ES2933807T3 - Proceso para la preparación de un inhibidor de quinasa estructurado de sulfonamida - Google Patents

Proceso para la preparación de un inhibidor de quinasa estructurado de sulfonamida Download PDF

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Oskari Karjalainen
Pekka Pietikäinen
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Abstract

La presente invención se refiere a un proceso mejorado para la preparación de un inhibidor de quinasa estructurado de sulfonamida, a saber, N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H -benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)ciclopropanosulfonamida (1A) y sus sales farmacéuticamente aceptables. El compuesto de fórmula (1A) es un inhibidor selectivo de las familias de cinasas FGFR/VEGFR y es útil en el tratamiento del cáncer. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Proceso para la preparación de un inhibidor de quinasa estructurado de sulfonamida
Campo técnico
La presente invención se refiere a un proceso mejorado para la preparación de un inhibidor de quinasa estructurado de sulfonamida, a saber, N-(2',4'-difluoro-5-(5-( 1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)ciclopropanosulfon-amida (1A) y sales farmacéuticamente aceptables de la misma.
Antecedentes de la invención
El compuesto N-(2',4'-difluoro-5-(5-( 1-metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)ciclopropanosulfonamida de fórmula (1A) y derivados de la misma se han descrito en el documento WO 2013/053983. El compuesto de fórmula (1A) y sus sales farmacéuticamente aceptables son inhibidores selectivos de las familias de quinasas FGFR/VEGFR y son útiles en el tratamiento del cáncer.
Figure imgf000002_0001
El documento WO 2013/053983 desvela un proceso para la preparación del compuesto de fórmula (1A) de acuerdo con el Esquema 1:
Figure imgf000002_0002
ESQUEMA 1
El proceso del Esquema 1 tiene varios inconvenientes. La primera etapa de reacción con 4-bromo-1-fluoro-2-nitrobenceno implica condiciones duras, liberación de fluoruro de hidrógeno nocivo, necesidad de purificar el producto por cromatografía y bajo rendimiento (45 %). La posterior conversión del compuesto (2') en el compuesto (4') por reducción del grupo nitro con NH4Cl/Zn seguido del cierre del anillo con HCOOH requiere el aislamiento del compuesto intermedio (3'). La adición del anillo 1-metil-1 H-pirazol-4-ilo al compuesto (4') para obtener el compuesto (5') requiere una gran cantidad de costoso catalizador de paladio mientras que el rendimiento sigue siendo bajo. También la reacción de hidrólisis al compuesto (6') y la última etapa de crear un enlace de sulfonamina sufren bajos rendimientos. Por lo tanto, existe una necesidad de un proceso más económico que sea adecuado para la fabricación del compuesto de fórmula (1A) a gran escala.
Sumario de la invención
Ahora se ha descubierto que el compuesto de fórmula (1A) puede prepararse usando un proceso que es más práctico y económico y adecuado para su uso a gran escala. Los inconvenientes del método descrito en el documento WO 2013/053983 pueden evitarse en gran medida.
Por lo tanto la presente invención proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (1A) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
Figure imgf000003_0001
que comprende las etapas de
a) hacer reaccionar 2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3,5-diamina de fórmula (V)
Figure imgf000003_0002
b) tratar el producto obtenido de la etapa (a) con un ácido orgánico y aislar la sal orgánica formada;
c) liberar el compuesto de fórmula (IV) de su forma de sal;
d) ya sea (i) haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (IV) con cloruro de ciclopropanosulfonilo para obtener un compuesto de fórmula (III)
Figure imgf000003_0003
y posteriormente hacer reaccionar el compuesto de fórmula (III) con 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametiM,3,2-dioxaborlan-2-il)-1 H-pirazol;
o
(ii) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (IV) con 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametiM,3,2-dioxaborlan-2-N)-1H-pirazol para obtener un compuesto de fórmula (IIIb)
Figure imgf000004_0001
y posteriormente hacer reaccionar el compuesto de fórmula (IIIb) con cloruro de ciclopropanosulfonilo; para obtener un compuesto de fórmula (II);
Figure imgf000004_0002
e) hidrogenar el compuesto de fórmula (II) en ácido fórmico en presencia de un catalizador para obtener un compuesto de fórmula (1A), que opcionalmente se convierte en su sal farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto, la presente divulgación proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (IV)
Figure imgf000004_0003
que comprende las etapas de
a) hacer reaccionar 2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3,5-diamina de fórmula (V)
Figure imgf000004_0004
con 4-bromo-2-fluoronitrobenceno en presencia de una base orgánica y un organosilano para obtener un compuesto de fórmula (IV)
Figure imgf000005_0001
b) tratar el producto obtenido de la etapa (a) con un ácido orgánico y aislar la sal orgánica formada;
c) liberar el compuesto de fórmula (IV) de su forma de sal.
