ES2557465T3 - Moduladores de la actividad de HEC 1 y procedimientos para ello - Google Patents

Moduladores de la actividad de HEC 1 y procedimientos para ello Download PDF

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Abstract

Un compuesto que tiene una estructura de acuerdo con la Fórmula I **Fórmula** R1 es alcoxi, ORa, SRa, o -S(O)2Ra, en la que Ra es alquilo, o arilo opcionalmente sustituido con alquilo, haloalquilo, alcoxi, y/o halógeno; R2, R3, son alquilo C1-C6; R4 es hidrógeno o alquilo C1-C6; y R5 es piridinilo opcionalmente sustituido con halógeno.

Description

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2-Bromo-1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenil)etanona. A una solución de 1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenil)etanona (5,7 g, 32 mmol) en acetonitrilo (64 ml) se añadió tribromuro de tetrabutilamonio (TBABr3, 15,4 g, 32,0 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 80 min. La solución se concentró a presión reducida, se añadió con agua, y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4(s) anhidro, y se concentró a presión reducida dando 2-bromo-1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenil)etanona (9,14 g), que se usó directamente para la etapa siguiente sin posterior purificación.
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4-(4-Metoxi-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-amina. Una mezcla de 2-bromo-1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenil)etanona (8,65 g,
10 33,6 mmol) y tiourea (2,56 g, 33,6 mmol) en EtOH al 95 % (48 ml) se calentó a reflujo durante 60 min. La solución se concentró y se añadió con agua (50 ml) y Na2CO3 acuoso saturado (5,0 ml). El precipitado resultante se filtró y se recristalizó en tolueno (50 ml). Los sólidos se filtraron y se secaron a vacío dando 4-(4-metoxi-2,6-dimetilfenil)tiazol2-amina (5,9 g) como sólidos blancos en un 66 % de rendimiento: RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ 6,61 (s, 2 H), 6,27(s, 1 H), 4,91 (s ancho, 2 H), 3,79 (s, 3 H), 2,15 (s, 6 H).
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Bromhidrato de 2-bromo-1-(2,4,6-trimetilpiridin-3-il)etanona. A una solución de 1-(2,4,6-trimetilpiridin-3-il)etanona (5,0 g, 30,6 mmol) en HBr al 33 % en solución de ácido acético (10,2 ml) se añadió bromo (1,57 ml, 30,6 mmol) en ácido acético (10,2 ml) gota a gota. La reacción se agitó a 70 °C durante 2,0 h. La solución se enfrió hasta temperatura ambiente y se lavó con éter. El residuo se secó a presión reducida dando bromhidrato de 2-bromo-1
20 (2,4,6-trimetilpiridin-3-il)etanona, que se usó directamente para la etapa siguiente sin posterior purificación.
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4-(2,4,6-Trimetilpiridin-3-il)tiazol-2-amina. Una mezcla de bromhidrato de 2-bromo-1-(2,4,6-trimetilpiridin-3il)etanona (9,00 g, 27,9 mmol) y tiourea (2,12 g, 27,9 mmol) en EtOH al 95 % (39,8 ml) se calentó a reflujo durante 120 min. La solución se concentró y se añadió con agua (50 ml) y Na2CO3 acuoso saturado (5,0 ml). El precipitado
25 resultante se filtró y se recristalizó en tolueno. Los sólidos se filtraron y se secaron a vacío dando 4-(2,4,6trimetilpiridin-3-il)tiazol-2-amina (3,80 g) como sólidos amarillos en un 62 % de rendimiento: RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ 6,87 (s, 1 H), 6,31 (s, 1 H), 5,07 (s ancho, 2 H), 2,49 (s, 3 H), 2,38 (s, 3 H), 2,14 (s, 3 H).
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2-Bromo-1-(4-etoxi-2,6-dimetilfenil)etanona. A una solución de 1-(4-etoxi-2,6-dimetilfenil)etanona (4,00 g, 20,8
30 mmol) en acetonitrilo (41,6 ml) se añadió tribromuro de tetrabutilamonio (TBABr3, 10,0 g, 20,8 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La solución se concentró a presión reducida, se añadió con agua, y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4(s) anhidro y se
