CN103038218A - 稠环吡啶化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供基于***素II型受体激动作用而作为与***素II型受体相关的疾病的新型且优良的预防和/或治疗剂有用的化合物。本发明人对具有***素II型受体激动作用的化合物进行了研究，确认了本发明的稠环吡啶化合物具有优良的***素II型受体激动作用，并且完成了本发明。本发明的稠环吡啶化合物具有***素II型受体激动作用，可以作为例如炎症性疾病、疼痛等与***素II型受体相关的疾病的预防和/或治疗剂使用。

Description

稠环吡啶化合物
技术领域
本发明涉及作为药物组合物、特别是与***素II型受体相关的疾病的预防和/或治疗用药物组合物的有效成分有用的稠环吡啶化合物。
背景技术
***素是***中所含的***成分的总称，迄今已知约60种以上，主要有四氢***酚、***酚、***二酚等。***从数千年前开始应用于药物等，显示出精神神经反应而产生感觉的混乱、欣快感、镇痛作用、幻觉等。***素的药理作用极其多样，除了中枢神经***作用以外，还发现了免疫抑制作用、抗炎症作用、镇痛作用等。
***素受体是7次跨膜的G蛋白偶联受体，迄今已经鉴定筛选出***素I型受体(CB1)和II型受体(CB2)两种(Nature,1990,346,561-564；Nature,1993,365,61-65)。人CB1由472个氨基酸构成，在脑中的苍白球、纹状体、黑质、海马、小脑分子层、大脑皮质等中大量表达。除脑以外，还在睾丸、输精管、子宫、小肠、血管等中表达。CB2由360个氨基酸构成，与CB1具有44%的同源性，在脾脏、扁桃体、***中大量表达，并且在巨噬细胞、单核细胞、B淋巴细胞、NK细胞、嗜酸性粒细胞等白血球系细胞中大量表达。最近，报道了CB2也在脑内表达(Science,2005,310,329-332)。
据报道，CB2激动剂显示出中枢性的镇痛作用(European Journal ofNeuroscience,2006,23,1530-1538)和末梢性的镇痛作用(Proceedings ofthe National Academy of Sciences,2005,102,3093-3098)。另外据报道，CB2在血球系细胞和免疫系细胞中大量表达，因此CB2激动剂显示出免疫抑制作用、抗炎症作用(British Journal of Pharmacology,2003,139,775-786)。据报道，CB2激动剂在皮肤疾病中具有抗瘙痒作用(Science,2007,316,1494-1497)，期待应用于特应性皮炎等。另外，由于CB2激动剂的抗炎症作用、免疫抑制作用，可以期待对于动脉粥样硬化症(Nature,2005,434,782-786)、反流性食道炎(European Journal ofPharmacology,2007,573,206-213)、肝损伤(British Journal ofPharmacology,2008,153,286-289)、慢性肝病(Expert Opinion ofTherapeutic Targets,2007,11,403-409)的有效性。此外，据报道，CB2也在成骨细胞和破骨细胞中表达，CB2激动剂通过增加成骨细胞的作用、抑制破骨细胞活性的作用而具有抑制骨破坏的作用(Proceedings ofthe National Academy of Sciences,2006,103,696-701)。
作为具有CB2激动作用的化合物，分别报道了例如下述式(A)(专利文献1)、式(B)(专利文献2)、式(C)(专利文献3和4)、式(D)(非专利文献1)和式(E)(专利文献5)的化合物。但是，上述任一文献均未公开或启示本发明的后述式(I)的化合物或其盐。
Figure BDA00002791182100021
(上述式(A)和式(B)中，特别地，X1为NR12、X2和X3一起表示-CR13=CR11-基，或者X3为NR12、X1和X2一起表示-CR13=CR11-基。详细内容参考该公报。式(C)参考该公报。式(D)参考该文献。式(E)中，R6表示甲基、氯、CHxFn。详细内容参考该公报)
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第WO2005/121140号小册子
专利文献2：国际公开第WO2007/017264号小册子
专利文献3：国际公开第WO2007/017237号小册子
专利文献4：国际公开第WO2008/116816号小册子
专利文献5：国际公开第WO2004/018433号小册子
非专利文献
非专利文献1：Journal of Medicinal Chemistry,2009年,第52卷,第19期，5785～5788页
发明内容
发明所要解决的问题
本发明提供一种药物组合物、例如具有CB2激动作用的药物组合物、特别是与CB2相关的疾病的预防和/或治疗用药物组合物以及作为该药物组合物的有效成分有用的化合物。
用于解决问题的手段
本发明人对CB2激动剂进行了广泛深入的研究，结果发现，以下所示的稠环吡啶化合物具有优良的CB2激动作用，可以作为与CB2相关的疾病的预防剂和/或治疗剂，从而完成了本发明。
即，本发明涉及式(I)的化合物或其盐、以及含有该化合物或其盐及赋形剂的药物组合物。
Figure BDA00002791182100031
(式中，
X和Y为CH、C-低级烷基或N，其中，X和Y中的任意一个为N，
W为-NH-、-N(低级烷基)-、-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-，
R1为可以被取代的环烷基、可以被取代的芳基、可以被取代的芳香族杂环或可以被取代的非芳香族杂环，
R2为-Z-NR3R4或-Z-可以被取代的环状氨基，
A部为由式(II)、式(III)或式(IV)表示的基团，
Figure BDA00002791182100041
R3为H或低级烷基，
R4为被选自由-OH、-O-低级烷基、卤素、环烷基、氰基、-S-低级烷基、-S(O)-低级烷基、-S(O)2-低级烷基和-O-卤代低级烷基组成的组中的一个以上的基团取代的低级烷基，
R5相同或不同，为低级烷基或卤素，
Z相同或不同，为-C(O)-、-CH2-或-S(O)2-，
m相同或不同，为0至10的整数，
n相同或不同，为0至2的整数)
另外，如果没有特别说明，本说明书中的某个化学式中的符号也用于另一化学式时，同一符号表示相同的含义。
另外，本发明涉及含有式(I)的化合物或其盐的、与CB2相关的疾病的预防用和/或治疗用药物组合物。另外，该药物组合物包括含有式(I)的化合物或其盐的、与CB2相关的疾病的预防剂和/或治疗剂。
另外，本发明涉及式(I)的化合物或其盐在制造与CB2相关的疾病的预防用和/或治疗用药物组合物中的应用、式(I)的化合物或其盐在与CB2相关的疾病的预防和/或治疗中的应用、用于与CB2相关的疾病的预防和/或治疗的式(I)的化合物或其盐、以及包括向对象给用有效量的式(I)的化合物或其盐的与CB2相关的疾病的预防和/或治疗方法。另外，“对象”是指需要该预防或治疗的人或其他哺乳动物，作为某一方式，为需要该预防或治疗的人。
发明效果
式(I)的化合物或其盐具有CB2激动作用，能够作为与CB2相关的疾病的预防和/或治疗剂使用。
作为与CB2相关的疾病，可以列举：炎症性疾病(例如，风湿性关节炎、变形性关节炎)、疼痛(例如，急性疼痛、慢性疼痛、伤害感受性疼痛、炎症性疼痛、风湿性关节症疼痛、变形性关节症疼痛)、癌和肿瘤(例如，免疫***癌症、肺癌、大肠癌、白血病)、呼吸***疾病(例如，呼吸窘迫综合征、肺结核、哮喘、慢性阻塞性肺疾病)、肝脏疾病、脑疾病、眼疾病(例如，高眼压症、白内障、青光眼、视网膜疾病)、皮肤疾病(例如，瘙痒性皮炎、皮肤表面的真菌症)、循环***疾病(例如，心绞痛、心肌梗塞、动脉硬化、高血压症、冠状动脉内支架术后的再狭窄、血栓症)、过敏性疾病(例如，过敏反应、过敏性哮喘、特应性哮喘、药物过敏)、消化***疾病(例如，便秘、腹泻、呕吐、消化性溃疡、肠易激综合征、溃疡性结肠炎)、免疫性疾病(例如，免疫缺陷、牛皮癣、关节风湿病、骨质疏松症、败血病、***性红斑狼疮)、神经性疾病(例如，神经变性疾病、恶心、神经损害、痴呆、帕金森病、精神***症、强迫症、创伤后应激障碍、记忆障碍、食欲不振、厌食症、昼夜节律失调、睡眠呼吸暂停、药物依赖症、运动障碍、痉挛、感觉异常)、骨形成、骨重建、肥胖等。
具体实施方式
以下，详细地说明本发明。
“低级烷基”为直链或支链的碳原子数1至6(以下简称为C1-6)的烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。作为另一方式，为C1-4烷基，作为再一方式，为甲基、乙基、正丙基。
“低级亚烷基”为直链或支链的C1-6的亚烷基，例如亚甲基、亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基、亚丙基、亚丁基、甲基亚甲基、乙基亚乙基、1,1-二甲基亚乙基、2,2-二甲基亚乙基、1,2-二甲基亚乙基、1,1,2,2-四甲基亚乙基、1-甲基亚丁基等。作为另一方式，为C1-4亚烷基，作为再一方式，为亚甲基、亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基、1,2-二甲基亚乙基。
“卤素”是指F、Cl、Br、I。作为另一方式，为F、Cl，作为再一方式，为F，作为再一方式，为Cl。
“卤代低级烷基”为由一个以上的卤素取代的低级烷基。作为另一方式，为由1～5个卤素取代的低级烷基，作为再一方式，为三氟甲基。
“环烷基”为C3-10的饱和烃环基，该环烷基可以具有桥接，环的一部分键可以为不饱和键，也可以与苯环稠合。例如为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、环庚基、环辛基、双环[2.2.1]庚基、双环[2.2.2]辛基、双环[3.2.1]辛基、金刚烷基、茚满基等。作为另一方式，为环戊基、环己基、环庚基、环辛基、双环[2.2.1]庚基、双环[2.2.2]辛基、双环[3.2.1]辛基、金刚烷基，作为再一方式，为C3-8环烷基，作为再一方式，为C5-8环烷基，作为再一方式，为环己基，作为再一方式，为金刚烷基。
“芳基”为C6-14的单环至三环式芳香族烃环基。例如为苯基、萘基等，作为另一方式，为C6-10的单环至双环式芳香族烃环基，作为再一方式，为C6-8的单环式芳香族烃环基，作为再一方式，为苯基，作为再一方式，为萘基。
“芳香族杂环”为含有选自O、N和S中的一个以上的杂原子作为成环原子、环元数5至6的芳香族杂环，该芳香族杂环可以与苯环或噻吩环稠合。例如为吡啶基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、咪唑基、***基、三嗪基、四唑基、噻唑基、吡唑基、异噻唑基、唑基、异唑基、噻二唑基、
Figure BDA00002791182100073
二唑基、噻吩基、呋喃基、吲哚基、异吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉、喹喔啉、酞嗪基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噻二唑基、苯并
Figure BDA00002791182100074
唑基、苯并异
Figure BDA00002791182100075
唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、咔唑基、二苯并[b,d]呋喃基、二苯并[b,d]噻吩基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、噻吩并吡嗪基等。作为另一方式，为环元数5至6的单环式芳香族杂环，作为再一方式，为环元数6的单环式芳香族杂环，作为再一方式，为吡啶基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、咪唑基、***基，作为再一方式，为吡啶基。
“非芳香族杂环”为含有选自O、N和S中的一个以上的杂原子作为成环原子、环元数4至7的非芳香族杂环。另外，作为成环原子的硫原子可以被氧化。可以列举例如：氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、吗啉基、硫代吗啉基、1,1-二氧化硫代吗啉基、四氢吡啶基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、二氧杂环戊烷基、二氧杂环己烷基、四氢噻喃基等。作为另一方式，为环元数5至6的单环式非芳香族杂环，作为再一方式，为环元数6的单环式非芳香族杂环，作为再一方式，为哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、1,1-二氧化硫代吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻喃基，作为再一方式，为哌啶基、吗啉基、1,1-二氧化硫代吗啉基、四氢吡喃基。
“环状氨基”为上述“非芳香族杂环”中作为具有氮原子的基团且在该氮原子上具有结合键(結合手)的非芳香族杂环，可以列举例如：氮杂环丁烷-1-基、吡唑烷-1-基、咪唑烷-1-基、1,4-二氮杂环庚烷-1-基、3-氮杂双环[3.1.1]庚-3-基、2-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、氮杂环庚烷-1-基、哌嗪-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、1-氧化硫代吗啉-4-基、1,1-二氧化硫代吗啉-4-基、1,3-噻嗪-3-基(1，3-チアジアン-3-イル)、1-氧化-1,3-噻嗪-3-基、1,1-二氧化-1,3-噻嗪-3-基、1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基等。作为另一方式，为吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、氮杂环庚烷-1-基、哌嗪-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、1,1-二氧化硫代吗啉-4-基、1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基，作为再一方式，为吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基、1,1-二氧化硫代吗啉-4-基、1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基，作为再一方式，为环元数6的单环式环状氨基，作为再一方式，为哌啶-1-基、吗啉-4-基、1,1-二氧化硫代吗啉-4-基。
本说明书中，“可以被取代”是指未取代或具有1~5个取代基。作为某一方式，为未取代或具有1~3个取代基。作为另一方式，为未取代或具有1个取代基。作为再一方式，为未取代。另外，具有多个取代基时，这些取代基可以相同也可以相互不同。
作为式(I)中的R1中所述的“可以被取代的环烷基”、“可以被取代的芳基”、“可以被取代的芳香族杂环”、“可以被取代的非芳香族杂环”以及R2中所述的“-Z-可以被取代的环状氨基”中的“可以被取代的环状氨基”中可容许的取代基，可以使用一般使用的取代基。可以列举例如以下的D组的取代基。
D组为：
(1)卤素、
(2)-OH、-O-低级烷基、-O-卤代低级烷基和-SH、
(3)氰基和硝基、
(4)各自可以被选自由低级烷基、卤素、-OH、-O-低级烷基、-O-卤代低级烷基和卤代低级烷基组成的组中的一个以上的基团取代的环烷基、-O-环烷基和-C(O)-环烷基、
(5)各自可以被选自由低级烷基、卤素、-OH、-O-低级烷基、-O-卤代低级烷基和卤代低级烷基组成的组中的一个以上的基团取代的芳基、-O-芳基和-C(O)-芳基、
(6)各自可以被选自由低级烷基、卤素、-OH、-O-低级烷基、-O-卤代低级烷基和卤代低级烷基组成的组中的一个以上的基团取代的芳香族杂环、-O-芳香族杂环和-C(O)-芳香族杂环、
(7)各自可以被选自由低级烷基、卤素、-OH、-O-低级烷基、-O-卤代低级烷基和卤代低级烷基组成的组中的一个以上的基团取代的非芳香族杂环、-O-非芳香族杂环和-C(O)-非芳香族杂环、
(8)低级烷基部分各自可以被选自由卤素、-OH、-O-低级烷基和-O-卤代低级烷基组成的组中的一个以上的基团取代的-C(O)-低级烷基、-C(O)O-低级烷基、-NH-C(O)-低级烷基、-NH-低级烷基、-N(低级烷基)2、-C(O)-NH-低级烷基和-C(O)-N(低级烷基)2、
(9)-NH2和-C(O)-NH2、
(10)低级烷基部分各自可以被选自由卤素、-OH、-O-低级烷基和-O-卤代低级烷基组成的组中的一个以上的基团取代的-S-低级烷基、-S(O)-低级烷基和-S(O)2-低级烷基以及
(11)各自可以被选自上述(1)～(10)所述的取代基中的一个以上的取代基取代的低级烷基和-O-低级烷基。
作为某一方式，D组为：
(1)卤素、
(2)-OH、-O-低级烷基和-O-卤代低级烷基、
(3)氰基和硝基、
(4)各自可以被选自由低级烷基、卤素、-OH、-O-低级烷基、-O-卤代低级烷基和卤代低级烷基组成的组中的一个以上的基团取代的环烷基和-O-环烷基、
(5)各自可以被选自由低级烷基、卤素、-OH、-O-低级烷基、-O-卤代低级烷基和卤代低级烷基组成的组中的一个以上的基团取代的芳基、-O-芳基和-C(O)-芳基、
(6)低级烷基部分各自可以被选自由卤素、-OH、-O-低级烷基和-O-卤代低级烷基组成的组中的一个以上的基团取代的-C(O)-低级烷基和-C(O)O-低级烷基、
(7)低级烷基部分各自可以被选自由卤素、-OH、-O-低级烷基和-O-卤代低级烷基组成的组中的一个以上的基团取代的-S-低级烷基、-S(O)-低级烷基和-S(O)2-低级烷基以及
(8)各自可以被选自上述(1)～(7)所述的取代基中的一个以上的取代基取代的低级烷基和-O-低级烷基。
作为另一方式，D组为：
(1)卤素、
(2)-OH、
(3)氰基、
(4)低级烷基部分各自可以被选自由卤素、-OH、-O-低级烷基和-O-卤代低级烷基组成的组中的一个以上的基团取代的-S-低级烷基、-S(O)-低级烷基和-S(O)2-低级烷基以及
(5)各自可以被选自上述(1)～(4)所述的取代基中的一个以上的取代基取代的低级烷基和-O-低级烷基。
