CN111925377B - 对位取代的二氢呋喃香豆素类神经氨酸酶抑制剂及其制备方法和应用 - Google Patents

对位取代的二氢呋喃香豆素类神经氨酸酶抑制剂及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及生物医药技术领域，具体涉及一种对位取代的二氢呋喃香豆素类神经氨酸酶抑制剂及其制备方法和应用，该抑制剂，其具有式I所示的结构：

Description

对位取代的二氢呋喃香豆素类神经氨酸酶抑制剂及其制备方 法和应用
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域，尤其是涉及一种对位取代的二氢呋喃香豆素类神经氨酸酶抑制剂及其制备方法和应用。
背景技术
神经氨酸酶是抗流感病毒药物研发的重要靶点之一，以神经氨酸酶为靶点开发的抗流感药物可根据结构分为以下几类：环己烯类、吡喃类、吡咯烷类、苯甲酸衍生物类以及天然产物类等。目前使用最广的抗流感药物是达菲，但是随着药物的广泛使用，耐药性也随之出现，而且达菲的生产原料及其昂贵，合成工艺复杂。因此，开发新型的神经氨酸酶抑制剂迫在眉睫，尤其是具有更好抑制效果的神经氨酸酶抑制剂。
发明内容
为了发现具有新骨架结构的神经氨酸酶抑制剂，克服现有技术的不足，本发明旨在提供一种对位取代的二氢呋喃香豆素类神经氨酸酶抑制剂及其制备方法和应用，合成方法简单，神经氨酸酶抑制活性好。
本发明利用基于受体的分子对接虚拟筛选方法，从ZINC12数据库中筛选了450000个化合物，得到了理论上具有神经氨酸酶抑制活性的一个化合物，继而对其结构进行改造，设计了更为理性的化合物，并对其中两个进行了神经氨酸酶测试，以Oseltamivircarboxlate(OSC)作为阳性对照，发现所合成的两个化合物都具有较好的神经氨酸酶抑制活性，其中OSC的IC50为1.9μM。
本发明的目的通过以下技术方案实现：
一种对位取代的二氢呋喃香豆素类神经氨酸酶抑制剂，其具有式I所示的结构：
Figure BDA0002659392390000021
其中，Ar选自如下结构的任意一种：
Figure BDA0002659392390000022
优选地，该神经氨酸酶抑制剂的结构式为如下结构的任意一种：
Figure BDA0002659392390000023
一种对位取代的二氢呋喃香豆素类神经氨酸酶抑制剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)2,6-二羟基苯乙酮与溴化铜反应得到式II中间体；
(2)式II中间体40wt％NaOH中缩合得到式III中间体；
(3)式III中间体与乙酰乙酸乙酯反应得到式IV中间体；
(4)式IV中间体和对位取代的芳香醛反应，得到产品；
合成路线为：
Figure BDA0002659392390000031
优选地，步骤(1)所述2,6-二羟基苯乙酮与溴化铜混合，然后加入乙酸乙酯，然后在80-90℃下反应4-5小时，最优选为85℃下反应4.5小时，反应结束后取出反应液，静置冷却，过滤、洗涤、干燥、除去溶剂即得到式II中间体。步骤(1)中采用2,6-二羟基苯乙酮与溴化铜反应，得到酮羰基α-位溴取代的苯乙酮，为式III中的呋喃环的合成提供了便利的条件。
优选地，所述2,6-二羟基苯乙酮与溴化铜的摩尔配比为1：1。
优选地，步骤(2)所述式II中间体溶解甲醇中，并加入40％氢氧化钠溶液，置于55-65℃反应3-4小时，最优选为60℃下反应3.5小时；反应完毕后，静置冷却，将反应液倒入水中，用二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，干燥，除去二氯甲烷得到式III中间体；所述甲醇与40％氢氧化钠溶液体积比为3：1。
步骤(2)中的III式的呋喃环的合成与之前申请的专利名称：一种苯并香豆素查尔酮类神经氨酸酶抑制剂及其制备方法和应用(专利号：202010314021.6)中的式III的呋喃环的合成中的采用无水氯化铝和高温下进行的反常的Fries重排和强酸性条件中关环的条件相比，步骤(2)中采用的是碱性条件下的缩合反应，产物易于分离，收率高，避免使用无水氯化铝等危险试剂。
优选地，步骤(3)所述式III中间体与浓硫酸置于冰浴中，滴加乙酰乙酸乙酯，滴加完毕后撤去冰浴，倒入冰水中静置析出沉淀、过滤、洗涤、干燥，柱层析得到式IV中间体；所述式III中间体与乙酰乙酸乙酯的摩尔比为1：1.03。
优选地，步骤(4)所述式IV中间体和对位取代的芳香醛混合，加入干燥的二氯甲烷和氧化铝，氮气保护，常温反应，过滤，除去溶剂，柱层析，得到产品。
