JP3309175B2 - タンパク性薬物含有強膜プラグ - Google Patents
タンパク性薬物含有強膜プラグInfo
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- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、加熱や有機溶媒と
の接触によって失活しやすいタンパク性薬物の新規な徐
放性組成物から成形された強膜プラグに関する。本発明
による強膜プラグは、これを用いて硝子体内に医薬品を
放出させることにより内眼部疾患を治療または予防する
のに有用なものである。
の接触によって失活しやすいタンパク性薬物の新規な徐
放性組成物から成形された強膜プラグに関する。本発明
による強膜プラグは、これを用いて硝子体内に医薬品を
放出させることにより内眼部疾患を治療または予防する
のに有用なものである。
【０００２】
【従来の技術】網膜、硝子体等の内眼部における疾患に
は難治性疾患が多く、その効果的な治療法の開発が望ま
れている。眼疾患に対しては、薬物の点眼投与により治
療するのがもっとも一般的であるが、網膜、硝子体等の
内眼部へは薬物がほとんど移行しないことが、内眼部に
おける疾患の治療をより困難にしている。静脈投与等に
よる治療も試みられているが、血液房水柵のため有効濃
度になるほど薬物を移行させるのは困難である。硝子体
に直接薬物を注入する方法もあるが、高濃度のものを一
時に注入すると内眼部組織に障害をもたらし、また、頻
回の注入は感染の危険性や手技の煩わしさにより実際的
でない。
は難治性疾患が多く、その効果的な治療法の開発が望ま
れている。眼疾患に対しては、薬物の点眼投与により治
療するのがもっとも一般的であるが、網膜、硝子体等の
内眼部へは薬物がほとんど移行しないことが、内眼部に
おける疾患の治療をより困難にしている。静脈投与等に
よる治療も試みられているが、血液房水柵のため有効濃
度になるほど薬物を移行させるのは困難である。硝子体
に直接薬物を注入する方法もあるが、高濃度のものを一
時に注入すると内眼部組織に障害をもたらし、また、頻
回の注入は感染の危険性や手技の煩わしさにより実際的
でない。
【０００３】そこで、生体分解性共重合体からなる強膜
プラグが考え出された（特開平６−３１２９４３）。こ
の強膜プラグは、乳酸単位とグリコール酸単位で構成さ
れる乳酸共重合体に薬物を含有させたもので成形され、
共重合体の生体分解性を利用して硝子体内に薬物を徐放
させ、硝子体や網膜の疾患を治療することを目的とした
ものである。また、この強膜プラグは硝子体手術時等に
生じる強膜小切開口より簡便に挿入できるものである。
本発明は、特開平６−３１２９４３に開示された強膜プ
ラグの基本的技術を応用し、さらに加熱や有機溶媒との
接触により活性を失いやすいタンパク性薬物に、より効
果的に適用するための新たな技術を付加したものであ
る。
プラグが考え出された（特開平６−３１２９４３）。こ
の強膜プラグは、乳酸単位とグリコール酸単位で構成さ
れる乳酸共重合体に薬物を含有させたもので成形され、
共重合体の生体分解性を利用して硝子体内に薬物を徐放
させ、硝子体や網膜の疾患を治療することを目的とした
ものである。また、この強膜プラグは硝子体手術時等に
生じる強膜小切開口より簡便に挿入できるものである。
本発明は、特開平６−３１２９４３に開示された強膜プ
ラグの基本的技術を応用し、さらに加熱や有機溶媒との
接触により活性を失いやすいタンパク性薬物に、より効
果的に適用するための新たな技術を付加したものであ
る。
【０００４】一方、医薬品のコントロールリリースを目
的として、マイクロスフェアを用いる技術が数多く報告
され、最近さらに微細粒化したナノスフェア、すなわち
粒子径がナノメートルオーダーである微細粒子を用いる
技術が報告されている（Journal of Controlled Releas
e, 25, 89-98, 特開平５−５８８８２他）。これらの技
術は、薬物を微細粒化したカプセルの中に取り込み、そ
の薬物の放出を制御しようとするものである。さらに、
上記のナノスフェアに関する報告は、乳酸とグリコール
酸の共重合体からなるナノスフェアを開示している。よ
り詳しく説明すると、共重合体を水混和性有機溶媒を用
いて薬物とともに溶解し、最終的に乳化させ、溶媒を蒸
発させることにより薬物をカプセルの中に取り込む技術
を開示している。この共重合体は脂溶性が高いので、溶
解するには通常有機溶媒を用いられ、上記報告でも水混
和性有機溶媒が用いられている。従って、有機溶媒との
接触により活性を失いやすいタンパク性薬物に用いるの
は困難である。
