ES2567276T3 - Método de LC-MS/MS de monitoreo de múltiples reacciones para detectar anticuerpos terapéuticos en muestras de animales usando péptidos de cambio de marco - Google Patents

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Abstract

Un metodo de deteccion de anticuerpos humanos o humanizados que comprende las etapas de: (a) tratar una muestra biologica que comprende un anticuerpo humano o humanizado con una enzima digestiva para formar una muestra de anticuerpo digerida, en donde la muestra biologica es suero, plasma, tejido o celulas de un animal que ha sido tratado con un anticuerpo humano o humanizado; y (b) analizar la muestra de anticuerpo digerida por espectrometria de masas para detectar uno o mas peptidos presentes en los anticuerpos humanos y no presentes en los anticuerpos animales, en donde los peptidos comprenden una o mas secuencias seleccionadas entre SEQ ID NO: 1-8,**Fórmula** en donde la enzima digestiva es tripsina.

Description

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Los anticuerpos humanos se pueden preparar mediante la administración de un inmunógeno a un animal transgénico que ha sido modificado para producir anticuerpos humanos intactos o anticuerpos intactos con regiones variables humanas en respuesta al desafío antigénico. Dichos animales normalmente contienen todos o una parte de los loci de inmunoglobulina humana, que reemplazan los loci de inmunoglobulina endógenos, o que están presentes extracromosómicamente o integrados aleatoriamente en los cromosomas del animal. En dichos ratones transgénicos, los loci de inmunoglobulina endógenos, en general, se han inactivado. Para revisar los métodos de obtención de anticuerpos humanos a partir de animales transgénicos, véase Lonberg, Nat. Biotech. 23:1117-1125 (2005). Véase también, por ejemplo, las patentes de EE.UU. n.º 6.075.181 y 6.150.584, que describen la tecnología XENOMOUSE™; el documento US 5770429, que describe la tecnología HUMAB®; el documento US 7041870, que describe la tecnología K-M MOUSE® y el documento US 2007/0061900, que describe la tecnología VELOCI-MOUSE®). Las regiones variables humanas de anticuerpos intactos generados por dichos animales se pueden modificar adicionalmente, por ejemplo, mediante la combinación con una región constante humana diferente.
Los anticuerpos humanos también se pueden crear mediante métodos basados en el hibridoma. Se han descrito líneas celulares de mieloma humano y de heteromieloma de ratón-ser humano para la producción de anticuerpos monoclonales humanos. (Véase, por ejemplo, Kozbor J. Immunol., 133: 3001 (1984); Brodeur et al., “Monoclonal Antibody Production Techniques and Applications”, pág. 51-63 (Marcel Dekker, Inc., Nueva York, 1987); y Boerner et al., (1991) J. Immunol., 147: 86). También se describen anticuerpos humanos generados mediante la tecnología del hibrodoma de linfocitos B humano en Li et al., Proc. Natl. Acad. Sci. EE.UU., 103:3557-3562 (2006). Otros métodos adicionales incluyen los descritos, por ejemplo, en la patente de EE.UU. n.º 7.189.826 (que describe la producción de anticuerpos IgM humanos monoclonales a partir de líneas celulares de hibridoma); Ni, (2006) Xiandai Mianyixue, 26 (4): 265-268 (que describen hibridomas humano-humano). La tecnología del hibridoma humano (tecnología del trioma) también se describe en Vollmers y Brandlein, (2005) “Histology and Histopathology”, 20(3):927-937, y Vollmers y Brandlein, (2005) “Methods and Findings in Experimental and Clinical Pharmacology”, 27(3):185-91.
Los anticuerpos humanos también se pueden generar mediante el aislamiento de secuencias de dominio variable de clones Fv seleccionadas de bibliotecas de presentación de fagos derivados de seres humanos. A continuación, se pueden combinar dichas secuencias de dominio variable con un dominio constante humano deseado. Las técnicas para la selección de anticuerpos humanos a partir de bibliotecas de anticuerpos se describen más adelante. Los anticuerpos usados en los métodos de la invención se pueden aislar mediante la exploración de bibliotecas combinatorias en busca de anticuerpos con la actividad o actividades deseadas. Por ejemplo, se conoce varios métodos en la técnica para generar bibliotecas de presentación de fagos y explorar dichas bibliotecas en busca de anticuerpos que posean las características de unión deseadas. Dichos métodos se revisan, por ejemplo, en Hoogenboom et al. en Hoogenboom et al. en “Methods in Molecular Biology” 178:1-37 (O'Brien et al., ed., Human Press, Totowa, NJ, 2001) y se describen además, por ejemplo, en McCafferty et al., Nature 348:552-554; Clackson et al., Nature 352: 624-628 (1991); Marks et al. (1992) J. Mol. Biol. 222: 581-597; Marks y Bradbury, en “Methods in Molecular Biology” 248:161-175 (Lo, ed., Human Press, Totowa, NJ, 2003); Sidhu et al. (2004) J. Mol. Biol. 338(2): 299-310; Lee et al. (2004) J. Mol. Biol. 340(5): 1073-1093; Fellouse, (2004) Pro. Natl. Acad. Sci. EE.UU. 101(34): 12467-12472; y Lee et al. (2004) J. Immunol. Methods 284(1-2): 119-132.
