ES2234266T3 - Formulaciones medicas para aerosoles. - Google Patents
Formulaciones medicas para aerosoles.Info
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Abstract
Mezcla de agentes propelentes para aerosoles, fluidificada a presión, que comprende óxido nitroso y un hidrofluoroalcano de la fórmula general CxHyFz (I) en la que x representa el número 1, 2 ó 3, e y y z significan, cada uno, un número entero 1 e y + z = 2x + 2, con excepción de las mezclas de agentes propelentes compuestas por 1, 1, 1, 2-tetrafluoroetano y una cantidad menor de óxido nitroso y/o dióxido de carbono, en comparación con la cantidad de 1, 1, 1, 2-tetrafluoroetano.
Description
Formulaciones médicas para aerosoles.
La presente invención se refiere a una mezcla de
agentes propelentes fluidificada a presión a base de
hidrofluoroalcanos, formulaciones para aerosol que contienen
hidrofluoroalcanos, así como a un procedimiento para la preparación
de formulaciones en aerosol.
Muchos gases tales como, por ejemplo, dióxido de
carbono y nitrógeno, se pueden fluidificar a presión, pero no son
adecuados como propelentes para aerosoles de dosificación, porque la
presión interna en el envase disminuye de manera muy marcada con el
progresivo vaciado. Por esta razón, solamente se pueden utilizar en
aerosoles de dosificación medicinal aquellos gases propelentes que
se pueden fluidificar a temperatura ambiente y que dan lugar, en
todos los casos, a una reducida disminución de la presión interna en
el envase cuando el contenido se ha sometido a sucesivas
pulverizaciones. A estos pertenecen los alcanos de cadena corta
tales como, por ejemplo propano, butano e isobutano, así como los
hidrocarburos clorofluorados (FCKW) tales como, por ejemplo,
tricloro-fluorometano (F11),
dicloro-difluorometano (F12) y
1,2-dicloro-1,1,2,2-tetrafluoroetano
(F114).
Por el documento
WO-A-93/17665 se conoce un método
para la administración de compuestos fisiológicamente eficaces, en
el cual, a partir de un disolvente líquido
súper-crítico y el principio activo se forma una
solución líquida súper-crítica, convirtiéndola
entonces a una región sub-crítica. Como disolvente
súper-crítico se utilizó dióxido de carbono, si bien
se informa de que, además de dióxido de carbono, también son
adecuados el óxido nitroso, hidrocarburos clorofluorados tales como
dicloro-difluorometano y
tricloro-fluorometano, xenón, hexafluoruro
sulfúrico, etanol, acetona, propano, agua y sus mezclas.
En la publicación Research Disclosure
(1978), 170, 58, XP-002090730, se señala,
adicionalmente, que algunos propelentes de hidrocarburos fluorados e
hidrocarburos clorofluorados se pueden utilizar en productos en
aerosol tales como pulverizadores para el cabello, desodorantes y
agentes antitranspirantes como co-propelentes, junto
con dióxido de carbono u óxido nitroso. Los
2,2-dicloro-1,1,1-trifluoroetano
(F123),
1,2-dicloro-1,1-difluoroetano
(F132b),
2-cloro-1,1,1-trifluoroetano
(F133a),
1,1-dicloro-1-fluoretano
(F141b) y
1-cloro-1,1-difluoroetano
(F142b), mencionados como ejemplos, son propelentes clorados y,
además, escasamente utilizados. En el documento
US-A-4.397.836 se da a conocer un
pulverizador para el cabello en el que se utiliza como mezcla de
propelentes trifluoro-monocloroetano (F133a) junto
con dióxido de carbono, y/u óxido nitroso.
A causa de la problemática del ozono, generado
por la disociación de los átomos de cloro radicales a partir de los
FCKW, en la Reunión de Montreal numerosos estados se comprometieron
a no utilizar en el futuro FCKW como propelentes. Como sustitutos de
los FCKW para el campo de la medicina resultan adecuados los alcanos
fluorados (designados, en el marco de la presente invención, HFA),
sobre todo 1,1,1,2-tetrafluoroetano (HFA 134a) y
1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano (HFA 227), puesto
que son inertes y exhiben una muy reducida toxicidad. Debido a sus
propiedades físicas tales como presión, densidad, etc., son
especialmente adecuados para remplazar a FCKW tales como F11, F12 y
F114 como propelentes en aerosoles de dosificación.
En el antiguo documento
EP-A-1-0.885.943 se
describe una mezcla de gases propelentes para alimentos, compuesta
por una cantidad mayoritaria de
1,1,1,2-tetrafluoroetano y una cantidad minoritaria
de óxido nitroso y/o dióxido de carbono.
En el documento
US-A-4.139.607 se propone, por otra
parte, un sistema propelente a partir de
bis-(difluoro-metil)-éter y dióxido de carbono
gaseoso que, al contrario que las combinaciones de dióxido de
carbono con otros propelentes conocidos, tales como
tricloro-fluorometano o cloruro de metileno, debe
dar un patrón satisfactorio de aerosol, pero que no se ha impuesto.
El documento menciona, de hecho, que al sistema de propelentes se
pueden agregar otros propelentes tales como óxido nitroso,
hidrocarburos e hidrocarburos fluorados o vehículos líquidos tales
como etanol, percloroetileno, tricloroetileno, acetona, acetato de
amilo, agua y similares; sin embargo, las formulaciones dadas a
conocer contienen, en su mayor parte, alrededor de 50% de etanol. En
el resumen de Derwent AN 89-184245 se afirma
únicamente que en los envases de aerosol a presión se pueden
utilizar, en lugar de FCKW, también hidrocarburos tales como butano
y pentano, otros gases de presión tales como dióxido de carbono,
éter dimetílico, nitrógeno y óxido nitroso, o hidrocarburos
fluorados, para la administración de medicamentos.
Preparaciones en aerosol medicinales con
hidrofluoroalcanos tales como HFA 134a han sido ya analizadas por
las enseñanzas de los documentos
US-A-2.868.691 y
US-A-3.014.844 y son conocidas por
los documentos DE-A-2.736.500 y
EP-A-0.372.777. Ejemplos de
formulaciones con HFA 227 se encuentran, por ejemplo, en los
documentos WO-A-91/11495,
EP-A-0.504.112 y
EP-B-0.550.031. Por diversas
publicaciones se sabe que los coadyuvantes habitualmente utilizados
en los aerosoles de dosificación que contienen FCKW tales como, por
ejemplo, lecitina, trioleato de sorbitano y ácido oleico, se
disuelven de manera insuficiente en hidrofluoroalcanos tales como,
por ejemplo, HFA 134a, porque una prolongación de cadena y la
sustitución de átomos de cloro por átomos de flúor dan lugar a un
empeoramiento de las propiedades de solubilidad de los coadyuvantes
autorizados mencionados. Ya con el uso de los FCKW que, en
comparación con los HFA, constituyen disolventes considerablemente
mejores, se agregaron a menudo etanol y otros
co-disolventes adicionales para mejorar la
solubilidad y poder administrar como aerosoles medicamentos tales
como, por ejemplo, isoprenalina y epinefrina (véase el documento
US-A-2.868.691). Por consiguiente,
fue sencillo de explicar el uso de etanol para mejorar no sólo la
solubilidad de los FCKW, sino también la de los HFA. Ejemplos de
esto se encuentran en la bibliografía específica, así como en
diversas solicitudes de patente. De manera alternativa, existe una
serie de desarrollos de preparaciones de aerosol fluidificadas a
presión con HFA 134a y/o HFA 227, que utilizan coadyuvantes solubles
en gases propelentes tales como, por ejemplo, sustancias
tensioactivas fluoradas (documento
WO-A-91/04011), glicéridos mono- o
diacetilados (documento
EP-A-0.504.112), o compuestos
polietoxilados (documento
WO-A-92/00061), que son solubles,
sin adición de etanol, en los dos gases propelentes en las
cantidades requeridas.
