ES2579942T3

ES2579942T3 - Pirazolilaminoquinazolina ópticamente activa y composiciones farmacéuticas y métodos de uso de la misma

Info

Publication number: ES2579942T3
Application number: ES11758010.0T
Authority: ES
Inventors: Mark W. Holladay; Eduardo Setti
Original assignee: Ambit Bioscience Corp
Current assignee: Ambit Bioscience Corp
Priority date: 2010-09-01
Filing date: 2011-08-31
Publication date: 2016-08-17
Anticipated expiration: 2031-08-31
Also published as: CA2809993A1; EP2611795A1; US20120053193A1; US8912324B2; AU2011296074A1; WO2012030913A1; ES2581840T3; US20150141443A1; EP2611796B1; AR082875A1; US20140194449A1; AU2011296078A1; JP5932794B2; US20120053194A1; AU2011296078B2; CA2809994A1; AU2011296074B2; JP5933554B2; TW201305143A; EP2611796A1

Abstract

Un (S)-(4-fluorofenil)(4-((5-metil-1H-pirazol-3-il)amino)quinazolin-2-il) metanol ópticamente activo; o una sal, un solvato un hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

imagen1

imagen2

imagen3

imagen4

imagen5

imagen6

5

10

15

20

25

30

35

40

45

yodo-129 (129I) y yodo-131 (131I). Se entenderá que, en un compuesto según se proporciona en la presente memoria, cualquier hidrógeno puede ser 2H, por ejemplo, o cualquier carbono puede ser 13C, como un ejemplo, o cualquier nitrógeno puede ser 15N, como un ejemplo, y cualquier oxígeno puede ser 18O, cuando sea posible según el juicio del experto. En ciertas realizaciones, una “variante isotópica” de un compuesto contiene unas proporciones no naturales de deuterio.

La expresión “una variante isotópica del mismo; o una sal, un solvato, un hidrato o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo" tiene el mismo significado que la expresión “una variante isotópica del compuesto ahí referenciado; o una sal, un solvato o un profármaco farmacéuticamente aceptable del compuesto ahí referenciado o una variante isotópica del compuesto ahí referenciado”.

Según se usa en la presente memoria, las abreviaturas de los grupos protectores, de los aminoácidos y de otros compuestos, salvo que se indique de otro modo, están de acuerdo con su uso habitual o con las abreviaturas reconocidas que incluyen las abreviaturas que se encuentran en J. Org. Chem. 2007, 72, 23A-24A o las abreviaturas establecidas por la IUPAC-IUB Commission on Biochemical Nomenclature (Biochem. 1972, 11, 942-944).

Pirazolilaminoquinazolina ópticamente activa

En una realización, en la presente memoria se proporciona (S)-(4-fluorofenil)(4-(5-metil-1H-pirazol-3ilamino)quinazolin-2-il) metanol ópticamente activo, que tiene la estructura de la Fórmula I:

imagen7

o una sal, un solvato o un hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo. Se determinó que el (S)-(4-fluorofenil)(4((5-metil-1H-pirazol-3-il)amino)quinazolin-2-il) metanol era el isómero (-) del (4-fluorofenil)(4-((5-metil-1H-pirazol-3il)amino)quinazolin-2-il) metanol mediante un análisis de rotación óptica.

La correspondiente mezcla racémica del compuesto de Fórmula I ha sido identificada como un inhibidor de la cinasa JAK. La correspondiente mezcla racémica del compuesto de Fórmula I puede prepararse de acuerdo con la solicitud de EE.UU. nº 12/714.323, depositada el 26 de febrero de 2010, publicada ahora como el documento US 2010/0317659.

En una realización, el (S)-(4-fluorofenil)(4-((5-metil-1H-pirazol-3-il)amino)quinazolin-2-il) metanol ópticamente activo está sustancialmente exento de (R)-(4-fluorofenil)(4-((5-metil-1H-pirazol-3-il)amino)quinazolin-2-il) metanol. En otra realización, el (S)-(4-fluorofenil)(4-((5-metil-1H-pirazol-3-il)amino)quinazolin-2-il) metanol ópticamente activo tiene un exceso enantiomérico de no menos de un 10 %. En otra realización más, el (S)-(4-fluorofenil)(4-((5-metil-1H-pirazol3-il)amino)quinazolin-2-il) metanol ópticamente activo tiene un exceso enantiomérico de no menos de un 20 %. En otra realización más, el (S)-(4-fluorofenil)(4-((5-metil-1H-pirazol-3-il)amino)quinazolin-2-il) metanol ópticamente activo tiene un exceso enantiomérico de no menos de un 30 %. En otra realización más, el (S)-(4-fluorofenil)(4-((5-metil1H-pirazol-3-il)amino)quinazolin-2-il) metanol ópticamente activo tiene un exceso enantiomérico de no menos de un 40 %. En otra realización más, el (S)-(4-fluorofenil)(4-((5-metil-1H-pirazol-3-il)amino)quinazolin-2-il) metanol ópticamente activo tiene un exceso enantiomérico de no menos de un 50 %. En otra realización más, el (S)-(4fluorofenil)(4-((5-metil-1H-pirazol-3-il)amino)quinazolin-2-il) metanol ópticamente activo tiene un exceso enantiomérico de no menos de un 60 %. En otra realización más, el (S)-(4-fluorofenil)(4-((5-metil-1H-pirazol-3il)amino)quinazolin-2-il) metanol ópticamente activo tiene un exceso enantiomérico de no menos de un 70 %. En otra realización más, el (5)-(4-fluorofenil)(4-((5-metil-1H-pirazol-3-il)amino)quinazolin-2-il) metanol ópticamente activo tiene un exceso enantiomérico de no menos de un 80 %. En otra realización más, el (S)-(4-fluorofenil)(4-((5-metil1H-pirazol-3-il)amino)quinazolin-2-il) metanol ópticamente activo tiene un exceso enantiomérico de no menos de un 90 %. En otra realización más, el (S)-(4-fluorofenil)(4-((5-metil-1H-pirazol-3-il)amino)quinazolin-2-il) metanol ópticamente activo tiene un exceso enantiomérico de no menos de un 91 %. En otra realización más, el (S)-(4fluorofenil)(4-((5-metil-1H-pirazol-3-il)amino)quinazolin-2-il) metanol ópticamente activo tiene un exceso enantiomérico de no menos de un 92 %. En otra realización más, el (S)-(4-fluorofenil)(4-((5-metil-1H-pirazol-3il)amino)quinazolin-2-il) metanol ópticamente activo tiene un exceso enantiomérico de no menos de un 93 %. En otra realización más, el (S)-(4-fluorofenil)(4-((5-metil-1H-pirazol-3-il)amino)quinazolin-2-il) metanol ópticamente activo tiene un exceso enantiomérico de no menos de un 94 %. En otra realización más, el (S)-(4-fluorofenil)(4-((5-metil1H-pirazol-3-il)amino)quinazolin-2-il) metanol ópticamente activo tiene un exceso enantiomérico de no menos de un 95 %. En otra realización más, el (S)-(4-fluorofenil)(4-((5-metil-1H-pirazol-3-il)amino)quinazolin-2-il) metanol

8

imagen8

imagen9

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

En una realización, en la presente memoria se proporciona (S)-(4-fluorofenil)(4-(5-metil-1H-pirazol-3ilamino)quinazolin-2-il) metanol ópticamente activo.

