CN111960978A - 一种具有神经保护活性的s-烯丙基-l-半胱氨酸取代酪醇衍生物合成方法及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种具有神经保护活性的S‑烯丙基‑L‑半胱氨酸取代酪醇衍生物合成方法及其应用。该类化合物包括酪醇类似物母核和包含S‑烯丙基‑L‑半胱氨酸结构的取代基，其中X可为O，S或NH；R1取自H、烷基或烷基酰基；R2取自H、烷基、酰基或者氨基甲酸酯；R3取自H、卤素、羟基或者烷氧基。该类化合物具有多重作用机制，包括抗氧化，抗炎症，改善线粒体功能，改善糖代谢，促进神经细胞新生，抑制细胞凋亡等作用，该类化合物应用于衰老及神经退行性疾病具有极高药用价值。

Description

一种具有神经保护活性的S-烯丙基-L-半胱氨酸取代酪醇衍 生物合成方法及其应用
技术领域
本发明属于医药化学领域，更具体地，涉及一种具有神经保护活性的S-烯丙基-L-半胱氨酸取代酪醇衍生物合成方法及其应用，应用包括衰老及神经退行性疾病等。
背景技术
神经退行性疾病(Neurodegenerative diseases，ND)是包括阿尔茨海默病、帕金森氏病和亨廷顿氏病等在内的导致神经元逐步死亡的慢性疾病，往往给患者以及家庭带来巨大的痛苦与负担。随着人口老龄化加剧，预计到2040年，ND将会取代癌症，成为导致人类死亡的第二大类疾病，然而目前世界范围内还没有任何一种药物能够有效治疗神经退行性疾病。
神经退行性疾病ND的病理学与氧化应激、线粒体功能障碍、Ca2+内流、免疫炎症、自噬及金属离子等联系紧密，为多病因复杂疾病，传统单靶点高选择性药物的开发策略在ND新药研发中难以奏效。中药由于有多靶点、毒副作用小、协同效果好等优势，已成为近年来抗ND药物的研究热点。
酪醇(Tyrosol)，又名对羟基苯乙醇，是传统中药红景天中主要活性成分，同时也是最早在橄榄油中发现的生物酚类化合物之一。酪醇抗氧化能力强，尤其擅长清除毒性较大的羟基自由基，可拮抗β-淀粉样蛋白(Aβ)，抑制多巴胺能神经元细胞凋亡，还可以延长寿命、保护心脏以及预防肿瘤的发生。酪醇性质温和，几乎没有毒副作用，在医药和食品领域具有广阔的应用前景。然而，生理环境下不稳定和吸收缓慢等问题导致其生物利用度较低，限制了酪醇的应用。
发明内容
本发明解决的技术问题是提供一种具有神经保护活性的药物，即通式I所示的一种S-烯丙基-L-半胱氨酸取代酪醇衍生物，该化合物包括取代酪醇母核和包含S-烯丙基-L-半胱氨酸结构的取代基。
为解决上述技术问题，本发明提供了如下技术方案：
本发明第一方面一种酪醇衍生物，其特征在于，该衍生物包括取代酪醇母核和包含S-烯丙基-L-半胱氨酸结构的取代基,由式Ⅰ来表示：
Figure BDA0002064378980000011
式中，X可为O，S或NH；R1取自H、烷基或烷基酰基；R2取自H、烷基、酰基或者氨基甲酸酯；R3取自H、卤素、羟基或者烷氧基。
本发明最优选的化合物选自如下群组:
Figure BDA0002064378980000021
本发明第二方面提供了一种药物组合物,其特征在于,含有有效剂量的以上任一项衍生物和常用的药用载体。
本发明第三方面提供了一种用于衰老及神经退行性疾病的防治药物，将所述S-烯丙基-L-半胱氨酸取代酪醇衍生物为活性成分。
本发明第四方面提供了所述S-烯丙基-L-半胱氨酸取代酪醇衍生物在制备衰老及神经退行性疾病的防治药物的应用。尤其是老年痴呆症，帕金森病，脊髓侧索硬化症，中风，记忆力衰退等的应用。
本发明化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮肤、***、直肠等。
给药剂型可以是液体剂型、固体剂型或半固体剂型。液体剂型可以是溶液剂(包括真溶液和胶体溶液)、乳剂(包括o/w型、w/o型和复乳)、混悬剂、注射剂(包括水针剂、粉针剂和输液)、滴眼剂、滴鼻剂、洗剂和搽剂等；固体剂型可以是片剂(包括普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片)、胶囊剂(包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊)、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气(粉)雾剂、喷雾剂等；半固体剂型可以是软膏剂、凝胶剂、糊剂等。
本发明化合物可以制成普通制剂、也制成是缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药***。
为了将本发明化合物制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种赋形剂，包括稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助流剂。稀释剂可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等；湿润剂可以是水、乙醇、异丙醇等；粘合剂可以是淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纤维素、***胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解剂可以是干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸氢钠与枸橼酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠等；润滑剂和助流剂可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸盐、酒石酸、液体石蜡、聚乙二醇等。
