ES2548583T3 - Derivados de quinoxalinona como estimuladores de la secreción de insulina, métodos para su obtención y su uso para el tratamiento de la diabetes - Google Patents
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Abstract
Un compuesto seleccionado entre los siguientes compuestos: 3-(4-clorofenil)-1-(2,2-difluoroetil)quinoxalin-2(1H)-ona 3-(4-clorofenil)-1-ciclopropil-quinoxalin-2(1H)-ona 1-butil-3-(4-fluorofenil)quinoxalin-2(1H)-ona 3-(4-fluorofenil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)quinoxalin-2(1H)-ona 1-etil-6,7-difluoro-3-(4-fluorofenil)quinoxalin-2(1H)-ona 1-etil-6,7-difluoro-3-(4-clororofenil)quinoxalin-2(1H)-ona 1-ciclopropil-3-fenilquinoxalin-2(1H)-ona 1-etil-3-furan-2-il-quinoxalin-2(1H)-ona 1-etil-5-fluoro-3-(4-fluorofenil)quinoxalin-2(1H)-ona 1-ciclopropil-3-(4-fluorofenil)quinoxalin-2(1H)-ona 1-butil-3-(4-clorofenil)quinoxalin-2(1H)-ona 3-(4-clorobencil)-1-etil-quinoxalin-2(1H)-ona 3-(4-clorofenil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)quinoxalin-2(1H)-ona 1-(2,2,2-trifluoroetil)-3-(4-trifluorometilfenil)quinoxalin-2(1H)-ona 1-(2,2-difluoroetil)-3-(4-fluorofenil)quinoxalin-2(1H)-ona 3-(4-clorofenil)-1-etil-5-fluoroquinoxalin-2(1H)-ona 3-(4-clorofenil)-1-etil-quinoxalin-2(1H)-ona 3-(2-clorofenil)-1-etil-quinoxalin-2(1H)-ona 1-etil-3-(4-fluorofenil)quinoxalin-2(1H)-ona 1-etil-3-(4-metilfenil)quinoxalin-2(1H)-ona 1-etil-3-(4-fluoro-2-metilfenil)quinoxalin-2(1H)-ona 1-etil-3-(4-cloro-2-metilfenil)quinoxalin-2(1H)-ona 1-etil-3-(4-trifluorometilfenil)quinoxalin-2(1H)-ona 1-etil-3-(4-metanosulfonil-fenil)quinoxalin-2(1H)-ona 3-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-1-etil-quinoxalin-2(1H)-ona 1-etil-3-(4-etilfenil)quinoxalin-2(1H)-ona 1-etil-3-furan-3-il-quinoxalin-2(1H)-ona 3-(3,4-dimetoxifenil)-1-etil-quinoxalin-2(1H)-ona ácido 4-(4-etil-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2-il)-benzoico 1-etil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-2(1H)-ona 3-(3-clorofenil)-1-etil-quinoxalin-2(1H)-ona 1-etil-3-piridin-3-il-quinoxalin-2(1H)-ona 3-(2,5-difluorofenil)-1-etil-quinoxalin-2(1H)-ona 1-etil-3-(1H-indol-6-il)quinoxalin-2(1H)-ona 1-etil-3-(1H-indol-5-il)quinoxalin-2(1H)-ona 1-etil-3-(4-metilbencil)quinoxalin-2(1H)-ona 1-etil-3-(4-morfolin-4-ilfenil)quinoxalin-2(1H)-ona 3-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-1-etilquinoxalin-2(1H)-ona 3-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-etilquinoxalin-2(1H)-ona 1-etil-3-bencilquinoxalin-2(1H)-ona así como sus formas racémicas, tautómeros, enantiómeros, diastereómeros, epímeros y polimorfos, y sus mezclas, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Description
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10
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En el documento EP 1068190 se describen inhibidores de quinoxalinonas serina proteasas para el tratamiento de trastornos trombóticos.
En el documento US 4.181.724 se describen compuestos quinoxalinona útiles para expandir la luz o las vías respiratorias en mamíferos.
Kalinin AA y col. (Chemistry of Heterocyclic Compounds 2004, 40(11): 1510-1512) se describen espirotiazol[4’,2]-y tiazol[3,4-a]-quinoxalinas a base de 3-(alfa-bromometil)-quinoxalin-2-onas y tiourea.
En la entrada de Chemical Abstract Services con número de registro 107290-60-8 se describe el compuesto 1-etil3-(2-metilpropil)-2(1H)-quinoxalinona.
En el documento WO 2005/112630 se describen derivados quinoxalin-2-ona como agentes protectores de cosecha que son adecuados como protectores de plantas cultivadas o cosechas frente a los efectos fitotóxicos de productos agroquímicos como plaguicidas, sobre dichas plantas.
En el documento WO 2005/028451 se describen tetrahidroquinoxalinas y sus usos como agonistas del receptor M2 de aceticolina para el tratamiento y/o profilaxis de, en particular, enfermedades cardiovasculares.