En otro aspecto, la presente divulgación proporciona el uso del compuesto de fórmula (IV) en la preparación del compuesto de fórmula (1A), en donde el compuesto de fórmula (IV) se prepara de acuerdo con el método desvelado anteriormente.
En otro aspecto, la presente divulgación proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (1A) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
Figure imgf000005_0002
que comprende la etapa de hidrogenar el compuesto de fórmula (II)
Figure imgf000005_0003
en ácido fórmico en presencia de un catalizador para obtener un compuesto de fórmula (1A), que opcionalmente se convierte en su sal farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto, la presente invención proporciona nuevos intermedios de fórmula (V), (IV), (III), (IIIb) y (II).
En otro aspecto, la presente divulgación proporciona el uso de cualquiera de los intermedios de fórmula (V), (IV), (III), (IIIb) o (II) en la preparación del compuesto de fórmula (1A) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Descripción detallada de la invención
De acuerdo con la presente invención, 2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3,5-diamina de fórmula (V)
Figure imgf000005_0004
se hace reaccionar primero con 4-bromo-2-fluoronitrobenceno en presencia de una base orgánica y un organosilano para obtener un compuesto de fórmula (IV)
Figure imgf000006_0001
en alto rendimiento sin etapas de extracción y destilación y sin necesidad de purificación por cromatografía.
La reacción se lleva a cabo a temperatura elevada en un disolvente adecuado tal como dimetil sulfóxido. La base orgánica puede ser cualquier base orgánica adecuada conocida en la técnica, por ejemplo, N,N-diisopropiletilamina (DIPEA). Se ha descubierto que la reacción se lleva a cabo convenientemente en presencia de un compuesto de organosilano que elimina el fluoruro de hidrógeno nocivo y altamente corrosivo que se libera en la reacción. Puede usarse cualquier compuesto de organosilano adecuado, prefiriéndose el etoxitrimetilsilano. La reacción se lleva a cabo a temperatura elevada tal como 80-110 °C, por ejemplo 90-100 °C, hasta que se completa la reacción, normalmente durante menos de 8 h, por ejemplo, durante 5 h. La mezcla de reacción puede enfriarse después, se añade adecuadamente agua y metanol y se deja precipitar el producto, por ejemplo, a 20 °C. El compuesto de fórmula (IV) obtenido puede aislarse después, por ejemplo, por filtración, lavado con agua y metanol y secado a presión reducida a aproximadamente 60 °C.
El compuesto de fórmula (IV) obtenido normalmente contiene un producto de sobrerreacción que se forma cuando el compuesto de fórmula (V) reacciona dos veces con 4-bromo-2-fluoronitrobenceno. Este producto de sobrerreacción es difícil de aislar del compuesto (IV) y es problemático en las siguientes etapas del proceso.
Se ha descubierto que el producto de sobrereacción puede retirarse convenientemente tratando el compuesto de fórmula (IV) obtenido en la etapa anterior con un ácido orgánico y aislando la sal orgánica formada. Las sales orgánicas adecuadas incluyen, por ejemplo, ácidos sulfónicos tales como ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido o-toluenosulfónico y ácido etanosulfónico, o ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido tartárico, ácido fumárico y similares. Se prefieren ácido metanosulfónico o ácido p-toluenosulfónico, siendo el ácido metanosulfónico el más preferido. La formación de la sal se lleva a cabo disolviendo el compuesto (IV) en un disolvente orgánico adecuado, por ejemplo, en la mezcla de tolueno y 2-butanona, mediante calentamiento, por ejemplo, a aproximadamente 70 -80 °C. El ácido orgánico, por ejemplo, ácido metanosulfónico, puede añadirse después en la cantidad de aproximadamente 1 equivalente con respecto al compuesto (IV) seguido de agitación, por ejemplo, durante aproximadamente 30 a 60 min. A continuación, la mezcla se enfría a una temperatura donde la sal orgánica del compuesto (IV) empieza a precipitar. Cuando se usa ácido metanosulfónico, la mezcla se enfría adecuadamente a aproximadamente 55 - 65 °C. La sal precipitada puede recogerse después, por ejemplo, mediante filtración.
A continuación, el compuesto (IV) puede liberarse de su forma de sal calentando la sal en un disolvente orgánico adecuado, por ejemplo, en la mezcla de tolueno y 2-butanona, por ejemplo, a aproximadamente 70 - 80 °C y añadiendo una base orgánica, tal como trietilamina, a la mezcla. El compuesto (IV) puede precipitarse después enfriando la mezcla, por ejemplo, a aproximadamente 15 - 25 °C. El compuesto precipitado (IV) que ahora está sustancialmente libre del producto de reacción excesiva puede aislarse, por ejemplo, mediante filtración, lavado con 2-propanol y secado al vacío, por ejemplo, a aproximadamente 60 °C.
