KR20140127651A - 4-(4-아미노페닐)-3-모폴리논의 신규한 제조 방법 - Google Patents

4-(4-아미노페닐)-3-모폴리논의 신규한 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 차아황산나트륨(Sodium hydrosulfite, Na2S2O4)과 4-(4-니트로페닐)-3-모폴리논을 반응시켜 환원하는 단계를 포함하는 4-(4-아미노페닐)-3-모폴리논의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명의 제조 방법은 고온고압 수소가스를 사용하지 않아 안전하고 경제적이며, 수소화촉매보다 저렴하여 대량생산이 용이하고, 물중에서 반응 완결 후 결정화 가능하여 친환경적이다. 4-(4-아미노페닐)-3-모폴리논의 구조는 하기 식(I)과 같다.
[화학식 I]

Description

4-(4-아미노페닐)-3-모폴리논의 신규한 제조 방법{Novel Process For Preparation Of 4-(4-Aminophenyl)-3-Morpholinone}
본 발명은 차아황산나트륨(Sodium hydrosulfite, Na2S2O4)과 4-(4-니트로페닐)-3-모폴리논을 반응시켜 환원하는 단계를 포함하는 4-(4-아미노페닐)-3-모폴리논의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명의 제조 방법은 고온고압 수소가스를 사용하지 않아 안전하고 경제적이며, 수소화촉매보다 저렴하여 대량생산이 용이하고, 물중에서 반응 완결 후 결정화 가능하여 친환경적이다. 4-(4-아미노페닐)-3-모폴리논의 구조는 하기 식(I)과 같다.
[화학식 I]
Figure pat00001
리바록사반(Rivaroxaban)은 경구 항혈응제로서, 자유 혈액 응고인자 Xa 및 프로트롬비나아제 복합체에 결합한 혈액 응고인자 Xa를 저해하는데 최적화된 옥사졸리디논 유도체로서 트롬빈의 생성 자체를 차단한다. 리바록사반은 다양한 혈전색전성 질환, 특히, 심부정맥혈전증(DVT), 심부정맥혈전증(DVT), 폐색전증(PE), 심근경색증, 협심증, 혈관성형술이나 관상동맥우회로 시술 이후의 폐색증 재발 및 재협착, 뇌졸중, 일과성 뇌허혈 발작, 및 말초동맥 폐색질환의 예방 및 치료에 유용하게 사용될 수 있다. 리바록사반의 구조는 하기 식(II)과 같다.
[화학식 II]
Figure pat00002
리바록사반의 제조 방법은 국제공개 WO 2001/047919호에서 처음으로 개시되었다. 4-(4-아미노페닐)-3-모폴리논은, 상기 리바록사반 제조 방법의 핵심 중간체로 개시되어 있다. 구체적으로는, 제조 방법은 하기 반응식(I)과 같다.
[반응식 I]
Figure pat00003
상기 반응식과 같이 리바록사반은, 4-(4-아미노페닐)-3-모폴리논(I)과 2-[(2S)-2-옥시라닐메틸]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온(II)과 커플링 반응 후, 5-클로로티오펜-2-카르보닐 클로라이드(IV)를 도입하는 순서로 합성된다. 즉 4-(4-아미노페닐)-3-모폴리논(I)은 리바록사반의 제조 방법의 핵심 중간체로 개시되어 있다.
본 발명자들은 리바록사반의 핵심 중간체인 상기 4-(4-아미노페닐)-3-모폴리논의 기존에 알려진 제조 방법과 다른 신규한 제조 방법을 발명하였으며, 이러한 제조 방법은 고온고압 수소가스를 사용하지 않아 안전하고 경제적이며, 수소화촉매보다 저렴하여 대량생산이 용이하고, 물중에서 반응 완결 후 결정화 가능하여 친환경적인 것이 특징이다.
선행기술과 대비되는 본 발명 4-(4-아미노페닐)-3-모폴리논 제조 방법의 특징을 파악하기 위하여, 하기에서 4-(4-아미노페닐)-3-모폴리논의 종래 제조 방법에 관하여 살핀다.
상기 국제공개 WO 2001/047919호에서, 4-(4-아미노페닐)-3-모폴리논은 하기 반응식(II)과 같이 4-(4-니트로페닐)-3-모폴리논으로부터 팔라듐 촉매를 사용하여 고온 고압의 수소가스 하에서 환원되어 제조된다.