En el documento WO 91/05772 se describen nuevos derivados de dihidro-1,2-oxi-2-quinoxalina como agentes broncolíticos para el tratamiento de bronconeumopatías obstructivas crónicas, insuficiencia respiratoria y enfermedades cardiovasculares.
En el documento US 6.348.461 se describen derivados del ácido quinoxalin-carboxílico asimétricamente disustituidos en 6,7 como antagonistas frente a receptores de aminoácidos excitadores como el receptor AMPA.
En el documento WO 2005/067932 se describen derivados (3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2-il-amino)-benzamida como inhibidores de la glucógeno fosforilasa para el tratamiento de la diabetes y la obesidad.
Resumen de la invención
La presente invención va dirigida a los siguientes derivados de quinoxalinona. Dichos derivados son útiles para el tratamiento de la diabetes y de patologías relacionadas con la misma:
3-(4-clorofenil)-1-(2,2-difluoroetil)quinoxalin-2(1H)-ona 3-(4-clorofenil)-1-ciclopropil-quinoxalin-2(1H)-ona 1-butil-3-(4-fluorofenil)quinoxalin-2(1H)-ona 3-(4-fluorofenil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)quinoxalin-2(1H)-ona 1-etil-6,7-difluoro-3-(4-fluorofenil)quinoxalin-2(1H)-ona 1-etil-6,7-difluoro-3-(4-clororofenil)quinoxalin-2(1H)-ona 1-ciclopropil-3-fenilquinoxalin-2(1H)-ona 1-etil-3-furan-2-il-quinoxalin-2(1H)-ona 1-etil-5-fluoro-3-(4-fluorofenil)quinoxalin-2(1H)-ona
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R1
R2 imagen9 R2
NH
R3 Hal
Reducción
H2N NH2
NO2 R4 R4
NO2 R5
R4 R5 R5 (3)
(1) (2)
donde:
Hal es un átomo de halógeno, preferiblemente Cl o Br;
R1, R2, R3, R4 y R5 se corresponden con los respectivos sustituyentes de los compuestos de la presente 5 invención.
Los derivados fenil nitro amino (2) se preparan haciendo reaccionar un derivado halo-nitrofenilo (1) con una amina, en presencia de al menos un equivalente de una base, como un carbonato sódico o de potasio, carbonato de cesio
o en presencia de al menos dos equivalentes de la amina considerada, en un solvente inerte, como un tetrahidrofurano, acetonitrilo o tolueno, a una temperatura de entre 20 ºC y el reflujo durante de 1 a 24 h. Los 10 derivados diaminofenilo (3) puede prepararse a partir de compuestos de fórmula (2) mediante reducción del nitro a la correspondiente amina aromática primaria. Los métodos preferidos utilizan metales como Zn, Sn o Fe, en ácidos, como HCl acuoso. Otro método preferido es el uso de un metal en su estado de oxidación más bajo, como cloruro de Sn(II) en HCl. Es especialmente preferida la reducción mediante hidrogenación catalítica, que utiliza catalizadores metálicos a partir de metales como Pd, Pt o Ni, preferiblemente Pd sobre carbón o níquel Raney en
15 solventes como metanol, etanol o tetrahidrofurano.
Preparación de los derivados de quinoxalinona:
Esquema 2: método A
R1
R2
Rx
NH
R3
O
R3
O
NH2
R4
R6 R5 R4
(3) (I)
Este método es especialmente adecuado para compuestos de la presente invención, donde:
20 Rx es Hal, ORe (donde Re es hidrógeno, alquilo inferior); Hal es un átomo de halógeno, preferiblemente Cl o Br; R1 es como se ha definido anteriormente; R6 es como se ha definido anteriormente; R2, R3, R4 y R5 son como se han definido anteriormente.
25 Las quinoxalinonas (I) se preparan mediante ciclación de (3) con un derivado de ácido α-ceto en un solvente, como por ejemplo, metanol, acetonitrilo, dimetilformamida (DMF) o tolueno, a una temperatura de entre 20 ºC y el reflujo, más preferiblemente a reflujo, de 1 a 36 h.
Esquema 3: método B
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R2 Rx R2 R1
Rx
R3 NH imagen17 Nimagen18 OR3 Bromación O
R4 N OH NH2 R4
R5 R5 (5)
(3) HO imagen20 imagen21 R6 R2 R1 R2 R1
B R3 imagen22
R3
Nimagen25 O OH N R6 N Br R4 R4 R5 (6) R5 (I)
Este método es especialmente adecuado para compuestos de fórmula (I), donde:
Rx es Hal, ORe (donde Re es hidrógeno, alquilo inferior);
Hal es un átomo de halógeno, preferiblemente Cl o Br;
R1 es como se ha definido anteriormente;
R6 es como se ha definido anteriormente;
R2, R3, R4 y R5 son como se han definido anteriormente.