En las preparaciones en aerosol medicinales
exentas de FCKW con una elevada presión de vapor se prefiere
frecuentemente el uso, en la actualidad, de HFA 134a (presión de
vapor, aproximadamente 6 bar a 20ºC), y para aquéllas con una
presión de vapor baja, HFA 227 (presión de vapor aproximadamente 4,2
bar a 20ºC). Ambos gases propelentes se diferencian en relación con
su densidad (aproximadamente 1,4 mg/ml para HFA 227 y
aproximadamente 1,2 mg/ml para HFA 134a a 20ºC), lo que es
importante especialmente para suspensiones. Si el principio activo
posee una densidad mayor que el gas propelente, se produce una
sedimentación; si su densidad es menor, se produce su flotación.
Para la resolución del problema se ofrece, en determinadas
circunstancias, la utilización de mezclas de gases propelentes, y/o,
para disminuir la densidad, co-disolventes tales
como etanol, éter dietílico u otros disolventes o gases propelentes
de bajo punto de ebullición tales como, por ejemplo,
n-butano. Un inconveniente esencial de los
hidrofluoroalcanos es su reducida fuerza disolvente en comparación
con los FCKW, en particular, en comparación con F11. Las propiedades
disolventes disminuyen con un incremento de la longitud de cadena,
en el orden F11 > HFA 134a > HFA 227. Por este motivo, los
coadyuvantes de suspensión habitualmente utilizados con los FCKW,
tales como trioleato de sorbitano, lecitina y ácido oleico, ya no se
disuelven en sus concentraciones habituales sin elevar la hidrofilia
mediante la adición de disolventes polares tales como, por ejemplo,
etanol (relaciones ponderales típicas entre aproximadamente 1:2
hasta 1:20, referidas al principio activo).
Se sabe, en general, que en el caso de
formulaciones de suspensiones sólo acceden a los pulmones partículas
del principio activo menores que 6 \mum. Para el depósito deseado
de las mismas en los pulmones se deben triturar o micronizar, por lo
tanto, antes de la administración por medio de procedimientos
especiales tales como, por ejemplo, molienda en molinos de clavijas,
de bolas o de chorro de aire. Por lo general, el proceso de molienda
da lugar a un incremento de la superficie, lo que conlleva una
elevación de la carga electrostática del principio activo
micronizado. Por este motivo, se produce un empeoramiento del
comportamiento de fluidez y de la dispersión del principio activo.
Como consecuencia de las actividades de límite y carga se produce, a
menudo, una aglomeración de partículas del principio activo o,
también, la adsorción de principio activo sobre las superficies
limítrofes, lo que resulta evidente a simple vista, por ejemplo, por
el depósito sobre los dispositivos o las superficies de los
envases.
En las preparaciones en aerosol, en las que el
principio activo se encuentra suspendido en el gas propelente
fluidificado, se puede producir una adsorción o formación de anillo
en el envase, observándose una transición de la fase líquida a la
fase gaseosa. Sin la humectación de las partículas de principio
activo micronizado, o sin la eliminación de las cargas, así como la
modificación de sus propiedades superficiales, pueden aparecer
problemas en la dispersión o suspensión en los citados
hidrofluoroalcanos. La humectación o dispersión deficitaria de las
partículas del principio activo tiene también como consecuencia que
éstas muestran, en muchos casos, una elevada tendencia a la
adsorción, adhiriéndose a las superficies tales como, por ejemplo,
la pared interior del envase o a la válvula, lo que da lugar a una
sub-dosificación así como a una creciente
inexactitud de la dosificación entre las sucesivas pulsaciones del
aerosol. Por lo tanto, en el caso de suspensiones, suele ser
necesario agregar una sustancia tensioactiva o un lubricante para
rebajar la adsorción a las superficies limítrofes, estabilizar las
suspensiones y garantizar la exactitud de la dosificación. En el
trascurso del almacenamiento resulta especialmente problemática la
alteración o disminución de la fracción de partículas inhalables y
que acceden al pulmón, es decir, la llamada Fracción de Partículas
Finas (FPF) o Dosis de Partículas Finas (FPD), que conduce a una
disminución de la eficacia de la preparación en HFA.
Para superar los problemas anteriormente
mencionados, se agregan, por lo general, sustancias tensioactivas
como las utilizadas ya previamente en las formulaciones que
contenían FCKW. De forma alternativa y en determinados casos, una
modificación de las propiedades superficiales mediante diversas
medidas (por ejemplo, recubrimiento) puede ayudar a minimizar estos
efectos indeseados. Sin embargo, debido a que los agentes
tensioactivos tales como ácido oleico, trioleato de sorbitano y
lecitina, sólo se disuelven de forma insuficiente en
hidrofluoroalcanos tales como HFA 134a y HFA 227, en muchos casos es
necesario agregar etanol como co-disolvente para
poder controlar mejor los problemas
farmacéutico-tecnológicos.
De todas formas, si se agrega etanol en
concentraciones superiores, disminuye la densidad de la mezcla de
gases propelentes, lo que puede dar lugar a una sedimentación no
deseada del principio activo, sobre todo en el caso de suspensiones.
Adicionalmente, se puede obtener un llamado "pulverizador
mojado", no deseado, porque el gas propelente se evapora de forma
mucho más rápida que el etanol. Sin embargo, debido al aumento de la
solubilidad durante el almacenamiento, también se pueden producir
efectos de disolución de los principios activos, lo que conduce, una
vez más, al crecimiento de cristales y, por consiguiente, a una
reducción de la cantidad de partículas inhalables capaces de acceder
al pulmón, es decir, la llamada Dosis de Partículas Finas (FPD).
Para medir la distribución del tamaño de
partículas aerodinámicas, o la fracción de la dosis de partículas
inhalables capaces de acceder a los pulmones en un aerosol, que se
puede depositar en los pulmones, o sea, la llamada Dosis de
Partículas Finas (FPD), son adecuados los impactores tales como, por
ejemplo, el Multistage Liquid Impringer (MSLI) de 5 etapas o el
Impactor de Cascada de Andersen (ACI) de 8 etapas, que se describen
en el capítulo <601> de la Farmacopea de Estados Unidos (USP)
o en la Monografía "Inhalables" de la Farmacopea Europea (Ph.
Eur.). Con estos dispositivos se investiga en el laboratorio (in
vitro) el comportamiento aerodinámico de deposición de la nube
de vaporización. Por medio de un trazado de
"log-probabilidad" (representación logarítmica
de la distribución de probabilidades) se puede calcular el diámetro
aerodinámico medio de las partículas (Mass Median Aerodynamic
Diameter MMAD) de las preparaciones en aerosol. Del mismo se puede
deducir si el principio activo se deposita en la zona superior o
inferior de los pulmones.