作为式(I)中的R1中所述的“可以被取代的环烷基”、“可以被取代的芳香族杂环”和“可以被取代的非芳香族杂环”中的取代基的另一方式，可以列举例如：i)可以被选自由卤素、OH和-O-低级烷基组成的组中的一个以上的基团取代的低级烷基、ii)卤素、iii)硝基和iv)-OH，作为再一方式，可以列举选自由低级烷基、卤素和-OH组成的组中的一个以上的基团，作为再一方式，可以列举选自由甲基、F、Cl和-OH中的一个以上的基团。
作为式(I)中的“可以被取代的芳基”中可容许的取代基的另一方式，可以列举：
(1)各自可以被选自由卤素、-OH、-O-低级烷基和芳基组成的组中的一个以上的基团取代的低级烷基或-O-低级烷基、
(2)卤素、
(3)-OH、
(4)氰基、
(5)各自可以被低级烷基取代的环烷基或-O-环烷基、
(6)各自可以被选自由低级烷基、卤素、-OH、-O-低级烷基、-O-(被卤素取代的低级烷基)和被卤素取代的低级烷基组成的组中的基团取代的芳基、-O-芳基或-C(O)-芳基、
(7)各自可以被选自由低级烷基和卤素组成的组中的一个以上的基团取代的芳香族杂环或-O-芳香族杂环、
(8)各自可以被选自由低级烷基和卤素组成的组中的一个以上的基团取代的非芳香族杂环或-O-非芳香族杂环、
(9)低级烷基部分各自可以被选自卤素和-OH组成的组中的一个以上的基团取代的-C(O)-低级烷基、-C(O)O-低级烷基、-NH-C(O)-低级烷基或-低级亚烯基-C(O)O-低级烷基、
(10)-NH2、-NH-低级烷基或-N(低级烷基)2、
(11)-S-低级烷基、-S(O)-低级烷基或-S(O)2-低级烷基。
式(I)的化合物或其盐的某一方式如下所示。
(1)X和Y中的任意一个为CH的化合物或其盐。作为另一方式，为X为CH、Y为N的化合物或其盐。作为再一方式，为X为N、Y为CH的化合物或其盐。
(2)A部为式(II)或式(III)表示的基团的化合物或其盐。作为另一方式，为A部为式(II)表示的基团的化合物或其盐。作为再一方式，为A部为式(III)表示的基团的化合物或其盐。
(3)式(II)中n为0或1的化合物或其盐。作为另一方式，为式(II)中n为1的化合物或其盐。
(4)式(III)中n为0或1的化合物或其盐。作为另一方式，为式(III)中n为0的化合物或其盐。作为再一方式，为式(III)中的n为1的化合物或其盐。
(5)W为-NH-、-O-、-S-或-S(O)2-的化合物或其盐。作为另一方式，为W为-NH-、-O-或-S-的化合物或其盐。作为再一方式，为W为-NH-、-O-或-S(O)2-的化合物或其盐。作为再一方式，为W为-NH-或-O-的化合物或其盐。作为再一方式，为W为-NH-或-S-的化合物或其盐。作为再一方式，为W为-NH-或-S(O)2-的化合物或其盐。作为再一方式，为W为-NH-的化合物或其盐。作为再一方式，为W为-O-的化合物或其盐。作为再一方式，为W为-S(O)2-的化合物或其盐。
(6)R1为各自可以被选自D组中的一个以上的取代基取代的环烷基、芳基、芳香族杂环和非芳香族杂环的化合物或其盐。作为另一方式，为R1为i)可以被选自由低级烷基、卤素和-OH组成的组中的一个以上的基团取代的环烷基、ii)可以被选自由低级烷基、卤素、卤代低级烷基、-O-低级烷基、-O-卤代低级烷基、-S-低级烷基、-S(O)-低级烷基、-S(O)2-低级烷基、氰基、-C(O)-低级烷基、-C(O)O-低级烷基、-NH2、-NH-低级烷基和-N(低级烷基)2组成的组中的一个以上的基团取代的芳基、iii)可以被选自由低级烷基、卤素和-OH组成的组中的一个以上的基团取代的芳香族杂环或iv)可以被选自由低级烷基、卤素和-OH组成的组中的一个以上的基团取代的非芳香族杂环的化合物或其盐。作为再一方式，为R1为i)可以被选自由低级烷基、卤素和-OH组成的组中的一个以上的基团取代的环烷基或ii)可以被选自由低级烷基、卤素、卤代低级烷基、-O-低级烷基、-O-卤代低级烷基、-S-低级烷基、-S(O)-低级烷基、-S(O)2-低级烷基、氰基、-C(O)-低级烷基、-C(O)O-低级烷基、-NH2、-NH-低级烷基和-N(低级烷基)2组成的组中的一个以上的基团取代的芳基的化合物或其盐。作为再一方式，为R1为i)可以被选自由低级烷基、卤素和-OH组成的组中的一个以上的基团取代的环烷基或ii)可以被选自由低级烷基、卤素、卤代低级烷基、氰基、-S(O)2-低级烷基和-O-卤代低级烷基组成的组中的一个以上的基团取代的芳基的化合物或其盐。
(7)R2为-Z-NR3R4或Z-可以被选自D组中的一个以上的基团取代的环状氨基的化合物或其盐。作为另一方式，为R2为-Z-可以被选自D组中的一个以上的取代基取代的环状氨基的化合物或其盐。作为再一方式，为R2为式(V)、式(VI)或式(VII)表示的基团的化合物或其盐。作为再一方式，为R2为式(V)或式(VI)的化合物或其盐。作为再一方式，为R2为式(V)表示的基团的化合物或其盐。作为再一方式，为R2为式(VI)表示的基团的化合物或其盐。作为再一方式，为R2为式(VII)表示的基团的化合物或其盐。
Figure BDA00002791182100131
(式中，R6相同或不同，为可以被选自-OH、-O-低级烷基、卤素、环烷基、氰基、-S-低级烷基、-S(O)-低级烷基、-S(O)2-低级烷基和-O-卤代低级烷基中的一个以上的取代基取代的低级烷基、-OH、-O-低级烷基、卤素、环烷基、氰基、-O-低级亚烷基-OH、-S-低级烷基、-S(O)-低级烷基、-S(O)2-低级烷基或-O-卤代低级烷基)
(8)式(VI)中的R6为-低级亚烷基-OH的化合物或其盐。作为再一方式，为式(VI)中的R6为C1-4亚烷基-OH的化合物或其盐。
(9)式(VII)中的R6为卤素或-OH的化合物或其盐。
(10)式(II)中的(R5)m中的m为0或者m为1或2时R5为低级烷基的化合物或其盐。作为另一方式，为式(II)中的(R5)m中的m为0的化合物或其盐。
(11)式(III)中的m为0或者m为1或2且R5为低级烷基的化合物或其盐。作为另一方式，为式(III)中的m为0的化合物或其盐。
(12)Z为-C(O)-或-CH2-的化合物或其盐。作为另一方式，为Z为-C(O)-的化合物或其盐。作为再一方式，为Z为-CH2-的化合物或其盐。
(13)式(VI)中的n为1或2的化合物或其盐。作为另一方式，为式(VI)中的n为1的化合物或其盐。
(14)式(VI)中的m为0或1的化合物或其盐。作为另一方式，为式(VI)中的m为0的化合物或其盐。
(15)式(VII)中的n为1或2的化合物或其盐。作为另一方式，为式(VII)中的n为2的化合物或其盐。
(16)上述(1)～(15)中所述方式中的两种以上组合的化合物或其盐。
本发明中，如上述(16)所述，包括上述(1)～(15)中所述的方式的两种以上方式的组合的化合物或其盐，作为其具体例，还可以列举以下方式。
(17)一种化合物或其盐，其中，
X和Y为CH、C-低级烷基或N，其中X和Y中的任意一个为N，
W为-NH-、-N(低级烷基)-、-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-，
R1为可以被取代的环烷基、可以被取代的芳基、可以被取代的芳香族杂环基或可以被取代的非芳香族杂环基，
R2表示-C(O)-NR3R4或选自式(V)、(VI)和(VII)中的基团，
A部表示选自式(II)、(III)和(IV)中的基团，
R3为H或低级烷基，
R4为-低级亚烷基-OH、-低级亚烷基-O-低级烷基或-低级亚烷基-S(O)2-低级烷基，
R5相同或不同，为低级烷基或卤素，
R6相同或不同，为低级烷基、卤素、-OH或低级亚烷基-OH，
Z相同或不同，为-C(O)-、-CH2-或-S(O)2-，
m为0至4的整数，
n为0至2的整数。
(18)一种化合物或其盐，其中，R1为各自可以被选自D组中的一个以上的取代基取代的环烷基、芳基、芳香族杂环或非芳香族杂环，R2为-Z-NR3R4或-Z-可以被选自D组中的一个以上的取代基取代的环状氨基。
(19)如(18)所述的化合物或其盐，其中，R2为式(V)、式(VI)或式(VII)表示的基团，并且R6相同或不同，为可以被选自-OH、-O-低级烷基、卤素、环烷基、氰基、-S-低级烷基、-S(O)-低级烷基、-S(O)2-低级烷基和-O-卤代低级烷基中的一个以上的取代基取代的低级烷基、-OH、-O-低级烷基、卤素、环烷基、氰基、-O-低级亚烷基-OH、-S-低级烷基、-S(O)-低级烷基、-S(O)2-低级烷基或-O-卤代低级烷基。
(20)如(19)所述的化合物或其盐，其中，R2为式(V)或式(VI)表示的基团，Z为-C(O)-，W为-NH或-O-，A部为式(II)或式(III)表示的基团。
(21)如(20)所述的化合物或其盐，其中，X为CH，Y为N，R1为i)可以被选自由低级烷基、卤素和OH组成的组中的一个以上的基团取代的环烷基或者ii)可以被选自由低级烷基、卤素、卤代低级烷基和-O-卤代低级烷基组成的组中的一个以上的基团取代的芳基，A部为式(II)表示的基团、n为0或1且m为0，式(VI)的n为1或2且m为0。
(22)如(21)所述的化合物或其盐，其中，式(II)的n为0，式(VI)的n为1，R1为可以被选自由卤素、-O-卤代低级烷基和卤代低级烷基组成的组中的一个以上的基团取代的苯基。
(23)如(20)所述的化合物或其盐，其中，X为CH，Y为N，R1为i)可以被选自由低级烷基、卤素和OH组成的组中的一个以上的基团取代的环烷基、ii)可以被选自由低级烷基、卤素、卤代低级烷基、-O-低级烷基和-O-卤代低级烷基组成的组中的一个以上的基团取代的芳基或者iii)可以被选自由低级烷基、卤素和-OH组成的组中的一个以上的基团取代的非芳香族杂环，A部为式(III)表示的基团、n为0或1且m为0，式(VI)的n为1或2且m为0。
(24)如(23)所述的化合物或其盐，其中，R1为可以被选自由卤素、-O-卤代低级烷基和卤代低级烷基组成的组中的一个以上的基团取代的苯基，R2为式(V)表示的基团，W为-NH-。
(25)如(20)所述的化合物或其盐，其中，X为N，Y为CH，R1为i)可以被选自由R0、卤素和-OH组成的组中的一个以上的基团取代的环烷基或者ii)可以被选自由低级烷基、卤素、卤代低级烷基和-O-卤代低级烷基组成的组中的一个以上的基团取代的芳基，A部为式(II)表示的基团、n为1且m为0，式(VI)的n为1且m为0。
(26)如(25)所述的化合物或其盐，其中，R1为可以被选自由卤素和卤代低级烷基组成的组中的一个以上的基团取代的苯基，Z为-C(O)-，R2为式(V)。
(27)如(20)所述的化合物或其盐，其中，X为N，Y为CH，R1为i)可以被选自由低级烷基、卤素和OH组成的组中的一个以上的基团取代的环烷基或者ii)可以被选自由低级烷基、卤素、卤代低级烷基、-O-低级烷基、-O-卤代低级烷基、-S-低级烷基、-S(O)-低级烷基、-S(O)2-低级烷基、氰基、-C(O)-低级烷基、-C(O)O-低级烷基、-NH2、-NH-低级烷基和-N(低级烷基)2组成的组中的一个以上的基团取代的芳基，A部为式(III)表示的基团、n为0或1且m为0，式(VI)的n为1、R6为-低级亚烷基-OH且m为0或1。
(28)如(27)所述的化合物或其盐，其中，式(III)的n为1，R1为可以被选自由低级烷基、卤素和-O-卤代低级烷基组成的组中一个以上的基团取代的苯基，R2为式(V)。
作为式(I)的化合物或其盐所包括的具体化合物的例子，可以列举以下的化合物。
{1-[(3-氯苯基)氨基]-5,6,7,8-四氢异喹啉-4-基}(1,1-二氧化硫代吗啉-4-基)甲酮、
{4-[(3-氯苯基)氨基]-5,6,7,8-四氢异喹啉-1-基}(1,1-二氧化硫代吗啉-4-基)甲酮、
吗啉-4-基(1-{[3-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-5,6,7,8-四氢异喹啉-4-基)甲酮、
(1,1-二氧化硫代吗啉-4-基){4-[3-(三氟甲基)苯氧基]-5,6,7,8-四氢异喹啉-1-基}甲酮、
(1,1-二氧化硫代吗啉-4-基)(4-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基}-5,6,7,8-四氢异喹啉-1-基)甲酮、
(1,1-二氧化硫代吗啉-4-基){1-[3-(三氟甲基)苯氧基]-5,6,7,8-四氢异喹啉-4-基}甲酮、
{4-[(3-氯苯基)氨基]-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚乙基异喹啉-1-基}(1,1-二氧化硫代吗啉-4-基)甲酮、
{1-[(3-氯苯基)氨基]-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚乙基异喹啉-4-基}(1,1-二氧化硫代吗啉-4-基)甲酮、
(1,1-二氧化硫代吗啉-4-基)(1-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基}-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚乙基异喹啉-4-基)甲酮、
(1,1-二氧化硫代吗啉-4-基)(4-{[3-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚乙基异喹啉-1-基)甲酮、
{4-[(3,4-二氟苯基)氨基]-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚乙基异喹啉-1-基}(1,1-二氧化硫代吗啉-4-基)甲酮、
{1-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基异喹啉-4-基}(1,1-二氧化硫代吗啉-4-基)甲酮、
(1,1-二氧化硫代吗啉-4-基)(1-{[3-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基异喹啉-4-基)甲酮、
(1,1-二氧化硫代吗啉-4-基)(1-{[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基}-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基异喹啉-4-基)甲酮、
{1-[(3-氯苯基)氨基]-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基异喹啉-4-基}(1,1-二氧化硫代吗啉-4-基)甲酮、
{1-[(3,4-二氟苯基)氨基]-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚乙基异喹啉-4-基}(1,1-二氧化硫代吗啉-4-基)甲酮、
(1,1-二氧化硫代吗啉-4-基){4-[(2-氟-3-甲基苯基)氨基]-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚乙基异喹啉-1-基}甲酮、
(1,1-二氧化硫代吗啉-4-基){4-[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚乙基异喹啉-1-基}甲酮、
{4-[(3-氯-4-甲基苯基)氨基]-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚乙基异喹啉-1-基}(1,1-二氧化硫代吗啉-4-基)甲酮、
{1-[(3-氯-5-氟苯基)氨基]-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚乙基异喹啉-4-基}(1,1-二氧化硫代吗啉-4-基)甲酮以及它们的盐。
式(I)的化合物中，根据取代基的种类，可能存在互变异构体或几何异构体。本说明书中，有时仅以一种异构体的形态记载式(I)的化合物，但本发明也包括除此以外的异构体，还包括异构体的分离产物或者它们的混合物。
另外，式(I)的化合物中有时具有不对称碳原子或轴不对称，并可能存在基于此的光学异构体。本发明也包括式(I)的化合物的光学异构体的拆分物或者它们的混合物。
另外，本发明也包含式(I)表示的化合物的制药学上容许的前药。制药学上容许的前药是指具有通过溶剂分解或者在生理学条件下能够转变为氨基、羟基、羧基等的基团的化合物。作为形成前药的基团，可以列举例如：Prog.med.,5,2157-2161(1985)、《医薬品の開発》(广川书店、1990年)第7卷分子设计第163-198页记载的基团。
另外，式(I)的化合物的盐为式(I)的化合物的制药学上容许的盐，根据取代基的种类，有时形成酸加成盐或者与碱的盐。具体而言，可以列举与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸、甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、酒石酸、二苯甲酰酒石酸、二甲苯甲酰酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、天冬氨酸、谷氨酸等有机酸的酸加成盐、与钠、钾、镁、钙、铝等无机碱、甲胺、乙胺、乙醇胺、赖氨酸、鸟氨酸等有机碱的盐、与乙酰亮氨酸等各种氨基酸及氨基酸衍生物的盐、铵盐等。
另外，本发明也包含式(I)的化合物及其盐的各种水合物、溶剂化物以及多晶型物。另外，本发明也包含用各种放射性或者非放射性同位素标记后的化合物。
(制造方法)
式(I)的化合物及其盐可以利用基于其基本结构或取代基种类的特征，应用各种公知的合成法来制造。此时，根据官能团的种类，有时在原料至中间体的阶段中将该官能团置换为适当的保护基(能够容易地转变为该官能团的基团)在制造技术上是有效的。作为这样的保护基，可以列举例如P.G.M.Wuts和T.W.Greene编著的《Green’s Protectivegroups in Organic Synthesis》(有机合成中的保护基)(第4版、2006年)中记载的保护基等，根据这些保护基的反应条件适当选择使用即可。这种方法中，在引入该保护基进行反应后，根据需要除去保护基，由此能够得到期望的化合物。
另外，式(I)的化合物的前药可以通过与上述保护基同样地在原料至中间体的阶段中引入特定的基团或者使用所得到的式(I)的化合物进一步进行反应来制造。反应可以通过应用通常的酯化、酰胺化、脱水等本领域技术人员公知的方法来进行。
以下，说明式(I)的化合物的代表性制造方法。各制造方法也可以参考该说明所附的参考文献来进行。另外，式(I)的化合物的制造方法不限于以下所示的例子。
(第一制法)
Figure BDA00002791182100191
(式中，B表示可以被取代的环状氨基，W表示-NH-、-N(低级烷基)-、-O-、-S-或-S(O)2-)
式(I-1)的化合物或式(I-2)的化合物可以通过化合物(1)与相应的可以被取代的环状氨基化合物(2)或链状氨基化合物(3)的酰胺化反应而得到。