Las hidroxiquinoxalinonas (5) se obtienen mediante ciclación de (3) con, por ejemplo, derivados cloro(oxo)acetato en presencia de al menos un equivalente de una base, una base inorgánica, como carbonato sódico o potásico, carbonato de cesio, o una base orgánica, como trietilamina o diisopropiletilamina, en un solvente inerte, como, por ejemplo, diclorometano, acetonitrilo, DMF, a una temperatura de entre 20 ºC y el reflujo, durante 1 a 24 h.
Se preparan bromoderivados (6) mediante bromación (5), usando un agente de bromación, como POBr3, en un solvente inerte, como 1,2-dicloroetano, a una temperatura de entre 20 °C y reflujo, más preferiblemente a reflujo, durante 1 a 24 h.
Se preparan quinoxalinonas (I) haciendo reaccionar los compuestos de bromo (6) con derivados de ácido borónico
o sus ésteres, en presencia de una base, como carbonato sódico o carbonato potásico, y un catalizador, como cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II), en un solvente inerte, como dimetilformamida o tolueno, a una temperatura de entre 20 °C y reflujo, más preferiblemente a reflujo, durante 1 a 24 h.
Los ejemplos que siguen ilustran la invención sin, no obstante, limitarla. Los materiales de partida usados son productos conocidos o productos preparados según procedimientos conocidos. Los porcentajes se expresan en peso, a menos que se mencione otra cosa.
Los compuestos se han caracterizado especialmente mediante las siguientes técnicas analíticas.
Se obtuvieron espectros de RMN empleando un espectrómetro de RMN de 300 MHz Bruker Avance DPX.
Se determinaron las masas mediante HPLC acoplada a un detector de masas Agilent serie 1100. Los puntos de fusión (p.f.) se midieron en un bloque Stuart Scientific.
Ejemplos:
Ejemplo comparativo 1: N-(2,2-difluoroetil)-2-nitroanilina
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F
NH2 NO2
+
F NO2
Se calentaron a reflujo 2 ml (19 mM) de 2-cloronitrobenceno y 2,7 ml (36 mM) de 2,2-difluoroetil amina en 2 ml de acetonitrilo bajo agitación durante 24 h. Se añadió agua y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y se secó sobre sulfato sódico anhidro. Se eliminó el solvente al vacío para obtener
5 3,65 g de N-(2,2-difluoroetil)-2-nitroanilina como un solido naranja. Rendimiento: 95 %.
RMN 1H (300 MHz / DMSO-d6) δ (ppm): 3,96 (m, 2H), 6,30 (tt,1H), 6,82 (t,1H), 7,29 (d,1H), 7,62 (t,1H), 8,13 (d,1H), 8,27 (t,1H)
Los siguientes compuestos se obtuvieron usando el mismo procedimiento que en el ejemplo comparativo 1.
Ejemplo comparativo 1-2: N-etil-2-nitroanilina
10
C8H10N2O2 = 166,18 Espectrometría de masas M+1 = 167,1
Ejemplo comparativo 1-3: N-ciclopropil-2-nitroanilina
C9H10N2O2 = 178,19 Espectrometría de masas M+1 = 179,0
Ejemplo comparativo 1-4: N-butil-2-nitroanilina
RMN 1H (300 MHz / DMSO-d6) δ (ppm): 0,94 (t,3H), 1,41 (m,2H), 1,63 (m,2H), 3,35 (m,2H), 6,69 (t,1H), 7,08 (d,1H), 7,55 (t,1H), 8,06 (d,1H), 8,13 (m,1H)
Ejemplo comparativo 1-5: N-etil-4,5-difluoro-2-nitroanilina
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RMN 1H (300 MHz / CDCl3) δ (ppm): 1,31 (t,3H), 3,23 (m,2H), 6,54 (m,1H), 7,94 (m,2H)
Ejemplo comparativo 1-6: N-etil-5-metil-2-nitroanilina
C9H12N2O2 = 180,20 Espectrometría de masas M+1 = 181,1 p.f.: 45 °C
Ejemplo comparativo 1-7: N-etil-3-fluoro-2-nitroanilina
RMN 1H (300 MHz / DMSO-d6) δ (ppm): 1,19 (t,3H), 3,29 (c,2H), 6,56(m,1H), 6,78 (d,1H), 7,19 (m,1H), 7,43 (m,1H)
Ejemplo comparativo 2: N-(2,2-difluoroetil)benceno-1,2-diamina
FF imagen36 F
NO2 NH2
10
A una solución de 3,6 g (18 mM) de N-(2,2-difluoroetil)-2-nitroanilina en 25 ml de metanol, se añadieron 470 mg de paladio sobre carbón al 5 %. La mezcla de reacción se agitó durante 3 h a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno, a presión ambiente y temperatura ambiente. El catalizador se filtró sobre Celite y el filtrado se evaporó al vacío para obtener 3 g de N-(2,2-difluoro etil)benceno-1,2-diamino como un aceite. Rendimiento:
15 97,5 %.
RMN 1H (300 MHz / DMSO-d6) δ (ppm): 3,48 (m,2H), 4,56 (s,2H), 4,80 (t,1H), 6,15 (tt,1H), 6,56 (m,4H)
Los siguientes compuestos se obtuvieron empleando el mismo procedimiento que en el ejemplo 2.
