ES2554803T3 - Procedimiento de preparación de una mezcla de derivados de lactida - Google Patents
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Abstract
Procedimiento de preparación de una mezcla de los compuestos de las fórmulas Ia, Ib y/o Ic**Fórmula** con una relación molar de la suma de los compuestos de fórmula Ia y Ib con respecto al compuesto de fórmula Ic**Fórmula** de entre 10:1 y 1:1, en el que un compuesto totalmente estereoisoméricamente puro de la fórmula Ia, Ib o Ic, o una mezcla de dos o tres de los compuestos, presentando la mezcla usada, en el caso de que se use una mezcla de dos o tres de los compuestos, una composición modificada, en el que, en cada caso, en los compuestos de la fórmula Ia, Ib y Ic, R representa un resto alquilo alifático lineal o ramificado con 1 a 6 átomos de C, se hace reaccionar con un catalizador o una mezcla de al menos dos catalizadores, seleccionándose el catalizador del grupo constituido por a) sales metálicas y/o compuestos organometálicos de Na, K, Mg, Ca, Fe, Ti, Zn, Sn, Sb y/o b) compuestos orgánicos que contienen nitógeno o que contienen fósforo, llevándose a cabo la reacción a temperaturas de entre 80 y 160 °C.
Description
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DESCRIPCION
Procedimiento de preparacion de una mezcla de derivados de lactida
La presente divulgacion se refiere a tres variantes de preparacion de una mezcla de diesteres dclicos derivados de acido lactico y, particularmente, de un racemato de dilactida. A este respecto puede partirse, opcionalmente, de los acidos a-hidroxicarbox^licos correspondientes, de los diesteres dclicos u oligomeros correspondientes de los acidos a-hidroxicarbox^licos correspondientes. Las 3 variantes del procedimiento tienen una racemizacion del atomo de carbono quiral del educto en comun.
El poli(acido lactico) es un biopoftmero muy prometedor. Un problema para su irrupcion como poftmero de produccion industrial es su reducida estabilidad termica de forma. En el caso de que fuera posible lograr mejores propiedades termicas, se aumentanan las posibles aplicaciones significativamente.
Para poder preparar PLLA con propiedades termicas optimas, se precisa L-lactida (L-LA) (opticamente) muy pura. El procedimiento usado habitualmente para preparar L-lactida comprende una policondensacion en dos etapas de acido lactico para dar un oligomero, a la que esta asociada una despolimerizacion. Debido a las altas temperaturas predominantes, que son necesarias para un transcurso rapido de la reaccion, asf como a impurezas cationicas del acido lactico o de los recipientes de reaccion (por ejemplo, por corrosion), existe el problema de la racemizacion, con la que se genera meso-lactida como subproducto. Este producto debe separarse del producto principal, ya que la meso-lactida (M-LA) posee una influencia negativa sobre las propiedades del poftmero producido en la polimerizacion de L-lactida. A este respecto, se produce una disminucion considerable del punto de fusion, asf como de la temperatura de transicion vftrea, mientras que tambien se modifican las propiedades mecanicas.
Tabla 1
- PLLA PRLA PMLA (a/s) sc-PLA sbc-PLA
- Tg °C
- 55-60 50-55 40-45/34 80-90 50-55
- Tm °C
- 140-170 — -/153 210-230 185-195
- Tg: temperatura de transicion vftrea Tm: punto de fusion PLLA: poli(acido L-lactico) PRLA: poli(acido lactico) racemico PMLA: poli(acido meso-lactico)
- a: amorfo s: sindiotactico
- sc: estereocomplejo sbc: copoftmero de estereobloques
La meso-lactida es, como la L-lactida, un diester dclico con dos atomos de carbono opticamente activos en el anillo. Posee un centro optico R y uno S y es, por lo tanto, opticamente inactiva. La polimerizacion de meso-lactida produce un poftmero amorfo; usando un catalizador estereoselectivo se puede producir un poftmero sindiotactico (Tina M. Quitt und Geoffrey W. Coates, J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 4072-4073), cuyas propiedades termicas son, no obstante, peores que las del PLLA.
Los estereocomplejos de poli(acido lactico) (PLA) pueden solucionar el problema de la estabilidad termica reducida, pero es necesario para la preparacion de estereocomplejos la contrapartida optica del poli(acido L-lactico) (PLLA). El poli(acido D-lactico) (PDLA) solo esta disponible en pequenas cantidades y es muy caro.
La rac-lactida se ha obtenido hasta la fecha a partir de cantidades similares de D,D- y L,L-lactida mediante fusion. Dado que la D,D-lactida, debido a los altos costes de fabricacion del acido D-lactico, es relativamente cara, su uso como monomero para la preparacion de poli(acido lactico) ha sido hasta la fecha mas por intereses teoricos. A este respecto, las propiedades de estereopoftmeros D,D-L,L son muy interesantes, debido a que presentan una estabilidad termica claramente mejorada y, por lo tanto, podnan superarse algunas de las desventajas del poli(acido lactico).
Las dilactidas que estan compuestas por enantiomeros del acido lactico se conocen previamente. El documento WO 1984/04311 A1 describe un procedimiento de preparacion de un poftmero a partir de caprolactona y lactida, que se usa para la fabricacion de objetos de uso corriente en medicina y en la tecnica del cuidado. La dilactida esta comercialmente disponible y esta compuesta, en su mayor parte, por los dos enantiomeros del acido lactico, acido L- (-)- y D-(+)-lactico. Esta mezcla esta a menudo asociada con dilactida, que esta constituida por los mismos enantiomeros del acido lactico, a saber por acido D-lactico y acido L-lactico. No se proporciona ninguna indicacion para la preparacion de estas dilactidas compuestas por los mismos enantiomeros.
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Tsukegi y col. Polymer Degradation and Stability 2007, 92, 552-559 describe el comportamiento de racemizacion de L,L-lactida con calentamiento.
