ES2565377T3 - Composiciones para inmunización contra Staphylococcus aureus - Google Patents

Abstract

Una vacuna que comprende antígeno sta006 para su uso en un procedimiento para proteger contra infección por S. aureus en un mamífero, en la que el antígeno sta006 comprende una secuencia de aminoácidos: (i) (a) que tiene 70 % o más de identidad con SEC. ID NO: 42; y/o (b) que comprende un fragmento de al menos "n" aminoácidos consecutivos de SEC. ID NO: 42, en el que "n" es 7 o más; y (ii) en la que el antígeno sta006 puede inducir un anticuerpo que reconoce SEC. ID NO: 42.

Description

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heptámero, octámero o mayor. Un oligómero puede comprender un ion Ca++, y una composición que comprende oligómeros Sta011 puede comprender iones Ca++ 5-500 mM.

Antígenos polipeptídicos adicionales

Además de antígenos de los diversos grupos de antígenos de la invención, las composiciones inmunogénicas pueden incluir uno o más de los siguientes antígenos de S. aureus (o antígenos que comprenden un fragmento o fragmentos inmunogénicos de los mismos) para potenciar la eficacia contra S. aureus de una respuesta inmunitaria inducida por la composición [por ejemplo véase referencias 3-10]:

 AhpC

 AhpF

 Autolisina amidasa

 Autolisina glucosaminidasa

 Proteína de unión a colágeno CAN

 EbhB

 GehD lipasa

 Proteína de unión a heparina HBP (17 kDa)

 Receptor de laminina

 MAP

 MntC (también conocido como SitC)

 MRPII

 Npasa

 ORF0594

 ORF0657n

 ORF0826

 PBP4

 RAP (proteína activadora de ARN III)

 Sai-1

 SasK

 SBI

 SdrG

 SdrH

 SSP-1

 SSP-1

 Proteína de unión a vitronectina

Combinaciones con sacáridos

Los antígenos individuales identificados en los grupos de antígenos de la invención pueden usarse en combinación con antígenos de sacáridos conjugados. Por lo tanto la invención proporciona una composición inmunogénica que comprende una combinación de:

(1) uno o más antígenos seleccionados de los primer, segundo, tercer o cuarto grupos de antígenos (como se ha definido anteriormente); y

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(2) uno o más conjugados de un exopolisacárido de S. aureus y una proteína vehículo.

Un conjugado usado en el componente (2) de la presente combinación incluye un resto de sacárido y un resto de vehículo. El resto de sacárido es del exopolisacárido de S. aureus, que es una poli-N-acetilglucosamina (PNAG). El sacárido puede ser un polisacárido que tiene el tamaño que surge durante la purificación de exopolisacárido de bacterias, o puede ser un oligosacárido conseguido por fragmentación de dicho polisacárido, por ejemplo el tamaño puede variar de más de 400 kDa a entre 75 y 400 kDa, o entre 10 y 75 kDa, o hasta 30 unidades repetidas. El resto de sacárido puede tener diversos grados de N-acetilación y, como se describe en la referencia 11, la PNAG puede estar menos del 40 % N-acetilada (por ejemplo menos del 35, 30, 20, 15, 10 o 5 % N-acetilada; PNAG desacetilada también se conoce como dPNAG). Los epítopos desacetilados de PNAG pueden inducir anticuerpos que son capaces de mediar en la destrucción opsónica. La PNAG puede estar o no O-succinilada por ejemplo puede estar Osuccinilada en menos de 25, 20, 15, 10, 5, 2, 1 o 0,1 % de los restos.

La invención también proporciona una composición inmunogénica que comprende una combinación de:

(1)

uno o más antígenos seleccionados de los primer, segundo, tercer o cuarto grupos de antígenos; y

(2)

uno o más conjugados de un sacárido capsular de S. aureus y una proteína vehículo.

Un conjugado usado en el componente (2) de la presente combinación incluye un resto de sacárido y un resto de vehículo. El resto de sacárido es del sacárido capsular de un S. aureus. El sacárido puede ser un polisacárido que tenga el tamaño que surge durante la purificación de polisacárido capsular de bacterias, o puede ser un oligasacárido conseguido por fragmentación de dicho polisacárido. Pueden obtenerse sacáridos capsulares de cualquier cepa adecuada de S. aureus (o cualquier bacteria que tenga un sacárido similar o idéntico), tal como de una cepa de S. aureus de tipo 5 y/o de tipo 8 y/o una cepa de S. aureus de tipo 336. La mayoría de las cepas de S. aureus infeccioso contienen sacáridos capsulares de Tipo 5 o de Tipo 8. Ambos tienen FucNAcp en su unidad repetida así como ManNAcA que puede usarse para introducir un grupo sulfhidrilo para enlace. La unidad repetida del sacárido de Tipo 5 es 4)--D-Man NAcA-(14)--L-FucNAc(3OAc)-(13)--DFucNAc-(1, mientras que la unidad repetida del sacárido de Tipo 8 es 3)--D-ManNAcA(4OAc)-(13)--L-Fuc-NAc(13)--D-FucNAc(1. El sacárido de tipo 336 es una hexosamina con enlaces  sin O-acetilación [12, 13] y reacciona de forma cruzada con anticuerpos inducidos contra la cepa 336 [ATCC 55804]. Una combinación de un sacárido de tipo 5 y uno de tipo 8 es típica, y puede añadirse un sacárido de tipo 336 a este emparejamiento [14].

La invención también proporciona una composición inmunogénica que comprende una combinación de:

(1)

uno o más antígenos seleccionados de los primer, segundo, tercer o cuarto grupos de antígenos;

(2)

uno o más conjugados de un exopolisacárido de S. aureus y una proteína vehículo; y

(3)

uno o más conjugados de un sacárido capsular de S. aureus y una proteína vehículo.

El resto vehículo en estos conjugados será habitualmente una proteína, pero habitualmente no uno de los antígenos de (1). Son proteínas vehículo típicas toxinas bacterianas, tales como toxinas diftéricas o tetánicas, o toxoides o mutantes o fragmentos de los mismos. El mutante de toxina diftérica CRM 197 [15] es útil. Otras proteínas vehículo adecuadas incluyen el complejo de proteínas de membrana externa de N. meningitidis [16], péptidos sintéticos [17, 18], proteínas de choque térmico [19, 20], proteínas de pertussis [21, 22], citocinas [23], linfocinas [23], hormonas [23], factores de crecimiento [23], proteínas artificiales que comprenden múltiples epítopos de linfocitos T CD4+ humanos de diversos antígenos derivados de patógeno [24], tales como N19 [25], proteína D de H. influenzae [2628], neumolisina [29] o sus derivados no tóxicos [30], proteína de superficie neumocócica PspA [31], proteínas de captación de hierro [32], toxina A o B de C. difficile [33]m exoproteína A de P. aeruginosa recombinante (rEPA) [34], etc. En algunas realizaciones la proteína vehículo es una proteína de S. aureus, tal como un antígeno seleccionado de los primer, segundo, tercer o cuarto grupos de antígenos.

Cuando una composición incluye más de un conjugado, cada conjugado puede usar la misma proteína vehículo o una proteína vehículo diferente.

Los conjugados pueden tener vehículo en exceso (p/p) o sacárido en exceso (p/p). En algunas realizaciones, un conjugado puede incluir pesos sustancialmente iguales de cada uno.

La molécula vehículo puede conjugarse de forma covalente con el vehículo directamente o mediante un engarce. Pueden conseguirse enlaces directos con la proteína mediante, por ejemplo, aminación reductora entre el sacárido y el vehículo, como se describe, por ejemplo, en las referencias 35 y 36. Puede ser necesario en primer lugar activar el sacárido mediante, por ejemplo, oxidación. Pueden realizarse enlaces mediante un grupo de engarce usando cualquier procedimiento conocido, por ejemplo, los procedimientos descritos en las referencias 37 y 38. Un tipo preferido de enlace es un engarce de ácido adípico que puede formarse acoplando un grupo de –NH2 libre (por ejemplo, introducido a un glucano por aminación) con ácido adípico (usando, por ejemplo, activación de diimida), y después acoplando una proteína al intermedio de sacárido-ácido adípico resultante [39, 40]. Otro tipo preferido de enlace es un engarce de carbonilo, que puede formarse por reacción de un grupo hidroxilo libre de un sacárido CDI [41, 42] seguido de reacción con una proteína para formar un enlace de carbamato. Otros engarces incluyen propionamido [43], nitrofenil-etilamina [44], haloacil haluros [45], enlaces glucosídicos [46], ácido 6-aminocaproico

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[47], ADH [48], restos C4 a C12 [49], etc. También puede usarse condensación de carbodiimida [50].

Pueden prepararse conjugados de PNAG de diversas maneras por ejemplo mediante un proceso que comprende: a) activar la PNAG añadiendo un engarce que comprende un grupo maleimida para formar una PNAG activada; b) activar la proteína vehículo añadiendo un engarce que comprende un grupo sulfhidrilo para formar una proteína vehículo activada; y c) hacer reaccionar la PNAG activada y la proteína vehículo activada para formar un conjugado de proteína vehículo-PNAG; o mediante un proceso que comprende a) activar la PNAG añadiendo un engarce que comprende un grupo sulfhidrilo para formar una PNAG activada; b) activar la proteína vehículo añadiendo un engarce que comprende un grupo maleimida para formar una proteína vehículo activada; y c) hacer reaccionar la PNAG activada y la proteína vehículo activada para formar un conjugado de proteína vehículo-PNAG; o mediante un proceso que comprende a) activar la PNAG añadiendo un engarce que comprende un grupo sulfhidrilo para formar una PNAG activada; b) activar la proteína vehículo añadiendo un engarce que comprende un grupo sulfhidrilo para formar una proteína vehículo activada; y c) hacer reaccionar la PNAG activada y la proteína vehículo activada para formar un conjugado de proteína-vehículo PNAG.

Los antígenos individuales identificados en los grupos de antígenos de la invención pueden usarse como proteínas vehículo para exopolisacáridos, para formar un conjugado covalente. Por lo tanto, la invención proporciona una composición inmunogénica que comprende un conjugado de (1) un antígeno seleccionado de los primer, segundo, tercer y cuarto grupos de antígenos y (2) un exopolisacárido de S. aureus. La invención también proporciona una composición inmunogénica que comprende un conjugado de (1) un antígeno seleccionado de los primer, segundo, tercer y cuarto grupos de antígenos y (2) un sacárido capsular de S. aureus. Se han descrito anteriormente características adicionales de dichos conjugados. Estos conjugados pueden combinarse con cualquiera de los antígenos desvelados en el presente documento.

