EA024353B1 - Конденсированные циклические соединения пиридина - Google Patents

Конденсированные циклические соединения пиридина Download PDF

Info

Publication number
EA024353B1
EA024353B1 EA201390180A EA201390180A EA024353B1 EA 024353 B1 EA024353 B1 EA 024353B1 EA 201390180 A EA201390180 A EA 201390180A EA 201390180 A EA201390180 A EA 201390180A EA 024353 B1 EA024353 B1 EA 024353B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compound
amino
methanone
tetrahydro
dioxidothiomorpholin
Prior art date
Application number
EA201390180A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201390180A1 (ru
Inventor
Юдзи Мацусима
Минору Камеда
Суго Хонда
Юкихито Сугано
Хироюки Усуда
Тадаси Терасака
Такеси Терасава
Фусако Нисигаки
Original Assignee
Астеллас Фарма Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Астеллас Фарма Инк. filed Critical Астеллас Фарма Инк.
Publication of EA201390180A1 publication Critical patent/EA201390180A1/ru
Publication of EA024353B1 publication Critical patent/EA024353B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06—Ring systems of three rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06—Ring systems of three rings
    • C07D221/16—Ring systems of three rings containing carbocyclic rings other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D237/30—Phthalazines
    • C07D237/34—Phthalazines with nitrogen atoms directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring, e.g. hydrazine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

Данное изобретение относится к конденсированному циклическому соединению пиридина формулы (I) или его фармацевтически приемлемой солигде R, R, X, Y, W и А часть имеют значения, указанные в формуле изобретения, которое обладает превосходным агонистическим действием на каннабиноидный рецептор 2 типа. Поэтому соединение формулы (I) применяют в качестве активного ингредиента фармацевтической композиции для профилактики и/или лечения заболеваний, связанных с каннабиноидным рецептором 2 типа, таких как воспалительные заболевания и боль.

