CN114401935B - 离子通道拮抗剂/阻断剂及其用途 - Google Patents

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    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated

Abstract

提供的是离子通道拮抗剂/阻断剂及其应用。具体地，提供了式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药及其制备方法和应用。式中每个基团的定义可在说明书中找到详细信息。还提供了用于治疗心脏病和其他离子通道相关疾病的药物组合物。

Description

离子通道拮抗剂/阻断剂及其用途
发明领域
本发明属于医疗技术和药品领域，具体地，涉及离子通道拮抗剂/阻断剂及其用途，特别是用于治疗心律失常和其他离子通道介导的疾病。
背景技术
离子通道对人体细胞的良好运作非常重要，特别是在控制神经和肌肉放松、认知、调节血压等方面。离子通道功能的改变会导致许多疾病，特别是心脏和神经元疾病。因此，离子通道的阻断剂和激活剂(激动剂和拮抗剂)在缓解此类可由离子通道功能调节的疾病方面发挥着重要作用。(参考:离子通道作为治疗靶点:药物发现视角.药物化学杂志.(IonChannels as Therapeutic Targets:A Drug Discovery Perspective J.Med.Chem.)2013,56,593-624)
心律失常是一种与心脏功能紊乱有关的心脏疾病，它是由不规则的、快速的或缓慢的心跳造成的。心率超过每分钟100次被称为心动过速，心率低于每分钟60次被称为心动过缓，如果不及时治疗，这两种情况都可能是致命的。这些心律失常大多是由于心脏电传导***的问题。
四种主要的心律失常类型是额外跳(extra beats)、室上性心动过速(supraventricular tachycardias)、室性心律失常(ventricular arrhytmias)和心动过缓(brady arrhytmias)。房性早搏、室性早搏和交界性早搏都被认为是额外跳。心房颤动、心房扑动和阵发性室上性心动过速均被认为是室上性心动过速。室性心律失常包括室颤和室性心动过速。这些功能障碍大多可以通过心电图(ECG)和霍尔特氏心电动态监测仪(Holter monitor，便携式心脏ECG监测设备)来检测和诊断。
大多数心律失常都根据心律失常的类型使用抗心律失常药物治疗。目前批准的药物一般根据沃恩-威廉斯(Vaughan Williams)的分类法，以作用机制为基础进行分类。I类药物是指作用于钠通道的化合物。该类有基于其功能结果的子类。此类药物有：Ia类:奎尼丁、阿义马林、普鲁卡因胺、丙吡胺；Ib类：利多卡因、苯妥英、美西律、妥卡尼；Ic类：恩卡胺(停用)；氟卡尼(停用)；丙胺苯丙酮；莫雷西嗪(停用)。II类药物是β-受体阻断剂，属于抗交感神经***药物。当前的II类药物有：卡维地洛、***、艾司洛尔、噻吗洛尔、美托洛尔、阿替洛尔、比索洛尔、奈比洛尔；III类药物通过调节钾通道起作用。当前的III类药物有：胺碘酮、索他洛尔、依布利特、多非利特(dofetalide)、决奈达隆、维纳卡兰；IV类药物影响钙通道和AV结。当前的IV类药物有：维拉帕米，地尔硫卓；V类药物通过其他机制起作用，当前的V类药物包括腺苷、地高辛。
上面提到的许多药物对多个通道或其他靶点具有活性。因此，这些药物对各种形式的心律失常的使用是基于体内的药理影响而决定的。最近，一些药物在几项为了观察治疗与安慰剂相比的益处的大型临床研究期间由于致心律失常(pro-arrhymia)而被停用。自这些研究发表后，对临床数据的进一步分析表明，一些具有多种离子通道抑制作用的药物，如胺碘酮和维拉帕米，没有致心律失常电位。最近，使用CIPA指南的研究表明，比较药物与IKr(Herg)和CaV1.2(钙)通道阻断的比率是从促心律失常电位中获得更安全药物的良好指标。
本领域迫切需要开发有效且安全的离子通道拮抗剂，该拮抗剂可用于治疗心脏病和其他离子通道相关疾病。
发明内容
本发明的目的是提供一种有效且安全的离子通道拮抗剂，其用于治疗心脏病和其他离子通道相关疾病。
在本发明的第一方面，提供了式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药：
其中
环Ar1和环Ar2各自独立地选自下组：取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的联苯基；限定条件是：环Ar1和环Ar2不同时为苯基；
R1选自下组：-O-、-S-、-N(Ra)-、-C(Rb)2-、-C(O)-、-C(S)-、-S(O)2-、-S(O)-；优选地，R1选自下组：-O-、-S-；
R3选自下组：-O-、-S-、-N(Ra)-、-C(Rb)2-、-C(O)-、-S(O)2-、-S(O)-、-C(O)NRf-、-NRfC(O)-；
L1选自：无、取代或未取代的C3-C8环烷基或取代或未取代的C1-C6亚烷基、取代或未取代的C6-C14芳基、未取代的4至10元杂环基或取代或未取代的5至10元杂芳基；其中，当L1为C1-C6亚烷基，L1的中间链上的碳原子任选地被选0、1或2个选自下组的二价基团取代：-O-、-S-、-N(Ra)-、-C(O)-；
R7选自下组：H、-OH、卤素、Rf-、Rf-O-、Rf-S-、Rf-C(O)O-、Rf-S(O)2-、Rf-S(O)-、Rf-C(O)-、NHRf、NH(SO2)Rf和-R1-L1-Rd；其中，Rf选自下组:H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基；R1和L1的如上定义；
Re选自下组：-N(R2)2、-N+(R2)3、
q＝0、1或2；
各R8独立地选自下组：H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的5至7元杂芳基、取代或未取代的4至7元杂环烷基；
各R2独立地选自下组：H、取代或未取代的C1-C6烷基、-C(O)-取代或未取代的C1-C6烷基；或两个R2和与它们所连接的氮原子形成取代或未取代的4至10元杂环基或5至10元杂芳基，所述杂环基或杂芳基含有1-2个N原子和0、1或2个O或S杂原子；
Ra选自下组：H、取代或未取代的C1-C4烷基；
Rb各自独立地下组：H、-OH、氰基(-CN)、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基和取代或未取代的-S-C1-C4烷基；
Rc和Rd各自独立地选自下组：卤素(优选F、Cl、Br、I)、-OH、硝基、氰基、磺酰基、R"、-N(R")2-、R"-O-、R"-S-、R"-S(O)2-、R"-S(O)-、R"-C(O)、R"-C(O)O-、R"-OC(O)-；
n1和n2独立地为0、1、2、3、4或5；
除非另有说明，术语“取代的”是指将基团中的一个或多个(优选地1、2、3、4或5个)氢替换为R'基团；
各R'独立地选自下组：D、卤素(优选F、Cl、Br、I)、-OH、硝基、氰基、磺酰基、R"、-N(R")、R"-O-、R"-S-、R"-S(O)2-、R"-S(O)-、R"-C(O)、R"-C(O)O-、R"-OC(O)-、氧代基(O＝)；或两个R'连到同一个碳原子时，两个R'及其连接的碳原子形成取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的4至7元杂环基或5至7元杂芳基；
其中，R"各自独立地选自下组：H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、4至7元杂环烷基、5至7元杂芳基、-C1-C4亚烷基-C3-C6环烷基、-C1-C4亚烷基-C6-C10芳基、-C1-C4亚烷基-(4至7元杂环烷基)、-C1-C4亚烷基-(5至7元杂芳基)；
并且在R"中，作为整个基团或基团的一部分的所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基可以任选地被选自下组的取代基取代：卤素(优选F、Cl、Br、I)、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、-OH、硝基、氰基、磺酰基和氨基。
在另一优选例中，L1为C1-C6亚烷基；更优选，L1选自：-(CH2)-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-。
在另一优选例中，所述化合物具有式Ia所示的结构:
其中
R1、R3、R7、Rc、Rd、Ra、L1、n1和n2的如上定义；
环A1和A2各自独立地选自下组：无，和取代或未取代的苯环，限定条件：环A1和A2不同时为无；
其中，术语“取代的”是指基团中的一个或多个(优选地1、2、3、4或5个)氢被R'基团取代；并且R'如上定义。
在另一优选例中，Rb选自下组：-(CH2)-、-CH(OH)-、-NH-、-N(CH3)-、-O-和-S-。
在另一优选例中，所述化合物具有式II所示的结构：
其中，
R1、R3、R7、Rc、Rd、R2、L1、n1、n2、环A1和环A2如上定义。
在另一优选例中，除非另有说明，所述杂芳基是指含有1、2或3个选自O、N和S的杂原子的芳香基团。
在另一优选例中，除非另有说明，所述杂环烷基是指含有1、2或3个选自O、N和S的杂原子的环烷基。
在另一优选例中，A1为取代或未取代的苯环。
在另一优选例中，所述式II化合物由式IIa或IIb表示：
其中，R1、R2、R3、R7、Rc、Rd、L1、n1、n2、环A1和环A2如上定义。
在另一优选例中，所述式II化合物由式IIa或IIb表示：
其中，R1、R2、R3、R7、Rc、Rd、L1和环A2如上定义；
各R'独立地如式I中定义；
n1和n2独立地为0、1或2；和
m＝0、1、2或3。
在另一优选例中，所述化合物具有式IIg、IIh或IIi所示的结构
其中，R1、R2、R3、R7、Rc、Rd、L1和R'的定义如上所述；
n1和n2独立地为0、1或2；和
各m独立地为0、1、2或3。
在另一优选例中，所述化合物具有式IIIa、IIIb或IIIc所示的结构:
其中，
R1为O、NH、CH2、S、S(O)和S(O)2；
R2为取代或未取代的C1-C3烷基；
R3为-NH-、-N(Ra)-、-CH2-、-C(O)-、-CHOH-、-S-、-SO-或-SO2-；
R7选自下组：H、F、Cl、Br、-OH、NHRf、NH(SO2)Rf、Rf-、Rf-O-、Rf-C(O)O-、Rf-S(O)2-、Rf-S(O)-、Rf-C(O)-和-R1-L1-Rd；其中Rf选自下组：H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基：R1和L1如上定义；
R4、R5和R6独立地选自下组：H、Cl、F、ORf、N(Rf)2、C(O)ORf、C(O)N(Rf)2-Rf，其中，Rf如上定义。
在另一优选例中，所述化合物具有式IIIa-1、IIIb-1或IIIc-1所示的结构:
其中，
R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如上定义。
在另一优选例中，在式IIIa、IIIb、IIIc、IIIa-1、IIIb-1或IIIc-1中的任何一个中，
R1为O、NH、CH2或S；
R2为取代或未取代的C1-C3烷基(包括卤代或氘代C1-C3烷基)；
R3为-NH-、-N(Ra)-、-CH2-、-C(O)-、-CHOH-、-S-、-SO-或-SO2-。
在另一优选例中，各R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、Rc、Re、Rd、L1、n1、n2、环A1和环A2为实施例中制备的化合物中所对应的基团。
在另一优选例中，式(I)化合物为实施例1至166中制备的任何一个化合物。
在另一优选例中，所述化合物为选自表A、表1或表2的任何一个化合物。
在另一优选例中，所述的式(I)化合物选自表A
表A
/>
在本发明的第二方面，提供了一种药物组合物，其包含本发明第一方面所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药，和药学上可接受的载体。
在本发明的第三方面，提供了本发明第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药在制备治疗或预防离子通道相关疾病的药物中的用途。
在另一优选实施例中，所述离子通道选自下组：Herg K通道、Ca通道及其组合。
在另一优选例中，所述离子通道相关疾病选自下组：心血管疾病、帕金森病、癫痫发作及其组合。
在另一优选例中，所述离子通道相关疾病选自下组：动脉心律失常(AF)、心室心律失常(VF)疾病及其组合。
在本发明的第四方面，提供了一种治疗离子通道相关疾病的方法，包括以下步骤：施用本发明第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药(优选以安全和/或治疗有效量施用)。
在另一优选例中，所述受试者包括人和非人哺乳动物。
在本发明的第五方面，提供了一种体外促进心肌细胞生长的方法，包括以下步骤：在本发明第一方面的化合物或药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药的存在下培养心肌细胞。
在本发明的第六方面，提供了一种体外抑制离子通道的方法其包括以下步骤：使心肌细胞与本发明第一方面的化合物或药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药接触，从而抑制离子通道。
应当理解的是，本发明的上述技术特征和下面具体描述的每个技术特征(例如在实施例中)可以在本发明的范围内相互组合，从而构成新的或优选的技术方案。
具体实施方式
经过广泛和深入的研究，本发明人意外地开发了一种有效抑制离子通道的新颖的式I化合物。实验表明，式I化合物是IKr(Herg K通道)和CaV1.2(Ca通道)以及其他钠和钾通道的有效抑制剂。本发明的化合物是有效且安全的离子通道拮抗剂，可用于治疗心脏病和其他离子通道相关疾病。在此基础上完成了本发明。
术语定义
如本文所用，术语“C1-C6烷基”是指具有1至6个碳原子的直链或支链饱和脂族烃基，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等，更优选具有1至4个碳原子的烷基。类似地，"C1-C6烷基"是指具有1至6个碳原子的直链或支链饱和脂族烃基。
如本文所用，术语“C2-C6烯基”是指具有2至6个碳原子和碳-碳双键(C＝C)的直链或支链不饱和脂肪族烃基，例如乙烯基、丙烯基、异丙烯基、正丁烯基、异丁烯基、戊烯基、己烯基等。
如本文所用，术语“C2-C6炔基”是指具有2至6个碳原子和碳-碳三键的直链或支链不饱和脂肪族烃基，例如乙炔基、丙炔基、正丁炔基、异丁炔基、戊炔基、己炔基等。
如本文所用，术语"C3-C8环烷基"是指具有3至8个碳原子的环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
如本文所用，术语“C1-C6烷氧基”是指C1-C6烷基-O-，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。
如本文所用，术语“C6-C10芳基”是指具有6至10个碳原子的芳烃基团，例如苯基、萘基等。
如本文所用，术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
如本文所用，术语“二价C1-6烃基”是指直链或支链的亚烷基(alkylidene)(或“亚烷基基团(alkylene group)”)、亚烯基或亚炔基，其中，“亚烷基”或“亚烷基基团”指二价烷基，例如亚甲基、亚乙基等；以及“亚烯基”指二价烯基。“亚烷基被取代”是指二价直链或支链C1-3烃基中的亚甲基可以用本文定义的基团取代，例如，取代后为-CH2-S(O)-CH2-、-CH2-O-CH2-、-CH2-C(O)NRy-CH2-、-C(O)-CH2-CH2-、-CH2-C(RyRx)-CH2-、-N(Ry)-CH2-CH2-、-C(RyRx)-C(RyRx)-CH2-等。
如本文所用，术语“杂芳基环”和“杂芳基”可以互换使用，并且指具有5至10个环原子(优选5、6、9或10个环原子)的基团，其中1至5个环原子是杂原子，其他是碳原子，并且环共享6、10或14个π电子。如本文所用，术语“杂原子”是指氮、氧或硫。优选地，术语“杂芳基环”或“杂芳基”是指单环杂芳基(环)和双环杂芳基(环)的一种。优选地，当“杂芳基环”或“杂芳基”是单环杂芳基(环)时，所述基团优选具有5或6个环原子，即5至6元单环杂芳基(环)；并且当“杂芳基环”或“杂芳基”是双环杂芳基(环)时，所述基团优选具有8、9或10个环原子，即8至10元双环杂芳基(环)。
如本文所用，术语“5至6元单环杂芳基环”是指具有5至6个环原子的单环杂芳基环，例如包括(但不限于)：噻吩环、呋喃环、噻唑环、咪唑环、恶唑环、吡咯环、咪唑环、***环、四唑环、异恶唑环、恶二唑环、噻二唑环、吡啶环、哒嗪环、嘧啶环、吡嗪环等。
如本文所用，术语“8至10元双环杂芳基环”是指具有8至10个环原子的双环杂芳基环，例如包括(但不限于)：苯并呋喃环、苯并噻吩环、吲哚环、异吲哚环、喹啉环、异喹啉环、吲唑环、苯并噻唑环、苯并咪唑环、喹唑啉环、喹喔啉环、噌啉环、酞嗪环。
如本文所用，5至6元单环杂芳基环或8至10元双环杂芳基环可以选自下组：其中，Ra1为氢、甲基或乙基。
如本文所用，术语“环烷基”和“杂环烷基”(或“杂环基”)包括饱和环和部分不饱和环。术语“部分不饱和”是指具有一个或多个不饱和键而不具有完全共轭的π电子体系的那些。
优选地，“环烷基”指“单环”和“双环”中的一个。
如本文所用，术语“单环”，饱和或部分不饱和的，是指饱和的全碳单环或部分不饱和的全碳单环。优选地，具有3至7个环原子的“单环”，即3至7元单环。3-7元单环的实例包括(但不限于)：环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环己二烯环、环庚环、环庚三烯环等。
如本文所用，术语“双环”(饱和或部分不饱和)是指饱和全碳双环或部分不饱和全碳双环。优选地，所述“双环”具有8至10个环原子，即8至10元双环。
优选地，术语“杂环基团”(或“杂环基”)是指“杂环单环”和“杂环单环”中的任一个。
如本文所用，术语“杂环单环”(饱和或部分不饱和)是指饱和单环或部分不饱和单环。优选地，具有3至7个环原子的“杂环单环”(即，3-7元杂环单环)其中，1-3个碳原子被选自氮、氧或硫的杂原子取代。杂环单环的实例包括(但不限于)：四氢呋喃环、噻吩环、吡咯烷环、哌啶环、吡咯啉环、恶唑烷环、哌嗪环、二恶烷、吗啉环。
如本文所用，术语“杂环双环”(饱和或部分不饱和)是指饱和双环或部分不饱和双环。优选地，具有8至10个环原子的“杂环双环”(即，8至10元杂环单环)，其中1至5个碳原子被选自氮、氧或硫的杂原子取代。杂环双环的一个例子包括(但不限于):四氢喹啉环、四氢异喹啉环、十氢喹啉环等。
如本文所用，术语“杂环基或杂芳基包含1-2个N原子和0、1、2个O或S杂原子”指杂环基或杂芳基中1或2个碳环原子被氮取代，和0、1、2或3个碳环原子被氧或硫取代。
药物组合物
通常，本发明的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体或前药可与一种或多种药学上可接受的载体一起形成给药的合适剂型。这些剂型适用于口服、直肠、局部、口内给药和其他肠胃外给药(例如，皮下、肌内、静脉内给药等)。例如，适合口服给药的剂型包括胶囊、片剂、颗粒剂和糖浆。包含在这些制剂中的本发明的化合物可以是固体粉末或颗粒；在水性或非水性液体中的溶液或悬浮液；油包水或水包油乳液等。这些剂型可以通过常规的药学方法用活性化合物和一种或多种载体或赋形剂制备。上述载体应与活性化合物或其他赋形剂相容。对于固体制剂，常规的无毒载体包括但不限于：甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、纤维素、葡萄糖、蔗糖等。用于液体制剂的载体包括水、盐水、葡萄糖水溶液、亚乙基二醇、聚亚乙基二醇等。活性化合物可以与上述载体形成溶液或悬浮液。
本发明的组合物以符合医学实践的方式配制、定量和给药。给药的化合物的“有效量”取决于要治疗的具体疾病、治疗的个体、病因、药物靶点和给药方式等因素。
如本文所用，术语“本发明的活性物质”或“本发明的活性化合物”是指本发明的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药。
如本文所用，“药学上可接受的盐”包括药学上可接受的酸加成盐和碱加成盐。
如本文所用，术语“药学上可接受的酸加成盐”是指能够保留游离碱的生物有效性而无其他副作用并且与无机或有机酸形成的盐。无机酸盐包括但不限于：盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐等；有机酸盐包括但不限于：甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、乙醇酸盐、葡萄糖酸盐、乳酸盐、草酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、谷氨酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、水杨酸盐等。这些盐可以通过本领域已知的方法制备。
如本文所用，术语“药学上可接受的碱加成盐”包括但不限于：无机碱的盐如钠、钾、钙和镁的盐，并且包括但不限于有机碱的盐如铵盐、三乙胺盐、赖氨酸盐、精氨酸盐等。这些盐可以通过本领域已知的方法制备。
如本文所用，式(I)化合物可以以一种或多种结晶形式存在。本发明的活性化合物包括各种多晶型物及其混合物。
本发明所述的“溶剂化物”是指由本发明的化合物与溶剂形成的络合物。溶剂化物可以通过在溶剂中反应形成，也可以从溶剂中沉淀或结晶出来。例如，与水形成的络合物称为“水合物”。式(I)化合物的溶剂化物在本发明的范围内。
本发明的式(I)的化合物可以含有一个或多个手性中心，并且可以以不同的光学活性形式存在。当该化合物包含一个手性中心时，该化合物包括对映体。本发明包括两种异构体及其混合物，例如外消旋混合物。对映体可以使用本领域已知的方法，如结晶和手性色谱等进行拆分。当式(I)的化合物含有多于一个手性中心时，所述化合物可以包括非对映异构体。本发明包括分解为光学纯异构体的特定异构体以及非对映异构体的混合物。非对映异构体可以使用本领域已知的方法，如结晶和制备色谱法进行拆分。
本发明包括上述化合物的前药。前药包括已知的氨基保护基和羧基保护基，它们在生理条件下水解或通过酶反应释放以获得母体化合物。前药的具体制备方法可以参考(Saulnier,MG；Frennesson,DB；Deshpande,MS；Hansel,SB and Vysa,DMBioorg.Med.ChemLett.1994,4,1985-1990；and Greenwald,RB；Choe,YH；Conover,CD；Shum,K.；Wu,D.；Royzen,M.J.Med.Chem.2000,43,475)。
如本文所用，术语“治疗有效量”是指对人和/或动物产生功能或活性并且可以被人和/或动物耐受的量。
本发明提供的药物组合物优选含有重量比为1至99％的活性成分。优选地，作为活性成分的通式I的化合物占总重量的65wt％至99wt％，其余为药学上可接受的载体、稀释剂、溶液或盐溶液。
本发明提供的化合物和药物组合物可以是各种形式，例如片剂、胶囊剂、粉剂、糖浆、溶液、悬浮液、气溶胶等，并且可以存在于合适的固体或液体载体或稀释剂中，以及存在于适合注射或滴注的消毒剂中。
本发明的药物组合物的各种剂型可以根据制药领域的常规制备方法制备。制剂的单位剂量包含0.05-200mg的式I化合物，优选地，制剂的单位剂量包含0.1mg-100mg的式I化合物。
本发明的化合物可以单独施用或与其他药学上可接受的化合物(例如其他离子通道抑制剂)组合施用。
本发明的化合物和药物组合物可以在临床上用于哺乳动物，包括人和动物，并且可以经由口、鼻、皮肤、肺或胃肠道给药。最优选的是口服。最优选的日剂量是一个剂量中的0.01-200mg/kg体重，或分剂量中的0.01-100mg/kg体重。无论采用何种给药方法，个人的最佳剂量应基于具体的治疗。通常，它以小剂量开始，该剂量逐渐增加，直到找到最合适的剂量为止。
制备方法
本发明提供了式(I)化合物的制备方法。本发明的化合物可以通过各种合成操作容易地制备，并且这些操作是本领域技术人员所熟悉的。这些化合物的示例性制备可包括(但不限于)下述方法。
通常，在制备流程中，各反应通常在惰性溶剂中，在室温至回流温度(如0℃-150℃，优选10℃-100℃)下进行。反应时间通常为0.1小时-60小时，较佳地为0.5-48小时。
优选地，本发明的式(I)化合物可以参考以下任一方案制备。这些方法的程序可以根据实际需要进行扩展或组合。
方案1
方案1示出了一种途径，其中适当保护的溴代或碘代萘酚醚，其中，R1可以是烷基、Mom、苄基等，它们可以很容易地除去，以暴露与取代的萘醛2反应后进一步官能化的醇。与适当的碱(例如nBuLi)进行金属卤素交换是有机化学中众所周知的原理，并且本领域技术人员应该容易地进行。这种专门用于萘溴的反应方法见述于Tetrahedron 2013,69(6),1694-1699.或者，可以用Mg金属或烷基溴化镁或氯化物生成格氏试剂。反应后，中间体醇3可以用氧化剂如MnO2、DMP等氧化为中间体酮5。或者，可以使用酸(例如TFA)、乙酸等和还原剂(例如NaBH4,Et3SiH等)还原醇，得到中间体4。这种还原以制备中间体4的方法见述于Tetrahedron 1995,51(10),3051-3060。
方案2。
方案2显示了获取二萘酚甲烷中间体3和4的另一条路线。在酸存在下，未取代的萘酚，取代的萘酚和甲醛或烷基醛反应，得到两种中间体3和4的混合物。如果仅将未取代或取代的萘醇(例如5)与醛(甲醛或烷基醛)反应，则仅分离出对称中间体二醇4。酸如对甲苯磺酸，HBr等可用于适当的溶剂中，如多个参考文献中所述:RSC Advances2014,4(4),1559-1562；Synthetic Communications 2016,46(4),379-385；Letters in Organic Chemistry2006,3(10),735-740.二萘酚甲烷3(R3＝H、Me、选择烷基、选择芳基)已在上述参考文献中公开。
其他取代的酚也用于类似的反应，得到二酚甲烷7，如方案2所示。
方案3。
适当保护和官能化的氨基萘也可以与甲醛或取代醛偶联，以制备氨基萘甲烷中间体3和4，如方案3所示。该方法类似于方案2中所示的用于萘酚衍生物的步骤。
方案4
方案4显示了二萘酚胺和硫醚衍生物或中间体的制备。Buchwald的反应条件是使用钯催化剂和碱组合。通常，在反应中使用Pd2(dba)3和Ph3P添加剂以及强碱，例如NaOtBu、Cs2CO3等。在文献中已经描述了这种类型的反应的几个例子，例如J.Org.Chem.,2003,68(16),6071-6078；Organometallics,2017,36(2),251-254.母体化合物(R＝H，Y＝OMe和OH)是已知的，并已在J.Med.Chem,2012,55(19),8538-8548.中报道。氨基可以进一步官能化，得到烷基和芳基胺。在硫醚的情况下，可以使用氧化剂(例如过氧化氢、过一硫酸氢钾(Oxone)、mCPBA等)将其氧化，得到亚砜(sulforide)(R＝O)或砜(sulforne)(R＝2)。对于烷基胺，胺与含卤化物和其他离去基团的适当的烷基反应，或在还原条件下与烷基和芳基醛反应。
方案5
方案5示出了一种制备烷基氨基醚3的方法。R1为氢的中间体可以通过几种已知的方法与适当的氨基烷基试剂选择性地反应，得到中间体2。例如，使用光延反应(Mitsubobu)条件，使用氨基烷基醇可以与1中的苯酚反应。另一种方法是使用弱碱，如K2CO3等，使氨基烷基卤化物或磺酸酯与苯酚1反应。另一种方法是首先通过使烷氧基烷基醇、磺酸酯或卤化物反应以制备烷基萘酚醚来制备烷基醚。末端醇脱保护后，可氧化为醛或转化为适当的离去基团。然后与适当的胺反应得到中间体2。最后，第二个苯酚可以与具有适当离去基团的各种烷基反应，例如卤化物或甲磺酸酯，甲苯磺酸酯等，以得到目标化合物3。
方案6
方案6示出了用于制备二萘酚甲醇和酮衍生物4、5和6的其中一种方法。方案2中制备的R1为烷基(例如R1＝Me)的中间体，其中一个烷基可以使用脱烷基试剂(例如BBr3、BCl3、TMSI等)选择性脱保护。然后，游离的苯酚可以如方案5中所述反应，得到3。一旦连接了侧链，得到醚3，然后可以再次使第二基团脱保护，然后添加其他烷基以得到4(R4＝烷基)或保留苯酚(R4＝H)用于测试。酮也可以由醇3或者4通过仲醇的氧化得到5。如果由3制备，则需要去除保护基团，并按前面所述添加一个烷基侧链。
方案7
方案7示出了从单保护的萘酚甲烷1开始制备不对称氨基萘萘酚甲烷的方法。可以通过在碱(例如吡啶或其他三烷基胺)存在下与三氟乙酸酐反应而形成离去基团(例如三氟甲磺酸)来活化苯酚以用于取代。然后在Buchwald条件下，三氟甲酸酯可以被适当官能化的胺(R2＝烷基、磺酰基、羰基等)或氨(R2＝H)取代，得到2。如前所述，2中的醚(R1＝烷基如甲基)可以脱保护，然后官能化，得到目标化合物3。
或者，中间体2(R2＝H)可以选择性地官能团化以得到5(R3＝H)，其中，胺通过氨基烷基醛的还原胺化而与氨基烷基链封顶，或与氨基烷基卤化物和磺酸酯反应。中间体2也可以封端，来制备烷基胺、酰胺和磺酰胺(R3＝烷基、烷基-CO，烷基-SO2)，然后用目标5中的氨基烷基侧链封端。
方案8
方案8示出了制备烷基醚链的方法，其中，R2为氨基烷基，当直链被环烷基等取代时，一些例子如下所示。
然后保护的烷基R1的脱保护提供了目标化合物4，然后可以通过已知的反应方法进一步封端其酚基来制备目标5。
上述方案中的所有反应都是本领域技术人员已知的常规反应。所述方案中的起始化合物可商购获得或通过本领域技术人员已知的方法制备。
本领域技术人员可以通过参考本发明公开的工艺参数的适当改进来实现本发明公开的式(I)化合物、其制备方法、药物组合物和治疗方案。应当特别注意的是，所有这些改变和修改对于本领域技术人员来说是显而易见的，并且它们被认为包括在本发明中。已经描述了本发明的产品、方法和应用的优选实施方式，相关人员可以在不脱离本发明的内容、精神和范围的情况下明显地改变或修改和组合本发明的方法和用途，以实现和应用本技术。
与现有技术相比，本发明的主要优点包括:
(1)本发明的化合物显示出对Herg通道以及钙通道的高抑制活性。
(2)本发明的化合物还表现出对Iks通道的广泛活性，同时保持对Herg和钙通道(例如CaV1.2)的效力。
(3)本发明化合物在心律失常模型中已显示出良好的体内安全性和有效性。
下面将参照具体实施例进一步说明本发明。应当理解，这些实施例仅是为了说明本发明，而不是限制本发明的范围。在以下实施例中描述的没有特定条件的实验方法通常在常规条件下或根据制造说明进行。除非另有说明，否则份数和百分比按重量计算。
除非另有定义，本文使用的术语与本领域技术人员熟悉的术语相同。而且，在本发明中可以使用与本发明所记录的方法或材料相似或等同的任何方法或材料。
试剂和仪器
实验步骤:除非另有说明，否则所有反应均在干燥氮气气氛下进行。TLC板用紫外灯观察。快速色谱法是指使用玻璃柱在硅胶(40-60μm)上进行柱色谱法。或者，使用ISCO、Biotage SP1或Biotage Isolera***，用u.v.220或254nm处检测并使用Biotage正相或反相硅胶柱进行自动色谱。可以在相关的实验步骤下找到详细信息。
安捷伦LCMS采用以下方法:具有单四极质量检测器的安捷伦1260HPLC(二元泵)，ESI用于电离。沃特斯分析柱CORTECS C18，2.7μm，4.6×30mm，45℃，1μl进样量，1.8ml/min，流动相梯度根据以下时间:
方法1
方法2
/>
方法3
方法4
方法5
安捷伦LCMS采用以下方法:Agilent 1260(二元泵)，带有单四极质量检测器，ESI用于电离。沃特斯分析柱Xbridge C18，3.5μm，4.6×100mm，35℃，1μl进样量，1.0ml/min，流动相梯度根据以下时间：
方法6
/>
UPLC(PDA检测器，无质谱)使用以下***：沃特斯H级(四级泵)，沃特斯ACQUITYBEH C18 1.7μm，2.1×50mm，0.5ml/min，40℃；流动相梯度根据以下时间：
时间(min) 乙腈(0.05％TFA)(％) H2O(0.05％TFA)(％)
0.00 5 95
2.00 95 5
2.70 95 5
2.80 5 95
3.50 5 95
HPLC(DAD检测器，无质谱)使用以下***：安捷伦1260(四级泵)，安捷伦XbridgeC18 5μm,2.1×50mm,0.8mL/min,35℃；流动相梯度根据以下时间：
时间(min) 乙腈(0.1％FA)(％) H2O(0.1％FA)(％)
0.00 1 99
0.60 1 99
4.00 100 0
4.30 1 99
5.50 1 99
用布鲁克/瓦里安光谱仪在400MHz(1H)、376MHz(19F)或100MHz(13C)下测量NMR谱。用于样品的溶剂在每种化合物的实验程序中都有规定。
本发明的已知原料是通过本领域已知的方法合成的，或者购买自毕得医药科技有限公司(Bide Chemical ltd.)、Bridge、Combi Blocks、无锡览博网(Wuxi Lab Networks)、Acros、Organics、奥尔德里奇化学公司、Accela ChemBio Inc和达瑞精细化学品有限公司(Darui Chemical Company)等。
所有实施例均在氮气或氩气气氛下进行，如果没有特殊说明，溶液指的是水溶液。
在实施例中，通过薄层色谱法(TLC)监测反应过程，通过柱色谱法纯化化合物。用于柱色谱或TLC的洗脱液选自二氯甲烷和甲醇、正己烷和乙酸乙酯、石油醚和乙酸乙酯或丙酮等的体系，其中溶剂的体积比可以根据化合物的不同极性来调节。
DMF指二甲基甲酰胺，DMSO指二甲基亚砜，THF指四氢呋喃，DIEA指N，N-二异丙基乙胺，EA指乙酸乙酯，PE指石油醚。BINAP指(2R,3S)-2,2'-双二苯膦-1,1'-联萘基，NBS指N-溴代琥珀酰亚胺，NCS指N-氯代琥珀酰亚胺，Pd2(dba)3指三(二亚苄基丙酮)二钯，Pd(dppf)Cl2是指[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯。
如本文所用，室温是指约25℃。
在实施例中，化合物编号“TJU-AXXX”和“AXXX”表示相同的化合物。例如，化合物TJU-A001和化合物A001是相同的。
实施例1:1,1'-亚甲基双(萘-2-酚)(A001)
于室温，向萘-2-酚(1.009g，7mmol)和甲醛水溶液(314mg，3.85mmol)的乙腈(9mL)溶液中加入HBr(40％水溶液，75mg)-乙腈(1mL)。将混合物于室温搅拌6小时，倒入水(40mL)中，用二氯甲烷(30mL×2)萃取，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶快速柱色谱纯化(EA/PE＝1/4，v/v)，得到浅黄色固体状的1,1'-亚甲基双(萘-2-酚)(570mg，27％)。质谱(ESI)m/z＝323.1(M+Na+)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.10(s,2H),8.18(d,J＝8.5Hz,2H),7.63-7.61(m,4H),7.26(d,J＝8.8Hz,2H),7.18-7.16(m,2H),7.12-7.10(m,2H),4.70(s,2H).