En ciertos métodos de presentación de fagos, los repertorios de genes VH y VL se clonan por separado mediante la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) y se recombinan aleatoriamente en bibliotecas de fagos, que luego se pueden explorar en busca de fagos de unión al antígeno como se describe en Winter et al., Ann. Rev. Immunol, 12: 433-455 (1994). Los fagos normalmente muestran fragmentos de anticuerpos, ya sea fragmentos Fv monocatenario (scFv) o fragmentos Fab. Las bibliotecas de fuentes inmunizadas proporcionan anticuerpos de alta afinidad para el inmunógeno sin la necesidad de construir hibridomas. Como alternativa, el repertorio no tratado previamente se puede clonar (por ejemplo, de ser humano) para proporcionar una sola fuente de anticuerpos para una amplia selección de antígenos no propios y también autoantígenos sin ninguna inmunización según lo descrito por Griffiths et al, EMBO J. 12: 725-734 (1993). Por último, también se pueden crear bibliotecas no tratadas previamente de manera sintética mediante la clonación de segmentos de genes V no reordenados de células madre, y el uso de cebadores de PCR que contienen la secuencia aleatoria para codificar las regiones CDR3 altamente variables y para realizar el reordenamiento in vitro, según lo descrito por Hoogenboom y Winter, J. Mol. Biol, 227: 381-388 (1992). Las bibliotecas de fagos de anticuerpos humanos se describen en los documentos US 5 5750373; US 2005/0079574; US 2005/0119455; US 2005/0266000; US 2007/0117126; US 2007/0160598; US 2007/0237764; US 2007/0292936; US 2009/0002360. En el presente documento, los anticuerpos o fragmentos de anticuerpos aislados de bibliotecas de anticuerpos humanos se consideran anticuerpos humanos o fragmentos de anticuerpos humanos.
En ciertas realizaciones, un anticuerpo es un anticuerpo multiespecífico, por ejemplo, un anticuerpo biespecífico. Los anticuerpos multiespecíficos son anticuerpos monoclonales que tienen especificidades de unión por al menos dos sitios diferentes. En ciertas realizaciones, una de las especificidades de unión es por un antígeno, y la otra es por un segundo antígeno. En ciertas realizaciones, los anticuerpos biespecíficos se pueden unir a dos epítopos diferentes del mismo antígeno. Los anticuerpos biespecíficos también se pueden usar para localizar agentes citotóxicos en células que expresen un antígeno. Los anticuerpos biespecíficos se pueden preparar como anticuerpos de longitud completa o fragmentos de anticuerpos.
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de secuencias de VH y VL proporcionadas anteriormente, cada HVR bien permanece invariable o contiene no más de una, dos o tres sustituciones de aminoácido.
Un método útil de identificación de los restos o de las regiones de un anticuerpo que pueden ser dianas de la mutagénesis se denomina "mutagénesis por barrido de alanina" según lo descrito por Cunningham y Wells (1989) Science, 244: 1081-1085. En dicho método, un resto o grupo de restos diana (por ejemplo, restos cargados tales como arg, asp, his, lys y glu) se identifican y se sustituyen por un aminoácido neutro o cargado negativamente (por ejemplo, alanina o polialanina) para determinar si la interacción del anticuerpo con el antígeno se ve afectada. Se pueden introducir sustituciones adicionales en las ubicaciones de aminoácidos que demuestran sensibilidad funcional a las sustituciones iniciales. Como alternativa, o además, una estructura cristalina de un complejo de antígeno-anticuerpo para identificar los puntos de contacto entre el anticuerpo y el antígeno. Dichos restos de contacto y restos vecinos pueden ser dianas o eliminarse como candidatos para la sustitución. Las variantes se pueden explorar para determinar si contienen las propiedades deseadas.
Las inserciones en la secuencia de aminoácidos incluyen fusiones amino-y/o carboxi-terminales que varían en longitud desde un resto a polipéptidos que contienen cien o más restos, así como inserciones intrasecuencia de restos de aminoácidos individuales o múltiples. Los ejemplos de inserciones terminales incluyen un anticuerpo con un resto metionilo N-terminal. Otras variantes de inserción de la molécula de anticuerpo incluyen la fusión por los extremos N- o C-terminal del anticuerpo con una enzima (por ejemplo, para ADEPT) o un polipéptido que aumenta la semivida en suero del anticuerpo.
Variantes de glicosilación
Un anticuerpo proporcionado en el presente documento se puede modificar para aumentar o disminuir el grado en que el anticuerpo está glicosilado. La adición o eliminación de sitios de glicosilación en un anticuerpo se puede realizar convenientemente alterando la secuencia de aminoácidos de modo que se creen o se eliminan uno o más sitios de glicosilación.
Cuando el anticuerpo comprende una región Fc, se puede modificar el hidrato de carbono unido a la misma. Los anticuerpos nativos producidos por células de mamífero normalmente comprenden un oligosacárido ramificado, biantenario, que está generalmente unido por un enlace N con Asn297 del dominio CH2 de la región Fc (Wright et al. (1997) TIBTECH 15:26-32). El oligosacárido puede incluir diversos hidratos de carbono, por ejemplo, manosa, Nacetil-glucosamina (GlcNAc), galactosa y ácido siálico, así como una fucosa unida a un GlcNAc en el "tronco" de la estructura de oligosacárido biantenario. Como se describe en el presente documento, se pueden realizar modificaciones del oligosacárido en un anticuerpo con el fin de crear variantes de anticuerpos con ciertas propiedades mejoradas.