Description

Данное изобретение относится к конденсированному циклическому соединению пиридина, которое применяют в качестве активного ингредиента фармацевтической композиции для профилактики и/или лечения заболеваний, связанных с каннабиноидным рецептором 2 типа.
Уровень техники
Каннабиноид является общим термином для компонентов марихуаны, содержащихся в конопле. На настоящий момент известно около 60 видов или более компонентов, которые в основном включают тетрагидроканнабинол, каннабинол, каннабидиол и подобные. Марихуану применяют тысячи лет в качестве лекарственного средства или подобных, она вызывает психологические и нервные реакции и вызывает сенсорную дезориентацию, эйфорию, обезболивающее действие, галлюцинации и подобное. Каннабиноиды обладают различными типами фармакологического действия, и было обнаружено, что они обладают иммунодепрессивным действием, противовоспалительным действием, обезболивающим действием и подобными в дополнение к действию на центральную нервную систему.
Каннабиноид является седьмым рецептором трансмембранного О-сопряженного белка, и в настоящее время идентифицированы и скренированы два типа, включая каннабиноидные рецепторы типа 1 (КБ1) и типа 2 (КБ2) (Ыа1иге, 1990, 346, 561-564; №Циге. 1993, 365, 61-65). Человеческий КБ1 состоит из 472 аминокислот и в высокой степени экспрессируется в бледном шаре, полосатом теле, черном веществе, гиппокампе, мозжечковом молекулярном слое, коре головного мозга и подобным, в мозге. КБ1 также экспрессируется в яичках, семенном протоке, матке, тонком кишечнике, кровеносных сосудах и подобных, в дополнение к мозгу. КБ2 состоит из 360 аминокислот и демонстрирует 44% гомологию к КБ1. КБ2 в значительной степени экспрессируется в селезенке, нёбных миндалинах и лимфатических узлах, а также в лейкоцитарных клетках, таких как макрофаги, моноциты, В-лимфоциты, ЕК-клетках, эозинофилах и подобных. Недавно было описано, что КБ2 также экспрессируется в мозге (8с1еисе, 2005, 310, 329332).
Было описано, что агонист КБ2 обладает центральным обезболивающим действием (Еигореап 1оигпа1 о£ №иго8С1епсе, 2006, 23, 1530-1538) и периферийным обезболивающим действием (Ргосеебшдк о£ 1йе Ыайопа1 Асабету о£ 8аепсе8, 2005, 102, 3093-3098). В дополнение было обнаружено, что, так как КБ2 в значительной степени экспрессируется в гематоцитах и иммуноцитах, агонист КБ2 обладает иммунодепрессивным действием и противовоспалительным действием (ВгЙ18Й 1оигпа1 о£ Рйагтасо1о§у, 2003, 139, 775-786). Было описано, что агонист КБ2 обладает противозудным действием при заболеваниях кожи (8шепсе, 2007, 316, 1494-1497) и может применяться при атопическом дерматите и подобных. Более того, благодаря противовоспалительному действию и иммунодепрессивному действию агонист КБ2 может быть эффективным при атеросклерозе (ЫаШге, 2005, 434, 782-786), рефлюкс-эзофагите (Еигореап 1оигпа1 о£ Рйагтасо1о§у, 2007, 573, 206-213), заболевании печени (ВгЙ18Й 1оигпа1 о£ Рйагтасо1о§у, 2008, 153, 286289) и хронических заболеваниях печени (Ехрей Орийоп о£ Тйегареибс ТагдеК 2007, 11, 403-409). Более того, было описано, что КБ2 также экспрессируется в остеобластах и остеокластах, и что агонист КБ2 обладает действием, повышающим активность остеобластов и ингибирующим активность остеокластов, тем самым оказывая действие ингибирования остеоклазии (Ргосеебшдк о£ 1йе ЫаДопа1 Асабету о£ δΰепсек, 2006, 103, 696-701).
В качестве соединений, оказывающих КБ2 агонистическое действие, были описаны соединения, представленные следующими формулами: формулой (А) (патентный документ 1), формулой (В) (патентный документ 2), формулой (С) (патентные документы 3 и 4), формулой (Ό) (непатентный документ 1) и формулой (Е) (патентный документ 5) соответственно. Однако ни один из этих документов не включает описание или участие соединения формулы (I), описанного ниже, или его соли в соответствии с данным изобретением
в формулах (А) и (В) X!, в частности, является ΝΚ12; Х2 и Х3 являются группой -СК13=СК11- в сочетании или Х3 является ΝΚ12; Х1 и Х2 являются -СК13=СК11- в сочетании, более подробно см. в соответствующих источниках, см. соответствующий источник для формулы (С) и см. соответствующий источник
- 1 024353 для формулы (Ό), в формуле (Е) К6 является метилом, хлором или СНХРП, более подробно см. в соответствующем источнике.
Ссылки
Патентный документ.
Патентный документ 1: публикация международной заявки АО 2005/121140.
Патентный документ 2: публикация международной заявки АО 2007/017264.
Патентный документ 3: публикация международной заявки АО 2007/017237.
Патентный документ 4: публикация международной заявки АО 2008/116816.
Патентный документ 5: публикация международной заявки АО 2004/018433.
Непатентный документ.
Непатентный документ 1: 1оигиа1 о£ Мейюша1 СНетЩгу. 2009, Уо1. 52, Νο. 19, р. 5785-5788. Описание изобретения
Проблемы, решаемые изобретением.
В данном изобретении представлена фармацевтическая композиция, например фармацевтическая композиция, обладающая КБ2 агонистическим действием, в частности фармацевтическая композиция для профилактики и/или лечения связанных с КБ2 заболеваний, и соединение, применяемое в качестве активного ингредиента фармацевтической композиции.
Средства решения проблем.
Авторы данного изобретения провели тщательное исследование агониста КБ2. В результате они обнаружили, что конденсированное циклическое соединение пиридина, показанное ниже, обладает превосходным КБ2 агонистическим действием и может быть агентом для профилактики и/или лечения связанных с КБ2 заболеваний, тем самым завершая данное изобретение.
Т.е. данное изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли
где X и Υ является СН, С-С3-6алкилом или Ν, где либо X, либо Υ является Ν;
А является -ΝΗ-, -^С!-6алкилом)-, -О-, -8-, -8(О)- или -8(О)2-;
К1 является С3-10циклоалкилом, который может быть замещен 1-5 заместителями, выбранными из группы Ό, моноциклическим-трициклическим С6-14 ароматическим углеводородом, который может быть замещен 1-5 заместителями, выбранными из группы Ό, 5-6-членным ароматическим гетероциклом, который содержит 1 или более гетероатомов, выбранных из О, Ν и 8 в качестве атома кольца, который может быть замещен 1-5 заместителями, выбранными из группы Ό, или 4-7-членным неароматическим гетероциклом, который содержит один или более гетероатомов, выбранных из О, Ν и 8 в качестве атома кольца, который может быть замещен 1-5 заместителями, выбранными из группы Ό;
К2 является -Ζ-ΝΚ3Κ4 или Ζ-4-7-членным циклическим неароматическим гетероциклом, который содержит 1 или более гетероатомов, выбранных из О, Ν и 8 в качестве атома кольца, где гетероцикл соединен с Ζ через атом азота, который может быть замещен 1-5 заместителями, выбранными из группы Ό;
группа Ό включает:
(1) галоген, (2) -ОН, (3) циано, (4) -8(О)2-С1-6алкил, (5) С1-6алкил, который может быть замещен галогеном или -ОН, и -О-С1-6алкил, который может быть замещен галогеном;
А часть является группой формул (II), (III) или (IV)
К3 является Н или С1-6алкилом;
К4 является С1-6алкилом, замещенным одной группой, выбранной из -ОН и -8(О)2-С3-6алкила;
К5, каждый независимо, является С1-6алкилом или галогеном;
Ζ является -С(О)-, -СН2- или -8(О)2-;
т равен целому числу от 0 до 10; η равен целому числу от 0 до 2.
Кроме того, если не указано иначе, если символы в химической формуле в данном описании также применяют в другой химической формуле, одинаковые символы имеют одинаковое значение.
- 2 024353
Предпочтительными вариантами соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли являются следующие.
(1) Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, где К2 является группой формул (V), (VI) или (VII), К6, каждый независимо, является С1-6алкилом, который замещен -ОН или галогеном, т равен целому числу от 0 до 5
(2) Соединение формулы (I) согласно (1) или его фармацевтически приемлемая соль, где К2 является группой формулы (V) или (VI), Ζ является -С(О)-, является -ΝΗ или -О- и часть А является группой формулы (II) или (III).
(3) Соединение формулы (I) согласно (2) или его фармацевтически приемлемая соль, где X является СН, Υ является Ν, К1 является ί) С3-10циклоалкилом, который может быть замещен 1-5 группами, выбранными из С1-6алкила, галогена и -ОН, или и) моноциклическим-трициклическим С6-14 ароматическим углеводородом, который может быть замещен 1-5 группами, выбранными из С1-6алкила, галогена, галоген-С1-6алкила, -О-С1-6алкила и -О-галоген-С1-6алкила, или ίίί) 4-7-членным неароматическим гетероциклом, который содержит один или более гетероатомов, выбранных из О, N или 8 в качестве атома кольца, который может быть замещен 1-5 С1-6алкилами, часть А является группой формулы (III), где η равно 0 или 1; т равно 0; η в формуле (VI) равно 1 или 2, т в формуле (VI) равно 0.
(4) Соединение формулы (I) согласно (3) или его фармацевтически приемлемая соль, где К1 является фенилом, который может быть замещен 1-5 заместителями, выбранными из галогена, -О-галоген-С16алкила и галоген-С1-6алкила, К2 является группой формулы (V) и является -ΝΗ-.
Примеры конкретных соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей включают:
{1-[(3 -хлорфенил)амино] -5,6,7,8-тетрагидроизохинолин-4-ил}(1,1 -диоксидотиоморфолин-4ил)метанон, {4-[(3 -хлорфенил)амино] -5,6,7,8-тетрагидроизохинолин-1 -ил}(1,1 -диоксидотиоморфолин-4ил)метанон, морфолин-4-ил (1-{[(3-трифторметокси)фенил]амино}-5,6,7,8-тетрагидроизохинолин-4-ил)метанон, (1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил){4-[(3-трифторметил)фенокси]-5,6,7,8-тетрагидроизохинолин-1ил}метанон, (1,1 -диоксидотиоморфолин-4-ил)(4-{ [(3 -трифторметил)фенил]амино}-5,6,7,8тетрагидроизохинолин-1-ил)метанон, (1,1 -диоксидотиоморфолин-4-ил){ 1-[(3 -трифторметил)фенокси] -5,6,7,8-тетрагидроизохинолин-1ил}метанон, {4-[(3-хлорфенил)амино]-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-этаноизохинолин-1-ил}(1,1-диоксидотиоморфолин4-ил)метанон, {1-[(3 -хлорфенил)амино] -5,6,7,8-тетрагидро-5,8-этаноизохинолин-4-ил}(1,1 -диоксидотиоморфолин4-ил)метанон, (1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил)(1-{[(3-трифторметил)фенил]амино}-5,6,7,8-тетрагидро-5,8этаноизохинолин-4-ил)метанон, (1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил)(4-{[(3-трифторметокси)фенил]амино}-5,6,7,8-тетрагидро-5,8этаноизохинолин-1-ил)метанон, {4-[(3,4-дифторфенил)амино]-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-этаноизохинолин-1-ил}(1,1диоксидотиоморфолин-4-ил)метанон, {1-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-ме-таноизохинолин-4-ил}(1,1диоксидотиоморфолин-4-ил)метанон, (1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил)(1-{[3-(трифторметокси)фенил]амино}-5,6,7,8-тетрагидро-5,8метаноизохинолин-4-ил)метанон, (1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил)(1-{[4-фтор-3-(трифторметил)фенил]амино}-5,6,7,8-тетрагидро5,8-метаноизохинолин-4-ил)метанон, {1-[(3-хлорфенил)амино]-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноизохинолин-4-ил}(1,1диоксидотиоморфолин-4-ил)метанон, {1-[(3,4-дифторфенил)амино]-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-этаноизохинолин-4-ил}(1,1диоксидотиоморфолин-4-ил)метанон, (1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил){4-[(2-фтор-3-метилфенил)амино]-5,6,7,8-тетрагидро-5,8этаноизохинолин-1 -ил}метанон, (1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил){4-[(2-фтор-5-метилфенил)амино]-5,6,7,8-тетрагидро-5,8этаноизохинолин-1 -ил}метанон,
- 3 024353 {4-[(3-хлор-4-метилфенил)амино]-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-этаноизохинолин-1-ил}(1,1диоксидотиоморфолин-4-ил)метанон, {1-[(3-хлор-5-фторфенил)амино]-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-этаноизохинолин-1-ил}(1,1диоксидотиоморфолин-4-ил)метанон.
Предпочтительным вариантом соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли является {1-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноизохинолин-4-ил}(1,1диоксидотиоморфолин-4-ил)метанон.
Другим предпочтительным вариантом соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли является (1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил)(1-{[3-(трифторметокси)фенил]амино}-5,6,7,8тетрагидро-5,8-метаноизохинолин-4-ил)метанон.
Следующим предпочтительным вариантом соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли является (1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил)(1-{[4-фтор-3-(трифторметил)фенил]амино}5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноизохинолин-4-ил)метанон.
Еще одним предпочтительным вариантом соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли является {1-[(3,4-дифторфенил)амино]-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-этаноизохинолин-4-ил}(1,1диоксидотиоморфолин-4-ил)метанон.
Следующим предпочтительным вариантом соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли является (-)-{1-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноизохинолин-4ил}(1,1 -диоксидотиоморфолин-4-ил)метанон моногидрохлорид.
Предпочтительным вариантом соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли является также (-)-(1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил)(1-{ [3-(трифторметокси)фенил]амино}-5,6,7,8тетрагидро-5,8-метаноизохинолин-4-ил)метанон моногидрохлорид.
Предпочтительным вариантом соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли является (-)-(1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил)(1-{ [4-фтор-3-(трифторметил)фенил]амино}-5,6,7,8тетрагидро-5,8-метаноизохинолин-4-ил)метанон моногидрохлорид.
Следующим предпочтительным вариантом соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли является {1-[(3,4-дифторфенил)амино]-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-этаноизохинолин-4-ил}(1,1диоксидотиоморфолин-4-ил)метанон моногидрохлорид.
Данное изобретение относится также к аармацевтической композиции, содержащей одно из указанных конкретных соединений формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый эксципиент.
Более того, данное изобретение относится к фармацевтической композиции для профилактики и/или лечения связанных с КБ2 заболеваний, которая содержит одно из указанных конкретных соединений формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль. Данное изобретение также относится к применению указанных конкретных соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемой соли для производства фармацевтической композиции для профилактики и/или лечения связанных с КБ2 заболеваний, применению указанных конкретных соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемой соли для профилактики и/или лечения связанных с КБ2 заболеваний, и способу профилактики и/или лечения связанных с КБ2 заболеваний, который включает введение эффективного количества одного из указанных конкретных соединений формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли пациенту.
Пациент относится к человеку или другому млекопитающему, которому требуется профилактика или лечение, и в другом варианте, пациент относится к человеку, которому требуется профилактика или лечение.
Эффект данного изобретения.
Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль обладает КБ2 агонистическим действием и может применяться в качестве агента для профилактики и/или лечения связанных с КБ2 заболеваний.
Примеры связанных с КБ2 заболеваний включают воспалительные заболевания (например, ревматоидный артрит и деформирующий артрит), боль (например, острую боль, хроническую боль, ноцицептивную боль, боль при воспалении, боль при ревматоидной артропатии и боль при деформирующем артрозе), рак и опухоли (например, рак иммунной системы, рак легких, рак ободочной и прямой кишки и лейкемию), респираторные заболевания (например, респираторный дистресс-синдром, легочный туберкулез, астму и хроническое обструктивное заболевание легких), заболевания печени, заболевания мозга, заболевания глаз (например, глазную гипертонию, катаракту, глаукому и заболевания сетчатки), заболевания кожи (например, пруритический дерматит и микоз поверхности кожи), болезни кровообращения (например, болезнь Руньон-Гебердена, инфаркт миокарда, артериосклероз, гипертонию, рестеноз после коронарного стентирования и тромбоз), аллергические заболевания (например, анафилактический шок, аллергическую астму, атопическую астму и лекарственные аллергии), болезни пищеварения (например, запор, диарею, рвоту, пептическую язву, синдром раздраженного кишечника и язвенный колит), иммунологические заболевания (например, иммунологическую некомпетентность, псориаз, ревматоидный артрит, остеопороз, септический шок и системную красную волчанку), неврогенные заболевания (на- 4 024353 пример, нейродегенеративное заболевание, тошноту, невропатию, слабоумие, болезнь Паркинсона, шизофреническое заболевание, синдром навязчивых состояний, пост-травматический стресс, расстройство памяти, потерю аппетита, анорексию, циркадную аритмию, апноэ во сне, зависимость от химических соединений, дискинезию, конвульсии и парестезию), остеогенез, восстановление костей, ожирение и подобные.
Далее представлено подробное описание данного изобретения. Низший алкил относится к линейному или разветвленному алкилу, содержащему от 1 до 6 атомов углерода (далее обозначен как С1-6), например, метилу, этилу, н-пропилу, изопропилу, н-бутилу, изобутилу, втор-бутилу, трет-бутилу, нпентилу, н-гексилу и подобным. В другом варианте низшим алкилом является С1-4алкил, в еще одном варианте низшим алкилом является метил, этил или н-пропил.
Низший алкилен относится к линейному или разветвленному С1-6алкилену, например метилену, этилену, триметилену, тетраметилену, пентаметилену, гексаметилену, пропилену, бутилену, метилметилену, этилэтилену, 1,1-диметилэтилену, 2,2-диметилэтилену, 1,2-диметилэтилену, 1,1,2,2тетраметилэтилену, 1-метилбутилену, и подобным. В другом варианте низшим алкиленом является С1-4алкилен, в еще одном варианте низшим алкиленом является метилен, этилен, триметилен, тетраметилен, пентаметилен или 1,2-диметилэтилен.
Галоген относится к Р, С1, Вг и I. В другом варианте галогеном является Р или С1 и в еще одном варианте галогеном является Р, в другом варианте галогеном является С1.
Галоген-низший алкил относится к низшему алкилу, замещенному одним или более атомами галогена. В другом варианте галоген-низшим алкилом является низший алкил, замещенный от 1 до 5 атомами галогена, в другом варианте, галоген-низшим алкилом является трифторметил.
Циклоалкил относится к С3-ю насыщенной углеводородной циклической группе. Циклоалкил может иметь мостик.
Альтернативно, часть связей в кольце может быть ненасыщена или конденсирована с бензольным кольцом. Примеры циклоалкила включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогексенил, циклогептил, циклооктил, бицикло[2.2.1]гептил, бицикло[2.2.2]октил, бицикло[3.2.1]октил, адамантил, инданил и подобные. В другом варианте циклоалкилом является циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, бицикло[2.2.1]гептил, бицикло[2.2.2]октил, бицикло[3.2.1]октил или адамантил, и в еще одном варианте циклоалкилом является С3-8циклоалкил. В другом варианте циклоалкилом является С5-8циклоалкил, в другом варианте циклоалкилом является циклогексил, в другом варианте циклоалкилом является адамантил.
Арил относится к моноциклической - трициклической С6-14 ароматической циклической группе, например фенилу, нафтилу и подобным. В другом варианте арилом является моноциклическая - бициклическая С6-юароматическая циклическая группа, в другом варианте арилом является моноциклическая С6-8ароматическая углеводородная циклическая группа. В другом варианте арилом является фенил и в еще одном варианте арилом является нафтил.
Ароматический гетероцикл относится к 5-6-членному ароматическому гетероциклу, который содержит один или более гетероатомов, выбранных из О, N и 8, в качестве атомов кольца. Ароматический гетероцикл может быть конденсирован с бензольным кольцом или тиофеновым кольцом. Примеры ароматического гетероцикла включают пиридил, пирролил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, имидазолил, триазолил, триазинил, тетразолил, тиазолил, пиразолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, тиенил, фурил, индолил, изоиндолил, бензимидазолил, индазолил, хинолил, изохинолил, хиназолинил, хиноксалинил, фталазинил, бензотиазолил, бензизотиазолил, бензотиадиазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензофуранил, бензотиенил, карбазолил, дибензо[Ь,б]фуранил, дибензо[Ь,б]тиенил, тиенопиридил, тиенопиримидинил, тиенопиразил и подобные. В другом варианте ароматическим гетероциклом является 5-6-членный моноциклический ароматический гетероцикл, в еще одном варианте ароматическим гетероциклом является 6-членный моноциклический ароматический гетероцикл. В другом варианте ароматическим гетероциклом является пиридил, пирролил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, имидазолил или триазолил, в еще одном варианте ароматическим гетероциклом является пиридил.
Неароматический гетероцикл относится к 4-7-членному неароматическому гетероциклу, который содержит один или более гетероатомов, выбранных из О, N и 8, в качестве атомов кольца. Кроме того, атом серы в качестве атома кольца может быть окислен. Примеры неароматического гетероцикла включают азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, азепанил, диазепанил, морфолинил, тиоморфолинил, 1,1-диоксидотиоморфолинил, тетрагидропиридинил, оксетанил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, тетрагидропиранил, диоксоланил, диоксанил или тетрагидротиопиранил и подобные. В другом варианте неароматическим гетероциклом является 5-6-членный моноциклический неароматический гетероцикл, в еще одном варианте неароматическим гетероциклом является 6-членный моноциклический неароматический гетероцикл. В другом варианте неароматическим гетероциклом является пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, 1,1-диоксидотиомофролинил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил или тетрагидротиопиранил, в еще одном варианте неароматическим гетероциклом является пиперидинил, морфолинил, 1,1-диоксидотиоморфолинил или тетрагидропиранил.
- 5 024353
Циклический амино относится к группе, имеющей атом азота, входящей в указанные выше неароматические гетероциклы, и является неароматическим гетероциклом, имеющим связь на атоме азота. Примеры циклического амино включают азетидин-1-ил, пиразолидин-1-ил, имидазолидин-1-ил, 1,4диазепан-1-ил, 3-азабицикло[3.1.1]гепто-3-ил, 2-азабицикло[2.2.2]окто-2-ил, пирролидин-1-ил, пиперидин-1-ил, азепан-1-ил, пиперазин-1-ил, мрфолин-4-ил, тиоморфолин-4-ил, 1-оксидотиоморфолин-4-ил,
1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил, 1,3-тиадиан-3-ил, 1-оксидо-1,3-тиадиан-3-ил, 1,1-диоксидо-1,3-тиадиан3- ил, 1,4-оксаазепан-4-ил и подобные. В другом варианте циклическим амино является пирролидин-1-ил, пиперидин-1-ил, азепан-1-ил, пиперазин-1-ил, морофлин-4-ил, тиоморфолин-4-ил, 1,1диоксидотиоморфолин-4-ил или 1,4-оксаазепан-4-ил, в еще одном варианте циклическим амино является пирролидин-1-ил, пиперидин-1-ил, морфолин-4-ил, 1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил или 1,4-оксаазепан4- ил. В еще одном варианте, циклическим амино является 6-членный моноциклический циклический амино. В другом варианте циклическим амино является пиперидин-1-ил, морфолин-4-ил или 1,1диоксидотиоморфолин-4-ил.
В данном описании фраза может быть замещен означает, что группа может быть не замещена или иметь от одного до пяти заместителей. В другом варианте фраза означает, что группа может быть не замещена или иметь от одного до трех заместителей, в еще одном варианте фраза означает, что группа может быть не замещена или иметь один заместитель. В другом варианте фраза означает, что группа может быть не замещена. Кроме того, если группа имеет множество заместителей, эти заместители могут быть одинаковыми или разными.
В формуле (I) в качестве заместителей, приемлемых в циклоалкиле, который может быть замещен, ариле, который может быть замещен, ароматическом гетероцикле, который может быть замещен и неароматическом гетероцикле, который может быть замещен, представленных К1, и в циклическом амино, который может быть замещен в Ζ-циклическом амино, который может быть замещен, представленном К2, обычно применяют применяемые заместители. Их примеры включают заместители из группы И, указанной выше.
Соединение формулы (I) имеет таутомеры или геометрические изомеры, в зависимости от типа заместителей. В данном описании соединение формулы (I) описано только в одной форме изомера в некоторых случаях. Однако данное изобретение включает другие изомеры, разделенные изомеры или их смеси.
В дополнение, соединение формулы (I) может иметь асимметричные атомы углерода или осевую хиральность в некоторых случаях, и в таком случае могут иметься оптические изомеры. Данное изобретение также включает разделенные оптические изомеры соединения формулы (I) или их смеси.
Соединения формулы (I) могут образовывать фармацевтически приемлемые пролекарства. Фармацевтически приемлемые пролекарства относятся к соединениям, имеющим группу, которая может быть превращена в аминогруппу, гидроксильную группу, карбоксильную группу или подобные сольволизом или в физиологических условиях. Примеры групп, которые образуют пролекарства, включают группы, описанные в Ргод. Меб., 5, 2157-2161(1985) или в РЬагтасеиИса1 Кекеагсй апб Иеуе1ортепГ' (Ниоката РиЬйкЫпд Сотрапу, 1990), Уо1. 7, Игид Иек1дп 163-198.
Соль соединения формулы (I) относится к фармацевтически приемлемой соли соединения формулы (I), и соли образуют кислотно-аддитивные соли или соль с основанием в некоторых случаях, в зависимости от типа заместителей. Конкретные примеры соли включают кислотно-аддитивные соли с неорганической кислотой, такой как хлористо-водородная кислота, бромисто-водородная кислота, йодистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота или фосфорная кислота, или с органической кислотой, такой как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, щавелевая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, миндальная кислота, винная кислота, дибензоилвинная кислота, дитолуоилвинная кислота, лимонная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, птолуолсульфоновая кислота, аспартиновая кислота или глутаминовая кислота, соли с неорганическим основанием, таким как натрий, калий, магний, кальций или алюминий, или с органическим основанием, таким как метиламин, этиламин, этаноламин, лизин или орнитин, соли с различными аминокислотами и производными аминокислоты, такими как ацетиллейцин, соли аммония и подобные.
Соединения формулы (I) могут образовывать различные гидраты или сольваты и полиморфные вещества. Кроме того, соединения формулы (I) могут быть помечены различными радиоизотопами или не радиоактивными изотопами.
Способ получения.
Соединение формулы (I) или его соль может быть получено с применением различных известных способов синтеза, с применением характеристик на основе его щелочной структуры или типа заместителей. В связи с этим, в зависимости от типа функциональных групп, в некоторых случаях эффективно замещать функциональную группу заранее подходящей защитной группой (группой, которая может быть легко превращена в функциональную группу) в момент превращения исходного материала в промежуточное соединение, с учетом методики получения. Примеры защитной группы включают защитные группы, описанные у ХУШк (Р.С.МЛУШк) и Огеепе (Т.^.Стеепе), Огеепе'к Рто1есйуе Огоирк ίη Отдатс
- 6 024353
ЗуШНскЕ (44Ь οάίΐίοη. 2006) и подобных. Защитная группа может применяться при подходящем выборе в соответствии с условиями реакции. В этом способе, защитную группу вводят для получения реакции, и затем защитную группу необязательно удаляют, с получением желаемого соединения.
Кроме того, пролекарство соединения формулы (I) может быть получено введением конкретной группы на стадии от исходного материала до промежуточного соединения, как и указанной выше защитной группы, или дальнейшим взаимодействием с применением полученного соединения формулы (I). Реакция может проводиться методами, известными специалистам в данной области техники, такими как этерификация, амидирование и дегидратация.
Далее описан типовой способ получения соединения формулы (I). Каждый способ получения может проводиться в соответствии со ссылочным документом, включенным в соответствующее описание. Более того, каждый способ получения в соответствии с данным изобретением не ограничен следующими примерами.
Способ получения 1.
В формуле В является циклической аминогруппой, которая может быть замещена, является -ΝΗ-, -Ы(низшим алкилом)-, -0-, -8- или -8(О)2-.
Соединение формулы (1-1) или соединение формулы (1-2) может быть получено реакцией амидирования между соединением (1) и соответствующим циклическим аминосоединением (2) или линейным аминосоединением (3), которое может быть замещено.
Например, в этой реакции соединение (1) и соответствующее циклическое аминосоединение (2) или линейное аминосоединение (3), которое может быть замещено, применяют в эквивалентом количестве, или одно из соединений применяют в избыточном количестве. Смесь этих соединений перемешивают обычно в течение от 0,1 ч до 5 дней в условиях от охлаждения до нагревания, предпочтительно при от -20 до 100°С, в растворителе, не активном к реакции, в присутствии конденсирующего агента. Не будучи особенно ограниченными, примеры применяемого растворителя включают ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и подобные, галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан,
1,2-дихлорэтан, хлороформ и подобные, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и подобные, Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Ν-диметилимидазолидинон, диметилсульфоксид, этилацетат, ацетонитрил, этанол, воду и их смеси. Примеры конденсирующего агента включают, но не ограничены ими, 3-оксид гексафторфосфата 1-[бис-(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3триазоло[4,5-Ь]пиридин-1-ия (ГАТУ), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид (^С8), дициклогексилкарбодиимид (ДЦК), 1,1'-карбонилдиимидазол (КДИ), азид дифенилфосфата и оксихлорид фосфора и подобные. Предпочтительно применять добавку (например, 1-гидроксибензотриазол (ΗΟΒΐ)) в некоторых случаях для реакции. Иногда предпочтительно проводить реакцию в присутствии органического основания, такого как триэтиламин, Ν,Ν-диизопропилэтиламин. Ν-метилморфолин или подобные, или неорганического основания, такого как карбонат калия, карбонат натрия, гидроксид калия или подобные, для более нормального прохождения реакции.
Кроме того, также возможно применять способ превращения карбоксильной группы производного карбоновой кислоты (1) в реакционноспособное производное с последующим его взаимодействием с циклическим аминосоединением (2) или линейным аминосоединением (3), которое может быть замещено. Примеры реакционноспособного производного карбоновой кислоты включают галогениды кислоты, полученные при взаимодействии карбоновой кислоты с галогенирующим агентом, таким как оксихлорид фосфора, тионилхлорид или подобные, смешанные ангидриды кислоты, полученные взаимодействием карбоновой кислоты с изобутилхлорформиатом или подобными, и активные сложные эфиры, полученные конденсированием карбоновой кислоты с 1-гидроксибензотриазолом или подобными. Реакция между этими реакционноспособными производными и соединением (2) или (3) может проходить в растворителе, не активном к реакции, таком как галогенированные углеводороды, ароматические углеводороды или простые эфиры, в условиях от охлаждения до нагревания, предпочтительно от -20 до 60°С.
- 7 024353
Документ.
8.К. 8апб1ег апб Каго, Отдашс РипсЬопа1 Сгоир Ргерагайопк, 2'1 οάίΐίοη. νοί. 1, Асабеш1с Ргекк 1пс., 1991.
ТЬе СЬетюа1 8ос1е1у о£ крап., Ьккеп Кадаки Ко/а (Соигкек ш Е\рептеп1а1 СЬеш181гу) (511' ебкоп), 16, (2005) (ΜΛΚυΖΕΝ Со., ЬШ.).
Способ получения 2.
В формуле р равно 1 или 2.
Соединение формулы (1-4) может быть получено реакцией окисления соединения формулы (1-3), где является -8-, среди соединений формулы (1-1) или соединений формулы (1-2), полученных в способе получения 1.
Например, соединение (1-3) может быть обработано окислителем, который применяют в эквивалентном соединению количестве, или применяют в избыточном количестве по сравнению с соединением, обычно в течение от 0,1 ч до 3 дней, в растворителе, не активном к реакции, в условиях от охлаждения до нагревания, предпочтительно от -20 до 80°С. Примеры растворителя включают, но не ограничены ими, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и подобные, галогенированные углеводороды, такие как дихлорэтан, 1,2-дихлорэтан, хлороформ и подобные, ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и подобные, Ν,Ν-диметилформамид, диметилсульфоксид и этилацетат, воду и их смеси. В качестве окислителя подходящим образом применяют, например, м-хлорпербензойную кислоту, периодат натрия и подобные.
Документы.
В.М. Тгобф СошргеЬеп81уе Отдашс 8уйЬе515, ^1. 7, 1991.
Μ. НибЬску, О.мбаОоп ш Огдашс СЬепиЩу (АС8 МоподгарЬ:186), АС8, 1990.
ТЬе СЬешюа1 8ос1е1у о£ крап., .Ьккеп Кадаки Ко/а (Соигкек ш Е\рептеп1а1 СЬепкКу) (511' ебкоп),
17, (2005) (ΜΑΚυΖΕΝ Со., Ш.). Способ получения 3.
(4) (1-5)
В формуле Ь1 является уходящей группой и О является -ΝΗ- или -О-.
Соединение формулы (1-5) может быть получено реакцией между соединением (4) и соединением (5). Примеры уходящей группы включают галоген, метансульфонилокси, п-толуолсульфонилоксигруппу и подобные.
В реакции соединение (4) и соединение (5) используют в эквивалентном количестве, или соединения используют в избыточном количестве. Их смесь перемешивают в течение от 0,1 ч до 5 дней в растворителе, не активном к реакции, в присутствии основания и палладиевого катализатора, в условиях от охлаждения до нагревания с обратным холодильником, предпочтительно, от 0 до 100°С. Не будучи особенно ограниченными, примеры применяемого растворителя включают ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и подобные, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и подобные, галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан,
1,2-дихлорэтан, хлороформ и подобные, Ν,Ν-диметилформамид, диметилсульфоксид, этилацетат, ацетонитрил, и их смеси. Иногда предпочтительно проводить реакцию в присутствии органического основания, такого как триэтиламин, Ν,Ν-диизопропилэтиламин, Ν-метилморфолин или подобного, или неорганического основания, такого как карбонат калия, карбонат натрия, гидроксид калия, трет-бутоксид натрия, трет-бутоксид калия или подобные, для нормального прохождения реакции. Примеры палладиевого катализатора включают трис-(дибензилиденацетон)дипалладий и подобные. Кроме того, предпочтительно в некоторых случаях проводить реакцию в присутствии 2,2'-бис-(дифенилфосфино)-1,1'бинафтила или подобных в качестве отдельного лиганда для нормального прохождения реакции.
Более того, в данном способе, если является -О-, соединение (5) и основание применяют в эквивалентном количестве, или одно из них применяют в избыточном количестве. Их смесь перемешивают в течение от 0,1 ч до 5 дней в растворителе, не активном к реакции, в условиях от охлаждения до нагревания с обратным холодильником, с последующим добавлением соединения (4), с последующим перемешиванием при нагревании с обратным холодильником от комнатной температуры, с получением соеди- 8 024353 нения 1-5). Примеры применяемого основания включают гидрид натрия.
Также возможно применять способ, в котором соединение (4) и соединение (5) применяют в эквивалентном количестве, или одно из них применяют в избыточном количестве, их смесь нагревают в растворителе, не активном к реакции, с получением соединения (Σ-5). В этом случае предпочтительно проводить реакцию в кислых условиях, например, в присутствии 4 М раствора гидрохлорида/диоксана, для нормального прохождения реакции.
Способ получения 4.
Соединение формулы (1-6) или (1-7) может быть получено превращением гидроксильной группы соединения (6) в уходящую группу с последующим взаимодействием уходящей группы с соответствующим циклическим аминосоединением (2) или линейным аминосоединением (3), которое может быть замещено.
Реакция может проводиться превращением гидроксильной группы соединения (6) в, например, галоген, такой как хлор, бром или йод, или подобные, или сульфонилокси, такой как метансульфонилокси, этансульфонилокси, бензолсульфонилокси, 4-метилбензолсульфонилокси, трифторметансульфонилокси или подобные, или трифторметокси, и перемешиванием полученной смеси в течение от 0,1 ч до 5 дней в присутствии подходящего основания, в растворителе, не активном к реакции, или без применения растворителя, в условиях от охлаждения до нагревания, предпочтительно, при комнатной температуре или при нагревании. Затем соединение (7), в котором гидроксильная группа превращена в уходящую группу, и циклическое аминосоединение (2) или линейное аминосоединение (3), которое может быть замещено, применяют в эквивалентном количестве, или одно из них применяют в избыточном количестве, и соединения перемешивают в течение от 0,1 ч до 5 дней в присутствии основания, в растворителе, не активном к реакции, в условиях от охлаждения до нагревания с обратным холодильником. Не будучи особенно ограниченными, примеры применяемого растворителя включают ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и подобные, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и подобные, галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, 1,2дихлорэтан, хлороформ и подобные, Ν,Ν-диметилформамид, диметилсульфоксид, этилацетат, ацетонитрил, и их смеси. Примеры основания включают органические основания, такие как триэтиламин, диизопропилэтиламин, 1,8-диазабицикло[5.4.0]-7-ундецен, н-бутиллитий и подобные, и неорганические основания, такие как карбонат натрия, карбонат калия, гидрид натрия, трет-бутоксид калия и подобные. Иногда предпочтительно проводить реакцию в присутствии катализатора межфазного переноса, такого как хлорид тетра-н-бутиламмония.
Документ.
8.К. 8аиб1ег, ДО. Каго, Огдашс Рипс1юпа1 Сгоир Ргерагайоик, 2'1 Εάίΐίοη, Уо1. 1, Λααάοιηία Ргекк 1пс.,
1991
Тйе Сйеш1са1 8оае1у о£ 1арап., Лккеп Кадаки Ко/а (Соигкек ίη Ехрептеп1а1 Сйет181гу) (5‘ь еά^ΐ^οη), Уо1. 14, (2005) (ΜΛΚυΖΕΝ Со., Ш.)
- 9 024353
Синтез исходного материала 1.
В формуле часть А является формулой (II) или (III), Т является ΝΗ, -О- или -8-, Ь2 является галогеном и К10 является циано или -С(О)О-низшим алкилом.
Данный способ получения представляет собой способ получения соединения (17), в котором А часть представлена формулой (II) или (III), в качестве исходного соединения (1) для способа получения 1.
Стадия 1.
Эта стадия представляет собой стадию получения соединения (9) окислением соединения (8), которое получают способом, описанным в ТсйаНсбгоп. 1992, 48(36), 7663-7678, или способом на основе указанного выше способа.
Эту реакцию проводят по методике способа получения 2.
Стадия 2.
Эта стадия представляет собой стадию получения соединения (10) введением метоксигруппы в соединение (9).
В этой реакции основание добавляют к смеси соединения (9) и метанола, и полученную смесь перемешивают в течение от 0,1 ч до 3 дней в условиях от охлаждения до нагревания. Примеры основания включают метоксид натрия.
Стадия 3.
Эта стадия представляет собой стадию получения соединения (11) галогенированием соединения (10).
В этой реакции соединение (10) и галогенирующий агент применяют в эквивалентном количестве, или один из них применяют в избыточном количестве. Соединение и агент перемешивают в течение от 0,1 ч до 5 дней в растворителе, не активном к реакции, в условиях от охлаждения до нагревания с обратным холодильником, в результате чего происходит реакция. Не будучи особенно ограниченными, примеры применяемого растворителя включают галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан,
1,2-дихлорэтан, хлороформ и подобные. Кроме того, в качестве галогенирующего агента может применяться Ν-бромсукцинимид, Ν-хлорсукцинимид и подобные.
Стадия 4.
Эта стадия представляет собой стадию получения соединения (12) цианидированием или этерификацией соединения (11).
