ES2592161T3 - Compuestos de piridina condensados como ligandos del receptor cannabinoide CB2 - Google Patents

Compuestos de piridina condensados como ligandos del receptor cannabinoide CB2 Download PDF

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Minoru Kameda
Shugo Honda
Yukihito Sugano
Hiroyuki Usuda
Tadashi Terasaka
Takeshi Terasawa
Fusako Nishigaki
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Astellas Pharma Inc
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Abstract

Un compuesto de Formula (I) o una sal del mismo,**Fórmula** (en la que, X e Y representan CH, alquilo C-inferior o N, en la que ya sea X o Y representa N, W representa -NH-, -N(alquilo inferior)-, -O-, -S-, -S(O)- o -S(O)2-, R1 representa cicloalquilo que puede estar sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre el grupo D, arilo que puede estar sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre el grupo D, un heterociclo aromatico que puede estar sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre el grupo D o un heterociclo no aromatico que puede estar sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre el grupo D, R2 representa -Z-NR3R4 o -Z-amino ciclico que puede estar sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre el grupo D, y el grupo D incluye (1) halogeno, (2) -OH y -SH, (3) ciano y nitro, (4) cicloalquilo, -O-cicloalquilo y -C(O)-cicloalquilo, que pueden estar respectivamente sustituidos con uno o mas grupos seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo inferior, halogeno, -OH,-O-alquilo inferior, - O-halogeno-alquilo inferior y halogeno-alquilo inferior, (5) arilo, -O-arilo y -C(O)-arilo, que pueden estar respectivamente sustituidos con uno o mas grupos seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo inferior, halogeno, -OH, -O-alquilo inferior, -O-halogenoalquilo inferior y halogeno-alquilo inferior, (6) un heterociclo aromatico, -O-heterociclo aromatico y -C(O)-heterociclo aromatico, que pueden estar respectivamente sustituidos con uno o mas grupos seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo inferior, halogeno, -OH, -O-alquilo inferior, -O-halogeno-alquilo inferior y halogeno-alquilo inferior, (7) un heterociclo no aromatico, -O-heterociclo no aromatico y -C(O)-heterociclo no aromatico, que pueden estar respectivamente sustituidos con uno o mas grupos seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo inferior, halogeno, -OH, -O-alquilo inferior, -O-halogeno-alquilo inferior y halogeno-alquilo inferior, (8) -C(O)-alquilo inferior, -C(O)O-alquilo inferior, -NH-C(O)-alquilo inferior, -NH-alquilo inferior, -N(alquilo inferior)2, -CONH-alquilo inferior y CON(alquilo inferior)2, en los que los restos alquilo inferior pueden estar respectivamente sustituidos con uno o mas grupos seleccionados entre el grupo que consiste en halogeno, - OH, -O-alquilo inferior y -O-halogeno-alquilo inferior, (9) NH2 y CONH2, (10) -S-alquilo inferior, -S(O)-alquilo inferior y -S(O)2-alquilo inferior, en los que los restos alquilo inferior pueden estar respectivamente sustituidos con uno o mas grupos seleccionados entre el grupo que consiste en halogeno, -OH, -O-alquilo inferior y -O-halogeno-alquilo inferior, y (11) alquilo inferior y -O-alquilo inferior que pueden estar respectivamente sustituidos con un grupo o grupos seleccionados entre los sustituyentes descritos en los apartados anteriores (1) a (10). A representa un grupo representado por las Formulas (II), (III) o (IV),**Fórmula** R3 representa H o alquilo inferior, R4 representa alquilo inferior sustituido con uno o mas grupos seleccionados entre el grupo que consiste en -OH, -O-alquilo inferior, halogeno, cicloalquilo, ciano, -S-alquilo inferior, -S(O)-alquilo inferior, -S(O)2-alquilo inferior y - O-halogeno-alquilo inferior, los R5 son iguales o diferentes entre si y representan alquilo inferior o halogeno, los Z son iguales o diferentes entre si y representan -C(O)-, -CH2- o -S(O)2-, los m son iguales o diferentes entre si y representan un numero entero de 0 a 10, y los n son iguales o diferentes entre si y representan un numero entero de 0 a 2); en la que el alquilo inferior es un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 atomos de carbono; el cicloalquilo es un grupo de anillo hidrocarburo saturado que tiene de 3 a 10 atomos de carbono; el arilo es un grupo de anillo hidrocarburo aromatico, de monociclico a triciclico, que tiene de 6 a 14 atomos de carbono; el heterociclo aromatico es un heterociclo aromatico de 5 a 6 miembros que contiene uno o mas heteroatomos seleccionados entre O, N y S como atomos constituyentes del anillo; el heterociclo no aromatico es un heterociclo no aromatico de 4 a 7 miembros que contiene uno o mas heteroatomos seleccionados entre O, N y S como atomos constituyentes del anillo; y amino ciclico es un heterociclo no aromatico que tiene un atomo de nitrogeno y un enlace en dicho atomo de nitrogeno.