En una realización descrita en el presente documento, se proporcionan variantes de anticuerpos que tienen una estructura de hidrato de carbono que carece de fucosa unida (directa o indirectamente) a una región Fc. Por ejemplo, la cantidad de fucosa de dicho anticuerpo puede ser del 1 % al 80 %, del 1 % al 65 %, del 5 % al 65 % o del 20 % al 40 %. La cantidad de fucosa se determina mediante el cálculo de la cantidad media de fucosa dentro de la cadena de azúcar en Asn297, con respecto a la suma de todas las glicoestructuras unidas a Asn 297 (por ejemplo, estructuras complejas, híbridas y ricas en manosa), medida por espectrometría de masas MALDI-TOF, como se describe en el documento WO 2008/077546, por ejemplo. Asn297 se refiere al resto de asparagina situado en aproximadamente la posición 297 de la región Fc (numeración Eu de restos de la región Fc); sin embargo, Asn297 también se puede situar aproximadamente ± 3 aminoácidos cadena arriba o cadena abajo de la posición 297, es decir, entre las posiciones 294 y 300, debido a variaciones de la secuencia en los anticuerpos de menor importancia. Dichas variantes de fucosilación pueden tener mejor función de ADCC (documentos US 2003/0157108; US 2004/0093621). Los ejemplos de publicaciones relacionadas con las variantes de anticuerpos "desfucosiladas" o "deficientes en fucosa" incluyen: documento US 2003/0157108; documento WO 2000/61739; documento WO 2001/29246; documento US 2003/0115614; documento US 2002/0164328; documento US 2004/0093621; documento US 2004/0132140; documento US 2004/0110704; documento US 2004/0110282; documento US 2004/0109865; documento WO 2003/085119; documento WO 2003/084570; documento WO 2005/035586; documento WO 2005/035778; documento WO2005/053742; documento WO2002/031140; Okazaki et al. J. Mol. Biol. 336:1239-1249 (2004); Yamane-Ohnuki et al. (2004) Biotech. Bioeng. 87:614. Los ejemplos de líneas celulares capaces de producir anticuerpos desfucosilados incluyen células CHO Lec13 deficientes en fucosilación de proteínas (Ripka et al. Arch. Biochem. Biophys. 249:533-545 (1986); documento US 2003/0157108, Presta, L; y documento WO 2004/056312, Adams et al., especialmente, en el Ejemplo 11), y líneas celulares desactivadas tales como el gen de alfa-1,6-fucosiltransferasa, FUT8, células CHO desactivadas (Yamane-Ohnuki et al (2004) Biotech. Bioeng. 87:614; Kanda, Y. et al. (2006) Biotechnol. Bioeng., 94(4):680-688; documento WO2003/085107).
Además, se proporcionan variantes de anticuerpos con oligosacáridos biseccionados, por ejemplo, en las que un oligosacárido biantenario unido a la región Fc del anticuerpo está biseccionado por GlcNAc. Dichas variantes de anticuerpo pueden tener menor fucosilación y/o mayor función de ADCC. Los ejemplos de dichas variantes de anticuerpos se describen, por ejemplo, en el documento WO 2003/011878 (Jean-Mairet et al.); patente de EE.UU. n.º 6.602.684 (Umana et al.); y documento US 2005/0123546 (Umana et al.). También se proporcionan variantes de
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Variantes de anticuerpos de cisteína diseñados
En ciertas realizaciones, puede ser deseable crear anticuerpos de cisteína diseñados, por ejemplo, "thioMAb", en los que uno o más restos de un anticuerpo se sustituyan con restos de cisteína. En determinadas realizaciones, los restos sustituidos se producen en los sitios accesibles del anticuerpo. Mediante la sustitución de aquellos restos con cisteína, de colocan, de este modo, grupos tiol reactivos en sitios accesibles del anticuerpo, y se pueden usar para conjugar el anticuerpo con otros restos, tales como restos de fármaco o restos de enlazador-fármaco, para crear un conjugado anticuerpo-fármaco (ADC), también denominado inmunoconjugado, como se describe además en el presente documento. En ciertas realizaciones, se pueden sustituir uno o más de los siguientes restos con cisteína: V205 (numeración de Kabat) de la cadena ligera; A118 (numeración de la UE) de la cadena pesada; y S400 (numeración de la UE) de la región Fc de la cadena pesada. Los anticuerpos diseñados con cisteína se pueden generar como se describe, por ejemplo, en el documento US 7521541.