В этой реакции соединение (11) и предварительно определенное соединение циано применяют в эквивалентном количестве, или одно из соединений применяют в избыточном количестве. Их смесь перемешивают от 0,1 ч до 5 дней в растворителе, не активном к реакции, в присутствии палладиевого катализатора, при нагревании с обратным холодильником от комнатной температуры, в результате чего происходит реакция. Не будучи особенно ограниченными, примеры применяемого растворителя включают ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и подобные, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и подобные, галогенированные углеводо- 10 024353 роды, такие как дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, хлороформ и подобные, Ν,Ν-диметилформамид, диметилсульфоксид, Ν-метилпирролидон, и их смеси. Примеры соединения циано включают цианид цинка, цианид натрия, цианид калия и подобные. Примеры палладиевого катализатора включают трис(дибензилиденацетон)дипалладий и подобные. Также в некоторых случаях предпочтительно проводить реакцию в присутствии 1,1-бис-(дифенилфосфино)ферроцена в качестве дополнительного лиганда, для нормального прохождения реакции. Более того, иногда предпочтительно проводить реакцию в присутствии металлического порошка, например, порошка цинка, для нормального прохождения реакции.
Кроме того, вместо цианидирования, окись углерода может быть введена в соединение (11), и затем соединение подвергают реакции со спиртом в реакционной системе, с получением соединения (12) в виде производного сложного эфира.
В этой реакции соединение (11) и окись углерода применяют в эквивалентном количестве, или одно из соединений применяют в избыточном количестве. Соединение и окись углерода перемешивают от 0,1 ч до 5 дней в присутствии палладиевого катализатора и основания, в следующем растворителе, в условиях от охлаждения до нагревания с обратным холодильником, для нормального прохождения реакции. Не будучи особенно ограниченными, примеры применяемого растворителя включают Ν,Νдиметилформамид и подобные, спирты, такие как метанол, этанол и подобные, и их смеси. Более того, в качестве палладиевого катализатора применяют, например, ацетат палладия. Кроме того, в качестве основания применяют триэтиламин, например. Более того, в некоторых случаях предпочтительно проводить реакцию в присутствии лиганда, например, дифенилфосфиноферроцена, для нормального прохождения реакции.
Стадия 5.
Эта стадия представляет собой стадию получения соединения (13) деметилированием соединения (12).
В этой реакции соединение (12) и, например, хлорид триметилсилила применяют в эквивалентном количестве, или одно из соединений применяют в избыточном количестве. Смесь перемешивают в течение от 0,1 ч до 5 дней в растворителе, не активном к реакции, при нагревании с обратным холодильником от комнатной температуры, в результате чего происходит реакция. Не будучи особенно ограниченными, примеры применяемого растворителя включают ацетонитрил и подобные. Кроме того, в некоторых случаях, предпочтительно проводить реакцию в присутствии йодида калия, йодида натрия или подобных, для нормального прохождения реакции.
Более того, вместо хлорида триметилсилила может применяться концентрированная хлористоводородная кислота или подобные. В этом случае, в качестве растворителя может применяться, например, диоксан, вода и их смесь.
Стадия 6.
Эта стадия представляет собой стадию получения соединения (14) превращением гидроксильной группы соединения (13) в предварительно определенную уходящую группу.
В этой реакции гидроксильную группу соединения (13) перемешивают от 0,1 ч до 5 дней в присутствии галогенирующего агента или подобного и подходящего основания, в растворителе, не активном к реакции или без растворителя, в условиях от охлаждения до нагревания, предпочтительно, при нагревании от комнатной температуры, тем самым вызывая превращение гидроксильной группы соединения в галоген, такой как хлор, бром, йод или подобные, или сульфонилоксигруппу, такую как метансульфонилокси, этансульфонилокси, бензолсульфонилокси, 4-метилбензолсульфонилокси или трифторметансульфонилокси, или подобные, или в трифторметоксигруппу.
Стадия 7.
Эта стадия представляет собой стадию получения соединения (16) взаимодействием между соединением (14) и соединением (15). Эта реакция может проводиться способом, описанным в способе получения 3.
Кроме того, если Т является -8-, соединение (14) и К'-8Н применяют в эквивалентном количестве, или одно из соединений применяют в избыточном количестве. Смесь перемешивают в течение от 0,1 ч до 5 дней в растворителе, не активном к реакции, в присутствии палладиевого катализатора, при нагревании с обратным холодильником от комнатной температуры, в результате чего происходит реакция. Не будучи особенно ограниченными, примеры применяемого растворителя включают диоксан и подобные. В качестве палладиевого катализатора применяют, например, ацетат палладия. Более того, в некоторых случаях предпочтительно проводить реакцию в присутствии лиганда, например, бис-[2(дифенилфосфино)фенилового]эфира, для нормального прохождения реакции.
Стадия 8.
Эта стадия представляет собой стадию получения соединения (17) гидролизом соединения (16).
В этой реакции, если К10 в соединении является циано, соединение перемешивают от 0,1 ч до 5 дней в следующем растворителе, при нагревании с обратным холодильником от комнатной температуры, предпочтительно, при нагревании с обратным холодильником, в кислых или щелочных условиях. Примеры применяемого растворителя включают простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и подобные, спирты, такие как метанол, этанол и подобные, воду и их сме- 11 024353 си. Примеры кислоты, применяемой при проведении реакции в кислых условиях, включают хлористоводородную кислоту, серную кислоту и подобные. Примеры основания, применяемого при проведении реакции в щелочных условиях, включают водный раствор гидроксида натрия, водный раствор гидроксида калия и подобные.
Если в соединении К10 является СО2К.П, реакция может проводиться, как описано у Стеепе апб \Уи15. Рго1ес1Ае Сгоирк ίη Огдашс §уп1йе818, 3гб еббюп, ίοΐιη \УПеу & 8оп§ 1пс, 1999.
Синтез исходного материала 2.
Данный способ получения представляет собой способ получения соединения (23), в котором А часть представлена формулой (II) или (III), в качестве исходного соединения (1) для способа получения 1.
Стадия 1.
Эта стадия представляет собой стадию получения соединения (19) аминированием соединения (18).
Условия реакции такие же, как в способе получения 3.
Стадия 2.
Эта стадия представляет собой стадию получения соединения (20) деметилированием соединения (19).
Условия реакции такие же, как описаны на стадии 5 синтеза исходного материала 1.
Стадия 3.
Эта стадия представляет собой стадию получения соединения (21) превращением гидроксильной группы соединения (20) в предварительно определенную уходящую группу.
Условия реакции такие же, как описаны на стадии 6 синтеза исходного материала 1.
Стадия 4.
Эта стадия представляет собой стадию получения соединения (22) цианидированием или этерификацией уходящей группы Ь1 соединения (21).
Условия реакции такие же, как описаны на стадии 4 синтеза исходного материала 1. Стадия 5 Эта стадия представляет собой стадию получения соединения (23) гидролизом соединения (22).
Условия реакции такие же, как описаны на стадии 8 синтеза исходного материала 1.
Синтез исходного материала 3.
- 12 024353
Данный способ получения представляет собой способ получения соединения (27) и соединения (28), в которых -Ζ-, представленный К2, является -8(О)2-, в качестве исходного соединения (4) для способа получения 3.
Стадия 1.
Эта стадия представляет собой стадию получения соединения (25) превращением гидроксильной группы соединения (24) в тиольную группу.
В этой реакции соединение (24) обрабатывают реагентом Ловессона, который применяют в эквивалентном с соединением количестве или в избытке по сравнению с соединением, в течение от 0,1 ч до 3 дней в растворителе, не активном к реакции, в условиях от охлаждения до нагревания. Не будучи особенно ограниченными, примеры применяемого растворителя включают ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и подобные.
Стадия 2.
Эта стадия представляет собой стадию получения соединения (26) превращением тиольной группы соединения (25) в хлорид сульфонилхлорида.
В этой реакции соединение (25) обрабатывают окислителем, который применяют в эквивалентном с соединением количестве или в избытке по сравнению с соединением, в течение от 0,1 ч до 3 дней в растворителе, не активном к реакции, в условиях от охлаждения до нагревания, в кислых условиях. Не будучи особенно ограниченными, примеры применяемого растворителя включают галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, хлороформ и подобные, воду и их смеси. В качестве окислителя применяют, например, гипохлорит натрия. Для получения кислых условий, например, применяют концентрированную хлористо-водородную кислоту.
Стадия 3.
Эта стадия представляет собой стадию получения соединения (27) или соединения (28) амидированием соединения (26).
Эта реакция может быть проведена способом, описанным в способе получения 1.
Синтез исходного материала 4.
В формуле К11 является низшим алкилом.
Данный способ получения представляет собой способ получения соединения (6) в качестве исходного соединения для способа получения 4.
Соединение (6) может быть получено восстановлением сложной эфирной группы соединения (29).
В этой реакции соединение (29) обрабатывают восстанавливающим агентом, который применяют в эквивалентном с соединением количестве или в избытке по сравнению с соединением, в течение от 0,1 ч до 3 дней в растворителе, не активном к реакции, в условиях от охлаждения до нагревания, предпочтительно от -20 до 80°С. Не будучи особенно ограниченными, примеры применяемого растворителя включают простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и подобные, спирты, такие как метанол, этанол, 2-пропанол и подобные, ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и подобные, Ν,Ν-диметилформамид, диметилсульфоксид, этилацетат или их смесь. В качестве восстанавливающего агента применяют гидридный восстанавливающий агент, такой как боргидрид натрия, гидрид диизобутилалюминия, или подобные, металлические восстанавливающие агенты, такие как натрий, цинк, железо или подобные, и другие восстанавливающие агенты, описанные в представленных ниже документах. Кроме того, в некоторых случаях предпочтительно проводить реакцию в присутствии добавки, например, хлорида кальция, для нормального прохождения реакции.
Документы.
М. НийНску, Кейископк ίη Огдашс Скет181ту, 2пй ей (АС8 Моподгарк:188), АС8, 1996.
К.С. Ьатоск, СотргекепДуе Огдашс ТгапЛогтаПощ, 2пй ейкюп, VСΗ РиЪИккещ, Шс., 1999.
Т.1 Эопокое, Ох1йакоп апй Кейископ ίη Огдашс 8уп1ке818 (ОхГогй СкетЫгу Рптеге 6), ОхГогй 8аепсе РиЪИсакопк, 2000.
Тке Скетюа1 8ос1е1у оГ Оран, Лккеп Кадаки Ко/а (Соигкек ίη Ехрептейа1 СкетЫгу) (5* ейкюп), Уо1. 16, (2005) (ΜΑΚυΖΕΝ Со., Ый.).
Фармакологическое действие соединения формулы (I) подтверждают в следующих тестах. Экспериментальный пример 1: тестирование ингибирования медиированного человеческим КБ2 образования циклического АМФ (цАМФ).
Этот тест проводят с применением клеток СНО, вызывающих экспрессирование человеческого КБ2 (Мо1еси1аг Ркагтасо1оду, 1995, Уо1. 48, р. 443-450).
Суспензию клеток СНО, экспрессирующих человеческий КБ2 (2,5х103/мл), и среду для анализа с
- 13 024353 добавлением тестируемого вещества и форсколина (конечная концентрация 0,5 мкМ) смешивают вместе в равных количествах с последующим инкубированием в течение 30 мин при комнатной температуре, затем добавляют 0,6% Ттйои Х-100 с получением лизата клеток. Концентрацию цАМФ в лизате клеток измеряют с применением набора цАМФ (производства ОкЪю ш1етпайопа1). Среду для исследования получают добавлением к α-МЕМ производства 1пуйтодеп 0,02% СНАР8, 1 мМ изобутилметилксантина и 0,5 мг/мл альбумина бычьей сыворотки. Концентрацию цАМФ в не содержащей форсколин суспензии клеток берут как 0% повышения цАМФ, и концентрацию цАМФ в суспензии клеток с добавлением форсколина берут как 100% повышения цАМФ, что позволяет рассчитать скорость ингибирования внутриклеточного повышения цАМФ в 30 нМ тестируемом веществе.
Результаты, полученные для нескольких типовых соединений, показаны в табл. 1. В таблице Пр. означает номер примера тестируемого соединения, описанного ниже, и Инг. означает скорость ингибирования повышения цАМФ.
Таблица 1
пр. Инг. (%) Пр. Инг. (%)
10 73 112 103
11 77 117-2 100
16 87 119-2 91
30 82 120-2 105
33 81 125 100
36 82 129 95
38 77 133-2 90
52 96 138 97
59 93 164 119
94-1 97 165 111
98 96 167 115
101 99 179 100
Экспериментальный пример 2: эффект ингибирования распределения массы задней лапы у крыс с вызванным адъювантом артритом.
Для этого теста применяют самок крыс Льюиса (возраст 7-8 недель). 50 мкл убитых МусоЪас!етшт !иЪегси1о818 Н37 Ка (производства Э1РСО М1СКОВ1ОЬОС¥), суспендированных в жидком парафине в концентрации 10 мг/мл подкожно вводят в подушечку стопы правой задней лапы. На следующий день тестируемое вещество вводят перорально и через некоторое время нагрузку на левые и правые задние лапы измеряют с применением 1псарасйапсе Те5(ег (производства ЬЫоп 1п51гнтеп15), рассчитывая разность нагрузки между левой и правой. Разность нагрузки группы, которой вводили носитель, считают как скорость ингибирования 0%, и разность нагрузки в нормальной группе считают как скорость ингибирования 100%, что позволяет рассчитать скорость ингибирования тестируемого вещества.
Результаты, полученные для нескольких типовых соединений, показаны в табл. 2. В таблице пример означает номер примера тестируемого соединения, описанного ниже, и значения в скобках указывают дозу.
Таблица 2
Пример Скорость ингибирования (%)
10 30 (0,1 мг/кг)
16 29 (0,1 мг/кг)
30 17 (0,1 мг/кг)
36 49 (0,1 мг/кг)
119-2 49 (0,3 мг/кг)
120-2 34 (0,3 мг/кг)
133-2 39 (0,3 мг/кг)
138 (0,3 мг/кг)
- 14 024353
Как показано в представленных выше тестах, несколько типовых соединений обладают превосходным КБ2 агонистическим действием, и это показывает, что соединения могут применяться для профилактики и/или лечения следующих связанных с КБ2 заболеваний:
воспалительные заболевания, например заболевания, такие как дерматит, контактный дерматит, аллергический дерматит, атопический дерматит, дерматиты, такие как отравление лаком и косметическая сыпь, аллергический ринит, сезонный аллергический ринит, хронический бронхит, бронхит, пневмония, неожиданная интерстициальная пневмония, рефлюкс-эзофагит, гастрит, атопический гастрит, панкреатит, миокардит, перикардит, эндокардит, гепатит, воспалительные заболевания кишечника, колит, хронические заболевания кишечника, язвенный колит, воспалительный энтерит, локализованный илеит, нефрит, гломерулонефрит, нефритический синдром, ангиит, аллергический гранулематозный ангиит, язвенный ангиит, васкулит, ревматоидный спондилит, артрит, остеоартрит, псориатический артрит, подагрический артрит, юношеский артрит, реактивный артрит, недифференцированный спондилоартрит, ретинит, увеит, хороидит увеального тракта, конъюнктивит, аллергический конъюнктивит, кератоконъюнктивит, инфекционный конъюнктивит, узелковый периартериит, тироидит, полимиозит, гингивит, гипертермия, тендинит, бурсит, цистит, анкилозирующий спондилит, энцефалит, менингит, злокачественный менингит, бактериальный энцефаломенингит, цитомегаловирусный менингит, неврит, солнечный ожог, ревматическая лихорадка, бульварный вестибулит, стоматит, острый вагинит, баланит, баланопостит, хроническое воспаление слизистой мембраны, дерматомиозит, тироидит Хашимото, и хронические воспалительные заболевания (боль, сопровождающаяся ревматоидным артритом, деформирующий артроз, ревматоидный спондилит, подагрический артрит, юношеский артрит и рассеянный склероз);
боль, например боль при ревматоидном артрите, боль при деформирующем артрозе, хроническая боль, воспалительная боль, острая боль, острая периферийная боль, люмбаго, хроническое люмбаго, головная боль, мигрень, зубная боль, воспалительная боль, ноцицептивная боль, неврогенная боль, невропатическая боль, миалгия, фибромиалгия, висцералгия, тазовая боль, невралгия, невралгия седалищного нерва, постгерпетическая невралгия, диабетическая боль, боль, связанная с ВИЧ, раковая боль, центральная невралгия тройничного нерва, нейрогенное люмбаго, тканево-мышечная и скелетная боль, психогенная боль, дисменорея, паралгезия, гиперпатия, гипалгия, зубная боль, боль в шее, боль, сопровождающая вирусную инфекцию, боль, сопровождающая воспалительной вирусной инфекцией, функциональная боль в животе (не язвенное желудочно-кишечное расстройство, не сердечная боль, синдром раздраженного кишечника и подобные), боль, сопровождающая ишемию миокарда, боль при травме и токсине, аллодиния и боль, вызванная ударом, и заболевания, такие как растяжение и растяжение мышц;
рак и опухоли, например заболевания, такие как рак иммунной системы, рак легких, рак прямой и ободочной кишки, злокачественная опухоль мозга, рак кожи, рак матки, рак молочной железы, рак простаты, лейкемия, доброкачественная кожная неоплазма, раковая опухоль, папиллома, мелкоклеточный рак легких, глиобластома, медуллоэпителиома, медуллобластома, нейробластома, опухоль эмбриона, астроцитома, астробластома, эпендимома, олигодендроглиома, опухоль сплетения, нейроэпителиома, опухоль эпифиза, эпендимобластома, нейроэктодермальная опухоль, саркоматоз, злокачественная меланома, невринома, лимфома, нейроглиома, эпителиома щитовидной железы, нейробластома, лимфома Тклеток кожи, нейроглиома, опухоли, пинеальная опухоль и злокачественная миелома;
респираторные заболевания, например заболевания, такие как респираторный дистресс-синдром, острый респираторный дистресс-синдром, легочный туберкулез, кашель, бронхиальная астма, кашель, возникающий при гиперчувствительности дыхательных путей (бронхит, инфекция верхних дыхательных путей, астма, обструктивная легочная болезнь и подобные), холодовые синдромы, противокашлевой эффект, гиперчувствительность дыхательных путей, туберкулезные повреждения, астма (воспалительная клеточная инфильтрация в дыхательные пути, повышенная гиперчувствительность дыхательных путей, бронхоспазм, гиперсекреция слизи и подобные), хроническое обструктивное заболевание легких, эмфизема, фиброз легких, идиопатический фиброз легких, кашель, обратимая обструкция дыхательных путей, респираторный дистресс-синдром у взрослых, болезнь голубятника, легкие фермера, бронхо-легочная дисплазия, расстройство дыхательных путей и пневматоз;
заболевания печени, например заболевания, такие как фиброз печени, инфаркт печени и хронический цирроз печени;
заболевания мозга, например заболевания, такие как повреждение мозга, ишемический инсульт, удар, агент для лечения опухолей мозга, церебральная ишемия, острая церебральная ишемия и цереброваскулярная ишемия;
заболевания глаз, например заболевания, такие как глазная гипертония, катаракта, глаукома, отслоение сетчатки, ретиноз, заболевания сетчатки, расстройства глазного яблока и изъязвление роговицы;
заболевания кожи, например заболевания, такие как прурит, пахидермия, старческая ксеродермия и склеродермия;
заболевания кровообращения, например заболевания, такие как грудная жаба, нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, рассеянный склероз, артериосклероз, атеросклероз, аритмия, гипертонический синдром, ишемическая болезнь сердца, сердечный кризис, сердечная ишемия, кардиоплегия, периферийная вазодилатация, гипертония, гипотензия, рестеноз после коронар- 15 024353 ного стентирования, тромбоз, заболевания сосудов и симптомы сердечно-сосудистых заболеваний, сопровождающиеся ремоделированием сосудов;
аллергические заболевания, например заболевания, такие как анафилаксия, аллергия пищеварительного тракта, аллергические желудочно-кишечные заболевания, аллергическая астма, атопическая астма, аллергический бронхо-легочный аспергиллоз, пыльцевая аллергия и аллергии к лекарственным средствам;
заболевания пищеварения, например заболевания, такие как запор, диарея, секреторная диарея, рвота (рвота, вызванная противораковой химиотерапией), тошнота, в частности, тошнота, сопровождающая химиотерапию, тошнота, сопровождающая СПИД, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, пептическая язва, синдром раздраженного кишечника, функциональное желудочно-кишечное раздражение, воспалительная болезнь кишечника и язвенный колит;
урогенитальные заболевания, например заболевания, такие как затрудненная менструация; иммунологические заболевания, например заболевания, такие как иммунологическая недостаточность, иммунорегулирование, аутоиммунные заболевания, лимфома Т-клеток, псориаз, обыкновенный псориаз, ревматоидный артрит, остеопороз, сепсис, септический шок, системная красная волчанка, аутоиммунная гемолитическая анемия и СПИД;
осложнения, сопровождающие трансплантацию, например, заболевания, такие как отторжение после трансплантации и заболевание трансплантат против хозяина;
неврогенные заболевания, например заболевания, такие как нейродегенеративные заболевания, депрессия, маниакальная депрессия, тошнота, вертиго, фантомная конечность, нервные расстройства, периферийные нервные расстройства, повреждение нервов, травматический невроз, слабоумие, старческое слабоумие, деменция, старческая деменция, болезнь Альцгеймера, психоз, шизофрения, болезнь Пика, хорея Хантингтона, хорея, болезнь Паркинсона, болезнь Крейтцфельдта-Якоба, заболевание центробежного нерва, слабоумие при множественном ишемическом инсульте, гипоксия, авитаминоз, возрастное расстройство памяти, шизофреническое расстройство, депрессия, тревога, паническое расстройство, агорафобия, социальная фобия, обсессивно-компульсивное расстройство, пост-травматический стресс, расстройство памяти, амнезия, аппестат, потеря аппетита, анорексия, нервная булимия, функциональное расстройство, циркадная аритмия, расстройство сна, диссомния, бессонница, гиперсомния, апноэ во сне, зависимость от химических веществ, изжога, дисфагия, гиперчувствительность почечной лоханки, нейродегенерация (сопровождающая удар, остановку сердца, травматическое расстройство мозга и миелопатия), дискинезия, конвульсии, мышечные судороги, тремор, парестезия и гиперестезия;
другие заболевания, такие как синдром Гиллайна-Барра, болезнь Пэджета, хроническая болезненность, аверсия, миастения гравис, диабет, сахарный диабет I типа, ишемическое состояние, спонтанный пневмоторакс, нейродегенеративный синдром, круп, синдром Съоргена, повреждение спинного мозга, травматическое повреждение хряща, эпилепсия, преходящие церебральные ишемические приступы, оппортунистические инфекции (ВИЧ и подобные), красный плоский лишай, пемфигит, буллезный эпидермолиз, гипертрофический шрам, келоидные рубцы, артроз, ишемия сердца, инфаркт, сывороточная болезнь, почечная ишемия, афтозная язва, болезнь Крона, целиакия, апластическая анемия, болезнь Ходжкина, нефротический синдром, эндотоксический шок, гипотензивный шок, ослабление фертильности, синдром Туретта, ингибирование памяти, экзема, саркоидоз, респираторный дистресс синдром у взрослых, заболевание коронарной артерии, меланома, болезнь Грейвса, синдром Гудпасчера, амилоз, заболевания, поражающие колонии клеток плазмы, отложенная или мгновенная гиперчувствительность, паразиты, вирусная или бактериальная инфекция, повреждение позвоночника, головокружение, ожирение, заболевания соединительных тканей, заболевания, поражающие лимфатичесую кроветворную систему, амиотрофический боковой склероз, осложненные мышечные судороги, осложненная кахексия и бактериальный менингит.
Фармацевтическая композиция, содержащая один или более видов соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в качестве активного ингредиента, может быть получена с применением эксципиентов, обычно применяемых в данной области техники, т.е. с применением эксципиентов или носителей для лекарственных средств, обычными методами.
Композиция может вводиться в любых формах, таких как пероральное введение с применением таблетки, пилюли, капсулы, гранул, порошка или жидкости, и парентеральное введение с применением препаратов для инъекций, таких как внутрисуставная инъекция, внутривенная инъекция и внутримышечная инъекция, суппозиторий, глазные капли, глазная мазь, чрезкожная жидкость, мазь, чрезкожный пластырь, чрезмембранная жидкость, чрезмембранный пластырь или ингаляция.
В качестве твердой композиции для перорального введения применяют таблетку, порошок, гранулы и подобные. В такой твердой композиции один или два типа активных ингредиентов смешивают с, по крайней мере, одним видом неактивного эксципиента. Композиция может содержать неактивные добавки, например, лубрикант, дезинтегрирующий агент, стабилизатор и добавку для растворения согласно обычным методам. Таблетка или пилюля необязательно могут быть покрыты сахаром или пленкой из растворимого в желудке или кишечнике материала.
Жидкая композиция для перорального введения включает фармацевтически приемлемый опалесци- 16 024353 рующий агент, раствор, суспензию, сироп, эликсир или подобные, и содержит обычный неактивный разбавитель, например, очищенную воду или этанол.
Жидкая композиция может содержать вспомогательный агент, такой как солюбилизатор, увлажнитель или суспензию, подсластитель, вкусовую добавку, ароматический агент и консервант, в дополнение к неактивному разбавителю.
Препарат для инъекция для парентерального введения содержит стерильный водный или неводный растворитель, суспензию или опалесцирующий агент. Примеры водного растворителя включают дистиллированную воду для инъекций и физиологический раствор. Примеры неводного растворителя включают спирты, такие как этанол. Эти композиции могут также содержать агент тоничности, консервант, увлажнитель, эмульгатор, диспергатор, стабилизатор или солюбилизатор. Их стерилизуют, например, фильтрованием, при котором их фильтруют через улавливающий бактерии фильтр, смешиванием с антимикробным препаратом, или облучением. Более того, они могут применяться в виде композиции стерильного раствора и растворяться или суспендироваться в стерильной воде или стерильном носителе для инъекций перед применением.
Применение агентов для наружного использование включает мазь, пластырь, крем, желе, горячий компресс, спрей, лосьон, глазные капли, глазную мазь и подобные. Агент для наружного применения содержит обычные субстраты для мазей и лосьонов, водные или неводные жидкие композиции, суспензию, эмульсию и подобные.
Чресслизистые агенты, такие как ингаляции и трансназальные агенты, применяют в виде жидкости или полутвердого вещества, и могут быть получены методами, известными в данной области техники. Например, туда могут быть подходящим образом добавлены известные эксципиенты, рН корректор, консервант, поверхностно-активное вещество, лубрикант, стабилизатор, загуститель или подобные. Для введения могут применяться подходящие устройства для ингаляций или инсуффляций. Например, при применении известного устройства, такого как дозирующий ингалятор или распылитель, соединение может вводиться отдельно или вводиться в виде порошка или составной смеси или раствора или суспензии в сочетании соединения с фармацевтически приемлемым носителем. Сухой порошковый ингалятор и подобные могут применяться для одного введения или множества введений, и может применяться сухой порошок или капсулы, содержащие порошок. Альтернативно, соединение может вводиться в форме сжатого аэрозольного спрея с применением подходящего выбрасывающего агента, например, подходящего газа, такого как хлорфторалкан, гидрофторалкан или двуокись углерода.
Обычно для перорального введения подходящая суточная доза составляет от около 0,001 до 100 мг/кг на массу тела, предпочтительно от 0,1 до 30 мг/кг и более предпочтительно от 0,1 до 10 мг/кг, ее вводят от одного-двух до четырех раз в сутки отдельными дозами. При внутривенном введении подходящая суточная доза составляет от 0,0001 до 10 мг/кг на массу тела, ее вводят один или множество раз в сутки отдельными дозами. Кроме того, чресслизистый агент вводят один раз в сутки или множество раз в сутки отдельными дозами в дозе от около 0,001 до 100 мг/кг на массу тела. Дозу подходящим образом определяют в каждом конкретном случае с учетом симптомов, возраста, пола и подобных.
Фармацевтическая композиция в соответствии с данным изобретением содержит один или более видов соединения формулы (I) и его фармацевтически приемлемой соли в качестве активного ингредиента, в количестве от 0,01 до 100 мас.% и от 0,01до 50 мас.% в одном варианте, хотя количество может варьироваться в зависимости от способа введения, дозированной формы, места введения и типа эксципиента или добавки.
Соединение формулы (I) может применяться одновременно с агентом для лечения или профилактики различных заболеваний, считающихся заболеваниями, для которых соединение формулы (I) является эффективным. При совместном применении соединение и агент могут быть введены одновременно, введены последовательно в одно время или введены с желаемым временным интервалом. Препарат для одновременного введения может быть сделан в виде отдельных препаратов или фармацевтической композиции, которая содержит различные агенты для лечения или профилактики заболеваний, считающихся заболеваниями, для которых соединение формулы (I) является эффективным, и соединение формулы (I).
Примеры
Далее способ получения соединения формулы (I) описан подробно на основе примеров, но данное изобретение не ограничено соединением, описанным в представленных ниже примерах. Кроме того, способ получения исходных соединений показан, соответственно, в примерах получения. Способ получения соединения формулы (I) не ограничен способами получения в показанных ниже примерах. Соединение формулы (I) может быть получено объединением этих способов получения, или способом, который известен специалисту в данной области техники.
В примерах получения, примерах и представленных ниже таблицах в некоторых случаях применяют следующие аббревиатуры.
ППр: номер примера получения (если номер примера получения включает, например, 39-1 и 39-2, это показывает, что соединения получены в виде энантиомеров), Пр: номер примера (если номер примера включает, например, 5-1 и 5-2, это показывает, что соединения получены в виде энантиомеров), Стр: химическая структурная формула, ПСин: способ получения (показывает, что соответствующее соедине- 17 024353 ние получают тем же способом получения, как соединение, отмеченное номером примера получения, описанным в столбце), Син: способ получения (показывает, что соответствующее соединение получают тем же способом получения, как соединение, отмеченное номером примера, описанным в столбце), данные: физико-химические данные, ЯМР1: δ (ч./млн.) характеристического пика в 'Н-ЯМР в ДМСО-Д6, ЕИ +: значение т/ζ в масс спектрометрии (ионизация ЕИ, (М+Н)+, если не указано иначе), ЕИ -: значение т/ζ в масс спектрометрии (ионизация ЕИ, (М+Н)-, если не указано иначе). Кроме того, соединение, имеющее символ * в структуре, представляет единственный энантиомер. [М] в примере получения и примере означает [моль/л]. [α]Ό показывает оптическое вращение, с означает концентрацию в момент измерения оптического вращения. Более того, Темп. в таблице означает температуру начала экстраполяции (°С) в дифференцирующей сканирующей калориметрии (ДСК).
Пример получения 1.
Суспензию Ν,Ν-диметилформамида (25 мл), содержащую 4-бром-1-метокси-5,6,7,8тетрагидроизохинолин (2,13 г), порошок цинка (115 мг), цианид цинка (2,07 г), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(О) 9201 мг) и 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен (244 мг) перемешивают в течение 2 ч при 120°С в атмосфере азота, с последующим охлаждением до комнатной температуры. Затем туда добавляют этилацетат, нерастворимый продукт удаляют фильтрацией с целлитом и полученный продукт промывают этилацетатом. Фильтрат промывают разбавленным водным аммиаком, водой и насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом магния с последующей фильтрацией. Полученный фильтрат концентрируют и остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан-этилацетат) с получением 1-метокси-5,6,7,8-тетрагидроизохинолин-4-карбонитрила (992 мг) в виде бледно-коричневого порошка.
Пример получения 2.
Хлорид триметилсилила (0,564 мл) добавляют к суспензии в ацетонитриле (10 мл), содержащей 1метокси-5,6,7,8-тетрагидроизохинолин-4-карбонитрил (420 мг) и йодид калия (741 мг), и полученную смесь перемешивают в течение 4 ч при 70°С с последующим охлаждением до комнатной температуры. Затем туда добавляют воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом магния с последующей фильтрацией. Полученный фильтрат концентрируют и остаток суспендируют в хлороформе. Нерастворимые твердые вещества собирают фильтрацией с получением 1-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагидроизохинолин-4-карбонитрила (74 мг) в виде бледно-желтого порошка. Фильтрат концентрируют и остаток суспендируют в этилацетате.
Нерастворимые твердые вещества собирают фильтрацией с получением 1-оксо-1,2,5,6,7,8гексагидроизохинолин-4-карбонитрила (201 мг) в виде красного порошка. Полученный фильтрат концентрируют и остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (хлороформ-метанол) с получением 1-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагидроизохинолин-4-карбонитрила (15 мг) в виде бледно-коричневого порошка.
Пример получения 3.
Смесь 1-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагидроизохинолин-4-карбонитрила (290 мг) и оксихлорида фосфора (8,23 г) нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрируют и воду добавляют к остатку, затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом магния с последующей фильтрацией. Полученный фильтрат концентрируют с получением 1-хлор-5,6,7,8-тетрагидроизохинолин-4карбонитрила (320 мг) в виде желтого твердого вещества.
Пример получения 4.
Смесь 1-хлор-5,6,7,8-тетрагидроизохинолин-4-карбонитрила (315 мг), 3-хлоранилина 91 г) и Νметилпирролидона перемешивают в течение 4 ч при 180°С с последующим охлаждением до комнатной температуры. Добавляют воду, затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом магния с последующей фильтрацией. Полученный фильтрат концентрируют и остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан-этилацетат) с получением 1-[(3-хлорфенил)амино]-5,6,7,8-тетрагидроизохинолин-4-карбонитрила (225 мг) в виде бледно-коричневого порошка.
Пример получения 5.
Смесь 1-[(3-хлорфенил)амино]-5,6,7,8-тетрагидроизохинолин-4-карбонитрила (125 мг) и 50% водного раствора серной кислоты (4 мл) нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 7 ч с последующим охлаждением до комнатной температуры. Затем добавляют воду и хлороформ, перемешивают в течение 10 мин при комнатной температуре. Нерастворимый продукт собирают фильтрацией и промывают водой и хлороформом с получением 1-[(3-хлорфенил)амино]-5,6,7,8-тетрагидроизохинолин4-карбоновой кислоты (59,3 мг) в виде бледно-коричневого твердого вещества. Водный слой фильтрата отделяют и добавляют водный раствор гидроксида натрия для доведения рН до 3-4 с последующей экстракцией с хлороформом/метанолом (20:1), сушат над безводным сульфатом магния и фильтруют. Полученный фильтрат концентрируют и добавляют небольшое количество хлороформа. Нерастворимые твердые вещества собирают фильтрацией и промывают диизопропиловым эфиром с получением 1-[(3- 18 024353 хлорфенил)амино]-5,6,7,8-тетрагидроизохинолин-4-карбоновой кислоты (39,4 мг) в виде бледнокоричневого твердого вещества. Фильтрат концентрируют и остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (хлороформ-метанол) с получением 1-[(3-хлорфенил)амино]-5,6,7,8тетрагидроизохинолин-4-карбоновой кислоты (3 мг) в виде бледно-коричневого порошка.
Пример получения 6.
Ацетат палладия (76,8 мг), дифенилфосфиноферроцен (189 мг) и триэтиламин (3 мл) добавляют к смеси 4-бром-5,6,7,8-тетрагидроизохинолин-1(2Н)-она (1,56 г), этанола (15,6 мл) и Ν,Νдиметилформамида (31,2 мл), результат перемешивают в течение 48 ч при 100°С в атмосфере окиси углерода. К реакционной смеси добавляют воду и нерастворимый материал удаляют фильтрацией, затем экстрагируют этилацетатом.
Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия с последующей фильтрацией. Полученный фильтрат концентрируют и остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан-этилацетат) с получением этил 1-оксо-1,2,5,6,7,8гексагидроизохинолин-4-карбоксилата (964 мг) в виде коричневого твердого вещества.
Пример получения 7.
Смесь этил 1-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагидроизохинолин-4-карбоксилата (531 мг) и оксихлорида фосфора (7,1 мл) перемешивают в течение 2 ч при 100°С. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении, к остатку добавляют лед и водный раствор гидрокарбоната, затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия с последующей фильтрацией. Полученный фильтрат концентрируют с получением 1-хлор-5,6,7,8тетрагидроизохинолин-4-карбоксилата (574 мг) в виде коричневого твердого вещества.
Пример получения 8.
3-(Трифторметил)фенол (340 мкл) добавляют к смеси 60% гидрида натрия (120 мг) и Ν,Νдиметилформамида (31,2 мл) при охлаждении на льду с последующим перемешиванием в течение 30 мин при комнатной температуре. Затем добавляют 1-хлор-5,6,7,8-тетрагидроизохинолин-4-карбоксилат (565 мг) с последующим перемешиванием в течение 120 ч при 80°С. К реакционной смеси добавляют воду при охлаждении на льду, затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия с последующей фильтрацией. Полученный фильтрат концентрируют и остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексанэтилацетат) с получением 1-[(3-трифторметил)фенокси]-5,6,7,8-тетрагидроизохинолин-4-карбоксилата (193 мг) в виде коричневого твердого вещества.
Пример получения 9.
Метил 2-оксоциклопентанкарбоксилат (3,41 г) и метоксид натрия (1,77 г) добавляют в суспензию в этаноле (40 мл), содержащую гидрохлорид 3-амино-3-иминопропанамида (3,00 г) с последующим нагреванием при кипении с обратным холодильником в течение 4,5 ч. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении и добавляют воду, затем нейтрализуют уксусной кислотой. Осадок собирают фильтрацией и промывают этанолом с получением 3-амино-1-гидрокси-6,7-дигидро-5Нциклопента[с]пиридин-4-карбоксамида (1,66 г) в виде бесцветного твердого вещества.
Пример получения 10.
Смесь 3-амино-1-гидрокси-6,7-дигидро-5Н-циклопента[с]пиридин-4-карбоксамида (1,65 г) и оксихлорида фосфора (8 мл) нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении, и остаток добавляют в ледяную воду с последующей нейтрализацией карбонатом натрия и экстрагированием хлороформом. Органический слой концентрируют при пониженном давлении и затем остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (хлороформ:метанол = 10:1) с получением 3-амино-1-хлор-6,7-дигидро-5Н-циклопента[с]пиридин-4карбонитрила (725 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества.
Пример получения 11.
Медный порошок добавляют к смеси нитрита Ν-амила и тетрагидрофурана (10 мл) при комнатной температуре, и затем по каплям добавляют смесь 3-амино-1-хлор-6,7-дигидро-5Н-циклопента[с]пиридин4-карбонитрила (598 мг), тетрагидрофурана (15 мл) и Ν,Ν-диметилформамида (15 мл). Через 15 мин продукт нагревают до 80°С и перемешивают в течение 4 ч при той же температуре. Добавляют воду, затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом магния с последующей фильтрацией. Полученный фильтрат концентрируют и остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан-этилацетат = 3:1) с получением 1хлор-6,7-дигидро-5Н-циклопента[с]пиридин-4-карбонитрила (394 мг) в виде белого твердого вещества.
Пример получения 12.
Смесь 1-хлор-6,7-дигидро-5Н-циклопента[с]пиридин-4-карбонитрила (452 мг), 3-хлоранилина (1,45 г) и 1-метил-2-пирролидона (7 мл) перемешивают в течение 4 ч при 180°С. Воду добавляют к реакционной смеси, затем перемешивают в течение 1 ч. Затем выпавшие в осадок твердые вещества собирают фильтрацией и промывают водой и затем смесью гексана:этилацетата (4:1) с последующей сушкой при пониженном давлении с получением 1-(3-хлорфенил)амино-6,7-дигидро-5Н-циклопента[с]пиридин-4карбонитрила (633 мг) в виде бледно-коричневого твердого вещества.
- 19 024353
Пример получения 13.
Смесь 1-(3-хлорфенил)амино-6,7-дигидро-5Н-циклопента[с]пиридин-4-карбонитрила (633 мг), серной кислоты (6 мл) и воды (6 мл) перемешивают в течение 10 ч при 120°С. Затем реакционную смесь охлаждают, добавляют ледяную воду с последующей нейтрализацией водным раствором гидроксида натрия и перемешиванием в течение 1 ч при комнатной температуре. Выпавшие в осадок твердые вещества собирают фильтрацией и промывают водой и затем смесью гексана:этилацетата (3:1) с последующей сушкой при пониженном давлении с получением 1-(3-хлорфенил)амино-6,7-дигидро-5Нциклопента[с]пиридин-4-карбоновой кислоты (633 мг) в виде бледно-серого твердого вещества.
