KR20110113210A - 유사분열 진행을 억제하기 위한 화합물 - Google Patents

유사분열 진행을 억제하기 위한 화합물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및 암을 치료하기 위한 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 오로라(Aurora) A 키나아제의 효능있는 억제제, 이러한 화합물을 포함하는 조성물 및 이러한 화합물을 사용하여 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

유사분열 진행을 억제하기 위한 화합물 {COMPOUND FOR INHIBITING MITOTIC PROGRESSION}
발명의 배경
우선권 주장
본 출원은 본원에 전문이 참조로 포함되는 2006년 11월 16일에 출원된 미국 가특허 출원 일련 번호 60/859,340을 우선권으로 주장한다.
발명의 분야
본 발명은 암을 치료하기 위한 화합물 및 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 오로라(Aurora) 키나아제 효소를 억제하는 화합물, 이러한 화합물을 포함하는 약제 조성물 및 이러한 화합물을 사용하여 암을 치료하는 방법을 제공한다.
발명의 배경
미국 암 협회에 따르면, 2004년에 대략 140만명의 미국인이 암으로 신규 진단되었고, 약 56만명이 암으로 사망하였다. 의학의 진보가 암 생존율을 개선시켰지만, 더욱 효과적인 신규 치료제가 계속 필요한 실정이다.
암은 조절되지 않는 세포 생식을 특징으로 한다. 유사분열은 세포 주기의 한 시기이며, 이러한 시기 동안 일련의 복잡한 사건이 2개의 딸세포로의 염색체 분리의 충실도를 보장한다. 탁산(taxane) 및 빈카 알칼로이드를 포함하는 수 개의 현재의 암 치료제는 유사분열 기구(machinery)를 억제하는 작용을 한다. 유사분열 진행은 주로 단백가수분해에 의해서 그리고 유사분열 키나아제에 의해 매개되는 인산화 사건에 의해서 조절된다. 오로라 키나아제 패밀리 일원 (예를 들어, 오로라 A, 오로라 B, 오로라 C)은 중심체 분리, 방추체 동력학, 방추체 조립 체크포인트, 염색체 정렬 및 세포질분열(cytokinesis)의 조정을 통해 유사분열 진행을 조절한다 (Dutertre et al., Oncogene, 21: 6175 (2002) Berdnik et al., Curr. Biol., 12: 640 (2002)). 오로라 키나아제의 과발현 및/또는 증폭은 결장 및 유방의 종양을 포함하는 수 개의 종양 유형에서 종양발생과 결부되어 왔다 (Warner et al., Mol. Cancer Ther., 2: 589 (2003); Bischoff et al., EMBO, 17: 3062 (1998) Sen et al., Cancer Res., 94: 1320 (2002)). 더욱이, 종양 세포에서 오로라 키나아제 억제는 유사분열 정지 및 아폽토시스를 초래하는데, 이는 이러한 키나아제가 암 치료를 위한 중요한 표적임을 시사한다 (Ditchfield, J. Cell Biol., 161: 267 (2003); Harrington et al., Nature Med., 1 (2004)). 실질적으로 모든 악성종양의 진행에서의 유사분열의 중추적 역할을 고려해 볼 때, 오로라 키나아제의 억제제는 광범위한 인간 종양에 걸쳐서 적용될 것으로 예측된다. 따라서, 신규한 오로라 키나아제 억제제가 필요하다.
발명의 설명
클래이본(Claiborne) 등의 국제 공개 특허 WO 05/111039에는 오로라 키나아제 억제 활성을 지닌 피리미도벤즈아제핀 화합물이 개시되어 있다. 본 발명자들은 오로라 A 키나아제에 대해 의외로 우수한 효능을 지닌 피리미도벤즈아제핀 화합물을 발견하였다. 본 발명의 화합물은 시험관내 및 생체내에서 오로라 A 키나아제 활성을 억제하는 데에 유용하고, 특히 다양한 세포 증식성 질병을 치료하는 데에 유용하다.
따라서, 한 가지 일면에서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pat00001
상기 식에서,
Ra는 C1-3 지방족, C1-3 플루오로지방족, -R1, -T-R1, -R2 및 -T-R2로 구성된 군으로부터 선택되고;
T는 플루오로로 치환되거나 비치환된 C1-3 알킬렌 사슬이고;
R1은 치환되거나 비치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기이고;
R2는 할로, -C≡C-R3, -CH=CH-R3, -N(R4)2 및 -OR5로 구성된 군으로부터 선택되고;
R3는 수소이거나, 치환되거나 비치환된 지방족, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기이고;
각각의 R4는 독립적으로 수소이거나, 치환되거나 비치환된 지방족, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기이거나; 동일한 질소 원자상의 2개의 R4는 상기 질소 원자와 함께 취해져 치환되거나 비치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴을 형성하거나 상기 질소 원자에 더하여 N, O, 및 S로부터 선택된 0 내지 2개의 고리 헤테로원자를 지닌 4원 내지 8원 헤테로시클릴 고리를 형성하고;
R5는 수소이거나, 치환되거나 비치환된 지방족, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기이고;
Rb는 플루오로, 클로로, -CH3, -CF3, -OH, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3 및 OCH2CF3으로 구성된 군으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, R1은 할로, C1-3 지방족 및 C1-3 플루오로지방족으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 치환되거나 비치환된, 5원 또는 6원 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 고리이다. 특정 구체예에서, R1은 할로, C1-3 지방족 및 C1-3 플루오로지방족으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 치환되거나 비치환된, 페닐, 푸릴, 피롤리디닐 또는 티에닐 고리이다.
일부 구체예에서, R3는 수소, C1-3 지방족, C1-3 플루오로지방족 또는 -CH2-OCH3 이다.
일부 구체예에서, R5는 수소, C1-3 지방족 또는 C1-3 플루오로지방족이다.
몇몇 구체예에서, Ra는 할로, C1-3 지방족, C1-3 플루오로지방족, -OH, -O(C1-3 지방족), -O(C1-3 플루오로지방족), -C≡C-R3, -CH=CH-R3, 또는 치환되거나 비치환된 피롤리디닐, 티에닐, 푸릴 또는 페닐 고리이며, 여기서 R3는 수소, C1-3 지방족, C1-3 플루오로지방족 또는 -CH2-OCH3 이다. 몇몇 특정 구체예에서, Ra는 클로로, 플루오로, C1-3 지방족, C1-3 플루오로지방족, -OCH3, -OCF3, -C≡C-H, -C≡C-CH3, -C≡C-CH2OCH3, -CH=CH2, -CH=CHCH3, N-메틸피롤리디닐, 티에닐, 메틸티에닐, 푸릴, 메틸푸릴, 페닐, 플루오로페닐 및 톨릴로 구성된 군으로부터 선택된다.
표 1은 화학식 (I)의 화합물의 특정한 예를 나타낸다.
표 1. 오로라 키나아제 억제제
Figure pat00002
Figure pat00003

Figure pat00004
상기 표 1의 화합물은 하기 화합물 명칭에 의해 또한 확인될 수 있다.
화합물 명칭
1 4-{[9-클로로-7-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-5H-피리미도[5,4-d][2]벤즈아제핀-2-일]아미노}-2-메톡시벤조산
2 4-{[9-에티닐-7-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-5H-피리미도[5,4-d][2]벤즈아제핀-2-일]아미노}-2-메톡시벤조산
3 4-({9-클로로-7-[2-플루오로-6-(트리플루오로메톡시)페닐]-5H-피리미도[5,4-d][2]벤즈아제핀-2-일}아미노)-2-메톡시벤조산
4 4-{[7-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-9-(1-메틸-1H-피롤-2-일)-5H-피리미도[5,4-d][2]벤즈아제핀-2-일]아미노}-2-메톡시벤조산
5 4-{[7-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-9-(4-메틸-3-티에닐)-5H-피리미도[5,4-d][2]벤즈아제핀-2-일]아미노}-2-메톡시벤조산
6 4-{[7-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-9-(3-메틸-2-푸릴)-5H-피리미도[5,4-d][2]벤즈아제핀-2-일]아미노}-2-메톡시벤조산
7 4-({9-에티닐-7-[2-플루오로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]-5H-피리미도[5,4-d][2]벤즈아제핀-2-일}아미노)-2-메톡시벤조산
8 4-{[9-클로로-7-(2,6-디플루오로페닐)-5H-피리미도[5,4-d][2]벤즈아제핀-2-일]아미노}-2-메톡시벤조산
9 4-{[7-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-9-(2-메틸페닐)-5H-피리미도[5,4-d][2]벤즈아제핀-2-일]아미노}-2-메톡시벤조산
10 4-{[7-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-9-프롭-1-인-1-일-5H-피리미도[5,4-d][2]벤즈아제핀-2-일]아미노}-2-메톡시벤조산
11 4-{[7-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-9-비닐-5H-피리미도[5,4-d][2]벤즈아제핀-2-일]아미노}-2-메톡시벤조산
12 4-{[7-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-9-(2-플루오로페닐)-5H-피리미도[5,4-d][2]벤즈아제핀-2-일]아미노}-2-메톡시벤조산
13 4-{[7-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-9-(3-메톡시프롭-1-인-1-일)-5H-피리미도[5,4-d][2]벤즈아제핀-2-일]아미노}-2-메톡시벤조산
14 4-({7-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-9-[(1E)-프롭-1-엔-1-일]-5H-피리미도[5,4-d][2]벤즈아제핀-2-일}아미노)-2-메톡시벤조산
15 4-({9-클로로-7-[2-플루오로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]-5H-피리미도[5,4-d][2]벤즈아제핀-2-일}아미노)-2-메톡시벤조산
16 4-{[7-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-9-(2-푸릴)-5H-피리미도[5,4-d][2]벤즈아제핀-2-일]아미노}-2-메톡시벤조산
17 4-{[9-클로로-7-(2-플루오로-6-히드록시페닐)-5H-피리미도[5,4-d][2]벤즈아제핀-2-일]아미노}-2-메톡시벤조산
18 4-{[7-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-9-페닐-5H-피리미도[5,4-d][2]벤즈아제핀-2-일]아미노}-2-메톡시벤조산
한 가지 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 4-{[9-클로로-7-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-5H-피리미도[5,4-d][2]벤즈아제핀-2-일]아미노}-2-메톡시벤조산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다. 특정 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 소듐 4-{[9-클로로-7-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-5H-피리미도[5,4-d][2]벤즈아제핀-2-일]아미노}-2-메톡시벤조에이트이다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 도시된 구조식은 하나 이상의 동위원소 풍부(isotopically enriched) 원자가 존재한다는 점에서만 상이한 화합물을 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 수소 원자가 중수소 또는 삼중수소로 대체되거나 탄소 원자가 13C- 또는 14C-풍부 탄소로 대체된 것을 제외하고 본 발명의 구조식을 지닌 화합물은 본 발명의 범위에 속한다.