Derivados de anticuerpos
En ciertas realizaciones, un anticuerpo proporcionado en el presente documento se puede modificar más para que contenga restos no proteicos adicionales que sean conocidos en la técnica y se puedan obtener fácilmente. Los restos adecuados para la derivatización del anticuerpo incluyen, pero sin limitación, polímeros hidrosolubles. Los ejemplos no limitantes de polímeros hidrosolubles incluyen, pero sin limitación, polietilenglicol (PEG), copolímeros de etilenglicol/propilenglicol, carboximetilcelulosa, dextrano, alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, poli-1,3-dioxolano, poli-1,3,6-trioxano, copolímero de anhídrido de etileno/maleico, poliaminoácidos (bien homopolímeros o copolímeros aleatorios) y dextrano o poli(n-vinil-pirrolidona)polietilenglicol, homopolímeros de propilenglicol, copolímeros de óxido de polipropileno/óxido de etileno, polioles polioxietilados (por ejemplo, glicerol), alcohol polivinílico y mezclas de los mismos. El propionaldehído de polietilenglicol puede tener ventajas en la fabricación debido a su estabilidad en el agua. El polímero puede ser de cualquier peso molecular, y puede ser ramificado o no ramificado. El número de polímeros unidos al anticuerpo puede variar, y si hay más de un polímero unido, pueden ser las mismas o diferentes moléculas. En general, el número y/o el tipo de polímeros usados para la derivatización se puede determinar basándose en consideraciones que incluyen, pero sin limitación, las propiedades o funciones particulares del anticuerpo que se van a mejorar, si el derivado de anticuerpo se usará en un tratamiento en condiciones definidas, etc.
En otra realización, se proporcionan conjugados de un anticuerpo y resto no proteico que se pueden calentar de forma selectiva mediante la exposición a la radiación. En una realización, el resto no proteico es un nanotubo de carbono (Kam et al. (2005) Proc. Natl. Acad. Sci. EE.UU. 102:11600-11605). La radiación puede ser de cualquier longitud de onda, e incluye, pero sin limitación, las longitudes de onda que no dañan las células normales, pero que calientan el resto no proteico hasta una temperatura a la que se destruyen las células próximas al anticuerpo-resto no proteico.
La expresión "región hipervariable" o "HVR", como se usa en el presente documento, se refiere a cada una de las regiones de un dominio variable de anticuerpo que son hipervariables en la secuencia y/o forman bucles estructuralmente definidos ("bucles hipervariables"). En general, los anticuerpos de cuatro cadenas naturales comprenden seis HVR; tres en la VH (H1, H2, H3), y tres en la VL (L1, L2, L3). Las HVR generalmente comprenden restos de aminoácidos de los bucles hipervariables y/o de las "regiones determinantes de la complementariedad" (CDR), siendo estas últimas de mayor variabilidad de la secuencia y/o estando implicadas en el reconocimiento de los antígenos. Los bucles hipervariables ilustrativos se producen en los restos de aminoácidos 26-32 (L1), 50-52 (L2), 91-96 (L3), 26-32 (H1), 53-55 (H2) y 96-101 (H3) (Chothia y Lesk, (1987) J. Mol. Biol. 196:901-917). Las CDR ilustrativas (CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 y CDR-H3) se producen en los restos de aminoácidos 2434 de L1, 50-56 de L2, 89-97 de L3, 31-35B de H1, 50-65 de H2 y 95-102 de H3 (Kabat et al., “Sequences of Proteins of Immunological Interest”, 5ª Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (1991). A excepción de CDR1 en VH, las CDR generalmente comprenden los restos de aminoácidos que forman los bucles hipervariables. Las CDR también comprenden "restos determinantes de la especificidad" o "SDR", que son restos que entran en contacto con el antígeno. Los SDR están contenidos dentro de las regiones CDR denominadas CDR abreviadas o a-CDR. Las a-CDR ilustrativas (a-CDR-L1, a-CDR-L2, a-CDR-L3, a-CDR-H1, a-CDR-H2 y a-CDR-H3) se producen en los restos de aminoácidos 31-34 de L1, 50-55 de L2, 89-96 de L3, 31-35B de H1, 50-58 de H2 y 95102 de H3 (Almagro y Fransson, (2008) Front. Biosci. 13:1619-1633). A menos que se indique lo contrario, los restos de HVR y otros restos del dominio variable (por ejemplo, restos FR) se numeran en el presente documento de acuerdo con Kabat et al, supra.
Un anticuerpo "aislado" es aquel que se ha separado de un componente de su entorno natural. En algunas realizaciones, un anticuerpo se purifica hasta más del 95 % o 99 % de pureza determinada mediante, por ejemplo, electroforesis (por ejemplo, SDS-PAGE, enfoque isoeléctrico (IEF), electroforesis capilar) o cromatografía (por ejemplo, HPLC de intercambio iónico o de fase inversa). Para la revisión de los métodos de evaluación de la pureza de anticuerpos, véase, por ejemplo, Flatman et al. (2007) J. Chromatogr. B 848:79-87.
La expresión "anticuerpo monoclonal", como se usa en el presente documento, se refiere a un anticuerpo obtenido de una población de anticuerpos sustancialmente homogéneos, es decir, los anticuerpos individuales que
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13; pág. 287-288); documento WO2002/101075 (Reivindicación 4; pág. 308-309); documento WO2002/71928 (pág. 320-321); documento WO94/10312 (pág. 52-57); Referencias cruzadas: MIM:601051; NP_005814.2; NM_005823_1.