Si el principio activo no está suspendido, sino
disuelto, en la mezcla de gas propelente HFA/etanol, los problemas
relacionados con la dispersión de la exactitud de la dosificación
por accionamiento son, a menudo, menos marcados. Para ello, no
obstante, se utiliza una cantidad mayor de etanol y en el enjuagado
en vacío del envase se produce el llamado efecto de "espacio
superior o de cabeza" de la forma siguiente: la fracción de
etanol, que exhibe una reducida presión de vapor y una densidad
también menor, aumenta y disminuye la del gas propelente, con una
densidad mayor y una presión de vapor superior. Con la pulverización
o el progresivo vaciado del envase, se modifica el comportamiento de
concentración del gas propelente con respecto al etanol, lo que, a
causa de la diferencia de densidad, da lugar a una disminución de la
masa pulverizada por accionamiento, así como del contenido por
accionamiento o en principio activo. Adicionalmente, resulta
inconveniente que a concentraciones superiores de etanol de, por
ejemplo, 10-30%, disminuye, a menudo, la fracción de
partículas inhalables (< 6 \mum), porque el pulverizador
suministra, debido a las propiedades de evaporación alteradas del
etanol en comparación con el gas propelente, gotitas con un diámetro
aerodinámico mayor. Como consecuencia del mismo, se produce una
reducción de la Dosis de Partículas Finas (FPD) decisiva para la
eficacia.
En un aerosol de solución, con el mismo contenido
en etanol, se obtiene normalmente con HFA 134a, en comparación con
HFA 227, una Fracción de Partículas Finas (FPF) mayor, es decir, un
porcentaje mayor de gotitas inhalables, lo que se debe atribuir a la
presión superior de HFA 134a. En principio, se puede afirmar que a
mayor presión interna en la dosis de aerosol, más fino es el
espectro de partículas de la nube de aerosol. Los aerosoles de
solución con una fracción menor de etanol tienen, por lo tanto, con
el uso de boquillas de nebulización más finas, un MMAD generalmente
menor (0,8-1,5 \mum) que los aerosoles de
suspensión (2-4-\mum). Esto está
relacionado con que los aerosoles de solución suministran gotitas,
en tanto que los aerosoles de suspensión proporcionan partículas en
forma de nube de aerosol.
Para la aplicación tópica de principios activos
en la zona de los bronquios y bronquíolos son convenientes tamaños
de partícula de aproximadamente 2-4 \mum, como las
generadas habitualmente con las formulaciones en suspensión.
Partículas menores, que acceden a la zona de los alvéolos, se
extraen en parte (< 0,5 \mum) o acceden, por absorción, a la
circulación sistémica. Se deduce de esto que las preparaciones en
aerosol para administración sistémica deben exhibir tamaños de
partícula de aproximadamente 0,5 \mum-2 \mum,
para lo que sería especialmente ventajoso, por ejemplo, un aerosol
de monodispersión con una fracción muy elevada de partículas en el
intervalo de aproximadamente 1 \mum. Por lo tanto, dependiendo del
punto de depósito deseado, se prefiere un MMAD menor o mayor, así
como, eventualmente, un espectro de distribución de monodispersión.
Con respecto a la aerodinámica, rige el principio siguiente: a mayor
masa de partículas, mayor es su tendencia a volatilizarse en línea
recta. De aquí se desprende que al variar la dirección de la
corriente se produce el impacto de las partículas. Por estudios de
deposición se sabe que, incluso con una maniobra de inhalación
óptima, sólo aproximadamente 20% de las partículas suministradas por
un aerosol de dosificación acceden al pulmón y cerca de 80% de las
mismas impactan en la orofaringe.
En aerosoles de solución que contienen etanol se
producen desgraciadamente a menudo problemas relativos a la
estabilidad del principio activo. En este sentido, resultan
afectados principios activos tales como, por ejemplo, fenoterol y
salbutamol, porque hasta la fecha estos principios activos se han
formulado como suspensiones. Para reducir su solubilidad en la
mezcla de gases propelentes, se utilizan a menudo sales más polares
tales como, por ejemplo, hidrobromuro de fenoterol.
La invención tiene, por lo tanto, la misión de
poner a punto un sistema de gases propelentes con el cual:
- -
- los principios activos tengan una mejor humectación;
- -
- se puedan elaborar aerosoles de suspensión con mejores propiedades de suspensión y estabilidad;
- -
- se puedan elaborar aerosoles de solución con mejor estabilidad al almacenamiento y una menor adición de etanol;
- -
- se pueda mejorar la exactitud de la dosificación;
- -
- se pueda ajustar mejor el espectro de distribución del tamaño de partículas y el MMAD; y/o
- -
- se pueda aumentar la Dosis de Partículas Finas (FPD) y reducir el depósito en la orofaringe.
Esta misión se resuelve por una mezcla de
propelentes fluidificados a presión para aerosoles, que comprende
óxido nitroso y un hidrofluoroalcano de la fórmula general
\newpage
(I)C_{x}H_{y}F_{z}
en la que x representa el número 1,
2 ó 3, y y z significan, cada uno, un número entero \geq 1 e y + z
= 2x +
2.
Mezclas de propelentes como las definidas en la
reivindicación 1 son nuevas y objeto de la presente invención.
Sorprendentemente, se ha encontrado que los
citados objetivos se pueden alcanzar, pudiéndose obtener mezclas de
gases propelentes con propiedades ventajosas, cuando se agrega a los
gases propelentes a base de hidrofluoroalcanos una pequeña cantidad
de óxido nitroso (gas hilarante). En caso deseado, se puede agregar
al propelente, adicionalmente, una pequeña cantidad de dióxido de
carbono, que ejerce mejoras similares. Estas mezclas de gases
muestran, a diferencia del óxido nitroso o dióxido de carbono como
único gas propelente, sólo una reducida disminución de la presión
interna del envase con el progresivo vaciado del mismo, lo que
permite su uso como agentes propelentes en aerosoles de
dosificación. Como se puede observar con algunos ejemplos resumidos
en la Tabla 1, estas mezclas de gases propelentes se pueden utilizar
en un amplio intervalo de temperatura para aerosoles de
dosificación. Este efecto se observa también cuando la mezcla de
gases propelentes o la formulación en aerosol contiene,
adicionalmente, un co-disolvente tal como, por
ejemplo, etanol.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Sorprendentemente, se encontró, adicionalmente,
que por medio de la adición de óxido nitroso y, en caso deseado,
dióxido de carbono a hidrofluoroalcanos tales como HFA 134a y/o HFA
227, se facilita la suspensión de principios activos farmacéuticos y
se reducen la tendencia a la adhesión y la adsorción de los
principios activos a las superficies limítrofes. Con estas mezclas
de gases propelentes, por lo tanto, se preparan suspensiones de
forma más sencilla, que se distinguen por una floculación controlada
y, como consecuencia de las mejores propiedades de suspensión, se
puede renunciar, en muchos casos, a la adición de coadyuvantes
tensioactivos para la suspensión y/o co-disolventes-
en parte, no deseados, o, al menos, reducir la fracción. Mediante la
adición de lubricantes tales como glicerina o polietilenglicol es
posible, a menudo, obtener aerosoles de suspensión o solución con
propiedades mejoradas.
Adicionalmente, se ha encontrado que se reduce el
depósito indeseado de principio activo en la orofaringe y,
simultáneamente, se puede elevar la FPD.
Con ayuda del óxido nitroso y, en caso deseado,
del dióxido de carbono, resulta posible también suprimir oxígeno de
los hidrofluoroalcanos, con lo que se mejora la estabilidad al
almacenamiento de principios activos sensibles a la oxidación.