还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。
为了将给药单元制成胶囊剂，可以将有效成分本发明化合物与稀释剂、助流剂混合，将混合物直接置于硬胶囊或软胶囊中。也可将有效成分本发明化合物先与稀释剂、黏合剂、崩解剂制成颗粒或微丸，再置于硬胶囊或软胶囊中。用于制备本发明化合物片剂的各稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、助流剂品种也可用于制备本发明化合物的胶囊剂。
为将本发明化合物制成注射剂，可以用水、乙醇、异丙醇、丙二醇或它们的混合物作溶剂并加入适量本领域常用的增溶剂、助溶剂、pH调剂剂、渗透压调节剂。增溶剂或助溶剂可以是泊洛沙姆、卵磷脂、羟丙基-β-环糊精等；pH调剂剂可以是磷酸盐、醋酸盐、盐酸、氢氧化钠等；渗透压调节剂可以是氯化钠、甘露醇、葡萄糖、磷酸盐、醋酸盐等。如制备冻干粉针剂，还可加入甘露醇、葡萄糖等作为支撑剂。
此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂或其它添加剂。
为达到用药目的，增强治疗效果，本发明的药物或药物组合物可用任何公知的给药方法给药。
本发明化合物药物组合物的给药剂量依照所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的个体情况，给药途径和剂型等可以有大范围的变化。一般来讲，本发明化合物的每天的合适剂量范围为0.001-150mg/Kg体重，优选为0.1-100mg/Kg体重，更优选为1-60mg/Kg体重，最优选为2-30mg/Kg体重。上述剂量可以一个剂量单位或分成几个剂量单位给药，这取决于医生的临床经验以及包括运用其它治疗手段的给药方案。
本发明的化合物或组合物可单独服用，或与其他治疗药物或对症药物合并使用。当本发明的化合物与其它治疗药物存在协同作用时，应根据实际情况调整它的剂量。
本发明第五方面提供了衍生物SAO-1～SAO-8，SAO-9～SAO-16的合成路线
Figure BDA0002064378980000031
Figure BDA0002064378980000041
合成试剂和条件：(a)(Boc)2O,THF,rt,5h；(b)Tyrosol,TPP,DIAD,THF,48h；(c)TFA,DCM,6h；(d)Acetyl Chloride,TEA,DCM,12h；(e)Carbamyl Chloride,DIEA,DCM,12h；(f)HBTU,DIEA,DCM,12h。
S-烯丙基-L-半胱氨酸(S-ally-L-cysteine，SAC)是一种从大蒜中提取得到的有机硫化合物，具有抗炎、抗氧化、提高免疫、抗肿瘤以及神经保护等多种药理活性。SAC化学性质稳定，毒性极低，人体内口服吸收良好，半衰期为10小时，消除时间可达30小时。另外，SAC在体内的代谢转化产物主要为N-乙酰基-S-烯丙基-L-半胱氨酸(NAc-SAC)，同样具有具有很好的清除自由基和抗氧化损伤功效。
本发明利用药物拼合的原理，选取传统中药红景天中活性成分酪醇和其它具有神经保护活性的化合物S-烯丙基-L-半胱氨酸进行拼合，以期提高酪醇的生物利用度，提供一种具有神经保护活性的药物。
本发明的有益效果是，通过酪醇类似物母核和包含S-烯丙基-L-半胱氨酸结构的取代基的组合，实现了具有特殊活性的酪醇衍生物。该酪醇衍生物具有多重作用机制，包括抗氧化，抗炎症，改善线粒体功能，改善糖代谢，促进神经细胞新生，抑制细胞凋亡等作用。通过药效学实验，证实了这些新的酪醇衍生物分别具有显著的细胞毒活性，部分化合物活性明显高于传统酪醇，或与阳性对照药物相当、或高于阳性对照药物，其它化合物在平行试验中均显示出一定的细胞毒活性。部分化合物在衰老及神经退行性疾病的防治方面是极有药用价值的新化合物。
附图说明
图1为本发明具有神经保护活性的衍生物的化学结构式。
图2a和图2b分别为SAO-1对阿尔茨海默病小鼠空间记忆力的影响。***P<0.001vs.Control，##P<0.01vs.3xTg-AD，N＝8＝10/group。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。此外，下面所描述的本发明各个实施方式中所涉及到的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互组合。
实施例1
化合物SAO-1～SAO-8、SAO-9～SAO-16的制备过程。
化合物1-1的合成
Figure BDA0002064378980000042
称量化合物1-0(16.1g,100mmol)溶于四氢呋喃(100ml)，依次加入二碳酸二叔丁酯(21.8g,100mmol)和饱和碳酸氢钠溶液(250ml)，室温搅拌5小时。反应结束后，用稀盐酸(1mol/L)调pH至酸性，然后用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，浓缩得到产品1-1(22.2g,85％)。MS(ESI)m/z:260.1[M-H]-.