的として、マイクロスフェアを用いる技術が数多く報告
され、最近さらに微細粒化したナノスフェア、すなわち
粒子径がナノメートルオーダーである微細粒子を用いる
技術が報告されている（Journal of Controlled Releas
e, 25, 89-98, 特開平５−５８８８２他）。これらの技
術は、薬物を微細粒化したカプセルの中に取り込み、そ
の薬物の放出を制御しようとするものである。さらに、
上記のナノスフェアに関する報告は、乳酸とグリコール
酸の共重合体からなるナノスフェアを開示している。よ
り詳しく説明すると、共重合体を水混和性有機溶媒を用
いて薬物とともに溶解し、最終的に乳化させ、溶媒を蒸
発させることにより薬物をカプセルの中に取り込む技術
を開示している。この共重合体は脂溶性が高いので、溶
解するには通常有機溶媒を用いられ、上記報告でも水混
和性有機溶媒が用いられている。従って、有機溶媒との
接触により活性を失いやすいタンパク性薬物に用いるの
は困難である。
【０００５】ところで、インターフェロン−β等のタン
パク性薬物には、硝子体や網膜等の内眼部疾患に有効と
期待されるものも多く知られている。特に、インターフ
ェロン−βは、血管新生抑制作用を有しており（日本眼
科学会雑誌、９９、５７１、１９９５）、黄斑変性症、
糖尿病性網膜症、網膜中心静脈閉塞症、血管新生由来の
緑内障等にも効果が期待されている。さらに、これは抗
ウイルス作用もあり、種々の内眼部ウイルス感染症にも
効果が期待されている。
パク性薬物には、硝子体や網膜等の内眼部疾患に有効と
期待されるものも多く知られている。特に、インターフ
ェロン−βは、血管新生抑制作用を有しており（日本眼
科学会雑誌、９９、５７１、１９９５）、黄斑変性症、
糖尿病性網膜症、網膜中心静脈閉塞症、血管新生由来の
緑内障等にも効果が期待されている。さらに、これは抗
ウイルス作用もあり、種々の内眼部ウイルス感染症にも
効果が期待されている。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】インターフェロン−β
等のタンパク性薬物を硝子体や網膜等の内眼部疾患に効
果的に適用できる技術の開発が望まれているにも拘ら
ず、硝子体や網膜等の内眼部組織には薬物が移行しにく
いという基本的問題とともに、タンパク性薬物の安定性
の問題、すなわちタンパク性薬物が加熱や有機溶媒との
接触により失活しやすいという問題があり、技術的に極
めて困難であった。
等のタンパク性薬物を硝子体や網膜等の内眼部疾患に効
果的に適用できる技術の開発が望まれているにも拘ら
ず、硝子体や網膜等の内眼部組織には薬物が移行しにく
いという基本的問題とともに、タンパク性薬物の安定性
の問題、すなわちタンパク性薬物が加熱や有機溶媒との
接触により失活しやすいという問題があり、技術的に極
めて困難であった。
【０００７】
【課題を解決するための手段】まず硝子体や網膜等の内
眼部組織に簡便且つ効果的に薬物を放出できる生体分解
性の乳酸共重合体からなる強膜プラグに着目し、インタ
ーフェロン−β等のタンパク性薬物を強膜プラグに含有
させることを試みた。ところが、乳酸共重合体は脂溶性
が高く、薬物と均一に混和するには有機溶媒を用いる必
要があり、実際にタンパク性薬物に適用してみると、そ
の活性は大きく失われた。また、公知技術（特開平６−
３１２９４３）は加熱成形によって強膜プラグを成形す
る方法を具体的実施例として開示しているが、加熱によ
って失活しやすいタンパク性薬物にはこの製法は適用し
がたい方法である。
眼部組織に簡便且つ効果的に薬物を放出できる生体分解
性の乳酸共重合体からなる強膜プラグに着目し、インタ
ーフェロン−β等のタンパク性薬物を強膜プラグに含有
させることを試みた。ところが、乳酸共重合体は脂溶性
が高く、薬物と均一に混和するには有機溶媒を用いる必
要があり、実際にタンパク性薬物に適用してみると、そ
の活性は大きく失われた。また、公知技術（特開平６−
３１２９４３）は加熱成形によって強膜プラグを成形す
る方法を具体的実施例として開示しているが、加熱によ
って失活しやすいタンパク性薬物にはこの製法は適用し
がたい方法である。
【０００８】次に、乳酸共重合体からなる微細粒子の中
にタンパク性薬物を取り込み、圧縮成形することにより
強膜プラグに成形することを想定した。しかし、乳酸共
重合体の高い脂溶性のためタンパク性薬物を取り込むに
は有機溶媒を使用しなければならず、タンパク性薬物に
は適用できないことがわかった。
にタンパク性薬物を取り込み、圧縮成形することにより
強膜プラグに成形することを想定した。しかし、乳酸共
重合体の高い脂溶性のためタンパク性薬物を取り込むに