例如，该反应中，使用当量或一方过量的化合物(1)和相应的可以被取代的环状氨基化合物(2)或链状氨基化合物(3)，将它们的混合物在缩合剂的存在下、在对反应惰性的溶剂中、在冷却下至加热下、优选在-20℃～100℃下通常搅拌0.1小时至5天。作为在此使用的溶剂的例子，没有特别限制，可以列举：苯、甲苯或二甲苯等芳香族烃类、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或氯仿等卤代烃类、***、四氢呋喃、二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷等醚类、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基咪唑烷酮、二甲亚砜、乙酸乙酯、乙腈、乙醇或水以及它们的混合物。作为缩合剂的例子，可以列举：1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-***并[4,5-b]吡啶-1-
Figure BDA00002791182100201
3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(WSC)、二环己基碳二亚胺(DCC)、1,1’-羰基二咪唑(CDI)、叠氮磷酸二苯酯、三氯氧磷等，但不限于这些。使用添加剂(例如1-羟基苯并***(HOBt)等)有时对反应是有利的。在三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉等有机碱或者碳酸钾、碳酸钠或氢氧化钾等无机碱的存在下进行反应有时在使反应顺畅进行方面是有利的。
另外，可以使用在将羧酸衍生物(1)的羧基部分转换为反应性衍生物之后使其与可以被取代的环状氨基化合物(2)或链状氨基化合物(3)反应的方法。作为羧酸的反应性衍生物的例子，可以列举：与三氯氧磷、亚硫酰氯等卤化剂反应而得到的酰卤、与氯甲酸异丁酯等反应而得到的混合酸酐、与1-羟基苯并***等缩合而得到的活性酯等。这些反应性衍生物与化合物(2)或(3)的反应可以在卤代烃类、芳香族烃类、醚类等对反应惰性的溶剂中、在冷却下～加热下、优选在-20℃～60℃下进行。
[文献]
S.R.Sandler和W.Karo著,“Organic Functional GroupPreparations”,第2版,第1卷,美国学术出版社,1991年
日本化学会编“実験化学講座(第5版)”,16卷(2005年)(丸善)
(第二制法)
Figure BDA00002791182100211
(式中，p表示1或2)
式(I-4)的化合物可以通过第一制法得到的式(I-1)的化合物或式(I-2)的化合物中W为-S-的式(I-3)的化合物的氧化反应而得到。
例如，在对反应惰性的溶剂中、在冷却下至加热下、优选在-20℃至80℃下，使用当量或过量的氧化剂将化合物(I-3)通常处理0.1小时～3天。作为在此使用的溶剂的例子，没有特别限制，可以列举：***、四氢呋喃、二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷等醚类、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或氯仿等卤代烃类、苯、甲苯、二甲苯等芳香族烃类、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙酸乙酯、水或者它们的混合物。作为氧化剂，适合使用例如间氯过苯甲酸、过碘酸钠等。
[文献]
B.M.Trost著,“Comprehensive Organic Synthesis”,第7卷，1991年
M.Hudlicky著,“Oxidation in Organic Chemistry(ACSMonograph:186)”,ACS,1990年
日本化学会编“実験化学講座(第5版)”,17卷(2005年)(丸善)
(第三制法)
Figure BDA00002791182100221
(式中，L1表示离去基，Q表示-NH-或-O-)
式(I-5)的化合物可以通过化合物(4)与化合物(5)的反应而得到。在此，作为离去基的例子，包括卤素、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基等。
本反应中，使用当量或一方过量的化合物(4)和化合物(5)，将它们的混合物在对反应惰性的溶剂中、在碱和钯催化剂的存在下、在冷却下至加热回流下、优选在0℃至100℃下通常搅拌0.1小时～5天。作为在此使用的溶剂的例子，没有特别限制，可以列举：苯、甲苯、二甲苯等芳香族烃类、***、四氢呋喃、二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷等醚类、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等卤代烃类、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙酸乙酯、乙腈以及它们的混合物。在三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉等有机碱或者碳酸钾、碳酸钠或氢氧化钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾等无机碱的存在下进行反应有时在使反应顺畅进行方面是有利的。作为钯催化剂，可以列举三(二苄叉丙酮)二钯等。另外，在另外作为配体的2,2’-双(二苯基膦基)-1,1’-联萘等的存在下进行反应有时在使反应顺畅进行方面是有利的。
另外，本工序中，W为-O-时，可以使用当量或一方过量的(5)和碱，将它们的混合物在对反应惰性的溶剂中、在冷却下至加热回流下通常搅拌0.1小时～5天，然后添加化合物(4)，在室温至加热回流下进行搅拌，由此可以制造(I-5)。作为在此使用的碱，可以列举例如氢化钠。
另外，也可以采用使用当量或一方过量的化合物(4)和化合物(5)、将它们的混合物在对反应惰性的溶剂中加热、由此制造(I-5)的方法。此时，在酸性条件下、例如在4M氯化氢/二氧杂环己烷溶液的存在下进行反应有时在使反应顺畅进行方面是有利的。
(第四制法)
Figure BDA00002791182100231
式(I-6)或式(I-7)的化合物可以通过将化合物(6)的羟基转变为离去基后、与相应的可以被取代的环状氨基化合物(2)或链状氨基化合物(3)反应而得到。
本反应通过将化合物(6)的羟基转变为例如氯、溴、碘等卤素、甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、苯磺酰氧基、4-甲基苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基等磺酰氧基或三氟甲氧基并在适当的碱的存在下、在对反应惰性的溶剂中或无溶剂条件下、在冷却下至加热下、优选在室温～加热下通常搅拌0.1小时～5天来进行。然后，使用当量或一方过量的羟基被转变为离去基后的化合物(7)和可以被取代的环状氨基化合物(2)或链状氨基化合物(3)，在碱的存在下、在对反应惰性的溶剂中、在冷却下至加热回流下通常搅拌0.1小时～5天。作为在此使用的溶剂的例子，没有特别限制，可以列举：苯、甲苯、二甲苯等芳香族烃类、***、四氢呋喃、二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷等醚类、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等卤代烃类、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙酸乙酯、乙腈以及它们的混合物。碱的例子包括三乙胺、二异丙基乙胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯、正丁基锂等有机碱、碳酸钠、碳酸钾、氢化钠、叔丁醇钾等无机碱。在四正丁基氯化铵等相转移催化剂的存在下进行反应有时是有利的。
[文献]
S.R.Sandler和W.Karo著,Organic Functional Group Preparations,第2版,第1卷,美国学术出版社,1991年
日本化学会编“実験化学講座(第5版)”,14卷(2005年)(丸善)
(原料合成1)
Figure BDA00002791182100241
(式中，A’部表示式(II)或(III)，T表示NH、-O-或-S-，L2表示卤素，R10表示氰基或-C(O)O-低级烷基)
本制法是制造作为第一制法的原料化合物的(1)中A部为式(II)或式(III)的化合物(17)的方法。
(第一步骤)
本步骤是通过将利用Tetrahedron,1992,48(36),7663-7678中记载的方法或基于该方法的方法制造的化合物(8)进行氧化而得到化合物(9)的步骤。
本反应可以通过与第二制法同样的方法进行。
(第二步骤)
本步骤是通过在化合物(9)中引入甲氧基而得到化合物(10)的步骤。
本反应中，向化合物(9)和甲醇的混合物中添加碱，在冷却下至加热下通常处理0.1小时～3天。作为在此使用的碱，可以列举例如甲醇钠。
(第三步骤)
本步骤是通过将化合物(10)卤化而得到化合物(11)的步骤。
本反应可以通过使用当量或一方过量的化合物(10)和卤化剂、在对反应惰性的溶剂中、在冷却下至加热回流下通常搅拌0.1小时～5天来进行。作为在此使用的溶剂的例子，没有特别限制，可以列举二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或氯仿等卤代烃类。另外，作为卤化剂，可以使用N-溴代琥珀酰亚胺、N-氯代琥珀酰亚胺等。
(第四步骤)
本步骤是通过化合物(11)的氰基化或酯化而得到化合物(12)的步骤。
本反应通过使用当量或一方过量的化合物(11)和规定的氰化物、将它们的混合物在对反应惰性的溶剂中、在钯催化剂的存在下、在室温至加热回流下通常搅拌0.1小时～5天来进行。作为在此使用的溶剂的例子，没有特别限制，可以列举：苯、甲苯、二甲苯等芳香族烃类、***、四氢呋喃、二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷等醚类、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等卤代烃类、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮以及它们的混合物。作为氰化物，可以列举氰化锌、***、***等。作为钯催化剂，可以列举三(二苄叉丙酮)二钯等。另外，在另外作为配体的1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁等的存在下进行反应有时在使反应顺畅进行方面是有利的。另外，在金属粉末例如锌粉末的存在下进行反应有时在使反应顺畅进行方面是有利的。
另外，可以通过向化合物(11)中***一氧化碳、继而与体系中的醇反应来代替氰基化而制造作作为酯衍生物的化合物(12)。
该反应中，可以使用当量或一方过量的化合物(11)和一氧化碳，在钯催化剂、碱的存在下、在下述溶剂中、在冷却下至加热回流下通常搅拌0.1小时～5天来进行。作为在此使用的溶剂的例子，没有特别限制，可以列举N,N-二甲基甲酰胺等、甲醇、乙醇等醇类或者它们的混合物。另外，作为钯催化剂，可以使用例如乙酸钯。另外，作为碱，可以使用例如三乙胺。另外，在配体的存在下例如在二苯基膦基二茂铁的存在下进行反应有时在使反应顺畅进行方面是有利的。
(第五步骤)
本步骤是通过将化合物(12)脱甲基化而得到化合物(13)的步骤。
本反应可以通过使用当量或一方过量的化合物(12)和例如三甲基氯化硅、将它们的混合物在对反应惰性的溶剂中、在室温～加热回流下通常搅拌0.1小时～5天来进行。作为在此使用的溶剂的例子，没有特别限制，可以列举乙腈等。另外，在碘化钾、碘化钠等的存在下进行反应有时在使反应顺畅进行方面是有利的。
另外，也可以使用浓盐酸等代替三甲基氯化硅。作为此时的溶剂，可以使用例如二氧杂环己烷或水以及它们的混合物。
(第六步骤)
本步骤是通过将化合物(13)的羟基转变为规定的离去基而得到化合物(14)的步骤。
本反应中，在卤化剂等的存在下、在适当的碱、对反应惰性的溶剂中或无溶剂条件下、在冷却下至加热下、优选在室温～加热下通常搅拌0.1小时～5天，由此，能够将化合物(13)的羟基转变为例如氯、溴、碘等卤素、甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、苯磺酰氧基、4-甲基苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基等磺酰氧基、三氟甲氧基。
(第七步骤)
本步骤为通过化合物(14)与化合物(15)的反应得到化合物(16)的步骤。
本反应可以使用第三制法中记载的方法进行。
另外，在T为-S-的情况下，通过使用当量或一方过量的化合物(14)和R1-SH并将它们的混合物在对反应惰性的溶剂中、在钯催化剂的存在下、在室温～加热回流下通常搅拌0.1小时～5天来进行。作为在此使用的溶剂的例子，没有特别限制，可以列举二氧杂环己烷等。作为钯催化剂，适合使用例如乙酸钯。另外，在配体例如双[2-(二苯基膦基)苯基]醚的存在下进行反应有时在使反应顺畅进行方面是有利的。
(第八步骤)
本步骤是通过将化合物(16)水解而得到化合物(17)的步骤。
本反应中，在R10为氰基的化合物的情况下，在酸性或碱性条件下、在下述溶剂中、在室温至加热回流下、优选在加热回流下通常搅拌0.1小时～5天。作为在此使用的溶剂的例子，可以列举：***、四氢呋喃、二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷等醚类、甲醇、乙醇等醇类、水或它们的混合物。作为在酸性条件下进行反应时使用的酸，可以列举盐酸、硫酸等。作为在碱性条件下进行反应时使用的碱，可以列举氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液等。
在R10为CO2R11的化合物的情况下，可以参考Greene和Wuts编著的“Protective Groups in Organic Synthesis”,第3版,约翰威利父子出版社,1999年来实施。
(原料合成2)
本制法是制造作为第一制法的原料化合物的(1)中A部为式(II)或式(III)的化合物(23)的方法。
(第一步骤)
本步骤是通过将化合物(18)氨基化而得到化合物(19)的步骤。
反应条件与第三制法同样。
(第二步骤)
本步骤是通过将化合物(19)脱甲基化而得到化合物(20)的步骤。
反应条件与原料合成1的第五步骤同样。
(第三步骤)
本步骤是通过将化合物(20)的羟基转变为规定的离去基而得到化合物(21)的步骤。
反应条件与原料合成1的第六步骤同样。
(第四步骤)
本步骤是通过将化合物(21)的离去基L1进行氰基化或酯化而得到化合物(22)的步骤。
反应条件与原料合成1的第四步骤同样。
(第五步骤)
本步骤是通过将化合物(22)水解而得到化合物(23)的步骤。
反应条件与原料合成1的第八步骤同样。
(原料合成3)
Figure BDA00002791182100301
本制法是制造作为第三制法的原料化合物的化合物(4)中R2中所述的-Z-为-S(O)2-的化合物(27)和化合物(28)的方法。
(第一步骤)
本步骤是通过将化合物(24)的羟基转变为硫醇基而得到化合物(25)的步骤。
本反应中，在对反应惰性的溶剂中、在冷却下至加热下，使用当量或过量的劳森试剂将化合物(24)通常处理0.1小时～3天。作为在此使用的溶剂的例子，没有特别限制，可以列举苯、甲苯、二甲苯等芳香族烃类。
(第二步骤)
本步骤是通过将化合物(25)的硫醇基转变为磺酰氯而得到化合物(26)的步骤。
本反应中，在对反应惰性的溶剂中、在冷却下至加热下，使用当量或过量的氧化剂将化合物(25)在酸性条件下通常处理0.1小时～3天。作为在此使用的溶剂的例子，没有特别限制，可以列举二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或氯仿等卤代烃类、水或它们的混合物。作为氧化剂，可以使用例如次氯酸钠。为了调节至酸性条件下，可以使用例如浓盐酸。
(第三步骤)
本步骤是通过将化合物(26)酰胺化而得到化合物(27)或化合物(28)的步骤。
本反应可以通过与第一制法同样的方法进行。
(原料合成4)
Figure BDA00002791182100311
(式中，R11表示低级烷基)
本制法是制造作为第四制法的原料化合物的化合物(6)的方法。
化合物(6)可以通过将化合物(29)的酯基还原来制造。
本反应中，在对反应惰性的溶剂中、在冷却下至加热下、优选在-20℃至80℃下，使用当量或过量的还原剂将化合物(29)通常处理0.1小时～3天。作为在此使用的溶剂的例子，没有特别限制，可以列举***、四氢呋喃、二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷等醚类、甲醇、乙醇、2-丙醇等醇类、苯、甲苯、二甲苯等芳香族烃类、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙酸乙酯和它们的混合物。作为还原剂，适合使用硼氢化钠或二异丁基氢化铝等氢化物还原剂、钠、锌、铁等金属还原剂以及下述文献中的还原剂。另外，在作为添加剂的例如氯化钙的存在下进行反应有时在使反应顺畅进行方面是有利的。
[文献]
M.Hudlicky著“Reductions in Organic Chemistry,第2版(ACSMonograph:188)”,ACS,1996年
R.C.Larock著“Comprehensive Organic Transformations”,第2版,VCH出版公司,1999年
T.J.Donohoe著“Oxidation and Reduction in Organic Synthesis(Oxford Chemistry Primers 6)”,牛津科学出版物,2000年
日本化学会编“実験化学講座(第5版)”,14卷(2005年)(丸善)
式(I)的化合物的药理活性通过以下的试验确认。
试验例1：人CB2介导的环状AMP(cAMP)生成抑制实验
本试验使用表达人CB2的CHO细胞进行(“MolecularPharmacology(分子药理学)”，1995年，第48卷，443-450页)。
将表达人CB2的CHO细胞(2.5×103/mL)的悬浮液与添加有待测物质和毛喉素(最终浓度0.5μM)的检测培养基等量混合，在室温下温育30分钟，然后使用cAMP试剂盒(Cisbio international公司制)测定添加0.6%Triton X-100溶液后得到的细胞裂解液中的cAMP浓度。检测培养基通过在インビトロジエン公司的α-MEM培养基中补充0.02%CHAPS、1mM异丁基甲基黄嘌呤、0.5mg/mL牛血清白蛋白而得到。将未添加毛喉素的细胞悬浮液的cAMP浓度设定为cAMP上升率为0%、将添加有毛喉素的细胞悬浮液的cAMP浓度设定为cAMP上升率为100%，求出30nM待测物质下的细胞内cAMP上升抑制率。