[반응식 II]
Figure pat00004
구체적으로는 하기 반응식(III)과 같이, 모폴린-3-온(VI)을 출발물질로 하여 4-플루오로니트로벤젠(VII)과 반응시켜 중간체인 4-(4-니트로페닐)-3-모폴리논(VIII)을 합성하고, 이를 팔라듐 촉매 수소화하여 4-(4-아미노페닐)-3-모폴리논(I)을 제조한다.
[반응식 III]
Figure pat00005
그러나 수소화 단계의 경우 70℃에서 8시간, 50바(bar)의 높은 수소압의 격렬한 반응조건이 필요하다. 이러한 고온고압의 불안정한 반응조건에도 불구하고, 상기 제조 방법은 수율이 37.6%에 불과하여 경제적이지 못하다.
국제공개 WO 2005/026135호에는 하기 반응식(IV)과 같이, 에탄올 하에서 4-(4-니트로페닐)-3-모폴리논(VIII)의 수소화 촉매와의 환원반응이 개시되어 있다. 구체적으로 상기 제조 방법은 40~120℃의 반응 온도에서 2~10 바의 압으로 약 1시간 동안 수소화 반응하여 4-(4-아미노페닐)-3-모폴리논(I)을 합성한다. 하기 제조 방법의 수율은 93%이다.
[반응식 IV]
Figure pat00006
그러나 상기 반응에도 여전히 고온 및 고압의 반응조건이 요구되며 수소화 반응장치 없이는 제조가 곤란하고, 값비싼 수소화 촉매를 사용하여야 한다는 단점이 존재한다. 이러한 고온 고압의 수소화 반응은 폭발의 위험성이 있기에 안전하지 못하다. 상기 단점들은 산업적으로 유용한 대규모의 반응을 제약하게 된다.
이와 같이 상기에서 제시된 선행기술에 의해서는 폭발의 위험성 없이 안전하고, 경제적이며 대량생산이 용이하고, 친환경적인 4-(4-아미노페닐)-3-모폴리논의 제조가 어렵다는 문제가 존재하였다. 업계에서는 오랫동안 고온고압 수소가스를 사용하지 않아 안전하고 경제적이며, 수소화촉매보다 저렴하여 대량생산이 용이하고, 친환경적인 4-(4-아미노페닐)-3-모폴리논의 제조 방법이 요구되어 온 바 있었다.
국제공개특허 WO 2001/047919호 국제공개특허 WO 2005/026135호
본 발명의 목적은 고온고압 수소가스를 사용하지 않아 안전하고 경제적이며, 수소화촉매보다 저렴하여 대량생산이 용이하고, 물중에서 반응 완결 후 결정화 가능하여 친환경적인 4-(4-아미노페닐)-3-모폴리논의 제조 방법을 제공하는 것이다. 대규모의 니트로 환원반응을 안정적으로 수행하는 본 발명의 제조 방법을 통하여, 안전하고, 경제적이며, 친환경적인 리바록사반의 합성을 달성할 수 있다.
상기 과제의 달성을 위하여, 본 발명은 4-(4-아미노페닐)-3-모폴리논의 신규한 제조 방법을 제공한다. 상기 제조 방법은 차아황산나트륨과 4-(4-니트로페닐)-3-모폴리논을 반응시켜 환원하는 단계를 포함한다.
구체적으로 본 발명은,
a) 4-(4-니트로페닐)-3-모폴리논을 용매에 첨가하는 단계; 및
b) 상기 첨가액에 차아황산나트륨을 반응시키는 단계를 포함하는 4-(4-아미노페닐)-3-모폴리논의 제조 방법을 제공한다.
본 발명에 있어서, "용매"는 단일용매 또는 혼합용매일 수 있으며, 구체적으로는 반응을 종결하기 위하여 최초에 가하는 용매, 및 이후 추가로 가하는 용매를 모두 포함한다.
상기 방법은, 상기 차아황산나트륨을 가한 후 b2) 교반하는 단계를 더 포함할 수 있다. 상기 교반되는 경우, 시작물질이 반응하지 않고 그대로 남아있을 수 있다. 이는 반응이 완료되지 않았기 때문일 수 있으며, 이러한 경우 반응액에 용매를 추가로 가하고 교반하여 반응을 종결시킬 수 있다.