En la presente memoria se describe una variante isotópica ópticamente activa del (S)-(4-fluorofenil)(4-(5-metil-1Hpirazol-3-ilamino)quinazolin-2-il) metanol o una sal, un solvato, un hidrato o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. En ciertas realizaciones, en la presente memoria se proporciona (S)-(4-fluorofenil)(4-(5-metil1H-pirazol-3-ilamino)quinazolin-2-il) metanol ópticamente activo deuterado, o una sal, un solvato, un hidrato o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. Previamente se ha demostrado un enriquecimiento en isótopos (por ejemplo, una deuteración) de los agentes terapéuticos para mejorar los perfiles de farmacocinética (“PK”), de farmacodinamia (“PD”) y/o de toxicidad con algunas clases de fármacos. Véase, por ejemplo, Lijinsky et. al., Food Cosmet. Toxicol, 1982, 20, 393; Lijinsky et. al., J. Nat. Cancer Inst. 1982, 69, 1127; Mangold et. al., Mutation Res. 1994, 308, 33; Gordon et. al., DrugMetab. Dispos. 1987,15, 589; Zello et. al, Metabolism 1994, 43, 487; Gately et. al.,

J. Nucl. Med. 1986, 27, 388; y Wade, Chem. Biol. Interact. 1999, 117, 191. El enriquecimiento en isótopos de un fármaco puede usarse, por ejemplo, (1) para reducir o eliminar los metabolitos indeseables (2) para aumentar la semivida del fármaco parental, (3) para reducir el número de dosis necesarias para conseguir un efecto deseado, (4) para reducir la cantidad de una dosis necesaria para conseguir un efecto deseado, (5) para aumentar la formación de metabolitos activos, si es que se forman, y/o (6) para reducir la producción de metabolitos perjudiciales en tejidos específicos y/o para crear un fármaco más eficaz y/o un fármaco más seguro para una terapia de combinación, tanto si la terapia de combinación es intencionada como si no.

En otra realización más, en la presente memoria se proporciona una sal farmacéuticamente aceptable de (S)-(4fluorofenil)(4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)quinazolin-2-il) metanol ópticamente activo, o un solvato o un hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.

Algunos ácidos adecuados para su uso en la preparación de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, ácido acético, ácido 2,2-dicloroacético, aminoácidos acilados, ácido adípico, ácido algínico, ácido ascórbico, ácido L-aspártico, ácido bencensulfónico, ácido benzoico, ácido 4-acetamidobenzoico, ácido bórico, ácido (+)-canfórico, ácido canforsulfónico, ácido (+)-(1S)-canfor-10-sulfónico, ácido cáprico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido cinámico, ácido cítrico, ácido ciclámico, ácido ciclohexansulfámico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etan-1,2disulfónico, ácido etansulfónico, ácido 2-hidroxi-etansulfónico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glucoheptónico, ácido D-glucónico, ácido D-glucurónico, ácido L-glutámico, ácido α-oxoglutárico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido bromhídrico, ácido clorhídrico, ácido yodhídrico, ácido (+)-L-láctico, ácido (±)DL-láctico, ácido lactobiónico, ácido láurico, ácido maleico, ácido (-)-L-málico, ácido malónico, ácido (±)-DLmandélico, ácido metansulfónico, ácido naftalen-2-sulfónico, ácido naftalen-1,5-disulfónico, ácido 1-hidroxi-2naftoico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido oleico, ácido orótico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido perclórico, ácido fosfórico, ácido L-piroglutámico, ácido sacárico, ácido salicílico, ácido 4-amino-salicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tánico, ácido (+)-L-tartárico, ácido tiociánico, ácido p-toluensulfónico, ácido undecilénico y ácido valérico.

En una realización, la sal farmacéuticamente aceptable de (S)-(4-fluorofenil)(4-(5-metil-1H-pirazol-3ilamino)quinazolin-2-il) metanol ópticamente activo es una sal de clorhidrato, o un solvato o un hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra realización, la sal farmacéuticamente aceptable de (S)-(4fluorofenil)(4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)quinazolin-2-il) metanol es una sal de bromhidrato, o un solvato o un hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra realización más, la sal farmacéuticamente aceptable de (S)(4-fluorofenil)(4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)quinazolin-2-il) metanol es una sal del ácido canforsulfónico, o un solvato o un hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra realización más, la sal farmacéuticamente aceptable de (S)-(4-fluorofenil)(4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)quinazolin-2-il) metanol es una sal del ácido Rcanforsulfónico, o un solvato o un hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra realización más, la sal farmacéuticamente aceptable de (S)-(4-fluorofenil)(4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)quinazolin-2-il) metanol es una sal del ácido S-canforsulfónico, o un solvato o un hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.

En otra realización más, en la presente memoria se proporciona un solvato farmacéuticamente aceptable de (S)-(4fluorofenil)(4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)quinazolin-2-il) metanol ópticamente activo.

En otra realización más, en la presente memoria se proporciona un hidrato de (S)-(4-fluorofenil)(4-(5-metil-1Hpirazol-3-ilamino)quinazolin-2-il) metanol ópticamente activo.

En la presente memoria se describe un profármaco farmacéuticamente aceptable de (S)-(4-fluorofenil)(4-(5-metil-1Hpirazol-3-ilamino)quinazolin-2-il) metanol ópticamente activo. Un profármaco es un derivado funcional de un compuesto parental, por ejemplo, el compuesto de Fórmula I, y es fácilmente convertible en el compuesto parental in vivo. Los profármacos son útiles a menudo porque en algunas situaciones pueden ser más fáciles de administrar que el compuesto parental. Por ejemplo, puede ser biodisponibles mediante una administración oral, mientras que el compuesto parental no lo es. El profármaco también puede tener una mejor solubilidad en composiciones farmacéuticas que el compuesto parental. Un profármaco puede ser convertido en el compuesto parental mediante diversos mecanismos, incluyendo procesos enzimáticos y una hidrólisis metabólica. Véase Harper, Progress in Drug Research 1962, 4, 221-294; Morozowich et al., en Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs; Roche Ed., APHA Acad. Pharm. Sci.: 1977; Gangwar et al., Des. Biopharm. Prop. Prodrugs Analogs, 1977,

11

imagen10

imagen11

imagen12

5

15

25

35

45

55

El compuesto ópticamente activo de Fórmula I proporcionado en la presente memoria puede ser administrado solo o junto con uno o más de otros compuestos proporcionados en la presente memoria. Las composiciones farmacéuticas que comprenden el compuesto activo de Fórmula I proporcionado en la presente memoria pueden formularse en varias formas de dosificación para una administración por vía oral, parenteral y tópica. Las composiciones farmacéuticas también pueden formularse en formas de dosificación de liberación modificada, incluyendo formas de dosificación de liberación retardada, extendida, prolongada, sostenida, pulsátil, controlada, acelerada, rápida, dirigida, programada y de retención gástrica. Estas formas de dosificación pueden prepararse de acuerdo con los métodos y las técnicas convencionales conocidos por los expertos en la técnica (véase, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra; Modified-Release Drug Delivery Technology, 2ª ed.; Rathbone et al., Eds.; Marcel Dekker, Inc.: Nueva York, NY, 2008).