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4-(4-(4-Fluorofenoxi)-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-amina. Una mezcla de 2-bromo-1-(4-(4-fluorofenoxi)-2,6dimetilfenil)etanona (5,74 g, 17,0 mmol) y tiourea (1,30 g, 17,1 mmol) en EtOH al 95 % (24,3 ml) se calentó a reflujo durante 60 min. La solución se concentró y se añadió con agua (100 ml) y Na2CO3 acuoso saturado (5,0 ml). El precipitado resultante se filtró y se recristalizó en tolueno. Los sólidos se filtraron y se secaron a vacío dando 4-(4-(4fluorofenoxi)-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-amina (4,50 g) como sólidos amarillos en un 84 % de rendimiento: RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ 7,05-6,97 (m, 4 H), 6,66 (s, 2 H), 6,28 (s, 1 H 5,95 (s ancho, 2 H), 2,14 (s, 6 H).
imagen24
2-Bromo-1-(4-isobutoxi-2,6-dimetilfenil)etanona. A una solución de 1-(4-isobutoxi-2,6-dimetilfenil)etanona (4,3 g,
10 19,5 mmol) en acetonitrilo (39 ml) se añadió tribromuro de tetrabutilamonio (TBABr3, 9,41 g, 19,5 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La solución se concentró a presión reducida, se añadió con agua, y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4(s) anhidro, y se concentró a presión reducida dando 1-(4-isobutoxi-2,6-dimetilfenil)etanona (6,1 g), que se usó directamente para la etapa siguiente sin posterior purificación.
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4-(4-Isobutoxi-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-amina. Una mezcla de 2-bromo-1-(4-isobutoxi-2,6-dimetilfenil)etanona (5,84 g, 19,5 mmol) y tiourea (1,49 g, 19,6 mmol) en EtOH al 95 % (28 ml) se calentó a reflujo durante 60 min. La solución se concentró y se añadió con agua (50 ml) y Na2CO3 acuoso saturado (5,0 ml). El precipitado resultante se filtró y se recristalizó en tolueno (30 ml). Los sólidos se filtraron y se secaron a vacío dando 4-(4-isobutoxi-2,6
20 dimetilfenil)tiazol-2-amina (4,4 g) como sólidos blancos en un 82 % de rendimiento: RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ 6,61 (s, 2 H), 6,24 (s, 1 H), 3,70 (d, J = 6,5 Hz, 2 H), 2,15 (s, 6 H), 2,07 (m, 1 H), 1,01 (d, J = 6,7 Hz, 6 H).
imagen26
1-(4-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-iloxi)-2,6-dimetilfenil)etanona. A una solución de 1-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)etanona (5,0 g, 27,4 mmol), K3PO4 (11,6 g, 54,7 mmol), sesamol (4,54 g, 32,9 mmol) en tolueno (54,8 ml), se añadió 2-di25 terc-butilfosfino-2’,4’,6’-triisopropilbifenilo (349 mg, 0,82 mmol), Pd(OAc)2 (259 mg, 1,15 mmol). La reacción se calentó a 100 °C durante una noche bajo N2. La solución se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró a través de una pequeña almohadilla de Celite. La torta se lavó con acetato de etilo (50 ml) y el filtrado reunido se concentró a presión reducida. El residuo se recristalizó en MeOH dando 1-(4-(benzo[d][1,3]dioxol-5-iloxi)-2,6-dimetilfenil)etanona (4,80 g) como sólidos blancos en un 62 % de rendimiento: RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ 6,77 (d, J = 8,5 Hz, 1 H),
30 6,59 (s, 2 H), 6,56 (s, 1 H), 6,48 (m, 1 H), 5,98 (s, 2 H), 2,46 (s. 3 H), 2,21 (s, 6 H).
20
imagen27
1-(4-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-iloxi)-2,6-dimetilfenil)-2-bromoetanona. A una solución de 1-(4-(benzo[d][1,3]dioxol-5iloxi)-2,6-dimetilfenil)etanona (4,80 g, 16,9 mmol) en acetonitrilo (33,8 ml) se añadió tribromuro de tetrabutilamonio (TBABr3, 8,14 g, 16,9 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La solución se concentró a presión reducida, se añadió con agua, y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4(s) anhidro, y se concentró a presión reducida dando 1-(4-(benzo[d][1,3]dioxol-5iloxi)-2,6-dimetilfenil)-2-bromoetanona (6,70 g), que se usó directamente para la etapa siguiente sin posterior purificación.
imagen28