La conversión del compuesto (IV) en el compuesto (II) incluye la adición de un grupo 1-metil-1H-pirazol y un grupo ciclopropanosulfonilo a la estructura del compuesto (IV). Estas dos etapas pueden llevarse a cabo secuencialmente en cualquier orden. En consecuencia, la conversión del compuesto de fórmula (IV) en el compuesto (II) puede llevarse a cabo ya sea (i) tratando el compuesto de fórmula (IV) con cloruro de ciclopropanosulfonilo para obtener un compuesto de fórmula (III)
Figure imgf000006_0002
y posteriormente hacer reaccionar el compuesto de fórmula (III) con 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborlan-2-il)-1 H-pirazol;
o
(ii) tratar el compuesto de fórmula (IV) con 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborlan-2-il)-1H-pirazol para obtener un compuesto de fórmula (IIIb)
Figure imgf000007_0001
y posteriormente hacer reaccionar el compuesto de fórmula (IIIb) con cloruro de ciclopropanosulfonilo.
El compuesto (III) puede obtenerse con alto rendimiento sin etapas de extracción y destilación y sin necesidad de purificación por cromatografía tratando el compuesto (IV) con cloruro de ciclopropanosulfonilo en presencia de una base, convenientemente piridina que opcionalmente también puede funcionar como disolvente, opcionalmente en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, acetato de etilo a temperaturas que varían de aproximadamente 10 °C a aproximadamente 65 °C, para proporcionar el compuesto (III). El compuesto (III) puede precipitarse adecuadamente de la mezcla de reacción mediante la adición de un ácido, por ejemplo, ácido acético, agua y etanol o 2-propanol, calentar la mezcla, por ejemplo, a aproximadamente 40 - 75 °C y después enfriar, por ejemplo, a aproximadamente 0 - 25 °C. El compuesto (III) puede aislarse, por ejemplo, mediante filtración, lavado con agua y etanol o 2-propanol y secado al vacío a temperatura elevada, por ejemplo, a 60 °C.
El compuesto (II) puede obtenerse con alto rendimiento sin etapas de extracción y destilación y sin necesidad de purificación por cromatografía tratando el compuesto (III) con 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborlan-2-il)-1H-pirazol en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, una mezcla de agua y DMSO, en presencia de una base, un catalizador y carbón activado. Las bases adecuadas incluyen carbonatos tales como carbonato potásico, carbonato de cesio y carbonato de sodio, prefiriéndose el carbonato potásico. Los catalizadores adecuados incluyen catalizadores de paladio tales como acetato de paladio (II) que pueden formar complejos con trifenilfosfina. Normalmente, se ha descubierto que 0,0050 - 0,01 equivalentes de acetato de paladio (II) son suficientes. La mezcla de reacción se calienta preferentemente a aproximadamente 90 - 110 °C durante varias horas, por ejemplo, 4 horas, después de lo cual la mezcla se enfría, por ejemplo, a aproximadamente 75 - 85 °C, seguido de la adición de etanol. La mezcla de reacción puede filtrarse después. El filtrado se enfría, por ejemplo, a aproximadamente 55 - 65 °C, seguido de la adición de agua. La mezcla puede después enfriarse adicionalmente, por ejemplo, a aproximadamente 0 - 10 °C y el compuesto precipitado (II) puede aislarse, por ejemplo, mediante filtración, lavado con agua y etanol y secado al vacío a temperatura elevada, por ejemplo, a 60 °C.
El compuesto (IIIb) puede obtenerse tratando el compuesto (IV) con 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborlan-2-il)-1H-pirazol usando el mismo procedimiento como se ha descrito anteriormente para la preparación del compuesto (II).
El compuesto (II) puede obtenerse a partir del compuesto (IIIb) tratando el compuesto (IIIb) con cloruro de ciclopropanosulfonilo usando el mismo procedimiento que se describió anteriormente para la preparación del compuesto (III).
Finalmente, el compuesto (II) puede convertirse directamente en un compuesto de fórmula (1A) hidrogenando el compuesto (II) en ácido fórmico en presencia de un catalizador sin necesidad de aislar el compuesto intermedio que tiene un grupo nitro reducido a un grupo amina. El catalizador adecuado incluye catalizadores de paladio tales como paladio al 5 % sobre carbón vegetal. El Compuesto (II), el ácido fórmico y el catalizador se cargan en el reactor inertizado con nitrógeno seguido de la introducción de hidrógeno gaseoso. El reactor se calienta a aproximadamente 30 °C y la hidrogenación continúa hasta que se completa la reacción. El catalizador se retira por filtración y el filtrado se calienta, por ejemplo, a aproximadamente 100 °C. Parte del ácido fórmico puede eliminarse por destilación a presión reducida. En lo sucesivo, se añade adecuadamente 2-propanol y agua a la mezcla de reacción mientras se mantiene la temperatura por encima de aproximadamente 70 °C. El compuesto (1A) puede precipitarse, opcionalmente con siembra, enfriando la mezcla lentamente, por ejemplo, durante aproximadamente 8-10 horas a aproximadamente 0 °C. El compuesto (IA) puede aislarse, por ejemplo, mediante filtración, lavado con 2-propanol y secado al vacío a temperatura elevada, por ejemplo, a 60 °C.