본원에 사용된 용어 "지방족" 또는 "지방족 기"는 완전 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유하지만 방향족은 아닌, 치환되거나 비치환된 직쇄, 분지형 또는 시클릭 C1-12 탄화수소를 의미한다. 예를 들어, 적절한 지방족 기는 치환되거나 비치환된 선형, 분지형 또는 시클릭 알킬, 알케닐, 알키닐 기 또는 이들의 하이브리드(hybrid), 예를 들어 (시클로알킬)알킬, (시클로알케닐)알킬 또는 (시클로알킬)알케닐을 포함한다.
단독으로 사용되거나 보다 큰 부분의 일부로서 사용되는 "시클로지방족"이란 용어는 3원 내지 약 14원의 포화 또는 부분 불포화 시클릭 지방족 고리 시스템을 의미하며, 여기서 상기 지방족 고리 시스템은 치환되거나 비치환된다. 일부 구체예에서, 시클로지방족은 3개 내지 8개 또는 3개 내지 6개의 고리 원자를 지닌 모노시클릭 탄화수소이다. 비제한적인 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 시클로헵틸, 시클로헵테닐, 시클로옥틸, 시클로옥테닐 및 시클로옥타디에닐을 포함한다. 일부 구체예에서, 시클로지방족은 6개 내지 12개, 6개 내지 10개 또는 6개 내지 8개의 고리 탄소 원자를 지닌 다리결합되거나 융합된 바이시클릭(bicyclic) 탄화수소이며, 여기서 상기 바이시클릭 고리 시스템 중의 임의의 개개의 고리는 3원 내지 8원 고리이다.
일부 구체예에서, 시클로지방족 고리상의 2개의 인접 치환기는 개재 고리 원자들과 함께 취해져 O, N 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 고리 헤테로원자를 지닌 치환되거나 비치환된 융합된 5원 내지 6원 방향족 고리 또는 3원 내지 8원 비방향족 고리를 형성한다. 따라서, "시클로지방족"이란 용어는 하나 이상의 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 고리에 융합된 지방족 고리를 포함한다. 비제한적인 예는 인다닐, 5,6,7,8-테트라히드로퀴녹살리닐, 데카히드로나프틸 또는 테트라히드로나프틸을 포함하며, 여기서 라디칼 또는 결합 지점은 지방족 고리상에 존재한다. "시클로지방족"이란 용어는 "카르보사이클", "카르보시클릴", "카르보시클로" 또는 "카르보시클릭"이라는 용어와 상호교환적으로 사용될 수 있다.
단독으로 사용되거나 "아르알킬", "아르알콕시" 또는 "아릴옥시알킬"과 같이보다 큰 부분의 일부로서 사용되는 용어 "아릴" 및 "아르-"는 각각 고리가 치환되거나 비치환된 1개 내지 3개의 고리를 포함하는 C6 내지 C14 방향족 탄화수소를 의미한다. 바람직하게는, 아릴 기는 C6-10 아릴 기이다. 아릴 기는 비제한적으로 페닐, 나프틸 및 안트라세닐을 포함한다. 일부 구체예에서, 아릴 고리상의 2개의 인접 치환기는 개재 고리 원자들과 함께 취해져 0, N 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 고리 헤테로원자를 지닌 치환되거나 비치환된 융합된 5원 내지 6원 방향족 고리 또는 4원 내지 8원 비방향족 고리를 형성한다. 따라서, 본원에 사용된 용어 "아릴"은 방향족 고리가 하나 이상의 헤테로아릴, 시클로지방족 또는 헤테로시클릴 고리에 융합되어 있는 기를 포함하며, 여기서 라디칼 또는 결합 지점은 방향족 고리상에 존재한다. 이러한 융합된 고리 시스템의 비제한적인 예는 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 디벤조푸라닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 카르바졸릴, 아크리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 플루오레닐, 인다닐, 페난트리디닐, 테트라히드로나프틸, 인돌리닐, 페녹사지닐, 벤조디옥사닐 및 벤조디옥솔릴을 포함한다. 아릴 기는 모노시클릭, 바이시클릭, 트리시클릭 또는 폴리시클릭일 수 있고, 바람직하게는 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트리시클릭이며, 더욱 바람직하게는 모노시클릭 또는 바이시클릭이다 "아릴"이란 용어는 "아릴 기", "아릴 부분" 및 "아릴 고리"라는 용어와 상호교환적으로 사용될 수 있다.
"아르알킬" 또는 "아릴알킬" 기는 알킬 기에 공유결합된 아릴 기를 포함하며, 여기서 상기 알킬 기와 아릴 기는 독립적으로 치환되거나 비치환된다. 바람직하게는, 아르알킬 기는 C6-10아릴(C1-6)알킬, C6-10아릴(C1-4)알킬 또는 C6-10아릴(C1-3)알킬이며, 비제한적으로 벤질, 페네틸 및 나프틸메틸을 포함한다.
단독으로 사용되거나 헤테로아르아릴 또는 "헤테로아르알콕시"와 같은 보다 큰 부분의 일부로서 사용되는 용어 "헤테로아릴" 및 "헤테로아르-"는 5개 내지 14개 고리 원자, 바람직하게는 5개, 6개, 9개 또는 10개의 고리 원자를 지니고, 시클릭 어레이에 6개, 10개 또는 14개의 π 전자를 공유하며, 탄소 원자에 더하여 1개 내지 4개의 헤테로원자를 지니는 기를 의미한다. "헤테로원자"라는 용어는 질소, 산소 또는 황을 의미하며, 질소 또는 황의 임의의 산화된 형태 및 염기성 질소의 임의의 4차화된 형태를 포함한다. 헤테로아릴 기는 비제한적으로 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌리지닐, 퓨리닐, 나프티리디닐 및 프테리디닐을 포함한다. 일부 구체예에서, 헤테로아릴상의 2개의 인접 치환기는 개재 고리 원자들과 함께 취해져 O, N 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 고리 헤테로원자를 지닌 치환되거나 비치환된 융합된 5원 내지 6원 방향족 고리 또는 4원 내지 8원 비방향족 고리를 형성한다. 따라서, 본원에 사용된 용어 "헤테로아릴" 및 "헤테로아르"는 헤테로방향족 고리가 하나 이상의 아릴, 시클로지방족 또는 헤테로시클릴 고리에 융합되어 있는 기를 또한 포함하며, 여기서 라디칼 또는 결합 지점은 헤테로방향족 고리상에 존재한다. 비제한적인 예는 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 디벤조푸라닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 4H-퀴놀리지닐, 카르바졸릴, 아크리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐 및 피리도[2,3-b]-1,4-옥사진-3(4H)-온을 포함한다. 헤테로아릴 기는 모노시클릭, 바이시클릭, 트리시클릭 또는 폴리시클릭일 수 있고, 바람직하게는 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트리시클릭이고, 더욱 바람직하게는 모노시클릭 또는 바이시클릭이다. "헤테로아릴"이란 용어는 "헤테로아릴 고리", "헤테로아릴 기" 또는 "헤테로방향족"이라는 용어와 상호교환적으로 사용될 수 있고, 상기 용어 각각은 치환되거나 비치환된 고리를 포함한다. "헤테로아르알킬"이란 용어는 헤테로아릴에 의해 치환된 알킬 기를 의미하며, 여기서 상기 알킬 및 헤테로아릴 부분은 독립적으로 치환되거나 비치환된다.
본원에 사용된 용어 "헤테로사이클", "헤테로시클릴", "헤테로시클릭 라디칼" 및 "헤테로시클릭 고리"는 상호교환적으로 사용되며, 포화되거나 부분 불포화되고 탄소 원자에 더하여 상기 규정된 바와 같은 헤테로원자를 1개 이상, 바람직하게는 1개 내지 4개 지닌, 안정한 3원 내지 7원 모노시클릭 또는 융합된 7원 내지 10원이거나 다리결합된 6원 내지 10원의 바이시클릭 헤테로시클릭 부분을 의미한다. 헤테로사이클의 고리 원자와 관련하여 사용되는 경우, "질소"라는 용어는 치환된 질소를 포함한다. 예로서, 산소, 황 또는 질소로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 지닌 헤테로시클릴 고리에서, 질소는 N (3,4-디히드로-2H-피롤릴의 경우), NH (피롤리디닐의 경우) 또는 +NR (N-치환된 피롤리디닐의 경우)일 수 있다. 헤테로시클릭 고리는 안정한 구조를 초래하는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 이의 펜던트 기에 결합될 수 있고, 고리 원자들 중 어느 하나는 치환되거나 비치환될 수 있다. 이러한 포화되거나 부분 불포화된 헤테로시클릭 라디칼의 예는 비제한적으로 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 피롤리디닐, 피롤리도닐, 피페리디닐, 피롤리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 데카히드로퀴놀리닐, 옥사졸리디닐, 피페라지닐, 디옥사닐, 디옥솔라닐, 디아제피닐, 옥사제피닐, 티아제피닐, 모르폴리닐 및 퀴누클리디닐을 포함한다.
일부 구체예에서, 헤테로시클릭 고리상의 2개의 인접 치환기는 개재 고리 원자들과 함께 취해져 O, N 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 고리 헤테로원자를 지닌 치환되거나 비치환된 융합된 5원 내지 6원 방향족 또는 3원 내지 8원 비방향족 고리를 형성한다. 따라서, "헤테로사이클", "헤테로시클릴", "헤테로시클릴 고리", "헤테로시클릭 기", "헤테로시클릭 부분" 및 "헤테로시클릭 라디칼"이란 용어는 본원에서 상호교환적으로 사용되고, 이는 헤테로시클릴 고리가 하나 이상의 아릴, 헤테로아릴 또는 시클로지방족 고리에 융합된 기, 예를 들어 인돌리닐, 3H-인돌릴, 크로마닐, 페난트리디닐 또는 테트라히드로퀴놀리닐을 포함하며, 여기서 라디칼 또는 결합 지점은 헤테로시클릴 고리상에 존재한다. 헤테로시클릴 기는 모노시클릭, 바이시클릭, 트리시클릭 또는 폴리시클릭일 수 있고, 바람직하게는 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트리시클릭이고, 더욱 바람직하게는 모노시클릭 또는 바이시클릭이다. "헤테로시클릴알킬"이란 용어는 헤테로시클릴에 의해 치환된 알킬기를 의미하며, 여기서 상기 알킬 및 헤테로시클릴 부분은 독립적으로 치환되거나 비치환된다.