化合物1-2的合成
Figure BDA0002064378980000051
氮气保护下，将化合物1-1(2.61g,10mmol)、三苯基膦(2.62g,10mmol)、酪醇(1.38g,10mmol)溶于无水四氢呋喃(40ml)，冰浴条件下滴加偶氮二甲酸二异丙酯(2.02g,10mmol)，然后室温反应48小时。反应结束后，浓缩溶剂，乙酸乙酯稀释反应体系，依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，浓缩，硅胶柱层析得产品1-2(3.16g,83％)。MS(ESI)m/z:382.0[M+H]+.
化合物SAO-1的合成
Figure BDA0002064378980000052
化合物1-2(379mg,1mmol)溶于二氯甲烷(20ml)和三氟乙酸(2ml)混合溶剂中，室温下搅拌6小时。反应结束后浓缩溶剂，硅胶柱层析得产品SAO-1(285mg,75％)。MS(ESI)m/z:281.9[M+H]+。
化合物2-1的合成
Figure BDA0002064378980000053
氮气保护下，将化合物1-1(2.61g,10mmol)、三苯基膦(2.62g,10mmol)、对甲氧基苯乙醇(1.52g,10mmol)溶于无水四氢呋喃(40ml)，冰浴条件下滴加偶氮二甲酸二异丙酯(2.02g,10mmol)，然后室温反应48小时。反应结束后，浓缩溶剂，乙酸乙酯稀释反应体系，依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，浓缩，硅胶柱层析得产品2-1(3.12g,79％)。MS(ESI)m/z:396.0[M+H]+。
化合物SAO-2的合成
Figure BDA0002064378980000054
将化合物2-1(395mg,1mmol)溶于二氯甲烷(20ml)和三氟乙酸(2ml)混合溶剂中，室温下搅拌6小时。反应结束后浓缩溶剂，硅胶柱层析得产品SAO-2(227mg,77％)。MS(ESI)m/z:296.0[M+H]+。
化合物3-1的合成
Figure BDA0002064378980000055
将化合物1-2(381mg,1mmol)溶于无水二氯甲烷(20ml)，依次加入三乙胺(0.1ml)，乙酰氯(1ml)，室温搅拌过夜。反应结束后，浓缩溶剂，硅胶柱层析得产品3-1(363mg,86％)。MS(ESI)m/z:424.1[M+H]+。
化合物SAO-3的合成
Figure BDA0002064378980000061
将化合物3-1(423mg,1mmol)溶于二氯甲烷(20ml)，然后加入三氟乙酸(2ml)，室温下搅拌6小时。反应结束后浓缩溶剂，硅胶柱层析得产品SAO-3(235mg,73％)。MS(ESI)m/z:324.1[M+H]+。
化合物4-1的合成
Figure BDA0002064378980000062
将化合物1-2(381mg,1mmol)、甲氨基甲酰氯(100mg,1mmol)溶于无水二氯甲烷(20ml)，然后加入N,N-二异丙基乙胺(0.1ml)，室温搅拌过夜。反应结束后浓缩溶剂，硅胶柱层析得产品4-1(332mg,76％)。MS(ESI)m/z:439.1[M+H]+。
化合物SAO-4的合成
Figure BDA0002064378980000063
化合物4-1(438mg,1mmol)溶于二氯甲烷(20ml)和三氟乙酸(2ml)混合溶剂中，室温下搅拌6小时。反应结束后浓缩溶剂，硅胶柱层析得产品SAO-4(253mg,75％)。MS(ESI)m/z:339.0[M+H]+。
化合物5-1的合成
Figure BDA0002064378980000064
化合物1-1(2.61g,10mmol)溶于二氯甲烷(40ml)，依次加入对羟基苯乙氨(1.51g,11mmol)、HBTU(4.17g)和N,N-二异丙基乙胺(1.8ml)，室温搅拌过夜。反应结束后，浓缩溶剂，硅胶柱层析得产品5-1(3.31g,87％)。MS(ESI)m/z:381.0[M+H]+。
化合物SAO-5的合成
