CN106916148B - 一种合成依匹哌唑的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明的目的是提供一种依匹哌唑(Brexpiprazole)新的合成方法：(a)以式I化合物或其盐为原料与化合物A在碱性条件下在非质子溶剂中经卤代反应得到中间体II；(b)使中间体II与化合物III反应，即得到的依匹哌唑即化合物IV，反应式如下：

Description

一种合成依匹哌唑的方法
技术领域
本发明涉及合成适用于制备抗抑郁药物依匹哌唑(Brexpiprazole)的方法。
背景技术
依匹哌唑是灵北制药(许可)和大冢制药(原研)共同开发的是一款实验性血清素-多巴胺活动调节剂(SDAM)，是一种新型多靶点作用机制的用于精神障碍疾病的治疗药物,除主要具备多巴胺D2受体部分激动作用之外,还具备D3受体部分激动作用、5-HT1A部分受体激动作用和5-HT2A部分受体拮抗作用,是针对单胺类神经递质多靶点开发的同时具有抗精神***和抗抑郁作用的新药：化学名称为7-(4-(4-(苯并噻吩-4基)哌嗪-1-基)丁氧基)喹啉-2(1H)-酮，其化学结构如下：
Figure BDA0000890630810000011
目前报道的制备依匹哌唑的方法均存在杂质多，收率低的问题，如CN101155804B中公开了依匹哌唑合成路线，反应路线如下：
Figure BDA0000890630810000012
以上路线是由7-羟基喹啉-2酮(化合物III)与卤代丁烷反应形成化合物V，再将其与化合物I进行取代反应，从而得到终产物依匹哌唑。由于卤代丁烷与7-羟基喹啉-2酮反应会有较多杂质，不利于产品质量和收率提高，本发明提供了一种制备依匹哌唑的新路线，使用该路线制备得到的依匹哌唑收率高。
发明内容
本发明的目的是提供一种依匹哌唑新的合成方法：(a)以式I化合物或其盐为原料与化合物A在碱性条件下在非质子溶剂中经卤代反应得到中间体II；(b)使中间体II与化合物III反应，即得到的依匹哌唑即化合物IV，反应式如下：
Figure BDA0000890630810000021
其中：
化合物A为卤代丁烷，X1，X2为卤素，选自氯或溴；X1，X2可以为相同或者不同的卤素。
化合物I与化合物A在碱性条件下，在非水溶剂中得到和化合物II。其中碱选自无机碱如氢氧化钠，碳酸钾，有机碱可选自三乙胺，N，N-二异丙基乙胺，DBU，优选碳酸钾。所述碱的使用量范围为化合物I的摩尔比的4～7倍。
步骤a所述溶剂可以选自乙腈，N，N-二甲基甲酰胺，二氯甲烷，甲苯，四氢呋喃等，优选乙腈。所选溶剂体积与化合物I重量比为5～20倍。
使用本发明提供的方法，有效提高产品收率，且操作简单，成本低廉，环境友好性高，适合工业化生产。
具体实施方式
实施例1：
制备化合物IV：
Figure BDA0000890630810000022
将4-哌嗪基苯并噻吩盐酸盐(29.2g，0.1mol)，1，4-二溴丁烷(25.9g，0.12mol)，碳酸钾(55.2g，0.4mol)加入至乙腈(150ml)中，搅拌，加热至60度。反应4小时后，向反应液中加入7-羟基喹啉-2酮(16g，0.1mol)，升温至回流搅拌16h，冷却至室温过滤，用水打浆，所得白色固体即为依匹哌唑粗品(IV)38.6g，收率89.1％；MS+＝434。
1H NMR(DMSO-d6,400M):11.55(s,1H),7.76～7.78(d,1H),7.65～7.67(d,1H),7.57～7.59(d,1H),7.51～7.53(d,1H),7.36～7.37(d,1H),7.22～7.26(t,1H),6.84～6.86(d,1H),6.76～6.78(m,2H),6.25～6.28(d,1H),4.01～4.04(t,2H),3.03(m,4H),2.58(m,4H),2.39～2.43(t,2H),1.57～1.64(m,2H)
实施例2：
将4-哌嗪基苯并噻吩盐酸盐(29.2g，0.1mol)，1，4-二氯丁烷(15.2g，0.12mol)，碳酸钾(55.2g，0.4mol)加入至乙腈(150ml)中，搅拌，加热至60度。反应4小时后，向反应液中加入7-羟基喹啉-2酮(16g，0.1mol)，升温至回流搅拌16h，冷却至室温过滤，用水打浆，所得白色固体即为依匹哌唑粗品(IV)34.7g，收率80.2％；MS+＝434。
实施例3：
将4-哌嗪基苯并噻吩盐酸盐(29.2g，0.1mol)，1氯-4溴丁烷(20.5g，0.12mol)，碳酸钾(55.2g，0.4mol)加入至乙腈(150ml)中，搅拌，加热至60度。反应4小时后，向反应液中加入7-羟基喹啉-2酮(16g，0.1mol)，升温至回流搅拌16h，冷却至室温过滤，用水打浆，所得白色固体即为依匹哌唑粗品(IV)35.6g，收率82.3％；MS+＝434。
实施例4：