Además, mediante la adición de óxido nitroso y, en caso deseado,
dióxido de carbono, es posible ajustar la presión interna en el
envase del aerosol de manera que, en comparación con un aerosol
dosificador de FCKW o HFA convencional, se puede establecer
prácticamente una FPF y la MMAD lo más adecuadas para la
correspondiente aplicación. De este modo, es posible preparar MDIs
(Metered Dose Inhalers) tanto para aplicaciones tópicas como
sistémicas. En particular para la aplicación sistémica, se abren
posibilidades de aplicación absolutamente nuevas porque, en
combinación con boquillas de nebulización adecuadas, es posible
preparar aerosoles semi-monodispersos con elevadas
fracciones respirables.
La mezcla de gases propelentes ofrece, por lo
tanto, ventajas para las formulaciones en aerosol de suspensión y
solución en las que es necesario o deseable un agente tensioactivo
y/o un co-disolvente. Por una parte, el uso de
agentes propelentes que contienen óxido nitroso y, en caso deseado,
dióxido de carbono, permite con frecuencia una disminución de las
cantidades requeridas de co-disolventes y una mejor
solubilidad de los agentes tensioactivos habituales. Por otra parte,
se puede evitar en parte o totalmente la influencia negativa de
co-disolventes tales como etanol sobre el tamaño de
la gotita, dado que, mediante la correspondiente elevación de la
concentración de óxido nitroso y, en caso deseado, dióxido de
carbono, se pueden ajustar, incluso en presencia de concentraciones
comparativamente elevadas de co-disolventes, la
presión interna y el comportamiento de depósito, de forma que se
puede regular tanto la Dosis de Partículas Finas como la MMAD de
manera adaptada a la terapia.
La preparación de mezclas de agentes propelentes
se puede llevar a cabo de manera en sí conocida, introduciendo bajo
presión óxido nitroso y, en caso deseado, dióxido de carbono, en un
hidrofluoroalcano de la fórmula I.
La mezcla de agentes propelentes resulta
adecuada, básicamente, para cualquier aplicación de aerosol tales
como, por ejemplo, pulverizadores cosméticos y de uso doméstico. Sin
embargo, debido a las ventajas descritas, tales como menor descenso
de la presión interna con el vaciado, menor dependencia de la
temperatura y una mejor capacidad de ajuste de la presión interna,
mejores propiedades de humectación para principios activos
farmacéuticos y uso de agentes tensioactivos habituales tales como
ácido oleico, lecitina y trioleato de sorbitano, la mezcla de
agentes propelentes resulta especialmente adecuada también para
formulaciones en aerosoles medicinales y, en particular, para
aerosoles de inhalación.
La invención se refiere, igualmente, a una
formulación de aerosol medicinal que comprende una cantidad eficaz
de un principio activo farmacéutico y una mezcla de agentes
propelentes fluidificada por presión, que contiene óxido nitroso y
un hidrofluoroalcano de la fórmula general
(I)C_{x}H_{y}F_{z}
en la que x representa el número 1,
2 ó 3, e y y z significan un número entero \geq 1 e y + z = 2x +
2.
Ejemplos de hidrofluoroalcanos adecuados, que se
pueden utilizar en las mezclas de agentes propelentes y
formulaciones en aerosol según la invención, son: difluorometano
(HFA 32), pentafluoroetano (HFA 125),
1,1,2,2-tetrafluoroetano (HFA 134),
1,1,1,2-tetrafluoroetano (HFA 134a),
1,1,2-trifluoroetano (HFA 143),
1,1,1-trifluoroetano (HFA 143a),
1,1-difluoroetano (HFA 152a),
1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano (HFA 227),
hexafluoropropano (HFA 236), pentafluoropropano (HFA 245), y
similares. En general, se prefieren hidrofluoroalcanos con 2 ó 3
átomos de carbono. Especialmente preferidas son las mezclas de
agentes propelentes y formulaciones en aerosol que contienen
1,1,1,2-tetrafluoroetano (HFA 134a),
1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano (HFA 227), o una
mezcla de ambos, por ejemplo, una mezcla 1:1.
Las mezclas de agentes propelentes y
formulaciones en aerosol según la invención contienen,
preferentemente al menos, aproximadamente 0,0001% en peso, en
especial, el menos aproximadamente 0,01% en peso de óxido nitroso.
En caso deseado, las mezclas de agentes propelentes y formulaciones
en aerosol contienen, adicionalmente, una cantidad reducida de
dióxido de carbono. El contenido en óxido nitroso y dióxido de
carbono depende, entre otras condiciones, de la presión deseada, del
tipo de hidrofluoroalcano utilizado, del tipo y cantidad de los
restantes gases propelentes y co-disolventes, y
similares. En general, sin embargo, el contenido en óxido nitroso o
el contenido en óxido nitroso y en dióxido de carbono,
conjuntamente, asciende a aproximadamente 0,0001 hasta 10% en peso,
preferentemente a alrededor de 0,01% hasta 6% en peso y, de forma
especialmente preferida, a alrededor de 0,1 hasta 3% en peso. En el
caso de aerosoles medicinales y, en particular, de aerosoles para
inhalación, se prefiere en general un contenido en óxido nitroso o
en óxido nitroso y dióxido de carbono, conjuntamente, de
aproximadamente 0,01 hasta 2% en peso, típicamente, alrededor de 0,1
hasta 1,0% en peso; por lo general, concentraciones mayores sólo
están indicadas cuando la formulación contiene una fracción
comparativamente elevada de co-disolventes tales
como etanol o agua.
La expresión "principio activo farmacéutico"
comprende, en el marco de la presente invención, principios activos,
así como vacunas y otras sustancias de índole sanitaria. Como
principios activos farmacéuticos para las formulaciones en aerosol
según la invención resultan adecuados, fundamentalmente, todos los
principios activos que se pueden administrar como aerosol tales como
los betamiméticos, corticosteroides, anticolinérgicos, inhibidores
de ciclooxigenasa, mastocitos, lipoxigenasa y enzimas proteolíticas,
antagonistas del ácido araquidónico, leucotrieno, tromboxano, canal
de sodio/potasio, neuroquinina, taquiquinina, bradiquinina,
muscarina, histamina, fosfodiesterasa, factor activador de plaquetas
y selectina, bloqueador de los canales de potasio, antiinfecciosos,
antibióticos, pentamidina, citostáticos, fungistáticos, captadores
de radicales, vitaminas, hormonas,
inmuno-estimulantes, inmunosupresores, mucolíticos,
heparina, antidiabéticos, analgésicos, somníferos y similares, por
ejemplo
- -
- betamiméticos tales como salbutamol, formoterol, salmeterol, fenoterol, clenbuterol, terbutalina, bambuterol, broxaterol, epinefrina, isoprenalina, orciprenalina, hexoprenalina, tolbuterol, reproterol, bametán, tetroquinol, levalbuterol, etc.
- -
- Corticosteroides tales como beclometasona, dexametasona, ciclometasona, triamcinolona, budenosida, butixocort, ciclesonida, fluticasona, flunisolida, icometasona, mometasona, etc.
- -
- Anticolinérgicos y espasmolíticos tales como atropina, bromuro de glicopirronio, escopolamina, N-butil-escopolamina, cloruro de trospio, bromuro de ipratropio, bromuro de oxitropio, droferina, oxibutinina, moxaverina, etc.
- -
- Inhibidores de mastocitos e histamina tales como ácido cromoglicínico, nedocromil, pemirolast, etc. e inhibidores de 5-lipoxigenasa tales como zileuton, linazolast, etc.