Description

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(Etapa 1) Esta etapa es una etapa de obtención de un compuesto (19) mediante la aminación del compuesto (18).
5 Las condiciones de reacción son las mismas que en el Proceso de preparación 3. (Etapa 2) Esta etapa es una etapa de obtención de un compuesto (20) mediante la desmetilación del compuesto (19).
10 Las condiciones de reacción son las mismas que en la Etapa 5 de la síntesis de materiales de partida 1. (Etapa 3) 15 Esta etapa es una etapa de obtención de un compuesto (21) mediante la conversión de un grupo hidroxilo del compuesto (20) en un grupo de eliminación predeterminado. Las condiciones de reacción son las mismas que en la Etapa 6 de la síntesis de materiales de partida 1.
20 (Etapa 4) Esta etapa es una etapa de obtención de un compuesto (22) mediante la cianuración o esterificación de un grupo de eliminación de L1 del compuesto (21).
25 Las condiciones de reacción son las mismas que en la Etapa 4 de la síntesis de materiales de partida 1. (Etapa 5) Esta etapa es una etapa de obtención de un compuesto (23) mediante la hidrólisis del compuesto (22).
30 Las condiciones de reacción son las mismas que en la Etapa 8 de la síntesis de materiales de partida 1. (Síntesis de materiales de partida 3)
imagen17
Este proceso de preparación es un método de preparación de un compuesto (27) y un compuesto (28) en los que -Zrepresentado por R2 representa -S(O)2-, entre los compuestos (4) como compuesto de partida del Proceso de preparación 3.
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imagen34
horas a temperatura ambiente a presión reducida.
Los compuestos de los Ejemplos n.º 10, 16, 30, 36, 52, 98, 101, 112, 117-2, 119-2, 125, 127, 133-2, 138, 164, 165, 167 y 179 que se muestran en las tablas siguientes se obtuvieron en forma de cristales a través de la misma etapa
5 de cristalización como se ha descrito anteriormente. Para estos cristales, se midió una temperatura de partida de extrapolación mediante el siguiente método de medición mediante el uso de calorimetría diferencial de barrido (CDB).
Calorimetría diferencial de barrido (CDB)
10 Los cristales (3 mg) se cargaron en un recipiente de muestras dedicado de aluminio, el cambio en calorías provocado entre la muestra y una referencia (recipiente de muestras vacío de aluminio) se midió de forma consecutiva en una atmósfera de nitrógeno (50 ml/min) a una tasa de aumento de temperatura de 10 ºC/min, en un intervalo de medición de la temperatura ambiente a 300 ºC y los resultados se registraron. Además, la manipulación
15 del instrumento incluyendo el procesamiento de los datos se basó en el método y el orden indicado en los respectivos instrumentos (Instrumentos: CDB Hi-Res 2910 y CDB Q20 fabricado por TA Instruments).
La fórmula química estructural, el método de preparación y los datos fisicoquímicos de los compuestos de los Ejemplos de preparación se muestran en las siguientes Tablas 3 a 60. Además, las siguientes Tablas 61 a 88 20 muestran la fórmula estructural química de los compuestos de los ejemplos y en las Tablas 89 a 107 muestran los métodos de preparación y datos fisicoquímicos de los compuestos de los ejemplos.