Combinaciones con antígenos no estafilocócicos

Los antígenos individuales identificados en los grupos de antígenos de la invención pueden usarse en combinación con antígenos no estafilocócicos, y en particular con antígenos de bacterias asociadas con infecciones hospitalarias. Por lo tanto, la infección proporciona una composición inmunogénica que comprende una combinación de:

(1)

uno o más antígenos seleccionados de los primer, segundo, tercer o cuarto grupos de antígenos (como se ha definido anteriormente); y

(2)

uno o más antígenos seleccionados del grupo que consiste en: Clostridium difficile; Pseudomonas aeruginosa; Candida albicans; y Escherichia coli patógena extraintestinal.

Se enumeran antígenos adecuados adicionales para su uso en combinación con antígenos estafilocócicos de la invención en las páginas 33-46 de la referencia 51.

Primer grupo de antígenos

cflA

El antígeno “clfA” se indica como “factor de aglutinación A”. En la cepa NCTC 8325 clfA es SAOUHSC_00812 y tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 1 (GI:88194572). En la cepa Newman es nwmn_0756 (GI:151220968).

Los antígenos clfA útiles pueden inducir un anticuerpo (por ejemplo cuando se administra a un ser humano) que reconoce SEQ ID NO: 1 y/o pueden comprender una secuencia de aminoácidos: (a) que tiene 50 % o más identidad (por ejemplo, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91 %, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99,5 % o más) con SEQ ID NO: 1; y/o (b) que comprende un fragmento de al menos “n” aminoácidos consecutivos de SEQ ID NO: 1, en el que “n” es 7 o más (por ejemplo, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 25, 30, 35, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200, 250 o más). Estas proteínas clfA incluyen variantes de SEQ ID NO: 1. Los fragmentos preferidos de

(b) comprenden un epítopo de SEQ ID NO: 1. Otros fragmentos preferidos carecen de uno o más aminoácidos (por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25 o más) del extremo C-terminal y/o uno o más aminoácidos (por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25 o más) del extremo N-terminal de SEQ ID NO: 1 conservando al mismo tiempo al menos un epítopo de SEQ ID NO: 1. Los 368 aminoácidos C-terminales finales de SEQ ID NO: 1 pueden omitirse de forma útil. Los primeros 39 aminoácidos N-terminales de SEQ ID NO: 1 de forma útil. Otros fragmentos omiten uno o más dominios proteicos.

SEQ ID NO: 224 es un fragmento útil de SEQ ID NO: 1 (“ClfA40-559”). Este fragmento omite la región repetitiva larga hacia el extremo C-terminal de SEQ ID NO: 1.

clfB

El antígeno “clfB” se indica como “factor de aglutinación B”. En la cepa NCTC 8325 clfB es SAOUHSC_02963 y tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 2 (GI:88196585). En la cepa Newman es nwmn_2529 (GI:151222741).

Los antígenos clfB útiles pueden inducir un anticuerpo (por ejemplo cuando se administra a un ser humano) que reconoce SEQ ID NO: 2 y/o pueden comprender una secuencia de aminoácidos: (a) que tiene 50 % o más identidad

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(por ejemplo, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91 %, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99,5 % o más) con SEQ ID NO: 2; y/o (b) que comprende un fragmento de al menos “n” aminoácidos consecutivos de SEQ ID NO: 2, en el que “n” es 7 o más (por ejemplo, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 25, 30, 35, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200, 250 o más). Estas proteínas clfB incluyen variantes de SEQ ID NO: 2. Los fragmentos preferidos de

(b) comprenden un epítopo de SEQ ID NO: 2. Otros fragmentos preferidos carecen de uno o más aminoácidos (por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25 o más) del extremo C-terminal y/o uno o más aminoácidos (por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25 o más) del extremo N-terminal de SEQ ID NO: 2 conservando al mismo tiempo al menos un epítopo de SEQ ID NO: 2. Los 40 aminoácidos C-terminales finales de SEQ ID NO: 2 puede omitirse de forma útil. Los primeros 44 aminoácidos N-terminales de SEQ ID NO: 2 de forma útil. Otros fragmentos omiten uno o más dominios proteicos. ClfB es de forma natural una proteína larga y por lo tanto el uso de los fragmentos es útil por ejemplo para purificación, manipulación, fusión, expresión, etc. SEQ ID NO: 163 es un fragmento útil de SEQ ID NO: 2 (“ClfB45-552”). Este fragmento incluye el dominio más expuesto de ClfB y se usa más fácilmente a una escala industrial. También reduce la similitud del antígeno con proteínas humanas. Otros fragmentos útiles, basados en un modelo de 3 dominios de ClfB, incluyen: ClfB45-360 (también conocido como CLfB-N12; SEQ ID NO: 196) ClfB212-542 (también conocido como CLfB-N23; SEQ ID NO: 197); y ClfB360-542 (también conocido como CLfB-N3; SEQ ID NO: 198).

coA

El antígeno “coA” se indica como “coagulasa Coa”. En la cepa NCTC 8325 coA es SAOUHSC_00192 y tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 3 (GI:88194002). En la cepa Newman es nwmn_0166 (GI: 151220378).

Los antígenos coA útiles pueden inducir un anticuerpo (por ejemplo cuando se administra a un ser humano) que reconoce SEQ ID NO: 3 y/o pueden comprender una secuencia de aminoácidos: (a) que tiene 50 % o más identidad (por ejemplo, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91 %, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99,5 % o más) con SEQ ID NO: 3; y/o (b) que comprende un fragmento de al menos “n” aminoácidos consecutivos de SEQ ID NO: 3, en el que “n” es 7 o más (por ejemplo, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 25, 30, 35, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200, 250 o más). Estas proteínas coA incluyen variantes de SEQ ID NO: 3. Los fragmentos preferidos de

(b) comprenden un epítopo de SEQ ID NO: 3. Otros fragmentos preferidos carecen de uno o más aminoácidos (por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25 o más) del extremo C-terminal y/o uno o más aminoácidos (por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25 o más) del extremo N-terminal de SEQ ID NO: 3 conservando al mismo tiempo al menos un epítopo de SEQ ID NO: 3. Los primeros 14 aminoácidos N-terminales de SEQ ID NO: 3 pueden omitirse de forma útil. Otros fragmentos omiten uno o más dominios proteicos.

eap

El antígeno “eap” se indica como “proteína análoga de MHC de clase II”. En la cepa NCTC 8325 eap es SAOUHSC_02161 y tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 4 (GI:88195840). En la cepa Newman es nwmn_1872 (GI:151222084).

Los antígenos eap útiles pueden inducir un anticuerpo (por ejemplo cuando se administra a un ser humano) que reconoce SEQ ID NO: 4 y/o pueden comprender una secuencia de aminoácidos: (a) que tiene 50 % o más identidad (por ejemplo, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91 %, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99,5 % o más) con SEQ ID NO: 4; y/o (b) que comprende un fragmento de al menos “n” aminoácidos consecutivos de SEQ ID NO: 4, en el que “n” es 7 o más (por ejemplo, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 25, 30, 35, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200, 250 o más). Estas proteínas eap incluyen variantes de SEQ ID NO: 4. Los fragmentos preferidos de

(b) comprenden un epítopo de SEQ ID NO: 4. Otros fragmentos preferidos carecen de uno o más aminoácidos (por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25 o más) del extremo C-terminal y/o uno o más aminoácidos (por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25 o más) del extremo N-terminal de SEQ ID NO: 4 conservando al mismo tiempo al menos un epítopo de SEQ ID NO: 4. Los primeros 17 aminoácidos N-terminales de SEQ ID NO 4 pueden omitirse de forma útil. Otros fragmentos omiten uno o más dominios proteicos.

ebhA

El antígeno “ebhA” se indica como “EbhA”. En la cepa NCTC 8325 ebhA es SAOUHSC_01447 y tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 5 (GI:88195168).

Los antígenos ebhA útiles pueden inducir un anticuerpo (por ejemplo cuando se administra a un ser humano) que reconoce SEQ ID NO: 5 y/o pueden comprender una secuencia de aminoácidos: (a) que tiene 50 % o más identidad (por ejemplo, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91 %, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99,5 % o más) con SEQ ID NO: 5; y/o (b) que comprende un fragmento de al menos “n” aminoácidos consecutivos de SEQ ID NO: 5, en el que “n” es 7 o más (por ejemplo, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 25, 30, 35, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200, 250 o más). Estas proteínas ebhA incluyen variantes de SEQ ID NO: 5. Los fragmentos preferidos de

(b) comprenden un epítopo de SEQ ID NO: 5. Otros fragmentos preferidos carecen de uno o más aminoácidos (por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25 o más) del extremo C-terminal y/o uno o más aminoácidos (por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25 o más) del extremo N-terminal de SEQ ID NO: 5 conservando al mismo tiempo al menos un epítopo de SEQ ID NO: 5. Los primeros 39 aminoácidos N-terminales de SEQ ID NO 5

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pueden omitirse de forma útil. Otros fragmentos omiten uno o más dominios proteicos.

ebpS

El antígeno “ebpS” se indica como “proteína de unión a elastina EbpS”. En la cepa NCTC 8325 ebpS es SAOUHSC_01501 y tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 6 (GI:88195217). En la cepa Newman es nwmn_1389 (GI:151221601).

Los antígenos ebpS útiles pueden inducir un anticuerpo (por ejemplo cuando se administra a un ser humano) que reconoce SEQ ID NO: 6 y/o pueden comprender una secuencia de aminoácidos: (a) que tiene 50 % o más identidad (por ejemplo, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91 %, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99,5 % o más) con SEQ ID NO: 6; y/o (b) que comprende un fragmento de al menos “n” aminoácidos consecutivos de SEQ ID NO: 6, en el que “n” es 7 o más (por ejemplo, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 25, 30, 35, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200, 250 o más). Estas proteínas ebpS incluyen variantes de SEQ ID NO: 3. Los fragmentos preferidos de

(b) comprenden un epítopo de SEQ ID NO: 6. Otros fragmentos preferidos carecen de uno o más aminoácidos (por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25 o más) del extremo C-terminal y/o uno o más aminoácidos (por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25 o más) del extremo N-terminal de SEQ ID NO: 6 conservando al mismo tiempo al menos un epítopo de SEQ ID NO: 6. Otros fragmentos omiten uno más dominios proteicos.