- -
- Antagonistas de leucotrienos tales como iralukast, zafirlukast, montelukast, roflumilasto, imitrodasto, ontozolasto y pranlukast, antagonistas de canales de sodio tales como amilorida, antagonistas de canales de potasio tales como bimakalim, antagonistas del ácido araquidónico tales como 2-benzoxazolamina, antagonistas de receptores de histamina tales como epinastina, cetrizina, mizolastina y mequitamio,
- -
- agentes antimigrañosos tales como alcaloides del cornezuelo de centeno, metisergida, ergotamina, serotonina, sumatriptan, zolmitriptan, ciclandelato, etc.
- -
- Analgésicos tales como fentanilo, morfina, buprenorfina, opio, heroína, nalbufina, pentazocina, oxicodón, tramadol, petidina, tilidina, nefopam, dextropropoxifeno, piritramida, etc.
- -
- Mucolíticos tales como R-nasa, acetilcisteína, ambroxol, apafanto, bromhexina, Human Lung Surfactant, etc.
- -
- Antieméticos tales como bromoprida, domperidona, metoclopramida, trietilperazina, trifluoropromazina, meclozina, clorofenoxamina, dimenhidrinato, etc.
- -
- Antibióticos tales como penicilinas (por ejemplo, azlocilina), cefalosporinas (por ejemplo, cefotiam o ceftriaxona), carbopenemes, monobatame, aminoglucósidos (por ejemplo, estreptomicina, neomicina, gentamicina, amikacina o tobramicina), quinolonas (por ejemplo, ciprofloxacino), macrólidos (por ejemplo, eritromicina), nitroimidazoles (por ejemplo, tinidazol), lincosamidas (por ejemplo, clindamicina), glucopéptidos (por ejemplo, vancomicina), polipéptidos (por ejemplo, bacitracina), etc.
- -
- Vitaminas y captadores de radicales tales como vitamina A, B, C, D ó E, catalasa, superóxido-dismutasa, glutatión reducido, etc.
- -
- Antidiabéticos tales como glibenclamida, glipizida, gliclazida, glimepirida, troglitazona, etc.
- -
- Somníferos tales como benzodiazepinas, piperidindiona, antihistamínicos, etc.
- -
- Neurolépticos, antidepresivos y anticonvulsivos tales como benzodiazepinas, fenotiazina, butirofenona, sulpirida, hidantoínas, barbitúricos, succinimida, carbamazepina, etc.
- -
- Hormonas tales como andrógenos (por ejemplo, testosterona), antiestrógenos, estrógenos (por ejemplo, estradiol), gestágenos (por ejemplo, progesterona), corticosteroides, calcitonina, paratirina, somatotropina, oxitocina, prolactina, glucagón, eritropoyetina, atriopeptina, melanotropina, tiotropina, gonadotropina, vasopresina, insulina, etc.
- -
- Agentes anti-impotencia tales como fentolamina, sildenafil, alprostadil, etc.
- -
- Citostáticos tales como derivados nitrogenados (por ejemplo, ifosfamida), derivados de N-nitrosourea (por ejemplo, lomustina), antagonistas de bases purínicas y pirimidínicas (por ejemplo, fluorouracilo), complejos de platino (por ejemplo, carboplatino), antraciclinas (por ejemplo, doxorubicina), derivados de podofilina (por ejemplo, podofilotoxina).
Los principios activos citados se pueden usar,
eventualmente, en forma de sus isómeros, enantiómeros o racematos y,
en el caso de ácidos o bases, como tales o en forma de sus sales o
derivados farmacéuticamente aceptables. La cantidad óptima de
principio activo en las formulaciones según la invención depende del
respectivo principio activo. No obstante, por lo general, se
prefieren formulaciones en aerosol que contienen, como mínimo,
alrededor de 0,0001 y, como máximo, alrededor de 5% en peso, en
especial, aproximadamente 0,01 hasta 3% en peso de principio
activo.
activo.
Ejemplos de principios activos preferentemente
utilizados son los antiasmáticos tales como, por ejemplo,
betamiméticos, corticosteroides y anticolinérgicos, y antialérgicos
tales como, por ejemplo, inhibidores de mastocitos. Se prefieren, en
particular, formulaciones en aerosol que contienen salbutamol,
formoterol, salmeterol, fluticasona, budenosida, ciclosonida,
glicopirronio, tiotropio, ácido cromoglicínico, nadocromil,
mometasona, sildenafil, beclometasona, levalbuterol o una sal o
derivado farmacéuticamente aceptable de estos principios
activos.
Las formulaciones en aerosol según la invención
pueden presentarse, según el tipo de principio activo y aditivos
adicionales, en forma de suspensiones, emulsiones o soluciones. La
preparación de las formulaciones en aerosol se puede llevar a cabo
de forma en sí conocida, agregando óxido nitroso bajo presión en un
hidrofluoroalcano de la fórmula I fluidificado, y agregando el
principio activo. La adición de óxido nitroso y del principio activo
se puede efectuar en cualquier orden. En el caso de formulaciones de
suspensión, se prefiere, sin embargo, introducir primero el óxido
nitroso en el agente propelente y agregar, entonces, el principio
activo micronizado. La micronización del principio activo se puede
realizar de manera en sí conocida y, preferentemente se lleva a cabo
de forma tal que se obtenga un tamaño de partícula de
aproximadamente 0,5 hasta 6 \mum. Si se agrega adicionalmente
dióxido de carbono a la formulación en aerosol, éste se puede
introducir, bajo presión, de forma separada o junto con el óxido
nitroso en el hidrofluoroalcano fluidificado.
Las mezclas de agentes propelentes y las
formulaciones en aerosol según la invención pueden contener uno o
múltiples hidrofluoroalcanos y, si se desea, otros gases propelentes
adicionales. Preferentemente, sin embargo, no contienen
hidrocarburos clorofluorados. De manera especialmente preferida, y
en general, estas mezclas de agentes propelentes y las formulaciones
en aerosol contienen como gases propelentes únicamente óxido nitroso
y uno o múltiples hidrofluoroalcanos de la fórmula I y, si se desea,
dióxido de carbono, además de compuestos utilizados como
co-disolventes tales como agua, alcanos inferiores,
alcoholes inferiores y éteres inferiores. El o los
hidrofluoroalcanos y la concentración en dióxido de carbono se
selecciona, preferentemente de manera que en el envase de aerosol se
pueda ajustar una presión interna de aproximadamente 3 a 10 bar, de
forma especialmente preferida de alrededor de 3,5 hasta 6 bar, a
20ºC.
Las formulaciones en aerosol según la invención
son adecuadas para formulaciones de suspensión, emulsión y solución,
y pueden contener aditivos habituales tales como
co-disolventes, agentes lubricantes o deslizantes
(por ejemplo, glicerina), y agentes tensioactivos. La adición del
principio activo y de los restantes aditivos se puede llevar a cabo
de manera en sí conocida. Además de la mejora de la Fracción de
Partículas Finas y de la reducción simultánea del depósito indeseado
en la orofaringe, que se pueden lograr de acuerdo con la invención,
a menudo resulta posible reducir de forma significativa la
concentración de principio activo en comparación con los aerosoles
de dosificación que contienen FCKW.
