ES2528793T3 - Compuestos para inhibir la progresión mitótica - Google Patents

Abstract

Un compuesto de fórmula (I):**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: Ra se selecciona entre el grupo que consiste en alifático C1-3, fluoroalifático C1-3, -R1, -T-R1,-R2 y -T-R2; T es una cadena alquileno C1-3 opcionalmente sustituida con flúor; R1 es un anillo arilo, heteroarilo o heterociclilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, alifático C1-3 y fluoroalifático C1-3; R2 se selecciona entre el grupo que consiste en halo, -C≡C-R3, -CH>=CH-R3, -N(R4)2 y -OR5; R3 es hidrógeno, alifático C1-3, fluoroalifático C1-3 o -CH2OCH3 o un grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo; cada R4 independientemente es hidrógeno o un grupo alifático, arilo, heteroarilo o heterociclilo; o dos R4 en el mismo átomo de nitrógeno, tomados junto con el átomo de nitrógeno forman un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros o heterociclilo de 4 a 8 miembros que tiene, además del átomo de nitrógeno, 0-2 heteroátomos en el anillo seleccionados entre N, O y S; R5 es hidrógeno, alifático C1-3, fluoroalifático C1-3 o un grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo; y Rb se selecciona entre el grupo que consiste en flúor, cloro, -CH3, -CF3, -OH, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3 y - OCH2CF3; para su uso en el tratamiento de un trastorno proliferativo.

Description

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26-01-2015

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Los compuestos en la Tabla 1 anterior también pueden identificarse por los siguientes nombres químicos:

Nombre Químico

1

ácido 4-{[9-cloro-7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}-2-metoxibenzoico

2

ácido 4-{[9-etinil-7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}-2-metoxibenzoico

3

ácido 4-({9-cloro-7-[2-fluoro-6-(trifluorometoxi)fenil]-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il}amino)-2metoxibenzoico

4

ácido 4-{[7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-9-(1-metil-1H-pirrol-2-il)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino)-2metoxibenzoico

5

ácido 4-{[7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-9-(4-metil-3-tienil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}-2metoxibenzoico

6

ácido 4-{[7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-9-(3-metil-2-furil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}-2metoxibenzoico

7

ácido 4-({9-etinil-7-[2-fluoro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il}amino)-2metoxibenzoico

8

ácido 4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}-2-metoxibenzoico

9

ácido 4-{[7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-9-(2-metilfenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}-2-metoxibenzoico

10

ácido 4-{[7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-9-prop-1-in-1-il-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino[-2-metoxibenzoico

11

ácido 4-{[7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-9-vinil-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}-2-metoxibenzoico

6

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(continuación)

Compuesto

Estructura CI50 de pT288 (M) DL50 de BrdU HCT116 (M) DL50 de BrdU SW480 (M)

i

0,18 0,707 6,502

ii

imagen10 0,15 0,758 7,579

iii

0,018 0,13 0,94

El compuesto 1 también es más potente que el compuesto iii in vivo, como se demuestra en un modelo de xenotransplante de carcinoma de colon humano HCT116 en ratón (véase Ejemplo 7). Se espera que la potencia in 5 vivo mejorada de los compuestos de fórmula (I) dé como resultado un índice terapéutico mejorado con respecto a efectos secundarios fuera de diana.

Se puede proporcionar un compuesto de formula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una composición farmacéutica que también comprende un portador farmacéuticamente aceptable.

Si se utiliza una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto en estas composiciones, la sal deriva

10 preferentemente de un ácido o base inorgánico u orgánico. Para revisiones de sales adecuadas, véase, por ejemplo, Berge y col, J. Pharm. Sci. 66: 1-19 (1977) y Remington; The Science and Practice of Pharmacy, 20.ª Ed., ed. A. Gennaro, Lippincott Williams & Wilkins, 2000.

Los ejemplos no limitantes de sales de adición de ácidos adecuadas incluyen los siguientes: acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, citrato, canforato, canfor sulfonato,

15 ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, fumarato, lucoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietanosulfonato, lactato, maleato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenil-propionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, tosilato y undecanoato.

Las sales de adición de bases adecuadas incluyen, sin limitación, sales de amonio, sales de metales alcalinos, tales

20 como sales de sodio y potasio, sales de metales alcalinotérreos, tales como sales de calcio y magnesio, sales con bases orgánicas, tales como diciclohexilamina, N-metil-D-glucamina, t-butilamina, etilendiamina, etanolamina y colina y sales con aminoácidos tales como arginina, lisina y así sucesivamente. En una realización, el compuesto de fórmula (1) puede formularse como la sal de sodio correspondiente.

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Claims (1)

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