ES2562306T3 - Inhibidores de Pim cinasas y métodos para su uso - Google Patents
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Abstract
Compuesto de fórmula I, o un estereoisómero, tautómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo,**Fórmula** en la que, R1 se selecciona de**Fórmula** y X representa CH o N; R2a se selecciona de amino, metilo, CH2F, CF3, C2H5 y H; R2b se selecciona de H y metilo; R3 se selecciona de H, OH, OCH3, CH3, F y Cl; R4a se selecciona de OH, OCH3, OC2H5 y F; R4b se selecciona de metilo, H y F; R21 representa H o F; R22 representa H, Cl o F; R23 representa F, OC2H5, OCH3, Cl, H, metilo, OH u OCH(CH3)2; y R24 representa H u OH.
Description
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DESCRIPCION
Inhibidores de Pim cinasas y metodos para su uso Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a nuevos compuestos, sus tautomeros, estereoisomeros y polimorfos, y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, a composiciones de los nuevos compuestos junto con portadores farmaceuticamente aceptables, y a usos de los nuevos compuestos, o bien solos o bien en combinacion con al menos un agente terapeutico adicional, en la profilaxis o el tratamiento de cancer.
Antecedentes
La infeccion por el retrovirus Maloney y la integracion genomica en el genoma de la celula huesped da como resultado el desarrollo de linfomas en ratones. Se identifico la integracion proviral de la cinasa de Maloney (PIM cinasa) como uno de los protooncogenes frecuentes que pueden activarse de manera transcripcional por este acontecimiento de integracion retroviral (Cuypers HT et al., “Murine leukemia virus-induced T-cell lymphomagenesis: integration of proviruses in a distinct chromosomal region”, Cell 37(1 ):141-50 (1984); Selten G, et al., “Proviral activation of the putative oncogene Pim-1 in MuLV induced T-cell lymphomas” EMBO J 4(7): 1793-8 (1985)), estableciendo por tanto una correlacion entre la sobreexpresion de esta cinasa y su potencial oncogenico. El analisis de homologla de secuencia demostro que existen 3 Pim cinasas altamente homologas (Pim1, 2 y 3), siendo Pim1 el protooncogen identificado originariamente por la integracion retroviral. Ademas, ratones transgenicos que sobreexpresan Pim1 o Pim2 muestran un aumento de la incidencia de linfomas de celulas T (Breuer M et al., “Very high frequency of lymphoma induction by a chemical carcinogen in pim-1 transgenic mice” Nature 340(6228):61-3 (1989)), mientras que la sobreexpresion junto con c-myc se asocia con una incidencia de linfomas de celulas B (Verbeek S et al., “Mice bearing the E mu-myc and E mu-pim-1 transgenes develop pre-B-cell leukemia prenatally” Mol Cell Biol 11 (2):1176-9 (1991)). Por tanto, estos modelos con animales establecen una fuerte correlacion entre la sobreexpresion de Pim y la oncogenesis en tumores malignos hematopoyeticos. Ademas de estos modelos con animales, se ha notificado la sobreexpresion de Pim en muchos otros tumores malignos humanos. La sobreexpresion de Pim1, 2 y 3 se observa frecuentemente en muchos tumores malignos hematopoyeticos (Amson R et al., “The human protooncogene product p33pim is expressed during fetal hematopoiesis and in diverse leukemias”, PNAS USA 86(22):8857-61 (1989); Cohen AM et al., “Increased expression of the hPim-2 gene in human chronic lymphocytic leukemia and non-Hodgkin lymphoma”, Leuk Lymph 45(5):951-5 (2004), Huttmann A et al., “Gene expression signatures separate B-cell chronic lymphocytic leukaemia prognostic subgroups defined by ZAP-70 and CD38 expression status”, Leukemia 20:1774-1782 (2006)) y en cancer de prostata (Dhanasekaran SM, et al., “Delineation of prognostic biomarkers in prostate cancer”, Nature 412(6849):822-6 (2001); Cibull TL, et al., “Overexpression of Pim-1 during progression of prostatic adenocarcinoma”, J Clin Pathol 59(3):285-8 (2006)), mientras que la sobreexpresion de Pim3 se observa frecuentemente en carcinoma hepatocelular (Fujii C, et al., “Aberrant expression of serine/threonine kinase Pim-3 in hepatocellular carcinoma development and its role in the proliferation of human hepatoma cell lines”, Int J Cancer 114:209-218 (2005)) y cancer de pancreas (Li YY et al., “Pim-3, a proto-oncogene with serine/threonine kinase activity, is aberrantly expressed in human pancreatic cancer and phosphorylates bad to block bad-mediated apoptosis in human pancreatic cancer cell lines”, Cancer Res 66(13):6741-7 (2006)).