SEQ ID NO: 165 es un fragmento útil de SEQ ID NO: 6 (“EbpS1-198”). Este fragmento incluye el dominio más expuesto de EbpS y se usa más fácilmente a una escala industrial. También reduce la similitud del antígeno con proteínas humanas.

efb

El antígeno “efb” se indica como “proteína de unión a fibrinógeno truncada”. En la cepa NCTC 8325 efb es SAOUHSC_01114 y tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 7 (GI:88194860). En la cepa Newman es nwmn_1069 (GI:151221281).

Los antígenos efb útiles pueden inducir un anticuerpo (por ejemplo cuando se administra a un ser humano) que reconoce SEQ ID NO: 7 y/o pueden comprender una secuencia de aminoácidos: (a) que tiene 50 % o más identidad (por ejemplo, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91 %, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99,5 % o más) con SEQ ID NO: 7; y/o (b) que comprende un fragmento de al menos “n” aminoácidos consecutivos de SEQ ID NO: 7, en el que “n” es 7 o más (por ejemplo, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 25, 30, 35, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, o más). Estas proteínas efb incluyen variantes de SEQ ID NO: 7. Los fragmentos preferidos de (b) comprenden un epítopo de SEQ ID NO: 7. Otros fragmentos preferidos carecen de uno o más aminoácidos (por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25 o más) del extremo C-terminal y/o uno o más aminoácidos (por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25 o más) del extremo N-terminal de SEQ ID NO: 7 conservando al mismo tiempo al menos un epítopo de SEQ ID NO: 7. Los primeros 14 aminoácidos N-terminales de SEQ ID NO 7 pueden omitirse de forma útil. Otros fragmentos omiten uno o más dominios proteicos.

emp

El antígeno “emp” se indica como “proteína de unión a plasma y matriz extracelular”. En la cepa NCTC 8325 emp es SAOUHSC_00816 y tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 8 (GI:88194575). En la cepa Newman es nwmn_0758 (GI:151220970).

Los antígenos emp útiles pueden inducir un anticuerpo (por ejemplo cuando se administra a un ser humano) que reconoce SEQ ID NO: 8 y/o pueden comprender una secuencia de aminoácidos: (a) que tiene 50 % o más identidad (por ejemplo, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91 %, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99,5 % o más) con SEQ ID NO: 8; y/o (b) que comprende un fragmento de al menos “n” aminoácidos consecutivos de SEQ ID NO: 8, en el que “n” es 7 o más (por ejemplo, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 25, 30, 35, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200, 250 o más). Estas proteínas emp incluyen variantes de SEQ ID NO: 8. Los fragmentos preferidos de

(b) comprenden un epítopo de SEQ ID NO: 8. Otros fragmentos preferidos carecen de uno o más aminoácidos (por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25 o más) del extremo C-terminal y/o uno o más aminoácidos (por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25 o más) del extremo N-terminal de SEQ ID NO: 8 conservando al mismo tiempo al menos un epítopo de SEQ ID NO: 8. Los primeros 26 aminoácidos N-terminales de SEQ ID NO 8 pueden omitirse de forma útil. Otros fragmentos omiten uno o más dominios de proteína.

SEQ ID NO: 190, 191, 192 y 193 son fragmentos útiles de SEQ ID NO: 8 (“Emp35-340”, “Emp27-334”, “Emp35-334” y “Emp27-147”, respectivamente).

esaC

El antígeno “esaC” se indica como “esaC”. En la cepa NCTC 8325 esaC es SAOUHSC_00264 y tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 9 (GI:88194069).

Los antígenos esaC útiles pueden inducir un anticuerpo (por ejemplo cuando se administra a un ser humano) que

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FnBB

El antígeno “FnBB” se indica como “proteína de unión a fibronectina B FnBPB”. En la cepa NCTC 8325 FnBB es SAOUHSC_02802 y tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 13 (GI:88196437). En la cepa Newman es nwmn_2397 (GI:151222609).

Los antígenos FnBB útiles pueden inducir un anticuerpo (por ejemplo cuando se administra a un ser humano) que reconoce SEQ ID NO: 13 y/o pueden comprender una secuencia de aminoácidos: (a) que tiene 50 % o más identidad (por ejemplo, 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 %, 99,5 % o más) con SEQ ID NO: 13; y/o (b) que comprende un fragmento de al menos “n” aminoácidos consecutivos de SEQ ID NO: 13, en el que “n” es 7 o más (por ejemplo, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 25, 30, 35, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200, 250 o más). Estas proteínas FnBB incluyen variantes de SEQ ID NO: 13. Los fragmentos preferidos de (b) comprenden un epítopo de SEQ ID NO: 13. Otros fragmentos preferidos carecen de uno o más aminoácidos (por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25 o más) del extremo C-terminal y/o uno o más aminoácidos (por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25 o más) del extremo N-terminal de SEQ ID NO: 13 conservando al mismo tiempo al menos un epítopo de SEQ ID NO: 13. Los 37 aminoácidos C-terminales finales de SEQ ID NO: 13 se pueden omitir de forma útil. Otros fragmentos omiten uno o más dominios proteicos.

Hla

El antígeno “Hla” es el “precursor de hemolisina alfa” también conocido como “toxina alfa” o simplemente “hemolisina”. En la cepa NCTC 8325 Hla es SAOUHSC_01121 y tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 14 (GI:88194865). En la cepa Newman es nwmn_1073 (GI:151221285). Hla es un determinante de virulencia importante producido por la mayoría de las cepas de S. aureus, que tiene actividad formadora de poros y hemolítica. Los anticuerpos anti-Hla pueden neutralizar los efectos perjudiciales de la toxina en modelos animales, y Hla es particularmente útil para proteger contra neumonía.

Los antígenos Hla útiles pueden inducir un anticuerpo (por ejemplo cuando se administra a un ser humano) que reconoce SEQ ID NO: 14 y/o pueden comprender una secuencia de aminoácidos: (a) que tiene 50 % o más identidad (por ejemplo, 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 %, 99,5 % o más) con SEQ ID NO: 14; y/o (b) que comprende un fragmento de al menos “n” aminoácidos consecutivos de SEQ ID NO: 14, en el que “n” es 7 o más (por ejemplo, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 25, 30, 35, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200, 250 o más). Estas proteínas Hla incluyen variantes de SEQ ID NO: 14. Los fragmentos preferidos de (b) comprenden un epítopo de SEQ ID NO: 14. Otros fragmentos preferidos carecen de uno o más aminoácidos (por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25 o más) del extremo C-terminal y/o uno o más aminoácidos (por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25 o más) del extremo N-terminal de SEQ ID NO: 14 conservando al mismo tiempo al menos un epítopo de SEQ ID NO: 14. Los primeros 26 aminoácidos N-terminales de SEQ ID NO: 14 pueden omitirse de forma útil (por ejemplo para proporcionar SEQ ID NO: 231). También puede usarse truncamiento en el extremo C-terminal por ejemplo dejando solamente 50 aminoácidos (restos 27-76 de SEQ ID NO: 14) [52]. Otros fragmentos omiten uno o más dominios proteicos.

La toxicidad de Hla puede evitarse en composiciones de la invención por inactivación química (por ejemplo usando formaldehído, glutaraldehído y otros reactivos de reticulación). Sin embargo, en su lugar se prefiere usar formas mutantes de Hla que eliminen su actividad tóxica conservando al mismo tiempo su inmunogenicidad. Dichos mutantes destoxificados ya se conocen en la técnica. Un antígeno Hla útil tiene una mutación en el resto 61 de SEQ ID NO: 14, que es el resto 35 del antígeno maduro (es decir, después de omitir los primeros 26 aminoácidos Nterminales = resto 35 de SEQ ID NO: 231). Por lo tanto el resto 61 puede no ser histidina, y puede en su lugar ser por ejemplo Ile, Val o preferentemente Leu. También puede usarse una mutación His-Arg en esta posición. Por ejemplo, SEQ ID NO: 50 es la secuencia de Hla-H35L mutante madura (es decir SEQ ID NO: 231 con una mutación H35L) y un antígeno Hla útil comprende SEQ ID NO: 150. Otra mutación útil reemplaza un bucle largo con una secuencia corta, por ejemplo para reemplazar el 39mero en los restos 136-174 de SEQ ID NO: 14 con un tetrámero tal como PSGS (SEQ ID NO: 225), como en SEQ ID NO: 189 (que también incluye la mutación H35L) y SEQ ID NO: 216 (que no incluye la mutación H35L). Otra mutación útil reemplaza el resto Y101 por ejemplo con una leucina (SEQ ID NO: 242). Otra mutación útil reemplaza el resto D152 por ejemplo con una leucina (SEQ ID NO: 243). Otro mutante útil reemplaza a los restos H35 e Y101 por ejemplo con una leucina (SEQ ID NO: 244). Otro mutante útil reemplaza a los restos H35 y D152 por ejemplo con una leucina (SEQ ID NO: 245).

Se desvelan antígenos Hla útiles adicionales en las referencias 53 y 54.

SEQ ID NO: 160, 161 y 194 son tres fragmentos útiles de SEQ ID NO: 14 (“Hla27-76”, “Hla27-89” y “Hla27-79”, respectivamente). SEQ ID NO: 158, 150 y 195 son los fragmentos correspondientes de SEQ ID NO: 150.

Una secuencia Hla útil es SEQ ID NO: 232, que se usó en los ejemplos. Tiene una Met N-terminal, después un dipéptido Ala-Ser del vector de expresión, después SEQ ID NO: 150 (de la cepa NCTC832). Está codificada por SEQ ID NO: 233.

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hlgB

El antígeno “hlgB” se indica como “precursor de la subunidad f de leucocidina HlgB”. En la cepa NCTC 8325 hlgB es SAOUHSC_02710 y tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 15 (GI:88196350).