En una realización, las composiciones farmacéuticas se proporcionan en una forma de dosificación para su administración oral, que comprenden (S)-(4-fluorofenil)(4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)quinazolin-2-il) metanol ópticamente activo; o una sal, un solvato o un hidrato, farmacéuticamente aceptable del mismo; y uno o más vehículos, portadores, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables.

En otra realización, las composiciones farmacéuticas se proporcionan en una forma de dosificación para su administración parenteral, que comprenden (S)-(4-fluorofenil)(4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)quinazolin-2-il) metanol ópticamente activo; o una sal, un solvato o un hidrato, farmacéuticamente aceptable del mismo; y uno o más vehículos, portadores, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables.

En otra realización más, las composiciones farmacéuticas se proporcionan en una forma de dosificación para su administración tópica, que comprenden (S)-(4-fluorofenil)(4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)quinazolin-2-il) metanol ópticamente activo; o una sal, un solvato o un hidrato, farmacéuticamente aceptable del mismo; y uno o más vehículos, portadores, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables. En ciertas realizaciones, la administración tópica es una administración nasal, respiratoria o pulmonar.

Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria pueden proporcionarse en una forma de dosificación unitaria o en una forma de dosificación múltiple. Una forma de dosificación, según se usa en la presente memoria, se refiere a una unidad físicamente individual adecuada para su administración a un sujeto humano y animal, y envasada individualmente, según se sabe en la técnica. Cada dosis unitaria contiene una cantidad predeterminada de un(os) principio(s) activo(s) suficiente para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con los portadores o los excipientes farmacéuticos necesarios. Algunos ejemplos de una forma de dosificación unitaria incluyen una ampolla, una jeringa y comprimidos y cápsulas envasados individualmente. Una forma de dosificación unitaria puede administrarse en fracciones o en múltiplos de la misma. Una forma de dosificación múltiple es una pluralidad de formas de dosificación unitarias idénticas envasadas en un único recipiente para ser administradas en formas de dosificación unitaria segregadas. Algunos ejemplos de una forma de dosificación múltiple incluyen un vial, un frasco de comprimidos o de cápsulas, o un frasco de pintas o de galones.

Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria pueden administrarse de una vez o en múltiples veces en intervalos de tiempo. Se entiende que la dosis y la duración precisa del tratamiento pueden variar con la edad, el peso y el estado del paciente que se va a tratar, y pueden ser determinadas empíricamente mediante el uso de protocolos de ensayo conocidos, o a partir de una extrapolación de un ensayo in vivo o in vitro o de datos diagnósticos. Adicionalmente se entiende que, para cualquier individuo en particular, deberán ajustarse los regímenes de dosificación específicos con el tiempo, de acuerdo con las necesidades individuales y según el juicio profesional de la persona que administra o que supervisa la administración de las formulaciones.

En ciertas realizaciones, las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria contienen, cada una, desde aproximadamente 0,1 mg hasta 2.000 mg, desde 10 mg hasta 1.000 mg, desde 20 mg hasta 500 mg o desde 25 mg hasta 250 mg del compuesto ópticamente activo de Fórmula I proporcionado en la presente memoria. En ciertas realizaciones, las formas de dosificación unitarias farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria contienen desde 1 mg hasta 2.000 mg, desde 10 mg hasta 1.000 mg, desde 20 mg hasta 500 mg o desde 25 mg hasta 250 mg del compuesto ópticamente activo de Fórmula I proporcionado en la presente memoria por forma de dosificación unitaria. En ciertas realizaciones, las formas de dosificación unitarias farmacéuticas contienen 10 mg, 20 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg, 1.000 mg o 2.000 mg del compuesto ópticamente activo de Fórmula I proporcionado en la presente memoria.

En ciertas realizaciones, las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria se formulan conjuntamente con uno o más de otros principios activos, que no deterioran la acción terapéutica deseada, o con sustancias que complementan la acción deseada.

A. Administración oral

Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria para su administración oral pueden proporcionarse en formas de dosificación sólidas, semisólidas o líquidas. Según se usa en la presente memoria, la administración oral también incluye la administración bucal, lingual y sublingual. Algunas formas de dosificación oral adecuadas incluyen, pero no se limitan a, comprimidos, fastmelts, comprimidos masticables, cápsulas, píldoras,

15

imagen13

5

15

25

35

45

55

(TWEEN® 20), monooleato de polioxietilén sorbitano 80 (TWEEN® 80) y oleato de trietanolamina. Algunos agentes suspensores y dispersantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, carboximetil celulosa de sodio, pectina, tragacanto, Veegum, goma arábiga, carbometil celulosa de sodio, hidroxipropil metil celulosa y polivinilpirrolidona. Algunos conservantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, glicerina, metil y propilparabeno, ácido benzoico, benzoato de sodio y alcohol. Algunos agentes humectantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, monoestearato de propilenglicol, monooleato de sorbitano, monolaurato de dietilenglicol y polioxietilén lauril éter. Algunos disolventes adecuados incluyen, pero no se limitan a, glicerina, sorbitol, alcohol etílico y jarabe. Algunos líquidos no acuosos adecuados utilizados en emulsiones incluyen, pero no se limitan a, aceite mineral y aceite de semilla de algodón. Algunos ácidos orgánicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, ácido cítrico y tartárico. Algunas fuentes adecuadas de dióxido de carbono incluyen, pero no se limitan a, bicarbonato de sodio y carbonato de sodio.

Debería entenderse que muchos portadores y excipientes pueden tener una pluralidad de funciones, incluso dentro de la misma formulación.

Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria para su administración oral pueden proporcionarse en forma de comprimidos, de comprimidos triturados, de comprimidos masticables, de comprimidos de disolución rápida, de comprimidos de compresión múltiple o de comprimidos con un recubrimiento entérico, con un recubrimiento de azúcar o con un recubrimiento en película. Los comprimidos con un recubrimiento entérico son comprimidos recubiertos con sustancias que resisten la acción del ácido del estómago pero que se disuelven o se disgregan en el intestino, protegiendo así los principios activos del entorno ácido del estómago. Algunos recubrimientos entéricos incluyen, pero no se limitan a, ácidos grasos, grasas, salicilato de fenilo, ceras, goma laca, goma laca amoniacal y acetatos ftalatos de celulosa. Los comprimidos recubiertos con azúcar son comprimidos rodeados por un recubrimiento de azúcar que puede ser beneficioso para encubrir sabores u olores desagradables y para proteger los comprimidos frente a la oxidación. Los comprimidos con un recubrimiento en película son comprimidos que están recubiertos con una fina capa de una película de un material soluble en agua. Algunos recubrimientos en película incluyen, pero no se limitan a, hidroxietil celulosa, carboximetil celulosa de sodio, polietilenglicol 4000 y acetato ftalato de celulosa. El recubrimiento en película imparte las mismas características generales que el recubrimiento de azúcar. Los comprimidos de compresión múltiple son comprimidos elaborados mediante más de un ciclo de compresión, incluyendo comprimidos ranurados y comprimidos recubiertos en prensa o recubiertos en seco.