El uso de un co-disolvente está
frecuentemente indicado en especial en formulaciones de solución,
pero, eventualmente, puede resultar también conveniente en
formulaciones de suspensión. Como co-disolventes son
especialmente adecuados agua, alcoholes inferiores, alcanos
inferiores y éteres inferiores, preferentemente agua, alcoholes con
1 hasta 3 átomos de carbono, alcanos con 3 hasta 6 átomos de carbono
y éteres dialquílicos con 2 hasta 4 átomos de carbono, tales como
agua, etanol, propanol, isopropanol, etilenglicol, propilenglicol,
glicerina, propano, butano, isobutano, pentano, éter dimetílico,
éter dietílico, y similares. Se prefieren de manera especial éter
dietílico y, en particular, etanol. La fracción de
co-disolvente en las mezclas de agentes propelentes
y formulaciones en aerosol según la invención puede ascender, en
caso de estar presentes, en general a 0,01 hasta 40% en peso, en
especial, aproximadamente a 0,1 hasta 15% en peso, referido a la
mezcla total o a la formulación total.
La fracción de uno o múltiples hidrofluoroalcanos
de la fórmula I en las mezclas de agentes propelentes y
formulaciones en aerosol según la invención asciende, en general, al
menos a 40% en peso, preferentemente al menos a 64% en peso y, de
forma especialmente preferida, a aproximadamente 87% en peso de la
mezcla total o de la formulación total. En caso de formulaciones en
aerosol medicinales, sin embargo, la fracción de hidrofluoroalcanos
puede ser menor, teniendo en consideración el contenido en principio
activo, agentes tensioactivos y aditivos adicionales generales,
ascendiendo, por ejemplo, a aproximadamente 30% en peso.
El uso de un agente tensioactivo está indicado a
menudo especialmente en formulaciones de suspensión, pero también
puede ser conveniente en formulaciones de soluciones, por ejemplo,
para la lubricación de la válvula. Básicamente, resultan apropiados
todos los agentes tensioactivos habituales tales como ácido oleico,
lecitina, trioleato de sorbitano, cloruro de cetilpiridinio, cloruro
de benzalconio, monolaurato de
polioxietilen(20)sorbitano, éter estearílico de
polioxietilen(10), éter oleílico de
polioxipropilen(2), monoestearato de
polioxietilen(20)sorbitano, monooleato de
polioxietilen(20)sorbitano, polímeros de bloques de
polioxipropileno-polioxietileno, polímeros de
bloques de
polioxipropileno-polioxietileno-etilendiamina,
aceite de ricino etoxilado y similares. Se prefieren, en general,
ácido oleico, trioleato de sorbitano y lecitina. La fracción de
agentes tensioactivos puede ascender, en caso de estar presentes,
preferentemente a aproximadamente 0,0001 hasta 1% en peso, en
especial, aproximadamente a 0,001 hasta 0,1% en peso, referido a la
formulación total. No obstante, preferentemente las formulaciones en
aerosol según la invención pueden estar esencialmente exentas de
agentes tensioactivos, es decir, contener menos de 0,0001% en peso
de agentes tensioactivos.
Adicionalmente, las formulaciones en aerosol
según la invención pueden contener, en caso deseado, sustancias
tamponantes o estabilizadores tales como ácido cítrico, ácido
ascórbico, EDTA sódico, vitamina E, N-acetilcisteína
y similares. En general, estas sustancias, en caso de estar
presentes, se utilizan en cantidades no superiores a aproximadamente
1% en peso, por ejemplo, de aproximadamente 0,0001 hasta 1% en peso,
referido a la formulación total.
Las formulaciones en aerosol según la invención
se pueden preparar de forma en sí conocida mediante agitadores y
homogeneizadores. Para el envasado se pueden utilizar procedimientos
conocidos tales como la técnica de llenado en frío o en caliente, o
modificaciones de estas técnicas. Como envases son adecuados, por
ejemplo, recipientes resistentes a la presión fabricados de vidrio,
material sintético o aluminio, que pueden estar equipados con
válvulas de dosificación de, por ejemplo, 10 hasta 140 \mul, y con
adaptadores de boquillas bucales disponibles en el comercio,
activados también con la respiración.
Las mezclas de agentes propelentes utilizadas
según la invención ofrecen, por lo tanto, en la preparación de
formulaciones en aerosol una serie de ventajas tales como mejor
humectación del principio activo, propiedades mejoradas de
suspensión y conservación de las formulaciones de suspensión, mejora
de la exactitud de dosificación, aumento de la Dosis de Partículas
Finas, así como, en caso deseado, una disminución de las cantidades
de co-disolventes, o la posibilidad de evitar en
gran medida los inconvenientes de elevadas cantidades de
co-disolventes.
La invención se refiere, por tanto, también al
uso de las mezclas de agentes propelentes como agentes propelentes
para aerosoles, como se define en las reivindicaciones
26-28. Los aerosoles nasales o de inhalación pueden
tener, preferentemente un diámetro aerodinámico de partícula o
gotita de alrededor de 0,5 hasta 40 \mum, en especial, alrededor
de 0,5 hasta 6 \mum.
Con el sistema de gases propelentes utilizado
según la invención resulta posible preparar, por ejemplo, un aerosol
de dosificación de budesonida que, en comparación con un producto
comercial que contiene FCKW (Pulmicort®, Astra, Suecia), exhibe una
exactitud de dosificación ampliamente mejor y una FPF equivalente
prácticamente al doble de alta. Adicionalmente, se disminuye casi a
la mitad el depósito en la faringe y el que se produce en el
"sample induction port" (orofaringe artificial) se reduce desde
aproximadamente 50% hasta 20%. La formulación según la invención
permite formular el aerosol de dosificación de manera más
conveniente en relación con varios aspectos, ya que la dosis
respirable casi se duplica y el depósito orofaríngeo in
vitro, no deseado, en el "sample induction port" se puede
reducir, como se muestra en el ejemplo para dipropionato de
beclometasona, budesonida y cromoglicato disódico. Cabe esperar, por
tanto, que, en el caso de budesonida, se alcance el mismo efecto
terapéutico con la mitad de la dosificación que, por ejemplo, con el
producto comercial Pulmicort®.
La invención se ilustra adicionalmente por medio
de los siguientes Ejemplos. La homogeneización de suspensiones de
principio activo tuvo lugar en todos los casos con un homogeneizador
de rotor-estator (Kinematika).
Se pesan 100 g de cromoglicato disódico
micronizado en una caldera para preparación a presión. Después de
cerrar y evacuar la caldera de preparación, se agregan, con
agitación, 8,5 kg de HFA 227, mezclado previamente en otra caldera
de preparación a presión con 3% en peso de etanol y gaseado con
óxido nitroso, y ajustado a una presión de 5 bar (20ºC). Después de
homogeneizar, la suspensión se envasa por medio de la técnica de
llenado a presión en recipientes de aluminio cerrados con válvulas
de dosificación.
Se pesan 2 g de bromuro de ipratropio en una
caldera de preparación a presión. Después de cerrar y evacuarla, se
agregan 6,0 kg de una mezcla de HFA 227 y HFA 134a (relación
ponderal 80:20), previamente gaseada en otra caldera de preparación
a presión con óxido nitroso y ajustada a una presión de 5,5 bar a
20ºC. Después de homogeneizar esta mezcla, la suspensión obtenida se
envasa mediante la técnica de llenado a presión en recipientes
equipados con una válvula de dosificación.
Se pesan 5 g de bromuro de glicopirronio en una
caldera de preparación a presión. Después de cerrar y evacuarla, se
agregan 10 kg de HFA 227, previamente mezclado en otra caldera de
preparación a presión con 1% en peso de etanol y gaseado con óxido
nitroso, ajustada a una presión de 5,25 bar (20ºC). Después de
homogeneizar esta mezcla, la suspensión obtenida se envasa mediante
la técnica de llenado a presión en recipientes de vidrio resistentes
a la presión equipados con válvula de dosificación.
