TW202339735A - 氘化rock抑制劑、醫藥組合物及治療應用 - Google Patents

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Abstract

本發明提供氘化ROCK抑制劑(例如，式(I)化合物)及其醫藥組合物。本文中亦提供其用於治療、預防或改善由ROCK介導之病症、疾病或病狀之一或多種症狀之方法。

Description

氘化ROCK抑制劑、醫藥組合物及治療應用
本文中提供氘化ROCK抑制劑及其醫藥組合物。本文中亦提供其用於治療、預防或改善由ROCK介導之病症、疾病或病狀之一或多種症狀之方法。
青光眼(一種視神經之神經退化性疾病)為全世界不可逆失明之首要原因。Rahic等人， Pharmaceutics 2020, 13, 28；Stein等人， JAMA 2021, 325, 164-74。青光眼被稱作「沉默的視力小偷」，因為該疾病最初無症狀且其症狀通常僅於該疾病之後期感覺到，此時視野及視力嚴重受損。Rahic等人， Pharmaceutics 2020, 13, 28。青光眼之唯一已知可調風險因素為眼內壓(IOP)升高。Stein等人， JAMA 2021, 325, 164-74。當IOP實質上降低時，疾病進展可停止。 Am. J. Ophthalmol. 2000, 130, 429-40。最近研究顯示，從未錯漏青光眼藥物劑量之患者(醫療組之約47%)於8年之跨度內未經歷視野進展。Newman-Casey等人， Ophthalmol. 2020, 127, 477-83。相同研究亦顯示，藥物治療依從性降低會導致視野惡化速率之直接且顯著增加。同上。
Rho激酶(ROCK)為絲胺酸-蘇胺酸蛋白激酶，其調節肌動蛋白細胞骨架動力學、肌動球蛋白收縮、細胞黏附、細胞剛性、細胞形態學及細胞外基質(ECM)重組。Rao等人， Exp. Eye Res. 2017, 158, 23-32。ROCK具有兩種同功異型物：ROCK1及ROCK2，及兩種同功異型物於眼組織中廣泛表現。Kaneko等人， Scientific Reports 2016, 6, 19640。ROCK牽涉青光眼、高眼壓、糖尿病性腎病、年齡相關肌肉水腫、白內障、角膜功能障礙及視網膜病症之發病機理。同上。已顯示ROCK抑制劑減少ECM合成且降低IOP。Honjo及Tanihara, Jpn. J. Ophthalmol. 2018, 62, 109-26。亦已顯示ROCK抑制劑藉由血管舒張增加流至視神經之血流，從而提供神經保護效應。Jayanetti等人， J. Exp. Pharmacol. 2020, 12, 539-48。
一氧化氮為活化第二信使環狀單磷酸胍(cGMP)之細胞信號傳導分子，其涉及眼睛之若干穩態過程。Jeong等人， Mol. Pharmaceutics 2020, 17, 656-65。已證實，經靜脈內投與***油以劑量依賴性方式降低人類之IOP而不更改全身血壓。Wizemann及Wizemann, Am. J. Ophthalmol. 1980, 90, 106-9。尼普地洛(Nipradilol) (一種β阻斷劑及NO供體)已於日本批准經由降低IOP用於青光眼。Inoue等人， Clin. Ophthalmol. 2011, 5, 1211-6。
雖然由青光眼造成之失明係可預防，但是管理青光眼之主要障礙為患者依從性。Cvenkel及Kolko, J. Ophthalmol . 2020, 6138132；Rahic等人， Pharmaceutics 2020, 13, 28。對治療差的依從性通常為治療失敗背後的原因，這是由於給藥頻率或所需藥物治療之數目增加。同上。對青光眼治療之長期依從性極其低下。Feehan等人， J. Clin. Med. 2016, 5, 79。一個研究證實，對青光眼藥物治療之依從性隨時間陡然下降，其中僅50%之患者在治療之6個月時仍服用其開處方之局部療法。Nordstrom等人， Am. J. Ophthalmol. 2005, 140, 598-606。更令人警覺地，僅37%在3年過去堅持服用療法。同上。將藥物治療新增至現有青光眼單藥療法中進一步降低順服性及依從性。Robin及Covert, Ophthalmol. 2005, 112, 863-8。一天多次滴入眼藥水亦引入有害眼部症狀，諸如流淚、灼燒、刺痛、頭痛、疲勞、運動不耐受及光敏性。Inoue, Clin. Ophthalmol. 2014, 8, 903-13。利用多種局部藥物治療之患者與僅使用單一局部藥物治療之患者相比報告更惡化的眼部不適。Fechtner等人， Cornea 2010, 26, 618-21。眼表疾病及不適隨著青光眼滴劑全天使用頻率增加而惡化。Rossi等人， Eur. J. Ophthalmol. 2013, 23, 296-302。因此，存在對青光眼之有效療法以改善患者依從性及順服性之需求。
本文中提供一種式(I)化合物： 或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、或兩種或更多種互變異構體之混合物；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中： R 1、R 2及R 3各獨立地為(i)氫；(ii) C 1-6烷基、C 1-6雜烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、C 6-14芳基、C 7-15芳烷基、雜芳基或雜環基；或(iii) -C(O)R 1a、-C(O)OR 1a、-C(O)NR 1bR 1c、-C(NR 1a)NR 1bR 1c、-S(O)R 1a、-S(O) 2R 1a、-S(O)NR 1bR 1c或-S(O) 2NR 1bR 1c； R 4為C 3-10環烷基、C 6-14芳基、C 7-15芳烷基、雜芳基或雜環基； 各R 5獨立地為(i)氘、氰基、鹵基或硝基；(ii) C 1-6烷基、C 1-6雜烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、C 6-14芳基、C 7-15芳烷基、雜芳基或雜環基；或(iii) -C(O)R 1a、-C(O)OR 1a、-C(O)NR 1bR 1c、-C(NR 1a)NR 1bR 1c、-OR 1a、-OC(O)R 1a、-OC(O)OR 1a、-OC(O)NR 1bR 1c、-OC(NR 1a)NR 1bR 1c、-OS(O)R 1a、-OS(O) 2R 1a、-OS(O)NR 1bR 1c、-OS(O) 2NR 1bR 1c、-NR 1bR 1c、-NR 1aC(O)R 1d、-NR 1aC(O)OR 1d、-NR 1aC(O)NR 1bR 1c、-NR 1aC(NR 1d)NR 1bR 1c、-NR 1aS(O)R 1d、-NR 1aS(O) 2R 1d、-NR 1aS(O)NR 1bR 1c、-NR 1aS(O) 2NR 1bR 1c、-SR 1a、-S(O)R 1a、-S(O) 2R 1a、-S(O)NR 1bR 1c或-S(O) 2NR 1bR 1c； R 6為(i)氫或硝基；(ii) C 1-6烷基、C 1-6雜烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、C 6-14芳基、C 7-15芳烷基、雜芳基或雜環基；(iii) -C(O)R 1a、-C(O)-A-ONO 2、-C(O)OR 1a、-C(O)NR 1bR 1c、-C(NR 1a)NR 1bR 1c、-S(O)R 1a、-S(O) 2R 1a、-S(O)NR 1bR 1c或-S(O) 2NR 1bR 1c； 各R 1a、R 1b、R 1c及R 1d獨立地為氫、氘、C 1-6烷基、C 1-6雜烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、C 6-14芳基、C 7-15芳烷基、雜芳基或雜環基； A及L各獨立地為C 1-6伸烷基；且 m為0、1、2、3或4之整數； 其中各烷基、伸烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜環基視情況經一或多個，於一個實施例中，一個、兩個、三個或四個取代基Q取代，其中各Q獨立地選自：(a)氘、氰基、鹵基、亞胺基、硝基、硝基氧基及側氧基；(b) C 1-6烷基、C 1-6雜烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、C 6-14芳基、C 7-15芳烷基、雜芳基或雜環基，其各者進一步視情況經一或多個，於一個實施例中，一個、兩個、三個或四個取代基Q a取代；及(c) -C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR bR c、-C(O)SR a、-C(NR a)NR bR c、-C(S)R a、-C(S)OR a、-C(S)NR bR c、-OR a、-OC(O)R a、-OC(O)OR a、-OC(O)NR bR c、-OC(O)SR a、-OC(NR a)NR bR c、-OC(S)R a、-OC(S)OR a、-OC(S)NR bR c、-OP(O)(OR b)OR c、-OS(O)R a、-OS(O) 2R a、-OS(O)NR bR c、-OS(O) 2NR bR c、-NR bR c、-NR aC(O)R d、-NR aC(O)OR d、-NR aC(O)NR bR c、-NR aC(O)SR d、-NR aC(NR d)NR bR c、-NR aC(S)R d、-NR aC(S)OR d、-NR aC(S)NR bR c、-NR aS(O)R d、-NR aS(O) 2R d、-NR aS(O)NR bR c、-NR aS(O) 2NR bR c、-P(O)R bR c、-SR a、-S(O)R a、-S(O) 2R a、-S(O)NR bR c及-S(O) 2NR bR c，其中各R a、R b、R c及R d獨立地為(i)氫或氘；(ii) C 1-6烷基、C 1-6雜烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、C 6-14芳基、C 7-15芳烷基、雜芳基或雜環基，其各者視情況經一或多個，於一個實施例中，一個、兩個、三個或四個取代基Q a取代；或(iii) R b及R c與其所連接之N原子一起形成雜環基，其視情況經一或多個，於一個實施例中，一個、兩個、三個或四個取代基Q a取代； 其中各Q a獨立地選自：(a)氘、氰基、鹵基、硝基、硝基氧基及側氧基；(b) C 1-6烷基、C 1-6雜烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、C 6-14芳基、C 7-15芳烷基、雜芳基及雜環基；及(c) -C(O)R e、-C(O)OR e、-C(O)NR fR g、-C(O)SR e、-C(NR e)NR fR g、-C(S)R e、-C(S)OR e、-C(S)NR fR g、-OR e、-OC(O)R e、-OC(O)OR e、-OC(O)NR fR g、-OC(O)SR e、-OC(NR e)NR fR g、-OC(S)R e、-OC(S)OR e、-OC(S)NR fR g、-OP(O)(OR f)OR g、-OS(O)R e、-OS(O) 2R e、-OS(O)NR fR g、-OS(O) 2NR fR g、-NR fR g、-NR eC(O)R h、-NR eC(O)OR f、-NR eC(O)NR fR g、-NR eC(O)SR f、-NR eC(NR h)NR fR g、-NR eC(S)R h、-NR eC(S)OR f、-NR eC(S)NR fR g、-NR eS(O)R h、-NR eS(O) 2R h、-NR eS(O)NR fR g、-NR eS(O) 2NR fR g、-P(O)R fR g、-SR e、-S(O)R e、-S(O) 2R e、-S(O)NR fR g及-S(O) 2NR fR g；其中各R e、R f、R g及R h獨立地為(i)氫或氘；(ii) C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、C 6-14芳基、C 7-15芳烷基、雜芳基或雜環基；或(iii) R f及R g與其所連接之N原子一起形成雜環基。
本文中亦提供一種醫藥組合物，其包含式(I)化合物或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、或兩種或更多種互變異構體之混合物；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；及醫藥上可接受之賦形劑。
另外，本文中提供一種治療、預防或改善個體之由ROCK介導之病症、疾病或病狀之一或多種症狀之方法，其包括向有需要個體投與治療上有效量之式(I)化合物或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、或兩種或更多種互變異構體之混合物；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。
此外，本文中提供一種治療、預防或改善個體之眼部疾病之一或多種症狀之方法，其包括向有需要個體投與治療上有效量之式(I)化合物或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、或兩種或更多種互變異構體之混合物；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。
本文中提供一種治療、預防或改善個體之神經退化性眼病之一或多種症狀之方法，其包括向有需要個體投與治療上有效量之式(I)化合物或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、或兩種或更多種互變異構體之混合物；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。
本文中提供一種降低個體之眼內壓之方法，其包括向有需要個體投與治療上有效量之式(I)化合物或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、或兩種或更多種互變異構體之混合物；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。
本文中提供一種抑制ROCK之活性之方法，其包括使該ROCK與有效量之式(I)化合物或其對映異構體、對映異構體之混合物、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、或兩種或更多種互變異構體之混合物；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥接觸。
相關申請案之交互參照
本申請案主張2022年1月27日申請之國際申請案第PCT/CN2022/074170號根據35 U.S.C. 119(a)之優先權之權益；其揭示內容之全文係引用的方式併入本文中。
為促進對本文中闡述之本發明之理解，以下定義許多術語。
一般而言，本文中所用之命名法及本文中所述之有機化學、醫藥化學、生物化學、生物學及藥理學中之實驗程序為此項技術中熟知且常用之彼等。除非另有指定，否則本文中所用之所有技術及科學術語一般具有與本發明從屬技術之一般技術者通常所理解相同之含義。
術語「個體」係指動物，包括(但不限於)靈長類動物(例如，人類)、牛、豬、綿羊、山羊、馬、犬、貓、兔、大鼠或小鼠。例如，在提及哺乳動物個體，諸如人類個體時，本文中術語「個體」及「患者」可互換使用。於一個實施例中，該個體為人類。
術語「治療(treat/treating/treatment)」意欲包含減輕或廢除病症、疾病或病狀，或與該病症、疾病或病狀相關聯之症狀中之一或多者；或減輕或根除該病症、疾病或病狀自身之該(等)原因。
術語「預防(prevent/preventing/prevention)」意欲包含延遲及/或防止病症、疾病或病狀及/或其伴隨症狀之發作；阻止個體獲得病症、疾病或病狀；或降低個體獲得病症、疾病或病狀之風險之方法。
術語「減輕(alleviate/alleviating)係指緩和或減少病症、疾病或病狀之一或多種症狀(例如，疼痛)。該等術語亦可係指減少與主要成分相關聯之不良效應。有時，個體源自預防劑或治療劑之有益效應不導致病症、疾病或病狀之治癒。
術語「接觸(contacting/contact)」意欲係指將治療劑及生物分子(例如，蛋白質、酶、RNA或DNA)、細胞或組織帶到一起使得生理及/或化學效應作為此接觸之結果發生。接觸可活體外、離體或活體內發生。於一個實施例中，使治療劑與生物分子於活體外接觸以測定治療劑對生物分子之效應。於另一實施例中，使治療劑與細胞於細胞培養物中(於活體外)接觸以測定治療劑對細胞之效應。於又一實施例中，使治療劑與生物分子、細胞或組織接觸包括向具有待接觸之生物分子、細胞或組織之個體投與治療劑。
術語「治療上有效量」或「有效量」意欲包含當投與時足以防止正在治療之病症、疾病或病狀之症狀中之一或多者之發展，或在一定程度上減輕該病症、疾病或病狀之症狀中之一或多者之化合物的量。術語「治療上有效量」或「有效量」亦係指足以引起生物分子(例如，蛋白質、酶、RNA或DNA)、細胞、組織、系統、動物或人類之正由研究者、獸醫、醫生或臨床醫生所尋求之生物或醫學反應之化合物之量。
術語「IC 50」或「EC 50」係指於量測反應之分析中最大反應之50%抑制所需之化合物的量、濃度或劑量。
術語「醫藥上可接受之載劑」、「醫藥上可接受之賦形劑」、「生理上可接受之載劑」或「生理上可接受之賦形劑」係指醫藥上可接受之材料、組合物或媒劑，諸如液體或固體填料、稀釋劑、溶劑或封裝材料。於一個實施例中，各組分在與醫藥調配物之其他成分相容且適用於與個體(例如，人類)之組織或器官接觸而無過量毒性、刺激、過敏反應、免疫原性或其他問題或併發症及與合理效益/風險比相稱的意義上係「醫藥上可接受」。參見，例如， Remington: The Science and Practice of Pharmacy，第23版；Adejare Ed.; Academic Press, 2020； Handbook of Pharmaceutical Excipients，第9版；Sheskey等人編輯；Pharmaceutical Press, 2020； Handbook of Pharmaceutical Additives，第3版；Ash及Ash編輯；Synapse Information Resources, 2007； Pharmaceutical Preformulation and Formulation，第1版；Gibson編輯; CRC Press, 2015。
術語「約(about/approximately)」意指如由一般技術者所測定之特定值之可接受的誤差，其部分取決於如何量測或測定該值。於某些實施例中，術語「約(about/approximately)」意指於1個、2個或3個標準偏差內。於某些實施例中，術語「約(about/approximately)」意指於給定值或範圍之25%、20%、15%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%或0.05%內。
術語「烷基」係指直鏈或分支鏈飽和單價烴基，其中該烷基視情況經一或多個如本文中所述之取代基Q取代。例如，C 1-6烷基係指1至6個碳原子之直鏈飽和單價烴基或3至6個碳原子之分支鏈飽和單價烴基。於某些實施例中，該烷基為具有1至20個(C 1-20)、1至15個(C 1-15)、1至10個(C 1-10)或1至6個(C 1-6)碳原子之直鏈飽和單價烴基，或3至20個(C 3-20)、3至15個(C 3-15)、3至10個(C 3-10)或3至6個(C 3-6)碳原子之分支鏈飽和單價烴基。如本文中所用，直鏈C 1-6及分支鏈C 3-6烷基亦稱作「低碳數烷基」。烷基之實例包括(但不限於)甲基、乙基、丙基(包含所有異構體形式，例如，正丙基及異丙基)、丁基(包含所有異構體形式，例如，正丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基)、戊基(包含所有異構體形式，例如，正戊基、異戊基、第二戊基、新戊基及第三戊基)及己基(包含所有異構體形式，例如，正己基、異己基及第二己基)。
在提及直鏈或分支鏈飽和二價烴基時，本文中術語「伸烷基」及「烷二基」可互換使用，其中該烷二基視情況經一或多個如本文中所述之取代基Q取代。例如，C 1-6烷二基係指1至6個碳原子之直鏈飽和二價烴基或3至6個碳原子之分支鏈飽和二價烴基。於某些實施例中，該烷二基為具有1至30個(C 1-30)、1至20個(C 1-20)、1至15個(C 1-15)、1至10個(C 1-10)或1至6個(C 1-6)碳原子之直鏈飽和二價烴基，或3至30個(C 3-30)、3至20個(C 3-20)、3至15個(C 3-15)、3至10個(C 3-10)或3至6個(C 3-6)碳原子之分支鏈飽和二價烴基。如本文中所用，直鏈C 1-6及分支鏈C 3-6烷二基亦稱作「低碳數烷二基」。烷二基之實例包括(但不限於)甲二基、乙二基(包含所有異構體形式，例如，乙-1,1-二基及乙-1,2-二基)、丙二基(包含所有異構體形式，例如，丙-1,1-二基、丙-1,2-二基及丙-1,3-二基)、丁二基(包含所有異構體形式，例如，丁-1,1-二基、丁-1,2-二基、丁-1,3-二基及丁-1,4-二基)、戊二基(包含所有異構體形式，例如，戊-1,1-二基、戊-1,2-二基、戊-1,3-二基及戊-1,5-二基)及己二基(包含所有異構體形式，例如，己-1,1-二基、己-1,2-二基、己-1,3-二基及己-1,6-二基)。經取代之烷二基之實例包括(但不限於) -C(O)CH 2-、-C(O)(CH 2) 2-、-C(O)(CH 2) 3-、-C(O)(CH 2) 4-、-C(O)(CH 2) 5-、-C(O)(CH 2) 6-、-C(O)(CH 2) 7-、-C(O)(CH 2) 8-、-C(O)(CH 2) 9-、-C(O)(CH 2) 10-、-C(O)CH 2C(O)-、-C(O)(CH 2) 2C(O)-、-C(O)(CH 2) 3C(O)-、-C(O)(CH 2) 4C(O)-或-C(O)(CH 2) 5C(O)-。
術語「雜烷基」係指在其主鏈上含有一或多個各獨立地選自O、S及N之雜原子之直鏈或分支鏈飽和單價烴基。該雜烷基視情況經一或多個如本文中所述之取代基Q取代。例如，C 1-6雜烷基係指1至6個碳原子之直鏈飽和單價烴基或3至6個碳原子之分支鏈飽和單價烴基。於某些實施例中，該雜烷基為具有1至20個(C 1-20)、1至15個(C 1-15)、1至10個(C 1-10)或1至6個(C 1-6)碳原子之直鏈飽和單價烴基，或3至20個(C 3-20)、3至15個(C 3-15)、3至10個(C 3-10)或3至6個(C 3-6)碳原子之分支鏈飽和單價烴基。如本文中所用，直鏈C 1-6及分支鏈C 3-6雜烷基亦稱作「低碳數雜烷基」。雜烷基之實例包括(但不限於) -OCH 3、-OCH 2CH 3、-CH 2OCH 3、-NHCH 3、-ONHCH 3、-NHOCH 3、-SCH 3、-CH 2NHCH 2CH 3及-NHCH 2CH 2CH 3。經取代之雜烷基之實例包括(但不限於) -CH 2NHC(O)CH 3及-NHC(O)CH 2CH 3。
術語「烯基」係指含有一或多個，於一個實施例中，1、2、3或4個，於另一實施例中，一個碳-碳雙鍵之直鏈或分支鏈單價烴基。該烯基視情況經一或多個如本文中所述之取代基Q取代。術語「烯基」包含具有「順式」或「反式」構型或其混合物，或或者，「 Z」或「 E」構型或其混合物之基團，如由一般技術者所瞭解。例如，C 2-6烯基係指2至6個碳原子之直鏈不飽和單價烴基或3至6個碳原子之分支鏈不飽和單價烴基。於某些實施例中，該烯基為2至20個(C 2-20)、2至15個(C 2-15)、2至10個(C 2-10)或2至6個(C 2-6)碳原子之直鏈單價烴基，或3至20個(C 3-20)、3至15個(C 3-15)、3至10個(C 3-10)或3至6個(C 3-6)碳原子之分支鏈單價烴基。烯基之實例包括(但不限於)乙烯基、丙烯基(包含所有異構體形式，例如，丙烯-1-基、丙烯-2-基及烯丙基)及丁烯基(包含所有異構體形式，例如，丁烯-1-基、丁烯-2-基、丁烯-3-基及2-丁烯-1-基)。
術語「炔基」係指含有一或多個，於一個實施例中，1、2、3或4個，於另一實施例中，一個碳-碳三鍵之直鏈或分支鏈單價烴基。炔基不含有碳-碳雙鍵。該炔基視情況經一或多個如本文中所述之取代基Q取代。例如，C 2-6炔基係指2至6個碳原子之直鏈不飽和單價烴基或4至6個碳原子之分支鏈不飽和單價烴基。於某些實施例中，該炔基為2至20個(C 2-20)、2至15個(C 2-15)、2至10個(C 2-10)或2至6個(C 2-6)碳原子之直鏈單價烴基，或4至20個(C 4-20)、4至15個(C 4-15)、4至10個(C 4-10)或4至6個(C 4-6)碳原子之分支鏈單價烴基。炔基之實例包括(但不限於)乙炔基(-C≡CH)、丙炔基(包含所有異構體形式，例如，1-丙炔基(-C≡CCH 3)及炔丙基(-CH 2C≡CH))、丁炔基(包含所有異構體形式，例如，1-丁炔-1-基及2-丁炔-1-基)、戊炔基(包含所有異構體形式，例如，1-戊炔-1-基及1-甲基-2-丁炔-1-基)及己炔基(包含所有異構體形式，例如，1-己炔-1-基及2-己炔-1-基)。
術語「環烷基」係指環狀單價烴基，其視情況經一或多個如本文中所述之取代基Q取代。於一個實施例中，該環烷基係飽和或不飽和但是非芳族，及/或橋接或非橋接，及/或稠合雙環基團。於某些實施例中，該環烷基具有3至20個(C 3-20)、3至15個(C 3-15)、3至10個(C 3-10)或3至7個(C 3-7)碳原子。於一個實施例中，該環烷基係單環。於另一實施例中，該環烷基係雙環。於又一實施例中，該環烷基係三環。於仍另一實施例中，該環烷基係多環。環烷基之實例包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚烯基、雙環[1.1.1]戊基、雙環[2.1.1]己基、雙環[2.2.1]庚基、雙環[2.2.2]辛基、十氫萘基及金剛烷基。
術語「芳基」係指含有至少一個芳族碳環之單價單環芳族烴基及/或單價多環芳族烴基。於某些實施例中，該芳基具有6至20個(C 6-20)、6至15個(C 6-15)或6至10個(C 6-10)環碳原子。芳基之實例包括(但不限於)苯基、萘基、茀基、薁基、蒽基、菲基、芘基、聯苯及三聯苯。該芳基亦係指雙環或三環碳環，其中該等環中之一者係芳族且其之其他者可係飽和、部分不飽和或芳族，例如，二氫萘基、二氫茚基、茚基或四氫萘基(tetrahydronaphthyl/tetralinyl)。於一個實施例中，該芳基係單環。於另一實施例中，該芳基係雙環。於又一實施例中，該芳基係三環。於仍另一實施例中，該芳基係多環。於某些實施例中，該芳基視情況經一或多個如本文中所述之取代基Q取代。