实施例2:1,1'-(甲基亚氨二基))双(萘-2-酚)(A003)
步骤A
在0℃下，向2-甲氧基萘(5g，31.6mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中滴加发烟硝酸(2.19g，34.77mmol)，并将反应混合物搅拌3小时。将混合物用饱和碳酸氢钠(100mL)、盐水(60mL×3)洗涤，过滤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。残余物通过柱色谱法(EA/PE＝1/10，v/v)纯化，得到黄色固体状的2-甲氧基-1-硝基萘(3.9g，60％)。
步骤B
于室温，将2-甲氧基-1-硝基萘(3.9g，19.2mmol)和10％Pd/C(600mg)的乙酸乙酯(150mL)悬浮液在H2(60psi)气氛下搅拌4h。通过过滤除去催化剂，并蒸发滤液。粗2-甲氧基萘-1-胺通过硅胶快速柱色谱纯化(EA/PE＝1/4，v/v)，得到浅紫色固体状的纯2-甲氧基萘-1-胺(2.8g，84％)。
质谱(ESI)m/z＝174.1(M+H+)。
步骤C
向(±)-BINAP(647mg，1.04mmol)的甲苯(20mL)溶液中加入Pd(OAc)2(233mg，1.04mmol)、2-甲氧基萘-1-胺(1.8g，10.4mmol)、1-溴-2-甲氧基萘(2.46g，10.4mmol)的甲苯(20mL)溶液和碳酸铯(4.1g，12.48mmol)，将反应混合物在100℃下，氮气氛围中，搅拌过夜。完成后，将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(100mL)稀释，过滤浓缩，得到粗双(2-甲氧基萘-1-基)胺，用硅胶快速柱色谱法(EA/PE＝1/4，v/v)纯化，得到黄绿色固体状的纯双(2-甲氧基萘-1-基)胺(1.7g，49％)。
质谱(ESI)m/z＝330.1(M+H+)。
步骤D
在氮气氛围中，0℃下，向双(2-甲氧基萘-1-基)胺(500mg，1.52mmol)的无水N,N-二甲基甲酰胺(6mL)溶液中加入氢化钠(200mg，4.56mmol)。搅拌0.5h后，加入碘甲烷(650mg，4.56mmol)，于室温继续搅拌2h。完成后，将反应混合物用水(20mL)淬灭，并用乙酸乙酯(20mL)萃取。有机层用盐水(10mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶快速柱色谱(EA/PE＝1/4，v/v)纯化，得到白色固体状的2-甲氧基-N-(2-甲氧基萘-1-基)-N-甲基萘-1-胺(450mg，86％)。
质谱(ESI)m/z＝344.2(M+H+)。
步骤E
在氮气氛围中，-45℃下，向2-甲氧基-N-(2-甲氧基萘-1-基)-N-甲基萘-1-胺(100mg，0.292mmol)的无水二氯甲烷(2mL)溶液中，加入三溴化硼(1.8mL，1.752mmol，1M的二氯甲烷溶液)。将反应混合物于室温搅拌3h。完成后，将反应混合物用甲醇(20mL)淬灭并浓缩。残余物用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥并浓缩。粗1,1'-(甲基亚氨二基)双(萘-2-酚)通过制备型HPLC纯化，得到灰白色固体状的纯1,1'-(甲基亚氨二基)双(萘-2-酚)(40mg，43％)。质谱(ESI)m/z＝316.1(M+H+)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.79(s,2H),8.02-8.00(m,2H),7.69-7.67(m,2H),7.53(d,J＝8.8Hz,2H),7.25(d,J＝8.8Hz,2H),7.15-7.13(m,4H),3.48(s,3H).
实施例3:1,1'-磺酰双(萘-2-酚)(A005)
步骤A
1-溴-2-甲氧基萘(948mg，4mmol)、KSAc(228mg，2mmol)、K3PO4(509mg，2.4mmol)、Pd2(dba)3(115mg，0.2mmol)、(Ph2P)2-二茂铁(155mg，0.28mmol)和Me2CO(1mL)在甲苯(2mL)中的混合物于110℃搅拌16h。完成后，将混合物用水(30mL)稀释并用乙酸乙酯(30mL)萃取。有机层经无水Na2SO4干燥并浓缩，得到黄色固体状的双(2-甲氧基萘-1-基)硫烷(400mg，30％)。
LCMS:RT＝1.72min；369(M+Na+)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.74(d,J＝8.4Hz,2H),7.74(d,J＝9.2Hz,4H),7.49-7.45(m,2H),7.35-7.31(m,2H),7.14(d,J＝9.2Hz,2H),3.62(s,6H).
步骤B
向双(2-甲氧基萘-1-基)硫烷(100mg，0.29mmol)的MeCN(20mL)溶液中加入NaI(8.7mg，0.06mmol)和BF3-Et2O(1mL)，混合物室温下搅拌6h。将混合物浓缩，残余物通过硅胶柱(DCM/MeOH＝100/1，v/v)纯化，得到白色固体状的1,1'-硫代双(萘-2-醇)(10mg，11％)。
LCMS:RT＝1.307min；341.1(M+Na+)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.19(s,2H),8.53(d,J＝8.4Hz,2H),7.74(d,J＝8.8Hz,4H),7.42-7.39(m,2H),7.27-7.23(m,2H),7.18(d,J＝8.8Hz,2H).
步骤C
将1,1'-硫代双(萘-2-醇)(318mg，4mmol)和mCPBA(384mg，2.2mmol)在氯仿(20mL)中的混合物室温搅拌5天。完成后，加入水(20mL)并用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。浓缩反应混合物，残余物通过制备型HPLC纯化，得到白色固体状的1,1'-磺酰基双(萘-2-酚)(110mg，29％)。
LCMS:RT＝1.38min；373(M+H+).
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.43(s,2H),8.77-8.74(m,2H),7.88(s,2H),7.51-7.49(m,2H),7.47-7.40(m,2H),7.38-7.36(m,2H),7.11-7.10(m,2H).
实施例4:1,1'-亚磺酰基双(萘-2-酚)(A006)
将1,1'-硫代双(萘-2-酚)(318mg，1mmol)和mCPBA(192mg，1.1mmol)在氯仿(20mL)中的混合物室温搅拌16h。完成后，加入水(20mL)，混合物用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。浓缩反应混合物，残余物通过制备型HPLC纯化，得到白色固体状的1,1'-亚磺酰基双(萘-2-酚)(10mg，29％)。
LCMS:RT＝1.45min；335(M+H+).
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.02(s,2H),8.15-8.13(m,2H),8.00-7.97(m,2H),7.87-7.85(m,2H),7.49-7.45(m,2H),7.36-7.32(m,2H),7.16(d,J＝8Hz,2H).
实施例5:双(2-甲氧基萘-1-基)甲醇(A040)
实施例6:双(2-羟基萘-1-基)甲酮(A007)
步骤A
在-78℃下，向1-溴-2-甲氧基萘(5g，21.09mmol)的四氢呋喃(60mL)溶液中加入正丁基锂(9.6mL，2.4M)。将混合物于室温搅拌1h。在-78℃下，加入2-甲氧基-1-萘醛(2.75g，14.76mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液，并将混合物于室温搅拌6h。完成后，将混合物在-78℃下用饱和氯化铵(20mL)淬灭，并用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。粗双(2-甲氧基萘-1-基)甲醇通过快速色谱(PE/EA＝10/1，v/v)纯化，得到白色固体状的双(2-甲氧基萘-1-基)甲醇(2.89g，39％)。
质谱(ESI)m/z＝367.1(M+Na+)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.78(d,J＝8.7Hz,2H),7.81(d,J＝8.9Hz,4H),7.36-7.34(m,7H),5.93(d,J＝5.5Hz,1H),3.47(s,6H).
步骤B
在0℃，向双(2-甲氧基萘-1-基)甲醇(1.00g，2.91mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中，加入戴斯-马丁试剂(Dess-Martin Periodinane)(1.85g，4.36mmol)，所得混合物在0℃下搅拌1.5h。完成后，用饱和碳酸氢钠和10％亚硫酸钠的1:1混合溶液淬灭反应混合物。搅拌混合物，直到两层变得透明。分离各层并用饱和碳酸氢钠洗涤有机相(20mL)。水相用二氯甲烷(20mL×3)萃取。合并有机萃取物，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。粗双(2-甲氧基萘-1-基)甲酮通过快速色谱(EA/PE＝1/10，v/v)纯化，得到白色固体状的双(2-甲氧基萘-1-基)甲酮(95mg，9％)。
步骤C
-78℃下，向双(2-甲氧基萘-1-基)甲酮(90mg，0.26mL)的二氯甲烷(1mL)溶液中加入三溴化硼(2.1mL，1.0M)，反应混合物于室温搅拌3h。完成后，将混合物在-78℃下用甲醇(20mL)淬灭，并用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。粗双(2-羟基萘-1-基)甲酮通过制备型HPLC纯化，得到黄色固体状的纯双(2-羟基萘-1-基)甲酮(70mg，84％)。
质谱(ESI)m/z＝315.1(M+H+)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.67(s,2H),7.93(d,J＝8.9Hz,2H),7.86-7.84(m,2H),7.76(d,J＝8.3Hz,2H),7.34-7.32(m,4H),7.10(d,J＝8.9Hz,2H).
实施例7:1,1'-(乙烷-1,1-二基)双(萘-2-酚)(A012)
在0℃下，氮气氛围中，向萘-2-酚(288mg，2mmol)和乙醛(44mg，1mmol)的乙腈(5mL)溶液中，加入HBr(134mg，40％，0.33mmol)。将反应混合物室温搅拌2h。完成后，将反应混合物用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，经硫酸钠干燥并减压浓缩。粗1,1'-(乙烷-1,1-二基)双(萘-2-酚)通过硅胶柱色谱(EA/PE＝1/5，v/v)纯化，得到白色固体状的1,1'-(乙烷-1,1-二基)双(萘-2-酚)(27mg，4％)。
质谱(ESI)m/z＝313.1(M-H-)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.97(s,2H),8.27(d,J＝8.6Hz,2H),7.64(d,J＝7.2Hz,2H),7.59(d,J＝8.8Hz,2H),7.22(d,J＝8.8Hz,2H),7.17(dd,J＝11.3,4.1Hz,2H),7.11(t,J＝7.1Hz,2H),5.67(d,J＝7.4Hz,1H),1.93(d,J＝7.3Hz,3H).
实施例8:1-((2-甲氧基萘-1-基)甲基)萘-2-酚(A014)
/>
将1,1'-亚甲基双(萘-2-酚)(100mg，0.333mmol)、碳酸钾(52mg，0.368mmol)和甲基碘(53mg，0.368mmol)在无水N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的混合物于室温，氮气氛围中搅拌8h。将混合物用水(5mL)稀释并用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(10mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过快速硅胶柱色谱(EA/PE＝1/5，v/v)纯化，得到白色固体状的1-((2-甲氧基萘-1-基)甲基)萘-2-酚(67mg，64％)。
质谱(ESI)m/z＝337.1(M+Na+)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.09(s,1H),8.25(d,J＝8.3Hz,1H),7.96(d,J＝8.5Hz,1H),7.78-7.76(m,2H),7.63-7.61(m,2H),7.52(d,J＝9.0Hz,1H),7.22-7.20(m,4H),7.11(t,J＝7.1Hz,1H),4.76(s,2H),4.09(s,3H).
实施例9:双(2-甲氧基萘-1-基)甲烷(A015)
将1,1'-亚甲基双(萘-2-酚)(50mg，0.167mmol)、碳酸钾(52mg，0.368mmol)和甲基碘(53mg，0.368mmol)在无水N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的混合物于室温，氮气氛围中搅拌20h。将混合物用水(5mL)稀释并用乙酸乙酯(10mL×2)萃取。合并的有机层用盐水(10mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过快速硅胶柱色谱(EA/PE＝1/5，v/v)纯化，得到白色固体状的双(2-甲氧基萘-1-基)甲烷(37mg，67％)。
质谱(ESI)m/z＝351.1(M+Na+)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.06(d,J＝8.5Hz,2H),7.78-7.76(m,4H),7.49(d,J＝9.0Hz,2H),7.25-7.23(m,4H),4.80(s,2H),4.00(s,6H).
实施例10:2,2'-亚甲基苯酚(A016)
步骤A
在-10℃搅拌下，将浓硫酸(5.3mL)滴加到4-溴苯酚(1g，5.78mmol)的甲醇(9)溶液中。逐滴加入38％***(0.27mL)的甲醇(0.27mL)溶液。在-10℃至-5℃下继续搅拌6h。然后将溶液倒入冷水(30mL)中。过滤掉白色沉淀。滤液用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶快速柱色谱(EA/PE＝1/4，v/v)纯化，得到白色固体状的2,2'-亚甲基双(4-溴苯酚)(160mg，15％)。
步骤B
向2,2'-亚甲基双(4-溴苯酚)(100mg，0.28mmol)的甲醇(5mL)溶液中加入10％Pd/C。将反应混合物在H2氛围中室温搅拌5h。完成后，将反应混合物通过硅藻土过滤。滤液浓缩，残余物通过反相柱色谱纯化，得到白色固体状的2,2'-亚甲二酚(35mg，62％)。
质谱(ESI)m/z＝223.1(M+Na+)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.29(s,2H),7.02-7.00(m,2H),6.91-6.89(m,2H),6.80-6.78(m,2H),6.69-6.65(m,2H),3.77(s,2H).
实施例11:2,2'-亚甲基双(3,4-二甲基苯酚)(A017)
步骤A向2-溴-4,5-二甲基苯酚(200mg，1mmol)和1,3,5-三恶烷(15mg，0.167mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入TfOH(375mg，2.5mmol)。将反应混合物室温搅拌2h。将反应混合物用水(5mL)和盐水(10mL×3)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并浓缩，得到粗6,6'-亚甲基双(2-溴-4,5-二甲基苯酚)(150mg)，其不纯化直接用于下一步。
质谱(ESI)m/z＝413(M-H-)。
步骤B
室温下，H2氛围中，向粗6,6'-亚甲基双(2-溴-4,5-二甲基苯酚)(100mg，0.242mmol)的甲醇(5mL)溶液中加入10％Pd/C(200mg)。将反应混合物搅拌3h。完成后，通过过滤除去催化剂并浓缩滤液。残余物通过制备型HPLC纯化，得到白色固体状的2,2'-亚甲基双(3,4-二甲基苯酚)(13.6mg，22％)。
质谱(ESI)m/z＝255.2(M-H-)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.89(s,2H),6.61(d,J＝38.8Hz,4H),3.62(s,2H),2.09(d,J＝13.4Hz,6H),2.01(s,6H).
实施例12:1-((2-氨基萘-1-基)甲基)萘-2-酚(A021)
步骤A
在-50℃下，向1-((2-甲氧基萘-1-基)甲基)萘-2-酚(1.1g，4mmol)和三乙胺(1.67mL，12mmol)的无水二氯甲烷(20mL)溶液中经30分钟加入三氟甲磺酸酐(2.0mL，12mmol)。反应混合物在-50℃搅拌2h。完成后，加入饱和氯化铵，所得混合物用二氯甲烷(50mL×3)萃取。有机相用5％HCl水溶液、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(PE/EA＝10/1，v/v)纯化，得到白色固体化合物1-((2-甲氧基萘-1-基)甲基)萘-2-基三氟甲磺酸酯(1.76g，95％)。
步骤B
向1-((2-甲氧基萘-1-基)甲基)萘-2-基三氟甲磺酸酯(1g，2mmol)和氨基甲酸叔丁酯(0.52g，4mmol)的二恶烷(10mL)溶液中加入Pd2(dba)3(0.183g，0.2mmol)、XantPhos(0.23g，0.4mmol)和碳酸铯(1.3g，4mmol)。反应混合物在120℃下在氩气气氛中搅拌4h。将反应混合物冷却至室温并加入水(50mL)。水相用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，有机层用硫酸钠干燥并浓缩。残余物通过硅胶色谱(PE/EA＝10/1，v/v)纯化，得到黄色油状的(1-((2-甲氧基萘-1-基)甲基)萘-2-基)氨基甲酸叔丁酯(670mg，81％)。
质谱(ESI)m/z＝436.2(M+Na+)。
步骤C
(1-((2-甲氧基萘-1-基)甲基)萘-2-基)氨基甲酸叔丁酯(540mg，1.3mmol)的HCl/甲醇(4M，6mL)溶液室温搅拌16h。在减压下蒸发反应混合物的溶剂。将黄色固体状的粗1-((2-甲氧基萘-1-基)甲基)萘-2-胺(360mg，89％)不经纯化直接用于下一步。
质谱(ESI)m/z＝336.1(M+Na+)。
步骤D
在-30℃下，氮气氛围中，向1-((2-甲氧基萘-1-基)甲基)萘-2-胺(220mg，0.70mmol)的无水二氯甲烷(10mL)溶液中滴加三溴化硼(1M的CH2Cl2溶液，2.1mL，2.1mmol)。将反应混合物在40℃下搅拌3h。完成后，将反应混合物冷却至30℃，滴加甲醇(3mL)。将混合物用水(20mL)淬灭并用二氯甲烷(100mL×3)萃取。将合并的有机层用饱和碳酸氢钠(20mL)和盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将固体用(二氯甲烷/己烷＝1/1)重结晶，得到白色固体状的1-((2-氨基萘-1-基)甲基)萘-2-酚(200mg，95％)。
质谱(ESI)m/z＝298.1(M-H-)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.17(s,1H),8.14(d,J＝8.6Hz,1H),7.99-7.91(m,1H),7.64-7.62(m,3H),7.46(d,J＝8.7Hz,1H),7.28-7.17(m,2H),7.13-6.96(m,4H),5.53(s,2H),4.52(s,2H).
实施例13:1,1'-亚甲基双(萘-2-胺)(A022)
实施例14:4-((2-氨基萘-1-基)甲基)萘-2-胺(A022-2)
步骤A
在用N2吹扫的烧瓶中，将萘-2-胺(4.6g，32.13mmol)溶解在二氯甲烷(30mL)中。加入乙酸酐(3.9g，38.2mmol)并于室温搅拌反应混合物。完成后，将反应混合物用饱和碳酸钠(30mL)洗涤，硫酸钠干燥，并真空浓缩，得到N-(萘-2-基)乙酰胺(5g，85％)。
质谱(ESI)m/z＝186.1(M+H+)。
步骤B
向N-(萘-2-基)乙酰胺(3.44g，18.59mmol)和[HCHO]n(835mg，9.30mmol)的二氯乙烷(20mL)溶液中加入TfOH(6.97g，46.44mmol)。将反应混合物在90℃搅拌2小时，然后用水(15mL)和盐水(30mL×2)洗涤。收集有机层，用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩。残余物通过制备型TLC纯化，得到N,N'-(亚甲基双(萘-12-二基))二乙酰胺和4-((2-氨基萘-1-基)甲基)萘-2-胺的混合物(70mg，0.9％)。该混合物不经任何纯化，直接用于下一步。
质谱(ESI)m/z＝383.1(M+H+)，405.1(M+Na+)
步骤C
向N,N'-(亚甲基双(萘-1,2-二基))二乙酰胺和4-((2-氨基萘-1-基)甲基)萘-2-胺(70mg，0.18mmol)的乙醇(5mL)溶液中加入HCl(4M，5mL)。将反应混合物在100℃搅拌3小时，真空浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化，得到1,1'-亚甲基双(萘-2-胺)(5.6mg，10.43％)和4-((2-氨基萘-1-基)甲基)萘-2-胺(2.4mg，5％)。
1,1'-亚甲基双(萘-2-胺)
质谱(ESI)m/z＝299.1(M+H+)
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.72(d,J＝12Hz,2H),7.60(d,J＝8Hz,2H),7.28(d,J＝4Hz,2H),7.10-7.06(m,4H),6.95(d,J＝8Hz,2H),4.65(s,2H).
4-((2-氨基萘-1-基)甲基)萘-2-胺
质谱(ESI)m/z＝299.1(M+H+)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.83(d,J＝8Hz,1H),7.68(d,J＝12Hz,1H),7.58(d,J＝8Hz,1H),7.48(d,J＝8Hz,1H),7.23(d,J＝4Hz,1H),7.20-7.17(m,1H),7.07(d,J＝8Hz,1H),7.05-7.00(m,3H),6.92(d,J＝4Hz,1H),6.78(d,J＝8Hz,1H),4.68(s,2H).