[Tabla 3]
Ej de P
Sín de P Estr Datos
1
1
IEN+: 211
2
2
IEN+: 197
3
3
imagen35 RMN1: 1,72-1,85 (4H, m), 2,71 (2H, t, J = 5,8 Hz), 2,89 (2H, t, J = 5,8 Hz), 8,66 (1H, s)
4
4
IEN+: 284
5
5
IEN-: 301
6
6
IEN+: 222
7
7
IEN+: 240
[Tabla 4]
Ej de P
Sín de P Estr Datos
8
8
IEN+: 366
9
9
imagen36 IEN+: 194
10
10
IEN: 194/196
11
11
IEN+: 179/181
12
12
IEN+: 270/272
13
13
IEN: 289/291
14
14
IEN+: 208
[Tabla 5]
Ej de P
Sín de P Estr Datos
15
15
IEN+: 176
16
16
IEN-: 254/256
17
17
IEN+: 248
18
18
imagen37 IEN+: 234
19
19
IEN+: 252
20
20
IEN+: 377
21
21
IEN+: 327
[Tabla 6]
Ej de P
Sín de P Estr Datos
22
22
IEN+: 349
23
23
IEN+: 206
24
24
imagen38 IEN+: 222
25
25
IEN+: 289
26
26
IEN+: 275
27
27
IEN+: 293
28
28
imagen39 IEN+: 284
[Tabla 7]
Ej de P
Sín de P Estr Datos
29
29
IEN+: 303
30
30
IEN+: 324
31
31
IEN+: 306
32
32
IEN+: 244
33
33
IEN+: 361
34
34
imagen40 IEN+: 351
35
35
IEN+: 337
Ej de P
Sín de P Estr Datos
36
36
IEN+: 469
37
37
IEN+: 393
38
38
IEN+: 365
39-1
39 IEN+: 283
39-2
39 imagen41 IEN+: 283
40
40
IEN+: 343
41
41
IEN+: 335
[Tabla 9]
Ej de P
Sín de P Estr Datos
42
42
IEN+: 397
43
43
IEN+: 349
44
44
IEN+: 381
45
45
IEN+: 354
46
46
imagen42 IEN+: 331
47
47
IEN+: 383
48*
48 IEN+: 311
* Ejemplo de referencia
[Tabla 10]
Ej de P
Sín de P Estr Datos
49*
49 imagen43 IEN+: 329
50
50
IEN+: 220
51
51
IEN+: 358
52
52
IEN+: 344
53
53
IEN+: 362
54
54
IEN+: 453
* Ejemplo de Referencia
[Tabla 11]
Ej de P
Sín de P Estr Datos
55-1
55 IEN+: 315
55-2
22 IEN+: 315
56*
56 IEN+: 320
57*
57 imagen44 IEN+: 220
58-1
58 IEN-: 254/256 [α]D: -25,8 (c = 1,415, EtOH)
58-2
58 IEN-: 254/256 [α]D: +26,1 (c = 1,265, EtOH)
59-1
37 IEN+: 327
* Ejemplo de Referencia
[Tabla 12]
Ej de P
Sín de P Estr Datos
59-2
37 IEN+: 327
60-1
37 IEN+: 339
60-2
37 imagen45 IEN+: 339
61-1
37 IEN+: 425
61-2
37 IEN+: 425
62-1
40 IEN+: 393
[Tabla 13]
Ej de P
Sín de P Estr Datos
62-2
20 imagen46 RMN1: 1,15-1,27 (2H, m), 1,40 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,57 (1H, d, J = 9,0 Hz), 1,77 (1H, d, J = 9,0 Hz), 1,92-2,07 (2H, m), 3,35 (1H, s), 4,23 (1H, s), 4,37(2H, c, J = 7,0 Hz), 6,46 (1H, s), 7,87 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,31 (1H, dd, J = 7,4, 8,2 Hz), 7,46 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,71 (1H, s), 8,72 (1H, s)
63-1
40 IEN+: 361
63-2
20 RMN1: 1,15-1,25 (2H, m), 1,40 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,56 (1H, d, J = 9,1 Hz), 1,75 (1H, d, J = 9,1 Hz), 1,91-2,07 (2H, m), 3,31 (1H, s), 4,22 (1H, s), 4,36 (2H, c, J = 7,1 Hz), 6,32 (1H, s), 7,09 (1H, m), 7,39 (1H, m), 7,81 (1H, dd, J = 2,6, 6,5 Hz), 8,68 (1H, s)