Pim1, 2 y 3 son serina/treonina cinasas que funcionan normalmente en la supervivencia y proliferacion de celulas hematopoyeticas en respuesta a factores de crecimiento y citocinas. La senalizacion de citocinas a traves de la ruta de Jak/Stat conduce a la activacion de la transcription de los genes Pim y la slntesis de las protelnas. No se requieren modificaciones postraduccionales adicionales para la actividad Pim cinasa. Por tanto, la senalizacion posterior esta controlada principalmente a nivel transcripcional/traduccional y de recambio de protelna. Los sustratos para las Pim cinasas incluyen reguladores de la apoptosis tales como el miembro de la familia de Bcl-2, BAD (Aho T et al., “Pim-1 kinase promotes inactivation of the pro-apoptotic Bad protein by phosphorylating it on the Ser112 gatekeeper site: FEBS Letters 571: 43-49 (2004)), reguladores del ciclo celular tales como p21WFA1/CIP1 (Wang Z, et al., “Phosphorylation of the cell cicle inhibitor p21Cip1/WAF1 by Pim-1 kinase”, Biochim Biophys Acta 1593:45-55 (2002)), CDC25A (1999), C-TAK (Bachmann M et al., “The Oncogenic Serine/Threonine Kinase Pim-1 Phosphorylates and Inhibits the Activity of Cdc25C-associated Kinase 1 (C-TAK1). A novel role for Pim-1 at the G2/M cell cicle checkpoint”, J Biol Chem 179:48319-48328 (2004)) y NuMA (Bhattacharya N, et al., “Pim-1 associates with protein complexes necessary for mitosis, “Chromosoma 111 (2):80-95 (2002)) y el regulador de la slntesis de protelnas 4EBP1 (Hammerman PS et al, “Pim and Akt oncogenes are independent regulators of hematopoietic cell growth and survival”, Blood 105(11):4477-83 (2005)). Los efectos de la(s) Pim en estos reguladores concuerdan con un papel desempenado en la protection frente a la apoptosis y el fomento de la proliferacion y el crecimiento celulares. Por tanto, se cree que la sobreexpresion de la(s) Pim en cancer desempena un papel en el fomento de la supervivencia y proliferacion de celulas cancerosas y, por tanto, sus inhibiciones deben ser un modo eficaz de tratar canceres en los que se sobreexpresan. De hecho, varios informes indican que el silenciamiento de la expresion de la(s) Pim con ARNip da como resultado la inhibition de la proliferacion y la muerte celular (Dai JM, et al., “Antisense oligodeoxynucleotides targeting the serine/threonine kinase Pim-2 inhibited proliferation of DU-145 cells”, Acta
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Pharmacol Sin 26(3):364-8 (2005); Fujii et al 2005; Li et al 2006). Ademas, se cree que la activacion mutacional de varios oncogenes bien conocidos en tumores malignos hematopoyeticos ejerce sus efectos al menos en parte a traves de la(s) Pim. Por ejemplo, la regulation por disminucion dirigida de la expresion de Pim altera la supervivencia de celulas hematopoyeticas transformadas mediante Flt3 y BCR/ABL (Adam et al 2006). Por tanto, los inhibidores para Pim1, 2 y 3 seran utiles en el tratamiento de estos tumores malignos. Ademas de un posible papel desempenado en el tratamiento de cancer y enfermedades mieloproliferativas, tal inhibidor podrla ser util para controlar la expansion de celulas inmunitarias en otro estado patologico tal como enfermedades autoinmunitarias, reacciones alergicas y en slndromes de rechazo de trasplante de organos. Esta notion esta respaldada por los hallazgos de que la diferenciacion de celulas T cooperadoras Th1 por IL-12 y IFN-a da como resultado la induction de la expresion tanto de Pim 1 como 2 (Aho T et al, “Expression of human Pim family genes is selectively up- regulated by cytokines promoting T helper type 1, but not T helper type 2, cell differentiation”, Immunology 116: 82-88 (2005)). Ademas, la expresion de la(s) Pim se inhibe en ambos tipos de celula por el TGF-b inmunosupresor (Aho et al 2005). Estos resultados sugieren que las Pim cinasas estan implicadas en el proceso de diferenciacion temprana de las celulas T cooperadoras, que coordinan las respuestas inmunologicas en enfermedades autoinmunitarias, reaction alergica y rechazo de trasplante de tejidos.
Los documentos WO08/054749, WO08/054701 y WO08/054702 dan a conocer derivados de anilinopiperazina como inhibidores de protelna cinasas. Existe una necesidad continuada de compuestos que inhiban la proliferation de capilares, inhiban el crecimiento de tumores, traten el cancer, modulen la detention del ciclo celular y/o inhiban moleculas tales como Pim1, Pim2 y Pim3 y de formulaciones farmaceuticas y medicamentos que contengan tales compuestos. Tambien existe la necesidad de metodos de administration de tales compuestos, formulaciones farmaceuticas y medicamentos a pacientes o sujetos que los necesiten.
Sumario de la invention
La presente invencion proporciona un compuesto de formula I, o un estereoisomero, tautomero o sal farmaceuticamente aceptable del mismo,
en la que,
R1 se selecciona de
y
X representa CH o N;
R2a se selecciona de amino, metilo, CH2F, CF3, C2H5 y H;
R2b se selecciona de H y metilo;
R3 se selecciona de H, OH, OCH3, CH3, F y Cl;
5 R4a se selecciona de OH, OCH3, OC2H5 y F;
R4b se selecciona de metilo, H y F;
R21 representa H o F;
R22 representa H, Cl o F;
R23 representa F, OC2H5, OCH3, Cl, H, metilo, OH u OCH(CH3)2; y 10 R24 representa H u OH.
Otro aspecto de la presente invencion proporciona una composicion que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz del compuesto de formula I, o un estereoisomero, tautomero o sal farmaceuticamente aceptable del mismo, junto con un portador farmaceuticamente aceptable.
En otro aspecto de la presente invencion, se proporciona un metodo para inhibir la actividad PIM cinasa en una 15 celula, que comprende poner en contacto la celula con una cantidad eficaz de un compuesto de formula I. Aun otro aspecto de la presente invencion proporciona un metodo para tratar un estado mediante la modulacion de la actividad de integracion proviral de cinasa Maloney (PIM cinasa) que comprende administrar a un paciente que necesita tal tratamiento una cantidad eficaz de un compuesto de formula I.
Description detallada de la invencion
20 En un aspecto, la presente invencion proporciona compuestos de formula I, o un estereoisomero, tautomero o sal farmaceuticamente aceptable del mismo,
en la que,
R1 se selecciona de
y
X representa CH o N;
5 R2a se selecciona de amino, metilo, CH2F, CF3, C2H5 y H;
R2b se selecciona de H y metilo;
R3 se selecciona de H, OH, OCH3, CH3, F y Cl;
R4a se selecciona de OH, OCH3, OC2H5 y F;
R4b se selecciona de metilo, H y F;
10 R21 representa H o F;
R22 representa H, Cl o F;
R23 representa F, OC2H5, OCH3, Cl, H, metilo, OH u OCH(CH3)2; y R24 representa H u OH.
Otro aspecto de la presente invencion proporciona una composicion que comprende una cantidad terapeuticamente 15 eficaz del compuesto de formula I, o un estereoisomero, tautomero o sal farmaceuticamente aceptable del mismo, junto con un portador farmaceuticamente aceptable.