一些代表性化合物的结果如表1所示。表中，Ex表示待测化合物的后述实施例编号，Inh表示cAMP上升抑制率。[表1]
Figure BDA00002791182100331
试验例2：对佐剂诱发关节炎的大鼠的后肢负荷差的表现的抑制效果
实验中使用雌性Lewis大鼠(7-8周龄)。于右后肢足底皮下给用以液体石蜡悬浮为10mg/mL的死结核菌H37Ra(DIFCO公司制)50μL。次日经口给用待测物质，在任意时间后通过双足平衡测痛仪(LintonInstruments公司制)测定左右后肢的负荷，计算左右的负荷差。将载体给用组的负荷差设定为抑制率为0%，将正常组的负荷差设定为抑制率为100%，计算待测物质的抑制率。
一些代表性化合物的结果如表2所示。表中，Ex表示待测化合物的后述实施例编号，括号内表示给用量。[表2]
Ex 抑制率(%)
10 30(0.1mg/kg)
16 29(0.1mg/kg)
30 17(0.1mg/kg)
36 49(0.1mg/kg)
119-2 49(0.3mg/kg)
120-2 34(0.3mg/kg)
133-2 39(0.3mg/kg)
138 54(0.3mg/kg)
如上述试验表明，一些代表性化合物具有优良的CB2激动作用，因此，可以用于以下所述的与CB2相关的疾病的预防和/或治疗等。
炎症性疾病，例如：皮炎、接触性皮炎、过敏性皮炎、特应性皮炎、漆皮炎/化妆品皮炎等皮炎、过敏性鼻炎、季节性过敏性鼻炎、慢性支气管炎、支气管炎、肺炎、突发性间质性肺炎、反流性食道炎、胃炎、特应性胃炎、胰腺炎、心肌炎、心膜炎、心内膜炎、肝炎、炎症性肠病、结肠炎、难治性结肠炎、溃疡性结肠炎、炎症性肠炎、局限性回肠炎、肾炎、肾小球肾炎、肾炎综合征、血管炎、过敏性肉芽肿性血管炎、溃疡性血管炎、脉管炎、风湿性脊柱炎、关节炎、骨关节炎、牛皮癣性关节炎、痛风关节炎、幼年型关节炎、反应性关节炎、未分化脊柱关节炎、视网膜炎、葡萄膜炎、葡萄膜视网膜炎、结膜炎、过敏性结膜炎、角结膜炎、感染性结膜炎、结节性动脉周围炎、甲状腺炎、多发性肌炎、牙龈炎、发热、肌腱炎、滑囊炎、膀胱炎、强直性脊柱炎、脑炎、脑脊膜炎、恶性脑脊膜炎、细菌性脑脊膜炎、巨细胞病毒引起的脑脊膜炎、神经炎症、晒伤、烧伤、风湿热、外******前庭炎、口腔炎、急性***炎、***炎、******炎、粘膜的慢性炎症、皮肤肌炎、桥本氏甲状腺炎、慢性炎症疾病(关节风湿、变形性关节病、风湿性脊柱炎、痛风关节炎、幼年型关节炎、多发性硬化症伴发的疼痛)等疾病。
疼痛，例如：关节风湿痛、变形性关节病痛、慢性疼痛、炎症型慢性疼痛、急性疼痛、急性末梢疼痛、腰痛、慢性腰痛、背痛、头痛、偏头痛、牙痛、炎症性疼痛、伤害感受性疼痛、神经源性疼痛、神经损害性疼痛、肌肉痛、纤维肌痛症、内脏痛、骨盆痛、神经痛、坐骨神经痛、带状疱疹后神经痛、糖尿病性疼痛、HIV相关性疼痛、癌性疼痛、三叉神经痛、神经源性腰痛、纤维肌骨骼痛、心源性疼痛、痛经、幻觉痛、痛觉过敏、痛觉减退、牙痛、颈部痛、病毒感染伴发的疼痛、流感病毒感染伴发的疼痛、功能性腹痛(非溃疡性胃肠损害、非心脏性疼痛、肠易激综合征等)、心肌缺血伴发的疼痛、多发性硬化症疼痛、外伤/毒素引起的疼痛、痛觉异常、中风后的疼痛、捻挫、肌肉挫伤等疾病。
癌及肿瘤，例如，免疫***癌症、肺癌、结肠癌、恶性脑瘤、皮肤癌、子宫癌、乳腺癌、***癌、白血病、良性皮肤瘤、癌性肿瘤和***瘤、小细胞肺癌、胶质母细胞瘤、髄质上皮瘤、髄母细胞瘤、神经母细胞瘤、起因于胚胎的肿瘤、星形细胞瘤、星形母细胞瘤、室管膜细胞瘤、少突胶质细胞瘤、神经丛肿瘤、神经上皮瘤、骨骺肿瘤、成室管膜细胞瘤、神经外胚叶肿瘤、肉瘤病、恶性黑色素瘤、神经鞘瘤、淋巴瘤、神经胶质瘤、甲状腺上皮瘤、成神经细胞瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、神经胶质瘤、肿瘤、松果体肿瘤、恶性骨髄瘤等疾病。
呼吸***疾病，例如，呼吸窘迫综合征、急性呼吸窘迫综合征、肺结核、咳嗽疾病、支气管哮喘、基于气道高反应性的咳嗽(支气管炎、感冒综合征、哮喘、阻塞性肺病等)、感冒综合征、镇咳、反应性气道疾病、结核病变、哮喘(气道炎性细胞浸润、气道高反应性、支气管收缩、粘液分泌亢进等)、慢性阻塞性肺病、肺气肿、肺纤维化、特发性肺纤维化、咳嗽、可逆性气道阻塞、成人呼吸窘迫综合征、饲鸟病、农民肺、支气管肺发育不良、气道损伤、气肿等疾病。
肝脏疾病，例如，肝纤维化、肝硬化、慢性肝硬化等疾病。
脑疾病，例如，脑损伤、脑梗塞、中风、脑肿瘤治疗剂、脑缺血、急性脑缺血、脑血管缺血等疾病。
眼疾病，例如，高眼压症、白内障、青光眼、视网膜剥离、视网膜症、视网膜疾病、眼球损伤、角膜溃疡等疾病。
皮肤疾病，例如，瘙痒症、硬皮病、老年性干燥症、皮肤硬化症等疾病。
循环***疾病，例如，心绞痛、不稳定型心绞痛、心肌梗塞、心力衰竭、多发性硬化症、动脉硬化、动脉粥样硬化症、心率不齐、高血压病、缺血性心脏病、心脏病发作、心脏缺血、心脏麻痹、外周血管扩张、高血压、低血压、冠状动脉支架术后的再狭窄、血栓症、血管病、脉管改造伴发的心血管症状等疾病。
过敏性疾病，例如，过敏反应、消化道过敏、过敏性胃肠病、过敏性哮喘、特应性哮喘、过敏性支气管肺曲霉病、花粉症、药物过敏等疾病。
消化***疾病，例如，胃肠疾病、便秘、腹泻、分泌性腹泻、呕吐(癌症化疗诱发的呕吐)、恶心、特别是化疗伴发的恶心、艾滋病消耗综合征伴发的恶心、胃食道反流性疾病、消化性溃疡、肠易激综合征、功能性胃肠疾病、炎症性肠病、溃疡性结肠炎等疾病。
泌尿生殖***疾病，例如，痛经等疾病。
免疫性疾病，例如，免疫缺陷、免疫调节、自身免疫疾病、Ｔ细胞淋巴瘤、牛皮癣、寻常型牛皮癣、关节风湿、骨质疏松、败血症、败血症休克、***性红斑狼疮、自身免疫性溶血性贫血、艾滋病等疾病。
移植伴发的并发症，例如，器官移植后的排异、移植物抗宿主病等疾病。
神经性疾病，例如，神经退行性疾病、抑郁症、躁狂抑郁症、恶心、眩晕、幻肢、神经损害、末梢神经损害、神经损伤、外伤性神经症、认知障碍、老年性认知障碍、痴呆、老年性痴呆、阿尔兹海默氏病、精神病、精神***、皮克病、亨廷顿舞蹈病、舞蹈病、帕金森病、克雅病、运动神经疾病、多梗死性痴呆、缺氧症、维生素缺乏症、年龄相关的记忆障碍、精神***症、抑郁、焦虑、惊恐障碍、恐旷症、社交恐惧症、强迫性精神障碍、创伤后应激障碍、记忆障碍、健忘症、食欲调节、食欲不振、厌食症、神经性贪食症、功能性障碍、昼夜节律失调、睡眠障碍、睡眠异常、失眠症、嗜睡症、睡眠呼吸暂停、药物依赖症、胃灼热(胸焼け)、吞咽困难、骨盆超敏症、神经退变(伴发于中风、心搏停止、外伤性脑损伤、脊髄损伤)、运动障碍、痉挛、肌痉挛、震颤、感觉异常、感觉过敏等疾病。
以及格林巴利综合征、佩吉特氏病、慢性虚弱、厌恶感、重症肌无力症、糖尿病、I型糖尿病、缺血状态、自发性气胸、神经退化症、荨麻疹、干燥综合征、脊髄损伤、外伤性软骨损伤、癫痫、短暂性脑缺血发作、机会性感染(HIV等)、扁平苔癣、天疱疮、大疱性表皮松解症、增生性瘢痕、瘢痕疙瘩、关节症、心缺血障碍、梗塞形成、血清病、肾缺血、阿弗他溃疡、克罗恩氏病、乳糜泻、再生不良性贫血、何杰金氏病、肾病综合征、内毒素性休克、低血压休克、生育力减弱、抽动秽语综合征、抑制记忆、湿疹、结节病、成人呼吸窘迫综合征、冠状动脉疾病、黑色素瘤、格雷夫斯病、肺出血肾炎综合征、淀粉样变性、影响浆细胞系的疾病、迟发型或速发型过敏症、寄生性、病毒性或细菌性感染症、脊椎损伤、目眩、肥胖症、***疾病、影响淋巴***造血***的疾病、肌萎缩性侧索硬化症、并发性肌肉痉挛、并发性恶病质综合征、细菌性脑膜炎等疾病。
含有一种或两种以上的式(I)的化合物或其盐作为有效成分的药物组合物可以使用本领域中通常使用的赋形剂即药剂用赋形剂或药剂用载体等，通过通常使用的方法来制备。
给药可以是利用片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、液剂等的经口给药或者利用关节内、静脉内、肌肉内等的注射剂、栓剂、滴眼剂、眼软膏、经皮用液剂、软膏剂、经皮用贴剂、经粘膜液剂、经粘膜贴剂、吸入剂等的非经口给药中的任意一种形态。
作为用于经口给药的固体组合物，可以使用片剂、散剂、颗粒剂等。这样的固体组合物中，将一种或两种以上的有效成分与至少一种惰性赋形剂混合。组合物可以根据常规方法含有惰性添加剂，例如润滑剂、崩解剂、稳定剂、溶解助剂。片剂或者丸剂根据需要可以由糖衣或者胃溶性或肠溶性物质的薄膜包衣。
用于经口给药的液体组合物包括药剂上容许的乳浊剂、溶液剂、悬浊剂、糖浆剂或者酏剂等，并含有一般使用的惰性稀释剂例如纯化水或乙醇。该液体组合物除惰性稀释剂以外可以含有增溶剂、润湿剂、助悬剂等助剂、甜味剂、风味剂、芳香剂、防腐剂。
用于非经口给药的注射剂含有无菌的水性或非水性的溶剂、悬浊剂或者乳浊剂。作为水性的溶剂，包括例如注射用蒸馏水或者生理盐水。作为非水溶性的溶剂，有例如乙醇等醇类。这样的组合物可以进一步含有等渗剂、防腐剂、润湿剂、乳化剂、分散剂、稳定剂或溶解助剂。这些物质可以通过例如经除菌过滤器过滤、配合杀菌剂或者照射而无菌化。另外，这些物质也可以制成无菌的固体组合物，并在使用前溶解或悬浊到无菌水或者无菌的注射用溶剂中来使用。
作为外用剂，包括软膏剂、硬膏剂、霜剂、胶浆剂、巴布剂、喷雾剂、洗剂、滴眼剂、眼软膏等。含有一般使用的软膏基剂、洗剂基剂、水性或非水性的液剂、悬浊剂、乳剂等。
吸入剂、滴鼻剂等经粘膜剂可以使用固体、液体或半固体状的物质，通过现有公知的方法制造。可以适当添加例如公知的赋形剂以及pH调节剂、防腐剂、表面活性剂、润滑剂、稳定剂、增稠剂等。给药可以使用适当的用于吸入或吹送的器具。例如，可以使用计量给药吸入器具等公知的器具或喷雾器，将化合物单独或以配方混合物的粉末的形式给药，或者与医药上可容许的载体组合而以溶液或悬浊液的形式给药。干燥粉末吸入器等可以是用于单次或多次给药的吸入器，可以使用干燥粉末或含有粉末的胶囊。或者，可以是使用适当的喷射剂(駆出剤)例如氯氟烃、氢氟烃或二氧化碳等适当气体的加压气溶胶喷雾剂等形式。
通常，经口给药的情况下，每天的给药量按体重计以约0.001mg/kg～约100mg/kg、优选约0.1mg/kg～约30mg/kg、更优选约0.1mg/kg～约10mg/kg为适当，将该给药量一次或分2至4次给药。静脉内给药的情况下，每天的给药量按体重计以约0.0001mg/kg～约10mg/kg为适当，一天一次~分多次给药。另外，经粘膜剂按体重计以约0.001mg/kg～约100mg/kg一天一次或分多次给药。给药量考虑症状、年龄、性别等根据各自的情况适当确定。
根据给药途径、剂型、给药部位、赋形剂或添加剂的种类而异，本发明的药物组合物含有0.01~100重量%、作为某一方式为0.01~50重量%的作为有效成分的一种或一种以上的式(I)的化合物或其盐。
式(I)的化合物可以与前述的认为式(I)的化合物显示有效性的疾病的各种治疗剂或预防剂联用。该联用可以同时给药或者连续地或间隔期望的时间间隔分别给药。同时给药制剂可以分别制剂化，也可以是含有前述的认为式(I)的化合物显示有效性的疾病的各种治疗剂或预防剂和式(I)的化合物的药物组合物。
实施例
以下，基于实施例对式(I)的化合物的制造方法进行更详细的说明。另外，本发明不限于下述实施例中记载的化合物。另外，原料化合物的制法示于制造例中。另外，式(I)的化合物的制造方法不仅限于以下所示的具体实施例的制造方法，式(I)的化合物也可以通过这些制造方法的组合或者对本领域技术人员而言显而易见的方法来制造。
制造例、实施例以及后述表中，有时使用以下的缩略符号。
PEx：制造例编号(另外，制造例编号例如为39-1、39-2时，表示各自处于对映异构体的关系的化合物)、Ex：实施例编号(另外，实施例编号例如为5-1、5-2时，表示各自处于对映异构体的关系的化合物)、Str：化学结构式、PSyn：制造方法(表示该化合物通过与该栏中记载的制造例编号的化合物同样的制造方法制造)、Syn：制造方法(表示该化合物通过与该栏中记载的实施例编号的化合物同样的制造方法制造)、Data：理化数据、NMR1：DMSO-d6中的1H-NMR中的特征峰的δ(ppm)、ESI+：质谱分析值中的m/z值(离子化法ESI，在没有特别说明的情况下表示(M+H)+)、ESI-：m/z值(离子化法ESI，在没有特别说明的情况下表示(M-H)-)。另外，结构中带有符号*的化合物表示单一的对映异构体。制造例和实施例中的[M]表示[mol/L]。[α]D表示旋光度，c表示测定旋光度时的浓度。另外，表中的Temp表示差示扫描量热测定(DSC)中的外推起始温度(℃)。
制造例1
将4-溴-1-甲氧基-5,6,7,8-四氢异喹啉(2.13g)、锌粉末(115mg)、氰化锌(2.07g)、三(二苄叉丙酮)二钯(0)(201mg)、1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁(244mg)的N,N-二甲基甲酰胺(25mL)悬浊液在氮气气氛下、在120℃下搅拌2小时。冷却到室温后，添加乙酸乙酯，通过硅藻土过滤除去不溶物，并用乙酸乙酯洗涤。滤液用稀氨水、水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后过滤。将得到的滤液浓缩，残渣用硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯)纯化，由此得到浅褐色粉末形式的1-甲氧基-5,6,7,8-四氢异喹啉-4-甲腈(992mg)。
制造例2
向1-甲氧基-5,6,7,8-四氢异喹啉-4-甲腈(420mg)、碘化钾(741mg)的乙腈(10mL)悬浊液中添加三甲基氯化硅(0.564mL)，并在70℃下搅拌4小时。冷却到室温后，添加水并用乙酸乙酯萃取。有机层用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后过滤。将得到的滤液浓缩，并使残渣悬浮于氯仿中。滤出不溶的固体，得到浅黄色粉末形式的1-氧代-1,2,5,6,7,8-六氢异喹啉-4-甲腈(74mg)。将滤液浓缩，并使残渣悬浮于乙酸乙酯中。滤出不溶的固体，得到红色粉末形式的1-氧代-1,2,5,6,7,8-六氢异喹啉-4-甲腈(201mg)。将滤液浓缩，残渣用硅胶柱层析(氯仿-甲醇)纯化，由此得到浅褐色粉末形式的1-氧代-1,2,5,6,7,8-六氢异喹啉-4-甲腈(15mg)。
制造例3
将1-氧代-1,2,5,6,7,8-六氢异喹啉-4-甲腈(290mg)和三氯氧磷(8.23g)的混合物加热回流3小时。将反应混合物浓缩，向残渣中添加水，并用乙酸乙酯萃取。有机层用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后过滤。将得到的滤液浓缩，得到黄色固体形式的1-氯-5,6,7,8-四氢异喹啉-4-甲腈(320mg)。
制造例4
将1-氯-5,6,7,8-四氢异喹啉-4-甲腈(315mg)、3-氯苯胺(1g)、N-甲基吡咯烷酮的混合物在180℃下搅拌4小时。冷却到室温后，添加水，并用乙酸乙酯萃取。有机层用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后过滤。将得到的滤液浓缩，残渣用硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯)纯化，由此得到浅褐色粉末形式的1-[(3-氯苯基)氨基]-5,6,7,8-四氢异喹啉-4-甲腈(225mg)。
制造例5
将1-[(3-氯苯基)氨基]-5,6,7,8-四氢异喹啉-4-甲腈(125mg)和50%硫酸水溶液(4mL)的混合物加热回流7小时。冷却到室温后，添加水和氯仿，并在室温下搅拌10分钟。滤出不溶物，用水、氯仿洗涤，得到浅褐色固体形式的1-[(3-氯苯基)氨基]-5,6,7,8-四氢异喹啉-4-甲酸(59.3mg)。分离出滤液的水层，添加氢氧化钠水溶液将pH调节为3～4，用氯仿/甲醇(20:1)萃取，用无水硫酸镁干燥，然后过滤。将得到的滤液浓缩，添加少量的氯仿，滤出不溶的固体，用二异丙醚洗涤，得到浅褐色固体形式的1-[(3-氯苯基)氨基]]-5,6,7,8-四氢异喹啉-4-甲酸(39.4mg)。将滤液浓缩，残渣用硅胶柱层析(氯仿-甲醇)纯化，由此得到浅褐色粉末形式的1-[(3-氯苯基)氨基]]-5,6,7,8-四氢异喹啉-4-甲酸(3mg)。
制造例6
向4-溴-5,6,7,8-四氢异喹啉-1(2H)-酮(1.56g)和乙醇(15.6mL)、N,N-二甲基甲酰胺(31.2mL)的混合物中添加乙酸钯(76.8mg)、二苯基膦基二茂铁(189mg)、三乙胺(3mL)，在一氧化碳气氛下、在100℃下搅拌48小时。向反应混合物中添加水，滤除不溶物，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后过滤。将得到的滤液浓缩，残渣用硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯)纯化，由此得到褐色固体形式的1-氧代-1,2,5,6,7,8-六氢异喹啉-4-甲酸乙酯(964mg)。
制造例7
将1-氧代-1,2,5,6,7,8-六氢异喹啉-4-甲酸乙酯(531mg)和三氯氧磷(7.1mL)的混合物在100℃下搅拌2小时。将反应液减压浓缩，向残渣中添加冰和碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后过滤。将得到的滤液浓缩，由此得到褐色固体形式的1-氯-5,6,7,8-四氢异喹啉-4-甲酸乙酯(574mg)。
制造例8
在冰冷却下向60%氢化钠(120mg)和N,N-二甲基甲酰胺(31.2mL)的混合物中添加3-(三氟甲基)苯酚(340μL)，在室温下搅拌30分钟后，添加1-氯-5,6,7,8-四氢异喹啉-4-甲酸乙酯(565mg)，并在80℃下搅拌120小时。在冰冷却下向反应混合物中添加水，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后过滤。将得到的滤液浓缩，残渣用硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯)纯化，由此得到褐色固体形式的1-[3-(三氟甲基)苯氧基]-5,6,7,8-四氢异喹啉-4-甲酸乙酯(193mg)。
制造例9
向3-氨基-3-亚氨基丙酰胺盐酸盐(3.00g)的乙醇(40mL)悬浊液中添加2-氧代环戊烷甲酸甲酯(3.41g)、甲醇钠(1.77g)，并加热回流4.5小时。将反应液减压浓缩，添加水，并用乙酸中和。滤出沉淀物，用乙醇洗涤，由此得到无色固体形式的3-氨基-1-羟基-6,7-二氢-5H-环戊烷并[c]吡啶-4-甲酰胺(1.66g)。