術語「芳烷基」或「芳基烷基」係指經一或多個芳基取代之單價烷基。於某些實施例中，該芳烷基具有7至30個(C 7-30)、7至20個(C 7-20)或7至16個(C 7-16)碳原子。芳烷基之實例包括(但不限於)苄基、苯乙基(包含所有異構體形式，例如，1-苯乙基及2-苯乙基)及苯丙基(包含所有異構體形式，例如，1-苯丙基、2-苯丙基及3-苯丙基)。於某些實施例中，該芳烷基視情況經一或多個如本文中所述之取代基Q取代。
術語「雜芳基」係指含有至少一個芳族環之單價單環芳基或單價多環芳基，其中至少一個芳族環含有一或多個各獨立地選自O、S及N之雜原子於環中。針對含有雜芳族環及非芳族雜環之雜芳基，該雜芳基不透過其非芳族雜環鍵結至分子之其餘部分。雜芳基之各環可含有一個或兩個O原子、一個或兩個S原子及/或1至4個N原子；只要各環中之雜原子之總數目為四個或更少且各環含有至少一個碳原子。於某些實施例中，該雜芳基具有5至20個、5至15個或5至10個環原子。於一個實施例中，該雜芳基係單環。單環雜芳基之實例包括(但不限於)呋喃基、咪唑基、異噻唑基、異噁唑基、噁二唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、嗒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、四唑基、三嗪基及***基。於另一實施例中，該雜芳基係雙環。雙環雜芳基之實例包括(但不限於)苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并異噁唑基、苯并哌喃基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并***基、苯并噁唑基、呋喃并吡啶基(包含所有異構體形式，例如，呋喃并[2,3- b]吡啶基、呋喃并[2,3- c]吡啶基、呋喃并[3,2- b]吡啶基、呋喃并[3,2- c]吡啶基、呋喃并[3,4- b]吡啶基及呋喃并[3,4- c]吡啶基)、咪唑并吡啶基(包含所有異構體形式，例如，咪唑并[1,2- a]吡啶基、咪唑并[4,5- b]吡啶基及咪唑并[4,5- c]吡啶基)、咪唑并噻唑基(包含所有異構體形式，例如，咪唑并[2,1- b]噻唑基及咪唑并[4,5- d]噻唑基)、吲唑基、吲嗪基、吲哚基、異苯并呋喃基、異苯并噻吩基(即，苯并[ c]噻吩基)、異吲哚基、異喹啉基、㖠啶基(包含所有異構體形式，例如，1,5-㖠啶基、1,6-㖠啶基、1,7-㖠啶基及1,8-㖠啶基)、噁唑并吡啶基(包含所有異構體形式，例如，噁唑并[4,5- b]吡啶基、噁唑并[4,5- c]吡啶基、噁唑并[5,4- b]吡啶基及噁唑并[5,4- c]吡啶基)、酞嗪基、喋啶基、嘌呤基、吡咯并吡啶基(包含所有異構體形式，例如，吡咯并[2,3- b]吡啶基、吡咯并[2,3- c]吡啶基、吡咯并[3,2- b]吡啶基及吡咯并[3,2-c]吡啶基)、喹啉基、喹噁啉基、喹唑啉基、噻二唑并嘧啶基(包含所有異構體形式，例如，[1,2,5]噻二唑并[3,4- d]嘧啶基及[1,2,3]噻二唑并[4,5- d]嘧啶基)、及噻吩并吡啶基(包含所有異構體形式，例如，噻吩并[2,3- b]吡啶基、噻吩并[2,3- c]吡啶基、噻吩并[3,2- b]吡啶基及噻吩并[3,2- c]吡啶基)。於又一實施例中，該雜芳基係三環。三環雜芳基之實例包括(但不限於)吖啶基、苯并吲哚基、咔唑基、二苯并呋喃基、𠰐啶基、菲咯啉基、菲啶基(包含所有異構體形式，例如，1,5-菲咯啉基、1,6-菲咯啉基、1,7-菲咯啉基、1,9-菲咯啉基及2,10-菲咯啉基)、吩呻嗪基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基及𠮿基。於某些實施例中，該雜芳基視情況經一或多個如本文中所述之取代基Q取代。
術語「雜環基」或「雜環」係指含有至少一個非芳族環之單價單環非芳族環體系或單價多環環體系，其中該等非芳族環原子中之一或多者為各獨立地選自O、S及N之雜原子；及其餘環原子為碳原子。針對含有雜芳族環及非芳族雜環之雜環基，該雜環基不透過該雜芳族環鍵結至分子之其餘部分。於某些實施例中，該雜環基具有3至20個、3至15個、3至10個、3至8個、4至7個或5至6個環原子。於某些實施例中，該雜環基為單環、雙環、三環或四環環體系，其可經稠合或橋接，且其中氮或硫原子可視情況經氧化，氮原子可視情況經季銨化，及一些環可係部分或完全飽和或芳族。該雜環基可在任何雜原子或碳原子處連接至主結構，其導致穩定化合物之創建。雜環基之實例包括(但不限於)氮雜環庚烷基、苯并二噁烷基、苯并二氧雜環戊烷基、苯酚呋喃酮基、𠳭烷基、十氫異喹啉基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并異噻唑基、二氫苯并異噁嗪基(包含所有異構體形式，例如，1,4-二氫苯并[ d][1,3]噁嗪基、3,4-二嗪苯并[ c][1,2]-噁嗪基及3,4-二氫苯并[ d][1,2]噁嗪基)、二氫苯并噻吩基、二氫異苯并呋喃基、二氫苯并[ c]噻吩基、二氫呋喃基、二氫異吲哚基、二氫哌喃基、二氫吡唑基、二氫吡嗪基、二氫吡啶基、二氫嘧啶基、二氫吡咯基、二氧戊環基、1,4-二噻喃基、呋喃酮基、咪唑啶基、咪唑啉基、吲哚啉基、異𠳭烷基、異吲哚啉基、異噻唑啶基、異噁唑啶基、嗎啉基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、噁唑啶酮基、噁唑啶基、氧雜環丙基、哌𠯤基、哌啶基、4-哌啶酮基、吡唑啶基、吡唑啉基、吡咯啶基、吡咯啉基、奎寧環基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫哌喃基、四氫噻吩基、硫代嗎啉基、噻唑啶基、硫代𠳭烷基、四氫喹啉基及1,3,5-三噻烷基。於某些實施例中，該雜環基視情況經一或多個如本文中所述之取代基Q取代。
術語「鹵素」、「鹵化物」或「鹵基」係指氟、氯、溴及/或碘。
術語「視情況經取代」意欲意指基團或取代基(諸如烷基、伸烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜環基)可經一或多個，於一個實施例中，一個、兩個、三個或四個取代基Q取代，該等取代基各獨立地選自(例如) (a)氘(-D)、氰基(-CN)、鹵基、亞胺基(=NH)、硝基(-NO 2)、硝基氧基(-ONO 2)及側氧基(=O)；(b) C 1-6烷基、C 1-6雜烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、C 6-14芳基、C 7-15芳烷基、雜芳基及雜環基，其各者進一步視情況經一或多個，於一個實施例中，一個、兩個、三個或四個取代基Q a取代；及(c) -C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR bR c、-C(O)SR a、-C(NR a)NR bR c、-C(S)R a、-C(S)OR a、-C(S)NR bR c、-OR a、-OC(O)R a、-OC(O)OR a、-OC(O)NR bR c、-OC(O)SR a、-OC(NR a)NR bR c、-OC(S)R a、-OC(S)OR a、-OC(S)NR bR c、-OP(O)(OR b)OR c、-OS(O)R a、-OS(O) 2R a、-OS(O)NR bR c、-OS(O) 2NR bR c、-NR bR c、-NR aC(O)R d、-NR aC(O)OR d、-NR aC(O)NR bR c、-NR aC(O)SR d、-NR aC(NR d)NR bR c、-NR aC(S)R d、-NR aC(S)OR d、-NR aC(S)NR bR c、-NR aS(O)R d、-NR aS(O) 2R d、-NR aS(O)NR bR c、-NR aS(O) 2NR bR c、-P(O)R bR c、-SR a、-S(O)R a、-S(O) 2R a、-S(O)NR bR c及-S(O) 2NR bR c，其中各R a、R b、R c及R d獨立地為(i)氫或氘；(ii) C 1-6烷基、C 1-6雜烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、C 6-14芳基、C 7-15芳烷基、雜芳基或雜環基，其各者視情況經一或多個，於一個實施例中，一個、兩個、三個或四個取代基Q a取代；或(iii) R b及R c與其所連接之N原子一起形成雜環基，其視情況經一或多個，於一個實施例中，一個、兩個、三個或四個取代基Q a取代。如本文中所用，可經取代之所有基團「視情況經取代」。
於一個實施例中，各Q a獨立地選自：(a)氘、氰基、鹵基、硝基、硝基氧基及側氧基；(b) C 1-6烷基、C 1-6雜烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、C 6-14芳基、C 7-15芳烷基、雜芳基及雜環基；及(c) -C(O)R e、-C(O)OR e、-C(O)NR fR g、-C(O)SR e、-C(NR e)NR fR g、-C(S)R e、-C(S)OR e、-C(S)NR fR g、-OR e、-OC(O)R e、-OC(O)OR e、-OC(O)NR fR g、-OC(O)SR e、-OC(NR e)NR fR g、-OC(S)R e、-OC(S)OR e、-OC(S)NR fR g、-OP(O)(OR f)OR g、-OS(O)R e、-OS(O) 2R e、-OS(O)NR fR g、-OS(O) 2NR fR g、-NR fR g、-NR eC(O)R h、-NR eC(O)OR f、-NR eC(O)NR fR g、-NR eC(O)SR f、-NR eC(NR h)NR fR g、-NR eC(S)R h、-NR eC(S)OR f、-NR eC(S)NR fR g、-NR eS(O)R h、-NR eS(O) 2R h、-NR eS(O)NR fR g、-NR eS(O) 2NR fR g、-P(O)R fR g、-SR e、-S(O)R e、-S(O) 2R e、-S(O)NR fR g及-S(O) 2NR fR g；其中各R e、R f、R g及R h獨立地為(i)氫或氘；(ii) C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、C 6-14芳基、C 7-15芳烷基、雜芳基或雜環基；或(iii) R f及R g與其所連接之N原子一起形成雜環基。
於某些實施例中，「光學活性」及「對映異構活性」係指具有不小於約80%、不小於約90%、不小於約91%、不小於約92%、不小於約93%、不小於約94%、不小於約95%、不小於約96%、不小於約97%、不小於約98%、不小於約99%、不小於約99.5%或不小於約99.8%之對映異構體過量之分子集合。於某些實施例中，光學活性化合物包含基於所討論之對映異構體混合物之總重量計約95%或更多之一種對映異構體及約5%或更少之其他對映異構體。於某些實施例中，光學活性化合物包含基於所討論之對映異構體混合物之總重量計約98%或更多之一種對映異構體及約2%或更少之其他對映異構體。於某些實施例中，光學活性化合物包含基於所討論之對映異構體混合物之總重量計約99%或更多之一種對映異構體及約1%或更少之其他對映異構體。
於描述光學活性化合物中，前綴 R及 S係用於表示化合物圍繞其對掌性中心之絕對構型。(+)及(-)係用於表示化合物之光學旋轉，即，偏振光之平面藉由光學活性化合物旋轉之方向。(-)前綴指示化合物係左旋，即，化合物將偏振光之平面旋轉至左邊或逆時針方向。(+)前綴指示化合物係右旋，即，化合物將偏振光之平面旋轉至右邊或順時針方向。然而，光學旋轉之符號(+)及(-)與化合物之絕對構型 R及 S不相關。
術語「同位素濃化」係指在構成此化合物之原子中之一或多者處含有非天然比例之同位素之化合物。於某些實施例中，同位素濃化化合物含有非天然比例之一或多種同位素，包括(但不限於)氫( 1H)、氘( 2H)、氚( 3H)、碳-11 ( 11C)、碳-12 ( 12C)、碳-13 ( 13C)、碳-14 ( 14C)、氮-13 ( 13N)、氮-14 ( 14N)、氮-15 ( 15N)、氧-14 ( 14O)、氧-15 ( 15O)、氧-16 ( 16O)、氧-17 ( 17O)、氧-18 ( 18O)、氟-17 ( 17F)、氟-18 ( 18F)、磷-31 ( 31P)、磷-32 ( 32P)、磷-33 ( 33P)、硫-32 ( 32S)、硫-33 ( 33S)、硫-34 ( 34S)、硫-35 ( 35S)、硫-36 ( 36S)、氯-35 ( 35Cl)、氯-36 ( 36Cl)、氯-37 ( 37Cl)、溴-79 ( 79Br)、溴-81 ( 81Br)、碘-123 ( 123I)、碘-125 ( 125I)、碘-127 ( 127I)、碘-129 ( 129I)及碘-131 ( 131I)。於某些實施例中，同位素濃化化合物係呈穩定形式，即，非放射性。於某些實施例中，同位素濃化化合物含有非天然比例之一或多種同位素，包括(但不限於)氫( 1H)、氘( 2H)、碳-12 ( 12C)、碳-13 ( 13C)、氮-14 ( 14N)、氮-15 ( 15N)、氧-16 ( 16O)、氧-17 ( 17O)、氧-18 ( 18O)、氟-17 ( 17F)、磷-31 ( 31P)、硫-32 ( 32S)、硫-33 ( 33S)、硫-34 ( 34S)、硫-36 ( 36S)、氯-35 ( 35Cl)、氯-37 ( 37Cl)、溴-79 ( 79Br)、溴-81 ( 81Br)及碘-127 ( 127I)。於某些實施例中，同位素濃化化合物係呈不穩定形式，即，放射性。於某些實施例中，同位素濃化化合物含有非天然比例之一或多種同位素，包括(但不限於)氚( 3H)、碳-11 ( 11C)、碳-14 ( 14C)、氮-13 ( 13N)、氧-14 ( 14O)、氧-15 ( 15O)、氟-18 ( 18F)、磷-32 ( 32P)、磷-33 ( 33P)、硫-35 ( 35S)、氯-36 ( 36Cl)、碘-123 ( 123I)、碘-125 ( 125I)、碘-129 ( 129I)及碘-131 ( 131I)。應瞭解，於如本文中所提供之化合物中，在根據一般技術者之判斷可行之情況下，作為實例，任何氫可為 2H，或作為實例，任何碳可為 13C，或作為實例，任何氮可為 15N，或作為實例，任何氧可為 18O。
術語「同位素濃化」係指在分子之給定位置處之元素之較不普遍同位素(例如，針對氘或氫-2，D)代替該元素之更普遍同位素(例如，針對氕或氫-1， 1H)之併入百分比。如本文中所用，當將分子之特定位置處之原子指定為特定較不普遍同位素時，應瞭解，該同位素在該位置處之豐度實質上大於其天然豐度。
術語「同位素濃化因子」係指同位素濃化化合物之同位素豐度與特定同位素之天然豐度之間之比率。
術語「氫」或符號「H」係指天然產生之氫同位素之組合物，其包含以其天然豐度之氕( 1H)、氘( 2H或D)及氚( 3H)。氕為最常見氫同位素，具有大於99.98%之天然豐度。氘為較不普遍氫同位素，具有約0.0156%之天然豐度。
術語「氘濃化」係指在分子之給定位置處之氘代替氫之併入百分比。例如，給定位置處之1%之氘濃化意指給定樣品中之分子之1%在指定位置處含有氘。因為天然產生之氘分佈平均為約0.0156%，所以使用非濃化之起始物質合成之化合物中之任何位置處之氘濃化平均為約0.0156%。如本文中所用，當將同位素濃化化合物中之特定位置指定為具有氘時，應瞭解，氘在該化合物之該位置處之豐度實質上大於其天然豐度(0.0156%)。
術語「碳」或符號「C」係指天然產生之碳同位素之組合物，其包含以其天然豐度之碳-12 ( 12C)及碳-13 ( 13C)。碳-12為最常見碳同位素，具有大於98.89%之天然豐度。碳-13為較不普遍碳同位素，具有約1.11%之天然豐度。
術語「碳-13濃化」或「 13C濃化」係指在分子之給定位置處之碳-13代替碳之併入百分比。例如，給定位置處之10%之碳-13濃化意指給定樣品中之分子之10%在指定位置處含有碳-13。因為天然產生之碳-13分佈平均為約1.11%，所以使用非濃化之起始物質合成之化合物中之任何位置處之碳-13濃化平均為約1.11%。如本文中所用，當將同位素濃化化合物中之特定位置指定為具有碳-13時，應瞭解，碳-13在該化合物之該位置處之豐度實質上大於其天然豐度(1.11%)。
當提及物質時，術語「實質上純」及「實質上均勻」意指足夠均勻以看起來不含有可容易檢測到之雜質，如藉由一般技術者所用之標準分析方法所測定，該方法包括(但不限於)薄層層析法(TLC)、凝膠電泳、高效液相層析法(HPLC)、氣相層析法(GC)、核磁共振(NMR)及質譜法(MS)；或足夠純使得進一步純化將不會可檢測地更改物質之物理、化學、生物及/或藥理學性質，諸如酶促及生物活性。於某些實施例中，「實質上純」或「實質上均勻」係指分子集合，其中至少約95重量%、至少約96重量%、至少約97重量%、至少約98重量%、至少約99重量%或至少約99.5重量%之分子為單一化合物，包含單一對映異構體、外消旋混合物或對映異構體之混合物，如藉由標準分析方法所測定。如本文中所用，當將同位素濃化分子之特定位置處之原子指定為特定較不普遍同位素時，在指定位置處含有除了指定同位素之分子為關於同位素濃化化合物之雜質。因此，針對具有在特定位置處指定為氘之原子之氘化化合物，在相同位置處含有氕之化合物為雜質。
術語「溶劑合物」係指藉由溶質(例如，本文中所提供之化合物)之一或多個分子及溶劑之一或多個分子形成之複合物或聚集體，其以化學計量或非化學計量量存在。適宜溶劑包括(但不限於)水、甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇及乙酸。於某些實施例中，該溶劑係醫藥上可接受。於一個實施例中，該複合物或聚集體係呈結晶形式。於另一實施例中，該複合物或聚集體係呈非結晶形式。在溶劑為水之情況下，該溶劑合物為水合物。水合物之實例包括(但不限於)半水合物、單水合物、二水合物、三水合物、四水合物及五水合物。
針對本文中所述之二價基團，方向不由呈現二價基團之方向暗示。例如，除非指定特定方向，否則式-C(O)NH-表示-C(O)NH-及-NHC(O)-二者。
短語「其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、或兩種或更多種互變異構體之混合物；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥」具有與短語「(i)其中提及之化合物之對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、或兩種或更多種互變異構體之混合物；(ii)其中提及之化合物之醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；或(iii)其中提及之化合物之對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、或兩種或更多種互變異構體之混合物之醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥」相同之含義。 氘化化合物
於一個實施例中，本文中提供式(I)化合物： 或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、或兩種或更多種互變異構體之混合物；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中： R 1、R 2及R 3各獨立地為(i)氫；(ii) C 1-6烷基、C 1-6雜烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、C 6-14芳基、C 7-15芳烷基、雜芳基或雜環基；或(iii) -C(O)R 1a、-C(O)OR 1a、-C(O)NR 1bR 1c、-C(NR 1a)NR 1bR 1c、-S(O)R 1a、-S(O) 2R 1a、-S(O)NR 1bR 1c或-S(O) 2NR 1bR 1c； R 4為C 3-10環烷基、C 6-14芳基、C 7-15芳烷基、雜芳基或雜環基； 各R 5獨立地為(i)氘、氰基、鹵基或硝基；(ii) C 1-6烷基、C 1-6雜烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、C 6-14芳基、C 7-15芳烷基、雜芳基或雜環基；或(iii) -C(O)R 1a、-C(O)OR 1a、-C(O)NR 1bR 1c、-C(NR 1a)NR 1bR 1c、-OR 1a、-OC(O)R 1a、-OC(O)OR 1a、-OC(O)NR 1bR 1c、-OC(NR 1a)NR 1bR 1c、-OS(O)R 1a、-OS(O) 2R 1a、-OS(O)NR 1bR 1c、-OS(O) 2NR 1bR 1c、-NR 1bR 1c、-NR 1aC(O)R 1d、-NR 1aC(O)OR 1d、-NR 1aC(O)NR 1bR 1c、-NR 1aC(NR 1d)NR 1bR 1c、-NR 1aS(O)R 1d、-NR 1aS(O) 2R 1d、-NR 1aS(O)NR 1bR 1c、-NR 1aS(O) 2NR 1bR 1c、-SR 1a、-S(O)R 1a、-S(O) 2R 1a、-S(O)NR 1bR 1c或-S(O) 2NR 1bR 1c； R 6為(i)氫或硝基；(ii) C 1-6烷基、C 1-6雜烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、C 6-14芳基、C 7-15芳烷基、雜芳基或雜環基；(iii) -C(O)R 1a、-C(O)-A-ONO 2、-C(O)OR 1a、-C(O)NR 1bR 1c、-C(NR 1a)NR 1bR 1c、-S(O)R 1a、-S(O) 2R 1a、-S(O)NR 1bR 1c或-S(O) 2NR 1bR 1c； 各R 1a、R 1b、R 1c及R 1d獨立地為氫、氘、C 1-6烷基、C 1-6雜烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、C 6-14芳基、C 7-15芳烷基、雜芳基或雜環基； A及L各獨立地為C 1-6伸烷基；且 m為0、1、2、3或4之整數； 其中各烷基、伸烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜環基視情況經一或多個，於一個實施例中，一個、兩個、三個或四個取代基Q取代，其中各Q獨立地選自：(a)氘、氰基、鹵基、亞胺基、硝基、硝基氧基及側氧基；(b) C 1-6烷基、C 1-6雜烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、C 6-14芳基、C 7-15芳烷基、雜芳基或雜環基，其各者進一步視情況經一或多個，於一個實施例中，一個、兩個、三個或四個取代基Q a取代；及(c) -C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR bR c、-C(O)SR a、-C(NR a)NR bR c、-C(S)R a、-C(S)OR a、-C(S)NR bR c、-OR a、-OC(O)R a、-OC(O)OR a、-OC(O)NR bR c、-OC(O)SR a、-OC(NR a)NR bR c、-OC(S)R a、-OC(S)OR a、-OC(S)NR bR c、-OP(O)(OR b)OR c、-OS(O)R a、-OS(O) 2R a、-OS(O)NR bR c、-OS(O) 2NR bR c、-NR bR c、-NR aC(O)R d、-NR aC(O)OR d、-NR aC(O)NR bR c、-NR aC(O)SR d、-NR aC(NR d)NR bR c、-NR aC(S)R d、-NR aC(S)OR d、-NR aC(S)NR bR c、-NR aS(O)R d、-NR aS(O) 2R d、-NR aS(O)NR bR c、-NR aS(O) 2NR bR c、-P(O)R bR c、-SR a、-S(O)R a、-S(O) 2R a、-S(O)NR bR c及-S(O) 2NR bR c，其中各R a、R b、R c及R d獨立地為(i)氫或氘；(ii) C 1-6烷基、C 1-6雜烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、C 6-14芳基、C 7-15芳烷基、雜芳基或雜環基，其各者視情況經一或多個，於一個實施例中，一個、兩個、三個或四個取代基Q a取代；或(iii) R b及R c與其所連接之N原子一起形成雜環基，其視情況經一或多個，於一個實施例中，一個、兩個、三個或四個取代基Q a取代； 其中各Q a獨立地選自：(a)氘、氰基、鹵基、硝基、硝基氧基及側氧基；(b) C 1-6烷基、C 1-6雜烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、C 6-14芳基、C 7-15芳烷基、雜芳基及雜環基；及(c) -C(O)R e、-C(O)OR e、-C(O)NR fR g、-C(O)SR e、-C(NR e)NR fR g、-C(S)R e、-C(S)OR e、-C(S)NR fR g、-OR e、-OC(O)R e、-OC(O)OR e、-OC(O)NR fR g、-OC(O)SR e、-OC(NR e)NR fR g、-OC(S)R e、-OC(S)OR e、-OC(S)NR fR g、-OP(O)(OR f)OR g、-OS(O)R e、-OS(O) 2R e、-OS(O)NR fR g、-OS(O) 2NR fR g、-NR fR g、-NR eC(O)R h、-NR eC(O)OR f、-NR eC(O)NR fR g、-NR eC(O)SR f、-NR eC(NR h)NR fR g、-NR eC(S)R h、-NR eC(S)OR f、-NR eC(S)NR fR g、-NR eS(O)R h、-NR eS(O) 2R h、-NR eS(O)NR fR g、-NR eS(O) 2NR fR g、-P(O)R fR g、-SR e、-S(O)R e、-S(O) 2R e、-S(O)NR fR g及-S(O) 2NR fR g；其中各R e、R f、R g及R h獨立地為(i)氫或氘；(ii) C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、C 6-14芳基、C 7-15芳烷基、雜芳基或雜環基；或(iii) R f及R g與其所連接之N原子一起形成雜環基。
於另一實施例中，本文中提供一種式(II)化合物： 或其非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、或兩種或更多種互變異構體之混合物；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、L及m各如本文中所定義。
於又一實施例中，本文中提供一種式(III)化合物： 或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、或兩種或更多種互變異構體之混合物；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、L及m各如本文中所定義。