Ejemplo comparativo 2-2: N-etilbenceno-1,2-diamina
C8H12N2 = 136,19 Espectrometría de masas M+1 = 137,2
Ejemplo comparativo 2-3: N-ciclopropilbenceno-1,2-diamina
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RMN 1H (300 MHz / DMSO-d6) δ (ppm): 0,27 (m,2H), 0,59 (m,2H), 2,21 (m,1H), 4,33 (s,2H), 4,88 (s,1H), 6,39 (m,3H), 6,68 (d,1H)
Ejemplo comparativo 2-4: N-butilbenceno-1,2-diamina
RMN 1H (300 MHz / DMSO-d6) δ (ppm): 0,94 (t,3H), 1,44 (m,2H), 1,60 (m,2H), 3,02 (m,2H), 4,31 (m,1H), 4,49 (s,2H), 6,43 (m,2H), 6,53 (m,2H)
Ejemplo comparativo 2-5: N-etil-4,5-difluorobenceno-1,2-diamina
RMN 1H (300 MHz / CDCl3) δ (ppm): 1,22 (t,3H), 2,98 (c,2H), 3,13 (m,2H) 6,37 (m,1H), 6,49 (m,1H), 7,19 (s,1H)
Ejemplo comparativo 2-6: N2-etil-4-metilbenceno-1,2-diamina
C9H14N2 = 150,22 Espectrometría de masas M+1 = 151,1
Ejemplo comparativo 2-7: N1-etil-3-fluorobenceno-1,2-diamina
RMN 1H (300 MHz / DMSO-d6) δ (ppm): 1,22 (t,3H), 3,07 (m,2H), 4,45 (s,2H), 4,72 (m,1H), 6,28 (1H), 6,50 (m,2H)
Método A Ejemplo comparativo 3: 1-(2,2-difluoroetil)-3-fenil-quinoxalin-2(1H)-ona
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29-09-2015
A una solución de 400 mg (2,32 mM) de N-(2,2-difluoroetil)benceno-1,2-diamina en 7 ml de metanol, se añadieron 349 mg (2,32 mM) de ácido 2-oxo-2-fenilacético. La mezcla se calentó a reflujo durante 3 h y, a continuación, se eliminó el solvente al vacío. El residuo se purificó posteriormente mediante cromatografía en columna de gel de
5 sílice usando diclorometano/ciclohexano como eluyente, para obtener 231,8 mg de 1-(2,2-difluoroetil)-3-fenilquinoxalin-2(1H)-ona como un sólido de color beis claro. Rendimiento: 35 %.
RMN 1H (300 MHz / DMSO-d6) δ (ppm): 4,87 (td,2H), 6,44 (tt,1H), 7,46 (m,1H), 7,55 (m,3H), 7,68 (t,1H), 7,76 (d,1H), 7,92 (d,1H), 8,25 (m,2H)
p.f.: 85-88 °C
10 C16H12F2N2O= 286,28 Espectrometría de masas M+1 = 287,1
Ejemplo 3-2: 3-(4-clorofenil)-1-(2,2-difluoroetil)quinoxalin-2(1H)-ona
F F
+
NH2 OH N
Cl
Cl
A una solución de 400 mg (2,32 mM) de N-(2,2-difluoroetil)benceno-1,2-diamina en 7 ml de metanol se le añadieron 428 mg (2,32 mM) de ácido 4-cloro-α-oxo-bencenoacético. La mezcla se calentó a reflujo durante 3 h. Un sólido se 15 filtró, lavó y secó al vacío para obtener 236 mg d e 3-(4-clorofenil)-1-(2,2-difluoroetil)quinoxalin-2(1H)-ona. Rendimiento: 32 %.
RMN 1H (300 MHz / DMSO-d6) δ (ppm): 4,85 (td,2H), 6,43 (tt,1H), 7,46 (t,1H), 7,59 (d,2H), 7,70 (t,1H), 7,77 (d,1H), 7,92 (d,1H), 8,31 (d,2H)
p.f.: 133-136 °C
20 Los siguientes compuestos se obtuvieron usando el mismo procedimiento o un procedimiento similar al del ejemplo 3 o 3-2.