步骤(4)中采取中性氧化铝条件下的进行缩合反应得到目标产物，与之前申请的专利名称：一种苯并香豆素查尔酮类神经氨酸酶抑制剂及其制备方法和应用(专利号：202010314021.6)中的目标产物的合成中采用醋酸和盐酸的体系中式IV和芳香醛进行缩合反应得到目标产物；步骤(4)中采取常温反应，避免使用酸性条件，减少芳香醛的对位上的取代基上的胺容易在酸性条件下生成胺基盐类物质，降低芳香醛的反应活性，生成副产物。采用的中性催化剂氧化铝可以避免副反应的发生，而且方便易得，廉价，使用方便。
优选地，所述式IV中间体和对位取代的芳香醛的摩尔比为1：1.1。一种对位取代的二氢呋喃香豆素类神经氨酸酶抑制剂在制备能够抑制神经氨酸酶活性的药物中的应用。
与现有技术相比，本发明提供一种具有新骨架结构的神经氨酸酶抑制剂及其的合成方法，合成方法简单，神经氨酸酶抑制活性好，以Oseltamivir carboxlate(OSC)作为阳性对照，所合成的化合物具有较好的神经氨酸酶抑制活性，其中OSC的IC50为1.9μM，最好的抑制神经氨酸酶活性IC50值为9.74μM，具有优异的神经氨酸酶抑制效果，有望应用于制备抑制神经氨酸酶活性的药物。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明，但绝不是对本发明的限制。
实施例1
一种对位取代的二氢呋喃香豆素类神经氨酸酶抑制剂的制备方法，其结构式如式1所示：
Figure BDA0002659392390000041
具体合成步骤如下：
(1)准确称量2,6-二羟基苯乙酮7.60g(50mmol)和溴化铜18.74g(50mmol)于150ml三颈圆底烧瓶中，加入80ml乙酸乙酯，置于恒温油浴锅中85℃加热搅拌反应4.5小时，停止加热，冷却后，过滤，出去沉淀，滤饼用适量乙酸乙酯洗涤，合并有机相，分别用水，饱和食盐水洗涤有机相。有机相用无水硫酸钠干燥过夜，真空除去溶剂乙酸乙酯得到中间体式II。
(2)准确称量中间体式II 6.90g(30mmol)于100ml圆底烧瓶中，加入干燥的甲醇60ml和20ml(40wt％NaOH溶液)，置于油浴锅中，60℃加热3.5h。反应完毕后，真空除去甲醇，溶液用二氯甲烷萃取多次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥过夜，真空除去二氯甲烷得到中间体式III。
(3)取中间体式III 4.50g(30mmol)于50ml圆底烧瓶中，置于冰浴中，开启搅拌，缓慢加入20ml浓硫酸，加完浓硫酸后，在缓慢滴加乙酰乙酸乙酯4.03g(31mmol)，滴加完毕后，撤去冰浴，常温反应1h。将反应液倒入150ml冰水中，出现大量黄色固体，柱层析得到中间体式IV。
(4)取中间体IV 1.1g(5mmol)和4-甲酰基苯基琥珀酸甲酯1.30g(5.5mmol)于100ml圆底烧瓶中，加入80干燥的二氯甲烷溶液，缓慢多次的加入10g氧化铝，氮气保护，常温反应28h，过滤除去氧化铝，滤饼用二氯甲烷洗涤，真空除去二氯甲烷，柱层析得式I。
神经氨酸酶活性测试：
将阳性对照药及目标化合物用DMSO溶液配制成初始浓度200μm/L，将其按照倍比稀释成5个浓度梯度，依次为40μm/l、8μm/l、1.6μm/l、0.32μm/l、0.064μm/l，配制3组。在96孔黑色荧光酶标板中加入神经氨酸酶缓冲液，神经氨酸酶，Milli-Q水以及待测的神经氨酸酶抑制剂样品，同时设置三组空白试验对照。室温震荡均匀，37℃孵育2min，每孔加入10μL的神经氨酸酶底物，震荡均匀，37℃孵育45min后进行荧光测定。荧光酶标仪设置激发波长为322nm，发射波长为450nm，孵育结束后开始测试荧光强度(RFU)，算出每个样品的抑制率，再通过Origin拟合出相应IC50值。
得到的式I化合物为(Z)-甲基(4-((4-甲基-2,9-二氧代-2H-呋喃[2,3h]色烯8(9H)-亚烷基)甲基)苯基)琥珀酸酯，为黄色固体，产率54％，IC50值为45.13μM。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.18(d,J＝8.7Hz,1H),8.08(d,J＝8.2Hz,1H),7.55(d,J＝8.7Hz,1H),7.28(d,J＝8.2Hz,1H),7.06(s,1H),6.43(s,1H),4.37(d,J＝5.2Hz,1H),3.65(s,3H),3.45(d,J＝10.3Hz,1H),2.89(t,J＝6.5Hz,2H),2.72(d,J＝6.8Hz,2H),2.48(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3:F3CO2D＝3:2)δ182.84,176.00,173.65,168.49,163.62,156.55,152.18,150.10,146.74,135.14,133.96,129.62,122.14,118.21,115.97,115.28,113.03,112.55,110.77,109.73,53.09,29.10,28.80,18.63.