将4-哌嗪基苯并噻吩盐酸盐(29.2g，0.1mol)，1，4-二溴丁烷(25.9g，0.12mol)，三乙胺(40.4g，0.4mol)加入至乙腈(150ml)中，搅拌，加热至60度。反应4小时后，向反应液中加入7-羟基喹啉-2酮(16g，0.1mol)，升温至回流搅拌16h，冷却至室温过滤，用水打浆，所得白色固体即为依匹哌唑粗品(IV)32.5g，收率75.3％；MS+＝434。
实施例5：
将4-哌嗪基苯并噻吩盐酸盐(29.2g，0.1mol)，1，4-二溴丁烷(25.9g，0.12mol)，N，N-二异丙基乙胺(51.6g，0.4mol)加入至乙腈(150ml)中，搅拌，加热至60度。反应4小时后，向反应液中加入7-羟基喹啉-2酮(16g，0.1mol)，升温至回流搅拌16h，冷却至室温过滤，用水打浆，所得白色固体即为依匹哌唑粗品(IV)33.0g，收率76.5％；MS+＝434。
实施例6：
将4-哌嗪基苯并噻吩盐酸盐(2.92g，0.01mol)，1，4-二溴丁烷(2.59g，0.012mol)，DBU(6.08g，0.04mol)加入至乙腈(15ml)中，搅拌，加热至60度。反应4小时后，向反应液中加入7-羟基喹啉-2酮(1.6g，0.01mol)，升温至回流搅拌16h，冷却至室温过滤，用水打浆，所得白色固体即为依匹哌唑粗品(IV)3.1g，收率71.8％；MS+＝434。
实施例7：
将4-哌嗪基苯并噻吩盐酸盐(2.92g，0.01mol)，1，4-二溴丁烷(2.59g，0.012mol)，氢氧化钠(1.6g，0.04mol)加入至乙腈(15ml)中，搅拌，加热至60度。反应4小时后，向反应液中加入7-羟基喹啉-2酮(1.6g，0.01mol)，升温至回流搅拌16h，冷却至室温过滤，用水打浆，所得白色固体即为依匹哌唑粗品(IV)3.3g，收率76.8％；MS+＝434。
实施例8：
将4-哌嗪基苯并噻吩盐酸盐(2.92g，0.01mol)，1，4-二溴丁烷(2.59g，0.012mol)，碳酸钾(9.7g，0.07mol)加入至乙腈(15ml)中，搅拌，加热至60度。反应4小时后，向反应液中加入7-羟基喹啉-2酮(1.6g，0.01mol)，升温至回流搅拌16h，冷却至室温过滤，用水打浆，所得白色固体即为依匹哌唑粗品(IV)3.8g，收率87.7％；MS+＝434。
实施例9：
将4-哌嗪基苯并噻吩盐酸盐(2.92g，0.01mol)，1，4-二溴丁烷(2.59g，0.012mol)，碳酸钾(9.7g，0.07mol)加入至乙腈(60ml)中，搅拌，加热至60度。反应4小时后，向反应液中加入7-羟基喹啉-2酮(1.6g，0.01mol)，升温至回流搅拌16h，冷却至室温过滤，用水打浆，所得白色固体即为依匹哌唑粗品(IV)3.67g，收率84.9％；MS+＝434。
实施例10：
将4-哌嗪基苯并噻吩盐酸盐(2.92g，0.01mol)，1，4-二溴丁烷(2.59g，0.012mol)，碳酸钾(9.7g，0.07mol)加入至N，N-二甲基甲酰胺(15ml)中，搅拌，加热至60度。反应4小时后，向反应液中加入7-羟基喹啉-2酮(1.6g，0.01mol)，升温至回流搅拌16h，冷却至室温加水过滤，滤饼用水打浆，所得白色固体即为依匹哌唑粗品(IV)3.32g，收率76.9％；MS+＝434。
实施例11：
将4-哌嗪基苯并噻吩盐酸盐(2.92g，0.01mol)，1，4-二溴丁烷(2.59g，0.012mol)，碳酸钾(9.7g，0.07mol)加入至二氯甲烷(15ml)中，搅拌，加热至40度。反应4小时后，向反应液中加入7-羟基喹啉-2酮(1.6g，0.01mol)，升温至回流搅拌22h，浓缩至干，用水打浆1h抽滤，所得白色固体即为依匹哌唑粗品(IV)3.19g，收率73.9％；MS+＝434。
实施例12：
将4-哌嗪基苯并噻吩盐酸盐(2.92g，0.01mol)，1，4-二溴丁烷(2.59g，0.012mol)，碳酸钾(9.7g，0.07mol)加入至甲苯(15ml)中，搅拌，加热至80度。反应4小时后，向反应液中加入7-羟基喹啉-2酮(1.6g，0.01mol)，升温至回流搅拌12h，冷却至室温过滤，用水打浆，所得白色固体即为依匹哌唑粗品(IV)3.25g，收率75.3％；MS+＝434。
实施例13：
将4-哌嗪基苯并噻吩盐酸盐(2.92g，0.01mol)，1，4-二溴丁烷(2.59g，0.012mol)，碳酸钾(9.7g，0.07mol)加入至四氢呋喃(15ml)中，搅拌，加热至60度。反应4小时后，向反应液中加入7-羟基喹啉-2酮(1.6g，0.01mol)，升温至回流搅拌16h，浓缩至干，用水打浆抽滤，所得白色固体即为依匹哌唑粗品(IV)3.4g，收率78.7％；MS+＝434。
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围。