El compuesto obtenido (1A) está normalmente en forma de solvato 1:1 con ácido fórmico. El ácido fórmico puede retirarse del compuesto (1A), por ejemplo, calentando el solvato en un disolvente orgánico adecuado tal como, por ejemplo, 2-butanona, metanol, acetato de etilo, tolueno, metil ferc-butil éter y diclorometano. Por ejemplo, calentar el solvato en 2-butanona a unos 75 °C durante aproximadamente 2 h seguido de enfriar la mezcla, aislar el precipitado por filtración, lavar con 2-butanona y secar al vacío a aproximadamente 60 °C produjo el compuesto (1A) sin ácido fórmico.
Si se desea, el compuesto (1A) puede convertirse en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo mediante métodos conocidos en la técnica.
El compuesto de partida (V)
Figure imgf000008_0001
puede prepararse, por ejemplo
a) haciendo reaccionar 1-bromo-3,5-dinitrobenceno de fórmula (VII)
Figure imgf000008_0002
con ácido 2,4-difluorofenilborónico a temperatura elevada en presencia de catalizador, por ejemplo, un catalizador de paladio, y una base, por ejemplo, trimetilamina, en un disolvente adecuado, por ejemplo, disolvente de acetonitrilo-agua, para obtener 2,4-difluoro-3',5'-dinitro-1,1'-bifenilo de fórmula (VI)
Figure imgf000008_0003
; y
b) reducir el compuesto de fórmula (VI) por hidrogenación con gas hidrógeno en presencia de catalizador, por ejemplo, catalizador de paladio, en un disolvente adecuado, por ejemplo, acetato de etilo, para obtener el compuesto de fórmula (V).
La invención se ilustra además mediante los siguientes ejemplos no limitantes.
Ejemplo 1. Preparación de 1-Bromo-3,5-dinitrobenceno (VII)
A un matraz inertizado (N2) se añadió ácido sulfúrico concentrado (500 ml) seguido de 1,3-dinitrobenceno (100 g, 1 equivalente). La masa se agitó hasta su completa disolución. La masa se enfrió a 15 ± 5 °C y se añadió ácido acético (200 ml). La masa se enfrió aún más a 0±5 °C. Se añadió 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína (130,9 g, 0,77 equivalentes) en cinco partes iguales a intervalos de 15 min. La masa se agitó durante 1 h y después se calentó a 25 ± 5 °C durante varias horas, seguido de agitación durante 24 h.
A otro matraz se añadió agua (1 l) que se enfrió a 5±5 °C. La masa de reacción se añadió al agua fría durante 1-2 h mientras se mantenía la temperatura < 20 °C. La suspensión resultante se agitó durante 1 h a 25±5 °C. El producto se recogió por filtración y se lavó con agua (500 ml).
Se cargó un matraz a 25±5 °C con agua (1 l) seguido de bicarbonato de sodio (100 g) y se agitó hasta la disolución completa. La torta húmeda obtenida anteriormente se cargó en la solución de bicarbonato. La masa se agitó durante 30-40 min. El producto se recogió por filtración y se lavó con agua (500 ml).
La torta húmeda se volvió a cargar en un matraz junto con agua (1 l). La masa se calentó a 50±5 °C y se agitó durante 1 h. El material se filtró, se lavó con agua (500 ml) y se secó en un horno de vacío a 45±5 °C para dar 135 g (91,9 %) de material cristalino amarillo con una pureza del 99,4 % en HPLC.
Ejemplo 2. Preparación de 2,4-Difluoro-3',5'-dinitro-1,1'-bifenilo (VI)
A un matraz inertizado (N2) se cargó acetonitrilo (600 ml), agua (10 ml) y trietilamina (169,5 ml, 3 equivalentes). Se añadió 1-bromo-3,5-dinitrobenceno (VII) (100 g, 1 equivalente) y la masa se calentó a 70±5 °C en atmósfera de nitrógeno. La solución se agitó durante 30 min antes de enfriarla a 15±5 °C. Se añadió ácido 2,4-difluorofenilborónico (76,7 g, 1,2 equivalentes) seguido de acetato de paladio (II) (1,28 g, 0,0047 equivalentes). La mezcla se calentó a reflujo (80-85 °C) durante 2 h y se mantuvo durante 5-6 h. La masa se enfrió a 25±5 °C seguido de la adición de dietanolamina (68,1 g, 1,6 equivalentes) y agua (550 ml). La masa se agitó durante 1 hora, después de lo cual los sólidos se recogieron por filtración y se lavaron con agua (210 ml). El producto bruto se secó en una estufa de vacío durante 6 h a 45±5 °C.