は有機溶媒を使用しなければならず、タンパク性薬物に
は適用できないことがわかった。
【０００９】そこで、タンパク性薬物を有機溶媒と実質
上接触させず、乳酸共重合体に含有させる方法を鋭意研
究した。従来、ナノスフェア等の微細粒子を用いる技術
は、薬物を微細粒子の中に取り込むことを目的としてい
たが、タンパクは末端にアミノ残基を有するので乳酸共
重合体のカルボキシル残基と結合しやすい性質を有する
ことに着目し、従来の発想を転換し、微細粒子の表面に
薬物を吸着させ、微細粒子の極めて広い表面積を活用す
ることにより、薬物の均一な分散がなし得ることを見い
だした。この方法によると、乳酸共重合体からなる微細
粒子の製造過程でタンパク性薬物を共存させる必要はな
いので、タンパク性薬物の有機溶媒との接触は実質上起
こらなくなり、活性の低下は見られないことがわかっ
た。また、この乳酸共重合体からなる微細粒子の表面に
タンパク性薬物を吸着させたものは、加熱を要しない圧
縮成形技術を用いて強膜プラグに容易に成形できること
も併せて見いだした。さらに、ナノメーターオーダーの
微細粒子を用いると特に成形がしやすく且つ均一性に優
れた強膜プラグが得られることもわかった。
上接触させず、乳酸共重合体に含有させる方法を鋭意研
究した。従来、ナノスフェア等の微細粒子を用いる技術
は、薬物を微細粒子の中に取り込むことを目的としてい
たが、タンパクは末端にアミノ残基を有するので乳酸共
重合体のカルボキシル残基と結合しやすい性質を有する
ことに着目し、従来の発想を転換し、微細粒子の表面に
薬物を吸着させ、微細粒子の極めて広い表面積を活用す
ることにより、薬物の均一な分散がなし得ることを見い
だした。この方法によると、乳酸共重合体からなる微細
粒子の製造過程でタンパク性薬物を共存させる必要はな
いので、タンパク性薬物の有機溶媒との接触は実質上起
こらなくなり、活性の低下は見られないことがわかっ
た。また、この乳酸共重合体からなる微細粒子の表面に
タンパク性薬物を吸着させたものは、加熱を要しない圧
縮成形技術を用いて強膜プラグに容易に成形できること
も併せて見いだした。さらに、ナノメーターオーダーの
微細粒子を用いると特に成形がしやすく且つ均一性に優
れた強膜プラグが得られることもわかった。
【００１０】本発明は、タンパク性薬物を乳酸共重合体
からなる微細粒子の表面に吸着させてなる組成物で成形
された強膜プラグに関する。
からなる微細粒子の表面に吸着させてなる組成物で成形
された強膜プラグに関する。
【００１１】本発明において、タンパク性薬物とは、タ
ンパクを組成の中に含む医薬品を示し、特に内眼部疾患
に効果が期待されるもの、例えば、インターフェロン−
β等のインターフェロン類、各種モノクローナル抗体、
インターロイキン類等のサイトカイン類、抗サイトカイ
ン抗体等が挙げられる。無論それらのタンパクは糖鎖を
有していてもよい。
ンパクを組成の中に含む医薬品を示し、特に内眼部疾患
に効果が期待されるもの、例えば、インターフェロン−
β等のインターフェロン類、各種モノクローナル抗体、
インターロイキン類等のサイトカイン類、抗サイトカイ
ン抗体等が挙げられる。無論それらのタンパクは糖鎖を
有していてもよい。
【００１２】乳酸共重合体とは、乳酸単位とグリコール
酸単位からなる共重合体を示す。
酸単位からなる共重合体を示す。
【００１３】微細粒子とは、平均粒子径が極めて小さい
粒子を示し、平均粒子径が１０００ナノメートル未満
の、いわゆるナノスフェアと称されている大きさの粒子
が好ましく、より好ましくは５０〜５００ナノメーター
程度の粒子である。
粒子を示し、平均粒子径が１０００ナノメートル未満
の、いわゆるナノスフェアと称されている大きさの粒子
が好ましく、より好ましくは５０〜５００ナノメーター
程度の粒子である。
【００１４】吸着とは、実質上粒子表面に薬物がほぼ均
一状態に分布し、物理的には粒子表面から簡単に離脱し
ない状態であることを示す。
一状態に分布し、物理的には粒子表面から簡単に離脱し
ない状態であることを示す。
【００１５】強膜プラグとは、特開平６−３１２９４３
に開示されている形状、性質を有する生体分解性のプラ
グを示す。
に開示されている形状、性質を有する生体分解性のプラ
グを示す。
【００１６】以下より詳しく説明する。
【００１７】タンパク性薬物を乳酸共重合体からなる微
細粒子の表面に吸着させてなる組成物の製造方法を簡単
に説明する。まず、乳酸共重合体を有機溶媒に溶解し、
次いでその溶液をポリビニルアルコール水溶液に加え、
撹拌後ろ過し、ろ液を超遠心分離し、沈殿物を水に再分
散し、分散液を再び超遠心分離し微細粒子を得、その微
細粒子を凍結乾燥して微細粒子粉末を得る。この微細粒