实施例15:N-(3-((2-(甲基磺酰氨基)萘-1-基)甲基)萘-2-基)甲磺酰胺(A024-3)
实施例16:N,N'-(亚甲基双(萘-1,2-二基))二甲磺酰胺(A024)
步骤A
向萘-2-胺(813mg，5.68mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中依次加入三乙胺(1.72g，17.00mmol)和MsCl(872mg，7.61mmol)。将反应混合物于室温搅拌2小时。反应混合物真空浓缩，残余物经制备型TLC(PE/二氯甲烷＝2:3洗脱)纯化，得到黄色固体形式的N-(萘-2-基)甲磺酰胺(433mg，34％)。
质谱(ESI)m/z＝244.0(M+Na+)。
步骤B
向N-(萘-2-基)甲磺酰胺(2.77g，12.53mmol)和[HCHO]n(563mg，6.26mmol)的二氯乙烷(15mL)溶液中加入TfOH(4.7g，31.32mmol)。将反应混合物于室温搅拌2h。将混合物用水(15mL)和盐水(20mL×2)洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物固体用甲醇(20mL×2)洗涤，得到N-(3-((2-(甲基磺酰氨基)萘-1-基)甲基)萘-2-基)甲磺酰胺(48mg，1％)。真空浓缩滤液，通过HPLC纯化残余物，得到N,N'-(亚甲基双(萘-1,2-二基))二甲磺酰胺(60mg，1％)。
N-(3-((2-(甲基磺酰氨基)萘-1-基)甲基)萘-2-基)甲磺酰胺质谱(ESI)m/z＝477.0(M+Na+)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.97(s,1H),9.89(s,1H),7.96-7.95(m,1H),7.90(d,J＝8.0Hz,1H),7.79-7.73(m,4H),7.61(d,J＝4.0Hz,1H),7.50(d,J＝4.0Hz,1H),7.42-7.40(m,2H),7.35-7.33(m,2H),4.48(s,2H),3.01(s,3H),2.84(s,3H).
N,N'-(亚甲基双(萘-1，2-二基))二甲磺酰胺
质谱(ESI)m/z＝477.1(M+Na+)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.94(s,2H),7.95(d,J＝12Hz,2H),7.85(d,J＝1.6Hz,2H),7.78(d,J＝8.0Hz,2H),7.45-7.42(m,2H),7.32(t,J＝8.0Hz,2H),7.11(d,J＝8.0Hz,2H),4.73(s,2H),2.89(s,6H).
实施例17:N-(1-((3-(甲基磺酰氨基)萘-1-基)甲基)萘-2-基)甲磺酰胺(A024-2)
向N-(萘-2-基)甲磺酰胺(433mg，1.96mmol)和[HCHO]n(88.5mg，0.98mmol)的二氯乙烷(6mL)溶液中加入TfOH(735.6mg，4.9mmol)。将反应混合物于室温搅拌2小时。将混合物用水(5mL)和盐水(10mL×2)洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化，得到白色固体状的N-(1-((3-(甲基磺酰胺基)萘-1-基)甲基)萘-2-基)甲磺酰胺(3.2mg，1％)。
质谱(ESI)m/z＝477.0(M+Na+)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.37(s,1H),7.98-7.96(m,1H),7.93-7.88(m,2H),7.69-7.63(m,4H),7.59(s,1H),7.46(s,1H),7.43-7.40(m,2H),7.33-7.28(m,2H),4.76(s,2H),2.99(s,3H),2.93(s,3H).
实施例18:N-(1-((2-羟基萘-1-基)甲基)萘-2-基)甲磺酰胺(A025)
步骤A
在0℃，向1-((2-甲氧基萘-1-基)甲基)萘-2-胺(70mg，0.224mmol)的无水二氯甲烷(5mL)溶液中滴加三乙胺(0.15mL，1.12mmol)和甲磺酰氯(76.60mg，0.672mmol)。在氮气氛下，将反应混合物加热至50℃反应16小时。将反应混合物倒入水(10mL)中，用二氯甲烷(30mL×2)萃取，无水硫酸钠干燥，真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝2/1，v/v)纯化，得到白色固体状的N-(1-((2-甲氧基萘-1-基)甲基)萘-2-基)甲磺酰胺(50mg，57％)。
质谱(ESI)m/z＝390.1(M-H-)。
步骤B
在-30℃下，氮气氛围中，向N-(1-((2-甲氧基萘-1-基)甲基)萘-2-基)甲磺酰胺(40mg，0.1mmol)的无水二氯甲烷(5mL)溶液中滴加三溴化硼(1M的CH2Cl2溶液，0.3mL，0.3mmol)。将反应混合物室温搅拌3h。完成后，将反应混合物冷却至-30℃，滴加甲醇(2mL)。将反应混合物用水(10mL)淬灭，用二氯甲烷(20mL×3)萃取。将合并的有机层用饱和碳酸氢钠(20mL)和盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥并真空浓缩。所得固体由(二氯甲烷/己烷＝1/1)重结晶，得到白色固体状的N-(1-((2-羟基萘-1-基)甲基)萘-2-基)甲磺酰胺(29mg，77％)。
质谱(ESI)m/z＝376.1(M-H-)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.34(s,1H),9.54(s,1H),8.34(d,J＝8.5Hz,1H),7.80(t,J＝8.5Hz,2H),7.75-7.58(m,3H),7.54(d,J＝8.7Hz,1H),7.32-7.30(m,3H),7.20-7.07(m,2H),4.89(s,2H),2.90(s,3H).
实施例19:N-(1-((2-羟基萘-1-基)甲基)萘-2-基)苯磺酰胺(A026)
步骤A
在0℃下，向1-((2-甲氧基萘-1-基)甲基)萘-2-胺(50mg，0.1597mmol)的无水二氯甲烷(5mL)溶液中，加入二异丙基乙胺(0.13mL，0.798mmol)和苯磺酰氯(36.54mg，0.208mmol)。在50℃下搅拌16h，将反应混合物倒入水(10mL)中，并用二氯甲烷(30mL×2)萃取，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。残余物通过制备型TLC(PE/EA＝5/1，v/v)纯化，得到黄色固体状的N-(1-((2-甲氧基萘-1-基)甲基)萘-2-基)苯磺酰胺(40mg，56％)。
质谱(ESI)m/z＝452.1(M-H-)。
步骤B
在-30℃下，氮气氛围中，向N-(1-((2-甲氧基萘-1-基)甲基)萘-2-基)苯磺酰胺(40mg，0.088mmol)的无水二氯甲烷(5mL)溶液中滴加三溴化硼(1M的CH2Cl2溶液,0.264mL，0.264mmol)。将反应混合物室温搅拌3h。完成后，将反应混合物冷却至-30℃，滴加甲醇(2mL)。将反应混合物用水(10mL)淬灭，二氯甲烷(20mL×3)萃取，饱和碳酸氢钠(20mL)和盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥并真空浓缩。所得固体由(二氯甲烷/己烷＝1/1)重结晶，得到白色固体状的N-(1-((2-羟基萘-1-基)甲基)萘-2-基)苯磺酰胺(20mg，52％)。
质谱(ESI)m/z＝438.1(M-H-)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.30(s,1H),10.11(s,1H),8.29(d,J＝8.4Hz,1H),7.67-7.65(m,7H),7.54-7.52(m,3H),7.29-7.27(m,3H),7.12-7.10(m,2H),6.81(d,J＝8.7Hz,1H),4.87(s,2H).
实施例20:4-((2-羟基萘-1-基)甲基)异喹啉-3-醇(A027)
步骤A
向搅拌的异喹啉-3-醇(5.0g，34.48mmol)和三苯基膦(16.13g，41.03mmol)的干燥的四氢呋喃(60mL)悬浮液中加入甲醇(3.0mL)和偶氮二甲酸二乙酯(DEAD,11.25mL,41.03mmol)。将混合物室温搅拌20h。将反应混合物用乙酸乙酯(60mL)稀释，盐水(60mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶快速色谱(PE/EA＝10/1，v/v)纯化，得到无色油状3-甲氧基异喹啉(700mg，13％)。
质谱(ESI)m/z＝160.1(M+H+)。
步骤B
向3-甲氧基异喹啉(700mg，4.40mmol)和N-溴代琥珀酰亚胺(1.57g，8.81mmol)在四氯化碳(15mL)中的混合物中加入2,2-偶氮二异丁腈(催化)，并将反应混合物在85℃下搅拌7h。过滤冷却的反应混合物并浓缩滤液。残余物通过硅胶快速色谱(PE/EA＝4/1，v/v)纯化，得到黄色固体状的4-溴-3-甲氧基异喹啉(500mg，22％)。
质谱(ESI)m/z＝238.0(M+H+)。
步骤C
在-78℃下，向4-溴-3-甲氧基异喹啉(200mg，0.833mmol)的干燥的四氢呋喃(2mL)溶液中滴加正丁基锂(0.76mL，1.67mmol，2.4M的四氢呋喃溶液)。将混合物在-78℃下搅拌40min。在-78℃下，将2-甲氧基-1-萘醛(520mg，2.50mmol)的干燥的四氢呋喃(1.5mL)溶液滴加到溶液中。将混合物在-78℃下再搅拌40min。完成后，将混合物在-78℃下用饱和氯化铵(50mL)淬灭，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过快速色谱法(PE/EA＝10/1，v/v)纯化，得到红色油状的(3-甲氧基异喹啉-4-基)(2-甲氧基萘-1-基)甲醇(200mg，58％)。
质谱(ESI)m/z＝346.1(M+H+)。
步骤D
(3-甲氧基异喹啉-4-基)(2-甲氧基萘-1-基)甲醇(240mg，0.694mmol)、三乙基硅烷(360mg，3.121mmol)和甲磺酸(360mg，3.746mmol)在氯仿(10mL)中的混合物室温搅拌1min。向反应混合物中加入冰和饱和氯化铵(10mL)。将混合物用二氯甲烷(60mL)萃取，盐水(60mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。粗3-甲氧基-4-((2-甲氧基萘-1-基)甲基)异喹啉不经纯化用于下一步。
质谱(ESI)m/z＝330.2(M+H+)。
步骤E
在氮气氛围中，-45℃下，向3-甲氧基-4-((2-甲氧基萘-1-基)甲基)异喹啉(100mg，0.303mmol)的无水二氯甲烷(1.2mL)的溶液中加入三溴化硼(4.6mL，4.545mmol)(1M的二氯甲烷溶液)。将反应混合物室温搅拌1h并在30℃下搅拌3h。完成后，将反应混合物用甲醇(50mL)淬灭，二氯甲烷(50mL)萃取。有机层用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗4-((2-羟基萘-1-基)甲基)异喹啉-3-醇通过制备型HPLC纯化，得到黄色固体状的4-((2-羟基萘-1-基)甲基)异喹啉-3-醇(18mg，19％)。
质谱(ESI)m/z＝302.1(M+H+)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.12(s,2H),8.65(s,1H),8.21(d,J＝8.6Hz,1H),8.08(d,J＝8.8Hz,1H),7.74(d,J＝8.2Hz,1H),7.67(d,J＝8.0Hz,1H),7.58(d,J＝8.8Hz,1H),7.37-7.35(m,1H),7.27(t,J＝7.6Hz,1H),7.14-7.12(m,2H),7.06(t,J＝7.3Hz,1H),4.54(s,2H).
实施例21:1-((2-羟基萘-1-基)甲基)-3-甲基萘-2-酚(A031)
实施例22:1,1'-亚甲基双(3-甲基萘-2-酚)(A032)
步骤A
向2-萘酚(91.14mg，0.62mmol)和3-甲基萘-2-酚(300mg，1.90mmol)的乙腈(7mL)溶液中加入HBr(40％水溶液，42.6mg)-乙腈(1mL)和HCHO(37％水溶液，77.04mg)-乙腈(1.5mL)。完成后，将反应混合物倒入水(30mL)中，并用二氯甲烷(15mL×3)萃取，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。粗品通过制备型HPLC纯化，得到黄色固体状的1-((2-羟基萘-1-基)甲基)-3-甲基萘-2-酚(110mg，55％)和黄色固体状的1,1'-亚甲基双(3-甲基萘-2-酚)(120mg，28％)。
黄色固体状的1-((2-羟基萘-1-基)甲基)-3-甲基萘-2-酚(110mg，55％)
质谱(ESI)m/z＝313.1(M-H-)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.20(s,1H),9.03(s,1H),8.16(d,J＝7.6Hz,1H),8.05(d,J＝8.4Hz,1H),7.63-7.61(m,3H),7.49(s,1H),7.25(d,J＝8.8Hz,1H),7.15-7.13(m,4H),4.75(s,2H),2.43(s,3H).
1,1'-亚甲基双(3-甲基萘-2-酚)
黄色固体(120mg，28％)
质谱(ESI)m/z＝372.2(M-H-)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.15(s,2H),8.07-8.05(m,2H),7.61-7.59(m,2H),7.50(s,2H),7.15-7.13(m,4H),4.80(s,2H),2.43(s,6H).
实施例23:2,2”-亚甲基双(([1,1'-联苯]-3-酚))(A034)
步骤A
向2-甲氧基苯甲醛(5.44g，40.0mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中加入邻甲基羟胺盐酸盐(4g，48.0mmol)和吡啶(9.5g，120.0mmol)，反应混合物室温搅拌1h。将反应混合物用饱和氯化铵(50mL)稀释并用二氯甲烷(50mL×3)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过柱色谱(PE/EA＝5/1，v/v)纯化，得到无色油状的(E)-2-甲氧基苯甲醛O-甲基肟(5g，76％)。质谱(ESI)m/z＝166.2(M+H+)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.35(s,1H),8.66(dd,J＝8.0Hz,4.0Hz,1H),7.44-7.40(m,1H),7.09(d,J＝8.0Hz,1H),6.98(t,J＝8.0Hz,1H),3.89(s,3H),3.83(s,3H).
步骤B
(E)-2-甲氧基苯甲醛O-甲基肟(2.31g，14.0mmol)、NBS(2.5g，14.0mmol)、Pd(OAc)2(314mg，1.4mmol)、AgOCOCF3(308mg，1.4mmol)和乙酸(840mg，14.0mmol)在二氯乙烷(20mL)中的混合物于120℃加热24h。浓缩混合物，残余物通过柱色谱(PE/EA＝5/1，v/v)纯化，得到黄色油状的(E)-2-溴-6-甲氧基苯甲醛O-甲基肟(1.2g，35.7％)。质谱(ESI)m/z＝243.9，245.9(M+H+)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.18(s,1H),7.32-7.28(m,2H),7.13(dd,J＝8.0Hz,4.0Hz,1H),3.89(s,3H),3.82(s,3H).
步骤C
向(E)-2-溴-6-甲氧基苯甲醛O-甲基肟(976mg，4.0mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中加入多聚甲醛(900mg，30.0mmol)和PTSA(1.38g，8.0mmol)。将反应混合物在100℃微波搅拌15min。将反应混合物用饱和氯化铵(10mL)稀释并用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过柱色谱(PE/EA＝5/1，v/v)纯化，得到浅棕色固体状的2-溴-6-甲氧基苯甲醛(770mg，89％)。质谱(ESI)m/z＝214.9,216.9(M+H+)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.44(s,1H),7.35(t,J＝8.0Hz,1H),7.29-7.26(m,1H),6.98(d,J＝8.0Hz,1H),3.94(s,3H).
步骤D
在-15℃下冷却的1-溴-2-碘-3-甲氧基苯(175mg，0.56mmol)的四氢呋喃(5mL)的溶液中加入i-PrMgCl LiCl(1M,0.6mL,0.6mmol)。交换完成后，将反应混合物冷却至-78℃，用注射器滴加2-溴-6-甲氧基苯甲醛。将反应加热至室温并搅拌过夜。将反应混合物用***稀释并用HCl(6M)淬灭。分离有机层，水层用***(20mL×3)萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用***洗涤并过滤，得到白色粉末形式的双(2-溴-6-甲氧基苯基)甲醇(130mg，58％)。质谱(ESI)m/z＝384.8(M-H2O+H+)
步骤E
向双(2-溴-6-甲氧基苯基)甲醇(100mg，0.25mmol)的乙酸(5mL)溶液中加入碘化氢(55％，568mg，2.5mmol)。将反应混合物回流2h。用亚硫酸钠饱和溶液淬灭反应混合物，并用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到呈浅黄色固体状的双(2-溴-6-甲氧基苯基)甲烷(75mg，78％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.17-7.15(m,2H),7.12-7.07(m,2H),6.91-6.89(m,2H),4.19(s,2H),3.59(s,6H).
步骤F
双(2-溴-6-甲氧基苯基)甲烷(75mg，0.19mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-苯基-1,3,2-二氧杂环戊烷(204mg，1.0mmol)、PdCl2dppf(41mg，0.05mmol)和碳酸钾(276mg，2.0mmol)在二恶烷(10mL)的混合物在氮气氛围中100℃下搅拌过夜。浓缩反应混合物，残余物通过制备型TLC纯化，得到白色固体状的双(3-甲氧基-[1,1'-联苯]-2-基)甲烷(40mg，55％)。
步骤G
在-78℃下，向双(3-甲氧基-[1,1'-联苯]-2-基)甲烷(40mg，0.11mmol)的干燥的二氯甲烷(2mL)溶液中加入三溴化硼(275mg，1.1mmol)，将反应混合物室温搅拌2h。将反应混合物用甲醇(5mL)淬灭，浓缩，残余物通过制备型HPLC纯化，得到白色固体状的2,2”-亚甲基双(([1,1'-联苯]-3-醇))(5mg，13％)。质谱(ESI)m/z＝351.1(M-H)-
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.92(br,2H),7.31-7.25(m,6H),7.18-7.16(m,4H),6.89(t,J＝8.0Hz,2H),6.55(d,J＝8.0Hz,2H),6.44(d,J＝8.0Hz,2H),3.76(s,2H).
向[1,1'-联苯]-3-醇(2g，11.76mmol)和37％甲醛水溶液(520mg，1.35mmol)的乙腈(15mL)溶液中加入HBr(40％水溶液，280mg)的乙腈(0.5mL)溶液。将反应混合物室温搅拌6h，然后倒入H2O(40mL)，用二氯甲烷(20mL×2)萃取，经硫酸钠干燥，真空浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化，得到白色固体状的2,2'-亚甲基双(([1,1'-联苯]-3-醇))(150mg，7％)。
质谱(ESI)m/z＝350.8(M-H-)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.31-7.30(m,6H),7.09-7.08(m,4H),6.89(d,J＝8.0Hz,2H),6.76-6.73(m,2H),6.70-6.69(m,2H),3.71(s,2H).
实施例24:2,2'-亚甲基双(3-甲基萘-1-醇)(035)
步骤A
在3口烧瓶中加入1-(2-碘苯基)乙-1-酮(2.46g，10.0mmol)、t-BuONa(5.76g，60.0mmol)、碘化铜(190mg，1.0mmol)和1,10-菲咯啉(360mg，2.0mmol)的混合物。在抽换N23次后，在-20℃下，将丙酮(50.0mmol)和甲苯(40mL)加入到三口烧瓶烧瓶中。室温下，搅拌反应混合物。反应完成后，加入2N HCl水溶液，并将混合物用乙酸乙酯(30ml×3)萃取，经硫酸钠干燥并真空浓缩。通过制备型HPLC纯化粗品，得到白色固体状的所需的产品。
质谱(ESI)m/z＝157.1(M-H+)。
步骤B
向3-甲基萘-1-醇(100mg，0.63mmol)的乙腈(2mL)的溶液中加入HBr(40％水溶液，7.68mg)-乙腈(12mL)和HCHO(37％水溶液，28.4mg)-乙腈(0.5mL)。反应完成后，将反应混合物倒入水(15mL)中，并用二氯甲烷(3×10mL)萃取。合并的有机层在无水硫酸钠上干燥，过滤并真空浓缩。粗品通过制备型HPLC纯化，得到所需的产物。
质谱(ESI)m/z＝327.1(M-H+)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.85(s,2H),8.08(m,2H),7.88(d,J＝8.0Hz,2H),7.26(m,4H),6.67(s,2H),4.66(s,2H),2.23(s,6H).
实施例25:
1-(2-((1-((2-(2-甲氧基乙氧基)萘-1-基)甲基)萘-2-基)氧基)乙基)吡咯烷(A258)
1-(2-((1-((2-(2-甲氧基乙氧基)萘-1-基)甲基)萘-2-基)氧基)乙基)吡咯烷(135.00mg)的制备如实施例93所述。
质谱(ESI)m/z＝456.3(M+H+)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.09(t,J＝8.0Hz,2H),7.84-7.67(m,4H),7.49(dd,J＝8.0Hz,4.0Hz,2H),7.30-7.16(m,4H),4.86(s,2H),4.42-4.22(m,4H),3.68(t,J＝4.0Hz,2H),3.32(s,3H),2.85(s,2H),2.58(s,4H),1.67(s,4H).
实施例26：1-(2-((1-甲基吡咯烷-3-基)甲氧基)萘-1-基)甲基)萘-2-酚(A262)
制备1-((2-((1-甲基吡咯烷-3-基)甲氧基)萘-1-基)甲基)萘-2-酚(17.8mg)的制备如实施例90所述。
质谱(ESI)m/z＝398.3(M+H+)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.24(d,J＝7.8Hz,2H),7.99(d,J＝8.0Hz,1H),7.80-7.71(m,2H),7.63(dd,J＝16.0Hz,8.0Hz,2H),7.49(d,J＝8.0Hz,1H),7.31-7.06(m,5H),4.77(s,2H),4.23-4.14(m,2H),2.74(s,2H),2.65-2.54(m,3H),2.31(d,J＝4.0Hz,3H),2.07-1.98(m,1H),1.74-1.64(m,1H).
实施例27:2-((1-((2-(己氧基)萘-1-基)甲基)萘-2-基)氧基)乙-1-胺(A247)
步骤A
在0℃下，将NaH(41.0mg，1.03mmol，60％)加入到(2-((1-((2-羟基萘-1-基)甲基)萘-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁基酯(300mg，0.68mmol)的DMF(8mL)溶液中，将反应混合物室温搅拌1h。加入1-溴己烷(134mg，0.82mmol)并将混合物室温搅拌16h。反应完成后，将反应混合物用水(15mL)淬灭，并用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤并浓缩，残余物通过制备型TLC(EA/PE＝5/1，v/v)纯化，得到粗的黄色固体状的2-((1-((2-(己氧)萘-1-基)甲基)萘-2-基)氧基)乙-1-胺(300mg，84％)。
质谱(ESI)m/z＝550.3(M+Na+)。
步骤B
(2-(己氧基)萘-1-基)甲基)萘-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(140mg，0.27mmol)的HCl/EtOAc溶液(5mL，2M)室温搅拌16h。反应完成后，通过过滤收集沉淀物，得到白色固体状的2-((1-((2-(己氧基)萘-1-基)甲基)萘-2-基)氧基)乙-1-胺(90mg，80％)。
质谱(ESI)m/z＝428.2(M+H+)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.29(s,2H),8.14-7.97(m,2H),7.82-7.47(m,4H),7.48(t,J＝8.0Hz,2H),7.32(t,J＝8.0Hz,1H),7.29-7.18(m,3H),4.91(s,2H),4.41(t,J＝8.0Hz,2H),4.20(t,J＝8.0Hz,2H),3.20(t,J＝8.0Hz,2H),1.74-1.63(m,2H),1.47-1.37(m,2H),1.35-1.15(m,4H),0.84(t,J＝8.0Hz,3H).
实施例28:2-羟基-N-(2-羟基萘-1-基)-1-萘酰胺(A044)
步骤A
于室温，向2-乙氧基-1-萘甲酸(500mg，2.32mmol)的无水二氯甲烷(6mL)溶液中滴加亚硫酰氯(5.53g，46.4mmol)，并将混合物回流4h。浓缩反应混合物，得到酰氯。将酰氯(150mg，0.636)溶于二氯乙烷(3mL)，加入三乙胺(176mg，1.734mmol)和2-甲氧基萘-1-胺(100mg，0.578mmol)，并将混合物室温搅拌过夜。反应完成后，加入水(20mL)，混合物用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩滤液。残余物通过硅胶快速柱色谱(PE/EA＝1/1，v/v)纯化，得到白色固体状的2-乙氧基-N-(2-甲氧基萘-1-基)-1-萘酰胺(170mg，79％)。
质谱(ESI)m/z＝372.2(M+H+)。
步骤B
在氮气氛围中，于-45℃下，向2-乙氧基-N-(2-甲氧基萘-1-基)-1-萘酰胺(75mg，0.202mmol)的无水二氯甲烷(2mL)溶液中，加入三溴化硼(2mL，2mmol)(1M的二氯甲烷溶液)。将反应混合物在-20℃下搅拌3h。反应完成后，将反应混合物用甲醇(20mL)淬灭并浓缩。残余物用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。粗品2-羟基-N-(2-羟基萘-1-基)-1-萘酰胺通过制备型HPLC纯化，得到纯的白色固体状的2-羟基-N-(2-羟基萘-1-基)-1-萘酰胺(14mg，21％)。
质谱(ESI)m/z＝330.2(M+H+)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6))δ10.03-10.00(m,3H),8.20-8.18(m,2H),7.87-7.85(m,3H),7.79(d,J＝8.8Hz,1H),7.50-7.48(m,2H),7.34(t,J＝7.4Hz,2H),7.28(m,2H).
实施例29:1,1'-亚甲基双(3-氯萘-2-酚)(A046)
步骤A
在-78℃下，将正丁基锂(8.4mL，2.4M)滴加到2-甲氧基萘(2.0g，12.6mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中，并将混合物室温搅拌1h。在-78℃下，将六氯乙烷(3.59g，15.1mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液加入上述溶液中，并将所得混合物室温搅拌4h。反应完成后，在-78℃下，将混合物用饱和氯化铵淬灭(10mL)，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。有机层经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过快速色谱(PE/EA＝10/1，v/v)纯化粗产物，得到白色固体状的2-氯-3-甲氧基萘(1.60g，65％)。
步骤B
向2-氯-3-甲氧基萘(300mg，1.56mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入三溴化硼(1174.31mg，4.68mmol，1.0M)，并将反应混合物室温搅拌3h。反应完成后，将混合物在-78℃下用甲醇和水淬灭，并用乙酸乙酯(15mL×3)萃取，有机层用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过快速色谱(PE/EA＝7/1，v/v)纯化粗品，得到白色固体状的3-氯萘-2-酚(250mg，89％)。
质谱(ESI)m/z＝177.1(M-H-)。
步骤C
向3-氯萘-2-酚(250mg，1.40mmol)的乙腈(5mL)溶液中加入HBr(40％水溶液，17.06mg)-乙腈(1mL)和HCHO(37％水溶液，62.76mg)的乙腈(1.5mL)溶液。反应完成后，将反应混合物倒入水(30mL)中，并用二氯甲烷(20mL×3)萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过制备型HPLC纯化粗品，得到1,1'-亚甲基双(3-氯萘-2-酚)。
质谱(ESI)m/z＝366.9(M-H-)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.89(s,2H),8.02(d,J＝8.3Hz,2H),7.91(s,2H),7.70(d,J＝7.6Hz,2H),7.29-7.18(m,4H),4.87(s,2H).
实施例30:1,1'-亚甲基双(3-(2-羟基丙烷-2-基)萘-2-酚)(A047)
步骤A
在0℃下，向4,4'-亚甲基双(3-羟基-2-萘甲酸)(2g，5.15mmol)的二氯甲烷(25mL)溶液中加入氯甲基***(2.44g，25.75mmol)、二异丙基乙胺(3.33g，25.75mmol)和二甲基氨基吡啶(315mg，2.575mmol)。将反应混合物在35℃下搅拌22h。反应完成后，将反应混合物用水(20mL)淬灭，用二氯甲烷(20mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(50mL×3)洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。残余物通过柱色谱(PE/EA＝10/1，v/v)纯化，得到黄色油状的双(乙氧基甲基)4,4'-亚甲基双(3-(乙氧基甲氧基)-2-萘甲酸酯)(1.6g，50％)。
质谱(ESI)m/z＝643.3(M+Na+)
步骤B
在氮气氛围中，于-78℃下，向双(乙氧基甲基)4,4'-亚甲基双(3-(乙氧基甲氧基)-2-萘甲酸酯)(300mg，0.483mmol)的无水四氢呋喃(3mL)溶液中，加入溴化甲基镁(3M的***溶液，2mL，5.8mmol)。将反应混合物在-78℃至0℃下搅拌5h。反应完成后，将反应混合物在0℃下用饱和氯化铵(5mL)淬灭，并用乙酸乙酯(15mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(40mL×3)洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。残余物通过硅胶快速柱色谱(PE/EA＝10/1，v/v)纯化，得到白色固体状的2,2'-(亚甲基双(3-(乙氧基甲氧基)萘-4，2-二基))双(丙-2-醇)(110mg，42％)。
质谱(ESI)m/z＝555.3(M+Na+)。
步骤C
2,2'-(亚甲基双(3-(乙氧基甲氧基)萘-4，2-二基))双(丙-2-醇)(50mg，0.094mmol)的四氢呋喃/H2O/HCl(6/2,1,v/v/v)(3mL)溶液室温下搅拌2h。反应完成后，加入水(5mL)，混合物用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。将合并的有机层用饱和碳酸氢钠(10mL×3)，盐水(20mL×3)洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化，得到黄色固体状的1,1'-亚甲基双(3-(2-羟基丙烷-2-基)萘-2-酚)(10.2mg，25％)。
质谱(ESI)m/z＝415.2(M-H-)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.13(s,2H),8.23(d,J＝8.5Hz,2H),7.64(d,J＝7.9Hz,2H),7.55(s,2H),7.14-7.12(m,6H),4.74(s,2H),1.70(s,12H).