Las formas de dosificación de comprimidos pueden prepararse a partir del principio activo en forma de un polvo, cristalino o granular, solo o junto con uno o más de los portadores o excipientes descritos en la presente memoria, incluyendo aglutinantes, disgregantes, polímeros de liberación controlada, lubricantes, diluyentes y/o colorantes. Los agentes saborizantes y edulcorantes son especialmente útiles en la formación de comprimidos y de tabletas masticables.

Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria para su administración oral pueden proporcionarse en forma de cápsulas blandas o duras, que pueden estar hechas de gelatina, de metil celulosa, de almidón o de alginato de calcio. La cápsula de gelatina dura, también conocida como cápsula con relleno seco (DFC), consiste en dos secciones, una que se desliza sobre la otra, encerrando así completamente el principio activo. La cápsula elástica blanda (SEC) es una cubierta blanda, globular, tal como una cubierta de gelatina, que es plastificada mediante la adición de glicerina, de sorbitol o de un poliol similar. Las cubiertas de gelatina blanda pueden contener un conservante para impedir el crecimiento de microorganismos. Algunos conservantes adecuados son aquellos según se describe en la presente memoria, incluyendo metil y propilparabenos y ácido sórbico. Las formas de dosificación líquidas, semisólidas y sólidas proporcionadas en la presente memoria pueden estar encapsuladas en una cápsula. Algunas formas de dosificación líquidas y semisólidas adecuadas incluyen soluciones y suspensiones en carbonato de propileno, aceites vegetales o triglicéridos. Las cápsulas que contienen dichas soluciones pueden prepararse según se describe en las patentes de EE.UU. nº 4.328.245; 4.409.239; y 4.410.545. Las cápsulas también pueden recubrirse según conocen los expertos en la técnica con objeto de modificar o de prolongar la disolución del principio activo.

Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria para su administración oral pueden proporcionarse en formas de dosificación líquidas y semisólidas, incluyendo emulsiones, soluciones, suspensiones, elixires y jarabes. Una emulsión es un sistema bifásico en el que un líquido está dispersado en forma de pequeños glóbulos en otro líquido, que puede ser de aceite en agua o de agua en aceite. Las emulsiones pueden incluir un líquido o un disolvente no acuoso, un agente emulsionante y un conservante farmacéuticamente aceptable. Las suspensiones pueden incluir un agente suspensor y un conservante farmacéuticamente aceptable. Las soluciones alcohólicas acuosas pueden incluir un acetal farmacéuticamente aceptable, tal como un acetal de di(alquilo inferior) de un aldehído de un alquilo inferior, por ejemplo, acetal de dietil acetaldehído; y un disolvente miscible en agua que tiene uno o más grupos hidroxilo, tal como propilenglicol y etanol. Los elixires son soluciones transparentes, edulcoradas e hidroalcohólicas. Los jarabes son soluciones acuosas concentradas de un azúcar, por ejemplo, sacarosa, y también pueden contener un conservante. Para una forma de dosificación líquida, por ejemplo, puede diluirse una solución en un polietilenglicol con una cantidad suficiente de un portador líquido farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, agua, para ser medida convenientemente para su administración.

17

imagen14

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

de sodio, hidroxipropil metil celulosa y polivinilpirrolidona. Algunos agentes emulsionantes adecuados son aquellos descritos en la presente memoria, incluyendo monolaurato de polioxietilén sorbitano, monooleato de polioxietilén sorbitano 80 y oleato de trietanolamina. Algunos agentes secuestrantes o quelantes adecuados incluyen, pero no se limitan a EDTA. Algunos agentes de ajuste del pH adecuados incluyen, pero no se limitan a, hidróxido de sodio, ácido clorhídrico, ácido cítrico y ácido láctico. Algunos agentes complejantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, ciclodextrinas, incluyendo α-ciclodextrina, β-ciclodextrina, hidroxipropil-β-ciclodextrina, sulfobutil éter-βciclodextrina y sulfobutil éter 7-β-ciclodextrina (CAPTISOL®, CyDex, Lenexa, KS).

Cuando las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria se formulan para la administración de dosis múltiples, las formulaciones parenterales de dosis múltiples deben contener un agente antimicrobiano a unas concentraciones bacteriostáticas o fungistáticas. Todas las formulaciones parenterales deben ser estériles, según se sabe y se lleva a cabo en la técnica.

En una realización, las composiciones farmacéuticas para su administración parenteral se proporcionan en forma de soluciones estériles listas para su uso. En otra realización, las composiciones farmacéuticas se proporcionan en forma de productos solubles estériles secos, incluyendo polvos liofilizados y comprimidos hipodérmicos, para ser reconstituidos con un vehículo antes de su uso. En otra realización más, las composiciones farmacéuticas se proporcionan en forma de suspensiones estériles listas para su uso. En otra realización más, las composiciones farmacéuticas se proporcionan en forma de productos insolubles estériles secos para ser reconstituidos con un vehículo antes de su uso. En otra realización más, las composiciones farmacéuticas se proporcionan en forma de emulsiones estériles listas para su uso.

Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria para su administración parenteral pueden formularse en forma de formas de dosificación de liberación inmediata o modificada, incluyendo formas de liberación retardada, sostenida, pulsátil, controlada, dirigida y programada.

Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria para su administración parenteral pueden formularse en forma de una suspensión, de un sólido, de un semisólido o de un líquido tixotrópico, para su administración en forma de un depósito implantado. En una realización, las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria están dispersadas en una matriz inerte sólida, que está rodeada por una membrana polimérica externa que es insoluble en los líquidos corporales pero que permite que el principio activo de las composiciones farmacéuticas difunda a través de la misma.

Algunas matrices inertes adecuadas incluyen, pero no se limitan a, metacrilato de polimetilo, metacrilato de polibutilo, cloruro de polivinilo plastificado o no plastificado, nailon plastificado, tereftalato de polietileno plastificado, caucho natural, poliisopreno, poliisobutileno, polibutadieno, polietileno, copolímeros de etileno-acetato de vinilo, cauchos de silicona, polidimetilsiloxanos, copolímeros de carbonato de silicona, polímeros hidrófilos, tales como hidrogeles de ésteres del ácido acrílico y metacrílico, colágeno, alcohol polivinílico reticulado y acetato de polivinilo reticulado parcialmente hidrolizado.