En otro aspecto de la presente invencion, se proporciona un metodo para inhibir la actividad PIM cinasa en una
celula, que comprende poner en contacto la celula con una cantidad eficaz de un compuesto de formula I. Aun otro aspecto de la presente invencion proporciona un metodo para tratar un estado mediante la modulacion de la actividad de integracion proviral de cinasa Maloney (PIM cinasa) que comprende administrar a un paciente que necesita tal tratamiento una cantidad eficaz de un compuesto de formula I.
5 Una realizacion preferida de este aspecto de la presente invencion proporciona un metodo para tratar un trastorno debido a cancer en un paciente, que comprende administrar al paciente una composicion que comprende una cantidad de un compuesto segun la reivindicacion 1 o la reivindicacion 10 eficaz para inhibir la actividad PIM cinasa en el paciente.
Otro aspecto de la presente invencion proporciona un compuesto de cualquier formula I para su uso como agente 10 terapeutico. Aun otro aspecto de la presente invencion proporciona el uso de uno cualquiera de los compuestos de formula I en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de cancer.
Definiciones
Se usa “inhibidor de PIM” en el presente documento para referirse a un compuesto que presenta una CI50 con respecto a la actividad PIM cinasa de no mas de aproximadamente 100 pM y mas normalmente no mas de 15 aproximadamente 50 pM, tal como se mide en los ensayos de reduccion de PIM descritos a continuation en el presente documento.
La expresion “alquilo” se refiere a grupos alquilo que no contienen heteroatomos. Por tanto la expresion incluye grupos alquilo de cadena lineal tales como metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo y similares.
20 Tal como se usa en el presente documento, el termino “halogeno” o “halo” se refiere a grupos cloro, bromo, fluoro y yodo. “Haloalquilo” se refiere a un radical alquilo sustituido con uno o mas atomos de halogeno. El termino “haloalquilo inferior” se refiere a un radical alquilo inferior sustituido con uno o mas atomos de halogeno. El termino “haloalcoxilo” se refiere a un radical alcoxilo sustituido con uno o mas atomos de halogeno. El termino “haloalcoxilo inferior” se refiere a un radical alcoxilo inferior sustituido con uno o mas atomos de halogeno.
25 “Amino” se refiere en el presente documento al grupo -NH2, que puede estar sustituido para formar -NRR'. El termino “alquilamino” se refiere en el presente documento al grupo -NRR' en el que R y R' se seleccionan cada uno independientemente de hidrogeno o un alquilo inferior. El termino “arilamino” se refiere en el presente documento al grupo -NRR' en el que R es arilo y R' es hidrogeno, un alquilo inferior o un arilo. El termino “aralquilamino” se refiere en el presente documento al grupo -NRR' en el que R es un aralquilo inferior y R' es hidrogeno, un alquilo inferior, un 30 arilo o un aralquilo inferior.
El termino “alcoxilo” se refiere a RO- en el que R es alquilo sustituido o no sustituido. Los ejemplos representativos de grupos alcoxilo inferior incluyen metoxilo, etoxilo, f-butoxilo, trifluorometoxilo y similares.
“Cicloalquilo” se refiere a un sustituyente alquilo mono- o policlclico, heteroclclico o carboclclico. Los sustituyentes cicloalquilo tlpicos tienen desde 3 hasta 8 atomos de estructura principal (es decir, anillo) en los que cada atomo de 35 estructura principal es o bien carbono o bien un heteroatomo. El termino “heterocicloalquilo” o “heterociclilo” se refiere en el presente documento a sustituyentes cicloalquilo que tienen desde 1 hasta 5, y mas normalmente desde 1 hasta 4 heteroatomos en la estructura de anillo. Heteroatomos adecuados empleados en compuestos de la presente invencion son nitrogeno, oxlgeno y azufre. Los restos heterocicloalquilo representativos incluyen, por ejemplo, morfolino, piperazinilo, piperidinilo y similares. Los grupos carbocicloalquilo son grupos cicloalquilo en los 40 que todos los atomos de anillo son carbono. Cuando se usa en relation con sustituyentes cicloalquilo, el termino “policlclico” se refiere en el presente documento a estructuras clclicas de alquilo condensadas y no condensadas.
“Arilo” se refiere a grupos aromaticos monoclclicos y policlclicos opcionalmente sustituidos que tienen desde 3 hasta 14 heteroatomos o atomos de carbono de estructura principal, e incluye tanto grupos arilo carboclclicos como grupos arilo heteroclclicos. Los grupos arilo carboclclicos son grupos arilo en los que todos los atomos de anillo en el anillo 45 aromatico son carbono. El termino “heteroarilo” se refiere en el presente documento a grupos arilo que tienen desde 1 hasta 4 heteroatomos como atomos de anillo en un anillo aromatico, siendo el resto de los atomos de anillo atomos de carbono. Cuando se usa en relacion con sustituyentes arilo, el termino “arilo policlclico” se refiere en el presente documento a estructuras clclicas condensadas y no condensadas en las que al menos una estructura clclica es aromatica, tal como, por ejemplo, benzodioxozolo (que tiene una estructura heteroclclica condensada a un 50 grupo fenilo, es decir,
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naftilo, y similares. Los restos arilo a modo de ejemplo empleados como sustituyentes en compuestos de la presente invencion incluyen fenilo, piridilo, pirimidinilo, tiazolilo, indolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, pirazinilo, triazolilo, tiofenilo, furanilo, quinolinilo, purinilo, naftilo, benzotiazolilo, benzopiridilo y bencimidazolilo, y similares.
“Opcionalmente sustituido” o “sustituido” se refiere al reemplazo de uno o mas atomos de hidrogeno por un radical monovalente o divalente. Los grupos de sustitucion adecuados incluyen, por ejemplo, hidroxilo, nitro, amino, imino, ciano, halo, tio, sulfonilo, tioamido, amidino, imidino, oxo, oxamidino, metoxamidino, imidino, guanidino, sulfonamido, carboxilo, formilo, alquilo inferior, haloalquilo inferior, (alquil inferior)amino, halo(alquil inferior)amino, alcoxilo inferior, haloalcoxilo inferior, alcoxialquilo inferior, alquilcarbonilo, aminocarbonilo, arilcarbonilo, aralquilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, heteroaralquilcarbonilo, alquiltio, aminoalquilo, cianoalquilo, arilo y similares.