본원에 사용된 용어 "부분 불포화"는 고리 원자들 사이에 하나 이상의 이중 또는 삼중 결합을 포함하는 고리 부분을 의미한다. "부분 불포화"란 용어는 다중 불포화 부위를 지닌 고리를 포함하도록 의도되지만, 본원에 규정된 바와 같은 아릴 또는 헤테로아릴 부분을 포함하도록 의도되지는 않는다.
"할로지방족", "할로알킬", "할로알케닐" 및 "할로알콕시"란 용어는 경우에 따라 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된, 지방족, 알킬, 알케닐 또는 알콕시 기를 의미한다. 본원에 사용된 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 F, Cl, Br 또는 I를 의미한다. "플루오로지방족"이란 용어는 할로겐이 플루오로인 할로지방족을 의미한다.
"알킬렌"이란 용어는 2가 알킬 기를 의미한다. "알킬렌 사슬"은 폴리메틸렌 기, 즉, -(CH2)n-이며, 여기서 n은 양의 정수, 바람직하게는 1 내지 6, 1 내지 4, 1 내지 3, 1 내지 2 또는 2 내지 3 이다. 치환된 알킬렌 사슬은 하나 이상의 메틸렌 수소 원자가 치환기로 대체된 폴리메틸렌 기이다. 적절한 치환기는 치환된 지방족 기에 대해 하기 기재된 것들을 포함한다. 또한, 알킬렌 사슬은 하나 이상의 위치에서 지방족 기 또는 치환된 지방족 기로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "치환된"은 명시된 부분의 수소 라디칼이 특정 치환기의 라디칼로 대체됨을 의미하는데, 단, 치환은 안정하거나 화학적으로 가능한 화합물을 초래해야 한다. 본원에 사용된 어구 "하나 이상의 치환기"는 이용가능한 결합 부위의 개수를 기초로 하여 가능한 1개 내지 최대 개수의 치환기에 상당하는 치환기의 개수를 의미하는데, 단, 상기 안정성 및 화학적 가능성 조건이 충족되어야 한다. 달리 명시되지 않는 한, 치환되거나 비치환된 기는 이러한 기의 각각의 치환가능한 위치에서 치환기를 지닐 수 있고, 치환기는 동일하거나 상이할 수 있다.
아릴 (아르알킬, 아르알콕시, 아릴옥시알킬 등에서의 아릴 부분을 포함함) 또는 헤테로아릴 (헤테로아르알킬 및 헤테로아르알콕시 등에서의 헤테로아릴 부분을 포함함) 기는 하나 이상의 치환기를 함유할 수 있다. 아릴 또는 헤테로아릴 기의 불포화 탄소 원자상의 적절한 치환기의 예는 -할로, -NO2, -CN, -R*, -C(R*)=C(R*)2, -C≡C-R*, -OR*, -SRo, -S(O)Ro, -SO2Ro, -SO3Ro, -SO2N(R+)2, -N(R+)2, -NR+C(O)R*, -NR+C(O)N(R+)2, -NR+CO2Ro, -O-CO2R*, -OC(O)N(R+)2, -O-C(O)R*, -CO2R*, -C(O)-C(O)R*, -C(O)R*, -C(O)N(R+)2, -C(O)N(R+)C(=NR+)-N(R+)2, -N(R+)C(=NR+)-N(R+)-C(O)R*, -C(=NR+)-N(R+)2, -C(=NR+)-OR*, -N(R+)-N(R+)2, -N(R+)C(=NR+)-N(R+)2, -NR+SO2Ro, -NR+SO2N(R+)2, -P(O)(R*)2, -P(O)(OR*)2, -O-P(O)-OR* 및 -P(O)(NR+)-N(R+)2를 포함하거나; 2개의 인접 치환기는 이들의 개재 원자들과 함께 취해져 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 고리 원자를 지닌 5원 내지 6원의 불포화 또는 부분 불포화 고리를 형성한다.
아릴 (아르알킬, 아르알콕시, 아릴옥시알킬 등에서의 아릴 부분을 포함함) 또는 헤테로아릴 (헤테로아르알킬 및 헤테로아르알콕시 등에서의 헤테로아릴 부분을 포함함) 기는 하나 이상의 치환기를 함유할 수 있다. 아릴 또는 헤테로아릴 기의 불포화 탄소 원자상의 적절한 치환기의 예는 -할로, -NO2, -CN, -R*, -C(R*)=C(R*)2, -C≡C-R*, -OR*, -SRo, -S(O)Ro, -SO2Ro, -SO3Ro, -SO2N(R+)2, -N(R+)2, -NR+C(O)R*, -NR+C(O)N(R+)2, -NR+CO2Ro, -O-CO2R*, -OC(O)N(R+)2, -O-C(O)R*, -CO2R*, -C(O)-C(O)R*, -C(O)R*, -C(O)N(R+)2, -C(O)N(R+)C(=NR+)-N(R+)2, -N(R+)C(=NR+)-N(R+)-C(O)R*, -C(=NR+)-N(R+)2, -C(=NR+)-OR*, -N(R+)-N(R+)2, -N(R+)C(=NR+)-N(R+)2, -NR+SO2Ro, -NR+SO2N(R+)2, -P(O)(R*)2, -P(O)(OR*)2, -O-P(O)-OR* 및 -P(O)(NR+)-N(R+)2를 포함하거나; 2개의 인접 치환기는 이들의 개재 원자들과 함께 취해져 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 고리 원자를 지닌 5원 내지 6원의 불포화 또는 부분 불포화 고리를 형성한다.
각각의 R+는 독립적으로 수소이거나, 치환되거나 비치환된 지방족, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기이거나, 동일한 질소 원자상의 2개의 R+는 질소 원자와 함께 취해져 상기 질소 원자에 더하여 N, O 및 S로부터 선택된 0개 내 2개의 헤테로원자를 지닌 5원 내지 8원의 방향족 또는 비방향족 고리를 형성한다. 각각의 R*는 독립적으로 수소이거나, 치환되거나 비치환된 지방족, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기이다. 각각의 Ro는 치환되거나 비치환된 지방족 또는 아릴 기이다.
지방족 기 또는 비방향족 헤테로시클릭 고리는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 지방족 기 또는 비방향족 헤테로시클릭 고리의 포화 탄소상의 적절한 치환기의 예는 비제한적으로 아릴 또는 헤테로아릴 기의 불포화 탄소에 대해 상기 열거된 것들, 및 =O, =S, =C(R*)2, =N-N(R*)2, =N-OR*, =N-NHC(O)R*, =N-NHCO2Ro, =N-NHSO2Ro 또는 =N-R*을 포함하며, 여기서 각각의 R* 및 Ro은 상기 정의한 바와 같다.
비방향족 헤테로시클릭 고리의 질소 원자상의 적절한 치환기는 -R*, -N(R*)2, C(O)R*, -CO2R*, -C(O)-C(O)R*, -C(O)CH2C(O)R*, -SO2R*, -SO2N(R*)2, -C(=S)N(R*)2, -C(=NH)-N(R*)2 및 -NR*SO2R*을 포함하며, 여기서 각각의 R*은 상기 정의한 바와 같다.
화학식 (I)의 화합물은 오로라 키나아제의 억제제이다. 이러한 화합물은 오로라 키나아제에 결합하고/하거나 이를 억제하는 능력에 대해 시험관내 또는 생체내에서 검정될 수 있다. 시험관내 검정은 기질 단백질 또는 펩티드를 인산화시키는 오로라 키나아제의 능력을 억제하는 것을 결정하기 위한 검정을 포함한다. 대체적 시험관내 검정은 오로라 키나아제에 결합하는 화합물의 능력을 정량한다. 억제제 결합은 결합 전에 억제제를 방사성표지하고, 억제제/오로라 키나아제 복합체를 단리하고, 결합된 방사성표지의 양을 결정함으로써 측정될 수 있다. 대안적으로, 억제제 결합은 신규 억제제가 공지된 방사성리간드에 결합된 오로라 키나아제와 함께 인큐베이션되는 경쟁 실험을 수행함으로써 결정될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 오로라 키나아제 활성에 의해 매개되는 세포 또는 생리적 기능에 영향을 미치는 능력에 대해 검정될 수 있다. 이들 활성 각각에 대한 검정은 실시예에 기재되어 있고/있거나 당 분야에 공지되어 있다.
따라서, 또 다른 일면에서, 본 발명은 오로라 키나아제의 억제가 요망되는 세포를 화학식 (I)의 오로라 키나아제 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 접촉시키는 것을 포함하여 세포에서 오로라 키나아제 활성을 억제하기 위한 방법을 제공한다.
바람직하게는, 본 발명의 이러한 일면에 따른 방법은 접촉된 세포의 세포 증식의 억제를 야기한다. "세포 증식을 억제한다"라는 어구는 오로라 키나아제의 억제제와 접촉되지 않은 세포와 비교하여 접촉된 세포에서 세포 개수 또는 세포 성장을 억제하는 상기 억제제의 능력을 나타내기 위해 사용된다. 세포 증식의 평가는 세포 계수기를 사용하여 세포를 계수함으로써 이루어지거나, 세포 생존성 검정, 예를 들어 BrdU, MTT, XTT 또는 WST 검정에 의해 이루어질 수 있다. 세포가 고형 성장 상태 (예를 들어, 고형 종양 또는 기관(organ))로 존재하는 경우, 세포 증식의 이러한 평가는 성장을 예를 들어 캘리퍼스로 측정하고, 접촉된 세포의 성장 크기를 접촉되지 않은 세포와 비교함으로써 이루어질 수 있다.
바람직하게는, 억제제와 접촉된 세포의 성장은 접촉되지 않은 세포의 성장과 비교하여 약 50% 이상 지체된다. 다양한 구체예에서, 접촉된 세포의 세포 증식은 접촉되지 않은 세포와 비교하여 약 75% 이상, 약 90% 이상 또는 약 95% 이상 억제된다. 일부 구체예에서, "세포 증식을 억제한다"라는 어구는 접촉되지 않은 세포와 비교하여 접촉된 세포의 개수가 감소한다는 것을 포함한다. 따라서, 접촉된 세포에서 세포 증식을 억제하는 오로라 키나아제의 억제제는 접촉된 세포로 하여금 성장 지체를 겪게 하거나, 성장 정지를 겪게 하거나, 프로그램된 세포 사멸 (즉, 아폽토시스)을 겪게 하거나, 괴사성 세포 사멸을 겪게 할 수 있다.