实施例31:1,1'-亚甲基双(3-氟萘-2-酚)(A049)
步骤A
在氮气氛围中，在-78℃下，向2-甲氧基萘(4.74g，30.0mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液加入n-BuLi(18.75mL，2.4M己烷溶液，45.0mmol)。将反应混合物室温搅拌2h。-78℃下，加入NFSI(11.4g，36.0mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液，反应混合物室温再搅拌2h。将反应混合物用饱和氯化铵(30mL)淬灭，并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。粗品通过柱色谱(PE/EA＝50/1，v/v)纯化，得到粉红色粉末状的2-氟-3-甲氧基萘(2.1g，39％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.85(d,J＝8.0Hz,1H),7.82(d,J＝8.0Hz,1H),7.73(d,J＝12.0Hz,1H),7.54(d,J＝8.0Hz,1H),7.48-7.44(m,1H),7.42-7.38(m,1H),3.96(s,3H).
步骤B
在-78℃下，向2-氟-3-甲氧基萘(528mg，3.0mmol)的干燥的二氯甲烷(10mL)溶液中加入三溴化硼(3.75g，1.44mL，15.0mmol)。室温搅拌2h后，将反应混合物用冰水(20mL)淬灭，并用二氯甲烷(30mL×2)萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粉红色固体状的3-氟萘-2-酚(450mg，92％)。
质谱(ESI)m/z＝161.0(M-H-)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.30(s,1H),7.77(d,J＝8.0Hz,2H),7.73(d,J＝8.0Hz,2H),7.41-7.37(m,1H),7.34-7.30(m,1H).
步骤C
向3-氟萘-2-酚(891mg，5.5mmol)和多聚甲醛(82.5mg)的二氯乙烷(20mL)溶液中加入TfOH(2.06g，13.75mL)。将反应混合物室温搅拌2h。加入另一批多聚甲醛(82.5mg)并将混合物搅拌过夜。将反应混合物用冰水(20mL)淬灭，并用二氯甲烷(30mL×2)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。粗品通过制备型TLC和制备型HPLC纯化，得到白色固体状的1,1'-亚甲基双(3-氟萘-2-酚)(40mg，4％)。
质谱(ESI)m/z＝334.2(M-H-)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.22(br,2H),7.68-7.58(m,6H),7.30-7.20(m,4H),4.14(s,2H).
实施例32:1,1'-亚甲基双(3-甲氧基萘-2-酚)(A050)
步骤A
将萘-2，3-二醇(320mg，2mmol)和碳酸钾(579mg，4.19mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，将反应混合物在100℃下搅拌30min。在25℃下加入甲基碘(283.88mg，2mmol)。在氮气气氛下，将混合物室温搅拌15h。将反应混合物用水(100mL)稀释并用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。将有机层合并并真空浓缩，得到粗3-甲氧基萘-2-酚(174mg，50％)，其不经纯化直接用于下一步。
质谱(ESI)m/z＝175.1(M+H+)
步骤B
向3-甲氧基萘-2-酚(174mg，lmmol)和甲醛水溶液(44mg，1.47mmol)的乙腈(4mL)溶液中加入HBr(40％，25mg)的乙腈(0.5mL)溶液。在室温搅拌6h后，将反应混合物倒入H2O(40mL)中并用二氯甲烷(30mL×2)萃取。有机层用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化，得到白色固体状的1,1'-亚甲基双(3-甲氧基萘-2-酚)(35.3mg，9％)。
质谱(ESI)m/z＝383.0(M+Na+)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.41(s,2H),8.06(d,J＝8.0Hz,2H),7.60(d,J＝4.0Hz,2H),7.18(s,2H),7.14-7.11(m,2H),7.07-7.04(m,2H),4.74(s,2H),3.98(s,6H).
实施例33:1-(萘-1-基甲基)萘-2-酚(A052)
步骤A
在氮气氛围中，在-78℃下，将n-BuLi(2.4M的正己烷溶液，1.92mL，4.61mmol)滴加到1-溴-2-甲氧基萘(1g，4.22mmol)的干燥的四氢呋喃(10mL)溶液中。-78℃下，将1-萘醛(599mg，3.84mmol)的四氢呋喃(6mL)溶液滴加到上述溶液中。将所得溶液加热至室温搅拌2h。在0℃下，混合物用饱和氯化铵淬灭并用乙酸乙酯(50mL)稀释。有机层用水(30mL×3)和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗产物通过柱色谱(PE/EA＝4/1，v/v)纯化，得到白色固体状的(2-甲氧基萘-1-基)(萘-1-基)甲醇(360mg，30％)。
质谱(ESI)m/z＝297.2(M+1+)。
步骤B
在氮气氛围中，室温下，向碘化钠(143mg，0.954mmol)的乙腈(2mL)的搅拌悬浮液中加入氯三甲基硅烷(104mg，0.954mmol)。搅拌20min后，将反应混合物冷却至0℃，在1h内加入(2-甲氧基萘-1-基)(萘-1-基)甲醇(50mg，0.159mmol)的二氯甲烷(0.5mL)和乙腈(0.5mL)溶液。在0℃下，搅拌30min后，5min内将混合物温热至室温，然后立即冷却至0℃，然后倒入氢氧化钠水溶液(1M)中，加入另外的氢氧化钠溶液以调节pH＝7。双相混合物用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，有机相用饱和Na2S2O3水溶液洗涤以完全去除碘的任何颜色。含水部分用乙酸乙酯萃取，合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过柱色谱(PE/EA＝2/1，v/v)纯化，得到白色固体状的2-甲氧基-1-(萘-1-基甲基)萘(20mg，43％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.46(d,J＝8.4Hz,1H),7.96-7.94(m,3H),7.64-7.62(m,5H),7.34-7.32(m,2H),7.20-7.18(m,1H),6.49(d,J＝6.5Hz,1H),4.83(s,2H),3.88(s,3H).
步骤C
在-78℃下，氮气氛围中，向2-甲氧基-1-(萘-1-基甲基)萘(20mg，0.0671mmol)的无水二氯甲烷(1mL)溶液中加入三溴化硼(0.13mL，0.134mmol)。将反应混合物在40℃搅拌1h。将混合物用甲醇淬灭并减压浓缩。粗产物通过柱色谱(PE/EA＝2/1，v/v)纯化，得到黄色固体状的1-(萘-1-基甲基)萘-2-酚(14.7mg，77％)。
质谱(ESI)m/z＝283.1(M-H)-。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.42(d,J＝8.5Hz,1H),7.87(d,J＝8.1Hz,1H),7.76-7.74(m,2H),7.62-7.60(m,2H),7.54-7.52(m,2H),7.23-7.21(m,3H),7.13-7.11(m,1H),6.66-6.64(m,1H),4.84(s,2H).
实施例34:1-(异喹啉-1-基甲基)萘-2-酚(A053)
步骤A
向1-溴异喹啉(416mg，2.0mmol)的四氢呋喃(4mL)溶液中加入镁(240mg，10.0mmol)和催化量的I2。将反应混合物在氮气下回流搅拌2h。所得溶液直接用于下一步。
步骤B
在0℃下，氮气氛围中，向2-甲氧基-1-萘醛(409mg，2.2mmol)的干燥的四氢呋喃(10mL)溶液中，缓慢加入异喹啉-1-基镁溴化物(4mL)。将反应混合物在氮气氛围中室温搅拌2h，然后用6M HCl(5mL)淬灭，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过柱色谱(乙酸乙酯)和制备型HPLC纯化，得到黄色固体状的异喹啉-1-基(2-甲氧基萘-1-基)甲醇(20mg，3％)。
质谱(ESI)m/z＝316.1(M+H+)
步骤C
向异喹啉-1-基(2-甲氧基萘-1-基)甲醇(200mg，0.64mmol)的乙酸(10mL)溶液中加入碘化氢(55％，583mg，2.56mmol)。将反应混合物回流24h。将反应混合物浓缩，得到粗品1-((2-甲氧基萘-1-基)甲基)异喹啉，其不经纯化用于下一步。
质谱(ESI)m/z＝300.1(M+H+)
步骤D
在-78℃下，1-((2-甲氧基萘-1-基)甲基)异喹啉(150mg，粗品)的干燥的二氯甲烷(10mL)溶液加入三溴化硼(1.0mL，10.0mmol)，并将反应混合物室温搅拌2h。将反应混合物用甲醇(5mL)淬灭并浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化，得到黄色固体状的1-(异喹啉-1-基甲基)萘-2-酚(20mg，两步11％)。
质谱(ESI)m/z＝286.1(M+H+)
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ9.14(s,1H),8.40(d,J＝8.0Hz,1H),8.07(d,J＝8.0Hz,1H),7.92(t,J＝8.0Hz,1H),7.83-7.79(m,1H),7.75-7.70(m,2H),7.67-7.64(m,1H),7.52-7.47(m,1H),7.37-7.35(m,2H),7.09(d,J＝8.0Hz,1H),4.85(s,2H)
实施例35:1-((2-羟基萘-1-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-醇(A056)
步骤A
0℃下，向2-甲氧基-1-萘醛(5g，26.9mmol)的四氢呋喃(100mL)溶液中加入硼氢化钠(3.0g，80.7mmol)。将混合物室温搅拌过夜。反应完成后，将混合物用水淬灭并用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。有机层经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过快速色谱(PE/EA＝4/1，v/v)纯化粗品，得到白色固体状的(2-甲氧基萘-1-基)甲醇(4.6g，91％)。
质谱(ESI)m/z＝171.2(M-OH-)。
步骤B
0℃下，向(2-甲氧基萘-1-基)甲醇(3.0g，16.0mmol)的二氯甲烷(80mL)溶液中加入三溴化磷(8.6g，32.0mmol)，将混合物室温搅拌4h。反应完成后，将混合物用水淬灭并用二氯甲烷(25mL×3)萃取。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗品1-(溴甲基)-2-甲氧基萘，其不经纯化即可用于下一步。
质谱(ESI)m/z＝171.2(M-Br+)。
步骤C
0℃下，向1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(804mg，6.0mmol)的四氢呋喃(40mL)溶液中加入氢化钠(720mg，18.0mmol)和1-(溴甲基)-2-甲氧基萘(1.5g，6.0mmol)。将混合物室温搅拌过夜。反应完成后，将混合物用水淬灭并用乙酸乙酯(60mL×3)萃取。有机层经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过快速色谱(PE/EA＝4/1，v/v)纯化粗品，得到白色固体状的1-((2-甲氧基萘-1-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-醇(550mg，28％)。
质谱(ESI)m/z＝305.1(M+H+)。
步骤D
-78℃下，1-((2-甲氧基萘-1-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-醇的溶液(80mg，0.26mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入三溴化硼(128mg，0.52mmol)，将混合物室温搅拌4h。反应完成后，将混合物用水淬灭，用二氯甲烷(30mL×3)萃取。有机层经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过制备型HPLC纯化粗产物，得到白色固体状的1-((2-羟基萘-1-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-醇(18mg，24％)。
质谱(ESI)m/z＝291.1(M+H+)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.91(brs,2H),8.17(d,J＝8.5Hz,1H),7.67(t,J＝7.5Hz,2H),7.41(d,J＝7.3Hz,1H),7.33-7.29(m,2H),7.14(t,J＝7.4Hz,1H),6.90-6.77(m,3H),5.39(s,2H).
实施例36:1-((2-羟基萘-1-基)甲基)吲哚-2-酮(A057)
步骤A
在0℃下，向吲哚-2,,3-二酮(117mg，0.8mmol)的四氢呋喃(40mL)溶液中加入叔丁醇钾(179mg，1.6mmol)和1-(溴甲基)-2-甲氧基萘(200mg，0.8mmol)。将混合物在60℃下搅拌过夜。反应完成后，将混合物用水淬灭并用乙酸乙酯(60mL×3)萃取。有机层经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。粗的1-((2-甲氧基萘-1-基)甲基)吲哚-2，3-二酮通过快速色谱(PE/EA＝4/1，v/v)纯化，得到白色固体状的1-((2-甲氧基萘-1-基)甲基)吲哚-2，3-二酮(60mg，24％)。
质谱(ESI)m/z＝340.1(M+Na+)。
步骤B
1-((2-甲氧基萘-1-基)甲基)吲哚-2，3-二酮(50mg，0.16mmol)的N2H4.H2O(10mL)溶液中在130℃下搅拌2h。反应完成后，将混合物用水淬灭，用二氯甲烷(30mL×3)萃取。有机层经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。粗的1-((2-甲氧基萘-1-基)甲基)吲哚-2-酮通过快速色谱(PE/EA＝2/1，v/v)纯化，得到白色固体状的1-((2-甲氧基萘-1-基)甲基)吲哚-2-酮(30mg，64％)。
质谱(ESI)m/z＝304.1(M+H+)。
步骤C
-78℃下，1-((2-甲氧基萘-1-基)甲基)吲哚-2-醇的溶液(30mg，0.10mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入三溴化硼(50mg，0.20mmol)，将混合物室温搅拌16h。反应完成后，将混合物用水淬灭，用二氯甲烷(30mL×3)萃取。有机层经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过制备型HPLC纯化粗产物，得到白色固体状的1-((2-羟基萘-1-基)甲基)吲哚-2-酮(12mg，43％)。
质谱(ESI)m/z＝290.1(M+H+)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.95-7.93(m,1H),7.64-7.52(m,3H),7.28-7.26(m,1H),7.20-7.02(m,4H),6.88-6.85(m,1H),5.27(s,2H),3.60(s,2H).
实施例37:1-((2-羟基萘-1-基)甲基)-4-苯基-1H-吡唑-5-醇(A059)
步骤A
将2-甲氧基-1-萘醛(3.84g，20.6mmol)和肼基甲酸叔丁基酯(3g，22.7mmol)的甲苯(50mL)溶液在50℃下搅拌3h。将反应混合物冷却至室温，加入NaBH3CN(3.2g，51.6mmol)的甲醇(10mL)溶液。将反应混合物在50℃下搅拌2h。反应完成后，将反应混合物用水(20mL)淬灭，并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。将有机层合并并用盐水(50mL×3)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过柱色谱(PE/EA＝3/1，v/v)纯化，得到白色固体状的2-((2-甲氧基萘-1-基)甲基)肼-1-羧酸叔丁基酯(4g，64％)。
质谱(ESI)m/z＝325.1(M+Na+)
步骤B
将2-(2-甲氧基萘-1-基)甲基)肼-1-羧酸叔丁酯(1.5g，5mmol)的4M HCl/二恶烷(10mL)溶液室温下搅拌3h。反应完成后，除去溶剂，得到白色固体状的(2-甲氧基萘-1-基)甲基)肼(1g，100％)，直接用于下一步。
质谱(ESI)m/z＝203.1(M+H+)。
步骤C
将((2-甲氧基萘-1-基)甲基)肼盐酸盐(1.8g，7.5mmol)和3-氧代-3-苯基丙酸甲酯(1.3g，7.5mmol)的乙醇(50mL)溶液回流过夜。浓缩反应混合物，得到粗化合物，其通过色谱(EA/甲醇＝50/1，v/v)纯化，得到1-((2-甲氧基萘-1-基)甲基)-1H-吡唑-5-醇(2g，88％)。
质谱(ESI)m/z＝255(M-HCl+H+)。
步骤D
在-78°下，30min内，向1-((2-甲氧基萘-1-基)甲基)-4-苯基-1H-吡唑-5-醇(1.9g，5.7mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中加入三溴化硼。将反应混合物温热至室温并搅拌2h。将反应混合物用冰淬灭并过滤得到粗化合物，其通过制备prep-HPLC纯化，得到白色固体状的1-((2-羟基萘-1-基)甲基)-4-苯基-1H-吡唑-5-醇(300mg，17％)。
质谱(ESI)m/z＝317.1(M+H+)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.93(s,2H),8.19(d,J＝8.0Hz,1H),7.79(t,J＝8.0Hz,2H),7.6(d,J＝8Hz,2H),7.49-7.44(m,1H),7.34-7.21(m,5H),5.77(s,1H),5.49(s,2H).
实施例38:N,N-双(2-羟基萘-1-基)乙酰胺(A075)
步骤A
在0℃下，向双(2-甲氧基萘-1-基)胺(330mg，1mmol)的无水N,N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液中加入氢化钠(160mg，4mmol)。搅拌0.5h后，加入乙酰氯(0.7mL，10mmol)并将反应混合物在60℃下搅拌14h。反应完成后，将反应混合物用水(30mL)淬灭，并用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(40mL×3)和盐水(50mL×3)洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。残余物通过硅胶快速柱色谱(PE/EA＝2/1，v/v)纯化，得到浅黄色固体状的N,N-双(2-甲氧基萘-1-基)乙酰胺(270mg，73％)。
质谱(ESI)m/z＝372.2(M+H+)。
步骤B
在氮气氛围中，-45℃下，向N,N-双(2-甲氧基萘-1-基)乙酰胺(100mg，0.27mmol)的无水二氯甲烷(1.5mL)溶液中滴加三溴化硼(1.4mL，1.35mmol)。将反应混合物于室温搅拌2h。反应完成后，将反应混合物用甲醇淬灭，用水稀释，二氯甲烷(10mL×2)萃取，有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。将所得固体在二氯甲烷/正己烷(1/1)中重结晶，得到浅粉色固体状的N,N-双(2-羟基萘-1-基)乙酰胺(70mg，75％)。
质谱(ESI)m/z＝342.1(M-H-)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.97(s,0.2H),10.70(s,0.7H),10.19(s,0.7H),9.36(s,0.2H),8.22(d,J＝8.6Hz,0.7H),8.11(d,J＝8.5Hz,0.7H),7.94(d,J＝8.5Hz,0.3H),7.84(t,J＝8.1Hz,0.9H),7.71-7.69(m,3H),7.56(t,J＝7.4Hz,0.2H),7.35-7.33(m,0.9H),7.21-7.19(m,3.2H),7.06(d,J＝8.8Hz,0.2H),2.04(s,0.6H),1.99(s,2.1H),1.24(s,0.5H),0.86(t,J＝6.8Hz,0.3H).
实施例39:8-(乙氧基甲氧基)-3,4-二氢萘-1(2H)-酮(A076)
步骤A
-78℃下，向1-溴-2-甲氧基萘(6.0g，25.3mmol)的干二氯甲烷(10mL)溶液中加入三溴化硼(12.0mL，126.0mmol)，并将反应混合物室温搅拌2h。反应混合物用冰水(80mL)淬灭，二氯甲烷(80mL×3)萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到白色固体状的1-溴萘-2-酚(5.2g，92％)。
质谱(ESI)m/z＝222.9，225.0(M+H+)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.52(s,1H),8.02(d,J＝8.0Hz,1H),7.86(d,J＝8.0Hz,1H),7.82(d,J＝8.0Hz,1H),7.60-7.56(m,1H),7.40-7.36(m,1H),7.29(d,J＝8.0Hz,1H).
步骤B
向1-溴萘-2-酚(5.2g，23.3mmol)的二氯甲烷(50mL)混合物中加入(氯甲氧基)乙烷(4.38g，46.6mmol)和二异丙基乙胺(9.01g，69.9mmol)，将反应混合物室温搅拌4h。将反应混合物用氯化铵(50mL)淬灭，并用二氯甲烷(80mL×2)萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过柱色谱(PE/EA＝20/1，v/v)纯化，得到白色粉末状的1-溴-2-(乙氧基甲氧基)萘(6.3g，96％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.12(d,J＝8.0Hz,1H),7.99(d,J＝8.0Hz,1H),7.95(d,J＝8.0Hz,1H),7.67-7.63(m,1H),7.57(d,J＝8.0Hz,1H),7.51-7.47(m,1H),5.47(s,2H),3.76(q,J＝8.0Hz,2H),1.14(t,J＝8.0Hz,3H).
步骤C
在氮气氛围中，向1-溴-2-(乙氧基甲氧基)萘(984mg，3.5mmol)的四氢呋喃(7mL)溶液中加入镁(420mg，17.5mmol)和I2颗粒。将反应混合物回流搅拌2h。所得溶液直接用于后续步骤。
步骤D
将萘-1，8-二酚(10.0g，62.4mmol)和Pd/C(1g)在乙醇(100mL)中的混合物在60℃，H2氛围中搅拌24h。过滤混合物，浓缩滤液，残余物通过柱色谱(PE/EA＝50/1，v/v)纯化，得到无色油状的8-羟基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮(7.5g，74％)。
质谱(ESI)m/z＝163.1(M+H+)。
步骤E
将8-羟基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮(2.65g，16.33mmol)、(氯甲氧基)乙烷(3.07g，32.7mmol)和二异丙基乙胺(9.01g，69.9mmol)在四氢呋喃(40mL)中的混合物在氮气氛围中回流搅拌24h。浓缩反应混合物，残余物通过柱色谱法(PE/EA＝20/1，v/v)纯化，得到黄色油状的8-(乙氧基甲氧基)-3,4-二氢萘-1(2H)-酮(450mg，12％)。
质谱(ESI)m/z＝221.1(M+H+)，m/z＝243.1(M+Na+)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.43(t,J＝8.0Hz,1H),7.03(d,J＝8.0Hz,1H),6.95(d,J＝8.0Hz,1H),5.23(s,2H),3.69(q,J＝8.0Hz,2H),2.91-2.88(m,2H),2.54-2.51(m,2H),1.98-1.95(m,2H),1.13(t,J＝8.0Hz,3H).
步骤F
在0℃下，向8-(乙氧基甲氧基)-3,4-二氢萘-1(2H)-酮(770mg，3.5mmol)和无水氯化铈(1.73g，7.0mmol)在四氢呋喃(20mL)中的混合物中滴加0.5M(2-(乙氧基甲氧基)萘-1-基)溴化镁(7.0mL)。将反应混合物室温搅拌2h，并用6M HCl(10mL)淬灭。水相用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过制备型TLC和制备型HPLC纯化，得到黄色粉末状的3'，4'-二氢-[1,1'-联萘]-2,8'-二酚(55mg，5％)。
质谱(ESI)m/z＝289.1(M+H+)，m/z＝311.0(M+Na+)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.84(d,J＝8.9Hz,1H),7.82-7.78(m,1H),7.60-7.58(m,1H),7.41-7.33(m,2H),7.29(d,J＝8.9Hz,1H),7.12-7.07(m,1H),6.86(d,J＝7.3Hz,1H),6.56(d,J＝8.2Hz,1H),6.25(t,J＝4.8Hz,1H),5.74(s,1H),5.01(s,1H),3.10-2.99(m,1H),2.95-2.93(m,1H),2.53-2.51(m,2H).
实施例40:1',2',3',4'-四氢-[1,1'-联萘]-2,8'-二酚(A077)
实施例41:1',2',3',4',5,6,7,8-八氢-[1,1'-联萘]-2,8'-二酚(A077-2)
步骤A
3',4'-二氢-[1,1'-联萘]-2,8'-二酚(40mg，0.14mmol)和10％Pd/C(20mg)在甲醇(5mL)中的混合物在40℃下，H2氛围中搅拌48h。反应完成后，过滤反应混合物，并减压浓缩滤液。残余物通过制备型HPLC纯化得到白色粉末状的1',2',3',4'-四氢-[1,1'-联萘]-2,8'-二酚(25.8mg，64％)和白色粉末状的1',2',3',4',5,6,7,8-八氢-[1,1'-联萘]-2,8'-二酚(6.3mg，15％)。
1',2',3',4'-四氢-[1,1'-联萘]-2,8'-二酚质谱(ESI)m/z＝288.9(M-H-)-
1',2',3',4',5,6,7,8-八氢-[1,1'-联萘]-2,8'-二酚质谱(ESI)m/z＝292.9(M-H-)
1',2',3',4'-四氢-[1,1'-联萘]-2,8'-二酚1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.17(s,1H),7.85(d,J＝4.0Hz,1H),7.73(d,J＝8.0Hz,1H),7.54(s,1H),7.42(s,1H),7.18(s,1H),7.04(d,J＝12.0Hz,1H),6.90(d,J＝4.0Hz,1H),6.70(s,1H),5.36(s,1H),5.04(s,1H),4.67(s,1H),3.00-2.94(m,1H),2.33(s,1H),2.03(s,1H),1.90-1.85(m,1H).
1',2',3',4',5,6,7,8-八氢-[1,1'-联萘]-2,8'-二酚1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.12-7.06(m,1H),6.96-6.87(m,1H),6.81(d,J＝8.0Hz,1H),6.68-6.62(m,2H),6.06(t,J＝4.6Hz,0.4H),5.33(s,0.4H),5.21(s,0.4H),4.79(s,0.6H),4.69(s,0.6H),4.40(t,J＝8.4Hz,0.6H),3.02-2.83(m,4H),2.76-2.72(m,1H),2.45-2.39(m,1H),2.22-2.17(m,1H),2.05-2.02(m,1H),1.93-1.66(m,4H).
实施例42:1-(4-羟基-1H-茚-3-基)萘-2-酚(A078)
/>
步骤A
在0℃下，向苯酚(5g，55.6mmol)和三乙胺(6g，55.6mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中缓慢加入3-氯丙酰氯(7g，55.6mmol)。将反应混合物逐渐升温至室温并搅拌过夜。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到橙色油状的3-氯丙酸苯酯(8.9g，86％)。粗3-氯丙酸苯酯不经纯化直接用于下一步。
质谱(ESI)m/z＝185.0(M+H+)
步骤B
将3-氯丙酸苯酯(8.9g 48mmol)和三氯化铝(18g，144mmol)的混合物加热至90℃1h，160℃1h和180℃2h。反应完成后，将反应混合物冷却至室温，并用6N HCl(30mL)淬灭，用水(100mL)稀释，乙酸乙酯(40mlx3)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残余物经硅胶(PE/EA＝3/1，v/v)纯化，得到浅灰色固体状的7-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(1g，12％)。
质谱(ESI)m/z＝149.1(M+H+)。
步骤C
在0℃下，向7-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(1g，6.7mmol)和二异丙基乙胺(1.7g，13.5mmol)的15ml二氯甲烷溶液中滴加氯甲基***(1.3g，13.5mmol)。将反应混合物室温搅拌过夜。反应完成后，将反应混合物用水(50mL)淬灭，并用二氯甲烷(20mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤真空浓缩，得到黄色固体状的7-(乙氧基甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮6(1.2g，87％)。粗7-(乙氧基甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮不经纯化直接用于下一步。
质谱(ESI)m/z＝229.1(M+Na+)。
步骤D
向1-溴-2-(乙氧基甲氧基)萘(1.2g，4.3mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液中加入镁粉(144mg)和少量I2。将反应混合物60℃搅拌30min。在溶液变得无色之后，将混合物室温再搅拌2h。
将7-(乙氧基甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(1.2g，5.8mmol)和氯化铈(2.7g，10.9mmol)在无水四氢呋喃(15mL)中的混合物室温搅拌1h。加入一部分上述新制备的格氏试剂溶液，并将所得混合物再搅拌2h。
反应完成后，将反应混合物用水(50mL)淬灭，然后用二氯甲烷(20mL×3)萃取。合并的有机层用饱和NaCl洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。粗品通过制备型HPLC纯化，得到灰色粉末状的1-(4-羟基-1H-茚-3-基)萘-2-酚(30mg，2％)。
质谱(ESI)m/z＝275.1(M+H+),297.0(M+Na+)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.89(s,2H),7.73-7.70(m,2H),7.47(d,J＝7.7Hz,1H),7.27-7.14(m,3H),6.99(d,J＝6.9Hz,2H),6.51(d,J＝6.5Hz,1H),6.22(s,1H),3.55(d,J＝6.8Hz,2H).
