的粗制混合物，以提供晶型III，并且此过程不需要额外的纯化(例如，不需要事先形成其他晶体，例如晶型II，或者不需要在纯化前的一些其它形式)。
列举的实施方案
以下所列举的实施方案是本发明一些方面的代表。
1.一种化合物，所述化合物选自
2.如实施方案1所述的化合物，所述化合物是
3.如实施方案1所述的化合物，所述化合物是
4.一种用于制备式13的化合物或者其盐的方法，
其包括将式8的化合物转化成式13的化合物或其盐。
5.一种用于制备式8的化合物的方法，
其包括酰化式5的化合物以提供式8的化合物。
6.如实施方案5所述的方法，其中所述式5的化合物与乙酰卤化物酰化。
7.如实施方案5或6所述的方法，其中所述酰化是在路易斯酸存在下进行的。
8.如实施方案7所述的方法，其中所述路易斯酸是氯化铝。
9.一种用于制备式9的化合物的方法，
其包括酰化式8的化合物以提供式9的化合物，其中R是(C1-C6)烷基。
10.如实施方案9所述的方法，其中R是乙烷基。
11.如实施方案9或10所述的方法，其中式8的化合物与碳酸二乙酯酰化。
12.如实施方案9-11任何一项中所述的方法，其中所述酰化使用碱。
13.如实施方案12所述的方法，其中所述碱是金属醇盐。
14.如实施方案5-8任何一项中所述的方法，所述方法进一步包括将式8的化合物转化成式9的化合物，其中R是(C1-C6)烷基。
15.如实施方案9或14所述的方法，所述方法进一步包括将式9的化合物转化成式10的化合物或者其盐，其中Ra和Rb各自是(C1-C6)烷基。
16.如实施方案15所述的方法，其中Ra和Rb各自是甲基。
17.如实施方案15或者16所述的方法，所述方法进一步包括将式10的化合物或者其盐转化成式11的化合物或者其盐。
18.如实施方案17所述的方法，所述方法进一步包括将式11的化合物或其盐转化成式12的化合物或其盐。
19.如实施方案18所述的方法，所述方法进一步包括将式12的化合物或其盐转化成式13的化合物或其盐。
20.如实施方案4所述的方法，所述方法进一步包括根据权利要求9-13或15-19中任何一项所述的方法将式8的化合物或其盐转化成式13的化合物或其盐。
实施例
现将通过以非限制性实施例来阐述本发明。
实施例1：(3-氯-2-氟-苯)-2,4-二甲氧苯)-甲酮(4)的制备
将3-氯-2-氟苯甲酸(1eq)与甲苯(3.23倍体积)和催化剂N,N-二甲基甲酰胺(0.1eq)化合并搅拌，形成悬浮液。然后将乙二酰氯(1.1eq)缓慢地加入至悬浮液中，同时保持该混合液的温度不超过28℃。在19-25℃下搅拌混合物，并通过HPLC监控氯化酰基的转化。
在单独的容器中，将氯化铝(1.3eq)与甲苯(1.85倍体积)化合。搅拌混合液以形成悬浮液。悬浮液冷却到0-5℃，然后缓慢加入1,3-二甲氧基苯(1.3eq)，同时保持该混合液的温度不超过28℃。添加1,3-二甲氧基苯后，将混合液的环境调整到0-5℃。
氯化酰基的形成完成时，其添加到氯化铝和1,3-二甲氧基苯的混合液中，同时保持该混合液的温度不超过28℃。随后完成添加，使混合液的温度提升到19℃-25℃并搅拌，直至HPLC监测到完成转化。然后将混合液缓慢地加入到冷却水中(5-10℃下，5倍体积)淬灭反应，同时保持淬灭的混合液的温度不得超过28℃。分离出有机相，并且用10％的盐水(4倍体积)进行洗涤，接着用氯化钠-氢氧化铵混合水溶液(4倍体积的水，0.5倍体积的氯化钠和0.22倍体积的28％的氢氧化铵)进行洗涤。将有机相通过真空蒸馏分离和浓缩。溶剂在真空下通过共蒸发转变为2-异丙醇。然后将庚烷(4.39体积)加入悬浮混合液中并冷却到0-6℃。通过过滤收集所述固体，并用2-丙醇和庚烷的混合物来洗涤湿的饼。在不高于40℃的真空条件下干燥湿的固体得到产率大约70％的白色至淡棕色固体的化合物4。1H NMR(CDCl3)δ7.69(d,1H,J＝8Hz),7.44-7.54(m,2H),7.15(td,1H,J＝8,1Hz),6.57(dd,1H,J＝8,2Hz),6.44(d,1H,J＝2Hz),3.88(s,3H),3.66(s,3H)。