Пример получения 14.
Смесь 1-(метилсульфонил)-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноизохинолина (280 мг) и хлороформа (5 мл) по каплям добавляют к смеси 3-хлорпербензойной кислоты (340 мг) и хлороформа (10 мл) при охлаждении на льду. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре и затем добавляют насыщенный водный раствор карбоната натрия. Водный слой экстрагируют хлороформом и органический слой промывают водой. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния, затем фильтруют и концентрируют с получением 1-(метилсульфинил)-5,6,7,8-тетрагидро-5,8метаноизохинолина (303 мг) в виде бледно-желтого масла.
Пример получения 15.
Метоксид натрия (4 мл) добавляют к смеси 1-(метилсульфинил)-5,6,7,8-тетрагидро-5,8метаноизохинолина (303 мг) и метанола (2 мл), и полученную смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 15 мин. Реакционную смесь концентрируют и остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан-этилацетат) с получением 1-метокси-5,6,7,8-тетрагидро-5,8метаноизохинолина (363 мг) в виде бледно-желтого масла.
Пример получения 16.
Ν-бромсукцинимид (286 мг) добавляют к смеси 1-метокси-5,6,7,8-тетрагидро-5,8метаноизохинолина (256 мг) и хлороформа (4 мл) и полученную смесь перемешивают в течение 36 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют и остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан-этилацетат) с получением 4-бром-1-метокси-5,6,7,8-тетрагидро-5,8метаноизохинолина (286 мг) в виде бесцветного масла.
Пример получения 17.
Ацетат палладия (13 мг), дифенилфосфиноферроцена (31 мг) и триэтиламина (470 мкл) добавляют к смеси 4-бром-1-метокси-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноизохинолина (286 мг), этанола (3 мл) и Ν, Νдиметилформамида (6 мл), и полученную смесь перемешивают в течение 15 ч при 100°С в атмосфере окиси углерода. К реакционной смеси добавляют воду, затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом магния с последующей фильтрацией. Полученный фильтрат концентрируют и остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан-этилацетат) с получением этил 1-метокси-5,6,7,8-тетрагидро-5,8метаноизохинолин-4-карбоксилата (140 мг) в виде бесцветного масла.
Пример получения 18.
Йодид натрия (96 мг) и хлорид триметилсилила (18 мкл) добавляют к смеси этил 1-метокси-5,6,7,8тетрагидро-5,8-метаноизохинолин-4-карбоксилата (140 мг) и ацетонитрила (4 мл) с последующим перемешиванием в течение 4 ч при комнатной температуре и в течение 15 ч при 50°С. К реакционной смеси добавляют воду и затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом магния с последующей фильтрацией. Полученный фильтрат концентрируют с получением этил 1-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-5,8-метаноизохинолин-4карбоксилата (134 мг) в виде коричневого твердого вещества.
Пример получения 19.
Смесь этил 1-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-5,8-метаноизохинолин-4-карбоксилата (2,04 мг) и оксихлорида фосфора (12 мл) перемешивают в течение 1 ч при 100°С. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении, к остатку добавляют водный раствор гидрокарбоната натрия, затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия с последующей фильтрацией. Полученный фильтрат концентрируют с получением этил 1-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноизохинолин-4-карбоксилата (1,75 г) в виде коричневого твердого вещества.
Пример получения 20.
Смесь этил 1-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноизохинолин-4-карбоксилата (674 мг), 3(трифтометил)анилина (1 мл) и 1-метил-2-пирролидона (3,4 мл) перемешивают в течение 12 ч при 180°С. К реакционной смеси добавляют воду, затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия с последующей фильтрацией. Полученный фильтрат концентрируют и остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан-этилацетат) с получением этил 1-{[3-(трифторметил)фенил]амино}-5,6,7,8-тетрагидро-5,8метаноизохинолин-4-карбоксилата (1,0 г) в виде желтого твердого вещества.
- 20 024353
Пример получения 21.
Смесь этил 1-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноизохинолин-4-карбоксилата (700 мг), 3-хлор-4фторанилина (486 мг), 4 М раствора гидрохлорида/диоксана (139 мкл) и Ν-метилпирролидона (3,5 мл) перемешивают в течение 48 ч при 120°С. К реакционной смеси добавляют воду, затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия, с последующей фильтрацией. Полученный фильтрат концентрируют и остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан-этилацетат) с получением 1-[(3-хлор-4фторфенил)амино]-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноизохинолин-4-карбоксилата (878 мг) в виде белого твердого вещества.
Пример получения 22.
М водный раствор гидроксида натрия (6 мл) добавляют к смеси этил 1-{[3(трифторметил)фенил]амино}-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноизохинолин-4-карбоксилата 91,0 г), этанола (5 мл) и тетрагидрофурана (5 мл) и полученную смесь перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении, к остатку добавляют воду и смесь промывают эфиром. К водному слою добавляют 1 М хлористо-водородную кислоту до тех пор, пока рН не станет 1, затем экстрагируют хлороформом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия с последующей фильтрацией. Полученный фильтрат концентрируют и остаток промывают гексаном - этилацетатом (4:1) с получением этил 1-{[3(трифторметил)фенил]амино}-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноизохинолин-4-карбоновой кислоты (659 мг) в виде желтого твердого вещества.
Пример получения 23.
Бицикло[2.2.2]окта-2-ен (25 г) добавляют к смеси 3-(метилсульфанил)-1,2,4-триазина (16.6 г) и толуола (16.6 мл) с последующим перемешиванием в течение 18 ч при 180°С в герметичной закрытой трубке. Полученную реакционную смесь очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексанэтилацетат) с получением 1-(метилсульфанил)-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноизохинолина (10,4 г) в виде бледно-желтого масла.
Пример получения 24.
Периодат натрия (12 г) добавляют к смеси 1-(метилсульфанил)-5,6,7,8-тетрагидро-5,8этаноизохинолина (10, 4 г), тетрагидрофурана (40 мл), метанола (40 мл) и воды (40 мл) при охлаждении на льду с последующим перемешиванием в течение 15 ч при 50°С. После отделения нерастворимого продукта фильтрацией, органический растворитель выпаривают при пониженном давлении, и оставшийся водный слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом магния с последующей фильтрацией. Полученный фильтрат концентрируют с получением 1-(метилсульфинил)-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-этаноизохинолина (8,05 г) в виде бледно-желтого масла.
Пример получения 25.
2,2'-бис-(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (205 мг), трет-бутоксида натрия (794 мг) и трис(дибензилиденацетон)дипалладия (76 мг) добавляют к смеси 4-бром-1-метокси-5,6,7,8тетрагидроизохинолина (1 г), 3-хлоранилина (518 мкл) и толуола (15 мл) с последующим перемешиванием в течение 16 ч при 100°С в атмосфере аргона. К реакционному раствору добавляют насыщенный раствор соли, нерастворимый продукт отделяют фильтрацией, и затем фильтрат экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия с последующей фильтрацией. Полученный фильтрат концентрируют и остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексанэтилацетат) с получением ^(3-хлорфенил)-1-метокси-5,6,7,8-тетрагидроизохинолин-4-амина (1,02 г) в виде красновато-коричневого масла.
Пример получения 26.
Йодид калия (1,76 г) и хлорид триметисилила (1,34 мл) добавляют к смеси ^(3-хлорфенил)-1метокси-5,6,7,8-тетрагидроизохинолин-4-амина (1,02 г) и ацетонитрила (10 мл) с последующим перемешиванием в течение 18 ч при 70°С. К реакционному раствору добавляют воду, и полученное твердое вещество собирают фильтрацией и промывают этилацетатом. Затем полученный продукт сушат при пониженном давлении с получением 4-[(3-хлорфенил)амино]-5,6,7,8-тетрагидроизохинолин-1(2Н)-она в виде белого твердого вещества. Фильтрат концентрируют, и осадок очищают хроматографией на колонке с силикагелем (метанол-хлороформ) и смешивают с твердым веществом, полученным ранее, с получением 4-[(3-хлорфенил)амино]-5,6,7,8-тетрагидроизохинолин-1(2Н)-она (792 мг) в виде белого твердого вещества.
Пример получения 27.
Смесь 4-[(3-хлорфенил)амино]-5,6,7,8-тетрагидроизохинолин-1(2Н)-она (792 мг) и оксихлорида фосфора (3 мл) перемешивают в течение 20 ч при 120°С. Затем реакционный раствор концентрируют, к остатку добавляют воду, затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия с последующей фильтрацией. Полученный фильтрат концентрируют и остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексанэтилацетат) с получением 1-хлор-№(3-хлорфенил)-5,6,7,8-тетрагидроизохинолин-4-амина (187 мг) в виде
- 21 024353 желтого масла.
Пример получения 28.
Цианид цинка (150 мг), дифенилфосфиноферроцен (18 мг) и трис-(дибензилиденацетон)дипалладия (15 мг) добавляют к смеси 1-хлор-Ы-(3-хлорфенил)-5,6,7,8-тетрагидроизохинолин-4-амина (187 мг) и Νметилпирролидона (3 мл) с последующим перемешиванием в течение 18 ч при 120°С в атмосфере аргона. Воду добавляют к реакционному раствору, нерастворимый материал отделяют фильтрацией и затем фильтрат экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия с последующей фильтрацией. Полученный фильтрат концентрируют и остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан-этилацетат) с получением 4[(3-хлорфенил)амино]-5,6,7,8-тетрагидроизохинолин-1-карбонитрила (99 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества.
Пример получения 29.
Водный раствор гидроксида натрия (15 мас.%, 3 мл) добавляют к смеси 4-[(3-хлорфенил)амино]5,6,7,8-тетрагидроизохинолин-1-карбонитрила (98 мг) и этанола (2 мл), и смесь перемешивают в течение 2 дней при 80°С. Реакционный раствор охлаждают до 0°С и добавляют 1 М хлористо-водородную кислоту до того как рН станет 3. Полученное твердое вещество собирают фильтрацией, промывают водой и затем сушат при пониженном давлении с получением 4-[(3-хлорфенил)амино]-5,6,7,8тетрагидроизохинолин-1-карбоновой кислоты (80 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества.
Пример получения 30.
Карбонат цезия (2,02 г), Ν,Ν-диметилглицина (160 мг) и йодида меди (98 мг) добавляют к смеси 4бром-1-метокси-5,6,7,8-тетрагидроизохинолина (500 мг), 3-(трифторметил)фенола (369 мкл) и диоксана (7,5 мл), и полученную смесь перемешивают в течение 3 дней при 100°С в атмосфере аргона. Воду добавляют к реакционному раствору, затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия с последующей фильтрацией. Полученный фильтрат концентрируют и остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан-этилацетат) с получением 1-метокси-4-[3-(трифторметил)фенокси]-5,6,7,8тетрагидроизохинолина (278 мг) в виде бледно-желтого твердого масла.
Пример получения 31.
В атмосфере аргона смесь 3-хлорбензолтиола (480 мкл) и диоксана (2 мл) добавляют к смеси 4бром-1-метокси-5,6,7,8-тетрагидроизохинолина (1 г), трет-бутоксида натрия (595 мг), бис-[2(дифенилфосфино)фенилового]эфира (133 мг), ацетата палладия (46 мг) и диоксана (8 мл) при комнатной температуре с последующим перемешиванием в течение 25 ч при 100°С. К реакционному раствору добавляют воду, затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия с последующей фильтрацией. Полученный фильтрат концентрируют и остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан-этилацетат) с получением 4-[3-(хлорфенил)сульфанил]-1-метокси-5,6,7,8-тетрагидроизохинолина (628 мг) в виде бесцветного масла.
Пример получения 32.
Реагент Лавессона (620 мг) добавляют к смеси 4-бром-5,6,7,8-тетрагидроизохинолин-1(2Н)-она (500 мг) и толуола (20 мл) с последующим перемешиванием в течение 4 ч при 130°С в атмосфере аргона. После концентрации реакционного раствора остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан-этилацетат) и затем промывают этилацетатом-гексаном (1:1) с получением 4-бром-5,6,7,8тетрагидроизохинолин-1(2Н)-тиона (314 мг) в виде желтого твердого вещества.
Пример получения 33.
10% водный раствор гидрохлорита натрия (2 мл) по каплям добавляют к смеси 4-бром-5,6,7,8тетрагидроизохинолин-1(2Н)-тиона (150 мг), дихлорметана (2 мл), воды (2 мл) и концентрированной хлористо-водородной кислоты (600 мкл) в течение 5 мин при охлаждении на льду и энергичном перемешивании с последующим перемешиванием в течение еще 45 мин. Реакционный раствор экстрагируют дихлорметаном, и органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия с последующей фильтрацией. Полученный фильтрат концентрируют с получением неочищенного продукта хлорида 4-бром-5,6,7,8-тетрагидроизохинолин-1-сульфонила. Смесь полученного неочищенного продукта хлорида 4-бром-5,6,7,8-тетрагидроизохинолин-1-сульфонила и дихлорметана 92 мл) по каплям добавляют к смеси морфолина (80 мкл), триэтиламина (257 мкл) и дихлорметана (2 мл) при охлаждении на льду с последующим перемешиванием в течение 18 ч при комнатной температуре. Насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия добавляют к реакционному раствору с последующим экстрагированием хлороформом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия с последующей фильтрацией. Полученный фильтрат концентрируют и остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан-этилацетат) с получением 4бром-1-(морфолин-4-илсульфонил)-5,6,7,8-тетрагидроизохинолина (131 мг) в виде белого твердого вещества.
Пример получения 34.
2,2'-бис-(Дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (126 мг), трет-бутоксид натрия (486 мг) и трис- 22 024353 (дибензилиденацетон)дипалладия (46 мг) добавляют к смеси 4-бром-1-метокси-5,6,7,8-тетрагидро-5,8метаноизохинолина (642 мг), 3-(трифторметокси)анилина (388 мкл) и толуола (10 мл) с последующим перемешиванием в течение 16 ч при 100°С в атмосфере аргона. К реакционному раствору добавляют насыщенный раствор соли, нерастворимый продукт отделяют фильтрацией и фильтрат экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия с последующей фильтрацией. Полученный фильтрат концентрируют и остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан-этилацетат) с получением 1-метокси-М-[3-(трифторметокси)фенил]-5,6,7,8-тетрагидро-5,8метаноизохинолин-4-амина (839 мг) в виде красновато-коричневого твердого вещества.
Пример получения 35.
Йодид натрия (896 мг) и хлорид триметилсилила (756 мкл) добавляют к смеси 1-метокси-Ы-[3(трифторметокси)фенил]-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноизохинолин-4-амина (838 мг) и ацетонитрила (10 мл) и полученную смесь перемешивают в течение ночи при 60°С. К реакционному раствору добавляют водный раствор гидрокарбоната натрия, затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия с последующей фильтрацией. Полученный фильтрат концентрируют и остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (метанол-хлороформ) с получением 4-{[3-(трифторметокси)фенил]амино}-5,6,7,8-тетрагидро-5,8метаноизохинолин-1(2Н)-она (613 мг) в виде белого твердого вещества.
Пример получения 36.
Трифторметансульфоновый ангидрид (337 мкл) добавляют к смеси 4-{[3(трифторметокси)фенил]амино}-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноизохинолин-1(2Н)-она (613 мг), пиридина (2 мл) и дихлорметана (6 мл) при охлаждении на льду с последующим перемешиванием в течение 1 ч. Реакционный раствор концентрируют и к остатку добавляют этилацетат и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия с последующей фильтрацией. К полученному фильтрату добавляют толуол и фильтрат концентрируют. Эту процедуру повторяют три раза с получением трифторметансульфоната 4-{[3-(трифторметокси)фенил]амино}-5,6,7,8-тетрагидро-5,8метаноизохинолин-1-ила (850 мг) в виде коричневого масла.
Пример получения 37.
Ацетат палладия (20 мг), дифенилфосфиноферроцен (50 мг) и триэтиламин (759 мкл) добавляют к смеси трифторметансульфоната 4-{ [3-(трифторметокси)фенил]амино}-5,6,7,8-тетрагидро-5,8метаноизохинолин-1-ила (850 мг), этанола (4 мл) и Ν,Ν-диметилформамида (8 мл) с последующим перемешиванием в течение 14 ч при 100°С в атмосфере окиси углерода. К реакционной смеси добавляют воду, затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия с последующей фильтрацией. Полученный фильтрат концентрируют, остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан-этилацетат) с получением этил 4-{ [3-(трифторметокси)фенил]амино}-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноизохинолин-1карбоксилата (665 мг) в виде белого твердого вещества.
Пример получения 38.
Водный раствор гидроксида натрия (15 мас.%, 3 мл) добавляют к смеси этил 4-{[3(трифторметокси)фенил]амино}-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноизохинолин-1-карбоксилата (660 мг) и этанола (8 мл) с последующим перемешиванием в течение 3 ч при 60°С. После выпаривания этанола в реакционном растворе оставшийся водный раствор охлаждают до 0°С и добавляют 1 М хлористоводородную кислоту до тех пор, пока рН не станет равен 3. Затем добавляют хлорид натрия для насыщения раствора, затем экстрагируют смесью метанола-хлороформа (1:10). Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия с последующей фильтрацией и концентрацией с получением 4-{[3(трифторметокси)фенил]амино}-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноизохинолин-1-карбоновой кислоты (605 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества.
Пример получения 39.
Концентрированную хлористо-водородную кислоту (3 мл) добавляют к смеси 1-метоксиИ-(3метоксифенил)-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноизохинолин-4-амина (526 мг), диоксана (1 мл) и воды (1 мл) с последующим перемешиванием в течение 36 ч при 100°С. Водный раствор гидроксида натрия (15 мас.%) добавляют к реакционному раствору до тех пор, пока рН не станет 9, и полученное твердое вещество собирают фильтрацией и промывают водой и этилацетатом с получением 4-[(3тметоксифенил)амино]-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноизохинолин-1(2Н)-она (407 мг) в виде белого твердого вещества.
Пример получения 40.
Смесь этил 1-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-5,8-метаноизохинолин-4-карбоксилата (171 мг) и оксихлорида фосфора (1,3 мл) перемешивают в течение 3 ч при 110°С. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении, к остатку добавляют толуол, и операцию азеотропной перегонки повторяют три раза. К остатку добавляют водный раствор гидрокарбоната натрия, затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия с последующей фильтрацией и концентрацией. К полученному желтому маслу добавляют 3-хлоранилин (77
- 23 024353 мкл) и Ν-метилпирролидон (1,5 мл) с последующим перемешиванием в течение 7 ч при 180°С. К реакционной смеси добавляют воду, затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия с последующей фильтрацией. Полученный фильтрат концентрируют и остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексанэтилацетат) с получением 1-{[3-хлорфенил]амино}-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноизохинолин-4карбоксилата (262 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества.
Пример получения 41.
2,2'-бис-(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (118 мг), трет-бутоксид натрия (459 мг) и трис(дибензилиденацетон)дипалладия (43 мг) добавляют к смеси 4-бром-1-метокси-5,6,7,8-тетрагидро-5,8метаноизохинолина (599 мг), 3-(трифторметил)анилина (330 мкл) и толуола (2 мл) с последующим перемешиванием в течение 30 мин при 150°С при обработке микроволнами в атмосфере аргона. К реакционному раствору добавляют насыщенный раствор соли, нерастворимый продукт отделяют фильтрацией, и фильтрат экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия с последующей фильтрацией. Полученный фильтрат концентрируют и остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан-этилацетат) с получением 1-метокси-Ы-[3-(трифторметил)фенил]-5,6,7,8тетрагидро-5,8-метаноизохинолин-4-амина (818 мг) в виде желтого масла.
Пример получения 42.
Гидрохлорид 1,3-бис-(2,6-диизопропилфенил)-1Н-имидазол-3-ия (459 мг), ацетат палладия(П) (113 мг) и трет-бутоксид натрия (809 мг) добавляют к смеси 4-бром-1-метокси-5,6,7,8-тетрагидро-5,8метаноизохинолина (1,5 г), ацетата 3-аминоадамантан-1-ила (1,40 г) и толуола (10 мл) с последующим перемешиванием в течение 30 мин при 150°С при облучении микроволнами в атмосфере аргона. К реакционному раствору добавляют насыщенный раствор соли, нерастворимый продукт отделяют фильтрацией, и фильтрат экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия с последующей фильтрацией. Полученный фильтрат концентрируют и остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан-этилацетат) с получением ацетата 3-[1-метокси-5,6,7,8-тетрагидро-5,8этаноизохинолин-4-ил)амино]адамантан-1-ила (776 мг) в виде коричневой пены.
Пример получения 43.
Боргидрид натрия (43,6 мг) добавляют к смеси 4-[(3,5-дифторадамантан-1-ил)амино]-5,6,7,8тетрагидроизохинолин-1-карбоксилата (150 мг), хлорида кальция (128 мг) и этанола (3 мл) при охлаждении на льду и смесь перемешивают в течение 3 дней при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляют воду, затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия с последующей фильтрацией. Полученный фильтрат концентрируют с получением {4-[(3,5-дифторадамантан-1-ил)амино]-5,6,7,8-тетрагидроизохинолин-1ил}метанола (133 мг) в виде белого твердого вещества.
Пример получения 44.
Смесь этил 1-хлор-5,6,7,8-тетрагидроизохинолин-4-карбоксилата (455 мг), 3(трифторметокси)анилина (1,0 г) и 1-метил-2-пирролидона (2 мл) перемешивают в течение 1 ч при 180°С при облучении микроволнами. К реакционной смеси добавляют воду, затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия с последующей фильтрацией. Полученный фильтрат концентрируют и остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан-этилацетат) с получением этил 1-{[3-(трифторметокси)фенил]амино}5,6,7,8-тетрагидроизохинолин-4-карбоксилата (269 мг) в виде белого твердого вещества.
Пример получения 45.
Трифторметансульфоновый ангидрид (750 мкл) добавляют к смеси этил 1-оксо-1,2,5,6,7,8гексагидроизохинолин-4-карбоксилата (800 мг), триэтиламина (1,5 мл) и дихлорметана (16 мл) при охлаждении на льду с последующим перемешиванием в течение 1 ч. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия с последующей фильтрацией. Полученный фильтрат концентрируют и остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан-этилацетат) с получением этил 1-{[(трифторметил)сульфонил]окси}-5,6,7,8тетрагидроизохинолин-4-карбоксилата (1,06 г) в виде желтого масла.
Пример получения 46.
Смесь этил 1-{ [(трифторметил)сульфонил]окси}-5,6,7,8-тетрагидроизохинолин-4-карбоксилата (1,01 г), гидрохлорида 3,3-диметилциклогексиламина (702 мг), диизопропилэтиламина (1,5 мл), молекулярных сит 4А (5,05 г) и Ν-метилпирролидона (15 мл) перемешивают в течение 5,5 ч при 180°С. К реакционной смеси добавляют этилацетат, нерастворимый материал отделяют фильтрацией, затем фильтрат промывают водой. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия с последующей фильтрацией. Полученный фильтрат концентрируют и остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан-этилацетат) с получением этил 1-[(3,3диметилциклогексил)амино]-5,6,7,8-тетрагидроизохинолин-4-карбоксилата (915 мг) в виде бледножелтого масла.
- 24 024353
Пример получения 47.
Трифторметансульфоновый ангидрид (640 мкл) добавляют к смеси этил 1-оксо-1,2,5,6,7,8гексагидро-5,8-метаноизохинолин-4-карбоксилата (740 мг), триэтиламина (1,3 мл) и дихлорметана 915 мл) при охлаждении на льду с последующим перемешиванием в течение 1,5 ч. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия с последующей фильтрацией и концентрацией. 3-Аминоадамантан-1-ол (796 мг), диизопропилэтиламин (1,63 мл), молекулярные сита А4 (5 г) и Ν-метилпирролидон (5 мл) добавляют к полученному коричневому маслу с последующим перемешиванием в течение 16 ч при 180°С. К реакционной смеси добавляют этилацетат, нерастворимый продукт отделяют фильтрацией и затем фильтрат промывают водой. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия с последующей фильтрацией. Полученный фильтрат концентрируют и остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан-этилацетат) с получением 1-[(3-гидроксиадамантан-1-ил)амино]-5,6,7,8тетрагидро-5,8-метаноизохинолин-4-карбоксилата (393 мг) в виде бледно-желтого масла.
Пример получения 48.
(58,88)-4-Хлор-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-этанофталазин-1-карбонитрил (730 мг) суспендируют в 1,4диоксане (12 мл), добавляют 3-хлоранилина (1,27 г) и 4 М раствор гидрохлорида/диоксана (0,83 мл), затем оставляют взаимодействовать в течение 1 ч при 150°С при облучении микроволнами. После охлаждения реакционного раствора добавляют этилацетат и водный раствор гидрохлорида натрия для проведения разделения жидкостей. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния с последующей фильтрацией, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (гексан-этилацетат) с получением 4-[(3-хлорфенил)амино]-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-этанофталазин-1-карбонитрила (550 мг) в виде бледно-коричневого порошка.
Пример получения 49.
Смесь 4-[(3-хлорфенил)амино]-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-этанофталазин-1-карбонитрила (649 мг), 1,4диоксана (3 мл) и 5 М водного раствора гидроксида натрия (2,1 мл) нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 8 ч с последующим охлаждением до комнатной температуры. Добавляют этилацетат и воду и рН доводят до 2 добавлением 6 М хлористо-водородной кислоты с последующим жидкостным разделением. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния с последующей фильтрацией. Затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан-этилацетат) с получением 4-[(3-хлорфенил)амино]-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-этанофталазин-1-карбоновой кислоты (140 мг) в виде бледно-коричневого порошка.
Пример получения 50.
Смесь этил 1-метокси-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноизохинолин-4-карбоксилата (2,75 г), этанола (25 мл) и водного раствора гидроксида натрия (15 мас.%, 17 мл) перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении, остаток растворяют в воде и добавляют 1 М хлористо-водородную кислоту до рН 1. Полученные твердые вещества собирают фильтрацией и сушат с получением 1-метокси-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноизохинолин-4-карбоновой кислоты (2,35 г) в виде белого твердого вещества.
Пример получения 51.
Смесь 1-метокси-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноизохинолин-4-карбоновой кислоты (2,49 г), (1К,28,5К)-2-изопропил-5-метилциклогексанола (1,95 г), гидрохлорида ^[3-(диметиламино)пропил]-№этилкарбодиимида (2,61 г), Ν,Ν-диметиламинопиридина (1,66 г) и дихлорметана (25 мл) перемешивают в течение 6 ч при комнатной температуре. К реакционному раствору добавляют воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия с последующей фильтрацией. Полученный фильтрат концентрируют и остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан-этилацетат) с получением (1К,28,5К)-2-изопропил-5метилциклогексил 1-метокси-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноизохинолин-4-карбоксилата (3,9 г) в виде бесцветного масла. (1К,28,5К)-2-изопропил-5-метилциклогексил 1-метокси-5,6,7,8-тетрагидро-5,8метаноизохинолин-4-карбоксилат (4,22 г) в виде смеси диастереомеров очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан-толуол) с получением низко полярного диастереомера (1,53 г) (1К,28,5К)-2изопропил-5-метилциклогексил-1-метокси-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноизохинолин-4-карбоксилата в виде бесцветного масла.
Пример получения 52.
Йодид натрия (784 мг) и хлорид триметилсилила (635 мкл) добавляют к смеси низко полярного диастереомера (1,53 г) (1К,28,5К)-2-изопропил-5-метилциклогексил 1-метокси-5,6,7,8-тетрагидро-5,8метаноизохинолин-4-карбоксилата и ацетонитрила (30 мл) с последующим перемешиванием в течение 1 ч при 100°С и охлаждением до комнатной температуры. Затем добавляют воду, далее экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия с последующей фильтрацией. Полученный фильтрат концентрируют с получением
- 25 024353 (1К,2§,5К)-2-изопропил-5-метилциклогексил 1-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-5,8-метаноизохинолин-4карбоксилата (1,41 г) в виде коричневого твердого вещества.
Пример получения 53.
Смесь (1К,2§,5К)-2-изопропил-5-метилциклогексил 1-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-5,8метаноизохинолин-4-карбоксилата (1,4 г) и оксихлорида фосфора (9 мл) перемешивают в течение 1,5 ч при 100°С. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении, к остатку добавляют водный раствор гидрокарбоната натрия, затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия с последующей фильтрацией. Полученный фильтрат концентрируют с получением (1К,2§,5К)-2-изопропил-5-метилциклогексил 1хлор-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноизохинолин-4-карбоксилата (1,47 г) в виде коричневого твердого вещества.
Пример получения 54.
Смесь (1К,2§,5К)-2-изопропил-5-метилциклогексил 1-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-5,8метаноизохинолин-4-карбоксилата (755 мг), 3-хлоранилина (660 мкл) и 1-метил-2-пирролидона (4 мл) перемешивают в течение 12 ч при 180°С. К реакционной смеси добавляют воду, затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия с последующей фильтрацией. Полученный фильтрат концентрируют, остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан-этилацетат) с получением (1К,2§,5К)-2-изопропил-5метилциклогексил 1-[(3-хлорфенил)амино]-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноизохинолин-4-карбоксилата (899 мг) в виде желтого твердого вещества.
Пример получения 55.
Смесь 1-[(3-хлорфенил)амино]-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноизохинолин-4-карбоксилата (890 мг), этанола (6 мл), тетрагидрофурана (6 мл) и водного раствора гидроксида натрия (15 мас.%, 4 мл) перемешивают в течение 5 дней при 60°С. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении, к остатку добавляют воду с последующим промыванием смесью простого эфира и гексана. К водному слою добавляют 1 М хлористо-водородную кислоту до рН 1, затем экстрагируют хлороформом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия с последующей фильтрацией и концентрацией с получением 1-[(3-хлорфенил)амино]-5,6,7,8-тетрагидро-5,8метаноизохинолин-4-карбоновой кислоты (584 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества.
Пример получения 56.
Йодид натрия и 57% хлористо-водородную кислоту (3,3 мл) добавляют к 1,4-дихлор-5,6,7,8тетрагидро-5,8-этанофталазина (1,15 г) и полученную смесь подвергают взаимодействию в течение 40 мин при 120°С с применением микроволнового реактора. После охлаждения реакционный раствор суспендируют в 10% водном раствором тиосульфата натрия вместе с этилацетатом, и нерастворимый материал отделяют фильтрацией с целитом. Жидкостное разделение проводят и органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния с последующей фильтрацией. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан-этилацетат) с получением (55,85)-1-хлор-4-йод-5,6,7,8-тетрагидро-5,8этанофталазина (1,37 г) в виде желтого порошка.
Пример получения 57.
Цианид меди(1) (754 мг) добавляют к смеси (55,85)-1-хлор-4-йод-5,6,7,8-тетрагидро-5,8этанофталазина (1,35 г) и ацетонитрила (13 мл) с последующим перемешиванием в течение 40 мин при 160°С с применением микроволнового реактора и охлаждением до комнатной температуры. Затем туда добавляют этилацетат и воду для растворения целевого вещества, и нерастворимый материал отделяют фильтрацией с целитом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния с последующей фильтрацией. Затем растворитель выпаривают при пониженном давлении, и остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексанэтилацетат) с получением (55,85)-4-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-этанофталазин-1-карбонитрила (750 мг) в виде бледно-желтого порошка.
Пример получения 58.
Из 4-бром-1-метокси-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноизохинолина, полученного в примере получения 16, необходимые компоненты фракционируют с применением сборника фракций (колонка: СШКАЬРАК АЭ-Н, размер: 10 см В.Д. х 25 см Д, подвижная фаза: 100% метанол, скорость потока: 142 мл/мин, длина волны измерения: 280 нм, температура: 25°С) на основе хроматограммы определения на УФ детекторе. Фракции концентрируют при пониженном давлении и сушат в вакууме соответственно с получением первого пика (пример получения 58-1) и второго пика (пример получения 58-2) соответственно в виде одного энантиомера.
Пример 1.
Морфолин (2 мг), гексафторфосфат Ы-[(диметиламино)(3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-3илокси)метилен]-Ы-метилметанаминия (136 мг) и Ы-этил-М-изопропилпропан-2-амин (51 мг) добавляют к смеси 1-[(3-хлорфенил)амино]-5,6,7,8-тетрагидроизохинолин-4-карбоновой кислоты (54 мг) и Ν,Νдиметилформамида (2 мл) с последующим перемешиванием в течение 15 ч при 30°С. Затем добавляют
- 26 024353 воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом магния с последующей фильтрацией. Полученный фильтрат концентрируют и остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан-этилацетат). Полученное твердое вещество растворяют в хлороформе и добавляют диизопропиловый эфир при перемешивании. Полученное твердое вещество собирают фильтрацией, промывают диизопропиловым эфиром и сушат с получением N-(3-хлорфенил)-4-(морфолин-4-илкарбонил)-5,6,7,8-тетрагидроизохинолин-1-амина (453 мг) в виде белого твердого вещества.
Пример 2.
2,2'-бис-(Дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (9 мг), трет-бутоксид натрия (35 мг) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий (3 мг) добавляют к смеси 4-бром-1-(морфолин-4-илсульфонил)-5,6,7,8тетрагидроизохинолина (65 мг), 3-хлоранилина (23 мкл) и толуола (3 мл) с последующим перемешиванием в течение 16 ч при 100°С в атмосфере аргона. К реакционному раствору добавляют насыщенный раствор соли, нерастворимый материал отделяют фильтрацией и затем фильтрат экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия с последующей фильтрацией. Полученный фильтрат концентрируют, и полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан-этилацетат) и затем промывают диизопропиловым эфиром с получением ^(3-хлорфенил)-1(морфолин-4-илсульфонил)-5,6,7,8-тетрагидроизохинолин-4-амина (23 мг) в виде белого твердого вещества.
Пример 3.
3-Хлорпербензойную кислоту (102 мг) добавляют к смеси {4-[(3-хлорфенил)сульфанил]-5,6,7,8тетрагидроизохинолин-1-ил}(4,4-дифторпиперидин-1-ил)метанона (84 мг) и дихлорметана (3 мл) при охлаждении на льду с последующим перемешиванием в течение 4 ч. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия с последующим экстрагированием хлороформом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия с последующей фильтрацией. Полученный фильтрат концентрируют и остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан-этилацетат) и затем перекристаллизовывают из этилацетатадиизопропилового эфира с получением {4-[(3-хлорфенил)сульфонил]-5,6,7,8-тетрагидроизохинолин-1ил}(4,4-дифторпиперидин-1-ил)метанона (69 мг) в виде белого твердого вещества.
Пример 4.
Морфолин (19 мг), гексафторфосфат ^[(диметиламино)(3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-3илокси)метилен]-^метилметанаминия (113 мг) и ^этил-^изопропилпропан-2-амин (48 мг) добавляют к смеси 1-(циклооктиламино)-5,6,7,8-тетрагидроизохинолин-4-карбоновой кислоты (45 мг) и Ν,Νдиметилформамида (1 мл) с последующим перемешиванием в течение 15 ч при комнатной температуре. Затем добавляют воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом магния с последующей фильтрацией. Полученный фильтрат концентрируют и остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексанэтилацетат). Полученное твердое вещество растворяют в этаноле (2 мл) и добавляют 4 М раствор гидрохлорида/диоксана (1 мл) с последующим нагреванием в течение 30 мин при 70°С. Затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в смешанном растворе, включающем этилацетат и метанол, и добавляют диизопропиловый эфир при перемешивании. Полученное твердое вещество собирают фильтрацией, промывают диизопропиловым эфиром и сушат с получением моногидрохлорида [1-(циклооктиламино)-5,6,7,8-тетрагидроизохинолин-4-ил](морфолин-4-ил)метанона (31 мг) в виде белого порошка.
Пример 5.
{4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноизохинолин-1-ил}(1,1диоксидотиоморфолин-1-ил)метанон (120 мг) в виде рацемической смеси разделяют СШКЛЬРЛК ΆΌ-Η (0,46 см В.Д. х 25 см Д, гексан-этанол-диэтиламин) с получением низко полярного энантиомера и высокополярного энантиомера. Полученные два компонента соответственно растворяют в метаноле (1 мл), добавляют 4 М раствор гидрохлорида/этилацетата (0,1 мл) и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток перемешивают в этилацетате-этаноле и полученное твердое вещество собирают фильтрацией с получением низко полярного энантиомера (54 мг, пример 5-1) и высокополярного энантиомера (53 мг, пример 5-2) моногидрохлорида {4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-5,6,7,8-тетрагидро5.8- метаноизохинолин-1-ил}(1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил)метанона в виде белого твердого вещества.
Пример 6.
Ν,Ν-Диизопропилэтиламин (71 мг) добавляют к смеси 4-[(3-хлорфенил)амино]-5,6,7,8-тетрагидро5.8- этанофталазин-1-карбоновой кислоты (120 мг), морфолина (38 мг), гексафторфосфата 2-(1Н-7азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония (166 мг) и Ν,Ν-диметилмимдазолидинона (5 мл) при комнатной температуре с последующим перемешиванием в течение 16 ч при 100°С в атмосфере азота и охлаждением до комнатной температуры. Затем добавляют этилацетат и воду для проведения жидкостного разделения. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния с последующей фильтрацией, и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан-этилацетат) с
- 27 024353 получением {4-[(3-хлорфенил)амино]-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-этанофталазин-1-ил}(морфолин-4ил)метанона (15 мг) в виде бледно-коричневого порошка.
Пример 7.
Гексафторфосфат ^[(диметиламино)(3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-3-илокси)метилен]-Нметилметанаминия (397 мг) добавляют к смеси 4-[(3,4-дифторфенил)амино]-5,6,7,8-тетрагидро-5,8метаноизохинолин-1-карбоновой кислоты (300 мг), диоксида тиоморфолина (167 мг), диизопропилэтиламина (405 мкл) и Ν,Ν-диметилформамида (12 мл) при охлаждении на льду с последующим перемешиванием в течение 15 ч при комнатной температуре. К реакционному раствору добавляют воду, и экстрагирование проводят этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом магния с последующей фильтрацией. Полученный фильтрат концентрируют и остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан-этилацетат). Полученную рацемическую смесь разделяют СШКЛЬРЛК ΆΌ-Η (0,46 см В.Д. х 25 см Д, гексан-этанолдиэтиламин) с получением низко полярного энантиомера и высокополярного энантиомера. Полученные два компонента соответственно растворяют в метаноле (1 мл), добавляют 4 М раствор хлористоводородной кислоты/этилацетата (0,1 мл) и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток перемешивают в этилацетате-этаноле, и полученное твердое вещество собирают фильтрацией с получением низко полярного энантиомера (107 мг, пример 7-1) и высокополярного энантиомера (156 мг, пример 7-2) моногидрохлорида {4-[(3,4-дифторфенил)амино]-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноизохинолин1-ил}(1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил)метанона в виде белого твердого вещества.
Пример 8.