Claims (4)

1.一种依匹哌唑(Brexpiprazole)的合成方法，其特征在于该方法包括如下步骤：(a)以式I化合物为原料与化合物A在碱存在下在非质子溶剂中经卤代反应 得到中间体II；(b)使中间体II与化合物III反应，即得到的依匹哌唑即化合物 IV，反应式如下：
Figure 775291DEST_PATH_IMAGE001
上述各式中，X1和X2为卤素，X1，X2可以为相同或者不同的卤素；
其中碱的用量与化合物I的摩尔比为4～7倍；
其中所述碱选自有机碱和无机碱；无机碱选自：碳酸钾，氢氧化钠；有机碱选自：三乙胺，N，N-二异丙基乙胺，DBU；
其中非质子溶剂选自乙腈，甲苯，二氯甲烷，四氢呋喃，N-N-二甲基甲酰胺。
2.根据权利要求1所述的方法，其中化合物A选自：1，4-二氯丁烷，1，4-二溴丁烷，1-溴-4-氯丁烷。
3.根据权利要求1所述的方法，其中碱为碳酸钾。
4.根据权利要求1所述的方法，其中非质子溶剂的体积与化合物I重量比为5～20倍。
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Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101155804A (zh) * 2005-04-14 2008-04-02 大塚制药株式会社 用于治疗精神疾病的哌嗪取代的苯并噻吩
CN103717587A (zh) * 2011-07-28 2014-04-09 大塚制药株式会社 制造苯并[b]噻吩化合物的方法
CN104829602A (zh) * 2015-04-15 2015-08-12 重庆医药工业研究院有限责任公司 一种依匹哌唑的制备方法
CN105061414A (zh) * 2015-07-21 2015-11-18 杭州新博思生物医药有限公司 一锅法制备Brexpiprazole

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101155804A (zh) * 2005-04-14 2008-04-02 大塚制药株式会社 用于治疗精神疾病的哌嗪取代的苯并噻吩
CN103717587A (zh) * 2011-07-28 2014-04-09 大塚制药株式会社 制造苯并[b]噻吩化合物的方法
CN104829602A (zh) * 2015-04-15 2015-08-12 重庆医药工业研究院有限责任公司 一种依匹哌唑的制备方法
CN105061414A (zh) * 2015-07-21 2015-11-18 杭州新博思生物医药有限公司 一锅法制备Brexpiprazole

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