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Napi3b (NAPI-3B, NPTIIb, SLC34A2, familia 34 de vehículos de solutos (fosfato de sodio), miembro 2, transportador de fosfato dependiente del sodio de tipo II 3b, n.º de acceso del Genbank NM_006424) J. Biol. Chem. 277 (22):19665-19672 (2002), Genomics 62 (2):281-284 (1999), Feild, J. A., et al (1999) Biochem. Biophys. Res. Commun. 258 (3):578-582); documento WO2004/022778 (Reivindicación 2); EP1394274 (Ejemplo 11); documento WO2002/102235 (Reivindicación 13; pág. 326); EP0875569 (Reivindicación 1; pág. 17-19); documento WO2001/57188 (Reivindicación 20; pág. 329); documento WO2004/032842 (Ejemplo IV); documento WO2001/75177 (Reivindicación 24; pág. 139-140); Referencias cruzadas: MIM:604217; NP_006415.1; NM_006424_1.
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Sema 5b (FLJ10372, KIAA1445, Mm.42015, SEMA5B, SEMAG, Semaforina 5b Hlog, dominio sema, siete repeticiones de tromboespondina (de tipo 1 y similar al tipo 1), dominio transmembrana (TM) y dominio citoplasmático corto, (semaforina) 5B, n.º de acceso del Genbank AB040878); Nagase T., et al (2000) DNA Res. 7 (2):143-150); documento WO2004/000997 (Reivindicación 1); documento WO2003/003984 (Reivindicación 1); documento WO2002/06339 (Reivindicación 1; pág. 50); documento WO2001/88133 (Reivindicación 1; pág. 4143, 48-58); documento WO2003/054152 (Reivindicación 20); documento WO2003/101400 (Reivindicación 11); Acceso: Q9P283; EMBL; AB040878; BAA95969.1. Genew; HGNC: 10737.
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PSCA hlg (2700050C12Rik, C530008016Rik, ADNc de RIKEN 2700050C12, gen del ADNc de RIKEN 2700050C12, n.º de acceso del Genbank AY358628); Ross et al (2002) Cancer Res. 62:2546-2553; documento US2003/129192 (Reivindicación 2); documento US2004/044180 (Reivindicación 12); documento US2004/044179 (Reivindicación 11); documento US2003/096961 (Reivindicación 11); documento US2003/232056 (Ejemplo 5); documento WO2003/105758 (Reivindicación 12); documento US2003/206918 (Ejemplo 5); EP1347046 (Reivindicación 1); documento WO2003/025148 (Reivindicación 20); Referencias cruzadas: GI:37182378; AAQ88991.1; AY358628_1.
(9)
ETBR (receptor de endotelina de tipo B, n.º de acceso del Genbank AY275463); Nakamuta M., et al Biochem. Biophys. Res. Commun. 177, 34-39, 1991; Ogawa Y., et al Biochem. Biophys. Res. Commun. 178, 248-255, 1991; Arai H., et al Jpn. Circ. J. 56, 1303-1307, 1992; Arai H., et al J. Biol. Chem. 268, 3463-3470, 1993; Sakamoto A., Yanagisawa M., et al Biochem. Biophys. Res. Commun. 178, 656-663, 1991; Elshourbagy N. A., et al J. Biol. Chem. 268, 3873-3879, 1993; Haendler B., et al J. Cardiovasc. Pharmacol. 20, s1-S4, 1992; Tsutsumi M., et al Gene 228, 43-49, 1999; Strausberg R. L., et al Proc. Natl. Acad. Sci. EE.UU. 99, 16899-16903, 2002; Bourgeois C., et al J. Clin. Endocrinol. Metab. 82, 3116-3123, 1997; Okamoto Y., et al Biol. Chem. 272, 2158921596, 1997; Verheij J. B., et al Am. J. Med. Genet. 108, 223-225, 2002; Hofstra R. M. W., et al Eur. J. Hum. Genet. 5, 180-185, 1997; Puffenberger E. G., et al Cell 79, 1257-1266, 1994; Attie T., et al, Hum. Mol. Genet. 4, 2407-2409, 1995; Auricchio A., et al Hum. Mol. Genet. 5:351-354, 1996; Amiel J., et al Hum. Mol. Genet. 5, 355357, 1996; Hofstra R. M. W., et al Nat. Genet. 12, 445-447, 1996; Svensson P. J., et al Hum. Genet. 103, 145148, 1998; Fuchs S., et al Mol. Med. 7, 115-124, 2001; Pingault V., et al (2002) Hum. Genet. 111, 198-206; documento WO2004/045516 (Reivindicación 1); documento WO2004/048938 (Ejemplo 2); documento WO2004/040000 (Reivindicación 151); documento WO2003/087768 (Reivindicación 1); documento WO2003/016475 (Reivindicación 1); documento WO2003/016475 (Reivindicación 1); documento WO2002/61087 (Fig. 1); documento WO2003/016494 (Fig. 6); documento WO2003/025138 (Reivindicación 12; pág. 144); documento WO2001/98351 (Reivindicación 1; pág. 124-125); EP0522868 (Reivindicación 8; Fig. 2); documento WO2001/77172 (Reivindicación 1; pág. 297-299); documento US2003/109676; documento US6518404 (Fig. 3); documento US5773223 (Reivindicación 1a; Col 31-34); documento WO2004/001004.