Algunas membranas poliméricas externas adecuadas incluyen, pero no se limitan a, polietileno, polipropileno, copolímeros de etileno/propileno, copolímeros de etileno/acrilato de etilo, copolímeros de etileno/acetato de vinilo, cauchos de silicona, polidimetilsiloxanos, caucho de neopreno, polietileno clorado, cloruro de polivinilo, copolímeros de cloruro de vinilo con acetato de vinilo, cloruro de vinilideno, de etileno y de propileno, ionómero de tereftalato de polietileno, caucho de butilo, cauchos de epiclorhidrina, copolímero de etileno/alcohol vinílico, terpolímero de etileno/acetato de vinilo/alcohol vinílico y copolímero de etileno/viniloxietanol.

C. Administración tópica

Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria pueden ser administradas tópicamente sobre la piel, orificios o mucosas. La administración tópica, según se usa en la presente memoria, incluye una administración (intra)dérmica, en la conjuntiva, intracorneal, intraocular, oftálmica, auricular, transdérmica, nasal, vaginal, uretral, respiratoria, pulmonar y rectal.

Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria pueden formularse en cualquier forma de dosificación que sea adecuada para su administración tópica para un efecto local o sistémico, incluyendo emulsiones, soluciones, suspensiones, cremas, geles, hidrogeles, ungüentos, polvos para espolvorear, apósitos, elixires, lociones, suspensiones, tinturas, pastas, espumas, películas, aerosoles, irrigaciones, pulverizaciones, supositorios, vendajes y parches dérmicos. La formulación tópica de las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria también puede comprender liposomas, micelas, microesferas, nanosistemas y mezclas de los mismos.

Algunos portadores y excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados para su uso en las formulaciones tópicas proporcionadas en la presente memoria incluyen, pero no se limitan a, vehículos acuosos, vehículos miscibles en agua, vehículos no acuosos, agentes antimicrobianos o conservantes frente al crecimiento de microorganismos, estabilizantes, potenciadores de la solubilidad, agentes isotónicos, agentes tamponantes, antioxidantes, anestésicos locales, agentes suspensores y dispersantes, agentes humectantes, emulsionantes, agentes complejantes, agentes secuestrantes o quelantes, potenciadores de la penetración, crioprotectores,

19 5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

lioprotectores, agentes espesantes y gases inertes.

Las composiciones farmacéuticas también pueden ser administradas tópicamente mediante electroporación, iontoforesis, fonoforesis, sonoforesis o una inyección con microagujas o sin agujas, tales como POWDERJECT™ (Chiron Corp., Emeryville, CA) y BIOJECT™ (Bioject Medical Technologies Inc., Tualatin, OR).

Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria pueden proporcionarse en forma de ungüentos, cremas y geles. Algunos vehículos de ungüentos adecuados incluyen vehículos oleaginosos o de hidrocarburos, incluyendo manteca, manteca benzoinada, aceite de oliva, aceite de semilla de algodón y otros aceites, vaselina blanca; vehículos emulsionables o de absorción, tales como vaselina hidrófila, sulfato de hidroxiestearina y lanolina anhidra; vehículos extraíbles en agua, tales como ungüento hidrófilo; vehículos de ungüento solubles en agua, incluyendo polietilenglicoles de peso molecular variable; vehículos de emulsiones, ya sea de emulsiones de agua en aceite (A/O) o emulsiones de aceite en agua (O/A), incluyendo alcohol cetílico, monoestearato de glicerilo, lanolina y ácido esteárico (véase, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra). Estos vehículos son emolientes, pero generalmente requieren la adición de antioxidantes y conservantes.

Una base de crema adecuada puede ser de aceite en agua o de agua en aceite. Algunos vehículos de crema adecuados pueden ser lavables con agua y contienen una fase oleosa, un emulsionante y una fase acuosa. La fase oleosa también se denomina fase "interna", que generalmente está formada por vaselina y un alcohol graso tal como alcohol cetílico o estearílico. La fase acuosa habitualmente, aunque no necesariamente, supera en volumen a la fase oleosa, y generalmente contiene un humectante. El emulsionante de una formulación en crema puede ser un tensioactivo no iónico, aniónico, catiónico o anfótero.

Los geles son sistemas semisólidos de tipo suspensión. Los geles de fase única contienen macromoléculas orgánicas distribuidas sustancialmente uniformemente por todo el portador líquido. Algunos agentes gelificantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, polímeros de ácido acrílico reticulado, tales como carbómeros, carboxipolialquilenos y CARBOPOL®; polímeros hidrófilos, tales como óxidos de polietileno, copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno y alcohol polivinílico; polímero celulósicos, tales como hidroxipropil celulosa, hidroxietil celulosa, hidroxipropil metil celulosa, ftalato de hidroxipropil metil celulosa y metil celulosa; gomas, tales como goma de tragacanto y xántica; alginato de sodio; y gelatina. Con objeto de preparar un gel uniforme, pueden añadirse agentes dispersantes tales como alcohol o glicerina, o el agente gelificante puede ser dispersado mediante trituración, mezcla mecánica y/o agitación.

Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria pueden ser administradas por vía rectal, uretral, vaginal o perivaginal en forma de supositorios, óvulos vaginales, sondas, apósitos o cataplasmas, pastas, polvos, apósitos, cremas, emplastos, anticonceptivos, ungüentos, soluciones, emulsiones, suspensiones, tampones, geles, espumas, aerosoles o enemas. Estas formas de dosificación pueden ser elaboradas mediante el uso de procesos convencionales, según se describe en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra.

Los supositorios rectales, uretrales y vaginales son cuerpos sólidos para su inserción en los orificios corporales, que son sólidos a las temperaturas habituales pero se funden o se reblandecen a las temperaturas corporales para liberar el (los) principio(s) activo(s) en el interior de los orificios. Algunos portadores farmacéuticamente aceptables utilizados en los supositorios rectales y vaginales incluyen bases o vehículos, tales como agentes endurecedores, que producen un punto de fusión en las cercanías de la temperatura corporal, cuando se formulan con las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria; y antioxidantes según se describe en la presente memoria, incluyendo bisulfito y metabisulfito de sodio. Algunos vehículos adecuados incluyen, pero no se limitan a, manteca de cacao (aceite de theobroma), glicerina-gelatina, carbocera (polioxietilenglicol), espermaceti, parafina, cera blanca y amarilla, y mezclas apropiadas de mono, di y triglicéridos de ácidos grasos, e hidrogeles, tales como alcohol polivinílico, metacrilato de hidroxietilo y ácido poliacrílico. También pueden usarse combinaciones de los diversos vehículos. Los supositorios rectales y vaginales pueden prepararse mediante compresión o moldeo. El peso típico de un supositorio rectal y vaginal es de desde aproximadamente 2 hasta aproximadamente 3 g.

Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria pueden ser administradas por vía oftálmica en forma de soluciones, suspensiones, ungüentos, emulsiones, soluciones gelificantes, polvos para soluciones, geles, insertos oculares e implantes.

Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria pueden ser administradas por vía intranasal o mediante inhalación al tracto respiratorio. Las composiciones farmacéuticas pueden proporcionarse en forma de un aerosol o de una solución para su administración mediante el uso de un recipiente presurizado, una bomba, un pulverizador, un atomizador, tal como un atomizador mediante el uso de la electrohidrodinámica para producir una niebla fina, o un nebulizador, solo o junto con un propelente adecuado, tal como 1,1,1,2tetrafluoroetano o 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano. Las composiciones farmacéuticas también pueden proporcionarse en forma de un polvo seco para su insuflación, solo o junto con un portador inerte tal como lactosa o fosfolípidos; y en gotas nasales. Para su uso intranasal, el polvo puede comprender un agente bioadhesivo, incluyendo chitosan o ciclodextrina.

Las soluciones o las suspensiones para su uso en un recipiente presurizado, una bomba, un pulverizador, un

20

imagen15

imagen16

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

incluyen, pero no se limitan a, sales inorgánicas, tales como sulfato de magnesio, cloruro de magnesio, cloruro de calcio, cloruro de sodio, cloruro de litio, sulfato de potasio, fosfatos de potasio, carbonato de sodio, sulfito de sodio, sulfato de litio, cloruro de potasio y sulfato de sodio; azúcares, tales como dextrosa, fructosa, glucosa, inositol, lactosa, maltosa, manitol, rafinosa, sorbitol, sacarosa, trehalosa y xilitol; ácidos orgánicos, tales como ácido ascórbico, ácido benzoico, ácido fumárico, ácido cítrico, ácido maleico, ácido sebácico, ácido sórbico, ácido adípico, ácido edético, ácido glutámico, ácido p-toluensulfónico, ácido succínico y ácido tartárico; urea; y mezclas de los mismos.

Pueden emplearse agentes osmóticos con diferentes velocidades de disolución para influir en la velocidad de administración inicial del (los) principio(s) activo(s) desde la forma de dosificación. Por ejemplo, pueden usarse azúcares amorfos, tales como MANNOGEM™ EZ (SPI Pharma, Lewes, DE) para proporcionar una administración más rápida durante el primer par de horas, para producir de forma rápida el efecto terapéutico deseado, y liberar gradualmente y de forma continua el resto de la cantidad para mantener el nivel deseado del efecto terapéutico o profiláctico a lo largo de un período de tiempo prolongado. En este caso, el (los) principio(s) activo(s) es (son) liberado(s) a una velocidad tal que se reemplaza la cantidad de principio activo metabolizado y excretado.

El núcleo también puede incluir una gran diversidad de otros excipientes y portadores según se describe en la presente memoria, para mejorar el rendimiento de la forma de dosificación o para favorecer la estabilidad o el procesado.

Algunos materiales útiles en la formación de membranas semipermeables incluyen derivados acrílicos, vinilos, éteres, poliamidas, poliésteres y celulósicos de diversas calidades que son permeables al agua e insolubles en agua a los pertinentes pH fisiológicos, que son susceptibles de hacerse insolubles en agua mediante una alteración química, tal como una reticulación. Algunos ejemplos de polímeros adecuados útiles en la formación del recubrimiento, incluyen acetato de celulosa (CA) plastificado, no plastificado y reforzado, diacetato de celulosa, triacetato de celulosa, propionato de CA, nitrato de celulosa, acetato butirato de celulosa (CAB), etil carbamato de CA, CAP, metil carbamato de CA, succinato de CA, trimelitato de acetato de celulosa (CAT), dimetilaminoacetato de CA, etil carbonato de CA, cloroacetato de CA, etil oxalato de CA, metil sulfonato de CA, butil sulfonato de CA, ptoluén sulfonato de CA, acetato de agar, triacetato de amilosa, acetato de beta glucano, triacetato de beta glucano, dimetil acetato de acetaldehído, triacetato de goma de semilla de algarrobo, etileno-acetato de vinilo hidroxilado, EC, PEG, PPG, copolímeros de PEG/PPG, PVP, HEC, HPC, CMC, CMEC, HPMC, HPMCP, HPMCAS, HPMCAT, ácidos y ésteres poli(acrílicos) y ácidos y ésteres poli(metacrílicos) y copolímeros de los mismos, almidón, dextrano, dextrina, chitosan, colágeno, gelatina, polialquenos, poliéteres, polisulfonas, poliéter sulfonas, poliestirenos, haluros de polivinilo, ésteres y éteres de polivinilo, ceras naturales y ceras sintéticas.

La membrana semipermeable también puede ser una membrana microporosa hidrófoba, en donde los poros están sustancialmente rellenos con un gas y no están humedecidos por un medio acuoso pero son permeables al vapor de agua, según se describe en la Patente de EE.UU. nº 5.798.119. Dicha membrana hidrófoba pero permeable al vapor de agua está formada normalmente por polímeros hidrófobos tales como polialquenos, polietileno, polipropileno, politetrafluoroetileno, derivados del ácido poliacrílico, poliéteres, polisulfonas, poliétersulfonas, poliestirenos, haluros de polivinilo, fluoruro de polivinilideno, ésteres y éteres de polivinilo, ceras naturales y ceras sintéticas.

El (los) puerto(s) de administración de la membrana semipermeable pueden formarse mediante un postrecubrimiento mediante una perforación mecánica o con láser. El (los) puerto(s) de administración también puede(n) formarse mediante una erosión in situ de un lecho de un material soluble en agua o mediante la rotura de una porción más fina de la membrana sobre una indentación en el núcleo. Además, los puertos de suministro pueden formarse durante el proceso de recubrimiento, como en el caso de los recubrimientos de membrana asimétrica del tipo descrito en las Patentes de EE.UU. nº 5.612.059 y 5.698.220.

La cantidad total liberada del (los) principio(s) activo(s) y la velocidad de liberación pueden modularse sustancialmente a través del espesor y de la porosidad de la membrana semipermeable, de la composición del núcleo, y del número, el tamaño y la posición de los puertos de suministro.

Las composiciones farmacéuticas en una forma de dosificación de liberación controlada osmótica pueden comprender adicionalmente excipientes o portadores adicionales convencionales según se describe en la presente memoria para favorecer el comportamiento o el procesado de la formulación.

Las formas de dosificación de liberación controlada osmóticas pueden prepararse de acuerdo con los métodos y las técnicas convencionales conocidos por los expertos en la técnica. Véase Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra; Santus y Baker, J. Controlled Release 1995, 35, 1-21; Verma et al., Drug Development and Industrial Pharmacy 2000, 26, 695-708; y Verma et al., J. Controlled Release 2002, 79, 7-27.

En ciertas realizaciones, las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria se formulan en forma de una forma de dosificación de liberación controlada AMT, que comprende una membrana osmótica asimétrica que recubre un núcleo que comprende el (los) principio(s) activo(s) y otros excipientes o portadores farmacéuticamente aceptables. Véase la Patente de EE.UU. nº 5.612.059 y la Publicación de Solicitud de Patente Internacional nº WO 2002/17918. Las formas de dosificación de liberación controlada AMT pueden prepararse de

23 5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

acuerdo con los métodos y las técnicas convencionales conocidos por los expertos en la técnica, incluyendo compresión directa, granulación en seco, granulación en húmedo y un método de recubrimiento por inmersión.