10 4-(4-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-iloxi)-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-amina. Una mezcla de 1-(4-(benzo[d][1,3]dioxol-5-iloxi)2,6-dimetilfenil)-2-bromoetanona (6,13 g, 16,9 mmol) y tiourea (1,29 g, 16,9 mmol) en EtOH al 95 % (24,1 ml) se calentó a reflujo durante 90 min. La solución se concentró y se añadió con agua (100 ml) y Na2CO3 acuoso saturado (5,0 ml). El precipitado resultante se filtró y se recristalizó en tolueno. Los sólidos se filtraron y se secaron a vacío dando 4-(4-(benzo[d][1,3]dioxol-5-iloxi)-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-amina (5,50 g) como sólidos amarillos en un 96 % de
15 rendimiento: RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ 6,75 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 6,66 (s, 2 H), 6,58 (m, 1 H), 6,49 (m, 1 H), 6,28 (s, 1 H), 5,98 (s, 2 H), 5,05 (s ancho, 2 H), 2,13 (s, 6 H).
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1-(4-(3,5-Dimetilfenoxi)-2,6-dimetilfenil)etanona. A una solución de 1-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)etanona (5,0 g, 27,4 mmol), K3PO4 (11,6 g, 54,7 mmol), 3,5-dimetilfenol (4,01 g, 32,8 mmol) en tolueno (54,8 ml), se añadió 2-di-terc20 butilfosfino-2’,4’,6’-triisopropilbifenilo (349 mg, 0,82 mmol), Pd(OAc)2 (259 mg, 1,15 mmol). La reacción se calentó a 100 °C durante una noche bajo N2. La solución se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró a través de una pequeña almohadilla de Celite. La torta se lavó con acetato de etilo (50 ml) y el filtrado reunido se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice dando 1-(4(3,5-dimetilfenoxi)-2,6-dimetilfenil)etanona (6,3 g) como sólidos amarillos en un 86 % de rendimiento: RMN de 1H
25 (500 MHz, CDCl3) δ 6,76 (s, 1 H), 6,63 (s, 2 H), 6,62 (s, 2 H), 2,48 (s, 3 H), 2,29 (s, 6 H), 2,22 (s, 6 H).
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2-Bromo-1-(4-(3,5-dimetilfenoxi)-2,6-dimetilfenil)etanona. A una solución de 1-(4-(3,5-dimetilfenoxi)-2,6dimetilfenil)etanona (6,30 g, 23,5 mmol) en acetonitrilo (47,0 ml) se añadió tribromuro de tetrabutilamonio (TBABr3, 11,9 g, 24,7 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La solución se concentró a
30 presión reducida, se añadió con agua, y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4(s) anhidro, y se concentró a presión reducida dando 2-bromo-1-(4-(3,5-dimetilfenoxi)-2,6dimetilfenil)etanona (8,3 g), que se usó directamente para la etapa siguiente sin posterior purificación.
21
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2-Fluoro-N-(4-(4-(4-metoxifeniltio)-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-il)isonicotinamida compuesto 126
Rendimiento: 65 %; RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,1 (s, 1 H), 8,46-8,47 (m, 1H), 7,93-7,94 (m, 1 H), 7,78 (s, 5 1 H), 7,42-7,44 (m, 2 H), 7,19 (s, 1 H), 7,01-7,03 (m, 2 H), 6,91 (s, 2 H), 3,79 (s, 3 H), 2,02 (s, 6 H); IEP-EM: m/z 465,4 [M + H]+.
Compuestos ejemplo y actividad inhibidora
La tabla siguiente lista resultados ejemplo para compuestos seleccionados que ilustran la actividad antiproliferativa sobre células cancerosas seleccionadas usando exposición de las células en medio de crecimiento con los 10 compuestos indicados. El efecto antiproliferativo se expresa como valores de IC50 en concentración final micromolar.
Compuesto
Estructura IC50 (µM) antiproliferativa
Hela
K562 MDA-MB-468 MDA-MB-231
1
imagen75 0,67 0,43 0,35 0,30
2
imagen76 >10 >10 8,15 >10
3
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4
imagen78 >10 2,07 0,79 0,61
5
imagen79 >10 5,74 4,57 7,37
6
imagen80 1,05 1,48 1,14 0,67
65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77
7
imagen81 >10 >10 >10 >10
8
imagen82 8,75 5,60 6,18 3,12
9
imagen83 1,51 2,68 1,83 1,24
10
imagen84 >10 >10 8,89 8,03
11
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12
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13
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93
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94
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95
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