64-1
40 IEN+: 345
[Tabla 14]
Ej de P
Sín de P Estr Datos
64-2
20 IEN+: 345
65-1
40 imagen47 IEN+: 395
65-2
20 IEN+: 395
66-1
40 IEN+: 323
66-2
20 IEN+: 323
67-1
40 IEN+: 339
67-2
20 IEN+: 339
[Tabla 15]
Ej de P
Sín de P Estr Datos
68-1
41 IEN+: 285
68-2
41 IEN+: 285
69-1
41 IEN+: 297
69-2
41 imagen48 IEN+: 297
70-1
42 IEN+: 383
70-2
42 IEN+: 383
71-1
36 IEN+: 403
[Tabla 16]
Ej de P
Sín de P Estr Datos
71-2
36 IEN+: 403
72-1
36 IEN+: 415
72-2
36 imagen49 IEN+: 415
imagen50
77-2
22 IEN+: 317
78-1
22 IEN+: 295
[Tabla 18]
Ej de P
Sín de P Estr Datos
78-2
22 imagen51 IEN+: 295
79-1
22 RMN1: 1,21-1,42 (3H, m), 1,70-1,90 (3H, m), 3,64 (1H, s), 3,78(3H, s), 4,29 (1H, s), 3,94 (4H, s a), 6,57 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,20 (1H, dd, J = 8,1, 8,1 Hz), 7,37 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,44 (1H, s), 8,57 (1H, s), 8,59 (1H, s), 12,58 (1H, s a)
79-2
22 IEN+: 311
80-1
38 IEN+: 299
80-2
38 IEN+: 299
81-1
38 IEN+: 311
Ej de P
Sín de P Estr Datos
81-2
38 imagen52 IEN+: 311
82-1
38 imagen53 IEN+: 355
82-2
38 imagen54 IEN+: 355
83-1
35 imagen55 IEN+: 271
83-2
35 imagen56 IEN+: 271
84-1
35 imagen57 IEN+: 369
84-2
35 imagen58 IEN+: 369
Ej de P
Sín de P Estr Datos
85
37 imagen59 IEN+: 391
86
37 imagen60 IEN+: 315
87
37 imagen61 IEN+: 332
88
37 imagen62 IEN+: 366
89
37 imagen63 IEN+: 348
90
37 imagen64 IEN+: 365
91
37 imagen65 IEN+: 381
[Tabla 21]
Ej de P
Sín de P Estr Datos
92
37 IEN+: 343
93
37 IEN+: 361/363
94
37 IEN+: 395
95
37 imagen66 IEN+: 377
96
37 IEN+: 403
97
37 IEN+: 387
98
37 IEN+: 323
[Tabla 22]
Ej de P
Sín de P Estr Datos
99
37 IEN+: 357
100
37 IEN+: 334
101
37 imagen67 IEN+: 391
102
37 IEN+: 407
103
37 IEN+: 359
104
37 imagen68 IEN+: 341
105
37 IEN+: 337
[Tabla 23]
Ej de P
Sín de P Estr Datos
106
37 IEN+: 417
107
37 IEN+: 409
108
37 IEN+: 353
109
37 IEN+: 345
110
37 imagen69 IEN+: 345
111
37 IEN+: 439
112
25 IEN+: 391
[Tabla 24]
Ej de P
Sín de P Estr Datos
113
25 imagen70 IEN+: 315
114
25 IEN+: 290
115
25 IEN+: 323
116
25 IEN+: 339
117
34 IEN+: 301
118
34 IEN+: 319/321
119
34 imagen71 IEN+: 361
Ej de P
Sín de P Estr Datos
120
40 imagen72 IEN+: 341
121
40 imagen73 IEN+: 391
122
40 imagen74 IEN+: 337
123
41 imagen75 IEN+: 353
124
41 imagen76 IEN+: 292
125
41 imagen77 IEN+: 345
126
41 imagen78 IEN+: 281
Ej de P
Sín de P Estr Datos
127
41 imagen79 IEN+: 315
128
41 imagen80 IEN+: 333/335
129
41 imagen81 IEN+: 349
130
41 imagen82 IEN+: 317
131
41 imagen83 IEN+: 299
132
41 imagen84 IEN+: 295