Los antígenos hlgB útiles pueden inducir un anticuerpo (por ejemplo cuando se administra a un ser humano) que reconoce SEQ ID NO: 15 y/o pueden comprender una secuencia de aminoácidos: (a) que tiene 50 % o más identidad (por ejemplo, 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 %, 99,5 % o más) con SEQ ID NO: 15; y/o (b) que comprende un fragmento de al menos “n” aminoácidos consecutivos de SEQ ID NO: 15, en el que “n” es 7 o más (por ejemplo, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 25, 30, 35, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200, 250 o más). Estas proteínas hlgB incluyen variantes de SEQ ID NO: 15. Los fragmentos preferidos de (b) comprenden un epítopo de SEQ ID NO: 15. Otros fragmentos preferidos carecen de uno o más aminoácidos (por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25 o más) del extremo C-terminal y/o uno o más aminoácidos (por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25 o más) del extremo N-terminal de SEQ ID NO: 15 conservando al mismo tiempo al menos un epítopo de SEQ ID NO: 15. Los primeros 26 aminoácidos Nterminales de SEQ ID NO: 15 pueden omitirse de forma útil. Otros fragmentos omiten uno o más dominios proteicos.

hlgC

El antígeno “hlgC” se indica como “precursor de subunidad s de leucocidina HlgC”. En la cepa NCTC 8325 hlgC es SAOUHSC_02709 y tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 16 (GI:88196349).

Los antígenos hlgC útiles pueden inducir un anticuerpo (por ejemplo cuando se administra a un ser humano) que reconoce SEQ ID NO: 16 y/o pueden comprender una secuencia de aminoácidos: (a) que tiene 50 % o más identidad (por ejemplo, 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 %, 99,5 % o más) con SEQ ID NO: 16; y/o (b) que comprende un fragmento de al menos “n” aminoácidos consecutivos de SEQ ID NO: 16, en el que “n” es 7 o más (por ejemplo, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 25, 30, 35, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200, 250 o más). Estas proteínas hlgC incluyen variantes de SEQ ID NO: 16. Los fragmentos preferidos de (b) comprenden un epítopo de SEQ ID NO: 16. Otros fragmentos preferidos carecen de uno o más aminoácidos (por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25 o más) del extremo C-terminal y/o uno o más aminoácidos (por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25 o más) del extremo N-terminal de SEQ ID NO: 16 conservando al mismo tiempo al menos un epítopo de SEQ ID NO: 16. Los primeros 29 aminoácidos Nterminales de SEQ ID NO: 16 pueden omitirse de forma útil. Otros fragmentos omiten uno o más dominios proteicos.

isdA

El antígeno “isdA” se indica como “proteína IsdA”. En la cepa NCTC 8325 isdA es SAOUHSC_01081 y tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 17 (GI:88194829). En la cepa Newman es nwmn_1041 (GI:151221253).

Los antígenos isdA útiles pueden inducir un anticuerpo (por ejemplo cuando se administra a un ser humano) que reconoce SEQ ID NO: 17 y/o pueden comprender una secuencia de aminoácidos: (a) que tiene 50 % o más identidad (por ejemplo, 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 %, 99,5 % o más) con SEQ ID NO: 17; y/o (b) que comprende un fragmento de al menos “n” aminoácidos consecutivos de SEQ ID NO: 17, en el que “n” es 7 o más (por ejemplo, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 25, 30, 35, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200, 250 o más). Estas proteínas isdA incluyen variantes de SEQ ID NO: 17. Los fragmentos preferidos de (b) comprenden un epítopo de SEQ ID NO: 17. Otros fragmentos preferidos carecen de uno o más aminoácidos (por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25 o más) del extremo C-terminal y/o uno o más aminoácidos (por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25 o más) del extremo N-terminal de SEQ ID NO: 17 conservando al mismo tiempo al menos un epítopo de SEQ ID NO: 17. Los 38 aminoácidos C-terminales finales de SEQ ID NO: 17 pueden omitirse de forma útil. Los primeros 46 aminoácidos N-terminales de SEQ ID NO: 17 pueden omitirse de forma útil. También es útil el truncamiento para excluir el 38mero C-terminal de SEQ ID NO: 17 (que comienza con el motivo LPKTG). Otros fragmentos omiten uno o más dominios proteicos.

SEQ ID NO: 157 es un fragmento útil de SEQ ID NO: 17 (aminoácidos 40-184 de SEQ ID NO: 17; “IsdA40-184”) que incluye el sitio de unión a hemo de la proteína natural e incluye el dominio más expuesto del antígeno. También reduce la similitud del antígeno con proteínas humanas. Otros fragmentos útiles se desvelan en las referencias 55 y

56.

IsdA no se absorbe bien en adyuvantes de hidróxido de aluminio, de modo que el IsdA presente en una composición puede no estar absorbido o puede estar absorbido en un adyuvante alternativo, por ejemplo, en un fosfato de aluminio.

Los anticuerpos anti-IsdA protegen a los ratones contra la formación de abscesos por S. aureus y exposición letal [57].

isdB

El antígeno “isdB” se indica como “proteína de neurofilamento IsdB”. En la cepa NCTC 8325 isdB es

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SAOUHSC_01079 y tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 18 (GI:88194828). Se ha propuesto IsdB para su uso como un antígeno de vacuna en sí mismo [2], pero esto puede no prevenir la neumonía.

Los antígenos isdB útiles pueden inducir un anticuerpo (por ejemplo cuando se administran a un ser humano) que reconoce SEQ ID NO: 18 y/o pueden comprender una secuencia de aminoácidos: (a) que tiene 50 % o más identidad (por ejemplo 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 %, 99,5 % o más) con SEQ ID NO: 18; y/o (b) que comprende un fragmento de al menos “n” aminoácidos consecutivos de SEQ ID NO: 18, en el que “n” es 7 o más (por ejemplo, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 25, 30, 35, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200, 250 o más). Estas proteínas isdB incluyen variantes de SEQ ID NO: 18. Los fragmentos preferidos de (b) comprenden un epítopo de SEQ ID NO: 18. Otros fragmentos preferidos carecen de uno o más aminoácidos (por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25 o más) del extremo C-terminal y/o uno o más aminoácidos (por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25 o más) del extremo N-terminal de SEQ ID NO: 18 conservando al mismo tiempo al menos un epítopo de SEQ ID NO: 18. Los 36 aminoácidos C-terminales finales de SEQ ID NO: 18 pueden omitirse de forma útil. Los primeros 40 aminoácidos N-terminales de SEQ ID NO: 18 pueden omitirse de forma útil. Otros fragmentos omiten uno o más dominios proteicos. Se desvelan fragmentos útiles de IsdB en las referencias 56 y 58 por ejemplo que carecen de 37 aminoácidos internos de SEC ID 18.

Los anticuerpos anti-IsdB protegen a los ratones contra la formación de abscesos por S. aureus y exposición letal [57].

En algunas realizaciones, las composiciones de la invención incluyen un antígeno isdB.

isdC

El antígeno “isdC” se indica como “proteína”. En la cepa NCTC 8325 isdC es SAOUHSC_01082 y tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 19 (GI:88194830).

Los antígenos isdC útiles pueden inducir un anticuerpo (por ejemplo cuando se administran a un ser humano) que reconoce SEQ ID NO: 19 y/o pueden comprender una secuencia de aminoácidos: (a) que tiene 50 % o más identidad (por ejemplo 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 %, 99,5 % o más) con SEQ ID NO: 19; y/o (b) que comprende un fragmento de al menos “n” aminoácidos consecutivos de SEQ ID NO: 19, en el que “n” es 7 o más (por ejemplo, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 25, 30, 35, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200 o más). Estas proteínas isdC incluyen variantes de SEQ ID NO: 19. Los fragmentos preferidos de (b) comprenden un epítopo de SEQ ID NO: 19. Otros fragmentos preferidos carecen de uno o más aminoácidos (por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25 o más) del extremo C-terminal y/o uno o más aminoácidos (por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25 o más) del extremo N-terminal de SEQ ID NO: 19 conservando al mismo tiempo al menos un epítopo de SEQ ID NO: 19. Los 39 aminoácidos C-terminales finales de SEQ ID NO: 19 pueden omitirse de forma útil. Los primeros 28 aminoácidos N-terminales de SEQ ID NO: 19 pueden omitirse de forma útil. Otros fragmentos omiten uno o más dominios proteicos. Se desvelan fragmentos útiles de IsdB en la referencia 56.

La referencia 59 desvela antígenos que incluyen de forma útil epítopos tanto de IsdB como de IsdH.

isdG

El antígeno “isdG” se indica como “monooxigenasa degradante de hemo IsdG”. En la cepa NCTC 8325 isdG es SAOUHSC_01089 y tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 20 (GI:88194836).

Los antígenos isdG útiles pueden inducir un anticuerpo (por ejemplo cuando se administran a un ser humano) que reconoce SEQ ID NO: 20 y/o pueden comprender una secuencia de aminoácidos: (a) que tiene 50 % o más identidad (por ejemplo 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 %, 99,5 % o más) con SEQ ID NO: 20; y/o (b) que comprende un fragmento de al menos “n” aminoácidos consecutivos de SEQ ID NO: 20, en el que “n” es 7 o más (por ejemplo, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 25, 30, 35, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100 o más). Estas proteínas isdG incluyen variantes de SEQ ID NO: 20. Los fragmentos preferidos de

(b) comprenden un epítopo de SEQ ID NO: 20. Otros fragmentos preferidos carecen de uno o más aminoácidos (por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25 o más) del extremo C-terminal y/o uno o más aminoácidos (por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25 o más) del extremo N-terminal de SEQ ID NO: 20 conservando al mismo tiempo al menos un epítopo de SEQ ID NO: 20. Otros fragmentos omiten uno o más dominios proteicos.

isdH

El antígeno “isdH” se indica como “isdH”. En la cepa NCTC 8325 isdH es SAOUHSC_01843 y tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 21 (GI:88195542). En la cepa Newman es nwmn_1624 (GI:151221836). También se ha conocido como HarA.