RMN 1H (300 MHz / DMSO-d6) δ (ppm): 0,91 (m,3H), 1,35 (m,2H), 3,09 (m,1H), 7,41 (t,1H), 7,57 (d,2H), 7,67 (t,1H), 7,87 (m,2H), 8,27 (d,2H)
p.f.: 102-105 °C
E09718118
29-09-2015
RMN 1H (300 MHz / DMSO-d6) δ (ppm): 0,96 (t,3H), 1,46 (m,2H), 1,68 (m,2H), 4,31 (t,2H), 7,34 (m,3H), 7,66 (m,2H), 7,92 (d,1H), 8,39 (t,2H)
Ejemplo 3-5: 3-(4-fluorofenil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)quinoxalin-2(1H)-ona
RMN 1H (300 MHz / DMSO-d6) δ (ppm): 4,94 (c,2H), 7,10 (t,2H), 7,29 (d,1H), 7,36 (t,1H), 7,53 (t,1H), 7,88 (d,1H), 8,35 (m,2H)
C16H10F4N2O = 322,26 Espectrometría de masas M+1 = 324,0
Ejemplo comparativo 3-6: 1,3-dietil-5-fluoro-quinoxalin-2(1H)-ona
C12H13FN2O = 220,24 Espectrometría de masas M+1 = 221,1
Ejemplo comparativo 3-7: 1-etil-7-metil-3-propil-quinoxalin-2(1H)-ona
C14H18N2O = 230,31 Espectrometría de masas M+1 = 231,0
Ejemplo comparativo 3-8: 1-etil-3-butil-quinoxalin-2(1H)-ona
C14H18N2O = 230,31 Espectrometría de masas M+1 = 231,1 E09718118
29-09-2015
RMN 1H (300 MHz / CDCl3) δ (ppm): 1,34 (t,3H), 4,23 (c,2H), 7,08 (m,3H), 7,66 (t,1H), 8,34 (m,2H) p.f.: 116-118 °C
Ejemplo 3-10: 1-etil-6,7-difluoro-3-(4-clororofenil)quinoxalin-2(1H)-ona
RMN 1H (300 MHz / CDCl3) δ (ppm): 1,34 (t,3H,) 4,25 (c,2H), 7,04 (m,1H), 7,36 (d,2H), 7,70 (t,1H), 8,27 (d,2H) p.f.: 135-137 °C Ejemplo 3-11: 1-ciclopropil-3-fenilquinoxalin-2(1H)-ona
RMN 1H (300 MHz / DMSO-d6) δ (ppm): 0,97 (m,2H), 1,40 (m,2H), 3,17 (m,1H), 7,45 (t,1H), 7,57 (m,3H), 7,70 (t,1H), 7,92 (t,2H), 8,24 (m,2H)
p.f.: 102-105 °C
C14H12N2O2 = 240,26 Espectrometría de masas M+1 = 241,1 E09718118
29-09-2015
RMN 1H (300 MHz / DMSO-d6) δ (ppm): 1,28 (t,3H), 4,31 (c,2H), 7,25 (t,1H), 7,33 (t,2H), 7,48 (d,1H), 7,65 (m,1H), 8,38 (m,2H)
C17H13FN2O = 280,30 Espectrometría de masas M+1 = 281,1 p.f.: 179-182 °C
C18H17ClN2O = 312,80 Espectrometría de masas M+1 = 313,0 p.f.: 99-102 °C
Ejemplo comparativo 3-16: 1-butil-3-fenil-quinoxalin-2(1H)-ona
C18H18N2O = 278,35 Espectrometría de masas M+1 = 279,0 p.f.: 40-43 °C
C17H15ClN2O = 298,77 Espectrometría de masas M+1 = 299,1 E09718118
29-09-2015
Ejemplo 3-18: 3-(4-clorofenil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)quinoxalin-2(1H)-ona
C16H10ClF3N2O = 338,72 Espectrometría de masas M+1 = 339,0
Ejemplo comparativo 3-19: 3-fenil-1-(2,2,2-trifluoroetil)quinoxalin-2(1H)-ona
C16H11F3N2O = 304,27 Espectrometría de masas M+1 = 305,1
Ejemplo 3-20: 1-(2,2,2-trifluoroetil)-3-(4-trifluorometilfenil)quinoxalin-2(1H)-ona
C17H10F6N2O = 372,27 Espectrometría de masas M+1 = 373,0
Ejemplo comparativo 3-21: 1-ciclopropilmetil-3-etil-quinoxalin-2(1H)-ona
C14H16N2O = 228,29 Espectrometría de masas M+1 = 229,0
Ejemplo comparativo 3-22: 1-etil-3-isopropil-7-metil-quinoxalin-2(1H)-ona
C14H18N2O = 230,31 Espectrometría de masas M+1 = 231,0
Ejemplo comparativo 3-23: 1-etil-5-fluoro-3-isobutil-quinoxalin-2(1H)-ona
E09718118
29-09-2015
F C14H17FN2O = 248,30 Espectrometría de masas M+1 = 249,1
Ejemplo comparativo 3-24: 1,3-dietil-6,7-difluoro-quinoxalin-2(1H)-ona
C12H12F2N2O = 238,23 Espectrometría de masas M+1 = 239,1 p.f.: 117-119 °C
Ejemplo comparativo 3-25: 1-(2,2-difluoroetil)-3-etilquinoxalin-2(1H)-ona
F
C12H12F2N2O = 238,23 Espectrometría de masas M+1 = 239,1
Ejemplo comparativo 3-26: 1,3-dietil-5-fluoroquinoxalin-2(1H)-ona
F C12H13FN2O = 220,24 Espectrometría de masas M+1 = 221,1
Ejemplo comparativo 3-27: 1,3-dietil-7-metilquinoxalin-2(1H)-ona
C13H16N2O = 216,28 Espectrometría de masas M+1 = 217,1