实施例43:1-(7-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)萘-2-酚(A079)
步骤A
在0℃下，向苯酚(5g，55.6mmol)和三乙胺(6g，55.6mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中缓慢加入3-氯丙酰氯(7g，55.6mmol)。将反应混合物逐渐升温至室温并搅拌过夜。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到橙色油状的3-氯丙酸苯酯(8.9g，86％)。粗3-氯丙酸苯酯不经纯化直接用于下一步。
质谱(ESI)m/z＝185.0(M+H+)
步骤B
将3-氯丙酸苯酯(8.9g 48mmol)和三氯化铝(18g，144mmol)的混合物加热至90℃1h，160℃1h和180℃2h。反应完成后，将反应混合物冷却至室温，并用6N HCl(30mL)淬灭，用水(100mL)稀释，乙酸乙酯(40mlx3)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残余物经硅胶(PE/EA＝3/1，v/v)纯化，得到浅灰色固体状的7-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(1g，12％)。
质谱(ESI)m/z＝149.1(M+H+)。
步骤C
在0℃下，向7-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(1g，6.7mmol)和二异丙基乙胺(1.7g，13.5mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中滴加氯甲基***(1.3g，13.5mmol)。将反应混合物室温搅拌过夜。反应完成后，将反应混合物用水(50mL)淬灭，并用二氯甲烷(20mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤真空浓缩，得到黄色固体状的7-(乙氧基甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(1.2g，87％)。粗7-(乙氧基甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮不经纯化直接用于下一步。
质谱(ESI)m/z＝229.1(M+Na+)。
步骤D
向1-溴-2-(乙氧基甲氧基)萘(1.2g，4.3mmol)的无水四氢呋喃(15mL)溶液中加入镁粉(144mg)和一块I2。将反应混合物60℃搅拌30min。在溶液变得无色之后，将混合物室温再搅拌2h。
向另一个装有15mL无水四氢呋喃的烧瓶中加入7-(乙氧基甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(1.2g，5.8mmol)和无水氯化铈(III)(2.7g，10.9mmol)。将混合物室温搅拌1h。加入一部分上述新制备的格氏试剂溶液，并将所得混合物再搅拌2h。
反应完成后，将反应混合物用水(50mL)淬灭，然后用二氯甲烷(20mL×3)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。粗品通过制备型HPLC纯化，得到灰色粉末状的1-(4-羟基-1H-茚-3-基)萘-2-酚(30mg，2％)。
质谱(ESI)m/z＝275.1(M+H+),297.0(M+Na+)。
步骤E
向1-(4-羟基-1H-茚-3-基)萘-2-酚(20mg，0.07mmol)的甲醇(10mL)溶液中加入Pd/C(20mg)。反应混合物在H2(4atm)中，40℃下搅拌24h。反应完成后，过滤反应混合物，并减压浓缩滤液。残余物通过制备型HPLC纯化，得到棕色固体状的1-(7-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)萘-2-酚(12.1mg，62％)。
质谱(ESI)m/z＝274.8(M-H-)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.82(d,J＝7.9Hz,1H),7.73(d,J＝8.8Hz,1H),7.55(t,J＝7.6Hz,1H),7.55(t,J＝7.6Hz,1H),7.42-7.35(m,1H),7.20(d,J＝7.8Hz,1H),7.06(d,J＝8.8Hz,1H),6.96(d,J＝7.5Hz,1H),6.68(d,J＝8.0Hz,1H),5.34(t,J＝9.1Hz,1H),4.51(s,1H),3.15-3.06(m,3H),2.79-2.66(m,1H),2.28-2.20(m,1H).
实施例44:双(2-(4-甲氧基苄基)氧基)甲基)萘-1-基)甲醇(A080)
步骤A
向1-溴-2-萘醛溶液(2.4g，10mmol)的甲醇(15mL)溶液中加入NaBH4(567mg，15mmol)，混合物在0℃下搅拌15min。反应完成后，将混合物用水淬灭并用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。粗品通过快速色谱(PE/EA＝3/1，v/v)纯化，得到白色液体形式的(1-溴萘-2-基)甲醇(1.8g，76％)。
质谱(ESI)m/z＝237.1(M+H+)。
步骤B
在0℃下，向(1-溴萘-2-基)甲醇(1.8g，7.6mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中加入氢化钠(458mg，11.4mmol)，并将反应混合物搅拌1h。加入对甲氧基苄基氯(1.4g，9.1mmol)，混合物室温搅拌1.5h。反应完成后，将混合物用水淬灭并用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。粗品通过快速色谱(PE/EA＝10/1，v/v)纯化，得到黄色固体状的1-溴-2-(4-甲氧基苄基)氧基)甲基)萘(1g，37％)。
质谱(ESI)m/z＝356.1(M+H+)。
步骤C
-70℃下，向1-溴-2-(4-甲氧基苄基)氧基)甲基)萘(150mg，0.42mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液中加入nBuLi(2.4M，0.19mL)。所得混合物在-70℃搅拌1h。然后加入2-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-1-萘醛(154mg，0.5mmol)的四氢呋喃中(2mL)，混合物在-70℃下搅拌1h。反应完成后，混合物用水淬灭并用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物，其通过制备型HPLC纯化，得到白色固体状的双(2-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)萘-1-基)甲醇(10mg，8％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.17(s,2H),7.88(d,J＝8.6Hz,4H),7.67(d,J＝8.6Hz,2H),7.41(t,J＝7.3Hz,3H),7.26(t,J＝7.7Hz,2H),7.11(d,J＝8.3Hz,4H),6.83(d,J＝8.4Hz,4H),6.21(d,J＝5.3Hz,1H),4.78(d,J＝13.0Hz,2H),4.55(d,J＝12.8Hz,2H),4.29-4.19(m,4H),3.72(s,6H).
实施例45:1,1'-亚甲基双(3-异丙基萘-2-酚)(A081)
步骤A
2-溴苯甲醛(5g，27mmol)、乙炔基三甲基硅烷(3.2g，32.4mmol)、三乙胺(20mL)，PdCl2(三苯基膦)2(378mg，0.54mmol)和碘化亚铜(205mg，1.08mmol)在四氢呋喃(50mL)中的混合物50℃搅拌3h。浓缩反应混合物，残余物通过柱色谱(PE/EA＝20/1，v/v)纯化，得到白色固体状的2-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯甲醛(3g，55％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.34(s,1H),7.83-7.81(m,1H),7.67-7.52(m,3H),0.26(s,9H).
步骤B
-78℃下，向异丁基三苯基溴化膦(8.9g，22.3mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液中滴加n-BuLi(8.1mL，19.3mmol)。加入后，使反应混合物温热至室温并搅拌0.5h。冷却至0℃后，滴加2-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯甲醛(3g，14.85mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液。反应混合物0℃下搅拌2h。将反应混合物用氯化铵水溶液淬灭，并用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。有机层用盐水(20mL×2)洗涤，硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。残余物通过柱色谱(PE/EA＝10/1，v/v)纯化，得到无色油状的三甲基((2-(3-甲基丁-1-烯-1-基)苯基)乙炔基)硅烷(2g，56％)。
步骤C
将氟化三丁基铵(2.4g，9.13mmol)缓慢加入到三甲基((2-(3-甲基丁-1-烯-1-基)苯基)乙炔基)硅烷(2g，8.3mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中。室温搅拌1h后，浓缩反应混合物,残余物通过柱色谱(PE/EA＝10/1，v/v)纯化，得到无色油状的1-乙炔基-2-(3-甲基丁-1-烯-1-基)苯(1.2g，85％)。
步骤D
向1-乙炔基-2-(3-甲基丁-1-烯-1-基)苯(500mg，2.94mmol)和Rh(COD)2OTf(82mg,0.18mmol)在氯苯(20mL)中的混合物中加入吡啶N-氧化物(559mg，5.88mmol)和三对甲苯基膦(214mg，0.7mmol)。将反应混合物在100℃搅拌过夜。浓缩后，残余物通过柱色谱(PE/EA＝2/1，v/v)纯化，得到黑色固体状的3-异丙基萘-2-酚(100mg，18％)。
质谱(ESI)m/z＝185.0(M-H-)。
步骤E
向3-异丙基萘-2-酚(180mg，0.97mmol)和甲醛水溶液(180mg，2.4mmol)的乙腈(5mL)溶液中加入HBr(40％水溶液，200mg)，并将反应混合物室温搅拌2h。浓缩混合物，残余物通过制备型HPLC纯化，得到浅黄色粉末状的1,1'-亚甲基双(3-异丙基萘-2-酚)(100mg，52％)。
质谱(ESI)m/z＝383.2(M-H-)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.19(s,2H),8.12-8.09(m,2H),7.67-7.65(m,2H),7.52(s,2H),7.16-7.11(m,4H),4.82(s,2H),3.57-3.50(m,2H),1.32(d,J＝8.0Hz,12H).
实施例46:1-((2-(2-(二乙氨基)乙氧基)萘-1-基)甲基)萘-2-酚甲酸盐(A093)
步骤A
在-78℃下，向双(2-甲氧基萘-1-基)甲烷(175mg，0.53mmol)的干燥二氯甲烷(10mL)溶液中加入三溴化硼(0.5mL，5.3mmol)。将反应混合物室温搅拌2h，然后用冰水(10mL)稀释，用二氯甲烷(20mL×2)萃取，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品通过制备型TLC纯化，得到浅粉红色固体状的1,1'-亚甲基双(萘-2-酚)(120mg，75％)。
质谱(ESI)m/z＝298.3(M-H-)。
步骤B
向1,1'-亚甲基双(萘-2-酚)(120mg，0.4mmol)和2-(二乙基氨基)乙-1-醇(51.8mg，0.44mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中加入三苯基膦(126mg，0.48mmol)和DIAD(97mg，0.48mmol)，并将反应混合物室温搅拌2h。用饱和氯化铵(10mL)淬火后，混合物用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品通过制备型HPLC纯化，得到白色固体状的1-((2-(2-(二乙氨基)乙氧基)萘-1-基)甲基)萘-2-酚甲酸盐(75mg，42％)。
质谱(ESI)m/z＝400.2(M+H+)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.26(d,J＝8.0Hz,1H),8.20(br,1H),8.02(d,J＝8.0Hz,1H),7.79-7.73(m,2H),7.67-7.64(m,1H),7.61(d,J＝8.0Hz,1H),7.52(d,J＝12.0Hz,1H),7.27-7.19(m,3H),7.18-7.10(m,2H),4.79(s,2H),4.32(t,J＝8.0Hz,2H),2.93(t,J＝8.0Hz,2H),2.64(q,J＝8.0Hz,4H),1.01(t,J＝8.0Hz,6H).
实施例47:1-((2-(2-(二乙氨基)乙氧基)萘-1-基)甲基)-3-甲基萘-2-酚(A098)
步骤A
在0℃下，向萘-2-酚(2.88g，20.0mmol)和2-(二乙氨基)乙-1-醇(2.58g，0.44mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液中，加入三苯基膦(6.3g，24.0mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(4.85mg，2.4mmol)。将反应混合物室温搅拌2h。用饱和氯化铵(10mL)淬灭后，混合物用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将粗产物经柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝4/1，v/v)纯化，得到白色固体状的N,N-二乙基-2-(萘-2-基氧基)乙-1-胺(4.5g，93％)。
质谱(ESI)m/z＝244.2(M+H+)
步骤B
于室温，向3-甲基萘-2-酚(100mg，0.63mmol)、N,N-二乙基-2-(萘-2-基氧基)乙-1-胺(155mg，0.63mmol)和甲醛水溶液(240mg，3.1mmol)的乙腈(10mL)溶液中加入HBr(40％水溶液，300mg)。将反应混合物搅拌2h。浓缩后，残余物通过制备型HPLC纯化，得到黄色粉末状的1-((2-(2-(二乙氨基)乙氧基)萘-1-基)甲基)-3-甲基萘-2-酚(22mg，8％)。
质谱(ESI)m/z＝414.3(M+H+)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.07(br,1H),8.19(d,J＝8.0Hz,1H),7.96(d,J＝8.0Hz,1H),7.79-7.76(m,2H),7.61-7.59(m,1H),7.50-7.48(m,2H),7.29-7.22(m,2H),7.14-7.07(m,2H),4.83(s,2H),4.24(t,J＝8.0Hz,2H),2.84(br,2H),2.62-2.60(m,4H),2.44(s,3H),0.99(t,J＝8.0Hz,6H).
实施例48:1,1'-亚甲基双(2-萘甲酸)(A100)
向1,1'-亚甲基双(2-萘甲酸)二甲酯(280mg，0.73mmol)的甲醇(12mL)溶液中加入氢氧化钠水溶液(2M，12mL)，并将反应混合物在80℃下搅拌过夜。将反应混合物用6M HCl酸化至pH＝1-2，并用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。有机层用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化，得到白色固体状的1,1'-亚甲基双(2-萘甲酸)(56mg，21％。
质谱(ESI)m/z＝354.8(M+H+)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.02(d,J＝8.0Hz,2H),7.89-7.83(m,4H),7.70(d,J＝8.0Hz,2H),7.42(t,J＝8.0,2H),7.27-7.23(m,2H),5.54(s,2H).
实施例49:1,1'-亚甲基双(2-萘酰胺)(A101)
于室温，向1,1'-亚甲基双(2-萘甲酸)(150mg，0.42mmol)的二氯甲烷(10mL)的浆液中加入一滴N,N-二甲基甲酰胺，随后以这样的速率滴加草酰氯(0.1mL)以控制气体的释放。将反应混合物室温下再搅拌一小时，然后真空浓缩。将残余物溶解在四氢呋喃(5mL)中，并加入到铵(6mL)的四氢呋喃(15mL)溶液中。将混合物室温搅拌4h，然后真空浓缩。残余物通过制备型TLC(石油醚/二氯甲烷＝1/2，v/v)纯化，得到白色固体状的1,1'-亚甲基双(2-萘酰胺)(3.5mg，2％)。
质谱(ESI)m/z＝355.1(M+H+)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.12-8.08(m,4H),7.86-7.80(m,4H),7.70(br,2H),7.52(d,J＝8.0Hz,2H),7.36-7.32(m,2H),7.18-7.14(m,2H),5.15(s,2H).
实施例50:1-((2-(2-(二乙氨基)乙氧基)-3-异丙基萘-1-基)甲基)-3-异丙基萘-2-酚盐酸盐(A102)
步骤A
向1,1'-亚甲基双(3-异丙基萘-2-酚)(85mg，0.22mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中加入2-(二乙胺基)乙-1-醇(25mg，0.22mmol)、偶氮二甲酸二异丙酯(45g，0.22mmol)和三苯基膦(58mg，0.22mmol)。将反应混合物室温搅拌4h。完成后，将反应混合物用水(40mL)稀释，并用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化，得到黄色粉末状的1-((2-(3-(二乙氨基)丙氧基)-3-异丙基萘-1-基)甲基)-3-异丙基萘-2-酚(14.0mg，13％)。
质谱(ESI)m/z＝481.9(M-H-)。
步骤B
向1-((2-(3-(二乙氨基)丙氧基)-3-异丙基萘-1-基)甲基)-3-异丙基萘-2-酚(14.0mg，0.02mmol)的无水二恶烷(5mL)溶液中加入HCl溶液(4N的二恶烷溶液，1mL)。将反应混合物室温搅拌5h。完成后，将反应混合物直接真空浓缩，得到橙色固体状的1-((2-(2-(二乙氨基)乙氧基-3-异丙基萘-1-基)甲基)-3-异丙基萘-2-酚盐酸盐(12.1mg，80％)。
质谱(ESI)m/z＝484.2(M-Cl+)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.19(d,J＝8.4Hz,1H),7.97(d,J＝7.8Hz,1H),7.76-7.65(m,3H),7.56(s,1H),7.30(t,J＝7.0Hz,1H),7.23-7.12(m,3H),4.99(s,2H),4.34-4.28(m,2H),3.62(s,2H),3.43(m,6H),1.44(d,J＝6.8Hz,6H),1.36(m,12H).
实施例51:2,2'-((亚甲基双(萘-1,2-二基))双(氧基))双(N,N-二乙基乙-1-胺)甲酸(A103)
步骤A
向萘-2-酚(8g，55.5mmol)的乙腈(80mL)溶液中加入HBr(40％水溶液，0.6g，2.94mmol)和HCHO(37％水溶液，2.51g，30.53mmol)。完成后，将反应混合物倒入水(30mL)中并真空浓缩，然后用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过快速色谱(石油醚/乙酸乙酯＝4/1，v/v)纯化，得到浅黄色固体状的1,1'-亚甲基双(萘-2-酚)(7.9g，88％)。
质谱(ESI)m/z＝323.1(M+Na+)。
步骤B
向1,1'-亚甲基双(萘-2-酚)(500mg，1.67mmol)的无水四氢呋喃(20mL)溶液中加入三苯基膦(874mg，3.33mmol)、2-(二乙基氨基)乙-1-醇(390mg，3.33mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(674mg，3.33mmol)。将反应混合物室温搅拌2h。完成后，将反应混合物在0℃用水(50mL)淬灭，真空浓缩除去四氢呋喃，并将残留物用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(40mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥并真空浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化，得到白色固体状的2,2'-((亚甲基双(萘-1,2-二基))双(氧基))双(N,N-二乙基乙-1-胺)甲酸(68mg，7％)。
质谱(ESI)m/z＝498.9(M+H+)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.13-8.10(m,2H),7.79-7.74(m,4H),7.49(d,J＝9.1Hz,2H),7.27-7.20(m,4H),4.86(s,2H),4.24(t,J＝6.1Hz,4H),2.79(t,J＝6.1Hz,4H),2.61-2.56(m,8H),0.96(t,J＝7.1Hz,12H).
实施例52:1,1'-亚甲基双(2-萘甲酸)(A107)
实施例53:1-((2-羟基萘-1-基)甲基)-2-萘甲酸(A106)
步骤A
亚甲基双(萘-1,2-二基)双(三氟甲磺酸酯)(4.7g，8.33mmol)、Pd(OAc)2(559mg，2.49mmol)、三乙胺(16.5mL)和dppp(1.35g，2.50mmol)在DMSO(244mL)和甲醇(165mL)中的混合物于70℃在CO(1atm)下搅拌18h。将混合物通过硅藻土过滤并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝2/1，v/v)纯化，得到含有28％的1-((2-羟基萘-1-基)甲基)-2-萘甲酸甲酯的粗1,1'-亚甲基双(2-萘甲酸酯)(2g，62％)。
质谱(ESI)m/z＝407.0(M+Na+)
步骤B
向1,1'-亚甲基双(2-萘甲酸酯)二甲酯(2g含28％的1-((2-羟基萘-1-基)甲基)-2-萘甲酸甲酯的粗产物)的甲醇(60mL)溶液中加入氢氧化钠水溶液(2M，60mL)。将反应混合物在80℃下搅拌过夜，并用6M HCl酸化至pH 1-2。用乙酸乙酯(100mL×3)萃取混合物，并真空浓缩有机层。残余物通过制备型HPLC纯化，得到白色固体状的1,1'-亚甲基双(2-萘甲酸)(210mg，10％)，白色固体状的1-((2-羟基萘-1-基)甲基)-2-萘甲酸(77mg，4％)和未反应的二甲基1,1'-亚甲基双(2-萘甲酸)二甲酯(200mg)。
1,1'-亚甲基双(2-萘甲酸)质谱(ESI)m/z＝326.8(M-H-)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.15(d,J＝12.0Hz,1H),7.98(d,J＝8.0Hz,1H),7.84(d,J＝8.0Hz,1H),7.80-7.77(m,2H),7.70(d,J＝8.0Hz,1H),7.62(d,J＝8.0Hz,1H),7.40(t,J＝8.0Hz,1H),7.23-7.21(m,2H),7.18-7.13(m,2H),5.16(s,2H).
1-((2-羟基萘-1-基)甲基)-2-萘甲酸：质谱(ESI)m/z＝407.1(M+Na+)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.22(d,J＝8.0Hz,2H),7.98(d,J＝4.0Hz,2H),7.89(d,J＝8.0Hz,2H),7.59-7.55(m,4H),7.48-7.44(m,2H),5.55(s,2H),3.36(s,6H).
实施例54:1-((2-(2-(二乙氨基)乙氧基)-3-甲基萘-1-基)甲基)-3-甲基萘-2-酚(A108)
步骤A
于室温，向3-甲基萘-2-酚(200mg，1.26mmol)和甲醛水溶液(240mg，3.1mmol)的乙腈(10mL)溶液中加入HBr(40％水溶液，300mg)，并将反应混合物于室温搅拌3h。将反应混合物倒入水(10mL)中并用二氯甲烷(20mL×2)萃取。收集合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过制备型TLC纯化，得到浅黄色固体状的1,1'-亚甲基双(3-甲基萘-2-酚)(132mg，64％)。
质谱(ESI)m/z＝326.9(M-H-)-。
步骤B
向1,1'-亚甲基双(3-甲基萘-2-酚)(132mg，0.4mmol)和2-(二乙氨基)乙-1-醇(51.8mg，0.44mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中加入三苯基膦(126mg，0.48mmol)和DIAD(97mg，0.48mmol)。将反应混合物室温下搅拌2h后，用饱和氯化铵(10mL)稀释，并用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。粗产物通过制备型HPLC纯化，得到白色粉末状的1-((2-(2-(二乙氨基)乙氧基)-3-甲基萘-1-基)甲基)-3-甲基萘-2-酚(120mg，70％)。
质谱(ESI)m/z＝428.2(M+H+)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.17-8.14(m,2H),8.04-8.02(m,1H),7.68(d,J＝4.0Hz,1H),7.61-7.58(m,2H),7.50(s,1H),7.25(t,J＝8.0Hz,1H),7.21-7.17(m,1H),7.14-7.10(m,2H),4.91(s,2H),3.98(t,J＝8.0Hz,2H),2.94(t,J＝8.0Hz,2H),2.65(q,J＝8.0Hz,4H),2.51(s,3H),2.44(s,3H),1.00(t,J＝8.0Hz,6H).
实施例55:8-((2-羟基萘-1-基)甲基)异喹啉-7-醇(A109)
向异喹啉-7-醇(120mg，0.83mmol)、萘-2-酚(120mg，0.83mmol)和甲醛水溶液(321mg，4.2mmol)的乙腈(10mL)溶液中加入HBr(40％水溶液，400mg)，将反应混合物回流2天。浓缩后，将残留物用饱和碳酸氢钠稀释(10mL)并用二氯甲烷(30mL×3)萃取，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化，得到黄色粉末状的8-((2-羟基萘-1-基)甲基)异喹啉-7-醇(15mg，6％)。
质谱(ESI)m/z＝302.0(M+H+)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.41(br,2H),9.52(s,1H),8.15-8.15(m,2H),7.69-7.63(m,3H),7.55(d,J＝8.0Hz,1H),7.51(d,J＝12.0Hz,1H),7.29(d,J＝8.0Hz,1H),7.24-7.20(m,1H),7.16-7.13(m,1H),4.17(s,2H).
实施例56:2-(2-(二乙氨基)乙氧基)-N-(2-甲氧基萘-1-基)萘-1-胺(A111-I-1)
实施例57:2-(2-(二乙氨基)乙氧基)-N-(2-甲氧基萘-1-基)-N-甲基萘-1-胺2,2,2-三氟乙酸盐(A111-I-2)
步骤A
在0℃下，向2-甲氧基萘(5g，31.6mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中滴加发烟HNO3(2.19g，34.77mmol)，反应混合物于室温搅拌3h。将混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL×2)和盐水(100mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱(PE/EA＝8/1，v/v)纯化，得到2-甲氧基-1-硝基萘(1.77g，26％)。
质谱(ESI)m/z＝204.1(M+H+)
步骤B
室温下，催化剂(20％Pd/C，354mg)存在下，将2-甲氧基-1-硝基萘(1.77g，8.72mmol)在乙酸乙酯(100mL)中的悬浮液在60psi的压力下氢化5h。反应混合物通过硅藻土过滤，所得滤液用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱纯化，用(PE/EA＝4/1，v/v)洗脱，得到2-甲氧基萘-1-胺(1.4g，93％)。
质谱(ESI)m/z＝174.2(M+H+)
步骤C
向1-溴萘-2-酚(1g，4.48mmol)和三苯基膦(1.53g，5.83mmol)的四氢呋喃(20mL)中溶液中加入2-(二乙基氨基)乙-1-醇(683mg，5.83mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(1.18g，5.83mmol)。反应混合物室温下搅拌3h，然后用水(40mL)稀释。所得溶液用乙酸乙酯(40mL×3)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱纯化，用(二氯甲烷/甲醇＝80/1，v/v)洗脱，得到2-((1-溴萘-2-基)氧基)-N,N-二乙基乙-1-胺(1g，71.4％)。
质谱(ESI)m/z＝322.1[M]+,324.1[M+2]+
步骤D
向2-((1-溴萘-2-基)氧基)-N,N-二乙基乙-1-胺(1.06g，3.28mmol)和2-甲氧基萘-1-胺(572mg，3.30mmol)的1,4-二恶烷(20mL)溶液中加入Pd(OAC)2(148mg，0.66mmol)、(t-Bu)3P(10％)(2.6g，1.28mmol)和t-BuONa(953mg，9.90mmol)。反应混合物在氮气氛围中于110℃搅拌过夜。混合物通过硅藻土过滤，所得滤液真空浓缩。残余物通过硅胶色谱(二氯甲烷/甲醇＝40/1，v/v)纯化，得到粗2-(2-(二乙氨基)乙氧基)-N-(2-甲氧基萘-1-基)萘-1-胺(470mg，34.6％)，然后80mg粗2-(2-(二乙基氨基)乙氧基)-N-(2-甲氧基萘-1-基)萘-1-胺甲酸盐通过制备型HPLC纯化，得到紫色油状的2-(2-(二乙基氨基)乙氧基)-N-(2-甲氧基萘-1-基)萘-1-胺甲酸盐(70mg)。
质谱(ESI)m/z＝415.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.98(d,J＝8.0Hz,1H),7.82(d,J＝8.0Hz,3H),7.59(d,J＝8.0Hz,1H),7.52(d,J＝8.0Hz,1H),7.38-7.20(m,7H),3.76(br,2H),3.58(s,3H),2.33(q,J＝8.0Hz,4H),2.14(br,2H),0.78(t,J＝8.0Hz,6H).
步骤E
在氮气气氛中，于0-5℃，向搅拌的CF3COOH(3mL)中加入NaBH4(172mg，4.53mmol)、[HCHO]n(101mg，3.48mmol)和2-(2-(二乙氨基)乙氧基)-N-(2-甲氧基萘-1-基)萘-1-胺甲酸盐(144mg，0.32mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液。将所得混合物室温下搅拌10min，然后用二氯甲烷(6mL×3)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。残余物通过制备型TLC(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)纯化，得到紫色油状的2-(2-(二乙基氨基)乙氧基)-N-(2-甲氧基萘-1-基)-N-甲基萘-1-胺2,2,2-三氟乙酸盐(70mg，40％)。
质谱(ESI)m/z＝429.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.04-8.01(m,1H),7.93-7.91(m,1H),7.84-7.80(m,2H),7.73(d,J＝4.0Hz,1H),7.71(d,J＝4.0Hz,1H),7.51(d,J＝4.0Hz,1H),7.49(d,J＝4.0Hz,1H),7.31-7.24(m,4H),4.38-4.35(m,2H),3.87(s,3H),3.55(s,3H),3.42-3.37(m,2H),3.23-3.11(m,4H),1.14(t,J＝8Hz,6H).