El grupo de sustitucion puede estar sustituido en si mismo. El grupo sustituido en el grupo de sustitucion puede ser carboxilo, halo; nitro, amino, ciano, hidroxilo, alquilo inferior, alcoxilo inferior, aminocarbonilo, -SR, tioamido, -SO3H, -SO2R o cicloalquilo, en los que R es normalmente hidrogeno, hidroxilo o alquilo inferior.
Se entiende que las definiciones anteriores no pretenden incluir patrones de sustitucion inadmisibles (por ejemplo, metilo sustituido con cinco grupos fluoro o un atomo de halogeno sustituido por otro atomo de halogeno). Tales patrones de sustitucion inadmisibles los conoce bien el experto en la tecnica.
Tambien resultara evidente a los expertos en la tecnica que los compuestos de la invencion, incluyendo los compuestos de compuestos de formula (I) o sus estereoisomeros, as! como las sales farmaceuticamente aceptables, pueden estar sujetos a tautomerizacion y, por tanto, pueden existir en diversas formas tautomericas en las que un proton de un atomo de una molecula se desplaza a otro atomo y, por consiguiente, se reorganizan los enlaces qulmicos entre los atomos de las moleculas. Vease, por ejemplo, March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structures, cuarta edicion, John Wiley & Sons, paginas 69-74 (1992). Tal como se usa en el presente documento, el termino “tautomero” se refiere a los compuestos producidos por el desplazamiento protonico, y debe entenderse que todas las formas tautomericas, en la medida en que puedan existir, estan incluidas dentro de la invencion.
Los compuestos de la invencion, incluyendo los compuestos de formula (I) o sus tautomeros, as! como las sales farmaceuticamente aceptables, pueden comprender atomos de carbono sustituidos de manera asimetrica. Tales atomos de carbono sustituidos de manera asimetrica pueden dar como resultado que los compuestos de la invencion existan en forma de enantiomeros, diastereomeros, y otras formas estereoisomericas que pueden definirse, en cuanto a la estereoqulmica absoluta, tal como en formas (R) o (S). Como resultado, todos de tales posibles isomeros, estereoisomeros individuales en sus formas opticamente puras, mezclas de los mismos, mezclas racemicas (o “racematos”), mezclas de diastereomeros, as! como diastereomeros individuales de los compuestos de la invencion estan incluidos en la presente invencion. Los terminos configuration “S” y “R”, tal como se usan en el presente documento, son tal como se definen por la IUPAC 1974 RECOMMENDATIONS FOR SECTION E, FUNDAMENTAL STEREOCHEMISTRY, Pure Appl. Chem. 45:13-30 (1976). Los terminos a y p se emplean para posiciones de anillo de compuestos clclicos. El lado a del plano de referencia es aquel lado en el que se encuentra el sustituyente preferido en la position con la numeration mas baja. A los sustituyentes que se encuentran en el lado opuesto del plano de referencia se les asigna el descriptor p. Tambien debe observarse que este uso difiere del que se hace para moleculas estereoqulmicas originales, en las que “a” significa “por debajo del plano” e indica configuracion absoluta. Los terminos configuracion a y p, tal como se usan en el presente documento, son tal como se definen por el CHEMICAL ABSTRACTS INDEX GUIDE-APPENDIX IV (1987) parrafo 203.
Tal como se usa en el presente documento, el termino “sales farmaceuticamente aceptables” se refiere a las sales de acido o metal alcalino terreo no toxicas de los compuestos de formula (I). Estas sales pueden prepararse in situ durante el aislamiento y la purification finales de los compuestos de formula (I), o haciendo reaccionar por separado las funciones base o acido con un acido o una base organico o inorganico adecuado, respectivamente. Las sales representativas incluyen pero no se limitan a las siguientes: acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, canforato, canforsulfonato, digluconato, ciclopentanopropionato, dodecilsulfato, etanosulfonato, glucoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietanosulfonato, lactato, maleato, metanosulfonato, nicotinato, 2-naftalenosulfonato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluenosulfonato y undecanoato. Ademas, los grupos que contienen nitrogeno basico pueden cuaternizarse con agentes tales como haluros de alquilo inferior, tales como cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo; sulfatos de dialquilo como sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo, haluros de cadena larga tales como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo, haluros de aralquilo como bromuros de bencilo y fenetilo, y otros. Se obtienen de ese modo productos solubles o dispersables en agua o aceite.
Los ejemplos de acidos que pueden emplearse para formar sales de adicion de acido farmaceuticamente aceptables incluyen acidos inorganicos tales como acido clorhldrico, acido sulfurico y acido fosforico y acidos organicos tales
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como acido oxalico, acido maleico, acido metanosulfonico, acido succinico y acido cltrico. Pueden prepararse sales de adicion basicas in situ durante el aislamiento y la purificacion finales de los compuestos de formula (I), o hacerse reaccionar por separado restos acido carboxllico con una base adecuada tal como el hidroxido, carbonato o bicarbonato de un cation metalico farmaceuticamente aceptable o con amoniaco, o una amina organica primaria, secundaria o terciaria. Las sales farmaceuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, cationes basados en los metales alcalinos y alcalinoterreos, tales como sales de sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, aluminio y similares, as! como cationes no toxicos de amonio, amonio cuaternario y cationes de amina, incluyendo, pero sin limitarse a amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, etilamina, y similares. Otras aminas organicas representativas utiles para la formacion de sales de adicion de base incluyen dietilamina, etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina y similares.