(10)
MSG783 (RNF124, proteína hipotética FLJ20315, n.º de acceso del Genbank NM_017763); documento WO2003/104275 (Reivindicación 1); documento WO2004/046342 (Ejemplo 2); documento WO2003/042661 (Reivindicación 12); documento WO2003/083074 (Reivindicación 14; pág. 61); documento WO2003/018621 (Reivindicación 1); documento WO2003/024392 (Reivindicación 2; Fig. 93); documento WO2001/66689 (Ejemplo 6); Referencias cruzadas: LocusID:54894; NP_060233.2; M_017763_1.
(11)
STEAP2 (HGNC_8639, IPCA-1, PCANAP1, STAMP1, STEAP2, STMP, gen 1 asociado al cáncer de próstata, proteína 1 asociada al cáncer de próstata, antígeno prostático epitelial de transmembrana de seis hélices 2, proteína prostática de transmembrana de seis hélices, n.º de acceso del Genbank AF455138); Lab. Invest. 82 (11):1573-1582 (2002)); documento WO2003/087306; documento US2003/064397 (Reivindicación 1; Fig. 1); documento WO2002/72596 (Reivindicación 13; pág. 54-55); documento WO2001/72962 (Reivindicación 1; Fig. 4B); documento WO2003/104270 (Reivindicación 11); documento WO2003/104270 (Reivindicación 16); documento US2004/005598 (Reivindicación 22); documento WO2003/042661 (Reivindicación 12); documento US2003/060612 (Reivindicación 12; Fig. 10); documento WO2002/26822 (Reivindicación 23; Fig. 2); documento WO2002/16429 (Reivindicación 12; Fig. 10); Referencias cruzadas: GI:22655488; AAN04080.1; AF455138_1.
(12)
TrpM4 (BR22450, FLJ20041, TRPM4, TRPM4B, posible canal catiónico de receptor transitorio, subfamilia M, miembro 4, n.º de acceso del Genbank NM_017636); Xu, X. Z., et al Proc. Natl. Acad. Sci. EE.UU. 98 (19):10692-10697 (2001), Cell 109 (3):397-407 (2002), J. Biol. Chem. 278 (33):30813-30820 (2003)); documento US2003/143557 (Reivindicación 4); documento WO2000/40614 (Reivindicación 14; pág. 100-103); documento WO2002/10382 (Reivindicación 1; Fig. 9A); documento WO2003/042661 (Reivindicación 12); documento WO2002/30268 (Reivindicación 27; pág. 391); documento US2003/219806 (Reivindicación 4); documento WO2001/62794 (Reivindicación 14; Fig. 1A-D); Referencias cruzadas: MIM:606936; NP_060106.2; NM_017636_1.
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Brevican (BCAN, BEHAB, n.º de acceso del Genbank AF229053); Gary S. C., et al Gene 256, 139-147, 2000; Clark H. F., et al Genome Res. 13, 2265-2270, 2003; Strausberg R. L., et al Proc. Natl. Acad. Sci. EE.UU. 99, 16899-16903, 2002; documento US2003/186372 (Reivindicación 11); documento US2003/186373 (Reivindicación 11); documento US2003/119131 (Reivindicación 1; Fig. 52); documento US2003/119122 (Reivindicación 1; Fig. 52); documento US2003/119126 (Reivindicación 1); documento US2003/119121 (Reivindicación 1; Fig. 52); documento US2003/119129 (Reivindicación 1); documento US2003/119130 (Reivindicación 1); documento US2003/119128 (Reivindicación 1; Fig. 52); documento US2003/119125 (Reivindicación 1); (Reivindicación 1); documento WO2002/02634 (Reivindicación 1).
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EphB2R (DRT, ERK, Hek5, EPHT3, Tyro5, n.º de acceso del Genbank NM_004442); Chan, J. y Watt, V. M., Oncogene 6 (6), 1057-1061 (1991) Oncogene 10 (5):897-905 (1995), Annu. Rev. Neurosci. 21:309-345 (1998), Int. Rev. Cytol. 196:177-244 (2000)); documento WO2003042661 (Reivindicación 12); documento WO200053216 (Reivindicación 1; pág. 41); documento WO2004065576 (Reivindicación 1); documento WO2004020583 (Reivindicación 9); documento WO2003004529 (pág. 128-132); documento WO200053216 (Reivindicación 1; pág. 42); Referencias cruzadas: MIM:600997; NP_004433.2; NM_004442_1.
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ASLG659 (B7h, n.º de acceso del Genbank AX092328); documento US2004/0101899 (Reivindicación 2); documento WO2003104399 (Reivindicación 11); documento WO2004000221 (Fig. 3); documento US2003/165504 (Reivindicación 1); documento US2003/124140 (Ejemplo 2); documento US2003/065143 (Fig. 60); documento WO2002/102235 (Reivindicación 13; pág. 299); documento US2003/091580 (Ejemplo 2); documento WO2002/10187 (Reivindicación 6; Fig. 10); documento WO2001/94641 (Reivindicación 12; Fig. 7b); documento WO2002/02624 (Reivindicación 13; Fig. 1A-1B); documento US2002/034749 (Reivindicación 54; pág. 45-46); documento WO2002/06317 (Ejemplo 2; pág. 320-321, Reivindicación 34; pág. 321-322); documento WO2002/71928 (pág. 468-469); documento WO2002/02587 (Ejemplo 1; Fig. 1); documento WO2001/40269 (Ejemplo 3; pág. 190-192); documento WO2000/36107 (Ejemplo 2; pág. 205-207); documento WO2004/053079 (Reivindicación 12); documento WO2003/004989 (Reivindicación 1); documento WO2002/71928 (pág. 233-234, 452-453); documento WO 01/16318.