Водный раствор гидроксида натрия (15 мас.%, 3 мл) добавляют к смеси этил 1-[(3ацетоксиадамантан-1-ил)амино]-5,6,7,8-тетрагидроизохинолин-4-карбоксилата (250 мг), этанола (3 мл) и тетрагидрофурана (2 мл), и полученную смесь перемешивают в течение 24 ч при комнатной температуре и в течение 24 ч при 40°С. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении, к остатку добавляют воду и остаток промывают простым эфиром. К водному слою добавляют 1 М хлористоводородную кислоту до рН 1, затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия с последующей фильтрацией. Полученный фильтрат концентрируют. К полученному желтому твердому веществу добавляют Ν,Νдиметилформамид (4,3 мл), диоксид тиоморфолина (127 мг), 1Н-бензотриазол-1-ол (101 мг) и гидрохлорид ^[3-(диметиламино)пропил]-№-этилкарбодиимида (144 мг) и полученную смесь перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре. К реакционному раствору добавляют воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия с последующей фильтрацией. Полученный фильтрат концентрируют и остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан-этилацетат). Полученное твердое вещество растворяют в этилацетате (2 мл) и добавляют 4 М раствор гидрохлорида/диоксана (0,2 мл). Полученную смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре, и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток суспендируют в смешанном растворе, включающем этилацетат и гексан, твердое вещество собирают фильтрацией и сушат с получением моногидрохлорида (1,1диоксидотиоморфолин-4-ил){ 1-[(3 -гидроксиадамантан-1 -ил)амино] -5,6,7,8-тетрагидроизохинолин-4ил}метанона (66 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества.
Пример 9.
Хлорид метансульфонила (22 мкл) добавляют к смеси {4-[(3,5-дифторадамантан-1-ил)амино]5,6,7,8-тетрагидроизохинолин-1-ил}метанола (67 мг), триэтиламина (80 мкл) и этилацетата (3 мл) при охлаждении на льду с последующим перемешиванием в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия с последующей фильтрацией. Остаток растворяют в Ν,Ν-диметилформамиде (3 мл), добавляют карбонат калия (80 мг) и диоксид тиоморфолина (52 мг) при комнатной температуре с последующим перемешиванием в течение ночи. К реакционной смеси добавляют воду, затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия с последующей фильтрацией. Полученный фильтрат концентрируют и остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан-этилацетат) с получением ^(3,5-дифторадамантан-1-ил)-1-[(1,1-диоксидотиоморфолин-4ил)метил]-5,6,7,8-тетрагидроизофинолин-4-амина (3,5 мг) в виде белого твердого вещества.
Соединения, показанные в таблицах ниже, получают по методикам примеров получения и примеров, описанных выше.
Кроме того, соединения в соответствии с данным изобретением полученные методом, описанным в представленных выше примерах, или подобными методами, также могут быть получены в виде кристаллов, при желании, кристаллизацией, известной специалисту в данной области техники. Например, соединение из Пр. 120-2, описанное в табл. 70, получают в виде белых кристаллов (63 мг) способом, в котором белое твердое вещество (75 мг), полученное методом из примера 4, суспендируют в смеси (2 мл), включающей ацетон и воду (20:1), и полученную смесь перемешивают в течение 48 ч при комнатной температуре, собирают фильтрацией, промывают ацетоном и затем сушат в течение 12 ч при комнатной темпе- 28 024353 ратуре при пониженном давлении.
Соединения из примеров 10, 16, 30, 36, 52, 98, 101, 112, 117-2, 119-2, 125, 127, 133-2, 138, 164, 165, 167 и 179, показанные в представленных ниже таблицах, получают в виде кристаллов с применением стадии кристаллизации, описанной выше. Для этих кристаллов температуру начала экстраполяции измерят следующим методом измерения с применением дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК).
Дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК).
Кристаллы (3 мг) засыпают в специальную кювету для образцов из алюминия, изменение калорий между образцом и ссылкой (пустой кюветой для образцов из алюминия) последовательно измеряют в атмосфере азота (50 мл/мин) со скоростью повышения температуры 10°С/мин в интервале измерения от комнатной температуры до 300°С, и результаты записывают. Кроме того, использование инструмента, включая обработку данных, основано на способе и порядке, описанных в инструкциях для соответствующих инструментов (инструменты: Ηί-Кек Э8С 2910 и Э8С 020 производства ТА ШкДитеШк).
Химическая структурная формула, способ получения и физико-химические данные соединений из примеров получения показаны в табл. 3-60. В табл. 61-88 показана химическая структурная формула соединений из примеров и в табл. 9-107 показаны способы получения и физико-химические данные соединений из примеров.
Таблица 3
ППр. ПСин Структура Данные
1 1 Ε31-Η211
2 2 мсу»н σ'0 Ε8Ι+:Ι97
3 3 Ν0·γ+'·Μ ά- ЯМР1: 1,72-1,85 (4Η, Μ), 2,71 (2Η,τ Л=5,8 Гц), 2,89 (2Η, г, Л=5,8 Гц), 8,66 (1Н,с)
4 4 Ν Ν '-' ΌΙ Η Е31+:284
5 5 Η Е81-:301
6 б Ο0ΝΗ Ο^ΟΕί Е51+:222
7 7 Α СУ'ОЫ Е51+:240
- 29 024353
Таблица 4
ППр. ПСин Структура Данные
3 8 ЧОДОДОДе, Е81+:366
9 9 ο^νη2 СОД он Е31+:194
10 10 ΟΝ αχ С1 Ε81:194/196
И 11 ΟΝ ОД С1 Ε8Ι+: 179/181
12 12 ОД η ΥλνλΛι н Ε8Ι+.-270/272
13 13 ноОД?хх Н ЕЗЕ289/291
14 14 β N 3(О)Ме Е51+:208
- 30 024353
Таблица 5
ППр. ПСин Структура Данные
15 15 Ε5Ι+Τ76
16 16 -<Л. Е81-:254/256
17 17 аоЛГ$ N ОМе Е81+:248
18 18 гп О 5=0 Хн Е81+:234
19 19 еюЛт? N 01 Е31+:252
20 20 ειοΛί? а ''ν''ν '''СР н 3 Е81+:377
21 21 Е,0\§Х1 Ν Ν^Ρ Н Е81+:327
- 31 024353
Таблица 6
ППр, ПСин Структура Данные
22 22 ноА$ ,0 н 3 Е8ЕН349
23 23 Е81+:206
24 24 с? N 3(О)Ме Е81+:222
25 25 ΜθΟγγ п н Е81+:289
26 26 Ογο п ΗΝ^ΑΝΛΛα н Ε3ΙΕ275
27 27 счР п νΥ'ΝΎ-χό н Е81-г:293
28 28 Α:2,ιχ н Ε8Ι-Η284
- 32 024353
Таблица 7
ППр. ПСин Структура Данные
29 29 0 Γ'Ί -С| Н Ε8Ι+303
30 30 МеО,.ГГ мД0ХДСРз Ε8Ι+:324
31 31 ΥΡ п мЮ8ЛЛС| Ε5Ι+:306
32 32 8г9 ΗΝΑγ Ε5Τ+:244
33 33 νΒ ίΎ ΎΎ оГ νΥΒγ Ε5Ι+:361
34 34 Μθ°γγ Π м-а^Г1-осг н 3 Ε5Ι+:351
35 35 Υη. ην^ΛνΛΛοορ Η 3 Ε8Ι+:337
- 33 024353
Таблица 8
ППр. ПСин Структура Данные
36 36 4А? А н 3 Е81+:469
37 37 0 Га1 ею'даА А% ν·'^Ν Ζ-ΖΌΟΓ н 3 751+:393
38 38 0 Га] ноЛДа А% Ν-·/·ΝΑΛοεμн 3 Е81+:365
39-1 39 ην^νΛΛΟΜ6 н Е81+:283
39-2 39 “Л3 Л ΗΝχΛΝΛΛ0Μθ Н Е5Ь:283
40 40 ΕωΛί$Χ> Н Е81+:343
41 41 МеоДЗ Νχ^·'-Ν·'4^-Ορ н 3 Е81+:335
- 34 024353
Таблица 9
ППр. ПСин Структура Данные
42 42 ме0®Ф га Ό°(°)Μ6 Е81+:397
43 43 он гХ р ϊχΧ н Е81+:349
44 44 Ει°;ΐί Л X). н 3 Е31+:381
45 45 εΐ0ΧίΊ °- ср γγγ· Е51+:354
46 46 ειοΧχ? ХХме ме Е31+:331
47 47 еюЛХж н Е31+:383
48 48 мсХп м.мАмААС| н Е81+:311
- 35 024353
Таблица 10
ППр. ПСин Структура Данные
49 49 0 γΤί ноАу Γ^'Ί Ν'Ν''‘ΝΓ н Е5ГН329
50 50 N ОМе 1381+:220
51 51 Ме Υ* Ме'Ме N ОМе Е81+:358
52 52 Ме <ν© Ме'Ме Ν' ’О Н Е81+:344
53 53 Ме 0X0 Ме*'Ме >Г'С Е8Е+:362
54 54 Ме Ме^Ме Ν ΙΟ^ΟΙ Н Е8Е+:453
- 36 Таблица 11
ППр. ПСин Структура Данные
55-1 55 О=< о X Ε3Ι+:315
55-2 22 н°Аг?;0 Ν^Ν^^'ΌΙ Η Ε3Ι+315
56 56 Ά Ν·ΝΛΟ5 Ε8Ι+:320
57 57 ΝΑι Ε8Ι+:220
58-1 58 •ο). Ε8Τ-;254/25ό [а]О:-25.8 (с=1.415,ЕЮН)
58-2 58 Ύ? · Ν ОМе Ε8Ι-:254/256 Га1Е>:+26.1 (с=1.265,Е1О11)
59-5 37 0 * Ε10'%ργ Η 481+:327
- 37 024353
Таблица 12
ППр. ПСи, Структура Данные
59-2 37 О <0 * Εω'ΎΥ ί^ϊί Η Ε5Ι+:327
60-1 37 0 0Χ| * ΕΙΟ^Υγ Π ΝκΑνΑΑΟΜθ Η Ε8Ι+:339
60-2 37 0 ί'χ] * Εΐο^τγ Γ'|1 ν-χ1·ν-'Χ·-ΑόΜθ η Ε83+:339
61-1 37 ο 00 * Ν·Χ^Ν'Λ^'Ο0(Ο)Μθ ΕδΙ+:425
61-2 37 ο 00 * ЕЮ-\у Ν'ΧΛΝС7С;(О)Ме Ε8Ι+:425
62-1 40 “0^ ό. -ν'ν'Χλόορ, Η 3 Ε8Ι+393
- 38 024353
Таблица 13
ΠΠρ. ПСин Структура Данные
62-2 20 0 бС?] * ^м^гг’^оср, н 3 ЯМР1: 1,15-1,27 (2Η, μ), 1,40 (3Η, τ, 1=7,0 Гц), 1,57(1 Η, Д, 1=9 0 ГЦ), 1,77 (1Η, д, 1=9,0 Гц), 1,92-2,07 (2Η, м), 3,35(1 Η, с), 4,23 (1Η, с),4,37 (2Η, кв., 1=7,0 Гц), б,46 (1Н, с), 7,87 (1Н, д, 1=7,4 Гц), 7,31 (1Н, ДД, 1=7,4,8,2 Гц), 7,46 (1Н, Д, 1= 8,2 Гц), 7,71 (1Н, с), 8,72 (1Н, с)
63-1 40 О 4\1 * ЕЮ од N М '-' С! Н Ε8Ι+361
63-2 20 Η ЯМР1:1,15-1,25 (2Н, м), 1,40 (ЗН, т, 1=7,1 Гц), 1,56 (1Н,д, 1=9,1 Гц), 1,75 (1Н, д, 1=9,1 Гц), 1,91-2,07 (2Н, М), 3,31 (1Н, С), 4,22 (1Н, с), 4,36 (2Н, кв., 1=7,1 Гц), 6,32 (1Н, с), 7,09 (1Н, М), 7,39 (1Н, М), 7,81 <1Н, дд, 1=2,6, 6,5 Гц), 8,68 (1Н,С)
64-1 40 0 4\[ * ЕЮ'\ру 4γΡ И<к|\Гч'''т Η Е81+:345
- 39 024353
Таблица 14
ППр. ПСин Структура Данные
64-2 20 н Ε8Ι+;345
65-1 40 ххр Ν·'Ν·^'ΟΡ5 Η 3 Ε8Ι+;395
65-2 20 'СР, Η 3 Ε8Ι+:395
66-1 40 ΕΐοΑϊΧχ> Ν Ν '^Μδ Η Ε8Ι+:323
66-2 20 Ο У~~\1 * Ε10ΎχΧϊ Η Ε3Ι+:323
67-1 40 Ν'Κ '^'ΌΜε Η ΕδΙ+:339
67-2 20 “ΛίΧ λ ^Ν^Ν''^ΌΜθ Η Ε81+:339
- 40 024353
Таблица 15
ППр. ПСин Структура Данные
68-1 41 Μθογψ А ν.Α-νΧΑτ н Е81+;285
68-2 41 МеОгА А н Е81+:285
69-1 41 Ме0Т^ А н Е51+:297
69-2 41 меоА? А тамЛА0Ме н Е81+:297
70-1 42 “уО1 ΛΊ м-<-^А;>-0С(С),Ме Е81+:383
70-2 42 тага Ν'^ΑΝ'Λ-Α00(0)Μθ н Е31+:383
71-1 36 тататА А О ον^Λν-4Λρ н Е81+:403
- 41 024353
Таблица 16
ΠΠρ. ПСик Структура Данные
71-2 36 ρ·°^γ§ А н Ε8Ι+:403
72-1 36 РэС;з<°т^ Πι о ον.^νΑΛΟΜ6 н Ε8Ι+:415
72-2 36 А О ΟΝ®-ΝΛΑΟΜβ н Ε3Ι+:415
73-1 36 Ρ»··ΑΑ,„,. Ε31+:501
73-2 36 / Л' А Η Ε3Ι+;501
74-1 22 Η 3 Ε5Ι+.365
74-2 22 ноА^,п ЧЛы-^ОСГ, Η 3 Ε8Ι+:365
- 42 024353
Таблица 17
ППр. ПСин Структура Данные
75-1 22 н°\?ОДр Н ЕЗЕнЗЗЗ
75-2 22 ОД? ОД ОД-ОД^ С! Н Е81+:333
76-1 22 Ле'с.' ОДОДаОДр, н 3 Е81+:367
76-2 22 н°АОД од ^ОДрОД^ОДр, н 3 Е81+:367
77-1 22 о бл?] * ноОДОД? одод Н Е81+:317
77-2 22 ОД? ОД ОД>ОД-ОД Н Е81+Д17
78-1 22 ноОДОД Н Е81+:295
- 43 024353
Таблица 18
ППр. ПСин Структура Данные
78-2 22 Н Ε5Ι+:295
79-1 22 ΗθΛί$Χΐ '--ОМе Η ЯМР1:1,21-1,42 (3Η, μ), 1,70-1,90 (3Η, μ), 3,64(1 Η, ο), 3,78 (3Η, ο), 4,29 (1Η, с), 3,94 (4Η, ушир.с), 6,57 (1Н,д, ΰ=8,1 Гц), 7,20 (1 Η, дд, ΰ=8,1, 8,1 Гц), 7,37 (1Η, д, 0=8,1 Гц), 7,44 (1Н,с), 8,57 (1Η, с), 8,59 <1Н, с), 12,58 (1Н, ушир.с)
79-2 22 ΗΟΛί$ А 'Ν ΊΊ ^ΌΜε Η Ε8Ι+311
80-1 38 о ρΤ® * νΑνΛΛρ Η Ε3Ι+299
80-2 38 θ Α ν^ΛνΛΛρ Η Е81+:299
81-1 38 ο <Ί * коЛгу Πι Ν'^Λ'ΝΛ^ΟΜβ Η Е81+:311
- 44 024353
Таблица 19
ППр. ПСин Структура Данные
81-2 38 о Га] * НО' '[, АА νά1-'ΝΑα-0Μ6 Н Ε8Ι+:311
82-1 38 о <А * ноЛ0г ν^ΑνΑ£Α0Η η Ε8Ι+:355
82-2 38 о ΓαΊ * но^Гу ν-α^ΛΡ-0Η Η Ε8Ι+:355
83-1 35 °г? Γΐ ην^ΛνΛΛρ η Ε3Ι+:271
83-2 35 Η Ε8Ι+:271
84-1 35 нХ^77ОС(О)Ме Η Ε8Ι+:3ό9
84-2 35 ην^ΛνΛ^Ο0(Ο)Μ6 Η Ε3Ε+:3ό9
- 45 024353
Таблица 20
ППр. ПСин Структура Данные
85 37 ЕюЛЛг Δ ν...ΥνΛΡύ н Ε5Ι+:391
86 37 Ε,Λχο н Е8П :315
87 37 0 ГА ΕίοΥ/γ Λ ν^ΛνΛΛ0Ι Η Ε8Ι+:332
88 37 0 ГА ΕίΟ'νν Πΐ Ν·Α0;υ·ΐΡ^ Ε8ί+:366
89 37 ο <4 ΕΐοΎγ βΥ м^Л5ЛЛС| Ε3Ι+:348
91) 37 ο <'ι Εΐο-νν ^-η, ΝΥΜ-ΥεΓ Η 3 Ε3Ι+:3ό5
91 37 0 ΓΑ ЖУ'У'А Ν^γΥΟ0Ρ Η 3 Ε8Ϊ+:381
- 46 024353
Таблица 21
ППр. ПСин Структура Данные
92 37 О (А ЕЮ-νγ АА νΑνΧΛ0Ι н Ε8Ι+:343
93 37 о АА еюАА> νΑνΑΛ0! н Ε8ϊ+:361/363
94 37 0 А ААР Η 3 Ε8Ι+:395
95 37 0 А ЕЮ-νγ ΑΑ ν-ΑνΑΑ0Ρ Η 3 Ε8Ι+:377
96 37 0 А) ρ Εΐο^νγ Α Η Ε8Ι+:403
97 37 0 ιΑ еюААг |Α| ν^ΑνΑΑ-3(Ο) Μθ Η 2 Ε8Ι+:387
98 37 0 Α ею-\аГ Πΐ Ν ,, Ν - Ме Η Ε8Ι+:323
- 47 024353
Таблица 22
ППр. ПСин Структура Данные
99 37 0 ГТ) ею\Д А% н Ε5Ι+:357
100 37 0 А ЕюДДа АТ] ΑΑνΑ.·Αόν н Ε5Ι+:334
101 37 о еюДД А% М-¥у..СР н 3 Ε8Ι+:391
102 37 0 г?': ΕΙΟ^γ^γ А% Ν'-^'''ΝΖ^'Ό0Ρ3 Η 3 Ε8Ι+:407
103 37 0 γΤί еюЛДа ΑγΓ Η Ε3Ι+:359
104 37 ο Α'- еюДДа Πι ΝχίΑΝ-4ΑΓ Η Ε3Ι+:341
105 37 0 ΓτΊ ΕΙΟ·ηΑγ Α% ΝχζΑ-κ,ΛχΑ.. ' Ν Ме Η Ε3Ι+:337
- 48 Таблица 23
ППр. ПСин Структура Данные
106 37 0 Р ЕЮ Αψ А н Ε8Ι+:417
107 37 0 А Εΐο^νν ν-ΑΑΛ Η 3 Ε8Ι+:409
108 37 0 А ЕюВЛг [Г] ΝΓ·ΝΑΓ-0Με η Ε3Ι+:353
109 37 0 гА ΕΙΟ'Γ+Ι ГА νΑνΑΛρ Η Ε8Ι-Η345
110 37 0 ίΆ ΕΙοΥγ ^Α ν-Α-Α Η ρ Ε8Ι+245
Ш 37 О ЕЮВЛГ А Ν·' Ν '^С-СДОХИе Ε81+:439
112 25 -ГК Η Ε8Ι+:391
- 49 024353
Таблица 24
ППр. ПСин Структура Данные
113 25 н Е31+:315
114 25 «X ж Ν·Χ'Ν''Χ' -С| Н Е81+:290
115 25 Μθ°νγ Ν^ΧΝχ4Α0|= н 3 Е81+;323
116 25 “Ά п ΝΧ^ΝΑϊΑοε|= н 3 Ε3ΙΊ :339
117 34 ме°А п Н Ε8Ι+301
118 34 м-АмАДС| н Ε3Ι+319/321
119 34 мв°А (4 ΝχίΑΜ'ΌΧρ н Е81+:361
- 50 024353
Таблица 25
ППр, ПСин Структура Данные
120 40 н Е81+:341
121 40 н 3 Е81+:391
122 40 е,оАТ?Х1 N Ν '- Ме Н Е81+:337
123 41 МеОг9 ГГР ν'ΛΑρ н 3 Е81+:353
124 41 ΜθΟνψ П Ν··/·Νν·0Ν Н £81=:292
325 41 ме°Хл/ Н о' 'Ме Е81+:345
126 41 — N Ме Н Е81+:281
- 51 024353
Таблица 26
ППр. ПСин Структура Данные
127 41 МеОтФ О ν-ΛνΑΛ0| н Ε8Ι+:315
128 41 Μ--.ΝΛΛΌΙ Η Ε51+:333/335
129 41 МеО^Хр Η 3 Ε81+;349
130 41 МеО. АА υζ-Οζ Η Ε51+:317
131 41 ΜθΟγ/υ ν^ΑνΧΑρ Η 01:299
132 41 ΝχΑκ,ΑΑμ ν Ν Ме Η Ε81+:295
133 41 мсо. ..χ,υ ΝχΐΑΝΧΑ-00Ρ Η 3 Ε31+:365
- 52 024353
Таблица 27
ППр. ПСин Структура Данные
134 41 АА н Ε8Ι+:375
135 41 МеО^ДХ) γ,,Χ н 3 Ε3Ι+;3ό7
136 41 МеО.^О ,Р ν^ΛνΛΛρ Η Ε8Ι+:303
137 41 ΜθΟγΟ 0νρ Η ρ Ε8Ι+:3Ο3
138 42 “Α Η Ε3Ι+:273
139 41 МеО-^А-Л Ν^·νΧ;Α0Μθ Η Ε8Ι+:311
140 42 “Άά, Η Ε8Ι+:349
- 53 024353
Таблица 28
ППр. ПСин Структура Данные
14) 4 н Е81+:329
142 4 н Е81+:331
143 8 та?о.ает, Е81+:378
144 12 н Е51+:254
145 12 Νε&χ н Е81+:288/290
146 20 ЕЮ\?Х1 Н 3 Е81+:393
147 20 “А?/)/ н 3 Е51+:395
- 54 024353
Таблица 29
ППр, ПСин Структура Данные
148 20 Е,оЛтХ хХ Н Ε8Ι+:361
149 20 Ν Ν - |- Н ΕδΙ+:345
150 20 е,оАТ$Х1 Η ΕδΙ+:323
151 20 Ж ^•'ΌΙ Η Ε8ϊ+:357
152 20 Е,Л§£1 Η Ε8Ι+:327
153 20 Ε,ο\Χχχρ Η 3 Ε8Ι+:409
154 20 'ΌΙ Η Ε8Ι+:375
- 55 024353
Таблица 30
ΠΠρ, ПСин Структура Данные
155 20 ^Ν'^Ν'^^’ΟϋΕ, Η 3 £51+:407
156 20 еюЛтх χγρ Η £51+:341
157 20 ЕЮ\$.0. Η Ε3Ι+:343
158 20 “ νΑ« Η Ε8Ι+:353
159 20 ε’ο'^ΗΧα Η Ε5Ι+:359
160 44 М''ГТ^'С1 Η Ε 51+:349
161 44 ею4г$ХХр 'Ν' Ι? '”''' ΌΕ3 Η 3 Ε3Ι+:383
- 56 024353
Таблица 31
ΠΠρ. ПСин Структура Данные
162 46 ειο^χχί@, Ν'^3Χ^Ο0(Ο)Μβ Ε8Ι+:413
163 46 0 О Ме Α> μ Ме Ε8Ι+:345
164 46 ο Ι_Ι Ме Ε8Ι+:343
165 46 ‘Аа- Ε8Ι+:345
166 46 Аа Η Ε8ί+:327
167 46 ЕЮХЙ-0 Η Ε8Ι+:315
168 46 άΧίΑ Αή^ΟΗ Η Ε8Ι+:383
- 57 024353
Таблица 32
ППр. ПСин Структура Данные
169 46 Н Ε8Ι-Η397
170 46 а°ДД н Е31+:417
171 46 “ДД н Е81+:403
172 10 ΟΝ Οψ, С1 Е8Е212/214
173 19 ΓΤΙ О >=О До> Е81+:2бб
174 19 N 01 Е8Т+:252
175 36 Αίεΐςί Η р Е31+:421
- 58 Таблица 33
ППр. ПСин Структура Данные
176 36 н Ε8Ι-1:467
177 36 ОДхОД н Е31+:391
178 36 АвуОД л н Е81+:408
179 36 п о о ы^лоли<Срз Е81+:442
180 36 Е81+:424
181 36 ι-А® 0 ον^ΛνΑΛοο н 3 Е51+:457
182 36 Р’Х®9 η о ον®.νΑΑ н 3 Е81+:441
- 59 024353
Таблица 34
ППр. ПСин Структура Данные
183 36 рК^Яаа н Ε5Ι+:419
184 36 αυρ о оыДДАС| н Εδ1+:43 7/439
185 36 рж2<с н 3 Ε8Ι+:471
186 36 ГзС;з.0уО ° чомДмХЛ н 3 ΕδΙ С453
187 36 хХд н ΕδΙ+:479
188 36 оЛХХ XX'? Г /ме Ε3Ι+:463
189 36 Ρ^Ό.,^Χ^ τΟ ον...ΑνΑ.,ΛΜθ Η Ε8Ι+:399
- 60 024353
Таблица 35
ППр. ПСин Структура Данные
190 36 н Е81+:433
191 36 н Е31+:451/453
192 36 ρ·χγφ П н 3 Е81+:467
193 36 ρο4ΐ$Νπ; н Е51+:435
194 36 оо^2 21 ,ψ'^ν -^ον к Е81+:410
195 36 н 3 Б51+:483
196 36 у θ о ν 1. 2¾. X. Н Е31+:417
- 61 024353
Таблица 36
ППр. ПСин Структура Данные
197 36 Ρ’>;°νφ П 0ΝΆΝΧΛΜθ н Ε8Ι+:413
198 36 о н Ε8Ι+:493
199 36 ^Ογφ ПГР О омАмЛЛСР н 3 Ε5Ι+:485
200 36 о θ ^-2-ν'@όο(Ο)Μθ Η Ε8Ι+:515
201 13 θ г-3 ноАЛ.а Ν ΓΊ ' ΟΙ Η Ε5Ι:307/309
202 13 Υ%6 Η Ε31:273
203 36 Аегф ητρ ο ον.^-ΎνΑ:;Λέ Η Ε8Ι+:42ί
- 62 024353
Таблица 37
ППр, ПСин Структура Данные
204 36 п 0 О 'Х'оме Н Е31+:429
205 22 ноА?,0. Ν Ν νΌ0Ρ, Н 3 Е81+:353
206 22 Ά? пр Н 3 Е81+:353
207 22 ХуА н Ε3Ϊ+319
208 22 ΗθΛΧι ,Ο'Μθ Е81+:303
209 22 0 о Ме Η°ΆΝΑΜθ Р Ме Е81+:317
210 22 Н0\?Х1 N Г4 =' С1 Н 1351+:315
- 63 024353
Таблица 38
ППр. ПСин Структура Данные
211 22 нЛ&Х, Ε8Ι+338
212 22 АхА* 1~1 Ме Е81+:315
213 22 нА?А н 3 Ε8Ι+367
214 22 ноЛА п >Х+гА'--0Ср, н 3 Е31+:365
215 22 нАгА А Да н Е81+:333
216 22 Ад ν' 'ν '- Р н Е81+:317
217 22 н°А„о Ν н Ме Е8!+:317
- 64 024353
Таблица 39
ППр. ПСин Структура Данные
218 22 N Ν'''-'-' Ме Н Ε8Ι+:295
219 22 н Ε8Ι+:299
220 22 н Ε81+:287
221 22 Ε8Ι+:350
222 22 >ХуА0Н н Ε8Ι+:355
223 22 Η°νΡχχ н Ε3Ι+:329
224 22 Η0\?Χΐ Ν Ν Έ’ Η Ε8Ι+:299
- 65 024353
Таблица 40
ППр. ПСин Структура Данные
225 22 н Ε8Ι+:313
226 22 нАам N N Ме Н Ε8Ι+:309
227 22 Η0Ύ XX Η 3 ЯМР1: 1,27-1,39 (4Η, Μ), 1,77-1,88 (4Η, Μ), 3,67(1 Η, ушир.с), 4,3 (1 Η, ушир.с), 7,3 (1 Η, д, 3=7,7 Гц), 7,54 (1Η, τ, 3=8 Гц), 8,1-8,2 (2Η, Μ), 8,63(1 Η, ¢), 8,91 (1Η, С), 12,69 (1 Η, ушир.с)
228 22 “АР χι ΗΟΡν Ν+'ОСР... Η 3 Ε81+:379
229 22 Η°ΑΡχχ Η 1581+:347
230 22 “ΑΡχχ Ν Ν ' ΟΡ. Η 3 Ε8Ι+:381
- 66 024353
Таблица 41
ППр. ПСин Структура Данные
231 22 ноАт?ггг Ν^Ν' Ме Н Е81+:312
232 22 н°МА н Е81+:369
233 22 н Е81+:389
234 22 но5Т?Г1Р н Е81т:331
235 22 н°МА N Ы '^ОМе Н ЯМР1: 1,01-1,20 (2Н, м), 1,53 (1Н, М), 1,64 (1Н, м), 1,88-2,07 (2Н, м), 3,78 (ЗН, с), 3,87 (1Н, с), 4,14 (1Н, с), 6,57 (1Н,м), 7,21 (1Н, И), 7,40 (1Н, М), 7,49 (1Н, с), 8,51 (1Н, с), 8,58 (1Н, ¢), 12,6 (1Н, с)
236 22 АД н Е8К:375
- 67 024353
Таблица 42
ППр. ПСин Структура Данные
237 22 Н0\?.Ж Н Е31+:355
238 22 ноЛДх1 н Е81+:299
239 38 лд Ν Ν ·- Н Е51+:301
240 38 Д?Д Н Е51+:363
241 38 ЛЯо н Е81+:303
242 38 О Г'х ΗθΛίΐ ДЗ н Р.81+:287
243 38 0 44 Р ноДу Д Ν^ΛΝΛΜ-Ρ н Е81+:363
- 68 024353
Таблица 43
ППр. ПСин Структура Данные
244 38 н Ε8Ι+:287
245 38 0 Г А ноЛЛг Л НС1 ΝΆ|··4Λ0| н Ε3Ιτ;304
246 38 0 ΑΊ κο^νν н^Л0ХЛСр5 Ε3Ι+:338
247 38 0 ГА) ноЛгу // ν-.7''ΝΑο'-όι н Ε5Ι+:315
248 38 0 ΑΊ но у 77 Ε5Ι+:320
249 38 0 77 ноЛЛг ΤΊ ΝΑΝν0Ρ Η 3 Ε8Ι-:335
250 38 Ο но дТу /7 Ν·'Α'ΝΑ!ΑΟ(-.ρ Η 3 Ε3Ι-351
- 69 024353
Таблица 44
ППр. ПСин Структура Данные
251 38 0 ОД ноОДод ОДгЕ н ЕЗГЕЗЗЗ
252 38 0 ОД НоОДод ОД<Е мОДОДАСР н 3 Е51+:367
253 38 о ОД. ноЛАг ОД н 3 Е31+:349
254 38 н Е51+:375
255 38 О ОДт ноОДу ОД н 3 Е81+:363
256 38 0 |ОД но'ОДОД ОД 0 Н 0 Ме Е51+;359
257 38 ° |ОД ноОДод ОД кОД''^ме н Ε5Ι+295
- 70 Таблица 45
ΠΠρ. ПСин Структура Данные
258 38 0 ΓίΊ ΑγΥ АА Ν^ΑΝΑΑΟί Η Ε8Ι+:329
259 38 0 Γ7Ί Ν^ΝΧΑε| Η Ε8Ι.+ :347/349
260 38 0 γΑι ηοΛΛα Α Ίί Ν^ΑΝΛ^ΑεΝ Η Ε8Ι+:306
261 38. 0 ΑΊ ΗοΛτγ ΑΑ Η 3 Ε5Ι+:379
262 38 ° ΓίΊ Η Ε3Ι+:331
263 38 0 Ί?, ΗοΛτγ ΑΑ Ν^Ν-νΈ Η Ε8Ι+:313
264 38 0 ΓίΊ ΗΟ'ηΑπ Ν Ме Η Ε8ΕΗ309
- 71 024353
Таблица 46
ΠΠρ. ПСин Структура Данные
265 38 0 ΓτΊ р ноЛгу Д Η Ε8Ι+:389
266 38 0 ΓίΊ ΗΟ'ηργ Η 3 Ε5Ι+:381
267 38 Η Ε8Ι+:369
268 38 ο ноЛЛ? πγρ Ν,^ΧλΕ Η Ε5Ι+:317
269 38 ο Ηο^Υγ ^νρ Η Ρ Ε8Ι+:317
270 38 ° Γν'Ί Η® Η Ε8Ι+:325
271 26 ηΧ?ν4 Η Ε8Ι+:259
- 72 024353
Таблица 47
ППр. ПСин Структура Данные
272 9 ο^νη2 он Е81+:212
273 11 ΟΝ С1 Ε5Ι+: 197/199
274 26 н Е51+:335
275 26 Да, н Е81+:27б
276 26 °г9 п Е81+:310
277 26 оДр п ην^ΛνΑ^Α0|н 3 Ε8ί+:309
278 35 оДЭ ^Р ην^ΛνΛΛ0| н Е81+:305
- 73 024353
Таблица 48
ППр. ПСин Структура Данные
279 26 °г9 Л н 3 Е51+:325
280 26 °гт А Е31+:292
281 35 н Е5!+:287
282 35 нХ^З- н 3 Ε8ί+:321
283 35 нн^ХХСР н 3 Е8Т+:339
284 35 °х2а н Е81+:347
285 35 Ογ$ /1 ° Е81+:331
- 74 024353
Таблица 49
ППр. ПСин Структура Данные
286 35 ннХмХ1СР н 3 £51+:335
287 35 ην^ΛνΛΛΜ6 н Е81+:269
288 35 °гФ п н Е81+:301
289 35 ΗΝ^,Ό-ον н Е81+:278
290 35 нм^ЛмХЛС1 н Е81+:319/321
291 35 ηχΧνΧΧμ. н £31+:281
292 35 °гф п ΗΝ'-^Ν''^4/ΌΟΡ:4 н 3 Е31+:351
- 75 024353
Таблица 50
ППр. ПСин Структура Данные
293 35 н Ε3Ι+:303
294 35 ΓτΊ р Αζ-Αψ н Ε8Ι+:361
295 35 ην/ν,Μ Η 3 Ε8Ι+:353
296 35 нЙХ0(0)„е Η Ε3Ι+:383
297 35 °г9ггР Η Ε8Ι+:289
298 35 °гА Γϊρ н г Ε3Ι+:289
299 39 ΗΝ^ΝΛΑ0Μβ Η Ε3Ι+:297
- 76 024353
Таблица 51
ППр. ПСин Структура Данные
300 37 о * ею-ХДу ПГР ν^ΑνΧΑΜθ н Е31+:341
301 37 0 Г~А ф еюХЛа АА мАм-'М-0Мг н Е81+:357
302 37 0 Кл1 ЕЮ-\Л? Ατ Ν^ΑΝχΑΜβ Η Ε3Ι+355
303 37 О Α\ΐ Ме во^уу А Н р Е81+:355
304 37 0 η'Ί еюХЛа Аур НИ-„ННА н Е81+:355
305 37 о ЕюХру АуМе Аа-АЛо н Ε8Ι+371/373
306 37 0 ιίΊ ЕюХуА АуС| н Е31+:387/389
- 77 024353
Таблица 52
ППр. ПСин Структура Данные
307 34 „.Ме νΑ·-ν--Α··-Ό| Η Ε8Ι+:329/331
308 34 Ме°А Π Η ρ Ε51+:313
309 34 ГД) Ме ΜθΟτΨ Α νΑν.-α Η ρ Ε8Ι+313
3Ϊ0 41 νΑνΧΛΜ6 Η Ε8Ι+:299
311 34 νΑνΧΑΟΜθ Η Ε8Ι+:345/347
312 41 Αγτ Ν'+'Ν'^ΟΜη Η Ε8Ι+:315
313 41 ΜθΟ.,Α^ ΝΑΝΑΛΜβ Η Ε8Ι+:313
- 78 024353
Таблица 53
ППр. ПСин Структура Данные
314 21 Н Ε5Ι+:341
315 21 ЕЮЛА & Н Е81+:357
316 21 ЕЮ\$Х1Р ‘'Ν'''Ί+ ^''Вг Н £81+:405/407
317 21 +< 'Ν'Χ^'Βτ Н £81+:387/389
31Я 21 Е’°\?ХХР Н £31+:419/421
319 21 “АА01 Н £51+:377
320 21 еюА?£Г Η £81+:357
- 79 024353
Таблица 54
ППр. ПСин Структура Данные
321 21 н Ε8Ι+:361
322 21 аоЛ(?Х1 Ν Ν Βτ Η Ε8Ι+:401/403
323 21 “ΥΨγϊ01 Η Ε8Ι+:391
324 21 Ε1θνφ Η Ε5Ι+:371
325 21 •Ύα: Η Ε8Ι+:375
326 21 Ε“ΜΧζ Η Ε8Ι+:355
327 21 “ΧΡ Δ Η Ε81+:357
- 80 024353
Таблица 55
ППр. ПСин Структура Данные
328 21 Ε,°νΡΔ 'Ζ'ΟΙ Η Е51+:391
329 36 ЛГР ° 'Ме н Е81+:417
330 36 ρφ;ονΦ Агр 0 οΝ^ΑΝ0^ΛΟΜβ н Е81+:433
331 36 РзДУТ Αγρ 0' 'ον<^ΛνΧΛΜ6 н Е51+:431
332 36 РзСл°тФ гтМе н Е81+:447/449
333 36 РзД°г^ п о °МхДАМе н £ Е81+:431
334 36 Κζ\1 Ме РзСА°уу А н Р Е81+:431
- 81 024353
Таблица 56
ППр. ПСин Структура Данные
335 36 о ОМАКА» н Е81+:463/4<55
336 22 Н Е81+:313
337 22 ноААзОср 44Л'4ме Н Е81+:329
338 22 Н0\?хУ н Е81+:377/379
339 22 »ν?ό N Ν -' Бг Н Е81+:359/361
340 22 н°\?имв н Е31+:329
341 22 АяС1 н Е81-:349
- 82 Таблица 57
ППр. ПСин Структура Данные
342 22 н Ε81+:333
343 22 Η Ε8Ι+:391/393
344 22 Ν Ν '^Βγ Η ΕδΙ+:373/375
345 22 ноЛкА <хс' Η Ε5Ι+:363
346 22 Λδο; Η Ε8Ι+:343
347 22 н°ДД: Η Ε51+:347
348 38 0 Д\3 * но-ААу άΑ Η ΕδΙ+:3Ι3
- 83 024353
Таблица 58
ППр. ПСин Структура Данные
349 38 ° * ηο^ι У ЛГР - N ОМе Н Е81+:329
350 38 0 Г?1 но'γΎ АгМе мУмУЛС| н Ε8Ι+: 343/345
351 38 0 л иоνγ у νΑνΑ/-Μθ Η р Е51+:327
352 38 О )(/\| м® н°Лу Л Αν н Р Е81+:327
353 38 0 ΓτΊ ноАу 2УР иУХАи N Ме Н 051+:327
354 38 0 Αι ноАу Уг'С1 'ОМе Н Е81+:3 59/361
355 35 °уу лХ нмУмУЛМе н Е51+:285
- 84 024353
Таблица 59
ППр. ПСин Структура Данные
356 35 Н ρ Ε3Ι+:299
357 35 Н Р Ε8Ι+:299
358 35 νψ а ην^ΆνΑΛΜθ н Ε8Ι+:299
359 35 Ογφ ^γΜθ Η Ε8Ι+:315/317
360 39 ην^ΆνΆΛΟΜθ η Ε3Ι-:301
361 39 ОуШ γγΧΙ нм,ДмлД0Ме Η Ε8Ι+:331/333
- 85 024353
Таблица 60
ППр. ПСин Структура Данные
362 22 УУ^''ме н Е81+:327
363 22 ул н Е81+:347
364 22 -Ч;А УУУ'У н Е81+:363
365 37 ° ГУ ' ЕюйгУ Гу' н £81+:375/377
Таблица 61
Пр. Структура
1 УГ н
2 %°ΓΊ ууу А оу м.У>г-у>.С| н
3 о <У тайгу та УУ м.,^УУ р <тао с|
4 <оЙ?А НС1 н
5-ί О |У| * тайгу тай 0=та тамталС| О НС1 н
5-2 о У/' * тайгу та °уг татау-С1 О НС1 н
6 А оу тага н
- 86 024353
Таблица 62
Пр. Структура
7-1 о <© * 0 НС1 и
7-2 О ΧλΊ * 'γγ·- й® °'?4α Ν-ΛΝΑ>®Ρ 0 НС1 н
8 ч%£©„, О НС1 н
9 Γ^Ν'-γΜ ¢^) °:М ЦЖ о н
10 о Ο'Χ'Ί П ν^νΛΛοι о н
И 0 НС1 ЧХм^ н
12 о н
- 87 Таблица 63
Пр. Структура
13 о ОД НС| оООДод н
14 ОДА о н
15 О н
16 ОДт ? Г) Ν^'Ν'^'ΌΟΓ, н 3
17 °Ои О. μN М '-' ОО, О Н 3
18 Д ν®.νΛ£® О н
19 о ОД р одОДОД ОД оу рОДОДХу НС1 н
- 88 024353
Таблица 64
Пр. Структура
20 ° О Ϊ ΓΝ-νν Δ НО н
21 н
22 Γ'^Ν'Μγ 0\ΐ °ί?^ 0 Н
23 /чт^ | ХХ Е-пМ Ν^ΛνΛΛ0| р н
24 οΟνΛΪΧ хХ -' N N '-'' 01 Н
25 <40x9 хх N Г4 --' С1 о н
26 ЛГР ЧЛ^СЕ, н 3
- 89 024353
Таблица 65
Пр. Структура
27 γρ θ А нс! н н
28 о А А КТ А °’ι?Α 0 н
29 %сА? а >Г-7</О''Ср О Н 3
30 аЛрг а О:А' 4/Α::'· όι 0 н
31 АЛ А ЛА А °А М,7./.ДСГ н 3
32 οΥγ ρί °х
33 Υ'Α>/'7 °'$А М'АсААр о 3
- 90 024353
Таблица 66
Пр. Структура
34 р/'У р1 РХ мХ5ЛРС1
35 О г-\ θΡχχι N Ы ^ С1 Н
36 (уГрАрГ рц зр ν'ΡνΡΡΟρ о н 3
37 У'мРАу °'зр νΆνΧΑ00Ρ о н 3
38 0 НС1 н Ме
39 ΓΊ °р РРхΡι н
40 οΑί п °ур РЧгР'У! 0 н
- 91 024353
Таблица 67
пр. Структура
41 Ν®-ΝΑΛ0Μ<, 0 НС1 н
42 п МеМеИ 11|<ЛМЛДС| н
43 -А А®, О н
44 0 АА Ме ο-ΡΛ\Ζ> О НС1 н Ме
45 0 АА Ме -олаХа НС1 н Ме
46 мЛаАуо НС1 Н Ме
47 οΟνΧ?νΑ> н н Ме НС1
- 92 024353
Таблица 68
Пр. Структура
48 Ме МеО АА НС1 Ν н Ме
49 о <А Ауту а н
50 0 А о-5,Д аУмУДС| о н
51 аАа О н Ме
52 аААа 0 3
53 о%С, н 3
54 о АА НС1 ΑνΑΑα АА °А ΝΆΝΑΑ·00ρ н 3
- 93 024353
Таблица 69
пр. Структура
55 о ιΎ δΛιΥ [Δι °'ΐΔ νΆνΔΛ00Ρ 0 Η 3
56 0 О НС1 πθΟΝ'νγ Ο ΜθΜθΗ МчДмЛЛ0СР Η 3
57 0 О НС1 Δνύυ δυρ ΟΔ ΝχΔνΑΛορ Η 3
58 0 γΔί ΔΝ'Χν δτρ °τ®Δ νΔ^νΔΔ0Ρ 0 Η 3
59 0 Δ?ι Δγ\γ δΔ ο=γ Ν,ΔνΧΛ0) Ο Η
60 <ΔΑ>
61 •Μ,. 0 Η
- 94 024353
Таблица 70
Пр. Структура
62 НС1 Н
63 н 3
64 0 АА гуМА лА О,..> ν^ΛνΛ4Λ0) н
65 54 :4'-м4Лсг ° НС1 н 3
66 ооДД· НС1 Ν Н Ме
67 0 Л ААМе Ла ν ν Ме
68 Ал'М? пА Ме Ме Н 4 Х.А. НС1 ΝΆ сг3
- 95 024353
Таблица 71
Пр. Структура
Ме МеО
69 АЛ Ύγ' ΛΑί ,Ρ
он н Ч Г -νΆ 'СР,
нсг Η
0
70 о аА Г Γ 1
6 НС 1¾. N Η СР,
О
71 аАг 'А-· Α
О..Я ί А Υ СР,
Η
о
72 °-Όχ 11^ γΑ ϊ Γ ¥
Ί\Ι С1
О НС1 Η
О
73 аА Ί Α
оГ .. Я Ν Υ С1
Η
О
74 о, АЛ \А Λ . ,Ε ¥
зю <4 Ν Α- Ρ
о Η
о
75 аА -Ύτ Α ГР
А Α ψ
Η
- 96 024353
Таблица 72
Пр. Структура
76 0 <0 г г/д А ο.γ νΥ,νΆΡύ Η
77 А О Η
78 ο.Ά хДА3> н 0*%
79 ο=ρ ν,0ν0; .μθ 0 Η о о
80 00 ρ Ρ{ ο'δ-Ό
81 ρ>ΟΛγΊ Α н ο-%
82 <Ш Аме о НС1 Η Ме
- 97 024353
Таблица 73
Пр. Структура
83 о х IX УУМе НС1 Ν Ме
84 одОДу од оу Ν,/ΝΧΧ,ε н 3
85 Г'у^уу1 Γι| о=5.> ν + νΛ7 0 н 3
86 одОДу од °® Ν®-ΝΧΛΜί н
87 ί' ι Γ γ X м-А-ЧАМе 0 н
88 уОДгу од? °У шододод но- НС1 н
89 Чу ЛСх ХА ι- 'Ν-Ме 0 н
- 98 024353
Таблица 74
пр. Структура
90 СшО N М ^Ме Н
91 О н
92 0 н
93 ооДД н
94 -1 η\γ Πι °ΑΖ ^N^01 О Н
94 -2 о А>| * _гДМ< Πι °-,3χ_0 Ν'+Ζ'Ν Ο Η
95 %Ο υι Α π - Ν СА^СР, 0
96 г Λγ Α °Ζ 1'νΖοΖΖόρ5
- 99 024353
Таблица 75
Пр. Структура
97 О АА НС1 ΓνΎΓ а% °Г ν4/νΑΑέ| н
98 О АА НС1 Гу Хгг гГ О=А ΝΓΝΛ7·χι О Н
99 5ч_> ΑΓΝΆ>4οη 0 НС1 н
100 НС1 н
101 чэМХ дда ΑΑ·νΑ ° НС1 ч
102 С'Т НС1 н
103 %сЛ?о. д-да N Г оСЕ О НС1 Н 3
- 100 024353
Таблица 76
Пр. Структура
104 оХР XI нсХЛйЛЛосР>
105 Ν Ν Ρ 0 НС! Н
106 οθΧ?Ν.αΡ НС1 Ν н г
107 УнХсф су н
108 Γ^/γΦ су 0+3,1 ^ХиЛЛг а и<-, N N Р О ни н
109
НО “^ηΙΧνΌίμ, О 1 н
- 101 Таблица 77
Пр. Структура
111 θΥχΧι “НС1 Ν Ν ΟΡ3 Η
112 А °<А нс, АДАг3
113 %οΆχιρ ϋ на νА^с|
114 αΧιί άε
115 Юке хх' А-- Ν Ν -'СР.. О НС1 н 3
116 оуАгт ГХ °-2 наГтАЛст н
117 -1 о А\] * °-0ΎΧ XI гг на ν й а
- 102 024353
Таблица 78
Пр. Структура
О ? *
117 -2 °-0Т Ν'· И ΐ С1
О НС1 н
О X *
118
о Ч Д 'Ν^ С1
НС1 Н
о б *
119
-1 Ή ЛС1
О НС1 Н
0 β *
119 _2 о-Ог X N ,Р т С1
О НС1 Н
о 4 *
120 По
-1 θ-Μ , Ν^ 'ОСР,
О НС1 Н
0 гх *
120 -2 %0 хх Н э. ОСР,
0 НС1 н
° X
121 «•О и Й'- НС! Ν ν' н с -Р Ме
- 103 024353
Таблица 79
Пр. Структура
122 ° А л °У ΝΆ'νΆ·'όν НС1 н
123 О Л Л Ау л 0 ПС1 н
124 0 А] Αυύ А Чс1 (У
125 АЛЛоСР О НС1 Д иигз
126 0 А г А/А АГР оУ ν-У-УУ НС1 н
127 0 А уАт ЛГР О=Л N,1- УУ--Р о. НС| Н р
128 о НС1 н
- 104 024353
Таблица 80
пр. Структура
129 Ан'Му АГР Ап νΆί -а-СР 0 гК-Ί н 5
130 ®Λύ п °+ Ν Λ,''-Лт, НС1 н
131 αΑύ А одзА νΑ,νΑΑ о НС1 н 3
132 -1 АГр о=3-. X чАм-ЧЛс и NN ~ Р 0 НС1 н
132 -2 о А * А Ат гА °А 4%%¼ 0 НС1 н
133 -1 А и А Ά, Х ААр О НС| н 3
133 -2 дуА3 А 0 НС1 N N СРз
- 105 024353
Таблица 81
пр. Структура
134 МеМеИ ίΝΧΝΛΛ0| НС1 н
135 -1 оААл и нп N N Ме 0 Н
135 -2 0!сУ, 0 НС1 н н
136 -1 о=ОУ?Дом ч ηρι N N — ОМе о п*-·1 н
136 -2 0 НС1 н
137 Уш,,'мУ 'Р| О НС1 н
138 о НС1 н
- 106 Таблица 82
пр. Структура
139 Г УА Л N N ОМе 0 НС1 н
140 о,0ЙЙУс, о Н
141 осЛЙА н
142 о У> тайЛг ай о НС1 н т
143 0 А тайгу А огзу татата О НС1 н
144 0 А И| о-з^З »Л^«е О НС1 н
145 О 2НС1 Н
- 107 024353
Таблица 83
Пр. Структура
146 θΧ'Ν+γτ КХ гУЛ
147 -1 0 Л 4= ЛЛДА |Д 04„сг444в 0 НС! н
147 -2 о <4 * л^Агу Д О НС1 Ц
148 лДД
149 ЛЛ
150 °рДД°н 0 НС1 н
151 Р? А 4414+=4 О НС1 |-|
- 108 024353
Таблица 84
Пр. Структура
152 -1 θ * гЛгу А о=„зО Ν,ΛΑλ 0 НС1 Η
152 -2 0 А * Δγτγ ίΟ о=,δΔ νΟκ,ΑΛ-ρ 0 НС1 Η
153 -1 Ο Δ * Γγ/Υ Π ο-,θΔ νΔ=ν.-Δ'-ΌΜθ 0 НС1 Η
153 -2 ο Δ * Ο Π Λ ιι - Ν ΟΜβ 0 НС1 Η .
154 0 Δι Χ'π δΔ νΔνΑΑ0Ι о НС1 Η
155 <Χ?Α 0 Η
156 οΑ£ο ο Η
- 109 024353
Таблица 85
Пр. Структура
157 О 77 ΑΎγ А 0=8.,> ΝχΛ„>4Λη.. 0 НС1 $ 0Ме
158 -1 0=0 о нс1 Д им
158 -2 А?дн 0 НС1 н
159 Α ДА'^^Аме θ НС1 н
160 АЙХ 0 НС1 н
161 о 4: ΑΆγ а7 θΡ νΆΧΑΜθ о НС1 н
162 0 А * гЛу А/ °А ΑΝΑΑ0Μθ о НС1 н
- 110 024353
Таблица 86
Пр. Структура
163 -1 θ Г'®] * уху сур О НС1 н 3
163 -2 О СХ * гуху ПГР ν^νΑΑ О НС! н 3
164 0 ХУ су О НС1 Н Р
165 О су Ме Χ'νΆτ А О;3ч> Ν^ΛνΛΧ О НС1 Н р
166 0 А χΛίγ Ху О НС1 н
167 0 А уАА уА °А ΑΆ О НС! Н
168 θ-ΟίΧχΧ Х'С Ν'ΤΊ ^Έγ О НС1 н
- 111 024353
Таблица 87
Пр. Структура
169 о АА * ’ 0-0 АхГ «На Ν ί Β'
170 %0Х? ό“ й НС! Ν С’
171 о ΡνΑΛα ХАЛ6 θ'з 0 7 А Ап А А--0 ΑΓΑι ·;/οι 0 НС! н
172 »0 а ХУ О НС1 Н н
173 °<0\ГХУ Η- N Ν '-' Вг О НС1 н
174 »0 и XI Ν Ν ;> Βτ 0 НС! н
175 %0ХХ ХУ μΆ Ν^^Ο! О НС! Н
- 112 024353
Таблица 88
Пр. Структура
176 χχθ н~- Ν Ν ’-ΧΙ 0 НС1 Н
177 %οΆ хг 0 НС1 н
178 й и XX Ν Ν '-' Μδ 0 НС1 н
179 0 ОД| С1 “О и Д 0 НС1 н
180 0 Д\1 С| ° Дхх Д п'Д ,„ΧΝ N 01 0 НС1 Н
Таблица 89
Пр. Син. Данные
1 1 ЯМР1: 1, 63-1,86 (4Н, м) , 2,38-2, 72 (4Н, м) , 3,12-3,38 (2Н, М), 3, 40-3, 70 (6Н, М) , 6,95 (1Н, ддд, 0=0,7, 1,9, 8,6 Гц), 7,26 (1Н, т, 0=7,9 Гц), 7,6-7,66 (1Н, М) , 7,83 (1Н, С) , 7,88 (1Н, т, 0=1,9 Гц), 8,04 (1Н, с) ; Е51+:372
2 2 ЯМР1: 1,7-1,81 (4Н, м) , 2, 59-2,65 (2Н, м) , 2,98-3,05 (2Н, м) , 3,42-3,49 (4Н, м) , 3,613,7 (4Н, м), 6,98 (1Н, дд, ^=2, 7,9 Гц), 7,07 (1Н, дд, 0=2,1, 8,2 Гц), 7,13 (1Н, т, 0=2 Гц), 7,3 (1Н, дд, 0=7,9, 8,2 Гц), 7,94 (1Н, с), 8,19 (1Н, с); Е31+:408
3 3 ЯМР1: 1,61-1,73 (4Н, ы) , 1,87-2,14 (4Н, м) ,
- 113 024353
2,59-2, 69 Ι2Η, м) , 2,81-2,89 (2Н, м) , 3,213,24 (2Н, м), 3, 76-3, 79 (2Н, Μ) , 7,7 (1Н, ДД, 7=7,7, 8 Гц), 7,85 (1Н, дд, 7=1,9, 8 Гц), 7,96 (1Н, дд, 7=1,9, Ί,Ί Гц), 8,04 (1Н, т, 7=1,9 Гц), 9,02 (1Н, с); Е51+:455
4 4 ЯМР1 : 1, 44-1, 90 (18Н, м) , 2,38-2, 56 (2Н, м) , 3,22-3,79 (ЮН, м) , 4,00-4,11 (1Н, м) , 7,227,62 (1Н, м), 7,71 (1Н, с); Е51+:372
5-1 5 ЯМР1: 1,10-1,21 (2Н, м) , 1,55 (1Н, д, Л=9,0 Гц), 1,70 (1Н, д, σ=9,0 Гц), 1,90-2,01 (2Н, м) , 3,18-3,35 (4Н, ы) , 3, 58-3, 64 (2Н, ы) , 3,78-4,14 (4Н, м) , 7,09-7,15 (1Н, м) , 7,29 (1Н, дд, 7=6,4, 2,8 Гц), 7,35 (ΙΗ, τ, σ=9, 0 Гц), 8,18 (1Н, с), 8,55 (1Н, ушир.с); Е31+:450, 452; [α]Э:-91,25 (с=0,320, МеОН)
5-2 5 ЯМР1: 1,10-1,21 (2Н, м), 1,55 (1Н, д, Д=9,0 Гц), 1,70 (1Н, д, σ=9,0 Гц), 1,90-2,01 (2Н, м) , 3,18-3,35 (4Н, м) , 3, 58-3, 64 (2Н, м) , 3,78-4,14 (4Н, м) , 7,09-7,15 (1Н, м) , 7,29 (1Н, дд, σ=6,4, 2,8 Гц), 7,35 (ΙΗ, τ, σ=9, 0 Гц), 8,18 (1Н, с), 8,55 (1Н, ушир.с); Ε5Ι+:450/452;[а]Э:+116,73 (с=0,245, МеОН)
6 6 ЯМР1: 1,2-1,35 (5Н, м) , 1,75-1,88 (5Н, м) , 3,01-3,06 (1Н, м) , 3,3-3,34 (2Н, кв.), 3,5- 3,55 (1Н, м) , 3,6-3,64 (4Н, м) , 7,00 (1Н, дд, Д=8,0, 2,0 Гц), 7,33 (1Н, дд, Д=8,0, 8,0 Гц), 7,70 (1Н, дд, Ц=8,0, 2,0 Гц), 8,05 (1Н, д, 7=2,0 Гц), 8,78 (1Н, с); Е31+:399
7-1 7 ЯМР1: 1,09-1,19 (2Н, м) , 1,53 (1Н, д, 7=9 Гц), 1,68 (1Н, д, σ=9 Гц), 1, 89-1,95 (2Н, м) , 3,2-3,3 (4Н, м), 3, 57-3, 62 (2Н, м), 3,82-3,96 (4Н, м) , 6, 89-6, 93 (1Н, ы) , 7,10 (1Н, ддд, ц=2,7, 7, 12,7 Гц), 7,3-7,37 (1Н, м) , 8,18 (1Н, с), 8,43 (1Н, ушир.с); Ε5Ι+:434; [α]ϋ:-102,4 (с=0,275, МеОН)
- 114 024353
7-2 Ί ЯМР1: 1,09-1,19 (2Н, м) , 1,53 (1Н, д, 1=9 Гц), 1,68 (1Н, д, 1=9 Гц), 1,89-1,95 (2Н, м) , 3,2-3,3 (4Н, м), 3,57-3, 62 (2Н, м), 3,82-3,96 (4Н, м) , 6, 89-6, 93 (1Н, м) , 7,10 (1Н, ддд, 1=2,7, 7, 12,7 Гц), 7,3-7,37 (1Н, м) , 8,18 (1Н, с), 8,43 (1Н, ушир.с); Ε3Ι+:434; [α]ϋ:+103,2 (с=0,310, МеОН)
8 8 ЯМР1: 1,45-1,54 (1Н, м) , 1,56-1,63 (2Н, М) , 1, 64-1,75 (5Н, м) , 1,76-1, 84 (2Н, ), 1,962,13 (8Н, м) , 2,25 (2Н, ушир.с), 2,42-2,51 (1Н, м) , 2,55-2,66 (1Н, м) , 3, 58-3, 84 (8Н, м) , 7, 93 (1Н, с); Ε3Ι+:460
9 9 ЯМР1: 1, 63-1, 85 (ЮН, м) , 1,97-2,19 (6Н, м) , 2,38-2,51 (ЗН, м), 2,74-2,81 (2Н, м) , 2,832,9 (4Н, м) , 3,01-3,08 (4Н, м) , 3,59 (2Н, с), 4,05 (1Н, с), 7,99 (1Н, с); Е51+:466
Таблица 90
Пр. Син. Данные
10 1 ЯМР1: 1, 67-1,79 (4Н, м) , 2,56-2, 62 (2Н, м) , 2, 65-2,72 (2Н, м) , 3,1-3,18 (2Н, м), 3,22-3,3 (2Н, ы), 3, 56-3, 64 (2Н, М), 4,03-4,1 (2Н, м) , 6,84-6,9 (2Н, м), 6,95 (1Н, т, 0=2,1 Гц), 7,22 (1Н, т, 0=8,1 Гц), 7,8 (1Н, с), 8,2 (1Н, с); Е51+:420; Темп.: 250,5
11 4 ЯМР1: 1,02-1,20 (4Н, м) , 1,36-1,84 (ЮН, м) , 2,24-2,36 (2Н, м) , 2, 38-2,52 (2Н, м) , 3,233,78 (8Н, м), 6, 80-7, 40 (1Н, ушир.с), 7,74 (1Н, с), 12,70-13,50 (1Н, ушир,с); Е31+:356
12 1 ЯМР1: 1,02-1,84 (14Н, м) , 2,18-2,44 (4Н, м) , 3,04-3,30 (4Н, м) , 3, 62-3, 88 (4Н, м) , 5,005,60 (1Н, ушир.с), 6,55 (1Н, с), 7,84 (1Н, с); Ε5Ι+:404
13 4 ЯМР1: 1, 38-1, 46 (2Н, м) , 1,55-1, 90 (12Н, м) , 2,20-2,30 (2Н, м) , 2,36-2, 44 (2Н, М) , 3,20-
- 115 024353
3,80 (ЮН, м), 4,10-4,22 (1Н, м) , 7,08-7,40 (ΙΗ, ушир.с), 7,72 (ΙΗ, с), 13,22-13,62 (ΙΗ, ушир.с); ΕΞΙ+:370
14 1 ЯМР1: 1, 34-1, 84 (16Η, м) , 2,16-2,32 (4Η, м) , 3,06-3,24 (4Η, μ), 3,48-4,18 (4Η, μ), 4,254,40 (ΙΗ, μ), 5,48 (ΙΗ, д, 0=7,7 Гц), 7,80 (ΙΗ, с); Ε3Ι+:418
15 1 ЯМР1: 1,00-1, 70 (8Η, м) , 1, 90-2,26 (4Η, м) , 2, 57-2, 92 (4Η, м) , 3,13-3,25 (4Η, м) , 3,733,95 (4Η, μ), 5,85 (ΙΗ, ушир.с), 7,88-8,00 (2Η, μ); Ε3Ι+:390
16 1 ЯМР1: 1,70-1, 79 (2Η, μ), 1,81-1,91 (2Η, μ), 2,61-2,72 (2Η, μ), 3, 20-3,34 (2Η, ушир.м), 3,46-3,76 (8Η, ушир.м), 6,86-6,93 (ΙΗ, μ), 7,35-7,42 (ΙΗ, Μ), 7,72-7,78 (ΙΗ, μ), 7,85 (ΙΗ, ушир.с), 7,87 (ΙΗ, с), 8,18 (ΙΗ, с) ; Ε3Ι+:422; Темп.: 129,5
17 1 ЯМР1: 1, 69-1, 79 (2Η, м) , 1,80-1,91 (2Η, м) , 2,60-2,71 (2Η, μ), 3,00-3,35 (6Η, ушир.м), 3,72 (4Η, ушир.с), 6,88-6, 94 (ΙΗ, м) , 7,367,43 (ΙΗ, Μ), 7,71-7,77 (ΙΗ, μ), 7,88 (ΙΗ, ушир.с), 8,04 (ΙΗ, с), 8,21 (ΙΗ, с) ; Ε3Ι+:470,3
18 1 ЯМР1: 1,6-1,68 (2Η, м) , 1,71-1,88 (8Η, м) , 22,23 (6Η, μ), 2,41-2,45 (3Η, μ), 2,57-2,65 (2Η, μ), 3,12-3,25 (4Η, μ), 3,56-3,64 (2Η, μ), 4-4,07 (2Η, μ), 4,34 (ΙΗ, с), 8,08 (ΙΗ, с); Ε3Ι+:480
19 4 ЯМР1: 1, 66-1, 73 (2Η, μ), 1, 75-1, 84 (8Η, μ), 2,01-2,26 (6Η, Μ), 2,43-2, 52 (ΙΗ, Μ), 2,552,62 (4Η, μ), 3,13-3,2 (2Η, μ), 3,5-3,56 (2Η, Μ), 3,61-3,71 (4Η, Μ), 6,55 (ΙΗ, С), 8,16 (ΙΗ, с); Ε5Ι+:432
20 1 ΙΗ ЯМР1: 1,57-1,67 (2Η, μ), 1,69-1,87 (8Η, μ), 2-2,23 (6Η, μ), 2,43-2,53 (3Η, μ), 2,62-
2,83 (2Η, μ), 3,71 (ΙΗ, дд, 0=4,3, 10,4 Гц), 3,86 (ΙΗ, дд, 0=4,3, 9,6 Гц), 4,17 (ΙΗ, дд, 0=6,8, 10,4 Гц), 4,22 (ΙΗ, дд, 0=6,8, 9,6 Гц), 4,33 (1Н, ушир.с), 4,4-4,48 (1Н, м), 5,66 (1Н, д, 0=6,2 Гц), 8,04 (1Н, с) ; Ε3Ι+:418
21 1 ЯМР1: 1,05-1,17 (2Н, м) , 1,29-1,4 (1Н, м) , 1,4-1,57 (4Н, м) , 1,6-1,81 (5Н, м) , 2,19-2,26 (2Н, м), 2,31-2,59 (5Н, м) , 3,09-3,18 (2Н, м), 3,43-3,51 (2Н, м), 3, 55-3, 68 (4Н, м) , 4,61 (1Н, д, 0=5,7 Гц), 7,59 (1Н, с) ; Ε3Ι+:356
- 116 024353
Таблица 91
- 117 024353
(1Н, ддд, Л=2,7, 4,3, 9,0 Гц), 8,01 (1Н, с), 8,03 (1Н, дд, 0=2,7, 6,9 Гц), 8,10 (1Н, с) ; Ε5Ι+:438
26 1 ЯМР1: 1, 68-1, 80 (2Н, м) , 1,81-1,93 (2Н, м) , 2,59-2,77 (2Н, м), 3,16-3,35 (2Н, ушир.м), 3,48-3,79 (8Н, ушир.м), 7,39-7,47 (1Н, м), 7,85 (1Н, с), 8,06-0,18 (2Н, м) , 8,24 (1Н, с); ΕΞΙ+:424
27 4 ЯМР1: 1, 09-1, 32 (4Н, м) , 1,42-1,59 (5Н, м) , 1.61- 1,82 (6Н, м) , 2,22-2,28 (2Н, м) , 2,96- 3,02 (2Н, м) , 3,03 (ЗН, с), 3,32-3,4 (2Н, м) , 3.62- 3,7 (2Н, м) , 6,55 (1Н, с), 7,65 (1Н, с), 8,71 (1Н, ушир.с); Е31+:392
20 1 ЯМР1: 3,18-3,28 (4Н, м) , 3, 80-4,00 (4Н, м) , 4,19-4,32 (4Н, м) , 7,01 (1Н, д, 0=8 Гц), 7,31 (1Н, т, О=8 Гц), 7,66 (1Н, д, 0=8 Гц), 7,95 (1Н, с), 8,18 (1Н, с), 8,53 (1Н, с) ; Ε3Ι+:424/426
29 1 ЯМР1: 1, 68-1,78 (2Н, м) , 1,80-1,91 (2Н, м) , 2, 58-2, 72 (2Н, м) , 3, 00-4, 53 (ЮН, ушир.м), 7, 40-7, 49 (1Н, м) , 8,02 (1Н, с), 8,06-8,13 (1Н, м) , 8,18 (1Н, дд, 0=2,7, 6,0 Гц), 8,27 (1Н, с); Ε3Ι+:472
30 1 ЯМР1: 1, 63-1, 90 (4Н, м) , 2, 46-2,70 (4Н, м) , 3, 02-3, 36 (4Н, м) , 3,54-3,90 (ЗН, м) , 4,18- 4,45 (1Н, м) , 6, 93-6, 98 (1Н, м) , 7,27 (1Н, т, σ=8,1 Гц), 7, 62-7, 65 (1Н, м) , 7,90 (1Н, т, 0=2,0 Гц), 8,00 (1Н, с), 8,07 (1Н, с); Е31+:420; Темп.: 168,1
31 2 ЯМР1: 1,71-1,81 (4Н, м) , 2,61-2,67 (2Н, м) , 2, 99-3, 06 (2Н, м) , 3,42-3,49 (4Н, м) , 3,633,69 (4Н, м), 7,26 (1Н, д, 0=7,9 Гц), 7,357,41 (2Н, м) , 7,5 (1Н, дд, 0=7,9, 8,2 Гц), 8,1 (1Н, с), 8,22 (1Н, с); Е31+:442
32 1 ЯМР1: 1, 68-1, 78 (4Н, м) , 2,57-2,71 (4Н, м) ,
3,12-3,19 (2Н, м) , 3,48-3, 55 (2Н, м) , 3,66 (4Н, ушир.с), 7,24 (1Н, дд, Ί=2,3, 8,2 Гц), 7,41 (1Н, ушир.с), 7,5 (1Н, д, 0=7,8 Гц), 7,61 (1Н, дд, 0=7,8, 8,2 Гц), 8,05 (1Н, с) ; Ε3Ι+:407
33 1 ЯМР1: 1, 67-1,79 (4Н, м) , 2,59-2,77 (4Н, м) , 3,09-3,18 (2Н, м) , 3,25-3,32 (2Н, м) , 3,563,65 (2Н, м) , 4,03-4,13 (2Н, м) , 7,28 (1Н, д, 0=8,2 Гц), 7,43 (1Н, ушир.с), 7,52 (1Н, д, 0=7,8 Гц), 7,62 (1Н, дд, σ=7,8, 8,2 Гц), 8,04 (1Н, с); Е51+:455
- 118 Таблица 92
Пр. Син. Данные
34 1 ЯМР1: 1, 67-1,78 (4Н, м) , 1,88-2,12 (4Н, м) , 2,61-2,75 (4Н, м), 3,2-3,27 (2Н, м) , 3,73-3,8 (2Н, м) , 7,17-7,19 (1Н, м) , 7,36-7,4 (ЗН, м) , 8,24 (1Н, с); Е31+:423
35 1 ЯМР1: 1,90-2,15 (2Н, м) , 2,75-2, 92 (4Н, м) , 3,38-3, 65 (8Н, м) , 6,95 (1Н, дд, 1=10, 2 Гц), 7,28 (1Н, т, 1=10 Гц), 7,70 (1Н, дд, 1=10,2 Гц), 7,98 (1Н, с), 8,00 (1Н, т, 1=2 Гц), 8,43 (1Н, с); Е31+:358/360
36 1 ЯМР1: 1, 68-1,79 (4Н, м) , 2,59-2,61 (2Н, м) , 2,67-2,7 (2Н, м), 3,11-3,17 (2Н, м) , 3,233,28 (2Н, м), 3,59-3,62 (2Н, м), 4,05-4,08 (2Н, м), 7,13 (1Н, д, 1=7,7 Гц), 7,19 (1Н, д, 1=8,2 Гц), 7,24 (1Н, ушир.с), 7,43 (1Н, дд, 1=7,7, 8,2 Гц), 7,98 (1Н, с), 8,23 (1Н, с) ; Е31+:454; Темп,: 183,2
37 1 ЯМР1: 1, 67-1,79 (4Н, м) , 2,56-2,62 (2Н, м) , 2,65-2,71 (2Н, м) , 3,11-3,17 (2Н, м) , 3,233,29 (2Н, м), 3,59-3,62 (2Н, м), 4,05-4,08 (2Н, м) , 6,76 (1Н, д, 1=8,2 Гц), б,86 (1Н, ушир.с), 6,94 (1Н, дд, 1=1,7, 8,2 Гц), 7,32
- 119 024353
(ΙΗ, τ, с); Ε8Ι+: 8=8,2 470 Гц), 7, 93 (1Н, с) , 8,23 (1Н,
ЯМР1 : 0,99 (ЗН , с) , 1,04 (ЗН, с) , 1, 07-1,24
(2Η, μ) , 1, 33- -1,42 (1Н, м), 1,49- 1,63 (ЗН,
μ) , 1, 64 -1,76 (ЗН, м) , 1,77-1,86 (2Н, м),
38 4 1, 92 2, 58 -2, 04 (ΙΗ (ΙΗ, Μ) , м) , 2,32-2,46 (1Н, 2, 54-2, 68 (2Н, м) , м) , 2,44- 3,02-3,38
(4Η, ушир, μ) , 3,59-3,84 (4Н, ушир. ω) , 4,20-
4, 33 (ΙΗ, Μ) , 7,39 (1Н, ушир.с), 8,00 (1Н,
с) ; Ε3Ι+: 420
ЯМР1 : 1-1 ,16 (2Η, μ), 1,51 (ΙΗ, д, 8=8,8 Гц),
1, 65 (ΙΗ, Д ( σ=8,9 Гц), 1,86-1,96 (2Н, ы) ,
39 1 3,38 6, 94 -3, 68 (ΙΗ, (9Η, Μ) , м) , 3,84 (1Н, ушир.с), 6,97,26 (1Н, т, 6=8,1 Гц), 7,66-
7,71 (ΙΗ Μ) , 7,97 (1Н, с), 7,99 (1Н, т,
8=2, 1 Гц) , 8, 68 (1Н, с); Е51+:384
ЯМР1 : 1,01-1,17 (2Η, μ), 1,51 (ΙΗ, Д, 8=8,9
Гц) , 1, 66 (ΙΗ, д, σ=8,9 Гц), 1,85-2 (2Н, ы) ,
3,23 (4Η ушир.с), 3,47 (ΙΗ, ушир .с), 3,84
40 1 (ΙΗ, ушир, С) , 3,9 (4Н, ушир.с), 6, 89-6, 96
(ΙΗ, Μ) , 7,27 <1Н, т, 8=8,1 Гц), 7,63-7,72
(ΙΗ, Μ) , 8, 01 (ΙΗ, τ, 8=7 Гц), 8,09 <1Н, с),
8,31 (ΙΗ, с) , 8 ,71 (1Н, с); Е51+:432
ЯМР1 : 1,22-1,38 (4Η, μ), 1,72-1,88 (4Н, м),
3, 18 (3Η ушир.с), 3,34 (2Η, ушир .с), 3,42
(ΙΗ, ушир,с), 3,71 (2Н, ушир.с), 3,81 (ЗН,
41 4 с) , 4, 08 (2Н, ушир.с), 6,62 (1Н, дд, 8=8,8,
2,4 Гц) , 6, 84 1Н, Д, 8=2,4 Гц), 7,26 (1Н, д,
8=8, 8 Гц) , 8,36 (1Н, с), 8,41 (1Н, ушир,с);
Ε3Ι + :476/478
ЯМР1 : 1,02-1,1 (2Н, м) , 1,12 (6Н, с), 1,49
(ΙΗ, Д, 8=8, 9 гц), 1,61 (1н, д, σ = 8,9 Гц),
42 1 1,9- 1,96 (2Н, м) , 3,2-3,25 (2Н, м), 3,83 (1Н,
ушир с) , 3, 92 (1Н, ушир.с), 4,54 (1Н, с),
6, 9- 6, 95 (1Н, м), 7,27 (1Н, т, 8 =8,1 Гц),
7, 64-7, 68 (1Н, м) , 7,97 (1Н, т, 8=6,1 Гц), 8,06 (ΙΗ, τ, 8 2 Гц), 8,34 (1Н, с), 8,71 (1Н, с); Ε3Ι+:386
43 1 ЯМР1: 1, 63-1,72 (2Н, м) , 1, 74-1, 84 (2Н, м) , 2,07-2,17 (ЗН, м) , 2,20-2,31 (ЗН, м) , 2,352,46 (8Н, м) , 3,24 (4Н, ушир.с), 3,76 (4Н, ушир.с), 5,36 (1Н, с), 7,90 (1Н, с); Е31+:498
- 120 024353
Таблица 93
пр. Син. Данные
ЯМР1: 0,75-0,90 (2Н, м). 0, 90 (1,5Н, с), 0, 91
(1,5Н, с) , 0, 99 (ЗН, с) , 1, 04 (ЗН, с) , 1 , 35-
1,43 (1Н, м) , 1,48-1,59 (2Н, м) , 1, 66- 1, 75
(2Н, м) , 1,75- 1,85 (2Н, м) , 1,86-1,99 (2Н,
44 4 м) , 2,33 -2, 46 (1Н, м), 2,45- 2,54 (1Н, м) ,
2,55-2,66 (2Н, м) , 3,03 -3, 34 (4Н, ушир • м) ,
3,60-3,84 (4Н, ушир .м) , 4,25- 4,38 (1Н, м) ,
7,42 (1Н, ушир ♦ :), 7,99 (1Н, с) ; Е31+:434
ЯМР1: 0,76-0,89 (2Н, м). 0, 90 (1,5Н, с), 0, 91
(1,5Н, с) , о, 99 (ЗН, с), 1, 03 (ЗН, с), 1 ,35-
1,44 (1Н, м) , 1, 48-1, 61 (2Н, м) , 1,67- 1, 76
(2Н, м) , 1,7 6- 2,00 (4Н, м) , 2,35-2,46 (1Н,
45 4 м) , 2,45 -2,56 (1Н, м), 2,59- 2,78 (2Н, м) ,
3,24-3,42 (4Н ушир. м) , з ,52-3,78 (4Н,
ушир .м) г 4,18- -4,32 (1Н , м) , 7,39 (1Н,
ушир. С) , 7,74 (1Н, с); Е51+:38б
ЯМР1: 0,99 (ЗН с), 1,04 (ЗН, с), 1,08- 1,24
(2Н, м) , 1, 15 (6Н, с), 1,34- -1,42 (1Н, м) ,
1,52-1, 63 (ЗН, м) , 1, 65- 1,76 (ЗН, м) , 1 ,76-
1,84 (2Н, м) , 1,90-1,99 (1Н, м) г 2, 35- 2, 46
46 4 (1Н, м) , 2,4 5- 2,54 (1Н, м) , 2,77-2,83 (2Н,
ы) , 3,22 (2Н, Д, 0=6,0 Гц) , 4,18-4,30 (1Н,
ω) , 7,44 (1Н, ушир.с), 7,80 (1Н, с), 8,46
(1Н, ушир .с); Ε3Ι+:374
47 4 ЯМР1: 0,99 (ЗН с), 1,03 (ЗН, с), 1,06- 1,24
- 121 024353
(2Н, м), 1,34-1,43 (1Н, м), 1,51-1,63 (ЗН, м), 1, 63-1, 77 (ЗН, м), 1,77-1,87 (2Η, м) , 1,93-2,02 (ΙΗ, μ), 2,34-2,46 (ΙΗ, μ), 2,452,55 (ΙΗ, μ), 2,59-2,79 (2Η, μ), 3,33 (4Η, ушир.с), 3,66 (4Η, ушир.с), 4,12-4,25 (ΙΗ, μ), 7,41 (ΙΗ, ушир.с), 7,75 (ΙΗ, с); Ε5Ι+:372
48 4 ЯМР1: 0,99 (ЗН, с), 1,04 (ЗН, с), 1,08-1,25 (2Η, м), 1,30 (6Н, с), 1,34-1,42 (1Н, м), 1,51-1,63 (ЗН, м) , 1, 65-1, 85 (5Н, м) , 1,901,99 (1Н, м), 2, 34-2, 45 (1Н, м) , 2,44-2,54 (1Н, м) , 2,73-2,81 (2Н, м) , 3,48 (2Н, ушир.с), 4,19-4,32 (1Н, м) , 7,40 (1Н, ушир.с), 7,72 (1Н, с), 7,94 (1Н, ушир.с); Е31+:373
49 1 ЯМР1: 1,06-1,18 (2Н, м) , 1,51 (1Н, д, 1=9 Гц), 1,66 (1Н, д, 0=9 Гц), 1, 85-1,97 (2Н, м) , 3,36-3,57 (6Н, м), 3,65 (4Н, ушир.с), 6,87 (1Н, дд, σ=1,6, 7,9 Гц), 6, 94-6, 99 (2Н, м) , 7,24 (1Н, дд, 0=7,9, 8,1 Гц), 8,17 (1Н, с), 8,32 (1Н, с); Ε5Ι+:384
50 1 ЯМР1: 1,06-1,21 (2Н, м), 1,51 (1Н, д, Д=9 Гц), 1,66 (1Н, д, 0=9 Гц), 1, 85-1,99 (2Н, м) , 3,18-3,29 (4Н, м), 3,51 (1Н, ушир.с), 3,6 (1Н, ушир.с), 3,82-4,14 (4Н, м) , 6,9 (1Н, дд, 1=1,5, 7,8 Гц), 6, 98-7,03 (2Н, м) , 7,26 (1Н, ДД, 1=7,8, 8,1 Гц), 8,18 (1Н, с), 8,38 (1Н, с); Ε3Ι +:432
51 1 ЯМР1: 0,967 (ЗН, с), 0, 974 (1, 5Н, с), 0,98 (1,5Н, с), 1,01-1,27 (6Н, м) , 1, 32-1, 47 (2Н, м) , 1, 48-1,68 (4Н, м) , 1,81-1,90 (1Н, м) , 1,91-2,04 (1Н, м) , 3,19-3,29 (4Н, м) , 3,43 (1Н, с), 3,62 (1Н, с), 3,84-4,01 (4Н, м), 4,03-4,16 (1Н, м) , 6,14 (1Н, т, 1=8,6 Гц), 7, 91 (1Н, с); Ε3Ι +:432
52 1 ЯМР1: 1,73-1,90 (4Н, м), 2,61-2,75 (2Н, м),
2,75-2,84 (2Н, м), 3,02-3,37 (4Н, ушир.м), 3,50-3,86 (4Н, ушир.м), 7,49-7,54 (1Н, м) , 7,58 (1Н, с), 7, 60-7, 65 (1Н, м) , 7,67-7,73 (1Н, м), 7,95 (1Н, с); Е51+:455; Темп.: 181,9
- 122 024353
Таблица 94
Пр. Син. Данные
53 1 ЯМР1: 1,66-1,79 (ЗН, м) , 1,81-1,93 (ЗН, м) , 2,53-2, 69 (4Н, м), 3,35-3,43 (2Н, м) , 3,56- 3,63 (1Н, ы) , 3,64-3,82 (5Н, м) , 7,40-7,47 (1Н, м), 7,85 (1Н, с), 8,08-8,16 (2Н, м), 8,23 (1Н, с); Е31+:438
54 4 ЯМР1: 1,1-1,19 (2Н, м), 1,57 (1Н, д, Д=9 Гц), 1,73 (1Н, д, 7-9 Гц), 1,92-2,01 (2Н, м), 3, 35-3,74 (ЮН, м) , 6,87 (1Н, д, Ц=8,2 Гц), 7,02 (1Н, ушир.с), 7,12 (1Н, дд, 7=1,6, 8,2 Гц), 7,39 (1Н, т, 7=8,2 Гц), 8,26 (1Н, с), 8,72 (1Н, с); Е31+:434
55 1 ЯМР1: 1,05-1,22 (2Н, м), 1,51 (1Н, д, σ=9 Гц), 1,67 (1Н, д, 7=9 Гц), 1,85-1, 99 (2Н, м) , 3,19-3,3 (4Н, м) , 3,51 (1Н, ушир.с), 3,6 (1Н, ушир.с), 3,83-4,13 (4Н, м) , 6,81 (1Н, д, 7=8,2 Гц), 6,92 (1Н, ушир.с), 7,05 (1Н, дд, 7=1,6, 8,2 Гц), 7,35 (1Н, т, 7=8,2 Гц), 8,2 (1Н, с), 8,49 (1Н, с); Е31+:482