Tal como se usa en el presente documento, el termino “ester farmaceuticamente aceptable” se refiere a esteres que se hidrolizan in vivo e incluyen los que se descomponen facilmente en el cuerpo humano para producir el compuesto original o una sal del mismo. Los grupos ester adecuados incluyen, por ejemplo, los derivados de acidos carboxllicos alifaticos farmaceuticamente aceptables, particularmente acidos alcanoicos, alquenoicos, cicloalcanoicos y alcanodioicos, en los que cada resto alquilo o alquenilo tiene ventajosamente no mas de 6 atomos de carbono. Los ejemplos de esteres particulares incluyen formiatos, acetatos, propionatos, butiratos, acrilatos y etilsuccinatos.
El termino “profarmacos farmaceuticamente aceptables” tal como se usa en el presente documento se refiere a aquellos profarmacos de los compuestos de la presente invencion que son, dentro del alcance del criterio medico sensato, adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores sin excesiva toxicidad, irritacion, respuesta alergica, y similares, de manera acorde con una razon riesgo-beneficio razonable, y eficaces para su uso pretendido, as! como las formas zwitterionicas, cuando sea posible, de los compuestos de la invencion. El termino “profarmaco” se refiere a compuestos que se transforman rapidamente in vivo para producir el compuesto original de la formula anterior, por ejemplo mediante hidrolisis en la sangre. Se proporciona un analisis meticuloso en T. Higuchi y V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 de A.C.S. Symposium Series, y en Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987.
Resultara evidente a los expertos en la tecnica que los compuestos de la invencion, incluyendo los compuestos de formula (I) o sus tautomeros, as! como las sales farmaceuticamente aceptables, pueden procesarse in vivo a traves del metabolismo en una celula o un cuerpo humano o de animal para producir metabolitos. El termino “metabolito” tal como se usa en el presente documento se refiere a la formula de cualquier derivado producido en un sujeto tras la administracion de un compuesto original. Los derivados pueden producirse a partir del compuesto original mediante diversas transformaciones bioqulmicas en el sujeto tales como, por ejemplo, oxidacion, reduccion, hidrolisis o conjugacion e incluyen, por ejemplo, oxidos y derivados desmetilados. Los metabolitos de un compuesto de la invencion pueden identificarse usando tecnicas de rutina conocidas en la tecnica. Veanse, por ejemplo, Bertolini, G. et al., J. Med. Chem. 40:2011-2016 (1997); Shan, D. et al., J. Pharm. Sci. 86(7):765-767; Bagshawe K., Drug Dev. Res. 34:220-230 (1995); Bodor, N., Advances in Drug Res. 13:224-331 (1984); Bundgaard, H., Design of Prodrugs (Elsevier Press 1985); y Larsen, I. K., Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen et al., eds., Harwood Academic Publishers, 1991.
El termino “cancer” se refiere a enfermedades de tipo cancer que pueden tratarse de manera beneficiosa mediante la inhibicion de Pim cinasa, incluyendo, por ejemplo, canceres solidos, tales como carcinomas (por ejemplo, de pulmones, pancreas, tiroides, ovario, vejiga, mama, prostata o colon), melanomas, trastornos mieloides (por ejemplo, leucemia mieloide, mieloma multiple y eritroleucemia), adenomas (por ejemplo, adenoma velloso de colon) y sarcomas (por ejemplo, osteosarcoma).
Metodos de slntesis
Los compuestos de la invencion pueden obtenerse a traves de procedimientos conocidos por el experto en la tecnica. Por ejemplo, tal como se muestra en el esquema 1, puede hacerse reaccionar 4-cloro-3-nitropiridina con un nucleofilo produciendo tras la reduccion de nitro una 3-aminopiridina 4-sustituida I. Las aminopiridinas sustituidas I pueden acilarse con acidos tiazolcarboxllicos con la ayuda de agentes de acoplamiento, o con haluros de acido o anhldridos de acido produciendo piridinas 3,4-disustituidas II. Si el grupo R de la posicion 2 del tiazol es bromo, triflato o yodo, puede realizarse una modificacion adicional para incorporar una variedad de sustituyentes en esta posicion mediante reacciones de formacion de enlaces carbono-carbono mediadas por metal.
Esquema 1
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La reaccion de 4-cloro-3-nitropiridina con nucleofilos tal como se representa en el esquema 1 no se limita a nucleofilos basados en nitrogeno; pueden formarse tambien enlaces carbono-carbono con la adicion neta de nucleofilos de carbono. Tal como se muestra en el esquema 2, pueden convertirse ciclohexanodionas mediante monotriflatos en los esteres de boronato de ciclohexenona correspondientes que pueden someterse a la formacion de enlaces carbono-carbono mediada por paladio con 4-cloro-3-nitropiridina para producir ciclohexenonas sustituidas con nitropiridina III. La reduccion de la funcionalidad enona puede producir un ciclohexenol IV que tras la proteccion de alcohol, reduccion de nitro y alqueno, acoplamiento de amida y desproteccion puede producir ciclohexanol-amidas V. El ciclohexenol IV tambien puede someterse a la reaccion de Mitsunobo con ftalimida para producir un aminociclohexeno protegido V. Tras la reduccion de nitro y alqueno, la aminociclohexil-piridil-anilina protegida con ftalimida VIIa puede someterse a acoplamiento de amida y desproteccion, para producir aminociclohexano-amidas VIII. La aminociclohexanopiridil-anilina protegida con Boc VIIb correspondiente, tambien puede prepararse a partir de ciclohexenol IV de la siguiente manera: proteccion de alcohol, reduccion de alqueno y nitro, proteccion con Cbz de piridilamina, desproteccion de silil eter, oxidacion de Dess-Martin para dar la ciclohexanona, aminacion reductora con bencilamina, desproteccion de Cbz y bencilo y proteccion con Boc de amina alifatica primaria. En los productos de amida V y VIII, si R2 es halo o triflato, las amidas IV y VIII pueden modificarse adicionalmente mediante modificaciones convencionales para introducir en R2 arilos, alquilos y heteroarilos sustituidos. Por ejemplo, si R2 es Br, una variedad de modificaciones de R2 son posibles mediante reaccion con acidos boronicos o reactivos organometalicos, o conversion en el ester de boronato correspondiente y reaccion con haluros o triflatos de arilo/heteroarilo.
