ES2545072T3 - Procedimiento para la preparación de 4-(4-aminofenil)-3-morfolinona - Google Patents
Procedimiento para la preparación de 4-(4-aminofenil)-3-morfolinona Download PDFInfo
- Publication number
- ES2545072T3 ES2545072T3 ES04764990.0T ES04764990T ES2545072T3 ES 2545072 T3 ES2545072 T3 ES 2545072T3 ES 04764990 T ES04764990 T ES 04764990T ES 2545072 T3 ES2545072 T3 ES 2545072T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- morpholinone
- aminophenyl
- preparation
- reaction
- nitrophenyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
- C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
- C07D265/32—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Procedimiento para la preparación de 4-(4-aminofenil)-3-morfolinona mediante reacción de 4-(4-nitrofenil)-3- morfolinona con hidrógeno en presencia de un catalizador de hidrogenación, caracterizado porque la reacción se realiza en un alcohol alifático.
Description
E04764990
11-08-2015
DESCRIPCIÓN
Procedimiento para la preparación de 4-(4-aminofenil)-3-morfolinona
La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de 4-(4-aminofenil)-3-morfolinona mediante reacción de 4-(4-nitrofenil)-3-morfolinona con hidrógeno en presencia de un catalizador de hidrogenación, 5 caracterizado porque la reacción se realiza en un alcohol alifático.
La 4-(4-nitrofenil)-3-morfolinona es un producto semielaborado central de la síntesis de 5-cloro-N-({5S)-2-oxo-3-[4-(3oxo-4-morfolinil)-fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}-metil)-2-tiofencarboxamida, un inhibidor del factor de coagulación de la sangre Xa, que puede usarse para la profilaxis y/o el tratamiento de distintas enfermedades tromboembólicas (véase al respecto el documento WO-A 01/47919).
10 La síntesis de 5-cloro-N-({5S’)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinil)-fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}-metil)-2-tiofencarboxamida (IV) se realiza según el documento WO-A 01/47919 a partir de 4-(4-aminofenil)-3-morfolinona (I), 2-[(2S)-2-oxiranilmetil]1H-isoindol-1,3(2H)-diona (II) y cloruro de 5-clorotiofen-2-carbonilo (III):
En el documento WO-A 02/48099 también está descrita la 4-(4-aminofenil)-3-morfolinona como fase previa para la 15 síntesis de principios activos, pero no se encuentra en el mismo ninguna indicación de la preparación de este compuesto.
Por el contrario, en el documento WO-A 01/47919 también está descrito un procedimiento de preparación para 4-(4aminofenil)-3-morfolinona (I). A este respecto, se desprotona en primer lugar la morfolina-3-ona (V) con hidruro de sodio y se transforma a continuación con 4-fluornitrobenzol (VI) en 4-(4-nitrofenil)-3-morfolinona (VII). Mediante
20 hidrogenación catalítica de (VII) con hidrógeno en paladio sobre carbón activo en tetrahidrofurano como disolvente se obtiene 4-(4-aminofenil)-3-morfolinona (I):
E04764990
11-08-2015
No obstante, el rendimiento de este procedimiento con 17,6 % del teórico en la primera etapa y 37,6 % del teórico en la segunda es poco satisfactorio. En la segunda etapa, la hidrogenación del grupo nitro (VII), este bajo rendimiento seguramente también está justificado por las condiciones de reacción drásticas, es decir, ocho horas de tiempo de
5 reacción a 70 °C y una presión de hidrógeno de 5 MPa. La alta presión requiere además un considerable despliegue de equipos. El producto originado debe purificarse, además, mediante cristalización. Estos inconvenientes dificultan especialmente la reacción a gran escala.
De esto surge el objetivo de la presente invención, un procedimiento simplificado para facilitar la preparación de 4-(4aminofenil)-3-morfolinona (I) que es adecuado especialmente para la preparación de grandes cantidades.