子粉末を水に再分散し、タンパク性薬物の水性溶液を加
え撹拌後凍結乾燥して目的とする組成物を得る。この方
法によるとタンパク性薬物の有機溶媒との接触は実質上
起こらず、タンパク性薬物の活性の低下を来さない。
細粒子の表面に吸着させてなる組成物の製造方法を簡単
に説明する。まず、乳酸共重合体を有機溶媒に溶解し、
次いでその溶液をポリビニルアルコール水溶液に加え、
撹拌後ろ過し、ろ液を超遠心分離し、沈殿物を水に再分
散し、分散液を再び超遠心分離し微細粒子を得、その微
細粒子を凍結乾燥して微細粒子粉末を得る。この微細粒
子粉末を水に再分散し、タンパク性薬物の水性溶液を加
え撹拌後凍結乾燥して目的とする組成物を得る。この方
法によるとタンパク性薬物の有機溶媒との接触は実質上
起こらず、タンパク性薬物の活性の低下を来さない。
【００１８】本発明による強膜プラグは、硝子体手術時
にあける強膜の小切開口より挿入し、硝子体内へ薬物を
徐放させ、網膜や硝子体等の内眼部疾患を治療するのを
主たる目的としている。その強膜プラグの形状や強度等
は公知の強膜プラグ（特開平６−３１２９４３）に従っ
て定められる。また、薬物の徐放を目的とするため、乳
酸共重合体の分子量や構成単位の組成モル比も治療を要
する期間（疾患の種類、症状、年齢等によって変わって
くる）等に応じて定められ、特開平６−３１２９４３に
開示された技術がそのまま応用できるが、以下に簡単に
説明する。
にあける強膜の小切開口より挿入し、硝子体内へ薬物を
徐放させ、網膜や硝子体等の内眼部疾患を治療するのを
主たる目的としている。その強膜プラグの形状や強度等
は公知の強膜プラグ（特開平６−３１２９４３）に従っ
て定められる。また、薬物の徐放を目的とするため、乳
酸共重合体の分子量や構成単位の組成モル比も治療を要
する期間（疾患の種類、症状、年齢等によって変わって
くる）等に応じて定められ、特開平６−３１２９４３に
開示された技術がそのまま応用できるが、以下に簡単に
説明する。
【００１９】まず、乳酸共重合体の重量平均分子量は、
１万〜１００万の範囲が好ましい。１万未満では、強膜
プラグに求められる強度が保てなく、１００万を超える
と、プラグの分解速度が遅くなりすぎるとともに成形も
困難になる。薬物の放出期間（有効濃度維持期間）は、
分子量および構成単位の組成モル比を適宜選択すること
によって定められる。分子量の観点から考えると、放出
期間と重量平均分子量との関係を次に示す。１〜２週間
程度の場合は１万〜１０万程度、好ましくは１万〜５万
程度、より好ましくは２万〜４万程度；２週間〜１ケ月
程度の場合は、１万〜２０万程度、好ましくは２万〜１
０万程度、より好ましくは２万〜５万程度；１ケ月〜６
ケ月程度の場合は、１万〜１００万程度、好ましくは２
万〜４０万程度、より好ましくは４万〜２０万程度であ
る。タンパク性薬物がインターフェロン−βの場合、１
ケ月〜６ケ月程度の期間が好ましい。
１万〜１００万の範囲が好ましい。１万未満では、強膜
プラグに求められる強度が保てなく、１００万を超える
と、プラグの分解速度が遅くなりすぎるとともに成形も
困難になる。薬物の放出期間（有効濃度維持期間）は、
分子量および構成単位の組成モル比を適宜選択すること
によって定められる。分子量の観点から考えると、放出
期間と重量平均分子量との関係を次に示す。１〜２週間
程度の場合は１万〜１０万程度、好ましくは１万〜５万
程度、より好ましくは２万〜４万程度；２週間〜１ケ月
程度の場合は、１万〜２０万程度、好ましくは２万〜１
０万程度、より好ましくは２万〜５万程度；１ケ月〜６
ケ月程度の場合は、１万〜１００万程度、好ましくは２
万〜４０万程度、より好ましくは４万〜２０万程度であ
る。タンパク性薬物がインターフェロン−βの場合、１
ケ月〜６ケ月程度の期間が好ましい。
【００２０】乳酸共重合体における乳酸単位とグリコー
ル酸単位の組成モル比も、強膜プラグの分解性に影響を
与える。すなわち、グリコール酸単位の組成モル比が高
くなると親水性が増し、吸水性が高くなるので分解が速
くなる。グリコール酸単位の組成モル比が５０％を超え
ると溶解度の問題で強膜プラグの作成が困難になる。従
って、乳酸単位とグリコール酸単位の組成モル比は、５
０／５０〜１００／０の間で選択される。医薬品がイン
ターフェロン−βの場合、乳酸単位とグリコール酸単位
の組成モル比は、５０／５０〜８０／２０が好ましく、
より好ましくは７０／３０−８０／２０である。尚、乳
酸単位成分としては、Ｌ−体、Ｄ−体またはＤＬ−体を
用いることができる。
ル酸単位の組成モル比も、強膜プラグの分解性に影響を
与える。すなわち、グリコール酸単位の組成モル比が高
くなると親水性が増し、吸水性が高くなるので分解が速