Los antígenos isdH útiles pueden inducir un anticuerpo (por ejemplo cuando se administran a un ser humano) que reconoce SEQ ID NO: 21 y/o pueden comprender una secuencia de aminoácidos: (a) que tiene 50 % o más identidad (por ejemplo 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98

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%, 99 %, 99,5 % o más) con SEQ ID NO: 21; y/o (b) que comprende un fragmento de al menos “n” aminoácidos consecutivos de SEQ ID NO: 21, en el que “n” es 7 o más (por ejemplo, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 25, 30, 35, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200, 250 o más). Estas proteínas isdH incluyen variantes de SEQ ID NO: 21. Los fragmentos preferidos de (b) comprenden un epítopo de SEQ ID NO: 21. Otros fragmentos preferidos carecen de uno o más aminoácidos (por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25 o más) del extremo C-terminal y/o uno o más aminoácidos (por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25 o más) del extremo N-terminal de SEQ ID NO: 21 conservando al mismo tiempo al menos un epítopo de SEQ ID NO: 21. Los 35 aminoácidos C-terminales finales de SEQ ID NO: 21 pueden omitirse de forma útil. Los primeros 40 aminoácidos N-terminales de SEQ ID NO: 21 pueden omitirse de forma útil. Otros fragmentos omiten uno o más dominios proteicos.

La referencia 59 desvela antígenos que incluyen de forma útil epítopos tanto de IsdB como de IsdH.

isdI

El antígeno “isdI” se indica como “monooxigenasa degradante de hemo IsdI”. En la cepa NCTC 8325 isdl es SAOUHSC_00130 y tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 22 (GI:88193943).

Los antígenos isdl útiles pueden inducir un anticuerpo (por ejemplo cuando se administran a un ser humano) que reconoce SEQ ID NO: 22 y/o pueden comprender una secuencia de aminoácidos: (a) que tiene 50 % o más identidad (por ejemplo 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 %, 99,5 % o más) con SEQ ID NO: 22; y/o (b) que comprende un fragmento de al menos “n” aminoácidos consecutivos de SEQ ID NO: 22, en el que “n” es 7 o más (por ejemplo, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 25, 30, 35, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100 o más). Estas proteínas isdl incluyen variantes de SEQ ID NO: 22. Los fragmentos preferidos de

(b) comprenden un epítopo de SEQ ID NO: 22. Otros fragmentos preferidos carecen de uno o más aminoácidos (por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25 o más) del extremo C-terminal y/o uno o más aminoácidos (por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25 o más) del extremo N-terminal de SEQ ID NO: 22 conservando al mismo tiempo al menos un epítopo de SEQ ID NO: 22. Otros fragmentos omiten uno o más dominios proteicos.

lukD

El antígeno “lukD” se indica como “leucotoxina LukD”. En la cepa NCTC 8325 lukD es SAOUHSC_01954 y tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 23 (GI:88195647). En la cepa Newman nwmn_1718 (GI:151221930).

Los antígenos lukD útiles pueden inducir un anticuerpo (por ejemplo cuando se administran a un ser humano) que reconoce SEQ ID NO: 23 y/o pueden comprender una secuencia de aminoácidos: (a) que tiene 50 % o más identidad (por ejemplo 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 %, 99,5 % o más) con SEQ ID NO: 23; y/o (b) que comprende un fragmento de al menos “n” aminoácidos consecutivos de SEQ ID NO: 23, en el que “n” es 7 o más (por ejemplo, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 25, 30, 35, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200, 250 o más). Estas proteínas lukD incluyen variantes de SEQ ID NO: 23. Los fragmentos preferidos de (b) comprenden un epítopo de SEQ ID NO: 23. Otros fragmentos preferidos carecen de uno o más aminoácidos (por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25 o más) del extremo C-terminal y/o uno o más aminoácidos (por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25 o más) del extremo N-terminal de SEQ ID NO: 23 conservando al mismo tiempo al menos un epítopo de SEQ ID NO: 23. Los 43 aminoácidos C-terminales finales de SEQ ID NO: 23 pueden omitirse de forma útil. Los primeros 26 aminoácidos N-terminales de SEQ ID NO: 23 pueden omitirse de forma útil. Otros fragmentos omiten uno o más dominios proteicos.

lukE

El antígeno “lukE” se indica como “leucotoxina LukE”. En la cepa NCTC 8325 lukE es SAOUHSC_01955 y tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 24 (GI:88195648).

Los antígenos lukE útiles pueden inducir un anticuerpo (por ejemplo cuando se administran a un ser humano) que reconoce SEQ ID NO: 24 y/o pueden comprender una secuencia de aminoácidos: (a) que tiene 50 % o más identidad (por ejemplo 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 %, 99,5 % o más) con SEQ ID NO: 24; y/o (b) que comprende un fragmento de al menos “n” aminoácidos consecutivos de SEQ ID NO: 24, en el que “n” es 7 o más (por ejemplo, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 25, 30, 35, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200, 250 o más). Estas proteínas lukE incluyen variantes de SEQ ID NO: 24. Los fragmentos preferidos de (b) comprenden un epítopo de SEQ ID NO: 24. Otros fragmentos preferidos carecen de uno o más aminoácidos (por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25 o más) del extremo C-terminal y/o uno o más aminoácidos (por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25 o más) del extremo N-terminal de SEQ ID NO: 24 conservando al mismo tiempo al menos un epítopo de SEQ ID NO: 24. Otros fragmentos omiten uno o más dominios proteicos.

lukF

El antígeno “lukF” se indica como “familia de toxina de leucocidina/hemolisina LukF”. En la cepa NCTC 8325 lukF es SAOUHSC_02241 y tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 25 (GI:88195914). Los antígenos lukF útiles pueden inducir un anticuerpo (por ejemplo cuando se administran a un ser humano) que reconoce SEQ ID NO: 25

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expresión, etc.

SEQ ID NO: 155 es un fragmento útil de SEQ ID NO: 35 (“SdrE53-632”). Este fragmento incluye el dominio más expuesto de SdrE2 y se usa más fácilmente a una escala industrial. También reduce la similitud del antígeno con proteínas humanas.

spa

El antígeno “spa” se indica como “proteína A” o “SpA”. En la cepa NCTC 8325 spa es SAOUHSC_00069 y tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 36 (GI:88193885). En la cepa Newman es nwmn_0055 (GI:151220267). Todas las cepas de S. aureus expresan el gen estructural para spa, un factor de virulencia bien caracterizado cuyo producto proteico en superficie anclado a pared celular tiene cinco dominios de unión a inmunoglobulina altamente homólogos designados E, D, A, B y C [60]. Estos dominios presentan 80 % de identidad en el nivel de aminoácidos, son de 56 a 61 restos de longitud, y se organizan como repeticiones en tándem [61]. SpA se identifica como una proteína precursora con un péptido señal N-terminal y una señal de clasificación C-terminal [62,63]. SpA anclado a pared celular se presenta en gran abundancia en la superficie estafilocócica [64,65]. Cada uno de sus dominios de unión a inmunoglobulina está compuesto de hélices  antiparalelas que se ensamblan en un haz de tres hélices y puede unirse con el dominio Fc de inmunoglobulina G (IgG) [66, 67], la cadena pesada VH3 (Fab) de IgM (es decir el receptor de linfocitos B) [68], el factor de von Willebrand en su dominio A1 [69] y/o el receptor de TNF- (TNFRI) [70], que se presenta en superficies de epitelios de las vías respiratorias.

Los antígenos spa útiles pueden inducir un anticuerpo (por ejemplo cuando se administran a un ser humano) que reconoce SEQ ID NO: 36 y/o pueden comprender una secuencia de aminoácidos: (a) que tiene 50 % o más identidad (por ejemplo 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 %, 99,5 % o más) con SEQ ID NO: 36; y/o (b) que comprende un fragmento de al menos “n” aminoácidos consecutivos de SEQ ID NO: 36, en el que “n” es 7 o más (por ejemplo, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 25, 30, 35, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200, 250 o más). Estas proteínas spa incluyen variantes de SEQ ID NO: 36. Los fragmentos preferidos de (b) comprenden un epítopo de SEQ ID NO: 36. Otros fragmentos preferidos carecen de uno o más aminoácidos (por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25 o más) del extremo C-terminal y/o uno o más aminoácidos (por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25 o más) del extremo N-terminal de SEQ ID NO: 36 conservando al mismo tiempo al menos un epítopo de SEQ ID NO: 36. Los 35 aminoácidos C-terminales finales de SEQ ID NO: 36 pueden omitirse de forma útil. Los primeros 36 aminoácidos N-terminales de SEQ ID NO: 36 pueden omitirse de forma útil. Otros fragmentos omiten uno o más dominios proteicos. La referencia 71 sugiere que los dominios de unión a IgG individuales podrían ser inmunógenos útiles, solos o en combinación.

SEQ ID NO: 162 es un fragmento útil de SEQ ID NO: 36 (“Spa37-325”). Este fragmento contiene los cinco dominios de unión a Ig SpA (que se ordenan de forma natural del extremo N al C-terminal en el orden E, D, A, B, C) e incluye el dominio más expuesto de SpA. También reduce la similitud del antígeno con proteínas humanas. Otros fragmentos útiles pueden omitir 1, 2, 3 o 4 de los dominios A, B, C, D y/o E naturales para prevenir la expansión de linfocitos B excesiva y después apoptosis que podría suceder si spa actúa como un superantígeno de linfocitos B. Como se indica en la referencia 71, otros fragmentos útiles pueden incluir solamente 1, 2, 3 o 4 de los dominios A, B, C, D y/o E naturales, por ejemplo comprender solamente el dominio SpA(A) pero no B a E, o comprender solamente el dominio SpA(D) pero no A, B, C o E, etc. Por lo tanto, un antígeno spa útil con la invención puede incluir 1, 2, 3, 4 o 5 dominios de unión a IgG, pero idealmente tiene 4 o menos.

Si un antígeno incluye solamente un tipo de dominio spa (por ejemplo solamente el dominio Spa(A) o SpA(D)), puede incluir más de una copia de este dominio, por ejemplo múltiples dominios SpA(D) en una única cadena polipeptídica.

Un dominio individual dentro del antígeno puede mutarse en 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 o más aminoácidos en relación con SEQ ID NO: 36 (por ejemplo véase ref. 71, que desvela mutaciones en los restos 3 y/o 24 del dominio D, el resto 46 y/o 53 de dominio A, etc.). Dichos mutantes no deberían eliminar la capacidad del antígeno para inducir un anticuerpo que reconozca SEQ ID NO: 36, pero pueden eliminar la unión del antígeno con IgG y/u otras proteínas humanas (tales como proteínas de sangre humanas).