10 De manera sorprendente, ahora se ha descubierto que puede llevarse a cabo la reacción de 4-(4-nitrofenil)-3morfolinona (VII) con hidrógeno en presencia de un catalizador de hidrogenación, preferentemente paladio sobre carbón activo (al 5 %), en alcoholes alifáticos, preferentemente en alcoholes con 1 a 4 átomos de C como metanol, etanol o n-butanol. De manera especialmente preferente, la reacción tiene lugar en etanol en solución o en suspensión. Mediante el uso de etanol como disolvente a temperaturas de entre 40 y 120 °C, preferentemente de 75
15 a 85 °C, y una presión de hidrógeno de 0,2 a 1 MPa, preferentemente de 0,45 a 0,55 MPa, el tiempo de reacción puede disminuirse considerablemente. Por regla general, la reacción finaliza después de aproximadamente una hora. Estas condiciones de reacción leves dan como resultado que el producto (I) se obtenga con un rendimiento excelente y mayor pureza.
En el caso de etanol como disolvente, se añade a la mezcla de reacción, para el tratamiento, únicamente agua y
20 etanol y se elimina el catalizador a 40 °C de la solución del producto por filtración. Mediante la concentración del filtrado al vacío se aísla la 4-(4-aminofenil)-3-morfolinona (I). En el uso de otros disolventes se adaptan las condiciones de tratamiento correspondientes.
En una forma de realización preferente, el filtrado que contiene el producto se hace reaccionar de nuevo directamente, sin que se aísle la 4-(4-aminofenil)-3-morfolinona (I) en la sustancia.
25 La 4-(4-nitrofenil)-3-morfolinona (VII) se prepara, en el contexto de la presente invención, de otra manera que lo que se describe en el documento WO-A 01/47919, mediante nitración de 4-fenil-3-morfolinona (VIII).
A este respecto, la 4-fenil-3-morfolinona (VIII) se añade a 5 hasta 15 °C de temperatura interior repartidamente en diversas porciones a 7 hasta 8 equivalentes de ácido sulfúrico concentrado y a continuación se remueve 5
10
15
20
25
30
35
40
E04764990
11-08-2015
aproximadamente 30 minutos a 25 °C. A continuación se añaden 1,2 equivalentes de ácido nítrico al 65 % a la mezcla de reacción a -10 °C hasta 0 °C. A este respecto, como es frecuente en las nitruraciones, junto con el isómero para deseado también se forman los isómeros orto y meta no deseados. Para el tratamiento, se añaden agua a 5 hasta 15 °C y solución de amoniaco al 25 % para la mezcla de reacción, hasta que se alcanza un valor de pH de7 a 7,5.
De manera sorprendente, ahora se ha descubierto que el isómero para deseado (VII) se disuelve de manera selectiva tras la adición de acetona y el calentamiento de la mezcla de reacción a 40 °C en la fase orgánica y de esta manera se puede separar de forma sencilla y ventajosa mediante extracción.
En la concentración de la fase orgánica, el producto (VII) se separa por cristalización en una mezcla de acetona/agua y puede aislarse de esta forma.
Para la preparación de 4-fenil-3-morfolinona (VIII) están descritas distintas síntesis en la bibliografía:
Según el documento US 3.092.630, 1,4-dioxan-2-ona y anilina se convierten a 340 °C en una autoclave, en la que se obtiene una cierta cantidad de (VII) de la que no se dan detalles.
En J. Heterocycl. Chem. 2000, 37, 109-110 se describe la preparación de (VIII) mediante oxidación catalizada de transferencia de fase de 4-fenilmorfolina con permanganato de potasio. No obstante, en este caso surge manganesa fácilmente inflamable como otro producto de reacción. Además, el rendimiento asciende a únicamente al 45 % del teórico y la reacción es muy difícil de llevar a cabo a gran escala.
La reacción de etiléster de ácido 2-cloroacético con 2-anilinoetanol está descrita en Bull. Soc. Chim. Francia 1956, 1210-1212 así como en Zhurnal Organicheskoi Khimii 1970, 6, 1305-1308 [CA 73:66523]. No obstante, en este caso la desprotonación se realiza con sodio en tolueno o benzol.
Las condiciones de reacción drásticas descritas en el estado de la técnica o las condiciones de reacción, reactivos y disolventes técnicamente costosos que van a aplicarse pueden evitarse al preparar 4-fenil-3-morfolinona (VIII) mediante reacción de cloruro de cloroacetilo con 2-anilinoetanol.