En ciertas realizaciones, las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria se formulan en forma de una forma de dosificación de liberación controlada ESC, que comprende una membrana osmótica que recubre un núcleo que comprende el (los) principio(s) activo(s), una hidroxiletil celulosa y otros excipientes o portadores farmacéuticamente aceptables.

3. Dispositivos de liberación controlada multiparticulados

Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria en una forma de dosificación de liberación modificada pueden elaborarse en forma de un dispositivo de liberación controlada multiparticulado, que comprende una multiplicidad de partículas, gránulos o pellas que varían desde 10 μm hasta 3 mm, desde 50 μm hasta 2,5 mm, o desde 100 μm hasta 1 mm de diámetro. Dichos multiparticulados pueden elaborarse mediante los procesos conocidos por los expertos en la técnica, incluyendo granulación en húmedo y en seco, extrusión/esferonización, compactación con rodillos, gelatinización mediante un recubrimiento por pulverización de núcleos de siembra. Véase, por ejemplo, Multiparticulate Oral Drug Delivery, Ghebre-Sellassie Ed.; Marcel Dekker: 1994; y Pharmaceutical Pelletization Technology, Ghebre-Sellassie Ed.; Marcel Dekker: 1989.

Pueden mezclarse otros excipientes o portadores según se describe en la presente memoria con las composiciones farmacéuticas para ayudar en el procesado y en la formación de los multiparticulados. Las partículas resultantes pueden constituir por sí mismas el dispositivo multiparticulado o pueden ser recubiertas con diversos materiales formadores de película, tales como polímeros entéricos, polímeros hinchables en agua y solubles en agua. Los multiparticulados pueden ser procesados adicionalmente en forma de una cápsula o de un comprimido.

4. Administración dirigida

Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria también pueden formularse para ser dirigidas a un tejido, un receptor u otra área del cuerpo en particular del sujeto que se va a tratar, incluyendo sistemas de administración liposómicos, de eritrocitos resellados y basados en anticuerpos. Algunos ejemplos incluyen, pero no se limitan a, los descritos en las patentes de EE.UU. nº 5.709.874; 5.759.542; 5.840.674; 5.900.252; 5.972.366; 5.985.307; 6.004.534; 6.039.975; 6.048.736; 6.060.082; 6.071.495; 6.120.751; 6.131.570; 6.139.865; 6.253.872; 6.271.359; 6.274.552; 6.316.652; y 7.169.410.

Los compuestos y las composiciones inventivas para su uso en métodos para el tratamiento, la prevención o la mejora de enfermedades.

En una realización, en la presente memoria se proporciona (S)-(4-fluorofenil)(4-(5-metil-1H-pirazol-3ilamino)quinazolin-2-il) metanol ópticamente activo o una sal, un solvato o un hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en un método para el tratamiento, la prevención o la mejora de uno o más síntomas de una enfermedad proliferativa, de una enfermedad inflamatoria o de una enfermedad renal en un sujeto, que comprende la administración al sujeto de una cantidad terapéuticamente eficaz de (S)-(4-fluorofenil)(4-(5-metil-1H-pirazol-3ilamino)quinazolin-2-il) metanol ópticamente activo o de una sal, un solvato o un hidrato, o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.

En otra realización, en la presente memoria se proporciona (S)-(4-fluorofenil)(4-(5-metil-1H-pirazol-3ilamino)quinazolin-2-il) metanol ópticamente activo o una sal, un solvato o un hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en una enfermedad inflamatoria o en una enfermedad renal en un sujeto, que comprende la administración al sujeto de una cantidad terapéuticamente eficaz de (S)-(4-fluorofenil)(4-(5-metil-1H-pirazol-3ilamino)quinazolin-2-il) metanol ópticamente activo o de una sal, un solvato o un hidrato, o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo

En ciertas realizaciones, la enfermedad proliferativa es un trastorno mieloproliferativo, incluyendo, pero no se limitan a, policitemia vera (PCV), trombocitemia esencial (ET), mielofibrosis primaria (PMF), leucemia eosinofílica crónica (CEL), leucemia mielomonocítica crónica (CMML), mastocitosis sistémica (SM) y mielofibrosis idiopática (IMF). En ciertas realizaciones, la enfermedad proliferativa es leucemia, incluyendo, pero no se limitan a, leucemia mieloide, leucemia mieloide crónica (CML), CML resistentes al imatinib, leucemia mieloide aguda (AML) y leucemia megacarioblástica aguda (AMKL). En ciertas realizaciones, la enfermedad proliferativa es una enfermedad linfoproliferativa, incluyendo, pero no se limita a, mieloma. En ciertas realizaciones, la enfermedad proliferativa es cáncer, incluyendo, pero no se limitan a, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de ovario, melanoma, cáncer de pulmón, tumor cerebral, cáncer de páncreas y carcinoma renal.

En ciertas realizaciones, la enfermedad o el trastorno inflamatorio incluyen, pero no se limitan a, disfunción inmunitaria, inmunodeficiencia, inmunomodulación, enfermedades autoinmunes, rechazo en el transplante de un tejido, enfermedad del injerto contra el hospedador, curación de heridas, enfermedad renal, esclerosis múltiple, tiroiditis, diabetes de tipo 1, sarcoidosis, psoriasis, rinitis alérgica, enfermedades inflamatorias del intestino, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa (CU), lupus eritematoso sistémico (SLE), artritis, artrosis, artritis reumatoide, osteoporosis, asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), y xeroftalmía (o queratoconjuntivitis sicca

24

imagen17

imagen18

imagen19

imagen20

imagen21

imagen22

imagen23

imagen24

imagen25

imagen26

imagen27

imagen28

imagen29

imagen30

imagen31

imagen32

imagen33

imagen34

imagen35

imagen36

imagen37

imagen38

imagen39

imagen40

E. Cribado de catalizadores de rutenio

Se llevó a cabo el cribado de catalizadores seleccionados de rutenio a una carga de catalizador de catalizador de 50/1 en MeOH en un BIOT AGE ENDEAVOR™ mediante el uso de las siguientes condiciones de reacción: se calentaron 3 ml de disolvente, 87 mg de sustrato (0,25 mmol) y 2 mol % de catalizador (0,005 mmol) durante 18 h a 65 ºC. El % de conversión y el % de ee se determinaron mediante una HPLC. Los resultados se presentan en la Tabla 14.

TABLA 14

Entrada: Catalizador % de cetona % de alcohol % de impurezas ee (%)

1: [(S)-XylPPhos RuCl2](DMF)n 86 12 2 33 (1)

2: [(S)-TolBINAP RuCl2](DMF) n 94 6 0 ND

3: [(R)-MeBoPhoz RuCl2](DMF) n 91 9 0 Rac.