Se cargó un matraz inertizado con acetonitrilo (210 ml) y el producto bruto. La masa se calentó a reflujo (85±5 °C) y se agitó durante 30 min. La masa se enfrió durante 3 h a 25±5 °C y se agitó durante una hora adicional. La masa se filtró y se lavó con hexano (100 ml). El material se secó en un horno de vacío a 45±5 °C para dar 86,0 g (75,8 %) de material cristalino de color amarillo pálido a marrón con una pureza del 98,5 % por HPLC.
Ejemplo 3. Preparación de 2',4'-Difluoro-[1,1'-bifenil]-3,5-diamina (V)
Acetato de etilo (1000 ml), 2,4-Difluoro-3',5'-dinitro-1,1'-bifenilo (VI) (100 g, 1 equivalente) y Pd/C (5 g, 10 % Pd sobre carbón, 50 % húmedo con agua) se cargaron en un autoclave inerte (N2). El sistema se lavó con nitrógeno varias veces antes de introducir hidrógeno (0,5 MPa [5 bar]). La masa de reacción se calentó a 40-45 °C y se agitó durante 5-7 h. Una vez completada la reacción, el sistema se lavó a fondo con nitrógeno y el sistema se enfrió a 25±5 °C. El catalizador se filtró y se lavó con acetato de etilo (250 ml). El filtrado se lavó con agua (2 x 700 ml). Se añadió carbón activado (5 g, 5 % en peso) y la mezcla se agitó durante 1 h. El carbón vegetal se filtró y se lavó con acetato de etilo (250 ml). El acetato de etilo se eliminó por destilación al vacío (T < 45 °C). Se añadió tolueno (200 ml) y se eliminó por destilación al vacío (T < 45 °C). Se añadió tolueno (200 ml) y la mezcla se calentó a 40±5 °C. La masa se agitó durante 10 min antes de enfriarla a 25±5 °C durante 2 h. El producto se recogió por filtración y se lavó con tolueno (100 ml). El producto se secó en un horno de vacío a 45±5 °C para dar 70,0 g (89,0 %) de material cristalino amarillo.
Ejemplo 4. Preparación de N3-(4-bromo-2-nitrofenil)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3,5-diamina (IV)
Figure imgf000009_0001
Un matraz inertizado con N2 se cargó con dimetil sulfóxido (250 ml) seguido de 2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3,5-diamina (V) (50 g, 1,0 equivalente). Después se añadieron posteriormente N,N-diisopropiletilamina (9,79 ml, 0,3 equivalentes), etoxitrimetilsilano (38,7 ml, 1,1 equivalentes) y finalmente 4-bromo-2-fluoronitrobenceno (1,0 equivalente). La temperatura del baño se ajustó a 100 °C (temperatura del lote 96-99 °C) y la solución de color rojo oscuro se agitó durante 5 h. El contenido se enfrió a 60±5 °C, después de lo cual se añadió metanol (250 ml). Se añadió agua (250 ml) durante 40 min mientras se mantenía la temperatura del lote a 60±5 °C. Después la masa se enfrió a 20±5 °C durante 1 h y después se agitó aún más a esa temperatura durante 2-3 h. El producto se recogió por filtración. La torta se lavó con agua (200 ml) seguido de metanol (200 ml). El producto se secó en un horno de vacío a 60 °C para dar 86,2 g (92,5 %) de un sólido de color rojo ladrillo a un % de pureza por HPLC del 93,9.
Ejemplo 5. Purificación de N3-(4-bromo-2-nitrofenil)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3,5-diamina (IV) formando un intermedio de sal mesilato (IVb)
Figure imgf000009_0002
Un matraz inertizado con N2 se cargó con tolueno (860 ml) y 2-butanona (430 ml) seguido de N3-(4-bromo-2-nitrofenil)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3,5-diamina (IV) (87,4 g, 1,0 equivalente). La mezcla se calentó a 75±5 °C y se agitó hasta su completa disolución. Se añadió ácido metanosulfónico (14,86 ml, 1,1 equivalentes) durante 17 min. La suspensión espesa de color naranja resultante se agitó durante 40 min y después se enfrió a 60±5 °C. Después de agitar durante 60 min, la sal mesilato de N3-(4-bromo-2-nitrofenil)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3,5-diamina (IVb) se recogió por filtración y se lavó con tolueno (160 ml).