56 4 ЯМР1: 1,07-1,13 (8Н, м), 1,53 (1Н, д, 7=9 Гц), 1,65 (1Н, д, σ=9 Гц), 1,88-2 (2Н, м) , 3,2-3,3 (2Н, м), 3,55 (1Н, ушир.с), 4,31-4,36 (2Н, м) , 6,83 (1Н, д, σ=8,2 Гц), 6,96 (1Н, ушир.с), 7,08 (1Н, дд, 7=1,5, 8,2 Гц), 7,36 (1Н, т, 7=8,2 Гц), 8,26 (1Н, с), 8,3 (1Н, т, 7=6 Гц), 8,6 (1Н, с); Е31+:436
57 4 ЯМР1: 1,12-1,18 (2Н, м) , 1,57 <1Н, д, 7=9,1 Гц), 1,71 (1Н, Д, 7=9,1 Гц), 1,93-1,99 (2Н, м) , 3,36-3,71 (ЮН, ы) , 7, 39-7, 45 (ЗН, м) ,
- 123 024353
8,22 (1Н, с), 8,69 (1Н, с); Е31+:436
ЯМР1 : 1,06-1,21 (2Н, м) 1,51 (1Н, д, σ=9
Гц) , 1, 65 (1Н, Д, σ=9 Гц) , 1,86-1,99 (2Н, м),
58 1 3,18 -3,29 (4Н, м), 3,49 (1Н, ушир.С), 3,6
(ΙΗ, ушир .с), 3,84-4,12 (4Н, м) , 7,31-7,43
(ЗН, ы) , 8 ,16 (1Н, с), 8,45 (1Н с); Е31+:484
ЯМР1 : 1,06-1,21 (2Н, м) , 1,50 (1Н, д, σ=9,ο
Гц) , 1, 65 (1Н, д, 0=9,0 Гц) , 1,87-1,96 (2Н,
м) , 3, 18- 3,30 (4Н, м), 3,50 (1Н, ушир.с),
59 1 3, 60 (1Н, ушир. с) , 3,83- 4, 14 (4Н, м) , 7,02-
7,07 (1Н, М) , 7,18 (1Н, ДД, ί =6,4, 2,8 Гц),
7,31 (1Н, т, σ=9,0 Гц), 8,13 (1Н, с), 8,28
(1Н, ушир, с); Е31+:450/452
ЯМР1 : 0,96 (ЗН, с), 0,98 (ЗН, с), 1,03-1,18
(2Н, м) , 1,21-1,31 (1Н, м), 1,32-1,40 (1Н,
м) , 1, 44- 1,54 (1Н, м), 1,51- 1,63 (2Н, м),
1, 63 -1,74 (ЗН, м) , 1,74- 1, 83 (2Н, м) , 1,83-
60 1 1,92 (1Н, м) , 1,93-2,02 (1Н, м) , 2,27-2,39
(2Н, м) , 2,42-2,57 (2Н, м), 3,36-3,45 (2Н,
ы) , 3, 53- 3,61 (1Н, м), 3, 63- 3,78 (5Н, м),
4,08 -4,20 (1Н, м) , 5,37 (1Н, д, 0=7,9 Гц),
7, 68 (1Н, с); ΕΞΙ +:386
ЯМР1 : 1, 05-1,28 (2Н, м) , 1,58 (1Н, д, σ=8,9
гц), 1,73 (1Н, д, σ=8,9 гц), 1,92-2,04 (2Н,
м) , 3, 29 ( 4Н, ушир.с), 3, 54 (1Н, с), 3,90
61 4 (1Н, с) , 3,94 (4Н, ушир.с), 7,02 (1Н, д,
0=8, 0 Гц) , 7,47 (1Н, дд. 0=8,0, 8,2 Гц), 7,73
(1Н, д, з = 8,2 Гц), 7,87 (1Н, с), 8,12 (1Н,
с) , 9,39 (1Н, ушир.с); Е31+:482
ЯМР1 : 1,06-1,16 (1Н, м) , 1, 17 -1,26 (1Н, м) ,
1,58 (1Н, д, σ=9,0 Гц), 1,73 (1Н, д, 0=9,0
Гц) , 1, 92 -2,06 (2Н, м), 3,49 (1Н, с), 3,54
62 4
(4Н, ушир •с), 3,65 (4Н, ушир с), 3,91 (1Н,
с) , 7, 04 (1Н, Д, 0=7,9 Гц) , 7,48 (1Н, ДД,
0=7, 9, 8, Гц), 7,71 (1Н, Д, ύ =8,1 Гц), 7,81
(1Н, с), 7,99 (1Н, с), 9,54 (1Н, ушир.с) ; Е51+:434
- 124 024353
Таблица 95
Пр. Син. Данные
ЯМР1: 1, 05-1,22 (2Н, м) , 1,56 (1Н, Д/ 1=8, 7
Гц), 1,70 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 1,89- 2, 03 (2Н,
63 1 м) , 3,46 (1Н, с), 3,53 (4Н, ушир (4Н, ушир.с), 3,86 (1Н, с), 7,39- • с) , 7,48 3, 64 (1Н,
М) , 7,99 (1Н, с), 8,15-8,25 (2Н, м) , 8, 80
(1Н, с); Ε3Ι+:436
ЯМР1: 1,06-1,19 (2Н, м) , 1,50 (1Н, Д, 1=9, 0
Гц), 1,65 (1Н, Д, 1=9,0 Гц), 1,84- 1,97 (2Н,
м) , 3, 36-3, 44 (1Н, м), 3,45-3,57 (5Н, м) ,
64 1 3,60-3,71 (4Н, м) , 6, 98-7, 04 (1Н, м) , 7, 14
(1Н, дд, 1=6,6, 2,4 Гц), 7,29 (1Н, Т, 1=9, 0
Гц), 8,12 (1Н, с), 8,29 (1Н, ушир.с);
Ε3Ι+:402
ЯМР1: 1,06-1,16 (1Н, м) , 1,16-1,25 (1Н м) ,
1,58 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 1,72 (1Н, д, 1=8, 9
Гц), 1,92-2,06 (2Н, м), 3,28 (4Н, ушир.с),
65 4 3,53 (1Н, с), 3,89 (1Н, с), , 33 (4Н,
ушир.с), 7, 47-7, 54 (1Н, м) , 8,07- 8, 13 (1Н,
М), 8,10 (1Н, с), 8,20 (1Н, дд, 1 =2,6 6, 3
Гц), 9,33 (1Н, ушир.с); Е31+:484
ЯМР1: 1,00 (ЗН, с), 1,02 (1,5Н, с) , 1, 03
(1,5Н, с), 1, 05-1, 20 (4Н, м) , 1,34- 1, 51 (2Н,
м), 1,52-1,76 (5Н, м), 1,90-2,08 (ЗН, м) ,
66 4 3,46 (1Н, с), 3,54 (4Н, ушир.с), 3,70 (4Н,
ушир.с), 3,88 (0,5Н, с), 3,94 (0, 5Н, с) ,
4, 06-4, 20 (1Н, м) , 7,80 (1Н, с), 8,09 (1Н,
ушир.с); Е31+:384
ЯМР1: 1,00 (ЗН, с), 1,02 (1,5Н, с) , 1, 03
67 4 (1,5Н, с), 1,05-1,19 (4Н, м) , 1,33- 1,81 (8Н,
м) , 1, 86-2, 08 (4Н, м), 3,48-3,84 (9Н, м) ,
- 125 024353
3, 88 (ΙΗ, Ε3Ι + (0,5Η, с) μ) , 7,80 398 , 3,94 (0,5Η, С) , 4,03-4,18 (ΙΗ, ушир.с);
(ΙΗ, с), 8, 10
ЯМР1 1,08-1,17 (ΙΗ, μ) , 1, 15 (6Η, с), 1,16-
1,24 (ΙΗ, μ). 1,57 (ΙΗ, Д, 0 = 9,0 Гц), 1,70
(ΙΗ, Д, ι=9,ο Гц), 1,92- -2, 07 (2Η, Μ), 3,26
68 4 (ΙΗ, σ=6, дд, 1=6,0, 13,1 Гц) , 1, 13,1 Гц), 3,89 (ΙΗ, с) , 3,28 (1Н, дд, 4,01 (ΙΗ, с),
7,52 -7,61 (ΙΗ, м) , 7,96- 8,04 (ΙΗ, ω) , 8,14-
8,22 (ΙΗ, Μ), 8,30 (ΙΗ, С) , 8,36 (ΙΗ,
ушир .с) , 9, 79 (ΙΗ, ушир.с) ; Ε3Ι+:438
ЯМР1 : 1,09-1,23 (2Η, Μ) , 1,34 (6Η, С) , 1,57
(ΙΗ, Д, 1=8,9 Гц), 1,70 (ΙΗ, д, 1=8,9 Гц),
1,92 -2,09 (2Η, μ), 3,52 (2Η, с), 3,88 (ΙΗ,
69 4 С) , 3,94 (ΙΗ, Ο, 7,52- 7, 60 (ΙΗ, μ), 7,73
(ΙΗ, ушир.с), 7,94-8,04 (ΙΗ, μ), 8,13-8,20
(ΙΗ, μ), 8,22 (ΙΗ, с), 9, 75 (1Η, ушир. с) ;
Ε3Ι + :438
ЯМР1 : 1,07-1,17 (ΙΗ, μ). 1, 18 -1,26 (ΙΗ, μ),
1,58 (ΙΗ, д, σ = 9,0 Гц), 1,74 (ΙΗ, Д, 1=9,0
Гц) , 1,92-2,06 (2Η, μ) , 3,29 (4Η, ушир.с),
70 4 3,54 (ΙΗ, С), 3,91 (ΙΗ, С) , 3,94 (4Η,
ушир .с), 7,41 (ΙΗ, Д, δ-- = 7, 6 Гц), 7,60 (ΙΗ,
ДД/ ^7, 6, 8,1 Гц), 8,01 (ΙΗ, д, 1=8, 1 Гц),
8,13 (ΙΗ, С) , 9 62 (ΙΗ, ушир.с) ; Ε3Ι+;466
ЯМР1 : 1,06-1,22 (2Η, μ) , 1,58 (ΙΗ, д, 1=8,9
Гц) , 1,74 (ΙΗ, Д, 1= 8, 9 ГЦ) , 1,91-2,03 (2Η,
μ) , 3,46 (ΙΗ, с) , 3,54 (4Η, ушир. с) , 3,64
71 1 (4Η, ушир. с) , 3,90 (ΙΗ, с) / 7,24 (ΙΗ, д,
0=7, 7 Гц) , 7,51 (ΙΗ, дд, 1=7,7 8, 3 Гц) , 8, 01
(ΙΗ, Ο, 8,15 (ίη, д, σ = 8,3 Гц), 8,88 (ΙΗ,
с); Ε3Ι+:418
ЯМР1 : 1,05-1,16 (ΙΗ, μ) , 1, 16 -1,27 (ΙΗ, μ),
72 4 1, 57 (ΙΗ, д, 0 = 8,9 Гц), 1,73 (ΙΗ, д, 1=8,9
Гц) , 1, 91-2,04 (2Η, Μ), 3,28 (4Η, ушир.с),
3,54 (ΙΗ, с) , 3,88 (ΙΗ, с), 3,94 (4Η, ушир.с), 7,40-7,48 (ΙΗ, м) , 7,65 (ΙΗ, ддд, 1=2,7, 4,1, 8,9 Гц), 8,04 (ΙΗ, дд, 1=2,7, 6,7 Гц), 8,08 (ΙΗ, с), 9,41 (ΙΗ, ушир.с); Ε5Ι+:450
- 126 024353
Таблица 96
Пр. Син. Данные
ЯМР1: 1,05-1,21 (2Н, м), 1,55 (1Н, д, 1=8,9
Гц), 1,69 (1Н, Д, 1=8,9 ГЦ) , 1, 89-2, 03 (2Н,
м) , 3,45 (1Н, С) , 3,53 (4Н, ушир.с) , 3, 64
73 1 (4Н, ушир.с) , 3,86 (1Н, с) , 7,31-7,37 (1Н,
м) , 7,7 3 (1Н, ддд, 1=2,7, 4,2, 9, 1 Гц) , 7,99
(1Н, с), 8,14 (1Н, дд, 1 =2,7, 6,9 Гц), 8,72
(1Н, с); Е51+:402
ЯМР1: 1,05-1,21 (2Н, м) , 1,55 (1Н, д, 1=8,9
Гц), 1,70 (1Н, Д, 1=8,9 Гц) , 1, 91-2,02 (2Н,
м) , 3,27 (4Н, ушир.с1, 3,51 (1Н, с), 3,87
74 1 (1Н, с), 3,94 (4 Н г ушир • с) , 7,36 (1Н, ДД,
1=9,3, 19,8 Гц) 7, 48-7,55 (1Н, Μ) , 8,04 (1Н,
ДДД, 1=2, 6, 7,5 14,0 Гц) 8,10 <1Н, с), 8, 87
(1Н, с) ; Ε3Ι+ : 434
ЯМР1: 1,05-1,22 (2Н, м), 1,55 (1Н, д, 1=8,9
Гц), 1,69 (1Н, Д, 1=8,9 Гц) , 1, 90-2,04 (2Н,
м) , 3,46 (1Н, с) , 3,53 (4Н, ушир.с) , 3, 64
75 1 (4Н, ушир.с), 3,86 (1Н, С) , 7,34 (1Н, ДД/
1=9,3, 19,9 Гц) 7, 48-7,56 (1Н, м) , 7,99 (1Н,
с), 8,04 (1Н, ддд, 1=2,7, 7,5, 14, 2 Гц) , 8,74
(1Н, с) ; ЕЗГ+ : 386
ЯМР1: 0,98-1,13 (2Н, м), 1,45 (1Н, д, 1=8,9
76 1 ГЦ), 1,54 (1Н, м) , 2,38-2,47 д, 1=8,9 Гц), 1 (1Н, ы) , 3,38-3 ,73-2,19 ,76 (ЮН, (14Н, м) ,
4,89 (1Н, с), 7 99 (1Н, с) ; Е31+:444
77 1 ЯМР1: 0,97-1,15 Гц), 1,54 (1Н, (2Н, м), Д, 1=8,8 1,45 Гц) , (1Н, д, 1,73-1, 93 1=8,8 (8Н,
- 127 024353
м), 1,99-2,2 (7Η, м), 2,41-2,49 (ΙΗ, м) , 3,23
(ЗН, ушир 8,02 ушир.с), 3,56 (ΙΗ, ушир.с), 3,7 5 (ΙΗ,
,с) , 3,88-4,11 (4Η, μ), (ΙΗ, с); Ε3Ι+:492 5,02 (1Н, с),
ЯМР1 : 1,08-1,2 (2Η, μ), 1,52 (ΙΗ, д, 1=9 Гц),
78 1 1,68 (12Η (ΙΗ, д, 1=9 Гц), 3,18 (ЗН, с), 3,37-3,7 м) , 7,28-7,36 (2Η, м), 7,46-7,51 (2Η,
Μ) , 8,23 (ΙΗ, с), 8,6 (ΙΗ, с); Е31+:428
ЯМР1 : 1, 07-1, 23 (2Η, м) , 1,52 (1Н, д, 1=8,9
Гц) , 1,68 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 1,86-1,99 (2Н,
79 ]_ Μ) , 3,17-3,31 (7Н, м) , 3,5 (1Н ушир.с), 3,61
(ΙΗ, ушир.с), 3,85-4,13 (4Н, Μ) , 7,33-7,38
(2Η, м), 7,49-7,53 (2Н, м), 8,24 (1Н, с),
8, 65 (1Н, с); Е31+:476
ЯМР1 : 1,07-1,2 (2Н, м) , 1,52 (1Н, д, 1=9 Гц),
1,68 (1Н, д, 1=9 Гц), 1,86-2,12 (6Н, м) , 3,19
80 1 (3Η, с), 3,47-3,82 (6Н, м) , 7,31-7,37 (2Н,
μ) , 7,47-7,52 (2Н, м), 8,23 (1Н, с), 8,61
(ΙΗ, с) ; Ε5Ι+:462
ЯМР1 : 1,08-1,2 (2Н, м) , 1,51 (1Н, д, 1=8,8
Гц) , 1,67 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 1,87-1,99 (2Н,
81 1 Μ) , (ΙΗ, 2, 39-2, 52 (ЗН, м) , 3,19 ушир.с), 3,71-4,09 (4Н, (ЗН, с), 3,51 м) , 7,34-7,39
(2Η, м) , 7, 49-7, 53 (2Н, м) , 8,26 (1Н, с),
8, 66 (1Н, с); Е31+:448
ЯМР1 : 1,05-1,15 (2Н, м), 1,23 (ЗН, с), 1,29
(1,5Η, с), 1,30 (1,5Η, с), 1,35-1,47 (ΙΗ, μ),
1,51 -1,67 (2Н, м) , 1,68-1,75 (1Н, м) , 1,76-
82 4 1,85 (1Н, м), 1,89-2,01 (ЗН, м) , 3,30 (4Н,
ушир .с), 3,50 (4Н, ушир.с), 3,67-3,75 (1Н,
Μ) , 3,75-4,00 (ЗН, м), 4,39- 4,52 (1Н, м),
8,00 (0,5Н, с), 8,01 (0,5Н, с); Ε3Ι+:434
- 128 024353
Таблица 97
Пр. Син. Данные
83 4 ЯМР1: 1,04-1,15 (2Н, м) , 1,23 (ЗН, с), 1,28 (1,5Н, с), 1,29 (1,5Н, с), 1,35-1,48 (1Н, м), 1,52-1, 66 (2Н, ы) , 1, 68-1,75 (1Н, м) , 1,761,88 (1Н, м) , 1,89-2,03 (ЗН, м), 3,41-3,50 (5Н, ушир.м), 3,64 (4Н, ушир.с), 3,68-3,79 (2Н, м), 3,86 (0,5Н, с), 3,92 (0,5Н, с), 4,32-4,45 (1Н, м), 7,83 (1Н, с); Е51+:386
84 1 ЯМР1: 1, 06-1, 20 (2Н, м), 1,52 (1Н, д, σ=9,2 Гц), 1,67 (1Н, д, 3=9,2 Гц), 1,85-2,00 (2Н, м) , 3, 36-3, 44 (1Н, м), 3,44-3, 58 (5Н, м), 3, 60-3, 72 (4Н, ы) , 7,15 (1Н, д, 3=7,7 Гц), 7,23 (1Н, ушир.с), 7,25-7,30 (1Н, м), 7,45 (1Н, дд, 7=7,8, 7,7 Гц), 8,20 (1Н, с), 8,50 (1Н, с); Е31+:418
85 1 ЯМР1: 1, 06-1, 23 (2Н, м) , 1,52 (1Н, д, 3=8,8 Гц), 1,67 (1Н, д, 3=8,8 Гц), 1, 86-2, 00 (2Н, м) , 3,18-3,30 (4Н, м), 3,49 (1Н, ушир.с), 3,61 (1Н, ушир.с), 3, 83-3, 98 (2Н, м) , 3,984,15 (2Н, ы) , 7,18 (1Н, д, 3=7,8 Гц), 7,27 (1Н, ушир.с), 7,29-7,34 (1Н, м), 7,47 (1Н, дд, 3=8,0, 7,8 Гц), 8,21 (1Н, с), 8,54 (1Н, с); Е31+:466
86 1 ЯМР1: 1, 06-1, 20 (2Н, м), 1,48 (1Н, д, σ=9,0 Гц), 1,63 (1Н, д, 3=9,0 Гц), 1, 83-1, 97 (2Н, м) , 2,25 (ЗН, с), 3, 37-3, 46 (1Н, м) , 3,473,58 (5Н, м) , 3,58-3,71 (4Н, ы) , 6,71 (1Н, д, 3=7,6 Гц), 6, 82-6, 89 (2Н, м) , 7,13 (1Н, т, σ=7,6 Гц), 8,02 (1Н, с), 8,13 (1Н, с) ; Ε3Ι +:364
87 1 ЯМР1: 1, 05-1, 22 (2Н, м) , 1,49 (1Н, д, σ=9,2 Гц), 1,63 (1Н, д, 3=9,2 Гц), 1, 84-1, 97 (2Н, м) , 2,26 (ЗН, с), 3,18-3,28 (4Н, м), 3,55 (1Н, ушир.с), 3,59 (1Н, ушир.с), 3,85-4,13
- 129 024353
(4Н, (2Н, С) / м) / 6,74 (1Н, д, ^7,6 Гц)/ 6,86-6,92
м) , 7,15 (1Н, т, 0=7,6 Гц), 8,08 3,13 (1Н, с); Е31+:412 (1Н,
ЯМР1 1,12-1,21 (2Н, м) , 1,58 (1Н, д. 0=9,2
Гц) , 1,73 (1Н, д, σ=9,2 Гц), 1,93-2,02 (2Н,
88 4 м) , 3, 12 2, 69-2, 79 (1Н, м) , 2,92-3, 05 (1Н, -4,58 (ЮН, М) , 7,11-7,17 (1Н, М) , м) , 7,29-
7, 39 (2Н, м) , 8,19 (1Н, с), 8,65 (1Н,
ушир •с); Е31+:432
ЯМР1 1,08-1,18 (1Н, м) , 1,19-1,29 (1Н м) ,
1,58 (1Н, Д, σ=9,0 ГЦ), 1,76 (1Н, Д, 0=9, 0
Гц) , 1,91-2,07 (2Н, м), 2,37 (ЗН, с), 3,29
89 1 (4Н, ушир.с), 3,56 (1Н, с), 3,85 (1Н, с) ,
3, 94 (4Н, ушир.с), 7,03-7,13 (1Н, м) , 7,31-
7, 43 (ЗН, м) , 8,02 (1Н, с), 9,86 (1Н,
ушир .с); Е31+:412
ЯМР1 1,03-1,19 (2Н, м) , 1,53 (1Н, д, σ=8,8
Гц) , 1,67 (1Н, д, 0=8,8 Гц), 1,88-2,01 (2Н,
м) , 2,31 (ЗН, с), 3,44 (1Н, с), 3,53 (4Н,
90 1 ушир .с), 3,64 (4Н, м), 3,86 (1Н, с), 6, 76
(1Н, д, 0=7,4 Гц), 7,17 (1Н, дд, σ=7,4 8, 1
Гц) , 7,56 (1Н, с), 7,61 <1Н, д, 0=8,1 Гц) ,
7, 95 (1Н, с), 8,44 (1Н, с); Е51+:364
ЯМР1 1,36-1,46 (ы, 2Н), 1,63-1,82 (м. 6Н) ,
1, 83 -1,93 (м, 4Н) , 2,11-2,16 (м, 1Н) , 2,35-
91 1 2, 42 (м, 2Н) , 2, 49-2, 58 (м, 4Н) , 3,22
(ушир,с, 4Н), 3,79 (ушир.с, 4Н), 5,68 (с,
1Н) , 7,85 (с, 1Н); Ε3Ι+:404
ЯМР1 0, 99-1, 09 (2Н, м) , 1, 35-1,43 (2Н м) ,
1,44 (1Н, д, 0=8,7 Гц), 1,58 (1Н, Д, σ=8,7
92 1 Гц) , 2, 10 1, 67-1, 79 (4Н, м) , 1,79-1,95 (6Н, -2,16 (1Н, м) , 3,20-3,28 (4Н, м) , м) , 3, 42
(1Н, с), 3,69 (1Н, с), 3,85-4,02 (4Н, м) ,
6, 43 (1Н, с), 7,91 (1Н, с); Е51+:41б
- 130 024353
Таблица 98
Пр. Син. Данные
ЯМР1 : 0, 98-1, 09 (2Н, м) , 1,35-1,43 (2Н, м) ,
1,44 (1Н, д, Л=8, 7 Гц) , 1,57 (1Н, Д, 3 = 8,7
93 1 ГЦ) , 2,10 1,67-1,84 (6Н, м) , -2,15 (1Н, м) , 3,37 1,85-1,96 (1Н, С), [4Н, 3,44- м) , 3, 58
(4Н, м) , 3,61-3,66 (4Н, м), 3, 68 (1Н, с) ,
6, 36 (1н, с) , 7,80 (1Н, с) ; Е31+:368
ЯМР1 : 1,06-1,21 (2Н, м) , 1,51 (1Н Дл 0=9
Гц) , ι, 66 (1н, д, о=э гц) 1, 85-1,99 (2Н, м) ,
3, 18 -3,29 (4Н, ω), 3,51 (1Н, ушир.с) , 3,6
94-1 5 (1Н, ушир.с), 3,82-4,14 (4Н, м) , 6,9 (1Н, ДДл
0=1, 5, 7,8 Гц), 6,98-7,03 (2Н, м) , 7,26 (1Н,
дд. 0=7,8, 8,1 Гц), 8,18 (1Н, с), 8,38 (1Н,
с); Ε3Ι+:432
ЯМР1 : 1,06-1,21 (2Н, м) , 1,51 (1Н л Дл σ=9
Гц) , 1,66 (1Н, д, 0=9 Гц) 1, 85-1,99 (2Н, м) ,
3, 18 -3,29 (4Н, м) , 3,51 (1Н, ушир.с), 3, 6
94-2 5 (1Н, ушир,с)7 3,82-4,14 [4Н, м), 6,9 (1Н, ДДл
σ=ι, 5, 7,8 Гц), 6,98-7,03 (2Н, м), 7,26 (1Н,
ДД, 0=7,8, 8,1 Гц), 8,18 (1Н, с), 8,38 (1Н,
с) ; Ε3Ι+:432
ЯМР1 : 1,10-1,21 (1Н, м) , 1,24-1, 34 (1Н, м) ,
1, 62 (1Н, д, 0=9,1 Гц), 1,81 (1Н, д, 0 = 9, 1
95 1 Гц) , 3, 59 1,96-2, 09 (2Н, м) , 3,28 (4Н, (1Н, с), 3,61 (1Н, с), 3 ушир , θ4 .с) , (4Н,
ушир .С), 7, 49-7, 54 (1Н, м) , 7,58-' , 64 (2Н,
м) , 7,67-7,73 (1Н, м) , 8,05 (1Н, с); Ε5Ι+: 467
ЯМР1 : 1,09-1,19 (1Н, м) , 1,23-1,32 (1Н, м) ,
1, 63 (1Н, д, 0=9,1 Гц), 1,81 (1Н, д, σ = 9, 1
96 1 Гц) , (1Н, 1,95-2,09 (2Н, м) , с), 3,61 (1Н, с), 3,35 (4Н, 3,63 (4Н, С) , ушир 3, 52 с),
7,48 -7,53 (1Н, м) , 7,56-' ,64 (2Н, м) , 7 , 65-
7, 72 (1Н, м) , 7,94 (1Н, с) ; Е31+:419
97 4 ЯМР1 : 1,27-1,31 (4Н, м) , 1,77-1,82 (4Н, м) ,
- 131 024353
3,09 (ΙΗ, (2Η, м), σ=1,7, 7, 6,96 (ΙΗ, 8,3 Гц), Ε3Ι+:398 ушир.с), 3,26-3,3 (ЗН, м) 3,5-3,55 (1Н, дд, 8,3 Гц) , ХД, 7=7,6, ушир. с) ;
3, 68 6 Гц) , Т, 0= 8,33 ( 4Н, ушир. с) , 6,8 6 6,91 (1Н, дд, 0=1,7 1,7 Гц), 7,24 (1Н, ) (1Н, с), 8,41 (1Н,
ЯМР1: 1, 27-1,3 (4Н, м) , 1,76-1,8 (4Н, м) ,
3,15-3,2 (ЗН, м) , 3, 27-3, 34 (ЗН, м), 3, 69-
3,74 (2Η м) , 4,06-4,11 (2Н, ы) , 6,85 (1Н,
93 4 ДДД, 7=0 , 8, 2 0, 7,9 Гц), 6,9 (1Н, ддд,
7=0,8, 2, 1, 8, 1 Гц), 6,96 (1Н, дд, 7=2,0, 2,1
Гц), 7,24 (1Н, ДД, 7=7,9, 8,1 Гц), 8,33 (1Н,
с), 8,40 (1Н, с ; Е51+:44б; Темп.; 165,3
ЯМР1: 1,05-1,13 (2Н, м) , 1,44-1,54 (2Н, м) ,
1,55-1,63 (2Н, ы) , 1, 64-1, 78 (4Н, м) , 1,87-
99 4 2,03 (6Н м) , 2,06-2,15 (2Н, м) , 2,26 (2Н,
ушир.с), 3, 50 (1Н, с), 3,64-4 ,03 (ЭН,
ушир ,м) , 7,98 (1Н, с); ЕЗТ+:472
ЯМР1: 1,04-1,14 (2Н, м) , 1,44-1,55 (1Н, м) ,
1,56-1,63 (1Н, м) , 1,56-1, 63 (2Н, м) , 1,65-
1,78 (4Н м) , 1,88-2,02 (6Н, ы) , 2,07-2,15
100 4 (2Н, м), 2,26 (2Н, ушир.с), 3, 4 5 (1Н, с),
3,47-3,80 (8Н, ушир.м) , 3,94 (1Н, с), 7,88
(1Н, с); Е31+:424
ЯМР1: 1,24-1,43 (4Н, м) , 1,75-1,90 (4Н, м) ,
3,14 (1Н с) , 3,33 (4Н, ушир.с), 3,68 (1Н,
с), 3,79 ί 4Н, ушир.с), 7,09-7,16 (1Н, м),
101 4 7,36-7,43 (1Н, ы) , 7,57-7, 62 (1Н, м) , 7,85
(1Н, с), 8, 14 (1Н, с), 9,25 (1Н, ушир.с);
Ε8Ι+:446; Темп. 159, 1
ЯМР1: 1,24-1,45 (4Н, м) , 1,77-1,92 (4Н, м) ,
3,10 (1Н с) , 3, 36 (4Н, ушир.с) , 3,67 (1Н,
102 4 с), 3,70 (4Н, ушир.с), 7,08-7,15 (1Н, м),
7,35-7,42 <1Н, м) , 7,56-7,62 (1Н, м) , 7,8 4
(1Н, с), 8, 01 <1Н, с), 9,22 (1Н, ушир.с);
Е51+:398 |
- 132 024353
Таблица 99
Пр. Син. Данные
ЯМР1: 1,24-1,45 (4Н, м) , 1,75-1, 91 (4Н, м) ,
3,14 (1Н, с), 3,34 (4Н, ушир.с), 3, 69 (Ж
103 4 с), 3,78 (4Н, 7,44-7,51 (1Н, ушир. С) , м), 7,67- 6, 99-7,05 7,72 (1Н, [1Н, м) , м) , Ί, 80
(1Н, с) , 8,15 (1Н, с), 9,29 (1Н, ушир -с) ;
Е51+:496
ЯМР1: 1,23-1,45 (4Н, м) , 1,76-1,91 (4Н, м) ,
3,10 (1Н, с), 3,35 (4Н, ушир.с), 3, 56 (4Н,
104 4 ушир. с) , 3,68 7,43-7,50 (1Н, (1Н, с), м) , 7,66- 6, 97-7,05 7,73 (1Н, (1Н, м) , М) г 7,78
(1Н, с), 8,01 (1Н, с), 9,23 (1Н, ушир.с)
Е51+:448
ЯМР1: 1,08-1,25 (2Н, м) , 1,58 (1Н, Д, 1 = 8,9
Гц), 1,73 (1Н, Д, 1=8,9 Гц), 1,92- 2, 04 (2Н,
м) , 3,29 (4Н, ушир. с) , 3,54 (1Н, с) , 3,90
105 4 (1Н, с), 3,95 1=8,0, 9,0 Гц) (4Н, ушир.с) , 6,8 8 7,39 (1Н, дд, 1= (Ж 8, 0, ДД, 15,2
Гц), 7,47 (1Н, Д, 1=9, 0 Гц), 7,73 (1Н, Д,
1=11,9 Гц) , 8,10 (1Н, с) , 9,35 (1Н, ушир • с) ,·
Е31+:416
ЯМР1: 1,05-1,26 (2Н, м) , 1,58 (1Н, Д, с = 9, 0
Гц), 1,73 (1Н, Д, 1=9,0 Гц), 1,92- 2, 06 (2Н,
м) , 3,54 (1Н, с) , 3,54 (4Н, ушир • с), 3, 65
106 4 (4Н, ушир. с), 1=8,0, 8,2 Гц) 3,90 (1Н, с), 6,87 7,38 (1Н, ДД, 1= (Ж 8, 0, ДД, 15, 1
Гц), 7,47 (1Н, Д, 1=8,2 Гц), 7,73 (1Н, д,
1=11,9 Гц) , 7, 99 (1Н, с) , 9,30 (1Н, ушир ♦ с) ;
Е31+:368
ЯМР1: 1,18-1,42 (4Н, м), 1,69-1,9 (4Н, м) ,
107 4 3,07 (1Н, ушир с), 3,32 (2Н, ушир. с) , 3 , 43-
3,78 (7Н, м) , 6, 81-6,93 (1Н, м), 7,32- 7, 43
- 133 024353
(2Н, Ο , м) , 9, 32 7,59 (1Н, д, 0=11,8 Гц), (1Н, ушир.с); Е31+:382 7, 96 (1Н,
ЯМР1 : 1,2 -1,41 (4Н, м) , 1,71-1,9 (4Н, м) , 3,1
(1Н, ушир.с), 3,3 (4Н, ушир.с), 3, 65 (1Н,
108 4 ушир • с) , 3,75 (4Н, ушир,с), 6,8-6,92 (1Н, м) ,
7,32 -7,43 (2Н, м) , 7, 61 (1Н, д, 1=12 Гц) , 8, 1
(1Н, С) , 9,27 (1Н, ушир.с); Е31+:430
ЯМР1 : 1, 2-1,42 (4Н, м), 1,73-1,9 (4Н, м) ,
2,33 (ЗН, с) , 3, 09 (1Н, ушир.с) , 3,33 (2Н,
109 4 ушир • с), 3, 43-3,76 (7Н, м) , 7,05 (1Н, Д,
Л=6, 6 Гц) , 7,27-7, 37 (ЗН, м) , 7,85 (1Н, с) ,
9, 63 (1Н, ушир.с); Е51+:378
ЯМР1 : 1,22-1,4 (4Н, м) , 1,74-1,87 (4Н, м) ,
110 4 2, 33 (5Н, (ЗН ы) , с), 3, 05-3, 39 (5Н, м) , 7,03 (1Н, ушир.с), 7,26-7,^ 3, 49- (ЗН, 3, 98 м) ,
8 (1Н, с) , 9,51 (1Н, ушир.с); Е81+:426
ЯМР1 : 1,19-1,41 (4Н, м) , 1,72-1,87 (4Н, м) ,
3, 06 (1Н, ушир.с), 3,31 (2Н, ушир. с) , 3 , 42-
111 4 3,78 (7Н, м) , 7,31 (1Н, д, 0=7,4 Гц) , 7,53
(1Н, Т, 0=7,9 Гц), 7,94-8,01 (2Н, м) , 8, 04
(1Н, с) г 9,14 <1Н, с); Ε3Ι+:432
ЯМР1 : 1,22-1,39 (4Н, м) , 1,73-1,86 (4Н, м) ,
3, 1 (1Н, ушир.с), 3,29 (4 Η, ушир • с) , 3, 65
112 4 <1Н, 0=7, ушир 5 Гц) .с), 3,75 (4Н, ушир.с), 7,32 (1Н , 7,54 (1Н, т, 0=8 Гц), 7,97 (1Н , Д, , Д/
σ=8, 1 Гц) , 8,07 (1Н, с), 8,12 (1Н, С) , 9, 19
(1Н, ушир .с); Е31+:480; Темп.: 159,8
ЯМР1 : 1,24-1, 44 (4Н, м) , 1,75-1,92 (4Н, м) ,
3, 14 (1Н с), 3,34 (4Н, ушир.с), 3, 68 (1Н,
113 4 с) , Ί г 60 3,78 (1Н, (4Н, ушир.с), 7,41-7,48 ддд, 3=2,7, 4,2, 8,9 Гц), (1Н, 7, 96- м) , 8, 01
(1Н, м) , 8,11 (1Н, с), 9,32 (1Н, ушир -с) ;
Ε5Ι + -.464
114 4 ЯМР1 3,11 : 1,23-1, 46 (4Н, м) , 1,77-1,92 (1Н, с), 3,35 (4Н, ушир.с), (4Н, 3, 56 м) , (4Н,
ушир.с), 3,70 (1Н, с), 7, 42-7,50 (1Н, м) , 7,60 (1Н, ддд, 1=2,7, 4,2, 8,9 Гц), 7,92-7,98 (1Н, м) , 7,97 (1Н, с), 9,49 (1Н, ушир.с); Ε3Ι +:416
- 134 Таблица 100
пр. Син. Данные
ЯМР1: 1,24-1,46 (4Н, м), 1,75-1,91 (4Н, м),
3,14 (1Н, с), 3,33 (4Н, ушир.с) , 3,68 (1Н,
115 4 С), 3,77 (4Н, 7,99 (1Н, с). ушир .с), 7,48-7,56 8, 02-8, 08 (1Н, м) , (1Н, м), 8, 11-8,17
(ΙΗ, м) , 8,13 <1Н, с), 9,31 <1Н, ушир.с);
Ε3Ι+:498
ЯМР1: 1,23-1,46 (4Н, м) , 1,76-1,92 (4Н, м),
3,10 (1Н, с), 3,34 (4Н, ушир.с), 3, 47-3, 80
116 4 (5Н, м) , 7,46- 7,55 (1Н, м) , 7,99 (1Н, с),
8, 03-8, 09 (1Н, м) , 8,11 (1Н, дд, 8 Г—2,6, 6,4
Гц), 9,23 (1Н, ушир.с); Е31+:450
ЯМР1: 1,06-1,26 (1Н, м) , 1,58 (1Н, Д, 8=9, 0
Гц), 1,73 (1Н, д, 1=9,0 Гц) , 1,91- 2,06 (2Н,
м) , 3,29 (4Н, ушир.с) , 3,54 (1Н, с) г 3,90
117-1 4 (1Н, с), 3,95 8=7, 6 Гц) , 7,40 (4Н, ушир.с), 7,14 (1Н, дд, 8=7,6, 8,2 <1н, д, Гц), 7,62
(1Н, д, 8=8,2 Гц), 7,89 (1Н, с), 8,11 (1Н,
с), 9,47 <1Н, ушир.с); Е31+:432; [а]ϋ:+81,4
(с=0, 535, МеОН)
ЯМР1: 1,06-1,26 (1Н, м) , 1,58 (1Н, Д, 8=9, 0
Гц), 1,73 (1Н, д, 1=9,0 Гц) , 1,91- 2,06 (2Н,
м) , 3,29 (4Н, ушир.с), 3,54 (1Н, с), 3,90
117-2 4 (1Н, с) , 3,95 8=7, 6 Гц), 7,4 0 (4Н, ушир.с) , 7,14 (1Н, дд, 8=7,6, 8,2 <1Н, д, Гц), 7,62
(1Н, д, 8=8,2 Гц), 7,89 (1Н, с). 8,11 (1Н,
с), 9,47 <1Н, ушир.с); Ε3Ι+-.432; [а]О:-77,1
(с=0,53, МеОН); Темп.: 178,7
118 4 ЯМР1; 1,05-1,16 (1Н, м) , 1,17-1,28 (1Н, м),
- 135 024353
1,59 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 1,73 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 1, 92-2, 06 (2Н, м), 3,49 (1Н, с), 3,56 (4Н, ушир.с), 3,65 (4Н, ушир.с), 3,89 (1Н, с), 7,14 (1Н, д, 1=7,4 Гц), 7,40 (1Н, дд, 1=7,4, 8,2 Гц), 7,60 (1Н, д, 1=8,2 Гц), 7,87 (1Н, с), 7,98 (1Н, с), 9,49 (1Н, ушир.с); Е5Г+:384; [а]ϋ:+ 74,0 (с=0,525, МеОН)
119-1 4 ЯМР1: 1, 02-1,22 (2Н, м) , 1,53 (1Н, д, 1=9 Гц), 1,69 (1Н, д, 1=9 Гц), 1,89-2 (2Н, м) , 3,25 (4Н, ушир.с), 3,5 (1Н, ушир.с), 3,84 (1Н, ушир.с), 3,9 (4Н, ушир.с), 7,4 (1Н, т, 1=9,1 Гц), 7,59-7,65 (1Н, м) , 8,01 (1Н, дд, 1=2,4, 6,7 Гц), 8,05 (1Н, с), 9,32 (1Н, ушир.с); Ε3Ι+:450;[а]ϋ:+68,0 (с=0,525, МеОН)
119-2 4 ЯМР1: 1,05-1,16 (1Н, м) , 1,16-1,27 (1Н, м) , 1,57 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 1,73 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 1,91-2,04 (2Н, м) , 3,28 (4Н, ушир.с), 3,54 (1Н, с), 3,88 (1Н, с), 3,94 (4Н, ушир.с), 7, 40-7, 48 (1Н, м) , 7,65 (1Н, ддд, 1=2,7, 4,1, 8,9 Гц), 8,04 (1Н, дд, 1=2,7, 6,7 Гц), 8,08 (1Н, с), 9,41 (1Н, ушир.с); Ε3Ι+:450;[а]ϋ:-71,5 (с=0,465, МеОН); Темп.: 147, 3
120-1 1 ЯМР1: 1,02-1,22 (2Н, м) , 1,53 (1Н, д, 1=9,2 Гц), 1,69 (1Н, д, 1=9,2 Гц), 1,89-2 (2Н, м) , 3.25 (4Н, ушир.с), 3,49 (1Н, ушир.с), 3,86 (1Н, ушир.с), 3,9 (4Н, ушир.с), 6,96 (1Н, д, 1=7,8 Гц), 7,43 (1Н, т, 1=8,3 Гц), 7,7 (1Н, д, 1=8,3 Гц), 7,85 (1Н, с), 8,08 (1Н, с), 9.26 (1Н, ушир.с); Ε3Ι+ : 4 82; [ а] ϋ: +7 0, 4 (с=0, 490, МеОН)
120-2 4 ЯМР1: 1,05-1,28 (2Н, м) , 1,58 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 1,73 (1Н, Д, 1=8,9 Гц), 1, 92-2,04 (2Н, М) , 3,29 (4Н, ушир.с), 3,54 (1Н, с), 3,90 (1Н, с), 3,94 (4Н, ушир.с), 7,02 (1Н, д,
1=8,0 Гц), 7,47 (1Н, дд, 1=8,0, 8,2 Гц), 7,73 (1Н, д, 1=8,2 Гц), 7,87 (1Н, с), 8,12 (1Н, с), 9,39 (1Н, ушир.с); Ε3Ι+:482;[а]ϋ:-76,4 (с=0,495, МеОН); Темп,: 162,3
- 136 024353
Таблица 101
Пр. Син. Данные
121 4 ЯМР1: 1, 03-1,23 (2Н, м) , 1,54 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 1,7 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 1, 89-2, 02 (2Н, м) , 2,25 (ЗН, д, 1=1,5 Гц), 3,24 (4Н, ушир.с), 3,51 (1Н, ушир.с), 3,8 (1Н, ушир.с), 7,18 (1Н, т, 1=9 Гц), 7,37-7,51 (2Н, м) , 7,95 (1Н, с), 9,47 (1Н, ушир.с); Е31+:430
122 4 ЯМР1; 1,11-1,18 (2Н, м) , 1,56 (1Н, д, 1=9,1 Гц), 1,72 (1Н, д, 1=9,1 Гц), 1,92-1,99 (2Н, м), 3, 38-3, 72 (ЮН, м) , 7,31 (1Н, дт, 1=7,5, 1,2 Гц), 7,36-7,42 (2Н, м) , 7,46 (1Н, т, 1=7,9 Гц), 8,2 8 (1Н, с), 8,7 (1Н, ушир.с); Ε8Ι+;375
123 4 ЯМР1: 1,09-1,22 (2Н, м) , 1,53 (1Н, д, 1=9 Гц), 1,69 (1Н, д, 1=9 Гц), 1, 88-1,99 (2Н, м) , 3,2-3,31 (4Н, м) , 3,53 (1Н, ушир.с), 3,61 (1Н, ушир.с), 3,84-4,14 (4Н, м) , 7,29 (1Н, дт, 1=7,5, 1,2 Гц), 7,34-7,38 (2Н, м) , 7,45 (1Н, т, 1=8 Гц), 8,24 (1Н, с), 8,6 (1Н, ушир.с); Е31+:423
124 4 ЯМР1; 1,26-1,31 (4Н, м) , 1,77-1,81 (4Н, м) , 3,09 (1Н, ушир.с), 3, 25-3, 27 (2Н, м) , 3,31 (1Н, ушир.с), 3,51-3,53 (2Н, м) , 3,68 (4Н, ушир.с), 6,77 (1Н, д, 1=8,2 Гц), 6,87 (1Н, ушир.с), 6,95 (1Н, д, 1=8,2 Гц), 7,33 (1Н, т, 1=8,2 Гц), 8,35 (1Н, с), 8,47 (1Н, ушир.с); Ε3Ι+;448
125 4 ЯМР1: 1,27-1,32 (4Н, м) , 1,76-1,81 (4Н, м) , 3,15-3,19 (ЗН, м) , 3,3-3,33 (ЗН, м) , 3,7-3,72
- 137 024353
(2Н, м), 4/ 02-4, 04 (2Η, м) , 6,78 (1Н, д, 0=8,2 Гц), 6,89 (1Н, ушир.с), 6,97 (1Н, д, 0=8,2 Гц), 7,33 (1Н, т, 0=8,2 Гц), 8,36 (1Н, с), 8,48 (1Н, ушир.с); Е51+:49б; Темп.: 178,2
126 4 ЯМР1: 1,25-1,31 (4Н, м) , 1,76-1,82 (4Н, м) , 3,09 ЯН, ушир.с), 3,23-3,27 (2Н, м) , 3,32 (1Н, ушир.с), 3,51-3,53 (2Н, м) , 3,66 (4Н, ушир.с), 6,74-6,81 (1Н, м) , 6,96 (1Н, ддд, 0=2,7, 7, 13 Гц), 7,25-7,33 (1Н, м) , 8,29 (1Н, с), 8,32 <1Н, ушир.с); Е31+:400
127 4 ЯМР1: 1,27-1,31 (4Н, м) , 1,77-1,81 (4Н, м) , 3,17-3,19 (ЗН, м) , 3,31-3,38 (ЗН, м) , 3,693,73 (2Н, м), 4, 03-4, 07 (2Н, м) , 6,81-6,85 (1Н, м) , 7,03 (1Н, ддд, 0=2,6, 7, 12,8 Гц), 7,28-7,35 (1Н, м), 8,31 (1Н, с), 8,38 (1Н, ушир.с); Е$1+:448; Темп.: 177,4
128 4 ЯМР1: 1,2-1,28 < 4Н, м) , 1, 73-1, 83 (ЮН, м) , 1,99-2,19 (7Н, м) , 2,42-2,5 (1Н, м) , 3,133,22 (ЗН, м), 3,28-3,36 (2Н, м) , 3,57-3,61 (1Н, м) , 3, 66-3,72 (2Н, м) , 4,05-4,1 (2Н, м) , 8,22 (1Н, с); Ε5Ι+:506
129 4 ЯМР1: 1,26-1,32 (4Н, м) , 1,76-1, 82 (4Н, м) , 3,15-3,19 (ЗН, м), 3,29-3, 34 (ЗН, м) , 3,68- 3,74 (2Н, м) , 4,06-4,1 (2Н, м) , 7,29-7,33 (2Н, м) , 7,36-7,41 (1Н, м) , 8,32 (1Н, с), 8,49 (1Н, ушир.с); Е31+:498
130 4 ЯМР1: 1,30 (4Н, д, 0=10,8 Гц), 1,81 (4Н, д, 0=10,8 Гц), 3,11 (1Н, ушир.с), 3,28 (2Н, т, 0=4,5 Гц), 3,37 (1Н, ушир.с), 3,54 (2Н, т, г=4,5 Гц), 3,69 <4Н, с), 7/19 (1Н, д, 0=7,8 Гц), 7,26-7,32 (2Н, м) , 7,47 (1Н, дд, 0=8,0, 7,8 Гц), 8,39 (1Н, с), 8,73 (1Н, ушир.с); Ε3Ι+:432
131 4 ЯМР1: 1,30 (4Н, д, 0=8,2 Гц), 1,80 (4Н, д, 0=8,2 Гц), 3,16-3,25 (ЗН, м), 3,29-3,38 (ЗН,
м) , 3, 68-3, 76 (2Н, м) , 4,05-4,14 (2Н, м) , 7,18 (1Н, д, 0=7,7 Гц), 7/26-7/ 32 (2Н, м) , 7,47 (1Н, дд, 0=7,8, 7,7 Гц), 8,38 (1Н, с), 8,67 (1Н, ушир.с); Е31+:480
- 138 024353
Таблица 102
Пр. Син, Данные
ЯМР1: 1,02-1,20 (2Н, м) , 1,53 (1Н, Д, 0=9,2
Гц), 1, 68 (1Н, д, о=э,2 Гц) , 1, 89-2, 00 (2Н,
м) , 3,24 (4Н, ушир.с), 3,49 (1Н, с), 3,85
132-1 4 (1Н, с), 3,90 (4Н, ушир • с) , 7, 34-7,47 (2Н,
м) , 7,87-7,96 (1Н, м), 8,05 (1Н, с), 9,26
(1Н, ушир.с); Ε3Ι+:434;[а]Э:+75,0 (с=0,550,
МеОН)
ЯМР1: 1,06-1,25 (2Н, м), 1,58 (1Н, д, 0=9,0
Гц), 1,73 (1Н, Д, Л=9,0 Гц) , 1, 92-2, 04 (2Н,
м) , 3,29 (4Н, ушир. с) , 3,53 (1Н, с), 3,89
132-2 4 (1Н, с), 3,94 (4Н, ушир .С) , 7,39-7,51 (2Н,
м), 7,93 (1Н, дд, 0=7,7, 13, 5 Гц), 8,08 (1Н,
с), 9,44 (1Н, ушир.с); Ε3Ι + : 434; [а]Э:-73, 4
(с=0,40, МеОН)
ЯМР1: 1,03-1,21 (2Н, м), 1,54 (1Н, д, σ=8,8
Гц) , 1,68 (1Н, Д, 0=8,8 Гц) , 1, 89-2, 00 (2Н,
м) , 3,24 (4Н, ушир.с), 3,49 (1Н, с), 3,84
133-1 4 (1Н, с), 3,90 (4 Н, ушир,с)г 7,46 (1Н, т.
σ=9,8 Гц), 8,04 -8,10 (1Н, м) , 8,06 (1Н, с) ,
8,17 (1Н, дд, ^2, 6, 6 ,0 Гц), 9,24 (1Н,
ушир.с); Ε5Ι+:484;[а]ϋ:+60 ,0 (с =0,485, МеОН)
ЯМР1: 1,06-1,16 (1Н, м), 1,16 -1,25 (1Н, м) ,
1,58 <1Н, д, 0 = 8,9 Гц), 1,72 (1Н, д, 0=8,9
Гц), 1,92-2,06 (2Н, м), 3,28 (4Н, ушир. с),
133-2 4 3,53 (1Н, с), 3,89 (1Н, с), 3,93 (4Н,
ушир. с) , 7,47-7 ,54 (1Н, м) , 8,07-8,13 (1Н,
м) , 8,10 (1Н, е), 8,20 <1Н, ДД, 0=2, 6, 6, 3
Гц) , 9, 33 (1Н, ушир.с); Ε5Ι + :484; [а]Э:-65, 5
- 139 024353
(с=0 535, МеОН); Темп.; 178,2
ЯМР1 1,15 (6Н, с), 1,27-1,40 (4Н, м) , 1,77-
1, 90 (4Н, м) , 3,25 (1Н, с), 3,26 (1Н, с),
134 4 3, 6Ί ДДД, (2Н, с), 7, 42-7,50 (1Н, 1=2,8, 4,2, 9,0 Гц), 7,96 м) , -8, 02 7,60 (1Н, (1Н, м) ,
8, 15 (1Н, с) , 8,33 (1Н, ушир с) , 9,34 (1Н,
ушир с) ; Ε5Ι+:418
ЯМР1 1,03-1,25 (2Н, м) , 1,54 (1Н, Д, 1=8,8
Гц) , 1,72 (1Н, д, 1=9,2 Гц), 1,8 6- 2,04 (2Н,
135-1 4 м) , ί 1Н, 2,33 (ЗН, с), 3,25 (4Н, с), 3,81 (1Н, с), 3,90 ушир (4Н, с), 3,51 ушир.с) ,
б, 95- -7,08 (1Н, м) , 7,26-7,41 (ЗН, м) , 7,97
(1Н, с), 9,65 (1Н, ушир.с); Е51+:412
ЯМР1 1,08-1,18 (1Н, м), 1,19 -1,29 (1Н, м),
1,58 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 1,76 <1Н, Д, 1=9,0
Гц) , 1,91-2,07 (2Н, м) , 2,37 (ЗН, с), 3,29
135-2 4 (4Н, ушир.с), 3,56 (1Н, с), 3, 85 (1Н, с),
3,94 (4Н, ушир.с), 7,03-7,13 (1Н, М), 7,31-
7,43 (ЗН, м) , 8,02 (1Н, с), 9 ,86 (1Н,
ушир с); Ε3Ι+:412;[а]ϋ:-89,3 (с = 0,44 МеОН)
ЯМР1 1,03-1,25 (2Н, м) , 1,55 (1Н, д, 1=8,8
Гц) , 1,71 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 1, 90- 2,02 (2Н,
м) , 3,25 (4Н, ушир.с), 3,51 (1Н, с), 3,77
136-1 4 (ЗН, с), 3,84 (1Н, с), 3,90 (4Н, ушир.с),
6, 75 (1Н, д, 1=8,0 Гц), 7,15 <1Н, Д, 1=8,0
Гц) , 7,22 (1Н, с), 7,31 (1Н, т, Л = 8,0 Гц),
7,99 (1Н, с), 9,58 (1Н, ушир.с) ЕЗТ+:428
ЯМР1 1,07-1,18 (1Н, м) , 1,18 -1,29 (1Н, м),
1,59 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 1,75 <1Н, Д, 1=9,0
Гц) , 1,92-2,07 (2Н, м) , 3,29 (4Н, ушир. с) ,
136-2 4 3,55 3,94 (1Н, с), 3,81 (ЗН, с), (4Н, ушир.с), 6,79 (1Н, 3, 88 д, ι (1Н, с), = 6,9 Гц),
7,18 (1Н, д, 1=7,7 Гц), 7,26 (1Н, с), 7,35
(1Н, дд, 1=6,9, 7,7 Гц), 8,03 (1Н, с) , 9,66
(1Н, ушир.с); Ε3Ι+:428;[а]ϋ:- -78,7 (с=0,44,
МеОН)
137 4 ЯМР1; 1,22-1,33 (4Н, м) , 1, 44-1, 53 (1Н, м) , 1, 55-1, 63 (2Н, м) , 1, 65-1,82 (7Н, м) , 1,952,04 (4Н, м) , 2,05-2,13 (2Н, м) , 2,26 (2Н, ушир.с), 3,09 (1Н, с), 3, 52-3, 98 (9Н, ушир.м), 7,98 (1Н, с); Е51+:486
- 140 024353
Таблица 103
Пр. Син, Данные
138 4 ЯМР1: 1, 24-1, 44 (4Н, м) , 1,74-1,91 < 4Н, м) , 3,14 (1Н, с), 3,34 (4Н, ушир.с), 3,69 (1Н, с), 3,78 (4Н, ушир.с), 7,40-7,52 (2Н, м) , 7,82-7,94 (1Н, м) , 8,11 ί 1Н, с), 9,34 (1Н, ушир.с); Е31+:448; Темп.: 159,4
139 4 ЯМР1: 1,27-1,47 (4Н, м) , 1,74-1,92 (4Н, м) , 3,16 (1Н, с), 3,36 (4Н, ушир.с), 3,74 (1Н, с), 3,81 (ЗН, с), 4,20 (4Н, ушир.с), 6,83 (1Н, д, 1=7,4 Гц), 7,14 (1Н, д, 1=7,8 Гц), 7,21 (1Н, с), 7,38 (1Н, дд, 1=7,4, 7,8 Гц), 8,07 (1Н, с), 9,73 (1Н, ушир.с); Е21+:442
140 1 ЯМР1; 2/00-2,15 (2Н, м) , 2, 80-2,95 <4Н, м) , 3,15-3,27 (4Н, м) , 3,75-4,05 (4Н, м) , 6,96 (1Н, дд, σ=8, 2 Гц), 7,28 (ΙΗ, т, σ=8 Гц), 7,70 (1Н, дд, 3-8, 2 Гц), 8,02 (1Н, т, 3-2 Гц), 8,11 (1Н, с), 8,47 (1Н, с); Е31+:406/408
141 1 ЯМР1: 1, 58-1, 84 (8Н, м) , 1,94-2,12 (4Н, ы) , 2,22-2,46 (6Н, м) , 3,42-3,68 (4Н, м) , 5,12 (1Н, с), 7,68 (1Н, с); Е31+:432
142 4 ЯМР1: 1,09-1,19 (2Н, м) , 1,51 < 1Н, д, σ=9 Гц), 1,67 (ΙΗ, д, 3—9 Гц), 1,87-1,98 (2Н, м) , 3,19-3,29 (4Н, м) , 3,56-3,61 (2Н, м) , 3,83,98 (4Н, м) , 7,06-7,11 (1Н, м) , 7,28-7,39 (2Н, м), 7,73 (1Н, д, 3-2 Гц), 8,14 (1Н, ушир.с); Ξ 51 + : 4 3 4
143 4 ЯМР1; 1,30 (4Н, д, 1=7,4 Гц), 1,80 (4Н, д,
- 141 024353
2=7,4 Гц)/ 3,15-3,25 (ЗН, м) , 3,29-3,41 (ЗН, м) , 3,63-3,77 (2Н, м), 4,04-4,14 (2Н, м) , 6,63-6,71 (1Н, м) , 6, 77-6, 83 (2Н, ы) , 7,27 (1Н, кв*, 2=7,9 Гц), 8,37 (1Н, с), 8,51 (1Н, ушир*с); Е51+:430
144 4 ЯМР1: 1,31 (4Н, д, 3=8,8 Гц), 1,79 (4Н, д, 3—7,6 Гц), 2,26 (ЗН, с), 3,15-3,26 (ЗН, ы) , 3,26-3, 37 (2Н, м) , 3,45 (1Н, ушир.с), 3,68- 3,76 (2Н, м), 4,03-4,13 (2Н, м) , 6,73 (1Н, д, 3=7,6 Гц), 6, 87-6, 94 (2Н, м) , 7,18 (1Н, т, 2=7,6 Гц), 8,26 (1Н, с); Е31+:42б
145 4 ЯМР1: 1,23-1,33 (4Н, м) , 1,42-1,60 (6Н, м) , 1, 73-1,95 (ЮН, м) , 2,22-2, 30 (2Н, ы) , 3,09- 3,26 (ЗН, м) , 3, 28-3, 43 (2Н, м) , 3,61-3,76 (ЗН, м) , 4,05-4,19 (2Н, м) , 3,43 (1Н, с) ; Ε3Ι +: 486
146 4 ЯМР1; 1,13 (6Н, с), 1,30 (4Н, д, 2=6,3 Гц), 1, 44-1, 48 (2Н, м) , 1, 49-1, 53 (4Н, м) , 1,751,91 (ЮН, м? , 2,23-2,28 (2Н, ы) , 3,26 (2Н, д, 2=6,4 Гц), 3,62 (1Н, ушир.с), 4,22 (1Н, ушир.с), 3,41-3,55 (2Н, м) ; ΕΞΙ+:440
147-1 5 ЯМР1: 1,11-1,21 (2Н, м) , 1,56 (1Н, д, 2=9,0 Гц), 1,71 (1Н, д, σ=9, 0 Гц), 1,91-2,00 (2Н, м) , 2,28 (ЗН, с), 3,22-3,33 (4Н, м) , 3,60 (1Н, ушир.с), 3,69 (1Н, ушир.с), 3,79-4,14 (4Н, ушир.с), 6,33 (1Н, д, 2=7,5 Гц), 6,947,01 (2Н, м) , 7,21 (1Н, дд, 2=7,5, 7,4 Гц), 8,15 (1Н, с), 8,4 3 (1Н, ушир.с); Е31+:412;[а]Э:-130,9 (с=0,555, МеОН)
147-2 5 ЯМР1: 1,10-1,21 (2Н, ы) , 1,54 (1Н, д, 2=9,2 ГЦ), 1,69 (1Н, д, 2=9,2 ГЦ), 1, 39-2, 00 (2Н, ы) , 2,28 (ЗН, с), 3,20-3,32 (4Н, ω) , 3,60 (1Н, ушир.с), 3,66 (1Н, ушир.с), 3,78-4,14 (4Н, ушир.с), 6,31 (1Н, д, 2=7,5 Гц), 6,926,99 (2Н, м) , 7,20 (1Н, дд, 2=7,8, 7,5 Гц),
8,15 (1Н, с), 8,36 (1Н, ушир.с); Ε5Ι+:412;[α]ϋ:+132,20 <с=0,295, МеОН)
- 142 024353
Таблица 104
Пр. Син. Данные
ЯМР1: 1,03 -1,13 (2Н, м) , 1, 46-1,53 (1Н, м) ,
1,61-1,69 <1Н, Μ), 1,77-1 ,86 (2Н, Μ) , 1,87-
1,99 (5Н, м) , 2, 01-2,12 (2Н, м) , 2,22-2,36
148 4 (ЗН, м), 2, 36- 2,50 (2Н, Μ) , 2, 45-2, 52 (1Н,
м) , 3,48 (1Н, с) , 3,85 (1Н, с), 3,93 (4Н,
ушир.с), 1 , 30 (4Н, ушир. с), 8,03 (1Н, с);
Ε3Ι +:492
ЯМР1: 1,21 -1,37 (4Н, м), 1, 68-1,87 (6Н, м) ,
1,91-2,01 (2Н, м) , 2,03-2 ,13 (ЗН, м) , 2,25-
149 4 2,38 (ЗН, (1Н, м), м) , 3, 09 2,38-2,47 (1Н, с), [2Н, м) , 2,47-2,54 3,2 9 ( 4Н, ушир . с) ,
3,56 (1Н, С) , 3,82 (4Н, ушир.с), 8,11 (1Η,
с); Ε5Ι+:506
ЯМР1: 1,05 -1, 13 С2Н, м), 1, 44-1,54 (2Н, Μ) ,
1,55-1, 63 (2Н, м) , 1,64-' ,78 (4Н, м) , 1,87-
150 4 2,03 (6Н, ушир.с), м) , 3,50 2,06-2,15 (1Н, с) (2Н, м) , 2,26 (2Н, , 3, 64-4,03 (9Н,
ушир. м), Ί, 98 (1Н, с); Ε3Ι+:472;[а]ϋ:-69,9
(с=0,505, МеОН)
ЯМР1: 1,08 -1,25 (2Н, м) , 1,58 (1Н, д, 1=8,9
Гц), 1,7 3 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 1, 92-2, 04 (2Н,
ы) , 3,2 9 (4Н, ушир.с), 3,54 (1Н, с), 3,90
151 4 <1Н, с), ^8, 01 9,0 3, 95 Гц) (4Н, ушир.с), 6,88 (1Н, дд, , 7,39 (1Н, дд, 1=8,0, 15,2
Гц), 7,47 (1Н, Д, 0=9, 0 Гц), 7,73 (1Н, д,
σ=ιι,9 гц) 8,10 (1Н, с), 9,35 (1Н, ушир.с);
Ε3Ι+:416;[а]0:-84,8 (с=0,42, МеОН)
ЯМР1: 1,ю -1,21 (2Н, м) , 1,57 (1Н, д, 0=9,2
152-1 4 Гц), 1,73 (1Н, Д, 0=9,2 Гц), 1,91-2,02 (2Н,
м), 3,28 (4Н, ушир.с), 3,61 (1Н, ушир.с).
- 143 024353
3,68 (1Н, ушир.с), 3,77-4,16 (4Η, м) , 6,75 (1Н, дт, 1=2,3, 8,0 Гц), 6,89-6, 99 (2Η, м) , 7,32 (1Н, кв., 1=7,6 Гц), 8,27 (1Н, с), 8,70 (1Н, ушир.с); Ε3Ι+:416;[а]ϋ:-130,8 (с=0,500, МеОН)
152-2 4 ЯМР1: 1,10-1,21 (2Н, ω) , 1,56 (1Н, д, 1=9,2 Гц), 1,71 (1Н, д, 1=9,2 Гц), 1,90-2,01 (2Н, Μ) , 3,19-3,36 (4Н, м) , 3,61 (1Н, ушир.с), 3,65 (1Н, ушир.с), 3,78-4,17 (4Н, м) , 6,73 (1Н, дт, 1=8,2, 2,1 Гц), 6,90, (1Н, дт, 1=4,4, 3,9 Гц), 6,94 (1Н, дд, 1=7,6, 1,6 Гц), 7,31 (1Н, кв., 1=7,7 Гц), 8,26 (1Н, с), 8,62 (1Н, ушир.с); Ε5Ι+:416;[α]ϋ:+ 120, 00 (с=0,310, МеОН)
153-1 4 ЯМР1; 1,11-1,19 (2Н, м) , 1,55 (1Н, д, 1=9,1 Гц), 1,70 (1Н, д, 1=9,1 Гц), 1,91-1,99 (2Н, м) , 3,26 (4Н, ушир.с), 3,60 (1Н, ушир.с), 3,67 (1Н, ушир.с), 3,73 (ЗН, с), 3,78-4,64 (4Н, м) , 6,56 (1Н, дд, 1=1,9, 8,1 Гц), 6,68 (1Н, т, 1=2,2 Гц), 6, 70-6,75 (1Н, м) , 7,21 (1Н, т, 1=8,1 Гц), 8,2 (1Н, с), 8,40 (1Н, ушир.с); Ε3Ι+: 428; [а] ϋ:-136, 0 (с=0,520, МеОН)
153-2 4 ЯМР1: 1,11-1,19 (2Н, м) , 1,55 (1Н, д, 1=9 Гц), 1,69 (1Н, д, 1=9 Гц), 1,91-1,99 (2Н, м) , 3,2-3,3 (4Н, м) , 3,61 (1Н, ушир.с), 3,66 (1Н, ушир.с), 3,79 (ЗН, с), 3,85-4,16 (4Н, м) , 6,55 (1Н, дд, 1=2,1, 8,1 Гц), 6,68 (1Н, т, 1=2,1 Гц), 6,72 (ΙΗ, Μ) , 7,21 (1Н, т, 1=8,1 Гц), 8,2 (1Н, с), 8,39 (1Н, ушир.с); Ε3Ι+:428;[а]ϋ:+119,85 (с=0,30, МеОН)
154 4 ЯМР1: 1,29 (4Н, д, 1=7,6 Гц), 1,79 (4Н, д, 1=7,6 Гц), 3,13-3,23 (ЗН, м) , 3,27-3,36 (ЗН, Μ) , 3,68-3,75 (2Н, м) , 4,03-4,13 (2Н, м) , 6, 97-7, 03 (1Н, м), 7,15 (1Н, дд, 1=6,4, 2,8 Гц), 7,13 (1Н, т, 1=7,6 Гц), 8,29 (1Н, с),
8,36 (1Н, ушир.с); Е31+:464/46б
155 1 ЯМР1 : 1, 58-1, 86 (8Н, м) , 1,95-2,13 (4Н, м) , 2,22-2,50 (6Н, ω) , 3, 09-3, 28 (2Н, м) , 3,62- 3,92 (2Н, Μ) , 5,15 (1Н, с), 7,84 (1Н, с) Е31+:480
- 144 024353
Таблица 105
Пр. Син. Данные
ЯМР1: 1,41-1,82 (18Н, м) , 2,31 (2Н, т, 1=6, 3
156 1 Гц), 3,08-3,92 5,52 (1Н, д, Ε3Ι +:420 (ЮН, м) , 1=7,8 Гц 4,10-4,22 (1Н , 7,81 (1Н, м) , с) ;
ЯМР1: 1,17-1,35 <4Н, м), 1,71-1,86 (4Н м) ,
3,15-3,35 (5Н, м) , 3,42 1Н, ушир.с), 3, 67-
157 4 3,77 (5Н, м) , 4 σ=2,1, 8,2 Гц), ,04-4,1 (2Н, м) , 6,5 (1Н 6,6-6,65 (2Н, М), 7,17 / ДД/ (1Н,
т, 1=8,2 Гц), 8,26 (1Н, ушир.с), 8,31 (1Н,
с) ; Ε3Ι+:442
ЯНР1: 1,07-1,2 (2Н, м) , 1, 42-1, 62 (8Н, м) ,
158-1 4 1,65-1,73 (1Н, (2Н, м) , 2,21-2 м) , 1,78-1 27 (2Н, м) ,87 (7Н, м) , , 3,2-3,34 (4Н 1, 9-2 , м) ,
3,55-4,1 (6Н, м) , 8,15 (1Н, с) ; Ε3Ι+:472
ЯМР1: 1,07-1,2 (2Н, м) , 1, 42-1, 62 (8Н, м) ,
158-2 4 1,65-1,73 (1Н, (2Н, м) , 2,21-2 м) , 1,78-1 27 (2Н, м) ,87 (7Н, м) , , 3,2-3,34 (4Н 1, 9-2 , м) ,
3,55-4,1 (6Н, м) , 8,15 (1Н, с) ; Ε3Ι+:472
ЯНР1: 1,07-1,18 (1Н, м), 1,20-1, 30 (1Н м) ,
1,58 (1Н, д, 3 = 9,0 Гц), 1,75 (1Н, д, Ц=9, 0
Гц), 1,94-2,07 (2Н, м) , 3,29 (4 Н, ушир. с) ,
159 4 3,56 (1Н, с), 3, 93 (4Н, ушир. 3,87 (1Н, с), 7,14-7 с), 3,88 (ЗН, ,23 (1Н, м) , с) , 7,25-
7,34 (1Н, м), 7,43-7,51 (1Н, м) , 8,02 (1Н,
с), 9,78 (1Н, ушир.с); Ε3Ι + -.446; [а]О: -69, 6
(с=0,51, МеОН)
160 4 ЯМР1: 1,09-1,17 <1Н, м). 1,19-1,28 (1Н м) ,
- 145 024353
1,58 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 1,75 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 1,92-2,06 (2Н, м) , 2,30 (ЗН, с), 3,29 (4Н, ушир.с), 3,55 (1Н, с), 3,85 (1Н, с), 3,93 (4Н, ушир.с), 7,21-7,29 (1Н, м) , 7,397,45 (1Н, м) , 7,46-7,51 (1Н, м) , 8,00 (1Н, с), 9,84 (1Н, ушир.с); Ε3Ι+:430;[а]Ό:-75,6 (с=0, 55, МеОН)
161 4 ЯМР1: 1,09-1,22 (2Н, м) , 1,56 (1Н, д, Л=9, 0 Гц), 1,70 (1Н, д, 0=9,0 Гц), 1,91-2,01 (2Н, м), 2,22 (ЗН, с), 3,21-3,35 (4Н, м) , 3,60 (1Н, ушир.с), 3,68 (1Н, ушир.с), 3,77-4,16 (4Н, м) , 7, 00-7, 06 <1Н, м) , 7,08-7,15 (2Н, м), 8,06 (1Н, с), 8,43 <1Н, ушир.с); Е51+:430
162 4 ЯМР1: 1,11-1,21 (2Н, м) , 1,57 (1Н, д, Д=9, 0 Гц), 1,71 (1Н, д, 0=9,0 Гц), 1,92-2,01 (2Н, м) , 3,21-3,33 (4Н, м) , 3,60 (1Н, ушир.с), 3,70 (1Н, ушир.с), 3,78-4,14 (4Н, м) , 3,82 (ЗН, с), 6, 70-6, 76 (1Н, м) , 6,97 (1Н, дд, 0=7,6, 2,6 Гц), 7,17 (1Н, дд, 0=11,2, 8,6 Гц), 8,14 (1Н, с), 8,49 (1Н, ушир.с); Ε3Ι+:446
163-1 5 ЯМР1: 1,09-1,21 (2Н, м) , 1,55 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 1,69 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 1, 89-2,00 (2Н, м), 3,18-3,34 (4Н, м) , 3,57 (1н, ушир.с), 3,61 (1Η, ушир.с), 3,77-4,13 (4Н, м) , 7,377,46 (ЗН, м) , 8,20 (1Н, с), 8,64 (1Н, ушир.с);ГАВ+:4 8 4
163-2 5 ЯМР1: 1,09-1,22 (2Н, м) , 1,55 (1Н, д, σ=9,0 Гц), 1,69 (1Н, д, 0=9,0 Гц), 1, 89-2,00 (2Н, м), 3,18-3,34 (4Н, м) , 3,56 С1Н, ушир.с), 3,61 (1Н, ушир.с), 3,77-4, 32 (4Н, м) , 7,377,45 (ЗН, м) , 8,20 <1Н, с), 8,62 (1Н, ушир.с);ЕАВ+:4 8 4
- 146 024353
Таблица 106
Пр. Син. Данные
164 4 ЯМР1: 1,3 (4Н, д, 1=9,6 Гц), 1,78 (4Н, д, 1=8,4 Гц), 2,26 (ЗН, д, 1=1,6 Гц), 3,18 (ЗН, ушир.с), 3,31 (2Н, ушир.с), 3,4 (1Н, ушир.с), 3,7 (2Н, ушир.с), 4,08 (2Н, ушир.с), 6,9 (2Н, КБ., 1=7,3 Гц), 7 (1Н, т, 1=7,6 Гц), 7,98 (1Н, д, 1=1,6 Гц), 8,07 (1Н, ушир.с); Е51+:444; Темп.: 184,1
165 4 ЯМР1: 1,31 (4Н, д, 1=8,4 Гц), 1,79 (4Н, д, 1=8,4 Гц), 2,23 (ЗН, с), 3,11-3,47 (6Н, м) , 3,7 (2Н, ушир.с), 4,08 (2Н, ушир.с), 6,81- 6,89 (1Н, м) , 6,92 (1Н, д, 1=8 Гц), 7,14 (1Н, дд, 1=8, 11,2 Гц), 7,97 (1Н, д, 1=2 Гц), 8,15 (1Н, ушир.с); Е31+:444; Темп.: 172,9
166 4 ЯМР1: 1,22-1,39 (4Н, м) , 1,72-1,90 (4Н, м) , 2,21 (ЗН, с), 3,13-3,39 (5Н, м) , 3,48 (1Н, ушир.с), 3,71 (2Н, ушир.с), 4,08 (2Н, ушир.с), 6, 93-7, 00 (1Н, м) , 7,05 (1Н, дд, 1=6,8, 2,4 Гц), 7,09 (1Н, т, 1=7,6 Гц), 8,17 (1Н, с), 8,29 (1Н, ушир.с); Е51+:444
167 4 ЯМР1: 1,23-1,38 (4Н, м) , 1,73-1,86 (4Н, м) , 2,26 (ЗН, с), 3,15-3,27 (ЗН, м) , 3,27-3,42 (ЗН, м) , 3,72 (2Н, ушир.с), 4,08 (2Н, ушир.с), 6,96 (1Н, дд, 1=8,4, 2,2 Гц), 7,09 (1Н, д, 1=2,2 Гц), 7,24 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 8,29 (1Н, с), 8,40 (1Н, ушир.с); Ε3Ι+:460/462; Темп.: 186,5
168 4 ЯМР1: 1,07-1,16 (1Н, м) , 1,18-1,27 (1Н, м) , 1,58 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 1,73 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 1,91-2,06 (2Н, м) , 3,29 (4Н, ушир.с), 3,55 (1Н, с), 3,90 (1Н, с), 3,94 (4Н, ушир.с), 7,40-7,48 (ΙΗ, ω) , 7,65-7,71 (1Н, м) , 8,07-8,13 (1Н, м) , 8,08 (1Н, с), 9,69 (1Н, ушир.с); Ε5Ι+: 494; [а]ϋ:-67, 5 (с=0,48,
- 147 024353
МеОН)
ЯМР1 1,07-1,16 (1Н, м) , 1,17-1,26 (1Н, м),
1,58 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 1,73 (1Н, Д, 1=9,0
Гц) , 1,91-2,04 (2Н, м) , 3,29 (4Н, ушир.с),
169 4 3, 54 ушир (1Н, с), 3,89 (1Н, с), 3, с), 7,28 (1Н, д, 1=7,8 Гц), 7 94 (4Н, ,35 (1Н,
дд, 1=7,7, 7,8 Гц), 7,66 (1Н, д, 1= 7,7 Гц),
8, 00 (1Н, с), 8,11 (1Н, с), 9, 57 (1Н,
ушир с); Ε3Ι+:476;[а]ϋ;-72,7 (с=0,44, МеОН)
ЯМР1 1,06-1,15 (1Н, М) , 1,16-1,25 (1Н, м),
1, 57 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 1,72 (1Н, Д, 1=8,9
Гц) , 1, 92-2, 05 (2Н, м) , 3,29 (4Н, ушир.с) ,
170 4 3, 54 ушир (1Н, с), 3,92 (1Н, с), 3, с), 7,60 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 7 94 (4Н, ,70 (1Н,
дд, 1=2,5, 8,9 Гц), 8,13 (1Н, с), ,14 (1Н,
д, 1=2,5 Гц), 9,47 (1Н, ушир.с) ;
Ε3Ι + 466; [а] ϋ:-74, 4 (с=0,48, МеОН)
ЯМР1 1,07-1,16 (1Н, м) , 1,18-1,28 (1Н, м),
1, 58 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 1,72 (1Н, Д, 1=9,0
Гц) , 1,92-2,05 (2Н, м) , 2,36 (ЗН, с), 3,29
171 4 (4Н, 3, 94 ушир.с), 3,55 (1Н, с), 3,89 (4Н, ушир.с), 7,40 (1Н, д, 1= (1Н, с), 8,3 Гц),
7,48 (1Н, дд, 1=1,8, 8,3 Гц), 7,79 (Ж с),
8, 06 (1Н, с), 9,80 (1Н, ушир.с) ;
Ε3Ι + 446;[а]ϋ:-82,3 (с=0, 46, МеОН)
ЯМР1 1, 06-1,25 (2Н, м) , 1,57 (1Н, Д, 1=8,9
Гц) , 1,72 (1Н, Д, 1=8,9 Гц), 1,92-2 ,05 (2Н,
м) , 3,28 (4Н, ушир.с), 3,53 (1Н, с), 3,92
172 4 <1Н, с), 3,94 (4Н, ушир.с), 7,50-7 ,58 (2Н,
м) , 7,96-8, 04 (1Н, м) , 8,13 (1Н, с), 9,39
(1Н, ушир.с); Ε3Ι+:450;[а]ϋ:-79,1 (с=0,54,
МеОН)
- 148 024353
Таблица 107
Пр. Син. Данные
ЯМР1: 1,23-1,46 (4Н, м), 1,75-1, 91 (4Н, м) ,
3,15 (1Н, С) , 3,35 (4Н, ушир.с), 3,72 (Ж
173 4 с), 3,72 7,64 (1Н, (4Н, ДДД л ушир. С)г 4=2,8, 4,2 7,41-7,49 8, 8 Гц) , (1Н, 8, 04 м) , (1Н,
ДД, Д=2,8 6,2 Гц), 8,11 (1Н, с), 9, 65 (1Н,
ушир.с); Е31+:508
ЯМР1: 1,25-1,45 (4Н, м), 1,75-1, 90 (4Н, м) ,
3,14 (1Н, С) л 3,34 (4Н, ушир.с), 3, 69 (1Н,
174 4 с), 3,79 Гц), 7,35 (4Н, (1Н, ушир.с) , ДД, Д=7,7, 7,28 (1Н, 8,1 Гц), Д, 0 7, 63 = 7,7 (1Н,
Д, Д=8,1 Гц) , 7,95 (1Н, с), 8,14 (1Н, с) ,
9,40 (1Н, ушир.с); Е31+:490
ЯМР1: 1,23-1,45 (4Н, м) , 1,74-1,90 (4Н, м) ,
3,13 (1Н, С) , 3,34 (4Н, ушир.с), 3, 68 (1Н,
175 4 с) , 3,78 Гц), 7,68 (4Н, (1Н, ушир.с) , дд, Д=2,4, 7,59 (1Н, 8,8 Гц), д, Д 8,09 = 8,8 (1Н,
Д, σ=2,4 Гц) , 8,16 (1Н, с), Э, 28 (1Н,
ушир.с); Е51+:480
ЯМР1 ·. 1,24-1,45 (4Н, м) , 1,76-1,91 (4Н, м) ,
2,35 (ЗН С) л 3,14 (1Н, с), 3, 33 (4Н,
176 4 ушир.с), 7,37 (1Н, 3, 67 Д, Щ (1Н, с), '8,2 Гц), 3,79 (4Н, ушир 7,5 (1Н, дд, Д= • с) , 1,4,
8,2 Гц), 7, 81 (1Н, ушир • с), 8,09 (Ж С) ,
9,24 (1Н, ушир.с); Е51+:4б0
ЯМР1: 1,24-1,43 (4Н, м) , 1,74-1,91 (4Н, м) ,
3,13 (1Н, С) , 3,34 (4Н, ушир.с), 3, 67 (1Н,
177 4 с), 3,77 (4Н, ушир.с) , 7,50-7,55 (1Н, м) ,
7,91-7,97 (1Н, ы) , 7,96 (1Н, с), 8, 16 (Ж
с), 9,18 1Н, ушир.с); ЕЗГ+:464
ЯМР1: 1,24-1,46 (4Н, м) , 1, 79-1, 91 (4Н, м) ,
178 4 2,30 (ЗН ушир.с) , С) , 3,73 3,16 (1Н, с), (1Н, с), 3,79 (4Н, 3, 35 ушир (4Н, • с) ,
7, 22-7,31 (1Н, м) , 7,36- 7,44 (1Н, м) , 7 ,44-
7,51 (1Н, дд, 3=2,2, 6,8 Гц), 8,02 (1Н, с), 9,71 (1Н, ушир.с); Е31+:444
179 4 ЯМР1: 1,24-1,43 (4Н, м) , 1,74-1, 90 (4Н, м) , 3,13 (1Н, с), 3,34 (4Н, ушир.с), 3,67 (1Н, с) , 3,77 (4Н, ушир.с), 6,96-7, 02 (1Н, м) , 7,65-7, 68 (1Н, м) , 7,70 (1Н, д, Д=2 Гц), 8,21 (1Н, с), 9,25 (1Н, ушир.с); Е31+:464; Темп.: 146
180 4 ЯМР1: 1,24-1,41 (4Н, м) , 1,76-1, 89 (4Н, м) , 3,13 (1Н, с), 3,33 (4Н, ушир.с), 3,67 (1Н, с), 3,78 (4Н, ушир.с), 7,18 (1Н, с), 7,85 (1Н, с), 7,86 (1Н, с), 8,22 (1Н, с), 9,30 (1Н, ушир.с); Е31+:480
- 149 024353
Промышленная применимость
Соединение в качестве активного ингредиента лекарственного средства в соответствии с данным изобретением обладает мощным агонистическим действием на каннабиноидный рецептор 2 типа и обладает превосходным фармакологическим действием на основе агонистического действия. Следовательно, фармацевтическая композиция в соответствии с данным изобретением может применяться в качестве агента для профилактики или лечения заболеваний, связанных с каннабиноидным рецептором 2 типа, таких как воспалительное заболевание и боль.