(24)
PSCA (Precursor del antígeno prostático de células madre, n.º de acceso del Genbank AJ297436); Reiter R. E., et al Proc. Natl. Acad. Sci. EE.UU. 95, 1735-1740, 1998; Gu Z., et al Oncogene 19, 1288-1296, 2000; Biochem. Biophys. Res. Commun. (2000) 275(3):783-788; documento WO2004/022709; documento EP1394274 (Ejemplo 11); documento US2004/018553 (Reivindicación 17); documento WO2003/008537 (Reivindicación 1); documento WO2002/81646 (Reivindicación 1; pág. 164); documento WO2003/003906 (Reivindicación 10; pág. 288); documento WO2001/40309 (Ejemplo 1; Fig. 17); documento US2001/055751 (Ejemplo 1; Fig. 1b); documento WO2000/32752 (Reivindicación 18; Fig. 1); documento WO98/51805 (Reivindicación 17; pág. 97); documento WO98/51824 (Reivindicación 10; pág. 94); documento WO98/40403 (Reivindicación 2; Fig. 1B); Acceso: 043653; EMBL; AF043498; AAC39607.1.
(25)
GEDA (n.º de acceso del Genbank AY260763); proteína de tipo pareja de fusión de HMGIC de lipoma AAP14954/pid=AAP14954.1 -Homo sapiens (humana); documento WO2003/054152 (Reivindicación 20); documento WO2003/000842 (Reivindicación 1); documento WO2003/023013 (Ejemplo 3, Reivindicación 20); documento US2003/194704 (Reivindicación 45); Referencias cruzadas: GI:30102449; AAP14954.1; AY260763_1.
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BAFF-R (receptor del factor de activación de linfocitos B, receptor 3 de BLyS, BR3, n.º de acceso del Genbank AF116456); receptor de BAFF/pid=NP_443177.1 - Homo sapiens: Thompson, J. S., et al Science 293 (5537), 2108-2111 (2001); documento WO2004/058309; documento WO2004/011611; documento WO2003/045422 (Ejemplo; pág. 32-33); documento WO2003/014294 (Reivindicación 35; Fig. 6B); documento WO2003/035846 (Reivindicación 70; pág. 615-616); documento WO2002/94852 (Col 136-137); documento WO2002/38766 (Reivindicación 3; pág. 133); documento WO2002/24909 (Ejemplo 3; Fig. 3); Referencias cruzadas: MIM:606269; NP_443177.1; NM_052945_1; AF132600.
(27)
CD22 (isoforma CD22-B del receptor de linfocitos B, BL-CAM, Lyb-8, Lyb8, SIGLEC-2, FLJ22814, n.º de acceso del Genbank AK026467); Wilson et al (1991) J. Exp. Med. 173:137-146; documento WO2003/072036 (Reivindicación 1; Fig. 1); Referencias cruzadas: MIM:107266; NP_001762.1; NM_001771_1.
(28)
CD79a (CD79A, CD79α, inmunoglobulina asociada alfa, una proteína específica de los linfocitos B que interacciona de manera covalente con Ig beta (CD79B) y forma un complejo sobre la superficie con moléculas de IgM, transduce una señal que participa en la diferenciación de los linfocitos B), pI: 4.84, MW: 25028 TM: 2 [P] Gene Chromosome: 19q13.2, n.º de acceso del Genbank NP_001774.10); documento WO2003/088808, documento US2003/0228319; documento WO2003/062401 (reivindicación 9); documento US2002/150573 (reivindicación 4, pág. 13-14); documento WO99/58658 (reivindicación 13, Fig. 16); documento WO92/07574 (Fig. 1); documento US5644033; Ha et al (1992) J. Immunol. 148(5): 1526-1531; Müller et al (1992) Eur. J. Immunol. 22:1621-1625; Hashimoto et al (1994) Immunogenetics 40(4):287-295; Preud'homme et al (1992) Clin. Exp. Immunol. 90(1):141-146; Yu et al (1992) J. Immunol. 148(2) 633-637; Sakaguchi et al (1988) EMBO J. 7(11):3457-3464.
(29)
CXCR5 (receptor del linfoma de Burkitt 1, receptor acoplado a la proteína G que es activado por la quimiocina CXCL13, funciona en la migración de los linfocitos y la defensa humoral, desempeña un papel en la infección por VIH-2 y, quizás, en el desarrollo del SIDA, linfoma, mieloma y leucemia); 372 aa, pI: 8.54 PM:
41.959 TM: 7 [P] Gene Chromosome: 11q23.3, n.º de acceso del Genbank NP_001707.1); documento WO2004/040000; documento WO2004/015426; documento US2003/105292 (Ejemplo 2); documento US6555339 (Ejemplo 2); documento WO2002/61087 (Fig. 1); documento WO2001/57188 (Reivindicación 20, pág. 269); documento WO2001/72830 (pág. 12-13); documento WO2000/22129 (Ejemplo 1, pág. 152-153, Ejemplo 2, pág.