Esquema 2
Pueden obtenerse tiazolamidas con grupos ciclohexilo sustituidos mediante la modificacion del nitropiridil- ciclohexenol IV. Tal como se muestra en el esquema 3, el ciclohexenol IV puede deshidratarse produciendo un ciclohexadieno que tras epoxidacion (mediante la formacion de bromohidrina y la eliminacion de HBr o a partir de mCPBA directamente) y apertura de epoxido de azida produce el ciclohexenil-azidoalcohol IX. El ciclohexenil- azidoalcohol IX puede convertirse en la aminohidroxianilina protegida en trans Xa mediante reduccion de azida,
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proteccion de alcohol y reduccion de alqueno y nitro. Alternativamente, el ciclohexenil-azidoalcohol IX puede convertirse en la aminohidroxianilina protegida en cis Xb mediante reduccion de azida y proteccion con Boc, mesilacion de alcohol y ciclacion intramolecular para dar el cis-carbamato clclico, seguido por proteccion con Boc y reduccion de alqueno y nitro. Las ciclohexilpiridil-anilinas Xa y Xb resultantes pueden convertirse en las tiazolamidas XIa y Xlb correspondientes mediante acoplamiento de amida, escision de acetato o carbamato clclico y desproteccion de Boc. Si R2 es halo o triflato, las amidas XIa y Xlb y XII pueden modificarse adicionalmente mediante modificaciones convencionales para introducir arilos, alquilos y heteroarilos sustituidos en R2 tras la formacion de enlace amida y antes de la desproteccion completa. Por ejemplo, si R2 es Br, una variedad de modificaciones de R2 son posibles mediante reaccion con acidos boronicos o reactivos organometalicos, o conversion en el ester de boronato correspondiente y reaccion con haluros o triflatos de arilo/heteroarilo.
Esquema 3
Pueden prepararse 3-aminopiperidinas sustituidas y modificarse para producir 3-aminopiperidinil-tiazolamidas sustituidas XII tal como se representa en el esquema 4. La reaccion de esteres de boronato de crotilo con SerOBn- aldehldo seguido por la formacion de carbamato clclico, escision oxidativa de alqueno y reduccion, produce el hidroxicompuesto XIII. La desproteccion de bencilo seguida por bistosilacion y reaccion con p-metoxibencilamina, y desproteccion de amina produce la piperidina XIV. Mediante el uso de esteres de boronato quirales, y diferentes aldehldos derivados de L y D-serina, pueden obtenerse todos los posibles diastereomeros de la 5-alquil-4-hidroxi-3- aminopiperidina trisustituida resultante. La reaccion de la piperidina sustituida XIV con 4-cloro-3-nitropiridina, seguida por proteccion con carbamato, reduccion de nitro, acoplamiento de amida, apertura de carbamato clclico y desproteccion produce las 5-metil-4-hidroxi-3-aminopiperidinil-tiazolamidas trisustituidas XII. Si R2 es halo o triflato, la amida XII puede modificarse adicionalmente mediante modificaciones convencionales para introducir arilos, alquilos y heteroarilos sustituidos en R2 tras la formacion de enlace amida y antes de la desproteccion completa. Por ejemplo, si R2 es Br, una variedad de modificaciones de R2 son posibles mediante reaccion con acidos boronicos o reactivos organometalicos, o conversion en el ester de boronato correspondiente y reaccion con haluros o triflatos de arilo/heteroarilo.
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Esquema 4
Los compuestos de la invencion son utiles in vitro o in vivo en la inhibicion del crecimiento de celulas cancerosas. Los compuestos pueden usarse solos o en composiciones junto con un portador o excipiente farmaceuticamente aceptable. Los portadores o excipientes farmaceuticamente aceptables adecuados incluyen, por ejemplo, agentes de procesamiento y potenciadores y modificadores de la administracion de farmacos, tales como, por ejemplo, fosfato de calcio, estearato de magnesio, talco, monosacaridos, disacaridos, almidon, gelatina, celulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sodica, dextrosa, hidroxipropil-b-ciclodextrina, polivinilpirrolidinona, ceras de bajo punto de fusion, resinas de intercambio ionico, y similares, as! como combinaciones de dos o mas cualesquiera de los mismos. Otros excipientes farmaceuticamente aceptables adecuados se describen en “Remington's Pharmaceutical Sciences”, Mack Pub. Co., Nueva Jersey (1991).
Las cantidades eficaces de los compuestos de la invencion incluyen generalmente cualquier cantidad suficiente para inhibir de manera detectable la actividad Pim mediante cualquiera de los ensayos descritos en el presente documento, mediante otros ensayos de la actividad Pim cinasa conocidos por los expertos habituales en la tecnica o detectando una inhibicion o alivio de los slntomas de cancer.
La cantidad de principio activo que puede combinarse con los materiales portadores para producir una forma de dosificacion individual variara dependiendo del huesped tratado y el modo de administracion particular. Sin embargo, se entendera que el nivel de dosis especlfico para cualquier paciente particular dependera de una variedad de factores incluyendo la actividad del compuesto especlfico empleado, la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo, la dieta, el momento de administracion, la via de administracion, la tasa de excrecion, la combinacion farmacologica y la gravedad de la enfermedad particular que este sometiendose a terapia. La cantidad terapeuticamente eficaz para una situacion dada puede determinarse mediante experimentacion de rutina y esta dentro del conocimiento y el criterio del medico cllnico habitual.
Para los fines de la presente invencion, una dosis terapeuticamente eficaz sera generalmente una dosis diaria total administrada a un huesped en dosis individuales o divididas, puede ser de cantidades, por ejemplo, de desde 0,001 hasta 1000 mg/kg de peso corporal al dla y mas preferido desde 1,0 hasta 30 mg/kg de peso corporal al dla. Las composiciones de dosificacion unitaria pueden contener tales cantidades de submultiplos de las mismas para componer la dosis diaria.