본 발명자들은 고리 C의 카르복실산 치환기의 오르토(ortho) 위치에 존재하는 메톡시 치환기 및 고리 B의 비-수소(non-hydrogen) 치환기 Rb를 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물이 구조적으로 유사한 화합물과 비교하여 세포-기반 검정에서 놀라운 효능을 나타낸다는 것을 발견하였다.
예를 들어, 표 2는 화합물 1과 클래이본 등의 국제 공개 특허 WO 05/111039에 개시된 화합물 i, ii 및 iii을 비교한 것이다. 화합물 1 및 i 내지 iii을 다음과 같은 3가지 세포 검정으로 시험하였다: (1) pT288 오로라 A 자가인산화(autophosphorylation) 검정; (2) HCT116 세포에서의 BrdU 세포 증식 검정; 및 (3) SW480 세포에서의 BrdU 세포 증식 검정. 이러한 검정에 대한 프로토콜은 당 분야에 공지되어 있으며, 실시예 6에 기재되어 있다. 화합물 i 및 ii는 모든 3가지 검정에서 매우 유사한 효능을 나타내었는데, 이는 고리 C의 카르복실산 치환기의 오르토 위치에서의 메톡시 치환기의 부가가 세포 효능에 대해 효과를 거의 미치지 않거나 전혀 미치지 않는다는 것을 시사한다. 대조적으로, 화합물 iii은 화합물 ii와 비교하여 모든 3가지 검정에서 현저히 향상된 효능을 나타내었는데, 이는 고리 B상의 추가 치환기가 효능을 개선시킨다는 것을 시사한다. 이러한 데이터를 고려해 볼 때, 화합물 1이 화합물 i 및 ii 보다 효능이 있다는 사실은 예상치 못한 것이 아니었다. 그러나, 놀랍게도, 화합물 1은 화합물 iii과 비교하여 2배 내지 4배의 현저한 효능 향상을 또한 나타낸다. 이러한 데이터가 나타내는 바와 같이, 카르복실산 치환기의 오르토 위치에 있는 메톡시 치환기와 고리 B의 비-수소 치환기 Rb의 조합은 의외의 효능 향상을 제공한다.
오로라 키나아제 억제제의 세포 효능
화합물 구조식 pT288
IC 50 (μM) 		BrdU
HCT116
LD 50 (μM) 		BrdU
SW480
LD 50 (μM)
1
Figure pat00005
 0.005 0.03 0.41
i
Figure pat00006
 0.18 0.707 6.502
ii
Figure pat00007
 0.15 0.758 7.579
iii
Figure pat00008
 0.018 0.13 0.94
또한, 화합물 1은 마우스 HCT116 인간 결장 암종 이종이식편 모델에서 입증된 바와 같이 (실시예 7 참조) 생체내에서 화합물 iii 보다 효능이 있다. 화학식 (I)의 화합물의 개선된 생체내 효능은 오프-타겟(off-target) 부작용과 관련하여 개선된 치료 지수를 초래할 것으로 예측된다.
따라서, 또 다른 일면에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염이 상기 조성물에서 사용되는 경우, 염은 바람직하게는 무기 또는 유기 산 또는 염기로부터 유래된다. 적절한 염의 개관에 대해서는 예를 들어 문헌 [Berge et al, J. Pharm. Sci. 66:1-19 (1977) and Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Ed., ed. A. Gennaro, Lippincott Williams & Wilkins, 2000]이 참조된다.
적절한 산 부가염의 비제한적인 예는 다음과 같은 것들을 포함한다: 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠 설포네이트, 비술페이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르 설포네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 푸마레이트, 루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 2-히드록시에탄설포네이트, 락테이트, 말레에이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐-프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트 및 운데카노에이트.
적절한 염기 부가염은 비제한적으로 암모늄 염, 알칼리 금속 염, 예를 들어 나트륨 및 칼륨 염, 알칼리 토금속 염, 예를 들어 칼슘 및 마그네슘 염, 유기 염기와의 염, 예를 들어 디시클로헥실아민, N-메틸-D-글루카민, t-부틸아민, 에틸렌 디아민, 에탄올아민 및 콜린, 및 아르기닌, 리신 등과 같은 아미노산과의 염을 포함한다. 한 가지 구체예에서, 화학식 (1)의 화합물은 상응하는 나트륨 염으로서 제형화될 수 있다.
또한, 염기성 질소 함유 기는 저급 알킬 할라이드, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 디알킬 설페이트, 예를 들어 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 설페이트, 장쇄 할라이드, 예를 들어 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드, 아르알킬 할라이드, 예를 들어 벤질 및 페네틸 브로마이드 등과 같은 작용제로 4차화될 수 있다. 이에 따라, 수용성, 유용성(oil-soluble) 또는 분산성 생성물이 수득된다.
"약제학적으로 허용되는 담체"라는 용어는 본원에서 수용 피검체, 바람직하게는 포유동물, 더욱 바람직하게는 인간에게 사용하기에 적합하고 활성 물질의 활성을 종료시키지 않으며 표적 부위에 상기 활성 물질을 전달하기에 적절한 물질을 의미하도록 사용된다. 담체와 관련된 독성 또는 유해 효과는 이것이 존재하는 경우 바람직하게는 활성 물질의 의도된 용도에 대한 합리적 위험/편익 비에 비례한다.
"담체", "애쥬번트" 또는 "비히클"이란 용어는 본원에서 상호교환적으로 사용되며, 요망되는 특정 투여형에 적합한, 임의의 그리고 모든 용매, 희석제, 및 다른 액체 비히클, 분산 또는 현탁 보조제, 표면 활성제, 등장화제, 증점제 또는 에멀젼화제, 방부제, 고체 결합제, 윤활제 등을 포함한다. 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Ed., ed. A. Gennaro, Lippincott Williams & Wilkins, 2000]에는 약제학적으로 허용되는 조성물을 제형화하는 데에 사용되는 다양한 담체 및 그러한 조성물의 제조를 위한 공지된 기술이 기재되어 있다. 임의의 통상적인 담체 매질이 예를 들어 임의의 바람직하지 못한 생물학적 효과를 생성시키거나 그렇지 않은 경우 약제학적으로 허용되는 조성물의 임의의 다른 성분(들)과 유해한 방식으로 상호작용함으로써 본 발명의 화합물과 상용할 수 없을 정도인 경우를 제외하고는, 이를 사용하는 것은 본 발명의 범위에 속하는 것으로 고려된다. 약제학적으로 허용되는 담체로서 기능할 수 있는 물질의 일부 예는 비제한적으로 이온 교환물질, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질, 예를 들어 인간 혈청 알부민, 완충 물질, 예를 들어 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산칼륨, 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄, 글리신, 소르브산, 또는 칼륨 소르베이트, 포화 식물성 지방산의 부분 글리세리드 혼합물, 물, 발열물질이 없는 물, 염 또는 전해질, 예를 들어 황산 프로타민, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 및 아연 염, 콜로이드성 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 양모지(wool fat), 당(sugar), 예를 들어 락토오스, 글루코오스, 수크로오스, 전분, 예를 들어 옥수수 전분 및 감자 전분, 셀룰로오스 및 이의 유도체, 예를 들어 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 및 셀룰로오스 아세테이트, 분말 트라가칸트; 맥아(malt), 젤라틴, 탈크, 부형제, 예를 들어 코코아 버터 및 좌약용 왁스, 오일, 예를 들어 땅콩유, 면실유, 홍화씨유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유 및 대두유, 글리콜, 예를 들어 프로필렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜, 에테르, 예를 들어 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트, 한천, 알긴산, 등장성 식염수, 링거 용액, 알코올, 예를 들어 에탄올, 이소프로필 알코올, 헥사데실 알코올, 및 글리세롤, 시클로덱스트린, 윤활제, 예를 들어 소듐 라우릴 설페이트 및 마그네슘 스테아레이트, 석유 탄화수소, 예를 들어 광유 및 페트로라텀(petrolatum)을 포함한다. 제형 제조자의 판단에 따라, 착색제, 이형제(releasing agent), 코팅제, 감미제, 착향 및 방향 작용제, 방부제 및 산화방지제가 또한 본 발명의 조성물에 존재할 수 있다.
본 발명의 약제 조성물은 당 분야에 널리 공지된 방법, 예를 들어 다른 것들 중에서 통상적인 과립화, 혼합, 용해, 캡슐화, 동결건조 또는 에멀젼화 공정에 의해 제조될 수 있다. 조성물은 과립, 침전물, 또는 미립자, 동결 건조된 분말, 회전 건조된 분말 또는 분무 건조된 분말, 비정질 분말을 포함하는 분말, 정제, 캡슐, 시럽, 좌약, 주사액, 에멀젼, 엘릭서, 현탁액 또는 용액을 포함하는 다양한 형태로 생성될 수 있다. 제형은 요망되는 특정 투여형에 적절한 경우 임의로 용매, 희석제, 및 다른 액체 비히클, 분산제 또는 현탁 보조제, 표면 활성제, pH 조절제, 등장화제, 증점제 또는 에멀젼화제, 안정화제 및 방부제, 고체 결합제, 윤활제 등을 함유할 수 있다.
바람직한 구체예에 따르면, 본 발명의 조성물은 포유동물, 바람직하게는 인간에게 약제학적으로 투여되도록 제형화된다. 이러한 본 발명의 약제 조성물은 경구적으로, 비경구적으로, 흡입 분무에 의해, 국소적으로, 직장, 코, 볼(buccally), 질 경로로 또는 이식 저장소를 통해 투여될 수 있다. 본원에서 사용된 "비경구적"이란 용어는 피하, 정맥내, 근내, 관절내, 윤활막내(intra-synovial), 흉골내(intrasternal), 경막내(intrathecal), 간내, 병변내 및 두개내 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 바람직하게는, 본 발명의 조성물은 경구, 정맥내 또는 피하 투여된다. 본 발명의 제형은 단기간 작용성, 신속 방출성 또는 장기간 작용성 제형으로 설계될 수 있다. 또한, 화합물은 전신적 방법 보다는 국소적으로 투여될 수 있는데, 예를 들어 종양 부위에서의 투여 (예를 들어, 주사에 의한 투여)가 있다.