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(0,45 µm, Millipore) situada en la parte superior de una placa colectora de fondo cónico de 96 pocillos, y se centrifugó durante 5 minutos a 3.000 rpm para recoger el filtrado. Se selló la placa colectora, y se inyectó directamente un volumen de 20 µl de filtrado en LC-MS/MS.
ELISA y LC-MS/MS
Se compararon el ELISA (Figura 19a) y LC-MS/MS (Figura 19b) en la medición de anticuerpos totales en plasma de rata tras una sola dosis de anticuerpo. La Figura 19a muestra un dibujo del anticuerpo monoclonal (mAb terapéutico) capturado mediante la unión a un dominio extracelular inmovilizado (ECD) o anticuerpo policlonal anti-IgG humana, y detectado con un anticuerpo policlonal anti-IgG humana marcado con peroxidasa de rábano picante (HRP) en un ensayo ELISA con la detección de sustrato electroquimioluminiscente, colorimétrico o cromóforo.
Se llevó a cabo la separación cromatográfica líquida bien mediante un sistema LC binario HP Agilent serie 1100 o un sistema LC-10ADvp binario Shimadzu con una columna PA-A C18 BioSuite de fase inversa (2,1 x 50 mm, 3 µm, Waters) manejada a un caudal de 200 µl/min. La columna se mantuvo a 50 ºC mediante un calentador de columna (Analytical Sales and Products, NJ, EE.UU.). La fase móvil consistía en A: ácido fórmico al 0,1 % en agua y B: ácido fórmico al 0,1 % en acetonitrilo/metanol (75:25, v/v). Se mantuvo la condición de gradiente en B al 5 % durante 0,4 min, rampa de B al 40 % en 3,4 min, aumento adicional a B al 95 % en 1 min, mantenimiento de B al 95 % durante 0,5 min antes de volver a B al 5 % en 0,1 min. Después se mantuvo al 5 % durante 0,5 min antes de volver a B al 95 % en 0,1 min, y se mantuvo el nivel durante 0,5 min para reducir el potencial de arrastre. Finalmente, se retomó el gradiente de B al 5 % en 0,1 min y se volvió a equilibrar a B al 5 % durante 0,9 min. El tiempo total de procesamiento de la LC fue de 7,5 min. Las muestras se inyectaron usando un automuestreador CTC HTS PAL (LEAP Technologies, Carolina del Norte, EE.UU.) con un bucle de inyección de 20 µl. El lavado 1 del automuestreador fue acetonitrilo/isopropanol/trifluoroetanol/metanol/agua/ácido fórmico (60:15:15:5:5:0,2, en volumen) y el lavado 2 fue agua/acetonitrilo/ácido fórmico (95:5:0,2, en volumen).
Para la cuantificación, se usó un espectrómetro de masas de triple cuadrupolo Sciex API 4000® (AB Sciex, CA, EE.UU.) dotado de pulverización de iones turbo. El instrumento de MS se manejó en el modo de iones positivos con la temperatura de fuente fijada en 500 ºC y la tensión de pulverización de iones, a 5.000 V. Los parámetros del gas se establecieron con el gas de cortina en 25, el gas nebulizador a 45 y el gas auxiliar a 40. Se usó un gas de colisión de 10. En la Tabla 4, se presentan los datos de las transiciones del monitoreo de múltiples reacciones (MRM) para los péptidos de cambio de marco y sus correspondientes patrones internos. El tiempo de permanencia se fijó en 50 ms para cada transición del MRM, y se aplicó el mismo potencial de entrada de 10 V. Ambas resoluciones Q1 y Q3 se fijaron en la unidad. La cuantificación se realizó usando Intelliquan basado en el área del pico.
Tabla 4. Transiciones del monitoreo de múltiples reacciones (MRM) para los péptidos de cambio de marco y sus correspondientes patrones internos
Péptido sustituto
Secuencia peptídica Q1 (m/z) Q3 (m/z) DP CE CXP
FSP8
TTPPVLDSDGSFFLYSK 938.0 (2+) 836,7 (y15, 2+) 90 40 25
FSP4
VVSVLTVLHQDWLNGK 603.5 (3+) 712,8 (y12, 2+) 60 25 20
FSP5
FNWYVDGVEVHNAK 560.2 (3+) 709,3 (y12, 2+) 95 22 22
FSP3
TPEVTcWVDVSHEDPEVK 714.0 (3+) 472,2 (y4) 75 38 12
FSP8 IS
TTPPVLDSDGSFFL*YSK 941.5 (2+) 840,0 (y15, 2+) 90 40 25
FSP4 IS
VVSVLTVLHQDWL*NGK 605.8 (3+) 716,3 (y12, 2+) 60 25 20
FSP5 IS
FNWYVDGVEV*HNAK 5622 (3+) 712,3 (y12, 2+) 95 22 22
FSP3 IS
TPEVTcWVDVSHEDPEV*K 716.0 (3+) 478,2 (y4) 75 38 12
La "c" minúscula indica el resto de cisteína que ha sido alquilado con yodoacetamida. * indica aminoácido que contiene el marcado con isótopos estables de 13C5 y 15N1.
El método de calificación se realizó usando trastuzumab como modelo. Los patrones de calibración se prepararon mediante la adición de trastuzumab a plasma de mono cynomolgus o plasma de rata Sprague-Dawley a 1,00, 1,75,
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