상기 용매는 물, 지방족 알콜, 테트라히드로퓨란, 아세톤, 아세토니트릴, 디옥산 (Dioxane), 디메틸술폭사이드, 아세트산, 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리디논, 디메틸아세트아미드로 이루어진 군으로부터 선택된 1 이상인 것일 수 있다. 상기 지방족 알콜은 메탄올 또는 에탄올일 수 있다.
상기 용매는 바람직하게는 물, 메탄올, 에탄올 및 테트라히드로퓨란 중에서 선택된 하나 이상의 용매이며, 보다 바람직하게는 정제수이다.
또한 상기 b) 단계는 용액에 차아황산나트륨을 가하고 약 40℃ 내지 약 80℃으로 승온하는 것일 수 있으며, 바람직하게는 약 50℃ 내지 약 70℃로 승온한다.
상기 방법은 상압에서 수행될 수 있다.
상기 차아황산나트륨은, 상기 4-(4-니트로페닐)-3-모폴리논에 대하여 1 내지 5 몰당량을 사용하는 것일 수 있으며, 바람직하게는 3 내지 3.5 몰당량을 사용한다.
또한 상기 방법은,
c) 상기 반응액에 산을 적가하는 단계;
d) 상기 적가액에 염기를 적가하여 pH 보정하는 단계; 및
e) 상기 보정액을 냉각하여 결정을 수득하는 단계를 더 포함하는 방법일 수 있다.
상기 c) 단계는 반응 종결 후 산을 적가하기에 앞서, 반응액을 승온하는 단계를 더 포함할 수 있다. 이 경우 바람직하게는 약 45℃ 내지 약 75℃로 승온될 수 있다.
상기 c) 단계와 같이 산을 적가하지 않는 경우, 남은 차아황산나트륨이 분해되지 않아 결정화할 때 생성물에 차아황산나트륨이 잔류할 수 있다.
상기 산은, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산, 탄산, 붕산, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 락트산, 부티르산, 이소부티르산, 트리플로로아세트산, 말산, 말레산, 말론산, 푸마르산, 숙신산, 숙신산 모노아미드, 글루탐산, 타르타르산, 옥살산, 시트르산, 글리콜산, 글루쿠론산, 아스코르브산, 벤조산, 프탈산, 살리실산, 안트라닐산, 디클로로아세트산, 아미노옥시 아세트산, 벤젠술폰산, 4-톨루엔설폰산 및 메탄설폰산 또는 이들의 수용액일 수 있으며, 바람직하게는 염산 또는 이의 수용액일 수 있다. 보다 바람직하게는 약 20%(w/w) 내지 약 35%(w/w)의 염산 수용액일 수 있으며, 가장 바람직하게는 약 25%(w/w)의 염산 수용액이다.
상기 반응 종결 여부 및 반응의 진행 정도는 박막 크로마토그래피(TLC: thin-layer chromatography)로 확인할 수 있으며, 구체적으로는 UV lamp로 반응액을 TLC로 전개하여 모니터 할때 TLC 상에 나타나는 시작물질, 부생성물 및 생성물들의 상대 강도를 해석하여 확인할 수 있다.
상기 d) 단계는 산 적가 후 염기를 적가하기에 앞서 온도를 낮추는 단계를 포함할 수 있으며, 이 경우 상기 온도는 바람직하게는 상온으로 낮춰질 수 있다. 보다 바람직하게는 약 23℃로 낮춰진다.
상기 염기는, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 수산화바륨, 수산화칼슘, 수산화마그네슘, 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 칼륨 t-부톡시드, 수산화테트라부틸암모늄, 수산화벤질트리메틸암모늄, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼슘, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 또는 이들의 수용액일 수 있으며, 바람직하게는 수산화나트륨 또는 이의 수용액일 수 있다. 보다 바람직하게는 약 20% 내지 약 40%의 수산화나트륨 수용액일 수 있으며, 가장 바람직하게는 30% 수산화나트륨 수용액이다.
상기 pH 보정은, pH 10 이하, 바람직하게는 pH 5 내지 10, 보다 바람직하게는 pH 9 내지 10으로 보정될 수 있으며, 가장 바람직하게는 pH 9 정도로 보정된다.
상기 냉각은 약 -5℃ 내지 약 10℃에서 수행될 수 있다.