Se pesan 0,6 g de fumarato de formoterol y 20 g
de bromuro de glicopirronio micronizado en una caldera de
preparación a presión. Después de cerrar y evacuar la caldera de
preparación a presión, se agregan 6,5 kg de una mezcla de gases
propelentes HFA 227 y HFA 134a (relación ponderal 70:30), mezclada
previamente en otra caldera de preparación a presión con 2% en peso
de etanol y gaseada con óxido nitroso, y ajustada a una presión de
5,5 bar (20ºC), con agitación. Después de homogeneizar, la
suspensión obtenida se envasa mediante la técnica de llenado a
presión en recipientes de aluminio cerrados con válvulas de
dosificación.
Se pesan 120 g de dipropionato de beclometasona
en una caldera de preparación y se disuelven en 6 kg de etanol en el
que se habían disuelto previamente 10 g de ácido oleico. Fracciones
de 1 g de esta solución se envasan en recipientes de aluminio y
cerrados, a continuación, con válvulas de dosificación. En una
caldera de preparación a presión se gasea HFA 227 con óxido nitroso
y se ajusta a una presión de 5,5 bar a 20ºC. De esta mezcla se
agregan a presión sendos 11 g por dosis y éstas se tratan
seguidamente en un baño de ultrasonidos.
Se pesan 10 g de sulfato de levalbuterol en una
caldera de preparación a presión. Después de cerrar y evacuarla, se
agregan 13 kg de HFA 227, previamente mezclado, en otra caldera de
preparación a presión, con 650 g de etanol y gaseado con óxido
nitroso y ajustado a una presión de 5,25 bar (20ºC). Después de
homogeneizar esta mezcla, la suspensión obtenida se envasa en un
recipiente resistente a la presión, equipado con válvula de
dosificación.
Se pesan 120 g de fluticasona en una caldera de
preparación y se disuelven en 6 kg de etanol, en el que se habían
disuelto previamente 6 g de ácido oleico. Fracciones de 1,2 g de
esta solución se envasan en recipientes resistentes a la presión,
que se cierran seguidamente con válvulas de dosificación. En una
caldera de preparación a presión se gasea HFA 134a con óxido nitroso
y se ajusta a una presión de 5,5 bar a 20ºC. Se agregan a presión
sendos 12 g de esta mezcla por dosis y éstas se tratan seguidamente
en un baño de ultrasonidos.
Se pesan 3,0 g de budesonida micronizada en una
caldera de preparación a presión. Después de cerrar y evacuarla, se
agrega una mezcla de 0,85 kg de HFA 134a y 0,85 kg de HFA 227, que
habían sido previamente gaseados en otra caldera de preparación a
presión con óxido nitroso y ajustadas a una presión de 5,5 bar
(20ºC). Después de homogeneizar esta mezcla, la suspensión obtenida
se envasa mediante la técnica de llenado a presión en recipientes de
aluminio equipados con válvulas de dosificación.
Se pesan 3,0 g de propionato de fluticasona
micronizado y 0,15 g de fumarato de formoterol micronizado en una
caldera de preparación a presión. Después de cerrar y evacuarla, se
agrega una mezcla de 0,5 kg de HFA 134a y 1,5 kg de HFA 227, que se
había mezclado previamente, en otra caldera de preparación a
presión, con 2% en peso de etanol y gaseada con óxido nitroso,
ajustándola a una presión de 5,5 bar (20ºC). Después de homogeneizar
esta mezcla, la suspensión obtenida se envasa en recipientes
resistentes a la presión, que se cierran con válvulas de
dosificación.
Se pesan 5 g de xinafoato de salmeterol
micronizado y 2 g de bromuro de glicopirronio micronizado en una
caldera de preparación a presión. Después de cerrar y evacuar la
caldera de preparación, se agregan con agitación 70 kg de HFA 227,
que se habían mezclado previamente, en otra caldera de preparación a
presión, con 2% en peso de etanol y gaseado con óxido nitroso,
ajustando a presión a 5,5 bar (20ºC). Después de homogeneizar, la
suspensión obtenida se envasa mediante la técnica de llenado a
presión en recipientes de aluminio cerrados con válvulas de
dosificación.
Se pesan 10 g de sildenafil y 0,1 de
\delta-tocoferol en una caldera de preparación y
se disuelven en 100 g de etanol, en el que se habían disuelto
previamente 0,1 g de lecitina. Fracciones de 1 g de esta solución se
envasan en recipientes resistentes a la presión que se cierran
seguidamente con válvulas de dosificación. En una caldera de
preparación a presión, se gasea HFA 134a con óxido nitroso y se
ajusta a una presión de 6,5 bar a 20ºC. De esta mezcla se agregan a
presión sendos 7 g por dosis, que se tratan seguidamente en un baño
de ultrasonidos.
Se pesan 120 g de dipropionato de beclometasona
en una caldera de preparación y se disuelven en 6 kg de etanol, en
el que se habían disuelto previamente 120 g de glicerina. Fracciones
de 1 g de esta solución se envasan en recipientes de aluminio que se
cierran a continuación con válvulas de dosificación. En una caldera
de preparación a presión se gasea HFA 227 con óxido nitroso y se
ajusta a una presión de 5,5 bar a 20ºC. De esta mezcla, se agregan a
presión sendos 11 g por dosis que se tratan, seguidamente, en un
baño de ultrasonidos.
Se pesan 10 g de sildenafil y 0,1 g de
\delta-tocoferol en una caldera de preparación y
se disuelven en 100 g de etanol, en el que se había disuelto
previamente 1 g de glicerina. Fracciones de 1 g de esta solución se
envasan en recipientes resistentes a la presión y que se cierran,
seguidamente, con válvulas de dosificación. En una caldera de
preparación a presión se gasea HFA 227 con óxido nitroso y se ajusta
a una presión de 6 bar a 20ºC. De esta mezcla se agregan a presión
sendos 6 g por dosis, que se tratan a continuación en un baño de
ultrasonidos.
Se pesan 1,6 g de budesonida micronizada en una
caldera de preparación a presión. Después de cerrar y evacuarla, se
agrega una mezcla de 20 g de propilenglicol, 30 g de etanol y 950 g
de HFA 227, que se había gaseado previamente en otra caldera de
preparación a presión con óxido nitroso y ajustado a una presión de
5,5 bar (20ºC). Después de homogeneizar esta mezcla, la suspensión
obtenida se envasa mediante la técnica de llenado a presión en
recipientes de aluminio cerrados con válvulas de dosificación.
Se pesan 1,6 g de budesonida micronizada en una
caldera de preparación a presión. Después de cerrar y evacuarla, se
agrega una mezcla de 50 g de glicerina, 150 g de etanol y 800 g de
HFA 134a, que se había gaseado previamente, en otra caldera de
preparación a presión, con óxido nitroso y ajustado a una presión de
6,5 bar (20ºC). Después de homogeneizar esta mezcla, la solución
obtenida se envasa mediante la técnica de llenado a presión en
recipientes de aluminio cerrados con válvulas de dosificación.
Claims (28)
1. Mezcla de agentes propelentes para aerosoles,
fluidificada a presión, que comprende óxido nitroso y un
hidrofluoroalcano de la fórmula general
(I)C_{x}H_{y}F_{z}
en la que x representa el número 1,
2 ó 3, e y y z significan, cada uno, un número entero \geq 1 e y +
z = 2x + 2, con excepción de las mezclas de agentes propelentes
compuestas por 1,1,1,2-tetrafluoroetano y una
cantidad menor de óxido nitroso y/o dióxido de carbono, en
comparación con la cantidad de
1,1,1,2-tetrafluoroetano.