於又一實施例中，本文中提供一種式(IV)化合物： 或其非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、或兩種或更多種互變異構體之混合物；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、L及m各如本文中所定義。
於又一實施例中，本文中提供一種式(V)化合物： 或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、或兩種或更多種互變異構體之混合物；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、A、L及m各如本文中所定義。
於又一實施例中，本文中提供一種式(VI)化合物： 或其非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、或兩種或更多種互變異構體之混合物；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、A、L及m各如本文中所定義。
於又一實施例中，本文中提供一種式(VII)化合物： 或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、或兩種或更多種互變異構體之混合物；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、A、L及m各如本文中所定義。
於又一實施例中，本文中提供一種式(VIII)化合物： 或其非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、或兩種或更多種互變異構體之混合物；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、A、L及m各如本文中所定義。
於某些實施例中，於式(I)至(IV)中之任一者中，R 6為-C(O)R 1a，其中R 1a係如本文中所定義。於某些實施例中，於式(I)至(IV)中之任一者中，R 6為-C(O)R 1a，其中R 1a為C 1-6烷基、C 6-14芳基或雜芳基，其各視情況經一或多個取代基Q取代。於某些實施例中，於式(I)至(IV)中之任一者中，R 6為-C(O)-C 1-6烷基，其視情況經一或多個取代基Q取代。於某些實施例中，於式(I)至(IV)中之任一者中，R 6為5-(硝基氧基)戊醯基，其視情況經一或多個取代基Q取代。於某些實施例中，於式(I)至(IV)中之任一者中，R 6為2,2-二甲基-5-(硝基氧基)戊醯基。
於某些實施例中，於式(I)至(IV)中之任一者中，R 6為-C(O)-C 6-14芳基，其視情況經一或多個取代基Q取代。於某些實施例中，於式(I)至(IV)中之任一者中，R 6為苯甲醯基，其視情況經一或多個取代基Q取代。於某些實施例中，於式(I)至(IV)中之任一者中，R 6為苯甲醯基。於某些實施例中，於式(I)至(IV)中之任一者中，R 6為苯甲醯基，其經一個取代基Q取代。於某些實施例中，於式(I)至(IV)中之任一者中，R 6為苯甲醯基，其經兩個取代基Q取代。於某些實施例中，於式(I)至(IV)中之任一者中，R 6為苯甲醯基，其經三個取代基Q取代。於某些實施例中，於式(I)至(IV)中之任一者中，R 6為苯甲醯基，其經四個取代基Q取代。於某些實施例中，於式(I)至(IV)中之任一者中，R 6為二甲基苯甲醯基。於某些實施例中，於式(I)至(IV)中之任一者中，R 6為2,4-二甲基苯甲醯基。於某些實施例中，於式(I)至(IV)中之任一者中，R 6為-C(O)-雙環C 8-14芳基，其視情況經一或多個取代基Q取代。於某些實施例中，於式(I)至(IV)中之任一者中，R 6為-C(O)-萘基，其視情況經一或多個取代基Q取代。
於某些實施例中，於式(I)至(IV)中之任一者中，R 6為-C(O)-雜芳基，其視情況經一或多個取代基Q取代。於某些實施例中，於式(I)至(IV)中之任一者中，R 6為-C(O)-單環雜芳基，其視情況經一或多個取代基Q取代。於某些實施例中，於式(I)至(IV)中之任一者中，R 6為-C(O)-(5-或6-員雜芳基)，其各視情況經一或多個取代基Q取代。於某些實施例中，於式(I)至(IV)中之任一者中，R 6為-C(O)-噻吩基或-C(O)-吡啶基，其各視情況經一或多個取代基Q取代。於某些實施例中，於式(I)至(IV)中之任一者中，R 6為-C(O)-(雙環雜芳基)，其視情況經一或多個取代基Q取代。於某些實施例中，於式(I)至(IV)中之任一者中，R 6為-C(O)-(5,5-、5,6-或6,6-稠合雜芳基)，其各視情況經一或多個取代基Q取代。
於又一實施例中，本文中提供一種式(IX)化合物： 或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、或兩種或更多種互變異構體之混合物；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中： 各R 6a獨立地為(i)氘、氰基、鹵基、硝基或硝基氧基；(ii) C 1-6烷基、C 1-6雜烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、C 6-14芳基、C 7-15芳烷基、雜芳基或雜環基，其各視情況經一或多個取代基Q取代；或(iii) -C(O)R 1a、-C(O)OR 1a、-C(O)NR 1bR 1c、-C(NR 1a)NR 1bR 1c、-OR 1a、-OC(O)R 1a、-OC(O)OR 1a、-OC(O)NR 1bR 1c、-OC(NR 1a)NR 1bR 1c、-OS(O)R 1a、-OS(O) 2R 1a、-OS(O)NR 1bR 1c、-OS(O) 2NR 1bR 1c、-NR 1bR 1c、-NR 1aC(O)R 1d、-NR 1aC(O)OR 1d、-NR 1aC(O)NR 1bR 1c、-NR 1aC(NR 1d)NR 1bR 1c、-NR 1aS(O)R 1d、-NR 1aS(O) 2R 1d、-NR 1aS(O)NR 1bR 1c、-NR 1aS(O) 2NR 1bR 1c、-SR 1a、-S(O)R 1a、-S(O) 2R 1a、-S(O)NR 1bR 1c或-S(O) 2NR 1bR 1c； n為0、1、2、3、4或5之整數；且 R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 1a、R 1b、R 1c、R 1d、L及m各如本文中所定義。
於又一實施例中，本文中提供一種式(X)化合物： 或其非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、或兩種或更多種互變異構體之混合物；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6a、L、m及n各如本文中所定義。
於又一實施例中，本文中提供一種式(XI)化合物： 或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、或兩種或更多種互變異構體之混合物；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6a、L、m及n各如本文中所定義。
於又一實施例中，本文中提供一種式(XII)化合物： 或其非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、或兩種或更多種互變異構體之混合物；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6a、L、m及n各如本文中所定義。
於某些實施例中，於式(I)至(XII)中之任一者中，R 4為C 6-14芳基或雜芳基，其各視情況經一或多個取代基Q取代。於某些實施例中，於式(I)至(XII)中之任一者中，R 4為C 6-14芳基，其視情況經一或多個取代基Q取代。於某些實施例中，於式(I)至(XII)中之任一者中，R 4為苯基，其視情況經一或多個取代基Q取代。於某些實施例中，於式(I)至(XII)中之任一者中，R 4為雙環C 8-14芳基，其視情況經一或多個取代基Q取代。於某些實施例中，於式(I)至(XII)中之任一者中，R 4為萘基，其視情況經一或多個取代基Q取代。於某些實施例中，於式(I)至(XII)中之任一者中，R 4為萘-2-基，其視情況經一或多個取代基Q取代。
於某些實施例中，於式(I)至(XII)中之任一者中，R 4為雜芳基，其視情況經一或多個取代基Q取代。於某些實施例中，於式(I)至(XII)中之任一者中，R 4為單環雜芳基，其視情況經一或多個取代基Q取代。於某些實施例中，於式(I)至(XII)中之任一者中，R 4為5-或6-員雜芳基，其各視情況經一或多個取代基Q取代。於某些實施例中，於式(I)至(XII)中之任一者中，R 4為噻吩基或吡啶基，其各視情況經一或多個取代基Q取代。於某些實施例中，於式(I)至(XII)中之任一者中，R 4為雙環雜芳基，其視情況經一或多個取代基Q取代。於某些實施例中，於式(I)至(XII)中之任一者中，R 4為5,5-、5,6-或6,6-稠合雜芳基，其各視情況經一或多個取代基Q取代。於某些實施例中，於式(I)至(XII)中之任一者中，R 4為5,5-稠合雜芳基，其視情況經一或多個取代基Q取代。於某些實施例中，於式(I)至(XII)中之任一者中，R 4為5,6-稠合雜芳基，其視情況經一或多個取代基Q取代。於某些實施例中，於式(I)至(XII)中之任一者中，R 4為噻吩并[2,3- c]吡啶基或噻唑并[5,4- c]吡啶基，其各視情況經一或多個取代基Q取代。於某些實施例中，於式(I)至(XII)中之任一者中，R 4為噻吩并[2,3- c]吡啶-2-基或噻唑并[5,4- c]吡啶-2-基，其各視情況經一或多個取代基Q取代。於某些實施例中，於式(I)至(XII)中之任一者中，R 4為苯并[ d]異噻唑基或苯并[ d][1,2,3]噻二唑基，其各視情況經一或多個取代基Q取代。於某些實施例中，於式(I)至(XII)中之任一者中，R 4為苯并[ d]異噻唑-6-基或苯并[ d][1,2,3]噻二唑-6-基，其各視情況經一或多個取代基Q取代。於某些實施例中，於式(I)至(XII)中之任一者中，R 4為6,6-稠合雜芳基，其視情況經一或多個取代基Q取代。於某些實施例中，於式(I)至(XII)中之任一者中，R 4為異喹啉基或1,6-㖠啶基，其各視情況經一或多個取代基Q取代。於某些實施例中，於式(I)至(XII)中之任一者中，R 4為異喹啉-6-基或1,6-㖠啶-2-基，其各視情況經一或多個取代基Q取代。
於某些實施例中，於式(I)至(XII)中之任一者中，R 4為噻吩并[2,3- c]吡啶-2-基、4-氟噻吩并[2,3- c]吡啶-2-基、4-氯噻吩并[2,3- c]吡啶-2-基、4-甲基噻吩并[2,3- c]吡啶-2-基、4-氯-3-甲基噻吩并[2,3- c]吡啶-2-基、噻唑并[5,4- c]吡啶-2-基、4-氟噻唑并[5,4- c]吡啶-2-基、4-氯噻唑并[5,4- c]吡啶-2-基、4-甲基噻唑并[5,4- c]吡啶-2-基、苯并[ d]異噻唑-6-基、3-氰基苯并[ d]異噻唑-6-基、3-甲基苯并[ d]異噻唑-6-基、3-氟甲基苯并[ d]異噻唑-6-基、3-羥基苯并[ d]異噻唑-6-基、3-甲氧基苯并[ d]異噻唑-6-基、3-乙氧基苯并[ d]異噻唑-6-基、苯并[ d][1,2,3]噻二唑-6-基、異喹啉-6-基、1,6-㖠啶-2-基、8-氟-1,6-㖠啶-2-基、8-氯-1,6-㖠啶-2-基、8-甲基-1,6-㖠啶-2-基、或8-乙基-1,6-㖠啶-2-基。
於又一實施例中，本文中提供一種式(XIII)化合物： 或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、或兩種或更多種互變異構體之混合物；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中： X為鍵、CR 4a或N； Y及Z各獨立地為CR 4a、O、NR 4c、N或S； 各R 4a獨立地為氫或R 4b； 各R 4b獨立地為(i)氘、氰基、鹵基或硝基；(ii) C 1-6烷基、C 1-6雜烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、C 6-14芳基、C 7-15芳烷基、雜芳基或雜環基，其各視情況經一或多個取代基Q取代；或(iii) -C(O)R 1a、-C(O)OR 1a、-C(O)NR 1bR 1c、-C(NR 1a)NR 1bR 1c、-OR 1a、-OC(O)R 1a、-OC(O)OR 1a、-OC(O)NR 1bR 1c、-OC(NR 1a)NR 1bR 1c、-OS(O)R 1a、-OS(O) 2R 1a、-OS(O)NR 1bR 1c、-OS(O) 2NR 1bR 1c、-NR 1bR 1c、-NR 1aC(O)R 1d、-NR 1aC(O)OR 1d、-NR 1aC(O)NR 1bR 1c、-NR 1aC(NR 1d)NR 1bR 1c、-NR 1aS(O)R 1d、-NR 1aS(O) 2R 1d、-NR 1aS(O)NR 1bR 1c、-NR 1aS(O) 2NR 1bR 1c、-SR 1a、-S(O)R 1a、-S(O) 2R 1a、-S(O)NR 1bR 1c或-S(O) 2NR 1bR 1c； 各R 4c獨立地為(i)氫；(ii) C 1-6烷基、C 1-6雜烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、C 6-14芳基、C 7-15芳烷基、雜芳基或雜環基，其各視情況經一或多個取代基Q取代；或(iii) -C(O)R 1a、-C(O)OR 1a、-C(O)NR 1bR 1c、-C(NR 1a)NR 1bR 1c、-S(O)R 1a、-S(O) 2R 1a、-S(O)NR 1bR 1c或-S(O) 2NR 1bR 1c； p為0、1、2或3之整數；且 R 1、R 2、R 3、R 5、R 6、R 1a、R 1b、R 1c、R 1d、L及m各如本文中所定義。
於又一實施例中，本文中提供一種式(XIV)化合物： 或其非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、或兩種或更多種互變異構體之混合物；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中R 1、R 2、R 3、R 5、R 6、R 4b、L、X、Y、Z、m及p各如本文中所定義。
於又一實施例中，本文中提供一種式(XV)化合物： 或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、或兩種或更多種互變異構體之混合物；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中R 1、R 2、R 3、R 5、R 6、R 4b、L、X、Y、Z、m及p各如本文中所定義。
於又一實施例中，本文中提供一種式(XVI)化合物： 或其非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、或兩種或更多種互變異構體之混合物；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中R 1、R 2、R 3、R 5、R 6、R 4b、L、X、Y、Z、m及p各如本文中所定義。
於又一實施例中，本文中提供一種式(XVII)化合物： 或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、或兩種或更多種互變異構體之混合物；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中R 1、R 2、R 3、R 5、R 4b、A、L、X、Y、Z、m及p各如本文中所定義。
於又一實施例中，本文中提供一種式(XVIII)化合物： 或其非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、或兩種或更多種互變異構體之混合物；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中R 1、R 2、R 3、R 5、R 4b、A、L、X、Y、Z、m及p各如本文中所定義。
於又一實施例中，本文中提供一種式(XIX)化合物： 或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、或兩種或更多種互變異構體之混合物；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中R 1、R 2、R 3、R 5、R 4b、A、L、X、Y、Z、m及p各如本文中所定義。
於仍另一實施例中，本文中提供一種式(XX)化合物： 或其非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、或兩種或更多種互變異構體之混合物；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中R 1、R 2、R 3、R 5、R 4b、A、L、X、Y、Z、m及p各如本文中所定義。
於某些實施例中，於式(XIII)至(XVI)中之任一者中，R 6為-C(O)R 1a，其中R 1a係如本文中所定義。於某些實施例中，於式(XIII)至(XVI)中之任一者中，R 6為-C(O)R 1a，其中R 1a為C 1-6烷基、C 6-14芳基或雜芳基，其各視情況經一或多個取代基Q取代。於某些實施例中，於式(XIII)至(XVI)中之任一者中，R 6為-C(O)-C 1-6烷基，其視情況經一或多個取代基Q取代。於某些實施例中，於式(XIII)至(XVI)中之任一者中，R 6為5-(硝基氧基)戊醯基，其視情況經一或多個取代基Q取代。於某些實施例中，於式(XIII)至(XVI)中之任一者中，R 6為2,2-二甲基-5-(硝基氧基)-戊醯基。
於某些實施例中，於式(XIII)至(XVI)中之任一者中，R 6為-C(O)-C 6-14芳基，其視情況經一或多個取代基Q取代。於某些實施例中，於式(XIII)至(XVI)中之任一者中，R 6為苯甲醯基，其視情況經一或多個取代基Q取代。於某些實施例中，於式(XIII)至(XVI)中之任一者中，R 6為苯甲醯基。於某些實施例中，於式(XIII)至(XVI)中之任一者中，R 6為苯甲醯基，其經一個取代基Q取代。於某些實施例中，於式(XIII)至(XVI)中之任一者中，R 6為苯甲醯基，其經兩個取代基Q取代。於某些實施例中，於式(XIII)至(XVI)中之任一者中，R 6為苯甲醯基，其經三個取代基Q取代。於某些實施例中，於式(XIII)至(XVI)中之任一者中，R 6為苯甲醯基，其經四個取代基Q取代。於某些實施例中，於式(XIII)至(XVI)中之任一者中，R 6為二甲基苯甲醯基。於某些實施例中，於式(XIII)至(XVI)中之任一者中，R 6為2,4-二甲基苯甲醯基。於某些實施例中，於式(XIII)至(XVI)中之任一者中，R 6為-C(O)-雙環C 8-14芳基，其視情況經一或多個取代基Q取代。於某些實施例中，於式(XIII)至(XVI)中之任一者中，R 6為-C(O)-萘基，其視情況經一或多個取代基Q取代。
於某些實施例中，於式(XIII)至(XVI)中之任一者中，R 6為-C(O)-雜芳基，其視情況經一或多個取代基Q取代。於某些實施例中，於式(XIII)至(XVI)中之任一者中，R 6為-C(O)-單環雜芳基，其視情況經一或多個取代基Q取代。於某些實施例中，於式(XIII)至(XVI)中之任一者中，R 6為-C(O)-(5-或6-員雜芳基)，其各視情況經一或多個取代基Q取代。於某些實施例中，於式(XIII)至(XVI)中之任一者中，R 6為-C(O)-噻吩基或-C(O)-吡啶基，其各視情況經一或多個取代基Q取代。於某些實施例中，於式(XIII)至(XVI)中之任一者中，R 6為-C(O)-(雙環雜芳基)，其視情況經一或多個取代基Q取代。於某些實施例中，於式(XIII)至(XVI)中之任一者中，R 6為-C(O)-(5,5-、5,6-或6,6-稠合雜芳基)，其各視情況經一或多個取代基Q取代。
於又一實施例中，本文中提供一種式(XXI)化合物： 或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、或兩種或更多種互變異構體之混合物；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中R 1、R 2、R 3、R 5、R 4b、R 6a、L、X、Y、Z、m、n及p各如本文中所定義。
於又一實施例中，本文中提供一種式(XXII)化合物： 或其非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、或兩種或更多種互變異構體之混合物；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中R 1、R 2、R 3、R 5、R 4b、R 6a、L、X、Y、Z、m、n及p各如本文中所定義。
於又一實施例中，本文中提供一種式(XXIII)化合物： 或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、或兩種或更多種互變異構體之混合物；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中R 1、R 2、R 3、R 5、R 4b、R 6a、L、X、Y、Z、m、n及p各如本文中所定義。
於仍另一實施例中，本文中提供一種式(XXIV)化合物： 或其非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、或兩種或更多種互變異構體之混合物；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中R 1、R 2、R 3、R 5、R 4b、R 6a、L、X、Y、Z、m、n及p各如本文中所定義。
於某些實施例中，於式(XIII)至(XXIV)中之任一者中，X為鍵。於某些實施例中，於式(XIII)至(XXIV)中之任一者中，X為C(R 4a)，其中R 4a係如本文中所定義。於某些實施例中，於式(XIII)至(XXIV)中之任一者中，X為C(H)。於某些實施例中，於式(XIII)至(XXIV)中之任一者中，X為N。
於某些實施例中，於式(XIII)至(XXIV)中之任一者中，Y為CR 4a、N或S，其中R 4a係如本文中所定義。於某些實施例中，於式(XIII)至(XXIV)中之任一者中，Y為CR 4a或S，其中R 4a係如本文中所定義。於某些實施例中，於式(XIII)至(XXIV)中之任一者中，Y為C(R 4a)，其中R 4a係如本文中所定義。於某些實施例中，於式(XIII)至(XXIV)中之任一者中，Y為C(H)。於某些實施例中，於式(XIII)至(XXIV)中之任一者中，Y為C(CH 3)。於某些實施例中，於式(XIII)至(XXIV)中之任一者中，Y為S。
於某些實施例中，於式(XIII)至(XXIV)中之任一者中，Z為CR 4a、N或S，其中R 4a係如本文中所定義。於某些實施例中，於式(XIII)至(XXIV)中之任一者中，Z為CR 4a或N，其中R 4a係如本文中所定義。於某些實施例中，於式(XIII)至(XXIV)中之任一者中，Z為C(R 4a)，其中R 4a係如本文中所定義。於某些實施例中，於式(XIII)至(XXIV)中之任一者中，Z為C(H)。於某些實施例中，於式(XIII)至(XXIV)中之任一者中，Z為N。
於某些實施例中，於式(XIII)至(XXIV)中之任一者中，X為鍵、C(R 4a)或N；Y為C(R 4a)或S；且Z為C(R 4a)或N；其中各R 4a係如本文中所定義。於某些實施例中，於式(XIII)至(XXIV)中之任一者中，X為鍵；Y為S；且Z為C(R 4a)或N；其中R 4a係如本文中所定義。於某些實施例中，於式(XIII)至(XXIV)中之任一者中，X為鍵；Y為S；且Z為C(R 4a)；其中R 4a係如本文中所定義。於某些實施例中，於式(XIII)至(XXIV)中之任一者中，X為鍵；Y為S；且Z為N。於某些實施例中，於式(XIII)至(XXIV)中之任一者中，X為C(R 4a)；Y為C(R 4a)；且Z為C(R 4a)或N；其中各R 4a係如本文中所定義。於某些實施例中，於式(XIII)至(XXIV)中之任一者中，X為C(R 4a)；Y為C(R 4a)；且Z為C(R 4a)；其中各R 4a係如本文中所定義。於某些實施例中，於式(XIII)至(XXIV)中之任一者中，X為C(R 4a)；Y為C(R 4a)；且Z為N；其中各R 4a係如本文中所定義。
於某些實施例中，於式(XIII)至(XXIV)中之任一者中，X為鍵、C(H)或N；Y為C(H)或S；且Z為C(H)或N。於某些實施例中，於式(XIII)至(XXIV)中之任一者中，X為鍵；Y為S；且Z為C(H)或N。於某些實施例中，於式(XIII)至(XXIV)中之任一者中，X為鍵；Y為S；且Z為C(H)或C(CH 3)。於某些實施例中，於式(XIII)至(XXIV)中之任一者中，X為鍵；Y為S；且Z為N。於某些實施例中，於式(XIII)至(XXIV)中之任一者中，X為C(H)；Y為C(H)；且Z為C(H)或N。於某些實施例中，於式(XIII)至(XXIV)中之任一者中，X為C(H)；Y為C(H)；且Z為C(H)。於某些實施例中，於式(XIII)至(XXIV)中之任一者中，X為C(H)；Y為C(H)；且Z為N。
於某些實施例中，於式(XIII)至(XXIV)中之任一者中，p為0之整數。於某些實施例中，於式(XIII)至(XXIV)中之任一者中，p為1之整數；且R 4b為鹵基或C 1-6烷基，其視情況經一或多個取代基Q取代。於某些實施例中，於式(XIII)至(XXIV)中之任一者中，p為1之整數；且R 4b為氟、氯、甲基或乙基。
於某些實施例中，於式(I)至(XXIV)中之任一者中，R 1為氫。
於某些實施例中，於式(I)至(XXIV)中之任一者中，R 2為氫。
於某些實施例中，於式(I)至(XXIV)中之任一者中，R 3為氫。
於某些實施例中，於式(I)至(XXIV)中之任一者中，L為C 1-6伸烷基，其視情況經一或多個取代基Q取代。於某些實施例中，於式(I)至(XXIV)中之任一者中，L為亞甲基。
於某些實施例中，於式(I)至(XXIV)中之任一者中，m為0之整數。
於某些實施例中，於式(V)至(VIII)及(XVII)至(XX)中之任一者中，A為C 1-6伸烷基，其視情況經一或多個取代基Q取代。於某些實施例中，於式(V)至(VIII)及(XVII)至(XX)中之任一者中，A為丁二基，其視情況經一或多個取代基Q取代。於某些實施例中，於式(V)至(VIII)及(XVII)至(XX)中之任一者中，A為丁-1,4-二基，其視情況經一或多個取代基Q取代。於某些實施例中，於式(V)至(VIII)及(XVII)至(XX)中之任一者中，A為戊二基，其視情況經一或多個取代基Q取代。於某些實施例中，於式(V)至(VIII)及(XVII)至(XX)中之任一者中，A為戊-2,5-二基，其視情況經一或多個取代基Q取代。於某些實施例中，於式(V)至(VIII)及(XVII)至(XX)中之任一者中，A為2-甲基戊-2,5-二基。