Los compuestos de la presente invencion pueden administrarse por via oral, por via parenteral, por via sublingual,
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mediante aerosolizacion o pulverizacion para inhalacion, por via rectal o de manera topica en formulaciones de dosificacion unitaria que contienen portadores, adyuvantes y vehlculos farmaceuticamente aceptables no toxicos convencionales, segun se desee. La administracion topica tambien puede implicar el uso de administracion transdermica tal como parches transdermicos o dispositivos de ionoforesis. El termino parenteral tal como se usa en el presente documento incluye inyecciones subcutaneas, inyeccion intravenosa, intramuscular, intraesternal o tecnicas de infusion.
Pueden formularse preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones esteriles inyectables acuosas u oleaginosas segun la tecnica conocida usando agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspension adecuados. La preparacion esteril inyectable tambien puede ser una disolucion o suspension esteril inyectable en un diluyente o disolvente no toxico aceptable por via parenteral, por ejemplo, como disolucion en 1,3-propanodiol. Entre los vehlculos y disolventes aceptables que pueden emplearse estan el agua, la solucion de Ringer y disolucion isotonica de cloruro de sodio. Ademas, se emplean de manera convencional aceites fijos, esteriles como disolvente o medio de suspension. Para este fin, puede emplearse cualquier aceite fijo inslpido incluyendo mono o di-gliceridos sinteticos. Ademas, acidos grasos tales como acido oleico encuentran uso en la preparacion de inyectables.
Pueden prepararse supositorios para administracion rectal del farmaco mezclando el farmaco con un excipiente no irritante adecuado tal como manteca de cacao y polietilenglicoles, que son solidos a las temperaturas normales pero llquidos a la temperatura rectal y, por tanto, se fundiran en el recto y liberaran el farmaco.
Las formas de dosificacion solidas para administracion oral pueden incluir capsulas, comprimidos, pastillas, polvos y granulos. En tales formas de dosificacion solidas, el compuesto activo puede mezclarse con al menos un diluyente inerte tal como sacarosa, lactosa o almidon. Tales formas de dosificacion tambien pueden comprender, como es practica normal, sustancias adicionales distintas de diluyentes inertes, por ejemplo, agentes lubricantes tales como estearato de magnesio. En el caso de capsulas, comprimidos y pastillas, las formas de dosificacion tambien pueden comprender agentes tamponantes. Los comprimidos y las pastillas pueden prepararse adicionalmente con recubrimientos entericos.
Las formas de dosificacion llquidas para administracion oral pueden incluir emulsiones, disoluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmaceuticamente aceptables que contienen diluyentes inertes usados comunmente en la tecnica, tales como agua. Tales composiciones tambien pueden comprender adyuvantes, tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspension, ciclodextrinas, y agentes edulcorantes, aromatizantes y perfumantes.
Los compuestos de la presente invencion tambien pueden administrarse en forma de liposomas. Tal como se conoce en la tecnica, los liposomas se derivan generalmente de fosfollpidos u otras sustancias lipldicas. Los liposomas se forman mediante cristales llquidos hidratados mono- o multilamelares que se dispersan en un medio acuoso. Puede usarse cualquier llpido no toxico, fisiologicamente aceptable y metabolizable que pueda formar liposomas. Las presentes composiciones en forma liposomal pueden contener, ademas de un compuesto de la presente invencion, estabilizadores, conservantes, excipientes, y similares. Los llpidos preferidos son los fosfollpidos y fosfatidilcolinas (lecitinas), tanto naturales como sinteticos. Se conocen en la tecnica metodos para formar liposomas. Vease, por ejemplo, Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, volumen XIV, Academic Press, Nueva York, N.W., pag. 33 y sig. (1976).
Aunque los compuestos de la invencion pueden administrarse como el unico principio activo farmaceutico, tambien pueden usarse en combination con uno o mas de otros agentes usados en el tratamiento de cancer. Los compuestos de la presente invencion son tambien utiles en combinacion con agentes terapeuticos y agentes anticancerlgenos conocidos, y combinaciones de los compuestos dados a conocer en el presente documento con otros agentes anticancerlgenos o quimioterapicos estan dentro del alcance de la invencion. Pueden encontrarse ejemplos de tales agentes en Cancer Principles and Practice of Oncology, V. T. Devita y S. Hellman (editores), 6a edition (15 de febrero de 2001), Lippincott Williams & Wilkins Publishers. Un experto habitual en la tecnica podra discernir que combinaciones de agentes seran utiles basandose en las caracterlsticas particulares de los farmacos y el cancer implicados. Tales agentes anticancerlgenos incluyen, pero no se limitan a, los siguientes: moduladores de los receptores de estrogenos, moduladores de los receptores de androgenos, moduladores de los receptores de retinoides, agentes citotoxicos/citostaticos, agentes antiproliferativos, inhibidores de prenil-protelna transferasa, inhibidores de HMG-CoA reductasa y otros inhibidores de la angiogenesis, inhibidores de la serialization de la supervivencia y la proliferation celular, agentes inductores de apoptosis y agentes que interfieren en los puntos de control del ciclo celular. Los compuestos de la invencion tambien son utiles cuando se coadministran con radioterapia.
Por tanto, en una realization de la invencion, los compuestos de la invencion tambien se usan en combinacion con agentes anticancerlgenos conocidos incluyendo, por ejemplo, moduladores de los receptores de estrogenos, moduladores de los receptores de androgenos, moduladores de los receptores de retinoides, agentes citotoxicos, agentes antiproliferativos, inhibidores de prenil-protelna transferasa, inhibidores de HMG-CoA reductasa, inhibidores de proteasa de VIH, inhibidores de la transcriptasa inversa, y otros inhibidores de la angiogenesis.
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En determinadas realizaciones preferidas actualmente de la invencion, los agentes representatives utiles en combinacion con los compuestos de la invencion para el tratamiento de cancer incluyen, por ejemplo, irinotecan, topotecan, gemcitabina, 5-fluorouracilo, leucovorina carboplatino, cisplatino, taxanos, tezacitabina, ciclofosfamida, alcaloides de la vinca, imatinib (Gleevec), antraciclinas, rituximab, trastuzumab, as! como otros agentes quimioterapicos contra el cancer.