*경구 투여를 위한 액체 투여형은 비제한적으로 약제학적으로 허용되는 에멀젼, 미세에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭서를 포함한다. 활성 화합물에 더하여, 액체 투여형은 당 분야에서 통상적으로 사용되는 비활성 희석제, 예를 들어 물 또는 그 밖의 용매, 가용화제 및 에멀젼화제, 예를 들어 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 시클로덱스트린, 디메틸포름아미드, 오일 (특히, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배아유(germ oil), 올리브유, 피마자유 및 참깨유), 글리세롤, 테트라히드로푸르푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다. 경구 조성물은 비활성 희석제 뿐만 아니라 습윤제, 에멀젼화 및 현탁 작용제, 감미제, 착향제 및 방향제와 같은 보조제를 또한 포함할 수 있다.
주사용 제제, 예를 들어 멸균 수성 또는 유성 주사용 현탁액은 적절한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사용 제제는 또한 비독성이고 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사용 용액, 현탁액 또는 에멀젼일 수 있고, 예를 들어 1,3-부탄디올 중의 용액으로서 사용된다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매로는 물, 링거 용액, U.S.P. 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 고정유(fixed oil)가 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 이를 위해, 합성 모노글리세리드 또는 디글리세리드를 포함하는 임의의 블랜드(bland) 고정유가 사용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산이 주사용물질(injectable)의 제조에서 사용된다. 주사용 제형은 예를 들어 세균-보유(bacterial-retaining) 필터를 통한 여과에 의해 멸균되거나 사용 전에 멸균수 또는 그 밖의 멸균 주사용 매질에 용해되거나 분산될 수 있는 멸균 고형 조성물의 형태로 멸균제를 혼입시킴에 의해 멸균될 수 있다. 비경구 투여를 위해 제형화되는 조성물은 일시 주사(bolus injection)에 의해 또는 타임 푸쉬(time push)에 의해 주사되거나 연속 주입에 의해 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물의 효과를 연장시키기 위해, 피하 또는 근내 주사로부터 화합물의 흡수를 늦추는 것이 종종 바람직하다. 이는 수용해도가 불량한 결정질 또는 비정질 물질의 액체 현탁액을 사용함으로써 달성될 수 있다. 이 경우 화합물의 흡수율은 결정 크기 및 결정질 형태에 좌우될 수 있는 이의 용해율에 좌우된다. 또한, 비경구적으로 투여되는 화합물 형태의 지연된 흡수는 화합물을 오일 비히클 중에 용해시키거나 현탁시킴으로써 달성된다. 주사용 디폿(depot) 형태는 폴리락티드-폴리글리콜라이드와 같은 생분해성 중합체 중에서 화합물의 미세캡슐 매트릭스(microencapsule matrix)를 형성시킴으로써 제조된다. 화합물 대 중합체의 비 및 사용되는 특정 중합체의 특성에 따라, 화합물 방출 비율이 조절될 수 있다. 다른 생분해성 중합체의 예는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(언하이드라이드)를 포함한다. 디폿 주사용 제형은 신체 조직과 양립할 수 있는 리포솜 또는 마이크로에멀젼 중에 화합물을 포집(entrapping)시킴으로써 또한 제조된다.
직장 또는 질 투여용 조성물은 바람직하게는 본 발명의 화합물을 적절한 비자극성 부형제 또는 담체와 혼합함으로써 제조될 수 있는 좌약인데, 상기 비자극성 부형제 또는 담체의 예로는 주위 온도에서 고체이지만 체온에서는 액체이므로 직장 또는 질 강(cavity)에서 용해되어 활성 화합물을 방출시키는 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌약용 왁스가 있다.
경구 투여용 고체 투여형은 캡슐, 정제, 알약, 분말 및 과립을 포함한다. 이러한 고체 투여형의 경우, 활성 화합물은 하나 이상의 비활성이고 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체와 혼합되는데, 상기 부형제 또는 담체의 예로는 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘 및/또는 a) 전분, 락토오스, 수크로오스, 글루코오스, 만니톨 및 실리스산과 같은 충전제 또는 증량제, b) 카르복시메틸셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로오스 및 아카시아와 같은 결합제, c) 글리세롤과 같은 보습제, d) 한천--한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트 및 탄산나트륨과 같은 붕해제, e) 파라핀과 같은 용해 지연제, f) 4차 암모늄 화합물과 같은 흡수 촉진제, g) 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트와 같은 습윤제, h) 카올린 및 벤토나이트 점토와 같은 흡착제 및 i) 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 설페이트 및 이들의 혼합물과 같은 윤활제가 있다. 캡슐, 정제 및 알약의 경우, 투여형은 포스페이트 또는 카보네이트와 같은 완충제를 또한 포함할 수 있다.
또한, 유사한 유형의 고체 조성물이 락토오스 또는 유당(milk sugar)과 같은 부형제 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하는 연질 및 경질 젤라틴 캡슐 중의 충전제로서 사용될 수 있다. 정제, 드라제, 캡슐, 알약 및 과립의 고체 투여형은 장용 코팅(enteric coating) 및 약제 제형화 분야에 널리 공지된 그 밖의 코팅과 같은 코팅 및 쉘(shell)을 사용하여 제조될 수 있다. 상기 투여형은 임의로 불투명화제를 함유할 수 있고, 임의로 지연된 방식으로, 활성 성분(들)을 오로지 또는 우선적으로 장관(intestinal tract)의 특정 부분에서 방출시키게 하는 조성을 지닐 수 있다. 사용될 수 있는 임베딩(embedding) 조성물의 예는 중합체 물질 및 왁스를 포함한다. 또한, 유사한 유형의 고체 조성물이 락토오스 또는 유당과 같은 부형제 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하는 연질 및 경질 젤라틴 캡슐 중의 충전제로서 사용될 수 있다.
또한, 활성 화합물은 상기 언급된 하나 이상의 부형제와 함께 미세캡슐화된 형태로 존재할 수 있다. 정제, 드라제, 캡슐, 알약 및 과립의 고체 투여형은 장용 코팅, 방출 제어 코팅 및 약제 제형화 분야에 널리 공지된 그 밖의 코팅과 같은 코팅 및 쉘을 사용하여 제조될 수 있다. 이러한 고체 투여형의 경우, 활성 화합물은 하나 이상의 비활성 희석제, 예를 들어 수크로오스, 락토오스 또는 전분과 혼합될 수 있다. 또한, 이러한 투여형은 비활성 희석제에 더하여 추가 물질, 예를 들어 타정 윤활제 및 그 밖의 타정 보조제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트 및 미세결정질 셀룰로오스를 일반 관행적으로 포함할 수 있다. 캡슐, 정제 및 알약의 경우, 투여형은 또한 완충제를 포함할 수 있다. 상기 투여형은 임의로 불투명화제를 함유할 수 있고, 임의로 지연된 방식으로, 활성 성분(들)을 오로지 또는 우선적으로 장관(intestinal tract)의 특정 부분에서 방출시키게 하는 조성을 지닐 수 있다. 사용될 수 있는 임베딩 조성물의 예는 중합체 물질 및 왁스를 포함한다.
본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여용 투여형은 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 분말, 용액, 스프레이, 흡입제 또는 패치를 포함한다. 활성 성분은 멸균 조건하에서 약제학적으로 허용되는 담체 및 요망에 따라 임의의 필요한 방부제 또는 완충제와 혼합된다. 안과용 제형, 점비약 및 점안약이 또한 본 발명의 범위에 속하는 것으로 고려된다. 또한, 본 발명은 신체에 화합물이 전달되는 것을 제어하는 부가적 이점을 지닌 경피 패치를 사용하는 것을 고려한다. 이러한 투여형은 화합물을 적절한 매질 중에 용해하거나 분산시킴으로써 제조될 수 있다. 흡수 향상제가 피부를 통한 화합물의 유량(flux)을 증가시키기 위해 또한 사용될 수 있다. 속도는 속도 제어막을 제공하거나 화합물을 중합체 매트릭스 또는 겔 중에 분산시킴으로써 제어될 수 있다.
본 발명의 약제 조성물은 오로라 키나아제 매개성 질환와 관련된 치료적 적용에서 특히 유용하다. 본원에 사용된 용어 "오로라 키나아제 매개성 질환"은 오로라 키나아제 발현 또는 활성의 증가에 의해 야기되거나 이를 특징으로 하거나, 오로라 키나아제 활성을 필요로 하는 임의의 질환, 질병 또는 병태를 포함한다. "오로라 키나아제 매개성 질환"이란 용어는 또한 오로라 키나아제 활성의 억제가 유리한 임의의 질환, 질병 또는 병태를 포함한다. 오로라 키나아제 매개성 질환은 증식성 질환을 포함한다. 증식성 질환의 비제한적인 예는 만성 염증성 증식성 질환, 예를 들어 건선 및 류마티스성 관절염; 증식성 안구 질환, 예를 들어 당뇨병성 망막병증; 양성 증식성 질환, 예를 들어 혈관종; 및 암을 포함한다.
*바람직하게는, 본 발명의 조성물은 오로라 키나아제 매개성 질환을 지니고 있거나 오로라 키나아제 매개성 질환이 재발할 위험이 있거나 재발한 환자에게 투여되도록 제형화된다. 본원에 사용된 용어 "환자"는 동물, 바람직하게는 포유동물, 더욱 바람직하게는 인간이다. 바람직한 본 발명의 약제 조성물은 경구, 정맥내 또는 피하 투여를 위해 제형화된 것들이다. 그러나, 치료적 유효량의 본 발명의 화합물을 함유하는 상기 투여형 중 어느 하나는 정례적 실험의 범위에 충분히 속하므로, 본 발명의 범위내에 충분히 속하는 것이다. 일부 구체예예서, 본 발명의 약제 조성물은 또 다른 치료제를 추가로 포함할 수 있다. 바람직하게는, 이러한 다른 치료제는 치료하고자 하는 질병 또는 병태를 지닌 환자에게 통상적으로 투여되는 것이다.
"치료적 유효량"은 오로라 키나아제 활성 또는 오로라 키나아제 매개성 질환의 중증도의 검출가능한 감소를 야기하기에 충분한 양을 의미한다. 필요한 오로라 키나아제 억제제의 양은 주어진 세포 유형에 대한 억제제의 효율성 및 질환을 치료하는 데에 필요한 시간 길이에 좌우될 것이다. 임의의 특정 환자에 대한 구체적인 투여 및 치료 계획은 사용되는 특정 화합물의 활성, 환자의 연령, 체중, 전반적 건강, 성별 및 식이, 투여 시간, 배출율, 약물 병용, 치료 의사의 판단, 및 치료하고자 하는 특정 질병의 중증도를 포함하는 다양한 인자에 좌우되는 것으로 또한 이해되어야 한다. 본 발명의 조성물에 존재하는 추가의 치료제의 양은 전형적으로 그러한 치료제를 유일한 활성 물질로서 포함하는 조성물에서 통상적으로 투여되는 양 이하일 것이다. 바람직하게는, 추가의 치료제의 양은 그러한 치료제를 유일한 치료적 활성 물질로서 포함하는 조성물에 통상적으로 존재하는 양의 약 50% 내지 약 100%일 것이다.