於某些實施例中，於式(IX)至(XII)及(XXI)至(XXIV)中之任一者中，n為2之整數。於某些實施例中，於式(IX)至(XII)及(XXI)至(XXIV)中之任一者中，n為2之整數；且各R 6a獨立地為C 1-6烷基，其視情況經一或多個取代基Q取代。於某些實施例中，於式(IX)至(XII)及(XXI)至(XXIV)中之任一者中，n為2之整數；且各R 6a為甲基。
於某些實施例中，於式(XIII)至(XXIV)中之任一者中，p為1之整數；且R 4b為鹵基或C 1-6烷基，其視情況經一或多個取代基Q取代。於某些實施例中，於式(XIII)至(XXIV)中之任一者中，p為1之整數；且R 4b為氟、氯、甲基或乙基。
於本文中所述之式(包含式(I)至(XXIV))中之基團R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 4a、R 4b、R 4c、R 6a、A、L、X、Y、Z、m、n及p於本文中所述之實施例中進一步定義。針對此等基團之本文中所提供之實施例之所有組合係於本發明之範圍內。
於某些實施例中，R 1為氫。於某些實施例中，R 1為C 1-6烷基，其視情況經一或多個取代基Q取代。於某些實施例中，R 1為甲基。於某些實施例中，R 1為C 1-6雜烷基，其視情況經一或多個取代基Q取代。於某些實施例中，R 1為三氟甲基。於某些實施例中，R 1為C 2-6烯基，其視情況經一或多個取代基Q取代。於某些實施例中，R 1為C 2-6炔基，其視情況經一或多個取代基Q取代。於某些實施例中，R 1為C 3-10環烷基，其視情況經一或多個取代基Q取代。於某些實施例中，R 1為C 6-14芳基，其視情況經一或多個取代基Q取代。於某些實施例中，R 1為C 7-15芳烷基，其視情況經一或多個取代基Q取代。於某些實施例中，R 1為雜芳基，其視情況經一或多個取代基Q取代。於某些實施例中，R 1為雜環基，其視情況經一或多個取代基Q取代。
於某些實施例中，R 1為-C(O)R 1a，其中R 1a係如本文中所定義。於某些實施例中，R 1為-C(O)OR 1a，其中R 1a係如本文中所定義。於某些實施例中，R 1為-C(O)NR 1bR 1c，其中R 1b及R 1c各如本文中所定義。於某些實施例中，R 1為-C(NR 1a)NR 1bR 1c，其中R 1a、R 1b及R 1c各如本文中所定義。於某些實施例中，R 1為-S(O)R 1a，其中R 1a係如本文中所定義。於某些實施例中，R 1為-S(O) 2R 1a，其中R 1a係如本文中所定義。於某些實施例中，R 1為-S(O)NR 1bR 1c，其中R 1b及R 1c各如本文中所定義。於某些實施例中，R 1為-S(O) 2NR 1bR 1c，其中R 1b及R 1c各如本文中所定義。
於某些實施例中，R 2為氫。於某些實施例中，R 2為C 1-6烷基，其視情況經一或多個取代基Q取代。於某些實施例中，R 2為甲基。於某些實施例中，R 2為C 1-6雜烷基，其視情況經一或多個取代基Q取代。於某些實施例中，R 2為三氟甲基。於某些實施例中，R 2為C 2-6烯基，其視情況經一或多個取代基Q取代。於某些實施例中，R 2為C 2-6炔基，其視情況經一或多個取代基Q取代。於某些實施例中，R 2為C 3-10環烷基，其視情況經一或多個取代基Q取代。於某些實施例中，R 2為C 6-14芳基，其視情況經一或多個取代基Q取代。於某些實施例中，R 2為C 7-15芳烷基，其視情況經一或多個取代基Q取代。於某些實施例中，R 2為雜芳基，其視情況經一或多個取代基Q取代。於某些實施例中，R 2為雜環基，其視情況經一或多個取代基Q取代。
於某些實施例中，R 2為-C(O)R 1a，其中R 1a係如本文中所定義。於某些實施例中，R 2為-C(O)OR 1a，其中R 1a係如本文中所定義。於某些實施例中，R 2為-C(O)NR 1bR 1c，其中R 1b及R 1c各如本文中所定義。於某些實施例中，R 2為-C(NR 1a)NR 1bR 1c，其中R 1a、R 1b及R 1c各如本文中所定義。於某些實施例中，R 2為-S(O)R 1a，其中R 1a係如本文中所定義。於某些實施例中，R 2為-S(O) 2R 1a，其中R 1a係如本文中所定義。於某些實施例中，R 2為-S(O)NR 1bR 1c，其中R 1b及R 1c各如本文中所定義。於某些實施例中，R 2為-S(O) 2NR 1bR 1c，其中R 1b及R 1c各如本文中所定義。
於某些實施例中，R 3為氫。於某些實施例中，R 3為C 1-6烷基，其視情況經一或多個取代基Q取代。於某些實施例中，R 3為甲基。於某些實施例中，R 3為C 1-6雜烷基，其視情況經一或多個取代基Q取代。於某些實施例中，R 3為三氟甲基。於某些實施例中，R 3為C 2-6烯基，其視情況經一或多個取代基Q取代。於某些實施例中，R 3為C 2-6炔基，其視情況經一或多個取代基Q取代。於某些實施例中，R 3為C 3-10環烷基，其視情況經一或多個取代基Q取代。於某些實施例中，R 3為C 6-14芳基，其視情況經一或多個取代基Q取代。於某些實施例中，R 3為C 7-15芳烷基，其視情況經一或多個取代基Q取代。於某些實施例中，R 3為雜芳基，其視情況經一或多個取代基Q取代。於某些實施例中，R 3為雜環基，其視情況經一或多個取代基Q取代。
於某些實施例中，R 3為-C(O)R 1a，其中R 1a係如本文中所定義。於某些實施例中，R 3為-C(O)OR 1a，其中R 1a係如本文中所定義。於某些實施例中，R 3為-C(O)NR 1bR 1c，其中R 1b及R 1c各如本文中所定義。於某些實施例中，R 3為-C(NR 1a)NR 1bR 1c，其中R 1a、R 1b及R 1c各如本文中所定義。於某些實施例中，R 3為-S(O)R 1a，其中R 1a係如本文中所定義。於某些實施例中，R 3為-S(O) 2R 1a，其中R 1a係如本文中所定義。於某些實施例中，R 3為-S(O)NR 1bR 1c，其中R 1b及R 1c各如本文中所定義。於某些實施例中，R 3為-S(O) 2NR 1bR 1c，其中R 1b及R 1c各如本文中所定義。
於某些實施例中，R 4為C 3-10環烷基，其視情況經一或多個取代基Q取代。於某些實施例中，R 4為C 6-14芳基，其視情況經一或多個取代基Q取代。於某些實施例中，R 4為苯基，其視情況經一或多個取代基Q取代。於某些實施例中，R 4為雙環C 8-14芳基，其視情況經一或多個取代基Q取代。於某些實施例中，R 4為萘基，其視情況經一或多個取代基Q取代。於某些實施例中，R 4為萘-2-基，其視情況經一或多個取代基Q取代。於某些實施例中，R 4為C 7-15芳烷基，其視情況經一或多個取代基Q取代。於某些實施例中，R 4為雜環基，其視情況經一或多個取代基Q取代。
於某些實施例中，R 4為雜芳基，其視情況經一或多個取代基Q取代。於某些實施例中，R 4為單環雜芳基，其視情況經一或多個取代基Q取代。於某些實施例中，R 4為5-或6-員雜芳基，其各視情況經一或多個取代基Q取代。於某些實施例中，R 4為噻吩基或吡啶基，其各視情況經一或多個取代基Q取代。於某些實施例中，R 4為雙環雜芳基，其視情況經一或多個取代基Q取代。於某些實施例中，R 4為5,5-、5,6-或6,6-稠合雜芳基，其各視情況經一或多個取代基Q取代。於某些實施例中，R 4為5,5-稠合雜芳基，其視情況經一或多個取代基Q取代。於某些實施例中，R 4為5,6-稠合雜芳基，其視情況經一或多個取代基Q取代。於某些實施例中，R 4為噻吩并[2,3- c]吡啶基或噻唑并[5,4- c]吡啶基，其各視情況經一或多個取代基Q取代。於某些實施例中，R 4為噻吩并[2,3- c]吡啶-2-基或噻唑并[5,4- c]吡啶-2-基，其各視情況經一或多個取代基Q取代。於某些實施例中，R 4為苯并[ d]異噻唑基或苯并[ d][1,2,3]噻二唑基，其各視情況經一或多個取代基Q取代。於某些實施例中，R 4為苯并[ d]異噻唑-6-基或苯并[ d][1,2,3]噻二唑-6-基，其各視情況經一或多個取代基Q取代。於某些實施例中，R 4為6,6-稠合雜芳基，其視情況經一或多個取代基Q取代。於某些實施例中，R 4為異喹啉基或1,6-㖠啶基，其各視情況經一或多個取代基Q取代。於某些實施例中，R 4為異喹啉-6-基或1,6-㖠啶-2-基，其各視情況經一或多個取代基Q取代。
於某些實施例中，R 4為噻吩并[2,3- c]吡啶-2-基、4-氟噻吩并[2,3- c]吡啶-2-基、4-氯噻吩并[2,3- c]吡啶-2-基、4-甲基噻吩并[2,3- c]吡啶-2-基、4-氯-3-甲基噻吩并[2,3- c]吡啶-2-基、噻唑并[5,4- c]吡啶-2-基、4-氟噻唑并[5,4- c]吡啶-2-基、4-氯噻唑并[5,4- c]吡啶-2-基、4-甲基噻唑并[5,4- c]吡啶-2-基、苯并[ d]異噻唑-6-基、3-氰基苯并[ d]異噻唑-6-基、3-甲基苯并[ d]異噻唑-6-基、3-氟甲基苯并[ d]異噻唑-6-基、3-羥基苯并[ d]異噻唑-6-基、3-甲氧基苯并[ d]異噻唑-6-基、3-乙氧基苯并[ d]異噻唑-6-基、苯并[ d][1,2,3]噻二唑-6-基、異喹啉-6-基、1,6-㖠啶-2-基、8-氟-1,6-㖠啶-2-基、8-氯-1,6-㖠啶-2-基、8-甲基-1,6-㖠啶-2-基、或8-乙基-1,6-㖠啶-2-基。
於某些實施例中，R 5為氘。於某些實施例中，R 5為氰基。於某些實施例中，R 5為鹵基。於某些實施例中，R 5為氟。於某些實施例中，R 5為氯。於某些實施例中，R 5為硝基。於某些實施例中，R 5為C 1-6烷基，其視情況經一或多個取代基Q取代。於某些實施例中，R 5為甲基。於某些實施例中，R 5為C 1-6雜烷基，其視情況經一或多個取代基Q取代。於某些實施例中，R 5為三氟甲基。於某些實施例中，R 5為C 2-6烯基，其視情況經一或多個取代基Q取代。於某些實施例中，R 5為C 2-6炔基，其視情況經一或多個取代基Q取代。於某些實施例中，R 5為C 3-10環烷基，其視情況經一或多個取代基Q取代。於某些實施例中，R 5為C 6-14芳基，其視情況經一或多個取代基Q取代。於某些實施例中，R 5為C 7-15芳烷基，其視情況經一或多個取代基Q取代。於某些實施例中，R 5為雜芳基，其視情況經一或多個取代基Q取代。於某些實施例中，R 5為雜環基，其視情況經一或多個取代基Q取代。
於某些實施例中，R 5為-C(O)R 1a，其中R 1a係如本文中所定義。於某些實施例中，R 5為-C(O)OR 1a，其中R 1a係如本文中所定義。於某些實施例中，R 5為-C(O)NR 1bR 1c，其中R 1b及R 1c各如本文中所定義。於某些實施例中，R 5為-C(NR 1a)NR 1bR 1c，其中R 1a、R 1b及R 1c各如本文中所定義。於某些實施例中，R 5為-OR 1a，其中R 1a係如本文中所定義。於某些實施例中，R 5為甲氧基。於某些實施例中，R 5為-OC(O)R 1a，其中R 1a係如本文中所定義。於某些實施例中，R 5為-OC(O)OR 1a，其中R 1a係如本文中所定義。於某些實施例中，R 5為-OC(O)NR 1bR 1c，其中R 1b及R 1c各如本文中所定義。於某些實施例中，R 5為-OC(NR 1a)NR 1bR 1c，其中R 1a、R 1b及R 1c各如本文中所定義。於某些實施例中，R 5為-OS(O)R 1a，其中R 1a係如本文中所定義。於某些實施例中，R 5為-OS(O) 2R 1a，其中R 1a係如本文中所定義。於某些實施例中，R 5為-OS(O)NR 1bR 1c，其中R 1b及R 1c各如本文中所定義。於某些實施例中，R 5為-OS(O) 2NR 1bR 1c，其中R 1b及R 1c各如本文中所定義。於某些實施例中，R 5為-NR 1bR 1c，其中R 1b及R 1c各如本文中所定義。於某些實施例中，R 5為-NR 1aC(O)R 1d，其中R 1a及R 1d各如本文中所定義。於某些實施例中，R 5為-NR 1aC(O)OR 1d，其中R 1a及R 1d各如本文中所定義。於某些實施例中，R 5為-NR 1aC(O)NR 1bR 1c，其中R 1a、R 1b及R 1c各如本文中所定義。於某些實施例中，R 5為-NR 1aC(NR 1d)NR 1bR 1c，其中R 1a、R 1b、R 1c及R 1d各如本文中所定義。於某些實施例中，R 5為-NR 1aS(O)R 1d，其中R 1a及R 1d各如本文中所定義。於某些實施例中，R 5為-NR 1aS(O) 2R 1d，其中R 1a及R 1d各如本文中所定義。於某些實施例中，R 5為-NR 1aS(O)NR 1bR 1c，其中R 1a、R 1b及R 1c各如本文中所定義。於某些實施例中，R 5為-NR 1aS(O) 2NR 1bR 1c，其中R 1a、R 1b及R 1c各如本文中所定義。於某些實施例中，R 5為-SR 1a，其中R 1a係如本文中所定義。於某些實施例中，R 5為-S(O)R 1a，其中R 1a係如本文中所定義。於某些實施例中，R 5為-S(O) 2R 1a，其中R 1a係如本文中所定義。於某些實施例中，R 5為-S(O)NR 1bR 1c，其中R 1b及R 1c各如本文中所定義。於某些實施例中，R 5為-S(O) 2NR 1bR 1c，其中R 1b及R 1c各如本文中所定義。
於某些實施例中，R 6為氫。於某些實施例中，R 6為硝基。於某些實施例中，R 6為C 1-6烷基，其視情況經一或多個取代基Q取代。於某些實施例中，R 6為甲基。於某些實施例中，R 6為C 1-6雜烷基，其視情況經一或多個取代基Q取代。於某些實施例中，R 6為C 2-6烯基，其視情況經一或多個取代基Q取代。於某些實施例中，R 6為C 2-6炔基，其視情況經一或多個取代基Q取代。於某些實施例中，R 6為C 3-10環烷基，其視情況經一或多個取代基Q取代。於某些實施例中，R 6為C 6-14芳基，其視情況經一或多個取代基Q取代。於某些實施例中，R 6為C 7-15芳烷基，其視情況經一或多個取代基Q取代。於某些實施例中，R 6為雜芳基，其視情況經一或多個取代基Q取代。於某些實施例中，R 6為雜環基，其視情況經一或多個取代基Q取代。
於某些實施例中，R 6為-C(O)R 1a，其中R 1a係如本文中所定義。於某些實施例中，R 6為-C(O)R 1a，其中R 1a為C 1-6烷基、C 6-14芳基或雜芳基，其各視情況經一或多個取代基Q取代。於某些實施例中，R 6為-C(O)-C 1-6烷基，其視情況經一或多個取代基Q取代。於某些實施例中，R 6為5-(硝基氧基)戊醯基，其視情況經一或多個取代基Q取代。於某些實施例中，R 6為2,2-二甲基-5-(硝基氧基)戊醯基。
於某些實施例中，R 6為-C(O)R 1a，其中R 1a為C 6-14芳基或雜芳基，其各視情況經一或多個取代基Q取代。於某些實施例中，R 6為-C(O)-C 6-14芳基，其視情況經一或多個取代基Q取代。於某些實施例中，R 6為苯甲醯基，其視情況經一或多個取代基Q取代。於某些實施例中，R 6為苯甲醯基。於某些實施例中，R 6為苯甲醯基，其經一個取代基Q取代。於某些實施例中，R 6為苯甲醯基，其經兩個取代基Q取代。於某些實施例中，R 6為二甲基苯甲醯基。於某些實施例中，R 6為1,4-二甲基苯甲醯基。於某些實施例中，R 6為苯甲醯基，其經三個取代基Q取代。於某些實施例中，R 6為苯甲醯基，其經四個取代基Q取代。於某些實施例中，R 6為-C(O)-雙環C 8-14芳基，其視情況經一或多個取代基Q取代。於某些實施例中，R 6為-C(O)-萘基，其視情況經一或多個取代基Q取代。
於某些實施例中，R 6為-C(O)-雜芳基，其視情況經一或多個取代基Q取代。於某些實施例中，R 6為-C(O)-單環雜芳基，其視情況經一或多個取代基Q取代。於某些實施例中，R 6為-C(O)-(5-或6-員雜芳基)，其各視情況經一或多個取代基Q取代。於某些實施例中，R 6為-C(O)-噻吩基或-C(O)-吡啶基，其各視情況經一或多個取代基Q取代。於某些實施例中，R 6為-C(O)-(雙環雜芳基)，其視情況經一或多個取代基Q取代。於某些實施例中，R 6為-C(O)-(5,5-、5,6-或6,6-稠合雜芳基)，其各視情況經一或多個取代基Q取代。
於某些實施例中，R 4a為氫。於某些實施例中，R 4a為氘。於某些實施例中，R 4a為氰基。於某些實施例中，R 4a為鹵基。於某些實施例中，R 4a為氟。於某些實施例中，R 4a為氯。於某些實施例中，R 4a為硝基。於某些實施例中，R 4a為C 1-6烷基，其視情況經一或多個取代基Q取代。於某些實施例中，R 4a為甲基。於某些實施例中，R 4a為C 1-6雜烷基，其視情況經一或多個取代基Q取代。於某些實施例中，R 4a為三氟甲基。於某些實施例中，R 4a為C 2-6烯基，其視情況經一或多個取代基Q取代。於某些實施例中，R 4a為C 2-6炔基，其視情況經一或多個取代基Q取代。於某些實施例中，R 4a為C 3-10環烷基，其視情況經一或多個取代基Q取代。於某些實施例中，R 4a為C 6-14芳基，其視情況經一或多個取代基Q取代。於某些實施例中，R 4a為C 7-15芳烷基，其視情況經一或多個取代基Q取代。於某些實施例中，R 4a為雜芳基，其視情況經一或多個取代基Q取代。於某些實施例中，R 4a為雜環基，其視情況經一或多個取代基Q取代。
於某些實施例中，R 4a為-C(O)R 1a，其中R 1a係如本文中所定義。於某些實施例中，R 4a為-C(O)OR 1a，其中R 1a係如本文中所定義。於某些實施例中，R 4a為-C(O)NR 1bR 1c，其中R 1b及R 1c各如本文中所定義。於某些實施例中，R 4a為-C(NR 1a)NR 1bR 1c，其中R 1a、R 1b及R 1c各如本文中所定義。於某些實施例中，R 4a為-OR 1a，其中R 1a係如本文中所定義。於某些實施例中，R 4a為甲氧基。於某些實施例中，R 4a為-OC(O)R 1a，其中R 1a係如本文中所定義。於某些實施例中，R 4a為-OC(O)OR 1a，其中R 1a係如本文中所定義。於某些實施例中，R 4a為-OC(O)NR 1bR 1c，其中R 1b及R 1c各如本文中所定義。於某些實施例中，R 4a為-OC(NR 1a)NR 1bR 1c，其中R 1a、R 1b及R 1c各如本文中所定義。於某些實施例中，R 4a為-OS(O)R 1a，其中R 1a係如本文中所定義。於某些實施例中，R 4a為-OS(O) 2R 1a，其中R 1a係如本文中所定義。於某些實施例中，R 4a為-OS(O)NR 1bR 1c，其中R 1b及R 1c各如本文中所定義。於某些實施例中，R 4a為-OS(O) 2NR 1bR 1c，其中R 1b及R 1c各如本文中所定義。於某些實施例中，R 4a為-NR 1bR 1c，其中R 1b及R 1c各如本文中所定義。於某些實施例中，R 4a為-NR 1aC(O)R 1d，其中R 1a及R 1d各如本文中所定義。於某些實施例中，R 4a為-NR 1aC(O)OR 1d，其中R 1a及R 1d各如本文中所定義。於某些實施例中，R 4a為-NR 1aC(O)NR 1bR 1c，其中R 1a、R 1b及R 1c各如本文中所定義。於某些實施例中，R 4a為-NR 1aC(NR 1d)NR 1bR 1c，其中R 1a、R 1b、R 1c及R 1d各如本文中所定義。於某些實施例中，R 4a為-NR 1aS(O)R 1d，其中R 1a及R 1d各如本文中所定義。於某些實施例中，R 4a為-NR 1aS(O) 2R 1d，其中R 1a及R 1d各如本文中所定義。於某些實施例中，R 4a為-NR 1aS(O)NR 1bR 1c，其中R 1a、R 1b及R 1c各如本文中所定義。於某些實施例中，R 4a為-NR 1aS(O) 2NR 1bR 1c，其中R 1a、R 1b及R 1c各如本文中所定義。於某些實施例中，R 4a為-SR 1a，其中R 1a係如本文中所定義。於某些實施例中，R 4a為-S(O)R 1a，其中R 1a係如本文中所定義。於某些實施例中，R 4a為-S(O) 2R 1a，其中R 1a係如本文中所定義。於某些實施例中，R 4a為-S(O)NR 1bR 1c，其中R 1b及R 1c各如本文中所定義。於某些實施例中，R 4a為-S(O) 2NR 1bR 1c，其中R 1b及R 1c各如本文中所定義。
於某些實施例中，R 4b為氘。於某些實施例中，R 4b為氰基。於某些實施例中，R 4b為鹵基。於某些實施例中，R 4b為氟。於某些實施例中，R 4b為氯。於某些實施例中，R 4b為硝基。於某些實施例中，R 4b為C 1-6烷基，其視情況經一或多個取代基Q取代。於某些實施例中，R 4b為甲基或乙基。於某些實施例中，R 4b為C 1-6雜烷基，其視情況經一或多個取代基Q取代。於某些實施例中，R 4b為三氟甲基。於某些實施例中，R 4b為C 2-6烯基，其視情況經一或多個取代基Q取代。於某些實施例中，R 4b為C 2-6炔基，其視情況經一或多個取代基Q取代。於某些實施例中，R 4b為C 3-10環烷基，其視情況經一或多個取代基Q取代。於某些實施例中，R 4b為C 6-14芳基，其視情況經一或多個取代基Q取代。於某些實施例中，R 4b為C 7-15芳烷基，其視情況經一或多個取代基Q取代。於某些實施例中，R 4b為雜芳基，其視情況經一或多個取代基Q取代。於某些實施例中，R 4b為雜環基，其視情況經一或多個取代基Q取代。於某些實施例中，R 4b為氟、氯、甲基或乙基。
於某些實施例中，R 4b為-C(O)R 1a，其中R 1a係如本文中所定義。於某些實施例中，R 4b為-C(O)OR 1a，其中R 1a係如本文中所定義。於某些實施例中，R 4b為-C(O)NR 1bR 1c，其中R 1b及R 1c各如本文中所定義。於某些實施例中，R 4b為-C(NR 1a)NR 1bR 1c，其中R 1a、R 1b及R 1c各如本文中所定義。於某些實施例中，R 4b為-OR 1a，其中R 1a係如本文中所定義。於某些實施例中，R 4b為甲氧基。於某些實施例中，R 4b為-OC(O)R 1a，其中R 1a係如本文中所定義。於某些實施例中，R 4b為-OC(O)OR 1a，其中R 1a係如本文中所定義。於某些實施例中，R 4b為-OC(O)NR 1bR 1c，其中R 1b及R 1c各如本文中所定義。於某些實施例中，R 4b為-OC(NR 1a)NR 1bR 1c，其中R 1a、R 1b及R 1c各如本文中所定義。於某些實施例中，R 4b為-OS(O)R 1a，其中R 1a係如本文中所定義。於某些實施例中，R 4b為-OS(O) 2R 1a，其中R 1a係如本文中所定義。於某些實施例中，R 4b為-OS(O)NR 1bR 1c，其中R 1b及R 1c各如本文中所定義。於某些實施例中，R 4b為-OS(O) 2NR 1bR 1c，其中R 1b及R 1c各如本文中所定義。於某些實施例中，R 4b為-NR 1bR 1c，其中R 1b及R 1c各如本文中所定義。於某些實施例中，R 4b為-NR 1aC(O)R 1d，其中R 1a及R 1d各如本文中所定義。於某些實施例中，R 4b為-NR 1aC(O)OR 1d，其中R 1a及R 1d各如本文中所定義。於某些實施例中，R 4b為-NR 1aC(O)NR 1bR 1c，其中R 1a、R 1b及R 1c各如本文中所定義。於某些實施例中，R 4b為-NR 1aC(NR 1d)NR 1bR 1c，其中R 1a、R 1b、R 1c及R 1d各如本文中所定義。於某些實施例中，R 4b為-NR 1aS(O)R 1d，其中R 1a及R 1d各如本文中所定義。於某些實施例中，R 4b為-NR 1aS(O) 2R 1d，其中R 1a及R 1d各如本文中所定義。於某些實施例中，R 4b為-NR 1aS(O)NR 1bR 1c，其中R 1a、R 1b及R 1c各如本文中所定義。於某些實施例中，R 4b為-NR 1aS(O) 2NR 1bR 1c，其中R 1a、R 1b及R 1c各如本文中所定義。於某些實施例中，R 4b為-SR 1a，其中R 1a係如本文中所定義。於某些實施例中，R 4b為-S(O)R 1a，其中R 1a係如本文中所定義。於某些實施例中，R 4b為-S(O) 2R 1a，其中R 1a係如本文中所定義。於某些實施例中，R 4b為-S(O)NR 1bR 1c，其中R 1b及R 1c各如本文中所定義。於某些實施例中，R 4b為-S(O) 2NR 1bR 1c，其中R 1b及R 1c各如本文中所定義。
於某些實施例中，R 4c為氫。於某些實施例中，R 4c為C 1-6烷基，其視情況經一或多個取代基Q取代。於某些實施例中，R 4c為甲基或乙基。於某些實施例中，R 4c為C 1-6雜烷基，其視情況經一或多個取代基Q取代。於某些實施例中，R 4c為三氟甲基。於某些實施例中，R 4c為C 2-6烯基，其視情況經一或多個取代基Q取代。於某些實施例中，R 4c為C 2-6炔基，其視情況經一或多個取代基Q取代。於某些實施例中，R 4c為C 3-10環烷基，其視情況經一或多個取代基Q取代。於某些實施例中，R 4c為C 6-14芳基，其視情況經一或多個取代基Q取代。於某些實施例中，R 4c為C 7-15芳烷基，其視情況經一或多個取代基Q取代。於某些實施例中，R 4c為雜芳基，其視情況經一或多個取代基Q取代。於某些實施例中，R 4c為雜環基，其視情況經一或多個取代基Q取代。
於某些實施例中，R 4c為-C(O)R 1a，其中R 1a係如本文中所定義。於某些實施例中，R 4c為-C(O)OR 1a，其中R 1a係如本文中所定義。於某些實施例中，R 4c為-C(O)NR 1bR 1c，其中R 1b及R 1c各如本文中所定義。於某些實施例中，R 4c為-C(NR 1a)NR 1bR 1c，其中R 1a、R 1b及R 1c各如本文中所定義。於某些實施例中，R 4c為-S(O)R 1a，其中R 1a係如本文中所定義。於某些實施例中，R 4c為-S(O) 2R 1a，其中R 1a係如本文中所定義。於某些實施例中，R 4c為-S(O)NR 1bR 1c，其中R 1b及R 1c各如本文中所定義。於某些實施例中，R 4c為-S(O) 2NR 1bR 1c，其中R 1b及R 1c各如本文中所定義。
於某些實施例中，R 6a為氘。於某些實施例中，R 6a為氰基。於某些實施例中，R 6a為鹵基。於某些實施例中，R 6a為氟。於某些實施例中，R 6a為氯。於某些實施例中，R 6a為硝基。於某些實施例中，R 6a為硝基氧基。於某些實施例中，R 6a為C 1-6烷基，其視情況經一或多個取代基Q取代。於某些實施例中，R 6a為甲基。於某些實施例中，R 6a為C 1-6雜烷基，其視情況經一或多個取代基Q取代。於某些實施例中，R 6a為三氟甲基。於某些實施例中，R 6a為C 2-6烯基，其視情況經一或多個取代基Q取代。於某些實施例中，R 6a為C 2-6炔基，其視情況經一或多個取代基Q取代。於某些實施例中，R 6a為C 3-10環烷基，其視情況經一或多個取代基Q取代。於某些實施例中，R 6a為C 6-14芳基，其視情況經一或多個取代基Q取代。於某些實施例中，R 6a為C 7-15芳烷基，其視情況經一或多個取代基Q取代。於某些實施例中，R 6a為雜芳基，其視情況經一或多個取代基Q取代。於某些實施例中，R 6a為雜環基，其視情況經一或多個取代基Q取代。