实施例58:6-羟基-5-((2-羟基萘-1-基)甲基)-2-萘甲酸(A114)
向6-羟基-2-萘甲酸(1g，5.11mmol)和萘-2-酚(766mg，5.11mmol)的乙腈(30mL)溶液中加入HBr(40％水溶液，114mg)和HCHO(37％水溶液，476mg)。完成后，将反应混合物倒入水(30mL)中，真空浓缩，用二氯甲烷(30mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。粗产物通过制备型HPLC纯化，得到白色固体状的6-羟基-5-((2-羟基萘-1-基)甲基)-2-萘甲酸(20mg，1％)。
质谱(ESI)m/z＝342.8(M-H-)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.63(s,1H),10.53(s,1H),10.17(s,1H),8.34(s,1H),8.27(d,J＝9.0Hz,1H),8.15(d,J＝8.6Hz,1H),7.81(d,J＝8.8Hz,1H),7.69-7.59(m,3H),7.35(d,J＝8.8Hz,1H),7.28(d,J＝8.8Hz,1H),7.20(t,J＝7.1Hz,1H),7.13(t,J＝7.2Hz,1H),4.71(s,2H).
实施例59:2,2'-亚甲基双(3-(吡啶-3-基)苯酚)(A117)
实施例60:2-(2-甲氧基-6-(吡啶-3-基)苄基)-3-(吡啶-3-基)苯酚(A117-I-1)
步骤A
双(2-溴-6-甲氧基苯基)甲烷(100mg，0.26mmol)、吡啶-3-基硼酸(154mg，1.25mmol)、PdCl2dppf(82mg，0.1mmol)和碳酸钾(345mg，2.5mmol)在二恶烷(15mL)中的混合物在氮气氛围中于100v下搅拌过夜。浓缩反应混合物，残余物通过制备型TLC纯化，得到白色固体状的双(2-甲氧基-6-(吡啶-3-基)苯基)甲烷(30mg，31％)。质谱(ESI)m/z＝383.1(M+H+)
步骤B
在-78℃下，向双(2-甲氧基-6-(吡啶-3-基)苯基)甲烷(30mg，0.08mmol)的干燥二氯甲烷(2mL)溶液中加入三溴化硼(375mg，1.5mmol)。将反应混合物于室温搅拌过夜。接下来，将反应混合物用甲醇(5mL)淬灭。将其浓缩并通过制备型HPLC纯化，得到白色固体状的2,2'-亚甲基双(3-(吡啶-3-基)苯酚)(TJU-A117)(10mg，36％)。质谱(ESI)m/z＝355.1(M+H+)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.16(s,2H),8.47(d,J＝4.0,2H),8.36(s,2H),7.62-7.60(m,2H),7.35-7.32(m,2H),6.88(t,J＝8.0Hz,2H),6.50(d,J＝8.0Hz,2H),6.42(d,J＝8.0Hz,2H),3.92(s,2H).
白色固体状的2-(2-甲氧基-6-(吡啶-3-基)苄基)-3-(吡啶-3-基)苯酚(TJU-A117-I-1)(3mg，10％)。质谱(ESI)m/z＝369.1(M+H+)
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.32(d,J＝8.0Hz,2H),8.13-8.12(m,2H),7.50-7.47(m,1H),7.42-7.40(m,1H),7.24-7.18(m,2H),7.02(t,J＝8.0Hz,1H),6.86(t,J＝8.0Hz,1H),6.55-6.52(m,2H),6.41-6.38(m,2H),4.21(s,2H),3.59(s,3H).
实施例61:2,2'-亚甲基双(3-(吡啶-4-基)苯酚)(A118)
实施例62:2-(2-甲氧基-6-(吡啶-4-基)苄基)-3-(吡啶-4-基)苯酚(A118-I-1)
步骤A
双(2-溴-6-甲氧基苯基)甲烷(200mg，0.52mmol)、吡啶-4-基硼酸(308mg，2.5mmol)、PdCl2dppf(164mg，0.2mmol)和碳酸钾(690mg，5.0mmol)在二恶烷(15mL)中的混合物在氮气氛围中于100℃下搅拌过夜。浓缩反应混合物，残余物通过制备型TLC纯化，得到白色固体状的双(2-甲氧基-6-(吡啶-4-基)苯基)甲烷(75mg，39％)。质谱(ESI)m/z＝383.1(M+H+)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.43-8.41(m,4H),7.09-7.07(m,6H),6.64(d,J＝8.0Hz,2H),6.56(d,J＝8.0Hz,2H),4.07(s,2H),3.49(s,6H).
步骤B
在-78℃下，向双(2-甲氧基-6-(吡啶-4-基)苯基)甲烷(75mg，0.20mmol)的干燥二氯甲烷(5mL)溶液中加入三溴化硼(750mg，3.0mmol)，反应混合物于室温搅拌过夜。用甲醇(10mL)淬灭后，将混合物浓缩，残余物通过制备型HPLC纯化，得到白色固体状的2-(2-甲氧基-6-(吡啶-4-基)苄基)-3-(吡啶-4-基)苯酚(TJU-A118)(40mg，56％)。质谱(ESI)m/z＝355.1(M+H+)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.42(s,2H),8.55(d,J＝4.0Hz,4H),7.47-7.46(m,4H),6.92(t,J＝8.0Hz,2H),6.47(d,J＝8.0Hz,2H),6.44(d,J＝8.0Hz,2H),4.06(s,2H).
白色固体状的2-(2-甲氧基-6-(吡啶-4-基)苄基)-3-(吡啶-4-基)苯酚(TJU-A118-I-1)(10mg，13.5％)。质谱(ESI)m/z＝369.1(M+H+)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.21(br,1H),8.41(t,J＝4.0Hz,4H),7.12-7.05(m,5H),6.89(t,J＝8.0Hz,1H),6.65(d,J＝8.0Hz,1H),6.55(d,J＝8.0Hz,1H),6.49(d,J＝8.0Hz,1H),6.40(d,J＝8.0Hz,1H),3.99(s,2H),3.49(s,3H).
实施例63:6-羟基-5-((2-羟基萘-1-基)甲基)-2-萘酰胺(A122)
向6-羟基-5-((2-羟基萘-1-基)甲基)-2-萘甲酸(200mg，0.58mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入N,N-二甲基甲酰胺(两滴)。向反应中滴加草酰氯(88.5mg，0.70mmol)。反应混合物于室温搅拌2h，然后加入NH3 .H2O(2mL)。反应混合物于室温搅拌16h，并真空浓缩。粗品通过制备型HPLC纯化，得到白色固体状的6-羟基-5-((2-羟基萘-1-基)甲基)-2-萘酰胺(40mg，20％)。
质谱(ESI)m/z＝344.0(M+H+)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.40(s,1H),10.17(s,1H),8.24-8.20(m,2H),8.15(d,J＝8.5Hz,1H),7.88(s,1H),7.70(d,J＝8.9Hz,1H),7.67-7.59(m,3H),7.33(d,J＝8.9Hz,1H),7.28(d,J＝8.8Hz,1H),7.24-7.16(m,2H),7.15-7.11(m,1H),4.71(s,2H).
实施例64:5,5'-亚甲基双(6-羟基-2-萘酰胺)(A123)
步骤A
向6-羟基-2-萘甲酸(1g，5.11mmol)的乙腈(20mL)溶液中加入HBr(40％水溶液，57mg)和HCHO(37％水溶液，238mg)。完成后，将反应混合物倒入水(30mL)中并真空浓缩，然后用二氯甲烷(15mL×3)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。粗品通过制备型HPLC纯化，得到白色固体状的5,5'-亚甲基双(6-羟基-2-萘甲酸)(225mg，21.8％)。质谱(ESI)m/z＝386.8(M-H-)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.70(s,2H),10.62(s,2H),8.34(d,J＝1.7Hz,2H),8.22(d,J＝9.0Hz,2H),7.82(d,J＝8.9Hz,2H),7.65-7.63(m,2H),7.35(d,J＝8.8Hz,2H),4.72(s,2H).
步骤B
向5,5'-亚甲基双(6-羟基-2-萘甲酸)(200mg，0.515mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入N,N-二甲基甲酰胺(两滴)。向反应中滴加草酰氯(144mg，1.134mmol)。反应混合物于室温搅拌2h，然后加入NH3 .H2O(2mL)。反应混合物于室温搅拌16h，并真空浓缩。粗品通过制备型HPLC纯化，得到浅棕色固体状的5,5'-亚甲基双(6-羟基-2-萘酰胺)(4.9mg，2％)。质谱(ESI)m/z＝384.8(M-H+)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.49(s,2H),8.24(d,J＝1.6Hz,2H),8.17(d,J＝9.0Hz,2H),7.89(s,2H),7.71(d,J＝8.9Hz,2H),7.65-7.63(m,2H),7.34(d,J＝8.8Hz,2H),7.23(s,2H),4.71(s,2H).
实施例65:5-((6-羧基-2-(2-(二乙氨基)乙氧基)萘-1-基)甲基)-6-羟基-2-萘甲酸(A125)
步骤A
于室温，向6-羟基-2-萘甲酸(2g，10.62mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中加入碳酸钾(1.62g，11.69mmol)，然后在0℃下加入碘甲烷(0.72mL,11.69mmol)。将反应混合物室温搅拌16h。完成后，将反应混合物倒入水(30mL)中，并用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过快速色谱(PE/EA＝4/1，v/v)纯化，得到白色固体状的6-羟基-2-萘甲酸甲酯(2.4g)。质谱(ESI)m/z＝203.1(M+H+)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.21(s,1H),8.51(s,1H),7.99(d,J＝8.7Hz,1H),7.87(dd,J＝8.6,1.7Hz,1H),7.78(d,J＝8.7Hz,1H),7.21-7.15(m,2H),3.89(s,3H).
步骤B
向6-羟基-2-萘甲酸甲酯(1.4g，6.92mmol)的乙腈(30mL)溶液中加入HBr(40％水溶液，74mg，0.37mmol)和HCHO(37％水溶液，0.31g，3.8mmol)。完成后，将反应混合物倒入水(30mL)中，并用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过快速色谱(PE/EA＝1/1，v/v)纯化，得到白色固体状的5,5'-亚甲基双(6-羟基-2-萘甲酸)二甲酯(1.0g,69％)。质谱(ESI)m/z＝439.0(M+Na+)。
步骤C
于室温，向5,5'-亚甲基双(6-羟基-2-萘甲酸)二甲酯(400mg，0.96mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(30mL)溶液中加入2-氯-N,N-二乙基乙-1-胺(200mg，1.15mmol)、碳酸钾(265mg，1.92mmol)和碘化钠(催化量(cat.))，将反应混合物于室温搅拌16h。完成后，将反应混合物倒入水(30mL)中，并用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到黄色油状的粗产物6-(2-(二乙氨基)乙氧基)-5-((2-羟基-6-(甲氧基羰基)萘-1-基)甲基)-2-萘甲酸甲酯(1.5g)。质谱(ESI)m/z＝516.2(M+H+)。
步骤D
于室温，向6-(2-(二乙基氨基)乙氧基)-5-((2-羟基-6-(甲氧基羰基)萘-1-基)甲基)-2-萘甲酸甲酯(1.5g，2.9mmol)的甲醇(15mL)和H2O(8mL)溶液中加入氢氧化钠(1.2g，30mmol)，将反应混合物于25℃搅拌16h。完成后，将反应混合物真空浓缩，并用2N HCl酸化至pH＝5-6，然后真空浓缩。将残余物溶解在甲醇(10mL)中并过滤。滤液真空浓缩，得到黄色固体状的粗产物(930mg)。残余物通过制备型HPLC纯化，得到浅橙色固体状的5-((6-羧基-2-(二乙基氨基)乙氧基)萘-1-基)甲基)-6-羟基-2-萘甲酸(9mg)。质谱(ESI)m/z＝488.1(M+H+)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.44(d,J＝1.6Hz,1H),8.35(d,J＝1.7Hz,1H),8.31(d,J＝9.1Hz,1H),8.07(d,J＝9.0Hz,1H),8.01(d,J＝9.1Hz,1H),7.83(d,J＝8.9Hz,1H),7.72-7.67(m,2H),7.61(d,J＝9.1Hz,1H),7.33(d,J＝8.9Hz,1H),4.80(s,2H),4.39(t,J＝5.6Hz,2H),3.00(s,2H),2.76-2.67(m,4H),1.03(t,J＝7.1Hz,6H).
实施例66:5,5'-亚甲基双(6-(2-(二乙氨基)乙氧基)-2-萘甲酸)(A127)
步骤A
于室温，向6-羟基-2-萘甲酸(2g，10.62mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中加入碳酸钾(1.62g，11.69mmol)，然后在0℃下加入碘甲烷(0.72mL,11.69mmol)。将反应混合物室温搅拌16h。完成后，将反应混合物倒入水(30mL)中，并用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过快速色谱(PE/EA＝4/1，v/v)纯化，得到白色固体状的6-羟基-2-萘甲酸甲酯(2.4g)。
质谱(ESI)m/z＝203.1(M+H+)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.21(s,1H),8.51(s,1H),7.99(d,J＝8.7Hz,1H),7.87(dd,J＝8.6,1.7Hz,1H),7.78(d,J＝8.7Hz,1H),7.21-7.15(m,2H),3.89(s,3H).
步骤B
向6-羟基-2-萘甲酸甲酯(500mg，2.47mmol)的无水四氢呋喃(20mL)溶液中加入三苯基膦(650mg，2.47mmol)、2-(二乙基氨基)乙-1-醇(290mg，2.47mmol)和DIAD(500mg，2.47mmol)，反应混合物于室温搅拌16h。完成后，将反应混合物在0℃用水(50mL)淬灭，真空浓缩除去四氢呋喃，并用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(40mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥并真空浓缩。残余物通过快速色谱(PE/EA＝1/1，v/v)纯化，得到淡黄色固体状的6-(2-(二乙基氨基)乙氧基)-2-萘甲酸甲酯(1.1g)。质谱(ESI)m/z＝302.0(M+H+)。
步骤C
向6-(2-(二乙基氨基)乙氧基)-2-萘甲酸甲酯(200mg，0.66mmol)的二氯乙烷(10mL)溶液中加入1,3,5-三恶烷(10mg，0.11mmol)和TfOH(249mg，1.66mmol)，反应混合物于室温搅拌16h。完成后，将反应混合物倒入水(30mL)中并用二氯甲烷(30mL×3)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到白色固体状的粗产物5,5'-亚甲基双(6-(2-(二乙基氨基)乙氧基)-2-萘甲酸)二甲酯(300mg)。质谱(ESI)m/z＝615.2(M+H+)。
步骤D
于室温，向5,5'-亚甲基双(6-(2-(二乙基氨基)乙氧基)-2-萘甲酸)二甲酯(300mg，0.488mmol)的甲醇(15mL)和H2O(7.5mL)溶液中加入氢氧化钠(1.2g，30mmol)，反应混合物于25℃搅拌2h。完成后，将反应混合物真空浓缩，并用2N HCl酸化至pH 2-3。混合物用乙酸乙酯(30mL)萃取。水层用饱和碳酸氢钠碱化至pH＝7，并真空浓缩。将残余物溶解于甲醇(10mL)中，过滤并将滤液真空浓缩，得到粗产物，其通过制备型HPLC纯化，得到白色固体状的5,5'-亚甲基双(6-(2-(二乙基氨基)乙氧基)-2-萘甲酸)(18.7mg，6％)。质谱(ESI)m/z＝587.2(M+H+)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.44(s,2H),8.22(d,J＝3.8Hz,2H),8.20(s,1H),7.98(d,J＝9.0Hz,2H),7.79-7.74(m,2H),7.55(d,J＝9.2Hz,2H),4.85(s,2H),4.22(t,J＝6.1Hz,4H),2.66(t,J＝6.0Hz,4H),2.55-2.51(m,8H),0.92(t,J＝7.1Hz,12H).
实施例67:1-((2-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)萘-1-基)甲基)萘-2-酚(A129)
实施例68:1-(2-((1-((2-甲氧基萘-1-基)甲基)萘-2-基)氧基)乙基)-1-甲基吡咯烷-1-鎓甲酸盐(A129-2)
步骤A
向萘-2-酚(8g，55.5mmol)的乙腈(80mL)溶液中加入HBr(40％水溶液，0.6g，2.94mmol)和HCHO(37％水溶液，2.51g，30.53mmol)。完成后，将反应混合物倒入水(30mL)中，真空浓缩，并用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，残余物通过快速色谱(PE/EA＝4/1，v/v)纯化，得到浅黄色固体状的1,1'-亚甲基双(萘-2-酚)(7.9g，88％)。
质谱(ESI)m/z＝323.1(M+Na)+。
步骤B
在氮气氛围中，将2-溴乙烷-1-醇(1.8mL，25.1mmol)的干燥乙腈(20mL)溶液滴加至回流下的吡咯烷(2.2mL，26.7mmol)和碳酸钾(3.1g，22.6mmol)在干燥乙腈(30mL)中的混合物中。15h后，将混合物冷却至25℃。滤去固体，滤液减压浓缩，得到橙色油状的2-(吡咯烷-1-基)乙-1-醇(600mg)。
质谱(ESI)m/z＝116.2(M+H+)。
步骤C
向1,1'-亚甲基双(萘-2-酚)(200mg，0.67mmol)的无水四氢呋喃(20mL)溶液中加入三苯基膦(175mg，0.67mmol)、2-(吡咯烷-1-基)乙-1-醇(77mg，0.67mmol)和DIAD(135mg，0.67mmol)，反应混合物于室温搅拌16h。完成后，将反应混合物用水(50mL)淬灭，真空浓缩除去四氢呋喃，并用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(40mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥并真空浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化，得到白色固体状的1-((2-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)萘-1-基)甲基)萘-2-酚甲酸盐(55mg，18％)。
质谱(ESI)m/z＝397.8(M+H+)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.25(d,J＝8.2Hz,1H),8.17(s,1H),7.99(d,J＝8.2Hz,1H),7.81-7.73(m,2H),7.68-7.57(m,2H),7.51(d,J＝9.1Hz,1H),7.27-7.20(m,3H),7.18-7.10(m,2H),4.79(s,2H),4.40(t,J＝5.9Hz,2H),3.01(t,J＝5.8Hz,2H),2.72-2.70(m,4H),1.78-1.65(m,4H).
步骤D
向1-((2-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)萘-1-基)甲基)萘-2-酚甲酸盐(50mg，0.11mmol)的无水N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中加入碳酸钾(24mg，0.17mmol)，然后在0℃℃℃℃下滴加碘甲烷(20mg，0.14mmol)。将反应混合物室温搅拌16h。完成后，将反应混合物真空浓缩以除去N,N-二甲基甲酰胺。残余物通过制备型HPLC纯化，得到白色固体状的1-(2-((1-((2-甲氧基萘-1-基)甲基)萘-2-基)氧基)乙基)-1-甲基-1l4-吡咯烷，甲酸盐(10mg，19％)。
质谱(ESI)m/z＝425.9(M+H+)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.45(s,1H),8.08-8.00(m,2H),7.92-7.76(m,4H),7.58(d,J＝9.1Hz,1H),7.52(d,J＝9.1Hz,1H),7.36-7.21(m,4H),4.85(s,2H),4.69(s,2H),3.97(s,3H),3.86(s,2H),3.58-3.56(m,4H),3.13(s,3H),2.08(s,4H).
实施例69:1-((2-(2-吗啉代乙氧基)萘-1-基)甲基)萘-2-酚(A130)
实施例70:4-(2-((1-((2-甲氧基萘-1-基)甲基)萘-2-基)氧基)乙基)-4-甲基吗啉-4-鎓甲酸盐(A130-2)
步骤A
向萘-2-酚(8g，55.5mmol)的乙腈(80mL)溶液中加入HBr(40％水溶液，0.6g，2.94mmol)和HCHO(37％水溶液，2.51g，30.53mmol)。完成后，将反应混合物倒入水(30mL)中，真空浓缩，并用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过快速色谱(PE/EA＝1/1，v/v)纯化，得到浅黄色色固体状的1,1'-亚甲基双(萘-2-酚)(7.9g，88％)。
质谱(ESI)m/z＝323.1(M+Na+)。
步骤B
于室温，向吗啉(2g，23mmol)的干乙腈(20mL)溶液中加入2-溴乙烷-1-醇(1.4g，11mmol)和碳酸钾(2.42g，17.3mmol)，将混合物在氮气氛围中回流3h。冷却至室温后，滤去固体，将滤液减压浓缩，得到黄色油状的产物2-吗啉代乙烷-1-醇(1.4g)。
质谱(ESI)m/z＝132.1(M+H+)。
步骤C
向1,1'-亚甲基双(萘-2-酚)(200mg，0.67mmol)的无水四氢呋喃(20mL)溶液中加入三苯基膦(175mg，0.67mmol)、2-吗啉代乙烷-1-醇(87mg，0.67mmol)和DIAD(135mg，0.67mmol)，反应混合物于室温搅拌16h。完成后，将反应混合物用水(50mL)淬灭，真空浓缩，并用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(40mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥并真空浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化，得到白色固体状的1-((2-(2-吗啉代乙氧基)萘-1-基)甲基)萘-2-酚(88mg，32％)。
质谱(ESI)m/z＝414.1(M+H+)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.09(s,1H),8.25(d,J＝8.1Hz,1H),8.00(d,J＝8.2Hz,1H),7.80-7.73(m,2H),7.68-7.60(m,2H),7.52(d,J＝9.0Hz,1H),7.27-7.20(m,3H),7.18-7.11(m,2H),4.78(s,2H),4.39(t,J＝5.8Hz,2H),3.60-3.53(m,4H),2.82(t,J＝5.8Hz,2H),2.57-2.52(m,4H).
步骤D
向1-((2-(2-吗啉代乙氧基)萘-1-基)甲基)萘-2-酚(83mg，0.2mmol)的无水N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中加入碳酸钾(42mg，0.3mmol)，然后在0℃下滴加碘甲烷(34mg，0.24mmol)。将反应混合物室温搅拌16h。完成后，将反应混合物真空浓缩以除去N,N-二甲基甲酰胺。残余物通过制备型HPLC纯化，得到白色固体状的4-(2-((1-((2-甲氧基萘-1-基)甲基)萘-2-基)氧基)乙基)-4-甲基吗啉-4-鎓甲酸盐(17mg，17％)。
质谱(ESI)m/z＝441.8(M+H+)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.49(s,1H),8.07-7.99(m,2H),7.93-7.75(m,4H),7.59(d,J＝9.1Hz,1H),7.53(d,J＝9.1Hz,1H),7.36-7.20(m,4H),4.86(s,2H),4.73(s,2H),4.01(s,2H),3.98(s,3H),3.94-3.92(m,4H),3.64-3.52(m,4H),3.32(s,3H).
实施例71:1-((2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)萘-1-基)甲基)萘-2-酚(A134)
向1,1'-亚甲基双(萘-2-酚)(120mg，0.4mmol)和2-(二甲基氨基)乙-1-醇(39.2mg，0.44mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中加入三苯基膦(126mg，0.48mmol)和DIAD(97mg，0.48mmol)，反应混合物于室温搅拌2h。将反应混合物用饱和氯化铵(10mL)稀释，并用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。粗品通过制备型HPLC纯化，得到白色固体状的1-((2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)萘-1-基)甲基)萘-2-酚(40mg，27％)。
质谱(ESI)m/z＝372.2(M+H+)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.25(d,J＝8.0Hz,1H),8.18(s,1H),7.99(d,J＝8.0Hz,1H),7.78(d,J＝8.0Hz,1H),7.76-7.74(m,1H),7.67-7.65(m,1H),7.61(d,J＝8.0Hz,1H),7.52(d,J＝12.0Hz,1H),7.27-7.20(m,3H),7.18-7.10(m,2H),4.79(s,2H),4.37(t,J＝8.0Hz,2H),2.81(t,J＝8.0Hz,2H),2.33(s,6H).
实施例72:1-((2-(3-(二乙氨基)丙氧基)萘-1-基)甲基)萘-2-酚(A135)
向1,1'-亚甲基双(萘-2-酚)(110mg，0.36mmol)和3-(二乙氨基)丙-1-醇(52mg，0.4mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中加入三苯基膦(105mg，0.4mmol)和DIAD(84mg，0.4mmol)，反应混合物于室温搅拌2h。将反应混合物用饱和氯化铵(10mL)稀释并用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。粗品通过制备型HPLC纯化，得到白色固体状的1-((2-(3-(二乙基氨基)丙氧基)萘-1-基)甲基)萘-2-酚(70mg，47％)。
质谱(ESI)m/z＝414.2(M+H+)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.17(br,1H),8.26(d,J＝8.0Hz,1H),8.21(s,1H),8.00(d,J＝8.0Hz,1H),7.78(d,J＝8.0Hz,1H),7.76-7.73(m,1H),7.67-7.65(m,1H),6.62(d,J＝12.0Hz,1H),7.49(d,J＝8.0Hz,1H),7.28-7.11(m,5H),4.78(s,2H),4.33(t,J＝8.0Hz,2H),2.78(t,J＝8.0Hz,2H),2.60(q,J＝8.0Hz,4H),2.04-1.97(m,2H),0.98(t,J＝8.0Hz,6H).
实施例73:1-((2-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)萘-1-基)甲基)萘-2-酚(A138)
步骤A
向萘-2-酚(8g，55.5mmol)的乙腈(80mL)溶液中加入HBr(40％水溶液，0.6g，2.94mmol)和HCHO(37％水溶液，2.51g，30.53mmol)，反应混合物搅拌16h。完成后，将反应混合物倒入水(30mL)中，真空浓缩并用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过快速色谱(PE/EA＝4/1，v/v)纯化，得到浅黄色固体状的1,1'-亚甲基双(萘-2-酚)(7.9g，88％)。质谱(ESI)m/z＝323.1(M+Na+)。
步骤B
向2-溴乙烷-1-醇(1g，8mmol)的二氯甲烷(25mL)溶液中加入哌啶(2mL)，反应混合物于室温搅拌16h。减压除去溶剂，得到白色固体状的产物2-(哌啶-1-基)乙-1-醇溴化氢(2.0g)。质谱(ESI)m/z＝130.2(M+H+)。
步骤C
向1,1'-亚甲基双(萘-2-酚)(200mg，0.67mmol)的无水四氢呋喃(20mL)溶液中加入三苯基膦(175mg，0.67mmol)、2-(哌啶-1-基)乙-1-醇溴化氢(140mg，0.67mmol)和DIAD(135mg，0.67mmol)，反应混合物于室温搅拌16h。完成后，将反应混合物用水(50mL)淬灭，真空浓缩除去四氢呋喃，并用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(40mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥并真空浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化，得到白色固体状的1-((2-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)萘-1-基)甲基)萘-2-酚(27mg，10％)。质谱(ESI)m/z＝412.2(M+H+)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.26(d,J＝8.3Hz,1H),8.00(d,J＝8.3Hz,1H),7.81-7.72(m,2H),7.68-7.58(m,2H),7.51(d,J＝9.1Hz,1H),7.32-7.07(m,5H),4.78(s,2H),4.38(t,J＝5.9Hz,2H),2.82(t,J＝5.8Hz,2H),1.54-1.48(m,4H),1.40-1.34(m,2H),1.31-1.11(m,4H).
实施例74:2-((1-((2-甲氧基萘-1-基)甲基)萘-2-基)氧基)乙-1-醇(A139-2)
步骤A
向萘-2-酚(8g，55.5mmol)的乙腈(80mL)溶液中加入HBr(40％水溶液，0.6g，2.94mmol)和HCHO(37％水溶液，2.51g，30.53mmol)，反应混合物搅拌16h。完成后，将反应混合物倒入水(30mL)中，真空浓缩并用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过快速色谱(PE/EA＝4/1，v/v)纯化，得到浅黄色色固体状的1,1'-亚甲基双(萘-2-酚)(7.9g，88％)。
质谱(ESI)m/z＝323.1(M+Na+)。
步骤B
向1,1'-亚甲基双(萘-2-酚)(4.0g，13.3mmol)的无水N,N-二甲基甲酰胺(50mL)溶液中加入碳酸钾(1.84g，14.7mmol)，然后在0℃下滴加碘甲烷(0.83mL,14.7mmol)。将反应混合物室温搅拌16h。完成后，0℃下，将反应混合物用水(50mL)淬灭，并用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(40mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥并真空浓缩。残余物通过快速色谱(PE/EA＝4/1，v/v)纯化，得到黄色固体状的1-((2-甲氧基萘-1-基)甲基)萘-2-酚(4.0g，95％)。
质谱(ESI)m/z＝336.8(M+Na+)。
步骤C
向1-((2-甲氧基萘-1-基)甲基)萘-2-酚(4.0g，12.72mmol)的甲苯(50mL)溶液中加入碳酸钾(5.28g，38.17mmol)和1,3-二氧戊环-2-酮(3.36g，38.17mmol)，反应混合物回流16h。完成后，在0℃下，用水(50mL)淬灭反应混合物，并用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(40mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥并真空浓缩。残余物用甲醇(20mL)洗涤，过滤得到白色固体状的2-((1-((2-甲氧基萘-1-基)甲基)萘-2-基)氧基)乙-1-醇(2.0g，44％)。100mg粗产物通过制备型HPLC纯化，得到白色固体状的2-((1-((2-甲氧基萘-1-基)甲基)萘-2-基)氧基)乙-1-醇(20mg)。
质谱(ESI)m/z＝380.7(M+Na)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.14(d,J＝8.3Hz,1H),8.06(d,J＝8.5Hz,1H),7.78(dd,J＝20.6,8.8Hz,4H),7.50(t,J＝9.3Hz,2H),7.29-7.19(m,4H),4.93(t,J＝5.6Hz,1H),4.86(s,2H),4.25(t,J＝5.1Hz,2H),4.03(s,3H),3.79(dd,J＝10.5,5.3Hz,2H).