133
41 imagen85 IEN+: 365
Ej de P
Sín de P Estr Datos
134
41 imagen86 IEN+: 375
135
41 imagen87 IEN+: 367
136
41 imagen88 IEN+: 303
137
41 imagen89 IEN+: 303
138
42 imagen90 IEN+: 273
139
41 imagen91 IEN+: 311
140
42 imagen92 IEN+: 349
Ej de P
Sín de P Estr Datos
141
4 imagen93 IEN+: 329
142
4 imagen94 IEN+: 331
143
8 imagen95 IEN+: 378
144
12 imagen96 IEN+: 254
145
12 imagen97 IEN+: 288/290
146
20 imagen98 IEN+: 393
147
20 imagen99 IEN+: 395
[Tabla 29]
Ej de P
Sín de P Estr Datos
148
20 IEN+: 361
149
20 IEN+: 345
150
20 IEN+: 323
151
20 imagen100 IEN+: 357
152
20 IEN+: 327
153
20 IEN+: 409
154
20 IEN+: 375
[Tabla 30]
Ej de P
Sín de P Estr Datos
155
20 IEN+: 407
156
20 IEN+: 341
157
20 imagen101 IEN+: 343
158
20 IEN+: 353
159
20 IEN+: 359
160
44 imagen102 IEN+: 349
161
44 IEN+: 383
[Tabla 31]
Ej de P
Sín de P Estr Datos
162
46 IEN+: 413
163
46 IEN+: 345
164
46 IEN+: 343
165
46 IEN+: 345
166
46 imagen103 IEN+: 327
167
46 IEN+: 315
168
46 IEN+: 383
[Tabla 32]
Ej de P
Sín de P Estr Datos
169
46 imagen104 IEN+: 397
170
46 imagen105 IEN+: 417
171
46 imagen106 IEN+: 403
172
10 imagen107 IEN: 212/214
173
19 imagen108 IEN+: 266
174
19 imagen109 IEN+: 252
175
36 IEN+: 421
[Tabla 33]
Ej de P
Sín de P Estr Datos
176
36 imagen110 IEN+: 467
177
36 imagen111 IEN+: 391
178
36 imagen112 IEN+: 408
179
36 imagen113 IEN+: 442
180
36 imagen114 IEN+: 424
181
36 imagen115 IEN+: 457
182
36 IEN+: 441
Ej de P
Sín de P Estr Datos
183
36 imagen116 IEN+: 419
184
36 imagen117 IEN+: 437/439
185
36 imagen118 IEN+: 471
186
36 imagen119 IEN+: 453
187
36 imagen120 IEN+: 479
188
36 imagen121 IEN+: 463
189
36 imagen122 IEN+: 399
Ej de P
Sín de P Estr Datos
190
36 imagen123 IEN+: 433
191
36 imagen124 IEN+: 451/453
192
36 imagen125 IEN+: 467
193
36 imagen126 IEN+: 435
194
36 imagen127 IEN+: 410
195
36 imagen128 IEN+: 483
196
36 imagen129 IEN+: 417
Ej de P
Sín de P Estr Datos
197
36 imagen130 IEN+: 413
198
36 imagen131 IEN+: 493
199
36 imagen132 IEN+: 485
200
36 imagen133 IEN+: 515
201
13 imagen134 IEN: 307/309
202
13 imagen135 IEN: 273
203
36 imagen136 IEN+: 421
Ej de P
Sín de P Estr Datos
204
36 imagen137 IEN+: 429
205
22 imagen138 IEN+: 353
206
22 imagen139 IEN+: 353
207
22 imagen140 IEN+: 319
208
22 imagen141 IEN+: 303
209
22 imagen142 IEN+: 317
210
22 imagen143 IEN+: 315
[Tabla 38] [Tabla 39] [Tabla 40] [Tabla 41]
Ej de P
Sín de P Estr Datos
211
22 IEN+: 338
212
22 IEN+: 315
213
22 IEN+: 367
214
22 imagen144 IEN+: 365
215
22 IEN+: 333
216
22 IEN+: 317
217
22 IEN+: 317
Ej de P
Sín de P Estr Datos
218