於某些實施例中，R 6a為-C(O)R 1a，其中R 1a係如本文中所定義。於某些實施例中，R 6a為-C(O)OR 1a，其中R 1a係如本文中所定義。於某些實施例中，R 6a為-C(O)NR 1bR 1c，其中R 1b及R 1c各如本文中所定義。於某些實施例中，R 6a為-C(NR 1a)NR 1bR 1c，其中R 1a、R 1b及R 1c各如本文中所定義。於某些實施例中，R 6a為-OR 1a，其中R 1a係如本文中所定義。於某些實施例中，R 6a為甲氧基。於某些實施例中，R 6a為-OC(O)R 1a，其中R 1a係如本文中所定義。於某些實施例中，R 6a為-OC(O)OR 1a，其中R 1a係如本文中所定義。於某些實施例中，R 6a為-OC(O)NR 1bR 1c，其中R 1b及R 1c各如本文中所定義。於某些實施例中，R 6a為-OC(NR 1a)NR 1bR 1c，其中R 1a、R 1b及R 1c各如本文中所定義。於某些實施例中，R 6a為-OS(O)R 1a，其中R 1a係如本文中所定義。於某些實施例中，R 6a為-OS(O) 2R 1a，其中R 1a係如本文中所定義。於某些實施例中，R 6a為-OS(O)NR 1bR 1c，其中R 1b及R 1c各如本文中所定義。於某些實施例中，R 6a為-OS(O) 2NR 1bR 1c，其中R 1b及R 1c各如本文中所定義。於某些實施例中，R 6a為-NR 1bR 1c，其中R 1b及R 1c各如本文中所定義。於某些實施例中，R 6a為-NR 1aC(O)R 1d，其中R 1a及R 1d各如本文中所定義。於某些實施例中，R 6a為-NR 1aC(O)OR 1d，其中R 1a及R 1d各如本文中所定義。於某些實施例中，R 6a為-NR 1aC(O)NR 1bR 1c，其中R 1a、R 1b及R 1c各如本文中所定義。於某些實施例中，R 6a為-NR 1aC(NR 1d)NR 1bR 1c，其中R 1a、R 1b、R 1c及R 1d各如本文中所定義。於某些實施例中，R 6a為-NR 1aS(O)R 1d，其中R 1a及R 1d各如本文中所定義。於某些實施例中，R 6a為-NR 1aS(O) 2R 1d，其中R 1a及R 1d各如本文中所定義。於某些實施例中，R 6a為-NR 1aS(O)NR 1bR 1c，其中R 1a、R 1b及R 1c各如本文中所定義。於某些實施例中，R 6a為-NR 1aS(O) 2NR 1bR 1c，其中R 1a、R 1b及R 1c各如本文中所定義。於某些實施例中，R 6a為-SR 1a，其中R 1a係如本文中所定義。於某些實施例中，R 6a為-S(O)R 1a，其中R 1a係如本文中所定義。於某些實施例中，R 6a為-S(O) 2R 1a，其中R 1a係如本文中所定義。於某些實施例中，R 6a為-S(O)NR 1bR 1c，其中R 1b及R 1c各如本文中所定義。於某些實施例中，R 6a為-S(O) 2NR 1bR 1c，其中R 1b及R 1c各如本文中所定義。
於某些實施例中，A為C 1-6伸烷基，其視情況經一或多個取代基Q取代。於某些實施例中，A為甲二基、乙二基、丙二基、丁二基、戊二基或己二基，其各視情況經一或多個取代基Q取代。於某些實施例中，A為甲-1,1-二基，其視情況經一或多個取代基Q取代。於某些實施例中，A為乙-1,2-二基，其視情況經一或多個取代基Q取代。於某些實施例中，A為丙-1,3-二基，其視情況經一或多個取代基Q取代。於某些實施例中，A為丁-1,4-二基，其視情況經一或多個取代基Q取代。於某些實施例中，A為戊-1,5-二基，其視情況經一或多個取代基Q取代。於某些實施例中，A為戊-2,5-二基，其視情況經一或多個取代基Q取代。於某些實施例中，A為2-甲基戊-2,5-二基。於某些實施例中，A為己-1,6-二基，其視情況經一或多個取代基Q取代。
於某些實施例中，L為C 1-6伸烷基，其視情況經一或多個取代基Q取代。於某些實施例中，L為甲二基、乙二基、丙二基、丁二基、戊二基或己二基，其各視情況經一或多個取代基Q取代。於某些實施例中，L為甲-1,1-二基，其視情況經一或多個取代基Q取代。於某些實施例中，L為乙-1,2-二基，其視情況經一或多個取代基Q取代。於某些實施例中，L為丙-1,3-二基，其視情況經一或多個取代基Q取代。於某些實施例中，L為丁-1,4-二基，其視情況經一或多個取代基Q取代。於某些實施例中，L為戊-1,5-二基，其視情況經一或多個取代基Q取代。於某些實施例中，L為1-甲基戊-1,5-二基。於某些實施例中，L為己-1,6-二基，其視情況經一或多個取代基Q取代。
於某些實施例中，X為鍵。於某些實施例中，X為CR 4a，其中R 4a如本文中所定義。於某些實施例中，X為CH。於某些實施例中，X為N。
於某些實施例中，Y為CR 4a，其中R 4a如本文中所定義。於某些實施例中，Y為CH。於某些實施例中，Y為O。於某些實施例中，Y為NR 4c，其中R 4c如本文中所定義。於某些實施例中，Y為NH。於某些實施例中，Y為N。於某些實施例中，Y為S。
於某些實施例中，Z為CR 4a，其中R 4a如本文中所定義。於某些實施例中，Z為CH。於某些實施例中，Z為C(CH 3)。於某些實施例中，Z為O。於某些實施例中，Z為NR 4c，其中R 4c如本文中所定義。於某些實施例中，Z為NH。於某些實施例中，Z為N。於某些實施例中，Z為S。
於某些實施例中，m為0之整數。於某些實施例中，m為1之整數。於某些實施例中，m為2之整數。於某些實施例中，m為3之整數。於某些實施例中，m為4之整數。
於某些實施例中，n為0之整數。於某些實施例中，n為1之整數。於某些實施例中，n為2之整數。於某些實施例中，n為3之整數。於某些實施例中，n為4之整數。於某些實施例中，n為5之整數。
於某些實施例中，p為0之整數。於某些實施例中，p為1之整數。於某些實施例中，p為2之整數。於某些實施例中，p為3之整數。
於一個實施例中，本文中提供一種式(I)化合物，其中： R 1、R 2及R 3各為氫； R 4為噻吩并[2,3- c]吡啶-2-基、4-氟噻吩并[2,3- c]吡啶-2-基、4-氯噻吩并[2,3- c]吡啶-2-基、4-甲基噻吩并[2,3- c]吡啶-2-基、4-氯-3-甲基噻吩并[2,3- c]吡啶-2-基、噻唑并[5,4- c]吡啶-2-基、4-氟噻唑并[5,4- c]吡啶-2-基、4-氯噻唑并[5,4- c]吡啶-2-基、4-甲基噻唑并[5,4- c]吡啶-2-基、苯并[ d]異噻唑-6-基、3-氰基苯并[ d]異噻唑-6-基、3-甲基苯并[ d]異噻唑-6-基、3-氟甲基苯并[ d]異噻唑-6-基、3-羥基苯并[ d]異噻唑-6-基、3-甲氧基苯并[ d]異噻唑-6-基、3-乙氧基苯并[ d]異噻唑-6-基、苯并[ d][1,2,3]噻二唑-6-基、異喹啉-6-基、1,6-㖠啶-2-基、8-氟-1,6-㖠啶-2-基、8-氯-1,6-㖠啶-2-基、8-甲基-1,6-㖠啶-2-基、或8-乙基-1,6-㖠啶-2-基； R 6為2,4-二甲基苯甲醯基或2,2-二甲基-5-(硝基氧基)戊醯基； L為甲二基；且 m為0之整數。
於一個實施例中，本文中提供以下之化合物： ( S)-3-胺基-2-(4-(羥甲基)苯基)- N-(噻吩并[2,3- c]吡啶-2-基)-丙醯胺-2- d A1； ( S)-3-胺基-2-(4-(羥甲基)苯基)- N-(異喹啉-6-基)-丙醯胺-2- d A2； ( S)-2,4-二甲基苯甲酸4-(3-胺基-1-側氧基-1-(噻吩并[2,3- c]吡啶-2-基胺基)丙-2-基-2- d)苄酯 A5；或 ( S)-2,4-二甲基苯甲酸4-(3-胺基-1-(異喹啉-6-基胺基)-1-側氧基丙-2-基-2- d)苄酯 A6； 或其互變異構體、或兩種或更多種互變異構體之混合物；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。
於另一實施例中，本文中提供以下之化合物： ( S)-2,2-二甲基-5-(硝基氧基)戊酸4-(3-胺基-1-側氧基-1-(噻吩并[2,3- c]吡啶-2-基胺基)丙-2-基-2- d)苄酯 A3；或 ( S)-2,2-二甲基-5-(硝基氧基)戊酸4-(3-胺基-1-(異喹啉-6-基胺基)-1-側氧基丙-2-基-2- d)苄酯 A4； 或其互變異構體、或兩種或更多種互變異構體之混合物；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。
於某些實施例中，本文中所提供之化合物具有不小於約3,200 (約50%氘濃化)、不小於約4,800 (約75%氘濃化)、不小於約5,130 (約80%氘濃化)、不小於約5,450 (約85%氘濃化)、不小於約5,770 (約90%氘濃化)、不小於約6,090 (約95%氘濃化)、不小於約6,220 (約97%氘濃化)、不小於約6,280 (約98%氘濃化)、不小於約6,350 (約99%氘濃化)或不小於約6,380 (約99.5%氘濃化)之氘濃化因子。氘濃化可使用一般技術者已知之習知分析方法(包含質譜法及核磁共振光譜法)測定。
於某些實施例中，本文中所提供之化合物具有不小於約3,200之氘濃化因子。於某些實施例中，本文中所提供之化合物具有不小於約4,800之氘濃化因子。於某些實施例中，本文中所提供之化合物具有不小於約5,130之氘濃化因子。於某些實施例中，本文中所提供之化合物具有不小於約5,450之氘濃化因子。於某些實施例中，本文中所提供之化合物具有不小於約5,770之氘濃化因子。於某些實施例中，本文中所提供之化合物具有不小於約6,090之氘濃化因子。於某些實施例中，本文中所提供之化合物具有不小於約6,220之氘濃化因子。於某些實施例中，本文中所提供之化合物具有不小於約6,280之氘濃化因子。於某些實施例中，本文中所提供之化合物具有不小於約6,350之氘濃化因子。於某些實施例中，本文中所提供之化合物具有不小於約6,380之氘濃化因子。
於某些實施例中，本文中所提供之化合物具有不小於約50%、不小於約70%、不小於約80%、不小於約90%、或不小於約98%之指定原子處之氘濃化。於某些實施例中，本文中所提供之化合物具有不小於約50%之指定原子處之氘濃化。於某些實施例中，本文中所提供之化合物具有不小於約70%之指定原子處之氘濃化。於某些實施例中，本文中所提供之化合物具有不小於約80%之指定原子處之氘濃化。於某些實施例中，本文中所提供之化合物具有不小於約90%之指定原子處之氘濃化。於某些實施例中，本文中所提供之化合物具有不小於約98%之指定原子處之氘濃化。
於某些實施例中，本文中所提供之化合物中之表示為D之各位置具有不小於約3,200、不小於約4,800、不小於約5,130、不小於約5,450、不小於約5,770、不小於約6,090、不小於約6,220、不小於約6,280、不小於約6,350或不小於約6,380之氘濃化因子。於某些實施例中，本文中所提供之化合物中之表示為D之各位置具有不小於約3,200之氘濃化因子。於某些實施例中，本文中所提供之化合物中之表示為D之各位置具有不小於約4,800之氘濃化因子。於某些實施例中，本文中所提供之化合物中之表示為D之各位置具有不小於約5,130之氘濃化因子。於某些實施例中，本文中所提供之化合物中之表示為D之各位置具有不小於約5,450之氘濃化因子。於某些實施例中，本文中所提供之化合物中之表示為D之各位置具有不小於約5,770之氘濃化因子。於某些實施例中，本文中所提供之化合物中之表示為D之各位置具有不小於約6,090之氘濃化因子。於某些實施例中，本文中所提供之化合物中之表示為D之各位置具有不小於約6,220之氘濃化因子。於某些實施例中，本文中所提供之化合物中之表示為D之各位置具有不小於約6,280之氘濃化因子。於某些實施例中，本文中所提供之化合物中之表示為D之各位置具有不小於約6,350之氘濃化因子。於某些實施例中，本文中所提供之化合物中之表示為D之各位置具有不小於約6,380之氘濃化因子。
於某些實施例中，本文中所提供之化合物中之表示為D之各位置具有不小於約50%、不小於約70%、不小於約80%、不小於約90%、或不小於約98%之氘濃化。於某些實施例中，本文中所提供之化合物中之表示為D之各位置具有不小於約50%之氘濃化。於某些實施例中，本文中所提供之化合物中之表示為D之各位置具有不小於約70%之氘濃化。於某些實施例中，本文中所提供之化合物中之表示為D之各位置具有不小於約80%之氘濃化。於某些實施例中，本文中所提供之化合物中之表示為D之各位置具有不小於約90%之氘濃化。於某些實施例中，本文中所提供之化合物中之表示為D之各位置具有不小於約98%之氘濃化。
於某些實施例中，本文中所提供之化合物經分離或純化。於某些實施例中，本文中所提供之化合物具有至少約90重量%、至少約95重量%、至少約98重量%、至少約99重量%或至少約99.5重量%之純度。於某些實施例中，本文中所提供之化合物具有至少約90重量%之純度。於某些實施例中，本文中所提供之化合物具有至少約95重量%之純度。於某些實施例中，本文中所提供之化合物具有至少約98重量%之純度。於某些實施例中，本文中所提供之化合物具有至少約99重量%之純度。於某些實施例中，本文中所提供之化合物具有至少約99.5重量%之純度。
除非指定特定立體化學，否則本文中所提供之化合物意欲包含所有可能立體異構體。在本文中所提供之化合物含有烯基之情況下，該化合物可呈幾何 順式/ 反式(或 Z/ E)異構體中之一者或混合物存在。在結構異構體可互相轉變之情況下，該化合物可呈單一互變異構體或互變異構體之混合物存在。此可採取含有(例如)亞胺基、酮或肟基之化合物中之質子互變異構；或含有芳族部分之化合物中之所謂之價互變異構之形式。由此可見，單一化合物可展示超過一種類型之互變異構。
本文中所提供之化合物可係對映異構體純，諸如單一對映異構體或單一非對映異構體，或可為立體異構體混合物，諸如對映異構體之混合物，例如，兩種對映異構體之外消旋混合物；或兩種或更多種非對映異構體之混合物。因而，一般技術者應知曉，針對經歷活體內差向異構化之化合物，呈其( R)形式之化合物之投與等效於呈其( S)形式之化合物之投與。用於製備/分離個別對映異構體之習知技術包括自適宜光學純前驅體合成、自非對掌性起始物質不對稱合成或對映異構體混合物之解析，例如，對掌性層析法、再結晶、解析、非對映異構體鹽形成或衍生至非對映異構體加合物，接著分離。
當本文中所提供之化合物含有酸性或鹼性部分時，其亦可呈醫藥上可接受之鹽提供。參見，Berge等人， J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19； Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use，第2版；Stahl及Wermuth編輯；John Wiley & Sons, 2011。於某些實施例中，本文中所提供之化合物之醫藥上可接受之鹽為溶劑合物。於某些實施例中，本文中所提供之化合物之醫藥上可接受之鹽為水合物。
用於製備本文中所提供之化合物之醫藥上可接受之鹽之適宜酸包括(但不限於)乙酸、2,2-二氯乙酸、醯化胺基酸、己二酸、藻酸、抗壞血酸、L-天冬胺酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙醯胺基苯甲酸、硼酸、(+)-樟腦酸、樟腦磺酸、(+)-(1 S)-樟腦-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、檸檬酸、環拉酸、環己烷胺基磺酸、十二烷基硫酸、乙-1,2-二磺酸、乙磺酸、2-羥基-乙磺酸、甲酸、富馬酸、半乳糖酸、龍膽酸、葡庚酸、D-葡萄糖酸、D-葡萄糖醛酸、L-麩胺酸、α-側氧基戊二酸、乙醇酸、馬尿酸、氫溴酸、鹽酸、氫碘酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、乳糖醛酸、月桂酸、馬來酸、(-)-L-蘋果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1,5-二磺酸、1-羥基-2-萘甲酸、菸鹼酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、撲酸、高氯酸、磷酸、L-焦麩胺酸、糖酸、水楊酸、4-胺基-水楊酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、單寧酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、對甲苯磺酸、十一烯酸及戊酸。
用於製備本文中所提供之化合物之醫藥上可接受之鹽之適宜鹼包括(但不限於)無機鹼，諸如氫氧化鎂、氫氧化鈣、氫氧化鉀、氫氧化鋅及氫氧化鈉；及有機鹼，諸如一級胺、二級胺、三級胺及季銨、脂族胺及芳族胺，包括(但不限於) L-精胺酸、苯乙苄胺(benethamine)、苄星(benzathine)、膽鹼、地阿諾(deanol)、二乙醇胺、二乙胺、二甲胺、二丙胺、二異丙胺、2-(二乙胺基)乙醇、乙醇胺、乙胺、乙二胺、異丙胺、 N-甲基-葡糖胺、海巴明(hydrabamine)、1 H-咪唑、L-離胺酸、嗎啉、4-(2-羥乙基)-嗎啉、甲胺、哌啶、哌𠯤、丙胺、吡咯啶、1-(2-羥乙基)-吡咯啶、吡啶、奎寧環、喹啉、異喹啉、三乙醇胺、三甲胺、三乙胺、 N-甲基-D-葡糖胺、2-胺基-2-(羥甲基)-1,3-丙二醇及胺丁三醇。
本文中所提供之化合物亦可呈前藥提供，該前藥為化合物之官能衍生物且可容易於活體內轉化成母體化合物。前藥通常係可用，因為於一些情況下，其可較母體化合物更容易投與。其可(例如)藉由口服投與為生物可利用的，然而母體化合物非生物可利用。前藥亦可具有優於母體化合物之於醫藥組合物中之增強之溶解度。前藥可藉由各種機制(包括酶促過程及代謝水解)轉化成母體藥物。 醫藥組合物
於一個實施例中，本文中提供一種醫藥組合物，其包含本文中所提供之化合物(例如，式(I)化合物)或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、或兩種或更多種互變異構體之混合物；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；及醫藥上可接受的賦形劑。
本文中所提供之醫藥組合物可以各種劑型調配，包括(但不限於)用於口服、非經腸及局部投與之劑型。醫藥組合物亦可呈改良釋放劑型(包括延遲釋放、緩釋釋放、延長釋放、持續釋放、脈衝釋放、控制釋放、加速釋放、快速釋放、靶向釋放、程式化釋放及胃滯留劑型)調配。此等劑型可根據熟習此項技術者已知之習知方法及技術製備。參見，例如， Remington: The Science and Practice of Pharmacy，見上； Modified-Release Drug Delivery Technology，第2版；Rathbone等人編輯；Drugs and the Pharmaceutical Sciences 184; CRC Press: Boca Raton, FL, 2008。
於一個實施例中，本文中所提供之醫藥組合物係呈用於口服投與之劑型調配。於另一實施例中，本文中所提供之醫藥組合物係呈用於非經腸投與之劑型調配。於又一實施例中，本文中所提供之醫藥組合物係呈用於靜脈內投與之劑型調配。於又一實施例中，本文中所提供之醫藥組合物係呈用於肌肉內投與之劑型調配。於又一實施例中，本文中所提供之醫藥組合物係呈用於皮下投與之劑型調配。於仍另一實施例中，本文中所提供之醫藥組合物係呈用於局部投與之劑型調配。
本文中所提供之醫藥組合物可呈單位劑型或多個劑型提供。如本文中所用，單位劑型係指適用於向個體投與且如此項技術中已知經個別包裝之物理離散單元。各單位劑量含有足以產生所需治療效果之預定量之活性成分(例如，本文中所提供之化合物)聯合所需醫藥賦形劑。單位劑型之實例包括(但不限於)安瓿、注射器及經個別包裝之錠劑及膠囊。單位元劑型可以其部分或多個投與。多劑型為於單一容器中包裝之待以分開單位劑型投與之複數個相同單位劑型。多劑型之實例包括(但不限於)小瓶、錠劑或膠囊之瓶、或品脫或加侖瓶。
本文中所提供之醫藥組合物可以一次或多次以時間間隔投與。應瞭解，治療之精確劑量及持續時間可隨著正在治療之個體之年齡、體重及狀況變化，且可使用已知測試協定或藉由自活體內或活體外測試或診斷數據外推來經驗地測定。應進一步瞭解，針對任何特定個體，應隨時間根據個體之需求及投與醫藥組合物或監督醫藥組合物之投與者之專業判斷調整特定劑量方案。 A.口服投與
用於口服投與之本文中所提供之醫藥組合物可呈用於口服投與之固體、半固體或液體劑型提供。如本文中所用，口服投與亦包含頰、舌及舌下投與。適宜口服劑型包括(但不限於)錠劑、快速熔體、可咀嚼錠劑、膠囊、丸劑、條劑、喉錠、***錠、丸粒、扁囊劑、藥用口香糖、散裝粉末、泡騰或非泡騰粉末或顆粒、口腔噴霧、溶液、乳液、懸浮液、糯米紙囊劑、撒劑、酏劑及糖漿。除了該(等)活性成分外，醫藥組合物可含有一或多種醫藥上可接受之載劑或賦形劑，包括(但不限於)黏合劑、填料、稀釋劑、崩解劑、潤濕劑、潤滑劑、助流劑、著色劑、染料遷移抑制劑、甜味劑、調味劑、乳化劑、懸浮及分散劑、防腐劑、溶劑、非水性液體、有機酸及二氧化碳源。
黏合劑或造粒劑對錠劑賦予凝聚力以確保錠劑於壓縮後保持完整。適宜黏合劑或造粒劑包括(但不限於)澱粉，諸如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉及預糊化澱粉(例如，STARCH 1500®)；明膠；糖，諸如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、糖蜜及乳糖；天然及合成膠，諸如***膠、藻素、藻酸鹽、愛爾蘭苔蘚之提取物、潘瓦爾(Panwar)膠、茄替(Ghatti)膠、紫丁香皮之黏液、羧甲基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮(PVP)、VEEGUM®、松木***半乳聚糖、粉末化黃蓍膠及瓜爾膠；纖維素，諸如乙基纖維素、乙酸纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)；及微晶纖維素，諸如AVICEL® PH-101、AVICEL® PH-103、AVICEL® PH-105及AVICEL® RC-581。適宜填料包括(但不限於)滑石、碳酸鈣、微晶纖維素、粉末化纖維素、葡萄糖結合劑(dextrate)、高嶺土、甘露醇、矽酸、山梨醇、澱粉及預糊化澱粉。黏合劑或填料於本文中所提供之醫藥組合物中之量在調配物之類型上變化，及對一般技術者容易識別。黏合劑或填料可以約50至約99重量%存在於本文中所提供之醫藥組合物中。
適宜稀釋劑包括(但不限於)磷酸二鈣、硫酸鈣、乳糖、山梨醇、蔗糖、肌醇、纖維素、高嶺土、甘露醇、氯化鈉、無水澱粉及粉末化糖。當以足夠數量存在時，某些稀釋劑(諸如甘露醇、乳糖、山梨醇、蔗糖及肌醇)可對允許藉由咀嚼於口中崩解之一些壓縮錠劑賦予性質。此等壓縮錠劑可用作可咀嚼錠劑。稀釋劑於本文中所提供之醫藥組合物中之量在調配物之類型上變化，及對一般技術者容易識別。
適宜崩解劑包括(但不限於)瓊脂；膨潤土；纖維素，諸如甲基纖維素及羧甲基纖維素；木材產品；天然海綿；陽離子交換樹脂；藻素；膠，諸如瓜爾膠及VEEGUM® HV；柑橘渣；交聯纖維素，諸如交聯羧甲基纖維素；交聯聚合物，諸如交聯聚維酮；交聯澱粉；碳酸鈣；微晶纖維素，諸如澱粉乙醇酸鈉；波拉克林(polacrilin)鉀；澱粉，諸如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、木薯澱粉及預糊化澱粉；黏土；及藻素。崩解劑於本文中所提供之醫藥組合物中之量在調配物之類型上變化，及對一般技術者容易識別。本文中所提供之醫藥組合物可含有約0.5至約15重量%或約1至約5重量%之崩解劑。
適宜潤滑劑包括(但不限於)硬脂酸鈣；硬脂酸鎂；礦物油；輕質礦物油；甘油；山梨醇；甘露醇；甘醇，諸如山崳酸甘油酯及聚乙二醇(PEG)；硬脂酸；月桂基硫酸鈉；滑石；氫化植物油，諸如花生油、棉籽油、葵花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；硬脂酸鋅；油酸乙酯；月桂酸乙酯；瓊脂；澱粉；石鬆；及二氧化矽或矽膠，諸如AEROSIL ®200及CAB-O-SIL ®。潤滑劑於本文中所提供之醫藥組合物中之量在調配物之類型上變化，及對一般技術者容易識別。本文中所提供之醫藥組合物可含有約0.1至約5重量%之潤滑劑。
適宜助流劑包括(但不限於)膠體二氧化矽、CAB-O-SIL ®及無石棉滑石。適宜著色劑包括(但不限於)經批准認證之水溶性FD&C染料及在氧化鋁水合物上懸浮之水不可溶FD&C染料及色澱中之任一者。色澱為由水溶性染料吸附至重金屬之水合氧化物之組合，其導致染料之不可溶形式。適宜調味劑包括(但不限於)自植物(諸如水果)提取之天然香料，及產生愉悅味覺之化合物(諸如薄荷及水楊酸甲酯)之合成摻合物。適宜甜味劑包括(但不限於)蔗糖、乳糖、甘露醇、糖漿、甘油及人工甜味劑(諸如糖精及阿斯巴甜(aspartame))。適宜乳化劑包括(但不限於)明膠、***膠、黃蓍膠、膨潤土及表面活性劑，諸如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯(TWEEN ®20)、聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯80 (TWEEN ®80)及油酸三乙醇胺。適宜懸浮及分散劑包括(但不限於)羧甲基纖維素鈉、果膠、黃蓍膠、VEEGUM®、***膠、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素及聚乙烯吡咯啶酮。適宜防腐劑包括(但不限於)甘油、對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯、苯甲酸及苯甲酸鈉及醇。適宜潤濕劑包括(但不限於)單硬脂酸丙二醇酯、脫水山梨糖醇單油酸酯、單月桂酸二乙二醇酯及聚氧乙烯月桂基醚。適宜溶劑包括(但不限於)甘油、山梨醇、乙二醇及糖漿。用於乳液中之適宜非水性液體包括(但不限於)礦物油及棉籽油。適宜有機酸包括(但不限於)檸檬酸及酒石酸。適宜二氧化碳源包括(但不限於)碳酸氫鈉及碳酸鈉。
應瞭解，許多載劑及賦形劑可提供若干功能，甚至於相同調配物中。
用於口服投與之本文中所提供之醫藥組合物可呈壓縮錠劑、研製錠劑、可咀嚼***錠、快速溶解錠劑、多重壓縮錠劑或腸包衣錠劑、糖包衣或薄膜包衣錠劑提供。腸包衣錠劑為利用抵抗胃酸之作用但是於腸中溶解或崩解，從而保護該(等)活性成分免於胃之酸性環境之物質包衣的壓縮錠劑。腸包衣包括(但不限於)脂肪酸、脂肪、水楊酸苯酯、蠟、蟲膠、經胺化蟲膠及酞酸乙酸纖維素。糖包衣錠劑為由糖包衣包圍之壓縮錠劑，其可有益於覆蓋難聞味道或氣味及保護錠劑免於氧化。薄膜包衣錠劑為用水溶性材料之薄層或薄膜覆蓋之壓縮錠劑。薄膜包衣包括(但不限於)羥乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙二醇4000及酞酸乙酸纖維素。薄膜包衣賦予與糖包衣相同的一般特徵。多重壓縮錠劑為藉由超過一個壓縮循環製備之壓縮錠劑，包括分層錠劑及壓縮包衣錠劑或乾包衣錠劑。