상기 e) 단계는 보정액을 냉각한 후 결정화하기에 앞서, 보정액을 교반하는 단계를 더 포함할 수 있다. 이 경우 바람직하게는 4시간 이상 교반하는 것일 수 있다. 보다 바람직하게는 약 4시간 동안 교반된다.
또한 상기 방법은, d) 단계 및 e) 단계 사이에, d2) 상기 보정액을 증류하는 단계를 더 포함하는 방법일 수 있다.
상기 증류는 약 30 mmHg 내지 약 50 mmHg로 감압 증류하는 것일 수 있다. 보다 바람직하게는, 상기 증류는 약 40 mmHg로 감압 증류하는 것이다.
상기 감압 증류는 출발물질 4-(4-니트로페닐)-3-모폴리논을 기준으로 8 내지 15 ml/g이 남을 때까지 감압 증류될 수 있다.
또한 상기 방법은,
f) 상기 생성된 결정을 여과하고 세척하는 단계; 및
g) 상기 세척된 결정을 건조하는 단계를 더 포함하는 방법일 수 있다.
또한 상기 방법은, 상기 f)단계 및 g)단계 사이에,
f2) 세척된 결정에 용매를 가한 후 냉각하고 결정을 수득하는 단계; 및
f3) 생성된 결정을 여과하고 세척하는 단계를 더 포함할 수 있다.
세척된 결정에 가하는 상기 용매는 물, 메탄올, 에탄올, 테트라히드로퓨란, 아세톤, 아세토니트릴, 디옥산 (Dioxane), 디메틸술폭사이드, 아세트산, 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리디논, 디메틸아세트아미드로 이루어진 군으로부터 선택된 1 이상인 것일 수 있으며, 바람직하게는 물, 메탄올, 에탄올 및 테트라히드로퓨란 중에서 선택된 하나 이상의 용매일 수 있다. 보다 바람직하게는, 상기 용매는 정제수이다.
상기 냉각은 약 -5℃ 내지 약 10℃에서 수행될 수 있다.
상기 세척은 물, 메탄올, 에탄올, 테트라히드로퓨란, 아세톤, 아세토니트릴, 디옥산 (Dioxane), 디메틸술폭사이드, 아세트산, 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리디논, 디메틸아세트아미드로 이루어진 군으로부터 선택된 1 이상으로 수행될 수 있으며, 바람직하게는 물, 메탄올, 에탄올 및 테트라히드로퓨란 중에서 선택된 하나 이상의 용매로 수행될 수 있다. 보다 바람직하게는, 상기 세척은 정제수로 수행된다.
상기 건조는 진공건조 또는 감압건조일 수 있다.
상기 건조가 감압건조인 경우, 상기 감압은 약 60 mmHg으로 수행될 수 있다.
상기 건조는 약 30℃ 내지 약 50℃에서 수행될 수 있으며, 바람직하게는 약 40℃에서 수행된다.
이로써 우수한 수득율과 우수한 순도로 거의 흰색의 고체인 4-(4-아미노페닐)-3-모폴리논을 얻을 수 있게 된다.
본 발명의 제조 방법에서, 출발물질 및 반응시약은 모두 시중에 판매되는 것을 구입하여 사용할 수 있다.
본 발명의 4-(4-아미노페닐)-3-모폴리논의 제조 방법은 수소화 촉매를 사용하지 않아 경제적이고, 수소가스를 사용하지 않아 고압반응을 배제하여 안전하다. 이로써 본 발명의 제조 방법은, 대규모의 니트로 환원반응을 안정적으로 수행 가능하게 한다. 또한 본 발명의 4-(4-아미노페닐)-3-모폴리논은 물중에서 반응이 완결된 후 바로 결정화되므로 보다 친환경적이고 경제적이다. 이에 따라 설비 증축 및 원가 측면에서 보다 경제적이며 공정상 안전하고 친환경적인 4-(4-아미노페닐)-3-모폴리논 및 리바록사반의 제조가 가능하다.