4: [(R)-XylPhanephos RuCl2](DMF)n 1 99 0 6 (1)

5: [(R)-H8-BINAM-P RuCl2](DMF)n 92 8 0 ND

6: [(S)-BINAP RuCl2(MeCN)2] 93 7 0 ND

7: [(S)-TethTsDPEN RuCl] 11 89 0 59 (1)

8: [(R,R)-TsDPEN Ru(p-cimeno)]OTf 98 2 0 ND

F. Cribado de catalizadores de rodio

10 El cribado de los catalizadores de rodio se llevó a cabo a una carga de catalizador de 50/1 en MeOH y a 30 bar de H2 en un BIOTAGE ENDEAVOR™ mediante el uso de las siguientes condiciones de reacción: se calentaron 3 ml de disolvente, 87 mg de sustrato (0,25 mmol) y 2 mol % de catalizador (0,005 mmol) durante 18 h a 65 ºC. El % de conversión y el % de ee se determinaron mediante una HPLC. Los resultados se presentan en la Tabla 15.

TABLA 15

Catalizador: % de cetona % de alcohol % de impurezas ee (%)

[(S)-TolBINAP Rh(COD)]BF4: 7 90 3 80 (2)

[(S)-PPhos Rh(COD)]BF4: 54 46 0 50 (2)

[(S)-Phanephos Rh(COD)]BF4: 100 0 0 -

[(R)-BINAM-P Rh(COD)]BF4: 96 4 0 ND

[(S)-MeBoPhoz Rh(COD)] OTf: 0 100 0 60 (1)

(SaRc)-(1Nph)-Quinaphos Rh(COD)]BF4: 95 5 0 ND

[(S)-TCFP Rh(COD)]BF4: 0 100 0 68 (1)

[(S,S)-Norphos Rh(COD)]BF4: 96 4 0 -

[(R,R)-BDPP Rh(COD)]BF4: 1 99 0 Rac.

[(S,S)-Chiraphos Rh(COD)]BF4: 98 2 0 ND

[(R,R)-DIOP Rh(COD)]BF4: 99 1 0 ND

[(S,S,R,R)-Tangphos Rh(COD)]BF4: 3 97 0 93 (1)

[(S,S)-MeBPE Rh(COD)]BF4: 1 99 0 58 (1)

[(S,S)-PhBPE Rh(COD)]BF4: 0 100 0 85 (1)

[CatASium M(S)Rh(COD)]BF4: 25 75 0 20 (2)

49

imagen41

et. al., Angew. Chem. lnt. Ed., 1998, 37, 1703; Noyori et. al., Angew. Chem. Int. Ed. 2001, 40, 1) en IPA, KOtBu 1 M en tBuOH (20 %) a una carga de catalizador de 50/1 y a 30 bar de H2 en un BIOTAGE ENDEAVOR™ mediante el uso de las siguientes condiciones de reacción: se calentaron 3 ml de disolvente, 87 mg de sustrato (0,25 mmol), 2 mol % de catalizador (0,005 mmol) y KOtBu 1 M en tBuOH (20 %) durante 18 h a 65 ºC. El % de conversión y el % de ee se determinaron mediante una HPLC. Los resultados se presentan en la Tabla 18.

TABLA 18

Catalizador: % de cetona % de alcohol % de impurezas ee (%)

[(R)-XylPPhos RuCl2 (R)-DAIPEN]: 29 71 0 82 (1)

[(S)-XylPPhos RuCl2 (R)-DAIPEN]: 35 65 0 85 (2)

[(R)-PPhos RuCl2 (R)-DAIPEN]: 0 100 0 79 (1)

[(S)-PPhos RuCl2 (R)-DAIPEN]: 0 100 0 85 (2)

[(R)-XylPPhos RuCl2 (R,R)-DPEN]: 97 1 2 ND

[(R)-XylPPhos RuCl2 (S,S)-DPEN]: 87 9 4 ND

[(R)-PPhos RuCl2 (R,R)-DPEN]: 78 22 0 64 (1)

[(S)-PPhos RuCl2 (R,R)-DPEN]: 25 74 1 78 (1)

[(S)-PPhos RuCl2 (S)-DAIPEN]: 2 98 0 74 (2)

[(R)-PPhos RuCl2 (S)-DAIPEN]: 1 99 0 78 (1)

[(R)-BINAP RuCl2 (R)-DAIPEN]: 7 93 0 68 (1)

[(S)-BINAP RuCl2 (R)-DAIPEN]: 12 88 0 59 (2)

[(S)-XylBINAP RuCl2 (S)-DAIPEN]: 13 87 0 40 (2)

[(R)-BINAP RuCl2 (R,R)-DPEN]: 94 6 0 ND

[(R)-XylBINAP RuCl2 (R,R)-DPEN]: 98 2 0 ND

[(S)-PPhos RuCl2 (R,R)-DACH]: 79 21 0 52 (1)

[(R)-PPhos RuCl2 (R,R)-DPPN]: 54 46 0 78 (1)

[(R)-PPhos RuCl2 (S,S)-DPPN]: 58 42 0 67 (1)

[(R)-BINAP RuCl2 (S,S)-Damtar]: 87 13 0 54 (1)

[(S)-PPhos RuCl2 (R,R)-Damtar]: 76 24 0 25 (2)

[(R)-XylPPhos RuCl2 (ampi)]: 91 9 0 ND

[(R)-PPhos RuCl2 (ampi)]: 75 25 0 4 (1)

[(R)-MeBoPhoz RuCl2 (ampi)]: 84 16 0 75 (1)

[(S)-Phanephos RuCl2 (ampi)]: 63 37 0 16 (2)

[(R)-TolBINAP RuCl2 (R)-DAIPEN]: 2 98 0 60 (1)

[(S)-BINAP RuCl2 Me2EN]: 85 15 0 Rac.

[(R)-PPhos RuCl2 (R,R)-DCEN]: 53 47 0 74 (1)

[(R)-XylPPhos RuCl2 (R,R)-DCEN]: 98 2 0 ND

[(R)-TolPPhos RuCl2 (R,R)-DCEN]: 87 12 0 60 (1)

[(R)-BINAP RuCl2 (PPh2CH2CH2NH2)]: 0 100 0 76 (1)

[(R)-BINAP RuCl (R,R)-DACH]BF4: 0 100 0 7 (2)

[(R)-FerroPHOX RuCl2 (PPh2CH2CH2NH2)]: 91 9 0 ND

J. Cribado del disolvente

El cribado con [(S)-PPhos RuCl2 (R)-DAIPEN] en diversos disolventes y KOtBu 1 M en tBuOH (20 %) a una S/C de 51

imagen42

imagen43

imagen44

imagen45

imagen46

imagen47

imagen48

imagen49

imagen50

imagen51

imagen52

imagen53

imagen54

imagen55

imagen56

imagen57

imagen58

imagen59

imagen60

imagen61

imagen62

imagen63

imagen64

imagen65

imagen66

imagen67

imagen68

imagen69

imagen70

imagen71

Claims

imagen1