錠劑劑型可自呈粉末狀、結晶或顆粒形式之活性成分單獨或與一或多種本文中所述之載劑或賦形劑(包括黏合劑、崩解劑、控制釋放聚合物、潤滑劑、稀釋劑及/或著色劑)組合製備。調味劑及甜味劑尤其可用於調配可咀嚼錠劑及***錠中。
用於口服投與之本文中所提供之醫藥組合物可呈軟或硬膠囊提供，該等膠囊可自明膠、甲基纖維素、澱粉或藻酸鈣製備。硬明膠膠囊(亦稱作乾填充之膠囊(DFC))由兩部分組成，一者在另一者上滑動，因此完全封閉該(等)活性成分。軟彈性膠囊(SEC)為軟球形殼，諸如明膠殼，其藉由添加甘油、山梨醇或相似多元醇增塑。軟明膠殼可含有防腐劑以防止微生物生長。適宜防腐劑為如本文中所述彼等，包括對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯及山梨酸。本文中所提供之液體、半固體及固體劑型可封裝於膠囊中。適宜液體及半固體劑型包括含於碳酸丙烯酯、植物油或三酸甘油酯中之溶液及懸浮液。含有此等溶液之膠囊可如美國專利第4,328,245號、第4,409,239號及第4,410,545號中所述製備。為修改或持續溶解該(等)活性成分，膠囊亦可如熟習此項技術者已知包衣。
用於口服投與之本文中所提供之醫藥組合物可呈液體及半固體劑型(包括乳液、溶液、懸浮液、酏劑及糖漿)提供。乳液為兩相體系，其中一種液體以小球形式分散於另一液體中，其可為水包油或油包水。乳液可包含醫藥上可接受之非水性液體或溶劑、乳化劑及防腐劑。懸浮液可包含醫藥上可接受之懸浮劑及防腐劑。水性醇溶液可包含醫藥上可接受之縮醛，諸如低碳數烷基醛之二(低碳數烷基)縮醛，例如，乙醛二乙縮醛；及具有一或多個羥基之水可混溶溶劑，諸如丙二醇及乙醇。酏劑為透明甜味且水醇性溶液。糖漿為糖(例如，蔗糖)之濃縮水性溶液，及亦可含有防腐劑。針對液體劑型，例如，可將含於聚乙二醇中之溶液用足夠數量之醫藥上可接受之液體載劑(例如，水)稀釋以方便地量測用於投與。
其他可用液體及半固體劑型包括(但不限於)含有活性成分及二烷基化單烷二醇或多烷二醇(包括1,2-二甲氧基甲烷、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚、四甘醇二甲醚、聚乙二醇-350-二甲醚、聚乙二醇-550-二甲醚、聚乙二醇-750-二甲醚)之彼等，其中350、550及750係指聚乙二醇之近似平均分子量。此等劑型可進一步包含一或多種抗氧化劑，諸如丁基化羥基甲苯(BHT)、丁基化羥基苯甲醚(BHA)、沒食子酸丙酯、維生素E、氫醌、羥基香豆素、乙醇胺、卵磷脂、腦磷脂、抗壞血酸、蘋果酸、山梨醇、磷酸、亞硫酸氫鹽、偏亞硫酸氫鈉、硫代二丙酸及其酯、及二硫代胺基甲酸酯。
用於口服投與之本文中所提供之醫藥組合物亦可呈脂質體、膠束、微球或奈米系統之形式提供。膠束劑型可如美國專利第6,350,458號中所述製備。
用於口服投與之本文中所提供之醫藥組合物可呈待復水成液體劑型之非泡騰或泡騰顆粒及粉末提供。用於非泡騰顆粒或粉末之醫藥上可接受之載劑及賦形劑可包括稀釋劑、甜味劑及潤濕劑。用於泡騰顆粒或粉末之醫藥上可接受之載劑及賦形劑可包括有機酸及二氧化碳源。
著色劑及調味劑可用於本文中所述之所有劑型中。
用於口服投與之本文中所提供之醫藥組合物可呈立即或改良釋放劑型(包括延遲釋放、持續釋放、脈衝釋放、控制釋放、靶向釋放及程式化釋放形式)調配。 B.非經腸投與
針對局部或全身投與，本文中所提供之醫藥組合物可藉由注射、輸注或植入非經腸投與。如本文中所用，非經腸投與包括靜脈內、動脈內、腹膜內、鞘內、心室內、尿道內、胸骨內、顱內、肌肉內、滑膜內、膀胱內及皮下投與。
用於非經腸投與之本文中所提供之醫藥組合物可呈適用於非經腸投與之任何劑型調配，包括(但不限於)溶液、懸浮液、乳液、膠束、脂質體、微球、奈米系統及適用於在注射之前含於液體中之溶液或懸浮液之固體形式。此等劑型可根據熟習醫藥科學技術者已知之習知方法製備。參見，例如， Remington: The Science and Practice of Pharmacy，見上。
用於非經腸投與之本文中所提供之醫藥組合物可包含一或多種醫藥上可接受之載劑及賦形劑，包括(但不限於)水性媒劑、水可混溶媒劑、非水性媒劑、針對微生物之生長之抗菌劑或防腐劑、穩定劑、溶解度增強劑、等滲劑、緩衝劑、抗氧化劑、局部麻醉劑、懸浮及分散劑、潤濕或乳化劑、錯合劑、隔離或螯合劑、冷凍保護劑、凍乾保護劑、增稠劑、pH調節劑及惰性氣體。
適宜水性媒劑包括(但不限於)水、鹽水、生理鹽水或磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)、氯化鈉注射液、林格氏(Ringer’s)注射液、等滲右旋糖注射液、無菌水注射液、右旋糖及乳酸化林格氏注射液。適宜非水性媒劑包括(但不限於)植物源之非揮發性油、蓖麻油、玉米油、棉籽油、橄欖油、花生油、薄荷油、紅花油、芝麻油、大豆油、氫化植物油、氫化大豆油及椰子油之中鏈甘油三酯及棕櫚籽油。適宜水可混溶媒劑包括(但不限於)乙醇、1,3-丁二醇、液體聚乙二醇(例如，聚乙二醇300及聚乙二醇400)、丙二醇、甘油、 N-甲基-2-吡咯啶酮、 N,N-二甲基乙醯胺及二甲亞碸。
適宜抗菌劑或防腐劑包括(但不限於)苯酚、甲酚、汞劑、苄醇、氯丁醇、對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯、柳汞撒(thimerosal)、苯紮氯銨(benzalkonium)(例如，苄索氯銨(benzethonium chloride))、對羥基苯甲酸甲酯(methyl-paraben)及對羥基苯甲酸丙酯(propyl-paraben)、及山梨酸。適宜等滲劑包括(但不限於)氯化鈉、甘油及右旋糖。適宜緩衝劑包括(但不限於)磷酸鹽及檸檬酸鹽。適宜抗氧化劑包括本文中所述彼等，諸如亞硫酸氫鹽及偏亞硫酸氫鈉。適宜局部麻醉劑包括(但不限於)鹽酸普魯卡因(procaine)。適宜懸浮及分散劑包括本文中所述彼等，諸如羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、及聚乙烯吡咯啶酮。適宜乳化劑包括本文中所述彼等，諸如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單月桂酸酯、聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯80及油酸三乙醇胺。適宜鉗合劑或螯合劑包括(但不限於) EDTA。適宜pH調節劑包括(但不限於)氫氧化鈉、鹽酸、檸檬酸及乳酸。適宜錯合劑包括(但不限於)環糊精，包含α-環糊精、β-環糊精、羥丙基-β-環糊精、磺基丁醚-β-環糊精、及磺基丁醚7-β-環糊精(CAPTISOL ®)。
當本文中所提供之醫藥組合物經調配用於多劑量投與時，多劑量非經腸調配物必須含有抑制細菌或抑制真菌濃度之抗菌劑。所有非經腸調配物必須係無菌，如此項技術中已知及實踐。
於一個實施例中，用於非經腸投與之醫藥組合物呈即用型無菌溶液提供。於另一實施例中，該醫藥組合物呈在使用之前待利用媒劑復水之無菌乾可溶性產品(包括經凍乾粉末及皮下注射錠劑)提供。於又一實施例中，該醫藥組合物呈即用型無菌懸浮液提供。於又一實施例中，該醫藥組合物呈在使用之前待利用媒劑復水之無菌乾不溶性產品提供。於仍另一實施例中，該醫藥組合物呈即用型無菌乳液提供。
用於非經腸投與之本文中所提供之醫藥組合物可呈立即或改良釋放劑型(包括延遲釋放、持續釋放、脈衝釋放、控制釋放、靶向釋放及程式化釋放形式)調配。
針對作為植入儲庫投與，用於非經腸投與之本文中所提供之醫藥組合物可呈懸浮液、固體、半固體或觸變性液體調配。於一個實施例中，將本文中所提供之醫藥組合物分散於固體內部基質中，該內部基質藉由於體液中不可溶但是允許醫藥組合物中之該(等)活性成分擴散之外部聚合物膜包圍。
適宜內部基質包括(但不限於)聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、經增塑或未經增塑之聚氯乙烯、經增塑之尼龍、經增塑之聚對苯二甲酸乙二醇酯、天然橡膠、聚異戊二烯、聚異丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚矽氧橡膠、聚二甲基矽氧烷、聚矽氧碳酸酯共聚物、親水性聚合物(諸如丙烯酸及甲基丙烯酸之酯之水凝膠)、膠原、交聯聚乙烯醇及交聯部分水解之聚乙酸乙烯酯。
適宜外部聚合物膜包括(但不限於)聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物、聚矽氧橡膠、聚二甲基矽氧烷、氯丁橡膠、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、氯乙烯與乙酸乙烯酯、偏二氯乙烯、乙烯及丙烯之共聚物、離聚物聚對苯二甲酸乙二醇酯、丁基橡膠、表氯醇橡膠、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三聚物、及乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物。 C.局部投與
本文中所提供之醫藥組合物可經局部投與至皮膚、孔或黏膜。如本文中所用，局部投與包括皮膚(內)、結膜、角膜內、眼內、眼部、耳部、經皮、鼻、***、尿道、呼吸道及直腸投與。
本文中所提供之醫藥組合物可以適用於局部投與針對局部或全身效應之任何劑型調配，包括(但不限於)乳液、溶液、懸浮液、乳霜、凝膠、水凝膠、軟膏、除塵粉、敷料、酏劑、洗液、懸浮液、酊劑、膏劑、泡沫、薄膜、氣溶膠、灌洗液、噴霧、栓劑、繃帶及皮膚貼片。本文中所提供之醫藥組合物之局部調配物亦可包含脂質體、膠束、微球及奈米系統。
適用於局部調配物之醫藥上可接受之載劑及賦形劑包括(但不限於)水性媒劑、水可混溶媒劑、非水性媒劑、針對微生物之生長之抗菌劑或防腐劑、穩定劑、溶解度增強劑、等滲劑、緩衝劑、抗氧化劑、局部麻醉劑、懸浮及分散劑、潤濕或乳化劑、錯合劑、隔離或螯合劑、滲透增強劑、冷凍保護劑、凍乾保護劑、增稠劑及惰性氣體。
醫藥組合物亦可藉由電穿孔、離子導入法、超音藥物透入療法、超音波導入法或微針或無針注射(諸如POWDERJECT™及BIOJECT™)局部投與。
本文中所提供之醫藥組合物可呈軟膏、乳霜及凝膠之形式提供。適宜軟膏媒劑包括包括豬油、苯甲酸化豬油、橄欖油、棉籽油及其他油(白礦脂)之油質或烴媒劑；可乳化或吸附媒劑，諸如親水性礦脂、硫酸羥基硬脂及無水羊毛脂；水可移除媒劑，諸如親水性軟膏；水可溶性軟膏媒劑，包括變化分子量之聚乙二醇；乳液媒劑，包含鯨蠟醇、單硬脂酸甘油酯、羊毛脂及硬脂酸之油包水(W/O)乳液或水包油(O/W)乳液。參見，例如， Remington: The Science and Practice of Pharmacy，見上。此等媒劑係潤膚的，但是一般需要添加抗氧化劑及防腐劑。
適宜乳霜基可係水包油或油包水。適宜乳霜媒劑可係可水洗，且含有油相、乳化劑及水相。油相亦稱作「內」相，其一般包含礦脂及脂肪醇(諸如鯨蠟醇或硬脂醇)。雖然不一定，但是水相通常在體積上超過油相，且一般含有潤濕劑。乳霜調配物中之乳化劑可為非離子、陰離子、陽離子或兩性表面活性劑。
凝膠為半固體、懸浮液型體系。單相凝膠含有在整個液體載劑中實質上均勻分佈之有機大分子。適宜膠凝劑包括(但不限於)交聯丙烯酸聚合物，諸如卡波姆、羧基聚烯烴及CARBOPOL ®；親水性聚合物，諸如聚環氧乙烷、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物及聚乙烯醇；纖維素聚合物，諸如羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素酞酸酯及甲基纖維素；膠，諸如黃蓍膠及黃原膠；藻酸鈉；及明膠。為製備均勻凝膠，可添加分散劑(諸如醇或甘油)，或可將膠凝劑藉由研磨、機械混合及/或攪拌分散。
本文中所提供之醫藥組合物可以栓劑、子宮托、探條、膏藥或泥敷劑、膏劑、粉末、敷料、乳霜、貼膏藥、避孕藥、軟膏、溶液、乳液、懸浮液、衛生棉條、凝膠、泡沫、噴霧或灌腸劑之形式經直腸、經尿道、經***或經外陰投與。此等劑型可使用如 Remington: The Science and Practice of Pharmacy(見上)中所述之習知製程製造。
直腸、尿道及***栓劑為***身體孔之固體，其在通常溫度下為固體，但是在體溫下熔化或軟化以在孔內部釋放該(等)活性成分。用於直腸及***栓劑之醫藥上可接受之載劑包括基質或媒劑，諸如硬化劑，當與活性成分調配時，其產生接近體溫之熔點；及如本文中所述之抗氧化劑，包括亞硫酸氫鹽及偏亞硫酸氫鈉。適宜媒劑包括(但不限於)可可油(可可脂)、甘油-明膠、碳蠟(聚氧乙二醇)、鯨蠟、石蠟、白蠟及黃蠟、及脂肪酸之單酸甘油酯、二酸甘油酯及三酸甘油酯之適宜混合物及水凝膠(諸如聚乙烯醇、甲基丙烯酸羥乙酯及聚丙烯酸)。亦可使用各種媒劑之組合。直腸及***栓劑可藉由壓縮或模製製備。直腸及***栓劑之典型重量為約2至約3 g。
本文中所提供之醫藥組合物可以溶液、懸浮液、軟膏、乳液、凝膠形成溶液、用於溶液之粉末、凝膠、眼***物及植入物之形式經眼部投與。
本文中所提供之醫藥組合物可經鼻內或經吸入投與至呼吸道。醫藥組合物可呈氣溶膠或溶液之形式提供用於使用加壓容器、泵、噴霧、霧化器(諸如使用電水動力學以產生細霧之霧化器)或噴霧器單獨或與適宜推進劑(諸如1,1,1,2-四氟乙烷或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷)組合遞送。醫藥組合物亦可呈用於吹入之乾粉末，單獨或與惰性載劑(諸如乳糖或磷脂)組合；及鼻滴劑提供。用於鼻內用途，粉末可包含生物黏著劑，其包括殼聚糖或環糊精。
用於加壓容器、泵、噴霧、霧化器或噴霧器之溶液或懸浮液可經調配以含有乙醇、水性乙醇或用於分散、增溶或延長釋放活性成分之適宜替代劑；如溶劑之推進劑；及/或表面活性劑，諸如脫水山梨糖醇三油酸酯、油酸或低聚乳酸。
本文中所提供之醫藥組合物可經微粉化至適用於藉由吸入遞送之尺寸，諸如約50微米或更小，或約10微米或更小。此等尺寸之粒子可使用熟習此項技術者已知之粉碎方法(諸如螺旋噴射研磨、流化床噴射研磨、超臨界流體加工以形成奈米粒子、高壓均質化或噴霧乾燥)製備。
用於吸入器或吹入器之膠囊、泡殼劑及藥筒可經調配以含有本文中所提供之醫藥組合物之粉末混合物；適宜粉末基，諸如乳糖或澱粉；及性能改性劑，諸如 l-白胺酸、甘露醇或硬脂酸鎂。乳糖可係無水或呈單水合物之形式。其他適宜賦形劑或載劑包括(但不限於)葡聚糖、葡萄糖、麥芽糖、山梨醇、木糖醇、果糖、蔗糖及海藻糖。用於吸入/鼻內投與之本文中所提供之醫藥組合物可進一步包含適宜香料，諸如薄荷腦及左薄荷腦；及/或甜味劑，諸如糖精及糖精鈉。
用於局部投與之本文中所提供之醫藥組合物可經調配以立即釋放或改良釋放，包括延遲釋放、持續釋放、脈衝釋放、控制釋放、靶向釋放及程式化釋放。 D.改良釋放
本文中所提供之醫藥組合物可經調配成改良釋放劑型。如本文中所用，術語「改良釋放」係指當藉由相同途徑投與時，活性成分之釋放速率或位置不同於立即釋放劑型之劑型。改良釋放劑型包括(但不限於)延遲釋放、緩釋釋放、延長釋放、持續釋放、脈衝釋放、控制釋放、加速釋放及快速釋放、靶向釋放、程式化釋放及胃滯留劑型。呈改良釋放劑型之醫藥組合物可使用各種改良釋放裝置及熟習此項技術者已知之方法，包括(但不限於)基質控制釋放裝置、滲透控制釋放裝置、多顆粒控制釋放裝置、離子交換樹脂、腸包衣、多層包衣、微球、脂質體及其組合製備。該(等)活性成分之釋放速率亦可藉由改變該(等)活性成分之粒子尺寸及多形性來改良。 1.基質控制釋放裝置
呈改良釋放劑型之本文中所提供之醫藥組合物可使用熟習此項技術者已知之基質控制釋放裝置製造。參見，例如，Takada等人， Encyclopedia of Controlled Drug Delivery, Mathiowitz編輯；Wiley, 1999；第2卷。
於某些實施例中，呈改良釋放劑型之本文中所提供之醫藥組合物係使用易蝕基質裝置調配，該基質裝置為水可膨脹、易蝕或溶解性聚合物，包括(但不限於)合成聚合物及天然產生之聚合物及衍生物(諸如多醣及蛋白質)。
可用於形成易蝕基質之材料包括(但不限於)甲殼素、殼聚糖、葡聚糖及普魯蘭(pullulan)；瓊脂膠、***膠、刺梧桐膠、槐豆膠、黃蓍膠、角叉菜膠、茄替膠、瓜爾膠、黃原膠及硬葡聚糖；澱粉，諸如糊精及麥芽糊精；親水性膠體，諸如果膠；磷脂，諸如卵磷脂；藻酸鹽；藻酸丙二醇酯；明膠；膠原；纖維素，諸如乙基纖維素(EC)、甲基乙基纖維素(MEC)、羧甲基纖維素(CMC)、CMEC、羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基纖維素(HPC)、乙酸纖維素(CA)、丙酸纖維素(CP)、丁酸纖維素(CB)、乙酸丁酸纖維素(CAB)、CAP、CAT、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、HPMCP、HPMCAS、羥丙基甲基纖維素乙酸酯偏苯三酸酯(HPMCAT)及乙基羥乙基纖維素(EHEC)；聚乙烯吡咯啶酮；聚乙烯醇；聚乙酸乙烯酯；甘油脂肪酸酯；聚丙烯醯胺；聚丙烯酸；乙基丙烯酸或甲基丙烯酸之共聚物(EUDRAGIT ®)；聚(2-羥基乙基-甲基丙烯酸酯)；聚交酯；L-麩胺酸及乙基-L-麩胺酸鹽之共聚物；可降解乳酸-乙醇酸共聚物；聚-D-(-)-3-羥基丁酸；及其他丙烯酸衍生物，諸如甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸(2-二甲胺基乙基)酯及甲基丙烯酸(三甲胺基乙基)酯氯化物之均聚物及共聚物。
於某些實施例中，本文中所提供之醫藥組合物係利用非易蝕基質裝置調配。該(等)活性成分被溶解或分散於惰性基質中及最初藉由透過一次投與之惰性基質擴散而釋放。適合用作非易蝕基質裝置之材料包括(但不限於)不溶性塑膠，諸如聚乙烯、聚丙烯、聚異戊二烯、聚異丁烯、聚丁二烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、氯乙烯與乙酸乙烯酯、偏二氯乙烯、乙烯及丙烯之共聚物、離聚物聚對苯二甲酸乙二醇酯、丁基橡膠、表氯醇橡膠、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三聚物、乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物、聚氯乙烯、增塑尼龍、增塑聚對苯二甲酸乙二醇酯、天然橡膠、聚矽氧橡膠、聚二甲基矽氧烷及聚矽氧碳酸酯共聚物；親水性聚合物，諸如乙基纖維素、乙酸纖維素、交聯聚維酮及交聯部分水解之聚乙酸乙烯酯；及脂肪化合物，諸如巴西棕櫚蠟、微晶蠟及三酸甘油酯。
於基質控制釋放系統中，所需釋放動力學可(例如)經由所採用之聚合物類型、聚合物黏度、聚合物及/或該(等)活性成分之粒子尺寸、該(等)活性成分相對於聚合物之比率、及組合物中之其他賦形劑或載劑控制。
呈改良釋放劑型之本文中所提供之醫藥組合物可藉由熟習此項技術者已知之方法(包括直接壓縮、乾法造粒或濕法造粒接著壓縮及熔融造粒接著壓縮)製備。 2.滲透控制釋放裝置
呈改良釋放劑型之本文中所提供之醫藥組合物可使用滲透控制釋放裝置製造，該裝置包括(但不限於)單室系統、二室系統、不對稱膜技術(AMT)及擠出核系統(ECS)。一般而言，此等裝置具有至少兩個組件：(a)含有活性成分之核；及(b)具有至少一個遞送口之半滲透膜，其封裝核。半滲透膜控制水自水性使用環境流入核以便造成藥物藉由透過該(等)遞送口之擠壓之釋放。
除了該(等)活性成分外，滲透裝置之核視情況包含滲透劑，其創造用於將水自使用環境運輸至裝置之核之驅動力。一種類別之滲透劑為水可膨脹親水性聚合物，其亦稱作「滲透聚合物」及「水凝膠」。作為滲透劑之適宜水可膨脹親水性聚合物包括(但不限於)親水性乙烯基及丙烯酸聚合物、多醣(諸如藻酸鈣)、聚環氧乙烷(PEO)、聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇(PPG)、聚(甲基丙烯酸2-羥基乙酯)、聚(丙烯)酸、聚(甲基丙烯)酸、聚乙烯吡咯啶酮(PVP)、交聯PVP、聚乙烯醇(PVA)、PVA/PVP共聚物、PVA/PVP與疏水性單體(諸如甲基丙烯酸甲酯及乙酸乙烯酯)之共聚物、含有大的PEO嵌段之親水性聚胺基甲酸酯、交聯羧甲基纖維素鈉、角叉菜膠、羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羧甲基纖維素(CMC)及羧乙基纖維素(CEC)、藻酸鈉、聚卡波非(polycarbophil)、明膠、黃原膠及澱粉乙醇酸鈉。
其他類別之滲透劑為滲透原(osmogen)，其使能吸水以影響跨周圍塗層之屏障之滲透壓梯度。適宜滲透原包括(但不限於)包括(但不限於)無機鹽，諸如硫酸鎂、氯化鎂、氯化鈣、氯化鈉、氯化鋰、硫酸鉀、磷酸鉀、碳酸鈉、亞硫酸鈉、硫酸鋰、氯化鉀及硫酸鈉；糖，諸如右旋糖、果糖、葡萄糖、肌醇、乳糖、麥芽糖、甘露醇、棉子糖、山梨醇、蔗糖、海藻糖及木糖醇；有機酸，諸如抗壞血酸、苯甲酸、富馬酸、檸檬酸、馬來酸、癸二酸、山梨酸、己二酸、依地酸(edetic acid)、麩胺酸、對甲苯磺酸、琥珀酸及酒石酸；尿素；及其混合物。
可採用不同溶解速率之滲透劑以影響該(等)活性成分如何快速自劑型初始遞送。例如，可使用非晶型糖(諸如MANNOGEM ™EZ)以提供在前幾個小時期間之更快遞送以及時產生所需治療效應，及逐漸且繼續釋放剩餘量以歷時延長之時間段維持治療或預防效應之所需水平。於此情況下，該(等)活性成分以此速率釋放以替代代謝及***之活性成分之量。
核亦可包含如本文中所述之廣泛各種其他賦形劑及載劑以增強劑型之性能或促進穩定性或加工。
可用於形成半滲透膜之材料包括各種等級之丙烯酸、乙烯基、醚、聚醯胺、聚酯及纖維素衍生物，其係水可滲透及在生理相關pH下不溶於水或易於藉由化學改變(諸如交聯)呈現不溶於水。可用於形成塗層之適宜聚合物之實例包括經增塑、未經增塑及經增強之乙酸纖維素(CA)、二乙酸纖維素、三乙酸纖維、CA丙酸酯、硝酸纖維素、乙酸丁酸纖維素(CAB)、CA胺基甲酸乙酯、CAP、CA胺基甲酸甲酯、CA琥珀酸酯、乙酸偏苯三酸纖維素(CAT)、CA二甲胺基乙酸酯、CA碳酸乙酯、CA氯乙酸酯、CA草酸乙酯、CA磺酸甲酯、CA磺酸丁酯、CA對甲苯磺酸酯、乙酸瓊脂、直鏈澱粉三乙酸酯、β葡聚糖乙酸酯、β葡聚糖三乙酸酯、乙醛乙酸二甲酯、槐豆膠之三乙酸酯、羥基化乙烯-乙酸乙烯酯、EC、PEG、PPG、PEG/PPG共聚物、PVP、HEC、HPC、CMC、CMEC、HPMC、HPMCP、HPMCAS、HPMCAT、聚(丙烯)酸及酯及聚-(甲基丙烯)酸及酯及其共聚物、澱粉、葡聚糖、糊精、殼聚糖、膠原、明膠、聚烯烴、聚醚、聚碸、聚醚碸、聚苯乙烯、聚鹵乙烯、聚乙烯酯及醚、天然蠟及合成蠟。
半滲透膜亦可為疏水性微孔膜，其中孔實質上用氣體填充且不藉由水性介質潤濕，但是對水蒸氣可滲透，如美國專利第5,798,119號中所揭示。此疏水性但是水蒸氣可滲透膜通常包含疏水性聚合物，諸如聚烯烴、聚乙烯、聚丙烯、聚四氟乙烯、聚丙烯酸衍生物、聚醚、聚碸、聚醚碸、聚苯乙烯、聚鹵乙烯、聚偏二氟乙烯、聚乙烯酯及醚、天然蠟及合成蠟。
半滲透膜上之該(等)遞送口可藉由機械或雷射鑽孔在塗層後形成。遞送口亦可藉由水溶性材料之塞之腐蝕或藉由核之壓痕上之膜之較薄部分的破裂原位形成。此外，遞送口可在塗層製程期間，如在美國專利第5,612,059號及第5,698,220號中所揭示之類型之不對稱膜塗層的情況下形成。
釋放之該(等)活性成分之總量及釋放速率可經由半滲透膜之厚度及多孔性、核之組成及遞送口之數目、尺寸及位置實質上調節。
呈滲透控制釋放劑型之醫藥組合物可進一步包含如本文中所述之另外習知賦形劑或載劑以促進性能或調配物之加工。
滲透控制釋放劑型可根據熟習此項技術者已知之習知方法及技術製備。參見，例如， Remington: The Science and Practice of Pharmacy，見上；Santus及Baker, J. Controlled Release, 1995, 35, 1-21；Verma等人， Drug Dev. Ind. Pharm., 2000, 26, 695-708；Verma等人， J. Controlled Release, 2002, 79, 7-27。
於某些實施例中，本文中所提供之醫藥組合物係呈AMT控制釋放劑型調配，該劑型包含塗覆核之不對稱滲透膜，該核包含該(等)活性成分及其他醫藥上可接受之賦形劑或載劑。參見，例如，美國專利第5,612,059號及第WO 2002/17918號。AMT控制釋放劑型可根據熟習此項技術者已知之習知方法及技術(包括直接壓縮、乾法造粒、濕法造粒及浸塗法)製備。
於某些實施例中，本文中所提供之醫藥組合物係呈ESC控制釋放劑型調配，該劑型包含塗覆核之滲透膜，該核包含該(等)活性成分、羥乙基纖維素及其他醫藥上可接受之賦形劑或載劑。 3.多顆粒控制釋放裝置
呈改良釋放劑型之本文中所提供之醫藥組合物可呈多顆粒控制釋放裝置製造，該裝置包含直徑範圍自約10 µm至約3 mm、約50 µm至約2.5 mm或約100 µm至約1 mm之粒子、顆粒或小球之多樣性。此多顆粒可藉由熟習此項技術者已知之方法(包括濕法造粒或乾法造粒、擠出/滾圓、輥壓、熔融-凍結及藉由噴霧塗覆晶種核)製備。參見，例如， Multiparticulate Oral Drug Delivery; Ghebre-Sellassie編輯；Drugs and the Pharmaceutical Sciences 65; CRC Press: 1994；及 Pharmaceutical Palletization Technology; Ghebre-Sellassie編輯；Drugs and the Pharmaceutical Sciences 37; CRC Press: 1989。
可將如本文中所述之其他賦形劑或載劑與醫藥組合物摻合以幫助加工及形成多顆粒。所得粒子自身可構成多顆粒裝置或可藉由各種薄膜形成材料(諸如腸聚合物、水可膨脹及水溶性聚合物)塗覆。多顆粒可進一步被加工成膠囊或錠劑。 4.靶向遞送
本文中所提供之醫藥組合物亦可經調配以被靶向至特定組織、受體或待治療之個體之身體之其他區域，其包括基於脂質體、重新封閉紅血球及抗體之遞送系統。實例包括(但不限於)美國專利第6,316,652號、第6,274,552號、6,271,359號、第6,253,872號、第6,139,865號、第6,131,570號、第6,120,751號、第6,071,495號、第6,060,082號、第6,048,736號、第6,039,975號、第6,004,534號、第5,985,307號、第5,972,366號、第5,900,252號、第5,840,674號、第5,759,542號、及第5,709,874號中所揭示之彼等。 使用方法
於一個實施例中，本文中提供一種治療、預防或改善個體之由ROCK介導之病症、疾病或病狀之一或多種症狀之方法，其包括向有需要個體投與治療上有效量之式(I)化合物，或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、或兩種或更多種互變異構體之混合物；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。
於某些實施例中，該由ROCK介導之病症、疾病或病狀為眼部疾病。於某些實施例中，該由ROCK介導之病症、疾病或病狀為神經退化性眼病。