이하 하기 실시예 및 비교에를 통하여 본 발명을 보다 구체적으로 설명하고자 한다. 이들 실시예 및 비교예는 본 발명을 설명하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 하기 실시예 및 비교예로 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 사용된 4-(4-니트로페닐)-3-모폴리논(VIII)은 중국의 Chem Express Haoyuan 사로부터 구입하여 추가정제 없이 그대로 사용하였다. 반응에 사용된 차아황산나트륨, 황산제일철 칠수화물, 아세트산, 염화제이철, 포름산암모늄 및 하이드라진 일수화물은 대정사, 철프탈로시아닌은 TCI사, reduced iron powder, 디이소프로필에틸 아민, 디에틸클로로포스파이트, 활성탄 (10%)상의 팔라듐, 염화칼슘 등은 Aldrich사의 시약을 구입하여 그대로 사용하였다. 진공건조기는 WiseVen(Wisd)을 사용하였다.
< 실시예 1> 4-(4- 아미노페닐 )-3- 모폴리논의 합성 1
4-(4-니트로페닐)-3-모폴리논 10 g을 정제수 75 ml에 넣고 23℃에서 30분 동안 교반하였다. 상기 용액에 차아황산나트륨 25.85 g을 가하고, 50℃로 승온하여 2시간 30분 동안 교반하였다. 반응 종결 후 70℃로 승온하고 25%(w/w) 염산 수용액 45.5 ml를 3시간 동안 적가하였다. 적가가 완료되고 23℃으로 온도를 낮추고 30% 수산화나트륨 수용액을 적가하여 pH 9~10으로 보정하였다. 보정액을 40 mmHg로 감압 증류하여 80 ml의 반응액을 남겼다. 남은 액을 3~5℃에서 4시간 교반하여 결정화 하였다. 생성된 결정을 여과하고 5℃의 정제수 30 ml로 세척하였다. 얻어진 결정을 6시간 동안 40℃로 진공 건조하여 8.04 g(93%)의 거의 흰색의 고체를 수득하였다.
녹는점: 171 oC
< 실시예 2> 4-(4- 아미노페닐 )-3- 모폴리논의 합성 2
4-(4-니트로페닐)-3-모폴리논 2.2 g을 메탄올 34 ml에 넣고 23℃에서 30분 교반하였다. 상기 용액에 차아황산나트륨 5.75g을 가하고 50℃로 승온하여 3시간 동안 교반하였다. 반응액에 물 34 ml를 넣고 50℃에서 2시간 더 교반하여 반응을 종결하였다. 반응 종결 후 70 ℃로 승온 후 25%(w/w) 염산 수용액 10 ml를 적가하고 1시간 동안 교반하였다. 상온으로 온도를 낮추고 30% 수산화나트륨 수용액을 적가하여 pH 9~10으로 보정하였다. 보정액을 40 mmHg로 감압 증류하여 18 ml의 반응액을 남겼다. 이 액을 0℃에서 3시간 교반하여 결정화하였다. 생성된 결정을 여과하고 정제수 10 ml로 세척하였다. 세척한 결정을 다시 물 15 ml에 넣고 0 ℃에서 1시간동안 현탁 교반하였다. 생성된 결정을 여과하고 5℃ 정도의 정제수 5 ml로 세척하였다. 세척한 결정을 2시간 동안 60 mmHg으로 감압 건조하여 1.73 g(90%)의 거의 흰색의 고체를 수득하였다.
녹는점: 171 oC
< 실시예 3> 4-(4- 아미노페닐 )-3- 모폴리논의 합성 3
4-(4-니트로페닐)-3-모폴리논 2.2 g을 에탄올 34 ml에 넣고 23℃에서 30분 교반하였다. 상기 용액에 차아황산나트륨 5.75 g을 가하고 50℃로 승온하여 3시간 동안 교반하였다. 반응액에 물 34 ml를 넣고 50℃에서 2시간 더 교반하여 반응을 종결하였다. 반응 종결 후 70 ℃로 승온 후 25%(w/w) 염산 수용액 10 ml를 적가하고 1시간 동안 교반하였다. 23℃로 온도를 낮추고 30% 수산화나트륨 수용액을 적가하여 pH 9~10으로 보정하였다. 보정액을 40 mmHg로 감압 증류하여 18 ml의 반응액을 남겼다. 이 액을 0℃에서 3시간 동안 교반하여 결정화하였다. 생성된 결정을 여과하고 정제수 10 ml로 세척하였다. 세척한 결정을 다시 물 15 ml에 넣고 0℃에서 1시간 동안 현탁 교반하였다. 생성된 결정을 여과하고 5℃ 정도의 정제수 5 ml로 세척하였다. 세척한 결정을 2시간 동안 60 mmHg으로 감압 건조하여 1.63 g(85%)의 거의 흰색의 고체를 수득하였다.