2. Mezcla de agentes propelentes según la
reivindicación 1, caracterizada porque contiene al menos 40%
en peso de hidrofluoroalcano de la fórmula I.
3. Mezcla de agentes propelentes según la
reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque contiene al menos
64% en peso, preferentemente al menos 87% en peso de
hidrofluoroalcano de la fórmula I.
4. Mezcla de agentes propelentes según una de las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque como
hidrofluoroalcano de la fórmula I contiene
1,1,1,2-tetrafluoroetano,
1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano, o una mezcla de
ambos.
5. Mezcla de agentes propelentes según una de las
reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque exhibe a 20ºC
una presión de 3 a 10 bar, preferentemente 3,5 a 6 bar.
6. Mezcla de agentes propelentes según una de las
reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque contiene,
adicionalmente, dióxido de carbono.
7. Mezcla de agentes propelentes según una de las
reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque el contenido en
óxido nitroso asciende al menos a 0,0001% en peso, preferentemente
al menos a 0,01% en peso.
8. Mezcla de agentes propelentes según una de las
reivindicaciones 1 a 7, caracterizada porque el contenido en
óxido nitroso o el contenido en óxido nitroso y dióxido de carbono,
conjuntamente, asciende a 0,0001 hasta 10% en peso, preferentemente
a 0,01 hasta 6% en peso.
9. Mezcla de agentes propelentes según una de las
reivindicaciones 1 a 8, caracterizada porque contiene,
adicionalmente, un co-disolvente en una cantidad de
0,01 hasta 40% en peso, preferentemente 0,1 hasta 15% en peso.
10. Mezcla de agentes propelentes según la
reivindicación 9, caracterizada porque como
co-disolvente contiene agua, etanol, propanol,
etilenglicol, propilenglicol, glicerina, propano, butano, isobutano,
pentano, éter dimetílico o éter dietílico.
11. Formulación en aerosol medicinal, que
comprende una cantidad eficaz de un principio activo farmacéutico y
una mezcla de agentes propelentes fluidificada a presión, que
contiene óxido nitroso y un hidrofluoroalcano de la fórmula
general
(I)C_{x}H_{y}F_{z}
en la que x representa el número 1,
2 ó 3, e y y z significan, cada uno, un número entero \geq 1 e y +
z = 2x +
2.
12. Formulación en aerosol según la
reivindicación 11, caracterizada porque contiene al menos 30%
en peso, preferentemente al menos 40% en peso de un
hidrofluoroalcano de la fórmula I.
13. Formulación en aerosol según la
reivindicación 11 ó 12, caracterizada porque contiene al
menos 64% en peso, preferentemente al menos 87% en peso de un
hidrofluoroalcano de la fórmula I.
14. Formulación en aerosol según una de las
reivindicaciones 11 a 13, caracterizada porque como
hidrofluoroalcano de la fórmula I contiene
1,1,1,2-tetrafluoroetano,
1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano, o una mezcla de
ambos.
15. Formulación en aerosol según una de las
reivindicaciones 11 a 14, caracterizada porque a 20ºC exhibe
una presión de 3 a 10 bar, preferentemente 3,5 a 6 bar.
16. Formulación en aerosol según una de las
reivindicaciones 11 a 15, caracterizada porque contiene,
adicionalmente, dióxido de carbono.
17. Formulación en aerosol según una de las
reivindicaciones 11 a 16, caracterizada porque el contenido
en óxido nitroso asciende al menos a 0,0001% en peso,
preferentemente al menos a 0,01% en peso.
18. Formulación en aerosol según una de las
reivindicaciones 11 a 17, caracterizada porque el contenido
en óxido nitroso o el contenido en óxido nitroso y dióxido de
carbono, conjuntamente, asciende a 0,0001 hasta 10% en peso,
preferentemente a 0,01 hasta 6% en peso.
19. Formulación en aerosol según una de las
reivindicaciones 11 a 18, caracterizada porque contiene,
adicionalmente, un co-disolvente en una cantidad de
0,01 hasta 40% en peso, preferentemente 0,1 hasta 15% en peso.
20. Formulación en aerosol según la
reivindicación 19, caracterizada porque como
co-disolvente contiene agua, etanol, propanol,
etilenglicol, propilenglicol, glicerina, propano, butano, isobutano,
pentano, éter dimetílico y/o éter dietílico, preferentemente etanol
y/o éter dietílico.
21. Formulación en aerosol según una de las
reivindicaciones 11 a 20, caracterizada porque contiene un
agente tensioactivo, preferentemente ácido oleico, lecitina,
trioleato de sorbitano, cloruro de cetilpiridinio, cloruro de
benzalconio, monolaurato de
polioxietilen(20)sorbitano, éter estearílico de
polioxietileno(10), éter oleílico de
polioxietileno(2), monoestearato de
polioxietilen(20)sorbitano, monooleato de
polioxietilen(20)sorbitano, un polímero de bloques de
polioxipropileno-polioxietileno, un polímero de
bloques de
polioxipropileno-polioxietileno-etilendiamina,
o aceite de ricino etoxilado.
22. Formulación en aerosol según una de las
reivindicaciones 11 a 21, caracterizada porque contiene
0,0001 hasta 1% en peso, preferentemente 0,001 hasta 0,1% en peso de
un agente tensioactivo.
23. Formulación en aerosol según una de las
reivindicaciones 11 a 21, caracterizada porque está
esencialmente exenta de agentes tensioactivos.
24. Formulación en aerosol según una de las
reivindicaciones 11 a 23, caracterizada porque como principio
activo farmacéutico contiene salbutamol, formoterol, salmeterol,
fluticasona, budesonida, ciclesonida, glicopirronio, tiotropio,
ácido cromoglicínico, nedocromil, mometasona, sildenafil,
beclometasona, levalbuterol o una sal o derivado farmacéuticamente
aceptable de los mismos.
25. Procedimiento para la preparación de una
formulación en aerosol medicinal según las reivindicaciones 11 a 24,
caracterizado porque se introduce óxido nitroso bajo presión
en un hidrofluoroalcano fluidificado de la fórmula general
(I)C_{x}H_{y}F_{z}
en la que x representa el número 1,
2 ó 3, e y y z significan, cada uno, un número entero \geq 1 e y +
z = 2x + 2, y se agrega el principio activo
farmacéutico.
26. Uso de una mezcla de agentes propelentes
fluidificada a presión según las reivindicaciones 1 a 10, como
agente propelente para aerosoles.
27. Uso de una mezcla de agentes propelentes
fluidificada a presión, que comprende óxido nitroso y un
hidrofluoroalcano de la fórmula general
(I)C_{x}H_{y}F_{z}
en la que x representa el número 1,
2 ó 3, e y y z significan, cada uno, un número entero \geq 1 e y +
z = 2x + 2, para aerosoles medicinales, en especial para aerosoles
nasales y de
inhalación.
28. Uso de una mezcla de agentes propelentes
fluidificada a presión, que comprende óxido nitroso y un
hidrofluoroalcano de la fórmula general
(I)C_{x}H_{y}F_{z}
en la que x representa el número 1,
2 ó 3, e y y z significan, cada uno, un número entero \geq 1 e y +
z = 2x + 2, en un recipiente resistente a la presión con una válvula
de dosificación y un adaptador adecuado para la nebulización o
inhalación de principios activos
farmacéuticos.
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