くなる。グリコール酸単位の組成モル比が５０％を超え
ると溶解度の問題で強膜プラグの作成が困難になる。従
って、乳酸単位とグリコール酸単位の組成モル比は、５
０／５０〜１００／０の間で選択される。医薬品がイン
ターフェロン−βの場合、乳酸単位とグリコール酸単位
の組成モル比は、５０／５０〜８０／２０が好ましく、
より好ましくは７０／３０−８０／２０である。尚、乳
酸単位成分としては、Ｌ−体、Ｄ−体またはＤＬ−体を
用いることができる。
【００２１】乳酸共重合体の製造は、公知の方法、例え
ば、特開平６−３１２９４３に記載された製法等を用い
て行うことができ、各種の分子量、また各種組成モル比
のものを得ることができる。
ば、特開平６−３１２９４３に記載された製法等を用い
て行うことができ、各種の分子量、また各種組成モル比
のものを得ることができる。
【００２２】強膜プラグへの成形は圧縮成形技術を用い
て行うことができる。
て行うことができる。
【００２３】強膜プラグの形状は特開平６−３１２９４
３に記載された形状と同等のものが使用できる。簡単に
説明すると、強膜プラグが眼内に落ち込むのを阻止する
ヘッド部分と、強膜開口部に挿入されるシャフト部分と
からなる釘状のものが好ましく、シャフトの先端部分が
角錐または円錐のような鋭角状の錐形となっているのが
好ましい。サイズは通常６ｍｍ程度の長さを有し、ヘッ
ド部分の直径は２ｍｍ程度であり、シャフト部分の直径
または幅は１ｍｍ程度である。また全体の重量は９ｍｇ
程度である。
３に記載された形状と同等のものが使用できる。簡単に
説明すると、強膜プラグが眼内に落ち込むのを阻止する
ヘッド部分と、強膜開口部に挿入されるシャフト部分と
からなる釘状のものが好ましく、シャフトの先端部分が
角錐または円錐のような鋭角状の錐形となっているのが
好ましい。サイズは通常６ｍｍ程度の長さを有し、ヘッ
ド部分の直径は２ｍｍ程度であり、シャフト部分の直径
または幅は１ｍｍ程度である。また全体の重量は９ｍｇ
程度である。
【００２４】本発明の強膜プラグの用途は、硝子体や網
膜等の内眼部疾患の治療または予防であるが、薬物の種
類を選択することによって種々の疾患に適用することが
できる。例えば、インターフェロン−βは、血管新生抑
制作用を有しており、黄斑変性症、糖尿病性網膜症、網
膜中心静脈閉塞症、血管新生由来の緑内障等にもに好適
に適用できる。また、これは抗ウイルス作用もあり、種
々の内眼部ウイルス感染症にも適用できる。
膜等の内眼部疾患の治療または予防であるが、薬物の種
類を選択することによって種々の疾患に適用することが
できる。例えば、インターフェロン−βは、血管新生抑
制作用を有しており、黄斑変性症、糖尿病性網膜症、網
膜中心静脈閉塞症、血管新生由来の緑内障等にもに好適
に適用できる。また、これは抗ウイルス作用もあり、種
々の内眼部ウイルス感染症にも適用できる。
【００２５】
【発明の実施の形態】実施例１ （乳酸共重合体の微細粒子の製造） ＤＬ−乳酸／グリコール酸の組成モル比が７５／２５
で、重量平均分子量が約３．３万の乳酸共重合体（PLG
A）５００ｍｇを塩化メチレン（２ｍｌ）およびアセト
ン（１００ｍｌ）の混合液に溶解した。この溶液をポリ
ビニルアルコール（PVA)の水溶液（２ｗ／ｖ％、２００
ｍｌ）にマグネチックスターラーで撹拌しながら滴下し
た。アスピレーターで吸引減圧下２時間撹拌後、生じた
懸濁液をメンブランフィルター（孔径１μｍ）にてろ過
した。ろ液を１時間超遠心分離（156000×ｇ）した。沈
殿物を精製水（適量）で再分散後、分散液を再度超遠心
分離し微細粒子を得た。この微細粒子を精製水（１５ｍ
ｌ）にて再分散後凍結乾燥して微細粒子粉末４９５ｍｇ
を得た。
で、重量平均分子量が約３．３万の乳酸共重合体（PLG
A）５００ｍｇを塩化メチレン（２ｍｌ）およびアセト
ン（１００ｍｌ）の混合液に溶解した。この溶液をポリ
ビニルアルコール（PVA)の水溶液（２ｗ／ｖ％、２００
ｍｌ）にマグネチックスターラーで撹拌しながら滴下し
た。アスピレーターで吸引減圧下２時間撹拌後、生じた
懸濁液をメンブランフィルター（孔径１μｍ）にてろ過
した。ろ液を１時間超遠心分離（156000×ｇ）した。沈
殿物を精製水（適量）で再分散後、分散液を再度超遠心
分離し微細粒子を得た。この微細粒子を精製水（１５ｍ
ｌ）にて再分散後凍結乾燥して微細粒子粉末４９５ｍｇ
を得た。
【００２６】この微細粒子の平均粒子径は約１００ナノ
メーターであり、ナノメートルオーダーの粒子径である
ことが確認された。
メーターであり、ナノメートルオーダーの粒子径である
ことが確認された。
【００２７】同様の手法にて、溶媒として用いた塩化メ
チレンとアセトンとの混合比を変えることにより異なる