实施例75:8-((2-羟基萘-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-醇(A141)
实施例76:8-((2-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-醇(A141-I-1)
步骤A
向异喹啉-7-醇(120mg，0.83mmol)、萘-2-酚(120mg，0.83mmol)和甲醛水溶液(321mg，4.2mmol)的乙腈(10mL)溶液中加入HBr(40％水溶液，400mg)，将反应混合物回流2天。浓缩后，将残留物用饱和碳酸氢钠稀释(10mL)并用二氯甲烷(30mL×3)萃取，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化，得到黄色粉末状的8-((2-羟基萘-1-基)甲基)异喹啉-7-醇(15mg，6％)。
质谱(ESI)m/z＝302.0(M+H+)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.41(br,2H),9.52(s,1H),8.15-8.15(m,2H),7.69-7.63(m,3H),7.55(d,J＝8.0Hz,1H),7.51(d,J＝12.0Hz,1H),7.29(d,J＝8.0Hz,1H),7.24-7.20(m,1H),7.16-7.13(m,1H),4.17(s,2H).
步骤B
将8-(2-羟基萘-1-基)甲基)异喹啉-7-醇(250mg，0.83mmol)和PtO2(150mg)在甲醇(30mL)中的混合物在氢气(0.4MPa)氛围中搅拌36h。将反应混合物过滤并用甲醇洗涤，将滤液浓缩并将残余物通过制备型HPLC纯化，得到白色粉末状的8-((2-羟基萘-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-醇(5mg，2％)。
质谱(ESI)m/z＝306.1(M+H+)
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.52(br,1H),8.02(d,J＝8.0Hz,1H),7.70(d,J＝8.0Hz,1H),7.66(d,J＝8.0Hz,1H),7.26-7.20(m,2H),7.16(d,J＝8.0Hz,1H),6.93-6.92(m,2H),4.52(s,2H),4.05(s,2H),3.19(t,J＝8.0Hz,2H),2.91(t,J＝8.0Hz,2H).
白色粉末状的8-((2-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-醇(15mg，产率：6％)。
质谱(ESI)m/z＝310.2(M+H+)
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.53(s,1H),6.93(d,J＝8.0Hz,1H),6.79(t,J＝8.0Hz,2H),6.62(d,J＝8.0Hz,1H),4.13(s,2H),4.06(s,2H),3.28(t,J＝8.0Hz,2H),2.97(t,J＝8.0Hz,2H),2.66-2.63(m,2H),2.46-2.43(m,2H),1.62-1.61(m,4H).
实施例77:1-((2-(2-(二乙氨基)乙氧基)萘-1-基)硫代)萘-2-酚(A151)
向搅拌下的1,1'-硫代双(萘-2-酚)(500mg，1.57mmol)和三苯基膦(438mg，1.67mmol)的干燥四氢呋喃(20mL)悬浮液中滴加2-(二乙基氨基)乙-1-醇(184mg，1.57mmol)和DIAD(337mg，1.67mmol)，混合物于室温搅拌16h。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化，得到灰白色固体状的1-((2-(2-(二乙基氨基)乙氧基)萘-1-基)硫代)萘-2-酚(13.4mg，2％)。
质谱(ESI)m/z＝418.1(M+H+)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.70(d,J＝12.0Hz,1H),8.37(d,J＝8.0Hz,1H),8.30(s,1H),7.85(t,J＝8.0Hz,2H),7.75-7.71(m,2H),7.52-7.48(m,1H),7.41-7.31(m,3H),7.25-7.21(m,1H),7.15(d,J＝12.0Hz,1H),4.01(t,J＝8.0Hz,2H),2.46-2.39(m,6H),0.89(t,J＝4.0Hz,6H).
实施例78:N,N-二乙基-2-((1-((2-甲氧基萘-1-基)硫代)萘-2-基)氧基)乙-1-胺(A152)
在氮气氛围中，于0℃，向1-((2-(2-(二乙氨基)乙氧基)萘-1-基)硫代)萘-2-酚(125mg，0.30mmol)和碳酸钾(124mg，0.27mmol)的无水N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液中加入碘甲烷(21mg，0.15mmol)，反应混合物在0℃搅拌1h。完成后，反应混合物通过快速色谱法(二氯甲烷/甲醇＝1/0至10/1，v/v)纯化，得到粗产物，其通过制备型HPLC纯化，得到白色固体状的N,N-二乙基-2-((1-((2-甲氧基萘-1-基)硫代)萘-2-基)氧基)乙-1-胺(8mg，6％)。
质谱(ESI)m/z＝432.2(M+H+)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.70(d,J＝8.0Hz,1H),8.56(d,J＝8.0Hz,1H),7.88-7.81(m,4H),7.57-7.53(m,2H),7.44-7.33(m,4H),7.26(d,J＝8.0Hz,1H),4.16(t,J＝8.0Hz,2H),3.43(s,3H),2.97-2.89(m,6H),1.11(t,J＝8.0Hz,6H).
实施例79:1-((6-(2-(二乙氨基)乙氧基)喹喔啉-5-基)甲基)萘-2-酚(A168)
步骤A
向喹喔啉-6-醇(400mg，2.74mmol)、萘-2-酚(394.5mg，2.74mmol)和甲醛水溶液(1.02g，13.7mmol)的乙腈(30mL)溶液中加入HBr(40％水溶液，1.46g,2.4mmol)，将反应混合物回流2天。将所得反应浓缩，所得残余物用饱和NaHCO3水溶液(50mL)稀释，并用DCM(30mL×3)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥并浓缩。残余物通过硅胶色谱(PE/EA＝4/1，v/v)纯化，得到5-((2-羟基萘-1-基)甲基)喹喔啉-6-醇(40mg，5％)。
质谱(ESI)m/z＝325.1(M+H+)。
步骤B
向搅拌下的5-((2-羟基萘-1-基)甲基)喹喔啉-6-醇(30.2mg，0.1mmol)、2-(二乙基氨基)乙-1-醇(15.2mg，0.13mmol)和Ph3P(39.3mg，0.13mmol)在干燥THF(1mL)溶液中加入DIAD(30.3mg，0.15mmol)。将混合物室温搅拌17h。将反应混合物用乙酸乙酯(60mL)稀释，盐水(60mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过制备型TLC(DCM/MeOH＝20/1，v/v)纯化，得到1-((6-(2-(二乙基氨基)乙氧基)喹喔啉-5-基)甲基)萘-2-酚(7.74mg，19.2％)。
质谱(ESI)m/z＝402.3(M+H+)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.32(br,1H),8.98(d,J＝1.8Hz,1H),8.85(d,J＝1.8Hz,1H),8.13(d,J＝8.1Hz,1H),7.96(d,J＝9.2Hz,1H),7.77-7.59(m,3H),7.21-7.12(m,3H),4.87(s,2H),4.12(t,J＝6.4Hz,2H),3.29-3.27(m,,2H),2.64-2.62(m,2H),2.53-2.50(m,2H),0.92(t,J＝16.0Hz,6H).
实施例80:二乙基(2-((1-((2-甲氧基萘-1-基)硫代)萘-2-基)氧基)乙基)(甲基)-l4-氮烷碘盐(A191)
步骤A
在N2氛围中，于室温，向1-((2-(2-(二乙氨基)乙氧基)萘-1-基)硫代)萘-2-酚(300.0mg，0.72mmol)和碳酸钾(119.0mg，0.86mmol)的无水DMF(4mL)溶液中加入CH3I(102.0mg，0.72mmol)，将反应混合物室温下搅拌16h。完成后，反应混合物通过快速色谱(DCM/MeOH＝1/0至10/1，v/v)纯化，得到白色固体状的二乙基(2-((1-((2-甲氧基萘-1-基)硫代)萘-2-基)氧基)乙基)(甲基)-l4-氮烷，碘盐(391.1mg，95％)。
质谱(ESI)m/z＝446.2(M+H+)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.54(d,J＝8.0Hz,1H),8.48-8.35(m,1H),8.05-7.83(m,4H),7.65-7.49(m,2H),7.47-7.31(m,4H),4.51(s,2H),3.63(s,3H),3.48-3.41(m,2H),3.30(q,J＝8.0Hz,4H),2.93(s,3H),1.14(t,J＝8.0Hz,6H).
实施例81:1-((2-(二乙氨基)乙基)(3,4-二甲氧基苯基)氨基)萘-2-酚(A194)
步骤A
在氮气氛围中，向双(2-溴-6-甲氧基苯基)甲烷(300mg，0.78mmol)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(602mg，1.95mmol)的二恶烷(12mL)和H2O(3mL)溶液中加入Pd(dppf)Cl2.二氯甲烷(57mg，0.08mmol)和碳酸钠(248mg，2.34mmol)，将反应混合物在110℃搅拌16h。完成后，将反应混合物用水(20mL)淬灭，并用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩得到残余物，其通过制备型TLC(EA/PE＝1/4，v/v)纯化，得到黄色油状的4,4'-(亚甲基双(3-甲氧基-2,1-亚苯基))双(3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸)二叔丁酯(250mg，54％)。
质谱(ESI)m/z＝613.3(M+Na)+。
步骤B
在H2氛围中，向4,4'-(亚甲基双(3-甲氧基-2,1-亚苯基))双(3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸)二叔丁酯(220mg，0.37mmol)的甲醇(10mL)溶液中加入Pd/C(50mg，10％)，将反应混合物搅拌16h。完成后，过滤反应混合物，浓缩滤液，得到残余物，其通过制备型TLC(EA/PE＝1/5，v/v)纯化，得到白色固体状的4,4'-(亚甲基双(3-甲氧基-2，1-亚苯基))双(3,6-哌啶-1(2H)-羧酸)二叔丁酯(165mg，74％)。
质谱(ESI)m/z＝618.2(M+Na)+。
步骤C
将4,4'-(亚甲基双(3-甲氧基-2,1-亚苯基))双(3,6-哌啶-1(2H)-羧酸)二叔丁酯(20mg，0.03mmol)在4M HCl的二恶烷(4mL)溶液室温搅拌3h。完成后，将反应混合物浓缩，得到白色固体状的双(2-甲氧基-6-(哌啶-4-基)苯基)甲烷(15.60mg，82％)。
质谱(ESI)m/z＝198.3(1/2M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.78-8.54(m,4H),7.23(t,J＝8.0Hz,2H),6.91(d,J＝8.0Hz,2H),6.73(d,J＝8.0Hz,2H),4.17(s,2H),3.87(s,6H),3.21(d,J＝12.0Hz,4H),2.89-2.84(m,2H),2.45-2.40(m,4H),1.66(dd,J＝24.0Hz,12.0Hz,4H),1.05(d,J＝12.0Hz,4H).
实施例82:2,2'-((2-((1-((2-甲氧基萘-1-基)甲基)萘-2-基)氧基)乙基)氮烷二基(azanediyl))双(乙-1-醇)(A195)
步骤A
0℃下，向2-((1-((2-甲氧基萘-1-基)甲基)萘-2-基)氧基)乙-1-醇(500mg，1.40mmol)和三乙胺(424mg，4.20mmol)的二氯甲烷(8mL)溶液，加入MsCl(209mg，1.82mmol)，将反应混合物在0℃搅拌40min。完成后，将反应混合物用水(20mL×3)淬灭，用盐水(20mL)洗涤，硫酸钠干燥，浓缩，得到白色固体状的2-((1-((2-甲氧基萘-1-基)甲基)萘-2-基)氧基)乙基甲磺酸酯(610mg，99％)。
质谱(ESI)m/z＝459.1(M+Na)+。
步骤B
向2-((1-((2-甲氧基萘-1-基)甲基)萘-2-基)氧基)乙基甲磺酸酯(610mg，1.40mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液中加入2,2'-氮烷二基双(乙-1-醇)(191mg，1.82mmol)和碳酸钾(580mg，4.20mmol)，将反应混合物在100℃搅拌16h。完成后，将反应混合物用水(25mL)淬灭，并用二氯甲烷(40mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(80mL)洗涤，硫酸钠干燥并浓缩，得到残留物，其通过制备型TLC(乙酸乙酯，Rf＝0.3)纯化，得到无色油状的2,2'-((2-((1-((2-甲氧基萘-1-基)甲基)萘-2-基)氧基)乙基)氮烷二基)双(乙-1-醇)(100mg，16％)。
质谱(ESI)m/z＝446.1(M+H+)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.04(dd,J＝12.0Hz,8.0Hz,2H),7.82-7.65(m,4H),7.48-7.44(m,2H),7.30-7.10(m,4H),4.79(s,2H),4.34(s,2H),4.23(t,J＝8.0Hz,2H),3.99(s,3H),3.42(dd,J＝8.0Hz,4.0Hz,4H),2.92(s,2H),2.68-2.63(m,4H).
实施例83:2-甲氧基-N-(2-硝基萘-1-基)萘-1-胺(A196)
步骤A
在0℃下，向2-甲氧基萘(5g，31.6mmol)的DCM(100mL)溶液中滴加发烟HNO3(2.19g，34.77mmol)，反应混合物于室温搅拌3h。将混合物用饱和NaHCO3(100mL×2)和盐水(100mL×2)洗涤，无水Na2SO4干燥并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱(PE/EA＝8/1，v/v)纯化，得到2-甲氧基-1-硝基萘(1.77g，26％)。
质谱(ESI)m/z＝204.1(M+H+)
步骤B
将2-甲氧基-1-硝基萘(1.77g，8.72mmol)和Pd/C(10％，354mg)在EtOAc(100mL)中的悬浮液在60psi的压力下于室温氢化5h。混合物通过硅藻土过滤，所得滤液真空浓缩。残余物通过硅胶色谱纯化，用(PE/EA＝4/1，v/v)洗脱，得到2-甲氧基萘-1-胺(1.4g，93％)。
质谱(ESI)m/z＝174.2(M+H+)
步骤C
2-甲氧基萘-1-胺(350mg，2.02mmol)、1-溴-2-硝基萘(508mg，2.02mmol)、RuPhosPd G2(155.4mg，0.20mmol)和Cs2CO3(1.98g，6.06mmol)在甲苯(30mL)中的混合物在N2氛围中于110℃搅拌17h。浓缩反应混合物，残余物通过硅胶色谱(用(PE/EA＝4/1，v/v)洗脱)纯化，得到2-甲氧基-N-(2-硝基萘-1-基)萘-1-胺(180mg，26％)。
质谱(ESI)m/z＝345.2(M+H+)；367.1(M+Na+)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.84(s,1H),8.17(d,J＝8.5Hz,1H),8.01-7.85(m,5H),7.63-7.54(m,2H),7.45-7.37(m,3H),7.26-7.18(m,1H),3.40(s,3H).
步骤D
0℃下，向2-甲氧基-N-(2-硝基萘-1-基)萘-1-胺(90mg，0.26mmol)的THF(5mL)溶液中加入NaH(104.8mg，2.62mmol)。反应混合物于0℃搅拌0.5h，然后加入CH3I(184.6mg，1.3mmol)，将反应混合物于70℃搅拌16h。完成后，将反应混合物在0℃下用H2O(50mL)淬灭，并用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(40mL×3)洗涤，无水Na2SO4干燥并真空浓缩。残余物通过制备型TLC(PE/EA＝1/1，v/v)纯化，得到棕色油状的2-甲氧基-N-甲基-N-(2-硝基萘-1-基)萘-1-胺(50mg，55％)。
质谱(ESI)m/z＝360.0(M+H+),382.1(M+Na+)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)8.10(d,J＝8.5Hz,1H),7.90(d,J＝8.8Hz,1H),7.80-7.73(m,4H),7.47-7.29(m,5H),7.11-7.07(m,1H),3.85(s,3H),3.48(s,3H).
实施例84:1-((2-甲氧基萘-1-基)甲基)萘-2-基二乙基甘氨酸酯(A232)
步骤A
在0℃下，向1-((2-甲氧基萘-1-基)甲基)萘-2-酚(100mg，0.26mmol)和三乙胺(79mg，0.78mmol)的干燥二氯甲烷(3mL)溶液中加入氯乙酰氯(35mg，0.31mmol)。将混合物在室温下搅拌17h。完成后，将混合物用水(10mL)稀释，并用二氯甲烷(10mL×3)萃取。有机相经无水硫酸钠干燥并浓缩，得到黄色油状的粗1-((2-甲氧基萘-1-基)甲基)萘-2-基2-氯乙酸酯(170mg)，其不经纯化用于下一步。
质谱(ESI)m/z＝413.1(M+Na+)。
步骤B
向1-((2-甲氧基萘-1-基)甲基)萘-2-基2-氯乙酸酯(170mg，0.44mmol)和二乙胺(35mg，0.48mmol)的乙腈(30mL)溶液中加入碘化钠(33mg，0.22mmol)和碳酸钾(121mg，0.88mmol)，将反应混合物室温搅拌16h。浓缩后，残余物通过快速柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝15/1，v/v)纯化，得到白色固体状的1-((2-甲氧基萘-1-基)甲基)萘-2-基二乙基甘氨酸酯(60mg，0.14mmol，31％)。
质谱(ESI)m/z＝428.2(M+H+)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.31-8.34(m,1H),8.07(d,J＝8.0Hz,1H),7.87-7.85(m,1H),7.80-7.73(m,3H),7.46-7.44(m,2H),7.32-7.28(m,3H),7.10(d,J＝8.0Hz,1H),4.81(s,2H),3.62(s,3H),2.90(s,2H),2.51-2.45(m,4H),0.96(t,J＝8.0Hz,6H).
实施例85:(2-羟基萘-1-基)(2-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)萘-1-基)甲酮(A234)
步骤A
在-78℃下，向1-溴-2-甲氧基萘(5.0g，21.09mmol)的THF(60mL)溶液中加入正丁基锂(9.6mL，2.4M)。将混合物于室温搅拌1h。在-78℃下，加入2-甲氧基-1-萘醛(2.8g，14.76mmol)的THF(20mL)溶液，并将混合物于室温搅拌6h。完成后，将混合物在-78℃下用饱和NH4Cl溶液(20mL)淬灭，并用EtOAc(30mL×3)萃取，Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。粗双(2-甲氧基萘-1-基)甲醇通过快速色谱(PE/EA＝10/1，v/v)纯化，得到白色固体状的双(2-甲氧基萘-1-基)甲醇(3.0g，42％)。
质谱(ESI)m/z＝367.1[M+Na+]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.78(d,J＝8.7Hz,2H),7.81(d,J＝8.9Hz,4H),7.36-7.34(m,7H),5.93(d,J＝5.5Hz,1H),3.47(s,6H).
步骤B
在0℃，向双(2-甲氧基萘-1-基)甲醇(3.0g，8.75mmol)的DCM(30mL)溶液中，加入戴斯-马丁试剂(Dess-Martin Periodinane)(7.5g，17.49mmol)，所得混合物在0℃下搅拌1.5h。完成后，所得反应混合物用饱和NaHCO3:10％饱和Na2S2O5的1:1混合溶液淬灭。搅拌混合物，直到两层变透明。分离各层并用饱和NaHCO3(60mL)洗涤有机相。水相用DCM(60mL×3)萃取。合并有机提取物，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。粗双(2-甲氧基萘-1-基)甲酮通过快速色谱(EA/PE＝1/10，v/v)纯化，得到白色固体状的双(2-甲氧基萘-1-基)甲酮(1.5g，50％)。
质谱(ESI)m/z＝343.1[M+H+]。
步骤C
-78℃下，向双(2-甲氧基萘-1-基)甲酮(1.5g,4.37mmol)的DCM(1mL)溶液中加入BBr3(4.4mL,1.0M)，反应混合物室温下搅拌16h。完成后，将混合物于室温用MeOH(30mL)淬灭，并用EtOAc(10mL×3)萃取，Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。粗(2-羟基萘-1-基)(2-甲氧基萘-1-基)甲酮通过快速色谱(EA/PE＝1/10，v/v)纯化，得到黄色固体状的纯(2-羟基萘-1-基)(2-甲氧基萘-1-基)甲酮(0.6g，42％)。
质谱(ESI)m/z＝329.0[M+H+]。
步骤D
向(2-羟基萘-1-基)(2-甲氧基萘-1-基)甲酮(100.0mg，0.31mmol)和1-(2-氯乙基)吡咯烷盐酸盐(53.0mg，0.31mmol)的MeCN(3mL)溶液中加入K2CO3(124.0mg，0.93mmol)和催化量的NaI。将反应混合物于室温搅拌过夜。完成后，将反应混合物用水(3mL)稀释，并用EtOAc(4mL×3)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。粗品通过制备型TLC纯化，得到黄色固体状的(2-甲氧基萘-1-基)(2-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)萘-1-基)甲酮(130.0mg，98％)。
质谱(ESI)m/z＝426.2[M+H+]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.08(d,J＝9.1Hz,1H),8.02(s,1H),7.96(d,J＝8.0Hz,1H),7.90-7.84(m,2H),7.75(d,J＝8.5Hz,1H),7.57-7.47(m,3H),7.44-7.40(m,2H),7.36(t,J＝7.5Hz,1H),4.02(t,J＝5.8Hz,2H),3.68(s,3H),2.27(s,2H),2.13(s,4H),1.41(s,4H).
步骤E
-78℃下，向(2-甲氧基萘-1-基)(2-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)萘-1-基)甲酮(50.0mg,0.12mmol)的DCM(1mL)溶液中加入BBr3(0.3mL,1.0M)。反应混合物室温下搅拌3h。完成后，将混合物于室温用MeOH(2mL)淬灭，并用EtOAc(2mL×3)萃取，Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。粗(2-羟基萘-1-基)(2-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)萘-1-基)甲酮通过制备型TLC纯化，得到黄色固体状的纯的(2-羟基萘-1-基)(2-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)萘-1-基)甲酮(30.0mg，61％)。
质谱(ESI)m/z＝412.5[M+H+]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.09(s,1H),8.18(d,J＝9.2Hz,1H),8.03-7.99(m,1H),7.97(s,1H),7.78(d,J＝9.0Hz,2H),7.63(d,J＝9.1Hz,1H),7.58-7.51(m,2H),7.49-7.43(m,J＝8.0,6.7,1.4Hz,2H),7.39(s,1H),7.30-7.24(m,1H),4.23-4.15(m,2H),2.16(s,4H),1.32(t,J＝9.4Hz,4H),1.24(t,J＝6.6Hz,2H).
实施例86:N-(2-(二乙氨基)乙基)-1-((2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-萘酰胺(A238)
步骤A
向1,1'-亚甲基双(萘-2-酚)(2g，7mmol)的无水DMF(10mL)溶液中加入K2CO3(1.16g，8mmol)和CH3I(1.14g，8mmol)。反应混合物在N2氛围中于室温搅拌16h。将反应混合物用水(30mL)稀释并用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(30mL×2)洗涤，无水Na2SO4干燥并浓缩。残余物通过快速硅胶柱色谱(PE/EA＝8/1,v/v)纯化，得到白色固体状的1-((2-甲氧基萘-1-基)甲基)萘-2-酚(1.18g，54％)。
质谱(ESI)m/z＝337.1(M+Na+)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.09(s,1H),8.25(d,J＝8.3Hz,1H),7.96(d,J＝8.5Hz,1H),7.78-7.76(m,2H),7.63-7.61(m,2H),7.53-7.51(m,1H),7.22-7.20(m,4H),7.11(t,J＝7.1Hz,1H),4.76(s,2H),4.09(s,3H).
步骤B
在-50℃下，向1-((2-甲氧基萘-1-基)甲基)萘-2-酚(1.1g，4mmol)和Et3N(1.67mL，12mmol)的DCM(20mL)溶液中30min内加入三氟甲磺酸酐(2.0mL，12mmol)。将反应混合物在-50℃搅拌2h。加入饱和NH4Cl淬灭反应，混合物用DCM(50mL×3)萃取。有机相用5％HCl水溶液、饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，Na2SO4干燥并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(PE/EA＝10/1，v/v)纯化，得到白色固体状的1-((2-甲氧基萘-1-基)甲基)萘-2-基三氟甲磺酸酯(1.76g，95％)。
步骤C
将1-((2-甲氧基萘-1-基)甲基)萘-2-基三氟甲磺酸酯(470mg，1.05mmol)、Pd(dppf)Cl2.DCM(86mg,0.11mmol)和KOAc(207mg，2.11mmol)的EtOH/DMF(20/4mL)溶液在CO氛围中于80℃搅拌17h。将混合物浓缩并通过快速柱(EA/PE＝1/1，v/v)纯化，得到灰白色固体状的3-((3-甲氧基萘-2-基)甲基)-2-萘甲酸乙酯(370mg，94％)。
质谱(ESI)m/z＝393。2(M+Na+).
步骤D
向3-((3-甲氧基萘-2-基)甲基)-2-萘甲酸乙酯(370mg，1.0mmol)的EtOH(9mL)溶液中加入NaOH(160mg，4.0mmol)的H2O(3mL)溶液。混合物在50℃搅拌24h。浓缩混合物，残余物用水稀释，用4mol/L HCl调节至pH＝3。过滤收集沉淀物，得到白色固体状的3-((3-甲氧基萘-2-基)甲基)-2-萘甲酸(340mg，99％)。
质谱(ESI)m/z＝365.1(M+H+)。
步骤E
于室温，向3-((3-甲氧基萘-2-基)甲基)-2-萘甲酸(136.8mg，0.4mmol)、N1,N1-二乙基乙-1,2-二胺(93.0mg，0.8mmol)、DMAP(89mg，0.48mmol)和DIEA(103.4mg，0.8mmol)的溶液中加入EDCI(92mg，0.48mmol)。将混合物在室温下搅拌24h。将混合物浓缩并通过制备型HPLC纯化，得到白色固体状的N-(2-(二乙胺基)乙基)-1-((2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-萘酰胺(40.1mg，30％)。
质谱(ESI)m/z＝441.3(M+H+)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.33(t,J＝5.6Hz,1H),8.12-8.08(m,1H),7.95(d,J＝8.6Hz,1H),7.85-7.74(m,4H),7.47(dd,J＝8.7Hz,5.9Hz,2H),7.36(t,J＝7.5Hz,1H),7.25-7.20(m,3H),4.99(s,2H),3.87(s,3H),3.35-3.33(m,2H),2.55(s,2H),2.47(d,J＝7.2Hz,4H),0.89-0.87(m,J＝7.1Hz,6H).