La torta húmeda de sal de mesilato (IVb) se cargó en un matraz inertizado junto con 2-propanol (570 ml) y tolueno (285 ml). La suspensión espesa se calentó a 75±5 °C. Después se añadió trietilamina (31,9 ml, 1,1 equivalentes) durante 30 min. La masa ahora de color rojo brillante se dejó enfriar a 20±5 °C durante la noche. El producto se recogió por filtración y la torta se lavó dos veces con 2-propanol enfriado con hielo (85 ml). El producto se secó en un horno de vacío a 60 °C para dar 75,4 g (86,3 %) de N3-(4-bromo-2-nitrofenil)-2',4-difluoro-[1,1'-bifenil]-3,5-diamina (IV) de 99,95 % de pureza por HPLC.
Ejemplo 6. Preparación de N-(5-((4-bromo-2-nitrofenil)amino)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)ciclopropanosulfonamida (III)
Figure imgf000010_0001
A un matraz inertizado con N2 se añadió piridina seca (110 ml) seguida de N3-(4-bromo-2-nitrofenil)-2',4'-difluoro-[1,1-bifenil]-3,5-diamina (IV) (36,4 g). La suspensión roja se enfrió a 10±2 °C, después de lo cual se añadió cloruro de ciclopropanosulfonilo (9,71 ml, 1,1 equivalentes) durante 10 min. Después de la adición, la mezcla se agitó durante 1 h seguido de 1 h más de agitación a 20±5 °C. A la solución ahora de color rojo oscuro se añadió agua (7,80 ml, 5 equivalentes) y la mezcla resultante se agitó durante 30 min.
En otro matraz se preparó una solución compuesta por AcOH (127 ml), 2-propanol (110 ml) y agua (145 ml). La solución se calentó a 45±5 °C y se sembraron cristales de N-(5-((4-bromo-2-nitrofenil)amino)-2',4'-difluoro-[1,1-bifenil]-3-il)ciclopropanosulfonamida (III). La masa de reacción se añadió lentamente a esta mezcla mientras se mantenía una temperatura de 45±5 °C. La masa se calentó después a 70±5 °C y se agitó durante 1 hora antes de enfriarla a 20±5 °C. El producto se recogió por filtración y se lavó con 2 x 100 ml de agua y 45 ml de 2-propanol enfriado con hielo. El producto se secó en un horno de vacío a 60 °C para dar 42,9 g (94,5 %) de un sólido cristalino naranja a un % de pureza por HPLC del 98,4.
Ejemplo 7. Preparación de N-(5-((4-bromo-2-nitrofenil)amino)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)ciclopropanosulfonamida (III) (método alternativo)
A un reactor de 1 l inertizado con nitrógeno se cargó acetato de etilo (210 ml), piridina (67,1 ml, 5 equivalentes) y N3-(4-bromo-2-nitrofenil)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3,5-diamina (IV) (70 g, 1 equivalente). A esta masa espesa se añadió cloruro de ciclopropanosulfonilo (20,37 ml, 1,2 equivalentes) durante 10 min. La mezcla resultante se calentó a 60±2,5 °C. Después de la finalización de la reacción (aproximadamente 4 h) ácido acético (glacial, 66,8 ml, 7 equivalentes) se añadió seguido de etanol (420 ml). Se añadió lentamente agua (175 ml) mientras se mantenía la temperatura a 60±5 °C. La solución se sembró y después se enfrió a 40 °C durante 2 h. La masa resultante se enfrió a 0 °C durante 3 h y se agitó durante 30 min antes de la filtración. La torta se lavó con agua (210 ml) y etanol (210 ml). Después de secar al vacío (60 °C) se obtuvieron 78,2 g de un sólido cristalino de color naranja brillante con una pureza del 99,8 % en HPLC.
Ejemplo 8. Preparación de 2',4'-difluoro-N3-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-nitrofenil)-[1,1'-bifenil]-3,5-diamina (II-Ib)
Figure imgf000010_0002
A un matraz inertizado con N2 se añadió dimetilsulfóxido (140 ml) y agua (40 ml). A esta solución se añadió N3-(4-bromo-2-nitrofenil)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3,5-diamina (IV) (20,0 g, 1 equivalente) seguido de carbonato potásico (8,55 g, 1,3 equivalentes), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (12,38 g, 1,25 equivalentes) y carbón activado (2 g, CN1). La mezcla resultante se desgasificó ajustando la presión a 100 mbar durante unos minutos y volviendo a llenar el matraz con nitrógeno. El procedimiento se repitió dos veces. Finalmente se añadieron acetato de paladio (II) (0,08 g, 0,0075 equivalentes) y trifenilfosfina (0,281 g, 0,0225 equivalentes) y la mezcla se calentó a 100±5 °C durante 4 h. Después de alcanzar los 100±5 °C, la mezcla se enfrió de nuevo a 80±5 °C y se añadió etanol (60 ml). La masa se filtró y la torta se lavó con etanol (20 ml).