制造例10
将3-氨基-1-羟基-6,7-二氢-5H-环戊烷并[c]吡啶-4-甲酰胺(1.65g)和三氯氧磷(8mL)的混合物加热回流3小时。将反应液减压浓缩，将残渣添加到冰水中，用碳酸钠中和，并用氯仿萃取。将有机层减压浓缩后，残渣用硅胶柱层析(氯仿:甲醇=10:1)纯化，由此得到浅黄色固体形式的3-氨基-1-氯-6,7-二氢-5H-环戊烷并[c]吡啶-4-甲腈(725mg)。
制造例11
在室温下向亚硝酸正戊酯和四氢呋喃(10mL)的混合物中添加铜粉末，再滴加3-氨基-1-氯-6,7-二氢-5H-环戊烷并[c]吡啶-4-甲腈(598mg)、四氢呋喃(15mL)、N,N-二甲基甲酰胺(15mL)的混合物。15分钟后加热到80℃，并在该温度下搅拌4小时。添加水，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后过滤。将得到的滤液浓缩，残渣用硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯＝3:1)纯化，由此得到白色固体形式的1-氯-6,7-二氢-5H-环戊烷并[c]吡啶-4-甲腈(394mg)。
制造例12
将1-氯-6,7-二氢-5H-环戊烷并[c]吡啶-4-甲腈(452mg)、3-氯苯胺(1.45g)和1-甲基-2-吡咯烷酮(7mL)的混合物在180℃下搅拌4小时。向反应混合物中添加水并搅拌1小时后，滤出所析出的固体，用水洗涤，接着用己烷:乙酸乙酯(4:1)的混合溶剂洗涤，并减压干燥，由此得到浅褐色固体形式的1-[(3-氯苯基)氨基]-6,7-二氢-5H-环戊烷并[c]吡啶-4-甲腈(633mg)。
制造例13
将1-[(3-氯苯基)氨基]-6,7-二氢-5H-环戊烷并[c]吡啶-4-甲腈(633mg)、硫酸(6mL)和水(6mL)的混合物在120℃下搅拌10小时。自然冷却后，向反应混合物中添加冰水，用氢氧化钠水溶液中和，并在室温下搅拌1小时。滤出所析出的固体，用水洗涤，接着用己烷:乙酸乙酯(3:1)的混合溶剂洗涤，并减压干燥，由此得到浅灰色固体形式的1-[(3-氯苯基)氨基]-6,7-二氢-5H-环戊烷并[c]吡啶-4-甲酸(633mg)。
制造例14
在冰冷却下向3-氯过苯甲酸(340mg)和氯仿(10mL)的混合物中滴加1-(甲硫基)-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基异喹啉(280mg)和氯仿(5mL)的混合物。将反应混合物在室温下搅拌2小时后，添加饱和碳酸钠水溶液。水层用氯仿萃取，有机层用水洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥，然后过滤、浓缩，由此得到浅黄色油形式的1-(甲基亚磺酰基)-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基异喹啉(303mg)。
制造例15
向1-(甲硫基)-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基异喹啉(303mg)和甲醇(2mL)的混合物中添加甲醇钠(4mL)，并加热回流15小时。将反应混合物浓缩，残渣用硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯)纯化，由此得到浅黄色油形式的1-甲氧基-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基异喹啉(363mg)。
制造例16
向1-甲氧基-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基异喹啉(256mg)和氯仿(4mL)的混合物中添加N-溴代琥珀酰亚胺(286mg)，并在室温下搅拌36小时。将反应混合物浓缩，残渣用硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯)纯化，由此得到无色油形式的4-溴-1-甲氧基-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基异喹啉(286mg)。
制造例17
向4-溴-1-甲氧基-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基异喹啉(286mg)和乙醇(3mL)、N,N-二甲基甲酰胺(6mL)的混合物中添加乙酸钯(13mg)、二苯基膦基二茂铁(31mg)、三乙胺(470μL)，并在一氧化碳气氛下、在100℃下搅拌15小时。向反应混合物中添加水，并用乙酸乙酯萃取。有机层用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后过滤。将得到的滤液浓缩，残渣用硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯)纯化，由此得到无色油形式的1-甲氧基-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基异喹啉-4-甲酸乙酯(140mg)。
制造例18
向1-甲氧基-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基异喹啉-4-甲酸乙酯(140mg)和乙腈(4mL)的混合物中添加碘化钠(96mg)、三甲基氯化硅(81μL)，并在室温下搅拌4小时、在50℃下搅拌15小时。向反应混合物中添加水，并用乙酸乙酯萃取。有机层用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后过滤。将得到的滤液浓缩，由此得到褐色固体形式的1-氧代-1,2,5,6,7,8-六氢-5,8-桥亚甲基异喹啉-4-甲酸乙酯(134mg)。
制造例19
将1-氧代-1,2,5,6,7,8-六氢-5,8-桥亚甲基异喹啉-4-甲酸乙酯(2.04g)和三氯氧磷(12mL)的混合物在100℃下搅拌1小时。将反应液减压浓缩，向残渣中添加碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后过滤。将得到的滤液浓缩，由此得到褐色固体形式的1-氯-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基异喹啉-4-甲酸乙酯(1.75g)。
制造例20
将1-氯-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基异喹啉-4-甲酸乙酯(674mg)、3-(三氟甲基)苯胺(1mL)和1-甲基-2-吡咯烷酮(3.4mL)的混合物在180℃下搅拌12小时。向反应混合物中添加水，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后过滤。将得到的滤液浓缩，残渣用硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯)纯化，由此得到黄色固体形式的1-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基}-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基异喹啉-4-甲酸乙酯(1.0g)。
制造例21
将1-氯-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基异喹啉-4-甲酸乙酯(700mg)、3-氯-4-氟苯胺(486mg)、4M氯化氢/氧杂环己烷溶液(139μL)和N-甲基吡咯烷酮(3.5mL)的混合物在120℃下搅拌48小时。向反应混合物中添加水，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后过滤。将得到的滤液浓缩，残渣用硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯)纯化，由此得到白色固体形式的1-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基异喹啉-4-甲酸乙酯(878mg)。
制造例22
向1-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基}-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基异喹啉-4-甲酸乙酯(1.0g)、乙醇(5mL)、四氢呋喃(5mL)的混合物中添加1M氢氧化钠水溶液(6mL)，并在室温下搅拌16小时。将反应液减压浓缩，向残渣中添加水，并用***洗涤。向水层中添加1M盐酸直至pH为1，并用氯仿萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后过滤。将得到的滤液浓缩，残渣用己烷-乙酸乙酯(4:1)洗涤，由此得到黄色固体形式的1-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基}-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基异喹啉-4-甲酸(659mg)。
制造例23
向3-(甲硫基)-1,2,4-三嗪(16.6g)和甲苯(16.6mL)的混合物中添加双环[2.2.2]辛-2-烯(25g)，并在密封管中在180℃下搅拌18小时。所得到的反应混合物用硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯)纯化，由此得到浅黄色油形式的1-(甲硫基)-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚乙基异喹啉(10.4g)。
制造例24
在冰冷却下向1-(甲硫基)-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚乙基异喹啉(10.4g)和四氢呋喃(40mL)、甲醇(40mL)、水(40mL)的混合物中添加过碘酸钠(12g)，并在50℃下搅拌15小时。滤掉不溶物后，在减压下蒸馏除去有机溶剂，并用乙酸乙酯萃取残留的水层。有机层用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后过滤。将得到的滤液浓缩，由此得到浅黄色油形式的1-(甲基亚磺酰基)-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚乙基异喹啉(8.05g)。
制造例25
向4-溴-1-甲氧基-5,6,7,8-四氢异喹啉(1g)和3-氯苯胺(518μL)、甲苯(15mL)的混合物中添加2,2’-双(二苯基膦基)-1,1’-联萘(205mg)、叔丁醇钠(794mg)、三(二苄叉丙酮)二钯(76mg)，并在氩气气氛下、在100℃下搅拌16小时。向反应液中添加饱和食盐水，滤掉不溶物，然后用乙酸乙酯萃取滤液。有机层用无水硫酸钠干燥，然后过滤。将得到的滤液浓缩，残渣用硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯)纯化，由此得到红褐色油形式的N-(3-氯苯基)-1-甲氧基-5,6,7,8-四氢异喹啉-4-胺(1.02g)。
制造例26
向N-(3-氯苯基)-1-甲氧基-5,6,7,8-四氢异喹啉-4-胺(1.02g)和乙腈(10mL)的混合物中添加碘化钾(1.76g)、三甲基氯化硅(1.34mL)，并在70℃下搅拌18小时。向反应液中添加水，滤出生成的固体，用乙酸乙酯洗涤，然后减压干燥，由此得到白色固体形式的4-[(3-氯苯基)氨基]-5,6,7,8-四氢异喹啉-1(2H)-酮。再将滤液浓缩，残渣用硅胶柱层析(甲醇-氯仿)纯化，与先前所得到的固体合并，由此得到白色固体形式的4-[(3-氯苯基)氨基]-5,6,7,8-四氢异喹啉-1(2H)-酮(792mg)。
制造例27
将4-[(3-氯苯基)氨基]-5,6,7,8-四氢异喹啉-1(2H)-酮(792mg)和三氯氧磷(3mL)的混合物在120℃下搅拌20小时。将反应液浓缩后，向残渣中添加水，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后过滤。将得到的滤液浓缩，残渣用硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯)纯化，由此得到黄色油形式的1-氯-N-(3-氯苯基)-5,6,7,8-四氢异喹啉-4-胺(187mg)。
制造例28
向1-氯-N-(3-氯苯基)-5,6,7,8-四氢异喹啉-4-胺(187mg)和N-甲基吡咯烷酮(3mL)的混合物中添加氰化锌(150mg)、二苯基膦基二茂铁(18mg)、三(二苄叉丙酮)二钯(15mg)，并在氩气气氛下、在120℃下搅拌18小时。向反应液中添加水，滤掉不溶物，然后用乙酸乙酯萃取滤液。有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后过滤。将得到的滤液浓缩，残渣用硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯)纯化，由此得到浅黄色固体形式的4-[(3-氯苯基)氨基]-5,6,7,8-四氢异喹啉-1-甲腈(99mg)。
制造例29
向4-[(3-氯苯基)氨基]-5,6,7,8-四氢异喹啉-1-甲腈(98mg)和乙醇(2mL)的混合物中添加氢氧化钠水溶液(15重量%、3mL)，并在80℃下搅拌2天。将反应液冷却到0℃，添加1M盐酸直到pH为3。滤出生成的固体，用水洗涤，然后减压干燥，由此得到浅黄色固体形式的4-[(3-氯苯基)氨基]-5,6,7,8-四氢异喹啉-1-甲酸(80mg)。
制造例30
向4-溴-1-甲氧基-5,6,7,8-四氢异喹啉(500mg)和3-(三氟甲基)苯酚(369μL)、二氧杂环己烷(7.5mL)的混合物中添加碳酸铯(2.02g)、N,N-二甲基甘氨酸(160mg)、碘化铜(98mg)，并在氩气气氛下、在100℃下搅拌3天。向反应液中添加水，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后过滤。将得到的滤液浓缩，残渣用硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯)纯化，由此得到浅黄色油形式的1-甲氧基-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]-5,6,7,8-四氢异喹啉(278mg)。
制造例31
在氩气气氛下、室温下向4-溴-1-甲氧基-5,6,7,8-四氢异喹啉(1g)和叔丁醇钠(595mg)、双[2-(二苯基膦基)苯基]醚(133mg)、乙酸钯(46mg)、二氧杂环己烷(8mL)的混合物中添加3-氯苯硫酚(480μL)和二氧杂环己烷(2mL)的混合物，然后在100℃下搅拌24小时。向反应液中添加水，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后过滤。将得到的滤液浓缩，残渣用硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯)纯化，由此得到无色油形式的4-[3-(氯苯基)硫基]-1-甲氧基-5,6,7,8-四氢异喹啉(628mg)。
制造例32
向4-溴-5,6,7,8-四氢异喹啉-1(2H)-酮(500mg)和甲苯(20mL)的混合物中添加劳森试剂(620mg)，并在氩气气氛下、在130℃下搅拌4小时。将反应液浓缩后，残渣用硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯)纯化，再用乙酸乙酯-己烷(1:1)洗涤，由此得到黄色固体形式的4-溴-5,6,7,8-四氢异喹啉-1(2H)-硫酮(314mg)。
制造例33
在冰冷却下、在进行剧烈搅拌的同时用5分钟向4-溴-5,6,7,8-四氢异喹啉-1(2H)-硫酮(150mg)和二氯甲烷(2mL)、水(2mL)、浓盐酸(600μL)的混合物中滴加10%次氯酸钠水溶液(2mL)，然后再搅拌45分钟。反应液用二氯甲烷萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥、过滤。将得到的滤液浓缩，由此得到4-溴-5,6,7,8-四氢异喹啉-1-磺酰氯的粗产物。在冰冷却下向吗啉(80μL)和三乙胺(257μL)、二氯甲烷(2mL)的混合物中滴加所得到的4-溴-5,6,7,8-四氢异喹啉-1-磺酰氯的粗产物和二氯甲烷(2mL)的混合物，然后在室温下搅拌18小时。向反应液中添加饱和碳酸氢钠水溶液，并用氯仿萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后过滤。将得到的滤液浓缩，残渣用硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯)纯化，由此得到白色固体形式的4-溴-1-(吗啉-4-基磺酰基)-5,6,7,8-四氢异喹啉(131mg)。
制造例34
向4-溴-1-甲氧基-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基异喹啉(642mg)和3-(三氟甲氧基)苯胺(388μL)、甲苯(10mL)的混合物中添加2,2’-双(二苯基膦基)-1,1’-联萘(126mg)、叔丁醇钠(486mg)、三(二苄叉丙酮)二钯(46mg)，并在氩气气氛下、在100℃下搅拌16小时。向反应液中添加饱和食盐水，滤掉不溶物，然后用乙酸乙酯萃取滤液。有机层用无水硫酸钠干燥，然后过滤。将得到的滤液浓缩，残渣用硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯)纯化，由此得到红褐色油形式的1-甲氧基-N-[3-(三氟甲氧基)苯基]-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基异喹啉-4-胺(839mg)。
制造例35
向1-甲氧基-N-[3-(三氟甲氧基)苯基]-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基异喹啉-4-胺(838mg)和乙腈(10mL)的混合物中添加碘化钠(896mg)、三甲基氯化硅(756μL)，并在60℃下搅拌过夜。向反应液中添加碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后过滤。将得到的滤液浓缩，残渣用硅胶柱层析(甲醇-氯仿)纯化，由此得到白色固体形式的4-{[3-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基异喹啉-1(2H)-酮(613mg)。