En ciertos aspectos un antígeno spa incluye una sustitución en (a) una o más sustituciones de aminoácidos en un subdominio de unión a Fc IgG de dominio SpA A, B, C, D y/o E que altera o reduce la unión con Fc IgG, y (b) una o más sustituciones de aminoácidos en un subdominio de unión a VH3 del dominio SpA A, B, C, D y/o E que altera o reduce la unión con VH3. En ciertas realizaciones, un SpA variante comprende al menos o como máximo 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 o más péptidos de dominio D de SpA.

Segundo grupo de antígenos

sta001

El antígeno “sta001” se indica como “proteína de la familia de 5’-nucleotidasa”. En la cepa NCTC 8325 sta001 es SAOUHSC_00025 y tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 37 (GI:88193846). En la cepa Newman es nwmn_0022 (GI:151220234). También se ha denominado AdsA y SasH y SA0024.

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Los antígenos sta001 útiles pueden inducir un anticuerpo (por ejemplo cuando se administran a un ser humano) que reconoce SEQ ID NO: 37 y/o pueden comprender una secuencia de aminoácidos: (a) que tiene 50 % o más identidad (por ejemplo 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 %, 99,5 % o más) con SEQ ID NO: 37; y/o (b) que comprende un fragmento de al menos “n” aminoácidos consecutivos de SEQ ID NO: 37, en el que “n” es 7 o más (por ejemplo, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 25, 30, 35, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200, 250 o más). Estas proteínas sta001 incluyen variantes de SEQ ID NO: 37. Los fragmentos preferidos de (b) comprenden un epítopo de SEQ ID NO: 37. Otros fragmentos preferidos carecen de uno o más aminoácidos (por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25 o más) del extremo C-terminal y/o uno o más aminoácidos (por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25 o más) del extremo N-terminal de SEQ ID NO: 37 conservando al mismo tiempo al menos un epítopo de SEQ ID NO: 37. Los 34 aminoácidos C-terminales finales de SEQ ID NO: 37 pueden omitirse de forma útil. Los primeros 38 aminoácidos N-terminales de SEQ ID NO: 37 pueden omitirse de forma útil. Otros fragmentos omiten uno o más dominios proteicos.

sta002

El antígeno “sta002” se indica como “lipoproteína”. En la cepa NCTC 8325 sta002 es SAOUHSC_00356 y tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 38 (GI:88194155). En la cepa Newman es nwmn_0364 (GI:151220576).

Los antígenos sta002 útiles pueden inducir un anticuerpo (por ejemplo cuando se administran a un ser humano) que reconoce SEQ ID NO: 38 y/o pueden comprender una secuencia de aminoácidos: (a) que tiene 50 % o más identidad (por ejemplo 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 %, 99,5 % o más) con SEQ ID NO: 38; y/o (b) que comprende un fragmento de al menos “n” aminoácidos consecutivos de SEQ ID NO: 38, en el que “n” es 7 o más (por ejemplo, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 25, 30, 35, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150 o más). Estas proteínas sta002 incluyen variantes de SEQ ID NO: 38. Los fragmentos preferidos de (b) comprenden un epítopo de SEQ ID NO: 38. Otros fragmentos preferidos carecen de uno o más aminoácidos (por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25 o más) del extremo C-terminal y/o uno o más aminoácidos (por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25 o más) del extremo N-terminal de SEQ ID NO: 38 conservando al mismo tiempo al menos un epítopo de SEQ ID NO: 38. Los primeros 18 aminoácidos N-terminales de SEQ ID NO: 38 pueden omitirse de forma útil. Otros fragmentos omiten uno o más dominios proteicos.

SEQ ID NO: 153 (“sta00219-187”) y 154 (“sta00219-124”) son dos fragmentos útiles de SEQ ID NO: 38 que reducen la similitud del antígeno con proteínas humanas.

sta003

El antígeno “sta003” se indica como “proteína de superficie”. En la cepa NCTC 8325 sta003 es SAOUHSC_00400 y tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 39 (GI:88194195). En la cepa Newman es nwmn_0401 (GI:151220613).

Los antígenos sta003 útiles pueden inducir un anticuerpo (por ejemplo cuando se administran a un ser humano) que reconoce SEQ ID NO: 39 y/o pueden comprender una secuencia de aminoácidos: (a) que tiene 50 % o más identidad (por ejemplo 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 %, 99,5 % o más) con SEQ ID NO: 39; y/o (b) que comprende un fragmento de al menos “n” aminoácidos consecutivos de SEQ ID NO: 39, en el que “n” es 7 o más (por ejemplo, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 25, 30, 35, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200, 250 o más). Estas proteínas sta003 incluyen variantes de SEQ ID NO: 39. Los fragmentos preferidos de (b) comprenden un epítopo de SEQ ID NO: 39. Otros fragmentos preferidos carecen de uno o más aminoácidos (por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25 o más) del extremo C-terminal y/o uno o más aminoácidos (por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25 o más) del extremo N-terminal de SEQ ID NO: 39 conservando al mismo tiempo al menos un epítopo de SEQ ID NO: 39. Los primeros 32 aminoácidos Nterminales de SEQ ID NO: 39 pueden omitirse de forma útil. Otros fragmentos omiten uno o más dominios proteicos.

sta004

El antígeno “sta004” se indica como “proteína de unión a sideróforo FatB”. En la cepa NCTC 8325 sta004 es SAOUHSC_00749 y tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 40 (GI:88194514). En la cepa Newman es nwmn_0705 (GI:151220917).

Los antígenos sta004 útiles pueden inducir un anticuerpo (por ejemplo cuando se administran a un ser humano) que reconoce SEQ ID NO: 40 y/o pueden comprender una secuencia de aminoácidos: (a) que tiene 50 % o más identidad (por ejemplo 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 %, 99,5 % o más) con SEQ ID NO: 40; y/o (b) que comprende un fragmento de al menos “n” aminoácidos consecutivos de SEQ ID NO: 40, en el que “n” es 7 o más (por ejemplo, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 25, 30, 35, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200, 250 o más). Estas proteínas sta004 incluyen variantes de SEQ ID NO: 40. Los fragmentos preferidos de (b) comprenden un epítopo de SEQ ID NO: 40. Otros fragmentos preferidos carecen de uno o más aminoácidos (por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25 o más) del extremo C-terminal y/o uno o más aminoácidos (por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25 o más) del extremo N-terminal de SEQ ID NO: 40 conservando al mismo tiempo al menos un epítopo de SEQ ID NO: 40. Los primeros 18 aminoácidos Nterminales de SEQ ID NO: 40 pueden omitirse de forma útil. Otros fragmentos omiten uno o más dominios proteicos.

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hidróxido de aluminio. Los niveles en suero de IgG específicos de antígeno se determinaron por un ensayo Luminex cuádruple. Como se muestra en la Figura 9, los cuatro polipéptidos eran altamente inmunogénicos en ratones CD1 por sí mismos y en combinación. En cada caso el título contra un polipéptido fue mayor cuando se administró en combinación que cuando se administró solo (comparación de pares en medio y a la derecha).

5 Experimentos adicionales compararon la protección conseguida con Combo-1 o con sus cuatro polipéptidos individuales. También se incluyó IsdB para comparación. Las proporciones de animales que sobrevivían (40 animales por grupo) 15 días después de exposición con cepa Newman, y el promedio (la mediana) de supervivencia en días, fueron las siguientes, incluyendo un p valor de una cola de la proporción de supervivencia en comparación con un control negativo de PBS+adyuvante:

EsxA-B

Sta006 Sta011 HlaH35L Combo1 IsdB PBS

Supervivencia

34 % 28 % 16 % 39 % 59 % 22 % 5 %

p

0,0017 0,0003 0,0064 <0,0001 <0,0001 0,0006 -

Días

1 2 1 10 15 1 0

10

El modelo de absceso murino se usó para comparar los cuatro polipéptidos individuales con la combinación Combo1. En algunos experimentos los ratones se inmunizaron con IsdB para comparación. Los antígenos tuvieron como adyuvante hidróxido de aluminio, y se usó adyuvante solo como un control negativo. La Figura 7 muestra los números de bacterias en riñones de animales después de exposición con cuatro cepas diferentes. Los recuentos

15 promedio menores se vieron para la combinación Combo1.

Se realizaron experimentos de exposición después de inmunización con (i) los cuatro polipéptidos individuales, (ii) todos los pares, (iii) todos los tripletes, o (iv) la combinación Combo1 completa. Se usó IsdB o tampón solamente para comparación. Se muestran resultados de supervivencia de 24 ratones por grupo (3 experimentos) después de exposición con 5x108 UFC de la cepa Newman en la Figura 13. La mediana de la supervivencia para IsdB fue de

20 solamente 2 días. La mediana de la supervivencia para los polipéptidos de Combo1 individuales varió de 1-6 días. Los pares de los polipéptidos proporcionaron una mediana de la supervivencia de 2-11 días. Los tripletes proporcionaron una mediana de la supervivencia de 8-15 días. La combinación Combo1 completa proporcionó una mediana de la supervivencia de los 15 días completos, sobreviviendo el 59 % de los ratones este periodo (compárese con solamente el 35 % con IsdB).