La temperatura del filtrado se ajustó a 80±5 °C y se añadió agua (80 ml) durante 30 min. La masa se dejó en agitación durante 30 min y después se dejó enfriar a 20±5 °C. El producto se aisló por filtración y la torta se lavó con agua (40 ml) y etanol (40 ml). El producto se secó en un horno de vacío a 60 °C para dar 20,55 g de un sólido rojo a un % de pureza por HPLC del 99,9.
Ejemplo 9. Preparación de N-(2',4-difluoro-5-((4-(1-metiMH-pirazol-4-il)-2-nitrofenil)aminoH1,1-bifenil]-3-il)ciclopropanosulfonamida (II) del compuesto (III)
Figure imgf000011_0001
A un matraz inertizado con N2 se añadió dimetilsulfóxido (600 ml) y agua (170 ml). A esta solución se añadió N-(5-((4-bromo-2-nitrofenil)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)ciclopropanosulfonamida) (III) (85,0 g, 1 equivalente) seguido de carbonato potásico (29,1 g, 1,3 equivalentes), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (42,2 g, 1,25 equivalentes) y carbón activado (8,5 g, Norit CN1 o SX Ultra). La mezcla resultante se desgasificó ajustando la presión a 100 mbar durante unos minutos y volviendo a llenar el matraz con nitrógeno. El procedimiento se repitió dos veces. Finalmente se añadieron acetato de paladio (II) (0,27 g, 0,0075 equivalentes) y trifenilfosfina (0,96 g, 0,0225 equivalentes) y la mezcla se calentó a 100±5 °C durante 4 h. Después de alcanzar los 100±5 °C, la mezcla se enfrió de nuevo a 80±5 °C y se añadió etanol (255 ml). La masa se filtró y la torta se lavó con etanol (85 ml). La temperatura del filtrado se ajustó a 60±5 °C y se añadió agua (467 ml) durante 1 h. La masa se dejó en agitación durante 1 h y después se dejó enfriar a 10 °C/min a 5±5 °C. El producto se aisló por filtración y la torta se lavó con agua (2 x 60 ml) y etanol (2 x 85 ml). El producto se secó en un horno de vacío a 60 °C para dar 76,9 g (90,2 %) de un sólido rojo a un % de pureza por HPLC del 98,3.
Ejemplo 10. Preparación de N-(2',4'-difluoro-5-((4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-nitrofenil)amino)-[1,1'-bifenil]-3-il)ciclopropanosulfonamida (II) del compuesto (IIIb)
Se cargó un matraz con piridina (20 ml) y 2',4'-difluoro-N3-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-nitrofenil)-[1,1'-bifenil]-3,5-diamina (llb) (5 g, 1 equivalente). La masa gelatinosa se diluyó con 20 ml de piridina. Se añadió cloruro de ciclopropanosulfonilo (1,33 ml, 1,1 equivalentes) a la mezcla durante 1 min. Después de 1 h, se añadieron otros 1,33 ml de cloruro de ciclopropanosulfonilo. Después de 1 h de agitación adicional, se añadió agua (1,07 ml, 5 equivalentes) y la masa se agitó durante 15 min. Se añadió ácido acético (20 ml) y la mezcla se calentó a 45±5 °C. Se añadió 2-propanol (20 ml) seguido de agua (20 ml). Se dejó enfriar la masa a 20±5 °C. El producto se recogió por filtración y se lavó con agua (2 x 20 ml) y 2-propanol (20 ml). El producto se secó en un horno de vacío a 60 °C para dar N-(2',4'-difluoro-5-((4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-nitrofenil)amino)-[1,1'-bifenil]-3-il)ciclopropanosulfonamida (ll) (5,65 g, 90,6 %) con una pureza del 99,2 %.
Ejemplo 11. Preparación de N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)ciclopropanosulfonamida (1A)
Figure imgf000011_0002
Se inertizó un reactor con nitrógeno y se cargó con ácido fórmico (280 ml), N-(2',4'-difluoro-5-((4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-nitrofenil)amino)-[1,1'-bifenil]-3-il)ciclopropanosulfonamida (40 g) y paladio al 5 % sobre carbón vegetal (4,86 g, 50 % humedecido con agua, 0,015 equivalentes de Pd). Se introdujo hidrógeno (0,2 MPa [2 bares]) después de un lavado minucioso con nitrógeno y el contenido del reactor se calentó a 30±2 °C. La suspensión rojo oscuro se disolvió completamente a medida que avanzaba la reacción. La reacción se detuvo reemplazando el hidrógeno por nitrógeno cuando el líquido cambió de rojo a incoloro (4 h). El catalizador se filtró y el filtrado se calentó a 100±5 °C durante 1 h.