Claims (21)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль где X и Υ являются СН, С-С1-6алкилом или Ν, где либо X, либо Υ является Ν; является -ΝΗ-, -ЖСщалкилом)-, -О-, -8-, -8(О)- или -8(О)2-;
    К1 является С3-юциклоалкилом, который может быть замещен 1-5 заместителями, выбранными из группы Ό, моноциклическим-трициклическим С6-14 ароматическим углеводородом, который может быть замещен 1-5 заместителями, выбранными из группы Ό, 5-6-членным ароматическим гетероциклом, который содержит 1 или более гетероатомов, выбранных из О, N и 8 в качестве атома кольца, который может быть замещен 1-5 заместителями, выбранными из группы Ό, или 4-7-членным неароматическим гетероциклом, который содержит один или более гетероатомов, выбранных из О, Ν и 8 в качестве атома кольца, который может быть замещен 1-5 заместителями, выбранными из группы Ό;
    К2 является -Ζ-ΝΚ3Κ4 или Ζ-4-7-членным циклическим неароматическим гетероциклом, который содержит 1 или более гетероатомов, выбранных из О, Ν и 8 в качестве атома кольца, где гетероцикл соединен с Ζ через атом азота, который может быть замещен 1-5 заместителями, выбранными из группы Ό;
    группа Ό включает:
    (1) галоген, (2) -ОН, (3) циано, (4) -8(О)2-С1-6алкил, (5) С1-6алкил, который может быть замещен галогеном или -ОН, и -О-С1-6алкил, который может быть замещен галогеном;
    А часть является группой формул (II), (III) или (IV)
    К3 является Н или С1-6алкилом;
    К4 является С1-6алкилом, замещенным одной группой, выбранной из -ОН и -8(О)2-С1-6алкила; К5, каждый независимо, является С1-6алкилом или галогеном;
    Ζ является -С(О)-, -СН2- или -8(О)2-;
    т равен целому числу от 0 до 10;
    η равен целому числу от 0 до 2.
  2. 2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где К2 является группой формул (V), (VI) или (VII)
    К6, каждый независимо, является С1-6алкилом, который замещен -ОН или галогеном; т равен целому числу от 0 до 5.
  3. 3. Соединение по п.2 или его фармацевтически приемлемая соль, где К2 является группой формулы (V) или (VI); Ζ является -С(О)-; является -ΝΗ или -О- и часть А является группой формулы (II) или (III).
  4. 4. Соединение по п.3 или его фармацевтически приемлемая соль, где X является СН; Υ является Ν; К1 является ί) С3-10циклоалкилом, который может быть замещен 1-5 группами, выбранными из
    - 150 024353
    С1-6алкила, галогена и -ОН, или ίί) моноциклическим-трициклическим С6-14 ароматическим углеводородом, который может быть замещен 1-5 группами, выбранными из С1-6алкила, галогена, галоген-Ср 6алкила, -О-С1-6алкила и -О-галоген-С1-6алкила, или ίίί) 4-7-членным неароматическим гетероциклом, который содержит 1 или более гетероатомов, выбранных из О, N или δ в качестве атома кольца, который может быть замещен 1-5 С1-6алкилами, часть А является группой формулы (III), где η равно 0 или 1; т равно 0, η в формуле (VI) равно 1 или 2; т в формуле (VI) равно 0.
  5. 5. Соединение по п.4 или его фармацевтически приемлемая соль, где К1 является фенилом, который может быть замещен 1-5 заместителями, выбранными из галогена, -О-галоген-С1-6алкила и галоген-Ср 6алкила; К2 является группой формулы (V); является -ΝΗ-.
  6. 6. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединением является {1-[(3 -хлорфенил)амино] -5,6,7,8-тетрагидроизохинолин-4-ил}(1,1 -диоксидотиоморфолин-4ил)метанон, {4-[(3 -хлорфенил)амино] -5,6,7,8-тетрагидроизохинолин-1 -ил}(1,1 -диоксидотиоморфолин-4ил)метанон, морфолин-4-ил (1-{[(3-трифторметокси)фенил]амино}-5,6,7,8-тетрагидроизохинолин-4-ил)метанон, (1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил){4-[(3-трифторметил)фенокси]-5,6,7,8-тетрагидроизохинолин-1ил}метанон, (1,1 -диоксидотиоморфолин-4-ил)(4-{ [(3 -трифторметил)фенил]амино}-5,6,7,8тетрагидроизохинолин-1-ил)метанон, (1,1 -диоксидотиоморфолин-4-ил){ 1-[(3 -трифторметил)фенокси] -5,6,7,8-тетрагидроизохинолин-1ил}метанон, {4-[(3-хлорфенил)амино]-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-этаноизохинолин-1-ил}(1,1-диоксидотиоморфолин4-ил)метанон, {1-[(3 -хлорфенил)амино] -5,6,7,8-тетрагидро-5,8-этаноизохинолин-4-ил}(1,1 -диоксидотиоморфолин4-ил)метанон, (1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил)(1-{[(3-трифторметил)фенил]амино}-5,6,7,8-тетрагидро-5,8этаноизохинолин-4-ил)метанон, (1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил)(4-{[(3-трифторметокси)фенил]амино}-5,6,7,8-тетрагидро-5,8этаноизохинолин-1-ил)метанон, {4-[(3,4-дифторфенил)амино]-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-этаноизохинолин-1-ил}(1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил)метанон, {1-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноизохинолин-4-ил}(1,1диоксидотиоморфолин-4-ил)метанон, (1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил)(1-{[3-(трифторметокси)фенил]амино}-5,6,7,8-тетрагидро-5,8метаноизохинолин-4-ил)метанон, (1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил)(1-{[4-фтор-3-(трифторметил)фенил]амино}-5,6,7,8-тетрагидро5,8-метаноизохинолин-4-ил)метанон, {1-[(3 -хлорфенил)амино] -5,6,7,8-тетрагидро-5,8-этаноизохинолин-4-ил}(1,1 -диоксидотиоморфолин4-ил)метанон, {1-[(3,4-дифторфенил)амино]-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-этаноизохинолин-4-ил}(1,1диоксидотиоморфолин-4-ил)метанон, (1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил){4-[(2-фтор-3-метилфенил)амино]-5,6,7,8-тетрагидро-5,8этаноизохинолин-1 -ил}метанон, (1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил){4-[(2-фтор-5-метилфенил)амино]-5,6,7,8-тетрагидро-5,8этаноизохинолин-1 -ил}метанон, {4-[(3-хлор-4-метилфенил)амино]-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-этаноизохинолин-1-ил}(1,1диоксидотиоморфолин-4-ил)метанон, {1-[(3-хлор-5-фторфенил)амино]-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-этаноизохинолин-4-ил}(1,1диоксидотиоморфолин-4-ил)метанон.
  7. 7. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.6, где соединением является {1-[(3хлор-4-фторфенил)амино]-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноизохинолин-4-ил}(1,1-диоксидотиоморфолин-4ил)метанон.
  8. 8. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.6, где соединением является (1,1диоксидотиоморфолин-4-ил)(1-{[3-(трифторметокси)фенил]амино}-5,6,7,8-тетрагидро-5,8метаноизохинолин-4-ил)метанон.
  9. 9. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.6, где соединением является (1,1диоксидотиоморфолин-4-ил)(1-{[4-фтор-3-(трифторметил)фенил]амино}-5,6,7,8-тетрагидро-5,8метаноизохинолин-4-ил)метанон.
  10. 10. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.6, где соединением является {1[(3,4-дифторфенил)амино]-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-этаноизохинолин-4-ил}(1,1-диоксидотиоморфолин-4ил)метанон.
  11. 11. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.6, где соединением является (-)-{1- 151 024353 [(3-хлор-4-фторфенил)амино]-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноизохинолин-4-ил}(1,1диоксидотиоморфолин-4-ил)метанон моногидрохлорид.
  12. 12. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.6, где соединением является (-)(1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил)(1-{[3-(трифторметокси)фенил]амино}-5,6,7,8-тетрагидро-5,8метаноизохинолин-4-ил)метанон моногидрохлорид.
  13. 13. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.6, где соединением является (-)(1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил)(1-{[4-фтор-3-(трифторметил)фенил]амино}-5,6,7,8-тетрагидро-5,8метаноизохинолин-4-ил)метанон моногидрохлорид.
  14. 14. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.6, где соединением является {1[(3,4-дифторфенил)амино]-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-этаноизохинолин-4-ил}(1,1-диоксидотиоморфолин-4ил)метанон моногидрохлорид.
  15. 15. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.6 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый эксципиент.
  16. 16. Фармацевтическая композиция для профилактики или лечения заболеваний, связанных с каннабиноидным рецептором 2 типа, содержащая соединение по п.6 или его фармацевтически приемлемую соль.
  17. 17. Фармацевтическая композиция по п.16, где заболеванием, связанным с каннабиноидным рецептором 2 типа, является воспалительное заболевание.
  18. 18. Фармацевтическая композиция по п.16, где заболеванием, связанным с каннабиноидным рецептором 2 типа, является боль.
  19. 19. Применение соединения по п.6 или его фармацевтически приемлемой соли для производства фармацевтической композиции для профилактики или лечения заболеваний, связанных с каннабиноидным рецептором 2 типа.
  20. 20. Применение соединения по п.6 или его фармацевтически приемлемой соли для профилактики или лечения заболеваний, связанных с каннабиноидным рецептором 2 типа.
  21. 21. Способ профилактики или лечения заболеваний, связанных с каннабиноидным рецептором 2 типа, включающий введение эффективного количества соединения по п.6 или его фармацевтически приемлемой соли пациенту.
EA201390180A 2010-07-29 2011-07-28 Конденсированные циклические соединения пиридина EA024353B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2010170338 2010-07-29
PCT/JP2011/067222 WO2012014963A1 (ja) 2010-07-29 2011-07-28 縮環ピリジン化合物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201390180A1 EA201390180A1 (ru) 2013-07-30
EA024353B1 true EA024353B1 (ru) 2016-09-30