实施例2
一种对位取代的二氢呋喃香豆素类神经氨酸酶抑制剂的制备方法，其结构式如下，采用类似实施例1的方法制备得到。
(Z)-4-甲基-8-(4-丙氧基亚苄基)-2H-呋喃[2,3h]色烯-2,9(8H)-二酮
Figure BDA0002659392390000061
黄色固体，产率41％，IC50值为9.74μM。
1H NMR(500MHz,CDCl3:F3CCO2D＝3:2)δ8.12(d,J＝9.0Hz,1H),7.98(d,J＝9.0Hz,2H),7.49(q,J＝3.0Hz,1H),7.29(s,1H),7.08(d,J＝8.5Hz,2H),6.53(d,J＝3.5Hz,1H),4.18–4.12(m,2H),2.61(d,J＝3.5Hz,3H),1.92(dd,J＝6.5,7.0Hz,2H),1.10(t,J＝7.5Hz,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3:F3CCO2D＝3:2)δ182.06,167.80,163.69,156.67,150.01,145.47,135.31,134.50,124.01,121.81,115.70,115.26,113.01,112.36,110.75,110.04,70.56,21.98,18.66,9.51.
上述的对实施例的描述是为便于该技术领域的普通技术人员能理解和使用发明。熟悉本领域技术的人员显然可以容易地对这些实施例做出各种修改，并把在此说明的一般原理应用到其他实施例中而不必经过创造性的劳动。因此，本发明不限于上述实施例，本领域技术人员根据本发明的揭示，不脱离本发明范畴所做出的改进和修改都应该在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种对位取代的二氢呋喃香豆素类神经氨酸酶抑制剂，其特征在于，其具有以下所示的结构式：
Figure FDA0003499992410000011
2.如权利要求1所述的一种对位取代的二氢呋喃香豆素类神经氨酸酶抑制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)2,6-二羟基苯乙酮与溴化铜反应得到式II中间体；
(2)式II中间体在碱性条件下反应得到式III中间体；
(3)式III中间体与乙酰乙酸乙酯反应得到式IV中间体；
(4)式IV中间体和对位取代芳香醛反应，得到产品；
其中，
式II中间体结构式为：
Figure FDA0003499992410000012
式III中间体结构式为：
Figure FDA0003499992410000013
式IV中间体结构式为：
Figure FDA0003499992410000014
3.根据权利要求2所述一种对位取代的二氢呋喃香豆素类神经氨酸酶抑制剂的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述2，6-二羟基苯乙酮与溴化铜混合，然后加入乙酸乙酯，然后在85℃下反应4-5小时，反应结束后取出反应液，静置冷却，过滤、滤饼洗涤、干燥、除去溶剂即得到式II中间体。
4.根据权利要求3所述一种对位取代的二氢呋喃香豆素类神经氨酸酶抑制剂的制备方法，其特征在于，所述2,6-二羟基苯乙酮与溴化铜的摩尔配比为1：1。
5.根据权利要求2所述一种对位取代的二氢呋喃香豆素类神经氨酸酶抑制剂的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述式II中间体用甲醇溶液稀释，再向含有式II中间体的甲醇溶液加入40wt％氢氧化钠溶液，60℃反应3-4小时，反应完毕后，反应液倒入水中，用二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，干燥，除去二氯甲烷得到式III中间体；
所述甲醇与40wt％氢氧化钠溶液的体积比为3：1。
6.根据权利要求2所述一种对位取代的二氢呋喃香豆素类神经氨酸酶抑制剂的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述式III中间体与浓硫酸置于冰浴中，滴加乙酰乙酸乙酯，滴加完毕后撤去冰浴，倒入冰水中静置析出沉淀、过滤、洗涤、干燥，柱层析得到式IV中间体；所述式III中间体与乙酰乙酸乙酯的摩尔比为1：1.03。
7.根据权利要求2所述一种对位取代的二氢呋喃香豆素类神经氨酸酶抑制剂的制备方法，其特征在于，步骤(4)所述式IV中间体和对位取代的芳香醛混合，加入干燥的CH2Cl2和氧化铝，氮气保护，常温反应，过滤，除去溶剂，柱层析得到产品。
8.根据权利要求7所述一种对位取代的二氢呋喃香豆素类神经氨酸酶抑制剂的制备方法，其特征在于，所述式IV中间体和对位取代的芳香醛的摩尔比为1：1.1。
9.如权利要求1所述的一种对位取代的二氢呋喃香豆素类神经氨酸酶抑制剂在制备能够抑制神经氨酸酶活性的药物中的应用。
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