Se destilaron 120 ml de ácido fórmico a presión reducida (10 kPa [100 mbar], 46 °C). Se añadió 2-propanol (106 ml) y la solución se calentó a 80±5 °C. Se añadió agua (240 ml) mientras se mantenía la temperatura > 70 °C. La solución se sembró y la mezcla se enfrió primero de 5 °C/h a 50 °C y después de 10 °C/h a 20 °C. La masa se enfrió aún más a 0±5 °C durante 2 h y después el producto se recogió por filtración. La torta se lavó con 2-propanol (50 ml) y se secó a 60 °C en un horno de vacío. El rendimiento fue de 37,4 g (89,0 %) de un sólido cristalino de color beige claro con una pureza del 99,51 % por HPLC. El compuesto obtenido (1A) estaba en forma de solvato 1:1 con ácido fórmico.
El ácido fórmico se retiró del solvato de ácido fórmico 1:1 (12,3 g) añadiéndolo a un matraz junto con 2-butanona (98,4 ml). La mezcla se calentó a 75 °C y se agitó durante 2 h. La masa se dejó enfriar a temperatura ambiente, después de lo cual se filtró y se lavó con 2-butanona (12,3 ml). El producto se secó en un horno de vacío a 60 °C para dar 10,62 g (94,2 %) del compuesto (1A) como un polvo blanquecino. El compuesto estaba libre de ácido fórmico por 1H-RMN.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (1A) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
Figure imgf000013_0001
que comprende las etapas de
a) hacer reaccionar 2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3,5-diamina de fórmula (V)
Figure imgf000013_0002
con 4-bromo-2-fluoronitrobenceno en presencia de una base orgánica y un organosilano, para obtener un compuesto de fórmula (IV)
Figure imgf000013_0003
b) tratar el producto obtenido de la etapa (a) con un ácido orgánico y aislar la sal orgánica formada;
c) liberar el compuesto de fórmula (IV) de su forma de sal;
d) ya sea (i) haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (IV) con cloruro de ciclopropanosulfonilo para obtener un compuesto de fórmula (III)
Figure imgf000013_0004
y posteriormente hacer reaccionar el compuesto de fórmula (III) con 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborlan-2-il)-1H-pirazol;
o
(ii) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (IV) con 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborlan-2-il)-1H-pirazol para obtener un compuesto de fórmula (IIIb)
Figure imgf000014_0001
y posteriormente hacer reaccionar el compuesto de fórmula (IIIb) con cloruro de ciclopropanosulfonilo; para obtener un compuesto de fórmula (II);
Figure imgf000014_0002
e) hidrogenar el compuesto de fórmula (II) en ácido fórmico en presencia de un catalizador para obtener un compuesto de fórmula (1A), que opcionalmente se convierte en su sal farmacéuticamente aceptable.
2. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1 en donde la base orgánica usada en la etapa a) es N,N-diisopropiletilamina (DIPEA).
3. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde el organosilano usado en la etapa a) es etoxitrimetilsilano.
4. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el ácido orgánico usado en la etapa b) es un ácido sulfónico, preferentemente ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido otoluenosulfónico, ácido etanosulfónico o ácido bencenosulfónico.
5. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la etapa c) se lleva a cabo calentando la sal en un disolvente orgánico en presencia de una base orgánica.
6. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la etapa d) se lleva a cabo haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (IV) con cloruro de ciclopropanosulfonilo para obtener un compuesto de fórmula (III) y posteriormente haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (III) con 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol para obtener un compuesto de fórmula (II).
7. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 6, en donde el compuesto de fórmula (IV) se hace reaccionar con cloruro de ciclopropanosulfonilo en presencia de una base, preferentemente piridina.
8. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 6 o 7, en donde el compuesto de fórmula (III) se hace reaccionar con 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborlan-2-il)-1H-pirazol en presencia de una base, preferentemente carbonato potásico, carbonato de cesio o carbonato sódico, y un catalizador, preferentemente un catalizador de paladio o acetato de paladio (II) complejado con trifenilfosfina.
9. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la etapa d) se lleva a cabo haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (IV) con 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborlan-2-il)-1H-pirazol para obtener un compuesto de fórmula (I II b) y posteriormente hacer reaccionar el compuesto de fórmula (IIIb) con cloruro de ciclopropanosulfonilo para obtener un compuesto de fórmula (II).
10. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 9, en donde el compuesto de fórmula (IV) se hace reaccionar con 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborlan-2-il)-1H-pirazol en presencia de una base y un catalizador.
11. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 10, en donde la base es un carbonato, preferentemente carbonato potásico, carbonato de cesio o carbonato de sodio.
12. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 10 u 11, en donde el catalizador es un catalizador de paladio, preferentemente acetato de paladio (II) complejado con trifenilfosfina.
13. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9-12, en donde el compuesto de fórmula (IIIb) se hace reaccionar con cloruro de ciclopropanosulfonilo en presencia de una base, preferentemente piridina.
14. Un proceso de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el catalizador usado en la etapa e) es un catalizador de paladio, preferentemente paladio sobre carbón.
15. Un compuesto que es de fórmula (V), (IV), (III), (IIIb) o (II)
Figure imgf000015_0001
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