25 TABLA 1: REFERENCIA CRUZADA DE NOMENCLATURAS

Cepa NCTC 8325

Cepa Newman

SEQ ID NO

Nombre SAOUHSC_n.º GI NMWN_n.º GI

1

clfA SAOUHSC_00812 88194572 NWMN_0756 151220968

2

clfB SAOUHSC_02963 881965855 NWMN_2529 151222741

3

coA SAOUHSC_00192 88194002 NWMN_0166 151220378

4

eap SAOUHSC_02161 88195840 NWMN_1872 151222084

5

ebhA SAOUHSC_01447 88195168 - -

6

ebpS SAOUHSC_01501 88195217 NWMN_1389 151221601

7

efb SAOUHSC_01114 88194860 NWMN_1069 151221281

8

emp SAOUHSC_00816 88194575 NWMN_0758 151220970

9

esaC SAOUHSC_00264 88194069 - -

10

esxA SAOUHSC_00257 88194063 - -

11

esxB SAOUHSC_00265 88194070 - -

12

FnBA SAOUHSC_02803 88196438 NWMN_2399 151222611

13

FnBB SAOUHSC_02802 88196437 NWMN_2397 151222609

83 (continuación)

Cepa NCTC 8325

Cepa Newman

SEQ ID NO

Nombre SAOUHSC_n.º GI NMWN_n.º GI

14

hla SAOUHSC_01121 88194865 NWMN_1073 151221285

15

hlgB SAOUHSC_02710 88196350 - -

16

hlgC SAOUHSC_02709 88196349 - -

17

isdA SAOUHSC_01081 88194829 NWMN_1041 151221253

18

isdB SAOUHSC_01079 88194828 - -

19

isdC SAOUHSC_01082 88194830 - -

20

isdG SAOUHSC_01089 88194836

21

isdH SAOUHSC_01843 88195542 NWMN_1624 151221836

22

isdI SAOUHSC_00130 88193943 - -

23

lukD SAOUHSC_01954 88195647 NWMN_1718 151221930

24

lukE SAOUHSC_01955 88195648 - -

25

lukF SAOUHSC_02241 88195914 - -

26

lukS SAOUHSC_02243 88195915 NWMN_1928 151222140

27

nuc SAOUHSC_01316 88195046 - -

28

sasA SAOUHSC_02990 88196609 - -

29

sasB SAOUHSC_02404 88196065 - -

30

sasC SAOUHSC_01873 88195570 - -

31

sasD SAOUHSC_00094 88193909 - -

32

sasF SAOUHSC_02982 88196601 - -

33

sdrC SAOUHSC_00544 88194324 - -

34

sdrD SAOUHSC_00545 88194325 - -

35

sdrE2 - - NWMN_0525 151220737

36

spa SAOUHSC_00069 88193885 NWMN_0055 151220267

37

sta001 SAOUHSC_00025 88193846 NWMN_0022 151220234

38

sta002 SAOUHSC_00356 88194155 NWMN_0364 151220576

39

sta003 SAOUHSC_00400 88194195 NWMN_0401 151220613

40

sta004 SAOUHSC_00749 88194514 NWMN_0705 151220917

41

sta005 SAOUHSC_01127 88194870 NWMN_1077 151221289

42

sta006 SAOUHSC_02554 88196199 NWMN_2185 151222397

43

sta007 SAOUHSC_02571 88196215 NWMN_2199 151222411

44

sta008 SAOUHSC_02650 88196290 NWMN_2270 151222482

45

sta009 SAOUHSC_02706 88196346 NWMN_2317 151222529

46

sta010 SAOUHSC_02887 88196515 NWMN_2469 151222681

84 (continuación)

Cepa NCTC 8325

Cepa Newman

SEQ ID NO

Nombre SAOUHSC_n.º GI NMWN_n.º GI

47

sta011 SAOUHSC_00052 88193872 - -

48

sta012 SAOUHSC_00106 88193919 - -

49

sta013 SAOUHSC_00107 88193920 - -

50

sta014 SAOUHSC_00137 88193950 - -

51

sta015 SAOUHSC_00170 88193980 - -

52

sta016 SAOUHSC_00171 88193981 - -

53

sta017 SAOUHSC_00186 88193996 - -

54

sta018 SAOUHSC_00201 88194011 - -

55

sta019 SAOUHSC_00248 88194055 NWMN_0210 151220422

56

sta020 SAOUHSC_00253 88194059 - -

57

sta021 SAOUHSC_00256 88194062 - -

58

sta022 SAOUHSC_00279 88194083 - -

59

sta023 SAOUHSC_00284 88194087 - -

60

sta024 SAOUHSC_00300 88194101 - -

61

sta025 SAOUHSC_00362 88194160 - -

62

sta026 SAOUHSC_00404 88194198 - -

63

sta027 SAOUHSC_00661 88194426 - -

64

sta028 SAOUHSC_00671 88194436 NWMN_0634 151220846

65

sta029 SAOUHSC_00754 88194518 - -

66

sta030 SAOUHSC_00808 88194568 - -

67

sta031 SAOUHSC_00860 88194617 - -

68

sta032 SAOUHSC_00958 88194715 - -

69

sta033 SAOUHSC_00987 88194744 - -

70

sta034 SAOUHSC_00988 88194745 - -

71

sta035 SAOUHSC_00998 88194754 - -

72

sta036 SAOUHSC_01084 88194831 - -

73

sta037 SAOUHSC_01085 88194832 - -

74

sta038 SAOUHSC_01088 88194835 - -

75

sta039 SAOUHSC_01124 88194868 - -

76

sta040 SAOUHSC_01125 88194869 NWMN_1076 151221288

77

sta041 SAOUHSC_01175 88194914 - -

78

sta042 SAOUHSC_01180 88194919 - -

79

sta043 SAOUHSC_01219 88194955 - -

85 (continuación)

Cepa NCTC 8325

Cepa Newman

SEQ ID NO

Nombre SAOUHSC_n.º GI NMWN_n.º GI

80

sta044 SAOUHSC_01508 88195223 - -

81

sta045 SAOUHSC_01627 88195337 - -

82

sta046 SAOUHSC_01918 88195613 - -

83

sta047 SAOUHSC_01920 88195615 - -

84

sta048 SAOUHSC_01949 88195642 - -

85

sta049 SAOUHSC_01972 88195663 NWMN_733 151221945

86

sta050 SAOUHSC_02127 88195808 - -

87

sta051 SAOUHSC_02147 88195827 - -

88

sta052 SAOUHSC_02246 88195918 - -

89

sta053 SAOUHSC_02257 88195928 - -

90

sta054 SAOUHSC_02333 88195999 - -

91

sta055 SAOUHSC_02448 88196100 - -

92

sta056 SAOUHSC_02463 88196115 - -

93

sta057 SAOUHSC_02576 88196220 NWMN_2203 151222415

94

sta058 SAOUHSC_02690 88196330 - -

95

sta059 SAOUHSC_02708 88196348 - -

96

sta060 SAOUHSC_02767 88196403 - -

97

sta061 SAOUHSC_02783 88196419 - -

98

sta062 SAOUHSC_02788 88196424 - -

99

sta063 SAOUHSC_02971 88196592 - -

100

sta064 SAOUHSC_03006 88196625 NWMN_2569 151222781

101

sta065 SAOUHSC_00051 88193871 - -

102

sta066 SAOUHSC_00172 88193982 - -

103

sta067 SAOUHSC_00176 88193986 - -

104

sta068 SAOUHSC_00327 88194127 - -

105

sta069 SAOUHSC_00427 88194219 - -

106

sta070 SAOUHSC_00773 88194535 - -

107

sta071 SAOUHSC_00854 88194612 - -

108

sta072 SAOUHSC_00872 88194629 - -

109

sta073 SAOUHSC_00994 88194750 NWMN_0922 151221134

110

sta074 SAOUHSC_01220 88194956 - -

111

sta075 SAOUHSC_01256 88194989 - -

112

sta076 SAOUHSC_01263 88194996 - -

86 (continuación)

Cepa NCTC 8325

Cepa Newman

SEQ ID NO

Nombre SAOUHSC_n.º GI NMWN_n.º GI

113

sta077 SAOUHSC_01317 88195047 - -

114

sta078 SAOUHSC_01857 88195555 - -

115

sta079 SAOUHSC_01935 88195630 - -

116

sta080 SAOUHSC_01936 88195631 - -

170

sta081 SAOUHSC_01938 88195633

117

sta082 SAOUHSC_01939 88195634 - -

118

sta083 SAOUHSC_01941 88195635 - -

119

sta084 SAOUHSC_01942 88195636 - -

120

sta085 SAOUHSC_02171 88195848 - -

121

sta086 SAOUHSC_02327 88195993 - -

122

sta087 SAOUHSC_02635 88196276 - -

123

sta088 SAOUHSC_02844 88196477 - -

124

sta089 SAOUHSC_02855 88196486 - -

125

sta090 SAOUHSC_02883 88196512 - -

126

sta091 SAOUHSC_00685 88194450 - -

127

sta092 SAOUHSC_00174 88193984 - -

128

sta093 SAOUHSC_01854 88195552 - -

129

sta094 SAOUHSC_01512 88195226 - -

130

sta095 SAOUHSC_00383 88194180 NWMN_0388 151220600

131

sta096 SAOUHSC_00384 88194181 - -

132

sta097 SAOUHSC_00386 88194182 - -

133

sta098 SAOUHSC_00389 88194184 NWMN_0391 151220603

134

sta099 SAOUHSC_00390 88194185 - -

135

sta100 SAOUHSC_00391 88194186 - -

136

sta101 SAOUHSC_00392 88194187 NWMN_0394 151220606

137

sta102 SAOUHSC_00393 88194188 - -

138

sta103 SAOUHSC_00394 88194189 - -

139

sta104 SAOUHSC_00395 88194190 - -

140

sta105 SAOUHSC_00399 88194194 NWMN_0400 151220612

141

sta106 SAOUHSC_01115 88194861 - -

177

sta107 SAOUHSC_00354 88194153 NWMN_0362 151220574

178

sta108 SAOUHSC_00717 88194482 NWMN_0677 151220889

179

sta109 SAOUHSC_02979 88196599 NWMN_2543 151222755

87 (continuación)

Cepa NCTC 8325

Cepa Newman

SEQ ID NO

Nombre SAOUHSC_n.º GI NMWN_n.º GI

180

sta110 SAOUHSC_01039 88194791

181

sta111 SAOUHSC_01005 88194760 NWMN_0931 151221143

182

sta112 SAOUHSC_00634 88194402 NWMN_0601 151220813

183

sta113 SAOUHSC_00728 88194493 NWMN_0687 151220899

184

sta114 SAOUHSC_00810 88194570

185

sta115 SAOUHSC_00817 88194576 NWMN_0759 151220971

186

sta116 SAOUHSC_01112 88194858 NWMN_1067 151221279

187

sta117 SAOUHSC_02240 88195913 NWMN_1926 151222138

188

sta118 SAOUHSC_01150 88194892 NWMN_1096 151221308

200

sta119 SAOUHSC_01100 88194846

201

sta120 SAOUHSC_00365 88194163

142

NW_6 - - NWMN_0757 151220969

143

NW_9 - - NWMN_0958 151221170

144

NW_10 - - NWMN_1066 151221278

145

NW_7 - - NWMN_1876 151222088

146

NW_8 - - NWMN_1877 151222089

147

NW_2 - - NWMN_1883 151222095

148

NW_1 - - NWMN_1924 151222136

149

NW_5 - - NWMN_2392 151222604

TABLA2: SUMARIO DE RESULTADOS DE MODELO DE ABSCESO

Antígeno o antígenos de inmunización

Adyuvante Cepa y dosis de infección Reducción**

Fnb

alum * Newman 1,4E+07 2,13

Sta005

alum Newman 1,4E+07 1,26

LukE

alum Newman 1,4E+07 1,68

SasD

alum Newman 1,4E+07 0,10

SpA

alum Newman 1,4E+07 0,41

SasFHis

alum Newman 1,4E+07 1,33

CoA

alum Newman 1,4E+07 1,01

Sta028

alum Newman 1,2E+07 1,85

Sta017

alum Newman 1,2E+07 1,23

Sta006

alum Newman 1,2E+07 2,33

Sta012

alum Newman 1,2E+07 1,69

Sta011

alum Newman 1,2E+07 2,66

Sta019

alum Newman 1,2E+07 2,36

Sta021

alum Newman 1,2E+07 1,58

IsdA + EsxAB

alum Newman 1,8E+07 0,11

EsxAB

alum Newman 1,8E+07 1,31

88 (continuación)