制造例36
在冰冷却下向4-{[3-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基异喹啉-1(2H)-酮(613mg)和吡啶(2mL)、二氯甲烷(6mL)的混合物中添加三氟甲磺酸酐(337μL)，并搅拌1小时。将反应液浓缩，向残渣中添加乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后过滤。向所得到的滤液中添加甲苯后进行浓缩，将该操作重复三次，由此得到褐色油形式的4-{[3-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基异喹啉-1-基三氟甲磺酸酯(850mg)。
制造例37
向4-{[3-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基异喹啉-1-基三氟甲磺酸酯(850mg)和乙醇(4mL)、N,N-二甲基甲酰胺(8mL)的混合物中添加乙酸钯(20mg)、二苯基膦基二茂铁(50mg)、三乙胺(759μL)，并在一氧化碳气氛下、在100℃下搅拌14小时。向反应混合物中添加水，并用乙酸乙酯萃取。有机层用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后过滤。将得到的滤液浓缩，残渣用硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯)纯化，由此得到白色固体形式的4-{[3-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基异喹啉-1-甲酸乙酯(665mg)。
制造例38
向4-{[3-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基异喹啉-1-甲酸乙酯(660mg)和乙醇(8mL)的混合物中添加氢氧化钠水溶液(15重量%、3mL)，并在60℃下搅拌3小时。将反应液的乙醇蒸馏除去后，将残留的水溶液冷却到0℃，并添加1M盐酸直到pH为3。添加氯化钠使其饱和后，用甲醇-氯仿(1:10)的混合溶剂萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，然后过滤、浓缩，由此得到浅黄色固体形式的4-{[3-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基异喹啉-1-甲酸(605mg)。
制造例39
向1-甲氧基-N-(3-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基异喹啉-4-胺(526mg)和二氧杂环己烷(1mL)、水(1mL)的混合物中添加浓盐酸(3mL)，并在100℃下搅拌36小时。向反应液中添加氢氧化钠水溶液(15重量%)直到pH为9，滤出生成的固体，并用水和乙酸乙酯洗涤，由此得到白色固体形式的4-[(3-甲氧基苯基)氨基]-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基异喹啉-1(2H)-酮(407mg)。
制造例40
将1-氧代-1,2,5,6,7,8-六氢-5,8-桥亚甲基异喹啉-4-甲酸乙酯(171mg)和三氯氧磷(1.3mL)的混合物在110℃下搅拌3小时。将反应液减压浓缩，向残渣中添加甲苯(10mL)并进行三次共沸操作。向残渣中添加碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后过滤、浓缩。向所得到的黄色油状物中添加3-氯苯胺(77μL)和N-甲基吡咯烷酮(1.5mL)，并在180℃下搅拌7小时。向反应混合物中添加水，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后过滤。将得到的滤液浓缩，残渣用硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯)纯化，由此得到浅黄色固体形式的1-{[3-氯苯基]氨基}-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基异喹啉-4-甲酸乙酯(262mg)。
制造例41
向4-溴-1-甲氧基-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基异喹啉(599mg)和3-(三氟甲基)苯胺(330μL)、甲苯(2mL)的混合物中添加2,2’-双(二苯基膦基)-1,1’-联萘(118mg)、叔丁醇钠(459mg)、三(二苄叉丙酮)二钯(43mg)，并在氩气气氛下、利用微波照射在150℃下搅拌30分钟。向反应液中添加饱和食盐水，滤掉不溶物，然后用乙酸乙酯萃取滤液。有机层用无水硫酸钠干燥，然后过滤。将得到的滤液浓缩，残渣用硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯)纯化，由此得到黄色油形式的1-甲氧基-N-[3-(三氟甲基)苯基]-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基异喹啉-4-胺(818mg)。
制造例42
向4-溴-1-甲氧基-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基异喹啉(1.50g)和3-氨基金刚烷-1-基-乙酸酯(1.40g)、甲苯(10mL)的混合物中添加1,3-双(2,6-二异丙基苯基)-1H-咪唑-3-
Figure BDA00002791182100531
盐酸盐(459mg)、乙酸钯(II)(113mg)、叔丁醇钠(809mg)，并在氩气气氛下、利用微波照射在150℃下搅拌30分钟。向反应液中添加饱和食盐水，滤掉不溶物，然后用乙酸乙酯萃取滤液。有机层用无水硫酸钠干燥，然后过滤。将得到的滤液浓缩，残渣用硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯)纯化，由此得到茶色泡状物形式的3-[(1-甲氧基-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚乙基异喹啉-4-基)氨基]金刚烷-1-基乙酸酯(776mg)。
制造例43
在冰冷却下向4-[(3,5-二氟金刚烷-1-基)氨基]-5,6,7,8-四氢异喹啉-1-甲酸乙酯(150mg)和氯化钙(128mg)、乙醇(3mL)的混合物中添加硼氢化钠(43.6mg)，并在室温下搅拌3天。向反应混合物中添加水，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后过滤。将得到的滤液浓缩，由此得到白色固体形式的{4-[(3,5-二氟金刚烷-1-基)氨基]-5,6,7,8-四氢异喹啉-1-基}甲醇(133mg)。
制造例44
将1-氯-5,6,7,8-四氢异喹啉-4-甲酸乙酯(455mg)、3-(三氟甲氧基)苯胺(1.0g)、1-甲基-2-吡咯烷酮(2mL)的混合物利用微波照射在180℃下搅拌1小时。向反应混合物中添加水，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后过滤。将得到的滤液浓缩，残渣用硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯)纯化，由此得到白色固体形式的1-{[3-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-5,6,7,8-四氢异喹啉-4-甲酸乙酯(269mg)。
制造例45
在冰冷却下向1-氧代-1,2,5,6,7,8-六氢异喹啉-4-甲酸乙酯(800mg)和三乙胺(1.5mL)、二氯甲烷(16mL)的混合物中添加三氟甲磺酸酐(750μL)，并搅拌1小时。向反应液中添加饱和碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后过滤。将得到的滤液浓缩，残渣用硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯)纯化，由此得到黄色油形式的1-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-5,6,7,8-四氢异喹啉-4-甲酸乙酯(1.06g)。
制造例46
将1-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-5,6,7,8-四氢异喹啉-4-甲酸乙酯(1.01g)和3,3-二甲基环己胺盐酸盐(702mg)、二异丙基乙胺(1.5mL)、分子筛4A(5.05g)、N-甲基吡咯烷酮(15mL)的混合物在180℃下搅拌5.5小时。向反应混合物中添加乙酸乙酯，滤掉不溶物，然后用水洗涤滤液。有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后过滤。将得到的滤液浓缩，残渣用硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯)纯化，由此得到浅黄色油形式的1-[(3,3-二甲基环己基)氨基]-5,6,7,8-四氢异喹啉-4-甲酸乙酯(915mg)。
制造例47
在冰冷却下向1-氧代-1,2,5,6,7,8-六氢-5,8-桥亚甲基异喹啉-4-甲酸乙酯(740mg)和三乙胺(1.3mL)、二氯甲烷(15mL)的混合物中添加三氟甲磺酸酐(640μL)，并搅拌1.5小时。向反应液中添加饱和碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后过滤、浓缩。向所得到的褐色油状物中添加3-氨基金刚烷-1-醇(796mg)、二异丙基乙胺(1.63mL)、分子筛4A(5g)、N-甲基吡咯烷酮(5mL)，并在180℃下搅拌16小时。向反应混合物中添加乙酸乙酯，滤掉不溶物，然后用水洗涤滤液。有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后过滤。将得到的滤液浓缩，残渣用硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯)纯化，由此得到浅黄色油形式的1-[(3-羟基金刚烷-1-基)氨基]-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基异喹啉-4-甲酸乙酯(393mg)。
制造例48
将(5s,8s)-4-氯-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚乙基酞嗪-1-甲腈(730mg)悬浮在1,4-二氧杂环己烷(12mL)中，添加3-氯苯胺(1.27g)和4M氯化氢/氧杂环己烷溶液(0.83mL)，并利用微波照射在150℃下反应1小时。将反应液冷却后，添加乙酸乙酯和碳酸氢钠水溶液进行分液，用饱和食盐用水洗涤有机层，然后用无水硫酸镁干燥，过滤后在减压下蒸馏除去溶剂。残渣用硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯)纯化，由此得到浅褐色粉末形式的4-[(3-氯苯基l)氨基]-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚乙基酞嗪-1-甲腈(550mg)。
制造例49
将4-[(3-氯苯基l)氨基]-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚乙基酞嗪-1-甲腈(649mg)、1,4-二氧杂环己烷(3mL)、5M氢氧化钠水溶液(2.1mL)的混合物加热回流8小时。冷却到室温后，添加乙酸乙酯和水，用6M盐酸将pH调节到2，然后分液。有机层用水和饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，过滤后在减压下蒸馏除去溶剂。残渣用硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯)纯化，由此得到浅褐色粉末形式的4-[(3-氯苯基)氨基]-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚乙基酞嗪-1-甲酸(140mg)。
制造例50
将1-甲氧基-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基异喹啉-4-甲酸乙酯(2.75g)和乙醇(25mL)、氢氧化钠水溶液(15重量%、17mL)的混合物在室温下搅拌16小时。将反应液减压浓缩，将残渣溶解到水中，并添加1M盐酸直到pH为1。滤出生成的固体并干燥，由此得到白色固体形式的1-甲氧基-5,6,7,8-四氢5,8-桥亚甲基异喹啉-4-甲酸(2.35g)。
制造例51
将1-甲氧基-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基异喹啉-4-甲酸(2.49g)和(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己醇(1.95g)、N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(2.61g)、N,N-二甲基氨基吡啶(1.66g)、二氯甲烷(25mL)的混合物在室温下搅拌6小时。向反应液中添加水，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后过滤。将得到的滤液浓缩，残渣用硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯)纯化，由此得到无色油形式的(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基1-甲氧基-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基异喹啉-4-甲酸酯(3.9g)。将该非对映异构体混合物(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基1-甲氧基-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基异喹啉-4-甲酸酯(4.22g)用硅胶柱层析(己烷-甲苯)纯化，由此得到无色油形式的(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基-1-甲氧基-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基异喹啉-4-甲酸酯的低极性非对映异构体(1.53g)。
制造例52
向(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基1-甲氧基-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基异喹啉-4-甲酸酯的低极性非对映异构体(1.53g)和乙腈(30mL)的混合物中添加碘化钠(784mg)、三甲基氯化硅(635μL)，并在100℃下搅拌1小时。冷却到室温后，向反应混合物中添加水，并用乙酸乙酯萃取。有机层用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后过滤。将得到的滤液浓缩，由此得到褐色固体形式的(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基1-氧代-1,2,5,6,7,8-六氢-5,8-桥亚甲基异喹啉-4-甲酸酯(1.41g)。
制造例53
将(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基1-氧代-1,2,5,6,7,8-六氢-5,8-桥亚甲基异喹啉-4-甲酸酯(1.4g)和三氯氧磷(9mL)的混合物在100℃下搅拌1.5小时。将反应液减压浓缩，向残渣中添加碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后过滤。将得到的滤液浓缩，由此得到褐色固体形式的(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基1-氯-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基异喹啉-4-甲酸酯(1.47g)。
制造例54
将(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基1-氯-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基异喹啉-4-甲酸酯(755mg)、3-氯苯胺(660μL)和1-甲基-2-吡咯烷酮(4mL)的混合物在180℃下搅拌12小时。向反应混合物中添加水，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后过滤。将得到的滤液浓缩，残渣用硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯)纯化，由此得到黄色固体形式的(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基1-[(3-氯苯基)氨基]-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基异喹啉-4-甲酸酯(899mg)。
制造例55
将(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基1-[(3-氯苯基)氨基]-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基异喹啉-4-甲酸酯(890mg)、乙醇(6mL)、四氢呋喃(6mL)和氢氧化钠水溶液(15重量%、4mL)的混合物在60℃下搅拌5天。将反应液减压浓缩，向残渣中添加水，并用***和己烷的混合液洗涤。向水层中添加1M盐酸直到pH为1，并用氯仿萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后过滤、浓缩，由此得到浅黄色固体形式的1-[(3-氯苯基)氨基]-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基异喹啉-4-甲酸(584mg)。