Este procedimiento también es especialmente aplicable a escala técnica. A este respecto, el 2-anilinoetanol se presenta en solución acuosa alcohólica, preferentemente etanólica. Se añaden al mismo tiempo 2,5 a 2,5 equivalentes de cloruro de cloroacetilo y 4 a 8, preferentemente 5 a 7 equivalentes base. Como base se usan soluciones de hidróxido alcalino o alcalinotérreo, preferentemente soluciones de hidróxido de sodio o de hidróxido de potasio, especialmente hidróxido de sodio acuoso. La adición se realiza a una temperatura interior de la solución de reacción de 30 a 50 °C, preferentemente de 35 a 45 °C. Además, la velocidad de la adición se ajusta de modo que el valor de pH de la solución de reacción esté entre 10 y 13,5, preferentemente entre 12 y 12,5.
Tras el enfriamiento de la solución de reacción de 0 a 10 °C, el producto (VIII) se separa por cristalización y puede obtenerse mediante filtración y lavado con agua fría con mejor rendimiento y mayor pureza.
La invención se explica detalladamente a continuación a través de un ejemplo de realización preferente. A no ser que se haya indicado lo contrario, todas las indicaciones de cantidad que aparecen a continuación hacen referencia a porcentajes en peso.
Síntesis de 4-(4-aminofenil)-3-morfolinona (I)
Etapa 1: 4-fenil-3-morfolinona (VIII)
5
10
15
20
25
30
E04764990
11-08-2015
En un recipiente de 26 litros se disuelven 1,65 kg (12,0 mol) de 2-anilinoetanol a temperatura ambiente en 1,53 l de etanol y a continuación se mezclan sin dejar de remover con 4,58 l de agua. La solución se calienta a 38 °C. Después se añaden al mismo tiempo 4,07 kg (3,0 equivalentes) de cloruro de cloroacetilo y 6,60 kg de hidróxido de sodio al 45 % (6,2 equivalentes) en el transcurso de 60 a 80 minutos a una temperatura interior de 38 a 43 °C, de manera que el valor de pH se mantiene entre 12 y 12,5. Se remueve durante 10 minutos a un valor de pH de 12 a 12,5, después se enfría a 2 °C y se remueve durante 30 minutos a esta temperatura. El producto resultante se elimina por filtración y se vuelve a lavar dos veces con 3,3 kg respectivamente de agua fría desalada. El producto húmedo se seca a 50 °C al vacío hasta alcanzar una masa constante. Rendimiento: 1700 g (80 % del teórico) de una sustancia sólida blanca. Punto de fusión: 114 °C.
Etapa 2: 4-(4-nitrofenil)-3-morfolinona (VII)
En un matraz de 2 litros se registran 177 g (1,0 mol) de 4-fenil-3-morfolinona (VIII) a 10 °C de temperatura interior en cuatro porciones de 728 g (7,4 equivalentes) de ácido sulfúrico concentrado. Después se calienta a 25 °C y se remueve a esa temperatura durante 30 minutos. La solución se enfría a -5 °C y en el transcurso de una hora se mezcla con 101,8 g (1,05 equivalentes) de ácido nítrico al 65 %. Se remueve durante una hora a -5 °C. En esta solución se dosifican 1300 ml de agua desalada a 10 °C. A continuación también se ajusta un valor de pH de 7,4 a 10 °C con una solución de amoniaco acuosa al 25 %. La suspensión se mezcla con 2000 g de acetona y se calienta a 40 °C. A este respecto, el producto se disuelve, de manera que las fases pueden separarse. Antes de la fase orgánica se separan 1500 g de mezcla de acetona/agua por destilación, en la que se precipita el producto. La suspensión se enfría a 10 °C, se remueve durante 30 minutos y se aísla el producto. El producto húmedo se lava con 320 g de acetona fría y se seca al vacío a 50 °C. Rendimiento: 157 g (70 % del teórico) de una sustancia sólida blanca. Punto de fusión: 152 °C.