본 발명의 조성물은 용이한 투여 및 균일한 투여량을 위해 단위 투여형으로 제형화될 수 있다. 본원에 사용된 "단위 투여형"이란 표현은 치료하고자 하는 환자를 위해 적절한 물리적으로 구별된 약물의 단위를 의미한다. 그러나, 본 발명의 화합물 및 조성물의 전체 1일 사용법은 합리적인 의학적 판단의 범위내에서 담당 의사에 의해 결정되는 것으로 이해된다. 비경구 투여를 위한 단위 투여형은 앰풀 또는 다회 투여(multi-dose) 용기로 존재할 수 있다.
또 다른 일면에서, 본 발명은 오로라 키나아제 매개성 질환을 지니고 있거나 오로라 키나아제 매개성 질환이 재발할 위험이 있거나 재발한 환자를 치료하기 위한 방법을 제공한다. 이러한 방법은 본 발명에 따른 화합물 또는 약제 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 본 발명의 화합물 및 약제 조성물은 상기 논의된 바와 같이 예를 들어 증식성 질환을 지닌 환자에서 유리한 치료 또는 예방 효과를 달성하기 위해 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물 및 약제 조성물은 암의 치료를 위해 특히 유용하다.
본원에 사용된 용어 "암"은 제어되지 않은 세포 증식 또는 세포 증식 조절이상(disregulation), 세포 분화 감소, 주변 조직을 침습하는 부적절한 능력 및/또는 이소성(ectopic) 부위에서 새로운 성장을 확립하는 능력을 특징으로 하는 세포 질환을 의미한다. "암"이란 용어는 비제한적으로 고형 종양 및 혈액성 종양을 포함한다. "암"이란 용어는 피부, 조직, 기관, 뼈, 연골, 혈액 및 혈관의 질병을 포함한다. "암"이란 용어는 또한 원발성 암 및 전이성 암을 포함한다.
본 발명의 방법에 의해 치료될 수 있는 고형 종양의 비제한적인 예는 췌장암; 방광암; 결장직장암; 전이성 유방암을 포함하는 유방암; 안드로겐 의존성 전립선암 및 안드로겐 비의존성 전립선암을 포함하는 전립선암; 예를 들어 전이성 신장 세포 암종을 포함하는 신장암; 간세포암; 예를 들어 비소세포 폐암 (NSCLC), 기관세지폐포 암종 (BAC) 및 폐의 선암종을 포함하는 폐암; 예를 들어 진행성 상피암 또는 원발성 복막암을 포함하는 난소암; 자궁경부암; 위암; 식도암; 예를 들어 두경부의 편평세포 암종을 포함하는 두경부암; 흑색종; 전이성 신경내분비 종양을 포함하는 신경내분비암; 예를 들어 신경교종(glioma), 역형성 핍지교세포종 (anaplastic oligodendroglioma), 성인 다형성 교모세포종 (adult glioblastoma multiforme) 및 성인 역형성 성상세포종을 포함하는 뇌종양; 골암(bone cancer); 및 연질 조직 육종을 포함한다.
일부 다른 구체예에서, 암은 혈액 악성종양이다. 혈액 악성종양의 비제한적인 예는 급성 골수성 백혈성 (AML); 가속기 CML 및 급성전환기 CML (CMP-BP)를 포함하는 만성 골수성 백혈병 (CML); 급성 림프모구성 백혈병 (ALL); 만성 림프구성 백혈병 (CLL); 호지킨병 (HD); 여포성 림프종 및 맨틀 세포 림프종을 포함하는 비호지킨 림프종 (NHL); B-세포 림프종; T-세포 림프종; 다발성 골수종 (MM); 발덴스트롬 거대글로불린혈증 (Waldenstrom's macroglobulinemia); 불응성 빈혈 (RA), 윤상 철적모구 불응성 빈혈 (refractory anemia with ringed siderblasts, RARS), 과다 모세모 불응성 빈혈 (refractory anemia with excess blasts, RAEB) 및 전환 중인 RAEB (RAEB-T)을 포함하는 골수이형성 증후군 (MDS); 및 골수증식 증후군을 포함한다.
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물 또는 조성물은 오로라 키나아제의 활성이 증폭되는 암을 치료하기 위해 사용된다. 일부 구체예에서, 본 발명의 화합물 또는 조성물은 결장직장암, 난소암, 유방암, 위암, 전립선암 및 췌장암으로 구성된 군으로부터 선택된 암을 지니거나 이러한 암이 재발할 위험이 있거나 재발한 환자를 치료하기 위해 사용된다. 특정 구체예에서, 암은 유방암, 결장직장암 및 췌장암으로 구성된 군으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, 본 발명의 오로라 키나아제 억제제는 또 다른 치료제와 함께 투여된다. 상기 다른 치료제는 오로라 키나아제를 또한 억제하거나 상이한 메커니즘에 의해 동작할 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 다른 치료제는 치료하고자 하는 질병 또는 병태를 지닌 환자에게 통상적으로 투여되는 것이다. 본 발명의 오로라 키나아제 억제제는 단일 투여형으로 또는 별개의 투여형으로서 다른 치료제와 함께 투여될 수 있다. 별개의 투여형으로서 투여되는 경우, 상기 다른 치료제는 본 발명의 오로라 키나아제 억제제의 투여 전에, 투여와 동시에 또는 투여 후에 투여될 수 있다.
일부 구체예에서, 본 발명의 오로라 키나아제 억제제는 세포독성제, 방사선요법 및 면역요법제로 구성된 군으로부터 선택된 치료제와 함께 투여된다. 본 발명의 오로라 키나아제 억제제와 함께 사용하기에 적합한 세포독성제의 비제한적인 예는 예를 들어 카페시타빈, 겜시타빈, 5-플루오로우라실 또는 5-플루오로우라실/류코보린, 플루다라빈, 시타라빈, 메르캅토퓨린, 티오구아닌, 펜토스타틴 및 메토트렉세이트를 포함하는 항대사물질; 예를 들어 에토포시드, 테니포시드, 캄프토테신, 토포테칸, 이리노테칸, 독소루비신 및 다우노루비신을 포함하는 토포이소머라아제 억제제; 예를 들어 빈크리스틴 및 빈블라스틴을 포함하는 빈카 알칼로이드; 예를 들어 파클리탁셀 및 도세탁셀을 포함하는 탁산; 예를 들어 시스플라틴, 카르보플라틴 및 옥살리플라틴을 포함하는 플라티넘 약물 (platinum agent); 예를 들어 악티노마이신 D, 블레오마이신, 미토마이신 C, 아드리아마이신, 다우노루비신, 이다루비신, 독소루비신 및 페길화된 리포솜 독소루비신을 포함하는 항생제; 멜팔란, 클로람부실, 부설판, 티오테파, 이포스파미드, 카르무스틴, 로무스틴, 세무스틴, 스트렙토조신, 데카르바진 및 시클로포스파미드와 같은 알킬화제; 예를 들어 CC-5013 및 CC-4047을 포함하는 탈리도미드 및 관련 유사체; 예를 들어 이마티닙 메실레이트 및 게피티닙을 포함하는 단백질 티로신 키나아제 억제제; 예를 들어 트라스투주맙, 리툭시맙, 세툭시맙 및 베바시주맙을 포함하는 항체; 미톡산트론; 덱사메타손; 프레드니손; 및 테모졸로미드를 포함한다.
본 발명이 보다 충분히 이해되도록, 하기 제조 및 시험 실시예가 제시된다. 이러한 실시예는 특정 화합물을 제조하거나 시험하는 방법을 예시하며, 어떠한 식으로든 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다.
실시예
정의
AcOH 아세트산
ATP 아데노신 트리포스페이트
BrdU 5-브로모-2'-데옥시우리딘
BSA 우혈청 알부민
DCM 디클로로메탄
DMSO 디메틸설폭시드
DTT 디티오트레이톨
EDTA 에틸렌디아민테트라아세트산
EtOH 에탄올
HPbCD 히드록시프로필 베타-시클로덱스트린
MeOH 메탄올
MTT 메틸티아졸테트라졸륨
WST (4-[3-(4-요오도페닐)-2-(4-니트로페닐)-2H-5-
테트라졸리오]-1,3-벤젠 디설포네이트 나트륨 염)
PKA cAMP 의존성 단백질 키나아제
THF 테트라히드로푸란
h 시간(hour)
min 분(minute)
m/z 질량 대 전하
MS 질량 스펙트럼
HRMS 고분해능 질량 스펙트럼
융점은 MEL-TEMP II 모세관 융점 장치 (capillary melting point apparatus)로 측정하였고, 보정되지 않았다. 1H NMR 스펙트럼을 브룩커 아밴스(Bruker Avance) 400 분광계로 기록하였다. 질량 스펙트럼은 워터스(Waters) ZQ 2000 (3.5 kV capillary, 30 V cone) 분광계로 수득하였다. 원소 분석은 아틀랜틱 마이크로랩(Atlantic Microlab)에 의해 수행하였다.
Figure pat00009
실시예 1: 4-{[9-클로로-7-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-5H-피리미도[5,4-d][2]벤즈아제핀-2-일]아미노}-2-메톡시벤조산 (1)의 제조
8-클로로-4-[(디메틸아미노)메틸렌]-1-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-3,4-디히드로-5H-2-벤즈아제핀-5-온 (iv)은 클래이본 등의 미국 공개 특허 2005-256102에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다. 4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}-2-메톡시벤조산·HCl (v)은 수지키(Sugiki) 등의 국제 공개 특허 WO 01/042199에 기재된 방식과 유사한 방식으로 제조할 수 있다.