22 IEN+: 295
219
22 IEN+: 299
220
22 imagen145 IEN+: 287
221
22 IEN+: 350
222
22 IEN+: 355
223
22 imagen146 IEN+: 329
224
22 IEN+: 299
Ej de P
Sín de P Estr Datos
225
22 IEN+: 313
226
22 IEN+: 309
227
22 RMN1: 1,27-1,39 (4H, m), 1,77-1,88 (4H, m), 3,67 (1H, s a), 4,3 (1H, s a), 7,3 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,54 (1H, t, J = 8 Hz), 8,1-8,2 (2H, m), 8,63 (1H, s), 8,91 (1H, s), 12,69 (1H, s a)
228
22 IEN+: 379
229
22 imagen147 IEN+: 347
230
22 IEN+: 381
Ej de P
Sín de P Estr Datos
231
22 imagen148 IEN+: 312
232
22 imagen149 IEN+: 369
233
22 imagen150 IEN+: 389
234
22 imagen151 IEN+: 331
235
22 imagen152 RMN1: 1,01-1,20 (2H, m), 1,53 (1H, m), 1,64 (1H, m), 1,88-2,07 (2H, m), 3,78 (3H, s), 3,87 (1H, s), 4,14 (1H, s), 6,57 (1H, m), 7,21 (1H, m), 7,40 (1H, m), 7,49 (1H, s), 8,51 (1H, s), 8,58 (1H, s), 12,6 (1H, s)
236
22 imagen153 IEN+: 375
Ej de P
Sín de P Estr Datos
237
22 imagen154 IEN+: 355
238
22 imagen155 IEN+: 299
239
38 imagen156 IEN+: 301
240
38 imagen157 IEN+: 363
241
38 imagen158 IEN+: 303
242
38 imagen159 IEN+: 287
243
38 imagen160 IEN+: 363
Ej de P
Sín de P Estr Datos
244
38 imagen161 IEN+: 287
245
38 imagen162 IEN+: 304
246
38 imagen163 IEN+: 338
247
38 imagen164 IEN+: 315
248
38 imagen165 IEN+: 320
249
38 imagen166 IEN-: 335
250
38 imagen167 IEN-: 351
[Tabla 44] [Tabla 45]
Ej de P
Sín de P Estr Datos
251
38 IEN+: 333
252
38 IEN+: 367
253
38 IEN+: 349
254
38 imagen168 IEN+: 375
255
38 IEN+: 363
256
38 IEN+: 359
257
38 IEN+: 295
Ej de P
Sín de P Estr Datos
258
38 IEN+: 329
259
38 IEN+: 347/349
260
38 imagen169 IEN+: 306
imagen170
270
38 IEN+: 325
271
26 IEN+: 259
[Tabla 47]
Ej de P
Sín de P Estr Datos
272
9 imagen171 IEN+: 212
273
11 IEN+: 197/199
274
26 IEN+: 335
275
26 IEN+: 276
276
26 IEN+: 310
277
26 IEN+: 309
278
35 imagen172 IEN+: 305
Ej de P
Sín de P Estr Datos
279
26 imagen173 IEN+: 325
280
26 imagen174 IEN+: 292
281
35 imagen175 IEN+: 287
282
35 imagen176 IEN+: 321
283
35 imagen177 IEN+: 339
284
35 imagen178 IEN+: 347
285
35 imagen179 IEN+: 331
Ej de P
Sín de P Estr Datos
286
35 imagen180 IEN+: 335
287
35 imagen181 IEN+: 269
288
35 imagen182 IEN+: 301
289
35 imagen183 IEN+: 278
290
35 imagen184 IEN+: 319/321
291
35 imagen185 IEN+: 281
292
35 imagen186 IEN+: 351
Ej de P
Sín de P Estr Datos
293
35 imagen187 IEN+: 303
294
35 imagen188 IEN+: 361
295
35 imagen189 IEN+: 353
296
35 imagen190 IEN+: 383
297
35 imagen191 IEN+: 289
298
35 imagen192 IEN+: 289
299
39 imagen193 IEN+: 297
Ej de P
Sín de P Estr Datos
300
37 imagen194 IEN+: 341
301