Etapa 3: 4-(4-aminofenil)-3-morfolinona (I)
Se suspenden 60 g (0,27 mol) de 4-(4-nitrofenil)-3-morfolinona (VII) en 480 g de etanol, se mezclan con 3 g de paladio sobre carbón activo (al 5 %) y se carga a 80 °C durante una hora con 0,5 MPa de hidrógeno. Después de finalizar la hidrogenación, la suspensión se mezcla con 80 g de etanol y 270 g de agua, se calienta a 40 °C y el catalizador se separa por filtración. La solución se concentra al vacío y la sustancia sólida restante se seca al vacío a 50 °C hasta alcanzar un peso constante. Rendimiento: 48,4 g (93 % del teórico) de una sustancia sólida de color blanco a rojizo. Punto de fusión: 171 °C.
Claims (7)
- REIVINDICACIONES1. Procedimiento para la preparación de 4-(4-aminofenil)-3-morfolinona mediante reacción de 4-(4-nitrofenil)-3morfolinona con hidrógeno en presencia de un catalizador de hidrogenación, caracterizado porque la reacción se realiza en un alcohol alifático.5 2. Procedimiento para la preparación de 4-(4-aminofenil)-3-morfolinona según la reivindicación 1, caracterizado porque el alcohol alifático es etanol.
- 3. Procedimiento para la preparación de 4-(4-aminofenil)-3-morfolinona según las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado porque el filtrado que contiene el producto se hace reaccionar de nuevo directamente.
- 4. Procedimiento para la preparación de 4-(4-aminofenil)-3-morfolinona según una de las reivindicaciones 1 a 3, 10 caracterizado porque la 4-(4-nitrofenil)-3-morfolinona se prepara mediante nitración de 4-fenil-3-morfolinona.
-
- 5.
- Procedimiento según la reivindicación 4, caracterizado porque el tratamiento de la 4-(4-nitrofenil)-3-morfolinona preparada mediante nitración se realiza mediante extracción con acetona.
-
- 6.
- Procedimiento según la reivindicación 5, caracterizado porque la 4-(4-nitrofenil)-3-morfolinona se aísla mediante cristalización en una mezcla de acetona/agua después de la extracción.
15 7. Procedimiento según una de las reivindicaciones 4 a 6, caracterizado porque la 4-fenil-3-morfolinona se prepara mediante reacción de 2-anilinoetanol con cloruro de cloroacetilo. -
- 8.
- Procedimiento según la reivindicación 7, caracterizado porque el cloruro de cloroacetilo y la base se dosifican al mismo tiempo.
-
- 9.
- Procedimiento según la reivindicación 8, caracterizado porque la base es hidróxido de sodio acuoso.
20 10. Procedimiento según la reivindicación 9, caracterizado porque la adición de cloruro de cloroacetilo e hidróxido de sodio se realiza a una temperatura interior de 35 a 45 °C y manteniendo un valor de pH de la solución de reacción de entre 12 y 12,5.6
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE10342570 | 2003-09-15 | ||
DE10342570A DE10342570A1 (de) | 2003-09-15 | 2003-09-15 | Verfahren zur Herstellung von 4-(4-Aminophenyl)-3-morpholinon |
PCT/EP2004/010054 WO2005026135A1 (de) | 2003-09-15 | 2004-09-09 | Verfahren zur herstellung von 4-(4-aminophenyl)-3-morpholinon |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2545072T3 true ES2545072T3 (es) | 2015-09-08 |
Family
ID=34305779
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES04764990.0T Active ES2545072T3 (es) | 2003-09-15 | 2004-09-09 | Procedimiento para la preparación de 4-(4-aminofenil)-3-morfolinona |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7598378B2 (es) |