메탄올 (50.0 mL)을 교반막대(stirbar)와 환류 응축기가 구비된 100 mL 들이 둥근 바닥 플라스크 중의 화합물 iv (2.39 g, 6.42 mmol), 화합물 v (1.77 g, 7.21 mmol) 및 탄산칼륨·1.5[H2O] (2.65 g, 16.0 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류하에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (450 mL)로 희석시키고, 1N HCl을 사용하여 pH 1로 산성화시켰다. 디에틸 에테르 (200 mL)를 첨가하고, 혼합물을 15분간 교반하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 플래시 실라카겔 크로마토그래피 (NH4OH:MeOH:DCM, 0.5:5:94.5 내지 2:20:78)에 의해 정제하여, 암모늄염을 황갈색(tan) 고형물로서 수득하였다. 고형물을 물 (100 mL) 중에 현탁시키고, 빠르게 교반하며 1N HCl을 첨가하여 pH가 1이 되게 하였다. 혼합물을 약 30분간 교반한 후, 디에틸 에테르 (50 mL) 및 에틸 아세테이트 (5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 약 1시간 동안 교반하였다. 생성물을 프릿 깔대기(fritted funnel) (fine)로 수집하고, 물 (50 mL)과 디에틸 에테르 (50 mL)로 세척하고, 40℃에서 밤새 진공하에서 건조시켜서, 1.65 g (50% 수율)의 4-{[9-클로로-7-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-5H-피리미도[5,4-d][2]벤즈아제핀-2-일]아미노}-2-메톡시벤조산 (1)을 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ 12.08 (s, 1H), 10.23 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.95 (br s, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.4-7.35 (m, 2H), 7.21 (br s, 1H), 6.9 (br s, 2H), 4.9 (br s, 1H), 3.9 (br s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.3 (br s, 3H); MS m/z 519 (M++H, 100%).
화합물 2 내지 18을 화합물 1에 대해 설명된 방법 또는 클래이본 등의 WO 05/111039에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 제조하였다.
실시예 2: 소듐 4-{[9-클로로-7-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-5H-피리미도[5,4-d][2]벤즈아제핀-2-일]아미노}-2-메톡시벤조에이트 다형 형태 1의 제조
에탄올 (2.0 L) 중의 4-{[9-클로로-7-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-5H-피리미도[5,4-d][2]벤즈아제핀-2-일]아미노}-2-메톡시벤조산 (98.0 g, 190 mmol)의 교반된 현탁액에 물 (199 mL) 중의 1.044 M 수산화나트륨을 첨가하였다. 생성된 균일한 용액을 1시간 동안 교반하였고, 이 동안 걸쭉한 침전물이 형성되었다. 생성물을 여과에 의해 수집하고, 에탄올 (0.5 L)과 디에틸 에테르 (1.0 L)로 세척하였다. 생성된 고형물을 60 내지 70℃에서 4일간 진공하에서 건조시켜서, 88.6 g (86.8%)의 소듐 4-{[9-클로로-7-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-5H-피리미도[5,4-d][2]벤즈아제핀-2-일]아미노}-2-메톡시벤조에이트를 연황갈색 고형물로서 수득하였다: mp 225℃ (분해). 1H NMR (DMSO-d6) δ 9.86 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.60 (br s, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.25-7.15 (m, 2H), 6.9 (br s, 2H), 4.9 (br s, 1H), 3.8 (br s, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.35 (br s, 3H); MS m/z 519 (M+-Na+H, 100%); CHN 분석 C27H19ClFN4NaO4 .0.33 EtOH.1.3 H2O에 대한 계산치: C, 57.33; H, 4.10; N, 9.67. 실측치: C, 57.14; H, 3.99; N, 9.65.
실시예 3: 소듐 4-{[9-클로로-7-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-5H-피리미도[5,4-d][2]벤즈아제핀-2-일]아미노}-2-메톡시벤조에이트 다형 형태 2의 제조
소듐 4-{[9-클로로-7-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-5H-피리미도[5,4-d][2]벤즈아제핀-2-일]아미노}-2-메톡시벤조에이트 다형 형태 1 (100 mg)을 물 (0.2 mL)과 에탄올 (2 mL) 중에 현탁시키고, 혼합물을 70℃에서 6시간 동안 가열하며 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 연황색 고형물을 프릿 깔대기로 수집하고, 70℃에서 3일간 진공하에서 건조시켜서, 70 mg의 결정질 다형 형태 2를 수득하였다: mp 265℃. 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.86 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.60 (br s, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.25-7.15 (m, 2H), 6.9 (br s, 2H), 4.9 (br s, 1H), 3.8 (br s, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.35 (br s, 3H). MS m/z 519 (M+-Na+H, 100%).
실시예 4: 단백질 키나아제 효소의 발현 및 정제
오로라 A 효소 발현 및 정제
아미노-말단 헥사히스티딘 태그를 지닌 재조합 마우스 오로라 A (His-Aurora A)를 표준 바큘로바이러스 벡터 및 곤충 세포 발현 시스템 (Bac-to-Bac®, Invitrogen)을 사용하여 발현시켰다.
가용성 재조합 마우스 오로라 A를 제조업자에 의해 설명된 바와 같이 Ni-NTA 아가로오스 (Qiagen)를 사용하여 곤충 세포로부터 정제하고, S75 크기 배제 컬럼 (Amersham Pharmacia Biotech)으로 추가로 정제하였다.
오로라 B 효소 발현 및 정제
*아미노-말단 헥사히스티딘 태그를 지닌 재조합 마우스 오로라 B (His-Aurora B)를 표준 바큘로바이러스 벡터 및 곤충 세포 발현 시스템 (Bac-to-Bac®, Invitrogen)을 사용하여 발현시켰다.
가용성 재조합 마우스 오로라 B를 제조업자에 의해 설명된 바와 같이 Ni-NTA 아가로오스 (Qiagen)를 사용하여 곤충 세포로부터 정제하였다.
실시예 5: 단백질 키나아제 효소 검정
오로라 A DELFIA® 키나아제 검정
마우스 오로라 A 효소 반응물은 전체 25 mL 였고, 25 mM Tris-HCl (pH 8.5), 2.5 mM MgCl2, 0.05% Surfact-AMPS-20, 5 mM 소듐 플루오라이드(Sodium Fluoride), 5 mM DTT, 1 mM ATP, 3 μM 펩티드 기질 (Biotin-β-Ala-QTRRKSTGGKAPR-NH2) 및 0.5 nM 재조합 뮤린 오로라 A 효소를 함유하였다. 효소 반응 혼합물을 시험 화합물의 존재 및 부재하에서 실온에서 10분간 인큐베이션시킨 후, 100 μL의 정지 완충액 (1% BSA, 0.05% Surfact-AMPS-20 및 100 mM EDTA)을 사용하여 종결시켰다. 전체 100 μL의 상기 효소 반응 혼합물을 뉴트라비딘(Neutravidin) 코팅된 96-웰 플레이트 (Pierce)의 웰로 옮기고, 실온에서 30분간 인큐베이션시켰다. 웰을 세척 완충액 (25 mM Tris, 150 mM 염화나트륨 및 0.1% Tween 20)으로 세척하고, 1% BSA, 0.05% Surfact-AMPS-20, 항-포스포-PKA 토끼 폴리클로날 항체 (1:2000, New England Biolabs) 및 유로퓸 표지된 항-토끼 IgG (1:2000, Perkin Elmer)를 함유하는 100 μL의 항체 반응 혼합물과 1시간 동안 인큐베이션시켰다. 웰을 세척한 후, 100 μL의 인핸스먼트 솔루션(Enhancement Solution) (Perkin Elmer)을 사용하여 결합된 유로퓸을 유리시켰다. 유로퓸의 정량은 Wallac™ EnVision (Perkin Elmer)을 사용하여 수행하였다.
오로라 B DELFIA® 키나아제 검정
전체 25 μL의 마우스 오로라 B 효소 반응물은 25 mM Tris-HCl (pH 8.5), 2.5 mM MgCl2, 0.025% Surfact-AMPS-20 (Pierce), 1% 글리세롤, 1 mM DTT, 1 mM ATP, 3 μM 펩티드 기질 (Biotin-β-Ala-QTRRKSTGGKAPR-NH2) 및 20 nM 재조합 뮤린 오로라 B 효소를 함유하였다. 효소 반응 혼합물을 시험 화합물의 존재 및 부재하에서 실온에서 3시간 동안 인큐베이션시킨 후, 100 μL의 정지 완충액 (1% BSA, 0.05% Surfact-AMPS-20 및 100 mM EDTA)을 사용하여 종결시켰다. 전체 100 μL의 상기 효소 반응 혼합물을 뉴트라비딘 코팅된 96-웰 플레이트 (Pierce)의 웰로 옮기고, 실온에서 30분간 인큐베이션시켰다. 웰을 세척 완충액 (25 mM Tris, 150 mM 염화나트륨 및 0.1% Tween 20)으로 세척하고, 1% BSA, 0.05% Surfact-AMPS-20, 항-포스포-PKA 토끼 폴리클로날 항체 (1:2000, New England Biolabs) 및 유로퓸 표지된 항-토끼 IgG (1:2000, Perkin Elmer)를 함유하는 100 μL의 항체 반응 혼합물과 1시간 동안 인큐베이션시켰다. 웰을 세척한 후, 100 μL의 인핸스먼트 솔루션 (Perkin Elmer)을 사용하여 결합된 유로퓸을 유리시켰다. 유로퓸의 정량은 Wallac™ EnVision (Perkin Elmer)을 사용하여 수행하였다.
실시예 6: 세포 검정
pT288 오로라 A 자가인산화 검정.
인간 종양 세포 (HCT-116, ATCC로부터 수득됨)를, 10% 우태아 혈청과 200 nM L-글루타민이 보충된 맥코이(McCoy) 5A 배지 중에서 96-웰 디쉬상에서 성장시켰다. 인큐베이션 후에, 성장 배지를 75 μL의 새로운 배지로 교체하고, 25 μL의 시험 화합물을 디메틸 설폭시드 (DMSO) 중의 2배 연속 희석액으로 세포에 첨가하여, 5 내지 0.010 μM의 최종 농도를 달성하였다. 각각의 희석율에서 시험 화합물을 디쉬상에 4열로 레플리케이트(replicate)로서 첨가하고, DMSO (20 nM)를 비처리된 대조군을 위해 2개의 컬럼의 각각의 웰에 첨가하였다. 세포를 가습된 세포 배양 챔버내에서 37℃에서 60분간 시험 화합물 또는 DMSO로 처리하였다. 그 후, 세포를 포스페이트 완충 식염수 (PBS) 중의 4% 파라포름알데히드로 10분간 고정시키고, PBS 중의 0.5% 트리톤 X-100으로 10분간 침투시키고, PBS로 2회 세척하였다.