37 imagen195 IEN+: 357
302
37 imagen196 IEN+: 355
303
37 imagen197 IEN+: 355
304
37 imagen198 IEN+: 355
305
37 imagen199 IEN+: 371/373
306
37 imagen200 IEN+: 387/389
Ej de P
Sín de P Estr Datos
307
34 imagen201 IEN+: 329/331
308
34 imagen202 IEN+: 313
309
34 imagen203 IEN+: 313
310
41 imagen204 IEN+: 299
311
34 imagen205 IEN+: 345/347
312
41 imagen206 IEN+: 315
313
41 imagen207 IEN+: 313
[Tabla 53] [Tabla 54] [Tabla 55] [Tabla 56] [Tabla 57] [Tabla 58] [Tabla 59]
Ej de P
Sín de P Estr Datos
314
21 imagen208 IEN+: 341
315
21 imagen209 IEN+: 357
316
21 imagen210 IEN+: 405/407
317
21 imagen211 IEN+: 387/389
318
21 imagen212 IEN+: 419/421
319
21 imagen213 IEN+: 377
320
21 imagen214 IEN+: 357
Ej de P
Sín de P Estr Datos
321
21 imagen215 IEN+: 361
322
21 imagen216 IEN+: 401/403
323
21 imagen217 IEN+: 391
324
21 imagen218 IEN+: 371
325
21 imagen219 IEN+: 375
326
21 imagen220 IEN+: 355
327
21 imagen221 IEN+: 357
Ej de P
Sín de P Estr Datos
328
21 imagen222 IEN+: 391
329
36 imagen223 IEN+: 417
330
36 imagen224 IEN+: 433
331
36 imagen225 IEN+: 431
332
36 imagen226 IEN+: 447/449
333
36 imagen227 IEN+: 431
334
36 imagen228 IEN+: 431
Ej de P
Sín de P Estr Datos
335
36 imagen229 IEN+: 463/465
336
22 imagen230 IEN+: 313
337
22 imagen231 IEN+: 329
338
22 imagen232 IEN+: 377/379
339
22 imagen233 IEN+: 359/361
340
22 imagen234 IEN+: 329
341
22 imagen235 IEN+: 349
Ej de P
Sín de P Estr Datos
342
22 imagen236 IEN+: 333
343
22 imagen237 IEN+: 391/393
344
22 imagen238 IEN+: 373/375
345
22 imagen239 IEN+: 363
346
22 imagen240 IEN+: 343
347
22 imagen241 IEN+: 347
348
38 imagen242 IEN+: 313
Ej de P
Sín de P Estr Datos
349
38 imagen243 IEN+: 329
350
38 imagen244 IEN+: 343/345
351
38 imagen245 IEN+: 327
352
38 imagen246 IEN+: 327
353
38 imagen247 IEN+: 327
354
38 imagen248 IEN+: 359/361
355
35 imagen249 IEN+: 285
Ej de P
Sín de P Estr Datos
356
35 imagen250 IEN+: 299
357
35 imagen251 IEN+: 299
358
35 imagen252 IEN+: 299
359
35 imagen253 IEN+: 315/317
360
39 imagen254 IEN+: 301
361
39 imagen255 IEN+: 331/333
[Tabla 60]
Ej de P
Sín de P Estr Datos
362
22 imagen256 IEN+: 327
imagen257
6*
* Ejemplo de Referencia
[Tabla 62]
Ej
Estr
7-1
7-2
8
9
10
imagen258
11
12
Ej
Estr
13
imagen259
14
imagen260
15
imagen261
16
imagen262
17
imagen263
18
imagen264
19
imagen265
Ej
Estr
20
imagen266
21
imagen267
22
imagen268
23
imagen269
24
imagen270
25
imagen271
26
imagen272
Ej
Estr
27
imagen273
28
imagen274
29
imagen275
30
imagen276
31
imagen277
32
imagen278
33
imagen279
Ej
Estr
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