EP (1) | EP1664004B1 (es) |
JP (1) | JP4852419B2 (es) |
KR (1) | KR101148264B1 (es) |
CN (1) | CN100430384C (es) |
AU (1) | AU2004272255B2 (es) |
BR (1) | BRPI0414382B1 (es) |
CA (1) | CA2538906C (es) |
CY (1) | CY1116644T1 (es) |
DE (1) | DE10342570A1 (es) |
DK (1) | DK1664004T3 (es) |
EG (1) | EG26605A (es) |
ES (1) | ES2545072T3 (es) |
HK (1) | HK1098134A1 (es) |
HU (1) | HUE025273T2 (es) |
IL (1) | IL174194A (es) |
IN (1) | IN2012DN00411A (es) |
MX (1) | MXPA06002883A (es) |
PL (1) | PL1664004T3 (es) |
PT (1) | PT1664004E (es) |
SI (1) | SI1664004T1 (es) |
WO (1) | WO2005026135A1 (es) |
ZA (1) | ZA200602093B (es) |
Families Citing this family (25)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR100898361B1 (ko) | 2008-07-03 | 2009-05-20 | 주식회사 레고켐 바이오사이언스 | P4 위치에 사이클릭 아미독심 또는 사이클릭 아미드라존기를 가지는 FXa 저해제, 이의 유도체, 제조방법 및이를 함유하는 의약 조성물 |
US7816355B1 (en) | 2009-04-28 | 2010-10-19 | Apotex Pharmachem Inc | Processes for the preparation of rivaroxaban and intermediates thereof |
EP2521723A1 (en) * | 2010-01-04 | 2012-11-14 | Enantia, S.L. | Process for the preparation of rivaroxaban and intermediates thereof |
DE102010018299A1 (de) * | 2010-04-23 | 2011-10-27 | Archimica Gmbh | Verfahren zur Herstellung von 4-(4-Aminophenyl)-morpholin-3-on |
AU2011300365A1 (en) * | 2010-09-07 | 2013-05-02 | Symed Labs Limited | Processes for the preparation of 4-{4-[5(S)-(aminomethyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]phenyl} morpholin-3-one |
EP2630143B1 (en) | 2010-10-18 | 2017-11-29 | Apotex Pharmachem Inc. | Processes for the preparation of rivaroxaban and intermediates thereof |
US9221771B2 (en) | 2011-04-11 | 2015-12-29 | Sandoz Ag | Method for the preparation of substituted oxazolidinones |
GEP20156397B (en) * | 2011-05-06 | 2015-11-10 | Egis Gyógyszergyár Nyilvánosan Működő Részvénytársaság | Process for the preparation of a rivaroxaban and intermediates formed in said process |
WO2012156983A1 (en) * | 2011-05-16 | 2012-11-22 | Symed Labs Limited | Processes for the preparation of 5-chloro-n-({(5s)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl) phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-2-thiophenecarboxamide |
CN102320988B (zh) * | 2011-06-03 | 2014-04-09 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮中间体酰胺、合成方法和用途 |
CN103288814B (zh) * | 2012-02-24 | 2016-07-06 | 国药集团国瑞药业有限公司 | 一种利伐沙班中间体的制备方法 |
CN102746288B (zh) * | 2012-07-24 | 2015-04-08 | 常州制药厂有限公司 | 一种抗凝血药及其关键中间体的制备方法 |
IN2013MU01113A (es) | 2013-03-25 | 2015-06-19 | Glenmark Generics Ltd | |
KR20140127651A (ko) * | 2013-04-25 | 2014-11-04 | 주식회사 종근당 | 4-(4-아미노페닐)-3-모폴리논의 신규한 제조 방법 |
CN103232446B (zh) * | 2013-05-17 | 2015-09-23 | 天津药物研究院 | 一种噁唑烷酮衍生物晶型ⅱ及其制备方法和用途 |
EP3066098A1 (de) | 2013-11-08 | 2016-09-14 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte uracile und ihre verwendung |
CN103709116B (zh) * | 2013-12-10 | 2015-09-23 | 四川大学 | 一种4-(4-烷氧羰氨基)苯基-3-吗啉酮的制备方法 |
CN103755657B (zh) * | 2013-12-25 | 2015-10-14 | 湖南方盛制药股份有限公司 | 一种利伐沙班中间体的制备方法 |
CN104974059B (zh) * | 2014-04-14 | 2016-11-16 | 北大方正集团有限公司 | 一种利伐沙班中间体及其制备方法 |
CN105085370B (zh) * | 2014-04-22 | 2017-04-12 | 北大方正集团有限公司 | (s)‑1‑卤代‑2‑[2‑(1,3‑二氧异吲哚)基]乙基氯甲酸酯及其制备方法 |