於某些實施例中，該ROCK為ROCK1。於某些實施例中，該ROCK為ROCK2。
於另一實施例中，本文中提供一種治療、預防或改善個體之眼部疾病之一或多種症狀之方法，其包括向有需要個體投與治療上有效量之本文中所提供之化合物(例如，式(I)化合物)，或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、或兩種或更多種互變異構體之混合物；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。
於某些實施例中，該眼部疾病為高眼壓。於某些實施例中，該眼部疾病為青光眼。
於某些實施例中，該眼部疾病為原發性青光眼。於某些實施例中，該眼部疾病為開角型青光眼。於某些實施例中，該眼部疾病為正常張力青光眼。於某些實施例中，該眼部疾病為閉角型青光眼。於某些實施例中，該眼部疾病為先天性青光眼。
於某些實施例中，該眼部疾病為繼發性青光眼。於某些實施例中，該眼部疾病為新生血管性青光眼。於某些實施例中，該眼部疾病為色素性青光眼。於某些實施例中，該眼部疾病為剝脫性青光眼。於某些實施例中，該眼部疾病為葡萄膜炎性青光眼。
於又一實施例中，本文中提供一種治療、預防或改善個體之神經退化性眼病之一或多種症狀之方法，其包括向有需要個體投與治療上有效量之本文中所提供之化合物(例如，式(I)化合物)，或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、或兩種或更多種互變異構體之混合物；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。
於某些實施例中，該神經退化性眼病為青光眼。於某些實施例中，該神經退化性眼病為原發性青光眼。於某些實施例中，該神經退化性眼病為開角型青光眼。於某些實施例中，該神經退化性眼病為正常張力青光眼。於某些實施例中，該神經退化性眼病為閉角型青光眼。於某些實施例中，該神經退化性眼病為先天性青光眼。
於某些實施例中，該神經退化性眼病為繼發性青光眼。於某些實施例中，該神經退化性眼病為新生血管性青光眼。於某些實施例中，該神經退化性眼病為色素性青光眼。於某些實施例中，該神經退化性眼病為剝脫性青光眼。於某些實施例中，該神經退化性眼病為葡萄膜炎性青光眼。
於仍另一實施例中，本文中提供一種降低個體之眼內壓之方法，其包括向有需要個體投與治療上有效量之式(I)化合物，或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、或兩種或更多種互變異構體之混合物；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。
於某些實施例中，該個體為哺乳動物。於某些實施例中，該個體為人類。
於某些實施例中，本文中所提供之化合物之治療上有效量範圍自約1 µg/天至約1 mg/天、約1 µg/天至約500 µg/天、約1 µg/天至約200 µg/天、約1 µg/天至約100 µg/天、約2 µg/天至約50 µg/天、或約2 µg/天至約20 µg/天。於一個實施例中，本文中所提供之化合物之治療上有效量範圍自約1 µg/天至約1 mg/天。於另一實施例中，本文中所提供之化合物之治療上有效量範圍自約1 µg/天至約500 µg/天。於又一實施例中，本文中所提供之化合物之治療上有效量範圍自約1 µg/天至約200 µg/天。於又一實施例中，本文中所提供之化合物之治療上有效量範圍自約1 µg/天至約100 µg/天。於又一實施例中，本文中所提供之化合物之治療上有效量範圍自約2 µg/天至約50 µg/天。於仍另一實施例中，本文中所提供之化合物之治療上有效量範圍自約2 µg/天至約20 µg/天。
取決於待治療之病症、疾病或病狀及個體之狀況，本文中所提供之化合物可藉由口服、非經腸(例如，肌肉內、腹膜內、靜脈內 、CIV、腦池內注射或輸注、皮下注射或植入)、吸入、鼻、***、直腸、舌下或局部(例如，經皮或局部)投與途徑投與。本文中所提供之化合物可以適用於各投與途徑之具有醫藥上可接受之賦形劑、載劑、佐劑或媒劑之適宜劑量單位調配。
於一個實施例中，本文中所提供之化合物經口投與。於另一實施例中，本文中所提供之化合物非經腸投與。於又一實施例中，本文中所提供之化合物經靜脈內投與。於又一實施例中，本文中所提供之化合物經肌肉內投與。於又一實施例中，本文中所提供之化合物經皮下投與。於又一實施例中，本文中所提供之化合物經局部投與。於仍另一實施例中，本文中所提供之化合物藉由局部滴注投與。
本文中所提供之化合物可以單次劑量，諸如，例如，單次團式注射或口服錠劑或丸劑；或隨時間，諸如，例如，隨時間連續輸注或隨時間分開團式劑量遞送。若必要，則本文中所提供之化合物可經重複投與(例如)直至個體經歷穩定疾病或消退，或直至個體經歷疾病進展或不可接受的毒性。
本文中所提供之化合物可每日一次(QD)或分成多個每日劑量(諸如每日兩次(BID)及每日三次(TID))投與。此外，投與可係連續(即，每天)或間歇。如本文中所用，術語「間歇」或「間歇地」意欲意指以規則或不規則間隔停止及開始。例如，本文中所提供之化合物之間歇投與為每週1至6天投與、以週期投與(例如，每日投與持續2至8個連續週，然後休息期，不投與持續至多一週)或在交替日投與。
本文中所提供之化合物亦可與其他治療劑組合或與其他治療劑組合使用用於治療及/或預防本文中所述之病狀、病症或疾病。
如本文中所用，術語「組合」包括使用超過一種療法(例如，一或多種預防劑及/或治療劑)。然而，術語「組合」之使用不限制向患有病狀、病症或疾病之個體投與療法(例如，預防劑及/或治療劑)之順序。第一療法(例如，預防劑或治療劑，諸如本文中所提供之化合物)可在向個體投與第二療法(例如，預防劑或治療劑)之前(例如，5分鐘、15分鐘、50分鐘、65分鐘、1小時、2小時、6小時、6小時、12小時、26小時、68小時、72小時、96小時、1週、2週、5週、6週、8週、或12週之前)、同時或隨後(例如，5分鐘、15分鐘、50分鐘、65分鐘、1小時、2小時、6小時、12小時、26小時、68小時、72小時、96小時、1週、2週、5週、6週、8週、或12週後)投與。本文中亦考慮三重療法。
本文中所提供之化合物之投與途徑獨立於第二療法之投與途徑。於一個實施例中，本文中所提供之化合物經口投與。於另一實施例中，本文中所提供之化合物經靜脈內投與。於另一實施例中，本文中所提供之化合物經局部投與。因此，根據此等實施例，本文中所提供之化合物經口、經靜脈內或經局部投與，且第二療法可經口、非經腸、經腹膜內、經靜脈內、經動脈內、經皮、經舌下、經肌肉內、經直腸、經頰、經鼻內、經脂質體、經由吸入、經***、經眼內、經由導管或支架之局部遞送、經皮下、經脂肪內、經關節內、經鞘內、經局部或以緩慢釋放劑型投與。於一個實施例中，本文中所提供之化合物及第二療法藉由相同投與模式經局部投與。於另一實施例中，本文中所提供之化合物藉由一種投與模式(例如，經局部)投與，然而第二劑(抗癌劑)藉由另一投與模式(例如，經口)投與。
於一個實施例中，本文中提供一種抑制ROCK之活性之方法，其包括使ROCK與有效量之式(I)化合物，或其對映異構體、對映異構體之混合物、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、或兩種或更多種互變異構體之混合物；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥接觸。
於某些實施例中，該ROCK為ROCK1。於某些實施例中，該ROCK為ROCK2。
本文中所提供之化合物亦可呈使用熟習此項技術者熟知之包裝材料之製品提供。參見，例如，美國專利第5,525,907號、第5,052,558號及第5,055,252號。醫藥包裝材料之實例包括(但不限於)泡殼包裝、瓶、管、吸入器、泵、袋、小瓶、容器、注射器及適用於選定調配物及意欲投與模式及治療之任何包裝材料。
於某些實施例中，本文中提供一種套組，當由醫學實務者使用時，其可簡化作為活性成分之本文中所提供之化合物之適宜量向個體之投與。於某些實施例中，本文中所提供之套組包含容器及本文中所提供之化合物之劑型。
本文中所提供之套組可進一步包含用於投與活性成分之裝置。此等裝置之實例包括(但不限於)注射器、無針注射器滴袋、貼片及吸入器。本文中所提供之套組亦可包含用於投與活性成分之安全套。
本文中所提供之套組可進一步包含可用於投與一或多種活性成分之醫藥上可接受之媒劑。例如，若活性成分呈針對非經腸投與必須復水之固體形式提供，則套組可包含適宜媒劑之密封容器，其中可將活性成分溶解以形成適用於非經腸投與之不含顆粒無菌溶液。醫藥上可接受之媒劑之實例包括(但不限於)：水性媒劑，包括(但不限於)注射用水USP、氯化鈉注射液、林格氏注射液、右旋糖注射液、右旋糖及氯化鈉注射液、及乳酸化林格氏注射液；水可混溶媒劑，包括(但不限於)乙醇、聚乙二醇及聚丙二醇；及非水性媒劑，包括(但不限於)玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、豆蔻酸異丙酯及苯甲酸苄酯。
藉由下列非限制性實例將進一步理解本發明。 實例
如本文中所用，不管是否明確定義特定縮略語，用於此等方法、反應圖及實例中之符號及慣例與當代科學文獻，例如，Journal of the American Chemical Society、Journal of Medicinal Chemistry或Journal of Biological Chemistry中所用之彼等一致。具體而言，但非限制性，下列縮略語可用於實例及整篇說明書中：g (克)；mg (毫克)；mL (毫升)；μL (微升)；mM (毫莫耳)；μM (微莫耳)；mmol (毫莫耳)；min (分鐘)；h (小時)；Bn (苄基)； t-Bu (第三丁基)；DCM (二氯甲烷)；DIPEA ( N, N-二異丙基乙胺)；DMF (二甲基甲醯胺)；DMSO (二甲亞碸)；EtOAc (乙酸乙酯)；EtOH (乙醇)；HBTU (六氟磷酸苯并***四甲基脲鎓)；LiHMDS (雙(三甲基矽基)醯胺鋰)；MeOH (甲醇)；PE (石油醚)；PhtN (酞醯亞胺)；TBAF (四正丁基氟化銨)；THF (四氫呋喃)；TIPS (三異丙基矽基)；MS (質譜法)；NMR (核磁共振)；及製備型HPLC (製備型高效液相層析法)。
針對所有下列實例，可利用熟習此項技術者已知之標準處理及純化方法。除非另有指定，否則所有溫度以℃ (攝氏度)表示。除非另有指定，否則所有反應在室溫下進行。本文中所說明之合成方法意欲透過使用特定實例例示可適用化學且不指示本發明之範圍。 實例1 製備( S)-3-胺基-2-(4-(羥甲基)苯基)- N-(噻吩并[2,3- c]吡啶-2-基)-丙醯胺-2- d A1
化合物 A1係如反應圖1中所示製備。
步驟A：2-(4-(羥甲基)苯基)乙酸甲酯 1.2. 在氮氣下，向含於MeOH中之2-(4-(羥甲基)苯基)乙酸 1.1(9.5 g，52.8 mmol)之溶液中逐滴添加亞硫醯氯(2 mL)。於將反應混合物在50℃下攪拌2小時後，添加水(200 mL)。將反應混合物用EtOAc (100 mL x 3)萃取。將合併之有機層用飽和NaCl水溶液(200 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥及濃縮。將殘留物藉由矽膠管柱層析法(DCM:MeOH = 20:1)純化，得到化合物 1.2。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ7.29 - 7.18 (m, 4H), 5.12 (s, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.61 (s, 3H)。
步驟B：2-(4-((三異丙基矽氧基)甲基)苯基)乙酸甲酯 1.3. 在氮氣下，向含於無水DCM中之化合物 1.2(7.7 g，42.8 mmol)之溶液中依序添加2,6-二甲基吡啶(8.3 g，77.0 mmol)及三氟甲磺酸三異丙基矽酯(15.7 g，51.3 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌3小時及然後濃縮。將殘留物藉由矽膠管柱層析法(PE:EtOAc = 100:1)純化，得到化合物 1.3(11 g)，產率77%。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ7.33 - 7.17 (m, 4H), 4.78 (s, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.61 (s, 3H), 1.21 - 1.11 (m, 3H), 1.05 (d, J= 6.9 Hz, 18H)。 反應圖1
步驟C：2-(4-((((三異丙基矽氧基)甲基)苯基)乙-2,2- d 2 酸 1.4 。將鈉金屬(1.1 g，10%)小心溶解於無水CH 3OD (50 mL)中，同時在氮氣下於冰浴中攪拌直至鈉金屬完全消耗。然後緩慢添加化合物 1.3(11 g，29.6 mmol)之CH 3OD溶液。將混合物在室溫下攪拌12小時及濃縮。將殘留物溶解於CH 3OD (50 mL)中及將所得溶液再攪拌12小時。然後藉由添加氘代水(5 mL)中止反應。將混合物攪拌3小時，及然後用20% HCl調整至pH 4.0及用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥及濃縮。將殘留物藉由矽膠管柱層析法(DCM:MeOH = 10:1)純化，得到化合物 1.4(7.6 g)，產率72%。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.35 - 7.21 (m, 4H), 4.82 (s, 2H), 1.20 - 1.03 (m, 21H)。氘同位素純度為97.5%。
步驟D：( R)-4-苄基-3-(2-(4-(((三異丙基矽基)氧基)甲基)苯基)乙醯基- d 2 )噁唑啶-2-酮 1.5. 在0℃下，向含於無水DCM中之化合物 1.4(6.8 g，19.4 mmol)之溶液中緩慢添加草醯氯(2.7 g，21.3 mmol)，以形成醯氯溶液。在-78℃下，向含於無水THF (150 mL)中之( R)-4-苄基噁唑啶-2-酮(3.8 g，21.3 mmol)之溶液中緩慢添加 n-BuLi  (2.5 m，8.5 mL)。將所得溶液在-78℃下攪拌2小時。然後透過注射器緩慢添加醯氯溶液。於將反應混合物在-78℃下攪拌2小時及然後允許升溫至室溫後，添加飽和NH 4Cl水溶液(150 mL)以中止反應。將反應混合物用EtOAc (200 mL x 3)萃取。將合併之有機層用飽和NaCl水溶液(300 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，及濃縮。將殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，得到化合物 1.5(2.1 g)，產率24%。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ7.37 - 7.15 (m, 7H), 7.15 - 7.06 (m, 2H), 4.81 (s, 2H), 4.74 - 4.60 (m, 1H), 4.35 (t, J= 8.6 Hz, 1H), 4.20 (dd, J= 8.9, 2.9 Hz, 1H), 2.95 (dd, J= 14.9, 5.3 Hz, 2H), 1.21 - 1.12 (m, 3H), 1.07 (d, J= 6.9 Hz, 18H)。氘同位素純度為98.0%。
步驟E：2-((S)-3-((R)-4-苄基-2-側氧基噁唑啶-3-基)-3-側氧基-2-(4-(((三異丙基矽基)氧基)甲基)苯基)丙基-2- d)異吲哚啉-1,3-二酮 1.6. 在-78℃下，在氮氣下，向含於無水THF (30 mL)中之化合物 1.5(3.0 g，6.2 mmol)之溶液中緩慢添加LiHMDS (1M，74 mL)。於將混合物在-78℃下攪拌1小時後，緩慢添加含於無水THF (50 mL)中之 N-(溴甲基)酞醯亞胺(1.8 g，7.4 mmol)。將反應混合物在-78℃下攪拌3小時及然後在室溫下攪拌過夜。將反應用飽和NH 4Cl水溶液(100 mL)中止及將反應混合物用EtOAc (100 mL x 3)萃取。將合併之有機層用飽和HCl水溶液(100 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，並濃縮。將殘留物用EtOAc/PE再結晶，得到化合物 1.6(2 g)，產率50%。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ8.01 - 7.70 (m, 4H), 7.32 - 7.16 (m, 7H), 7.15 - 7.10 (m, 2H), 4.73 (s, 2H), 4.71 - 4.60 (m, 1H), 4.28 - 4.19 (m, 2H), 4.15 (dd, J= 9.0, 2.7 Hz, 1H), 4.03 (d, J= 14.0, 1H), 3.03 (dd, J= 13.5, 3.1 Hz, 1H), 2.89 (dd, J= 13.5, 7.5 Hz, 1H), 1.16 - 1.05 (m, 3H), 1.01 (d, J= 7.0 Hz, 18H)。氘同位素純度為98.0%。
步驟F：( S)-3-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)-2-(4-(((三異丙基矽基)氧基)甲基)苯基)丙-2- d酸 1.7. 在-10℃下，向含於THF (30 mL)及水(10 mL)中之化合物 1.6(2.0 g，3.0 mmol)之溶液中添加H 2O 2(30%，0.72 mL，12 mmol)，接著逐滴添加含LiOH (72 mg，3 mmol)之水(1 mL)。將反應混合物在-5℃至-10℃下攪拌2小時，及然後用2M HCl水溶液調整至約pH 5及用EtOAc (50 mL x 3)萃取。將合併之有機層用飽和HCl水溶液(50 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，並濃縮。將殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，得到化合物 1.7(1.1 g)，產率73%。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.83 - 7.73 (m, 2H), 7.70 - 7.62 (m, 2H), 7.35 - 7.25 (m, 4H), 4.77 (s, 2H), 4.20 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 1.17 - 1.08 (m, 3H), 1.05 (d, J= 6.6 Hz, 18H)。氘同位素純度為98.0%。
步驟G：( S)-3-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)- N-(噻吩并[2,3- c]吡啶-2-基)-2-(4-(((三異丙基矽基)氧基)甲基)苯基)丙醯胺-2- d 1.8. 向含於DMF (20 mL)中之化合物 1.7(1.0 g，2.0 mmol)之溶液中添加DIPEA (516 mg，4 mmol)及HATU (917 mg，2.4 mmol)。於將混合物在0℃下攪拌10分鐘後，添加噻吩并[2,3- c]吡啶-2-胺(330 mg，2.2 mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌1小時及然後倒入水(50 mL)中。過濾沉澱物，用水洗滌，乾燥，及藉由矽膠管柱層析法純化，以得到化合物 1.8(594 mg)，產率47%。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ12.00 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.34 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 7.81 (m, 4H), 7.60 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.27 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 6.95 (s, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.17 (d, J= 2.7 Hz, 2H), 1.14 - 1.04 (m, 3H), 0.99 (d, J= 7.0 Hz, 18H)；MS (ESI) m/z：615 [M+H] +。氘同位素純度為98.0%。
步驟H：( S)-3-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)-2-(4-(羥甲基)苯基)- N-(噻吩并[2,3- c]吡啶-2-基)丙醯胺-2- d 1.9. 向含於THF (5mL)中之化合物 1.8(400 mg，0.84 mmol)之溶液中添加TBAF (4.2 mL，4.2 mmol，1 M含於THF中)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時，及然後用水(5 mL)稀釋及用EtOAc (20 mL x 2)萃取。將合併之有機層用飽和NaCl水溶液洗滌及濃縮。將殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，得到化合物 1.9(203 mg)，產率51%。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ11.97 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.34 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 7.87 - 7.77 (m, 4H), 7.59 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 7.33 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 7.25 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 6.94 (s, 1H), 5.11 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 4.42 (d, J= 5.7 Hz, 2H), 4.17 (s, 2H)；MS (ESI) m/z：459 [M+H] +。氘同位素純度為98.0%。
步驟I：( S)-3-胺基-2-(4-(羥甲基)苯基)- N-(噻吩并[2,3- c]吡啶-2-基)丙醯胺-2- d A1. 向含於EtOH (10 mL)中之化合物 1.9(200 mg，0.42 mmol)之溶液中添加肼水合物(0.3 mL，6.0 mmol)。將反應混合物在55℃下攪拌3小時及然後濃縮。將殘留物用逆相製備型HPLC純化，得到化合物 A1(105 mg)，產率76%。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ8.90 (s, 1H), 8.28 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 7.58 (dd, J= 5.5, 1.0 Hz, 1H), 7.37 (s, 4H), 6.93 (s, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.39 (d, J= 13.0 Hz, 1H), 3.02 (d, J= 12.9 Hz, 1H)；MS (ESI) m/z：329.1 [M+H] +。氘同位素純度為98.0%。 實例2 製備( S)-3-胺基-2-(4-(羥甲基)苯基)- N-(異喹啉-6-基)-丙醯胺-2- d A2
化合物 A2係如反應圖2中所示根據如實例1中所述之程序製備。MS (ESI) m/z：323 [M+H] +。氘同位素純度為98.0%。 反應圖2 實例3 製備( S)-2,2-二甲基-5-(硝基氧基)戊酸4-(3-胺基-1-側氧基-1-(噻吩并[2,3- c]吡啶-2-基胺基)丙-2-基-2- d)苄酯 A3
化合物 A3係如反應圖3中所示製備。 反應圖3
步驟A：( S)-2,2-二甲基-5-(硝基氧基)戊酸4-(3-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)-2-氘-1-側氧基-1-(噻吩并[2,3- c]吡啶-2-基胺基)丙-2-基-2- d)苄酯 3.1. 向含於無水DCM (20 mL)中之2,2-二甲基-5-(硝基氧基)戊酸(2.0 g，10.6 mmol)之溶液中添加無水DMF (4滴)，接著添加草醯氯(2.7 mL，31.7 mmol)。將混合物在室溫下攪拌3小時及然後濃縮，以形成2,2-二甲基-5-(硝基氧基)戊醯氯。將殘留物重新溶解於THF (1 mL)中；及在0℃下緩慢添加含於無水DMF (20 mL)及無水THF (10 mL)中之化合物 1.9(251 mg，0.53 mmol)、DIPEA (342 mg，2.6 mmol)及DMAP (34 mg，0.26 mmol)之溶液。將反應混合物攪拌直至TLC顯示無化合物 1.9剩餘。然後將反應混合物用飽和NH 4Cl水溶液(5 mL)稀釋及用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用水洗滌五次及用飽和NaCl水溶液洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，及濃縮。將殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，得到化合物 3.1(175 mg)，產率51%。MS (ESI) m/z：649.1 [M+H] +。