粒子径のものを製造することができる。
チレンとアセトンとの混合比を変えることにより異なる
粒子径のものを製造することができる。
【００２８】実施例２（薬物を表面に吸着させた微細粒
子の製造） 実施例１で得られたPLGA微細粒子粉末（１２５ｍｇ）を
精製水（２．５ｍｌ）にて再分散した。ここに、インタ
ーフェロン−β（IFN-β) の溶液（７．５×１０4 unit
s 、０．１％の牛血清アルブミンを含むリン酸緩衝液に
溶解したもの）７５μｌおよび精製水（１７５μｌ）を
滴下し、３０分間マグネチックスターラーで撹拌後凍結
乾燥し、目的とする薬物を表面に吸着させた微細粒子
（IFN-β／PLGA粉末）を得た。
子の製造） 実施例１で得られたPLGA微細粒子粉末（１２５ｍｇ）を
精製水（２．５ｍｌ）にて再分散した。ここに、インタ
ーフェロン−β（IFN-β) の溶液（７．５×１０4 unit
s 、０．１％の牛血清アルブミンを含むリン酸緩衝液に
溶解したもの）７５μｌおよび精製水（１７５μｌ）を
滴下し、３０分間マグネチックスターラーで撹拌後凍結
乾燥し、目的とする薬物を表面に吸着させた微細粒子
（IFN-β／PLGA粉末）を得た。
【００２９】実施例３（強膜プラグの成形） 実施例２で得た薬物を表面に吸着させた微細粒子を型に
入れ、圧縮成形し強膜プラグに成形した。
入れ、圧縮成形し強膜プラグに成形した。
【００３０】比較実施例１（酢酸溶解法） PLGA（１２５ｍｇ、実施例１の原料として用いたものと
同じ）を酢酸（２．５ｍｌ）に溶解した。この溶液にIF
N-β溶液（実施例２と同じもの）７５μｌおよび精製水
（１７５μｌ）を滴下し、溶解後直ちに凍結乾燥しIFN-
β／PLGA粉末を得た。
同じ）を酢酸（２．５ｍｌ）に溶解した。この溶液にIF
N-β溶液（実施例２と同じもの）７５μｌおよび精製水
（１７５μｌ）を滴下し、溶解後直ちに凍結乾燥しIFN-
β／PLGA粉末を得た。
【００３１】比較実施例２（ｗ／ｏ型エマルジョン法） PLGA（１２５ｍｇ、実施例１の原料として用いたものと
同じ）をクロロホルム（２．５ｍｌ）に溶解した。この
溶液にIFN-β溶液（実施例２と同じもの）７５μｌおよ
び精製水（１７５μｌ）を滴下した。滴下終了後、超音
波照射（６００ｗ、６０秒）により安定なｗ／ｏ型エマ
ルジョンを調製し、それを凍結乾燥してIFN-β／PLGA粉
末を得た。
同じ）をクロロホルム（２．５ｍｌ）に溶解した。この
溶液にIFN-β溶液（実施例２と同じもの）７５μｌおよ
び精製水（１７５μｌ）を滴下した。滴下終了後、超音
波照射（６００ｗ、６０秒）により安定なｗ／ｏ型エマ
ルジョンを調製し、それを凍結乾燥してIFN-β／PLGA粉
末を得た。
【００３２】
【発明の効果】タンパク性薬物の活性を損なうことなく
乳酸共重合体の表面上に吸着した微細粒子が得られたか
どうか検証するため、医薬品の残存活性を測定した。タ
ンパク性薬物の代表例としてインターフェロン−β（IF
N-β) を用いた実施例２のIFN-β／PLGA粉末におけるIF
N-βの活性を測定すると共に、比較試験として、比較実
施例１および２で得られたIFN-β／PLGA粉末におけるIF
N-βの活性を測定した。
乳酸共重合体の表面上に吸着した微細粒子が得られたか
どうか検証するため、医薬品の残存活性を測定した。タ
ンパク性薬物の代表例としてインターフェロン−β（IF
N-β) を用いた実施例２のIFN-β／PLGA粉末におけるIF
N-βの活性を測定すると共に、比較試験として、比較実
施例１および２で得られたIFN-β／PLGA粉末におけるIF
N-βの活性を測定した。
【００３３】活性測定は、IFN-β／PLGA粉末（１０ｍ
ｇ）を精製水（２ｍｌ）およびクロロホルム（４ｍｌ）
中に加え、３０分間振とう後遠心分離（１０分間）し、
水層中のIFN-βの活性の測定をELISA により行った。
尚、本抽出操作においてはIFN-βの活性低下が起こらな
いことを別途確認した。
ｇ）を精製水（２ｍｌ）およびクロロホルム（４ｍｌ）
中に加え、３０分間振とう後遠心分離（１０分間）し、
水層中のIFN-βの活性の測定をELISA により行った。
尚、本抽出操作においてはIFN-βの活性低下が起こらな
いことを別途確認した。
【００３４】結果を下記表に示す。
【００３５】表中の数字は、最初のIFN-βの活性を１０
０とした場合の比活性（３例の平均値）を示す。
０とした場合の比活性（３例の平均値）を示す。
【００３６】
【表１】
【００３７】この表に示された結果から明らかなよう
に、本発明のIFN-β／PLGA粉末においては、IFN-βの活
性の低下はほとんど見られないのに対し、有機溶媒とIF