EP3186246A1 (en) | 2014-08-25 | 2017-07-05 | Cipla Limited | Process for the preparation of rivaroxaban |
CN104478820B (zh) * | 2014-12-22 | 2016-08-31 | 杭州瀚康生物医药科技有限公司 | 一种利伐沙班中间体的制备方法 |
CN104817548B (zh) * | 2015-03-19 | 2017-12-01 | 郑州轻工业学院 | 一种对氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾可视化选择性识别的有机小分子 |
HU231119B1 (hu) | 2018-01-12 | 2020-11-30 | Richter Gedeon Nyrt. | Eljárás 4-(4-aminofenil)morfolin-3-on előállítására |
CN109651287A (zh) * | 2019-01-18 | 2019-04-19 | 吕东 | 一种4-(4-氨基苯基)吗啉酮的制备方法 |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3279880A (en) | 1965-07-12 | 1966-10-18 | Eastman Kodak Co | Polyester textile material dyed with 1-hydroxy-4-n-p-(2'-pyrrolidonyl-1-) phenyl-amino anthraquinones |
GB8528633D0 (en) * | 1985-11-21 | 1985-12-24 | Beecham Group Plc | Compounds |
AU699272B2 (en) * | 1994-08-02 | 1998-11-26 | Merck Sharp & Dohme Limited | Azetidine, pyrrolidine and piperidine derivatives |
JP2000514061A (ja) * | 1996-06-28 | 2000-10-24 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | フィブリノーゲン受容体拮抗物質 |
DE19962924A1 (de) * | 1999-12-24 | 2001-07-05 | Bayer Ag | Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung |
DE10105989A1 (de) * | 2001-02-09 | 2002-08-14 | Bayer Ag | Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung |
DE10129725A1 (de) | 2001-06-20 | 2003-01-02 | Bayer Ag | Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone |
EP1479675A1 (en) * | 2003-05-19 | 2004-11-24 | Aventis Pharma Deutschland GmbH | Indazole-derivatives as factor Xa inhibitors |
EP1479676A1 (en) * | 2003-05-19 | 2004-11-24 | Aventis Pharma Deutschland GmbH | Benzimidazole-derivatives as factor xa inhibitors |
-
2003
- 2003-09-15 DE DE10342570A patent/DE10342570A1/de not_active Withdrawn
-
2004
- 2004-09-09 AU AU2004272255A patent/AU2004272255B2/en active Active
- 2004-09-09 EP EP04764990.0A patent/EP1664004B1/de active Active
- 2004-09-09 CN CNB200480026537XA patent/CN100430384C/zh active Active
- 2004-09-09 PL PL04764990T patent/PL1664004T3/pl unknown
- 2004-09-09 BR BRPI0414382-5A patent/BRPI0414382B1/pt active IP Right Grant
- 2004-09-09 MX MXPA06002883A patent/MXPA06002883A/es active IP Right Grant
- 2004-09-09 SI SI200432262T patent/SI1664004T1/sl unknown
- 2004-09-09 IN IN411DEN2012 patent/IN2012DN00411A/en unknown
- 2004-09-09 KR KR1020067005136A patent/KR101148264B1/ko active IP Right Grant
- 2004-09-09 US US10/571,364 patent/US7598378B2/en active Active
- 2004-09-09 HU HUE04764990A patent/HUE025273T2/en unknown
- 2004-09-09 DK DK04764990.0T patent/DK1664004T3/en active
- 2004-09-09 PT PT47649900T patent/PT1664004E/pt unknown
- 2004-09-09 ES ES04764990.0T patent/ES2545072T3/es active Active
- 2004-09-09 WO PCT/EP2004/010054 patent/WO2005026135A1/de active Application Filing
- 2004-09-09 JP JP2006525762A patent/JP4852419B2/ja active Active
- 2004-09-09 CA CA2538906A patent/CA2538906C/en active Active
-
2006
- 2006-03-09 IL IL174194A patent/IL174194A/en active IP Right Grant
- 2006-03-13 ZA ZA200602093A patent/ZA200602093B/en unknown
- 2006-03-13 EG EGPCTNA2006000246A patent/EG26605A/en active
-
2007
- 2007-04-24 HK HK07104349.3A patent/HK1098134A1/xx unknown
-
2015
- 2015-08-25 CY CY20151100741T patent/CY1116644T1/el unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN100430384C (zh) | 2008-11-05 |