Ejemplo comparativo 3-28: 1-etil-5-fluoro-3-propilquinoxalin-2(1H)-ona
E09718118
29-09-2015
F C13H15FN2O = 234,27 Espectrometría de masas M+1 = 235,1
Ejemplo comparativo 3-29: 1-butil-3-etilquinoxalin-2(1H)-ona
C14H18N2O = 230,31 Espectrometría de masas M+1 = 231,1 p.f.: 48-51 °C
Ejemplo comparativo 3-30: 3-butil-1-etilquinoxalin-2(1H)-ona
C14H18N2O = 230,31 Espectrometría de masas M+1 = 231,1
Ejemplo comparativo 3-31: 1-etil-3-isobutil-7-metilquinoxalin-2(1H)-ona
C15H20N2O = 244,33 Espectrometría de masas M+1 = 245,1
Ejemplo comparativo 3-32: 1-ciclopropil-3-propilquinoxalin-2(1H)-ona
C14H16N2O = 228,29 Espectrometría de masas M+1 = 229,1 p.f.: 72-75 °C
Ejemplo comparativo 3-33: 1-ciclopropil-3-etilquinoxalin-2(1H)-ona
E09718118
29-09-2015
C13H14N2O = 214,26 Espectrometría de masas M+1 = 215,1 p.f.: 77-80 °C
Ejemplo comparativo 3-34: 1-(2,2-difluoroetil)-3-(4-fluorofenil)quinoxalin-2(1H)-ona
F
C16H11F3N2O = 304,27 Espectrometría de masas M+1 = 305,1 p.f.: 151-154 °C
RMN 1H (300 MHz / DMSO-d6) δ (ppm): 1,29 (t,3H), 4,35 (s,2H), 7,29 (t,1H), 7,48 (d,1H), 7,61 (s,1H), 7,69 (m,1H), 8,33 (d,2H)
Método B Ejemplo comparativo 4: 1-etil-1,4-dihidroquinoxalin-2,3-diona
H imagen87 O imagen88 Nimagen89 ON imagen90 CH3 O Cl
+
NH2 Cl NO H
15 A 12 g (88,1 mmol) de N-etilbenceno-1,2-diamina en 150 ml de metanol se añadieron gota a gota 8,1 g (92,5 mM) de cloruro de oxalilo. La mezcla exotérmica alcanzó los 55 ºC y se solidificó. La mezcla se calentó a 130 ºC durante 2 h. El sólido púrpura formado se filtró y lavó con isopropanol para obtener 1-etil-1,4-dihidroquinoxalin-2,3-diona como un sólido (7,2 g). Rendimiento: 43 %.
C10H10N2O2 = 190,20 Espectrometría de masas M-1 = 189,1
20 Ejemplo comparativo 5: 3-bromo-1-etil-quinoxalin-2(1H)-ona
E09718118
29-09-2015
Nimagen94 O
N O
H NBr
A 2 g (10,5 mM) de 1-etil-1,4-dihidroquinoxalin-2,3-diona en 20 ml de dicloroetano se añadieron gota a gota 3,16 g
5 (11,0 mM) de POBr3. La mezcla de reacción se calentó a reflujo con agitación durante 2 h y, a continuación, se trató con hielo y una solución acuosa de carbonato sódico. La mezcla se filtró y el filtrado se extrajo con diclorometano, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró para obtener 1,4 g de 3-bromo-1-etil-quinoxalin-2(1H)-ona como un sólido amarillo. Rendimiento: 53 %
C10H9BrN2O = 253,1 Espectrometría de masas M-1 = 252,9
10 Ejemplo 6: 3-(4-clorofenil)-1-etil-quinoxalin-2(1H)-ona
NO HO
+
NBr Cl N
Cl
A 200 mg (0,79 mM) de 3-bromo-1-etil-quinoxalin-2(1H)-ona y 27,7 mg (0,04 mM) de cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) en 1 ml de dimetilformamida se añadieron bajo atmósfera de nitrógeno 185,3 mg (1185 mM) de ácido 4-clorofenilborónico y 0,8 ml (1,6 mM) de una solución acuosa de carbonato sódico. La mezcla
15 de reacción se calentó a 90 ºC y se agitó durante 30 min bajo atmósfera de nitrógeno. Se añadió agua y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró. El compuesto se purificó a través de un lecho de sílice, eluyendo con diclorometano, lo que permitió obtener tras la evaporación 132 mg de 3-(4-clorofenil)-1-etil-quinoxalin-2(1H)-ona como un sólido. Rendimiento: 59 %.
RMN 1H (300 MHz / DMSO-d6) δ (ppm): 1,35 (t,3H), 4,42 (c,2H), 7,49 (m,1H), 7,62 (d,2H), 7,73 (d,2H), 7,99 (d,1H), 20 8,37 (d,2H)
C16H13ClN2O = 284,74 Espectrometría de masas M+1 = 285,0
p.f.: 138-140 °C
Este compuesto también se preparó usando el método A.