녹는점: 171 oC
< 실시예 4> 4-(4- 아미노페닐 )-3- 모폴리논의 합성 4
4-(4-니트로페닐)-3-모폴리논 2.2 g을 테트라히드로퓨란 34 ml에 넣고 상온에서 10분 동안 교반하였다. 상기 용액에 차아황산나트륨 5.75 g을 가하고 50℃로 승온하여 17시간 동안 교반하였다(시작물질은 반응하지 않고 그대로 남아있었다).
반응액에 물 34 ml를 넣고 50 ℃에서 3시간 더 교반하여 반응을 종결하였다. 반응액에 25%(w/w) 염산 수용액 10 ml를 적가하고 50℃에서 1시간 교반하였다. 23℃로 온도를 낮추고 30% 수산화나트륨 수용액을 적가하여 pH 9~10으로 보정하였다. 보정액을 40 mmHg로 감압 증류하여 30 ml의 반응액을 남겼다. 이 액을 23℃에서 2.5시간, 그 후 5~10℃에서 1시간 교반하여 결정화하였다. 생성된 결정을 여과하고 약 5℃의 정제수 10 ml로 세척하였다. 세척한 결정을 2시간 동안 60 mmHg으로 감압 건조하여 1.21 g(63%)의 거의 흰색의 고체를 수득하였다.
녹는점: 171 oC
< 실시예 5> 4-(4- 아미노페닐 )-3- 모폴리논의 합성 5
4-(4-니트로페닐)-3-모폴리논 2.2 g을 메탄올 34 ml에 넣고 23℃에서 30분 교반 하였다. 상기 용액에 차아황산나트륨 5.75 g을 가하고 50℃로 승온하여 48시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후 50℃에서 물 34 ml, 25%(w/w) 염산 수용액 10 ml를 적가하고 1시간 동안 교반하였다. 23℃로 온도를 낮추고 30% 수산화나트륨 수용액을 적가하여 pH 9~10으로 보정하였다. 보정액을 40 mmHg로 감압 증류하여 30 ml의 반응액을 남겼다. 남은 액을 5~10℃에서 2시간 이상 교반하여 결정화하였다. 생성된 결정을 여과하고 5℃의 정제수 10 ml로 세척하였다. 세척한 결정을 2시간 동안 60 mmHg으로 감압 건조하여 1.16 g(60%)의 거의 흰색의 고체를 수득하였다.
녹는점: 171 oC
< 비교예 1> 4-(4- 아미노페닐 )-3- 모폴리논의 합성 6
4-(4-니트로페닐)-3-모폴리논 2.22 g을 정제수 11.1 ml와 에탄올 11.1 ml의 혼합용매에 넣고 고체가 녹을 때까지 교반하였다. 철프탈로시아닌 28.4 mg을 가한 후 황산제일철 칠수화물 13.9 mg을 넣고 23℃에서 30분 동안 교반하였다. 상기 용액에 하이드라진 일수화물 1 g을 가하고 76~78 ℃에서 6시간 동안 환류 교반하였다. 23℃로 온도를 낮추고 61시간 동안 교반하였다(TLC상 80% 반응 진행). 반응액을 셀라이트 패드로 여과하고 에탄올과 물의 1:1 혼합 액 40 ml로 씻어 주었다. 여액의 에탄올을 40 mmHg로 감압 증류하여 18 ml의 반응액을 남겼다. 이 액을 0℃에서 3시간 동안 교반하여 결정화하였다. 생성된 결정을 여과하고 정제수 10 ml로 세척하였다. 세척한 결정을 다시 물 15 ml에 넣고 0 ℃에서 1시간 동안 현탁 교반하였다. 생성된 결정을 여과하고 5℃ 정도의 정제수 5 ml로 세척하였다. 세척한 결정을 2시간 동안 60 mmHg로 감압 건조하여 807 mg (42%)의 연갈색 고체를 수득하였다.