案例2：(3-氯-2-氟-苯基)-2,4-二甲氧苯基)甲酮(4)的制备
在室温下，将氯苯(8倍体积)和五氧化二磷(3.3eq)混合以形成悬浮混合液。加入一部分HMDS(2.7eq)，然后加入额外的氯苯(2倍体积)进行洗涤。将得到的混合液升温至80℃，并在此温度下搅拌1h。然后，在单独的烧瓶中将3-氯-2-氟苯甲酸(1.0eq)，1,3-二甲氧基苯(1.05eq)和氯苯(300mL)进行混合。所得到的悬浮液加热至110-120℃得到透明溶液。30分钟后，通过加料漏斗加入按上述方法制备的PPSE(相当于CFBA的2.5eq)，同时保持反应温度保持在同样的范围内。一旦加入所有的PPSE后，将反应混合液在120℃下加热16小时。一旦反应结束后，将此反应冷却到室温，并在搅拌时用iBuOH(4倍体积)和庚烷进行稀释。在搅拌下加入4倍体积的水。反应液的颜色逐渐地由暗紫色变到暗橘色。分离层，去除底层。将顶层的有机层用10％的Na4EDTA水溶液和水按顺序洗涤。有机层浓缩成大约2倍体积并用iBuOH移去大部分的氯苯。在室温下搅拌并得到浓缩的粗制品溶液并种晶。30分钟左右添加额外的iBuOH，通过所得到的悬浮液在室温下搅拌过夜。1h左右将庚烷加到悬浮液中，在室温下将悬浮液搅拌2h，然后在0-5℃搅拌1h。过滤悬浮液，将烧瓶中残余的固体用冷的母液冲洗掉。将湿的饼用冷的10/90(iBuOH/庚烷)接着冷庚烷洗涤，并在真空下干燥。通过使用匹配实施例1的化合物4的1H NMR表征数据分离得到的近似60％的浅褐色固体的化合物4。
案例3：1-氯-3-(2,4-二甲氧基苯基)-2-氟苯(5)的制备
在氮气下，将THF(5倍体积)和锌粉(2.4eq)加入到圆底烧瓶。将该悬浮液加热到60℃并且持续15分钟。然后加入1,2-二溴乙烷(0.2eq)，且混合液在60℃下搅拌30分钟。到0.4当量前将混合物冷却到室温，加入三甲基氯硅烷。2h后，在0℃下加入溶解在THF中的3-氯-2-氟溴苄(2.0eq)。停止搅拌，将混合液过夜，提供作为溶于THF中的溶液的化合物7。接着在氩气下向单独的烧瓶中加入0.16eq的Pd2dba3和0.35eq的三苯基膦。加入THF(10倍体积)和1-溴-2,4-二甲氧基苯磺酰氯，接着添加上述制备的化合物7的溶液。将混合液加热到65℃并搅拌过夜，将混合液冷却到室温并用NH4OH溶液淬灭。通过柱层析法纯化有机相以得到化合物5：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.33(td,1H,J＝7,2Hz),7.07-6.99(m,2H),6.91(d,1H,J＝8Hz),6.49(d,1H,J＝8Hz),6.40(dd,1H,J＝8,2Hz),3.80(s,2H),3.68(s,3H),3.67(s,3H)。
案例4：1-[5-(3-氯-2-氟-苄基)-2,4-二甲氧苯基]-乙酰基(8)的制备
将化合物4(1eq)与二氯甲烷(1.89倍体积)化合并搅拌以形成溶液。在单独的容器中，氯化铝(1.02eq)和二氯甲烷(4.91倍体积)化合以形成悬浮液。在加入硼烷叔丁胺复合体(1.12当量)之前，将氯化铝混合物冷却到-13到-7℃同时维持混合物的温度不高于-7℃下。在相同温度下搅拌氯化铝混合液不少于1小时。将化合物4溶液缓慢地转移至氯化铝混合物，同时温度维持在-13到-7℃。在相同的温度下搅拌混合物近1h，然后将温度提升至17到23℃。此还原进程通过HPLC监控。当还原完成时，将反应混合物冷却至0-5℃并用冷的稀释的盐酸溶液进行淬灭。搅拌混合物以形成两相的混合物，分离相。将有机相用稀释的盐酸溶液进行洗涤(5倍体积的水和0.06倍体积的37％的盐酸)。分离层后，浓缩有机相，给出溶解在DCM的溶液的化合物5。