Los compuestos anteriores que van a emplearse en combinacion con los compuestos de la invencion se usaran en cantidades terapeuticas tal como se indica en el Physicians' Desk Reference (PDR) 47a edicion (1993), o tales cantidades terapeuticamente utiles que conocera un experto habitual en la tecnica.
Los compuestos de la invencion y los otros agentes anticancerlgenos pueden administrarse a la dosificacion cllnica maxima recomendada o a menores dosis. Los niveles de dosificacion de los compuestos activos en las composiciones de la invencion pueden variarse de modo que se obtenga una respuesta terapeutica deseada dependiendo de la via de administration, la gravedad de la enfermedad y la respuesta del paciente. La combinacion puede administrarse como composiciones independientes o como una forma de dosificacion individual que contiene ambos agentes. Cuando se administra como una combinacion, los agentes terapeuticos pueden formularse como composiciones independientes, que se administran en el mismo momento o en momentos diferentes, o los agentes terapeuticos pueden administrarse como una composition individual.
La presente invencion se entendera mas facilmente con referencia a los siguientes ejemplos, que se proporcionan a modo de ilustracion y no pretenden ser limitativos de la presente invencion.
Pueden prepararse generalmente cadenas laterales representativas para su uso en los compuestos de los siguientes ejemplos segun los siguientes procedimientos:
Ejemplos
Se describen ejemplos, metodos y ensayos en las paginas 24 a 140 de la solicitud internacional correspondiente publicada WO2009/109576, en la que los ej. n.° 1-4, 6, 7, 10, 12-16, 18-21, 25-30 y 32-99 son ejemplos de referencia y los metodos 7 y 8 son metodos de referencia.
Claims (7)
- REIVINDICACIONES5101. Compuesto de formula I, o un estereoisomero, tautomero o sal farmaceuticamente aceptable del mismo,
imagen1 en la que,R1 se selecciona deyX representa CH o N;R2a se selecciona de amino, metilo, CH2F, CF3, C2H5 y H;R2b se selecciona de H y metilo;R3 se selecciona de H, OH, OCH3, CH3, F y Cl;R4a se selecciona de OH, OCH3, OC2H5 y F;R4b se selecciona de metilo, H y F;R21 representa H o F;R22 representa H, Cl o F;R23 representa F, OC2H5, OCH3, Cl, H, metilo, OH u OCH(CH3)2; y R24 representa H u OH. - 2. Compuesto de formula (I) segun la reivindicacion 1, seleccionado del grupo que consiste en
imagen2 imagen3 - Estructura
- Nombre del compuesto
- U H N*< F (V'A8 V °
- N-(4-((3S,5R)-3-amino-5-hidroxi piperidi n-1-il)piridin- 3-il)-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxamida
- 9h3 /ta 1 Quiral 0,./\^NH2 F-(J H N=( F eVY'-8 1ST
- N-(4-((3S,5R)-3-amino-5-metoxipiperidin-1-il)piridin- 3-il)-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxamida
- r.—^ Quiral ho^nh2 F --ij I, N*< F ^yV^3 v 0
- N-(4-((3S,5S)-3-amino-5-hidroxipiperidin-1-il)piridin- 3-il)-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxamida
- r.—\ Quiral Fr„/\,.NH2 F N-TF tVNT^S V °
- N-(4-((3S,5R)-3-amino-5-fluoropiperidin-1-il)piridin- 3-il)-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxamida
- r.—^ Quiral F^^NH, F-^J H F cVY'"’ N
- N-(4-((3S,5S)-3-amino-5-fluoropiperidin-1-il)piridin- 3-il)-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxamida
- 9h3 Quiral V H 1 S F tVV~ N
- N-(4-((3S,5S)-3-amino-5-metoxipiperidin-1-il)piridin- 3-il)-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxamida
- r.—^ Quiral h3c^o,/^nh2 f U u N-< F fVr^3 _____°________________
- N-(4-((3S,5R)-3-amino-5-etoxipiperidin-1-il)piridin-3- il)-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxamida
- Estructura
- Nombre del compuesto
- F Jf\ QUira' F^\^NH2 f-<7 y I, nM f fVNV^s V 0
- (S)-N-(4-(5-amino-3,3-difluoropiperidin-1-il)piridin-3- il)-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxamida
- ho<^>ch3 f-TS V 0
- 2-(2,6-difluorofenil)-N-(4-((1R,3S,5S)-3-hidroxi-5- metilciclohexil)piridin-3-il)tiazol-4-carboxamida
- 3. Compuesto segun la reivindicacion 1 o la reivindicacion 2, para su uso como agente terapeutico.
- 4. Compuesto segun la reivindicacion 1 o la reivindicacion 2, para su uso en el tratamiento de cancer.
- 5. Compuesto para su uso segun la reivindicacion 4, en el que el uso es para tratar cancer seleccionado del grupo que consiste en carcinoma de pulmon, carcinoma de pancreas, carcinoma de tiroides, carcinoma de ovario,5 carcinoma de vejiga, carcinoma de mama, carcinoma de prostata, carcinoma de colon, melanoma, leucemia mieloide, mieloma multiple, eritroleucemia, adenomas y sarcomas.
- 6. Composicion que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz del compuesto segun la reivindicacion 1 o la reivindicacion 2, o un estereoisomero, tautomero o sal farmaceuticamente aceptable del mismo, junto con un portador farmaceuticamente aceptable.10 7. Composicion segun la reivindicacion 6, para su uso en el tratamiento de cancer.
- 8. Composicion para su uso segun la reivindicacion 7, en la que el uso es para tratar cancer seleccionado del grupo que consiste en carcinoma de pulmon, carcinoma de pancreas, carcinoma de tiroides, carcinoma de ovario, carcinoma de vejiga, carcinoma de mama, carcinoma de prostata, carcinoma de colon, melanoma, leucemia mieloide, mieloma multiple, eritroleucemia, adenomas y sarcomas.15 9. Compuesto segun las reivindicaciones 1 o 2, para su uso como principio activo farmaceutico en combinacion conuno o mas de otros agentes usados en el tratamiento de cancer.
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