制造例56
向1,4-二氯-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚乙基酞嗪(1.15g)中添加碘化钠和57%氢碘酸(3.3mL)，并使用微波反应装置在120℃下反应40分钟。将反应液冷却后，将反应液倒入乙酸乙酯和10%硫代硫酸钠水溶液中，并用硅藻土滤掉不溶物。将有机层分液，有机层用饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，过滤后在减压下蒸馏除去溶剂。残渣用硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯)纯化，由此得到黄色粉末形式的(5s,8s)-1-氯-4-碘-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚乙基酞嗪(1.37g)。
制造例57
向(5s,8s)-1-氯-4-碘-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚乙基酞嗪(1.35g)和乙腈(13mL)的混合物中添加氰化亚铜(754mg)，并使用微波反应装置在160℃下搅拌40分钟。冷却到室温后，添加乙酸乙酯和水将目标物溶解，并用硅藻土滤掉不溶物。有机层用饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，过滤后在减压下蒸馏除去溶剂。残渣用硅胶柱层析(洗脱液：己烷-乙酸乙酯)纯化，由此得到浅黄色粉末形式的(5s,8s)-4-氯-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚乙基酞嗪-1-甲腈(750mg)。
制造例58
对于制造例16中制造的4-溴-1-甲氧基-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基异喹啉，基于UV检测器的检测色谱图，利用级分收集器对必要成分进行分级(色谱柱：CHIRALPAK AD-H、尺寸：10cmI.D.×25cmL、流动相：100%甲醇、流量：142mL/分钟、测定波长：280nm、温度：25℃)，将分级液分别进行减压浓缩、真空干燥，由此分别以单一对映异构体的形式得到第一峰(制造例58-1)和第二峰(制造例58-2)。
实施例1
向1-[(3-氯苯基)氨基]-5,6,7,8-四氢异喹啉-4-甲酸(54mg)和N,N-二甲基甲酰胺(2mL)的混合物中添加吗啉(23mg)、N-[(二甲基氨基)(3H-[1,2,3]***并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基甲胺
Figure BDA00002791182100581
六氟磷酸盐(136mg)、N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(51mg)，在30℃下搅拌15小时，然后添加水，并用乙酸乙酯萃取。有机层用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后过滤。将得到的滤液浓缩，残渣用硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯)纯化。将所得到的固体溶解于氯仿中，边搅拌边添加二异丙醚。滤出生成的固体，用二异丙醚洗涤并干燥，由此得到白色粉末形式的N-(3-氯苯基l)-4-(吗啉-4-基羰基)-5,6,7,8-四氢异喹啉-1-胺(45.3mg)。
实施例2
向4-溴-1-(吗啉-4-基磺酰基)-5,6,7,8-四氢异喹啉(65mg)和3-氯苯胺(23μL)、甲苯(3mL)的混合物中添加2,2’-双(二苯基膦基)-1,1’-联萘(9mg)、叔丁醇钠(35mg)、三(二苄叉丙酮)二钯(3mg)，并在氩气气氛下、在100℃下搅拌16小时。向反应液中添加饱和食盐水，滤掉不溶物，然后用乙酸乙酯萃取滤液。有机层用无水硫酸钠干燥，然后过滤。将得到的滤液浓缩，残渣用硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯)纯化，然后用二异丙醚洗涤，由此得到白色固体形式的N-(3-氯苯基)-1-(吗啉-4-基磺酰基)-5,6,7,8-四氢异喹啉-4-胺(23mg)。
实施例3
在冰冷却下向{4-[(3-氯苯基)硫基]-5,6,7,8-四氢异喹啉-1-基}(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮(84mg)和二氯甲烷(3mL)的混合物中添加3-氯过苯甲酸(102mg)，并搅拌4小时。向反应液中添加饱和碳酸氢钠水溶液，并用氯仿萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后过滤。将得到的滤液浓缩，残渣用硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯)纯化，然后用乙酸乙酯-二异丙醚重结晶，由此得到白色固体形式的{4-[(3-氯苯基)磺酰基]-5,6,7,8-四氢异喹啉-1-基}(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮(69mg)。
实施例4
向1-(环辛基氨基)-5,6,7,8-四氢异喹啉-4-甲酸(45mg)和N,N-二甲基甲酰胺(1mL)的混合物中添加吗啉(19mg)、N-[(二甲基氨基)(3H-[1,2,3]***并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基甲胺六氟磷酸盐(113mg)、N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(48mg)，在室温下搅拌15小时，然后添加水，并用乙酸乙酯萃取。有机层用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后过滤。将得到的滤液浓缩，残渣用硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯)纯化。将所得到的固体溶解于乙醇(2mL)中，并添加4M氯化氢/氧杂环己烷溶液(1mL)。在70℃下加热30分钟，然后在减压下蒸馏除去溶剂。将残渣溶解于乙酸乙酯和甲醇的混合溶液中，边搅拌边添加二异丙醚。滤出生成的固体，用二异丙醚洗涤并干燥，由此得到白色粉末形式的[1-(环辛基氨基)-5,6,7,8-四氢异喹啉-4-基](吗啉-4-基)甲酮一盐酸盐(31mg)。
实施例5
用CHIRALPAK AD-H(0.46cmφ×25cmL、己烷-乙醇-二乙胺)分离外消旋体{4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基异喹啉-1-基}(1,1-二氧化硫代吗啉-4-基)甲酮(120mg)，得到低极性对映异构体和高极性对映异构体。将所得到的两种成分分别溶解于甲醇(1mL)中，添加4M氯化氢/乙酸乙酯溶液(0.1mL)，然后在减压下蒸馏除去溶剂。残渣在乙酸乙酯-乙醇中搅拌，滤出生成的固体，分别得到白色固体形式的{4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基异喹啉-1-基}(1,1-二氧化硫代吗啉-4-基)甲酮一盐酸盐的低极性对映异构体(54mg、实施例No.5-1)和高极性对映异构体(53mg、实施例No.5-2)。
实施例6
在室温下向4-[(3-氯苯基)氨基]-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚乙基酞嗪-1-甲酸(120mg)、吗啉(38mg)、2-(1H-7-氮杂苯并***-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲
Figure BDA00002791182100601
六氟磷酸盐(166mg)、N,N-二甲基咪唑烷酮(5mL)的混合物中添加N,N-二异丙基乙胺(71mg)，并在氮气气氛下、在100℃下搅拌16小时。冷却到室温后，添加乙酸乙酯和水进行分液操作，有机层用水和饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，过滤后在减压下蒸馏除去溶剂。残渣用硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到浅褐色粉末形式的{4-[(3-氯苯基)氨基]-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚乙基酞嗪-1-基-}(吗啉-4-基)甲酮(15mg)。
实施例7
在冰冷却下向4-[(3,4-二氟苯基)氨基]-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基异喹啉-1-甲酸(300mg)和硫代吗啉二氧化物(167mg)、二异丙基乙胺(405μL)、N,N-二甲基甲酰胺(12mL)的混合物中添加N-[(二甲基氨基)(3H-[1,2,3]***并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基甲胺
Figure BDA00002791182100602
六氟磷酸盐(397mg)，然后在室温下搅拌15小时。向反应液中添加水，并用乙酸乙酯萃取。有机层用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后过滤。将得到的滤液浓缩，残渣用硅胶柱层析(洗脱液：己烷-乙酸乙酯)纯化。将所得到的外消旋体用CHIRALPAKAD-H(0.46cmφ×25cmL、己烷-乙醇-二乙胺)分离，得到低极性对映异构体和高极性对映异构体。将所得到的两种成分分别溶解于甲醇(1mL)中，添加4M盐酸/乙酸乙酯溶液(0.1mL)，然后在减压下蒸馏除去溶剂。残渣在乙酸乙酯-乙醇中搅拌，滤出生成的固体，分别得到白色固体形式的{4-[(3,4-二氟苯基)氨基]-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基异喹啉-1-基}(1,1-二氧化硫代吗啉-4-基)甲酮一盐酸盐的低极性对映异构体(107mg、实施例No.7-1)和高极性对映异构体(156mg、实施例No.7-2)。
实施例8
向1-[(3-乙酰氧基金刚烷-1-基)氨基]-5,6,7,8-四氢异喹啉-4-甲酸乙酯(250mg)和乙醇(3mL)、四氢呋喃(2mL)的混合物中添加氢氧化钠水溶液(15重量%、3mL)，并在室温下搅拌24小时、在40℃下搅拌24小时。将反应液减压浓缩，向残渣中添加水，并用***洗涤。向水层中添加1M盐酸直到pH为1，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后过滤。将所得到的滤液浓缩。向所得到的黄色固体中添加N,N-二甲基甲酰胺(4.3mL)、硫代吗啉二氧化物(127mg)、1H-苯并***-1-醇(101mg)、N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(144mg)，并在室温下搅拌16小时。向反应液中添加水，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后过滤。将得到的滤液浓缩，残渣用硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯)纯化。将所得到的固体溶解于乙酸乙酯(2mL)中，并添加4M氯化氢/氧杂环己烷溶液(0.2mL)。在室温下搅拌1小时后，减压蒸馏除去溶剂。将残渣悬浮于乙酸乙酯和己烷的混合溶液中，滤出固体并干燥，由此得到浅黄色粉末形式的(1,1-二氧化硫代吗啉-4-基){1-[(3-羟基金刚烷-1-基)氨基]-5,6,7,8-四氢异喹啉-4-基}甲酮一盐酸盐(66mg)。
实施例9
在冰冷却下向{4-[(3,5-二氟金刚烷-1-基)氨基]-5,6,7,8-四氢异喹啉-1-基}甲醇(67mg)和三乙胺(80μL)、乙酸乙酯(3mL)的混合物中添加甲磺酰氯(22μL)，并搅拌1小时。向反应混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后过滤。将残渣溶解于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，在室温下添加碳酸钾(80mg)和硫代吗啉二氧化物(52mg)，然后搅拌过夜。向反应混合物中添加水，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后过滤。将得到的滤液浓缩，残渣用硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯)纯化，由此得到白色固体形式的乙基N-(3,5-二氟金刚烷-1-基)-1-[(1,1-二氧化硫代吗啉-4-基)甲基]-5,6,7,8-四氢异喹啉-4-胺(3.5mg)。
与上述的制造例和实施例同样地制造了后述表中所示的化合物。
另外，通过前述实施例记载的方法或与这些方法同样的方法得到的本发明化合物可以根据需要经过本领域技术人员公知的结晶化步骤而以结晶的形式得到。例如，对于后述表70中记载的Ex.120-2的化合物，将通过与前述实施例4同样的方法得到的白色固体(75mg)悬浮于丙酮和水(20:1)的混合溶剂(2mL)中，在室温下搅拌48小时，并过滤。用丙酮洗涤，然后在减压下在室温下干燥12小时而以白色结晶(63mg)的形式得到。
后述表中所示的实施例编号10、16、30、36、52、98、101、112、117-2、119-2、125、127、133-2、138、164、165、167和179的化合物经过与上述同样的结晶化步骤而以结晶的形式得到。对于这些结晶，使用差示扫描量热测定(DSC)通过以下的测定方法测定外推起始温度。
差示扫描量热测定(DSC)
将结晶(3mg)填充到专用的铝制样品盘中，在氮气气氛下(50mL/分钟)，将测定范围设定为室温～300℃，以10℃/分钟的升温速度连续地测定并记录试样与参照(空的铝制样品盘)之间产生的热量变化。另外，包括数据处理在内的装置的操作按照各装置所指示的方法和程序进行(装置：TA Instrument制造的Hi-Res DSC2910，DSC Q20)。
以下的表3～表60中列出了制造例化合物的化学结构式、制造方法和理化数据。另外，以下的表61～表88中列出了实施例化合物的化学结构式，表89～表107中列出了实施例化合物的制造方法和理化数据。[表3]
Figure BDA00002791182100641
[表4]
Figure BDA00002791182100651
[表5]
Figure BDA00002791182100661
[表6]
[表7]
Figure BDA00002791182100681
[表8]
Figure BDA00002791182100691
[表9]
[表10]
Figure BDA00002791182100711
[表11]
[表12]
Figure BDA00002791182100731
[表13]
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[表14]
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[表15]
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[表16]
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[表17]
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[表18]
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[表19]
[表20]
Figure BDA00002791182100811
[表21]
[表22]
Figure BDA00002791182100831
[表23]
Figure BDA00002791182100841
[表24]
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[表25]
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[表26]
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[表27]
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[表28]
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[表29]
Figure BDA00002791182100901
[表30]
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[表31]
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[表32]
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[表33]
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[表34]
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[表35]
[表36]
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[表37]
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[表38]
[表39]
Figure BDA00002791182101001
[表40]
Figure BDA00002791182101011
[表41]
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[表42]
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[表43]
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[表44]
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[表45]