将化合物5DCM溶液转移到干净的反应器中并冷却至-13到-7℃。加入二氯甲烷(6倍体积)，接着加入氯化铝(1.03eq)同时维持温度不高于-7℃。将乙酰氯(1.12eq)缓慢地加入至混合液，并且维持温度不高于-10℃。在-13到-7℃下搅拌反应混合液，并且由HPLC监控酰化反应的进度。在完成酰化后，反应混合物转移至5倍体积的冷却水(2-8℃)中，同时使温度维持在不高于25℃。使淬灭的混合物加热到19-25℃，并搅拌直到形成两相混合物。分离有机相并用水进行洗涤(3倍体积)。分离有机相并通过真空蒸馏浓缩。通过在真空中共蒸发溶剂转变成2-异丙酮。将形成的悬浮液用2-异丙酮(1倍体积)稀释，然后回流加热以形成溶液。将庚烷(2.9倍的体积)缓慢加入到热的溶液中并且冷却到0-5℃以形成悬浮液。通过过滤来分离产物。在不超过40℃下用2-异丙醇和庚烷来洗涤湿饼，并干燥，产生大约75％的白色到粉红色固体的化合物8。1H NMR(CDCl3)δ7.66(s,1H),7.18(td,1H,J＝7Hz,2Hz),6.88-6.98(m,2H),6.42(s,1H),3.89-3.92(m,5H),3.85(s,3H),2.55(s,3H)。
案例5：1-[5-(3-氯-2-氟-苄基)-2,4-二甲氧苯基]-乙酰基(8)的制备
将硼氢化钠(0.81当量)与四氢呋喃(4.5倍体积)化合以形成悬浮液。添加化合物4(1eq)至悬浮液中，并将混合液冷却到大约0℃。缓慢地加入三氟化硼四氢呋喃复合体(1.8eq)同时维持温度在不高于3℃。添加完成后，使混合液加热至大约28℃，并且通过HPLC来监控还原进程。在还原过程结束后，将混合液冷却到大约0℃，然后通过缓慢加入丙酮(0.32倍的体积，1.27eq)淬灭反应，同时维持反应混合液的温度不高于10℃。在该温度下短暂低搅拌混合液，接着缓慢加入5％的氢氧化钠溶液(2.89倍体积)，同时维持反应混合液的温度不高于10℃。将混合液加热到大约22℃并短暂搅拌。在用乙酸乙酯稀释残余物之前，通过真空蒸馏浓缩混合液。短暂搅拌两相混合液并分离相。用10％的氯化钠溶液(3倍体积)洗涤有机相并通过真空蒸馏进行浓缩干燥。用乙酸乙酯随后通过二氯甲烷共蒸馏残余物以提供二氯甲烷储存液的化合物5。
将化合物5DCM溶液转移到干净的反应器中，并冷却至-13℃到-7℃。加入二氯甲烷(3倍体积)至该溶液中，随后加入氯化铝(1.03eq)，同时维持温度在不高于-7℃。缓慢地将乙酰氯(1.12eq)加入混合液中，同时维持温度在不高于-10℃。在-13到-7℃下搅拌反应混合物，并且由HPLC来监控酰化反应进程。酰化反应结束后，将反应混合物转移到5倍体积的冷水(2-8℃)中，同时维持温度在不高于-25℃。使淬灭的混合液加热到19至25℃，搅拌直到形成两相混合物。分离有机相并用水进行洗涤(3倍体积)。通过真空蒸馏分离和浓缩有机相。通过真空下共蒸发使溶剂转化为2-异丙醇(1倍体积)，用-2异丙基(1体积)稀释形成的悬浮液并回流加入形成溶液。将庚烷(2.92体积)缓慢地加入到热溶液中并冷却至0-5℃形成悬浮液。通过过滤分离产物。用2-异丙醇和庚烷的混合液来洗涤湿的饼，并且在不高于40℃下干燥，产生85％的白色到粉红色固体的化合物8。
案例6乙基3-(5-(3-氯-2-氟苯甲醇)-2,4-二甲氧苯基)-3-氧代丙酸(9’)的制备