Los siguientes compuestos se obtuvieron empleando el mismo procedimiento que en el ejemplo 6.
25 Ejemplo 6-2: 3-(2-clorofenil)-1-etil-quinoxalin-2(1H)-ona
C16H13ClN2O = 284,74 Espectrometría de masas M+1 = 285,1
Ejemplo 6-3: 1-etil-3-(4-fluorofenil)quinoxalin-2(1H)-ona
E09718118
29-09-2015
C16H13FN2O = 268,29 Espectrometría de masas M+1 = 269,1 p.f.: 110-115 °C
C17H16N2O = 264,32 Espectrometría de masas M+1 = 265,1
C17H15FN2O = 282,31 Espectrometría de masas M+1 = 283,1
C17H15ClN2O = 298,77 Espectrometría de masas M+1 = 299,1
C17H13F3N2O = 318,29 Espectrometría de masas M+1 = 319,1
E09718118
29-09-2015
C17H16N2O3S= 328,39 Espectrometría de masas M+1 = 329,1
C16H16N4O3 = 312,33 Espectrometría de masas M+1 = 313,0
C18H18N2O = 278,35 Espectrometría de masas M+1 = 279,1
C14H12N2O2 = 240,26 Espectrometría de masas M+1 = 241,1
C18H18N2O3 = 310,35 Espectrometría de masas M+1 = 311,1
Ejemplo 6-13: ácido 4-(4-etil-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2-il)-benzoico
E09718118
29-09-2015
C17H14N2O3 = 294,3 Espectrometría de masas M+1 = 295,1
C14H14N4O = 254,29 Espectrometría de masas M+1 = 255,1
C14H13ClN2O = 284,74 Espectrometría de masas M+1 = 285,0
C15H13N3O = 251,29 Espectrometría de masas M+1 = 252,1
C16H12F2N2O = 286,28 Espectrometría de masas M+1 = 287,1
Ejemplo 6-18: 1-etil-3-(1H-indol-6-il)quinoxalin-2(1H)-ona
E09718118
29-09-2015
C18H15N3O = 289,33 Espectrometría de masas M+1 = 290,1
C18H15N3O = 289,33 Espectrometría de masas M+1 = 290,1
Ejemplo 6-20: 1-etil-3-(4-metilbencil)quinoxalin-2(1H)-ona
C18H18N2O = 278,35 Espectrometría de masas M+1 = 279,1
RMN 1H (300 MHz / DMSO-d6) δ (ppm): 1,30 (t,3H), 2,40 (s,2H), 3,55 (s,4H), 3,67 (t,2H), 4,37 (c,2H), 7,46 (m,3H), 7,68 (d,2H), 7,90 (d,1H), 8,24(d,2H)
Ejemplo 6-22: 3-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-1-etilquinoxalin-2(1H)-ona
C18H16N2O3 = 308,33 Espectrometría de masas M+1 = 309,1
Ejemplo 6-23: 3-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-etilquinoxalin-2(1H)-ona
C17H14N2O3 = 294,30 Espectrometría de masas
E09718118
29-09-2015
CH3 NO Oimagen124
N O
M+1 = 295,1
Ejemplo 6-24: 1-etil-3-bencilquinoxalin-2(1H)-ona
RMN 1H (300 MHz / DMSO-d6) δ (ppm): 1,23 (t,3H), 4,18 (s,2H), 4,27 (c,2H), 7,15-7,40 (m,6H), 7,60 (d,2H), 7,80 (d,1H)
Ejemplo comparativo 7: 1-etil-3-metil-quinoxalin-2(1H)-ona
Himagen129 imagen130 O imagen131 O N CH3
O CH3CH3 H3C N
+
NH2 OH N
Se calentaron a reflujo 5,4 g (39,6 mM) de N-etilbenceno-1,2-diamina y 2,76 ml (39,6 mM) de ácido 2
10 oxopropanoico en 200 ml de metanol durante 8 h. El solvente se eliminó al vacío. El residuo se purificó posteriormente mediante cromatografía en columna de gel de sílice empleando diclorometano, seguido de diclorometano/dimetilcetona (95/5) como eluyente para obtener 4,2 g de 1-etil-3-metil-quinoxalin-2(1H)-ona como un sólido amarillo. Rendimiento: 56,7 %.
RMN 1H (300 MHz / DMSO-d6) δ (ppm): 1,24 (t,3H), 2,45 (s,3H), 4,25 (c,2H), 7,34 (m,1H), 7,59 (d,2H), 7,75 (d,1H)
15 Ejemplo comparativo 8: 3-(bromometil)-1-etil-quinoxalin-2(1H)-ona
CH3H3C
N H3C N
Br N
N
Se calentaron a reflujo 4,2 g (22,3 mM) de 1-etil-3-metil-quinoxalin-2(1H)-ona, 3,97 g (22,3 mM) de Nbromosuccinimida y 53,3 mg de benzoilperóxido en 220 ml de tetracloruro de carbono durante 4 h. La mezcla de reacción se filtró y se eliminó el solvente al vacío. El residuo se purificó posteriormente mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando diclorometano/ciclohexano (70/30) como eluyente para obtener un sólido, que se recogió en metilterbutilóxido. Tras la filtración se obtuvieron 2,4 g de 3-(bromometil)-1-etil-quinoxalin-2(1H)-ona como un sólido marrón claro. Rendimiento: 40,3 %.