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[表46]
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[表47]
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[表48]
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[表49]
Figure BDA00002791182101101
[表50]
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[表51]
[表52]
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[表53]
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[表54]
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[表55]
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[表56]
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[表57]
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[表58]
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[表59]
Figure BDA00002791182101201
[表60]
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[表61]
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[表62]
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[表63]
Figure BDA00002791182101241
[表64]
Figure BDA00002791182101251
[表65]
Figure BDA00002791182101261
[表66]
Figure BDA00002791182101271
[表67]
Figure BDA00002791182101281
[表68]
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[表69]
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[表70]
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[表71]
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[表72]
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[表73]
Figure BDA00002791182101341
[表74]
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[表75]
[表76]
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[表77]
Figure BDA00002791182101381
[表78]
Figure BDA00002791182101391
[表79]
[表80]
[表81]
Figure BDA00002791182101421
[表82]
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[表83]
Figure BDA00002791182101441
[表84]
Figure BDA00002791182101451
[表85]
[表86]
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[表87]
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[表88]
Figure BDA00002791182101491
[表89]
Figure BDA00002791182101501
[表90]
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[表91]
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[表92]
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[表93]
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[表94]
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[表95]
Figure BDA00002791182101561
[表96]
Figure BDA00002791182101571
[表97]
Figure BDA00002791182101581
[表98]
[表99]
Figure BDA00002791182101601
[表100]
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[表101]
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[表102]
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[表103]
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[表104]
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[表105]
Figure BDA00002791182101661
[表106]
Figure BDA00002791182101671
[表107]
Figure BDA00002791182101681
产业实用性
作为本发明药物的有效成分的化合物具有对***素II型受体的强激动作用和基于此的良好的药理作用，因此，本发明的药物组合物可以作为例如炎症性疾病、疼痛等与***素II型受体相关的疾病的预防或治疗剂使用。

Claims (20)

1.一种式(I)的化合物或其盐，
Figure FDA00002791182000011
式中，
X和Y为CH、C-低级烷基或N，其中，X和Y中的任意一个为N，
W为-NH-、-N(低级烷基)-、-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-，
R1为可以被取代的环烷基、可以被取代的芳基、可以被取代的芳香族杂环或可以被取代的非芳香族杂环，
R2为-Z-NR3R4或-Z-可以被取代的环状氨基，
A部为式(II)、式(III)或式(IV)表示的基团，
Figure FDA00002791182000012
R3为H或低级烷基，
R4为被选自由-OH、-O-低级烷基、卤素、环烷基、氰基、-S-低级烷基、-S(O)-低级烷基、-S(O)2-低级烷基和-O-卤代低级烷基组成的组中的一个以上的基团取代的低级烷基，
R5相同或不同，为低级烷基或卤素，
Z相同或不同，为-C(O)-、-CH2-或-S(O)2-，
m相同或不同，为0至10的整数，
n相同或不同，为0至2的整数。
2.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中，
R1为可以被选自D组中的一个以上的取代基取代的环烷基、可以被选自D组中的一个以上的取代基取代的芳基、可以被选自D组中的一个以上的取代基取代的芳香族杂环或可以被选自D组中的一个以上的取代基取代的非芳香族杂环，
R2为-Z-NR3R4或-Z-可以被选自D组中的一个以上的取代基取代的环状氨基，
D组为：
(1)卤素、
(2)-OH和-SH、
(3)氰基和硝基、
(4)各自可以被选自由低级烷基、卤素、-OH、-O-低级烷基、-O-卤代低级烷基和卤代低级烷基组成的组中的一个以上的基团取代的环烷基、-O-环烷基和-C(O)-环烷基、
(5)各自可以被选自由低级烷基、卤素、-OH、-O-低级烷基、-O-卤代低级烷基和卤代低级烷基组成的组中的一个以上的基团取代的芳基、-O-芳基和-C(O)-芳基、
(6)各自可以被选自由低级烷基、卤素、-OH、-O-低级烷基、-O-卤代低级烷基和卤代低级烷基组成的组中的一个以上的基团取代的芳香族杂环、-O-芳香族杂环和-C(O)-芳香族杂环、
(7)各自可以被选自由低级烷基、卤素、-OH、-O-低级烷基、-O-卤代低级烷基和卤代低级烷基组成的组中的一个以上的基团取代的非芳香族杂环、-O-非芳香族杂环和-C(O)-非芳香族杂环、
(8)低级烷基部分各自可以被选自由卤素、-OH、-O-低级烷基和-O-卤代低级烷基组成的组中的一个以上的基团取代的-C(O)-低级烷基、-C(O)O-低级烷基、-NH-C(O)-低级烷基、-NH-低级烷基、-N(低级烷基)2、-CONH-低级烷基和CON(低级烷基)2、
(9)NH2和CONH2、
(10)低级烷基部分各自可以被选自由卤素、-OH、-O-低级烷基和-O-卤代低级烷基组成的组中的一个以上的基团取代的-S-低级烷基、-S(O)-低级烷基和-S(O)2-低级烷基以及
(11)各自可以被选自上述(1)～(10)所述的取代基中的基团取代的低级烷基和-O-低级烷基。
3.如权利要求2所述的化合物或其盐，其中，
R2为式(V)、式(VI)或式(VII)表示的基团，式中，R6相同或不同，为可以被选自-OH、-O-低级烷基、卤素、环烷基、氰基、-S-低级烷基、-S(O)-低级烷基、-S(O)2-低级烷基和-O-卤代低级烷基中的一个以上的基团取代的低级烷基、-OH、-O-低级烷基、卤素、环烷基、氰基、-O-低级亚烷基-OH、-S-低级烷基、-S(O)-低级烷基、-S(O)2-低级烷基或-O-卤代低级烷基，
Figure FDA00002791182000031
4.如权利要求3所述的化合物或其盐，其中，
R2为式(V)或式(VI)表示的基团，Z为-C(O)-，W为-NH或-O-，A部为式(II)或式(III)表示的基团。
5.如权利要求4所述的化合物或其盐，其中，
X为CH，Y为N，R1为i)可以被选自由低级烷基、卤素和OH组成的组中的一个以上的基团取代的环烷基或者ii)可以被选自由低级烷基、卤素、卤代低级烷基和-O-卤代低级烷基组成的组中的一个以上的基团取代的芳基，A部为式(II)表示的基团、n为0或1且m为0，式(VI)的n为1或2且m为0。
6.如权利要求5所述的化合物或其盐，其中，
式(II)的n为0，式(VI)的n为1，R1为可以被选自由卤素、-O-卤代低级烷基和卤代低级烷基组成的组中的一个以上的基团取代的苯基。
7.如权利要求4所述的化合物或其盐，其中，
X为CH，Y为N，R1为i)可以被选自由低级烷基、卤素和OH组成的组中的一个以上的基团取代的环烷基、ii)可以被选自由低级烷基、卤素、卤代低级烷基、-O-低级烷基和-O-卤代低级烷基组成的组中的一个以上的基团取代的芳基或者iii)可以被选自由低级烷基、卤素和-OH组成的组中的一个以上的基团取代的非芳香族杂环，A部为式(III)表示的基团、n为0或1且m为0，式(VI)的n为1或2且m为0。
8.如权利要求7所述的化合物或其盐，其中，
R1为可以被选自由卤素、-O-卤代低级烷基和卤代低级烷基组成的组中的一个以上的基团取代的苯基，R2为式(V)，W为-NH-。
9.如权利要求4所述的化合物或其盐，其中，
X为N，Y为CH，R1为i)可以被选自由R0、卤素和-OH组成的组中的一个以上的基团取代的环烷基或者ii)可以被选自由低级烷基、卤素、卤代低级烷基和-O-卤代低级烷基组成的组中的一个以上的基团取代的芳基，A部为式(II)表示的基团、n为1且m为0，式(VI)的n为1且m为0。
10.如权利要求9所述的化合物或其盐，其中，
R1为可以被选自由卤素和卤代低级烷基组成的组中的一个以上的基团取代的苯基，Z为-C(O)-，R2为式(V)。
11.如权利要求4所述的化合物或其盐，其中，
X为N，Y为CH，R1为i)可以被选自由低级烷基、卤素和OH组成的组中的一个以上的基团取代的环烷基或者ii)可以被选自由低级烷基、卤素、卤代低级烷基、-O-低级烷基、-O-卤代低级烷基、-S-低级烷基、-S(O)-低级烷基、-S(O)2-低级烷基、氰基、-C(O)-低级烷基、-C(O)O-低级烷基、-NH2、-NH-低级烷基和-N(低级烷基)2组成的组中的一个以上的基团取代的芳基，A部为式(III)表示的基团、n为0或1且m为0，式(VI)的n为1、R6为-低级亚烷基-OH且m为0或1。
12.如权利要求11所述的化合物或其盐，其中，
式(III)的n为1，R1为可以被选自由低级烷基、卤素和-O-卤代低级烷基组成的组中的一个以上的基团取代的苯基，R2为式(V)。
13.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中，所述化合物为
{1-[(3-氯苯基)氨基]-5,6,7,8-四氢异喹啉-4-基}(1,1-二氧化硫代吗啉-4-基)甲酮、
{4-[(3-氯苯基)氨基]-5,6,7,8-四氢异喹啉-1-基}(1,1-二氧化硫代吗啉-4-基)甲酮、
吗啉-4-基(1-{[3-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-5,6,7,8-四氢异喹啉-4-基)甲酮、
(1,1-二氧化硫代吗啉-4-基){4-[3-(三氟甲基)苯氧基]-5,6,7,8-四氢异喹啉-1-基}甲酮、
(1,1-二氧化硫代吗啉-4-基)(4-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基}-5,6,7,8-四氢异喹啉-1-基)甲酮、
(1,1-二氧化硫代吗啉-4-基){1-[3-(三氟甲基)苯氧基]-5,6,7,8-四氢异喹啉-4-基}甲酮、
{4-[(3-氯苯基)氨基]-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚乙基异喹啉-1-基}(1,1-二氧化硫代吗啉-4-基)甲酮、
{1-[(3-氯苯基)氨基]-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚乙基异喹啉-4-基}(1,1-二氧化硫代吗啉-4-基)甲酮、
(1,1-二氧化硫代吗啉-4-基)(1-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基}-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚乙基异喹啉-4-基)甲酮、
(1,1-二氧化硫代吗啉-4-基)(4-{[3-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚乙基异喹啉-1-基)甲酮、
{4-[(3,4-二氟苯基)氨基]-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚乙基异喹啉-1-基}(1,1-二氧化硫代吗啉-4-基)甲酮、
{1-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基异喹啉-4-基}(1,1-二氧化硫代吗啉-4-基)甲酮、
(1,1-二氧化硫代吗啉-4-基)(1-{[3-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基异喹啉-4-基)甲酮、
(1,1-二氧化硫代吗啉-4-基)(1-{[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基}-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基异喹啉-4-基)甲酮、
{1-[(3-氯苯基)氨基]-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基异喹啉-4-基}(1,1-二氧化硫代吗啉-4-基)甲酮、
{1-[(3,4-二氟苯基)氨基]-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚乙基异喹啉-4-基}(1,1-二氧化硫代吗啉-4-基)甲酮、
(1,1-二氧化硫代吗啉-4-基){4-[(2-氟-3-甲基苯基)氨基]-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚乙基异喹啉-1-基}甲酮、
(1,1-二氧化硫代吗啉-4-基){4-[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚乙基异喹啉-1-基}甲酮、
{4-[(3-氯-4-甲基苯基)氨基]-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚乙基异喹啉-1-基}(1,1-二氧化硫代吗啉-4-基)甲酮或
{1-[(3-氯-5-氟苯基)氨基]-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚乙基异喹啉-4-基}(1,1-二氧化硫代吗啉-4-基)甲酮。
14.一种药物组合物，其含有权利要求1所述的化合物或其盐以及制药学上容许的赋形剂。
15.一种与***素II型受体相关的疾病的预防用或治疗用药物组合物，其含有权利要求1所述的化合物或其盐。
16.如权利要求15所述的药物组合物，其中，与***素II型受体相关的疾病为炎症性疾病。
17.如权利要求15所述的药物组合物，其中，与***素II型受体相关的疾病为疼痛。
18.权利要求1所述的化合物或其盐在制造与***素II型受体相关的疾病的预防或治疗用药物组合物中的应用。
19.权利要求1所述的化合物或其盐在与***素II型受体相关的疾病的预防或治疗中的应用。
20.一种与***素II型受体相关的疾病的预防或治疗方法，其包括对患者给用有效量的权利要求1所述的化合物或其制药学上容许的盐。
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