Figure BDA0002064378980000065
化合物5-1(380mg,1mmol)溶于二氯甲烷(20ml)和三氟乙酸(2ml)混合溶剂中，室温下搅拌6小时。反应结束后浓缩溶剂，硅胶柱层析得产品SAO-5(204mg,73％)。MS(ESI)m/z:281.0[M+H]+。
化合物6-1的合成
Figure BDA0002064378980000071
化合物1-1(2.61g,10mmol)溶于二氯甲烷(40ml)，依次加入对甲氧基苯乙氨(1.66g,11mmol)、HBTU(4.17g)和N,N-二异丙基乙胺(1.8ml)，室温搅拌过夜。反应结束后，浓缩溶剂，硅胶柱层析得产品6-1(3.27g,83％)。MS(ESI)m/z:395.0[M+H]+。
化合物SAO-6的合成
Figure BDA0002064378980000072
化合物6-1(394mg,1mmol)溶于二氯甲烷(20ml)和三氟乙酸(2ml)混合溶剂中，室温下搅拌6小时。反应结束后浓缩溶剂，硅胶柱层析得产品SAO-6(256mg,87％)。MS(ESI)m/z:259.1[M+H]+。
化合物7-1的合成
Figure BDA0002064378980000073
将化合物5-1(380mg,1mmol)、甲氨基甲酰氯(100mg,1mmol)溶于无水二氯甲烷(20ml)，然后加入N,N-二异丙基乙胺(0.1ml)，室温搅拌过夜。反应结束后浓缩溶剂，硅胶柱层析得产品7-1(375mg,89％)。MS(ESI)m/z:423.1[M+H]+。
化合物SAO-7的合成
Figure BDA0002064378980000074
化合物7-1(422mg,1mmol)溶于二氯甲烷(20ml)和三氟乙酸(2ml)混合溶剂中，室温下搅拌6小时。反应结束后浓缩溶剂，硅胶柱层析得产品SAO-7(293mg,91％)。MS(ESI)m/z:323.0[M+H]+。
化合物8-1的合成
Figure BDA0002064378980000075
将化合物5-1(380mg,1mmol)、甲氨基甲酰氯(100mg,1mmol)溶于无水二氯甲烷(20ml)，然后加入N,N-二异丙基乙胺(0.1ml)，室温搅拌过夜。反应结束后浓缩溶剂，硅胶柱层析得产品8-1(266mg,61％)。MS(ESI)m/z:438.0[M+H]+。
化合物SAO-8的合成
Figure BDA0002064378980000076
将化合物8-1(218mg,0.5mmol)溶于二氯甲烷(20ml)和三氟乙酸(2ml)混合溶剂中，室温下搅拌6小时。反应结束后浓缩溶剂，硅胶柱层析得产品SAO-8(141mg,84％)。MS(ESI)m/z:338.1[M+H]+.
化合物SAO-9的合成
Figure BDA0002064378980000081
氮气保护下，将化合物2-0(2.03g,10mmol)、三苯基膦(2.62g,10mmol)、酪醇(1.38g,10mmol)溶于无水四氢呋喃(40ml)，冰浴条件下滴加偶氮二甲酸二异丙酯(2.02g,10mmol)，然后室温反应48小时。反应结束后，浓缩溶剂，乙酸乙酯稀释反应体系，依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，浓缩，硅胶柱层析得产品SAO-9(2.84g,88％)。MS(ESI)m/z:324.1[M+H]+。
化合物SAO-10的合成
Figure BDA0002064378980000082
氮气保护下，将化合物2-0(2.03g,10mmol)、三苯基膦(2.62g,10mmol)、对甲氧基苯乙醇(1.52g,10mmol)溶于无水四氢呋喃(40ml)，冰浴条件下滴加偶氮二甲酸二异丙酯(2.02g,10mmol)，然后室温反应48小时。反应结束后，浓缩溶剂，乙酸乙酯稀释反应体系，依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，浓缩，硅胶柱层析得产品SAO-10(2.62g,78％)。MS(ESI)m/z:338.1[M+H]+.