Antígeno o antígenos de inmunización

Adyuvante Cepa y dosis de infección Reducción**

NW_1

alum Newman 1,8E+07 1,00

NW_10

alum Newman 1,8E+07 -0,65

Sta073

alum Newman 1,8E+07 1,46

Sta002

alum Newman 1,8E+07 0,17

Sta064

alum Newman 1,8E+07 1,04

Sta014

alum Newman 1,8E+07 1,74

Sta002

alum Newman 1,0E+07 0,52

Sta014

alum Newman 1,0E+07 1,02

Sta064

alum Newman 1,0E+07 1,22

Sta006

alum Newman 1,0E+07 0,80

Sta073

alum Newman 1,0E+07 0,92

NW_1

alum Newman 1,0E+07 0,77

NW_10

alum Newman 1,0E+07 2,25

Sta017

alum Newman 1,0E+07 2,13

Sta028

alum Newman 1,0E+07 0,64

Sta021

alum Newman 1,0E+07 1,03

Sta019

alum Newman 1,0E+07 1,28

Sta011

alum Newman 1,0E+07 0,78

IsdB

alum Newman 1,0E+07 1,22

IsdA40-184

ninguno Newman 1,0E+07 0,58

Sta006

ninguno Newman 1,0E+07 0,30

Sta011

ninguno Newman 1,0E+07 0,62

EsxAB

ninguno Newman 1,0E+07 1,09

Sasf

ninguno Newman 1,0E+07 0,11

IsdB

ninguno Newman 1,0E+07 0,93

IsdA40-184

alum Newman 1,0E+07 1,02

Sta006

alum Newman 1,0E+07 0,45

Sta011

alum Newman 1,0E+07 0,80

EsxAB

alum Newman 1,0E+07 0,47

Sasf

alum Newman 1,0E+07 -0,78

IsdB

alum Newman 1,0E+07 1,24

Conjugado de tipo 5 + IsdA40-184

alum Newman 1,5E+07 0,34

Conjugado de tipo 5

alum Newman 1,5E+07 0,72

IsdA40-184

alum Newman 1,5E+07 1,08

Conjugado de tipo 5

MF59 Newman 1,5E+07 0,45

IsdB

alum Newman 1,5E+07 1,50

ClfB45-552

alum Newman 1,5E+07 -0,05

Sta019

alum Newman 1,5E+07 0,82

IsdA40-184 + ClfB45-552

alum Newman 1,5E+07 0,72

Conjugado de tipo 8

alum Becker 4,0E+07 1,51

Conjugado de tipo 8

MF59 Becker 4,0E+07 0,35

EsxAB + Sta019 + Sta006 + Sta0111

alum Newman 1,0E+07 1,54

combo1

alum Newman 1,0E+07 2,04

EsxAB + IsdA40-184 + Sta006 + Sta011

alum Newman 1,0E+07 0,84

SdrD53-592

alum Newman 1,0E+07 1,15

Sta105

alum Newman 1,0E+07 0,54

Sta101

alum Newman 1,0E+07 1,51

Sta116

alum Newman 1,0E+07 1,23

89 (continuación)

Antígeno o antígenos de inmunización

Adyuvante Cepa y dosis de infección Reducción**

Sta106

alum Newman 1,0E+07 1,20

Sta107

alum Newman 1,0E+07 1,77

Sta004

alum Newman 1,0E+07 0,70

Sta003

alum Newman 1,0E+07 1,32

EsxAB + Sta019 + Sta006 + Sta011

alum Newman 9,0E+06 3,04

combo1

alum Newman 9,0E+06 2,53

EsxAB + lsdA40-184 + Sta006 + Sta011

alum Newman 9,0E+06 1,85

SdrD53-592

alum Newman 9,0E+06 1,80

Sta105

alum Newman 9,0E+06 0,60

Sta101

alum Newman 9,0E+06 0,83

Sta116

alum Newman 9,0E+06 1,96

Sta106

alum Newman 9,0E+06 2,56

IsdB

alum Newman 9,0E+06 1,37

Sta004

alum Newman 9,0E+06 1,01

Sta003

alum Newman 9,0E+06 2,20

IsdB

alum Newman 1,0E+07 0,83

Sta107

alum Newman 1,0E+07 0,24

SrdC51-518

alum Newman 1,0E+07 0,84

SdrE53-632

alum Newman 1,0E+07 1,08

Hla27-76

alum Newman 1,0E+07 0,18

EsxAB + HlaH35L + Sta006 + Sta021

alum Newman 1,0E+07 0,59

EsxAB + HlaH35L + Sta006 + Sta019

alum Newman 1,0E+07 0,85

EsxAB + HlaH35L + Sta006 + Sta017

alum Newman 1,0E+07 1,88

EsxAB + Hla27-76 + Sta006 + Sta021

alum Newman 1,0E+07 1,49

Hla27-76 + Sta006 + Sta017 + Sta019

alum Newman 1,0E+07 0,00

IsdB

alum Newman 1,2E+07 1,07

Sta107

alum Newman 1,2E+07 1,35

SrdC51-518

alum Newman 1,2E+07 2,17

SdrE53-632

alum Newman 1,2E+07 2,82

Hla27-76

alum Newman 1,2E+07 0,17

EsxAB + HlaH35L + Sta006 + Sta021

alum Newman 1,2E+07 1,70

EsxAB + HlaH35L + Sta006 + Sta019

alum Newman 1,2E+07 1,20

EsxAB + HlaH35L + Sta006 + Sta017

alum Newman 1,2E+07 1,52

EsxAB + Hla27-76 + Sta006 + Sta021

alum Newman 1,2E+07 1,81

Hla27-76 + Sta006 + Sta017 + Sta019

alum Newman 1,2E+07 0,89

IsdB

alum Mu-50 3,8E+07 0,44

Combo1

alum Mu-50 3,8E+07 1,73

IsdB

alum USA 200 2,0E+07 1,17

Combo1

alum USA 200 2,0E+07 1,87

IsdB

alum USA 300 3,0E+07 0,09

Combo1

alum USA 300 3,0E+07 2,19

IsdB

alum Staph19 2,7E+07 0,66

Combo1

alum Staph19 2,7E+07 0,46

IsdB

alum Mu-50 4,5E+07 0,98

Combo1

alum Mu-50 4,5E+07 0,76

IsdB

alum USA 200 1,6E+07 0,18

Combo1

alum USA 200 1,6E+07 0,19

IsdB

alum USA 300 2,2E+07 -0,21

90

(continuación)

Antígeno o antígenos de inmunización

Adyuvante Cepa y dosis de infección Reducción**

Combo1

alum USA 300 2,2E+07 -0,29

IsdB

alum Staph19 2,3E+07 0,57

Combo1

alum Staph19 2,3E+07 0,80

IsdB

alum LAC 3,50E+07 2,67

Sta011

alum LAC 3,50E+07 1,35

EsxAB

alum LAC 3,50E+07 2,21

HlaH35L

alum LAC 3,50E+07 0,71

Sta006

alum LAC 3,50E+07 2,39

Combo1

alum LAC 3,50E+07 2,66

IsdB

alum MW2 3,00E+07 1,17

Sta101

alum MW2 3,00E+07 0,82

EsxAB

alum MW2 3,00E+07 1,39

HlaH35L

alum MW2 3:006+07 0,87

Sta006

alum MW2 3,00E+07 0,91

Combo1

alum MW2 3,00E+07 2,69

IsdB

alum LAC 4:00E+07‘ 1,54

Sta011

alum LAC 4,00E+07 1,95

EsxAB

alum LAC 4,00E+07 1,31

HlaH35L

alum LAC 4,00E+07 0,75

Sta006

alum LAC 4,00E+07 1,74

Combo1

alum LAC 4,00E+07 2,21

IsdB

alum MW2 2,75E+07 1,22

Sta011

alum MW2 2,75E+07 1,25

EsxAB

alum MW2 2,75E+07 1,16

HlaH35L

alum MW2 2,75E+07 1,61

Sta006

alum MW2 2,75E+07, 1,13

Combo1

alum MW2 2,75E+0,7 1,97

Sta011

alum Mu-50 4,00E+07 1,10

EsxAB

alum Mu-50 4,00E+07 0,86

HlaH35L

alum Mu-50 4,00E+07 0,71

Sta006

alum Mu-50 4,00E+07 1,57

Combo1

alum Mu-50 4,00E+07 1,72

Sta011

alum Staph 19 5,30E+07 1,23

EsxAB

alum Staph 19 5,30E+07 1,19

HlaH35L

alum Staph 19 5,30E+07 0,65

Sta006

alum Staph 19 5,30E+07 2,00

Combo1

alum Staph19 5,30E+07, 2,02

Sta01l

alum Mu-50 4,30E+07 1,33

EsxAB

alum Mu-50 4,30E+07 0,36

HlaH35L

alum Mu-50 4,30E+07 0,11

Sta006

alum Mu-50 4,30E+07 1,05

Combo1

alum Mu-50 4,30E+07 1,34

Sta011

alum Staph 19 4,40E+07 1,07

EsxAB

alum Staph 19 4,40E+07 0,94

HlaH35L

alum Staph 19 4,40E+07 1,19

Sta006

alum Staph 19 4,40E+07 2,31

Combo1

alum Staph 19 4,40E+07 2,45

*alum = hidróxido de aluminio

91

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Claims (1)

1. imagen1