RMN 1H (300 MHz / DMSO-d6) δ (ppm): 1,26 (t,3H), 4,29 (c,2H), 4,67 (s,2H), 7,42 (m,1H), 7,67 (m,2H), 7,85 (d,1H)
Ejemplo comparativo 9: 1-etil-3-{[(4-metilfenil)tio]metil}quinoxalin-2(1H)-ona
E09718118
29-09-2015
S
H3C N
Br SH Himagen137 3CN
N
N+
H3C
Se añadieron 162,7 mg (1,3 mM) de 4-metiltiofenol a 480,6 µl (1,3 mM) de etilato sódico al 21 % en etanol. La mezcla de reacción se agitó durante 30 min a temperatura ambiente; a continuación, se eliminó el solvente al vacío. Después se añadieron 350 mg (1,3 mM) de 3-(bromometil)-1-etil-quinoxalin-2(1H)-ona en 3 ml de acetonitrilo y la
5 mezcla de reacción se mantuvo con agitación durante 20 h a temperatura ambiente. Se añadió agua y el precipitado se filtró y lavó con agua para obtener 370 mg de 1-etil-3-{[(4-metilfenil)tio]metil}quinoxalin-2(1H)-ona. Rendimiento: 91 %.
RMN 1H (300 MHz / DMSO-d6) δ (ppm): 1,25 (t,3H), 2,26 (s,3H), 4,29 (m,4H), 7,14 (m,2H), 7,36 (m,3H), 7,62 (m,2H), 7,76 (m,1H)
10 C18H18N2OS = 310,41 Espectrometría de masas M+1 = 311,1
Ejemplo comparativo 10: 1-etil-3-{[(4-metilfenil)sulfonil]metil}quinoxalin-2(1H)-ona
H3C imagen141 N
S H3C imagen142 N
S OON
A 280 mg (0,90 mM) de 1-etil-3-{[(4-metilfenil)tio]metil}quinoxalin-2(1H)-ona y 75,8 mg (0,90 mM) en una mezcla de 6 ml de THF/agua (50/50) se añadieron en porciones 1,1 g (1,8 mM) de oxona. La mezcla de reacción se mantuvo
15 con agitación durante 30 min y se añadió agua. El precipitado se filtró y lavó abundantemente con agua, para obtener, tras el secado, 154 mg de 1-etil-3-{[(4-metilfenil)sulfonil]metil}quinoxalin-2(1H)-ona como un sólido. Rendimiento: 50 %.
C18H18N2O3S = 342,41
Espectrometría de masas M+1 = 343,1
20 Los siguientes compuestos se obtuvieron usando el mismo procedimiento que en el ejemplo 10.
Ejemplo comparativo 10-2: 3-{[(4-clorofenil)sulfonil]metil}-1-metil-quinoxalin-2(1H)-ona
RMN 1H (300 MHz / DMSO-d6) δ (ppm): 3,62 (s,3H), 4,98 (s,2H), 7,43 (t,1H), 7,56-7,69 (m,3H), 7,72-7,74 (dd,2H), 7,83-7,86 (dd,2H)
C16H13ClN2O3S = 348,80 Espectrometría de masas M+1 = 349,1
Ejemplo comparativo 10-3: 1-etil-3-{[(4-metoxifenil)sulfonil]metil}quinoxalin-2(1H)-ona
E09718118
29-09-2015
C18H18N2O4S = 358,41 Espectrometría de masas M+1 = 359,0
Ejemplo comparativo 10-4: 1-metil-3-[(fenilsulfonil)metil]quinoxalin-2(1H)-ona
C16H14N2O3S = 314,36 Espectrometría de masas M+1 = 315,1
Ejemplo comparativo 10-5: 1-etil-3-[(fenilsulfonil)metil]quinoxalin-2(1H)-ona
C18H16N2O3S = 328,39 Espectrometría de masas M+1 = 329,1
Ejemplo comparativo 10-6: 3-{[(4-clorobencil)sulfonil]metil}-1-etilquinoxalin-2(1H)-ona
H3C
C18H17ClN2O3S = 376,86 Espectrometría de masas M+1 = 377,0
Ejemplo comparativo 10-7: 3-[(bencilsulfonil)metil]-1-etilquinoxalin-2(1H)-ona
C18H18N2O3S = 342,41 Espectrometría de masas M+1 = 343,1
ENSAYOS BIOLÓGICOS
Las células INS-1 se seleccionaron para evaluar los compuestos de la presente invención en cuanto a su respuesta superior a glucosa y a otros secretagogos de insulina fisiológicos y farmacológicos.
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