N-βとを接触させる比較実施例１の溶液法および比較実
施例２のエマルジョン法ではIFN-βの極端な活性の低下
が見られた。
に、本発明のIFN-β／PLGA粉末においては、IFN-βの活
性の低下はほとんど見られないのに対し、有機溶媒とIF
N-βとを接触させる比較実施例１の溶液法および比較実
施例２のエマルジョン法ではIFN-βの極端な活性の低下
が見られた。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 平８−3055（ＪＰ，Ａ) 特開 平６−312943（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 9/00
Claims (20)
- 【請求項１】 タンパク性薬物を乳酸共重合体からなる
微細粒子表面に吸着させてなることを特徴とする組成物
で成形された強膜プラグ。 - 【請求項２】 微細粒子の平均径が１０００ナノメータ
ー未満である請求項１記載の強膜プラグ。 - 【請求項３】 微細粒子の平均径が５０〜５００ナノメ
ーターである請求項１記載の強膜プラグ。 - 【請求項４】 タンパク性薬物がインターフェロンであ
る請求項１記載の強膜プラグ。 - 【請求項５】 インターフェロンの種類がインターフェ
ロン−βである請求項４記載の強膜プラグ。 - 【請求項６】 乳酸共重合体の組成が乳酸単位とグリコ
ール酸単位である請求項１記載の強膜プラグ。 - 【請求項７】 インターフェロン−βを、乳酸単位とグ
リコール酸単位で構成される乳酸共重合体からなる微細
粒子であって、その平均径が１０００ナノメーター未満
である微細粒子に吸着させた組成物で成形された強膜プ
ラグ。 - 【請求項８】 乳酸共重合体の重量平均分子量が１万〜
１００万である請求項１記載の強膜プラグ。 - 【請求項９】 乳酸共重合体の重量平均分子量が２万〜
２０万である請求項１記載の強膜プラグ。 - 【請求項１０】 乳酸単位とグリコール酸単位の組成モ
ル比が５０／５０〜１００／０である請求項１〜９記載
の強膜プラグ。 - 【請求項１１】 乳酸単位とグリコール酸単位の組成モ
ル比が５０／５０〜８０／２０である請求項１〜９記載
の強膜プラグ。 - 【請求項１２】 乳酸単位とグリコール酸単位の組成モ
ル比が７０／３０〜８０／２０である請求項１〜９記載
の強膜プラグ。 - 【請求項１３】 タンパク性薬物を乳酸共重合体からな
る微細粒子表面に吸着させてなることを特徴とする組成
物で成形された強膜プラグであって、該薬物が硝子体内
に徐々に放出されることを特徴とする強膜プラグ。 - 【請求項１４】 タンパク性薬物を乳酸共重合体からな
る微細粒子表面に吸着させてなることを特徴とする組成
物で成形された強膜プラグであって、該薬物が硝子体内
に徐々に放出されることを特徴とする内眼部疾患治療ま
たは予防用強膜プラグ。 - 【請求項１５】 内眼部疾患が網膜疾患である請求項１
４記載の強膜プラグ。 - 【請求項１６】 網膜疾患が糖尿病性網膜症、黄斑変性
症または網膜中心静脈閉塞症である請求項１４記載の強
膜プラグ。 - 【請求項１７】 インターフェロン−βを、乳酸単位と
グリコール酸単位の組成モル比が５０／５０〜１００／
０で重量平均分子量が１万〜１００万の乳酸共重合体か
らなる微細粒子表面に吸着させてなることを特徴とする
組成物で成形された強膜プラグであって、インターフェ
ロン−βが硝子体内に徐々に放出されることを特徴とす
る強膜プラグ。 - 【請求項１８】 インターフェロン−βを、乳酸単位と
グリコール酸単位の組成モル比が７０／３０〜８０／２
０で重量平均分子量が２万〜２０万の乳酸共重合体から
なる微細粒子表面に吸着させてなることを特徴とする組
成物で成形された強膜プラグであって、インターフェロ
ン−βが硝子体内に徐々に放出されることを特徴とする
強膜プラグ。 - 【請求項１９】 乳酸単位成分がＬ体、Ｄ体またはＤＬ
体である請求項１〜１８記載の強膜プラグ。 - 【請求項２０】 圧縮成形により製造されることを特徴
とする請求項１〜１９記載の強膜プラグ。
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|---|---|---|---|
| JP06860996A JP3309175B2 (ja) | 1996-03-25 | 1996-03-25 | タンパク性薬物含有強膜プラグ |
| EP97908497A EP0904787A1 (en) | 1996-03-25 | 1997-03-19 | Scleral plug containing proteinaceous medicine |