将化合物8(1eq)加入到充满惰性气体的反应器中，然后加入THF(7.2倍体积)和叔丁醇钾。并将得到的悬浮液彻底的脱气。在一个单独的充满惰性气体的容器中，对碳酸二乙酯(4eq)进行脱气，并将其缓慢加入至化合物8的混合液中，同时在惰性气氛下维持温度19-25℃。在19-25℃下搅拌反应混合物，直到由HPLC确定反应完成。然后将混合液冷却到大约8℃，随后用浓缩的37％的盐酸(0.43倍体积)淬灭，同时维持温度不高于22℃。将水加入到混合液中并彻底搅拌。分离相并且用10wt％氯化钠溶液洗涤有机相。分离相并且通过真空蒸馏来浓缩有机相。通过真空蒸馏把溶剂转换为变性的乙醇。加入乙醇和水并且加热混合液以形成溶液。逐渐地冷却所述溶液到室温，然后进一步冷却到0-6℃。在过滤之前，所述悬浮液在相同温度下老化不超过3个小时。用乙醇和水的混合液洗涤湿的饼，然后在不高于40℃的条件下干燥，产生大约85％的固体化合物9’。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.76(s,1H),7.21(td,1H,J＝7,2Hz),6.89-6.98(m,2H),6.40(s,1H),4.18(q,2H,J＝7Hz),3.89-3.93(m,8H),3.87(s,2H),1.24(t,3H,J＝7Hz)。
所有的出版物，专利或者专利文献通过参考合并入本申请中，如同单独地通过引用合并入本申请中。已经使用相关的各种特定和优选的实施方案和技术来描述本发明。然而，应该理解的是，在保持本发明的精神和范围内，可以做出多种变化和修改。

Claims (20)

1.一种化合物，所述化合物选自
2.如权利要求1所述的化合物，所述化合物是
3.如权利要求1所述的化合物，所述化合物是
4.一种用于制备式13的化合物或者其盐的方法，
所述方法包括将式8的化合物转化成式13的化合物或其盐
5.一种用于制备式8的化合物的方法，
所述方法包括酰化式5的化合物以提供式8的化合物
6.如权利要求5所述的方法，其中所述式5的化合物与乙酰卤化物酰化。
7.如权利要求5或6所述的方法，其中所述酰化是在路易斯酸存在下进行的。
8.如权利要求7所述的方法，其中所述路易斯酸是氯化铝。
9.一种用于制备式9的化合物或者其盐的方法，
所述方法包括酰化式8的化合物以提供式9的化合物或其盐，其中R是(C1-C6)烷基
10.如权利要求9所述的方法，其中R是乙烷基。
11.如权利要求9或10所述的方法，其中式8的化合物与碳酸二乙酯酰化。
12.如权利要求9-10中任何一项所述的方法，其中所述酰化使用了碱。
13.如权利要求12所述的方法，其中所述碱是金属醇盐。
14.一种用于制备式9的化合物的方法，所述方法包括根据权利要求5中所述的步骤，其中，所述方法进一步包括将式8的化合物转化成式9的化合物，其中R是(C1-C6)烷基
15.一种用于制备式10的化合物的方法，所述方法包括根权利要求9或14中所述的步骤，其中，所述方法进一步包括将式9的化合物转化成式10的化合物或者其盐，其中Ra和Rb各自是(C1-C6)烷基
16.如权利要求15所述的方法，其中Ra和Rb各自是甲基。
17.一种用于制备式11的化合物的方法，所述方法包括根据权利要求15中所述的步骤，其中，所述方法进一步包括将式10的化合物或其盐转化成式11的化合物或其盐
18.一种用于制备式12的化合物的方法，所述方法包括根据权利要求17中所述的步骤，其中，所述方法进一步包括将式11的化合物或其盐转化成式12的化合物或其盐
19.一种用于制备式13的化合物的方法，所述方法包括根据权利要求18中所述的步骤，其中，所述方法进一步包括将式12的化合物或其盐转化成式13的化合物或其盐
20.如权利要求4所述的方法，所述方法进一步包括根据权利要求9-13或15-19中任一项所述的方法，将式8的化合物或其盐转化成式13的化合物或其盐。
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