PL1664004T3 (pl) | 2015-11-30 |
AU2004272255A1 (en) | 2005-03-24 |
CY1116644T1 (el) | 2017-03-15 |
JP2007505821A (ja) | 2007-03-15 |
BRPI0414382B1 (pt) | 2014-01-28 |
KR101148264B1 (ko) | 2012-05-21 |
SI1664004T1 (sl) | 2015-10-30 |
HK1098134A1 (en) | 2007-07-13 |
BRPI0414382A (pt) | 2006-11-21 |
KR20060070561A (ko) | 2006-06-23 |
EG26605A (en) | 2014-03-23 |
CA2538906A1 (en) | 2005-03-24 |
DK1664004T3 (en) | 2015-09-07 |
US20070066611A1 (en) | 2007-03-22 |
EP1664004B1 (de) | 2015-06-24 |
US7598378B2 (en) | 2009-10-06 |
HUE025273T2 (en) | 2016-02-29 |
JP4852419B2 (ja) | 2012-01-11 |
CN1852902A (zh) | 2006-10-25 |
DE10342570A1 (de) | 2005-04-14 |
IL174194A0 (en) | 2006-08-01 |
IN2012DN00411A (es) | 2015-08-21 |
EP1664004A1 (de) | 2006-06-07 |
CA2538906C (en) | 2013-04-23 |
MXPA06002883A (es) | 2006-06-05 |
AU2004272255B2 (en) | 2011-01-06 |
WO2005026135A1 (de) | 2005-03-24 |
PT1664004E (pt) | 2015-09-21 |
ZA200602093B (en) | 2007-05-30 |
IL174194A (en) | 2010-11-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2545072T3 (es) | Procedimiento para la preparación de 4-(4-aminofenil)-3-morfolinona | |
ES2370136T3 (es) | Sal de potasio de un inhibidor de la integrasa del vih. | |
ES2693746T3 (es) | Procedimiento para la preparación de {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}metilcarbamato de metilo para su uso como principio activo farmacéutico | |
ES2758659T3 (es) | Compuesto químico útil como intermediario para preparar un inhibidor de catecol-o-metiltransferasa | |
ES2369140T3 (es) | Procedimiento de preparación. | |
ES2525650T3 (es) | Preparación de derivados de morfolina | |
ES2310146B1 (es) | Nuevo procedimiento para preparar pramipexol y su mezcla isomerica optica mediante reduccion con triacetoxiborohidruro de sodio. | |
CA2432825A1 (en) | Nonpeptide agonists and antagonists of vasopressin receptors | |
ES2881373T3 (es) | Un procedimiento mejorado para la preparación de apixabán e intermedios del mismo | |
ES2546268T3 (es) | Preparación de 9-hidroxi-3-(2-hidroxietil)-2-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona y sus cristales | |
ES2583262T3 (es) | Procedimiento para la purificación de pirazoles | |
ES2552166T3 (es) | Métodos para producir sales de viloxazina y polimorfos novedosos de las mismas | |
SU526292A3 (ru) | Способ получени производных 8-азапурин-6-она | |
ES2933807T3 (es) | Proceso para la preparación de un inhibidor de quinasa estructurado de sulfonamida | |
CN103923079A (zh) | 一种阿哌沙班中间体的制备方法 | |
ES2353799T3 (es) | Procedimiento de preparación de oxcarbazepina. | |
CN106565771B (zh) | 一种含有双氨基的磷酰胆碱化合物Lys-PC及其制备方法 | |
JP2009530404A5 (es) | ||
CN103804315B (zh) | 一种5-氨甲基噁唑烷酮类化合物的制备方法 | |
ES2630375T3 (es) | Procedimiento para preparar ivabradina | |
BR102013023418A2 (pt) | PROCESSO APERFEIÇOADO PARA A PREPARAÇÃO DE 2-AMINO-5,8-DIMETÓXI [1,2,4]TRIAZOLO[1,5-c]PIRIMIDINA A PARTIR DE 4-AMINO-2,5-DIMETOXIPIRIMIDINA | |
SU698528A3 (ru) | Способ получени -алкилпроизводных 1-фенил-2амино-1,3-пропандиола или их солей, рацематов или оптически активных антиподов | |
ES2857128T3 (es) | Procedimiento para la síntesis de firocoxib | |
KR101938955B1 (ko) | 시타글립틴염산염 결정형의 제조방법 | |
ES2590908T3 (es) | Cocristal de agomelatina con ácido fosfórico |