| PCT/JP1997/000939 WO1997035621A1 (fr) | 1996-03-25 | 1997-03-19 | Obturateur scleral contenant des medicaments proteiniques |
| US10/116,874 US20020146458A1 (en) | 1996-03-25 | 2002-04-05 | Scleral plug containing drug of protein derivatives |
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|---|---|---|---|
| JP06860996A JP3309175B2 (ja) | 1996-03-25 | 1996-03-25 | タンパク性薬物含有強膜プラグ |
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|---|---|---|---|
| JP2000370834A Division JP2001151693A (ja) | 2000-12-06 | 2000-12-06 | タンパク性薬物含有徐放性組成物 |
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|---|---|
| JPH09255555A JPH09255555A (ja) | 1997-09-30 |
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Family
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP06860996A Expired - Fee Related JP3309175B2 (ja) | 1996-03-25 | 1996-03-25 | タンパク性薬物含有強膜プラグ |
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| JP (1) | JP3309175B2 (ja) |
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| WO2000040089A1 (en) * | 1999-01-05 | 2000-07-13 | Massachusetts Eye And Ear Infirmary | Targeted transscleral controlled release drug delivery to the retina and choroid |
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| SI1381382T1 (sl) * | 2000-11-01 | 2009-04-30 | Merck Patent Gmbh | Postopki in sestavki za zdravljenje oäśesnih bolezni |
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| KR20140093764A (ko) | 2006-02-09 | 2014-07-28 | 산텐 세이야꾸 가부시키가이샤 | 안정한 제제와 그 제조 및 사용 방법 |
| CN103127100A (zh) | 2006-03-23 | 2013-06-05 | 参天制药株式会社 | 用于与血管通透性有关的疾病或病症的制剂和方法 |
| US8372036B2 (en) | 2009-05-06 | 2013-02-12 | Alcon Research, Ltd. | Multi-layer heat assembly for a drug delivery device |
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- 1996-03-25 JP JP06860996A patent/JP3309175B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-03-19 EP EP97908497A patent/EP0904787A1/en not_active Withdrawn
- 1997-03-19 WO PCT/JP1997/000939 patent/WO1997035621A1/ja not_active Application Discontinuation
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