녹는점: 171 oC
< 비교예 2> 4-(4- 아미노페닐 )-3- 모폴리논의 합성 7
4-(4-니트로페닐)-3-모폴리논 2.22 g, 환원철가루(reduced iron powder) 1.675g, 염화칼슘 1.47g을 에탄올 44.4 ml에 가하고 30분 동안 23℃에서 교반하였다. 상기 용액에 정제수 2.22 ml를 가하고 60~70℃에서 24시간 동안 교반하였다(TLC상 50% 반응 진행). 반응액을 셀라이트 패드로 여과하고 에탄올과 물의 1:1 혼합 액 40 ml로 씻어 주었다. 여액의 에탄올을 40 mmHg로 감압 증류하여 18 ml의 반응액을 남겼다. 이 액을 0 ℃에서 3시간 동안 교반하였다(결정이 얻어지지 않았다). 다시 이 액을 감압 증류하고, 잔류물을 이동상으로 에틸아세테이트를 사용하여 컬럼 정제하여 577 mg(30%)의 연갈색 고체를 수득하였다.
녹는점: 171 oC
< 비교예 3> 4-(4- 아미노페닐 )-3- 모폴리논의 합성 8
4-(4-니트로페닐)-3-모폴리논 2.22 g을 무수에탄올 66.6 ml에 넣고 23℃에서 30분 동안 교반하였다. 상기 용액에 아세트산 4.44 ml를 가하고 80℃에서 30분 동안 환류 교반하였다. 상기 용액에 환원철가루(reduced iron powder) 4.12 g과 염화제이철 324 mg을 가하고 8시간 30분 동안 교반하였다(TLC상 95%이상 반응 진행). 반응액을 23℃로 식히고 셀라이트 패드로 여과한 후 에탄올과 물의 1:1 혼합액 40 ml로 씻어 주었다. 여액의 에탄올을 40 mmHg로 감압 증류하여 18 ml의 반응액을 남겼다. 이 액을 0 ℃에서 3시간 동안 교반하였다(결정이 얻어지지 않았다). 다시 이 액을 감압 증류하고, 잔류물을 이동상으로 에틸아세테이트를 사용하여 컬럼 정제하여 1.057 g(55%)의 연갈색 고체를 수득하였다.
녹는점: 171 oC
< 비교예 4> 4-(4- 아미노페닐 )-3- 모폴리논의 합성 9
4-(4-니트로페닐)-3-모폴리논 2.22 g을 메탄올 40 ml에 넣고 23℃에서 30분 동안 교반하였다. 상기 용액에 활성탄상의 팔라듐(10%) 480 mg을 첨가한 후 포름산암모늄 3.15 g을 첨가하고 23℃에서 6시간 동안 교반하였다(TLC상 반응완결). 반응액을 셀라이트 545를 이용하여 여과한 후 40 mmHg로 감압농축하였다. 잔사에 정제수 18 ml를 가하고 이 액을 0℃에서 3시간 동안 교반하여 결정화하였다. 생성된 결정을 여과하고 정제수 10 ml로 세척하였다. 세척한 결정을 2시간 동안 60 mmHg로 감압 건조하여 650 mg(34%)의 거의 흰색의 고체를 수득하였다.
녹는점: 171 oC
< 비교예 5> 4-(4- 아미노페닐 )-3- 모폴리논의 합성 10
질소분위기 하에 4-(4-니트로페닐)-3-모폴리논 5 g을 클로로포름 100 ml에 넣고 23℃에서 30분 동안 교반하였다. 상기 용액에 디이소프로필에틸아민 11.75 ml를 가한 후, 디에틸클로로포스파이트 9.7 ml를 첨가하고 23℃에서 12시간 동안 교반하였다. 상기 용액에 메탄올 80 ml를 첨가한 후 0℃에서 염화아세틸 80 ml를 1시간 동안 첨가하였다. 첨가 후 50 ℃에서 6시간 동안 교반하였다(TLC상 5%이하 반응진행). 반응액을 상온으로 식히고 셀라이트 패드로 여과하고 에탄올과 물의 1:1 혼합 액 40 ml로 씻어 주었다. 여액의 에탄올을 40 mmHg로 감압 증류하여 18 ml의 반응액을 남겼다. 이 액을 0 ℃에서 3시간 동안 교반하였다(결정이 얻어지지 않았다). 다시 이 액을 감압 증류하고, 잔류물을 이동상으로 에틸아세테이트를 사용하여 컬럼 정제하여 58 mg(3%)의 흰색 고체를 수득하였다.