La polimerizacion de una mezcla de meso-lactida y L-lactida produce un copoUmero, cuyas propiedades termicas son mas reducidas que las del PLLA. La meso-lactida tambien puede usarse en la preparacion de acido lactico racemico (D/L-LA) por medio de hidrolisis con agua. No obstante, estos usos, desde el punto de vista comercial, tienen solamente un interes reducido, por lo que se aspira a un aumento del valor economico.
Partiendo de ello, el objetivo de la presente invencion era proporcionar un procedimiento que posibilite la preparacion de una mezcla de los diesteres dclicos de las formulas la, Ib y/o Ic
El objetivo se logra mediante las caractensticas de la reivindicacion 1.
Segun la divulgacion se indican tres variantes para la preparacion de la mezcla mencionada anteriormente.
La forma de realizacion denominada en adelante segunda variante es segun la invencion. Todas las formas de realizacion y los ejemplos que no entren dentro del ambito de proteccion de las reivindicaciones son unicamente aspectos de la presente divulgacion, pero no parte de la invencion reivindicada. Segun una primera variante de la presente divulgacion se proporciona un procedimiento de preparacion de una mezcla de los compuestos de las formulas la, Ib y/o Ic
en el que se hace reaccionar un acido a-hidroxicarboxflico de la formula IIa y/o IIb
(en las que, en cada caso, en los compuestos de las formulas I y II, R representa un resto alquilo alifatico lineal o ramificado con 1 a 6 atomos de C) con un catalizador o una mezcla de al menos dos catalizadores.
Segun esta primera variante del procedimiento de preparacion de la mezcla de los compuestos Ia, Ib y/o Ic se parte, por lo tanto, de un acido a-hidroxicarboxflico de las formulas IIa y/o IIb, que se hace reaccionar en presencia de varios catalizadores. A este respecto, pueden usarse tanto, en cada caso, los compuestos IIa y IIb como compuestos esencialmente o totalmente enantiomericamente puros, pero puede partirse tambien de una mezcla de ambos compuestos enantiomericamente puros en una relacion estequiometrica discrecional. Por "esencialmente enantiomericamente puro" se entiende una mezcla de los compuestos IIa y IIb con un exceso enantiomerico (ee) superior al 99 % de ee.
Segun la segunda variante del procedimiento de preparacion segun la invencion de la mezcla mencionada anteriormente de los compuestos Ia, Ib y/o Ic, se hace reaccionar un compuesto esencialmente o totalmente estereoisomericamente puro de la formula Ia, Ib o Ic o tambien mezclas de Ia, Ib y Ic con un catalizador o una mezcla de al menos dos catalizadores. Por "esencialmente estereoisomericamente puro" se entiende, a este respecto, una mezcla de compuestos Ia, Ib y/o Ic, en la que uno de los compuestos mencionados esta presente en un exceso con respecto a la suma de los otros dos compuestos de al menos el 99 %. En esta variante del procedimiento segun la invencion se parte, por lo tanto, de un unico compuesto de la formula Ia, Ib o Ic, teniendo
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lugar en el transcurso del procedimiento una transformacion del estereocentro del diester dclico usado. Si se parte de una mezcla de los compuestos Ia, Ib y/o Ic, se obtiene a su vez una mezcla de estos compuestos, pero con composicion modificada.
Una tercera variante del procedimiento segun la divulgacion preve la preparacion de la mezcla de los compuestos la, Ib y/o Ic, en el que se hace reaccionar un acido hidroxicarboxflico oligomerico o polimerico de la formula general Ill
(en la que significa, en la formula III, n = 1 a 50), con un catalizador o una mezcla de al menos dos catalizadores.
Esta tercera variante preve, por lo tanto, una despolimerizacion de acidos hidroxicarboxflicos oligomericos o polimericos de la formula III. Segun el procedimiento de la variante III pueden usarse para el acido hidroxicarboxflico de la formula III todos los estereoisomeros posibles. Esto se indica en la formula III mediante la union ondulada del resto R. A este respecto, no es significativa la configuracion absoluta en el estereocentro correspondiente (R o S).
Basicamente pueden seleccionarse para las tres variantes mencionadas anteriormente del procedimiento los catalizadores del grupo constituido por
a) compuestos metalicos de los grupos 1 a 14 del Sistema Periodico, preferentemente sales metalicas y/o compuestos organometalicos, alcoxidos, oxidos, sales de acidos organicos, mas preferentemente sales metalicas y/o compuestos organometalicos de Na, K, Mg, Ca, Fe, Ti, Zn, Sn, Sb, de modo particularmente preferente sus oxidos, hidroxidos, carbonatos, benzoatos, lactatos, octoatos, particularmente MgO, CaO, K2CO3, lactato de sodio, benzoato de potasio, octoato de estano SnOc2,oxido de dibutilestano Bu2SnO, BuSnOc3, SnO y/o
b) compuestos organicos que contienen nitrogeno o que contienen fosforo, preferentemente aminas primarias, secundarias y/o terciarias y/o compuestos N-heterodclicos alifaticos y/o aromaticos con 5-7 atomos de anillo, mas preferentemente aminas primarias, secundarias y/o terciarias con 1 a 20 atomos de C, de modo particularmente preferente trietilamina, etildiisopropilamina, dibutilamina, tributilamina, trioctilamina, diciclohexilamina, 4-(N,N- dimetil)-aminopiridina, 2,2,6,6-tetrametilpiperidina, 1,2,2,6,6-pentametilpiperidinas y/o tributilfosfina.
Preferentemente se diferencian en los tres procedimientos tres tipos de catalizadores:
1. Catalizadores de la polimerizacion
2. Catalizadores de la racemizacion
3. Catalizadores estereoselectivos.
1. Como catalizadores de la polimerizacion para PLA se conocen una pluralidad de compuestos. Son frecuentemente sales metalicas u organometalicas tales como alcoxidos, oxidos, sales de acidos organicos, etc. Generalmente se usa octoato de estano (SnOc2). Tambien se usan ademas otros compuestos de estano tales como, por ejemplo, BuSnOc3, Bu2SnO, SnO o tambien estano. Tambien es posible el uso de compuestos de Ti, Fe, Zn, Sb, etc.
2. Los catalizadores de la racemizacion, que se usan para la racemizacion de lactidas, debenan ser compuestos debilmente alcalinos y no provocar ninguna polimerizacion con apertura de anillo (ROP). En este caso se han encontrado tres clases de compuestos:
a) oxidos, carbonatos, hidroxidos o sales de acidos organicos de metales del grupo 1 y 2, tales como, por ejemplo, lactato de sodio, benzoato de potasio, K2CO3, MgO, CaO, etc.
b) aminas, aminas primarias, secundarias o terciarias con un punto de ebullicion o de fusion que sea lo suficientemente alto para que el compuesto permanezca en la reaccion. Son preferentes en el presente documento aminas secundarias o terciarias tales como, por ejemplo, trietilamina (TEA), tributilamina (TBA), trioctilamina (TOA), dibutilamina (DBA), di-ciclohexilamina (DCHA), dimetilamino-piridina (DMAP), etc.
c) fosfinas primarias, secundarias o terciarias.
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Para todos los catalizadores volatiles mencionados en el presente documento tiene validez que el punto de ebullicion debe ser lo suficientemente elevado para que el compuesto permanezca en la reaccion.
En la eleccion del catalizador de racemizacion debe tenerse en cuenta que el catalizador solo catalice una racemizacion y no la apertura de anillo de la lactida. Estas dos reacciones concurrentes dependen de la estructura qmmica y esterica del catalizador. Una apertura de anillo dificulta la separacion de una mezcla de lactidas despues de la racemizacion y reduce el rendimiento. La pureza de la mezcla racemica de lactidas despues de la separacion es importante para una catalisis estereoselectiva para obtener sc-PLA y sbc-PLA.
Debido a un impedimento esterico del centro activo los catalizadores preferentes son aminas y fosfinas secundarias y terciarias. Son particularmente preferentes restos organicos voluminosos tales como, por ejemplo, el grupo ciclohexilo en DCHA.
La apertura de anillo se impide con los mismos y su actividad debilmente alcalina es suficiente para la racemizacion. No obstante, se cumple para todos los catalizadores mencionados que pierden su selectividad a altas temperaturas o tiempos de reaccion prolongados.
3. Catalizadores estereoselectivos (Spassky y col, Macromol.Chem.Phys. (1996),197, 2672; Ovitt y Coates, J.Am.Chem.Soc.,(2002),124, 1316; Radano y Baker, J.Am.Chem.Soc.,(2000), 122, 1552) son catalizadores de la polimerizacion espedficos que presentan un centro quiral. Catalizan exclusivamente la reaccion de polimerizacion de isomeros espedficos. En este caso se diferencian distintos tipos. Una clase de estos catalizadores puede catalizar solo la reaccion del isomero (L,L/D,D-lactida + ssc -> PLLA + D,D-lactida), mientras que otro tipo con dos centros activos puede polimerizar simultaneamente dos isomeros (L,L/D,D- lactida + ssc -> PLLA + PDLA = sc-PLA). Tambien se conocen catalizadores que pueden polimerizar de forma alterna la L- o D-lactida (L,L/D,D-lactida + ssc -> (PLLA-co-PDLA)n = sbc-PLA).
Tambien es ventajoso en las variantes mencionadas anteriormente del procedimiento segun la divulgacion o segun la invencion, en cada caso, que se use el catalizador con respecto a los eductos correspondiente de las distintas variantes, es decir, el acido a-hidroxicarboxflico de la formula IIa y/o IIb, el compuesto esencialmente estereoisomerica puro o estereoisomericamente puro de la formula la, Ib o Ic o una mezcla de dos o tres de los compuestos, o el acido hidroxicarboxflico oligomerico o polimerico de la formula general Ill, con una relacion en peso entre 1:1 y 1:10.000, preferentemente entre 1:10 y 1:5.000, de modo particularmente preferente entre 1:100 y 1:1.000.
Sorprendentemente pudo determinarse que preferentemente la relacion molar obtenida en el procedimiento de los compuestos de la formula la y Ib es entre 1:2 y 2:1, preferentemente entre 1:1,2 y 1,2:1, de modo particularmente preferente esencialmente 1:1.
Ademas, se ha hallado sorprendentemente que la relacion molar obtenida en el procedimiento segun la invencion de la suma de los compuestos de la formula Ia y Ib con respecto al compuesto de la formula Ic
es de entre 10:1 y 1:1, preferentemente entre 10:1 y 2:1.
En el procedimiento segun la invencion se lleva a cabo la reaccion a temperaturas de entre 80 y 160 °C, preferentemente entre 120 y 160 °C.
Preferentemente la reaccion se lleva a cabo en un periodo de tiempo de entre 1 min y 48 horas, preferentemente entre 0,5 y 4 horas.
Es particularmente preferente que a continuacion de, o simultaneamente a, la reaccion se siga con, o se lleve a cabo, una etapa de purificacion de la mezcla obtenida mediante la reaccion de los compuestos de las formulas Ia, Ib y/o Ic, aumentandose la relacion de la suma de los compuestos de la formula Ia y Ib con respecto al compuesto de la formula Ic
a al menos 10:1, preferentemente a al menos 100:1, mas preferentemente a al menos 1.000:1, retirandose particularmente el compuesto de la formula Ic esencialmente completamente o completamente. Por "retirada esencialmente completa" se entiende a este respecto una reduccion del contenido del compuesto Ic a concentraciones en el intervalo de %o.
Segun esta forma de realizacion preferente del procedimiento se posibilita, por lo tanto, la preparacion de una mezcla que unicamente esta compuesta por los compuestos de la formula Ia y Ib. De modo particularmente
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preferente, esta mezcla es un racemato, es dedr, una mezcla equimolar de los compuestos la y Ib, que se designa como lactida racemica.
Ademas, la etapa de purificacion mencionada anteriormente se selecciona, a este respecto, del grupo constituido por filtracion, lavado, destilacion, cristalizacion y/o recristalizacion de la mezcla de los compuestos de la formula la, Ib y/o Ic, asf como combinaciones de las etapas de purificacion mencionadas. A este respecto, las combinaciones pueden ser una realizacion sucesiva o simultanea de los procedimientos de purificacion mencionados anteriormente. Por ejemplo, con respecto a ello se consideran una filtracion o un lavado de la mezcla obtenida en la reaccion, seguido por una destilacion o una cristalizacion; tambien es posible, no obstante, por ejemplo, una destilacion seguida de una cristalizacion.
La cristalizacion y/o la recristalizacion puede llevarse a cabo a partir de la masa fundida o a partir de disolventes, seleccionandose el disolvente preferentemente del grupo de alcoholes, esteres, cetonas, hidrocarburos, etc., por ejemplo acetona, iso-propanol, acetato de etilo, tolueno y/o combinaciones de los mismos. Preferentemente se purifica el producto bruto obtenido de la, Ib y Ic mediante recristalizacion a partir del material fundido, cristalizando la y Ib como producto puro.
Tabla 2: temperaturas de fusion de las lactidas
- L,L-Lact. D,D-Lact. M-Lact. L,L/D,D-Lact.
- Tm °C
- 97 97 54 129
Despues de la separacion del material fundido remanente en la cristalizacion, que contiene compuesto Ic dado el caso en mezcla con Ia y/o Ib, puede reciclarse este a la etapa de reaccion. De este modo puede convertirse, por ejemplo, una transformacion total de Ic en una mezcla equimolar de Ia y Ib.
Preferentemente, segun la variante 1) puede usarse un compuesto esencialmente enantiomericamente puro o enantiomericamente puro de la formula IIa o IIb.
De modo particularmente preferente, el procedimiento segun la divulgacion se refiere a la preparacion de una mezcla equimolar de los dos enantiomeros de la dilactida del acido lactico, D,D-dilactida y L,L-dilactida, en la que
a) se hace reaccionar acido L-(-)-lactico levogiro con trioctilamina para dar lactato de trioctilamonio,
b) el lactato de trioctilamonio se destila en presencia de un catalizador, obteniendose una fraccion que esta compuesta esencialmente por los dos enantiomeros de la dilactida del acido lactico, D,D-dilactida y L,L-dilactida, y que puede contener tambien D,L-lactida
c) anadiendose a la fraccion mencionada anteriormente acetona y recristalizandose con ello, y obteniendose cristales incoloros con un punto de fusion de 112 a 119 °C, que estan compuestos de forma esencialmente equimolar o equimolar por D,D-dilactida y L,L-dilactida.
Segun la divulgacion se posibilita, por lo tanto, preferentemente, la preparacion de un racemato de L,L-dilactida y D,D-dilactida. La reaccion (reaccion con el catalizador) y la primera etapa de purificacion (destilacion) discurren, a este respecto, simultaneamente.
Las posibilidades de uso segun la divulgacion de la mezcla preparada segun el procedimiento segun la invencion son, por ejemplo, la preparacion posterior (por ejemplo, inmediatamente despues del procedimiento segun la invencion) de polilactidas amorfas y, particularmente, la preparacion de poli(acido lactico) estereocomplejo y/o copolfmeros de estereobloques de acido lactico con catalizadores estereoselectivos.
La variante 1) se refiere particularmente a una procedimiento de preparacion de una mezcla equimolar de D,D- dilactida y L,L-dilactida, partiendo para la preparacion de estas sustancias de acido L-(-)-lactico, que se hace reaccionar con trioctilamina para dar lactato de trioctilamonio, que se somete a una disociacion destilativa (en el sentido de una condensacion de dos unidades de acido lactico con racemizacion), obteniendose un destilado que se recristaliza a partir de acetona y, de este modo, se obtiene la dilactida segun la invencion.
Se ha hallado ahora que la mezcla de dilactidas, que esta constituida por porciones similares de la D,D-dilactida y de la L,L-dilactida, se puede preparar de un modo sencillo, cuando se somete el destilado, que se obtiene a partir de la termolisis del lactato de amonio, a una recristalizacion. La mezcla de dilactidas obtenida posee ventajas esenciales en la preparacion de polfmeros de acido lactico, que presentan unas propiedades ffsicas mejoradas.
Para la preparacion de estas dilactidas se parte de acido L-lactico, que se hace reaccionar con trioctilamina para dar lactato de trioctilamonio. Preferentemente, como trioctilamina se usa tri-n-octilamina. A este respecto se forma el lactato de trioctilamonio, que se somete a una disociacion destilativa (en el sentido de una condensacion de dos unidades de acido lactico con racemizacion). En la disociacion destilativa se obtiene una mezcla que esta
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compuesta por acido lactico y trioctilamina. Otra fraccion esta constituida por dilactida, que sobredestila, en primer lugar de forma transparente y despues, de forma creciente, de color amarillo. La disociacion destilativa (en el sentido de una condensacion de dos unidades de acido lactico con racemizacion) tiene lugar en presencia de un catalizador. La fraccion de la disociacion destilativa que esta constituida predominantemente por dilactida, se recristaliza despues del enfriamiento. Como disolvente se usa preferentemente acetona. A este respecto se obtienen cristales incoloros, que presentan un punto de fusion de 112 °C a 119 °C.
Los cristales obtenidos se sometieron a un analisis mediante cromatografia de gases, usandose una columna de separacion quiral. En el analisis se observaron dos picos de senal de la misma superficie, que pudieron asignarse a la D,D-dilactida y a la L,L-dilactida. La configuracion estereoqmmica de la dilactida pudo determinarse mediante una hidrolisis enzimatica de las dilactidas, en la que se obtuvo una mezcla compuesta de la misma masa de acido lactico en cada caso de una configuracion estereoqmmica. En el destilado sin purificar se observa en la hidrolisis en el analisis de cromatograffa de gases otra senal claramente mas debil, que se asigno a la meso-lactida (dfmero de acido D- y L-lactico).
Por lo tanto, se divulga particularmente un procedimiento de preparacion de una mezcla equimolar de los dos enantiomeros de dilactida de acido lactico, estando formada una dilactida enantiomerica, que se denomina D,D- dilactida, por dos enantiomeros dextrogiros del acido lactico, y la otra dilactida enantiomerica, denominada L,L- dilactida, por dos enantiomeros levogiros, en el que
• en primer lugar, a partir de acido L-(-)-lactico levogiro y trioctilamina se prepara lactato de trioctilamonio
• el lactato de trioctilamonio obtenido de este modo se somete a una disociacion destilativa (sobredestilando una mezcla de trioctilamina y acido lactico) y
• la disociacion destilativa del lactato de trioctilamonio se lleva a cabo en presencia de un catalizador
• se obtiene otra fraccion, que esta compuesta por una proporcion predominante de la dilactida del acido lactico, y que puede contener tambien D,L-dilactida y
• a esta fraccion se anade acetona y se recristiliza con la misma, de tal modo que se obtienen cristales incoloros con un punto de fusion de 112 a 119 °C, que estan compuestos equimolarmente por D,D-dilactida y L,L-dilactida.
La formacion de la dilactidas de enantiomeros iguales a partir de acido lactico enantiomericamente puro como material de partida puede aclararse porque el contenido de trioctilamina durante la destilacion produce una racemizacion del acido lactico, que despues forma un lactato de trioctilamonio racemico, que despues de la disociacion destilativa se cristaliza preferentemente dando una dilactida de enantiomeros iguales. El material de partida posefa una unidad enantiomericamente pura de aproximadamente el 1 por ciento en masa de acido D- lactico.
Tambien se divulga un procedimiento en el que se forma una mezcla que esta compuesta en cada caso por las mismas proporciones del 40 al 50 por ciento en masa de D,D-dilactida y L,L-dilactida y que contiene como componente residual, por ejemplo, meso-lactida (D,L-dilactida). Segun la preparacion, la proporcion cuantitativa restante esta constituida tambien por oligolactidas u otros productos de la disociacion destilativa.
Preferentemente, la disociacion destilativa del lactato de trioctilamonio se lleva a cabo en presencia de un catalizador Son particularmente adecuados para ello compuestos de organoestano. Por ejemplo, como catalizador se usa oxido de dibutilestano en una dosificacion del 0,1 al 1 por ciento en masa, con respecto a la mezcla presente en el fondo de destilacion en la disociacion destilativa. Segun la pureza y el rendimiento deseados de la dilactida, se lleva a cabo la disociacion destilativa en presencia de una columna de destilacion. Al usar una columna de destilacion es ventajoso llevar a cabo la destilacion al vacfo (por ejemplo, 2 kPa).
En la disociacion destilativa se obtiene un precursor que esta constituido por acido lactico y trioctilamina de composicion desconocida. Este corresponde a una proporcion cuantitativa del 30 al 35 por ciento en masa de la cantidad de partida de lactato de trioctilamonio. Esta proporcion depende de la temperatura del evaporador. En el destilado se midio un contenido de amina del 15 por ciento en masa (140 °C) al 25 por ciento en masa (165 °C). Evidentemente, ademas del acido lactico y la amina tambien estan contenidas aun determinadas proporciones cuantitativas de oligolactidas en el destilado. La proporcion cuantitativa restante se destila como dilactida. En el fondo de destilacion permanecen aproximadamente del 2 al 3 por ciento en masa de un lfquido marron oscuro.
Tambien se divulga la sustancia que se prepara mediante el procedimiento segun la divulgacion. Se trata de la dilactida del acido lactico, que esta caracterizada porque se trata de una mezcla que esta compuesta en cada caso por la misma proporcion del 50 por ciento en masa de D,D-dilactida y de L,L-dilactida y porque se prepara con el procedimiento segun la divulgacion. Segun el proceso de preparacion, la mezcla tambien puede contener impurezas. Por lo tanto, se divulga tambien la dilactida del acido lactico, que esta caracterizada porque se trata de una mezcla de D,D-dilactica y L,L-dilactida y otros componentes, que se prepara con el procedimiento segun la divulgacion.
La realizacion del procedimiento segun la divulgacion o segun la invencion se explica por medio de un esquema de
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reaction general y ejemplos experimental, representando estos ejemplos solamente formas de realization tfpicas. Esquema de preparacion general
Durante la preparacion de lactida se realiza una racemizacion y adicionalmente a la R-LA deseada se forma la M-LA. La racemizacion tiene lugar en la molecula de lactida. El proton del atomo de carbono asimetrico es sensible frente a compuestos debilmente alcalinos y se elimina en una reaccion de equilibrio. Con el reemplazo del proton puede modificarse el centro estereogenico y formarse otra configuration esterica.
Para una preparacion directa de rac-lactida se parte de acido L-, D- o D,L-lactico. Despues de la deshidratacion del acido lactico se anade como catalizador un compuesto de estano, tal como se ha descrito ya, y un compuesto debilmente alcalino, y despues se inicia la destilacion. Se encontro tanto una rac-lactida como tambien otro compuesto, que se identifico como meso-lactida.
Esquema A: LAC -> PLA -> LA
LAC = acido lactico PLA = poli(acido lactico)
LA = lactida
Esquema A1
- LAC
- ^Cat
- Rcat
- ^ R-LA ■+■ M — LA
LAC = L-LAC, D-LAC, D,L-LAC, ester de LAC, mezclas Peat = Catalizador de la polimerizacion Roat = Catalizador de la racemizacion
Como la siguiente etapa se llevo a cabo una reaccion con un PLA de bajo peso molecular y el catalizador mencionado anteriormente. Tambien en este caso se obtuvo un producto de reaccion identico, es decir, una mezcla de rac-lactida y meso-lactida.
Esquema A2
5
10
15
Peat
PLA -------► R-LA + M-LA
RCat
PiLA = PLLA, PDLA, PRLA, PMLA, mezclas, copoKmeros
Ademas se llevo a cabo una reaccion analoga con L-, D- y meso-lactida. En cada una de estas reacciones se obtuvo una mezcla de lactidas.
Esquema A3
- LA
- R-LA + M-LA
- RCat
LA = L-LA, D-LA, M-LA, mezclas de estas lactidas
Este procedimiento de preparacion de rac-lactida, en el que se usan todos los tipos posibles de acido lactico o sus derivados, posibilita la preparacion de un monomero para la polimerizacion de PLA sin perdida de material, dado que la meso-lactida despues de la separacion de rac-lactida se puede usar de nuevo en la racemizacion.
Esquema B: Procedimiento
Esquema B1
SP = subproducto Pol = polimero
Esquema B2
LxA x = 1-2
- ^Cat ' r M-LA
- LAC
- “Cat ........ PC
- ueD w DEBT —W R - liA
- A L R-LA
LxA x = 3-50
PC = PLA de bajo peso molecular Dep = despolimerizacion DEST = destilacion
5
10
15
20
25
Esquema B3
Por lo tanto es posible, disponiendo de catalizadores estereoselectivos, preparar sc-PLA o sbc-PLA, que presenta una estabilidad termica superior, sin que se proporcionen posibilidades de produccion separadas para L-lactida y D- lactida opticamente puras y sus poKmeros PLLA y PDLA, lo que era necesario hasta la fecha para preparar estereocomplejos.
Cadena de produccion de pollmeros:
Hasta la fecha:
Nueva:
Cadena de polimero PFD
CON Concentrador de LAC RDR2 Reactor de destilacion reactiva y racemizacion MC Cristalizador de masa fundida POL Unidad de polimerizacion Procedimientos de analisis:
RMN de 1H Los espectros de RMN se registraron con un espectrometro de 500 MHz Varian-Inova a una frecuencia de 499,85 MHz. Las muestras se miden en una solution a aproximadamente el 5 % de CDCh con tetrametilsilano como patron interno
Sistema de HPLC Knauer con una bomba Smartline 1000 y un detector UV Smartline 2500. Una columna Eurocel 03 de 5 pm 250 x 4,6 mm. Disolvente hexano: etanol = 90:10 (v:v) 1 ml/min. Concentration de las muestras 1-10 mg/ml.
GC Perkin-Elmer Clarus 500 con un FID; una columna FS-CW20M-CB-0,25 (longitud = 25 m, diametro = 0,25 mm, espesor de pelicula = 0,22 pm) iny. 200 °C prog. temp. 50 - 200 °C, vol. iny. = 1,0 pl, gas = nitrogeno.
Ejemplo de referencia 1:
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
En un recipiente de mezcla se hace reaccionar trioctilamina y acido L-lactico (variante 1) con una pureza optica del 99 % de acido L-lactico con calentamiento para dar lactato de trioctilamonio. Este se proporciona a un recipiente de destilacion que esta equipado con un refrigerador Liebig y un tope Thiele-Anschutz. Al recipiente se proporciona tambien el 1 por ciento en masa (con respecto al acido lactico) de oxido de dibutilestano como catalizador.
Despues se calienta a 250 °C. En primer lugar se obtienen dos fracciones a 140 °C y a 165 °C de temperatura de destilacion, que segun un analisis por cromatograffa de gases estaban constituidas por el 15 por ciento en masa (140 °C) y el 25 por ciento en masa (165 °C) de amina. Despues se destila un lfquido transparente que se colorea de amarillo con el transcurso de la destilacion. El lfquido se enfna y se proporciona a acetona, a partir de la que se cristalizan cristales incoloros de punto de fusion de 112 °C a 119 °C. Su composicion se determina mediante analisis de CG y disociacion hidrolttica mediante enzimas como, en cada caso, el 50 por ciento en masa de D,D-dilactida y L,L-dilactida del acido lactico.
Ejemplo 2:
Otra variante del procedimiento segun la invencion mencionado anteriormente preve, particularmente, racemizar dilactida esencialmente enantiomericamente pura o meso-dilactida, asf como hacer reaccionar mezclas de L-lactida y/o D-lactida y/o meso-lactida mediante racemizacion (variante 2).
Se encontro sorprendentemente que los catalizadores indicados anteriormente modifican en su composicion meso- lactida pura o mezclas de meso-lactida y L,L-lactida. Despues de la purificacion y el analisis se determino que se obtuvo lactida racemica, y que ademas el catalizador habfa tranformado la meso-lactida en lactida racemica.
La lactida racemica, mediante policondensacion y posterior despolimerizacion, puede prepararse a partir de acido lactico racemico. Es problematico, a este respecto, por una parte, la gran cantidad de meso-lactida que se produce como subproducto (40-60 %) y la disponibilidad, asf como el precio, del racemato de acido lactico.
La racemizacion de meso-lactida en lactida racemica ofrece una gran posibilidad de aumentar el valor de la meso- lactida, dado que es posible la preparacion de sc-PLA y/o sbc-PLA con catalizadores estereoselectivos disponibles. Estos productos son materiales muy interesantes desde un punto de vista economico, dado que presentan buenas propiedades termicas en comparacion con PLLA.
Inspirados por este conocimiento, los investigadores analizaron una gran cantidad de compuestos para determinar su actividad catalttica en esta reaccion y encontraron, sorprendentemente, que son activas varias clases de compuestos. Tambien se investigo la actividad de los compuestos para la reaccion de L-lactida y D-lactida; tambien en este caso pudo determinarse racemizacion.
Ejemplo de referencia 3:
En un matraz redondo con columna fraccionadora de destilacion, refrigerador Liebig y tope Thiele-Anschutz se mezcla acido L-lactico puro al 99 % y trioctilamina. Despues de la adicion del 1 % en peso de oxido de dibutilestano (con respecto al acido lactico) se calienta la mezcla a 250 °C y se recogen dos fracciones, una a T < 140 °C y otra a T = 140 - 165 °C. Por medio de analisis de CG se determina un contenido de amina del 15 y del 25 % en peso. La tercera fraccion es un lfquido transparente que puede obtenerse a partir de los cristales incoloros. El punto de fusion de los cristales es de 112 -119 °C y mediante analisis de CG y una hidrolisis con enzimas se determina una mezcla 50:50 de D,D-lactida y L,L-lactida (variante 1).
Ejemplo de referencia 4:
Una construccion de destilacion se carga con 396,8 g de L-LAC y 2,93 g de KOH. Despues de la eliminacion de agua por medio de vacfo se anaden 0,506 g de SnOc2, la temperatura se aumenta de 150 °C a 240 °C y la presion se reduce a 1 kPa. Se recogen tres fracciones en un intervalo de temperatura de 100 °C a 150 °C que contienen los compuestos. El rendimiento total es del 46 % (L-La:D-LA:M-LA = 54:18:28)(variante 1).
Ejemplo de referencia 5:
Una construccion de destilacion se carga con 253 g de PLLA (Mn = 750), 0,97 g de Acima TW-30 (SnOc2) y 2,53 g de K2CO3. La temperatura se aumenta hasta 210 °C y la presion se reduce a 1 kPa. Una fraccion se recoge en un intervalo de temperatura de 140 °C a 148 °C, proporcionando un analisis una concentracion del 33 % de L-lactida, el 30 % de D-lactida y el 37 % de meso-lactida para un rendimiento del 75 % (variante 3).
Ejemplo 6:
En un vial con espacio de cabeza se mezclan la lactida y el catalizador de racemizacion y se calientan a de 105 °C a 155 °C. Despues de 1 a 6 horas se detiene la reaccion mediante el enfriamiento del matraz. El producto de reaccion se analiza mediante RMN de 1H.
Las condiciones de reaccion exactas, asf como los eductos y los catalizadores usados se indican en las tablas 3 a 7.
- Racemizacion de meso-lactida
- N° de exp.
- Temp. °C Tiempo h Cat. Lac./Cat. mol Monomero % de m-LACT* % de L,L/D,D-LACT*
- 1
- 140 4 K2CO3 824 82 37 63
- 2
- 140 6 K2CO3 825 77 27 73
- 3
- 140 6 TBA 679 94 30 70
- 4
- 140 6 DCHA 693 95 34 66
- 5
- 140 24 DCHA 690 87 24 76
- 6
- 140 6 DMAP 709 84 27 73
- 7
- 140 24 DMAP 708 20 20 80
- 8
- 140 6 TBP 718 94 47 53
- 9
- 140 24 TBP 690 89 31 69
- TBA = Tributilamina DCHA = Diciclohexilamina DMAP = Dimetilaminopiridina TBP = Tributilfosfina * Datos de RMN; meso-lactida: 97 % de meso, 3 % de L
Tabla 4
- Racemizacion de meso-lactida
- N° de exp.
- Temp. °C Tiempo h Cat. Lac./Cat. mol Monomero % de m-LACT* % de L,L/D,D-LACT*
- 1
- 125 1 DCHA 124 § 22 78
- 2
- 125 2 DCHA 124 § 19 81
- 3
- 125 3 DCHA 124 § 18 82
- 4
- 125 1 TMPIP 98 § 26 74
- 5
- 125 1 PMPIP 108 § 37 63
- 6
- 125 1 EDiPA 90 § 37 63
- 7
- 125 1 TBA 129 § 42 58
- 8
- 125 1 TOA 245 § 37 63
- 9
- 125 1 K2CO3 96 & 17 83
- § = Ningun subproducto, & = Subproductos TMPIP = 2,2,6,6-Tetrametilpiperidina PMPIP = 1,2,2,6,6-Pentametilpiperidina EDiPA = Etildiisopropilamina TBA = Tributilamina TOA = Trioctilamina * Datos de RMN; meso-lactida: 90 % de meso, 10 % de L
- Racemizacion de meso-lactida
- N° de exp.
- Temp. °C Tiempo h Cat. Lac./Cat. mol Monomero % de m-LACT* % de L,L/D,D-LACT*
- 1
- 155 0,5 DCHA 124 & 25 75
- 2
- 155 1 DCHA 124 § 20 80
- 3
- 155 1 TMPIP 98 § 20 80
- 4
- 155 1 PMPIP 108 § 19 81
- 5
- 155 1 EDiPA 90 § 20 80
- 6
- 155 1 TBA 129 § 24 76
- 7
- 155 1 KBenz 111 § 16 84
- 8
- 155 1 MgO 28 § 43 57
- 9
- 155 1 CaO 39 § 36 64
- § = Ningun subproducto, & = Subproductos KBenz = Benzoato de potasio * Datos de RMN; meso-lactida: 90 % de meso, 10 % de L
Tabla 6
- Racemizacion de L-lactida
- N° de exp.
- Temp. °C Tiempo h Cat. Lac./Cat. mol Monomero % de m-LACT* % de L,L/D,D-LACT*
- 1
- 100 12 DCHA 20 -- 18 82
- 2
- 130 20 TOA 245 -- 24 76
- 3
- 130 1 TOA 10 -- 18 82
- 4
- 130 1 TEA 5 30 0#) 100#)
- 5
- 130 1 TOA 15 89 0#) 100#)
- #) despues de lavado con H2O TEA = Trietilamina * Datos de RMN
5
- Racemizacion de meso-lactida
- N° de exp.
- Temp. °C Tiempo h Cat. Lac./Cat. mol Monomero % de m-LACT@ % de L,L-LACT@ % de D,D-LACT@
- 1
- 140 2 TBP 694 98 79 13 8
- 2
- 140 6 TBP 718 94 42 30 28
- 3
- 140 24 TBP 690 89 31 35 34
- TBP = Tributilfosfina * Datos de RMN; @ Datos de HPLC; meso-lactida: 96 % de meso, 4 % de L
Ejemplo 7 (purificacion):
Se puede realizar una purificacion de los productos de reaccion por medio de destilacion fraccionada y/o 5 cristalizacion. Puede llevarse a cabo una cristalizacion como cristalizacion Kquida o como cristalizacion en masa fundida. De este modo solo es posible una separacion de la meso-lactida; la L- y la D-lactida (estereoisomeros) no pueden separarse mediante estos procedimientos ffsicos. El qmmico experimentado usa acetato de etilo o tolueno para la cristalizacion de mezclas de lactidas. Tambien sirven para la separacion alcoholes, cetonas o mezclas de los mismos. Un procedimiento preferente de separacion de lactidas es la cristalizacion en masa fundida.
10 En un dispositivo de cristalizacion se enfna la masa fundida de lactida, que presenta una temperatura de 135 °C, lentamente y el material solidificado (temperatura 125 °C) se recoge de las paredes, despues de haber retirado la masa fundida. Este proceso se repite con el material recogido hasta que se haya logrado la pureza deseada. La temperatura de fusion de la lactida racemica es de 129 °C. La masa fundida restante puede usarse de nuevo en la reaccion de racemizacion y el proceso de purificacion puede repetirse.
15
Claims (12)
- 510152025303540REIVINDICACIONES1. Procedimiento de preparacion de una mezcla de los compuestos de las formulas la, Ib y/o Ic
imagen1 con una relacion molar de la suma de los compuestos de formula Ia y Ib con respecto al compuesto de formula Icimagen2 de entre 10:1 y 1:1, en el que un compuesto totalmente estereoisomericamente puro de la formula Ia, Ib o Ic, o una mezcla de dos o tres de los compuestos, presentando la mezcla usada, en el caso de que se use una mezcla de dos o tres de los compuestos, una composicion modificada, en el que, en cada caso, en los compuestos de la formula Ia, Ib y Ic, R representa un resto alquilo alifatico lineal o ramificado con 1 a 6 atomos de C,se hace reaccionar con un catalizador o una mezcla de al menos dos catalizadores, seleccionandose el catalizador del grupo constituido pora) sales metalicas y/o compuestos organometalicos de Na, K, Mg, Ca, Fe, Ti, Zn, Sn, Sb y/ob) compuestos organicos que contienen nitogeno o que contienen fosforo, llevandose a cabo la reaccion a temperaturas de entre 80 y 160 °C. - 2. Procedimiento segun la reivindicacion anterior, caracterizado porque el catalizador se selecciona del grupo constituido por oxidos, hidroxidos, carbonatos, benzoatos, lactatos y octoatos de Na, K, Mg, Ca, Fe, Ti, Zn, Sn y Sb.
- 3. Procedimiento segun la reivindicacion 1, caracterizado porque el catalizador se selecciona del grupo constituido por MgO, CaO, K2CO3, lactato de sodio y benzoato de potasio.
- 4. Procedimiento segun la reivindicacion 1, caracterizado porque el catalizador se selecciona del grupo constituido por aminas primarias, secundarias y/o terciarias y/o compuestos N-heterodclicos alifaticos, aromaticos con 5-7 atomos de anillo o fosfinas.
- 5. Procedimiento segun la reivindicacion 1, caracterizado porque el catalizador se selecciona del grupo constituido por aminas primarias, secundarias y/o terciarias con 1 a 20 atomos de C.
- 6. Procedimiento segun la reivindicacion 1, caracterizado porque el catalizador se selecciona del grupo constituido por trietilamina, etildiisopropilamina, dibutilamina, tributilamina, trioctilamina, diciclohexilamina, 4-(N,N-dimetil)- aminopiridina, 2,2,6,6-tetrametilpiperidina, 1,2,2,6,6-pentametilpiperidina y/o tributilfosfina.
- 7. Procedimiento segun una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el catalizador con respecto al compuesto esencialmente estereoisomericamente puro o estereoisomericamente puro de la formula Ia, Ib o Ic o una mezcla de dos o tres de los compuestos se usa en una relacion en peso de entre 1:1 y 1:10.000.
- 8. Procedimiento segun una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la relacion molar obtenida en el procedimiento de los compuestos de las formulas Ia y Ib es de entre 1:2 y 2:1.
- 9. Procedimiento segun una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la reaccion se lleva a cabo en un periodo de tiempo de entre 1 min y 48 horas.
- 10. Procedimiento segun una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque a continuacion de, o simultaneamente a, la reaccion se sigue con, o se lleva a cabo, una etapa de purificacion de la mezcla obtenida de los compuestos de las formulas Ia, Ib y/o Ic, aumentandose la relacion de la suma de los compuestos de las formulas Ia y Ib con respecto al compuesto de la formula Ic
imagen3 a al menos 10:1. - 11. Procedimiento segun la reivindicacion anterior, caracterizado porque la etapa de purificacion se selecciona delgrupo constituido por filtracion, lavado, destilacion, cristalizacion y/o recristalizacion de la mezcla de los compuestos de las formulas Ia, Ib y/o Ic, asf como combinaciones de las etapas de purificacion mencionadas.
- 12. Procedimiento segun la reivindicacion anterior, caracterizado porque la cristalizacion y/o la recristalizacion se llevan a cabo a partir de la masa fundida o a partir de disolventes.5 13. Procedimiento segun la reivindicacion anterior, caracterizado porque el disolvente se selecciona del grupoconstituido por alcoholes, esteres, cetonas e hidrocarburos.
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