세포를 포스포-오로라 2/AIK (T288) 토끼 항체 (1:60) 및 항-포스포-Ser/Thr-Pro, MPM2 마우스 항체 (1:750)에 이어 알렉사(Alexa) 488 컨쥬게이션된 염소 항-토끼 IgG (1:180) 및 알렉사 594 컨쥬게이션된 닭 항-마우스 IgG (1:180; Molecular Probes)로 염색하였다. 그 후, 세포를 알렉사 488 컨쥬게이션된 닭 항-염소 IgG (1:180, Molecular Probes) 및 훽스트(Hoechst) (1:50,000)로 염색하였다. 세포를 디스커버리-1 하이 컨텐트 이미징 시스템(Discovery-1 High Content Imaging System)을 사용하여 가시화하였다. 웰 당 9개 또는 16개 부위로부터의 이미지를 200X 배율로 획득하였다. 메타모르프(Metamorph) 소프트웨어를 사용하여 MPM2 면역양성 (유사분열) 세포내에서 pT288 (오로라 A 자가인산화) 형광 강도를 측정함으로써 오로라 A의 억제를 결정하였다. 농도 반응 곡선은 DMSO 처리된 대조군과 비교하여 시험 화합물 처리된 샘플에서의 pT288 형광 강도의 감소를 계산함으로써 생성되었고, 성장 억제 (IC50) 값을 이러한 곡선으로부터 측정하였다.
화합물 1 내지 28은 모두 이러한 검정에서 0.03 μM 또는 그 미만의 IC50 값을 나타내었다. 화합물 1 내지 8은 이러한 검정에서 0.01 μM 또는 그 미만의 IC50 값을 나타내었다.
BrdU 세포 증식 검정
각각의 세포주의 세포 증식을 제조업자의 권고에 따라 세포 증식 효소결합 면역흡착 검정 (ELISA), 5-브로모-2'-데옥시우리딘 (BrdU) 비색분석용 키트를 사용하여 측정하였다. 이러한 검정은 복제중인 데옥시리보핵산 (DNA)내로의 BrdU 혼입을 정량함으로써 세포 증식을 측정한다. 요약하면, 각각의 웰을 가습된 세포 배양 챔버내에서 37℃에서 2시간 동안 10 μL의 BrdU 표지용 시약과 인큐베이션시켰다. 표지용 배지를 흡인한 후, 세포를 고정시키고, 200 μL의 에탄올을 각각의 웰에 첨가함으로써 변성시키고, 실온에서 30분간 인큐베이션시켰다. 에탄올을 흡인하고, 100 μL의 퍼옥시다아제 컨쥬게이션된 항-BrdU 항체 (항-BrdU-POD; 항체 희석 완충액 중의 1:100)를 세포에 첨가하였다. 세포를 실온에서 90분간 항체와 인큐베이션시켰다. 그 후, 세포를 웰 당 250 μL의 세척 완충액으로 3회 세척하고, 100 μL의 테트라메틸-벤즈이딘을 각각의 웰에 첨가하였다. 세포를 실온에서 15분 내지 30분간 인큐베이션시킨 후, 분광 분석하였다.
스펙트라맥스 플러스(SpectraMax Plus) 384 플레이트 판독기 (Molecular Devices, Sunny Vale CA)를 사용하여 370 nm에서 각각의 웰의 흡광도를 측정하였다. 농도 반응 곡선을 DMSO 처리된 대조군과 비교하여 시험 화합물로 처리된 샘플에서의 광학 밀도의 감소를 계산함으로써 생성시켰다.
화합물 1 내지 18은 모두 HCT116 세포에서의 이러한 검정에서 0.1 μM 또는 그 미만의 LD50 값을 나타내었다. 화합물 1 내지 3, 5, 7 내지 14, 17 및 18은 모두 SW480 세포에서의 이러한 검정에서 1.0 μM 또는 그 미만의 LD50 값을 나타내었다. 화합물 4 및 6은 시험하지 않았다.
실시예 7: 생체내 검정
생체내 종양 효능 모델
맥코이 5A 배지 중의 HCT-116 (1x106) 세포를 23-ga 니들(needle)을 사용하여 암컷 CD-1 누드 마우스 (8주령, Charles River)의 우측 등쪽 옆구리(dorsal flank)의 피하 공간내로 무균적으로 주사하였다. 표준 절차를 이용하여 종양 부피를 계산하였다 (0.5 x (길이 x 폭2)). 종양이 약 200 mm3의 부피에 도달한 경우, 마우스에 10% HPbCD + 1% NaHCO3의 비히클 중의 다양한 투여량의 화합물 1 또는 화합물 iii을 경구 투여하였다. 투여량 (0.1 mL)을 22 게이지 경구 위관영양법용 니들을 통해 투여하였다. 대조 동물에게는 비히클만을 투여하였다. 동물에게 21일 동안 매일 1회 투여하였고, 각각의 군에는 10마리의 마우스가 존재하였다. 종양 크기 및 체중을 주 당 2회 측정하였다. 화합물 1 및 iii은 이러한 실험에서 모든 투여량에서 잘 허용되었다. 각각의 투여량에서, 화합물 1은 화합물 iii 보다 긴 종양 성장 지연 [TGD = (처리된 동물이 1000 mm3의 평균 종양 부피에 도달하는 시간)- (대조 동물이 1000 mm3의 평균 종양 부피에 도달하는 시간)] 및 보다 큰 종양 성장 억제 [TGI = (대조 동물의 평균 종양 부피 - 처리된 동물의 평균 종양 부피) * 100 / (대조 동물의 평균 종양 부피)]를 일으켰다.
상기에서 본 발명은 명확함과 이해를 목적으로 어느 정도 상세히 설명되었지만, 이러한 특정 구체예는 예시를 위한 것이며 비제한적인 것으로 간주되어야 한다. 본 명세서를 숙지한 당업자라면 형태 및 상세한 사항의 다양한 변화가 본 발명의 진정한 범위를 벗어남이 없이 이루어질 수 있다는 것을 인식할 것이며, 상기 본 발명의 진정한 범위는 특정 구체예에 의해서라기 보다는 첨부된 청구의 범위에 의해 규정된다.
본원에 언급된 특허 및 학술 문헌은 당업자에게 이용가능한 지식을 확인시켜준다. 달리 규정되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 및 학술 용어는 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 의미와 동일한 의미를 지닌다. 본원에 인용되어 있는 허여된 특허, 출원 및 참조문헌은 각각이 참조로 포함된 것으로 구체적이고 개별적으로 표시되어 있는 것처럼 본원에 참조로 포함된다. 불일치하는 경우, 정의를 포함하는 본 명세서가 우선한다.

Claims (15)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pat00010

    상기 식에서,
    Ra는 C1-3 지방족, C1-3 플루오로지방족, -R1, -T-R1, -R2 및 -T-R2로 구성된 군으로부터 선택되고;
    T는 플루오로로 치환되거나 비치환된 C1-3 알킬렌 사슬이고;
    R1은 치환되거나 비치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기이고;
    R2는 할로, -C≡C-R3, -CH=CH-R3, -N(R4)2 및 -OR5로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R3는 수소이거나, 치환되거나 비치환된 지방족, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기이고;
    각각의 R4는 독립적으로 수소이거나, 치환되거나 비치환된 지방족, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기이거나; 동일한 질소 원자상의 2개의 R4는 상기 질소 원자와 함께 치환되거나 비치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴을 형성하거나 상기 질소 원자에 더하여 N, O, 및 S로부터 선택된 0 내지 2개의 고리 헤테로원자를 지닌 4원 내지 8원 헤테로시클릴 고리를 형성하고;
    R5는 수소이거나, 치환되거나 비치환된 지방족, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기이고;
    Rb는 플루오로, 클로로, -CH3, -CF3, -OH, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3 및 -OCH2CF3로 구성된 군으로부터 선택된다.
  2. 제 1항에 있어서, R1이 할로, C1-3 지방족 및 C1-3 플루오로지방족으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 치환되거나 비치환된, 5원 또는 6원 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 고리인 화합물.
  3. 제 1항에 있어서, Ra가 할로, C1-3 지방족 및 C1-3 플루오로지방족으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 치환되거나 비치환된, 페닐, 푸릴, 피롤리디닐 또는 티에닐 고리이거나; Ra가 할로, C1-3 지방족, C1-3 플루오로지방족, -OH, -O(C1-3 지방족), -O(C1-3 플루오로지방족), 또는 -C≡C-R3, -CH=CH-R3이며, 여기서 R3는 수소, C1-3 지방족, C1-3 플루오로지방족 또는 -CH2-OCH3인 화합물.
  4. 제 3항에 있어서, Ra가 클로로, 플루오로, C1-3 지방족, C1-3 플루오로지방족, -OCH3, -OCF3, -C≡C-H, -C≡C-CH3, -C≡C-CH2OCH3, -CH=CH2, -CH=CHCH3, N-메틸피롤리디닐, 티에닐, 메틸티에닐, 푸릴, 메틸푸릴, 페닐, 플루오로페닐 및 톨릴로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물.
  5. 4-{[9-에티닐-7-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-5H-피리미도[5,4-d][2]벤즈아제핀-2-일]아미노}-2-메톡시벤조산인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  6. 4-{[7-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-9-(1-메틸-1H-피롤-2-일)-5H-피리미도[5,4-d][2]벤즈아제핀-2-일]아미노}-2-메톡시벤조산인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  7. 4-{[9-클로로-7-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-5H-피리미도[5,4-d][2]벤즈아제핀-2-일]아미노}-2-메톡시벤조산인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  8. 소듐 4-{[9-클로로-7-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-5H-피리미도[5,4-d][2]벤즈아제핀-2-일]아미노}-2-메톡시벤조에이트인 화합물.
  9. 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 약제 조성물.
  10. 오로라(Aurora) 키나아제의 억제가 요망되는 세포를 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 따른 화합물과 접촉시키는 것을 포함하여 세포에서 오로라 키나아제 활성을 억제하는 방법.
  11. 제 10항에 있어서, 상기 오로라 키나아제가 오로라 A 키나아제인 방법.
  12. 치료적 유효량의 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 오로라 키나아제 매개성 질환을 치료할 필요가 있는 환자에서 상기 질환을 치료하는 방법.
  13. 제 12항에 있어서, 상기 오로라 키나아제 매개성 질환이 암인 방법.
  14. 제 13항에 있어서, 상기 암이 결장직장암, 난소암, 유방암, 위암, 전립선암 및 췌장암으로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
  15. 제 14항에 있어서, 암이 유방암, 결장직장암 및 췌장암으로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
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