化合物SAO-11的合成
Figure BDA0002064378980000083
将化合物SAO-9(323mg,1mmol)溶于无水二氯甲烷(20ml)，依次加入三乙胺(0.1ml)，乙酰氯(1ml)，室温搅拌过夜。反应结束后，浓缩溶剂，硅胶柱层析得产品SAO-11(339mg,93％)。MS(ESI)m/z:365.9[M+H]+.
化合物SAO-12的合成
Figure BDA0002064378980000084
将化合物SAO-9(323mg,1mmol)、甲氨基甲酰氯(100mg,1mmol)溶于无水二氯甲烷(20ml)，然后加入N,N-二异丙基乙胺(0.1ml)，室温搅拌过夜。反应结束后浓缩溶剂，硅胶柱层析得产品SAO-12(332mg,79％)。MS(ESI)m/z:381.0[M+H]+.
化合物SAO-13的合成
Figure BDA0002064378980000091
化合物2-0(2.03g,10mmol)溶于二氯甲烷(40ml)，依次加入对羟基苯乙氨(1.51g,11mmol)、HBTU(4.17g)和N,N-二异丙基乙胺(1.8ml)，室温搅拌过夜。反应结束后，浓缩溶剂，硅胶柱层析得产品SAO-13(3.01g,94％)。MS(ESI)m/z:323.0[M+H]+.
化合物SAO-14的合成
Figure BDA0002064378980000092
化合物2-0(2.03g,10mmol)溶于二氯甲烷(40ml)，依次加入对甲氧基苯乙氨(1.66g,11mmol)、HBTU(4.17g)和N,N-二异丙基乙胺(1.8ml)，室温搅拌过夜。反应结束后，浓缩，硅胶柱层析得产品SAO-14(2.41g,72％)。MS(ESI)m/z:337.1[M+H]+.
化合物SAO-15的合成
Figure BDA0002064378980000093
将化合物SAO-13(322mg,1mmol)、甲氨基甲酰氯(100mg,1mmol)溶于无水二氯甲烷(20ml)，然后加入N,N-二异丙基乙胺(0.1ml)，室温搅拌过夜。反应结束后浓缩溶剂，硅胶柱层析得产品SAO-15(305mg,84％)。MS(ESI)m/z:365.0[M+H]+.
化合物SAO-16的合成
Figure BDA0002064378980000094
将化合物SAO-13(322mg,1mmol)、甲氨基甲酰氯(100mg,1mmol)溶于无水二氯甲烷(20ml)，然后加入N,N-二异丙基乙胺(0.1ml)，室温搅拌过夜。反应结束后浓缩溶剂，硅胶柱层析得产品SAO-16(250mg,66％)。MS(ESI)m/z:380.1[M+H]+.
实施例2
本发明化合物的活性评价实验
阿尔茨海默病转基因小鼠(3xTg-AD，8月龄)经化合物SAO-1(5.0mg/kg和20.0mg/kg)处理4周后，行为学测试发现，合成的代表性小分子化合物SAO-1可显著改善小鼠下平台潜伏期(A)，同时减少下平台的错误次数(B)，且作用较阳性对照药物美金刚(5.0mg/kg)更为明显，提示SAO-1可显著改善阿尔茨海默病转基因小鼠空间记忆力。
本领域的技术人员容易理解，以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种酪醇衍生物，其特征在于，该衍生物包括取代酪醇母核和包含S-烯丙基-L-半胱氨酸结构的取代基,由式Ⅰ来表示：
Figure RE-FDA0002174933060000011
式中，X可为O，S或NH；R1取自H、烷基或烷基酰基；
R2取自H、烷基、酰基或者氨基甲酸酯；
R3取自H、卤素、羟基或者烷氧基。
2.根据权利要求1所述的衍生物,其特征在于,衍生物选自如下群组:
Figure RE-FDA0002174933060000012
3.一种药物组合物,其特征在于,含有有效剂量的权利要求1-2中的任一项衍生物和常用的药用载体。
4.一种用于衰老及神经退行性疾病的防治药物，以权利要求1-2所述衍生物为活性成分。
5.权利要求1-2中任一项的衍生物在制备衰老及神经退行性疾病的防治药物中的应用。
6.一种用于制备如权利要求2所述衍生物SAO-1～SAO-8合成路线如下：
Figure RE-FDA0002174933060000021
7.一种用于制备如权利要求2所述衍生物SAO-9～SAO-16的合成路线如下：
Figure RE-FDA0002174933060000022
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