实施例87:2-((1-((2-(乙氧基甲氧基)萘-1-基)甲基)萘-2-基)氧基)乙-1-胺(A244)
步骤A
在氮气氛围中，0℃下，向(2-((1-((2-羟基萘-1-基)甲基)萘-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(300mg，0.68mmol)的二氯甲烷(9mL)溶液中加入(氯甲氧基)乙烷(129.2mg，1.36mmol)、二异丙基乙胺(263.2mg，2.04mmol)和DMAP(41.48mg，0.34mmol)。将反应混合物室温搅拌64h。完成后，将反应混合物用水(30mL)淬灭，并用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。残余物通过制备型TLC(EA/PE＝5/1，v/v)纯化，得到黄色固体状的(2-((1-((2-(乙氧基甲氧基)萘-1-基)甲基)萘-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(159mg，46％)。
质谱(ESI)m/z＝524.2(M+Na+)。
步骤B
向(2-((1-((2-(乙氧基甲氧基)萘-1-基)甲基)萘-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(140mg，0.28mmol)的二氯甲烷(7mL)溶液中加入溴化锌(560mg，2.49mmol)。将混合物于室温搅拌4h。完成后，过滤混合物并浓缩滤液。残余物通过制备型HPLC(色谱柱:Xbridge-C18 150x 19*50mm,5um；流动相:ACN-H2O(0.05％NH3)；梯度:60-70)纯化，得到黄色固体状的2-((1-((2-(乙氧基甲氧基)萘-1-基)甲基)萘-2-基)氧基)乙-1-胺(27.30mg，24％)。
质谱(ESI)m/z＝402.2(M+H+)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.11(d,J＝12.0Hz,2H),7.83-7.74(m,4H),7.47(dd,J＝12.0Hz,8.0Hz,2H),7.31-7.18(m,4H),5.37(s,2H),4.88(s,2H),4.19(t,J＝4.0Hz,2H),3.61(q,J＝8.0Hz,2H),2.97(d,J＝4.0Hz,2H),1.23(s,2H),1.11(t,J＝8.0Hz,3H).
实施例88:2-((1-((2-异丙氧基萘-1-基)甲基)萘-2-基)氧基)乙-1-胺(A246)
步骤A
在氮气氛围中，于0℃，向(2-((1-((2-羟基萘-1-基)甲基)萘-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.45mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(6mL)溶液中加入碳酸钾(93.2mg，0.68mmol)和2-碘丙烷(76.5mg，0.45mmol)，将混合物于室温搅拌16h。完成后，将混合物用水(40mL)淬灭，并用乙酸乙酯(40mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(40mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。残余物通过制备型TLC(EA/PE＝1/7，v/v)纯化，得到黄色油状的(2-((1-((2-异丙氧萘-1-基)甲基)萘-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(110.0mg，50％)。
质谱(ESI)m/z＝508.2(M+Na+)。
步骤B
将(2-((1-((2-异丙氧萘-1-基)甲基)萘-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.21mmol)的HCl/乙酸乙酯(5mL)溶液于室温搅拌3h。完成后，浓缩该混合物，得到白色固体状的粗2-((1-((2-异丙氧萘-1-基)甲基)萘-2-基)氧基)乙-1-胺(79.42mg，100％)。
质谱(ESI)m/z＝386.3(M+H+)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.24(s,2H),8.12-8.01(m,2H),7.84-7.73(m,4H),7.51-7.43(m,2H),7.34-7.20(m,4H),4.89(s,2H),4.86-4.80(m,1H),4.35(t,J＝8.0Hz,2H),3.17(t,J＝8.0Hz,2H),1.23(d,J＝4.0Hz,6H).
实施例89:1-(2-((1-((2-(2-(乙氧基甲氧基)萘-1-基)甲基)萘-2-基)氧基)乙基)吡咯烷(A254)
步骤A
在氮气氛围中，于0℃，向1,1'-亚甲基双(萘-2-酚)(6g，20.00mmol)的四氢呋喃(80mL)溶液中加入2-(吡咯烷-1-基)乙-1-醇(2.23g，20.00mmol)和三苯基膦(5.78g，22.00mmol)和DIAD(4.44g，22.00mmol)，将反应混合物于室温搅拌16h。完成后，将混合物用水(50mL)淬灭并用乙酸乙酯(80mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(80mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。残余物通过柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)纯化，得到黄色固体状的1-((2-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)萘-1-基)甲基)萘-2-酚(3.55g，44％)。
质谱(ESI)m/z＝398.2(M+H+)。
步骤B
在氮气氛围中，0℃下，向1-((2-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)萘-1-基)甲基)萘-2-酚(100mg，0.25mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液中加入(氯甲氧基)乙烷(48mg，0.50mmol)、二异丙基乙胺(97mg，0.75mmol)和DMAP(15mg，0.12mmol)。将反应混合物于室温搅拌16小时。完成后，将混合物用水(20mL)淬灭，并用二氯甲烷(30mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。残余物通过制备型HPLC(色谱柱:Kromasil-C18100*21.2mm 5um；流动相:ACN-H2O(0.1％FA))纯化，得到白色固体状的1-(2-((1-((2-(乙氧基甲氧基)萘-1-基)甲基)萘-2-基)氧基)吡咯烷(114mg，99％)。
质谱(ESI)m/z＝456.2(M+H+)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.23(d,J＝8.0Hz,1H),7.87(dd,J＝20.0Hz,8.0Hz,2H),7.81-7.78(m,1H),7.66(dd,J＝20.0Hz,8.0Hz,2H),7.56(d,J＝12.0Hz,1H),7.31-7.11(m,5H),4.80(d,J＝4.0Hz,4H),4.67(t,J＝4.0Hz,2H),3.93-3.83(m,2H),3.76(q,J＝8.0Hz,2H),3.62(d,J＝4.0Hz,4H),2.08(d,J＝5.0Hz,4H),1.12(t,J＝7.0Hz,3H).
实施例90:1-(2-((1-((2-乙氧基萘-1-基)甲基)萘-2-基)氧基)乙基)吡咯烷(A255)
步骤A
在N2中，于0℃，向1,1'-亚甲基双(萘-2-酚)(6.0g，20.00mmol)的THF(80mL)溶液中加入2-(吡咯烷-1-基)乙-1-醇(2.2g，20.00mmol)、PPh3(5.8g，22.00mmol)和DIAD(4.4g，22.00mmol)。将混合物于室温搅拌16h。将混合物用水(50mL)淬灭，并用EtOAc(80mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(80mL)洗涤，无水Na2SO4干燥并浓缩。残余物通过硅胶(120g)柱色谱(DCM/MeOH＝6/1，v/v)纯化，得到黄色固体状的1-((2-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)萘-1-基)甲基)萘-2-酚(3.6g，45％)。
质谱(ESI)m/z＝398.2(M+H+)。
步骤B
在N2中，0℃下，向1-((2-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)萘-1-基)甲基)萘-2-酚(100.0mg，0.25mmol)的DMF(6mL)溶液中加入K2CO3(52.0mg，0.38mmol)和碘乙烷(39.0mg，0.25mmol)。将混合物于室温搅拌16h。将混合物用水(30mL)淬灭并用EtOAc(30mL×3)萃取，将合并的有机层用盐水(40mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。残余物通过制备型HPLC(色谱柱:Kromasil-C18 100*21.2mm 5um；流动相:ACN-H2O(0.1％FA)；梯度：40-50)纯化，收集含产物质谱信号的馏分并浓缩，得到黄色固体状的1-(2-((1-((2-乙氧基萘-1-基)甲基)萘-2-基)氧基)吡咯烷(20.0mg，19％)。
质谱(ESI)m/z＝426.3(M+H+)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.09(dd,J＝12.0,8.0Hz,2H),7.82-7.71(m,4H),7.47(dd,J＝12.0,8.0Hz,2H),7.30-7.16(m,4H),4.84(s,2H),4.36-4.20(m,4H),2.84-2.81(m,2H),2.57(s,4H),1.66(s,4H),1.32(t,J＝8.0Hz,2H).
实施例91:1-(2-((1-((2-异丙氧萘-1-基)甲基)萘-2-基)氧基)乙基)吡咯烷(A256)
在N2中，0℃下，向1-((2-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)萘-1-基)甲基)萘-2-酚(200.0mg，0.50mmol)的DMF(8mL)溶液中加入K2CO3(104.0mg，0.75mmol)和2-碘丙烷(85.0mg，0.50mmol)。将混合物于室温搅拌16h。然后将混合物用水(40mL)淬灭，并用EtOAc(40mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(40mL×2)洗涤，无水Na2SO4干燥并浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化，得到黄色固体状的1-(2-((1-((2-异丙氧萘-1-基)甲基)萘-2-基)氧基)乙基)吡咯烷(14.3mg，6.5％)。
质谱(ESI)m/z＝440.3(M+H+)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.15-8.05(m,2H),7.76(t,J＝8.0Hz,4H),7.46(dd,J＝16.0,8.0Hz,2H),7.30-7.17(m,4H),4.88-4.76(m,3H),4.27(t,J＝8.0Hz,2H),2.79(t,J＝8.0Hz,2H),2.55(s,4H),1.78-1.58(m,4H),1.22(d,J＝4.0Hz,6H),
实施例92:4-(((1-((2-甲氧基萘-1-基)甲基)萘-2-基)氧基)甲基)哌啶(A271)
步骤A
在0℃下，向4-(羟甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(4g，18.6mmol)的干燥二氯甲烷(100mL)溶液中加入MsCl(2.12g，18.6mmol)和三乙胺(2.25g，22.32mmol)，将反应混合物于室温搅拌3h。反应混合物用水淬灭并用二氯甲烷(50mL×3)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥并浓缩，得到粗4-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(5.73g)，其直接用于下一步。
步骤B
将1-((2-甲氧基萘-1-基)甲基)萘-2-酚(200mg，0.64mmol)、4-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(186.6mg，0.64mmol)、碳酸铯(313mg，0.96mmol)和碘化钠(催化量(cat.))在乙腈(10mL)中的混合物于70℃搅拌17h。过滤后，将滤液浓缩，残余物通过制备型TLC(EA/PE＝2/1，v/v)纯化，得到白色固体状的4-(((1-((2-甲氧基萘-1-基)甲基)萘-2-基)氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(250mg)。
步骤C
于室温，将4-(((1-((2-甲氧基萘-1-基)甲基)萘-2-基)氧基)甲基)叔丁基哌啶-1-羧酸叔丁酯的2N HCl/EA(3mL)溶液搅拌2h。浓缩反应混合物，得到4-(((1-((2-甲氧基萘-1-基)甲基)萘-2-基)氧基)甲基)哌啶(25mg)。
质谱(ESI)m/z＝412.2(M+H+)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.48(s,1H),8.03(dd,J＝11.9Hz,8.4Hz,2H),7.79(d,J＝8.8Hz,4H),7.55-7.46(m,2H),7.23(dd,J＝9.5Hz,7.5Hz,4H),4.85(s,2H),4.15(d,J＝5.6Hz,2H),4.02(s,3H),3.28(d,J＝12.7Hz,2H),2.87(dd,J＝12.8Hz,10.2Hz,2H),1.92(d,J＝12.6Hz,2H),1.66-1.64(m,2H)
实施例93:4-(((1-((2-(乙氧基甲氧基)萘-1-基)甲基)萘-2-基)氧基)甲基)哌啶(A279)
步骤A
在0℃下，向4-(羟甲基)哌啶-1-羧酸叔丁基(4g，18.6mmol)的干燥DCM(100mL)溶液中加入MsCl(2.12g，18.6mmol)和TEA(2.25g，22.32mmol)，将反应混合物于室温搅拌3h。将反应混合物用水淬灭并用DCM(50mL×3)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥并浓缩，得到粗4-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(5.73g)，其直接用于下一步。
步骤B
在N2中，0℃下，向1,1'-亚甲基双(萘-2-酚)(204mg，0.68mmol)的DCM(9mL)溶液中加入(氯甲氧基)乙烷(129.2mg，1.36mmol)、DIEA(263.2mg，2.04mmol)和DMAP(41.48mg，0.34mmol)。将反应混合物于室温搅拌64小时。完成后，将混合物用水(30mL)淬灭，并用EtOAc(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，并用无水Na2SO4干燥并浓缩，得到粗1-((2-(乙氧基甲氧基)萘-1-基)甲基)萘-2-酚(220mg)，其直接用于下一步。
步骤C
将1-((2-(乙氧基甲氧基)萘-1-基)甲基)萘-2-酚(229mg，0.64mmol)，4-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(186.6mg，0.64mmol)、Cs2CO3(313mg，0.96mmol)和NaI(催化量)在CH3CN(20mL)中的混合物于70℃搅拌17h。过滤后，将滤液浓缩，残余物通过制备型TLC(EA/PE＝2/1，v/v)纯化，得到白色固体状的4-(((1-((2-(乙氧基甲氧基)萘-1-基)甲基)萘-2-基)氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(200mg，71％)。
步骤D
4-(((1-((2-(乙氧基甲氧基)萘-1-基)甲基)萘-2-基)氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(116.6mg，0.21mmol)的HCl/EtOAc(5mL)溶液于室温搅拌3h。完成后，浓缩该混合物，得到白色固体状的4-(((1-((2-(乙氧基甲氧基)萘-1-基)甲基)萘-2-基)氧基)甲基)哌啶(79.42mg，99％)。
质谱(ESI)m/z＝456.3(M+H+)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.06(t,J＝7.4Hz,2H),7.77-7.74(m,4H),7.50(t,J＝9.0Hz,2H),7.25-7.24(m,4H),5.41(s,2H),4.86(s,2H),4.13(d,J＝5.5Hz,2H),3.67(q,J＝7.0Hz,2H),3.26(d,J＝12.6Hz,2H),2.84(t,J＝12.3Hz,2H),1.88(d,J＝13.1Hz,2H),1.58(d,J＝12.4Hz,2H),1.22(s,1H),1.14(t,J＝7.0Hz,3H).
实施例94:2-(二乙氨基)-N-(1-((2-甲氧基萘-1-基)甲基)萘-2-基)乙酰胺(A284)
在0℃下，将HATU(365mg，0.96mmol)加入到二乙基甘氨酸(105mg，0.80mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(4mL)溶液中，所得混合物搅拌30min，加入1-((2-甲氧基萘-1-基)甲基)萘-2-胺(250mg，0.80mmol)和二异丙基乙胺(516mg，4.0mmol)，并将混合物于室温搅拌50h。完成后，将反应混合物用水(30mL)淬灭，并用乙酸乙酯(40mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤并浓缩，得到残余物，其通过制备型TLC(EA/PE＝1/3，v/v)纯化，得到白色固体状的粗产物(190mg，55％)，并将45mg粗2-(二乙胺基)-N-(1-((2-甲氧基萘-1-基)甲基)萘-2-基)乙酰胺用乙酸乙酯(4mL)洗涤并过滤，收集滤饼并浓缩，得到白色固体状的2-(二乙氨基)-N-(1-((2-甲氧基萘-1-基)甲基)萘-2-基)乙酰胺(11.82mg，26％)。
质谱(ESI)m/z＝427.3(M+H+)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.00(s,1H),8.27(d,J＝8.0Hz,1H),7.94-7.70(m,6H),7.51-7.45(m,1H),7.41(d,J＝8.0Hz,1H),7.36(t,J＝8.0Hz,1H),7.29(t,J＝8.0Hz,1H),7.14(t,J＝8.0Hz,1H),4.71(s,2H),3.73(s,3H),3.21(s,2H),2.59(q,J＝8.0Hz,4H),0.96(t,J＝8.0Hz,6H).
实施例95:1-((2-(2-(哌啶-4-基)乙氧基)萘-1-基)甲基)萘-2-酚(A286)
1-((2-(2-(哌啶-4-基)乙氧基)萘-1-基)甲基)萘-2-酚(45.1mg)的制备如实施例93所述。
质谱(ESI)m/z＝412.1(M+H+)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.11(s,1H),8.46(s,2H),8.21(d,J＝8.3Hz,1H),7.93(d,J＝8.2Hz,1H),7.73(dd,J＝15.5Hz,8.3Hz,2H),7.61(dd,J＝20.3Hz,8.1Hz,2H),7.47(d,J＝9.1Hz,1H),7.31-7.05(m,5H),4.74(s,2H),4.30(t,J＝5.9Hz,2H),3.20(d,J＝12.5Hz,2H),2.74(t,J＝11.9Hz,2H),1.96-1.71(m,5H),1.37(d,J＝13.9Hz,2H).
实施例96:2-((1-((2-(苄氧基)萘-1-基)甲基)萘-2-基)氧基)-N,N-二乙基乙-1-胺(A290)
2-((1-((2-(苄氧基)萘-1-基)甲基)萘-2-基)氧基)-N,N-二乙基乙-1-胺(46.2mg)的制备如实施例89所述。
质谱(ESI)m/z＝490.3(M+H+)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.24(s,0.5H),8.11(t,J＝8.0Hz,2H),7.83-7.73(m,4H),7.58(d,J＝12.0Hz,1H),7.48(d,J＝8.0Hz,3H),7.41-7.28(m,3H),7.27-7.17(m,4H),5.37(s,2H),4.88(s,2H),4.22(t,J＝8.0Hz,2H),2.79(t,J＝8.0Hz,2H),2.57(q,J＝8.0Hz,4H),0.95(t,J＝8.0Hz,6H).
实施例97:1-(2-((1-((2-(苄基氧基)萘-1-基)甲基)萘-2-基)氧基)乙基)吡咯烷(A291)
4-(((1-((2-甲氧基萘-1-基)甲基)萘-2-基)氧基)甲基)-1-甲基哌啶(45.1mg)的制备如实施例90所述。
质谱(ESI)m/z＝488.3(M+H+)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.28(s,0.2H),8.16-8.04(m,2H),7.82-7.72(m,4H),7.58(d,J＝9.1Hz,1H),7.50-7.43(m,3H),7.42-7.28(m,3H),7.28-7.17(m,4H),5.37(s,2H),4.87(s,2H),4.28(t,J＝6.0Hz,2H),2.81(t,J＝8.0Hz,2H),2.58-2.52(m,4H),1.74-1.53(m,4H).
实施例98:1-(2-((1-((2-甲氧基萘-1-基)甲基)萘-2-基)甲氧基)乙基)吡咯烷(A296)
1-(2-((1-((2-甲氧基萘-1-基)甲基)萘-2-基)甲氧基)乙基)吡咯烷(18.5mg)的制备如实施例27所述。
质谱(ESI)m/z＝426.3(M+H+)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.14(d,J＝8.0Hz,1H),8.00-7.97(m,1H),7.80-7.77(m,3H),7.72(d,J＝8.0Hz,1H),7.54(d,J＝8.0Hz,1H),7.38-7.24(m,5H),4.95(s,2H),4.77(s,2H),3.62(s,3H),3.52(t,J＝5.7Hz,2H),2.72(t,J＝5.7Hz,2H),2.62(s,4H),1.80-1.77(m,4H).
实施例99:N1,N1-二乙基-N2-((1-((2-甲氧基萘-1-基)甲基)萘-2-基)甲基)乙烷-1,2-二胺(A300)
N1,N1-二乙基-N2-((1-((2-甲氧基萘-1-基)甲基)萘-2-基)甲基)乙烷-1,2-二胺(37.6mg)的制备如实施例93所述。
质谱(ESI)m/z＝427.2(M+H+)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.08(d,J＝8.6Hz,1H),7.94-7.92(m,1H),7.82(t,J＝8.5Hz,3H),7.73(d,J＝8.4Hz,1H),7.55(d,J＝8.4Hz,1H),7.43(d,J＝9.0Hz,1H),7.35(s,1H),7.28-7.24(m,3H),4.91(s,2H),3.97(s,2H),3.72(s,3H),2.65-2.63(m,1H),2.48(s,2H),2.39-2.37(m,6H),0.89(t,J＝7.1Hz,6H).
实施例100:1-(2-((1-((2-(己氧基)萘-1-基)甲基)萘-2-基)氧基)乙基)吡咯烷(A257)
1-(2-((1-((2-(己氧基)萘-1-基)甲基)萘-2-基)氧基)乙基)吡咯烷(189.6mg)的制备如实施例27所述。
质谱(ESI)m/z＝482.3(M+H+)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.09(t,J＝8.0Hz,2H),7.82-7.72(m,4H),7.48(t,J＝8.0Hz,2H),7.28-7.18(m,4H),4.85(s,2H),4.30(t,J＝8.0Hz,2H),4.21(t,J＝8.0Hz,2H),2.81(t,J＝8.0Hz,2H),2.57-2.54(m,4H),1.78-1.69(m,2H),1.69-1.62(m,4H),1.50-1.40(m,2H),1.35-1.21(m,4H),0.84(t,J＝8.0Hz,3H).
实施例101-166:
表1中的化合物用不同的起始化合物以类似于实施例101-166的方法制备。实施例101-166的化合物的数据列于表1中。
表1 化合物
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生物试验例1:离子通道活性测量
1.1细胞制备
hERG通道细胞系:
表达人ERG(ether-a-go-go相关基因)钾通道(钾电压门控通道亚家族H成员2)的HEK293细胞系。其cDNA与GenBank登录号：NM_000238严格相似。
CaV1.2通道细胞系:
CHO细胞系，其稳定表达人钙通道，电压依赖性，L型，
CACNA1C：其cDNA与GenBank登录号：NM_000719严格相似。
CACNB2：其cDNA与GenBank登录号：NM_000724严格相似的。
CACNA2D1：其cDNA与GenBank登录号：NM_000722严格相似的。
Iks通道细胞系:
CHO细胞系稳定表达Iks钾电压门控通道亚家族Q成员1(KCNQ1)和钾电压门控通道亚家族E调节亚基1(KCNE1)，cDNA与GenBank登录号:NM_000218和NM_000219严格相似。
在HAM'S F12培养皿中，在补充有20％FBS的培养基中培养表达通道的细胞。细胞在5％二氧化碳中于37℃的加湿培养箱中生长。对于传代细胞，去除贫培养基并用PBS 1X冲洗细胞一次。然后加入1mL的0.25％-胰蛋白酶-EDTA溶液。将板放在37℃的升温培养箱中5min。一旦细胞分离，加入5mL的37℃完全培养基。将细胞悬液吸入无菌吸管，轻轻匀浆细胞，使细胞集合体解离。将2.5*105个细胞接种在6cm培养皿(终体积:5mL)中来扩增或维持细胞。为了维持电生理性能，细胞密度不得超过80％。在膜片钳实验的前一天，将3*103细胞接种在24孔板中的盖玻片上，并在5％二氧化碳中于37℃孵育。
1.2溶液:
用于hERG记录:
细胞外溶液:140mM NaCl,3.5mM KCl,1mM MgCl2·6H2O,2mM CaCl2,10mM D-葡萄糖,10mM HEPES,1.25mM NaH2PO4用NaOH调至pH＝7.4。
内部吸管液:20mM KCl,115mM K-天冬氨酸,1mM MgCl2·6H2O,5mM EGTA,10mMHEPES,2mM Na2-ATP用KOH调至pH＝7.2。
用于Cav1.2记录:
电解液:140mM TEA-Cl,2mM MgCl2·6H2O,10mM CaCl2,10mM HEPES,5mM D-葡萄糖,用TEA-OH调至pH＝7.4。吸管液:120mM CsCl,1mM MgCl2·6H2O,10mM HEPES,10mM EGTA,0.3mM Na2-GTP,4mM Mg-ATP,用CsOH调至pH＝7.2。
用于IKs记录:
胞外溶液(mM):140NaCl,2.5KCl,1MgCl2,2CaCl2,5葡萄糖,10HEPES,用NaOH调至pH＝7.4。
吸管液(mM):120K-天冬氨酸,10HEPES,5MgCl2,5EGTA,4Na2-ATP 0.3Na2-GTP,14mM磷酸肌酸二钠盐,20u/mL磷酸肌酸酶，用KOH调至pH 7.2。
制备并在-20℃下储存后，所有吸管液均等分在1mL管中。在每天实验中均使用新的吸管液。所有吸管液的使用时间至多一个月。超过一个月的旧吸管液弃掉。
1.3电生理测量
玻璃吸管(BF150-86-10，Sutter仪器)由拉制仪(P97，Sutter仪器)拉制。在显微镜(AE31EF-INV，Motic)下使用显微操纵器(carm-c-s，MCI仪器)操作玻璃吸管。触碰细胞后，施加轻微的吸力以实现高密封(gΩ)。实现高密封后进行快速电容(以pF)补偿；实现高密封后，膜破裂，实现全细胞模式后，通过全细胞电容补偿进行细胞电容(以pF)补偿。没有进行漏减。
将细胞与测试品一起孵育5min，或直到电流达到稳态水平。测试了多种浓度的测试品。测试品从低浓度逐渐到高浓度施用。测试和对照溶液通过重力进料溶液输送***流入安装在倒置显微镜平台上的记录室。在实验过程中，通过真空抽吸将溶液从记录室中取出。每种浓度进行多次测试。每个细胞都充当自己的对照。所有测试均于室温(23-25℃)进行。
在-80mV的钳制电位下记录hERG电流，然后将其去极化至30mV持续2.5秒以激活hERG通道。峰尾电流由复极化脉冲感应至-50mV持续4秒。在实验过程中连续执行此电压钳位脉冲方案(protocol)。脉冲间隔为10秒，可以从失活中恢复。在30mV去极化步骤之前进行0.5秒的-50mV脉冲间测试，用于漏电校正。
在-80mV的钳制电位下记录Cav1.2电流，然后去极化至+10mV持续0.3秒。以20s的间隔重复此方案(protocol)，以观察测试品对Cav1.2电流峰值的影响。
IKs电流测量使用脉冲方案(protocol)，其包括-80mV的钳制电位在5秒的时间段内增量至+60mV。然后快速重新极化至-40mV并保持4秒。
1.4结果
生物测试实施例的结果如表2所示。
表2.离子通道抑制数据
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/>
/>
/>
定义:A＝75-100％；B＝＝50-75％；C＝25-50％；D＝<25％
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (13)

1.一种化合物或其药学上可接受的盐；
其中，所述化合物如式(IIi)所示的
其中，
R1为-O-；
R3选自下组：-S-、-N(Ra)-、-CH2-；其中，Ra选自下组：H、甲基；
L1为C1-C6亚烷基；
R7为Rf-O-；其中，Rf选自下组：H、取代或未取代的C1-C6烷基；R7中，术语“取代的”是指基团中的一个或多个氢被R'基团替换，各R'独立地选自下组：D、R"-O-；其中，R"各自独立地选自下组：H、C1-C6烷基；
各R2独立地选自下组：H、取代或未取代的C1-C6烷基；或两个R2和与它们所连接的氮原子形成取代或未取代的4至10元杂环基，并且所述杂环基含有1个N原子和0或1个O杂原子；R2中，术语“取代的”是指基团中的一个或多个氢被R'基团替换，各R'独立地选自下组：D、C1-C6烷基；
Rc和Rd独立地为C1-C6烷基；
n1和n2独立地为0、1或2；
各m独立地为0、1、2或3；
或者，所述化合物为A279
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R7中，术语“取代的”是指基团中的一个氢被R'基团替换，R'为R"-O-；其中，R"为C1-C6烷基。
3.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述C1-C6烷基选自下组：甲基、乙基。
4.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，L1选自：-(CH2)-、-(CH2)2-。
5.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，n1和n2独立地为0或1，且m为0。
6.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述杂环基选自：吡咯烷基、哌啶基和吗啉基。
7.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，各R2独立地选自下组：H、C1-C6烷基；或两个R2和与它们所连接的氮原子形成取代或未取代的吡咯烷基、哌啶基和吗啉基；R2中，术语“取代的”是指基团中的一个或多个氢被R'基团替换，各R'为独立地选自下组：甲基、乙基。
8.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物具有式IIIa-1所示的结构：
其中，
R1为O；
R2为C1-C3烷基；
R3为-NH-、-CH2-或-S-；
R7为Rf-O-；其中Rf选自下组：H、取代或未取代的C1-C6烷基；；R7中，术语“取代的”是指基团中的一个或多个氢被R'基团替换，各R'独立地选自下组：D、R"-O-；其中，R"各自独立地选自下组：H、C1-C6烷基；
R6为H。
9.一种化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物选自下表1-1：
表1-1
10.一种药物组合物，其包含权利要求1至9中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐；和药学上可接受的载体。
11.如权利要求1至9中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防离子通道相关疾病的药物中的用途。
12.如权利要求11所述的用途，其特征在于，所述离子通道相关疾病选自下组：心血管疾病、帕金森病、癫痫发作及其组合。
13.如权利要求11所述的用途，其特征在于，所述离子通道相关疾病选自下组：动脉心律失常(AF)、心室心律失常(VF)疾病及其组合。
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