녹는점: 171 oC
< 비교예 6> 4-(4- 아미노페닐 )-3- 모폴리논의 합성 11
4-(4-니트로페닐)-3-모폴리논 5 g을 이소프로필알콜 100 ml에 넣고 23℃에서 30분 동안 교반하였다. 상기 용액에 pH 3~5의 활성탄 1 g을 가하고 90℃에서 30분 동안 환류 교반하였다. 상기 용액에 하이드라진 일수화물 2.72 ml를 30분 동안 첨가하고, 12시간 동안 90℃에서 교반하였다(TLC상 30% 반응진행). 반응액을 23℃로 식히고 셀라이트 패드로 여과한 후 에탄올과 물의 1:1 혼합 액 40 ml로 씻어 주었다. 여액의 에탄올을 40 mmHg로 감압 증류하여 18 ml의 반응액을 남겼다. 이 액을 0 ℃에서 3시간 동안 교반하였다(결정이 얻어지지 않았다). 다시 이 액을 감압 증류하고, 잔류물을 이동상으로 에틸아세테이트를 사용하여 컬럼 정제하여 288 mg(15%)의 흰색 고체를 수득하였다.
녹는점: 171 oC
하기 표 1에 표시한 니트로 환원 반응들은 본 과제해결의 수단으로서 본 발명자들이 실시한 상기 실시예 및 비교예의 결과를 간략하게 표시한 것이다.
[표 1]
Figure pat00007
비교예 3의 경우 철 촉매하의 니트로 환원반응 중 가장 좋은 결과를 보였다. 하지만 철산화물 제거가 어렵고 4-(4-아미노페닐)-3-모폴리논을 순수하게 얻기가 어려워 산업적 합성법으로 적합하지 않았다.
비교예 4의 경우 팔라듐 촉매하의 니트로 환원반응이다. 반응이 모두 진행되고 위험한 수소가스를 사용하지 않지만, 유해한 암모니아 가스가 과량 유출되어 작업자의 안전이 위협받으며, 환경오염을 일으킬 수 있으므로 대량생산에 제약이 따른다. 또한, 4-(4-아미노페닐)-3-모폴리논을 순수하게 얻기 어려웠다.
이에 반하여 실시예 1 내지 5에 제시한 본 발명의 4-(4-아미노페닐)-3-모폴리논의 합성법은, 단가가 상당히 저렴하여 경제적인 차아황산나트륨과, 친환경 용매인 물 혹은 물을 포함하는 혼합용매를 사용하며, 별도의 복잡한 기기의 사용 및 공정이 요구되지 않는 고체화 과정을 거쳤다. 또한, 순수한 4-(4-아미노페닐)-3-모폴리논을 거의 흰색의 고체로 얻을 수 있었다.

Claims (11)

  1. a) 4-(4-니트로페닐)-3-모폴리논을 용매에 첨가하는 단계; 및
    b) 상기 첨가액에 차아황산나트륨을 반응시키는 단계를 포함하는 4-(4-아미노페닐)-3-모폴리논의 제조 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 용매는 물, 지방족 알콜, 테트라히드로퓨란, 아세톤, 아세토니트릴, 디옥산 (Dioxane), 디메틸술폭사이드, 아세트산, 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리디논, 디메틸아세트아미드로 이루어진 군으로부터 선택된 1 이상인 것인 방법.
  3. 제2항에 있어서, 상기 지방족 알콜은 메탄올 또는 에탄올인 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 b) 단계는 용액에 차아황산나트륨을 가하고 40℃ 내지 80℃으로 승온하는 것인 방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 방법은
    c) 상기 반응액에 산을 적가하는 단계;
    d) 상기 적가액에 염기를 적가하여 pH 보정하는 단계; 및
    e) 상기 보정액을 냉각하여 결정을 수득하는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
  6. 제5항에 있어서, 상기 산은 염산인 방법.
  7. 제5항에 있어서, 상기 염기는 수산화나트륨인 방법.
  8. 제5항에 있어서, 상기 보정은 pH 9 내지 10으로 보정되는 것인 방법.
  9. 제5항에 있어서, 상기 냉각은 -5 내지 10℃에서 수행되는 것인 방법.
  10. 제5항에 있어서, 상기 방법은, 상기 d) 단계 및 상기 e) 단계 사이에,
    d2) 상기 보정액을 증류하는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
  11. 제10항에 있어서, 상기 증류는 30 내지 50 mmHg로 감압 증류하는 것인 방법.
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