Family

ID=45530163

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201390180A EA024353B1 (ru) 2010-07-29 2011-07-28 Конденсированные циклические соединения пиридина

Country Status (25)

Country Link
US (1) US8791106B2 (ru)
EP (1) EP2599774B1 (ru)
JP (1) JP5776691B2 (ru)
KR (1) KR101760158B1 (ru)
CN (1) CN103038218B (ru)
AU (1) AU2011283563C1 (ru)
BR (1) BR112013003481A8 (ru)
CA (1) CA2806821C (ru)
CY (1) CY1118049T1 (ru)
DK (1) DK2599774T3 (ru)
EA (1) EA024353B1 (ru)
ES (1) ES2592161T3 (ru)
HR (1) HRP20161111T1 (ru)
HU (1) HUE031639T2 (ru)
IL (1) IL224342A (ru)
LT (1) LT2599774T (ru)
MX (1) MX341394B (ru)
PL (1) PL2599774T3 (ru)
PT (1) PT2599774T (ru)
RS (1) RS55186B1 (ru)
SI (1) SI2599774T1 (ru)
TW (1) TWI482622B (ru)
UA (1) UA109550C2 (ru)
WO (1) WO2012014963A1 (ru)
ZA (1) ZA201300572B (ru)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI610916B (zh) * 2012-08-03 2018-01-11 廣東東陽光藥業有限公司 作爲丙型肝炎抑制劑的橋環化合物及其在藥物中的應用
RS58960B1 (sr) 2013-09-09 2019-08-30 Peloton Therapeutics Inc Aril etri i njihova primena
US10278942B2 (en) 2015-03-11 2019-05-07 Peloton Therapeutics, Inc. Compositions for use in treating pulmonary arterial hypertension
WO2016144825A1 (en) 2015-03-11 2016-09-15 Peloton Therapeutics, Inc. Aromatic compounds and uses thereof
US10512626B2 (en) 2015-03-11 2019-12-24 Peloton Therapeautics, Inc. Compositions for use in treating glioblastoma
WO2016144826A1 (en) * 2015-03-11 2016-09-15 Peloton Therapeutics, Inc. Substituted pyridines and uses thereof
WO2016168510A1 (en) 2015-04-17 2016-10-20 Peloton Therapeutics, Inc. Combination therapy of a hif-2-alpha inhibitor and an immunotherapeutic agent and uses thereof
KR20190070985A (ko) * 2016-11-01 2019-06-21 에프. 호프만-라 로슈 아게 RORc 조절제로서의 피리다진 유도체

Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005539036A (ja) * 2002-08-21 2005-12-22 グラクソ　グループ　リミテッド ピリミジン化合物
JP2006501228A (ja) * 2002-08-21 2006-01-12 グラクソ　グループ　リミテッド ピリミジン誘導体およびｃｂ２モジュレーターとしてのその使用
JP2008007493A (ja) * 2005-10-21 2008-01-17 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン化合物
JP2008501758A (ja) * 2004-06-09 2008-01-24 グラクソ　グループ　リミテッド ピロロピリジン誘導体
WO2008116816A1 (en) * 2007-03-26 2008-10-02 Glaxo Group Limited Combination of cb2 ligand and paracetamol
WO2009009550A1 (en) * 2007-07-09 2009-01-15 Abbott Laboratories Novel compounds as cannabinoid receptor ligands
WO2009015169A1 (en) * 2007-07-23 2009-01-29 Bristol-Myers Squibb Company Indole indane amide compounds useful as cb2 agonists and method
JP2009504587A (ja) * 2005-08-09 2009-02-05 グラクソ グループ リミテッド ナンナビノイド受容体リガンドとしてのイミダゾピリジン誘導体
JP2009544755A (ja) * 2006-07-28 2009-12-17 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｂ２受容体を変調する化合物
JP2010509201A (ja) * 2006-11-03 2010-03-25 グレンマーク・ファーマシューティカルズ・エスエー 新規なカンナビノイド受容体リガンド、およびこれらを含む薬剤組成物、およびこれらの調製方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR9912938B1 (pt) * 1998-08-11 2011-06-28 derivados de isoquinolina, composição que os compreende, processo para preparação e uso dos mesmos.
CA2473162A1 (en) * 2002-01-30 2003-08-07 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Novel thyroid hormone receptor ligand, medicinal compositions containing the same and use thereof
US7135575B2 (en) * 2003-03-03 2006-11-14 Array Biopharma, Inc. P38 inhibitors and methods of use thereof
GB0412908D0 (en) * 2004-06-09 2004-07-14 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0516379D0 (en) 2005-08-09 2005-09-14 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0516380D0 (en) * 2005-08-09 2005-09-14 Glaxo Group Ltd Compounds
TWI372760B (en) * 2005-10-21 2012-09-21 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp A pyrazolo[1,5-a]pyrimidine compound
EP2226323A1 (en) * 2009-02-27 2010-09-08 Almirall, S.A. New tetrahydropyrazolo[3,4-c]isoquinolin-5-amine derivatives

Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005539036A (ja) * 2002-08-21 2005-12-22 グラクソ　グループ　リミテッド ピリミジン化合物
JP2006501228A (ja) * 2002-08-21 2006-01-12 グラクソ　グループ　リミテッド ピリミジン誘導体およびｃｂ２モジュレーターとしてのその使用
JP2008501758A (ja) * 2004-06-09 2008-01-24 グラクソ　グループ　リミテッド ピロロピリジン誘導体
JP2009504587A (ja) * 2005-08-09 2009-02-05 グラクソ グループ リミテッド ナンナビノイド受容体リガンドとしてのイミダゾピリジン誘導体
JP2008007493A (ja) * 2005-10-21 2008-01-17 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン化合物
JP2009544755A (ja) * 2006-07-28 2009-12-17 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｂ２受容体を変調する化合物
JP2010509201A (ja) * 2006-11-03 2010-03-25 グレンマーク・ファーマシューティカルズ・エスエー 新規なカンナビノイド受容体リガンド、およびこれらを含む薬剤組成物、およびこれらの調製方法
WO2008116816A1 (en) * 2007-03-26 2008-10-02 Glaxo Group Limited Combination of cb2 ligand and paracetamol
WO2009009550A1 (en) * 2007-07-09 2009-01-15 Abbott Laboratories Novel compounds as cannabinoid receptor ligands
WO2009015169A1 (en) * 2007-07-23 2009-01-29 Bristol-Myers Squibb Company Indole indane amide compounds useful as cb2 agonists and method

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
SELLITTO, I. et al.: Novel sulfamoyl benzamides as selective CB2 agonists with improvwd in vitro metabolic stability, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2010.01, Vol. 20, No. 1, p. 387-391, particularly, compounds 22, 23, 39 *

Also Published As

Publication number Publication date
PL2599774T3 (pl) 2017-01-31
EP2599774A1 (en) 2013-06-05
CN103038218B (zh) 2016-04-13
EP2599774A4 (en) 2014-01-08
EP2599774B1 (en) 2016-07-06
HRP20161111T1 (hr) 2016-11-18
AU2011283563A1 (en) 2013-02-21
DK2599774T3 (en) 2016-10-24
KR101760158B1 (ko) 2017-07-20
WO2012014963A1 (ja) 2012-02-02
ZA201300572B (en) 2014-03-26
TW201208687A (en) 2012-03-01
HUE031639T2 (en) 2017-07-28
BR112013003481A2 (pt) 2016-06-21
US20130143874A1 (en) 2013-06-06
MX341394B (es) 2016-08-18
JP5776691B2 (ja) 2015-09-09
RS55186B1 (sr) 2017-01-31
EA201390180A1 (ru) 2013-07-30
UA109550C2 (uk) 2015-09-10
CN103038218A (zh) 2013-04-10
MX2013001202A (es) 2013-06-28
US8791106B2 (en) 2014-07-29
CY1118049T1 (el) 2017-05-17
KR20130136442A (ko) 2013-12-12
AU2011283563B2 (en) 2014-07-10
LT2599774T (lt) 2016-10-10
CA2806821C (en) 2017-05-09
TWI482622B (zh) 2015-05-01
CA2806821A1 (en) 2012-02-02
SI2599774T1 (sl) 2017-03-31
AU2011283563C1 (en) 2015-01-22
BR112013003481A8 (pt) 2017-12-26
ES2592161T3 (es) 2016-11-28
JPWO2012014963A1 (ja) 2013-09-12
IL224342A (en) 2017-11-30
PT2599774T (pt) 2016-09-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA024353B1 (ru) Конденсированные циклические соединения пиридина
JP6833896B2 (ja) リジン特異的なデメチラーゼ−１の阻害剤
RU2142946C1 (ru) Производные пиразола и фармацевтическая композиция, содержащая их
KR910002583B1 (ko) 피페라진 유도체 또는 이의 염, 이의 제조방법 및 활성 성분으로서 이를 함유하는 약제학적 조성물
US10562891B2 (en) Quinazolinones as PARP14 inhibitors
EP1786773A1 (en) Isoindolin-1-one derivatives
AU2016273353B2 (en) ROR gamma (RORy) modulators
EP3686196A1 (en) Polycyclic compound acting as ido inhibitor and/or ido-hdac dual inhibitor
NZ548530A (en) Aryloxyalkylcarbamate-type derivatives, preparation method thereof and use of same in therapeutics
CA2861150A1 (en) Morphinan derivative
CN113195053A (zh) 氨基酸化合物和使用方法
JP2002020386A (ja) ピラゾロピリジン誘導体
TWI249533B (en) Pyridazin-3-one derivatives and medicines containing the same
WO2000023437A1 (fr) Composes azotes hererocycliques condenses; procede de fabrication et agents les renfermant
CN114616234A (zh) 磷咪唑并喹啉胺衍生物、及其药物组合物和应用
KR102406248B1 (ko) Hsp90 억제제로서의 1,2,3-트리아졸 유도체 화합물
KR102406246B1 (ko) Hsp90 억제제로서의 1,2,3-트리아졸 유도체 화합물 및 이의 용도
FR2551753A2 (fr) Benzotriazine-1,2,3-ones-4, procede de preparation et medicaments les contenant
WO2021142420A1 (en) PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDIN-7(4H)-ONE INHIBITORS OF DYNEIN
WO2023177667A1 (en) Thyroid hormone receptor agonists
RU2122000C1 (ru) Бензопираны, промежуточные соединения, фармацевтическая композиция и способ лечения
CN117776987A (zh) 苯并[7]环烯类衍生物、包含其的药物组合物及其医药用途
JP2002193880A (ja) ビシクロオクタン誘導体
NZ626745B2 (en) Cyclic amide derivatives as inhibitors of 11 - beta - hydroxysteroid dehydrogenase and uses thereof
JPS6230769A (ja) ピリダジノン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU