KR20160015258A - 락티드 유도체의 혼합물의 생성 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 젖산에서 유래된 사이클릭 디에스테르의 혼합물 및 특히 디에스테르의 라세미체를 생성하는 3 변형례에 관한 것이다. 그로 인하여 과정은 선택적으로 대응하는 α-하이드록시카르복시산(α-hydroxycarboxylic acid), 대응하는 α-하이드록시카르복시산(α-hydroxycarboxylic acid)의 대응하는 시클릭 디에스테르 또는 올리고머에서 시작할 수 있다.
Description
본 발명은 젖산에서 유래한 시클릭 디에스테르(cyclic diester), 특히 디락티드(dilactide)의 라세미체(racemate)의 혼합물을 생성하기 위한 3개의 변형례(variant)에 관한 것이다. 과정은 대응하는 α-하이드록시카르복시산(α-hydroxycarboxylic acid), 대응하는 α-하이드록시카르복시산(α-hydroxycarboxylic acid)의 대응하는 시클릭 디에스테르(cyclic diester) 또는 올리고머에서 선택적으로 시작할 수 있다. 방법의 모든 3개의 변형례(variant)는 유리체(educt)의 카이랄 탄소 원자(chiral carbon atom)의 라세미화(racemization)에 공통점을 가진다.
폴리락트산(PLA: Polylactic acid)은 유망한 바이오폴리머(biopolymer)이다. 대량 생성 제품으로서 폴리머물질의 문제점은 낮은 열 안정성에 있다. 열적 성질을 더 향상시키기 위해, 많은 응용이 많이 증가하고 있다.
최적의 열적 성질을 가지는 PLLA를 생성하기 위해, (광학적으로) 매우 순수한 L-락티드(L-LA)가 요구된다. 현재 가장 많이 사용되는 L-락티드(L-lactide)를 생성하는 방법은 올리고머를 형성하기 위한 젖산의 2-단계 중축합(polycondensation) 및 해중합(depolymerisation)을 포함한다. 빠른 반응 과정을 위해 요구되는, 지배적인 고열 때문에 그리고 또한 젖산 또는 (예를 들면, 부식에 의한) 반응 용기(reaction vessel)의 양이온 불순물(cationic impurity) 때문에, 부산물로 meso-락티드가 생성되는 라세미화가 존재하는 문제점이 있다. L-락티드(L-lactide)의 중합 동안 생성된 폴리머의 성질에 meso-락티드(M-LA)가 부정적인 영향을 주기 때문에, 주요 생성물에서 이 생성물(meso-락티드)을 분리해야 한다. 그로 인하여 녹는점 및 유리전이온도가 상당히 감소하고, 반면에 기계적 성질도 유사하게 변한다.
PLLA | PRLA | PMLA(a/s) | sc-PLA | sbc-PLA | |
Tg℃ | 55-60 | 50-55 | 40-45/34 | 80-90 | 50-55 |
Tm℃ | 140-170 | - | -/153 | 210-230 | 185-195 |
Tg: 유리전이온도
Tm: 녹는점
PLLA: L-polylactide acid
PRLA: racemic polylactide acid
PMLA: meso-polylactide acid
a: 비정질(amorphous)
s: 신디오태틱(syndiotatic)
sc: 스테레오컴플렉스(stereocomplex)
sbc: 스테레오블록 공중합체(stereoblock copolymer)
L-락티드(L-lactide) 같은, meso-락티드는 링에 2개의 광학적으로 활성인 탄소 원자를 가지는 시클릭 디에스테르(cyclic diester)이다. meso-락티드는 광학적 R-센터 및 S-센터를 가져서 광학적으로 비활성 상태이다. meso-락티드가 중합되어 비정질(amorphous) 폴리머에 이르고; 입체선택적 촉매(stereoselective catalyst)를 이용하여, 신디오태틱(syndiotatic) 폴리머가 생성될 수 있지만(Tina M. Quitt and Geoffrey W. Coates, J. Am. Chern. Soc. 1999, 121, 4072 - 4073), PLLA의 열적 성질보다 신디오태틱 폴리머의 열적 성질이 열악하다.
폴리락트산(PLA)의 스테레오컴플렉스(stereocomplex)는 낮은 열적 안정성의 문제를 해결할 수 있지만, 스테레오컴플렉스(stereocomplex)를 생성하기 위해 L-폴리락트산(PLLA)의 광학적 대응물(optical counterpart)이 필요하다. D-폴리락트산(PDLA)은 소량만 이용가능하며 매우 비싸다.
지금까지 동일 양의 D,D-락티드 및 L,L-락티드를 녹여서 Rac-락티드를 얻었다. D-락티드의 생성이 매우 복잡해서 D,D-락티드가 비교적 비싸기 때문에, 폴리락트산 생성을 위한 모노머로서 재사용하는 것에 이론적으로 관심이 많다. D,D-L, L-스테레오폴리머(stereopolymers)가 상당히 양호한 열적 안정성을 가지고 그로 인하여 폴리락트산의 단점 중 하나를 제거할 수 있기 때문에, D,D-L, L-스테레오폴리머(stereopolymers)의 성질에 많은 관심이 있다.
젖산의 거울상이성질체(enantiomer)로 구성되는 디락티드(dilactide)가 이미 공지되어 있다. WO 1984/04311 A1는 카프로락톤(caprolactone)과 락티드(lactide)로부터 제약 및 치료기술분야에서 일상적으로 사용되는 사물에 생성에 사용되는 폴리머를 생성하는 방법을 기술한다. 디락티드(dilactide)는 상업적으로 이용 가능하고 주로 젖산의 두 거울상이성질체(enantiomer), L-(-)-젖산 및 D-(+)-젖산으로 구성된다. 이 혼합물은 자주 디락티드(dilactide)와 결합하고 젖산의 동일한 거울상이성질체(enantiomer), 즉 D-젖산 및 L-젖산을 포함한다. 그러나 동일 거울상이성질체(enantiomer)로 구성된 이 디락티드(dilactide)의 생성에 대해 전혀 언급하고 있지 않다.
meso-락티드와 L-락티드(L-lactide)의 혼합물을 중합하면 PLLA의 열적 성질보다 열등한 열적 성질을 가지는 공중합체에 이른다. meso-락티드 또한 물로 가수분해하여 라세미 젖산(D/L-LA)을 생성하는데 사용될 수 있다. 그러나 이런 적용은 상업적인 관점에서 관심이 적어 경제적 가치를 증가시킬 필요가 있다.
이제부터, 본 발명의 목적은 화학식 Ia, Ib 및/또는 Ic의 시클릭 디에스테르(cyclic diester)의 혼합물을 생성할 수 있는 방법을 제공하는 것이다.
이 목적은 청구항 1의 특징에 의해 달성된다. 본 방법으로 생성할 수 있는 특별한 혼합물은 청구항 12에 의해 나타난다. 청구항 13은 본 발명에 따른 방법으로 생성된 혼합물의 용도에 대한 가능성을 기술한다.
본 발명에 따르면, 상술하는 혼합물을 생성하기 위해 3개의 변형례가 나타난다.
본 발명의 제1 변형례에 따르면, 화학식 Ia, Ib 및/또는 Ic의 화합물의 혼합물을 생성하는 방법이 제공되며,
화학식 Ⅱa 및/또는 Ⅱb의 α-하이드록시카르복시산(α-hydroxycarboxylic acid)이 촉매 또는 적어도 2개의 촉매 혼합물에 의해 변환되며, 여기서 각 화학식 I 및 Ⅱ의 화합물에서, R은 1 내지 6 C 원자를 가지는 선형 또는 분기형 지방족 알킬 라디칼(aliphatic alkyl radical)을 의미한다.
화합물 Ia, Ib 및/또는 Ic의 혼합물의 생성하기 위한 본 발명에 따른 방법의 이 제1 변형례(variant)에 따르면, 과정은 다수의 촉매의 존재하에 변환되는 화학식 Ⅱa 및/또는 Ⅱb의 α-하이드록시카르복시산(α-hydroxycarboxylic acid)에서 시작한다. 그로 인하여 실질적인 또는 완전한 거울상이성질체(enantiomer)-순수 화합물로서 각각의 화합물 Ⅱa 및 Ⅱb가 사용될 수 있지만, 과정은 어떤 화학량론 비율(stoichiometric ratio)로 2개의 거울상이성질체(enantiomer)-순수 화합물의 혼합물에서 시작할 수 있다. "실질적인 거울상이성질체-순수체(substantially enantiomer-pure)"는 99% 거울상이성질체 과잉(enantiomer excess; ee) 이상의 거울상이성질체 과잉(ee)을 가지는 화합물 ⅡA 및 Ⅱb의 혼합물을 의미한다.
상술한 화합물 Ia, Ib 및/또는 Ic의 혼합물의 생성방법의 제2 변형례에 따르면, 촉매 또는 적어도 2개의 촉매 혼합물로 화학식 Ia, Ib 또는 Ic의 또는 Ia, Ib 및 Ic의 혼합물의 실질적인 또는 완전한 입체이성질체-순수 화합물(stereoisomer-pure compound)이 변환된다. 그로 인하여, 화학식 Ia, Ib 및/또는 Ic의 혼합물의 "실질적인 입체이성질체-순수 화합물(substantially stereoisomer-pure compound)"은 상술한 화합물 중 하나가 적어도 99%의 다른 두 화합물의 합에 대하여 초과로 존재하는 것을 의미한다. 따라서 본 발명에 따른 본 변형례에서, 과정 동안 사용된 시클릭 디에스테르(cyclic diester)의 스테레오센터(stereocentre)가 변환되는, 화학식 Ia, Ib 또는 Ic의 단일 화합물로 과정이 시작한다. 만약 과정이 화학식 Ia, Ib 및/또는 Ic의 혼합물로 시작한다면, 이들 화합물의 혼합물을 다시 얻을 수 있지만 변환된 조성물로 얻을 것이다.
본 발명에 따른 방법의 제3 변형례(variant)는 화합물 Ia, Ib 및/또는 Ic의 혼합물을 생성하며, 화학식 Ⅲ의 올리고머의(oligomeric) 또는 폴리머의(polymeric) 하이드록시카르복시산(hydroxycarboxylic acid)이 촉매 또는 적어도 2개의 촉매 혼합물에 의해 변환되며, 화학식 Ⅲ의 n은 1 내지 50을 의미한다.
그러므로 본 제3 변형례(variant)는 화학식 Ⅲ의 올리고머의(oligomeric) 또는 폴리머의(polymeric) 하이드록시카르복시산(hydroxycarboxylic acid)의 해중합(depolymerisation)을 제공한다. 변형례(variant) Ⅲ의 방법에 따르면, 화학식 Ⅲ의 하이드록시카르복시산(hydroxycarboxylic acid)에 있어서 모든 가능한 입체이성질체(stereoisomer)가 사용될 수 있다. 이것은 화학식 Ⅲ에서 라디칼 R의 구불구불한(tortuous) 결합에 의해 나타난다. 각 스테레오센터(stereocentre)(R 또는 S)의 절대 배열(absolute configuration)과 무관하다.
기본적으로, 본 발명에 따른 방법의 3개의 상술한 변형례(variant) 모두에서 다음 그룹에서 촉매를 선택할 수 있다:
a) 주기율표의 그룹 1 내지 14의 금속 화합물, 바람직하게는 금속염 및/또는 유기금속 화합물, 유기산의 알콕시드(alkoxide), 옥사이드(oxide), 염, 더 바람직하게는 Na, K, Mg, Ca, Fe, Ti, Zn, Sn, Sb의 금속염 및/또는 유기금속 화합물, 특히 바람직하게는 그들의 옥사이드(oxide), 하이드록사이드(hydroxide), 카보네이트(carbonate), 벤조에이트(benzoate), 락테이트(lactate), 옥토에이트(octoate)이며, 특히 MgO, CaO, K2C03, 소듐 락테이트(sodium lactate), 칼슘 벤조에이트(potassium benzoate), 주석 옥토에이트(tin octoate SnOc2), 디부틸틴 옥사이드(dibutyltin oxide Bu2SnO), BuSnOc3, SnO 및/또는
b) 질소-함유 유기화합물(nitrogen-containing organic compound) 또는 인-함유 유기화합물(phosphorus-containing organic compound), 바람직하게 1차, 2차 및/또는 3차 아민 및/또는 5-7 링 원자 또는 포스핀(phosphine)을 가지는 지방족, 방향족 N-헤테로시클릭 화합물(N-heterocyclic compounds), 더 바람직하게 1 내지 20개의 C 원자를 가지는 1차, 2차 및/또는 3차 아민, 특히 바람직하게 트리에틸아민(triethylamine), 에틸디이소프로필아민(ethyldiisopropylamine), 디부틸아민(dibutylamine), 트리부틸아민(tributylamine), 트리옥틸아민(trioctylamine), 디시클로헥실아민(dicyclohexylamine), 4-(N,N-디메틸)-아미노피리딘(4-(N,N-dimethyl)-aminopyridine), 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘(2,2,6,6-tetramethyl piperidine), 1,2,2,6,6-펜타메틸피페리딘(1,2,2,6,6-pentamethylpiperidine) 및/또는 트리부틸포스핀(tributylphosphine).
본 발명에 따른 3 변형례(variant)에서, 바람직하게 3가지 유형의 촉매로 구분된다:
1. 중합 촉매(polymerisation catalyst)
2. 라세미화 촉매(racemisation catalyst)
3. 입체선택적 촉매(stereoselective catalyst).
1. PLA를 위한 중합 촉매로 많은 화합물이 공지되어 있다. 중합 촉매는 주로 유기산의 알콕시드(alkoxide), 옥사이드(oxide), 염 등과 같은 금속염 또는 유기금속염이다. 주석 옥토에이트(tin octoate SnOc2)가 가장 자주 사용된다. 또한 BuSnOc3, Bu2SnO, SnO 등과 같은 다른 주석 화합물 또는 주석이 사용된다. Ti, Fe, Zn, Sb 등등의 화합물이 또한 사용가능하다.
2. 락티드(lactide)의 라세미화를 위해 이용되는 라세미화 촉매는 약알칼리성 화합물이어야 하며 개환중합(ring-opening polymerisation; ROP)에 영향을 미치지 않아야 한다. 3개의 화합물 종류를 이하에 기재한다:
a) 소듐 락테이트(sodium lactate), 칼슘 벤조에이트(potassium benzoate), K2C03, MgO, CaO 등과 같은 그룹 1a 및 2a 금속산화물, 유기산의 카보네이트, 하이드록사이드, 또는 염.
b) 반응에 화합물이 남아 있기에 충분히 높은 끓는점 또는 녹는점을 가지는 아민, 1차, 2차 또는 3차 아민. 트리에틸아민(triethylamine; TEA) 트리부틸아민(tributylamine; TBA), 트리옥틸아민(trioctylamine; TOA), 디부틸아민(dibutylamine; DBA), 디시클로헥실아민(dicyclohexylamine; DCHA), 디메틸아미노피리딘(dimethylaminopyridine; DMAP) 등과 같은 2차 또는 3차 아민이 바람직하다.
c) 1 차, 2차 또는 3차 포스핀(phosphine).
여기에서 언급된 모든 휘발성 촉매에 있어, 반응에 화합물이 남아 있기에 끓는점이 충분히 높아야 한다.
라세미화 촉매를 선택함에 있어서, 촉매가 락티드(lactide)의 라세미화 반응에만 촉매 작용을 하고 개환(ring-opening) 반응에 촉매 작용을 해서는 안 되는 것을 고려해야 한다. 이 두 상반되는 반응은 촉매의 화학구조 및 입체구조에 달려 있다. 개환(ring-opening) 반응은 라세미화 후의 락티드(lactide) 혼합물의 분리를 더욱 어렵게 하고 수득률을 낮춘다. 분리 후의 라세미 락티드(racemic lactide) 혼합물의 순도는 sc-PLA와 sbc-PLA 생성에서 입체선택적(stereoselective) 촉매 작용에 있어 중요하다.
활성 중심의 입체 장애(steric hindrance) 때문에, 2차 아민, 3차 아민, 2차 포스핀 및 3차 포스핀이 바람직한 촉매이다. DCHA의 시클로헥틸기(cyclohexyl group) 등과 같은 매우 큰 유기 라디칼이 특히 바람직하다.
개환(ring-opening) 반응이 촉매에 의해 방해되고 그들의 약한 알칼리 활성이 라세미화를 위해 충분하다. 그러나 모든 상술한 촉매를 적용함에 있어 높은 온도 또는 긴 반응시간으로 선택성을 잃는다.
3. 입체선택적(stereoselective) 촉매(Spassky et al., Macromol. Chern. Phys. (1996), 197, 2672; Ovitt and Coates, J. Am. Chern. Soc., (2002), 124, 1316; Radano and Baker, J. Am. Chern. Soc., (2000), 122, 1552)는 카이랄 센터를 가지는 매우 특이한 중합 촉매이다. 입체선택적 촉매는 특정한 이성질체의 중합 반응에 독점적으로 촉매 작용을 한다. 다른 유형을 여기서 구분한다. 이런 촉매의 한 종류는 이성체 반응에만 촉매 작용을 하고(L,L/D,D-락티드 + ssc → PLLA + D,D-락티드), 반면에 두 활성 센터를 가지는 다른 유형은 동시에 두 이성질체를 중합할 수 있다(L,L/D,D-락티드 + ssc → PLLA + PDLA = sc-PLA). 각각 L-락티드, D-락티드를 중합할 수 있는 촉매도 공지되어 있다(L,L/D,D-락티드 + ssc → (PLLA-co-PDLA)n = sbc-PLA).
또한, 본 발명에 따른 방법의 각 상술한 변형례에 있어, 다른 변이체(variant), 즉 화학식 Ⅱa 및/또는 Ⅱb의 α-하이드록시카르복시산(α-hydroxycarboxylic acid)의, 화학식 Ia, Ib 또는 Ic의 실질적 입체이성체-순수 화합물 또는 입체이성체-순수 화합물 또는 둘 또는 세 화합물의 혼합물의, 또는 화학식 Ⅲ의 올리고머의(oligomeric) 또는 폴리머의(polymeric) 하이드록시카르복시산(hydroxycarboxylic acid)의 각 유리체(educt)에 대하여, 촉매가 1:1 내지 1:10,000의 중량비로, 바람직하게는 1:10 내지 1:5,000의 중량비로, 더 바람직하게는 1:100 내지 1:1,000의 중량비로 사용되면 유리하다.
의외로, 이 방법에서 얻어진 화학식 Ia와 Ib의 화합물의 몰비를 바람직하게 1:2 내지 2:1, 바람직하게 1:1.2 내지 1.2:1, 특히 바람직하게 필수적으로 1:1로 할 수 있다.
게다가, 화학식 Ic의 화합물에 대하여, 본 발명에서 얻어진, 화학식 Ia와 Ib의 화합물의 합계의 몰비
(Ia + Ib)/Ic
는 10:1 내지 1:1, 바람직하게는 10:1 내지 2:1이다.
더 유리한 구체예에서, 80 내지 300℃, 바람직하게는 100 내지 200℃, 특히 바람직하게는 120 내지 160℃의 온도에서 변환된다.
바람직하게 1분 내지 48시간, 바람직하게는 0.5 내지 4시간 동안 변환이 일어난다.
변환 반응에 이어서 또는 변환 반응과 동시에, 변환 반응에 의해 얻어진 화학식 Ia, Ib 및/또는 Ic의 화합물의 혼합물을 정제하는 반응이 적어도 한번 실행되며, 화학식 Ic의 화합물에 대한 화학식 Ia 및 Ib의 화합물의 합의 비율
(Ia + Ib)/Ic
은 적어도 10:1, 바람직하게는 적어도 100:1, 더 바람직하게는 적어도 1,000:1로 증가할 것이며, 특히 화학식 Ic의 화합물은 실질적으로 완전히 또는 완전히 제거된다. 그로 인하여 "실질적으로 완전한 제거(substantially complete removal)"는 농도에 대한 화학식 Ic의 함량이 0/00 범위로 줄어드는 것을 의미한다.
그러므로 본 방법의 바람직한 구체예에 따르면, 화학식 Ia와 Ib의 화합물만을 포함하는 혼합물을 생성할 수 있다. 특히 바람직하게, 이 혼합물은 라세이체(racemate), 즉 라세미 락티드(lactide)라고 불리는 화합물 Ia와 Ib의 동일한 몰의 혼합물이다.
게다가, 이전에 언급된 정제 단계는 화학식 Ia, Ib 및/또는 Ic의 혼합물의 여과(filtration), 세정(washing), 증류(distillation), 결정화(crystallisation) 및/또는 재결정화(recrystallisation)로 이루어진 그룹에서 선택되며, 언급된 정제 과정을 조합할 수 있다. 그로 인하여 상술한 정제 방법을 서로 이어서 또는 동시에 조합할 수 있다. 예를 들면, 이 목적을 위하여 변환 동안 얻어진 혼합물을 여과(filtration) 또는 세정(washing)한 후에 증류(distillation) 또는 결정화(crystallisation)할 수 있다; 그러나 예를 들면 마찬가지로 증류(distillation) 후에 결정화(crystallisation)도 가능하다.
용융물(melt) 또는 용매(solvent)에서 결정화(crystallisation) 및/또는 재결정화(recrystallisation)가 실행될 수 있고, 용매는 아세톤, 이소프로판올, 에틸아세테이트, 톨루엔 등과 같은 알코올, 에스테르, 케톤, 하이드로카본 등 및/또는 그 조합에서 바람직하게 선택된다. Ia, Ib 및 Ic에서 얻어진 미정제 생성물(crude obtained product)은 바람직하게 용융물(melt)에서 재결정화(recrystallisation)를 통해 정제되며, Ia 및 Ib가 순수 생성물로 결정화된다.
L,L-락티드 | D,D-락티드 | M-락티드 | L.L/D,D-락티드 | |
Tm ℃ | 97 | 97 | 54 | 129 |
Ia 및/또는 Ib의 혼합물에서 결정화(crystallisation) 동안 남아 있고 화합물 Ic를 함유하는 용융물(melt)을 분리한 후, 반응 단계로 복귀할 수 있다. 이런 식으로, 예를 들면 Ic의 완전한 변환이 Ia 및 Ib의 동일 몰의 혼합물로 변형될 수 있다.
바람직하게, 변형례(variant) 1)에 따라 화학식 Ⅱa 또는 Ⅱb의 실질적인 거울상이성질체(enantiomer)-순수 화합물 또는 거울상이성질체(enantiomer)-순수 화합물이 이용될 수 있다.
특히 바람직하게, 본 발명에 따른 방법은 젖산의 디락티드(dilactide), D,D-디락티드(D,D-dilactide) 및 L,L-디락티드(L,L-dilactide)의 동일 몰의 2개의 거울상이성질체(enantiomer)의 혼합물의 생성에 관한 것이며,
a) 트리옥틸아민(trioctylamine)에 의해 (-)-형태 L-(-)-젖산이 트리옥틸 암모늄 락테이트(trioctyl ammonium lactate)로 변환되고,
b) 촉매의 존재하에서 트리옥틸 암모늄 락테이트(trioctyl ammonium lactate)를 증류하며, 근본적으로 젖산의 디락티드(dilactide)의 두 거울상이성질체(enantiomer), D,D-디락티드(D,D-dilactide) 및 L,L-디락티드(L,L-dilactide)로 이루어지고 여전히 D,L-락티드를 포함할 수 있는 분획(fraction)이 얻어지고,
c) 상술한 분획을 아세톤과 혼합하고 재결정화(recrystallisation)시켜, 녹는점이 112 내지 119℃이고 실질적으로 동일 몰의 또는 동일 몰의 D,D-디락티드(D,D-dilactide) 및 L,L-디락티드(L,L-dilactide)로 구성된 무색의 결정이 얻어진다.
본 발명에 따르면, 바람직하게 L,L-디락티드(L,L-dilactide) 및 D,D-디락티드(D,D-dilactide)의 라세미체(racemate)를 생성할 수 있다. 변환(촉매가 첨가된 반응) 및 제1 정제 단계(증류)가 동시에 일어난다.
본 발명에 따른 방법에 따라 생성된 혼합물의 본 발명에 따른 용도로서 예를 들면 이어서 (예를 들면, 본 발명에 따른 방법 바로 이후에) 비정질(amorphous) 폴리락티드(polylactide)를 생성하고 특히 입체선택적 촉매(stereoselective catalyst)로 젖산의 스테레오컴플렉스(stereocomplex) 폴리락트산(polylactic acid) 및/또는 스테레오블록 공중합체(stereoblock copolymer)를 생성하는 것을 들 수 있다.
변형례 1)는 특히 동일 몰의 D,D-디락티드(D,D-dilactide) 및 L,L-디락티드(L,L-dilactide)의 혼합물을 생성하는 방법에 관한 것으로, (라세미화에서 두 젖산 유닛이 축합(condensation)되는 의미에서) 트리옥틸아민(trioctylamine)에 의해 증류 재용해(distillative resolution)될 트리옥틸 암모늄 락테이트(trioctyl ammonium lactate)로 변환되는 L-(-)-젖산으로 시작하는 이들 기질의 생성 방법에 관한 것이며, 아세톤에서 재결정화되는 증류액이 얻어지고 따라서 본 발명에 따른 디락티드(dilactide)가 얻어진다.
암모늄 락테이트(ammonium lactate)를 열 분해(thermolysis)하여 얻어진 증류액을 재결정화하면, 간단히 동일 양의 D,D-디락티드(dilactide) 및 L,L-디락티드(dilactide)를 포함하는 디락티드(dilactide) 혼합물을 생성할 수 있다는 것을 알게 되었다. 이렇게 얻어진 디락티드(dilactide) 혼합물은 향상된 물리적 성질을 가지는 폴리머를 젖산에서 생성하는데 실질적인 이점을 가진다.
이 디락티드(dilactide)를 생성하기 위하여, 과정은 트리옥틸아민(trioctylamine)에 의해 트리옥틸 암모늄 락테이트(trioctyl ammonium lactate)로 변환되는 L-젖산(L-lactic acid)에서 시작한다. 바람직하게 트리옥틸아민(trioctylamine)으로서 트리-n-옥틸아민(tri-n-octylamine)이 사용된다. 그로 인하여 (라세미화에서 두 젖산 유닛이 축합(condensation)되는 의미에서) 증류 재용해(distillative resolution)될 트리옥틸 암모늄 락테이트(trioctyl ammonium lactate)가 형성된다. 증류 재용해(distillative resolution) 동안, 젖산 및 트리옥틸아민(trioctylamine)을 포함하는 혼합물이 얻어진다. 다른 분획은 처음에 무색 투명하고(water-white) 그 후에 점점 노란색이 되면서 증류되는 디락티드(dilactide)를 포함한다. 촉매의 존재 하에 (라세미화에서 두 젖산 유닛이 축합(condensation)되는 의미에서) 증류 재용해(distillative resolution)가 일어난다. 디락티드(dilactide)를 우세하게 포함하는, 증류 재용해(distillative resolution)의 분획을 식힌 후에 재결정한다. 용매로서 아세톤이 바람직하게 사용된다. 112℃ 내지 119℃의 녹는점을 가지는 무색 결정이 얻어진다.
얻어진 결정을 카이랄 분리 컬럼을 사용하여 가스 크로마토그래피로 분석하였다. 분석하는 동안, D,D-디락티드(dilactide) 및 L,L-디락티드(dilactide)가 속하는 신호 피크가 두 개의 동일한 영역에서 관찰되었다. 디락티드(dilactide)를 효소 가수분해하여 디락티드(dilactide)의 입체화학적(stereochemical) 구조를 확인하였고, 각각 하나의 입체화학적(stereochemical) 구조의 젖산의 동일한 질량으로 구성된 혼합물이 얻어진다. 정제되지 않은(unpurified) 증류액에서, 가스-크로마토그래피 과정에서 가수분해 동안 meso-락티드(D-젖산 및 L-젖산의 이합체(dimer))가 속하는 다른 상당히 약한 신호가 관찰된다.
그러므로 특히 방법은 젖산의 디락티드(dilactide)의 2개의 거울상이성질체(enantiomer)의 동일 몰의 혼합물의 제조방법에 관한 것으로, D,D-디락티드(dilactide)라고 불리는 한 거울상이성질체의(enantiomeric) 디락티드(dilactide)는 젖산의 두 (+)-형태의 거울상이성질체(enantiomer)로부터 형성되며, L,L-디락티드(dilactide)라고 불리는 다른 거울상이성질체의(enantiomeric) 디락티드(dilactide)는 젖산의 두 (-)-형태로부터 형성되며,
ㆍ (-)-형태 L-(-)-젖산 및 트리옥틸아민(trioctylamine)으로부터 먼저 트리옥틸 암모늄 락테이트(trioctyl ammonium lactate)이 생성되며,
ㆍ 이렇게 얻어진 트리옥틸 암모늄 락테이트(trioctyl ammonium lactate)를 증류 재용해(distillative resolution)되고 (트리옥틸아민(trioctylamine)과 젖산의 혼합물이 증류되고),
ㆍ 촉매의 존재 하에 트리옥틸 암모늄 락테이트(trioctyl ammonium lactate)를 증류 재용해(distillative resolution)하며,
ㆍ 젖산의 디락티드(dilactide)의 우세한 부분으로 구성되고 여전히 D,L-디락티드를 포함하는 다른 분획이 얻어지며,
ㆍ 이 분획을 아세톤과 혼합하고 재결정화하여 녹는점이 112 내지 119℃이고 D,D-디락티드(dilactide) 및 L-L-디락티드(dilactide)가 동일 몰로 구성된 무색의 결정을 얻는다.
시작 물질로서 거울상이성질체-순수(enantiomer-pure) 젖산에서 거울상이성질체-유사(enantiomer-similar) 디락티드(dilactide)를 형성하는 것은, 증류 동안 트리옥틸아민(trioctylamine)의 함량이 증류 재용해(distillative resolution) 후에 라세미 트리옥틸 암모늄 락테이트(racemic trioctyl ammonium lactate)을 형성하고, 바람직하게 거울상이성질체-같은(enantiomer-like) 디락티드(dilactide)를 형성하기 위하여 결정화되는, 젖산의 라세미화(racemisation)에 영향을 주는 것으로 설명될 수 있다. 시작 물질은 D-젖산의 약 1 질량%의 거울상이성질체-순도(enantiomer-purity)를 가진다.
혼합물이 각각 동일 양으로, D,D-디락티드 및 L,L-디락티드의 40 내지 50 질량%로 구성되고 meso-락티드(D,L-디락디트) 등과 같은 나머지 구성요소를 포함하는, 혼합물을 형성하는 방법이 청구된다. 생성 방법에 따르면, 나머지 구성요소는 올리고락티드(oligolactide) 또는 증류 재용해(distillative resolution)의 다른 생성물을 포함할 수 있다.
바람직하게 촉매의 존재 하에 트리옥틸 암모늄 락테이트(trioctyl ammonium lactate)를 증류 재용해(distillative resolution)한다. 이 목적에 있어 유기주석 화합물이 특히 적당하다. 예로, 증류 재용해(distillative resolution) 동안 촉매로서 디부틸틴 옥사이드(dibutyltin oxide)가 증류액 용기(distillation sump)에서 혼합물에 대하여 0.1 내지 1 질량%의 양으로 이용될 수 있다. 디락티드(dilactide)의 원하는 순도 및 수득률에 따라, 증류 컬럼(distillative column)의 존재하에 증류 재용해(distillative resolution)가 실행된다. 증류 컬럼(distillative column)을 사용할 때, 진공(예를 들면, 20 mbar)에서 증류를 실행하는 것이 유리하다.
* 증류 재용해(distillative resolution) 동안, 알려지지 않은 조성물의 젖산 및 트리옥틸아민(trioctylamine)을 포함하는 전구체가 얻어진다. 이것은 트리옥틸 암모늄 락테이트(trioctyl ammonium lactate)의 시작 양의 30 내지 35 질량%의 구성요소 양에 대응한다. 이 비율은 증발기 온도에 좌우된다. 증류액에서 15 질량%(140℃) 내지 25 질량%(165℃)의 아민 함량이 측정되었다. 분명하게, 젖산 및 아민 이외에, 또한 특정 구성요소 양의 올리고락티드(oligolactide)가 여전히 증류액에 포함되어 있다. 나머지 구성요소의 양은 디락티드(dilactide)로서 증류된다. 증류 용기에, 암갈색 액체가 약 2 질량% 내지 3 질량% 남아 있다.
본 발명에 따른 방법으로 생성된 물질이 또한 청구된다. 그로 인하여 그것은 D,D-디락티드 및 L,L-디락티드의 50 질량%의 동일 양으로 구성되고 본 발명에 따른 방법으로 생성된 혼합물을 특징으로 하는 젖산의 디락티드(dilactide)에 관한 것이다. 생성 과정에 따르면, 혼합물은 또한 불순물을 포함할 수 있다. 그러므로 D,D-디락티드 및 L,L-디락티드 및 다른 구성요소의 혼합물에 관한 것을 특징으로 하는 젖산의 디락티드(dilactide)를 또한 청구하고, 상기 혼합물은 본 발명에 따른 방법으로 생성된다.
본 발명에 따른 방법의 구체예를 일반적 생성 도해 및 실험예로서 설명하며, 이들 예는 대표적인 구체예를 의미한다.
일반적인 생성 도해
락티드(lactide)의 생성 동안, 라세미화가 일어나고, 원하는 R-LA 이외에, M-LA가 형성된다. 라세미화가 락티드(lactide) 분자에서 일어난다. 비대칭 탄소 원자에서의 양성자는 약알칼리성 화합물에 민감하고 평형 반응에서 제거된다. 양성자를 대체해서, 입체중심(stereogenic centre)이 바뀔 수 있고 다른 입체 구조가 형성될 수 있다.
rac-락티드(lactide)의 직접 생성에 있어서, 과정은 L-, D- 또는 D,L-젖산으로 시작한다. 젖산의 탈수 후, 상술한 것처럼 주석 화합물이 촉매로서 첨가되고, 약알칼리성 화합물이 첨가되고 나서 증류가 시작된다. rac-락티드(lactide) 및 meso-락티드(lactide)로서 확인되는 다른 화합물이 발견되었다.
도해 A; LAC→PLA→LA
LAC = 젖산(lactic acid)
PLA = 폴리락트산(polylactic acid)
LA = 락티드(lactide)
도해 A1
LAC = L-LAC, D-LAC, D,L-LAC, LAC-에스테르, 혼합물
Pcat = 중합 촉매
Rcat = 라세미화 촉매
다음 단계로서, 저분자량의 PLA 및 상술한 촉매의 반응이 실행되었다. 여기 도한, 동일한 반응 생성물, 즉 rac-락티드 및 meso-락티드의 혼합물이 얻어진다.
도해 A2
PLA = PLLA, PDLA, PRLA, PMLA, 혼합물, 공중합체
게다가, L-, D- 및 meso-락티드와 유사한 반응이 실행되었다. 각각의 이 반응에서, 락티드(lactide) 혼합물을 얻었다.
도해 A3
LA = L-LA, D-LA, M-LA, 이들 락티드의 혼합물
모든 가능한 유형의 젖산 또는 그들의 유도체가 이용되는 rac-락티드(lactide)를 생성하는 이 방법은 라세미화 동안 meso-락티드가 rac-락티드(lactide)의 분리 후에 다시 사용되기 수 있기 때문에 물질 손실 없이 PLA의 중합을 위한 모노머를 생성할 수 있게 한다.
도해 B: 방법
도해 B1
도해 B2
PC = 저분자량의 PLA
Dep = 해중합
DIST = 증류
도해 B3
그러므로 지금까지 스테레오컴플렉스(stereocomplexe)를 생성하기 위해 요구되는 광학적으로 순수한 L-락티드(L-lactide) 및 D-락티드(lactide) 및 그들의 폴리머 PLLA 및 PDLA을 위해 생성물을 분리하지 않고, 입체선택적(stereoselective) 촉매를 사용하여, 열 안정성이 높은 sc-PLA 또는 sbc-PLA를 생성할 수 있다.
폴리머-생성 사슬
이전:
신규:
PFD 폴리머 사슬
CON
LAC-농축기(concentrator)
RDR2
반응 증류 및 라세미화 반응기
MC
용융물 결정기(melt crystalliser)
POL
중합 유닛(polymerisation unit)
분석 방법:
1H-NMR: 499.85MHz의 주파수에서 500MHz Varian-Inova 분광계로 NMR-스펙트라를 기록하였다. 내부 기준으로 테트라메틸실란(tetramethylsilane)을 가진 약 5% CDCl3 용액에서 샘플을 측정하였다.
HPLC: Smartline 1000 펌프 및 Smartline 2500 UV-디텍터를 가지는 Knauer 시스템. Eurocel 03 컬럼 5㎛ 250×4.6mm. 용매 헥산: 에탄올 = 90: 10 (v: v) 1ml/min. 샘플 농도 1- 10 mg/ml.
GC: FID를 가지는 Perkin-Elmer Clarus 500; FS-CW20M-CB-0.25 컬럼 (길이 = 25 m, 지름 = 0.25mm, 필름 두께 = 0.22 ㎛) inj. 200℃ temp.prog. 50 - 200℃, inj.vol. =1.0 ㎕, 가스 = 질소.
실시예 1:
혼합 용기에서, 트리옥틸 암모늄 락테이트(trioctyl ammonium lactate)를 형성하기 위해 트리옥틸아민(trioctylamine) 및 99% L-젖산의 광학적인 순도를 가지는 L-젖산(변형례(variant) 1))을 가열하여 변환한다. 이것을 리듀싱 리비히 냉각기(reducing Liebig coolder) 및 Anschutz-Thiele 증류 접합기(distillation adaptor)를 갖춘 증류 용기에 넣는다. 게다가, 촉매로서 (젖산에 대하여) 1 질량%의 디부틸틴 옥사이드(dibutyltin oxide)를 수용 용기(recipient vessel)에 넣는다.
그러고 나서, 250℃까지 가열한다. 먼저, 가스 크로마토그래피 분석에 따르면, 15 질량%(140℃) 및 25 질량%(165℃)의 아민을 포함하는, 140℃ 증류 온도에서의 및 165℃ 증류 온도에서의 두 분획이 얻어진다. 그 후, 무색 투명한(water-white) 액체가 증류되고 증류 동안에 노란색으로 된다. 액체를 냉각시키고 아세톤에 넣어, 녹는점이 112℃ 내지 119℃인 무색 결정이 결정화된다. 그 조성물을 GC 분석 및 젖산의 D,D-디락티드 및 L,L-디락티드로 각각 50 질량%까지 효소에 의한 가수분해 용액에 의해 결정된다.
실시예 2:
본 발명에 따른 상술한 방법의 다른 변형례(variant)는 실질적인 거울상이성질체-순수 디락티드(substantially enantiomer-pure dilactide) 또는 meso-디락티드를 라세미화하는 것 및 라세미화에 의해 L-락티드 및/또는 D-락티드(lactide) 및/또는 meso-락티드의 혼합물을 변환하는 것을 특히 제공한다(변형례 2).
의외로 상술한 촉매가 그 조성물에서 순수 meso-락티드 또는 meso-락티드 및 L,L-락티드의 혼합물을 변경한다는 것을 알아냈다. 정제와 분석 후에, 라세미 락티드(lactide)를 얻었고, 그 결과 촉매가 meso-락티드를 라세미 락티드(lactide)로 변환시켰다.
중축합 및 이어서 해중합 반응에 의해 라세미 젖산에서 라세미 락티드(lactide)가 생성될 수 있다. 한편으로, 부산물로서 다량 meso-락티드(40-60%)가 생성되고 그로 인하여 젖산 라세미체(racemate)의 가용성 및 가격이 문제화되었다.
유효한 입체선택적(stereoselective) 촉매로, sc-PLA 및/또는 sbc-PLA가 생성될 수 있기 때문에, 라세미 락티드(lactide)로 meso-락티드를 라세미화하여 meso-락티드의 가치를 증가시킬 중요한 기회를 제공한다. 경제적 관점에서, 이들 생성물이 PLLA와 비교하여 좋은 열적 성질을 가지므로, 이들 생성물은 매우 흥미로운 물질이다.
이 지식에 의해 영감을 받아, 본 발명자는 이 반응에서의 촉매 활성에 있어 많은 화합물을 시험하고 의외로 몇 종류의 화합물이 효력이 있음을 알아냈다. 또한 L-락티드(L-lactide)와 D-락티드(lactide)의 반응에 대한 그 화합물의 활성을 시험하였다: 여기서 라세미화를 수립할 수 있었다.
실시예 3:
증류 부착물, 리히비 냉각기(Liebig cooler) 및 Anschutz-Thiele 증류 접합기를 가지는 둥근 플라스크에, 순수한 L-젖산 99% 및 트리옥틸아민(trioctylamine)을 혼합한다. (젖산에 대하여) 1 질량%의 디부틸틴 옥사이드(dibutyltin oxide)를 첨가한 후, 혼합물을 250℃로 가열하여, T<140℃에서의 분획 및 T=140 - 165℃에서의 분획 2개를 모았다. GC 분석에 의하여, 15 및 25 질량%의 아민 함량이 결정되었다. 세번째 분획은 무색 결정이 얻어질 수 있는 투명한 액체이다. 결정의 녹는점은 112 -119℃이며, GC 분석 및 효소로의 가수분해에 의하여, 50:50의 D,D-락티드 및 L,L-락티드의 혼합물이 얻어진다(변형례(variant) 1).
실시예 4:
증류 구조물을 396.8g L-LAC 및 2.93g KOH로 채운다. 진공으로 물을 제거한 후, 0.506g SnOc2를 추가한다; 온도를 150℃에서 240℃까지 증가시키고 압력을 10 mbar까지 낮춘다. 100℃ 내지 150℃의 온도 범위에서 수집되는 3 분획은 화합물을 포함한다. 전체 수득률은 46%이다(L-LA: D-LA: M-LA = 54: 18: 28) (변형례 1).
*실시예 5:
증류 구조물을 253g PLLA(Mn=750), 0.97g Acima TW-30(SnOc2) 및 2.53g K2C03로 채운다. 온도를 210℃로 올리고 압력을 10 mba로 낮춘다. 140℃ 내지 148℃의 온도범위에서 분획이 수집되고, 분석에 의하면 75%의 수득률의 33% L-락티드(L-lactide), 30% D-락티드(lactide) 및 37% meso-락티드의 조성물이 생성된다(변형례 3).
실시예 6:
헤드스페이스 단지(headspace jar)에, 락티드(lactide) 및 라세미화 촉매를 혼합하고 105℃ 내지 155℃로 가열한다. 1 내지 6 시간 후에, 플라스크를 냉각시켜 반응을 중지시킨다. 반응 생성물을 1H-NMR로 분석한다 .
이용되는 정확한 반응 조건 및 또한 유리체(educt) 및 촉매를 표 3 내지 7에 나타낸다.
실시예 7 (정제):
분획 증류 및 결정화에 의해 반응 생성물을 정제할 수 있다. 액체 결정화 또는 용융물 결정화(melt crystallisation)로서 결정화를 실행할 수 있다. 이런 식으로, meso-락티드만 분리할 수 있고, 이 물리적 방법으로 L- 락티드 및 D-락티드(입체이성체)를 분리할 수 없다. 숙련된 화학자는 락티드(lactide) 혼합물의 결정화를 위해 에틸 아세테이트 또는 톨루엔을 이용할 것이다. 또한 분리하기 위해 알코올, 케톤 등등 또는 그들의 혼합물이 사용될 수 있다. 락티드(lactide)를 분리하는 바람직한 방법은 용융물 결정화(melt crystallisation)이다.
결정화 장치에서, 135℃의 온도에서 녹은 락티드(lactide)를 서서히 냉각하고 용융물(melt)이 제거된 후에 고형화된 물질(온도 125℃)을 벽에서 모은다. 원하는 순도에 이를 때까지 모은 물질에서 이 과정을 반복한다. 라세미 락티드(lactide)의 녹는점은 129℃이다. 남은 용융물(melt)은 라세미화 반응에서 다시 이용될 수 있고 정제 과정이 반복될 수 있다.
Claims (7)
- 젖산의 디락티드의 두 거울상이성질체인 D,D-디락티드 및 L,L-디락티드의 동일 몰의 혼합물의 생성방법으로서,
a) 트리옥틸아민(trioctylamine)에 의해 L-젖산이 변환하여 트리옥틸 암모늄 락테이트(trioctyl ammonium lactate)를 형성하며,
b) 촉매의 존재 하에 트리옥틸 암모늄 락테이트(trioctyl ammonium lactate)를 증류하여 젖산의 디락티드의 두 이성질체인 D,D-디락티드 및 L,L-디락티드; 및 D,L-락티드(메조-락티드)로 이루어진 분획물을 얻고,
c) 상기 분획물을 아세톤과 혼합하여 재결정화(recrystallisation)시켜, 동일 몰의 D,D-디락티드 및 L,L-디락티드로 구성된 무색의(colourless) 결정체를 얻으며,
상기 무색 결정체의 녹는점은 112~119℃인, 혼합물의 생성방법. - 제1항에 있어서,
상기 촉매로서 유기주석 화합물(organotin compound)이 이용되는, 혼합물의 생성방법. - 제1항에 있어서,
상기 촉매는 디부틸틴 옥사이드(dibutyltin oxide)이며, 증류 재용해(distillative resolution) 동안 상기 디부틸틴 옥사이드(dibutyltin oxide)가 증류액 용기(distillation sump)에서 혼합물에 대하여 0.1 내지 1 질량%의 양으로 이용되는, 혼합물의 생성방법. - 제1항에 있어서,
트리-n-옥틸아민(tri-n-octylamine)에 의해 L-젖산이 변환하여 트리-n-옥틸 암모늄 락테이트(tri-n-octyl ammonium lactate)를 형성하는, 혼합물의 생성방법. - 제1항에 있어서,
상기 b)에서 얻은 분획물은 각각 D,D-디락티드 및 L,L-디락티드의 40~50질량%까지 포함하며, 나머지 구성요소로서 메조락티드(mesolactide) 및 올리고락티드(oligolactides) 중 적어도 하나를 포함하는, 혼합물의 생성방법. - 제1항에 있어서,
상기 증류는 증류 컬럼(distillation column)에 의해 이루어지는, 혼합물의 생성방법. - 제1항에 있어서,
상기 증류는 진공에서 이루어지는, 혼합물의 생성방법.
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