步驟B：( S)-2,2-二甲基-5-(硝基氧基)戊酸4-(3-胺基-1-側氧基-1-(噻吩并[2,3- c]吡啶-2-基胺基)-丙-2-基-2- d)苄酯 A3. 向含於EtOH (5 mL)中之化合物 3.1(150 mg，0.23 mmol)之溶液中添加肼水合物(0.15 mL，3.0 mmol)。將反應混合物在55℃下攪拌3小時及然後濃縮。將殘留物用逆相製備型HPLC純化，以得到化合物 A3(86 mg) 75%產率。 1H NMR (401 MHz, DMSO- d 6 ) δ12.82 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.55 (d, J= 6.5Hz, 1H), 8.13 (t, J= 13.8 Hz, 1H), 8.03 (s, 3H), 7.30 (s, 1H), 7.20 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.76 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 5.2 (s, 2H), 2.83 - 2.80 (m, 2H), 2.61 - 2.59 (m, 2H), 1.96 - 1.90 (m, 4H), 1.36 (s, 6H)；MS (ESI) m/z：502.1 [M+H] +。氘同位素純度為98.0%。 實例4 製備( S)-2,2-二甲基-5-(硝基氧基)戊酸4-(3-胺基-1-(異喹啉-6-基胺基)-1-側氧基丙-2-基-2- d)苄酯 A4
化合物 A4係如反應圖4中所示根據如實例3中所述之程序製備。MS (ESI) m/z：496.2 [M+H] +。氘同位素純度為98.0%。 反應圖4 實例5 製備( S)-2,4-二甲基苯甲酸4-(3-胺基-1-側氧基-1-(噻吩并[2,3- c]吡啶-2-基胺基)丙-2-基-2- d)苄酯 A5
化合物 A5係如反應圖5中所示根據如實例3中所述之程序製備。MS (ESI) m/z：461.2 [M+H] +。氘同位素純度為98.0%。 反應圖5 實例6 製備( S)-2,4-二甲基苯甲酸4-(3-胺基-1-(異喹啉-6-基胺基)-1-側氧基丙-2-基-2- d)苄酯 A6
化合物 A6係如反應圖6中所示根據如實例3中所述之程序製備。MS (ESI) m/z：455.2 [M+H] +。氘同位素純度為98.0%。 反應圖6 實例B1 ROCK2激酶分析
將4 nM之ROCK2激酶(2.5 μL)及4 x於目標濃度(例如，範圍自5 pm至100 nM)之化合物(2.5 μL)添加至384孔板之孔中。於將板在1,000 rpm下離心1分鐘後，將2.0 μM之STK2受質(CISBIO) (2.5 μL)添加至孔中及將板在1,000 rpm下離心1分鐘。然後添加24 μM之ATP (2.5 μL)及將板在1,000 rpm下離心1分鐘以引發激酶反應。將板在25℃下培育1.5小時及藉由將5 μL 4 x鏈黴抗生物素(streptavidin)-XL665添加至各孔中來停止激酶反應。於將板在1,000 rpm下離心1分鐘後，將4 x STK抗體-穴狀化合物檢測緩衝液(5 μL)添加至各孔中。將板在1,000 rpm下離心1分鐘及然後在室溫下培育1小時。使用ENVISION®板讀取器以HTRF模式讀取板。計算化合物之IC 50值及將結果概述於表1中。 表1. ROCK2激酶抑制
化合物編號 IC 50(nM)
A1 0.88
A2 0.62
A3 88
實例B2 穩定性研究
於pH 7.2之於100 mL水中含有100 mg檸檬酸鈉之緩衝液中製備化合物 A1(0.02重量%)之澄清溶液。亦於相同緩衝液中製備化合物 A1之對應氕化合物(0.02重量%)，即，( S)-3-胺基-2-(4-(羥甲基)-苯基)- N-(噻吩并[2,3- c]吡啶-2-基)-丙醯胺(「氕參考化合物」)之澄清溶液。將兩種溶液放入40℃下之穩定性測試室中。在0及48小時時藉由分析型HPLC在C18管柱(XBRIDGE SHIELD RP18)上針對母體化合物(化合物 A1或氕參考化合物)、消除產物2-(4-(羥甲基)苯基)- N-(噻吩并[2,3- c]吡啶-2-基)丙烯醯胺及總雜質分析各溶液之等分試樣。結果概述於表2中。 表2.在pH 7.2下在40℃下之穩定性
氕參考物 化合物 A1
時間 0 48小時 0 48小時
母體化合物 95.3% 78.02% 97.60% 86.62%
消除產物 0.78% 11.91% 0.46% 7.73%
總雜質 4.3 21.7 2.2 13.2
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提供以上闡述之實例以向一般技術者提供如何製備及使用所主張實施例之完整揭示及描述且不意欲限制本文中揭示內容之範圍。對熟習此項技術者明顯之修改意欲於下列申請專利範圍之範圍內。本說明書中引用之所有出版物、專利及專利公開案係以引用的方式併入本文中，如同明確且個別地指定各出版物、專利或專利公開案以引用的方式併入本文中般。

Claims (73)

  1. 一種式(I)化合物： 或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、或兩種或更多種互變異構體之混合物；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中： R 1、R 2及R 3各獨立地為(i)氫；(ii) C 1-6烷基、C 1-6雜烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、C 6-14芳基、C 7-15芳烷基、雜芳基或雜環基；或(iii) -C(O)R 1a、-C(O)OR 1a、-C(O)NR 1bR 1c、-C(NR 1a)NR 1bR 1c、-S(O)R 1a、-S(O) 2R 1a、-S(O)NR 1bR 1c或-S(O) 2NR 1bR 1c； R 4為C 3-10環烷基、C 6-14芳基、C 7-15芳烷基、雜芳基或雜環基； 各R 5獨立地為(i)氘、氰基、鹵基或硝基；(ii) C 1-6烷基、C 1-6雜烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、C 6-14芳基、C 7-15芳烷基、雜芳基或雜環基；或(iii) -C(O)R 1a、-C(O)OR 1a、-C(O)NR 1bR 1c、-C(NR 1a)NR 1bR 1c、-OR 1a、-OC(O)R 1a、-OC(O)OR 1a、-OC(O)NR 1bR 1c、-OC(NR 1a)NR 1bR 1c、-OS(O)R 1a、-OS(O) 2R 1a、-OS(O)NR 1bR 1c、-OS(O) 2NR 1bR 1c、-NR 1bR 1c、-NR 1aC(O)R 1d、-NR 1aC(O)OR 1d、-NR 1aC(O)NR 1bR 1c、-NR 1aC(NR 1d)NR 1bR 1c、-NR 1aS(O)R 1d、-NR 1aS(O) 2R 1d、-NR 1aS(O)NR 1bR 1c、-NR 1aS(O) 2NR 1bR 1c、-SR 1a、-S(O)R 1a、-S(O) 2R 1a、-S(O)NR 1bR 1c或-S(O) 2NR 1bR 1c； R 6為(i)氫或硝基；(ii) C 1-6烷基、C 1-6雜烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、C 6-14芳基、C 7-15芳烷基、雜芳基或雜環基；(iii) -C(O)R 1a、-C(O)-A-ONO 2、-C(O)OR 1a、-C(O)NR 1bR 1c、-C(NR 1a)NR 1bR 1c、-S(O)R 1a、-S(O) 2R 1a、-S(O)NR 1bR 1c或-S(O) 2NR 1bR 1c； 各R 1a、R 1b、R 1c及R 1d獨立地為氫、氘、C 1-6烷基、C 1-6雜烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、C 6-14芳基、C 7-15芳烷基、雜芳基或雜環基； A及L各獨立地為C 1-6伸烷基；且 m為0、1、2、3或4之整數； 其中各烷基、伸烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜環基視情況經一或多個，於一個實施例中，經一個、兩個、三個或四個取代基Q取代，其中各Q獨立地選自：(a)氘、氰基、鹵基、亞胺基、硝基、硝基氧基及側氧基；(b) C 1-6烷基、C 1-6雜烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、C 6-14芳基、C 7-15芳烷基、雜芳基或雜環基，其各者進一步視情況經一或多個，於一個實施例中，經一個、兩個、三個或四個取代基Q a取代；及(c) -C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR bR c、-C(O)SR a、-C(NR a)NR bR c、-C(S)R a、-C(S)OR a、-C(S)NR bR c、-OR a、-OC(O)R a、-OC(O)OR a、-OC(O)NR bR c、-OC(O)SR a、-OC(NR a)NR bR c、-OC(S)R a、-OC(S)OR a、-OC(S)NR bR c、-OP(O)(OR b)OR c、-OS(O)R a、-OS(O) 2R a、-OS(O)NR bR c、-OS(O) 2NR bR c、-NR bR c、-NR aC(O)R d、-NR aC(O)OR d、-NR aC(O)NR bR c、-NR aC(O)SR d、-NR aC(NR d)NR bR c、-NR aC(S)R d、-NR aC(S)OR d、-NR aC(S)NR bR c、-NR aS(O)R d、-NR aS(O) 2R d、-NR aS(O)NR bR c、-NR aS(O) 2NR bR c、-P(O)R bR c、-SR a、-S(O)R a、-S(O) 2R a、-S(O)NR bR c及-S(O) 2NR bR c，其中各R a、R b、R c及R d獨立地為(i)氫或氘；(ii) C 1-6烷基、C 1-6雜烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、C 6-14芳基、C 7-15芳烷基、雜芳基或雜環基，其各者視情況經一或多個，於一個實施例中，經一個、兩個、三個或四個取代基Q a取代；或(iii) R b及R c與其所連接之N原子一起形成雜環基，其視情況經一或多個，於一個實施例中，經一個、兩個、三個或四個取代基Q a取代； 其中各Q a獨立地選自：(a)氘、氰基、鹵基、硝基、硝基氧基及側氧基；(b) C 1-6烷基、C 1-6雜烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、C 6-14芳基、C 7-15芳烷基、雜芳基及雜環基；及(c) -C(O)R e、-C(O)OR e、-C(O)NR fR g、-C(O)SR e、-C(NR e)NR fR g、-C(S)R e、-C(S)OR e、-C(S)NR fR g、-OR e、-OC(O)R e、-OC(O)OR e、-OC(O)NR fR g、-OC(O)SR e、-OC(NR e)NR fR g、-OC(S)R e、-OC(S)OR e、-OC(S)NR fR g、-OP(O)(OR f)OR g、-OS(O)R e、-OS(O) 2R e、-OS(O)NR fR g、-OS(O) 2NR fR g、-NR fR g、-NR eC(O)R h、-NR eC(O)OR f、-NR eC(O)NR fR g、-NR eC(O)SR f、-NR eC(NR h)NR fR g、-NR eC(S)R h、-NR eC(S)OR f、-NR eC(S)NR fR g、-NR eS(O)R h、-NR eS(O) 2R h、-NR eS(O)NR fR g、-NR eS(O) 2NR fR g、-P(O)R fR g、-SR e、-S(O)R e、-S(O) 2R e、-S(O)NR fR g及-S(O) 2NR fR g；其中各R e、R f、R g及R h獨立地為(i)氫或氘；(ii) C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、C 6-14芳基、C 7-15芳烷基、雜芳基或雜環基；或(iii) R f及R g與其所連接之N原子一起形成雜環基；且 其中該化合物具有不小於約3,200之氘濃化因子或不小於約50%之氘濃化。
  2. 如請求項1之化合物，其中R 6為-C(O)-A-ONO 2。
  3. 如請求項1之化合物，其中R 6為-C(O)R 1a。
  4. 如請求項3之化合物，其中R 6為-C(O)-C 6-14芳基或-C(O)-雜芳基，其各視情況經一或多個取代基Q取代。
  5. 如請求項3或4之化合物，其中R 6為-C(O)-C 6-14芳基，其視情況經一或多個取代基Q取代。
  6. 如請求項3至5中任一項之化合物，其中R 6為-C(O)-(雙環C 8-14芳基)，其視情況經一或多個取代基Q取代。
  7. 如請求項3或4之化合物，其中R 6為-C(O)-雜芳基，其視情況經一或多個取代基Q取代。
  8. 如請求項3、4或7之化合物，其中R 6為-C(O)-(單環雜芳基)，其視情況經一或多個取代基Q取代。
  9. 如請求項3、4或7之化合物，其中R 6為-C(O)-(雙環雜芳基)，其視情況經一或多個取代基Q取代。
  10. 如請求項1至9中任一項之化合物，其中R 4為C 6-14芳基、雜芳基或雜環基，其各視情況經一或多個取代基Q取代。
  11. 如請求項1至10中任一項之化合物，其中R 4為C 6-14芳基或雜芳基，其各視情況經一或多個取代基Q取代。
  12. 如請求項1至11中任一項之化合物，其中R 4為雜芳基，其視情況經一或多個取代基Q取代。
  13. 如請求項1至12中任一項之化合物，其中R 4為單環雜芳基，其視情況經一或多個取代基Q取代。
  14. 如請求項1至13中任一項之化合物，其中R 4為5-或6-員雜芳基，其各視情況經一或多個取代基Q取代。
  15. 如請求項1至12中任一項之化合物，其中R 4為雙環雜芳基，其視情況經一或多個取代基Q取代。
  16. 如請求項1至12及15中任一項之化合物，其中R 4為5,5-、5,6-或6,6-稠合雜芳基，其各視情況經一或多個取代基Q取代。
  17. 如請求項1至12、15及16中任一項之化合物，其中R 4為5,6-稠合雜芳基，其視情況經一或多個取代基Q取代。
  18. 如請求項1至12及15至17中任一項之化合物，其中R 4為噻吩并[2,3- c]吡啶基、噻唑并[5,4- c]吡啶基、苯并[ d]異噻唑基或苯并[ d][1,2,3]噻二唑基，其各視情況經一或多個取代基Q取代。
  19. 如請求項1至12及15至18中任一項之化合物，其中R 4為噻吩并[2,3- c]吡啶-2-基、噻唑并[5,4- c]吡啶-2-基、苯并[ d]異噻唑-6-基、或苯并[ d][1,2,3]噻二唑-6-基，其各視情況經一或多個取代基Q取代。
  20. 如請求項1至12、15及16中任一項之化合物，其中R 4為6,6-稠合雜芳基，其視情況經一或多個取代基Q取代。
  21. 如請求項1至12、15、16及20中任一項之化合物，其中R 4為異喹啉基或1,6-㖠啶基，其各視情況經一或多個取代基Q取代。
  22. 如請求項1至12、15、16、20及21中任一項之化合物，其中R 4為異喹啉-6-基或1,6-㖠啶-3-基，其各視情況經一或多個取代基Q取代。
  23. 如請求項1至9中任一項之化合物，其具有式(XIII)之結構： 或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物、或同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中： X為鍵、CR 4a或N； Y及Z各獨立地為CR 4a、O、NR 4c、N或S； 各R 4a獨立地為氫或R 4b； 各R 4b獨立地為(i)氘、氰基、鹵基或硝基；(ii) C 1-6烷基、C 1-6雜烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、C 6-14芳基、C 7-15芳烷基、雜芳基或雜環基，其各視情況經一或多個取代基Q取代；或(iii) -C(O)R 1a、-C(O)OR 1a、-C(O)NR 1bR 1c、-C(NR 1a)NR 1bR 1c、-OR 1a、-OC(O)R 1a、-OC(O)OR 1a、-OC(O)NR 1bR 1c、-OC(NR 1a)NR 1bR 1c、-OS(O)R 1a、-OS(O) 2R 1a、-OS(O)NR 1bR 1c、-OS(O) 2NR 1bR 1c、-NR 1bR 1c、-NR 1aC(O)R 1d、-NR 1aC(O)OR 1d、-NR 1aC(O)NR 1bR 1c、-NR 1aC(NR 1d)NR 1bR 1c、-NR 1aS(O)R 1d、-NR 1aS(O) 2R 1d、-NR 1aS(O)NR 1bR 1c、-NR 1aS(O) 2NR 1bR 1c、-SR 1a、-S(O)R 1a、-S(O) 2R 1a、-S(O)NR 1bR 1c或-S(O) 2NR 1bR 1c； 各R 4c獨立地為(i)氫；(ii) C 1-6烷基、C 1-6雜烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、C 6-14芳基、C 7-15芳烷基、雜芳基或雜環基，其各視情況經一或多個取代基Q取代；或(iii) -C(O)R 1a、-C(O)OR 1a、-C(O)NR 1bR 1c、-C(NR 1a)NR 1bR 1c、-S(O)R 1a、-S(O) 2R 1a、-S(O)NR 1bR 1c或-S(O) 2NR 1bR 1c；且 p為0、1、2或3之整數。
  24. 如請求項23之化合物，其具有式(XV)之結構： 或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物、或同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。
  25. 如請求項23或24之化合物，其具有式(XX)之結構： 或其非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物、或同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。
  26. 如請求項25之化合物，其中A為戊二基，其視情況經一或多個取代基Q取代。
  27. 如請求項25或26之化合物，其中A為戊-2,5-二基，其視情況經一或多個取代基Q取代。
  28. 如請求項25至27中任一項之化合物，其中A為2-甲基戊-2,5-二基。
  29. 如請求項23或24之化合物，其具有式(XXIV)之結構： 或其非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物、或同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中： 各R 6a獨立地為(i)氘、氰基、鹵基或硝基；(ii) C 1-6烷基、C 1-6雜烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、C 6-14芳基、C 7-15芳烷基、雜芳基或雜環基，其各視情況經一或多個取代基Q取代；或(iii) -C(O)R 1a、-C(O)OR 1a、-C(O)NR 1bR 1c、-C(NR 1a)NR 1bR 1c、-OR 1a、-OC(O)R 1a、-OC(O)OR 1a、-OC(O)NR 1bR 1c、-OC(NR 1a)NR 1bR 1c、-OS(O)R 1a、-OS(O) 2R 1a、-OS(O)NR 1bR 1c、-OS(O) 2NR 1bR 1c、-NR 1bR 1c、-NR 1aC(O)R 1d、-NR 1aC(O)OR 1d、-NR 1aC(O)NR 1bR 1c、-NR 1aC(NR 1d)NR 1bR 1c、-NR 1aS(O)R 1d、-NR 1aS(O) 2R 1d、-NR 1aS(O)NR 1bR 1c、-NR 1aS(O) 2NR 1bR 1c、-SR 1a、-S(O)R 1a、-S(O) 2R 1a、-S(O)NR 1bR 1c或-S(O) 2NR 1bR 1c；且 n為0、1、2、3、4或5之整數。
  30. 如請求項29之化合物，其中n為2之整數。
  31. 如請求項29或30之化合物，其中各R 6a獨立地為C 1-6烷基或C 1-6雜烷基，其各視情況經一或多個取代基Q取代。
  32. 如請求項29至31中任一項之化合物，其中各R 6a獨立地為C 1-6烷基，其視情況經一或多個取代基Q取代。
  33. 如請求項29至32中任一項之化合物，其中各R 6a為甲基。
  34. 如請求項23至33中任一項之化合物，其中X為鍵。
  35. 如請求項23至33中任一項之化合物，其中X為CR 4a。
  36. 如請求項23至33及35中任一項之化合物，其中X為CH。
  37. 如請求項23至33及35中任一項之化合物，其中X為C(CH 3)。
  38. 如請求項23至37中任一項之化合物，其中Y為CR 4a。
  39. 如請求項23至38中任一項之化合物，其中Y為CH。
  40. 如請求項23至37中任一項之化合物，其中Y為S。
  41. 如請求項23至40中任一項之化合物，其中Z為CR 4a。
  42. 如請求項23至41中任一項之化合物，其中Z為CH。
  43. 如請求項23至40中任一項之化合物，其中Z為N。
  44. 如請求項23至33中任一項之化合物，其中X為鍵；Y為S；且Z為CR 4a。
  45. 如請求項23至33及44中任一項之化合物，其中X為鍵；Y為S；且Z為CH。
  46. 如請求項23至33中任一項之化合物，其中X為鍵；Y為S；且Z為N。
  47. 如請求項23至33中任一項之化合物，其中X、Y及Z各獨立地為CR 4a。
  48. 如請求項23至33及47中任一項之化合物，其中X、Y及Z各為CH。
  49. 如請求項23至33中任一項之化合物，其中X為N；且Y及Z各獨立地為CR 4a。
  50. 如請求項23至33及49中任一項之化合物，其中X為N；且Y及Z各為CH。
  51. 如請求項23至50中任一項之化合物，其中p為0之整數。
  52. 如請求項23至50中任一項之化合物，其中p為1之整數。
  53. 如請求項23至50及52中任一項之化合物，其中各R 4b獨立地為鹵基或C 1-6烷基，其各視情況經一或多個取代基Q取代。
  54. 如請求項23至50、52及53中任一項之化合物，其中各R 4b獨立地為氟、氯、甲基或乙基。
  55. 如請求項1至54中任一項之化合物，其中R 1為氫。
  56. 如請求項1至55中任一項之化合物，其中R 2為氫。
  57. 如請求項1至56中任一項之化合物，其中R 3為氫。
  58. 如請求項1至57中任一項之化合物，其中L為甲二基、乙二基或丙二基，其各視情況經一或多個取代基Q取代。
  59. 如請求項1至58中任一項之化合物，其中L為甲二基。
  60. 如請求項1至59中任一項之化合物，其中m為0之整數。
  61. 如請求項1之化合物，其中： R 1、R 2及R 3各為氫； R 4為噻吩并[2,3- c]吡啶-2-基、4-氟噻吩并[2,3- c]吡啶-2-基、4-氯噻吩并[2,3- c]吡啶-2-基、4-甲基噻吩并[2,3- c]吡啶-2-基、4-氯-3-甲基噻吩并[2,3- c]吡啶-2-基、噻唑并[5,4- c]吡啶-2-基、4-氟噻唑并[5,4- c]吡啶-2-基、4-氯噻唑并[5,4- c]吡啶-2-基、4-甲基噻唑并[5,4- c]吡啶-2-基、苯并[ d]異噻唑-6-基、3-氰基苯并[ d]異噻唑-6-基、3-甲基苯并[ d]異噻唑-6-基、3-氟甲基苯并[ d]異噻唑-6-基、3-羥基苯并[ d]異噻唑-6-基、3-甲氧基苯并[ d]異噻唑-6-基、3-乙氧基苯并[ d]異噻唑-6-基、苯并[ d][1,2,3]噻二唑-6-基、異喹啉-6-基、1,6-㖠啶-2-基、8-氟-1,6-㖠啶-2-基、8-氯-1,6-㖠啶-2-基、8-甲基-1,6-㖠啶-2-基、或8-乙基-1,6-㖠啶-2-基； R 6為2,4-二甲基苯甲醯基或2,2-二甲基-5-(硝基氧基)戊醯基； L為甲二基；且 m為0之整數。
  62. 如請求項1或61之化合物，其中該化合物為： ( S)-3-胺基-2-(4-(羥甲基)苯基)- N-(噻吩并[2,3- c]吡啶-2-基)-丙醯胺-2- d A1； ( S)-3-胺基-2-(4-(羥甲基)苯基)- N-(異喹啉-6-基)-丙醯胺-2- d A2； ( S)-2,2-二甲基-5-(硝基氧基)戊酸4-(3-胺基-1-側氧基-1-(噻吩并[2,3- c]吡啶-2-基胺基)丙-2-基-2- d)苄酯 A3； ( S)-2,2-二甲基-5-(硝基氧基)戊酸4-(3-胺基-1-(異喹啉-6-基胺基)-1-側氧基丙-2-基-2- d)苄酯 A4； ( S)-2,4-二甲基苯甲酸4-(3-胺基-1-側氧基-1-(噻吩并[2,3- c]吡啶-2-基胺基)丙-2-基-2- d)苄酯 A5；或 ( S)-2,4-二甲基苯甲酸4-(3-胺基-1-(異喹啉-6-基胺基)-1-側氧基丙-2-基-2- d)苄酯 A6； 或其互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物、或同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。
  63. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至62中任一項之化合物，或其對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體之混合物或同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物；及醫藥上可接受之賦形劑。
  64. 如請求項63之醫藥組合物，其中該組合物係呈局部劑型。
  65. 一種治療、預防或改善個體之由ROCK介導之病症、疾病或病狀之一或多種症狀之方法，其包括向該有需要個體投與治療上有效量之如請求項1至62中任一項之化合物或如請求項63或64之醫藥組合物。
  66. 如請求項65之方法，其中該病症、疾病或病狀為眼部疾病。
  67. 一種治療、預防或改善個體之眼部疾病之一或多種症狀之方法，其包括向該有需要個體投與治療上有效量之如請求項1至62中任一項之化合物或如請求項63或64之醫藥組合物。
  68. 如請求項66或67之方法，其中該眼部疾病為高眼壓或青光眼。
  69. 一種治療、預防或改善個體之神經退化性眼病之一或多種症狀之方法，其包括向該有需要個體投與治療上有效量之如請求項1至62中任一項之化合物或如請求項63或64之醫藥組合物。
  70. 如請求項69之方法，其中該神經退化性眼病為青光眼。
  71. 一種降低個體之眼內壓之方法，其包括向該有需要個體投與治療上有效量之如請求項1至62中任一項之化合物或如請求項63或64之醫藥組合物。
  72. 如請求項65至71中任一項之方法，其中該個體為人類。
  73. 一種抑制ROCK之活性之方法，其包括使該ROCK與有效量之如請求項1至62中任一項之化合物或如請求項63或64之醫藥組合物接觸。
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